專利名稱：制備齊帕特羅及其鹽的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般性地涉及制備齊帕特羅及其鹽的方法，以及制備 特別地可用于制備齊帕特羅及其鹽的中間體的方法。本發(fā)明還涉及使 用根據(jù)本發(fā)明而制備的齊帕特羅和鹽進行治療以提高重量增長速度、 提高飼料效率和/或增加家畜、家禽和魚的屠體瘦肉的方法。
背景技術(shù)：
齊帕特羅是已知的具有下列結(jié)構(gòu)的腎上腺素P-2激動劑
齊帕特羅的IUPAC名稱為4， 5， 6， 7-四氫-7-羥基-6-(異丙基氨基)咪唑并 [4， 5， l-jk]-[l]苯并氮雜萆-2(1H)-酮。齊帕特羅的化學(xué)文摘名稱為 4，5，6，7-四氫-7-羥基-6-[(1-曱基-乙基)氨基]-咪唑并[4，5，卜jk〗[1〗 苯并氮雜萆-2(1H)-酮。[4]公知地，齊帕特羅、各種齊帕特羅衍生物和齊帕特羅的各種 藥學(xué)上可接受的酸加成鹽及其衍生物可以例如用于提高重量增長速 度、提高飼料效率(即，降低體重每增加單位量所需的攝食量)，和/ 或增加家畜、家禽和魚的屠體瘦肉(即，提高屠體軟組織內(nèi)的蛋白質(zhì)含 量)。例如，在U.S.專利4, 900, 735中，Grandadam描述了可以用于增 加溫血動物，包括牛、豬和家禽的重量和肉質(zhì)的外消旋的反式齊帕特 羅及其鹽的畜牧學(xué)組合物。U. S.公開專利申請US2005/0284380描迷了 使用離子載體/大環(huán)內(nèi)酯/齊帕特羅的定量給藥方式提高牛肉產(chǎn)量、保 持牛肉產(chǎn)量的同時降低攝食量和降低牛肝膿腫的發(fā)生。制備齊帕特羅的方法是所屬領(lǐng)域公知的。例如，在U.S.專利 4， 585， 770中，F(xiàn)r 6 chet等人描述了包括特征為6-氨基-7-羥基 -4， 5， 6， 7-四氫-咪唑并[4， 5， l-jk] [l]-苯并氮雜萆-2 [1H]-酮衍生物 及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽類的化合物。所迷衍生物的結(jié)構(gòu)對應(yīng)于
下式<formula>formula see original document page 6</formula>此處，R可以為各種取代基，波浪線表示連接在6-氨基和7-羥基上的 鍵具有反式構(gòu)型。當(dāng)R為異丙基時該類物質(zhì)包括外消旋的反式齊帕特 羅。 U. S.專利4， 585， 770中報道的方法使用4, 5-二氫-咪唑并 [4， 5， 1-jk] [1]苯并氮雜萆-2， 6， 7-[1H]-三酮-6-肟作為中間體。該化 合物的結(jié)構(gòu)對應(yīng)于下式<formula>formula see original document page 7</formula>
如U. S.專利4,585, 770中指出的，4, 5-二氫-咪唑并[4， 5，卜jk] [1] 苯并氮雜革-2，6，7-[1H]-三酮-6-肟可以從所屬領(lǐng)域早就已知的原料 形成。U.S.專利4, 585, 770中說明了兩種這樣的原料的使用。在兩個 實施例中，原料都用于形成5， 6-二氫-咪唑并[4， 5， l-jk] [1]苯并氮雜 萆-2，7-[lH，4H]-二酮，而其可以再用于制備4，5-二氬-咪唑并 [4， 5, l-jk] [1]苯并氮雜萆-2， 6， 7 [1H]-三酮-6-肟。 [l]苯 并氮雜革-2，7-[lH，4H]-二酮
o
H
1. 亞硫酰氯
2. 路易斯酸和有機溶劑
H
二氫-咪唑并[4,5， i-jk] [l]苯并 氮雜革-2， 7-[1H， 4H]-二酮
參見U. S.專利4， 585， 770，第4欄第3行-第5欄第14行；實施例 14，第12欄第l-68行。 [1]苯并氮雜革-2，7-[1H，4H]-二酮。參見U. S.專利 4, 585, 770，實施例l，步驟A-D，第6欄第10行-第7欄第35行。使用U. S.專利4， 585， 770中報道的方法，可以在堿或酸(例 如HC1)存在下，使5，6-二氫-咪唑并[4，5， l-jk] [1]苯并氮雜萆 -2， 7-[lH，4H]-二酮與亞硝酸烷基酯(例如，亞硝酸叔丁酯或亞硝酸異 戊酯)反應(yīng)形成4，5-二氫-咪唑并[4，5，l-jk] [1]苯并氮雜萆 -2，6，7-[lH]-三酮-6-將。接下來，通過催化氫化(在鈀碳存在下用例 如氫氣)或用硼氫化鈉還原所述的4，5-二氫-咪唑并[4，5，卜jk] [l]苯 并氮雜萆-2，6，7-[lH]-三酮-6-肟而形成外消旋的反式6-氨基-7_羥 基-4， 5， 6， 7-四氫-咪唑并[4， 5， l-jk] [1]-苯并氮雜萆-2 [1H]-酮5,6-二氫-咪峻并[4,5， l-jk] [1] 苯并氮雜革-2， 7-[lH， 4H]-二酮
亞硝酸烷基酯 和堿或^
4， 5-二氯-咪峻并[4， 5， l-jk] [1]苯并 氮雜萆-2， 6, 7-[lH]-三S同-6-肝
催化氫化 和/或硼氬化鈉
外消旋的反式6-#J^-7-羥基-4, 5, 6， 7-四氫-咪峻并[4， 5， 1-jk] [ 1 ] -^^f氮雜革-2 [1H]-酮
在U.S. 4, 585, 770的示例性實施例中，用兩個步驟將4， 5-二氫-咪唑并 [4， 5， 1-jk] [l]苯并氮雜革-2， 6， 7-[lH]-三酮-6-肟轉(zhuǎn)化為外消旋的反式 6-氨基-7-羥基-4， 5， 6， 7-四氫-咪唑并[4， 5, l-jk] [l]-苯并氮雜萆 -2 [1H]-酮:首先在Pd-碳存在下使4， 5-二氫-咪唑并[4， 5，卜jk〗[1]苯并 氮雜萆-2， 6， 7-[lH]-三酮-6-肟與H2反應(yīng)，然后在過濾之后使氫化產(chǎn)物與 硼氫化鈉反應(yīng)。參見U.S. 4, 585, 770，第2欄第15行-第4欄第2行； 實施例l,步驟E和F，第7欄第38行-第8欄第3行。 U. S.專利4， 585， 770報道了可以在還原劑(例如，堿金屬硼 氫化物，或氰基硼氫化物，例如氰基硼氫化鈉)存在下用丙酮烷基化 6-氨基-7-羥基-4, 5， 6， 7-四氫-咪唑并[4， 5， l-jk] [l]-苯并氮雜萆 -2[lH]-酮的反式立體異構(gòu)體而形成外消旋的反式齊帕特羅.N H
外消旋的反式 6-氨基-7-羥基-4， 5, 6, 7-四氫-咪唑并 [4, 5, l-jk] [1] -苯并氮雜革-2 [1H]-酮
外消旋的反式齊帕特羅
參見U. S.專利4， 585， 770，第2欄第46行-第4欄第2行；實施例 13，第11欄第41-68行。就齊帕特羅及其鹽在動物生產(chǎn)中的重要性來看，仍舊需要經(jīng) 濟、高產(chǎn)率的制備齊帕特羅及其鹽的方法。下列公開內(nèi)容致力于說明 該需要。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及制備齊帕特羅及其鹽的方法。這種方法包括制備 齊帕特羅及其鹽本身的方法，以及制備可特別地用作制備齊帕特羅及 其鹽的化合物的中間體的方法。簡言之，本發(fā)明的一部分涉及一種制備齊帕特羅或其鹽(例 如，藥學(xué)上可接受的鹽)的方法。所述方法包括借助包括下述步驟的方 法制備2， 3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-丁酰氯(或其鹽)使4-(2-氧代-2， 3-二氫苯并咪唑-l-基)丁酸(或其鹽)與至少一種氯化劑，例如 草酰氯、光氣和/或三光氣反應(yīng)。可選地(或者另外地)，所述方法包括 借助包括下迷步驟的方法制備4， 5-二氫-咪唑并[4， 5， l-jk] [1]苯并 氮雜萆-2， 6， 7 [1H]-三酮-6-肟(或其鹽):使8， 9-二氬-2H， 7H-2， 9a-二 氮雜苯并[cd]奠-1， 6- 二酮(或其鹽)與無機亞硝酸化合物 (nitrite)(例如，亞硝酸鹽(nitrite salt),如NaN0》反應(yīng)。本發(fā)明的一部分還涉及一種制備2， 3-二氫-2-氧代-lH-苯 并咪唑-1-丁酰氯或其鹽的方法。該方法包括使4-(2-氧代-2， 3-二氫 苯并咪唑-l-基)丁酸(或其鹽)與至少一種氯化劑，例如草酰氯、光氣和/或三光氣反應(yīng)。本發(fā)明的一部分還涉及一種制備8， 9-二氫-2H， 7H-2， 9a-二 氮雜苯并[cd]莫-l，6-二酮或其鹽的方法。該方法包括借助包括下述步 驟的方法制備2， 3-二氫-2-氧代-lH-苯并咪唑-l-丁酰氯(或其鹽)使 4- (2-氧代-2， 3-二氫苯并咪唑-l-基)丁酸(或其鹽)與至少 一種氯化 劑，例如草酰氯、光氣或三光氣反應(yīng)。此外，所述方法還包括使2，3-二氫-2-氧代-lH-苯并咪唑-l-丁酰氯(或其鹽)與路易斯酸(例如， AlCh)反應(yīng)。本發(fā)明的一部分還涉及一種制備4，5-二氫-咪唑并 [4, 5, l-jk] [1]苯并氮雜萆-2，6，7[lH]-三酮-6-肟或其鹽的方法。該方 法包括使8， 9-二氫-2H， 7H-2， 9a-二氮雜苯并[cd]奠-1， 6-二酮(或其 鹽)與無機亞硝酸化合物反應(yīng)。本發(fā)明的一部分還涉及一種飼養(yǎng)動物的方法。該方法包括給 該動物(例如，牛科動物、豬科動物或鳥)喂食由本發(fā)明的方法制備的 齊帕特羅或其鹽。這種飼養(yǎng)方法可以用于例如提高動物的重量增長速 度，改善動物的飼料效率，和/或增加動物的屠體瘦肉。本發(fā)明的一部分還涉及由本發(fā)明的方法制備的齊帕特羅或 其鹽用于制備藥物的用途。這樣的藥物的用途包括提高動物的重量增 長速度，改善動物的飼料效率，和/或增加動物的屠體痩肉。閱讀了本說明書之后所屬領(lǐng)域熟練技術(shù)人員將明白申請人 的發(fā)明的其它益處。
優(yōu)選實施方案的詳細描述對優(yōu)選實施方案的該詳細描述僅僅意圖使所屬領(lǐng)域的其他 熟練技術(shù)人員熟知申請人的發(fā)明、其原理及其實際應(yīng)用，從而所屬領(lǐng) 域的其他熟練技術(shù)人員可以以其多種形式改變和應(yīng)用本發(fā)明，因為這 樣其可能更適合特定用途的要求。該詳述及其具體實施例指出了本發(fā) 明的優(yōu)選實施方案，其僅僅用于說明目的。因此，本發(fā)明并不限于該 說明書中描述的優(yōu)選實施方案，其可以進行各種變型。A.齊帕特羅及其鹽的合成
A-l. 2， 3-二氫-2-氧代-lH-苯并咪唑-l-丁酰氯的制備 [21]在一些實施方案中，齊帕特羅或其鹽的合成起始于或包括制 備2， 3-二氫-2-氧代-lH-苯并咪唑-l-丁酰氯
ci
o
N
=0
2， 3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-丁酰氯
在一些這樣的實施方案中，例如，2， 3-二氫-2-氧代-lH-苯并咪唑-l-丁酰氯由 4-(2-氧代-2， 3-二氫苯并咪唑-1-基)丁酸和至少一種氯化 劑制得。在一些這樣的實施方案中，所述氯化劑包括草酰氯
OH
Cl
o' ,C1
+
o
N
4-(2-氧代-2, 3-二氫 苯并咪唑-l-基)丁酸
ci o
草酰氯
=o
2， 3-二氫-2-氧代-lH-苯并咪唑-l-丁酰氯
在其它實施方案中，所述氯化劑可選地或者額外地包括例如光氣或三
光氣
o
Cl Cl
光氣〖22] 4-(2-氧代-2， 3-二氫苯并咪唑-l-基)丁酸試劑(也稱作 "2， 3-二氫-2-氧代-lH-苯并咪唑-l-丁酸")可以得自供應(yīng)商(任何存在 的)，或者使用例如所屬領(lǐng)域已知的方法由可商購獲得的成分制得。如 上面發(fā)明背景部分所指出的，這樣的方法包括U. S.專利4, 585， 770中 描述的那些方法(U. S.專利4, 585, 770的全文結(jié)合進本專利中作為參 考)。氯化劑的量可以變化。通常，優(yōu)選使用過量的氯化劑。在一 些實施方案中，例如，基于4-(2-氧代-2，3-二氫苯并咪唑-l-基)丁酸 的摩爾量，進料至反應(yīng)器中的氯化劑(例如，草酰氯)的量為約1.05-約1.15當(dāng)量(或者約1.05-約l.ll當(dāng)量，或者約l. 08-約1.10當(dāng)量)。 雖然據(jù)估計可以使用比上迷范圍更小的量，但是這樣的量會使轉(zhuǎn)化率
降低。而且，雖然據(jù)估計可以使用比上述范圍更大的量，但是這樣的 量會產(chǎn)生不希望的副產(chǎn)物。該反應(yīng)通常在催化劑存在下進行。一個適當(dāng)?shù)倪@樣的催化劑 包括N，N-二曱基曱酰胺("DMF")。通常，至少將催化量的DMF進料 至反應(yīng)器。在一些實施方案中，基于4-(2-氧代-2， 3-二氫苯并咪唑-l-基)丁酸的摩爾量計，進料至反應(yīng)器中的DMF的量為約0.08-約0.22 (或者約0. 10-約0. 14)當(dāng)量。為了進行說明，在一些實施方案中，DMF 的量為約0. 11當(dāng)量。雖然據(jù)估計可以使用比上述范圍更小的量，但是 這樣的量會使轉(zhuǎn)化率降低。而且，雖然據(jù)估計可以使用比上述范圍更 大的量，但是這樣的量會產(chǎn)生不希望的副產(chǎn)物。該反應(yīng)通常在一種或多種溶劑中進行。在一些實施方案中， 所述溶劑包括一種或多種非極性溶劑。 一個適當(dāng)?shù)倪@樣的溶劑包括二 氯甲烷。在一些實施方案中，每千克4- (2-氧代-2， 3-二氫苯并咪唑-l-基)丁酸的溶劑(例如，二氯曱烷)量為約6. 0-約9L(或者約6. 8-約 7.6L)。為了進行說明，在一些實施方案中，每千克4-(2-氧代-2， 3-二氫苯并咪唑-l-基)丁酸的溶劑量為約7.2 L。該反應(yīng)可以在寬泛的溫度下進行。在一些實施方案中，例如 反應(yīng)在約5-約25。C下，約10-約25'C，約10-約2(TC，或者約15-約2or;下進行。雖然據(jù)估計可以使用比上述范圍更低的溫度，但是 這樣的溫度可能導(dǎo)致較低的反應(yīng)速率。而且，雖然據(jù)估計可以使用比 上述范圍更高的溫度，但是這樣的溫度可能導(dǎo)致溶劑發(fā)生不希望的損 失，尤其是在溶劑為二氯甲烷的情況下。該反應(yīng)可以在不同的氣氛下進行。在一些實施方案中，例如 反應(yīng)在惰性氣氛下進行。通常，"惰性氣氛"為在反應(yīng)進行期間不與 試劑、產(chǎn)物、反應(yīng)混合物中的任何其它成分或者反應(yīng)器發(fā)生反應(yīng)的氣
氛。 一個這樣的氣氛例如包括N2。在一些這樣的實施方案中，所述氣 氛由(或基本上由)NJ且成。該反應(yīng)可以在寬泛的壓力范圍，包括大氣壓、低于大氣壓和 高于大氣壓的壓力下進行。但是，通常優(yōu)選在約大氣壓下進行反應(yīng)。該反應(yīng)可以采用各種類型的反應(yīng)器進行。在一些實施方案 中，例如反應(yīng)器為攪拌釜反應(yīng)器。通常優(yōu)選玻璃和搪玻璃反應(yīng)器，但 是可以使用在暴露于反應(yīng)混合物時保持穩(wěn)定的任何材料。優(yōu)選保持反 應(yīng)混合物的攪動(例如，攪拌)速率使4-(2-氧代-2, 3-二氫苯并咪唑 -l-基)丁酸試劑在反應(yīng)器壁上結(jié)的硬殼最小化(或者，更優(yōu)選達到基本 上或者完全避免)。在使用攪拌釜反應(yīng)器的一些實施方案中，加入氯化 劑之前和期間的攪拌速率低于加入氯化劑之后的攪拌速率。但是，加 入氯化劑期間的攪拌速率優(yōu)選不要過低以致于給轉(zhuǎn)化率帶來負面影響 或者不利地延遲氣體的釋放。該反應(yīng)的反應(yīng)時間取決于各種因素，包括例如反應(yīng)溫度、溶 劑特性、各成分的相對量和希望的轉(zhuǎn)化率。在間歇反應(yīng)器中，反應(yīng)時 間通常至少約l分鐘，通常至少約5分鐘，更通常至少約l小時。在 一些實施方案中，例如，反應(yīng)時間為約1小時-約32天，或者約2-約7小時。為了進行說明，在一些實施方案中，總反應(yīng)時間為約4小 時。在一些實施方案中，反應(yīng)時間包括將氯化劑加入到反應(yīng)器的 延長的時間。在一些這樣的實施方案中，將氯化劑加入到反應(yīng)器中的 時間為約15分鐘-約10小時，約1 -約3小時，或者約1 -約2小時。雖然據(jù)估計可以使用比上述范圍更短的時間，但是這樣的時間可能導(dǎo) 致氣體的快速釋放，而其又可能導(dǎo)致溶劑發(fā)生不希望的損失(尤其是當(dāng) 溶劑包括二氯甲烷時)。而且，雖然據(jù)估計可以使用比上述范圍更長的
時間，但是這樣的時間可能導(dǎo)致2， 3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-l-丁 酰氯產(chǎn)物發(fā)生不希望的分解，以及設(shè)備和人力的低效率使用。在一些經(jīng)延長的時間來加入氯化劑的實施方案中，隨后使反 應(yīng)混合物額外保持(或者"老化") 一段時間，通常同時進行攪動(例如， 攪拌)。在一些實施方案中，額外時間為約45分鐘-約31天，約l-約4小時，或者約l-約2小時。通常，釆用與氯化劑進料期間相同 的反應(yīng)條件(例如，溫度、壓力和/或攪拌速率)進行該該額外時間段。 但是，所述條件可以不同。為了進行說明，在一些實施方案中，在約 15。C下進料氯化劑，之后在約20。C下老化混合物。雖然據(jù)估計可以使 用比上述范圍更短的時間，但是這樣的時間可能導(dǎo)致轉(zhuǎn)化率降低。而 且，雖然據(jù)估計可以使用比上述范圍更長的時間，但是這樣的的時間 可能導(dǎo)致產(chǎn)生不希望的雜質(zhì)(例如由2， 3-二氫-2-氧代-lH-苯并咪唑 -l-丁酰氯產(chǎn)物的分解產(chǎn)生的)，以及設(shè)備和人力的低效率使用。在上述條件下，2， 3-二氫-2-氧代-lH-苯并咪唑-1-丁酰氯 產(chǎn)物通常在溶液中。據(jù)估計該產(chǎn)物可以被沉淀和純化，或者使用例如 所屬領(lǐng)域已知的各種方法進行分離。但是，通常不經(jīng)沉淀、純化或者 分離而將產(chǎn)物用于下一步驟中。在一些這樣的實施方案中，在31天內(nèi)、 在24天內(nèi)或者在9天內(nèi)使用產(chǎn)物混合物。使用更久的產(chǎn)物混合物可能 導(dǎo)致2， 3-二氫-2-氧代-lH-苯并咪唑-l-丁酰氯發(fā)生不希望的分解。此 外，在這些時間范圍內(nèi)假設(shè)產(chǎn)物混合物不暴露于超過約6。C的溫度下。 產(chǎn)物混合物暴露于高于約6"C的溫度下(尤其是高于約25。C的溫度 下)，則可能更快地發(fā)生不希望的產(chǎn)物分解。
A-2. 8， 9-二氫-2H， 7H-2， 9a-二氮雜苯并[cd]奠-l, 6-二酮的制備 [34]在一些實施方案中，齊帕特羅或其鹽的合成起始于或者包括 制備8， 9-二氫-2H， 7H-2, 9a-二氮雜苯并[cd]奠-1， 6-二酮:8， 9-二氫-2H， 7H-2， 9a-二氮雜苯并[cd]奠-l， 6-二酮
在一些實施方案中，8， 9-二氫-2H， 7H-2， 9a-二氮雜苯并[cd]莫-1， 6-二酮(還稱作"5，6-二氫-咪唑并[4，5，l-jk] [l]-苯并氮雜萆 -2， 7-(lH， 4H)-二酮")是通過例如使2， 3-二氫-2-氧代-lH-苯并咪唑-l-丁酰氯與路易斯酸經(jīng)過兩個反應(yīng)(即，弗瑞德-克來福特(Friedel-Crafts) 反應(yīng)和之后的水解反應(yīng))而制得的用在上述反應(yīng)中的2， 3-二氫-2-氧代-lH-苯并咪唑-1-丁酰 氯可以得自經(jīng)銷商(任何存在的)、使用在上面A-l節(jié)中討論的方法制 得，或者使用不同的方法制得。在一些實施方案中，例如通過U.S.專 利4， 585， 770中描述的方法，使用亞硫酰氯作為氯化劑將4-(2-氧代 -2， 3-二氫苯并咪唑-1-基)丁酸轉(zhuǎn)化為2, 3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪 唑-1-丁酰氯，從而制備2， 3-二氫-2-氧代-lH-苯并咪唑-l-丁酰氯。 在其他實施方案中，使用PCl5作為氯化劑將4-(2-氧代-2， 3-二氫苯并 咪唑-1-基)丁酸轉(zhuǎn)化為2， 3-二氫-2-氧代-lH-苯并咪唑-l-丁酰氯，從 而制備2， 3-二氫-2-氧代-lH-苯并咪唑-l-丁酰氯。在一些優(yōu)選實施方 案中，使用上面A-l節(jié)中描述的方法和氯化劑制備:2， 3-二氧-2-氧代
2， 3-二氬-2-氧代-1H-苯并咪唑-l-丁酰氯
8， 9-二氫-2H， 7H-2, 9a-二氮 雜苯并[cd]奠-l, 6-二酮-1H-苯并咪唑-l-丁酰氯。使用A-l節(jié)中討論的氯化劑(尤其是草酰氯) 代替例如亞疏酰氯或者PCls往往會降低除雜質(zhì)的難度。使用亞硫酰氯 例如往往會產(chǎn)生^JL雜質(zhì)。而PCls往往產(chǎn)生磷雜質(zhì)。這種雜質(zhì)的除去往 往又降低希望的產(chǎn)物的產(chǎn)率。雖然據(jù)估計各種路易斯酸(或其組合)都適合該反應(yīng)，但是所 述路易斯酸優(yōu)選為氯化鋁("AlCh")。進料至反應(yīng)器的路易斯酸的量 可以變化。通常，優(yōu)選使用過量的路易斯酸。在一些實施方案中，例 如基于2， 3-二氫-2-氧代-lH-苯并咪唑-1-丁酰氯的摩爾量計，進料至 反應(yīng)器的路易斯酸(例如，A1C1》的量為約2.8-約4.0當(dāng)量(或者約 3. 0-約3. 6當(dāng)量)。為了進行說明，在一些實施方案中，基于2，3-二 氫-2-氧代-lH-苯并咪唑-l-丁酰氯的摩爾量計，進料至反應(yīng)器的路易 斯酸的量為約3. 3當(dāng)量。在根據(jù)A-l節(jié)制備2， 3-二氫-2-氧代-lH-苯 并咪唑-l-丁酰氯的一些實施方案中，基于用在A-l節(jié)反應(yīng)中的4-(2-氧代-2， 3-二氫苯并咪唑-l-基)丁酸的摩爾量計，用在弗瑞德-克來福 特反應(yīng)中的路易斯酸的量為約2. 8-約4.0當(dāng)量(或者約3. 0-約3. 6 當(dāng)量)。為了進行說明，在一些實施方案中，基于用在A-l節(jié)反應(yīng)中的 4-(2-氧代-2， 3-二氫苯并咪唑-l-基)丁酸的摩爾量計，進料至反應(yīng)器 的路易斯酸的量為約3. 3當(dāng)量。雖然據(jù)估計可以使用比上述范圍更少 量的氯化鋁，但是這樣的量可能導(dǎo)致轉(zhuǎn)化率降低和/或產(chǎn)生不希望的副 產(chǎn)物。而且，雖然據(jù)估計可以使用比上述范圍更大量的氯化鋁，但是 這樣的量可能導(dǎo)致隨后的水解過程中產(chǎn)量損失。弗瑞德-克來福特反應(yīng)通常在一種或多種溶劑存在下進行。 在一些實施方案中，例如所述溶劑包括一種或多種非極性溶劑。在根 據(jù)A-l節(jié)制備2， 3-二氫-2-氧代-lH-苯并咪唑-l-丁酰氯的一些實施方 案中，所述溶劑與A-l節(jié)中所用的溶劑相同。 一個適當(dāng)?shù)倪@樣的溶劑 包括二氯甲烷。正如下面將要討論的，用在弗瑞德-克來福特反應(yīng)中的 溶劑(例如，二氯曱烷)可以在水解之前、過程中和/或之后通過例如蒸 餾除去。因此，在一些實施方案中，所述溶劑的沸點適于這種除去。用于該反應(yīng)中的該溶劑的總量可以變化。在一些實施方案中，溶劑的量(例如，二氯甲烷)為每千克2， 3-二氫-2-氧代-lH-苯并 咪唑-l-丁酰氯約11.1L。在一些實施方案中，當(dāng)根據(jù)A-l節(jié)制備2，3-二氫-2-氧代-lH-苯并咪唑-l-丁酰氯時，得自A-l節(jié)的終產(chǎn)物混合物 (包括任何溶劑，例如二氯甲烷)被用在弗瑞德-克來福特反應(yīng)中。在一 些這樣的實施方案中，用在弗瑞德-克來福特反應(yīng)中的溶劑的總量(包 括來自A-l節(jié)反應(yīng)中的溶劑以及加至弗瑞德-克來福特反應(yīng)中的任何 溶劑)為每千克用在A-l節(jié)反應(yīng)中的4- (2-氧代-2， 3-二氫苯并咪唑-1-基)丁酸約12.1 L。在其它的這樣的實施方案中，進料至反應(yīng)器中、 用于弗瑞德-克來福特反應(yīng)(除了作為A-l節(jié)的產(chǎn)物混合物的一部分而 進料的溶劑之外)的額外溶劑量為A-l節(jié)反應(yīng)中所用溶劑量的約0.53 -約0.91(或者約0.60-約0.71)倍。在一些這樣的實施方案中，例 如額外量為A-l節(jié)反應(yīng)中所用的量的約0. 67倍。在一些實施方案中， 當(dāng)根據(jù)A-l節(jié)制備2， 3-二氫-2-氧代-lH-苯并咪唑-1-丁酰氯試劑時， 弗瑞德-克來福特反應(yīng)中的路易斯酸為A1C13，而且進料至反應(yīng)器中的 AlCl3漿液中含有的溶劑的總量為每千克用在A-l節(jié)反應(yīng)中的4-(2-氧 代-2， 3-二氫苯并咪唑-l-基)丁酸約3. 7-約5.3 L(或者約4. 5 -約 5.1 L)。為了進行說明，在一些實施方案中，每千克用在A-l節(jié)反應(yīng) 中的4-(2-氧代-2， 3-二氫苯并咪唑-l-基)丁酸，溶劑的量為約4. 8L。 雖然據(jù)估計可以使用超出上述范圍之外的溶劑量，但是這樣的量可能 導(dǎo)致產(chǎn)生不希望的副產(chǎn)物。弗瑞德-克來福特反應(yīng)可以在寬泛的溫度范圍內(nèi)進行。在一 些實施方案中，弗瑞德-克來福特反應(yīng)在高于約40t:的溫度下進行。 在一些實施方案中，所述溫度為約45-約65匸。在一些這樣的實施方 案中，所述溫度為約55-約62°C。在其它的這樣的實施方案中，所述 溫度為約50-約60'C。為了進行說明，在一些實施方案中，所述溫度 為約60。C。雖然據(jù)估計可以使用比上述范圍更低的溫度，但是這樣的 溫度可能導(dǎo)致較低的反應(yīng)速率和/或由于分子間的副反應(yīng)而產(chǎn)生不希 望的副產(chǎn)物。而且，雖然據(jù)估計可以使用比上述范圍更高的溫度，但 是這樣的溫度可能導(dǎo)致不希望的溶劑損失，尤其是當(dāng)所述溶劑為二氯甲烷時。在一些實施方案中，在產(chǎn)生了希望的轉(zhuǎn)化率之后降低反應(yīng)混合 物的溫度。例如，在一些這樣的實施方案中，所述溫度被降低至約12C。弗瑞德-克來福特反應(yīng)可以在寬泛的壓力下進行。在一些實 施方案中，所述壓力(絕對)大于大氣壓。在一些這樣的實施方案中， 所述壓力(絕對)為約2. 0-約3. 0巴，或者約2. 6-約2. 8巴。為了進 行說明，在一些實施方案中，所述壓力(絕對)為約2. 7巴。雖然據(jù)估 計可以使用高于這些范圍的壓力，但是這樣的壓力可能要求設(shè)計出費 用更高的設(shè)備以有效地處理這樣的壓力。而且，雖然據(jù)估計可以使用 低于這些范圍的壓力，但是這樣的壓力可能導(dǎo)致不希望的溶劑損失， 尤其是在溶劑為二氯甲烷時。這樣的壓力還可能導(dǎo)致產(chǎn)生不希望的副 產(chǎn)物。弗瑞德-克來福特反應(yīng)的反應(yīng)時間可取決于各種因素，包括 例如反應(yīng)溫度、溶劑特性、各成分的相對量和希望的轉(zhuǎn)化率。在間歇 反應(yīng)器中，弗瑞德-克來福特反應(yīng)的反應(yīng)時間通常為至少約l分鐘，通 常至少約5分鐘，更通常大于約l小時。在一些實施方案中，例如弗 瑞德-克來福特反應(yīng)的反應(yīng)時間為約2. 5-約12小時，或者約2-約6 小時。為了進行說明，在一些實施方案中，反應(yīng)時間為約4小時。在一些實施方案中，反應(yīng)時間包括2, 3-二氫-2-氧代-lH-苯 并咪唑-l-丁酰氯和路易斯酸合并的時間。在一些實施方案中，例如， 經(jīng)約2 -約10小時將2， 3-二氫-2-氧代-lH-苯并咪唑-l-丁酰氯進料至 含有路易斯酸(例如，A1C1》的反應(yīng)器中或反之亦然。在一些實施方案 中，該進料在約3-約6小時內(nèi)進行。在其它實施方案中，所述進料 在約2-約5小時內(nèi)進行。為了進行說明，在一些實施方案中，經(jīng)約4 小時將2， 3-二氫-2-氧代-lH-苯并咪唑-l-丁酰氯進料至含有路易斯 酸(例如，A1CU的反應(yīng)器中或反之亦然。雖然據(jù)估計可以使用少于這 些范圍的進料時間，但是這樣的進料時間可能由于分子間的副反應(yīng)而 導(dǎo)致產(chǎn)生不希望的副產(chǎn)物。而且，雖然據(jù)估計可以使用大于這些范圍 的進料時間，但是這樣的進料時間可能導(dǎo)致產(chǎn)量損失。當(dāng)具有進料時間時，通常隨后使反應(yīng)混合物在攪動(例如，攪拌)下，在例如相同條 件(例如，溫度和/或壓力)下保持額外量的時間(或者"老化")。在一
些實施方案中，例如，該額外量的時間為約30分鐘-約2小時，或者 約45-約75分鐘。為了進行說明，在一些實施方案中，使反應(yīng)混合 物在進料之后再保持1小時。雖然據(jù)估計可以使用比這些范圍更短的 老化時間，但是其可能導(dǎo)致轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)率降低。而且，雖然據(jù)估計可 以使用更長的老化時間，但是其可能導(dǎo)致更多的產(chǎn)物分解以及設(shè)備和 人力的低效率使用。為了引發(fā)水解反應(yīng)，將來自弗瑞德-克來福特反應(yīng)的漿液加 入到酸中或反過來操作。雖然據(jù)估計在水解中可以使用各種酸(或其組合)，但是所述 酸優(yōu)選為強酸。在一些實施方案中，例如所述酸為HC1。進料至反應(yīng)器中的酸的量可以變化。通常，優(yōu)選使用過量的 酸。在一些實施方案中，例如基于2, 3-二氫-2-氧代-lH-苯并咪唑-1-丁酰氯的摩爾量計，進料至反應(yīng)器中的酸(例如，HC1)的量為約1.05 當(dāng)量。在根據(jù)A-l節(jié)而制備2， 3-二氫-2-氧代-lH-苯并咪唑-l-丁酰氯 的一些實施方案中，基于用在A-l節(jié)反應(yīng)中的4-(2-氧代-2， 3-二氫苯 并咪唑-l-基)丁酸的摩爾量計，用在水解反應(yīng)中的酸的量為約1.05 當(dāng)量。通常，在與反應(yīng)的其它成分合并之前所述酸優(yōu)選被制成水溶 液的形式。在這樣的實施方案中，酸溶液中的HC1和水的質(zhì)量比為約 0. 034 -約0.142，或者約0. 038 -約0.061。為了進行說明，在一些 實施方案中，所述質(zhì)量比為約0. 044或約0. 045。雖然據(jù)估計可以使 用低于上述比例的質(zhì)量比，但是這樣的比例可能導(dǎo)致產(chǎn)物中具有更大 濃度的鹽雜質(zhì)。而且，雖然據(jù)估計可以使用比上述比例更大的質(zhì)量比， 但是這樣的比例可能導(dǎo)致產(chǎn)率損失。用于水解反應(yīng)的水的量可以變化。在一些實施方案中，例如， 基于所用的2,3-二氫-2-氧代-lH-苯并咪唑-l-丁酰氯的量計，水的總 量為約73-約245當(dāng)量(或者約147-約196當(dāng)量)。在根據(jù)A-l節(jié)的反應(yīng)制備2， 3-二氫-2-氧代-lH-苯并咪唑-l-丁酰氯的一些實施方案 中，基于用在A-1節(jié)中的4-(2-氧代-2，3-二氫苯并咪唑-l-基)丁酸的 摩爾量計，用在水解反應(yīng)中的水的量為約73-約245當(dāng)量(或者約147 -約196當(dāng)量)。為了進行說明，在一些實施方案中，基于用在A-l 節(jié)反應(yīng)中的4-(2-氧代-2，3-二氫苯并咪唑-l-基)丁酸的摩爾量計，用 在水解反應(yīng)中的水的總量為約171當(dāng)量。雖然據(jù)估計可以使用比上述 范圍更少量的水，但是這樣的量可能導(dǎo)致終產(chǎn)物中不希望的鹽雜質(zhì)的 濃度更大。水解反應(yīng)可以在寬泛的溫度下進行。該反應(yīng)為放熱反應(yīng)，因 此通常隨著反應(yīng)的進行反應(yīng)混合物的溫度升高。在一些實施方案中， 將來自弗瑞德-克來福特反應(yīng)的漿液加入(優(yōu)選經(jīng)一段時間，例如分批 加入)到約(TC的含水的酸混合物(例如，33。/。HC1)中，加入的速率使 溫度保持在約0-約38X:，約0-約20匸，約10-約40X:,或者約 10-約15。C下。為了進行說明，在一些實施方案中，以一定速率進料
含水的酸混合物，從而使溫度保持為約12t:。 一旦進料結(jié)束，則優(yōu)選
將反應(yīng)混合物保持在約0-約65。C的溫度下，直至所有(或者基本上所 有)溶劑均被蒸出。在一些實施方案中，所述溫度為約10-約40°C。 在其它實施方案中，所述溫度為約35-約50t。為了進行說明，在一 些實施方案中，所述溫度為約38。C。雖然據(jù)估計通常可以使用比上述 范圍更低的溫度，但是這樣的溫度可能導(dǎo)致形成冰并且降低或者延遲 水解。而且，雖然據(jù)估計通?？梢允褂帽壬鲜龇秶叩臏囟龋?這樣的溫度可能導(dǎo)致發(fā)泡、溶劑損失(尤其是當(dāng)所述溶劑為二氯甲烷 時)，和/或產(chǎn)物的分解。水解反應(yīng)可以在寬泛的壓力下進行。在一些實施方案中，所 述水解在低于大氣壓的壓力下進行。這樣的低于大氣壓的壓力對蒸除 弗瑞德-克來福特反應(yīng)中所用的溶劑(例如，二氯甲烷)和冷卻強放熱的 水解反應(yīng)可能都是有利的。這樣可以提高產(chǎn)量和降低能耗。在一些實 施方案中，所述壓力(絕對)為約100-約1000亳巴，約200 -約900 毫巴，或者約270 -約470毫巴。'在其它實施方案中，所述壓力(絕對)為約300亳巴-約大氣壓。為了說明的目的，在一些實施方案中，所述壓力(絕對)為約300亳巴。這樣的壓力范圍尤其適用于在約10-約40'C下蒸除二氯甲烷。通常，在將來自弗瑞德-克來福特反應(yīng)的漿液轉(zhuǎn)移至酸混合物中(或者反之亦然)時，以及在剩余部分的反應(yīng)過程中可以使用這樣的壓力范圍。這樣就使溶劑的蒸除與轉(zhuǎn)移和反應(yīng)平行進行。在一些實施方案中，在水解過程中壓力升高。在一些這樣的實施方案中，例如，水解是在約300毫巴的壓力(絕對)下開始，之后使其升高至約大氣壓。雖然據(jù)估計可以使用比上述范圍更低的壓力，但是這樣的壓力可能導(dǎo)致不希望的溶劑損失率，尤其是當(dāng)溶劑為二氯甲烷時。水解反應(yīng)的反應(yīng)時間取決于各種因素，包括例如反應(yīng)溫度、溶劑的特性、各成分的相對量和在水解過程中形成的氫氧化鋁的溶解情況。在一些實施方案中，維持反應(yīng)條件直至對弗瑞德-克來福特反應(yīng)的溶劑的蒸餾基本上(或者完全)結(jié)束。在一些實施方案中，循環(huán)使用餾出物。在上述反應(yīng)條件下，餾出物往往包括溶劑以及水(例如，約3% (vol/vo1))。當(dāng)溶劑為非極性(例如，二氯甲烷)時，例如可以通過將所述餾出物泵送過凝聚過濾器而分離餾出物中的非極性溶劑和水。這樣的凝聚過濾器可以用于產(chǎn)生水含量不大于例如約0.2% (vol/vol)的非極性溶劑。在一些實施方案中，使用例如分子篩(例如，4埃的分子篩)除去額外的水。干燥的非極性溶劑可以重復(fù)用在所迷方法中。弗瑞德-克來福特反應(yīng)和水解都可以在各種氣氛下進行。在一些實施方案中，例如兩個反應(yīng)均在惰性氣氛下進行，所述氣氛可以是不同的，但是優(yōu)選相同。 一個這樣的氣氛例如包括N2。在一些實施方案中，所述氣氛由(或者基本上由)N2組成。弗瑞德-克來福特反應(yīng)和水解反應(yīng)均可以在不同類型的反應(yīng)器中進行。在一些實施方案中，例如反應(yīng)器為攪拌釜式反應(yīng)器。通常優(yōu)選玻璃和搪玻璃反應(yīng)器，但是可以使用在暴露于反應(yīng)混合物時保持穩(wěn)定的任何材料。例如，在水解過程中，與反應(yīng)混合物接觸的反應(yīng)器成分可以包括例如在酸性條件下耐降解的不銹鋼合金(HASTELL0Y )。由于在弗瑞德-克來福特反應(yīng)過程中產(chǎn)生HC1氣體，因此在弗瑞德-克來福特反應(yīng)過程中使用的反應(yīng)器優(yōu)選包括可以安全除去HC1氣體的構(gòu)造，例如包括過壓孔的構(gòu)造。而且，在進料路易斯酸(例如，A1C1》和剩下的后一階段的弗瑞德-克來福特反應(yīng)過程中，優(yōu)選使反應(yīng)混合物的攪動(例如，攪拌)速率足夠快，從而使分子間的副反應(yīng)和不希望的副產(chǎn)物的產(chǎn)生最小化，同時還使攪動速率足夠慢而使路易斯酸在反應(yīng)器壁上結(jié)的硬殼最小化。據(jù)估計該水解反應(yīng)的產(chǎn)物可以不經(jīng)純化和分離而用在下一步驟中。但是，通常優(yōu)選分離和純化所述產(chǎn)物。為了進行說明，可以將產(chǎn)物混合物的溫度降低至沉淀出希望量的8， 9-二氫-2H， 7H-2， 9a-二氮雜苯并[cd]奠-1，6-二酮產(chǎn)物的溫度。在一些實施方案中，將產(chǎn)物混合物的溫度調(diào)節(jié)至約-5至約20匸，約-5至約5匸，或者約0至約5。C。雖然據(jù)估計可以使用低于這些范圍的溫度，但是這樣的溫度可能導(dǎo)致產(chǎn)物中存在更大濃度的不希望的雜質(zhì)。而且，雖然據(jù)估計可以使用高于這些范圍的溫度，但是這樣的溫度可能導(dǎo)致產(chǎn)率損失。在溫度調(diào)節(jié)之后，可以使用各種分離技術(shù)，例如離心法從含水混合物中分離固體8， 9-二氫-2H， 7H-2， 9a-二氮雜苯并[cd]奠-l， 6-二酮。之后，優(yōu)選用水洗滌產(chǎn)物一次或多次。在一些實施方案中，例如用水洗滌產(chǎn)物4次。在洗滌過程中所用的水的量可以變化。在一些實施方案中，例如，在洗滌中所用的水的量為每千克使用的2， 3-二氫-2-氧代-lH-苯并咪唑-1-丁酰氯約0. 9-約1.8 kg(或者約1.2-約1. 7 kg)水。在根據(jù)A-1節(jié)制備2, 3-二氫-2-氧代-lH-苯并咪唑-l-丁酰氯的一些實施方案中，在洗滌中所用的水的量為每千克A-l節(jié)反應(yīng)中所用的4-(2-氧代-2， 3-二氫苯并咪唑-l-基)丁酸約1-約2 kg(或者約1.3-約1.8kg)水。為了進行說明，在一些實施方案中，用在洗滌中的水的量為每千克用在A-l節(jié)反應(yīng)中的4- (2-氧代-2， 3-二氫苯并咪唑-l-基)丁酸約1.5kg水。雖然據(jù)估計可以使用比上述范圍更少量的水，但是這樣的量可能導(dǎo)致產(chǎn)物中殘留的鹽雜質(zhì)的濃度更大。而且，雖然據(jù)估計可以使用比上述范圍更大量的水，但是這樣的量可能導(dǎo)致產(chǎn)率損失。在一些實施方案中，還用一種或多種溶劑洗滌產(chǎn)物。在一些這樣的實施方案中，用丙酮洗滌產(chǎn)物一次或多次。在其它實施方案中，用異丙醇洗滌產(chǎn)物一次或多次。在一些這樣的實施方案中，例如用異丙醇洗滌產(chǎn)物一次。在洗滌過程中所用的異丙醇的量可以變化。在一些實施方案中，例如，在洗滌中所用的異丙醇的量為每千克所用的2， 3-二氫-2-氧代-lH-苯并咪唑-l-丁酰氯試劑約0. 9 -約4. 2 kg (或者約1.4-約1.7kg)異丙醇。在根據(jù)A-1節(jié)制備2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-l-丁酰氯的一些實施方案中，在洗滌中所用的異丙醇的量為每千克A-1節(jié)反應(yīng)中所用的4-(2-氧代-2， 3-二氫苯并咪唑-l-基)丁酸約1.0-約4.5 kg(或者約1.5-約1.8 kg)異丙醇。為了進行說明，在一些實施方案中，用在洗滌中的異丙醇的量為每千克用在A-l節(jié)反應(yīng)中的4-(2-氧代-2, 3-二氫苯并咪唑-l-基)丁酸約1.6 kg異丙醇。雖然據(jù)估計可以使用比上述范圍更少量的異丙醇，但是這樣的量可能導(dǎo)致產(chǎn)物中殘留的有機雜質(zhì)的濃度更大。而且，雖然據(jù)估計可以使用比上述范圍更大量的異丙醇，但是這樣的量可能導(dǎo)致產(chǎn)率損失。每次用有機溶劑(例如，異丙醇)洗滌產(chǎn)物時優(yōu)選在約-5至約2on，約o至約iot:，或者約0至約5'C下進行。雖然據(jù)估計可以使用比這些范圍更低的溫度，但是這樣的溫度可能導(dǎo)致殘留在產(chǎn)物中
的雜:質(zhì)濃度更大。而且，雖然據(jù)估計可以使用比這些范圍更高的溫度，但是這樣的溫度可能導(dǎo)致產(chǎn)率損失。在將產(chǎn)物用在下一步驟中之前通常不必須對洗滌產(chǎn)物進行干燥(尤其是徹底千燥)。因此，在至少一些實施方案中，在將洗滌產(chǎn)物用在下一步驟中之前未對洗滌產(chǎn)物進行干燥。這樣例如節(jié)省了能量和時間。在用氯化鋁作為弗瑞德-克來福特反應(yīng)的路易斯酸的一些實施方案中，從含水的上清液中回收當(dāng)從反應(yīng)產(chǎn)物混合物中分離固體8， 9-二氫-2H， 7H-2， 9a-二氮雜苯并[cd]莫-l， 6-二酮產(chǎn)物時所產(chǎn)生的氫氧化鋁。在這樣的實施方案中，例如可以用堿(通常是強堿，例如氫氧化鈉)和二氧化碳處理含水的上清液。這樣導(dǎo)致氫氧化鋁沉淀，而其又可以使用各種分離技術(shù)，例如離心法進行回收。在回收氫氧化鋁的
實施方案中，將上述A-1節(jié)中討論的氯化劑(尤其是草酰氯)而非例如PCh用在弗瑞德-克來福特反應(yīng)中往往特別有利。相反的，PCls往往產(chǎn)生磷雜質(zhì)，其可能使氫氧化鋁不能用在其它用途中。
A-3. 4， 5-二氫-咪唑并[4， 5， l-jk] [1]苯并氮雜萆-2， 6， 7 [1H] -三酮-6-肝的制備在一些實施方案中，齊帕特羅或其鹽的合成起始于或者包括制備4， 5-二氫-咪唑并[4， 5， l-jk〗[1]苯并氮雜萆-2， 6， 7 [1H]-三酮+肝
HO一N
4， 5-二氫-咪唑并[4， 5， l-jk〗[1〗苯并氮雜萆-2， 6， 7 [1H]-三酮-6-肟
在一些實施方案中，通過例如使8，9-二氫-2H，7H-2，9a-二氮雜苯并[cd]莫-l， 6-二酮與無機亞硝酸化合物經(jīng)過下列肟化反應(yīng)制備4， 5-二氫-咪唑并[4， 5， l-jk] [1]苯并氮雜萆-2， 6， 7 [1H] -三酮-6-肟二酮:
<formula>formula see original document page 26</formula>
8， 9-二氫-2H， 7H-2， 9a-二氮雜 4, 5-二氫-咪峻并[4, 5,1-jk] [1]苯并
苯并[cd]莫-1， 6-二S同 氮雜簞-2， 6， 7 [1H]-三酮-6-肝用在上述反應(yīng)中的8，9-二氫-2H，7H-2，9a-二氮雜苯并[cd]奠-1， 6-二酮可以得自經(jīng)銷商(任何存在的)、使用上述A-2節(jié)中討論的方法制備，或者使用不同的方法制備。在一些實施方案中，通過U.S.專利4， 585， 770中描述的方法制備8， 9-二氬-2H, 7H-2， 9a-二氮雜苯并[cd]奠-l，6-二酮。在一些優(yōu)選實施方案中，使用上述A-2節(jié)中討論的方法制備8， 9-二氫-2H， 7H-2， 9a-二氮雜苯并[cd]莫-1， 6-二酮。所述無機亞硝酸化合物可以變化。在一些實施方案中，所述無機亞硝酸化合物包括硫酸亞辨酰酯
石克酸亞硝酰酯
在其它實施方案中，所述無機亞硝酸化合物包括至少一種亞硝酸鹽。這樣的亞硝酸鹽可選自各種鹽。在一些實施方案中，所述亞硝酸鹽包括亞硝酸鈉("NaN02")。無機亞硝酸化合物的量可以變化。在一些實施方案中，例如，所述量為約1.10-約1.26當(dāng)量。在一些這樣的實施方案中，基于8，9-二氫-2H， 7H-2， 9a-二氮雜苯并[cd]奠-1， 6-二酮試劑的摩爾量計，所述量為約1.16-約1.26當(dāng)量(或者約1.20-約1.22當(dāng)量)。在其它實施方案中，基于8，9-二氫-2H，7H-2，9a-二氮雜苯并[cd]莫-l，6-二酮試劑計，所述量為約1.10-約1.20當(dāng)量。雖然據(jù)估計可以使用比這些范圍更少的量，但是這樣的量可能導(dǎo)致轉(zhuǎn)化率降低。而且，雖然據(jù)估計可以使用比這些范圍更大的量，但是這樣的量可能導(dǎo)致產(chǎn)生不希望的副產(chǎn)物。所述酸可以選自各種酸。在一些實施方案中，所述酸包括強酸。優(yōu)選的酸包括HC1。酸的量可以變化。通常，相對于8，9-二氫-2H， 7H-2， 9a-二氮雜苯并[cd]莫-1， 6-二酮試劑的量而言，使用過量的酸。在一些實施方案中，例如，基于8，9-二氫-2H，7H-2，9a-二氮雜苯并[cd]莫-l，6-二酮試劑計，所述量為約1.24-約1.75當(dāng)量(或者約1.52-約1.68當(dāng)量)。為了進行說明，在一些實施方案中，所述量為約1. 60當(dāng)量。雖然據(jù)估計可以使用比這些范圍更少的量，但是這樣的量可能導(dǎo)致轉(zhuǎn)化率降低。而且，雖然據(jù)估計可以使用比這些范圍更大的量，但是這樣的量可能導(dǎo)致產(chǎn)物中的雜質(zhì)濃度更大。取決于反應(yīng)器的材料，較大的酸濃度還可能導(dǎo)致對反應(yīng)器的腐蝕。該反應(yīng)通常在一種或多種溶劑存在下進行。在一些實施方案中，所述溶劑包括二曱基甲酰胺。在一些實施方案中，每千克8，9-二氫-2H， 7H-2， 9a-二氮雜苯并[cd]奠-1， 6-二酮試劑，溶劑的量為約15. 5-約25. 6L(或者約17.4-約21.0L，或者約18.2-約18. 3 L)。雖然據(jù)估計可以使用比上述范圍更少的量，但是這樣的量可能導(dǎo)致溶解性降低和/或產(chǎn)生不希望的副產(chǎn)物。而且，雖然據(jù)估計可以使用比上述范圍更大的量，但是這樣的量可能導(dǎo)致產(chǎn)率損失。在一些實施方案中，該反應(yīng)起始于首先將溶劑(例如，二曱基甲酰胺)、無機亞硝酸化合物(例如，NaN02)和8， 9-二氫-2H， 7H-2， 9a-二氮雜苯并[cd]奠-l，6-二酮合并。在一些實施方案中，該反應(yīng)在約40-約65。C，或者約40-約50。C下進行。為了進行說明，在一些實施方案中，該反應(yīng)在約45。C下進行。雖然據(jù)估計可以使用比上述范圍更低的溫度，但是這樣的溫度可能導(dǎo)致溶解性降低和/或產(chǎn)生不希望的副產(chǎn)物。而且，雖然據(jù)估計可以使用比上述范圍更高的溫度，但是這樣的溫度可能導(dǎo)致8, 9-二氫-2H， 7H-2， 9a-二氮雜苯并[cd]奠-l， 6-二酮試劑發(fā)生分解。在一些實施方案中，在加入酸之前對所得的混合物進行預(yù)熱。在一些這樣的實施方案中，例如，將混合物預(yù)熱至約47-約63。C,或者約48-約55'C。為了進行說明，在一些實施方案中，將混合物預(yù)熱至約50X:。雖然據(jù)估計可以使用比上述范圍更低的溫度，但是這樣的溫度可能導(dǎo)致轉(zhuǎn)化率降低。而且，雖然據(jù)估計可以使用比上述范圍更高的溫度，但是這樣的溫度可能導(dǎo)致產(chǎn)生不希望的副產(chǎn)物。預(yù)熱之后將酸(例如，HC1)進料至反應(yīng)器中。在一些實施方案中，進料的酸為水溶液形式。當(dāng)例如酸為HC1時，溶液中的HC1濃度通常不大于約50%，不大于約48%，約1-約40%，或者約32-約33% (質(zhì)量/體積)。同樣可以使用例如氣態(tài)HC1(100%)。該反應(yīng)的總反應(yīng)時間可能取決于各種因素，包括例如，反癥溫度、溶劑的特性、各成分的相對量和希望的轉(zhuǎn)化率。反應(yīng)時間通常包括將酸溶液與剩余的反應(yīng)成分合并的延長的時間。在一些這樣的實施方案中，例如，經(jīng)約10分鐘-約2小時，約30分鐘-約1小時，或者約30-約45分鐘進料所述酸。雖然據(jù)估計可以使用比上述范圍更短的時間，但是這樣的時間可能導(dǎo)致溫度升高過大(反應(yīng)是放熱的)和產(chǎn)生不希望的副產(chǎn)物。雖然據(jù)估計可以使用比上述范圍更長的時間，但是這樣的時間可能導(dǎo)致轉(zhuǎn)化率降低以及設(shè)備和人力的低效使用。如上面所討論的，由于反應(yīng)的放熱性質(zhì)，在進料酸的過程中溫度通常升高。在一些實施方案中，溫度升高至約54-約73X:，約55-約70'C，約60-約7(TC，或者約60-約66。C。為了進行說明，在一些實施方案中，溫度升高至約63。C。雖然據(jù)估計比上述范圍更小的溫升可能也是適當(dāng)?shù)?，但是這樣的溫度可能導(dǎo)致轉(zhuǎn)化率降低。而且，雖然據(jù)估計比上述范圍更大的溫升可能也是適當(dāng)?shù)模沁@樣的溫度可能導(dǎo)致產(chǎn)生不希望的副產(chǎn)物。 —旦進料了酸，則使反應(yīng)混合物再保持(或者"老化，，)額外的時間段，通常同時進行攪動(例如，攪拌)。在一些實施方案中，所述額外的時間段為約15分鐘-約21小時，約15分鐘-約IO小時，約15分鐘-約2小時，或者約25-約40分鐘。為了進行說明，在一些實施方案中，所述額外的時間段為約30分鐘。雖然據(jù)估計可以使用比上述范圍更短的時間，但是這樣的時間可能導(dǎo)致轉(zhuǎn)化率降低。而且，雖然據(jù)估計可以使用比上述范圍更長的時間，但是這樣的時間可能導(dǎo)致產(chǎn)生不希望的副產(chǎn)物，以及設(shè)備和人力的低效使用。老化時期的反應(yīng)條件(例如，溫度、壓力和/或攪拌速率)可以維持在與加酸過程相同的條件下。但是所迷條件也可以不同。在一些實施方案中，在該額外時間段過程中，溫度為約55-約70°C，約55-約651C,或者約58-約62'C。為了進行說明，在一些實施方案中，所述溫度為約60°C。雖然據(jù)估計可以使用比上述范圍更低的溫度，但是這樣的溫度可能導(dǎo)致轉(zhuǎn)化率降低。而且，雖然可以使用比上述范 圍更高的溫度，但是這樣的溫度可能導(dǎo)致產(chǎn)生不希望的副產(chǎn)物。在一些實施方案中，在老化時期之后將水進料至反應(yīng)器中。在一些實施方案中，在加入7jc之前將反應(yīng)混合物的溫度調(diào)節(jié)至約0-約48。C，約35-約4(TC，或者約35-約38X:。雖然據(jù)估計可以使用比這些范圍更低的溫度，但是這樣的溫度可能導(dǎo)致產(chǎn)物過濾困難和產(chǎn)率損失。而且，雖然據(jù)估計可以使用比這些范圍更高的溫度，但是這樣的溫度可能導(dǎo)致產(chǎn)生不希望的副產(chǎn)物。在一些實施方案中，在加入水之前經(jīng)延長的時間段進行溫度調(diào)節(jié)。在一些這樣的實施方案中，例如經(jīng)約30分鐘-約5天，約1-約10小時，約3-約5小時，或者約2-約4小時調(diào)節(jié)溫度。雖然據(jù)估計可以使用比這些范圍更短的時間段，但是這樣的時間段可能導(dǎo)致產(chǎn)物過濾困難。而且，雖然據(jù)估計可以使用比這些范圍更長的時間段，但是這樣的溫度可能導(dǎo)致產(chǎn)生不希望的副產(chǎn)物。通常，在至少一部分(或者基本上全部)的加水過程中要保持所述調(diào)節(jié)后的溫度。在一些實施方案中，經(jīng)延長的時間段加水。例如，在一些實施方案中，經(jīng)約30分鐘-約5小時，約1-約4小時，或者約2-約3小時加水。雖然據(jù)估計可以使用比這些范圍更短的時間段，但是這樣的時間段可能導(dǎo)致產(chǎn)物過濾困難和產(chǎn)率損失。而且，雖然據(jù)估計可以使用比這些范圍更長的時間段，但是這樣的溫度可能導(dǎo)致產(chǎn)物中的雜質(zhì)濃度增大。水的量可以變化。在一些實施方案中，例如，基于8，9-二氫-2H， 7H-2， 9a-二氮雜苯并[cd]奠-1， 6-二酮試劑的摩爾量計，所迷量為約33-約88當(dāng)量(或者約45-約67當(dāng)量，或者約54-約55當(dāng)量)。雖然據(jù)估計可以使用在這些范圍之外的量，但是這樣的量可能導(dǎo)致產(chǎn)
物中的雜質(zhì)濃度增大和產(chǎn)率損失。在一些實施方案中，將反應(yīng)混合物的溫度調(diào)節(jié)至促進產(chǎn)物沉淀的溫度。在加水的實施方案中，通常在加水之后進行該溫度調(diào)節(jié)。在一些這樣的實施方案中，例如，將溫度降低至約-10至約IO'C，約-5至約2'C，或者約-2至約0'C。雖然據(jù)估計可以使用比這些范圍更低的溫度，但是這樣的溫度可能導(dǎo)致形成冰和/或產(chǎn)物中的雜質(zhì)濃度增大。而且，雖然據(jù)估計可以使用比這些范圍更高的溫度，但是這樣的溫度可能導(dǎo)致結(jié)晶減少和產(chǎn)率損失。在一些實施方案中，經(jīng)延長的時
間段進行溫度調(diào)節(jié)。在一些這樣的實施方案中，例如經(jīng)約1-約10小時，約2-約6小時，約2-約5小時，或者約2-約4小時調(diào)節(jié)溫度。雖然據(jù)估計可以使用比這些范圍更短的時間段，但是這樣的時間段可
能導(dǎo)致結(jié)晶減少和產(chǎn)率損失。在一些實施方案中， 一旦將溫度調(diào)節(jié)至有利于產(chǎn)物沉淀，則將溫度在上述范圍內(nèi)保持一段時間。在一些這樣的實施方案中，使溫度在這樣的范圍內(nèi)保持大長于約14天，約1-約40小時，約30分鐘-約2小時，或者約45分鐘-約2小時。雖然據(jù)估計可以使用比這些范圍更短的時間段，但是這樣的時間段可能導(dǎo)致結(jié)晶減少。該反應(yīng)可以在各種氣氛下進行，但是優(yōu)選在惰性氣氛下進行。 一個這樣的氣氛例如包括N2。該反應(yīng)可以在寬泛的壓力下進行，包括大氣壓(絕對)、低于大氣壓(絕對)和高于大氣壓(絕對)。但是，通常優(yōu)選在約大氣壓(絕對)下進行反應(yīng)。該反應(yīng)可以采用各種類型的反應(yīng)器進行。在一些實施方案中，例如所述反應(yīng)器為攪拌釜反應(yīng)器。通常優(yōu)選玻璃和搪玻璃反應(yīng)器，但是可以使用在暴露于反應(yīng)混合物時保持穩(wěn)定的任何材料。據(jù)估計隨后可以不經(jīng)分離或純化即將產(chǎn)物混合物用作試劑。但是，通常首先從產(chǎn)物混合物中分離4，5-二氫-咪唑并[4，5，l-jk] [1]苯并氮雜革-2，6，7[lH]-三酮-6-肟產(chǎn)物，之后進行純化。在一些實施方案中，這是通過使用例如所屬領(lǐng)域已知的各種方法來實現(xiàn)的。在一些實施方案中，使用例如過濾從混合物中分離出產(chǎn)物混合物中的固體4， 5-二氫-咪唑并[4， 5,1-jk] [1]苯并氮雜革-2, 6， 7 [1H] -三酮-6-肝。在一些實施方案中，通過離心法從母液中循環(huán)溶劑(例如，二曱基曱酰胺)。在母液既包括水又包括二曱基甲酰胺的實施方案中，例如，可以在蒸餾二甲基甲酰胺之后除去水。[86]分離之后，優(yōu)選使用水洗滌產(chǎn)物一次或多次。在一些實施方案中，例如，用水洗滌產(chǎn)物2、 3或4次。洗滌過程中所用的水量可以變化。在一些實施方案中，例如，洗滌過程中所用的水的總量為，每千克合成中所用的8， 9-二氫-2H， 7H-2， 9a-二氮雜苯并[cd]莫-1， 6-二酮試劑約4. 4-約9.0 L(或者約5. 4-約7.5 L)水。在一些實施方案中，例如，水的總量為每千克合成中所用的8，9-二氫-2H，7H-2，9a-二氮雜苯并[cd]奠-l，6-二酮試劑約6. 0L。雖然據(jù)估計可以使用比上述范圍更少量的水，但是這樣的量可能導(dǎo)致產(chǎn)物中殘留的雜質(zhì)濃度增大。而且，雖然據(jù)估計可以使用比上述范圍更大量的水，但是這樣的量可能導(dǎo)致產(chǎn)率損失?？梢葬娪茫珉x心法從產(chǎn)物中分離出水。在一些實施方案中，還用一種或多種有機溶劑洗滌產(chǎn)物。在一些這樣的實施方案中，用丙酮洗滌產(chǎn)物一次或多次。在一些這樣的實施方案中，例如，用丙酮洗滌產(chǎn)物一次。洗滌過程中所用的水量可以變化。在一些實施方案中，例如，每千克合成中所用的8,9-二氫-2H， 7H-2， 9a-二氮雜苯并[cd〗奠-l， 6-二酮試劑，丙酮的總量為約2. 2-約8. 6 L(或者約2. 8-約4. 4 L)。在一些實施方案中，例如，每千克合成中所用的8， 9-二氫-2H， 7H-2， 9a-二氮雜苯并[cd]莫-l， 6-二酮試劑，丙酮的總量為約3.2 L。雖然據(jù)估計可以使用比上述范圍更少量的丙酮，但是這樣的量可能導(dǎo)致產(chǎn)物中剩余的雜質(zhì)和水的濃度增大。而且，雖然據(jù)估計可以使用比上述范圍更大量的丙酮，但是這樣的量可能導(dǎo)致產(chǎn)率損失?？梢允褂美珉x心法從產(chǎn)物中分離出丙酮。在一些實施方案中，對洗滌過的4， 5-二氬-咪喳并[4， 5， l-jk] [1]苯并氮雜萆-2，6，7[1H]-三酮-6-將進行干燥。在一些實施方案中，通過在約20-約80'C,或者約20-約75匸下加熱固體而實現(xiàn)干燥。為了進行說明，在一些這樣的實施方案中，將產(chǎn)物加熱至65t:。雖然據(jù)估計可以使用比上述范圍更低的溫度，但是這樣的溫度可能導(dǎo)致產(chǎn)量損失。而且，雖然據(jù)估計可以使用比上述范圍更高的溫度，但是這樣的量可能導(dǎo)致產(chǎn)物分解。在一些實施方案中，加熱要保持小于約3天，或者約5-約IO小時。雖然據(jù)估計可以使用比上述范圍更長的干燥時間，但是這樣的時間可能導(dǎo)致產(chǎn)量損失，以及設(shè)備和人力的低效使用。在 一些實施方案中，該干燥在真空下進行。
A-4.齊帕特羅的制備可以使用各種方法由A-l、 A-2或A-3節(jié)中的任意產(chǎn)物制備 齊帕特羅。例如，可以使用A-3節(jié)的產(chǎn)物制備齊帕特羅將其直接作為 試劑用在下面實施例5中示出的方法中?？梢允褂肁-2節(jié)的產(chǎn)物制備 齊帕特羅例如，使用其作為試劑按照A-3節(jié)制備A-3節(jié)的產(chǎn)物，之 后將A-3節(jié)的產(chǎn)物作為試劑用在實施例5的方法中?？梢允褂肁-1節(jié) 的產(chǎn)物制備齊帕特羅例如使用其作為試劑按照A-2節(jié)制備A-2節(jié)的 產(chǎn)物，之后按照A-3節(jié)使用A-2節(jié)的產(chǎn)物制備A-3節(jié)的產(chǎn)物，之后將 A-3節(jié)的產(chǎn)物作為試劑用在實施例5的方法中。下面在A-5節(jié)的實施 例的一般方案中進一步描述這種方法。還可以通過例如將本專利的教導(dǎo)與所屬領(lǐng)域已知的其它方 法相緯合而由A-l、A-2和A-3節(jié)的產(chǎn)物制備齊帕特羅。為了進行說明， 可以采用例如U. S.專利4, 585, 770中討論的合成技術(shù)，使用A-3節(jié)的 產(chǎn)物作為試劑制備齊帕特羅。A-2節(jié)的產(chǎn)物可以用于制備齊帕特羅 例如，使用其作為試劑，按照A-3節(jié)制備A-3節(jié)的產(chǎn)物，之后使用A-3 節(jié)的產(chǎn)物作為試劑，采用例如U. S.專利4, 585, 770中討論的合成技術(shù) 來制備。A-l節(jié)的產(chǎn)物可以用于制備齊帕特羅例如使用其作為試劑 根據(jù)A-2節(jié)制備A-2節(jié)的產(chǎn)物，之后使用A-2節(jié)的產(chǎn)物作為試劑根據(jù) A-3節(jié)制備A-3節(jié)的產(chǎn)物，之后使用A-3節(jié)的產(chǎn)物作為試劑，采用例 如U. S.專利4,585, 770中討論的合成技術(shù)。參見，例如U. S.專利 4， 585， 770第2欄，第33行-第4欄第2行；第7欄第51-68行；和 第ll欄第41-48行(討論和示例了由4，5-二氫-咪唑并[4，5，l-jk] [1〗 苯并氮雜萆-2， 6， 7 [1H]-三酮-6-肟制備羥胺化合物，以及之后由羥胺 化合物制備齊帕特羅-HC1)。A-5.預(yù)期的反應(yīng)方案的實施例本發(fā)明預(yù)期了使用上述任意反應(yīng)的任何方法。在一些實施方案 中，所述方法僅包括上述反應(yīng)之一。在其它實施方案中，所述方法包括 多于一個的上述反應(yīng)。下列方案I總地說明了使用所有反應(yīng)的方案
OH
■N
=0
方案I
o 氣化劑
1. 路易斯酸，加熱
2. 酸
CI
、
o
=0
無機亞硝酸化合物， 酸[93]下列方案II總地說明了其中氯化劑包括草酰氯；路易斯酸 包括A1C13;弗瑞德-克來福特反應(yīng)之后的水解酸包括HC1;無機亞硝' 酸化合物包括NaN02;肟化反應(yīng)中所用的酸包括HC1;將水加入到肟化^ 產(chǎn)物混合物中以促進肝化產(chǎn)物的分離；用于形成肟鹽的堿包括KOH; 第一次氫化的催化劑包括鈀-碳；用于形成亞異丙基氨基化合物的酸包 括乙酸；第二次氫化的催化劑包括鈀-碳；和用于形成齊帕特羅游離堿 的堿和醇分別包括NaOH和乙醇的上述方案。
方案II<formula>formula see original document page 35</formula>B.鹽應(yīng)該理解，本發(fā)明進一步包括其中上述合成反應(yīng)中的一個或 多個試劑和/或產(chǎn)物可以為鹽形式的實施方案。對于例如可以為一種或 多種酸加成鹽，例如HC1鹽形式的齊帕特羅產(chǎn)物而言，這尤其切合實 際。通常，酸加成鹽可以采用各種無機或有機酸來制備，堿加成鹽可 以采用各種無機或有機堿來制備。這樣的鹽通常可以通過例如使用所 屬領(lǐng)域已知的各種方法將游離堿化合物與酸或者將游離酸化合物與堿 混合而制備。鹽是有利的，因為其具有一種或多種化學(xué)或物理性質(zhì)， 例如在不同溫度和濕度下的穩(wěn)定性，或者希望的在水、油或其它溶劑 中的溶解性。在一些情況下，化合物的鹽還可以在化合物的分離或純 化中用作助劑。在一些實施方案(尤其是其中所述鹽意圖用于給藥于動 物，或者所述鹽是用于制備意圖給藥于動物的化合物或鹽的試劑)中， 所述鹽為藥學(xué)上可接受的。術(shù)語"藥學(xué)上可接受的"用于表征所述鹽 適用于藥物產(chǎn)品。通常，藥學(xué)上可接受的鹽具有一種或多種比所述鹽 可能具有的任何毒性作用更重要的益處。通?？捎糜谛纬伤峒映甥}的無機酸的例子包括鹽酸、氫溴 酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。有機酸的例子包括例如脂肪 族、脂環(huán)族、芳香族、芳脂族、雜環(huán)、羧酸和磺酸類有機酸。有機鹽 的具體例子包括膽酸鹽、山梨酸鹽、月桂酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、 甲酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、乙醇酸鹽、葡糖酸鹽、二葡糖酸鹽、乳 酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽(及其衍生物，例如二苯甲?；剖猁})、 檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、葡糖醛酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、丙酮酸 鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽、苯甲酸鹽、鄰氨基苯甲酸、甲磺酸鹽、 硬脂酸鹽、水楊酸鹽、對羥基苯曱酸鹽、苯乙乙酸鹽、扁桃酸鹽(及其 衍生物)、樸酸鹽(embonate)(雙羥萘酸鹽(pamoate))、乙磺酸鹽、苯 磺酸鹽、泛酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、磺胺酸鹽、環(huán)己基氨基磺酸鹽、 褐藻酸、P-羥基丁酸、粘酸鹽、半乳糖醛酸鹽、己二酸、藻朊酸鹽、 丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、十二烷基疏酸鹽、 甘油庚酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽(pectinate) 、 3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、 硫氰酸鹽、曱苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。堿加成鹽的例子可以包括例如金屬鹽和有機鹽。金屬鹽例如 包括堿金屬(Ia族)鹽，堿土金屬(IIa族)鹽，和其它生理學(xué)上可接受 的金屬鹽。這樣的鹽可以由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅制得。例如， 可以將游離酸化合物與NaOH混合形成這樣的堿加成鹽。有機鹽可以由 胺，例如三甲胺、二乙胺、N,N'-二千基乙二胺、氯普魯卡因、乙醇胺、 二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺(N-甲基葡糖胺)和普魯卡因制得?？梢杂?試劑，例如d-C6-烷基囟化物(例如，甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、 溴化物和碘化物)、硫酸二烷酯(例如，硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯 和二戊酯)、長鏈卣化物(例如，癸基、月桂基、十四烷基和十八烷基 氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基離化物(例如，千基和苯乙基溴化 物)和其它物質(zhì)將堿性含氮基團季銨化。
C.按照本發(fā)明制備的齊帕特羅及其鹽的用途按照本發(fā)明制備的含有齊帕特羅或鹽的組合物通常可以用
于例如提高重量增長速度、改善飼料效率和/或增加家畜、家禽和/或 魚的屠體瘦肉。通常將齊帕特羅或鹽組合物口服給藥。在一些實施方案中， 將所述組合物加入到意圖的受用動物的飲用水中。在其它實施方案中， 將齊帕特羅或鹽直接或作為預(yù)混物的一部分加入到意圖的受用者的飼 料中。適當(dāng)?shù)目诜┬桶?，例如固體劑型(例如，片劑、硬或軟膠嚢、 顆粒、粉末等)、糊，和液體劑型(例如，溶液、懸浮液、乳液、糖漿 等)。這些劑型任選包括一種或多種適當(dāng)?shù)馁x形劑。這樣的賦形劑通常 包括例如甜味劑、風(fēng)味劑、著色劑、防腐劑、惰性稀釋劑(例如，碳酸 鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸铞、磷酸鈉或高呤土)、造粒和崩解劑(例如， 玉米淀粉或褐藻酸)、粘結(jié)劑(例如，凝膠、阿拉伯樹膠或羧甲基纖維 素)，和潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石)。液體組合物通常包 括溶刑。所述溶劑優(yōu)選具有充分的化學(xué)性質(zhì)和量以使齊帕特羅或鹽在組合物的常用貯存溫度下能溶解。在一些情況下，可能希望組合物包 括一種或多種防腐劑。防腐劑的存在可能例如使組合物貯存更長久的 時間。在一些實施方案中，齊帕特羅或其鹽為附著在載體上的顆粒 形式，而其再被給意圖的受用動物服食。擔(dān)載的齊帕特羅或鹽可以直
接或者作為預(yù)混物的一部分而被結(jié)合在意圖的受用者的飼料中。預(yù)期 的栽體包括例如插入載體，如碳酸鈣、石灰石、貝殼粉、滑石、大豆 殼、大豆餅、大豆料、大豆等外品、小麥中級品、稻殼、玉米粉、玉 米黃漿粉、玉米黃漿、淀粉、蔗糖和乳糖。尤其可預(yù)期的載體包括玉 米棒栽體，例如U.S.專利5, 731, 028中討論的載體。在一些使用玉米 棒載體的實施方案中，載體的尺寸為約300 -約800lim。優(yōu)選，齊帕 特羅或鹽顆粒被附著在粒度小于載體尺寸的載體上。因此，例如在載 體為約300 -約800jjm的一些實施方案中，顆粒(或者至少95%的顆 粒)小于約250jLim。在一些實施方案中，大部分顆粒的尺寸為約50-約200iam。為了避免制備擔(dān)載的齊帕特羅或鹽時產(chǎn)生灰塵，優(yōu)選避免 使用極小的齊帕特羅或鹽顆粒。在一些實施方案中，例如齊帕特羅或 鹽的粒度分布為，少于約5%的齊帕特羅或鹽顆粒具有小于約15jLim 的粒度。當(dāng)制備具有上述粒度分布的結(jié)晶時，例如通?？梢圆捎肬.S. 專利5， 731， 028 (結(jié)合至本專利中作為參考)中討論的方法制備具體粒 度分布的結(jié)晶齊帕特羅。對于組合物被結(jié)合至飼料中的情況而言，飼料混合物將根 據(jù)例如意圖的受用者的類型(例如，種類和品種)、年齡、重量、活動 力和狀況而變化。對于牛和豬而言，各種伺料都是所屬領(lǐng)域公知的， 并且通常包括谷類；糖；谷物；花生酸(arachidic) 、 tournsole和大 豆濾餅；動物粉，例如魚粉；氨基酸；礦物鹽；維生素；抗氧化劑； 等。通常，可以將齊帕特羅或鹽結(jié)合至能夠獲得的任何伺料中并用于 意圖的受用動物中。據(jù)估計齊帕特羅或鹽組合物可以經(jīng)非口服途徑，例如直腸 給藥，經(jīng)吸入(例如，經(jīng)霧劑或氣溶膠)、經(jīng)皮膚(例如，經(jīng)皮膚貼)，或者腸道外(例如，皮下注射、靜脈注射、肌肉注射、移植器件、部分 移植器件等)給藥。在一些特定的實施方案中，經(jīng)植如，例如皮下植入 給藥所述組合物。為了給?？苹蜇i科動物給藥，例如可以通過耳后植 入的形式給藥所述組合物。通常，以提供有效量的齊帕特羅或鹽的劑型給藥齊帕特羅 或鹽組合物。對于其中齊帕特羅或鹽是組合物中唯一的活性成分的情 況，其尤其切合實際。就齊帕特羅或鹽與另外的成分一起給藥的情況 而言，所述劑型優(yōu)選包括一定量的齊帕特羅或鹽，其與一定量的其它 活性成分一起構(gòu)成有效量。就齊帕特羅或鹽的情況而言，"有效量" 為足以提高重量增長速度、提高飼料效率和/或增加意圖的受用者(通 常為家畜、家禽和/或魚)的屠體瘦肉的量。當(dāng)口服給藥所述組合物時，通常優(yōu)選使用日劑型。齊帕特 羅或鹽的優(yōu)選的總?cè)談┝客ǔ榇笥诩s0.01 mg/kg(即，每千克體重 的齊帕特羅或鹽的毫克數(shù))，尤其是對于?？坪拓i科動物。在一些這樣 的實施方案中，日劑量為約0. 01 一約50mg/kg，約0. 01 -約10mg/kg, 約0. 05 -約2 mg/kg，約0. 1 -約1，或者約0. 1 -約0. 2 mg/kg。為 了進行說明，在一些實施方案中，所述劑量為約0.15 mg/kg。在將齊帕特羅或鹽給藥至受用動物的飼料的實施方案中， 齊帕特羅或鹽在飼料中的濃度(以90%的干物質(zhì)為基礎(chǔ))為至少約 0.01 ppm(重量)。對于?？苿游锒?，齊帕特羅或鹽的濃度優(yōu)選不大 于約75ppm(重量)。在一些實施方案中，例如，齊帕特羅或鹽的濃度 不大于約38 ppm，約0. 5 -約20 ppm，約3 -約8 ppm，或者約3. 7 -約7.5 ppm(重量)。對于豬科動物而言，齊帕特羅或鹽的濃度優(yōu)選 不大于約45 ppm(重量)。在一些實施方案中，例如，所述濃度不大于 約23 ppm，約0. 5 -約20 ppm，約2 -約5 ppm,或者約2. 2 -約4. 5 ppm(重量)。雖然通常優(yōu)選單次口服的日劑量，但是據(jù)估計取決于例如 受用者的齊帕特羅或鹽的代謝情況，可以使用介于劑量之間的更短或 更長的時間。據(jù)估計，可以以較少的劑量每天給藥兩次或多次以實現(xiàn)希望的每日總劑量。在一些情況下，如果希望，這種每天多次給藥可 以用于提高總的口服日劑量。當(dāng)經(jīng)皮下植入給藥時，尤其地對于?？坪拓i科動物而言， 優(yōu)選的齊帕特羅或鹽的總?cè)談┝客ǔ榇笥诩s0.05 mg/kg(即，每千 克體重的齊帕特羅或鹽的毫克數(shù))。在一些這樣的實施方案中，日劑量 為約0. 1 —約0. 25 mg/kg。如果經(jīng)腸道外注射給藥齊帕特羅或鹽組合物，則齊帕特羅 或鹽在劑型中的濃度優(yōu)選要足以提供希望的齊帕特羅或鹽的治療有效 量，且體積對于皮下給藥也是可以接受的。當(dāng)口服飼養(yǎng)時，注射劑型 可以每天給藥一次，但是據(jù)估計還可以使用介于劑量之間的更短或更 長的時間。影響優(yōu)選的劑量用法的因素可以包括，例如類型(例如，意 圖的受用者的種類和品種)、年齡、尺寸、性別、飲食、活動力和狀況； 所用的給藥類型(例如，經(jīng)飼料口服、經(jīng)飲用水口服、皮下植入、其它 腸道外途徑，等等)；給藥的特定組合物的藥理學(xué)因素，例如活性、藥 效、藥物代謝動力學(xué)和毒物學(xué)特征；和齊帕特羅或鹽是否作為活性成 分組合的一部分而給藥。因此，優(yōu)選的齊帕特羅或鹽的量可以變化， 并因此可以偏離上述的通常劑量。所述領(lǐng)域熟練技術(shù)人員使用常規(guī)方 式通?？梢源_定這樣的劑量調(diào)整。據(jù)估計齊帕特羅或鹽組合物可以一次給藥于意圖的受用 者。但是，通常歷時給藥所述組合物。在動物受用者為家畜動物的實 施方案中，例如逐日給藥齊帕特羅或鹽至少約2天，更通常逐日給藥 約10-約60天，再更通常逐日給藥約20-約40天。在一些特殊的實 施方案中，在肥育期的約最后10天-約最后60天，或者在肥育期的 約最后20天-約最后40天每日給藥所述組合物。術(shù)語"肥育期"指 動物生長期的后一階段。在該時期內(nèi)，家畜動物通常被限制在伺養(yǎng)場 中。在家畜動物為?？苿游锏囊恍嵤┓桨钢?，該時期持續(xù)約90-約 225天，而且還要取決于例如動物的起始體重。在肥育期之后通常還 有一個休藥期，在此期間不給藥齊帕特羅或其鹽。該休藥期的長度可以取決于，例如受用動物的類型(例如，種類和品種)、年齡、體重、 活動力和狀況，以及在動物肉中的最大可接受的殘留濃度。
實施例下列實施例僅僅用于說明本發(fā)明的實施方案，并不以任何
方式限制本公開內(nèi)容的其它部分。實施例1. 8， 9-二氫-2H， 7H-2， 9a-二氮雜苯并[cd]奠-1， 6-二酮的制備部分A. 2， 3-二氫-2-氧代-lH-苯并咪唑-l-丁酰氯的制備。
<formula>formula see original document page 41</formula>
將4-(2-氧代-2， 3-二氫苯并咪唑-1-基)丁酸(50 g; 0.227 mol)、 N，N-二甲基甲酰胺(l. 84 g; 0. 025 mol; 0. 11 eq)和二氯甲烷(480 g; 5， 652 mol; 24. 89 eq)進料至攪拌釜反應(yīng)器中。之后在10-20°C、攪 拌下經(jīng)1小時計量加入草酰氯(31. 12 g; 0.245 mol; 1.08 eq)。之 后在10- 20。C下再攪拌所得混合物1小時。上述所有步驟均在&氣氛 下進行。部分B. 8， 9-二氫-2H, 7H-2， 9a-二氮雜苯并[cd]奠-l， 6-二酮的制備。<formula>formula see original document page 42</formula>
2, 3-二氬-2-氧代-lH- 8, 9-二氫-2H, 7H-2， 9a-二氮雜
苯并咪唑-1-丁酰氯 苯并[cd]莫-l, 6-二酮
在60。C、 2. 7巴(絕對)的壓力下，在可以4吏HC1氣體從過壓孔排 出的攪拌釜反應(yīng)器中，經(jīng)2-5小時將得自部分A的反應(yīng)產(chǎn)物混合物加 入到氯化鋁(100g; 0. 75mol, 3. 3 eq)的二氯曱烷(320 g; 3. 768 mol; 16. 59 eq)漿液中。將所得漿液在該溫度下再攪拌1小時，之后冷卻至 12°C。在單獨的攪拌釜反應(yīng)器中，將水(800 g; 44. 407 mol; 195.59 eq.)和含水的32. 5%HC1 (118 g; 1.052 mol HC1; 4.63 eq. HC1)混合 起來。將該混合物冷卻至(TC，并將頂部空間內(nèi)的氣體排空至300毫 巴(絕對)。然后將來自第一反應(yīng)器的漿液分批加入到第二反應(yīng)器中， 從而使溫度升高至二氯曱烷蒸餾下的10-15°C。用額外的二氯曱烷 (25 g; 0. 294 mol; 1. 3 eq)漂洗第 一反應(yīng)器，之后將其加入到笫二反 應(yīng)器中。隨后在300毫巴-大氣壓(絕對)和12-40'C下結(jié)束二氯曱烷 的蒸餾。將所得懸浮液冷卻至0'C。過濾掉固體，在0'C下用水洗滌4 次(每次291. 25 g;總計64.668 mol;總計284. 83 eq.)，用異丙醇 洗滌1次(80 g; 1.331 mol; 1.331 eq)。在&氣氛下進行上述所有 步驟。實施例2. 4，5-二氫-咪唑并[4，5,l-jk] [l]苯并氮雜萆 -2， 6， 7 [1H] -三酮-6-肝的制備。HO一N
8, 9-二氫-2H, 7H-2, 9a-二氮雜 4， 5-二氬-咪唾并[4， 5， l-jk〗[1]
苯并[cd]莫-1， 6-二酮 苯并氮雜萆-2， 6， 7 [1H]-三酮-6-將
對按照實施例1的步驟制備的8， 9-二氫-2H， 7H-2， 9a-二氮雜苯并 [cd]奠-l,6-二酮(50 g;純度92. 4%; 0. 228 mol)進行干燥，并與異 丙醇(7. 23g; 0. 12mol; 0. 5 3 eq)和水(3. 01 g; 0. 167 mol; 0. 73eq) 混合(在可選的試驗和制備中，代替性地使用按照實施例1的步驟制備 的、8， 9-二氬-2H， 7H-2， 9a-二氮雜苯并[cd]奠-1， 6-二酮的離心的濕物 質(zhì)，而不加入水和異丙醇)。在攪拌釜反應(yīng)器中使所得的濕8，9-二氫 -2H，7H-2，9a-二氮雜苯并[cd]寞-l，6-二酮與亞硝酸鈉(19. 05 g，純度 99.3%; 0.274 mol; 1. 2 eq)和N， N-二甲基甲酰胺(800 g; 1 0. 945 mol; 47.9 eq)合并。將混合物加熱至5(TC，之后經(jīng)30分鐘加入32% HC1(41.65 g; 0.366 mol HC1; 1.6 eq HC1)。隨著HC1的加完(即， 加入大于1 eq HC1之后)，溫度迅速升高至60 - 70X:。所有HC1均加 入之后，在60X:下再攪拌30分鐘。之后經(jīng)2小時將混合物冷卻至35 。C。接下來，經(jīng)2小時加入水(224.71 g; 12.473 mol; 54.6 eq)。 之后經(jīng)2小時將所得混合物冷卻至(TC，并在該溫度下維持2小時。 之后，過濾除去固態(tài)的4，5-二氫-咪唑并[4，5，l-jk] [l]苯并氮雜萆 -2，6，7[lH]-三酮-6-肟，用水洗滌4次(每次70. 1 ml;總計15. 566 mol;總計68.13eq)，用丙酮洗滌1次(115. 9 g; 99. 9%純度；1.994 mol; 8.73 eq)。上述所有步驟均在N2氣氛下進行。實施例3.規(guī)?；刂苽?，9-二氫-2H，7H-2,9a-二氮雜苯 并[cd]奠-l，6-二酮[116]部分A. 2， 3-二氫-2-氧代-lH-苯并咪唑-l-丁酰氯的制備。<formula>formula see original document page 44</formula>
將二氯甲烷(3772 L)和隨后的4-(2-氧代-2， 3-二氫苯并咪唑-1-基)丁酸(525 kg; 2.4 kmol)進料至攪拌釜反應(yīng)器，之后加入N， N-二
曱基曱酰胺(21 l)。將所得混合物冷卻至iox:。之后，在10-15TC、
攪拌下經(jīng)2 - 3小時計量加入草酰氯(326. 8 kg))。隨后在15 - 20。C下 再攪拌所得混合物1-3小時。上述所有步驟均在化氣氛下進行。通 過進行式監(jiān)控("IPC")檢查轉(zhuǎn)化率。部分B. 8, 9-二氫-2H, 7H-2，9a-二氮雜苯并[cd]莫-l，6-二酮的制備。<formula>formula see original document page 44</formula>在10-20匸下將氯化鋁(1050 kg)和二氯曱烷(2403 L)進料至攪 拌釜反應(yīng)器中，之后在10-20。C下加入額外的二氯曱烷(112 L)以漂
、洗反應(yīng)器。之后用&將反應(yīng)器加壓至2. 7巴(絕對)，并加熱至58 - 60 。C。接下來，經(jīng)2-5小時加入得自部分A的產(chǎn)物混合物。再攪拌所得 漿液l-2小時，之后冷卻至10-20X:。之后釋放壓力。在第二個攪 拌反應(yīng)器中，于51C下進料水(3675 L),之后進料含水的33%HC1(452 L)。將該混合物冷卻至0'C，并將頂部空間內(nèi)的氣體排空至270 - 470 毫巴(絕對)。在5-20C下將第一反應(yīng)器的一半的內(nèi)容物加入到第二 反應(yīng)器中。使混合物在10-30。C下再保持30 - 90分鐘。同時和在轉(zhuǎn) 移之后蒸餾二氯曱烷。兩個反應(yīng)器之間的管線用二氯曱烷(150 ml)漂 洗。將所得的沖洗液和內(nèi)容物轉(zhuǎn)移至第三個攪拌反應(yīng)器中。用水(2 0 0 L) 沖洗第二和第三反應(yīng)器之間的轉(zhuǎn)移管線。同樣將該沖洗液進料至第三 反應(yīng)器中。之后將5。C的水(3675 L)和33%HC1 (452 L)加入到第二反 應(yīng)器中。將所得混合物冷卻至0'C，將頂部空間內(nèi)的壓力設(shè)定為270 -470毫巴(絕對)。之后在5 - 20。C下將來自第一反應(yīng)器的第二個半份 內(nèi)容物加入到第二反應(yīng)器中。使該混合物在10- 30TC下再保持30- 90 分鐘。同時和在轉(zhuǎn)移之后蒸餾二氯甲烷。用二氯甲烷(150 ml)沖洗第 一和第二反應(yīng)器之間的管線。將所得的沖洗液和第二反應(yīng)器中的內(nèi)容 物轉(zhuǎn)移至第三反應(yīng)器中。然后用水(200 L)沖洗第二和第三反應(yīng)器之間 的轉(zhuǎn)移管線。將該沖洗液進料至第三反應(yīng)器中。在第三反應(yīng)器中，在 30 - 40'C、大氣壓力下進一步蒸餾二氯甲烷。蒸餾結(jié)束時，將懸浮液 冷卻至0-5'C，然后分兩份離心。0-5'C下，所得的每個濾餅用水洗 滌4次(每次洗滌用390 L)，用異丙醇洗滌1次(508 L)。上述所有步 驟均在&氣氛下進行。實施例4.規(guī)?；刂苽?，5-二氫-咪唑并[4，5，l-jk] [1] 苯并氮雜革-2， 6， 7 [1H]-三酮-6-肟。<formula>formula see original document page 46</formula>
8, 9-二氬-2H, 7H-2， 9a-二 氮雜苯并[cd]莫-l,6-二酮
HO—N<formula>formula see original document page 46</formula>H
4， 5-二氬-咪唑并[4, 5， l-jk] [1] 苯并氮雜萆-2, 6， 7 [1H]-三酮-6-肝
20'C下，將N，N-二甲基甲酰胺(7068 L)進料至攪拌釜反應(yīng)器中， 之后加入按照實施例3的步驟制備的8， 9-二氫-2H, 7H-2， 9a-二氮雜苯 并[cd]奠-l，6-二酮(總計450 kg濕物質(zhì)，約405 kg純物質(zhì))。滴液漏 斗用N，N-二甲基甲酰胺(105 L)沖洗，將沖洗液進料至反應(yīng)器中。在 45 。C下加熱所得混合物直至8， 9-二氫-2H， 7H-2， 9a-二氮雜苯并[cd] 奠-1，6-二酮成為溶液。使用IPC檢查混合物中的純8，9-二氬 -2H， 7H-2， 9a-二氮雜苯并[cd]莫-1， 6-二酮的量，并且由該測量值(結(jié) 合有濕8， 9-二氬-2H， 7H-2， 9a-二氮雜苯并[cd]奠-1， 6-二酮和N， N-二 甲基甲酰胺的質(zhì)量)計算出精確的8， 9-二氫-2H， 7H-2， 9a-二氮雜苯并 [cd]奠-l，6-二酮的量，再將其用于計算N，N-二曱基甲酰胺(17. 3 kg/kg)、亞硝酸鈉(0.412 kg/kg)和HCl 33% (0. 873 kg/kg)的量。為 了 IPC的耐用性，將混合物冷卻至2(TC。接下來加入亞硝酸鈉(167 kg, 基于405 kg 8，9-二氫-2H，7H-2，9a-二氮雜笨并[cd]莫-l，6-二酮)。 用N，N-二甲基曱酰胺(105 L)沖洗滴液漏斗，將沖洗液進料至反應(yīng)器 中。之后將溫度升高至45°C。隨后，按照之前算出的量加入額外的 N，N-二曱基甲酰胺(97 L，基于如下情況加入405 kg 8，9-二氫 -2H，7H-2，9a-二氮雜苯并[cd]莫-l，6-二酮具有總計7375 L DMF)。接 下來，將所得混合物保溫至48'C，然后經(jīng)1小時加入33%HC1 (353 kg， 基于間歇規(guī)模)，導(dǎo)致添加結(jié)束時溫度升高至60 - 65°C。然后在60。C 下再攪拌混合物30分鐘。接下來，經(jīng)1-2小時將混合物冷卻至45°C。 將所得混合物轉(zhuǎn)移至第二反應(yīng)器中。隨后用N，N-二曱基甲酰胺(105 L)沖洗第一反應(yīng)器，并將沖洗液進料至第二反應(yīng)器。然后在38'C下經(jīng)2 小時加入水(2000L)。經(jīng)2-3小時將所得混合物冷卻至(TC，然后在 該溫度下再攪拌2-8小時。之后，在O'C下離心所述混合物，所得濾 餅用水洗滌3次(每次810 L),用丙酮洗滌(IOIO L)，并在65'C下真 空干燥。除了 IPC之外，上述所有步驟均在N2氣氛下進行。實施例5.齊帕特羅的制備。 [120]部分A.由酮將形成氨基醇鉀鹽。
<formula>formula see original document page 47</formula>
用介于高壓(3巴，絕對)和低壓(l巴，絕對)之間的&吹掃攪拌 釜反應(yīng)器3次，每次IO分鐘。之后建立0.9巴(絕對)的壓力。然后將 水(790 kg)進料至反應(yīng)器中，之后加入按照實施例4制備的4，5-二氫 -咪唑并[4， 5， l-jk] [1]苯并氮雜萆-2， 6, 7 [1H]-三酮-6-肟(255 kg)。 然后將反應(yīng)器的內(nèi)含物加熱至40"C。接下來，將45%的K0H(214 kg) 連續(xù)進料至反應(yīng)器中，使4， 5-二氫-咪唑并[4， 5， l-jk] [1]苯并氮雜萆 -2, 6， 7 [1H]-三酮-6-將形成相應(yīng)的鉀鹽，則其溶解(這可以視覺驗證)。 然后向反應(yīng)器進料活性炭(13 kg)。然后在40'C下攪拌所得混合物30 分鐘。經(jīng)過濾環(huán)線過濾所得混合物1小時以除去活性炭。然后將混合 物冷卻至15'C。然后將5%的鈀-碳催化劑(25. 5 kg， Johnson-Matthey) 進料至反應(yīng)器。然后用水(50 kg)沖洗反應(yīng)器。在40'C、 5-IO巴(絕 對)的H2壓力下攪拌反應(yīng)器中的所得混合物2-6小時。之后，將反應(yīng) 器排空30分鐘，并使用HPLC分析反應(yīng)。然后在過濾環(huán)線上過濾內(nèi)容 物90分鐘。濾餅用水(5Q L)洗滌，并除去濾餅以回收鈀。用lb[C分析過濾的溶液以確認轉(zhuǎn)化完全，之后將其用在下一步驟中。部分B.齊帕特羅-H0Ac的形成。
將來自部分A的溶液冷卻至30'C。之后將丙酮(625 L)進料至反 應(yīng)器中。加入乙酸以將pH調(diào)節(jié)至7. 5(優(yōu)選約7-約8的pH)。然后將 所得混合物冷卻至15匸。接下來，將5%的鈀-碳催化劑(21. 3 kg， Degussa)進料至反應(yīng)器中，隨后加入水(50 kg)以沖洗反應(yīng)器。頂部空 間用介于5巴(絕對)的高壓和1巴(絕對)的低壓之間的112吹掃3次， 每次15分鐘。之后建立9. 0巴(就氫化而言為絕對壓力)的氫氣壓力。 在攪拌的同時經(jīng)1小時將混合物加熱至70°C,之后在攪拌的同時在該 溫度下再保持l小時。之后排空反應(yīng)器，并用N,吹掃頂部空間。使用 HPLC分析反應(yīng)。然后將乙酸(8 kg)進料至反應(yīng)器，并將所得混合物冷 卻至30。C。加入更多的乙酸以調(diào)節(jié)pH至6. 8。然后維持在30TC下使 混合物轉(zhuǎn)移過過濾環(huán)線并歷時1小時。所得的濾餅用7%的乙酸水溶 液(75 L)洗滌。將濾液轉(zhuǎn)移到另一個攪拌釜反應(yīng)器中以用在下一步驟 中。部分C.齊帕特羅游離堿的形成。用介于高壓(2巴，絕對)和低壓(l巴，絕對)之間的&吹掃含有 來自部分B的產(chǎn)物的攪拌釜反應(yīng)器3次，每次IO分鐘。之后建立0.9 巴(絕對)的壓力。接下來，通過蒸餾將混合物濃縮至30 - 70 %。將濃 縮混合物冷卻至65X:。將乙醇(331 L)進料至反應(yīng)器，并將所得混合 物冷卻至50。C。使用25%的NaOH調(diào)節(jié)pH為10。這樣導(dǎo)致齊帕特羅 游離堿發(fā)生沉淀。將溫度降低至O"C以促進沉淀，并在該溫度下再保 持1小時。過濾掉固體并用水(700 L)洗滌。實施例6.齊帕特羅HC1鹽的合成。將齊帕特羅的游離堿溶解在乙醇中。隨后加入用HC1飽和 了的乙酸乙酯。真空過濾所得混合物，得到含有齊帕特羅HC1鹽的粗 產(chǎn)物。將所述粗產(chǎn)物溶解在甲醇中。之后加入乙酸乙酯，過濾所述混 合物得到最終的HC1鹽產(chǎn)物。實施例7.預(yù)期的適當(dāng)劑型的第一個示例。 [126]制備含有2. 5或5 mg實施例6的HC1鹽和足夠的乳糖賦形 劑、處理淀粉、米淀粉、滑石和硬脂酸鎂的片劑，最終重量為100 mg。實施例8.預(yù)期的適當(dāng)劑型的第二個示例。 [128]制備含有12. 5或25實施例6的HC1鹽的顆粒，其為顆粒 的每日劑量。[129]實施例9.預(yù)期的適當(dāng)劑型的第三個示例。 [130]使用U. S.專利5, 731, 028中討論的方法結(jié)晶實施例6的 HC1鹽，以制備外消旋的反式齊帕特羅結(jié)晶。少于5%的結(jié)晶具有小于 15jam的尺寸，且至少95%的結(jié)晶具有小于250inm的尺寸。然后使用 歐洲專利0197188 (結(jié)合進本專利中作為參考)中討論的方法獲得固定 在300 - 800|um玉米棒載體上的結(jié)晶HC1鹽預(yù)混物。預(yù)混物中的HC1 鹽濃度為3% (重量)。
*********措詞"包括"在本專利(包括權(quán)利要求)中用于解釋包括在 內(nèi)而非排他性的。該解釋意圖與美國專利法中給出的這些詞的解釋相 同。措詞"方法(process)"和"方法(method)，，在本專利中 可以交換使用。本專利中引用的所有參考文獻均結(jié)合至本專利中作為參考。上述優(yōu)選方案的詳細描述僅僅意圖使所屬領(lǐng)域的其它熟練 技術(shù)人員熟知本發(fā)明、其原理及其實際應(yīng)用，從而所屬領(lǐng)域的其它熟 練技術(shù)人員能夠以各種形式改變和應(yīng)用本發(fā)明，因為這樣的形式可能 最佳地適應(yīng)特定用途的需要。因此，本發(fā)明并不限于上述實施方案， 并且可以進行各種變型。
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權(quán)利要求
1.一種制備齊帕特羅或其鹽的方法，其中所述方法包括借助包括下述步驟的方法制備2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-丁酰氯(或其鹽)使4-(2-氧代-2，3-二氫苯并咪唑-1-基)丁酸(或其鹽)與至少一種選自草酰氯、光氣和三光氣的氯化劑反應(yīng)；或者借助包括下述步驟的方法制備4，5-二氫-咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮雜 id="icf0001" file="A2008800107510002C1.tif" wi="5" he="5" top= "70" left = "45" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>-2，6，7[1H]-三酮-6-肟(或其鹽)使8，9-二氫-2H，7H-2，9a-二氮雜苯并[cd]薁-1，6-二酮(或其鹽)與無機亞硝酸化合物反應(yīng)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述方法包括借助包括下述步驟 的方法制備2, 3-二氫-2-氧代-lH-苯并咪唑-l-丁酰氯(或其鹽)使 4- (2-氧代-2， 3-二氫苯并咪唑-l-基)丁酸(或其鹽)與至少一種選自草 酰氯、光氣和三光氣的氯化劑反應(yīng)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1和2中任一項的方法，其中所述方法包括借助 包括下述步驟的方法制備4， 5-二氫-咪唑并[4， 5， l-jk] [1]苯并氮雜 萆-2， 6， 7 [1H]-三酮-6-肟(或其鹽):使8， 9-二氬-2H， 7H-2， 9a-二氮雜 苯并[cd]奠-1， 6-二酮(或其鹽)與無機亞硝酸化合物反應(yīng)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l、 2和3中任一項的方法，其中 所述方法進一步包括在氫化催化劑存在下使亞異丙基氨基化合物(或其鹽)與H2反應(yīng)，和所述亞異丙基氨基化合物的結(jié)構(gòu)對應(yīng)于式(W0-1):
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中借助包括下述步驟的方法使至少一部分亞異丙基氨基化合物與H 反應(yīng)使氨基醇鹽與丙酮和乙酸合并，所述氨基醇鹽的結(jié)構(gòu)對應(yīng)于式(W0-2):<formula>formula see original document page 3</formula>Z為陽離子。
6. —種制備2，3-二氫-2-氧代-lH-苯并咪唑-l-丁酰氯或其鹽的 方法，其中所述方法包括使4- (2-氧代-2， 3-二氫苯并咪唑-l-基)丁酸 (或其鹽)與至少一種選自草酰氯、光氣和三光氣的氯化劑反應(yīng)。
7. —種制備8,9-二氫-2H，7H-2，9a-二氮雜苯并[cd]莫-1，6-二 酮或其鹽的方法，其中所述方法包括借助包括如下步驟的方法制備2， 3-二氫-2-氧代-lH-苯并咪唑 -l-丁酰氯(或其鹽)使4-(2-氧代-2， 3-二氫苯并咪唑-l-基)丁酸(或 其鹽)與至少一種選自草酰氯、光氣和三光氣的氯化劑反應(yīng)；和使2， 3-二氫-2-氧代-lH-苯并咪唑-l-丁酰氯(或其鹽)與路易斯 酸反應(yīng)。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述路易斯酸包括A1C13。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述方法包括 借助包括如下步驟的方法制備2， 3-二氫-2-氧代-lH-苯并咪唑-l-丁酰氯(或其鹽)使4- (2-氧代_2， 3-二氫苯并咪唑-l-基)丁酸(或 其鹽)與草酰氯反應(yīng)；借助包括如下步驟的方法制備包括8， 9-二氫-2H， 7H-2, 9a-二氮 雜苯并[cd]奠-l， 6-二酮(或其鹽)的產(chǎn)物混合物使2， 3-二氫-2-氧代-lH-苯并咪唑-l-丁酰氯(或其鹽)與(W0-2)，和AlCh合并，和使所得混合物與酸合并； 從產(chǎn)物混合物中分離8， 9-二氫_211， 7H-2， 9a-二氮雜苯并[cd]莫 -1，6-二酮;和借助包括如下步驟的方法從至少一部分剩余的產(chǎn)物混合物中分離 A1(0H)3:使至少一部分剩余的產(chǎn)物混合物與堿合并。
10. —種制備4，5-二氫-咪唑并[4，5，l-jk] [1]苯并氮雜萆 -2， 6， 7 [1H]-三酮-6-將或其鹽的方法，其中所述方法包括使8， 9-二氫 -2H， 7H-2， 9a-二氮雜苯并[cd]莫-1， 6-二酮(或其鹽)與無機亞硝酸化 合物反應(yīng)。
11. 根據(jù)權(quán)利要求l、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8和9中任一項的方法， 其中在二氯曱烷存在下使4- (2-氧代-2， 3-二氫苯并咪唑-l-基)丁酸 (或其鹽)與氯化劑反應(yīng)。
12. 根據(jù)權(quán)利要求l、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9和11中任一項的 方法，其中在催化量的二曱基甲酰胺存在下使4-(2-氧代-2， 3-二氫苯 并咪唑-l-基)丁酸(或其鹽)與氯化劑反應(yīng)。
13. 根據(jù)權(quán)利要求l、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 11和12中任一項 的方法，其中所述氯化劑包括草酰氯。
14. 根據(jù)權(quán)利要求l、 2、 3、 4、 5、 10、 11、 12和13中任一項的 方法，其中所述無機亞硝酸化合物包括亞硝酸鹽。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中所述亞硝酸鹽包括NaN02。
全文摘要
本發(fā)明一般性地涉及制備齊帕特羅及其鹽的方法，以及制備特別地可用于制備齊帕特羅及其鹽的中間體的方法。本發(fā)明還涉及使用根據(jù)本發(fā)明而制備的齊帕特羅和鹽進行治療以提高重量增長速度、提高飼料效率和/或增加家畜、家禽和魚的屠體瘦肉的方法。
文檔編號C07D487/00GK101652368SQ200880010751
公開日2010年2月17日 申請日期2008年3月28日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月31日
發(fā)明者O·克雷布斯, S·杜布維斯 申請人:英特威國際有限公司