專利名稱：：非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的制作方法非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑本發(fā)明涉及抗病毒治療領(lǐng)域，具體而言，涉及抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶并可用于治療人免疫缺陷病毒(HIV)介導(dǎo)的疾病的非核苷化合物。本發(fā)明提供了根據(jù)式I的新的三唑酮化合物，在單一治療或聯(lián)合治療中應(yīng)用所述化合物治療或預(yù)防HIV介導(dǎo)的疾病，AIDS或ARC。人免疫缺陷病毒HIV是獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的致病因子，AIDS是一種特征在于免疫系統(tǒng)、特別是CD4+T-細(xì)胞的破壞，且伴隨易受機會致病菌感染的疾病。HIV感染還與前期艾滋病相關(guān)復(fù)征(ARC)有關(guān)，ARC是一種以例如持續(xù)性全身淋巴結(jié)病、發(fā)熱和體重減輕的癥狀為特征的綜合征。同其它逆轉(zhuǎn)錄病毒一樣，HIV基因組編碼被稱為gag和gag-pol的蛋白質(zhì)前體，所述蛋白質(zhì)前體通過病毒蛋白酶進(jìn)行加工從而獲得蛋白酶、逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)、內(nèi)切核酸酶/整合酶以及病毒核的成熟結(jié)構(gòu)蛋白。阻斷這種過程可阻止正常傳染性病毒的產(chǎn)生。人們已經(jīng)做出大量努力以期通過抑制病毒編碼的酶來控制HIV。目前可采用的化療方法靶向于兩種重要的病毒酶HIV蛋白酶和HIV逆轉(zhuǎn)錄酶。(J.S.G.Montaner等，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法:"現(xiàn)有技術(shù)的狀態(tài)，，(/4"f/r"rov/rfl/'狄est她"W〕，Biomed.&Pharmacother.199953:63-72;R.W.Shafer和D.A.Vuitton，用于治療人免疫缺陷病毒感染的高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(HAART)(Zf/^r/j;""/ver^>vv/m///rem/y;(H/14/7)/or幼e,m^騰wfi>i/e"/owwZ幼ZtM附朋Z附附Mwo^fe/"'ew(y;v/ms(Hpe)，Biomed.&Pharmacother.199953:73-86;E.DeClercq，抗-HIV化療法的新進(jìn)展(vVewZ)eve/o;p附e",51/wC/r柳o幼er"/;.).C"mMedC7^肌20018:1543-1572)。已經(jīng)確定了兩大類RTI抑制劑核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)和非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。目前，已發(fā)現(xiàn)CCR5共受體為抗HIV化療的潛在耙標(biāo)(D.Chantry,五;c/;eWOp/w.￡>wcg.DrMgs20049(1):1-7;C.G.Bfl,6er，C"fr.O^Z"./wveW.20045(8):851-861;D.Schols，ro/M'"A^c/.C7^附.20044(9):883-893;N.A.Meanwell和J.F.Kadow，Cw/r.O/wVf.Z)r"gZ)/scov.Dev.20036(4):451-461)。B.Crescenzi等在2003年5月1日公布的WO2003/035077中已公開了HIV-1整合酶抑制劑的N-取代的羥基嘧咬酮甲酰胺抑制劑，并且MK-0518正臨近4比準(zhǔn)。NRTI通常為2'，3'-二脫氧核苷(ddN)類似物，它在與病毒RT相互作用之前必須被磷酸化。相應(yīng)的三磷酸酯作為病毒RT的竟?fàn)幮砸种苿┗蛱娲孜锲鹱饔谩Ｔ趽饺氲胶怂嶂泻?，核苷類似物終止了鏈延長過程。HIV逆轉(zhuǎn)錄酶具有DNA編輯能力，它通過裂解核苷類似物并繼續(xù)鏈延長使耐藥菌林克服阻斷作用。目前臨床上所用的NRTI包括齊多夫定(AZT)、去羥肌苷(ddl)、扎西他濱(ddC)、司他夫定(d4T)、拉米夫定(3TC)和替諾福韋(PMPA)。在1989年首次發(fā)現(xiàn)NNRTI。NNRTI為變構(gòu)抑制劑，它能夠可逆性地結(jié)合在HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的非底物結(jié)合部位上從而改變該活性部位的形狀或阻斷聚合酶活性(R.W.Buckheit，Jr.，非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑用于治療HIV感染的新的治療化合物和治療方案的展望(^^1-/1"^￡^&revise欲a贈Zes/or化efl加ew/"/肌K/w/e"Zow)，(7//".T""vesrig.Z)r"g512001，10(8)1423-1442;E.DeClercq非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI)在治療HIV感染中的作用(77re</"""-""c/e柳V/ereverse/rfl附m》/a5^Z"/i/Wto/^(7V/V及77s)/wtherapyo/iJ/F//ecftVm)，爿wriWm/及".1998，38:153-179;E.DeClercq,抗HIV化療中的新;L^(7VewZ)eve/o/wie/itt/"爿w,i-好/KC/fe附o幼cfl/y;)，Cwfr^膨W"Vj"/CAe肌20018(13》1543-1572;G.Moyle，非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑在抗病毒治療中的新作用(7T^E附wgzVigio/esiV(9"-7Vwc/easiflfeAverser,a/jsmjp似se/"A/6/to,51/"」《riv/ra/T^em/y;)，Z>/wgs2001，61(1):19-26)。雖然已經(jīng)在實驗室中確定了三十種以上的6NNRTI結(jié)構(gòu)類型，但是僅有三種化合物已經(jīng)被批準(zhǔn)用于HIV治療依法韋侖、奈韋拉平和地拉韋啶。雖然NNRTI最初被看作一類有希望的化合物，但是體外和體內(nèi)研究很快表明NNRTI對耐藥HIV菌林的出現(xiàn)具有很低的阻礙作用，并且具有特定的毒性。在RT中僅一個點突變就常常形成耐藥性。雖然使用NRTI、PI和NNRTI的聯(lián)合治療在大多數(shù)情形下能夠顯著降低病毒栽量并減緩疾病惡化，但是仍然有很嚴(yán)重的治療上的問題(R.M.Gulick，Soc.C//w.朋rf/"/D/s.20039(3):186-193)。雞尾酒療法不是對所有患者都有效，經(jīng)?？赡馨l(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，并且迅速復(fù)制的HIV病毒被證明易于產(chǎn)生野生型蛋白酶和逆轉(zhuǎn)錄酶的突變耐藥變體。所以，仍然需要具有對抗野生型和常常出現(xiàn)的HIV耐藥菌抹的活性的更安全的藥物。已顯示2-苯甲?；交?N-[苯基-乙酰胺化合物la和lb能抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶(P.G.Wyatt等，J.Med.Chem.199538(10):1657國1665)。進(jìn)一步的篩選鑒別了相關(guān)化合物，例如2-苯甲?；窖趸?N-[苯基-乙酰胺2a和^^t酰衍生物2b，其同樣抑制逆轉(zhuǎn)錄酶(J.H.Chan等，J.MedChem.200447(5):1175-1182;K.Romimes等，J.Med.Chem.200649(2):727-739;C.L.Webster等，WO01/17982)。P.Boimeau等在2006年3月30日公布的US20060069261中公開了4-{4-[2-(2-苯甲?；?苯氧基)-乙?；被鵠-苯基}-2，2-二曱基-丁-3-炔酸化合物3,其為HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的抑制劑。745:X=NH,O,S6R-氫、鹵素R'=氯、溴、烷基、環(huán)坑基烷|1&歧溱酮非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑4已描述在J.P.Dunn等人2004年3月23日提交的美國專利公開和J.P.Dunn等人2005年3月22日提交的美國專利公開號2005021554中。5-芳烷基-2，4-二氫-[l，2，41三唑-3-酮、5-芳烷基-311-[1,3,4巧悉二唑-2-酮和5-芳烷基-3H-[l，3,4]噻二哇-2-酮非核普逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑5已由J.P.Dunn等人在2004年3月23日提交的美國專利公開號20040192704和2005年6月27日提交的美國專利>^開號20060025462中公開。Y.D.Saito等人在2006年9月29日提交的美國專利公開號20070078128中公開了有關(guān)的化合物。苯基乙酰胺非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑6已由J.P.Dunn等人在2005年10月27日公布的美國專利公開號20050239881中公開；J.P,Dunn等人在2005年10月27日公布的美國專利7>開號20050239880中，T.Mirzadegan和T.Silva在2006年10月18日提交的美國專利乂>開號20070088015中，以及Z.K.Sweeney和T.Silva在2006年10月18日的美國專利/^開號20070088053中公開了采用苯基乙酰胺化合物治療逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的方法。這些申請整體引入本文用作參考。(7)(8)在2006年6月26曰公布的WO2006/067587中，L.H.Jones等人公開了二芳基醚衍生物7和含有它們的組合物，其與逆轉(zhuǎn)錄酶結(jié)合，并為其調(diào)節(jié)劑，尤其是抑制劑。在2007年1月25日公布的美國專利公開2007/0021442中，S.A.Saggar等人公開了式8的HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。本發(fā)明涉及式I的化合物或其可藥用鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中X為CH2或NH;Y為CH2或0，a是X或Y至少一個為CH2;W為氫或d—6烷基；R2為C(-O)Ar或OAr;W和I^獨立地為氬、囟素、C!-6烷基、Cw烷氧基或C3-5環(huán)烷基；R5為氫、CH2OH、CH2OC(=0)(CH2)nC(=0)OH、CH;tOC(-0)d-6烷基其中n為2-5，或者CH20C(-0)CHR5aNH2其中1153為苯基或C,-6低級烷基；Ar為被l-3個基團(tuán)取代的苯基，所述基團(tuán)獨立地選自鹵素、氰基、d_6卣代烷基、C3-s環(huán)烷基或d-6烷基。式I化合物抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶，提供了一種預(yù)防和治療HIV-1感染以及治療AIDS和/或ARC的方法。HIV-1經(jīng)歷遺傳密碼的溫和突變，產(chǎn)生對當(dāng)前療法的治療敏感性降低的菌林。本發(fā)明還涉及含有式I化合物的組合物，其可用于預(yù)防和治療HIV-1感染，以及治療AIDS和/或ARC。本發(fā)明還涉及式I的化合物，其可用于單一治療或與其它抗病毒劑的聯(lián)合治療。發(fā)明詳述如本文所用的術(shù)語"一個(種)"實體(entity)是指一個(種)或多個(種)該實體；例如，一種化合物指一種或多種化合物或者至少一種化合物。照此，術(shù)語"一個(種)"、"一個(種)或多個(種)"和"至少一個(種)，'在本文可互換使用。短語"如上所定義"是指在發(fā)明概述中或最寬的權(quán)利要求中給出的每一個基團(tuán)的最廣泛定義。在所有下述其它實施方案中，可能存在于每個實施方案中且未明確定義的取代基保留在發(fā)明概述中提供的最廣泛定義。除非另外定義，本文中使用的技術(shù)術(shù)語和科學(xué)術(shù)語具有本發(fā)明有關(guān)領(lǐng)域技術(shù)人員通常理解的含義。本文參考本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法學(xué)和材料。記載了藥理學(xué)的一般原理的標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)包括Goodman和Gilman的療法的藥理學(xué)基站(7T^i^"mmco/og/ai/r/^m/^M"c^)，第10版，McGrawHillCompaniesInc.,NewYork(2001)。4壬1可本領(lǐng)域才支術(shù)人員已知的適當(dāng)?shù)牟牧虾?或方法可用于實施本發(fā)明。但是，描述了優(yōu)選的材料和方法。除非另外指出，下文說明書和實施例中涉及的材料、試劑等可從商業(yè)上獲得。如本說明書中所用，不論是在過渡性短語中還是在權(quán)利要求部分中，術(shù)語"包含"和"包括"應(yīng)當(dāng)解釋為具有開放式的含義。即，所述術(shù)語應(yīng)當(dāng)解釋為與短語"至少包含，，或"至少包括"同義。當(dāng)在方法(process)情形中使用時，術(shù)語"包括"表示所述方法包括至少所述的步驟，但可包括額外的步驟。當(dāng)在化合物或組合物情形中使用時，術(shù)語"包括(包含)"表示化合物或組合物包括(包含)至少所述特征或成分，但也可包括(包含)額外的特征或成分。本文所用術(shù)語"任選"或"任選地"意指隨后描述的事情或情況可以發(fā)生但并非必須發(fā)生，并且該描述包括其中事情或情況發(fā)生的情形和其中事情或情況未發(fā)生的情形。例如，"任選取代的"表示任選取代的部分可以并入(incorporate)氬或取代基。短語"任選的鍵"意指該鍵可以存在或不存在，且該描述包括單鍵、雙鍵或三鍵。如果取代基被指定為"鍵"或"缺失"，則連接到該取代基上的原子直接相連。當(dāng)任何變量(例如R1、R4a、Ar、W或Het)在描述和說明本發(fā)明所用的或所要求保護(hù)的化合物的任何部分或化學(xué)式中出現(xiàn)超過一次時，其每次出現(xiàn)時的定義獨立于其它各次出現(xiàn)時的定義。而且，只有所述化合物導(dǎo)致得到穩(wěn)定的化合物時，取代基和/或變量的組合才是允許的。除非明確相反地說明，所有本文中引用的范圍是包含性的。例如描述為含有"1至4個雜原子"的雜環(huán)表示所述環(huán)可含有1、2、3或4個雜原子。同樣應(yīng)當(dāng)理解，任何本文中引用的范圍在其范圍內(nèi)包括所有該范圍的亞范圍。例如，描述為任選被"1至5個取代基，，取代的芳基或雜芳基旨在包括被1至4個取代基、1至3個取代基、1至2個取代基、2至5個取代基、2至4個取代基、2至3個取代基、3至5個取代基、3至4個取代基、4至5個取代基、1個取代基、2個取代基、3個取代基、4個取代基和5個取代基任選取代的任何芳基，作為其不同方面。鍵末端的符號"*"或穿過鍵所繪的"一—"各自指官能團(tuán)或其它化學(xué)部分與分子(所述官能團(tuán)或其它化學(xué)部分為該分子的一部分)的其余部分連接的位點。因此，例如考慮本文中所描述的定義可附加形成化學(xué)相關(guān)的組合，例如"雜烷基芳基"、"鹵代烷基雜芳基"、"芳基烷基雜環(huán)基"、"烷基羰基"、"烷氧基烷基"等。當(dāng)使用"烷基"作為其它術(shù)語的后綴時，例如在"苯基烷基"或"羥基烷基"中，其意指如上述定義的烷基，其被一至二個選自其它特定命名的基團(tuán)的取代基所取代。因此，例如"苯基烷基，，指具有一至二個苯基取代基的烷基基團(tuán)，因此包括節(jié)基、苯基乙基和聯(lián)苯基。"烷基M烷基"是具有一至二個烷基^J^取代基的烷基基團(tuán)。"羥基烷基"包括2-羥基乙基、2-羥基丙基、l-(羥基甲基)-2-曱基丙基、2-羥基丁基、2，3-二羥基丁基、2-(羥基甲基)、3-羥基丙基等。因此，如本文中所用，術(shù)語"羥基烷基"用來定義下面定義的雜烷基基團(tuán)的亞類。術(shù)語-(芳)烷基指未取代的烷基或芳烷基基團(tuán)。術(shù)語(雜)芳基是指芳基或雜芳基基團(tuán)。在本發(fā)明的一個實施方案中，提供了根據(jù)式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、X和Y如上文所定義，條件是X或Y至少一個是CH2。在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了根據(jù)式I的化合物，其中R2是C(-O)Ar或OAr,Ar是被1-3個獨立地選自卣素、絲、C"囟代烷ii基或d-6烷基的基團(tuán)取代的苯基，并且R1、R3、R4、R5、X和Y如上文所定義，M是X或Y至少一個是CH2。在本發(fā)明的又一個實施方案中，提供了根據(jù)式I的化合物，其中XisCH2，且R1、R2、R3、R4、R5和Y如上文所定義。在本發(fā)明的第二個實施方案中，提供了根據(jù)式IIa的化合物，其中R1、R3、R4、R5、Ar、X和Y如上文所定義。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(na)(lib)在本發(fā)明的第三個實施方案中，提供了根據(jù)式IIa的化合物，其中X是CH2;R3是氟；議4是鹵素、d-6烷基或C3_5環(huán)烷基；115是氫；且Ar和Y如上文所定義。在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了根據(jù)式IIa的化合物，其中R3是氟；R4是鹵素、Cw烷基、C"烷氧基或C3-S環(huán)烷基；X是CH2;115是氫、CH2OH、CH20C^O)(CH2)nC(-0)OH或CH20C(-0)d-6烷基，其中n為2-5;并且R1、Y和Ar如上文所定義。在本發(fā)明的第四個實施方案中，提供了根據(jù)式IVa的化合物，其中R3是氟；R4是鹵素、d-6烷基或<:3_5環(huán)烷基；Rs是氬；R7是卣素、M、(:3_5環(huán)烷基或d-6鹵代烷基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了根據(jù)式IVa的化合物，其中R3是氟；R4是卣素、d_6烷基或C3_s環(huán)烷基；R5是CH2OH、CH2OC(=0)(CH2)nC(=0)OH或CH20C^O)d-6烷基，其中n是2-5;R7是鹵素、M、C3-5環(huán)烷基或C"鹵代烷基。在本發(fā)明的另外一個實施方案中，提供了根據(jù)式IVa的化合物，其中R3是氟；R4是卣素、d.6烷基或C3.5環(huán)烷基；R5是CH2OC(=0)(CH2)nC(=0)OH，其中n是2-5;R"是鹵素、氰基或C"鹵代烷基。在本發(fā)明的第五個實施方案中，提供了根據(jù)式IVb的化合物，其中W是氟；R"是鹵素、C,-6烷基或C3-s環(huán)烷基；R"是氬；且W是鹵素、氰基或CL6鹵代烷基。在本發(fā)明的第六個實施方案中，提供了根據(jù)式IVb的化合物，其中R"是氟；R"是卣素、Cw烷基、C^烷氧基或C3_5環(huán)烷基；Rs是CH2OC(=0)(CH2)nC(=0)OH,其中n是2畫5;且R是鹵素、絲、C3—5環(huán)烷基或C^卣代烷基。在本發(fā)明的第七個實施方案中，提供了根據(jù)式IIb的化合物，其中R2是OAr;RS和R"獨立地為氫、囟素或d—6烷基；并且R5是氬。在本發(fā)明的一個實施方案中，提供了根據(jù)式IIb的化合物，其中W是OAr;R3和R4獨立地為氬、囟素或烷基；并且R5是CH2OH、CH2OC(=0)(CH2)C(=0)OH或CH20C(-0)C,-6烷基，其中n是2-5。在本發(fā)明的笫八個實施方案中，提供了根據(jù)式IIb的化合物，其中R2是OAr;113和1^獨立地為氫、囟素或d—6烷基；115是氫；X是O;并且Y是CH2。在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了根據(jù)式IIb的化合物，其中R2是OAr;R3和R4獨立地為氫、卣素或d—6烷基；并且R5是CH20H、CH2OC(=0)(CH2)nC(=0)OH或CH20C(-0)d-6烷基，其中n是2-5;X是O;并且Y是CH2。在本發(fā)明的第九個實施方案中，提供了根據(jù)式Va的化合物，其中R3和R"獨立地為氫、鹵素或C^烷基；W是鹵素、氰基、C3-5環(huán)烷基或d-6卣代烷基；并且R5是氫。在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了根據(jù)式Va的化合物，其中R3和R"獨立地為氫、鹵素或d—6烷基；W是鹵素、H^、C^環(huán)烷基或d-6囟代烷基；并且R5是CH2OH、CH2OC(=0)(CH2)nC(=0)OH或CH;sOC(K))d-6烷基，其中n是2國5。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>在本發(fā)明的第十個實施方案中，提供了根據(jù)式IIb的化合物，其中R2是C(-O)Ar;R3和R4獨立地為氫、卣素或d-6烷基；X為CH2;Y為O;并且RS為氫。在本發(fā)明的第十一個實施方案中，提供了根據(jù)式Vb的化合物，其中W和R"蟲立地為氫、鹵素或d—6烷基；W是鹵素、M、<:3_5環(huán)烷基或Cw卣代烷基；并且R5是氫。在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了根據(jù)式Vb的化合物，其中R3和RM蟲立地為氫、卣素或d-6烷基；W是卣素、氰基、C3-5環(huán)烷基或Ci-6囟代烷基；R5是CH2OH、CH2OC(=0)(CH2)nC(=0)OH或CH2OC(=0)C16烷基，其中n是2-5。在本發(fā)明的第十二個實施方案中，提供了根據(jù)式Vb的化合物，其中W是鹵素，且l^是面素或d-6烷基；R卩是自素、M、C3—5環(huán)烷基或d-6卣代烷基；RS是氫。在本發(fā)明的第十三個實施方案中，提供了根據(jù)式III的化合物或其可藥用鹽，其中R"是氫或d-6烷基；議2是氫、鹵素、Cw烷基、d-6烷錄或<:35環(huán)烷基；并且R5是氫、CH2OH或CH2OC(=0)(CH2)2C(=0)OH;且lT是卣素、M、C3-5環(huán)烷基或d-6卣代烷基。在本發(fā)明的第十四個實施方案中，提供了根據(jù)式III的化合物或其可藥用鹽，其中W是氫或d-6烷基；議2是氫、囟素、Cw烷基、CL6烷氧基或C3-s環(huán)烷基；并且R5是氫；且W是鹵素、M、<:3.5環(huán)烷基或d—6卣代烷基。在本發(fā)明的第十五個實施方案中，提供了治療HIV-1感染或預(yù)防HIV-1感染或者治療AIDS或ARC的方法，該方法包括對有其需要的宿主施用治療有效量的根據(jù)式I的化合物或其可藥用鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、X、Y和Arj。上文所定義。在本發(fā)明的第十六個實施方案中，提供了治療HIV-1感染或預(yù)防HIV-1感染或者治療AIDS或ARC的方法，該方法包括對有其需要的宿主共施用治療有效量的其中R1、R2、R3、R4、R5、X、Y和Ar如上文所定義的根據(jù)式I的化合物以及治療有效量的至少一種選自HIV蛋白酶抑制劑、核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、整合酶抑制劑、CCR5拮抗劑和病毒融合抑制劑的化合物。在本發(fā)明的第十七個實施方案中，提供了治療HIV-1感染或預(yù)防HIV-1感染或者治療AIDS或ARC的方法，該方法包括對有其需要的宿主共施用治療有效量的其中R1、R2、R3、R4、R5、X、Y和Ar如上文所定義的根據(jù)式I的化合物以及治療有效量的至少一種選自齊多夫定、拉米夫定、去羥肌苷、扎西他濱、司他夫定、地拉韋哽、依法韋倫(sustiva)、維樂命、依法韋倫(efavirenz)、奈韋拉平、地拉韋咬、沙奎那韋、利托那韋、奈非那韋、茚地那韋、安普那韋、洛匹那韋或恩夫韋肽的化合物。在本發(fā)明的笫十八個實施方案中，提供了在感染HIV-1的宿主中抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的方法，該方法包括施用治療有效量的根據(jù)式I的化合物或其可藥用鹽，其中R1、R2、R3、R4、Rs、X、Y和Ar如上文所定義。在本發(fā)明的笫十九個實施方案中，提供了在,i^4達(dá)逆轉(zhuǎn)錄酶的HIV-1菌林感染的宿主中抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的方法，所述逆轉(zhuǎn)錄酶與野生型HIV-1的相比具有至少一個突變，所述方法包括施用治療有效量的根據(jù)式I的化合物或其可藥用鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、X、Y和Ar如上文所定義。在本發(fā)明的第二十個實施方案中，提供了在被束達(dá)逆轉(zhuǎn)錄酶的HIV-1菌林感染的宿主中抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的方法，與野生型逆轉(zhuǎn)錄酶相比，所迷逆轉(zhuǎn)錄酶對依法韋侖、奈韋拉平或地拉韋啶的敏感性降低，所述方法包括施用治療有效量的根據(jù)式I的化合物或其可藥用鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、X、Y和Ar如上文所定義。在本發(fā)明的一個實施方案中，提供了治療HIV-1感染或預(yù)防HIV-1感染或者治療AIDS或ARC的方法，該方法包括對有其需要的宿主施用治療有效量的根據(jù)式III的化合物或其可藥用鹽，其中R1為氫或Cw烷基；R2是氫、鹵素、d-6烷基、d-6烷氧基或C3-s環(huán)烷基；并且R3是氫、CH2OH或CH2OC(=0)(CH2)2C(=0)OH;且R7是鹵素、絲、(:3.5環(huán)烷基或d-6閨代烷基。在本發(fā)明的第二十一個實施方案中，提供了藥物組合物，其包含根據(jù)式I的化合物或其可藥用鹽，其中R1、R2、R3、R4、Rs、X、Y和Ar如上文所定義；以及至少一種可藥用的載體、稀釋劑或賦形劑。在本發(fā)明的一個實施方案中，提供了藥物組合物，其包含根據(jù)式III的化合物或其可藥用鹽，其中W為氫或C^烷基；W是氫、卣素、d-6烷基、Cw烷氧基或<:35環(huán)烷基；并且R3是氫、CH20H或CH20C(-0)(CH2)2C(-0)OH;且lf是鹵素、H&、C、5環(huán)烷基或C^6鹵代烷基；以及至少一種可藥用的栽體、稀釋劑或賦形劑。在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了選自表I的化合物1-1至1-21的化合物。本文所用的術(shù)語"野生型"是指具有在未接觸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的正常種群中天然存在的顯性基因型的HIV病毒林。本文所用的術(shù)語"野生型逆轉(zhuǎn)錄酶"是指已經(jīng)測序并在SwissProt數(shù)據(jù)庫中M的躬己號為P03366的由野生型林表達(dá)的逆轉(zhuǎn)錄酶。本文所用的術(shù)語"敏感性降低，，是指在相同實驗系統(tǒng)中，所分離的特定病毒的敏感性與野生型病毒所表現(xiàn)的敏感性相比產(chǎn)生了約10倍或更大的變化。本文所用的術(shù)語"核苷和核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑"("NRTI")意指能夠抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶活性的核苷和核苷酸及它們的類似物，所述的HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶是催化病毒基因組HIV-1RNA轉(zhuǎn)變?yōu)榍安《綡IV-1DNA的酶。最近在RTI和PI抑制劑開發(fā)方面的iiJL綜述于F.M.Uckun和O.J.D'Cruz,￡平n/W.200616:265-293;LMenendez-Arias,五w.尸/rar附ac(幼er.200694-96以及S.RusconiandO.Vigano,尸《,""ZV"gs20063(1):79陽88中。A-M.Vandamme爭.(/4wft'vZm/C^fffisfrj;&CAe附o幼mi/^，19989:187-203)公開了人HIV-1感染的當(dāng)前的HAART臨床治療，其包括至少三聯(lián)藥物組合。高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)通常由核普逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI)和蛋白酶抑制劑(PI)的組合治療組成。這些化合物抑制病毒復(fù)制所需要的生物過程。盡管HAART顯著改變了HIV感染A^的預(yù)后，當(dāng)前的治療仍然有許多缺點，包括極為復(fù)雜的給藥方案和可能非常嚴(yán)重的副作用(A.Carr和D.A.Cooper,2000356(9239):1423-1430)。而且，這些多藥治療并沒有消除HIV-1，長期的治療通常會導(dǎo)致多藥耐藥性，由此限制了它們在長期治療中的應(yīng)用。開發(fā)新的可與NRTI、NNRTI、PI和病毒融合抑制劑聯(lián)合使用的治療劑以提供更好的HIV-1治療，這依然是需優(yōu)先考慮的。適宜的典型NRTI包括齊多夫定(AZT;RETROVIR);去羥肌苷(ddl;VIDEX);扎西他濱(ddC;HIVID);司他夫定(d4T;ZERIT);拉米夫定(3TC;EPIVIR);阿巴卡韋(ZIAGEN);阿德福韋二匹伏酯[雙(POM)-PMEA;PREVON];洛布卡韋(BMS-180194)，在EP-0358154和EP-0736533中^S開的核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑；BCH-10652,由BiochemPharma開發(fā)的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(BCH-10618和BCH-10619的外消旋混合物形式)；由TrianglePharmaceuticals開發(fā)的恩曲他濱(emitricitabine)[(-)畫FTC];許可給VionPharmaceuticals的(3-L-FD4(還稱為(3-L-D4C并命名為P-L-2',3'-二脫氧-5-氟-胞普)；在EP-0656778中公開并被許可給TrianglePharmaceuticals的噤呤核普DAPD:(-)-(3-D-2，6-二^J^國噪呤二氧戊環(huán)；和由美國Biosciencee有P艮公司開發(fā)的酸穩(wěn)定的基于嘌呤的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑洛德腺苦(FddA):9-(2，3-二脫氧-2-氟-P-D-蘇-戊呋喃糖基)腺嘌呤。三種NNRTI已在美國獲得批準(zhǔn)可得自勃林格殷格翰公司17(BoehringerIngelheim)(BI)的奈韋拉平(BI-RG-587;VIRAMUNE);輝瑞(Pfizer)的地拉韋咬(BHAP，U-90152;RESCRIPTOR);依法韋侖(DMP-266，SUSTIVA⑧)，BMS的苯并"惡t2-酮。研究中的其它NNRTI包括PNU-142721，輝瑞開發(fā)中的呋喃并吡咬-硫代-嘧咬；Shionogi和輝瑞的卡普韋林(S-1153或AG-1549;5-(3，5-二氯苯基)-硫代-4-異丙基-l-(4-吡1^)甲基-lH-咪唑-2-基甲基碳酸酯；MitsubishiChemicalCo.和TrianglePharmaceuticals的乙米韋林[MKC-442;(l-(乙氧基-曱基)-5-(1-曱基乙基)-6-(苯基甲基)-(2,4(lH，3H)-嘧咬二酮)];NIH美國專利號5,489,697中公開的香豆素衍生物(+)-calanolideA(NSC-675451)和B,已許可給Sarawak/AdvancedLifeSciences;Tibotec-Virco和強生(Johnson&Johnson)的etravirine(TMC-125;4-[6-^J^5-溴-2-(4-^J^陽苯基^J^)-嘧梵-4-基氧基-3，5-二甲基-千腈)和DAPY(TMC120;4-(4-[4-((E)-2-氰基-乙烯基)-2，6-二曱基-笨基氨基-嘧啶-2-基氨基}-千腈)；勃林格殷格翰公司的BILR-355BS(12-乙基-8-[2-(1-羥基-壹啉-4-基|^)-乙基畫5-曱基醫(yī)11，12-二氫-5H-1，5，10，12-四氮雜-二苯并[a，e]環(huán)辛烯-6-酮；ParadigmPharmaceuticals的PHI-236(7國溴-3-2-(2，5畫二甲氧基-笨基)一乙基]-3，4-二氫-lH-吡啶并[l,2-a[l，3，51三t2-硫酮)和PHI-443(TMC-278,l-(5-溴-吡淀國2-基)-3-(2-瘞吩-2-基-乙基)畫疏脲)。本文所用的術(shù)語"蛋白酶抑制劑"("PI")意指HIV-l蛋白酶抑制劑，所述的HIV-1蛋白酶是4吏病毒多蛋白前體(例如病毒GAG和GAGPol多蛋白)經(jīng)蛋白水解裂解為在傳染性HIV-1中可見的單獨功能的蛋白所需要的酶。HIV蛋白酶抑制劑包括具有擬肽結(jié)構(gòu)、高分子量(7600道爾頓)和基本肽特性的化合物，如CRIXIVAN,以及非肽蛋白酶抑制劑如VIRACEPT。適宜的典型的PI包括可以從羅氏(Roche)以硬明皿嚢INVIRASE得到的沙奎那韋和以軟明皿嚢FORTOVASE⑧得到的沙奎那韋；可以從Abbott實驗室以NORVIR得到的利托那韋(ABT-538);同樣可從Abbot獲得的洛匹那韋(ABT-378);可以從Abbott實驗室得到KALETRA,其是洛匹那韋和亞治療劑量利托那韋的共制劑；可以以CRIXIVAN⑧從默克公司(Merck&Co.)得到的茚地那韋(MK-639);可以以VIRACEPT⑧從AgouronPharmaceuticals,Inc.得到的奈非那韋(AG-1343);可以以AGENERASE⑧從VertexPharmaceuticals,Inc.和GSK得到的氨普那韋(141W94);可以以APTIVUS⑧從BI得到的替拉那韋(PNU-1406卯)；BMS的拉西那韋(BMS-234475/CGP-61755);BMS-2322623,即BMS正在開發(fā)的作為第二代HIV-1PI的氮雜肽；GSK和Vertex合作開發(fā)的GW-640385X(VX-385);Agouron/輝瑞的處于臨床前開發(fā)階段的AG-001859;SumitomoPharmaceuticals正在開發(fā)的SM-309515.處于臨床前開發(fā)階段的其它PI包括BMS的N-環(huán)烷基甘氨酸類；EnantaPharmaceuticals的a-幾基芳基丁酰胺類；a-羥基-y-[[(碳環(huán)-或雜環(huán)-取代的)氨基)羰基]烷酰胺衍生物；默克公司的Y-羥基-2-(氟烷基氨基羰基)-l-派嚷戊酰胺類；輝瑞公司的避蚊酮衍生物和a-和(3-氨基酸羥基乙基磺酰胺類，以及Procyon的N-M酸取代的L-賴氨酸衍生物。HIV進(jìn)入靶細(xì)胞需要CD-4細(xì)胞表面受體和CCR5(嗜巨噬細(xì)胞病毒林)和CXCR4(嗜T細(xì)胞病毒林)趨化因子共受體。阻斷病毒與趨化因子結(jié)合的趨化因子拮抗劑是有用的病毒感染抑制劑。Takeda已鑒定的TAK-779是有效的CCR5拮抗劑(M.Shiraishi爭，/C7ie附.200043(10):2049-2063;M.Babba爭.7V"tC/S/T199996:5698-5703)和TAK-220(C.Tremblay爭.顛Z附/cro6.々e"toC7^附o溈a200549(8):3483-3485)。WO0039125(D.R.Armour爭)和WO0190106(M.Perros爭)公開了雜環(huán)化合物，其為有效和選擇性的CCR5拮抗劑。Miraviroc(UK-427，857;MVC)已被輝瑞推進(jìn)到III期臨床實驗，并顯示對HIV-1分離林和實驗室病毒林具有活性(P.Dorr爭，爿wri附/cra6.Q^附W/ic200549(11):4721隱4732;A.Wood和D,Armour,AfW.CAe/M.200543:239-271;C.Watson爭.，Mo/.戶Aaf抓200567(4):1268-1282;M.丄Macartney爭，/"tera"'.Ow/Jwri//c/Y>6.爿gewteC/^/wo說w.2003年9月14-17日，摘要H-875)。Schering已將19Sch-351125(SCH-C)推進(jìn)至臨床I/II期研究，并報道更有效的跟進(jìn)的化合物Vicroviroc(Sch-417690,SCH-D)i^yV臨床I期研究。(S.W.McCrombie爭，WO00066559;B.M.Baroudy爭WO00066558;A.Palani爭,丄Afer/.CAe附.200144(21):3339-3342;J.R.Tagat爭，/ATerf.C7^附.200144(21):3343-3346;J.A.Est6，Cwr.O//".Zwvm/L20023(3):379國383;J.M.Struzki爭TV",.t/&4200198:12718-12723)。默克(Merck)公開了(28)-2-(3-氯苯基)-1-^(甲基)-^(苯磺?；?氨基]-4-[螺(2，3-二氬苯并蓬吩-3，4'-哌咬-l，-基)丁烷S-氧化物(l)以及相關(guān)衍生物的制備，其對于CCR5受體具有良好的親和性并具有有效的抗HIV活性。(P.E.Finke爭，^&org.Aferf.C7^附.Ze汰，200111:265-270;P.E.Finke爭，Meflf.C7^附.丄e汰，200111:2469-2475;P.E.Finke爭，C&附.￡《汰，200111:2475-2479;J.J.Hale爭，5!卯,g.AfW.C/ie附.le汰，200111:2741-22745;D.Kim爭,M^/.CAe附.丄e汰，200111:3099-3102)C.L.Lynch爭Org丄e汰20035:2473-2475;R.S.Veazey爭丄五a:/7.Merf.2003198:1551-1562。Kumamoto大學(xué)發(fā)起的一項研究中鑒定了GSK-873140(ONO-4128,E-913,AK誦602)(K.Maeda爭/所o/.C7^附.2001276:35194-35200;H.Nakata爭/.F/w/.2卵579(4):2087-2096)，并已進(jìn)入臨床試驗。在WO00/166525、WO00/187839、WO02/076948、WO02/076948、WO02/079156、WO2002070749、WO2003080574、WO2003042178、WO2004056773、WO2004018425中，AstraZeneca公開了4-H&哌咬化合物，其為CCR5拮抗劑。在2005年8月11日公布的美國公開號20050176703中，S.D.Gabriel和D.M.Rotstein公開了能預(yù)防HIV細(xì)胞ii^的雜環(huán)CCR5拮抗劑。在2006年1月19日公布的美國7>開號20060014767中，E.K.Lee爭公開了能預(yù)防HIV細(xì)胞^V的雜環(huán)CCR5拮抗劑。附著抑制劑有效阻斷病毒包膜蛋白和趨化因子受體或CD40蛋白的相互作用。TNX-355是與CD4的結(jié)構(gòu)域2的構(gòu)象表位結(jié)合的人源化IgG4單克隆抗體(L.C.Burkly爭,丄/附附"wo/.1992149:1779-87)。TNX-355可抑20制CCR5-、CXCR4-和雙重/混合嗜性HIV-1林的病毒附著(E.Godofsky爭，人源化的抗-CD4單克隆抗體TNX-355對抗CCR5、CXCR4和雙重-嗜性分離林的體外活性和與恩夫韋肽的協(xié)同作用(/"F/^ActivityoftheHumanizedAnti-CD4MonoclonalAntibody,TNX-355,againstCCR5,CXCR4，andDual-TropicIsolatesandSynergywithEnfuvirtide)，第45屆抗微生物劑和化療的年度交叉科學(xué)討論會(45幼J/mwar//"ferac/e""CWw/ere"cev4firi附/cro6/a/々ewfetmrfC^e附W/imi/y;)(/C4^1C).2005年12月16-19日，WashingtonDC.摘要#3844;D.Norris爭TNX-355與最佳背景治療方案(OBR)聯(lián)合在長期HIV治療的患者中顯示比單獨OBR更強的抗病毒活性(TNX-355inCombinationwithOptimizedBackgroundRegime(OBR)ExhibitsGreaterAntiviralActivitythanOBRAloneinHIV-TreatmentExperiencedPatients),第45屆抗孩i生物劑和化療的年度交叉科學(xué)討論會(/C44q).2005年12月16-19日，WashingtonDC.摘要#4020.)其它抗病毒藥物包括羥基脲、利巴韋林、IL-2、IL-12、噴他夫西。羥基脲(Droxia)為核糖核苷三磷酸還原酶的抑制劑，已表明其對去羥肌苷的活性具有協(xié)同作用，并且已經(jīng)與司他夫定一起進(jìn)行了研究。IL-2(阿地白介素；PROLEUKIN⑧)公開于AjinomotoEP-0142268、TakedaEP-0176299和Chiron美國專利號RE33,653、4,530,787、4,569,790、4,604,377、4，748，234、4,752,585和4,949,314。噴他夫西(FUZEON⑧)是36個氨基酸的合成肽，其抑制HIV-1與耙膜的融合。噴他夫西(3-100mg/日)與依法韋侖和2種PI—起以連續(xù)皮下輸注或注射的方式揭二供給對三聯(lián)療法有抗性的HIV-1陽性患者；優(yōu)選使用100mg/日。利巴韋林，l-P-D-呋喃核糖基-111-1，2，4-三唑-3-甲酰胺。通常使用的縮寫包括乙酰基(Ac)、水性的(aq.)、大氣壓(Atm)、叔丁氧羰基(Boc)、焦碳酸二叔丁酯或boc酐(BOC20)、芐基(Bn)、丁基(Bu)、化學(xué)文摘登記號(CASRN)、千氧基氣基(CBZ或Z)、1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0i~一-7-烯(0811)、N，N，-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1，2-二氯乙烷(DCE)、二氯曱烷(DCM)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)、二-異丁基氫化鋁(DIBAL或DIBAL-H)、二異丙基乙胺(DIPEA)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、4-N，N-二曱基^J^吡啶(DMAP)、N，N-二甲基曱酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、l-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、乙基(Et)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙醇(EtOH)、2-乙氧基-2H-唾啉-l-甲酸乙酯(EEDQ)、乙醚(Et20)、0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-N，N，N，N，-四甲基脲六氟磷酸鹽乙酸(HATU)、乙酸(HOAc)、l-N-羥基苯并三唑(HOBt)、高效液相色語(HPLC)、異丙醇(IPA)、曱醇(MeOH)、熔點(mp)、MeS02-(甲磺?；騇s)、甲基(Me)、乙腈(MeCN)、間-氯過氧苯甲酸(MCPBA)、質(zhì)譜(ms)、甲基叔丁基醚(MTBE)、N-甲基嗎啉(NMM)、N-曱基吡咯烷酮(NMP)、苯基(Ph)、丙基(Pr)、異丙基(i-Pr)、磅每平方英寸(psi)、他咬(pyr)、室溫(rt或RT)、satd.(飽和的)、叔-丁基二甲基甲硅烷基或t-BuMe2Si(TBDMS)、三乙胺(TEA或Et3N)、三氟甲磺酸酯或CF3S02-(Tf)、三氟乙酸(TFA)、O-苯并三唑-l-基-N，N，N，，N'-四曱基脲四氟硼酸鹽(TBTU)、薄層色鐠法(TLC)、四氫呋喃(THF)、三曱基甲硅烷基或Me3Si(TMS)、對-甲^t酸單水合物(TsOH或pTsOH)、4-Me-C6H4SOr或甲^t?；?Ts)、N-#J^曱酸乙酯-N-^J^酸酐(UNCA)。當(dāng)與烷基一起使用時，包括前綴正(n)、異(i-)、仲(sec-)、叔(tert-)和新(neo)的常規(guī)命名法具有其常規(guī)意義(J.Rigaudy和D.P.Klesney,NomenclatureinOrganicChemistry,IUPAC1979PergamonPress,Oxford.)。本發(fā)明所包含的以及在本發(fā)明范圍內(nèi)的代表性化合物的實例提供在下表中。這些實例以及隨后的制備方法使得本領(lǐng)域技術(shù)人員可以更清楚地理解和實施本發(fā)明。它們不應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為是用于限制本發(fā)明的范圍，而僅僅用作本發(fā)明的例舉和代表。一般來講，本中請中所采用的命名法基于AUTONOMTMv.4.0，一種用于產(chǎn)生IUPAC系統(tǒng)命名法的BeilsteinInstitute的計算機系統(tǒng)。如果在所述結(jié)構(gòu)與命名之間有差異，則更應(yīng)與所述結(jié)構(gòu)一致。此外，如果結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)的部分的立體化學(xué)沒有給出(例如通過粗體或虛線)，所述結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)的部分應(yīng)當(dāng)理解為包括其所有的立體異構(gòu)體。表I<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>1-7MeCNBr444.22205.5-207.01-8MeClEt402.814031-9OMe、jCl451.68451&453186.0-187.0I畫IOOMe、jCl391.2180.0-81.01-11OMe、jMeCJ405.24196-1981-12oCI435.66435&437M+95.2-100.71-13OMe、jFCI402.81403&405179.0-180.024<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>本發(fā)明的化合物可通過顯示并描述在下面的舉例說明性合成反應(yīng)流程中各種方法制備。用于制備這些化合物的原料和試劑通常可從供應(yīng)商(例如AldrichChemicalCo)處獲得，或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法按照參考文獻(xiàn)中列出的步驟制備，所述參考文獻(xiàn)例如F/eswF/mc、及^gewtoOrgaw/c5^w幼esis;Wiley&Sons:NewYork,巻1-21;R.C.LaRock，綜合有機轉(zhuǎn)化(Co附/7re/rewsiveOrg做/criYi附/of附aft》附)，,2版Wiley-VCH,NewYork1999;綜合有機合成(Owi/^醋/veOg麵c爭,to&)，B.Trost和I.Fleming(編輯)巻1-9Pergamon,Oxford,1991;綜合雜環(huán)化學(xué)(CV附/尸e/re附/ve/T"mcj;WcC/f柳iy外)，A.R.Katritzky和C.W.Rees(編輯)Pergamon，Oxford1984，巻1-9;綜令雜環(huán)化學(xué)II(Co附/7尸eAmsiveC/re/w/s//^巧，A.R.Katritzky和C.W.Rees(編專耳)Pergamon,Oxford1996，巻l誦ll;和有機反應(yīng)(Orgaw/c/^a"/ows)，Wiley&Sons:NewYork,1991，巻1-40。下列合成反應(yīng)流程僅用于舉例說明可合成本發(fā)明所述化合物的某些方法，可以對所述合成反應(yīng)流程進(jìn)行各種修改，本領(lǐng)域技術(shù)人員在參考本申請公開的內(nèi)容后將容易得知這些修改。如果需要，可通過常規(guī)技術(shù)分離和純化合成反應(yīng)流程的原料和中間體，所述^^支術(shù)包括但不限于過濾、蒸餾、結(jié)晶、色i普等。所述物質(zhì)可采用常規(guī)方法鑒定，包括物理常數(shù)和光譜數(shù)據(jù)。除非相反地定義，本文中描述的反應(yīng)優(yōu)選在惰性氣體氛圍下、在大氣壓和約-78。C至約150°C、更優(yōu)選約01C至約125匸、最優(yōu)選并方〗更地在室溫(或環(huán)境溫度)例如約20"C下進(jìn)行。以下流程中的一些化合物用概括式的馬庫什結(jié)構(gòu)表示，然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解，R基團(tuán)的性質(zhì)和數(shù)目并不改變所述合成方法的適用性。流程中的通式和反應(yīng)序列是示范性的，并不意^^未著限制本發(fā)明的范圍，其由所附的權(quán)利要求定義。而且，所述反應(yīng)條件是示范性的，備選的條件是公知的。下列實施例中的反應(yīng)序列并不限制由權(quán)利要求書所確定的本發(fā)明的范圍。Y是O的懸掛的三唑酮鏈與芳基氧基基團(tuán)為間位的本發(fā)明的化合物(流程A)可從4-硝基-3-芳基氧基苯酚(A-5)制備，A-5可從2，3，4-三氟硝基苯或2，4-二硝基笨通過兩步法制備，所述兩步法包括用適當(dāng)取代的酚親核芳香取代2位氟，隨后在導(dǎo)致N-O鍵斷裂的條件下用苯甲醛將替換4位氟(R.D.Knudsen和H.R.Snyder，/C&附.197439(23):3343-3346)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，所述反應(yīng)可用在芳環(huán)上具有不同取代基和取代才莫式的多種酚類進(jìn)行。流程A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>步驟.MeA-7a:X=N02A-7b:X=NH2A-7c:X=CI步驟6A-8已知氟硝基芳香族化合物通常對軟親核物質(zhì)(softnucleophiles)的親核攻擊敏感。氟取代基通常比其它鹵素取代基明顯更不穩(wěn)定。雖然硬親核物質(zhì)(hardnucleophiles)(例如水和氫氧化物)不能置換氟化物，但軟親核試劑如苯酚類、咪唑類、胺類、硫醇類和某些酰胺類甚至在室溫下可進(jìn)行溫和的置換反應(yīng)(D.Boger爭，M^/.C7^肌Z^汰200010:1471-75;F.Terrier親核芳香置換硝'基基團(tuán)的影響(JV"c/"j/;/r///cJ/ww"ft'cZ>/s/7/flmwefit.77re/"y/wewce幼eiV^roGrow/;)VCHPublishers,NewYork,NY1991)。在1994年3月8日授權(quán)的US5,292,967中，T.Papenfuhs爭公開了通過用堿金屬氫氧化物和堿土金屬氫氧化物處理A-2以良好的產(chǎn)率和高選棒性制備2，3-二氟-6-硝基-苯酚的方法。J.H.Marriott爭(丄C7^附.5Vc戶erA://1/20004265-4278)公開了在相轉(zhuǎn)移條件(DCM/aqNaOH/Bu4N+HS047RT)下將堿金屬烷氧化物優(yōu)勢地加至五氟-硝基-苯的對位。2，4-二氟-硝基-苯非區(qū)域選擇性地反應(yīng)，產(chǎn)生對位和鄰位置換。已報道，曱醇鈉與2，3，4-三氟硝基苯在曱醇中反應(yīng)能提供相應(yīng)的2-和4-單甲氧基和2，4-二甲氧基衍生物的不可分離的混合物(P.M.O'Neill爭，/.Af^/.C7^附，199437:1362-70)。還已經(jīng)報道了2，4-二氟-硝基苯的鄰位氟被胺親核物質(zhì)置換(W.C.Lumma，Jr.爭，/AfW.C7^附.198124:93-101)。4-甲基-2，4-二氫-[l，2，4三唑-3-酮部分的引入通過用3-碘甲基-5-甲烷磺?；?4-甲基-4H-[l，2，4三唑(其根據(jù)流程B制備)將A-5O-烷基化完成。羥基乙酸乙酯和4-甲基-3-氨基琉脲縮合獲得5-乙基-4-甲基-2，4-二氫-[1，2，41三唑-3-硫酮(B-3)，將其硫烷基化(步驟2)，轉(zhuǎn)化為氯曱基化合物(步驟3)，氧化為砜(步驟4)并通過Finkelstein反應(yīng)轉(zhuǎn)化為所需要的碘甲基化合物B-5b(步驟5)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>A-7a中的硝基取代基可通過還原為相應(yīng)的胺(其可被重氮化，隨后被各種親核物質(zhì)置換)容易地轉(zhuǎn)化為其它官能團(tuán)。硝基的還原可用多種已知的還原劑進(jìn)行。例如活化的金屬，如活化的鐵、鋅或錫(例如通過用稀釋的酸溶液如稀鹽酸洗滌4失粉得到)。所述還原反應(yīng)也可在氫氣氣氛下、在惰性溶劑和有效催化氫化反應(yīng)的金屬(例如鉑或把)存在下進(jìn)行。其它已用于將硝基化合物還原成胺類的試劑包括A1H3-A1C13、肼和催化劑、TiCl3、Al-NiCl2-THF、曱酸和Pd/C以及硫化物例如NaHS、(NH4)2S或多硫化物(即Zinn反應(yīng))。芳香族的硝基基團(tuán)用NaBH4或BHb在催化劑例如NiCl2和CoCb存在下還原。因此，例如可通過在足量活化金屬例如鐵和溶劑或稀釋劑例如H20和醇(例如MeOH或EtOH)存在下，在50-150。C溫度范圍內(nèi)、合宜地約70。C下加熱硝基基團(tuán)進(jìn)行還原(J.March,^Jv"wcM6^g"fi/cC&附Z對o;，JohnWiley&Sons:NewYork,NY，1992，第1216頁)。通過將胺重氮化并在標(biāo)準(zhǔn)Sandmeyer條件下用囟化物置換得到的重氮基團(tuán)將芳基胺轉(zhuǎn)化為芳基囟化物。芳基胺的重氮化通過用亞硝酸處理所述胺完成，其通常通過用亞硝酸鈉水溶液在0-10°C處理所述胺的稀鹽酸溶液形成。如果氯抗衡離子是不需要的，也可以使用其它無機酸例如硫酸和磺酸。胺類的重氮化可在有才幾溶劑例如HOAc、MeOH、EtOH、曱酰胺和DMF中在亞硝酸酯例如亞硝酸丁酯和亞硝酸戊酯存在下進(jìn)行(K.Schank，重氮條t基團(tuán)的制備(Preparationofdiazoniumgroups),在重氮備肯和重氮基團(tuán)化學(xué)(77tec/re附/s,/3;^/Zazom'M附d1V1zogro"/w)中，,2舉介，S.Patai，編輯；JohnWiley&Sons:NewYork,NY，1978，第647-648頁)。所得重氮鹽向氯化物或溴化物的轉(zhuǎn)化分別在HC1/Cu(I)Cl或HBr/Cu(I)Br中進(jìn)行。芳基溴化物和氯化物也可從芳族伯胺制備，其通過用亞硝酸叔丁酯和無水CuCh或CuBr2在65。C下處理所述胺，或用硫代亞硝酸叔丁酯或硫代硝酸叔丁酯和CuCl2或CuBr2在室溫下處理所述胺制備(J.March,高等有機化學(xué)(^v朋m/Ore附/s^)，JohnWiley&Sons:NewYork,NY，1992,第723頁)。本發(fā)明的其它化合物在苯氧乙酸的4位用烷基或環(huán)烷基取代。烷基和鏈烯基可通過有機鋅囟化物、二烷基鋅或二鏈烯基鋅與卣代芳烴和芳基三氟磺酸酯的Negishi偶聯(lián)引入，Negishi偶聯(lián)是將烷基基團(tuán)連接至芳烴的有效方法(E.-I.Negishi，爿cc.CAe附.198215:340-348)。反應(yīng)通過釔Pd(O)催化，釔優(yōu)選與二齒配位體連接包括Pd(dppi)Cl2和Pd(dppe)Cl2(J.M.HerbertrWm/^rffYm丄e汰200445:817-819)。反應(yīng)通常在惰性非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行，普通的醚溶劑包括二巧悉烷、DME和THF是合適的。反應(yīng)通常在升高的溫度下進(jìn)行。使用Negishi反應(yīng)引入甲基和乙基取代基。4-環(huán)丙基取代基通過2步引入把催化的乙烯基三甲基錫與芳基溴化物的偶聯(lián)(Stille反應(yīng))，和所得鏈烯烴的環(huán)丙烷化。環(huán)丙烷化通過Pd(OAc)2催化的重氮甲烷的環(huán)加成完成。其它環(huán)丙烷化的條件是本領(lǐng)域公知的，并能夠適用于該底物。Stille交叉偶聯(lián)反應(yīng)是把催化的芳基錫烷類或乙烯基錫烷類與芳基-或乙烯基-卣化物或磺酰氧基化合物的偶聯(lián)(J.K.StilleAngew.Chem.Int.Ed.198625:508-524;A.F.Littke和G.C.FuAngew.Chem.Int.Ed.1999，38:2411-2413)?？?吏用商業(yè)上可獲得的Pd試劑，包括Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2和Pd2(dba)3。如果磷配體不是釔催化劑的組成部分，則它們是有用的加速劑。相對弱的供電子配體可提供最大程度的加速(V.Farina和B.Krishnan，J.Am.Chem.Soc.1991113:9585-9595)。引入包括Cul的添力口劑以提供加速(V.Farina等J.Org.Chem.199459:5卯5-5911)。反應(yīng)通常在非質(zhì)子溶劑中在升高的溫度下進(jìn)行。流程C2-芳基氧基-苯酚類是其中懸掛的三唑酮鏈位于芳基氧基部分的鄰位的本發(fā)明化合物的前體。2-芳基氧基-苯酚類可通過本領(lǐng)域已知的方法制備。二芳基醚的制備已被綜述(J.S.Sawyer,二芳基醚合成中的新進(jìn)展(RecentAdvancesinDiarylEtherSynthesis),rcm^^ow200056:5045-5065)。芳基氧基醚的引入通?？扇缦峦瓿杀浑x去基團(tuán)和吸電子基團(tuán)取代的芳環(huán)例如3-氟-間苯二曱腈[CASRN453565-55-41與鄰曱氧基苯酚(guiacol)直接進(jìn)行SNAr置換反應(yīng)，并將得到的酚進(jìn)行脫曱基化?？捎糜诒景l(fā)明的化合物的其它芳基氟化物包括但不限于3-氯-5-氟-節(jié)腈[CASRN327056-73-5、3-二氟甲基-3-氟-節(jié)腈[CASRN867366-77-6]和3，5-二氟-千腈[CASRN64248-63-1]。(L.H.Jones和C.Mowbray，補".丄e汰2006，9:1404-1406)。芳基醚類也可以通過Cu(OAc)2催化的取代的苯硼酸類和苯酚類的縮合而有效地制備(D.A.Evans爭，7V&"A^//wi丄e汰199839:2937-2940和D.M.T.Chan夢，7^r"A^//wiJLe汰199839:2933-2936)。具有各種其它取代基的苯硼酸類是隨處可得的?；蛘撸籆u(I)鹽催化的Ullmann二芳基醚合成的變通方法(J.-F.Marcoux等，J.Am.Chem.Soc.，1997，119:10539-540;E.Buck等，Org.Lett"2002，4(9):1623-1626)或鈀-催化的偶聯(lián)方法(G.Mann等，丄Am.Chem.Soc,1999,121:3224-3225)均已有才艮道。這些方法不需要用于SNAr置換的活化芳基氟的強電負(fù)性取代基。本領(lǐng)域31技術(shù)人員可以理解，最優(yōu)化的方法取決于待偶聯(lián)的芳基環(huán)上的取代基的性質(zhì)和位置，無需過多實驗就可以確定偶聯(lián)反應(yīng)的有用條件。流程D<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>制備其中懸掛的三唑酮鏈位于芳基氧基基團(tuán)的鄰位的本發(fā)明化合物的另一條途徑利用了鄰位氟代苯曱搭衍生物D-ld，將其用適當(dāng)?shù)娜〈椒犹幚韺?dǎo)致甲?；〈徫坏姆恢脫Q。Baeyer-Villager氧化和隨后的所得甲酸酯的水解將D-2a中的甲跣基轉(zhuǎn)化為酚D-2b，其可被如流程A中所示的A-6處理。經(jīng)歷類似轉(zhuǎn)化可產(chǎn)生本發(fā)明的化合物的其它有用的原料包括2，4-二氟-3-甲基-硝基苯[CASRN79562-49-5和3-氯-2，4-二氟-硝基苯[CASRN3847-58-3。:流程E<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>2-芳酰基-苯酚中間體的制備通過用取代的芳酰氯?；〈谋椒?，隨后進(jìn)行Fries重排(序列a)進(jìn)行，或通過苯甲醚衍生物的鄰位金屬化和與適當(dāng)?shù)娜〈鶱，O-二曱基-N-羥基-苯甲酰胺縮合(序列b)進(jìn)行，如流程E中所示(P.G.Wyatt爭，/Merf.C&附.199538(10):1657-1665;丄H.Chan爭，/AT^/Ore肌200447(5):1175-1182;K.Romines爭，/Af^/.CAe附.200649(2):727-739;C.W.Andrews爭乂#2002年3月15日公布的WO01/017982,以及J.H.Chan爭入時2002年9月12日公布的WO02/070470)。這些參考文獻(xiàn)均整體《1入本文作為參考。在C-3b、D-2b或E-l上引入4-甲基-2，4-二氫-[l，2，4]三唑-3-酮部分是通過用3-碘甲基-5-甲磺?；?4-曱基-4H-[l，2，4]三唑O-烷基化F-lc并隨后水解所述甲基砜來完成的，如流程A中所示。適當(dāng)?shù)娜〈椒覨-lc也可用溴乙酸叔丁酯烷基化以提供F-2a，其可轉(zhuǎn)化成三唑酮，如P.Dunn爭在2004年9月30號公布的美國專利公開號2004/0192704中所公開那樣，將該文獻(xiàn)整體引入本文作為參考(流程F,步驟4-7)。具有二碳連接體(X-Y-CH2)的三唑酮類的制備可通過將三唑酮環(huán)加工至合適的取代2-芳基-丙酸上方便地進(jìn)行，2-芳基-丙酸可通過采用例如苯甲醛D-2a的中間體制備。將D-2a還原為相應(yīng)的醇，用溴化物置換獲得F-lb，其可被乙酸叔丁酯烷基化，獲得F-2a(X=CH2)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解將D-2a轉(zhuǎn)化為F-2b(例如與(三苯基-入5-磷烷亞基(phosphanylidene))-乙酸乙酯進(jìn)行Horner-Emmons-Wadsworth反應(yīng)，并隨后還原該烯烴)或?qū)-la轉(zhuǎn)化為F-2b(例如用丙二酸甲酯叔丁酯烷基化，隨后水解并脫羧)的可替換的反應(yīng)序列是已知的。步驟iCZ步驟2〔流程GG-3X，MeG-lX'=卣素或其它離去基團(tuán)X=鹵素、烷基、環(huán)烷基R八N,、-H人MeArO.R=G-2:)6'取代的芐基氨基-4-甲基-2，4-二氫-[l，2，4三唑-3-酮衍生物G-2可通過縮合在5-位含有離去基團(tuán)的4-甲基-2，4-二氫-1，2，4三唑-3-酮衍生物(G-l)制備。例如可在催化性的鈀類存在下，用胺G-3處理5-溴-4-曱基-2，4-二氫-[l，2,4I三唑-3-酮[CASRN22354-80-9]。通過置換(雜)芳基環(huán)上的離去基團(tuán)引入伯胺或仲胺可通過Buchwald-Hartwig把催化的交叉偶聯(lián)方法完成(J.P.Wolfe和S.L.Buchwald/.Org.C7^附200065:1144-1157和爿cc.C7^附.W"199831:805-818;J.P.Wolfe爭/Oie附.200065:1158;J.F.Hartwig，/"fc199837:2046-2067)。典型的條件包括在堿例如叔丁醇鈉或Cs2C03和非質(zhì)子溶劑存在下的Pd(dppf)Ch。典型的離去基團(tuán)包括卣素和三氟甲磺酸酯，最佳的離去基團(tuán)依賴于確切的反應(yīng)物。N-酰氧基甲基衍生物，I(R5=CH20C(=0)(CH2)nC(=0)OH)其中n為2-5，可通過使三唑酮與曱醛接觸，?；玫牧u基甲基衍生物制備，如J.P.Dunn等在2006年2月2日公布的美國專利公開號2006/0025462中所述，將其整體引入本文作為參考。本發(fā)明的化合物可以配制到多種口月良施用的劑型和載體中?？诜┯每梢圆捎闷瑒缕瑒?、糖衣劑(drag&s)、硬和軟明皿嚢劑、溶液劑、乳劑、糖漿劑或混懸劑的形式。當(dāng)通過其它途徑施用時，本發(fā)明的化合物也是有效的，其它施用途徑尤其包括連續(xù)施用(靜脈內(nèi)滴注)、局部施用、胃腸外施用、肌內(nèi)施用、靜脈內(nèi)施用、皮下施用、透皮施用(可以包括滲透促進(jìn)劑)、口腔施用、鼻施用、吸入施用和栓劑施用。優(yōu)選的施用方法通常為采用方便的每日給藥方案的口服施用，每日給藥方案可以根據(jù)疾病的程34度和患者對活性成分的響應(yīng)進(jìn)行調(diào)整。本發(fā)明的化合物及其可藥用的鹽以及一種或多種常規(guī)的賦形劑、載體或稀釋劑可以被置于藥物組合物和單位劑量的形式中。藥物組合物和單位劑型可以由常規(guī)比例的常規(guī)成分的組成，且可以含有或不含其它的活性化合物或成分，單位劑型可以含有任何適宜的有效量的活性成分，該有效量與欲使用的預(yù)期日劑量范圍相一致。藥物組合物可以以口服使用的固體(如片劑或填充膠囊劑、半固體、散劑、緩釋制劑)或液體(如溶液劑、混懸劑、乳劑、酏劑或填充膠嚢劑)應(yīng)用；或以用于直腸或陰道施用的栓劑形式應(yīng)用；或以胃腸道外使用的無菌注射液形式應(yīng)用。典型的制劑可含有約5%至約95。/。的活性化合物(w/w)。術(shù)語"制劑"或"劑型"包括活性化合物的固體和液體制劑，并且本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解活性成分可以存在于不同制劑中，這取決于靶器官或組織以及所需的劑量和藥物動力學(xué)M。本文所用的術(shù)語"賦形劑"指可用于制備藥物組合物的化合物，其通常是安全無毒的，既非生物學(xué)也非其它方面所不期望的，它包括作為獸醫(yī)使用和人藥物使用的可接受的賦形劑。本發(fā)明化合物可以單獨施用，但通常與才艮據(jù)預(yù)期施用途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實踐所選擇的一種或多種適當(dāng)?shù)乃幬镔x形劑、稀釋劑或載體一起施用。"可藥用的"是指那些可用于制備藥物組合物的物質(zhì)，其通常為安全、無毒的，并且既非生物學(xué)也非其它方面所不希望的，包括對于人類制藥使用而言可接受的那些?；钚猿煞值?可藥用的鹽"形式還可初步賦予活性成分所期望的在非鹽形式中所缺乏的藥物動力學(xué)性質(zhì)，它甚至?xí)欣赜绊懟钚猿煞衷隗w內(nèi)治療活性方面的藥效學(xué)。術(shù)語化合物的"可藥用的鹽"是指可藥用的并具有母體化合物的所需藥理學(xué)活性的鹽。這些鹽包括(1)與無機酸形成的酸加成鹽，所述的無機酸為例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸和磷酸等；或與有機酸形成的酸加成鹽，所述的有機酸例如為乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯曱酸、3-(4-羥基苯甲?；?苯曱酸、肉桂酸、扁桃酸、曱磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、笨嗜酸、4-氯笨璜酸、2-萘璜酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基二環(huán)2.2.2]-辛一2-烯-l-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基琉酸、葡糖酸、谷氨酸、羥萘甲酸、7jc楊酸、硬脂酸和粘康酸等；或(2)當(dāng)母體化合物中存在的酸性質(zhì)子被金屬離子(如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子)替換時所形成的鹽，或與有枳減如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇和N-甲基葡糖胺等配位時所形成的鹽。應(yīng)當(dāng)理解的是可藥用的鹽的所有稱謂包括同一酸加成鹽的如本文所定義的溶劑加成形式(溶劑化物)或晶形(多晶型物)。固體形式的制劑包旨劑、片劑、丸劑、膠嚢、扁囊劑、栓劑和可分散的顆粒劑。固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，該物質(zhì)還可以作為稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包嚢化材料。在散劑中，栽體通常為微粉化固體，其是與微粉化的活性成分形成的混合物。在片劑中，活性成分通常以適宜比例與具有必要粘合能力的載體相混合，并壓制成所期望的形狀和大小。適宜載體包括但不限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟和可可脂等。除活性組分外，固體形式制劑還可以含有著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工和天然甜味劑、分歉劑、增稠劑或增溶劑等。液體制劑也適用于口服施用，它包括乳劑、糖漿劑、酏劑、水溶液劑、含水混懸劑。這些制劑也包括在臨用前轉(zhuǎn)變?yōu)橐后w形式制劑的固體形式制劑。乳劑可以在溶液例如丙二醇水溶液中制備，或可以包含乳化劑如卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠。通過將活性成分溶于水中并加入適宜著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑，可以制備水溶液劑。通過將微粉化的活性成分g于含有粘性物質(zhì)(如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧曱基纖維素鈉及其它眾所周知的助懸劑)的水中，可以制備含水混懸劑。本發(fā)明的化合物可配制用于胃腸道外施用(例如經(jīng)注射，例如推注或連續(xù)輸注)，且可以以單位劑型存在于安瓿、預(yù)裝注射器、小體積輸液或添加有防腐劑的多劑量容器中。組合物可采用下列形式在油性或水性遂:媒中的混懸液、溶液或乳液，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液。油性或非水性的載體、稀釋劑、溶劑或溶媒的實例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油)以及可注射的有機酯(例如油酸乙酯)，并且也可含有配方成分如防腐劑、潤濕劑、乳化劑或助懸劑、穩(wěn)定劑和/或^t劑?；蛘?，活性成分也可以是在臨用前用適宜溶媒(如無菌、無熱原的水)加以配制的粉末形式，該粉末形式通過無菌固體的無菌分離或者由溶液冷凍干燥而獲得。本發(fā)明化合物也可制備成用于表皮局部施用的形式，例如軟骨劑、乳膏劑、洗劑或透皮貼劑。軟膏劑和乳膏劑可以例如采用水性或油性基質(zhì)并另外加入適宜的增稠劑和/或膠凝劑來制備。洗劑可以采用水性或油性基質(zhì)來制備，并且通常還含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、*劑、助懸劑、增稠劑或著色劑。適于在口腔中局部施用的制劑包括含有在矯味基質(zhì)中的活性藥物的錠劑，所述基質(zhì)通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠；包含在惰性基質(zhì)中的活性成分的軟錠劑，所述惰性基質(zhì)為例如明膠和甘油或者蔗糖和阿拉伯膠；含有在適當(dāng)?shù)囊后w載體中的活性成分的漱口劑。本發(fā)明的化合物還可制備為栓劑用于施用。首先將低熔點蠟如脂肪酸甘油酯的混合物或可可脂熔化，并將活性組分例如通過攪拌均勻介軟。然后將熔化的均勻混合物傾至適宜大小的模具中，冷卻并固化。本發(fā)明的化合物也可以配制成用于陰道施用的形式。除活性成分以外還含有本領(lǐng)域已知的載體的陰道栓劑、棉塞、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑是適宜的。本發(fā)明的化合物可制備成經(jīng)鼻施用的形式。通過常規(guī)方法如采用滴管、吸管或噴霧器將溶液或混懸液直接施用于鼻腔。制劑可以以單或多劑量的形式提供。當(dāng)為滴管或吸管的多劑量形式時，可以采用適宜的預(yù)定體積的溶液或混懸液對患者施用。當(dāng)采用噴霧器時，可例如通過計量霧化噴霧泵來施用。本發(fā)明的化合物可制備成氣霧劑施用，特別是對呼吸道和包括鼻內(nèi)施用的時候?；衔锿ǔ＞哂休^小的粒徑，例如5微米或更小。該粒徑可以通過本領(lǐng)域已知的方法(例如微粉化)獲得。活性成分可以以含有適宜拋射劑的加壓包裝提供，所述的拋射劑例如為氯氟烴類(CFC)(如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷)、二氧化碳或其它適宜的氣體。氣霧劑也可以便利地含有表面活性劑如卵磷脂。藥物的劑量可以通過計量閥控制。或者，活性成分可以以干粉末的形式提供，例如化合物與適宜的粉末基質(zhì)(如乳糖、淀粉、淀粉^f生物如羥丙基曱基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP))的粉末混合物。粉末栽體可在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以以單位劑型存在于例如明膠或凸泡包裝的膠嚢或藥筒中，粉末可通過吸入器從其中施用。如果需要，制劑可采用適于將活性成分緩釋或控釋施用的腸溶包衣制備。例如，本發(fā)明的化合物可以配制在經(jīng)皮或皮下藥物傳遞裝置中。當(dāng)有必要使化合物緩釋和當(dāng)患者對治療方案的順應(yīng)性非常關(guān)鍵時，這些傳遞系統(tǒng)是有利的。透皮傳遞系統(tǒng)中的化合物通常附著在皮膚粘著性固體支撐物上。所感興趣的化合物也可與滲透促進(jìn)劑如氮酮(l-十二基氮雜-環(huán)庚-2-酮)組合。緩釋傳遞系統(tǒng)可以通過手術(shù)或注射皮下^UV至皮下層中。皮下植入劑將化合物包封在脂溶性膜如硅橡膠或者生物可降解聚合物如聚乳酸中。適宜的制劑以及藥物載體、稀釋劑和賦形劑在/^附/"gtow:T7^Sc/ew"0//力fl,柳fl9;(1995，E,W.Martin編輯，Mack出版公司，第19版，伊斯頓，賓夕法尼亞州)中有描述。熟練的制劑學(xué)家可以在本說明書的教導(dǎo)下對制劑進(jìn)行改變，從而提供大量用于特定施用途徑的制劑而不會使本發(fā)明的組合物不穩(wěn)定或損害其治療活性。為使本發(fā)明的化合物在水或其它溶媒中的溶解性更高而對它們進(jìn)行的修飾例如可以容易地通過較小的變化(形成鹽、酯化等)來完成，這是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員還熟知的是為使患者得到最大有益效果，可以改變具體化合物的施用途徑和劑量方案以控制該化合物的藥物動力學(xué)。本文所用的術(shù)語"治療有效量"表示減輕個體疾病的癥狀所需的量。對于各具體情況，可將劑量調(diào)整至個體需要量。該劑量可以在較寬范圍內(nèi)變化，這取決于多種因素例如待治療疾病的嚴(yán)重性、患者的年齡和一般健康狀況、正在治療的患者所用的其它藥物、施用途徑和形式以及有關(guān)醫(yī)38師的偏愛和經(jīng)驗。對于口服施用，在單一療法和/或組合療法中，每天約0.01至約1000mg/kg體重的日劑量應(yīng)該是適宜的。優(yōu)選的日劑量為每天約0.1至約500mg/kg體重，更優(yōu)選為0,1至約100mg/kg體重，最優(yōu)選為1.0至約10mg/kg體重。因此，對于70kg的人的施用而言，劑量范圍可為每天約7mg至0.7g。日劑量可以作為單劑量或分劑量施用，一般為每天1至5個劑量。通常，用低于最佳劑量的較小劑量的化合物開始治療。然后，以較小增量逐漸增加劑量，直至對個體患者達(dá)到最佳效果。對于給定的疾病和患者，在治療本文所述的疾病時，普通技術(shù)人員不需過多的實驗并依賴個人的知識、經(jīng)驗及本申請的公開內(nèi)容就能夠確定本發(fā)明化合物的治療有效量。參考實施例13-^甲基-5-甲磺酰基-4-甲基-4H-l，2，司三唑(B-5b-流程B)步驟1-將羥基乙酸乙酯(99.8g;1.05eq(當(dāng)量).，95。/0)和4-甲基-3-氨^Jf克脲(96.0g;1.00eq.，97%)于裝有攪拌器和回流冷凝器的2L-反應(yīng)器中混合。將反應(yīng)物攪拌并加熱回流過夜(在此期間內(nèi)部溫度從約130C下降至4-甲基-3-^J^危脲90"C)。配置反應(yīng)器以供蒸餾，持續(xù)蒸餾直到內(nèi)部溫度達(dá)到130°C，隨后在回流條件下維持直到其下降至約100°C。再次配置反應(yīng)器以供蒸餾，蒸餾時加熱至130'C,隨后配置反應(yīng)器并回流1小時。最后再次配置反應(yīng)器以供蒸餾，加入600mL水，進(jìn)行蒸餾，不斷地用水替換餾出物，以餾出余留的乙醇。將溶液冷卻至601C，產(chǎn)品開始結(jié)晶。將漿狀物冷卻至5匸，過濾("c"-級玻璃料濾器)，用水洗滌一次。在^x:真空干燥獲得92,7g(70°/。)B-3。歩驟2&3—將B-3(92.0g)、甲笨璜酸甲酯(129.7g,1.1當(dāng)量)和MeOH(1L)的溶液在2L的^Jl器中加熱回流15小時。通過蒸餾同時持續(xù)用DCE替換餾出物，完全除去MeOH。向所得的DCE溶液中一次性加入亞硫酰氯(48.5mL，1.05eq.),隨后在攪拌下歷經(jīng)2分鐘加入72.5gTEA(1,13eq.)。溫度升至50"C。當(dāng)溶液冷卻至29X:時，開始結(jié)晶。將Na2C03飽和水溶液(1.1L)和H20(200mL)混合，在15分鐘內(nèi)加至所述混合物中。分離有樹目，用飽和Na2C03(100mL)洗滌。將原始的水溶液用DCE(500mL)萃取，隨后將該萃取物用飽和Na2CO3(100mL)洗滌。合并有機相，用活性碳(15g)處理并過濾。通過真空蒸餾濃縮濾液至l/3體積，隨后不斷加入甲苯以替換蒸餾掉的溶劑，直到內(nèi)部溫度達(dá)到43'C，此時產(chǎn)物開始從溶液中結(jié)晶。停止蒸餾，將所述漿狀物冷卻至6'C并過濾("C"-級濾器)。僅用足量冰冷的甲苯將濾餅洗滌一次，以完全濕潤濾餅。干燥濾餅獲得69.6g(兩步61.9。/。)B國4。步驟4-將B-4(69.5g)和HC02H(100mL)的溶液加熱至45°C。向溶液中一次性加入冷卻的30%H202水溶液(89.3g)。使用室溫水浴^t^應(yīng)溶液的溫度維持在50-60°C，維持25分鐘。一次性加入另外的95g冷卻的30%11202水溶液，將燒瓶置于加熱套中，在55-65"C維持l小時，需要時除去加熱套。在數(shù)分鐘內(nèi)向所得溶液中加入水(510mL)，導(dǎo)致反應(yīng)產(chǎn)物在49'C開始結(jié)晶，并冷卻至33C。將漿狀物冷卻至10。C，過濾("C"-級濾器)，用足量的水洗滌，除去殘余的H202(Nal測試濾液)。在50"C下干燥濾餅，獲得65.4g(79.7%)B-5a。步驟5-將B-5a(65.3g)、Nal(56.0g，1.2當(dāng)量)的混合物在攪拌下溶于450mL丙酮中。溫度升至32。C，隨后下降。在約22"C條件下2小時后，反應(yīng)充分完成。將反應(yīng)漿狀物過濾("M，，-級濾器)，用丙酮洗滌濾餅2次。更換抽濾瓶，保存丙酮濾液。隨后將濾餅用水(200mL)洗滌并收集。棄去水性濾液，合并所得濾餅和之前的丙酮濾液，加熱所得漿狀物以蒸餾丙酮，同時用7JC替換餾出物。當(dāng)溫度到達(dá)84'C時，停止加熱，冷卻溶液導(dǎo)致反應(yīng)產(chǎn)物結(jié)晶。室溫下過濾漿狀物，用水洗滌濾餅，在60X:下干燥獲得(76.4g,81.4%)B-5b。參考實施例2酚類3-氯-5-羥基-爺腈(CASRN473923-97-6)的制備步驟1—在氮氣流下，向100ml圓底燒瓶中加入3，5-二氯節(jié)腈(R-3a，7.0g，40.69mmol)和無水DMF(75mL)。向溶液中加入甲醇鈉(2.26g，44.76mmol)，所得溶液在室溫下攪拌24小時。當(dāng)反應(yīng)完成后，向反應(yīng)容器中滴加10。/oHCl水溶液。用EtOAc萃取粗制混合物，隨后用酸水溶液、水和鹽水洗滌。將EtOAc萃取物干燥(Na2S04)，過濾，真空除去溶劑獲得粗制固體，將其從己烷/丙酮中重結(jié)晶獲得5.9g(86%)5-氯-3-甲氧基-節(jié)腈。步驟2-向250mL燒瓶中加入5-氯-3-曱氧基-千腈(7.0g，41.766mmol)和2，4，6-可力丁(100mL)。加熱混合物至170'C，加入Lil(16.76g，125.298mmol),將反應(yīng)混合物加熱4小時。當(dāng)R-3b耗盡時冷卻反應(yīng)物至室溫，并用10%的鹽酸水溶液淬滅反應(yīng)。將得到的混合物用EtOAc萃取，用水和鹽水洗滌。將EtOAc萃取物干燥(Na2S04)并過濾。真空除去溶劑，獲得黃色油狀物，其通過硅膠色語純化，用EtOAc/己烷(10:90)洗脫，獲得6.0g(94%)3-氯-5-羥基-千腈。5-羥基-間苯二甲腈的制備CASRN79370-78-815-羥基-間苯二甲腈按照C.E.Mowbary等人在2004年3月25日公布的WO2004024147的步驟1-3中所述那樣進(jìn)行制備。3-f^-5-二氟曱基-苯酚CARN874974-85-31步驟1一在氮氣氣氛下，將1，3-二溴-5-氟-苯(CASRN1435-51-4)、MeONa(l當(dāng)量)和DMF的溶液在室溫下攪拌過夜。真空除去揮發(fā)性溶劑，將殘留物在Et20和7jC之間分配。有W目用5%NaOH、水和鹽水洗滌，干燥(MgS04)，過濾并蒸發(fā)，獲得1，3-二溴-5-甲氧基-苯。步驟2-在30分鐘內(nèi)向冷卻至-78C并保持在Ar氣氛下的1，3-二溴-5-曱氧基-苯(60g，0.2256mol)和無水Et20(1L)的溶液中滴加w-BuLi(100mL，0.2482mol，2.5M的己烷溶液)。在-78。C下將所得的黃色溶液攪拌20分鐘。于15分鐘內(nèi)向反應(yīng)混合物中滴加干燥DMF(19mL,248.2mmol)，將反應(yīng)物在-78X:攪拌10分鐘，然后除去冷卻浴，于30分鐘內(nèi)4復(fù)應(yīng)物升溫至-30r。將反應(yīng)容器置于冰水浴中，溫?zé)嶂?10'C。將混合物緩慢加至冰冷的飽和NH4C1水溶液(400mL)中。分離有機層，用Et20將水相萃取三次。將合并的萃取物用水洗滌，干燥(MgS04)，過濾并蒸發(fā)，獲得靜置固化的油狀物。將粗產(chǎn)物用Si02色譜純化，采用己烷/EtOAc梯度(3-5%EtOAc)洗脫，獲得3-溴-5-甲氧基-苯甲醛。步驟3-將3-溴-5-甲氧基-苯甲醛(1mmol)的DMF(2mL)溶液加入含有在DMF(15mL)中的Zn(CN)2(0.7當(dāng)量)、Pd(PPh3)4(0)(0.2當(dāng)量)的圓底燒瓶中。在氬氣氣氛中，將反應(yīng)物在90'C下攪拌48小時。冷卻反應(yīng)混合物，蒸發(fā)至干。將粗殘留物溶于EtOAc中，用鹽水溶液洗滌，干燥(MgS04)并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物用Si02色譜純化獲得3-甲?；?5-甲氧基-芐腈。步驟4—在氮氣氣氛中，將DAST(21.04mL，519mmol)加至NALGENE⑧瓶中的3-甲酖基-5-甲氧基-千腈(15.1g，94mmol)和DCM(100mL)的溶液中。加入EtOH(0.013mL，0.23mmol)，攪拌混合物16小時。隨后將反應(yīng)混合物緩慢加至飽和的NaHCOs水溶液中。氣泡釋放停止后，加入DCM(50mL),并分離各層。將有機層用鹽水(30mL)洗滌并干燥(MgS04)。除去溶劑，通過兩種快速Si02色鐠法純化粗產(chǎn)物，采用EtOAc/己烷梯度(0%-10%EtOAc)洗脫，獲得白色固體狀的3-二氟甲基-5-甲氧基-芐腈。步驟5-將3-二氟甲基-5-甲氧基-千腈于加熱至120匸的48%HBr水溶液和水醋酸的溶液中脫甲基，直至脫甲基完成。除去揮發(fā)性溶劑，在水和DCM之間分配，獲得3-二氟甲基-5-羥基-節(jié)腈。3-溴-5-^&-苯酚(^^81^\770718-92-8)的制備步驟1-在氮氣氣氛下，向冷卻至-78'C的Et2O(20mL)中的1，3-二溴-5-甲氧基-苯(1.0g，3.8mmol，CAS登記號74137-36-3)溶液中緩慢加入w-BuLi(2.6mL1.6M的溶液，1.1當(dāng)量)。攪拌所述溶液45分鐘，通過注射器加入DMF。將所述溶液緩慢溫?zé)嶂潦覝兀尤腼柡偷穆然@溶液，用乙醚萃取。有機相用鹽水洗滌，干燥(MgS04),過濾并蒸發(fā)獲得0.80g(98%)l-溴-3-甲酰基-苯甲醛。步驟2-將l-溴-3-甲酰基-苯曱醛(12.0g，56mmo1)、鹽酸羥胺(19.4g，5當(dāng)量)、EtOH(100mL)和吡啶(10mL)的溶'絲熱至65"C，反應(yīng)16h。將混合物冷卻至室溫，在50%EtOAc/己烷和7jC之間分配。有機層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)。蒸發(fā)揮發(fā)性物質(zhì)獲得114g(97%)肟。將該物質(zhì)溶于無水二5惡烷(100mL)和吡啶(26mL，6當(dāng)量)中。冷卻溶液至0*C，加入TFAA(15mL，2當(dāng)量)，溫?zé)峄旌衔镏潦覝?。將溶液攪?天，溫?zé)嶂?0。C反應(yīng)1小時。將混合物冷卻至室溫，小心加入冰水中。將混合物用DCM萃取，將合并的有機層用水、1MHC1和鹽水洗滌。干燥有機層(MgS04)，蒸發(fā)獲得10.4g(90%)3-溴-5-甲氧基-節(jié)腈。步驟3—向含有3-溴-5-甲氧基-千腈(10.4g，49mmol)和Lil(19.6g，3當(dāng)量)的千燥燒瓶中加入無水可力丁(100mL)。在氮氣氣氛下將溶液加熱至15(TC過夜，冷卻至室溫，倒入水冷的1MHC1溶液中。將混合物用1:1EtOAc/己烷溶液萃取，用水洗滌并干燥(MgS04)。真空濃縮獲得8.7g(89%)3-溴-5-羥基-千腈。實施例13-氯-5-[6-氯-2-氟-3-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氫-l好-[1，2，4三喳-3-基曱氧基)-苯氧基-芐腈；甲酸鹽(I-2;流程A)步驟1-于0。C下將固體KOtBu(9.7g，1.05當(dāng)量)加入到A-l(Ar=3-氯-5-f^-苯基，12.7g,83mmol)的THF(350mL)溶液中。將混合物攪拌20分鐘，加入A-2(10mL，1.05當(dāng)量)。將溶液溫?zé)嶂潦覝兀S持2小時。將混合物倒入NH4C1水溶液中，用EtOAc萃取。干燥有機層(MgS04)，過濾并蒸發(fā)揮發(fā)性物質(zhì)。從MeOH中重結(jié)晶所得的固體獲得A-3。步驟2-向干燥DMSO(125mL)中加入NaH(3.6g55。/o混懸物，2.1當(dāng)量)，將得到的混懸液加熱至701C，反應(yīng)30分鐘。將溶液從加熱浴中短暫地移出，滴加苯醛將(9.5g，2當(dāng)量)。將混合物再在70t;攪拌30分鐘。將稠的黃色溶液冷卻至室溫，滴加A-3(Ar=3-氯-5-fJ^苯基，12.2g，39mmol)和DMSO(100mL)的溶液。加熱混合物直到反應(yīng)溶液均勻。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時，隨后倒入水中。所得混合物用Et20萃取，干燥、過濾并蒸發(fā)獲得固體狀的A-5，其可從MeOH中重結(jié)晶(8.5g，70%)。步驟3—向A-5(Ar=3-氯-5-^J^-苯基，0.42g，1.4mmol)和A-6(0.41g，l當(dāng)量)的丙酮溶液中加入K2C03(0.22g,1.2當(dāng)量)，加熱反應(yīng)混合物至60°C。2小時后，將反應(yīng)混合物倒入H20/EtOAc混合物中，將水層用EtOAc萃取。干燥合并的有機層(MgS04)，過濾并濃縮。將所得物質(zhì)通過Si02色鐠純化，采用MeOH/DCM梯度洗脫(0%-5%MeOH)，獲得0.42g(65%)A-7a。步驟4-將的電解Fe(0.19g，5當(dāng)量)、NH4C1(0.18g，5當(dāng)量)和A-7a(0.32g，0.66mmol)的EtOH(7mL)和H20(7mL)混懸液加熱回流5小時。將反應(yīng)混合物通過CELITE⑧過濾，將濾餅用DCM洗滌。分離各層，將有才幾層用鹽水洗滌、干燥(MgS04)并過濾。真空濃縮溶液獲得0.200g(68%)淡棕色固體狀的A-7b。步驟5-除了用CuCh和LiCI分別代替CuBr2和LiBr以夕卜，如實施例3的步驟5所述那樣進(jìn)行重氮化和氯化，獲得A-7c(Ar=3-氯-5-^J^苯基)。步驟6-將醋酸酐(0.05mL，1.8當(dāng)量)加至A-7c(Ar=3-氯-5-f^-苯基，0.13g，0.28mmol)的HOAc(2mL)溶液中，將所述溶'^>熱至100"C，反應(yīng)16小時。將所述混合物冷卻至室溫，濃縮，并通過反相HPLC純化，獲得0.01g(9。/。)的1-2。實施例23-氯-5-[5-氯-2-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氫-li7-l，2,4三唑-3-基甲氧基)-苯氧基-芐腈(1-3)向3-氯-5-(5-氯-2-羥基苯氧基)千腈(CASRN895572-24-4，0.070g，0.25mmol)和A-6(0.075g,1當(dāng)量)的丙酮(2mL)溶液中加入K2C03(0.041g，1.2當(dāng)量.)，將所述溶^P熱至35。C，反應(yīng)1小時。將反應(yīng)混合物倒入水中，用10%MeOH/DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌、千燥(MgS04)、過濾并蒸發(fā)，獲得所需的醚。將烷基化產(chǎn)物溶于HOAc(2mL)中，加入約0.06mL醋酸酐，加熱反應(yīng)混合物至100°C，保持16小時。將物質(zhì)通過反相HPLC純化，獲得0.03g(30%)I誦3。實施例33-[6-溴-2-氟-3-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氫-liZ-l，2，4三唑-3-基曱氧基)-苯氧基卜5-二氟曱基-芐腈;三氟乙酸鹽(I-4)步驟1-除了用3-二氟甲基-5-羥基-節(jié)腈替換3-氯-5-羥基-芐腈外，3-二氟曱基-5-(2，3-二氟-6-硝基-苯氧基)-芐腈按照實施例1的步驟l中所述制備。步驟2-向圓底燒瓶中加入NaH(0.55g550/。混懸液，2.1當(dāng)量)和干燥DMSO(20mL)，將得到的混懸液加熱至70'C,加熱30分鐘。將溶液從加熱浴中短暫地移出，滴加苯醛將(1.56g，2當(dāng)量)。將混合物再在70'C攪拌30分鐘。將稠的黃色溶液冷卻至室溫，滴加A-3(Ar-3-氰基-5-二氟甲基-苯基，2.1g，6.4mmol)和DMSO(10mL)的溶液。加熱混合物直到反應(yīng)溶液變得均勻。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌2小時，隨后倒入水中。將水溶液用乙醚萃取，干燥(MgS04)、過濾并蒸發(fā)，獲得2.1g(100。/。)橙色固體狀的A-5。步驟3-向水冷的A-5(Ar=3-氰基-5-二氟甲基-苯基，0.59g)和A-6(0.55g，l當(dāng)量)的丙酮(6mL)溶液中加入K2CO3(0.7g，3當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物升溫至室溫，并攪拌4小時。將混合物倒入H20中，水層用DCM萃取。有機層用鹽水洗滌，干燥(MgS04),過濾并蒸發(fā)。將分離的棕色固體通過Si02色鐠純化，采用EtOAc/己烷洗脫，獲得0.50g(550/0)A-7a(Ar=3-M-5-二氟甲基-苯基)。步驟4—向A-7a(0.75g，1.5mmol，Ar=3-氰基-5-二氟甲基-苯基)的EtOH(4mL)和H20(3mL)溶液中加入電解鐵(0.42g，5當(dāng)量)。將所述溶液加熱至100'C，反應(yīng)4小時，冷卻至室溫，通過CELITE⑧過濾。將混合物用DCM萃取，干燥有機層(MgS04)、過濾并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物用Si02色語純化，采用MeOH/DCM梯度洗脫(0%誦10%MeOH)，獲得0.6g(71%)A-7b。步驟5-向圓底燒瓶中加入CuBr2(0.16g，1.2當(dāng)量)、LiBr(0.16g，3當(dāng)量)、teW-BuONO(0.09mL，1.3當(dāng)量)和MeCN(3mL)，將所述溶、^>熱至。滴加加入A-7b(0.28g，0.6mmol，Ar=3-氰基-5-二氟甲基-苯基)的MeCN(2mL)溶液，將溶液攪拌6小時。冷卻混合物，用5%HC1淬滅，用EtOAc萃取。將合并的萃取物干燥(MgS04)、過濾并真空濃縮。將粗產(chǎn)物用Si02色譜法純化，采用MeOH/DCM梯度洗脫(0%-2%MeOH)，獲得0.28g(88%)A誦7c(Ar=3-氰基畫5-二氟曱基-苯基)。按照實施例1中步驟6中所述那樣將5-甲磺酰基-4-甲基-4好-[l，2，4三唑-3-基甲氧基取代基轉(zhuǎn)化至1-4中。實施例43-[6-氯-2-氟-3-(5-甲磺?；?4-甲基-4iZ-1，2，4三唑-3-基甲氧基)-苯氧基-5-二氟甲基-芐腈(1-5)除了用CuCl2和LiCl分別代替CuBr2和LiBr以外，如實施例3的步驟5所述那樣進(jìn)行重氮化和氯化，從A-7b以70%的產(chǎn)率獲得A-7c(Ar=3-^J^-5-二氟甲基-苯基)。步驟6—將A-7c(Ar二3陽氰基-5-二氟甲基-苯基，0.165g，mmol)、HOAc(2mL)和醋酸酐(O.lmL)的溶液加熱至100'C，反應(yīng)2天，冷卻至室溫，將殘留物通過反相HPLC純化，獲得0.025g(17%)3-[6-氯-2畫氟誦3-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1好-[1,2，4三唑-3-基甲氧基)-苯氧基-5-二氟曱基-芐腈(1-5)。實施例55-[3-溴-2-氟-6-(4-曱基-5-氧代-4,5-二氫-lH-[l，2，4三唑-3-基甲氧基)-苯氧基H'司苯二甲腈(I-7，流程D)步驟1-在15分鐘內(nèi)，向冷卻至-78-C、維持在氮氣氣氛中的二-#丙辨150mL，108.3g，1.07mol)的THF(500mL)溶液中加入"畫BuLi(100mL,1.00mol，10M的己烷溶液)。于-78。C下將所得混合物攪拌30分鐘。以維持內(nèi)部反應(yīng)溫度低于-50'C的速率加入D-la(45mL,52.110g，0.457mol)和氯代三曱基甲珪烷(130.0mL，111.28g，1.024mol)的混合物。在-78匸下將所述溶液攪拌l小時。在-78X:加入lMH2S04淬滅反應(yīng)，用MTBE稀釋，將混合物用固體NaCl飽和。分層，將水相用MTBE(300mL)萃取。將并的有機萃取物干燥合(MgS04)，過濾并蒸發(fā)溶劑獲得118g(100%)白色固體狀的D-lb。步驟2-向在冰浴中冷卻至0。C的純溴(76.9mL，1.50mol)中分批加入固體D-lb(126.23g，0.500mol)，期間維持內(nèi)部反應(yīng)溫度在20-45°C(小心放熱)。在58°C下將反應(yīng)混合物攪拌2小時。1小時后，加入額外的溴(45.48g)，將加料漏斗用環(huán)己烷(IOmL)淋洗。將反應(yīng)混合物冷卻至(TC，緩慢倒入水冷的飽和NaHS03溶液中。加入后，將所得混合物用固體NaCl飽和，用MTBE(500mL和200mL)萃取，干燥(MgS04)，并真空濃縮，獲得191gD-lc。將反應(yīng)混合物在約60mbar下蒸餾，獲得161.53g無色液體，其在110X:沸騰，并含有約11%單溴衍生物。將產(chǎn)物通過泡球柱(bubbleballcolumn)在約50mbar下再蒸餾，獲得141.3(78.5%)D-lc，沸點為93-94。C，純度>99.6%。歩驟3-異-PrMgCl丄iCl的制備-用加熱槍在高真空下將LiCl樣品(4.56g，107.6mmol)干燥10分鐘。在氮氣氣氛下，于23'C向干燥的固體中添加異-PrMgCl(53.8mL,107.6mmol，2M的THF溶液)，將所得混合物在23匸攪拌3天。在-40n下，向D-lc(1.29mL，10mmol)的THF(5mL)溶液中以維持反應(yīng)溫度低于-30。C的速率加入異-PrMgCl丄iCl溶液(5.5mL，11mmol，2.0M的THF溶液)。在-35至-30'C繼續(xù)攪拌l小時，隨后溫?zé)嶂?7'C，再攪拌1小時。將反應(yīng)混合物冷卻至-30C，一次性加入DMF(1.00mL，13mmol)(溫度升至-23'C)，在-25至+15匸繼續(xù)攪拌3.5小時。將反應(yīng)混合物倒入1MH2S04和冰中，將得到的混合物用固體NaCl飽和，用MTBE萃取2次。將合并的萃取物干燥(MgS04)，過濾并真空濃縮，獲得2.17g(98Y。)白色固體狀的D-ld。步驟4—向N，N'-二叔丁基-5-羥基-間^"甲酰胺(11.11g，38.0mmol)的丁腈(70mL)混懸液中加入K2CO3(5.5g，39.8mmol),在氮氣氣氛下，將所得混合物在80。C加熱70分鐘，向所得混合物中加入D-2a(8.0g，36.2mmol),繼續(xù)在80。C攪拌過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用EtOAc萃取。將合并的有機萃取物用水和鹽水洗滌。將有機萃取物千燥(MgS04)，過濾并真空濃縮，獲得13.8g(73.4%)淡黃色固體狀的D-2b(Ar=N，N'-二叔丁基3，5-二-甲酰^J^-苯基)。步驟5a-在0X:下，將三氟乙酸酐(1.3mL，12eq.)和H202(0.24mL，2.5eq.)混合，攪拌2小時。在0。C下將含有三氣過乙酸的混合物加入到步驟4的5-(3-溴-2-氟-6-甲酰基-苯氧基)-N，N'-二叔丁基-間苯二甲酰胺(0.4g,0.81mmol)和磷酸鉀(2.2g，20eq.)的DCM混合物中。將所述反應(yīng)混合物攪拌5小時。將反應(yīng)混合物用DCM稀釋，依次用亞硫酸氫鈉和鹽水洗滌。真空濃縮該含有甲酸酯的溶液，將殘留物溶解于THF(4mL)中，將LiOH.H20(0.43g，3eq.)的H20(1mL)溶液加入到反應(yīng)混合物中，攪拌5小時。將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用HC1(水溶液)、水和鹽水洗滌。干燥有樹目(Na2S04)、過濾并蒸發(fā)，獲得0.300g(75%)5畫(3畫溴畫2畫氟畫6-羥基曙苯氧基)-N，N，-二-叔丁基-間苯二甲酰胺(D-2b，Ar=3，5-二-叔丁基-二曱酰氨基畫苯基)。步驟5b-向加熱至60"C的D-2b(Ar=3，5-二-叔丁基-二甲酰J(J^苯基，0.3g，0.624mmol)和MeCN的溶液中加入POCl3(0.29mL，5eq.)。將反應(yīng)混合物加熱至70。C，反應(yīng)5小時。隨后冷卻反應(yīng)混合物，加入1120。過濾混合物獲得粗產(chǎn)物，1^溶于甲醇中。將有機濾液蒸發(fā)，獲得0.080g(35%)D-2b(Ar=3，5-二^J^-苯基)。歩驟6&7—將D-2b(Ar=3，5-二f^-苯基，80mg，0.242mmol)、A隱6(0.07g，leq.)、K2C03(0.74g，1.2eq.)和丙酮的混合物在35匸攪拌4小時。將反應(yīng)混合物在水和MeOH/DCM之間分配。將有機層用鹽水洗滌，蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物，將其溶于HOAc(lmL)和乙酸酐(5滴)中，加熱至110。C，反應(yīng)24小時。冷卻反應(yīng)物，加入水，在45'C下攪拌所述反應(yīng)物。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用EtOAc萃取，用水洗滌，隨后用NaHC03和鹽水洗滌。干燥有機層(Na2SCX0，過濾并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過Si02純化，采用MeOH/DCM梯度洗脫(0%-10%MeOH)，獲得0.020g(19%,兩步)的1-7。除了用由3-氯-5-羥基-千腈和4-溴-2，3-二氟-苯甲醛制備的3-(3-溴-2-氟-6-羥基-苯氧基)-5-氯-芐腈代替5-(3-溴-2-氟-6-曱?；?苯氧基)-N，N'-二-叔丁基-間^曱酰胺外，類似地制備I-6。實施例63-氯-5-[3-乙基-2-氟-6-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氫-lH-[l，2，4三唑-3-基甲氧基)-苯M]-芐腈(1-8)0X:下，將含有Pd(dppf)2(0.014g,O.leq)和DIBAL畫H(0.035mL，0.2eq)的溶液混合于THF(0.3mL)中，攪拌30分鐘。將反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?，加入l-6(0.08g，0.176mmo1)。滴加二乙基鋅(1.5eq的2M溶液)，船將反應(yīng)物加熱至60'C，反應(yīng)6小時。冷卻反應(yīng)物，倒入冷的NH4C1水溶液中，用EtOAc/MeOH萃取。蒸發(fā)有機層，將粗產(chǎn)物通過分析HPLC純化，獲得0.005g(7%)I畫8。實施例73-氯-5-5-氯-2-(4-曱基-5-氧代-4，5-二氫-l好-[l，2，4]三唑-3-基甲氧基)-苯曱?；?芐腈(1-1)CH2COR'Y》o步驟6步驟'20b:R=CH2C02-lBu步驟4步驟S22a:R'=O-tert-Bu22b:R'=OMe22c:R'=NHNH222d:R'=NHNHC(K))N畫eCNCl24:Ra=H,Rb=OHC^I-1:Ra,Rb=0步驟7步驟2-向20b(0.55g)在冷卻至0"C的EtOH(5mL)和H20(1mL)混合物中的溶液中一次性加入固體NaBH4。將該溶液溫?zé)嶂潦覝?，攪?0分鐘。緩慢加入5。/。HCl溶液，將混合物用DCM萃取。蒸發(fā)揮發(fā)性物質(zhì)，獲得0.55g(99%)22a。步驟3—室溫下，向22a(0.55g)的DCM(6mL)溶液中加入TFA(2mL)。攪拌5小時后，蒸發(fā)并除去揮發(fā)性物質(zhì)。將殘留物溶解于DCM中，加入飽和的NaHC03水溶液。用5%的鹽酸水溶液緩慢酸化所述溶液，用DCM萃取。蒸發(fā)揮發(fā)性物質(zhì)，獲得中間體酸，將其溶于DCM(2mL)和MeOH(2mL)的混合物中，加入三曱基甲硅烷基重氮甲烷溶液(l.OM的己烷溶液)，直到保持黃色。用HOAc淬滅反應(yīng)，蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，獲得0.39g(79%)22b。步驟4-向22b(0.38g，1.0mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入肼(0.29mL，9當(dāng)量)。將所述溶液加熱回流5分鐘，冷卻至室溫，攪拌1小時。蒸發(fā)揮發(fā)性反應(yīng)物，將殘留物溶于DCM中，用鹽水洗滌、干燥(Na2S04)，過濾并蒸發(fā)，獲得0.38g(100%)22c。步驟5-向22c(0.38g，1.0mmol)的千燥THF(5mL)溶液中加入異氰酸甲酯(0.07mL，1.05當(dāng)量)。將混合物攪拌30分鐘，除去揮發(fā)性物質(zhì)。用THF和DCM研磨純化產(chǎn)物，獲得0.41g(93%)22d。步驟6—向22d(0.41g，0.97mmol)的叔丁醇(9mL)溶液中加入固體叔丁醇鉀(0.01g，0.1當(dāng)量)，將所述溶'^>熱回流24小時。冷卻溶液，加至飽和的NH4C1水溶液中，并用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌、干燥(MgS04)，過濾并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過Si02色鐠純化，采用MeOH/DCM梯度洗脫，獲得0.12g(31。/o)的24。步驟7—向24(0.07g，0.17mmol)的DCM(3mL)溶液中加入l，l，l-三乙酰氧基-l，l-二氫-l，2-苯碘酰(benziodoxol)-3(lH)-酮(DessMartin試劑，0.11g，1.5當(dāng)量)。l小時后，向反應(yīng)混合物中加入SK)2，除去揮發(fā)性物質(zhì)。將吸附于Si()2的產(chǎn)物上載到Si02柱上，用MeOH/DCM梯度洗脫(0。/。-10%MeOH)，獲得0.062g(89%)I-l。實施例83國{6-溴-2-氟-3-[2-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1好-[1,2，41三唑-3-基)-乙基1-苯氧基}-5-氯-芐腈(1-9)步驟3-6步驟icz^步驟226a:R=CH2OH26b:R=CH2Br26c:R=CCH2)2C02-tBu步驟1-向冷卻至O匸的26a(10g，28mmol)的DCM(80mL)溶液中加入PBr3(8.35g，1.1當(dāng)量)，溫?zé)崴鋈芤褐潦覝亍?小時后，將反應(yīng)物緩慢倒入NaHC03中，將水層用EtOAc萃取。干燥合并的萃取物(MgS04)，過濾并濃縮，獲得黃色油狀物。將該物質(zhì)通過Si02色i普純化，用己烷/EtOAe洗脫，獲得7.25g(62%)26b。步驟2-向冷卻至0匸的二異丙基胺(1.18mL，1當(dāng)量)的THF(20mL〕溶液中加入nBuLi(5.48mL1.6M的己烷溶液，1當(dāng)量)。將所述溶液冷卻至-WC，加入乙酸叔丁酯(1.18mL，1當(dāng)量)。將所述溶M置30分鐘，溫?zé)嶂?50"C，加入26b(3.6g,8.8mmol)的THF(10mL)溶液。將反應(yīng)混合物緩慢溫?zé)嶂潦覝?，用NH4C1水溶液淬滅反應(yīng)。用EtOAc萃取水層，干燥合并的有機萃取物(MgS04)、過濾并濃縮，獲得3.8g(96%)黃色油狀的26c，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即可使用。按照實施例7步驟3-6所述，將酯26c轉(zhuǎn)化成三唑酮。在步驟7中，蒸發(fā)溶劑，獲得0.036g(60%)1-9，其為緩慢固化的透明油狀物。2-氨基-3-甲基-丁酸3-4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-芐基-4-甲基-5-氧代-4，5-二氫-[l,2，4三唑-l-基甲基酯，鹽酸鹽實施例9iS一^L步驟i步驟2k步猓3I層9:R=H30a:R=CH2OH-!30b:R=CH20-Val-NHBoc30c:R=CH20-Val-NH3+CI:30d:R=CH20-CO(CH2)2C02H~步驟1和2~#1-9(4.3mmol)、MeOH(90mL)和37%的CH20水溶液(18mL)的溶液加熱回流。1,5小時后，在氮氣流下冷卻所述溶液。濃縮反應(yīng)物，當(dāng)體積減少至約30mL時，固體沉淀，加入10g冰。過濾固體，真空下于50。C係存過夜，獲得30a。向30a(3.05mmol)的DMF(5mL)溶液中連續(xù)加入TEA(0.2當(dāng)量.)和DMF(1mL)的溶液，以及N-Boc-纈氨酸N國羧酸酐(CASRN141468-55-5,3.66mmol)和DMF(2mL)的溶液。室溫下將所得'溶液攪拌2.5小時。將混合物在氷和EtOAc之間分配。用EtOAc萃取水相，干燥合并的有機相(MgS04)，過濾并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物可通過制備TLC純化，所述TLC用MeOH/含有1%TEA的MeOH展開，獲得30b。步驟3—向維持在氮氣氣氛中的30b和Et20混合物中加入HC1的Et20溶液(3.5當(dāng)量的HC1，1M的Et20溶液)，室溫下將所得溶液攪拌4小時。離心沉淀固體，傾出溶劑。將所得固體用EtOAc/己烷研磨兩次，棄去上清液。真空干燥所得固體獲得30c。步驟4-琥珀酸酯類似物按如下制備。將羥基甲基加合物30a(3.05mmol)、琥珀酸酐(3.2mmol)、DMAP(20mg，0.15mmol)、NMM(0.40mL,3.7mmol)溶于DCM(35mL)中，室溫下攪拌2.5小時。將混合物倒入0.5MKHS04水溶液中，用DCM萃取。干燥合并的萃取物(Na2S04)，過濾并蒸發(fā)，獲得粗產(chǎn)物，將其通過Si02墊層過濾純化，采用梯度(2:l-3:lEtOAc/己烷，隨后3:lEtOAc/己烷(含0,5。/oHOAc))洗脫，獲得30d。實施例103-二氟甲基-5-[3-乙基-2-氟-6-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氫-lH-l，2,4]三唑-3-基甲llJ0-苯氧基-芐腈(1-15)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>步驟3步驟2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>步驟438b:R'=Et<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>Ar=3-氰基-5-二氟曱基-苯基步驟1-將32(Ig，5.9mmol)和K2C03(0-98g，7.04mmol)的丁腈(15mL)溶液加熱至80°C，加入34(1.25g，1.25mmol;CASRN644985-24-0)的丁腈(8mL)溶液，繼續(xù)加熱過夜。冷卻反應(yīng)混合物，并在H2O(40mL)和EtOAc(40mL)之間分配。有樹目用鹽水萃取，將鹽水層用EtOAc萃取2次。干燥合并的EtOAc萃取物(MgS04)，過濾并蒸發(fā)。將粗制固體從DCM/己烷(l:l)中重結(jié)晶，獲得1.24g黃色固體狀的36a:ms[M+H+=371。步驟2-向50mL燒瓶中加入36a(1.24g，3.35mmol)、KH2P04(9.13g，67.1mmol)和DCM(15mL),冷卻至0'C。向第二個燒瓶中加入(CF3CO)2(TFAA，4.76mL，10當(dāng)量)，并于氮氣氣氛下冷卻至0°C。向TFAA中滴加H202(0.4mL，2當(dāng)量，30%重量/體積的水溶液)。將所得的三氟過乙酸溶液滴加至所述的含有醛的混懸液中，在0X:下將所得混合物攪拌15分鐘，隨后在室溫攪拌4小時。用5%的亞硫酸氫鈉(50mL)淬滅反應(yīng)，隨后加入DCM(50mL)。分離DCM萃取物并用50%鹽水洗滌。將鹽水溶液用DCM反萃兩次。干燥合并的DCM萃取物(MgS04)，過濾并蒸發(fā)，獲得1.39g黃色油狀物，其仍然含有少量的36a。將所述油狀物溶于THF(12mL)中，冷卻至0"C，加入LiOH,H20(0.420g)和H20(3.7mL)的溶液，在室溫下將所得溶液攪拌3小時。加入2%HC1(5mL)、H20(30mL)和EtOAc(30mL)淬滅反應(yīng)。分離EtOAc層，用DCM萃取水層兩次(2x25mL)。干燥合并的有機萃取物(MgS04)，過濾并蒸發(fā)。從DCM/己烷中重結(jié)晶所得固體，獲得520mg白色粉末狀的36b。將母液通過制備TLC進(jìn)一步純化，所述制備TLC用30%EtOAc/己烷展開，將從Si02上洗脫的固體重結(jié)晶，獲得另外315mg36b。步驟3-將36b(583mg，1.63mmol)、3-碘甲基-5-甲磺?；?4-甲基-4H-[1，2，4]三唑(4卯mg1.68mmol)、K2C03(271mg2mmol)的干燥丙酮(10mL)混合物加熱至60°C，反應(yīng)2小時。將所述溶液冷卻至室溫，并在EtOAc(50mL)和水(50mL)之間分配。7jc相用EtOAc萃取2次(2x40mL)，干燥合并的EtOAc萃取物(MgS04)、過濾并蒸發(fā)。將回收的產(chǎn)物用熱的Et20/DCM/己烷(約10/1/6)研磨，獲得796mg黃色粉末狀的38a:ms[M+H+=531和533。步驟4-在經(jīng)烘箱干燥的燒瓶中加入l，l'-歡-(二苯基膦)二茂鐵氯化Pd(II)DCM復(fù)合物(15.4mg)和干燥THF(2mL)，并在Ar氣氛中冷卻至0。C。向混懸液中加入DIBAL-H(0.026mL，1.5M甲苯溶液)，在0'C攪拌所得溶液10分鐘。向所得溶液中加入38a(0.1g，0.198mmol)和干燥THF(1.5mL)的溶液。在0X:將所得溶液攪拌5分鐘，隨后加入Et2Zn(0.35mL,1.1M甲苯溶液)，在60'C將所得溶液加熱1.5小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用飽和的NH4C17jc溶液(15mL)淬滅反應(yīng)，隨后加入H20(20mL)和EtOAc(30mL)。分離有才M目，將7jC相用EtOAc萃取兩次。將合并的EtOAc萃取物干燥(MgS04),過濾并蒸發(fā)。通過制備TLC純化粗產(chǎn)物，所述制備TLC用60%EtOAc/己烷展開，洗脫獲得135mg白色固體狀的38b:ms[M+H]+421。步驟5-向38b(135mg，0.281mmol)和冰HOAc(2mL)的溶液中加入Ac20(0.05mL)，在110X:將所得溶、^口熱24小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在EtOAc(30mL)和飽和NaHC03水溶液(30mL)之間分層。劇烈攪拌所述)CUf目混合物，然后分離。將EtOAc層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)、過濾并蒸發(fā)。在兩片制備SK)2TLC板上純化粗產(chǎn)物，所述TLC板用80%EtOAc/己烷展開。將回收的產(chǎn)物進(jìn)一步用制備Si02TLC板純化，所述TLC板用5%MeOH/DCM展開，獲得0.035g白色粉末狀的1-15:mp160-161。C;[M+H+=419。利用步驟5中描述的方法通過水解38a制備1-14。實施例113-[3-溴-2-氟-6-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氫-lH-[l，2，4三唑-3-基甲氧基)-苯氧基-5-乙基-芐腈(1-17)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>步驟la步驟lb步驟lc40a:R=Br'40b:R=CH0'40c:R=CH=N0H.40d:R=CN步驟344a:R'=PMB44b:R'=HAr'-3-H^-5-乙烯基-苯基PMB=CH2~^~^~OMe'SO，Me步驟7步驟8I~~45a:R"=Br45b:R"=EtAr=乙基-苯基1-17:R"=Br1-18:R"=Et步驟la-在氮氣氣氛下，向1，3-二溴-5-(4-曱氧基-芐氧基)-苯(40a，25g，67.19mmol，CASRN915410-93-4)的干燥THF(100mL)溶液中于15分鐘內(nèi)滴加異丙基氯化鎂溶液(2M的THF溶液)。攪拌2.5小時后，將混合物在冰浴中冷卻，用干燥DMF(16mL)淬滅反應(yīng)。將所述溶液攪拌30分鐘，隨后溫?zé)嶂潦覝亍埩粑镌陲柡蚇H4Cl水溶液和Et20之間分配。分離乙醚層，用鹽水洗滌。用乙醚萃取7jc相，干燥合并的乙醚萃取物，過濾并蒸發(fā)，獲得21,75g的40b。歩驟lb一向NaHC03(5.86g，70mmol)的水(87mL)溶液中加入粉末化的鹽酸羥胺(4.88g，70mmol)。將該澄清溶液加至40b(21.7g，67mmol)的MeOH/THF(4:1,100mL)溶液中。將所得的混合物攪拌3小時。真空濃縮該物質(zhì)，除去大部分的揮發(fā)性成分。將殘留物用EtOAc溶解，轉(zhuǎn)移至分液漏斗中。分離有樹目，用鹽水溶液洗滌。將水相用EtOAc萃取。干燥合并的EtOAc萃取物，過濾并蒸發(fā)，獲得24.32g40c。步驟lc-向40c(24.32g，約67mmol)的干燥二^惡烷(250mL)溶液中加入吡咬(32.4mL)，1^緩慢滴加TFAA(18.7mL)。在氮氣氣氛下將混合物加熱4小時，隨后冷卻至室溫，真空濃縮。將殘留物在DCM(160mL)和0.5%HC1水溶液(160mL)之間分配，轉(zhuǎn)移至分液漏斗中。分離有才M目，用鹽水洗滌。將水相用DCM萃取，合并、干燥、過濾并蒸發(fā)。從熱DCM/己烷中結(jié)晶產(chǎn)物，獲得17.33g40d。步驟2—將40d(6g，18.86mmol)、三丁基-乙烯基錫(6mL，20.74mmol)、(Ph3P)4P(2.15g，1.9mmol)和干燥甲苯(70mL)的溶液加熱回流2小時。蒸發(fā)溶劑，將粗產(chǎn)物吸附至Analogix制備HPLC柱(Sf-40-ISOG)上，用EtOAc/己烷梯度洗脫(10-20%EtOAc)，獲得4.728g淡黃色固體狀的44a。步驟3向44a(4.73g，17.8mmol)、苯曱醚(5mL)和曱苯(28mL)的溶液中加入TFA(1.8mL)，室溫下將所得混合物攪拌過夜。在水浴加熱至60t:的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)(rotovap)上除去揮發(fā)性成分。將殘留物用EtOAc/己烷溶解，產(chǎn)物緩慢沉淀。過濾產(chǎn)物，用EtOAc/己烷洗滌，獲得2.04g淡黃色粉末狀的44b:[M-H]=144。步驟4-6如實施例10步驟1-3類那樣似地進(jìn)行，獲得43。步驟7-溫?zé)?3(150mg，0.296mmol)、Pt02(10mL)的EtOH(5mL)和THFmL)混懸液以溶解43。將所述混懸液在H2氣氛(112氣J^)下攪拌1小時。通過CELITE墊層過濾溶液，將所迷墊層用MeOH/THF洗滌。真空蒸發(fā)溶劑，獲得0.161g淡黃色固體狀的45a。步驟8-使用與實施例10步驟5類似的方法從45a制備，獲得1-19;C18H16N403BrF的分析計算值C，51.02;H,3.61;N，12.53.實測值C，50.89;H3.59;N，12.27。除了采用實施例10的步驟4的方法通過與Et2Zn的釔催化偶聯(lián)將45a轉(zhuǎn)化為45b，并且采用與實施例10中步驟5類似的方法水解45b外，通過如上類似的反應(yīng)序列制備1-18。實施例123-環(huán)丙基-5-[3-乙基-2-氟-6-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氫-111-[1，2，4三唑-3-基甲氧基)-苯氧基-芐腈(1-19)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>烯烴46a采用之前實施例中描述的方法從44a和34制備。步驟3—向46a(611mg，1.77mmol)、THF(20mL)和Et20(5mL)的溶液中加入Pd(OAc)2(20mg)，將所得溶液在冰水浴中冷卻。向該溶液中分批加入30-40mLCH2N2/Et20，將所得'溶液攪拌25分鐘。通過CELITE墊層過濾反應(yīng)混合物，用EtOAc洗滌。蒸發(fā)濾液，通過SK)2色鐠(在制備TLC板上用35%EtOAc/己烷展開)純化粗產(chǎn)物。洗脫Si02獲得500mg黃色粉末狀的46b。用與實施例10的步驟2-5類似的方法進(jìn)行Baeyer-Villiger氧化、甲酸酯的皂化、三唑酮基側(cè)鏈的引入和甲磺酰基的水解，獲得1-18。實施例133-3-溴-2-氟-6-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氫-lH-[l，2,4]三唑-3-基甲氧基)-苯氧基卜5-(2，2，2-三氟-乙基)-千腈(1-20)7步驟l:52a:R=OH52b:R=PMB步驟3:54a:R=OH54b:R=H步驟3:56a:R"=PMB56b:R"=HPMB=對甲氧基千基Ar=3-1^&-5-(3，3，3-三氟乙基)-苯基步驟2-向52b(5.14g，16mmol)、Me3SiCF3(3.75mL，24mmol)和無水THF(70mL)的溶液中加入Bu4N+F(1.6mL，1.0M的THF溶液)，將所得溶液攪拌3.5小時。用2NHC1將溶液的pH值調(diào)節(jié)至約2，加入EtOAc(80mL)、H20(40mL)和鹽水(60mL)。分離EtOAc相，將7JC相用EtOAc萃取兩次(2x60mL)。干燥合并的有機萃取物(MgS04)，過濾并蒸發(fā)。在AnalogixHPLC上純化粗產(chǎn)物，采用EtOAc/己烷梯度洗脫(0-29。/cEtOAc)，獲得2.74g黃色油狀的54a:[M-H]-389&391。步驟3-向54a(1,98g，5.06mmol)和無水THF(20mL)的溶液中加入硫代羰基二咪唑(1.4g，卯％純度，1.5當(dāng)量)，將所得溶液加熱回流3小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并攪拌過夜。加入EtOAc(60mL)和鹽水(80mL)。分離EtOAc相，將水相用EtOAc萃取兩次(2x50mL)。干燥合并的EtOAc萃取物(MgS04)，過濾并蒸發(fā)，獲得2.9g金色油狀的硫代^J^曱酸酯。將硫代#^曱酸酯(1.0g，2.0mmol)、Bu3SnH(0.79mL.1.5當(dāng)量)、AIBN(66mg，0.2當(dāng)量)和甲苯(12mL)的混合物在85。C加熱3小時，冷卻，蒸發(fā)揮發(fā)性成分。將產(chǎn)物通過Si()2HPLC純化，采用EtOAc/己烷梯度(5-9%EtOAc)洗脫，獲得0.375g54b:ms[M-H]=375。步驟4-向一燒瓶中加入54b(4,89g，13.69mmol)、Zn(CN)2(997mg0.62當(dāng)量)、Pd(PPh3)4(1.58g，0.1當(dāng)量)和無水DMF(18mL)。將燒瓶用Ar氣流沖洗，加熱至80。C，加熱約15小時。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，真空除去DMF。殘留物用EtOAc(約80mL)溶解，用2MNH4OH(70mL)洗滌。分離EtOAc相，依次用1120和鹽水洗滌。水層用EtOAc反萃兩次(2x70mL)，干燥合并的EtOAc萃取物(MgS04),過濾并蒸發(fā)。通過上載至干柱上用Si02HPLC純化粗產(chǎn)物(采用EtOAc/己烷梯度(5-25。/。EtOAc,以5%的階式梯度)洗脫)，獲得33.35g淡黃色固體狀的56a。合成中的剩余步驟如實施例10中描述的步驟那樣類似地進(jìn)行。實施例143-[6-氯-2-甲基-3-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氫-lH-l，2,4三唑-3-基甲氧基)-苯氧基]-5-氯-芐腈(1-11)步驟l-將56(0.75g，4.9mmol)、58(0.86g，4.9mmol)、K2C03(1.01g，7.35mmol)和THF(12mL)的溶液加熱至50"C,在]\2氣氛中攪拌。2小時后，加入另一當(dāng)量的K2C03，繼續(xù)加熱過夜。22小時后加入過量的K2C03，溫度升至70'C。3.5小時后，冷卻溶液，加入飽和的NH4C1水溶液和EtOAAc。分離EtOAc層，用鹽水洗滌、干燥、過濾并蒸發(fā)，獲得1.2g60a。按照實施例1的步驟2-6中所述的方法完成I-ll的合成。除了在步驟1中用3-氯-2，4-二氟-硝基苯[CASRN3847-58-3代替58以外，類似地制備1-21。實施例153-(3-溴畫2-氟陽6隱[2畫(4-甲基-5陽氧代-4，5誦二氫-lH-[l，2，4三唑隱3-基)醫(yī)乙基國苯氡基}-5-氯-芐腈(1-16)ArO.歩驟^J_64a:R=CHOj-^66a:R'=C02-/eW-Buj68a:R"=NHNH2:鵬,—64b:R=CH2OH66b:R'=H68b:R"=NHNHCON腹e:棵2p64C:R=CH:OMs步驟5步驟7步驟3;64d:R=cH2Bri一V:O116Ar=3-氯-5-H^-苯基除了用3-氯-5-羥基-節(jié)腈代替32外，起始的二芳基醚64a利用實施例10的步驟1中所述的方法制備。步驟1-向64a(3.5g，9.87mmol)的THF/EtOH(1:1，36mL)溶液中加入NaBH4(0.765g，20.23mmol)，在室溫下將所得溶液攪拌2小時。用水淬滅反應(yīng)，用EtOAc萃取所得混合物。千燥萃取物，過濾并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過Si02色譜純化，獲得約2,5g白色固體狀的64b。步驟2-向冷卻至0匸的64b(2.5g,7.01mmol)和TEA(1.7mL，12.27mmol)的DCM溶液中加入甲磺酰氯(0.81mL，10.52mmol)。40分鐘后用5。/oH2SO4(40mL)淬滅反應(yīng)，并將所得溶液用DCM萃取，將萃取物用飽和KBr水溶液洗滌，干燥、過濾并蒸發(fā)，獲得3.1g64c，其經(jīng)一步純化后使用。步驟3—將64c(3.0g，6.881mmol)和LiBr(1.195g，86.84mmol)和THF的溶液加熱回流140分鐘，冷卻至室溫，通過過濾除去未溶解的固體。所述固體用DCM和丙酮洗滌，干燥合并的濾液，過濾并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過Si02色鐠純化，獲得2,8g白色固體狀的64d。步驟4-向冷卻至0'C的NaH(0.23g，5.715mmol，60%礦物油^t體)和DMF的混懸液中加入丙二酸乙酯叔丁酯(0.394g2.096mmol)的溶液。將所述溶液溫?zé)嶂潦覝?。隨后再次冷卻至O"C，緩'f曼加入64d(0.8g，1.905mmol)和DMF的溶液。在室溫下將所述溶液攪拌1.75小時，然后用飽和NH4C1水溶液淬滅反應(yīng)。反應(yīng)混合物用EtOAc萃取，將合并的萃取物依次用H20和鹽水洗滌，隨后干燥，過濾并蒸發(fā)，獲得0.87g的66a。步驟5-將在0X:下的66a(0.87g)、TFA(3mL)和DCM(3.5mL)的溶液溫?zé)嶂潦覝兀S后在70"C加熱過夜。冷卻所述溶液，蒸發(fā)揮發(fā)性溶劑。將殘留物溶于EtOAc中，倒入NaHC03中。干燥EtOAc萃取物，過濾并蒸發(fā)。將殘留物溶于少量的H20和DMF(2mL)中，在微波合成器中加熱至150。C，反應(yīng)約30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用EtOAc萃取。干燥萃取物，過濾并蒸發(fā)。將殘留物置于高真空下過夜。粗產(chǎn)物通過Si02色鐠純化，采用EtOAc/己烷梯度洗脫(0-25。/。EtOAc),獲得0.200g無色油狀的66b。步驟6—將66b(0.11g，0.258mmol)和肼(0.081mL)的EtOH(1mL)溶液加熱至78°C。3小時后加入另外的0.05mL肼，2小時后冷卻溶液，最初在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上、隨后在高真空下除去揮發(fā)性成分。腙68a不經(jīng)進(jìn)一步純化即可j吏用。步驟7-將68a(0.1g，0.242mmol)和MeNCO(0.002g0.362mmol)的THF溶液在室溫下攪拌3小時。加入MeOH淬滅反應(yīng)，蒸發(fā)獲得0.01g白色固體狀的68b，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即可使用。歩驟8-將68b(0.1g，0.213mmol)和叔丁醇鉀(0.0084g，0.75mmol)的炎-BuOH溶液加熱至75"C過夜。冷卻反應(yīng)物，倒入冷的5%HC1水溶液中，將所得混合物用10。/。MeOH/DCM萃取兩次。將合并的萃取物用鹽水洗滌，千燥、過濾并蒸發(fā)，獲得0.030g白色固體狀的1-16。實施例163-[2-溴-5-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氫-lH-[l,2，4]三唑-3-基甲氧基)-苯氧基-5-氯-芐腈(1-12)61步驟3R'步驟4CZ步驟574a:R'=N0274b:R'=NH274c:R'=Br74d:R'-ClI]1-12八『=3-氯-5-|1&-苯基步驟1—向冷卻至O'C的56(7.0g，45.58ramol)和THF(95mL)的溶液中滴加叔丁醇鐘溶液(54.7mL，54.7mmol，1M的THF溶液)。加入后，溫?zé)岱磻?yīng)混合物至室溫，攪拌1小時，隨后再次冷卻至0。C，加入70(7.25g，45.58mmol)和THF(8.6mL)的溶液，將所得的不均勻溶液溫?zé)嶂潦覝?，隨后加熱至50'C，加熱2小時。冷卻反應(yīng)混合物，倒入飽和的NH4C1水溶液中，將混合物用EtOAc萃取。干燥萃取物(MgS04)，過濾并蒸發(fā)，將得到的固體用EtOH/H20研磨，獲得16.75g白色固體狀的72a，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即可使用。步驟2—將NaH(3.8g,95.72mmol，60%礦物油分散體)的DMSO(100mL)混懸液在70X:加熱，直到溶液呈均相。將燒^A油浴中移出，加入苯曱醛肝(11.0g，91.164mmol)，形成黃色糊狀物，將所得混合物溫?zé)嶂?0"C，保持0.5小時。將所述溶液再次冷卻至0匸，通過套管加入72a(13.34g，45.58mmol)和DMSO(100mL)的溶液。將所述溶液溫?zé)嶂?0x:，保持i小時，此時黃色糊狀物溶解，反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒入1M的HC1中，以中和任何過量的堿。將所得溶液用EtOAc萃取，合并的萃取物用鹽水洗滌三次，干燥(MgS04)、過濾并蒸發(fā)，獲得黃色固體。將所述固體用Et20研磨，過濾收集得到的固體，獲得6.20g(47%,經(jīng)兩步)72b:ms[M-H=289。步驟3-將72b(3.27g，11.25mmol)、A-6(3.387g，11.25mmol)和K2C03(1.87g，13.49mmol)的丙酮(56mL)混懸液在60。C加熱110分鐘，隨后冷卻至室溫。過濾除去過量的K;jC03，將剩余溶液在水和EtOAc之間分配。7K層用EtOAc萃取，干燥合并的有機萃取物(MgS04)，過濾并蒸發(fā)，獲得黃色油狀的74a。步驟4—向74a(5.2g,11.25mmol)的EtOH(50mL)/H20(12mL)混懸液中加入NHUC1(2.4g，44.99mmol)和鐵粉(2.5g，44.992mmol)，并在100。C將反應(yīng)混合物加熱45分鐘。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，通過CELITE塾層過濾，將CELITE墊層用EtOAc淋洗。分離水層，用EtOAc萃取，干燥合并的有機相(MgS04)，過濾并蒸發(fā)，獲得綠色油狀物，其在高真空下形成4.085g綠色泡沫狀的74b。步驟5—向溫?zé)嶂?0。C的CuBr2(1.78g，6.914mmol)、LiBr(1.8g，20.742mmol)和MeCN(12mL)的溶液中加入亞硝酸叔丁酯(1.2g，12.1mmol)。在60"C將所述黑色反應(yīng)混合物加熱25分鐘。加入74b(3g,6.914mmol)和MeCN(16mL)的溶液，再次將反應(yīng)混合物加熱至60"C，保持75分鐘，隨后冷卻至室溫，用5。/。HBr水溶液稀釋。加入EtOAc，并將水相用EtOAc萃取。將合并的EtOAc萃取物用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，過濾并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過Si02色譜純化，采用MeOH/DCM梯度(3-5%MeOH)洗脫，獲得2.348g白色泡沫狀的74c(68%)。步驟6-將74c(0.300g，0.604mmol)、Ac20(0.102mL,1.087mmol)和HOAc(3mL)的溶液在100'C加熱過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用7jC稀釋，用EtOAc萃取。將合并的EtOAc萃取物用飽和NaHC03水溶液、lNNaOH洗滌，干燥(MgS04)、過濾并蒸發(fā)。將殘留物通過SK)2色i脊純化，采用MeOH/DCM階式梯度(3，4和5%MeOH)洗脫。將回收的殘留物用THF(2mL)溶解，冷卻至0C，加入LiOH.H20(0.038g)的水(lmL)溶液。溫?zé)崴鋈芤褐潦覝?，同時攪拌l小時，用INHC1淬滅反應(yīng)，并將水層用EtOAc萃取。干燥合并的萃取物(MgS04)，過濾并蒸發(fā)，獲得0.065g1-12。實施例173-2-溴-5-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氫-lH-[l，2，4I三唑-3-基甲氧基)-苯氧基I-5-氯-芐腈(1-10)除了步驟5中的溴化被如下所述的類似的氯化(實施例16中的步驟7)代替以外，1-10按照實施例16中對1-12所述的方法制備。步驟7—將CuCl2(0.178g，1.32mmol)、LiCl(0.098g，2.305mmol)和MeCN的溶液溫?zé)嶂?0°C，加入亞硝酸叔丁酯74b(0.208g，2.01mmol)。將反應(yīng)混合物在60。C加熱25分鐘，加入74b(0.50g，1.15mmol)和MeCN的溶液。再次將所述溶液加熱至60'C，反應(yīng)2小時，隨后冷卻至室溫，用飽和的NH4C1水溶液稀釋。所得混合物用EtOAc萃取，干燥合并的EtOAc萃取物(MgS04)，過濾并蒸發(fā)。通過Si02色譜純化粗產(chǎn)物，采用MeOH/DCM梯度(3-5%MeOH)洗脫，獲得0.422g(81%)橙色泡沫狀的74d。步驟6—將74d(0.422g，0.931mmol)、Ac20(0.157mL,1.676mmol)和hoac的溶液在ioor:加熱過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在水和EtOAc之間分配。將有機萃取物用飽和的NaHC03小心洗滌，干燥合并的有才;L4目(MgS04)，過濾并蒸發(fā)，獲得紅色油狀物。將所得殘留物用THF(2mL)溶解，冷卻至0"C,加入LiOH,h20(0.038g)的水(lmL)溶液。溫?zé)崴鋈芤褐潦覝兀瑫r攪拌l小時，用1NHC1淬滅反應(yīng)，并將水層用EtOAc萃取。干燥合并的萃取物(MgS04)，過濾并蒸發(fā)，獲得0.0985g的1-10。實施例183-氯-5-[6-乙基-2-氟-3-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氫-lH-[1，2，4]三唑-3-基甲氧基)-苯氧基]-千腈(1-13)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>步驟1-向冷卻至0"C的56(7,0g，45.58mmol)和THF(95mL)的溶液中滴加叔丁醇鐘溶液(54.7mL，54.7mmol，1M的THF溶液)。加入后，溫?zé)崴龇磻?yīng)混合物至室溫，并攪拌1小時，隨后再次冷卻至0。C，加入75(7.25g，40.8mmol)和THF(IOmL)的溶液，將所得非均勻混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪?小時。將所述溶液倒入飽和的NBUC1水溶液中，用EtOAc萃取。干燥合并的萃取物(MgS04)，過濾并蒸發(fā)，獲得粘稠的黃色油狀物。將粗產(chǎn)物用Si02色"i普純化，采用15%EtOAc/己烷洗脫，獲得6.203g(44%)76a。步驟2-5按照實施例16的步驟2-5類似地進(jìn)行，其最終獲得78c。步驟6-向78c(1g，1.939mmol)和THF(6mL)的溶液中依次加入Pd(dppf)Cl2.DCM(0.158g，0.194mmol)、二乙^^鋅(3.53mL，3.88mmol，1.1M的曱笨溶液)和2-二甲氨基-乙醇(0.039mL，0.388mmol),將所述反應(yīng)混合物在60"C加熱1小時。冷卻反應(yīng)混合物，倒入飽和的NH4C1水溶液中，用EtOAc萃取。將合并的萃取物用鹽水洗滌，干燥(MgS04)、過濾并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過Si02色譜純化，采用MeOH/DCM階式梯度(3、5和10VoMeOH)洗脫，獲得0.779(86%)78d。步驟2-將78d(0.779g,1.676mmol)、乙酸酐(0.471mL，5.0mmol)和HOAc(4mL)的溶液在100X:加熱過夜。蒸發(fā)溶劑，并將殘留物在EtOAc和飽和NaHC03水溶液之間分配。干燥EtOAc相，過濾并蒸發(fā)。將殘留物用LiOH.H20(0.211g)的7jc(1.5mL)'溶液在室溫下處理1小時。將該堿性溶液用1NHC1酸化，并用EtOAc萃取。干燥有機萃取物，過濾并蒸發(fā)。所述殘留物通過Si02色譜純化(采用5%MeOH/DCM洗脫)。將回收的產(chǎn)物在制備Si02TLC板上進(jìn)一步純化(用DCM和DCM/MeOH/NH4OH(60:10:1)的1:1溶'狄開)，獲得0.129g的1-13。實施例19HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶分析RNA-依賴的DNA聚合酶活性使用生物素化的引物寡核苷酸和氚標(biāo)記的dNTP底物測定。新合成的DNA通過將生物素化的引物分子捕獲至鏈霉抗生物素包被的閃爍迫近分析(SPA)珠(Amersham)上進(jìn)行量化。聚合酶分析底物的序列為18ntDNA引物，5'-生物素/GTCCCTGTTCGGGCGCCA-3，；47ntRNA模板，5，-GGGUCUCUCUGGUUAGACCACUCUAGCAGUGGCGCCCGAACAGGGAC-3，。生物素化的DNA引物來自IntegratedDNATechnologiesInc,RNA才莫板由Dharmacon合成。DNA聚合酶分析(最終體積50pl)含有32nM生物素化的DNA引物，64nMRNA底物，dGTP、dCTP、dTTP(各5^M)，103nM[3H-dATP(比活性=29pCi/mmol)，45mMTris-HCl、pH8.0，45mMNaCl，2.7mMMg(CH3COO)2，0.045%TritonX-100w/v，0.9mMEDTA。反應(yīng)物含有5ul在100%DMSO中的系列化合物稀釋液，用于測定IC50,最終的DMSO濃度是10%。加入30piHIV-RT酶(最終濃度為1-3nM)引發(fā)反應(yīng)。調(diào)節(jié)蛋白濃度以在至少30分鐘孵育期內(nèi)形成線性的產(chǎn)物。在30X:下培育30分鐘后，加入50pi200mMEDTA(pH8.0)和2mg/mlSA國PVTSPA珠(Amersham，RPNQ0009,重構(gòu)于20mMTris-HCl，pH8.0，100mMEDTA和1%BSA中)終止反應(yīng)。將所述珠沉降過夜，在96孔topcounter-NXT(Packard)中計數(shù)SPA信號。使用GraphPad通過S形回歸分析獲得IC50值。實施例20抗病毒測定方法使用改編自Pauwels爭(/r/ra/.M^狄ocfe198820:309-321)的方法評價抗-HIV的抗病毒活性。所述方法基于化合物保護(hù)HIV感染的T淋巴樣干細(xì)胞(MT4細(xì)胞)免于感染介導(dǎo)的細(xì)胞死亡的能力來進(jìn)行。測定的終點計算為培養(yǎng)物細(xì)胞存活度保存50%時的化合物濃度C50。/。抑制濃度，，IC50)。培養(yǎng)物的細(xì)胞存活度通過可溶性的黃色3-[4，5-二曱基噻唑-2-基]-2，5-二苯基四唑溴鹽(MTT)的攝取以及其還原為紫色的不溶性甲臘(formazan)鹽確定。增溶后，用分光光度法測定甲臘產(chǎn)物的量。制備對數(shù)生長期的MT4細(xì)胞，總共2x106個細(xì)胞感染HIV的HXB2-林，每個細(xì)胞具有0.0001病毒感染單位，總體積為200-500微升。細(xì)胞與病毒在37。C孵育1小時，隨后除去病毒。所述細(xì)胞隨后在pH7.2的0.01M磷酸緩沖鹽水中洗滌，隨后重新懸浮于培養(yǎng)基中，與測試化合物的系列稀釋液一同培養(yǎng)。使用的培養(yǎng)基是RPMI1640，不含苯酚紅，補充有青霉素、鏈霉素、L-谷氨酰胺和10。/。胎牛血清(GM10)。將測試化合物制備成2mM的二甲亞砜(DMSO)溶液。1^一式四份地制備系列2-倍GM10稀釋液，將50微升的量置于96孔板中，最終納摩爾濃度為625-1.22。隨后在各孔中加入50孩炎升的GM10和3.5x104個感染的細(xì)胞。同樣制備不含細(xì)胞(空白)、含有未感染細(xì)胞(100%存活度；四份)和無化合物的感染細(xì)胞(總病毒介導(dǎo)的細(xì)胞死亡；4份)的對照培養(yǎng)物。所述培養(yǎng)物隨后在37TC、在潮濕的5%C02的空氣中培育5天。在pH7.2的0.01M磷酸鹽緩沖鹽水中制備5mg/mLMTT的新鮮溶液，將20微升加至各培養(yǎng)物中。所述培養(yǎng)物如前所述繼續(xù)培養(yǎng)2小時。隨后通過移液來回地混合，加入170微升TritonX-100的酸化異丙醇溶液(10%v/vTritonX-100在濃HC1與異丙醇的1:250的混合物中)。當(dāng)通過進(jìn)一步混合使甲臘沉積物完全溶解后，在540nm和690nm波長處測定培養(yǎng)物的吸光度(OD)(使用690rnn的讀數(shù)作為孔間的人為空白)。隨后通過下式計算各處理培養(yǎng)物的百分比保護(hù)(OD藥物處理的培養(yǎng)物)-(OD未處理的病毒對照培養(yǎng)物)%保護(hù)=-x100%(OD未感染的培養(yǎng)物)-(OD未處理的病毒對照培養(yǎng)物)ICso可從百分比保護(hù)與logl()藥物濃度的圖上獲得。表II列出了代表性化合物的IC50數(shù)據(jù)。表II<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>將上述成分混合，并采用溶劑如甲醇制粒。然后，將顆粒干燥，用適宜的壓片機將其制成片劑(含有約20mg活性化合物)?？谠卖奘┯玫慕M合物(c)成分%重量/重量活性化合物1.0g富馬酸0.5g氯化鈉2.0g尼泊金甲酯0."g尼泊金丙酯0.05g砂糖25.5g山梨醇(70%溶液)12.85gVeegumK(Vanderbilt)1.0g矯味劑0.035ml著色劑0.5mg蒸餾水適量至100ml將上述成分混合，制成用于口服施用的混懸劑。在上述說明書或隨后的權(quán)利要求書中所公開的、以其具體形式或以實施所公開的功能的方式或者達(dá)到所公開的結(jié)果的方法或過程所表達(dá)的特征酌情可以分別或以這些特征的任意組合用于實現(xiàn)本發(fā)明及其各種形式。為了使前述發(fā)明清楚和可以理解，已經(jīng)通過闡述和舉例對其做了一些詳細(xì)描述。對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，變化和變通在所附的權(quán)利要求范圍內(nèi)是可以實施的。因此，可以理解，上述說明書意欲用于說明而非限制。因此，本發(fā)明的范圍不應(yīng)參考上述說明書來確定，而應(yīng)當(dāng)參考l^r所附的權(quán)利要求以及這些權(quán)利要求所賦予的等同內(nèi)容的范圍來確定。本申請中為建立本領(lǐng)域
背景技術(shù)：
所引用的所有專利、專利申請和科學(xué)文獻(xiàn)以其整體內(nèi)容引入本文作為參考以用于所有目的，引入的完整內(nèi)容與各單獨的專利、專利申請或出版物分別所指定的內(nèi)斜目同。任何本文所引用的參考文獻(xiàn)和本說明書間的沖突以后者為準(zhǔn)。同樣，如任何單詞或短語的本領(lǐng)域已知定義與本^L明書中特別教導(dǎo)的定義沖突，以后者為準(zhǔn)。權(quán)利要求1.式(I)的化合物或其可藥用鹽，其中，X為CH2或NH；Y為CH2或O，條件是X或Y至少一個為CH2；R1為氫或C1-6烷基；R2為C(＝O)Ar或OAr；R3和R4獨立地為氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-5環(huán)烷基；R5為氫、CH2OH、CH2OC(＝O)(CH2)nC(＝O)OH、CH2OC(＝O)C1-6烷基其中n為2-5，或CH2OC(＝O)CHR5aNH2其中R5a為苯基或C1-6低級烷基；Ar為被1-3個基團(tuán)取代的苯基，所述基團(tuán)獨立地選自鹵素、氰基、C1-6鹵代烷基、C3-5環(huán)烷基或C1-6烷基。2.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中所述化合物是式(IIa)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中X是CH2;R3是氟;R"是卣素、Q.6烷基或C3.s環(huán)烷基；且R5是氫。4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中Y是O;Ar是式(/)的基團(tuán)，其中W是氰基，且FT是卣素、氰基或5.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中X和Y均為CH2，且Ar是權(quán)利要求4中定義的式(/)基團(tuán)。6.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中X是CH2;R3是氟；R"是卣素、Cw烷基或Cw環(huán)烷基；且R5是CH2OC(=0)(CH2)nC(=0)OH，其中n是2-5。7.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中所述化合物是式(IIb)的化合物，R^是OAr,RS和R"獨立地為氬、囟素或d-6烷基；并且8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中Y是O，且X是CH2。9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中Ar是式(/)的基團(tuán)，其中W是氰基，且W是閨素、氰基或Cw囟代烷基；10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是式(IIb)的卣代烷基R5是氫;一匕合物，R2AC(=0)Ar;R3和R4獨立地為氫、鹵素或Ci-6烷基；2是CH2;Y是O;并且R5是氫。11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中Ar如權(quán)利要求4中所定義。12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中R3是鹵素，且R"是鹵f或C"烷基。13.根據(jù)權(quán)利要求i的化合物，其中所述化合物是式(in)的化令物或其可藥用鹽，其中-.R'是氫或<^.6烷基；1^2是氫、鹵素、d-6烷基、d"烷氧基或<:3_5環(huán)烷基；R5是氫、CH20H或CH2OC(=0)(CH2)2C(=0)OH;R"是囟素、氰基或d.6囟代烷基。14.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中RS是氫。15.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任意一項所述的化合物，其用作藥物。16.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任意一項所述的化合物在制備治療HIV-1感染或預(yù)防HIV-1感染的藥物中的用途。17.藥物組合物，該藥物組合物包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至14中任意一項所述的化合物，以及至少一種載體、賦形劑或稀釋劑。18.如上文所述的本發(fā)明。全文摘要本發(fā)明涉及抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶的式(I)的化合物或其可藥用鹽，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、X、Y和Ar如本文所定義，提供了預(yù)防和治療HIV-1感染和治療AIDS和/或ARC的方法。本發(fā)明還涉及含有式I的化合物的組合物，其可用于預(yù)防和治療HIV-1感染和治療AIDS和/或ARC。文檔編號C07D249/12GK101657433SQ200880010897公開日2010年2月24日申請日期2008年3月18日優(yōu)先權(quán)日2007年3月29日發(fā)明者M(jìn)·韋爾奇,Z·K·斯威尼申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司