專利名稱：：作為脂肪酶和磷酯酶抑制劑的5-氧代異唑類化合物的制作方法唑類化合物本發(fā)明涉及式I的5-氧代異哺唑類化合物、其可藥用鹽以及它們作為藥物的用途。在WO01/44211中記載了某些作為酰基肽酶水解酶抑制劑的3-氧代-3H-苯并c異P惡唑-l-甲酰胺類化合物。Lowe等人在Bioorg.Med.Chem.Lett.14(2004)3155-3159中記栽了對激素敏感型脂肪酶具有活性的3-氧代異喵唑-5-脲f汴生物。據(jù)記載，其中提到的在脲的氨基上帶有氫的實施例對激素敏感型脂肪酶沒有活性。所述實施例對內(nèi)皮脂肪酶也沒有活性。在現(xiàn)有技術(shù)例如WO2004/094394、WO2004/094393、WO2004/093872或WO2006/111321中記載了對內(nèi)皮脂肪酶具有抑制作用的化合物。本發(fā)明的目的是提供顯示可以在治療上應(yīng)用的性質(zhì)的新化合物。具體地講，本發(fā)明的目的是尋找適用于治療血脂濃度升高、代謝綜合征、糖尿病、胰島素抵抗、LDL、HDL失調(diào)或心血管病癥的新化合物。本發(fā)明的一個目的是提供可以抑制內(nèi)皮脂肪酶的化合物。本發(fā)明涉及式I的5-氧代異嚅唑類化合物、該化合物的互變異構(gòu)形式及其生理學(xué)可耐受的鹽O5其中的含義為:Rl是(Cs-Cw)-烷基、Y-芳基、Y-雜芳基，其中芳基或雜芳基可被如下基團取代一次或多次F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0-(C廣C6)-烷基、0畫(C廣C4)畫烷氧基-(CVC4)-烷基、S-(d-C6)-烷基、(d-C6)-烷基、(C2-C4)-鹵代烷基、0-(CVC4)-卣代烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(Q-Cs)-環(huán)烷基、0-(C3-Cs)-環(huán)烷基、(QrC6)-炔基、(Co-C8)-亞烷基-芳基、0-(Co-C8)-亞烷基-芳基、S-芳基、(QrCs)-亞烷基-雜芳基、N(R4)(R5)、S02-CH3、S02-NH2、SF5、COOH、COO-(C廣C6)-烷基、CON(R6)(R7)、N(R8)CO(R9)、N(R10)SO2(Rll)、CO(R12)、(CR13R14)X-0(R15)、0匿CO-翠16)(R17)、0畫CO-(CrC6)畫亞烷基畫CO-0-(C廣C6)-烷基、0-CO-(C廣C6)畫亞烷基-CO畫OH、OCO畫(d畫C6)-亞烷基-CO畫N(R18)(R19)，其中的芳基或雜芳基又可以被如下基團取代一次或多次F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、O-(d-Q)畫烷基、0-(d-C4)-烷氧基-(d-C4)-烷基、S-(d-C6)-烷基、(d-C6)-烷基、(CVC4)-囟代烷基、(QrC6)-鏈烯基、(C3-Cs)-環(huán)烷基、0-(C3-Cs)-環(huán)烷基、(CVC6)-炔基、N(R4a)(R5a)、S02-CH3、SF5、COOH、COO-(d畫C6)-烷基、CON(R6a)(R7a)、N(R8a)CO(R9a)、N(R10a)SO2(Rlla)、CO(R12a)、(CR13aR14a)x0(R15a)、0-CO畫翠16a)(R17a)、O-CCKd-Ce)-亞烷基-CO-O^d-Ce)-烷基、OCO-(C廣C6)-亞烷基-CO-OH、OCO-(C廣C6)-亞烷基誦CO-翠18a)(R19a);x、x'是0、1、2、3、4、5、6;R4、R5、R6、R7、R9、R10、Rll、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R4a、R5a、R6a、R7a、R9a、R10a、Rlla、R12a、R13a、R14a、R15a、R16a、R17a、R18a、R19a彼此獨立地是氬、(C廣Q)-烷基;或式Ia的基團R20R21\—R25R22S23R24,其中W是-C(R26)(R27)-、-C(R26)(R27)-C(R28)(R29)-、-C(R26)(R27)-0-;R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29相同或不同，是氫、F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、SF5、0畫(C廣C6)-烷基、0漏(d畫C4)-烷氧基-(C廣C4)畫烷基、S-(C廣C6)-烷基、(C廣C6)-烷基、(QrC4)-卣代烷基、0-(C2-C4)-卣代烷基、(CVC6)-鏈烯基、(C3-Cs)-環(huán)烷基、0-(QrC8)-環(huán)烷基、(C3-Cs)-環(huán)烯基、(QrC6)-炔基、N(R30)(R31)、S02-CH3、COOH、COO-(d畫C6)-烷基、CON(R32)(R33)、N(R34)CO(R35)、N(R36)S02(R37)、CO(R38)、(CR39R40)X-0(R41)、0-CO-N(R42)(R43)、O-CO-Cd-Q)-亞烷基CO-0訓(xùn)(Q-C6)-烷基、0-CO-(CrC6)國亞烷基-CO-OH、0-CO-(C廣C6)-亞烷基-CO-N(R44)(R45);x〃是0、1、2、3、4、5、6;R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45相同或不同，是氫、(C廣C6)-烷基；或者R20和R26或R21和R27與攜帶它們的碳原子一起形成單環(huán)的、5或6元飽和的、部分不飽和的或芳香族的環(huán)系，所述環(huán)系的單個成員可以被CHR46畫、-CR46R47-、^C-R46)-代替；或者R22和R24或R23和R25與攜帶它們的碳原子一起形成單環(huán)的、5或6元飽和的、部分不飽和的或芳香族的環(huán)系，所述環(huán)系的單個成員可以被-CHR46-、-CR46R47-、=(01146)-代替；R46、R47相同或不同，是F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、SFS、0-(d陽C6)-烷基、0畫(d-C4)國烷氧基-(C廣C4)-烷基、S-(C廣C6)-烷基、(CrC"-烷基、(CVC4)-離代烷基、0-(QrC4)陽囟代烷基、(CVC6)-鏈烯基、(C3-Cs)-環(huán)烷基、0-(C3-C8)國環(huán)烷基、(C2-C6)-炔基、N(R48)(R49)、S02-CH3、COOH、COCKd-Q)-烷基、CO翠50)(R51)、翠52)CO(R53)、N(R54)S02(R55)、CO(R56)、(CR57R58)X-0(R59)、O畫CO畫翠60)(R61)、O-CCHd-Q)-亞烷基-CO-O-Cd-Cs)-烷基、0-CO-(C廣C6)誦亞烷基-CO畫OH、0-CO畫(d-C6)-亞烷基國CO-翠62)(R63);x…0、1、2、3、4、5、6;R48、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63相同或不同，是氫、(C廣C6)-烷基；Y、Z相同或不同，是(C廣C2)-亞烷基，其可被F、Cl、CH3或OH取代；R2是氫、(d-d2)-烷基、Z-芳基，其中芳基可任選地被取代、(C;j曙d2)-環(huán)烷基；R3是(d-C,2)-烷基、芳基、雜芳基，其中芳基或雜芳基可任選地被取代、(CVd2)-環(huán)烷基；或者R2和R3與攜帶它們的碳原子一起形成單環(huán)的、飽和或部分不飽和的4-至8-元的環(huán)系，所述環(huán)系的單個成員可以被一至三個選自-CHR64國、-CR64R65誦、=(C-R66)-、-NR67-、-C(=0)-、-O曙的原子或基團所代替，M是選自-0-的兩個單元不可以相鄰；x〃〃是0、1、R68、R69、R70、R80、R81、R82、R64、R65、R66、R67相同或不同，是氫、F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、SF5、0誦(C廣C6)陽烷基、0-(C廣C4)-烷氧基-(CrC4)-烷基、S-(d-C6)-烷基、(C廣C6)-烷基、(CVC4)-S代烷基、0-(C2-C4)-囟代烷基、(CVC6)-鏈烯基、(C3-Cs)-環(huán)烷基、0-(C3-Cs)-環(huán)烷基、(QrC8)-環(huán)烯基、(C2-C6)畫炔基、N(R68)(R69)、S02-CH3、COOH、COO-(d-C6)畫烷基、CON(R70)(R71)、N(R72)CO(R73)、N(R74)S02(R75)、CO(R76)、(CR77R78)X-0(R79)、O畫CO-N(R80)(R81)、O-CCKd-Ce)-亞烷基CO-0-(C廣C6)-烷基、0-CO畫(C廣C6)-亞烷基-CO畫OH、0畫CO-(C廣C6)-亞烷基-CO-N(R82)(R83);2、3、4、5、R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77、R78、R79、R83相同或不同，是氫、(C廣C6)-烷基；條件是排除其中Rl-環(huán)己基、R2-H且R3-苯基的化合物。優(yōu)選如下式I化合物、該化合物的互變異構(gòu)形式及其生理學(xué)可耐受的鹽，其中Rl是(C5-Cu)-烷基、Y-苯基、Y-雜芳基，其中雜芳基包含一個選自N、O、S的雜原子并且其中的苯基或雜芳基可被如下基團取代一次或多次F、Cl、Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0畫(C廣C6)-烷基、S-(C廣C6)-烷基、(C廣C6)-烷基、(C2-C4)-囟代烷基、(C3-Cs)-環(huán)烷基、(CtrC6)-亞烷基-苯基、0-(<:()-(:6)-亞烷基-苯基、S畫苯基、(Co-Cs)陽亞烷基-雜芳基、N(R4)(R5)、COOH、COO-(Q-C6)-烷基、CON(R6)(R7)、CO(R12),其中的苯基或雜芳基又可被如下基團取代一次或多次F、Cl、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0畫(C廣C6)-烷基、S-(C廣C6)-烷基、(C廣C6)-烷基、(C2-C0-卣代烷基、(C3畫Cs)誦環(huán)烷基、N(R4a)(R5a)、COOH、COO-(C廣C6)曙烷基、CON(R6a)(R7a)CO(R12a);x、x'是0、1、2、3、4、5、6;R4、R5、R6、R7、R12、R4a、R5a、R6a、R7a、R12a相同或不同，是氫、(C廣Cs)-烷基；或式Ib的基團W是-C(R26)(R27)-、-C(R26)(R27)-C(R28)(R29)-、-C(R26)(R27)-0-;R20、R21、R26、R27、R28、R29相同或不同，是氫、F、Cl、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0-(C廣C6)畫烷基、(C廣C6)畫烷基、CO-(C廣C6)-烷基；或者R20、R21、R26和R27與攜帶它們的碳原子一起形成稠合的苯殘基，所述的苯殘基可被如下基團取代一次或多次F、Cl、CN、N02、CF3、OCF3、(d-C6)-烷基、0-(CVC6)畫烷基、CO誦(C廣C6)畫烷基；Y、Z相同或不同，是-CH2-或-CH2-CH2-，其可被CBb或OH取代一次；R2是氫、(d-d2)-烷基、Z-苯基，其中的苯基可任選地被取代、(CVd2)-環(huán)烷基；R3是(d-Cu)-烷基、苯基、雜芳基，所述雜芳基包含一個選自N、O、S的雜原子，其中苯基或雜芳基可任選地被取代、(C3-C12)-環(huán)烷基；或者R2和R3與攜帶它們的碳原子一起形成單環(huán)的、飽和的5-至7-元的環(huán)系，所述環(huán)系的單個成員可以被一至三個選自-CHR64-、-CR64R65-、=(01166)-的基團所代替；R64、R65、R66相同或不同，是F、Cl、OH、CF3、0-(d-C6)-烷基、CKd-Cj)-烷緣-(C廣C4)-烷基、(C廣C6)-烷基、(C2-C4)-g代烷基、(C3畫Cs)畫環(huán)烷基、N(R68)(R69)、S02-CH3、COOH、COO-(C廣C6)隱烷基、CON(R70)(R71)、N(R72)CO(R73)、CO(R76)、O-CO畫翠80)(R81)、0-CO-(C廣C6)-亞烷基COO畫(C廣C6)國烷基、0-CO畫(d-C6)畫亞烷基畫CO-OH、0-CO畫(C廣C6)畫亞烷基-CO畫N(R82)(R83);R68、R69、R70、R71、R72、R73、R76、R77、R78、R79、R80、R81、R82、R83彼此獨立地是氫、(d-C6)-烷基。特別優(yōu)選如下式I化合物、該化合物的互變異構(gòu)形式及其生理學(xué)可耐受的鹽，其中Rl是(Cs-Cs)-烷基、Y-苯基、Y-吡咬基、Y-瘞吩基、Y-呋喃基、Y-苯并瘞吩基、Y-苯并呋喃基，其中苯基或雜芳族基團可被F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、0-(C廣C6)畫烷基、(C廣C6)-烷基、(C3-C6)-環(huán)烷基、N(R4)(R5)、COOH、COO-(C廣C6)-烷基、CON(R6)(R7)、CO(R12)取代一次、兩次或三次，并且可被(Co-CO-亞烷基-苯基、0-(C。-d)-苯基、吡唑基、吡咬基、噢汾基、呋喃基、苯并噻吩基、苯并呋喃基取代一次，其中的雜芳族基團或苯基又可被如下基團取代一次、兩次或三次F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、0畫(d-C6)-烷基、(C廣C6)-烷基、(C3-C6)-環(huán)烷基、N(R4a)(R5a)、COOH、COO-(C廣C6)-烷基、CO翠6a)(R7a)、CO(R12a);R4、R5、R6、R7、R12、R4a、R5a、R6a、R7a、R12a彼此獨立地是H、(d-Cs)-烷基；或下列基團R20、R21、R26、R27、R28、R29相同或不同，是氬、(C廣C6)-烷基，優(yōu)選是氫和甲基；Y是-CH2-或-CH2-CH2-，其可被CH3取代一次；R2是氫、(C廣Cs)-烷基、-CH:r苯基，其中苯基可任選地被取代、(C3-Cs)-環(huán)烷基；R3是(C廣Cs)-烷基、苯基、吡#、噻吩基，其中苯基、吡^或噻汾基可任選地被取代、(C3-Cs)-環(huán)烷基；或者R2和R3與攜帶它們的碳原子一起形成單環(huán)的、飽和的6-至7-元環(huán)系，所述環(huán)系的單個成員可^皮一至三個選自-CHR64-、-CR64R65-的原子或基團所代替；R64、R65相同或不同，是F、Cl、CF3、OCF3、(C廣C6)-烷基、0-(C廣C6)-烷基、N(R68)(R69)、COOH、COCKd-C^)-烷基、CO-乖70)(R71)、CO(R76);R68、R69、R70、R71、R76相同或不同，是氬、(C廣C6)-烷基。在式I化合物的一個特別優(yōu)選的實施方案中，R2是丙基，并且R3是甲基。在式I化合物的另一個特別優(yōu)選的實施方案中，R2是氫，并且R3是苯基，其可被C1取代一次。在式I化合物的另一個特別優(yōu)選的實施方案中，R2和R3合在一起是畫CH2-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2畫。特別優(yōu)選如下的式I化合物、該化合物的互變異構(gòu)形式及其生理學(xué)可耐受的鹽Rl是(Cs-C7)-烷基、Y-苯基、Y-瘞吩基、Y-苯并瘞吩基，其中苯基或雜芳族基團可被F、Cl、Br、CF3、0-CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2-CH2-CH2-CH3取代一次、兩次或三次并且,皮苯基、吡唑基或噻吩基取代一次，其中的雜芳族基團或苯基又可被F、Cl、Br、CF3、0-(C廣C6)-烷基、(C廣C6)-烷基取代一次、兩次或三次；或下列基團R20、R21、R26、R27、R28、R29相同或不同，是氫、CH3;Y是-CH2-，其可被CH3取代一次；R2是氫、甲基、異丙基、環(huán)丙基、苯基、-012-苯基，其中苯基可在4位被Cl取代；R3是曱基、苯基、吡M、環(huán)丙基，其中苯基可被C1取代；或者R2和R3合在一起是-CH2-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2畫CH2。本發(fā)明涉及其鹽、外消旋體、外消旋混合物和純對映體以及其非對映體和其混合物形式的式I化合物。取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、RIO、Rll、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R4a、R5a、R6a、R7a、R9a、R10a、Rlla、R12a、R13a、R14a、R15a、R16a、R17a、R18a、R19a、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77、R78、R79、R80、R81、R82、R83中的烷基基團可以是直鏈或支鏈的。鹵素是氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟或氯。卣代烷基是指被鹵素取代一次或多次的烷基。芳基是指苯基、萘基或聯(lián)苯基。優(yōu)選的芳基是苯基。芳基可以被如下適當(dāng)?shù)幕鶊F取代一次或多次，例如F、Cl、Br、I、CF3、OH、OCF3、N02、CN、COOH、COO(C廣C6)烷基、CONH2、CONH(C廣C6)烷基、CON[(C廣C6)烷基2、(C3-do)畫環(huán)烷基、(d畫d。)-烷基、(QrC6)-鏈烯基、(QrC6)-炔基、0-(C1-C6)-烷基、CO-(C!-C6)-烷基、OCO畫(d-C6)-烷基、OCO-(d-C6)-芳基、P03H2、S03H、S02-NH2、S02NH(d畫C6)-烷基、S02N[(C廣C6)-烷基2、S-(C廣C6)畫烷基、S畫(CH2)n-芳基、S-(CH2)n畫雜環(huán)、SO-(d畫C6)-烷基、SO-(CH2)『芳基、SO-(CH2V雜環(huán)、SOHC廣C6)-烷基、SOHCH2V芳基、S02-(CH2)n-雜環(huán)、S02NH(CH2)n-芳基、S02-NH(CH2)n-雜環(huán)、SOrWd-Q)-烷基)(CH2)n-芳基、SCVr^d-Q)-烷基)(CH2)n-雜環(huán)、S02畫N((CH2)『芳基)2、S02-N((CH2)n-(雜環(huán))2、NH-(CH2)『芳基、NH-(CH2)n-雜環(huán)、N((d曙C6)-烷基)(CH2)『芳基、N((C廣C6)-烷基)(CH2、-雜環(huán)、C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C廣C6)畫烷基、N((C廣C6)-烷基)2、NH-CO國(d-C6)-烷基、NH-COO-(C廣C6)-烷基、NHCO-芳基、NH國CO-雜環(huán)、NH誦COO畫芳基、NH-COO-雜環(huán)、NH-CO-NH-(C廣C6)-烷基、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-雜環(huán)、芳基、0-(CH2)n-芳基、0-(CH2)n-雜環(huán)，其中n可以是0—6，其中的芳基或雜環(huán)基團可以;故F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0-(C廣C6)-烷基、(OC6)-烷基、NH2、NH(C廣C6)-烷基、N((d畫C6)-烷基)2、S02CH3、COOH、COO-(C廣C6)國烷基、CONH2取代l至3次。雜環(huán)是含有5至12個環(huán)成員的單或二環(huán)環(huán)系，所述環(huán)系中的至少一個原子是選自N、O和S的雜原子。該定義還包括其中雜環(huán)與苯核稠合的環(huán)系。(C5-Cz)-雜環(huán)是單環(huán)的環(huán)系，(CVd2)-雜環(huán)是二環(huán)的環(huán)系。適宜的"雜環(huán)"或"雜環(huán)基團"是吖辛因基、苯并咪喳基、苯并呋喃基、苯并瘞吩基、苯并嚷吩基、苯并5惡唑基、苯并噻哇基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異嗜、唑基、苯并異噻峻基、苯并咪哇啉基、呼唑基、4aH-啼唑基、^啉基、喹唑啉基、壹啉基、4H-會喚基、會鬼啉基、查寧環(huán)基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氫會啉基、2H，6H-l，5，2-二蓉,基、二氫呋喃并[2，3-b卜四氫呋喃、呋喃基、吹咱基、咪哇烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氫吲味基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異二氫吲咮基、異吲味基、異會啉基(苯并咪唑基)、異噻哇基、異嗝唑基、嗎啉基、二氮雜萘基、八氫異會啉基、、懲二哇基、1，2，3-嗜、二唑基、1，2,4-5悉二哇基、1，2，5-悉二唑基、1，3，4-巧憑二哇基、噴、唑烷基、噁哇基、噴、哇烷基、嘧咬基、菲咬基、菲咯啉基、吩溱基、吩塞溱基、吩瘺噁基、吩噁溱、酞噪基、哌嚷基、哌咬基、蝶咬基、噤呤基、吡喃基、吡喚基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、喊-秦基、吡咬并惡唑、p比咬并咪唑、吡咬并蓬唑、吡咬基、吡^!^基、嘧咬基、吡咯烷基、吡唂啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氫呋喃基、四氫異會啉基、四氫奮啉基、6H-1，2，5-瘞"秦基、噢唑基、1,2,3-蓉二喳基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-蓉二峻基、1，3，4畫蓉二唑基、噻汾基、三唑基、四唑基和卩占噸基。吡咬基是指2-、3-和4-他吱基。噻吩基是指2-和3-瘞吩基。呋喃基是指2-和3-呋喃基。還包括這些化合物的相應(yīng)的N-氧化物，即，例如l-氧-2-、3-或4-吡咬基。雜芳基是雜環(huán)的亞組，是含有5至12個環(huán)成員的單或二環(huán)芳族環(huán)系，所述環(huán)系中的至少一個原子是選自N、O和S的雜原子。適宜的"雜芳基環(huán)"或"雜芳基基團"是，例如，苯并咪哇基、苯并呋喃基、苯并瘞吩基、苯并巧悉唑基、苯并噻哇基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異瘞唑基、喹啉基、呋喃基、呋咱基、咪唑基、1H-吲唑基、吲咮基、1，2，3-鳴二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-嗯二峻基、嗜免基、吡漆基、吡唑基、吡兒基、吡咯基、噢哇基、1，2,3-噢二唑基、1，2，4-噢二唑基、1，2，5-噢二哇基、1，3，4-塞二峻基、參吩基。優(yōu)選的雜芳基基團是蓉吩基、吡咬基、呋喃基、吡唑基、苯并噻吩基和苯并呋喃基。特別優(yōu)選的雜芳基基團是噻吩基、苯并噻吩基和呋喃基，尤其優(yōu)選噻吩基。雜環(huán)基團或雜芳族基團可以被如下適宜的基團取代一次或多次，例如F、Cl、Br、I、CF3、OH、OCF3、N02、CN、COOH、COO(C廣C6)烷基、conh2、coNH(c廣C6)烷基、coN[(c廣C6)烷基]2、(<:3-<:10)-環(huán)烷基、(d國do)-烷基、(CrC6)-鏈烯基、(QrC6)-炔基、0-(C廣C6)畫烷基、CO-(C廣C6)-烷基、0-CO-(C廣C6)-烷基、0-CO-(C廣C6)-芳基、P03H2、S03H、S02-NH2、S02NH(d國C6)畫烷基、S02N[(d國C6)-烷基2、S-(C廣C6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-雜環(huán)、SCHd-Q)-烷基、SO-(CH2V芳基、SO-(CH2)n曙雜環(huán)、S02-(C廣C6)畫烷基、S02陽(CH2)n國芳基、S02-(CH2)n-雜環(huán)、S02-NH(CH2)n-芳基、S02-NH(CH2)n-雜環(huán)、S02-N(C廣C6)-烷基)(CH2)n-芳基、SOrl^d-Q)-烷基)(CH2)n-雜環(huán)、S02-N((CH2)『芳基)2、S02-N((CH2)『(雜環(huán))2、NH畫(CH2)n-芳基、NH-(CH2)n-雜環(huán)、N叮d-C6)-垸基)(CH2V芳基、N((C廣C6)-烷基)(CH2V雜環(huán)、C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C廣C6)-烷基、N((C廣C6)-烷基)2、NH國CO-(d-C6)-烷基、NH陽COO畫(d-C6)-烷基、NH-CO-芳基、NH畫CO-雜環(huán)、NH-COO-芳基、NH-COO-雜環(huán)、NH-CO-NH-(C廣C6)-烷基、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-雜環(huán)、芳基、0-(CH2V芳基、0-(CH2)n-雜環(huán)，其中n可以是0-6，其中的芳基或雜環(huán)基團可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0畫(C廣C6)-烷基、(C廣C6)畫烷基、NH2、NH(d-C6)-烷基、N((C廣C6)-烷基)2、S02-CH3、COOH、COO-(C廣C6)畫烷基、CONH2取代l至3次。環(huán)烷基基團是指包含一個或多個環(huán)的環(huán)系統(tǒng)，其為飽和或部分不飽和(有一個或兩個雙鍵)的形式，且其僅包含碳原子，例如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基或金剛烷基。環(huán)烷基可被如下適宜的基團取代一次或多次，例如F、Cl、Br、I、CF3、OH、OCF3、N02、CN、COOH、COO(C廣C6)烷基、CONH2、CONH(d-C6)烷基、CON[(C廣C6)烷基2、(C3-do)-環(huán)烷基、(C廣do)-烷基、(CVC6)-鏈烯基、(CrC6)-炔基、0-(C廣C6)-烷基、CO-(d-C6)-烷基、OCO-(C廣C6)-烷基、OCO曙(d畫C6)畫芳基、P03H2、S03H、S02-NH2、S02NH(d-C6)-垸基、S02N[(C廣C6)-烷基2、S-(C廣C6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-雜環(huán)、SCKd-Q)-烷基、SO畫(CH2V芳基、SO-(CH2)n-雜環(huán)、SO:r(C廣C6)-烷基、S(V(CH2)n-芳基、S02-(CH2)n-雜環(huán)、S02-NH(CH2)n-芳基、S02-NH(CH2)n-雜環(huán)、SCVP^d-C^)-烷基)(CH2)n-芳基、S02-N(CrC6)-烷基)(CH2)n-雜環(huán)、S02畫N((CH2)『芳基)2、S02曙N((CH2)n國(雜環(huán))2、NH-(CH;^-芳基、NH-(CH2)n-雜環(huán)、N((d-C6)-烷基)(CH2)n-芳基、N((C廣C6)-烷基)(CH2)n-雜環(huán)、C(NH)(NH2)、NH2、NH畫(C廣C6)曙烷基、N((d-C6)-烷基)2、NH畫CO畫(d-C6)-烷基、NH-COO-(C廣C6)-烷基、NH誦CO-芳基、NH-CO-雜環(huán)、NH畫COO-芳基、NH-COO-雜環(huán)、NH-CO-NH-(C廣C6)-烷基、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-雜環(huán)、芳基、0-(CH2V芳基、0-(CH2、-雜環(huán)，其中n可以是0-6，其中的芳基或雜環(huán)基團可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0畫(C廣C6)-烷基、(C廣C6)國烷基、NH2、NH(C廣C6)畫烷基、N((C廣C6)-烷基)2、S02-CH3、COOH、COO-(C廣C6)-烷基、CONH2取代l至3次?？伤幱名}是指由于其在水中的溶解度高于起初的或基礎(chǔ)的化合物而特別適于醫(yī)藥用途的鹽類。這些鹽必需具有可藥用的陰離子或陽離子。本發(fā)明化合物的適宜的可藥用酸加成鹽是無機酸例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的鹽，以及有機酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、乙醇酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、曱磺酸、琥珀酸、對-甲笨璜酸和酒石酸的鹽。適宜的可藥用的堿鹽是銨鹽、堿金屬鹽(例如鈉鹽和鉀鹽)和堿土金屬鹽(例如鎂鹽和鈣鹽)以及氛基丁三醇(2-#^-2-羥曱基-1,3-丙二醇)、二乙醇胺、賴氨酸或乙二胺的鹽。具有不可藥用的陰離子的鹽類例如三氟乙酸鹽，作為制備或純化可藥用鹽的有用中間體和/或用于非治療應(yīng)用例如體外應(yīng)用，也涵蓋于本發(fā)明的范圍之內(nèi)。本文所用的術(shù)語"有生理學(xué)功能的衍生物"是指本發(fā)明的式I化合物的任何生理學(xué)可耐受的^f生物，例如酯，當(dāng)其施用于哺乳動物例如人時，可以(直接或間接地)形成式I化合物或其活性代謝物。有生理學(xué)功能的衍生物也包括本發(fā)明化合物的前藥，例如H.Okada等人，Chem.Pharm.Bull.1994,42,57-61中所述。這些前藥可在體內(nèi)代謝形成本發(fā)明的化合物。這些前藥本身可以有活性或無活性。本發(fā)明的化合物也可以多種多晶型的形式存在，例如以無定形的和結(jié)晶的多晶型的形式存在。所有本發(fā)明化合物的多晶型的形式均涵蓋于本發(fā)明的范圍之內(nèi)并且是本發(fā)明的另一個方面。下文中所有提及"式I化合物"處均指如上所述的式I化合物及其如本文所述的鹽、溶劑合物和有生理學(xué)功能的衍生物。用途式I的本發(fā)明化合物具有出人意料的對內(nèi)皮脂肪酶(EL)的抑制作用。EL優(yōu)選的底物是HDL,其具有抗動脈粥樣硬化的活性。HDL水平的降低導(dǎo)致動脈粥樣硬化和其后遺癥例如代謝綜合征和冠心病的逸艮。因此抑制EL應(yīng)當(dāng)導(dǎo)致動脈粥樣石更化病癥的預(yù)防。另外發(fā)現(xiàn)式I的本發(fā)明化合物的抑制作用相對于其它脂肪酶例如激素敏感性脂肪酶(HSL)具有選擇性。式I化合物還顯示出在含水介質(zhì)中的改善的溶解度，并且其活性至少與結(jié)構(gòu)相似的化合物的活性一樣高。本發(fā)明的化合物還具有其它有利的特點，例如與現(xiàn)有技術(shù)的化合物相比，具有更高的代謝穩(wěn)定性和血清穩(wěn)定性。該類型的化合物特別適于治療和/或預(yù)防1.血脂異常和脂代謝異常以及其后遺癥，例如動脈粥樣硬化、冠心病、腦血管病癥等，特別是(但不限于)那些特征在于一種或多種下列因素的疾病國高血漿甘油三酯濃度、高餐后血漿甘油三酯濃度畫低HDL膽固醇濃度-低載脂蛋白A脂蛋白濃度畫高LDL膽固醇濃度-小而稠密的LDL膽固醇顆粒-高栽脂蛋白B脂蛋白濃度2.多種可能與代謝綜合征相關(guān)的其它病癥，例如-肥胖癥(超重)，包括向心性肥胖-血栓、高凝性和趨于血栓阻塞的階段(動脈和靜脈的)-高血壓-心力衰竭，例如(但不限于)繼心M^fe塞、高血壓心臟病或心肌病之后的心力衰竭-糖尿病，尤其是2型糖尿病，包括其相關(guān)后遺癥的預(yù)防(高血糖、葡萄糖耐受不良、胰臟(3細(xì)胞減少、大血管和微血管病癥)3.其它可能涉及例如炎癥反應(yīng)或細(xì)胞分化的病癥-動脈粥樣硬化，例如(但不限于)冠狀動脈硬化，包括心絞痛或心綠塞、中風(fēng)-血管再狹窄或再閉塞-慢性炎性腸病，例如克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎-胰腺炎-其它炎癥狀態(tài)-纟見網(wǎng)膜病變-脂肪細(xì)胞腫瘤-脂肪細(xì)胞癌，例如脂肪肉瘤-實體腫瘤和贅生物，例如(但不限于)胃腸道、肝臟、膽道和胰腺的癌癥，內(nèi)分泌肺瘤、肺、腎和泌尿道、生殖道的癌癥、前列腺癌等，-急性和'漫性骨髓增殖性疾病和、淋巴瘤-血管生成-神經(jīng)變性性疾病-阿爾茨海默病-多發(fā)性硬化癥-帕金森癥-紅斑鱗屑性皮病，例如4艮屑病-尋常痤瘡-受PPAR調(diào)節(jié)的其它皮膚病和皮膚病學(xué)的病癥-濕滲和4申經(jīng)'性皮炎-皮炎，例如脂溢性皮炎或光照性皮炎-角膜炎和角化癥，例如脂溢性角化病、老年角化病、光化性角化病、光誘導(dǎo)的角化病或毛嚢角化病-瘢痕疾疼和瘢痕疾疼的預(yù)防-疣，包括濕疣或尖4兌濕疣-人乳頭瘤病毒(HPV)感染，例如性病乳頭瘤病，病毒性疣例如傳染性軟疣、粘膜白斑-丘滲性皮膚病，例如扁平莒蘚-皮膚癌，例如基底細(xì)胞癌、黑色素瘤或皮膚T細(xì)胞淋巴瘤-局部惡性上皮肺瘤，例如皮膚角化病、表皮痣-凍瘡-高血壓-X綜合征-多嚢卵巢綜合征(PCOS)-哞喘-骨關(guān)節(jié)炎-紅斑纟良瘡(LE)或炎癥性關(guān)節(jié)病，例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎-脈管炎-消瘦(惡病質(zhì))-痛風(fēng)-缺血/再灌注綜合征-急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)制劑本發(fā)明的化合物達到所需生物學(xué)效應(yīng)所必需的量取決于多種因素，例如所選擇的具體化合物、預(yù)期用途、施用方式和患者的臨床狀況。日劑量一般為0.3mg至100mg(通常3mg至50mg)/天/千克體重，例如3-10mg/kg/天。靜樂K內(nèi)劑量可以為例如0.3mg至1.0mg/kg，其可適宜地以10ng-100ng/kg/分鐘輸注施用。用于這些目的的適宜的輸液可含有，例如每毫升O.lng至10mg、通常lng至10mg。單劑量可含有例如lmg至10g活性成分。因此，注射用安瓿可含有例如lmg至100mg，可口服施用的單劑量制劑如片劑或膠嚢可含有例如0.05-1000mg,通常0.5-600mg。就上述病癥的治療而言，式I化合物可以化合物本身的形式使用，但是它們優(yōu)選為含有可接受的載體的藥物組合物形式。該載體當(dāng)然必須是可接受的，即，可與組合物中的其它成分相容并且對患者的健康無害。載體可以是固體或液體或者是固體和液體，優(yōu)選地與化合物一起配制成單劑量，例如片劑，其可含有0.05-95重量％的活性成分。也可以存在包括其它本發(fā)明化合物在內(nèi)的其它藥學(xué)活性物質(zhì)。本發(fā)明的藥物組合物可以通過已知的制藥方法之一來制備，這些方法基本上包括將各成分與藥理學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑混合。本發(fā)明的藥物組合物是適于口服、直腸、局部、經(jīng)口(例如舌下)和胃腸外(例如皮下、肌內(nèi)、皮內(nèi)或靜脈內(nèi))給藥的那些組合物，但是最適宜的施用方式在每一個體情況中取決于所要治療的病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重性以及每種情況中所用式I化合物的性質(zhì)。包衣制劑和包衣緩釋制劑也涵蓋于本發(fā)明的范圍內(nèi)。優(yōu)選耐酸和耐胃液的制劑。適宜的耐胃液包衣包括鄰苯二甲酸醋酸纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和甲基丙烯酸與曱基丙烯酸曱酯的陰離子聚合物。適于口服施用的藥物制劑可以是獨立單位例如膠嚢劑、扁嚢劑、吮吸片或片劑的形式，其各自含有確定量的式I化合物；粉末或顆粒的形式；在水性或非水性液體中的溶液或混懸液的形式；或者水包油型或油包水型乳劑的形式。如已經(jīng)提及的那樣，這些組合物可通過任何適宜的制藥方法來制備，所述方法包括其中將活性成分與載體(其可包含一種或多種其它成分)相接觸的步驟。組合物一般是通過將活性成分與液體和/或精細(xì)粉碎的固體載體進行均勻和勻質(zhì)的混合，之后如果需要，將該產(chǎn)品成型來制備的。因此，例如，片劑可以通過將化合物的粉末或顆粒(在適宜的情況下還有一種或多種其它成分)壓制或模制來制備。壓制片可以通過將自由流動形式例如粉末或顆粒形式的化合物(在適宜情況下與粘合劑、助流劑、惰性稀釋劑和/或一種或多種表面活性劑/分散劑混合)在合適的機器中進行壓片來制合適的機器中進行模制來制備。適于經(jīng)口(舌下)給藥的藥物組合物包括含有式I化合物和矯味劑(通常為蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠)的吮吸片，以及在惰性基質(zhì)(例如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠)中包含所述化合物的軟錠劑。適于胃腸外施用的藥物組合物優(yōu)選包含式I化合物的無菌水性制劑，其優(yōu)選與預(yù)期的受者血液等張。這些制劑優(yōu)選靜脈內(nèi)施用，雖然也可通過皮下、肌內(nèi)或皮內(nèi)注射進行施用。這些制劑可優(yōu)選通過將化合物與水混合并使所得溶液無菌和與血液等張來制備。本發(fā)明的注射用組合物通常包含0.1-5重量％的活性化合物。適于直腸施用的藥物組合物優(yōu)選是單劑量栓劑的形式。它們可通過將式I化合物與一種或多種常規(guī)的固體載體例如可可脂混合，然后將所得混合物成型來制備。適于局部應(yīng)用于皮膚的藥物組合物優(yōu)選軟膏劑、霜劑、洗劑、糊劑、噴霧劑、氣霧劑或油劑的形式?？墒褂玫妮d體有石油醚、羊毛脂、聚乙二醇、醇類以及兩種或兩種以上這些物質(zhì)的組合?；钚猿煞忠话阋越M合物重量的0.1-15%、例如0.5-2%的濃度存在。也可進行透皮給藥。適于透皮使用的藥物組合物可以是適于與患者表皮長期緊密接觸的單貼劑形式。該類貼劑適宜地含有溶解和/或分歉在膠粘劑中或分散在聚合物中的(在適宜情況下為緩沖的)水性溶液中的活性成分。適宜的活性成分濃度為約1%至35%，優(yōu)選地為約3%至15%?；钚∩煞痔貏e是可以通過電轉(zhuǎn)運或離子電滲療法凈皮釋放，例如PharmaceuticalResearch,2(6):318(1986)中所述。式I化合物的優(yōu)越之處在于對代謝病癥的有利作用。它們對于脂類和糖類代謝具有有益的影響，特別是它們可降低甘油三酯的水平并且適于預(yù)防和治療11型糖尿病和動^更化及其多種后遺癥。與其它藥物的組合本發(fā)明的化合物可單獨或者與一種或多種其它藥理學(xué)活性物質(zhì)聯(lián)合施用。具體而言，本發(fā)明的化合物可以與具有與其自身類似的藥理作用的活性成分一起施用。例如它們可以與在代謝障礙或通常與之相關(guān)的病癥方面具有良好作用的活性成分聯(lián)合施用。這類藥物的實例是1.降血糖的藥物、抗糖尿病藥，2.治療血脂異常的活性成分，3.抗動脈粥樣硬化藥物，4.抗肥胖藥物，5.抗炎活性成分，6.治療惡性腫瘤的活性成分，7.抗血栓形成的活性成分，8.治療高血壓的活性成分，9.治療心力衰竭的活性成分，以及10.治療和/或預(yù)防由糖尿病引起或與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥的活性成分。11.治療神經(jīng)變性性疾病的活性成分，12.治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的活性成分，13.治療藥物、尼古丁和酒精依賴的活性成分，14.鎮(zhèn)痛藥。它們可以與本發(fā)明的式I化合物組合用于特別是療效的協(xié)同提高?？梢酝ㄟ^分別對患者施用活性成分或者以在一種藥物制劑中存在多種活性成分的組合產(chǎn)品形式來進行活性成分的聯(lián)合施用。其它特別適于該組合產(chǎn)品的活性成分是在RoteListe2006，第12章中提及的全部抗糖尿病藥；在RoteListe2006,第l章中提及的全部減月巴藥/食欲抑制藥；在RoteListe2006，第58章中提及的全部降月旨藥。它們可以與本發(fā)明的式I化合物組合用于特別是療效的協(xié)同提高?？梢酝ㄟ^分別對患者施用活性成分或者以在一種藥物制劑中存在多種活性成分的組合產(chǎn)品形式來進行活性成分的聯(lián)合施用。下文所述的多數(shù)活性成分公開于美國選定藥名和國際藥物名稱詞典(USPDictionaryofUSANandInternationalDrugNames),美國藥典(USPharmacopeia),Rockville2001?？固悄虿∷幇ㄒ葝u素和胰島素衍生物，例如1^11比8@(參見www.lantus.com)或Apidra⑧或在WO2005/005477(NovoNordisk)描述的那些化合物；速效胰島素(參見US6,221,633);吸入式胰島素例如Exubera,口月良胰島素例如IN-105(Nobex)或Oral-lynTM(GenerexBiotechnology);GLP-l-衍生物例如艾塞那肽(Exenatide)、利拉魯肽(Liraglutide)，或在NovoNordiskA/S的WO98/08871或WO2005/027978、在Zealand的WO01/04156或在Beaufour-Ipsen的WO00/34331中公開的那些化合物，醋酸普蘭林肽(Symlin;AmylinPharmaceuticals),以及口月艮有效的降糖活性成分?；钚猿煞謨?yōu)選地包括磺酰脲類，雙胍類，氯茴苯酸類，5惡二唑烷二酮類，瘞唑烷二酮類，葡萄糖苷酶抑制劑，糖原磷酸化酶抑制劑，胰高血糖素拮抗劑，葡萄糖激酶激活劑，果糖-l，6-二磷酸酯酶抑制劑，葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4(GLUT4)調(diào)節(jié)劑，谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酯氨基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(GFAT),GLP-1激動劑，鐘通道開放劑，例如在NovoNordiskA/S的WO97/26265和WO99/03861中/>開的那些化合物，二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑，胰島素增敏劑，與刺激糖異生和/或糖原分解有關(guān)的肝酶的抑制劑，葡萄糖才聶取、葡萄糖轉(zhuǎn)運和葡萄糖重吸收的調(diào)節(jié)劑，11B-HSD1抑制劑，蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制劑，鈉依賴的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1或2(SGLT1，SGLT2)的調(diào)節(jié)劑，改變脂類代謝的化合物，例如抗高血脂的活性成分和抗脂類活性成分，減少食物纟聶取的^:合物，增加產(chǎn)熱的化合物，PPAR和RXR調(diào)節(jié)劑，以及作用于p細(xì)胞的ATP-依賴性鉀通道的活性成分。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與HMGCoA還原酶抑制劑，例如辛伐他汀、氟伐他汀、帕伐他丁、洛伐他汀、阿托伐他汀、羅蘇伐他汀或L-659699聯(lián)合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與膽固醇吸收抑制劑例如依折麥布、替奎安、帕馬苷、FM-VP4(二氬谷甾醇/油菜甾醇抗壞血g磷酸酯；ForbesMedi國Tech，WO2005/042692)、MD-0727(MicrobiaInc.,WO2005/021497)或與WO2002/066464(Kotobuki制藥有限z^司)、WO2005/062824(默克公司(Merck&Co.))或WO2005/061451和WO2005/061452(阿斯利康(AstraZenecaAB))中描述的化合物聯(lián)合施用。在一個實施方案中，式I化合物與PPARy激動劑，例如羅格列酮、吡格列酮、JTT-501、Gl262570、R-483或CS-011(利格列酮)聯(lián)合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與PPARa激動劑，例如GW9578、GW-590735、K國lll、LY-674、KRP-101或DRF-10945聯(lián)合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與混合型PPARa"激動劑，例如莫格列他、替賽格列他(tesaglitazar)、納格列他(naveglitazar)、LY-510929、ONO匿5129、E-3030或者如WO00/64888、WO00/64876、WO03/020269、WO2004/075891、WO2004/076402、WO2004/075815、WO2004/076447、WO2004/076428、WO2004/076401、WO2004/076426、WO2004/076427、WO2006/018118、WO2006/018115和WO2006/018116中或在J.P.Berger等人，TRENDSinPharmacologicalSciences28(5)，244-251,2005中所述的那些化合物聯(lián)合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與PPAR3激動劑，例如GW-501516或者如WO2005/097762、WO2005/097786、WO2005/097763、WO2006/029699中所述的化合物聯(lián)合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與Metaglidasen或與MBX-2044或其它的部分PPARy激動劑/拮抗劑聯(lián)合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與貝特類，例如非諾貝特、氯貝丁酯或^L貝特聯(lián)合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與MTP抑制劑，例如英普他派、BMS-201038、R-103757或在WO2005/085226中描述的那些化合物聯(lián)合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與CETP抑制劑，例如托徹普(torcetrapib)或JTT-705聯(lián)合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與膽汁酸吸收抑制劑(參見，例如US6,245,744、US6，221，897或WO00/61568)，例如HMR1741或:i口DE102005033099.1和DE102005033100.9中所述的那些化合物聯(lián)合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與聚合型膽汁酸吸收劑例如考來烯胺、考來維侖聯(lián)合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與LDL受體誘導(dǎo)劑(參見US6,342,512)，例如HMR1171、HMR1586或如WO2005/097738中所述的那些化合物聯(lián)合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與Omacor脂肪酸；高濃縮的二十碳五烯酸乙酯和二十二碳六烯酸乙酯)聯(lián)合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與ACAT抑制劑例如阿伐麥布聯(lián)合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與抗氧化劑，例如OPC-14117、普羅布考、生育酚、抗壞血酸、p-胡蘿卜素或硒聯(lián)合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與維生素，例如維生素B6或維生素B12聯(lián)合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與脂蛋白脂酶調(diào)節(jié)劑，例如Ibrolipim(NO-1886)聯(lián)合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與ATP檸檬酸裂解酶抑制劑，例如SB-2049卯聯(lián)合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與角鯊烯合成酶抑制劑，例如BMS-188494或如WO2005/077907中描述的化合物聯(lián)合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與脂蛋白(a)拮抗劑，例如Gemcabene(CI-1027)聯(lián)合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與HM74A受體激動劑，例如煙酸聯(lián)合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與脂肪酶抑制劑，例如奧利司他或西替利司他(Cetilistat)(ATL-962)聯(lián)合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與胰島素聯(lián)合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與磺酰脲類，例如甲笨璜丁脲、格列本脲、格列吡溱或格列美脲聯(lián)合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與雙胍類，例如二甲雙J^合施用。在本發(fā)明的另一個實施方案中，式I化合物與氯茴苯酸類，例如瑞格列奈或那格列奈聯(lián)合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與噻唑烷二酮，例如曲格列酮、環(huán)格列酮、匹格列酮、羅西格列酮或在瑞迪博士研究基金(Dr.Reddy'sResearchFoundation)的WO97/41097中公開的化合物，特別是與5_[[4-[(3，4-二氫-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基]苯基甲基-2，4-噻唑烷二酮聯(lián)合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與a-葡萄糖苷酶抑制劑，例如米格列醇或阿卡波糖聯(lián)合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與作用于P細(xì)胞的ATP-依賴性鉀通道的活性成分，例如曱苯磺丁脲、格列本脲、格列吡溱或格列美脲或瑞格列奈聯(lián)合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與超過一種的上述化合物聯(lián)合施用，例如與磺酰脲類和二曱雙g合施用、與磺酰脲類和阿卡波糖聯(lián)合施用、與瑞格列奈和二甲雙g合施用、與胰島素和磺酰脲類聯(lián)合施用、與胰島素和二甲雙胍聯(lián)合施用、與胰島素和曲格列酮聯(lián)合施用、與胰島素和洛伐他汀聯(lián)合施用等。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與糖原磷酸化酶抑制劑，例如PSN-357或FR-258900或如WO2003/084922、WO2004/007455、WO2005/073229-31或WO2005/067932中所述的化合物聯(lián)合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與胰高血糖素受體拮抗劑，例如A-770077、NNC-25-2504或如WO2004/100875或WO2005/065680中所述的化合物聯(lián)合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與葡萄糖激酶活化劑，例如RO-4389620、LY-2121260(WO2004/063179)、PSN-105、PSN-llO、GKA-50或例如Prosidion在WO2004/072031、WO2004/072066、WO05/103021或WO06/016178中，Roche在WO00/058293、WO00/183465、WO00/183478、WO00/185706、WO00/185707、WO01/044216、GB02385328、WO02/008209、WO02/014312、WO02/46173、WO02/48106、DE10259786、WO03/095438、US04067939或WO04/052869中，NovoNordisk在EP1532980、WO03/055482、WO04/002481、WO05/049019、WO05/066145或WO05/123132中，Merck/Banyu在WO03/080585、WO03/097824、WO04/081001、WO05/063738或WO05/090332中，EliLilly在WO04/063194中，或者AstraZeneca在WO01/020327、WO03/000262、WO03/000267、WO03/015774、WO04/045614、WO04/046139、WO05/044801、WO05/054200、WO05/054233、WO05/056530、WO05/080359、WO05/080360或WO05/121110中所描述的化合物聯(lián)合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與糖原異生抑制劑，例如FR-225654聯(lián)合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與果糖-l，6-二磷酸酯酶(FBPase)抑制劑，例如CS-917聯(lián)合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4(GLUT4)調(diào)節(jié)劑，例如KST-48(D,-O.Lee等人Arzndm,Forsch.DrugRes.54(12)，835(2004))聯(lián)合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶抑制劑(GFAT)，如WO2004/101528中所描述的化合物聯(lián)合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑，例如維達列汀(vildagliptin)(LAF-237)、西他列汀(sitagliptin)(MK-0431)、Saxagliptin(BMS-477118)、GSK-823093、PSN-9301、SYR-322、SYR-619、TA-6666、TS-021、GRC-8200、GW畫825964X或如WO2003/074500、WO2003/106456、WO2004/50658、WO2005/058901、WO2005/012312、WO2005/012308、PCT/EP2005/007821、PCT/EP2005/008005、PCT/EP2005/008002、PCT/EP2005/008004、PCT/EP2005/008283、DE102005012874.2或DE102005012873.4中所述的化合物聯(lián)合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與ll-p-羥基類固醇脫氫酶l(lip-HSDl)抑制劑，例如BVT-2733或如WO2001/90090-94、WO2003/43999、WO2004/112782、WO2003/44000、WO2003/44009、WO2004/112779、WO2004/113310、WO2004/103980、WO2004/112784、WO2003/065983、WO2003/104207、WO2003/104208、WO2004/106294、WO2004/011410、WO2004/033427、WO2004/041264、WO2004/037251、WO2004/056744、WO2004/065351、WO2004/089367、WO2004/089380、WO2004/089470-71、WO2004/089896、WO2005/016877或WO2005/097759中所描述的化合物聯(lián)合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與WO2001/19830-31、WO2001/17516、WO2004/506446、WO2005/012295、PCT/EP2005/005311、PCT/EP2005/005321、PCT/EP2005/007151、PCT/EP2005/01294或DE102004060542.4中所描述的蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制劑聯(lián)合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與鈉依賴的葡萄糖運蛋白1或2(SGLT1，SGLT2)的調(diào)節(jié)劑，例如KGA-2727、T-1095和SGL-0010或如WO2004/007517、WO2004/52903、WO2004/52902、WO2005/121161、WO2005/085237、JP2004359630中或A.L.Handlon在ExpertOpin.Ther.Patents(2005)15(11)、1531-1540中所描述的化合物聯(lián)合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與激素敏感性脂肪酶(HSL)抑制劑，例如在WO01/17981、WO01/66531、WO2004/035550、WO2005/073199或WO03/051842中所述的化合物聯(lián)合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與乙酰輔酶A羧化酶(ACC)抑制劑，例如在WO1999/46262、WO2003/72197、WO2003/072197或WO2005/044814中所描述的化合物聯(lián)合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與烯醇丙酮酸磷酸羧激酶(PEPCK)抑制劑，例如WO2004/074288中所描述的那些化合物聯(lián)合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與糖原合成酶3p(GSK-3P)抑制劑，例如US2005222220、WO2004/046117、WO2005/085230、WO2005/111018、WO2003/078403、WO2004/022544、WO2003/106410、WO2005/058908、US2005038023、WO2005/009997、US2005026984、WO2005/000836、WO2004/106343、EP1460075、WO2004/014910、WO2003/076442、WO2005/087727或WO2004/046117中所描述的化合物聯(lián)合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與蛋白激酶C|5(PKCp)抑制劑，例如Ruboxistaurin聯(lián)合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與內(nèi)皮素A受體拮抗劑，例如Avosentan(SPP-301)聯(lián)合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與"I-kB激酶"抑制劑(IKK抑制劑)，如WO2001/000610、WO2001/030774、WO2004/022553或WO2005/097129中所述的化合物聯(lián)合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑，如WO2005/0卯336中描述的那些化合物聯(lián)合施用。在本發(fā)明的另一個實施方案中，式I化合物與以下化合物聯(lián)合施用CART調(diào)節(jié)劑(參見"可卡因-苯丙胺-調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄影響小鼠中的能量代謝、焦慮、和胃^卜玄(CVc"/"e-fl附/7/rCfl/mVie-reg^/tftet/"fl"sc77j^/"^/7wewce51附"fl6tJ,/s附，""x/鄉(xiāng)朋^gostr/ce附/^/fig/w附'WAsakawa，A等人HormoneandMetabolicResearch(2001)，33(9)，554-558);NPY拮抗劑例如萘-1-磺酸{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基環(huán)己基甲基)酰胺鹽酸鹽(CGP71683A));肽YY3-36(PYY3-36)或類似的化合物，例如CJC-1682(與Aj6l清白蛋白經(jīng)Cys34結(jié)合的PYY3-36)、CJC-1643(在體內(nèi)與血清白蛋白結(jié)合的PYY3-36衍生物)或如WO2005/080424中所描述的化合物；大麻素受體1拮抗劑，例如利莫那班、SR147778或那些如EP0656354、WO00/15609、WO02/076949、WO2005/080345、WO2005/080328、WO2005/080343、WO2005/075450、WO2005/080357、WO2001/70700、WO2003/026647-48、WO2003/02776、WO2003/040107、WO2003/007887、WO2003/027069、US6，509,367、WO2001/32663、WO2003/086288、WO2003/087037、WO2004/048317、WO2004/058145、WO2003/084930、WO2003/084943、WO2004/058744、WO2004/013120、WO2004/029204、WO2004/035566、WO2004/058249、WO2004/058255、WO2004/058727、WO2004/069838、US20040214837、US20040214855、US20040214856、WO2004/096209、WO2004/096763、WO2004/096794、WO2005/000809、WO2004/099157、US20040266845、WO2004/110453、WO2004/108728、WO2004/000817、WO2005/000820、US20050009870、WO2005/00974、WO2004/111033-34、WO2004/11038-39、WO2005/016286、WO2005/007111、WO2005/007628、US20050054679、WO2005/027837、WO2005/028456、WO2005/063761-62、WO2005/061509或WO2005/077897中所述的化合物；MC4激動劑(例如l-氨基-l，2，3，4-四氫萘-2-甲酸[2-(3a-千基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6,7-六氫吡唑并[4，3-c吡啶-5-基)-l-(4-氯苯基)-2-氧代乙基酰胺(WO01/91752))或LB53280、LB53279、LB53278或THIQ、MB243、RY764、CHIR-785、PT畫141或那些如WO2005/060985、WO2005/009950、WO2004/087159、WO2004/078717、WO2004/078716、WO2004/024720、US20050124652、WO2005/051391、WO2004/112793、WOUS20050222014、US20050176728、US20050164914、US20050124636、US20050130988、US20040167201、WO2004/005324、WO2004/037797、WO2005/042516、WO2005/040109、WO2005/030797、US20040224卯1、WO2005/01921、WO2005/09184、WO2005/000339、EP1460069、WO2005/047253、WO2005/047251、EP1538159、WO2004/072076、WO2004/072077或WO2006/0243卯中所述的化合物；食欲肽受體拮抗劑(例如l-(2-曱基苯并噁唑-6-基)-3-l，5萘啶-4-基脲鹽酸鹽(SB-334867-A)或那些如WO2001/96302、WO2001/85693、WO2004/085403或WO2005/075458中所述的化合物)；組胺H3受體激動劑(例如3-環(huán)己基-l-(4，4-二曱基-l，4，6，7-四氫咪唑并[4，5-c吡咬-5-基)丙-l-酮草酸鹽(WO00/63208)或那些如WO2000/64884、WO2005/082893中所述的化合物)；CRF拮抗劑(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-l，3，9-三氮雜芴-4-基]二丙胺(WO00/66585));CRFBP拮抗劑(例如尿皮質(zhì)素(urocortin))、尿皮質(zhì)素激動劑；P3激動劑(例如l-(4-氯-3-甲磺酰基曱基苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-lH-吲咮-6-基氧基)乙基#^]乙醇鹽酸鹽(WO01/83451));MSH(促黑激素)激動劑；MCH(黑色素富集激素(melanin-concentratinghormone))受體拮抗劑(例如NBI-845、A-761、A-665798、A畫798、ATC-0175、T-226296、T曙71、GW-803430或如WO2003/15769、WO2005/085200、WO2005/019240、WO2004/011438、WO2004/012648、WO2003/015769、WO2004/072025、WO2005/070898、WO2005/070925、WO2006/018280、WO2006/018279、WO2004/039780、WO2003/033476、WO2002/006245、WO2002/002744、WO2003/004027或FR2868780中所述的化合物)；CCK-A激動劑(例如{2_[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基-5,7-二曱基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸鹽(WO99/15525)、SR畫146131(WO02/44150)或SSR-125180);血清素再才聶取抑制劑(例如右芬氟拉明)；混合型血清素能和去甲腎上腺素能化合物(例如WO00/71549);5-HT受體激動劑，例如l-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸鹽(WO01/09111);5-HT2C受體激動劑(例如APD-356、BVT-933或如WO2000/77010、WO2007/7001-02、WO2005/019180、WO2003/064423、WO2002/42304或WO2005/082859中所述的那些化合物)；例如WO2005/058858中所述的5-HT6受體拮抗劑；鈴蟾肽受體激動劑(BRS-3激動劑)；加蘭肽受體拮抗劑；生長激素(例如人生長激素或AOD-9604);生長激素釋放化合物(6-芐氧基-l-(2-二異丙氨基乙基氨基甲?；?-3，4-二氬-lH-異全啉-2-甲酸叔丁酯(WO01/85695));生長激素促分泌素受體拮抗劑(ghrelin拮抗劑)，例如A-778193或在WO2005/030734中所述的那些化合物；TRH'激動劑(參見例如EP0462884);解偶聯(lián)蛋白2或3調(diào)節(jié)劑；瘦素激動劑(參見例3口Lee，DanielW.;Leinung,MatthewC.;Rozhavskaya-Arena，Marina;Grasso，Patricia.作為治療肥胖的潛在方法的瘦素激動劑OLep,/wflgora/她as1apotefift'"/"/;/7f^c/rto幼eZ)r"^0/溈e(2001),26(9)，873-881);DA、激動劑(溴隱亭或Doprexin);脂肪酶/淀粉酶抑制劑(例如WO00/40569中所述的那些化合物)；例如US2004/0224997、WO2004/094618、WO2000/58491、WO2005/044250、WO2005/072740、JP2005/206492或WO2005/013卯7中所述的二?；视蚈-?；D(zhuǎn)移酶(DGAT)抑制劑；脂肪酸合成酶(FAS)抑制劑，例如C75或如WO2004/005277中所述的那些化合物；胃泌酸調(diào)節(jié)素；油?；仆蛘呒谞钕偌に厥荏w激動劑，例如KB-2115或如WO2005/8279、WO2001/72692、WO2001/94293、WO2003/084915、WO2004/018421或WO2005/092316中所述的那些化合物。在本發(fā)明的一個實施方案中，其它活性成分是瘦素；參見，例如"瘦素治療應(yīng)用的前景(Perspectivesinthetherapeuticuseofleptin)，，,Salvador,Javier;Gomez-Ambrosi，Javier;Fruhbeck，Gema，ExpertOpiniononPharmacotherapy(2001)，2(10)，1615-1622。在本發(fā)明的一個實施方案中，其它活性成分是右旋安非他命或安非他命。在本發(fā)明的一個實施方案中，其它活性成分是芬氟拉明或右旋芬氟拉明。在本發(fā)明的另一個實施方案中，其它活性成分是西布曲明。在本發(fā)明的一個實施方案中，其它活性成分是馬吲哚或芬特明。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與膨脹劑、優(yōu)選不溶性膨脹劑(參見例如carob/Caromax(ZunftHJ等，用于治療高膽固醇血癥的卡羅布股制劑(Oin6/>i*e/7flrflftV)M/oro/Aj;/7erc/ro/e他ro/e附/fl)，ADVANCESINTHERAPY(2001年9月畫10月)，18(5)，230-6)聯(lián)合施用。Caromax是一種由Nutrinova,NutritionSpecialties&FoodIngredientsGmbH，IndustieparkHoechst，65926Frankfurt/Main提供的含卡羅布膠的產(chǎn)品)。與Caromax的組合可以在一種制劑中或通過分別施用式I化合物和Caromax⑧來實現(xiàn)。在本文中Caromax⑧也可以以食物產(chǎn)品的形式施用，例如以焙烤食品或早餐棒(mueslibar)的形式施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與PDE(磷酸二酯酶)抑制劑，例如在WO2003/077949或WO2005/012485中所述的那些化合物聯(lián)合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與NAR-1(煙酸受體)激動劑，例如在WO2004/094429中所述的那些化合物聯(lián)合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與CB2(大麻素受體)激動劑，例如在US2005/143448中所述的那些化合物聯(lián)合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與組胺-1激動劑，例如在WO2005/101979中所述的那些化合物聯(lián)合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與例如在WO2006/017504中所述的安非他酮聯(lián)合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與阿片受體拮抗劑，例如在在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與中性內(nèi)肽酶抑制劑，例如在WO2002/02513、WO2002/06492、WO2002/040008、WO2002/040022或WO2002/047670中所述的那些化合物聯(lián)合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與NPY抑制劑(神經(jīng)肽Y)，例如在2002/047670中所述的那些化合物聯(lián)合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與鈉/氫交換抑制劑，例如在WO2003/092694中所述的那些化合物聯(lián)合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑，例如在WO2005/0卯336中所述的那些化合物聯(lián)合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與尼古丁受體激動劑，例如在WO2004/094429中所述的那些化合物聯(lián)合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與NRI(去曱腎上腺素重吸收抑制劑)，例如在WO2002/053140中所述的那些化合物聯(lián)合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與MOA(E-p-甲氡基丙烯酸酯)，例如Segeline或如WO2002/053140中所述的那些化合物聯(lián)合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與抗血栓的活性成分，例如氯吡格雷聯(lián)合施用。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明化合物與一種或多種上述化合物以及任選的一種或多種其它藥理活性物質(zhì)的每一種適宜組合，均被視為涵蓋于本發(fā)明所給出的保護范圍內(nèi)。一些上文所述開發(fā)代碼的化學(xué)式在下面進行了詳細(xì)描述。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>利格列酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>KB-2115<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>在下列酶檢測體系中測試式I的本發(fā)明化合物的活性EL抑制試驗重組細(xì)胞系(CHO，HEK293)將EL作為分泌性蛋白以高濃度釋放到細(xì)胞培養(yǎng)基(條件培養(yǎng)基)中。濃縮后將其用作酶溶液。EL活性試驗用磷脂酶-特異性底物1，2-二(4，4-二氟-5，7-二曱基-4-硼雜-3a，4a-二氮雜"-引ii^'-3-十一?；?-;y"-甘油基-3-磷^堿(生產(chǎn)商為MolecularProbes)來定義內(nèi)皮脂肪酶的酶活性和抑制劑的作用。酶水解該磷脂的Al酯鍵，釋放出熒光染料Bodipy標(biāo)記的脂肪酸，其可以在HPTLC板(硅膠60，Merck)上通過薄層色傳法分離后被檢測或者在反應(yīng)容器中通過測量熒光直接被檢測。將100照的1，2-二(4，4-二氟-5，7-二甲基-4-硼雜-3a，4a-二氮雜-s-引達省誦3畫十一?；?畫柳-甘油基畫3畫磷酸膽堿(生產(chǎn)商為MolecularProbes)溶于100^1DMSO并將其加入到2.4mg棕櫚酸甘油酯(Sigma)的393^1氯仿溶液(其中含有20mg/mlDOP-膽堿(l，2-二油?；?sn-甘油基-3-磷酸膽堿))中來制備底物溶液。將39.3|Lil該脂質(zhì)混合物轉(zhuǎn)移到新的反應(yīng)容器中并將溶劑蒸發(fā)。通過兩次超聲處理將脂質(zhì)混合物溶解在4ml的200mMTRIS-HC1，150mM氯化鈉，pH-7.4中。隨后的S^反應(yīng)在37。C下進行90分鐘。為此，將2(Hil底物溶液與2^il適宜濃度的抑制劑(溶于10。/oDMSO中，用10%DMSO溶液作為對照)和2jtl酶溶液(條件培養(yǎng)基)一起進行孵育。然后將4|lU的測試混合物在HPTLC板(珪膠60,Merck)上點樣，用展開劑(乙醚:石油醚:乙酸[78:22:1)分離所釋放的熒光染料進行檢測。蒸M開劑后，在熒光掃描儀中讀板。觀察未被抑制的反應(yīng)中焚光染料釋放的增加作為酶活性的量度。酶活性作為所用抑制劑濃度的函數(shù)而隨之降低，觀察到半數(shù)最大酶活性時的抑制劑濃度被稱為ICso。<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>其它試驗?zāi)Ｐ捅景l(fā)明化合物作為活性藥物成分的適用性可以通過各種試驗?zāi)Ｐ瓦M行測試。在下文中示例性地給出了關(guān)于所述試驗^^莫型的描述。在含水系統(tǒng)中的溶解度物質(zhì)在含水溶劑系統(tǒng)中的適當(dāng)溶解度是(可再現(xiàn)的)藥理學(xué)作用的一個重要的先決條件?？梢酝ㄟ^各種方法測定在含水系統(tǒng)中的溶解度。適宜的例子是溶液沉淀法("動力學(xué)溶解度")和研究固體樣品的溶解直至建立平衡狀態(tài)的方法("熱力學(xué)溶解度")。a)動力學(xué)溶解度將試驗化合物的DMSO溶液(2.5mM;0.5nL)吸移到96孔微量滴定板中的200jaL含水試驗溶液(例如，磷酸鹽緩沖鹽水，10x，1M，Sigma，調(diào)至10mM，pH7.4)中并對所產(chǎn)生的6.25nM的試驗化合物的理論濃度用比濁計(例如NephelostarGalaxy,BMGLabtech)測量濁度。然后通過進一步加入DMSO溶液(2.5mM;0.5nL)將含水試驗溶液中的試驗化合物的濃度提高到12.5^M的理論值，并重復(fù)測量濁度。進一步加入DMSO溶液(lnL，2.5mM;0.5pL，10mM;然后9xljaL，10mM導(dǎo)致25pM、50pM、100pM、150pM、200pM、250nM、300nM、350nM、400pM、450nM和500jliM的理論濃度)完成測量過程，在每兩次加樣之間測量濁度。評價濃度繪圖。只要在某一理論濃度下發(fā)現(xiàn)明顯的濁度(例如含水試驗溶液對照值的5倍以上)，則低于該濃度的濃度水平被稱為在試驗溶液中的試驗化合物的溶解度極限。因此，最大可能測量范圍為〈6.25pM、6.25-500pM和>500pM。本發(fā)明的優(yōu)選化合物在磷酸鹽緩沖液(pH7.4)中顯示至少12.5pM的動力學(xué)溶解度；更優(yōu)選至少50pM和甚至更優(yōu)選至少250pM的動力學(xué)溶解度。b)熱力學(xué)溶解度從試驗化合物的DMSO系列稀釋液(500pM、lOOjtM、50pM、10|iiM和1jiM)的HPLCUV測量獲得的積分UV吸收在標(biāo)準(zhǔn)曲線下顯示與濃度呈線性相關(guān)。將試驗化合物(500照)與含水試驗溶液(250^L)在封閉容器(容量:1.5mL)中一起振搖16小時(EppendorfThermoshaker，1400rpm，25。C，遮蓋以避光)。然后將樣品以最大轉(zhuǎn)速離心并最后過濾上清液。通過HPLCUV測量(見上文)直接分析過濾的上清液樣品。在稀釋后進一步分析樣品(l份體積的上清液，39份體積的試驗溶液)。評價以建立的標(biāo)準(zhǔn)曲線為基礎(chǔ)，從所得上清液樣品的積分UV吸收計算的試驗化合物的溶解度，含水試驗溶液的實例是去離子水或各種pH值的磷酸鹽緩沖水溶液(例如pH1.2;pH4.0;pH6.8;pH7.4;pH9.0)，其可通過標(biāo)準(zhǔn)方法通過稀釋和用磷酸或氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)從商品化的溶液(磷酸鹽緩沖鹽水，10x，Sigma)制備。本發(fā)明的優(yōu)選化合物在磷酸鹽緩沖液(pH7.4)中顯示至少12.5|^M的溶解度；更優(yōu)選至少50pM和甚至更優(yōu)選至少250nM的溶解度。代i射穩(wěn)、定性通過將試驗化合物(5pM)與肝微粒體(1mg/mL蛋白質(zhì)+0.1%w/vBSA;lmMNADPH，0.5%DMSO)—起在37。C孵育來測定代浙穩(wěn)定性。通過LCMS/MS在0和20分鐘的孵育時間進行分析。試驗體系的進一步描述和試驗方法的參考可在Plant，N.;DrugDiscoveryToday2004，9(7)，328畫336和Lau，Y.Y.等；PharmaceuticalRes.2002，19(11)，1606-1610中找到。本發(fā)明的式I化合物通過本身已知的方法分兩步制備。取代的異哺唑酮化合物可以通過將適當(dāng)取代的乙酰乙酸酯衍生物IIa與羥基胺按照例:^BowdenK.，CrankC，，RossWJ"J.Chem.Soc.C1968，172-185的描述進行反應(yīng)來制備。乙酰乙酸酯衍生物IIa—方面可以通過商業(yè)渠道以市售產(chǎn)品的形式得到，或者可以通過已知方法將乙酰乙酸酯烷基化制得。制備方法52在另一個步驟中，本發(fā)明的式I化合物通過將未取代或取代的異喝唑酮II用氨基曱酰氯III?；?方法A)來制備,或者分兩步通過將3-氧代異哺唑II與光氣或其等同物例如氯碳酸三氯甲酯、碳酸二-三氯甲酯或氯甲酸4-硝基苯酯反應(yīng)然后將形成的異哺唑酮羧酸衍生物與胺IV反應(yīng)(方法B)來制備，或者通過將異哺唑酮II與適當(dāng)?shù)漠惽杷狨R1-N=C=0反應(yīng)來制備。由于在這些反應(yīng)中通常^#放出酸，所以加入堿如吡啶、三乙胺、氫氧化鈉溶液或堿金屬碳酸鹽作為促進劑是可取的。該反應(yīng)可在寬的溫度范圍內(nèi)進行。通常已經(jīng)證明在o。c至所用溶劑的沸點下進行是有利的。所用溶劑的實例有二氯曱烷、THF、DMF、甲苯、乙酸乙酯、正庚烷、二惡烷、乙醚或吡啶。如果采用無水條件，已經(jīng)證明在非質(zhì)子溶劑如THF或DMF中的強堿如氬化鋰、氬化鈉或叔丁醇鉀也是適宜的。R1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>實施例3-環(huán)丙基-2H-異嚅唑-5-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>將3-環(huán)丙基-3-氧代丙酸甲酯(4.8g，34mmol)在甲醇(80mL)中的溶液與鹽酸羥胺(2.6g，38mmol)和三乙胺(5.3mL，38mmol)混合并將混合物加熱回流2小時。真空蒸除溶劑。向殘余物中加入乙酸乙酯并通過硅膠過濾。收率3.2g(75.2%).在3位帶有各種取代基或在4位帶有另外的取代基的異嚅唑酮按照類似的方法制備。在這些情況下，所用的取代的乙酰乙酸酯衍生物或者可以購買到，或者可以通過已知方法將乙酰乙酸酯烷基化制得。5-氧代-5H-異哺唑-2-曱酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>將光氣的甲苯溶液(20%，1mL，2mmol)用THF(10mL)稀釋。向該溶液中加入3-環(huán)丙基-2H-異嚅唑-5-酮(125mg，1mmol)的THF(5mL)溶液并向該混合物中加入三乙胺(140pL，1mmol)，然后將該混合物在25。C攪拌3-環(huán)丙基-5-氧代-5H-異惡唑-2-噻汾-2-基曱基曱酰胺8小時。然后濾出沉淀，將濾液真空濃縮。向殘余物中加入THF(10mL)并將其加入到2-蓉汾-2-甲基胺(113.2mg，1mmol)的P比咬(10mL)溶液中。將該混合物在25°C攪拌16小時。然后真空蒸除溶劑，將殘余物通過HPLC純化。收率66mg(25%)相應(yīng)地，在3和4位帶有各種取代基的異哺唑酮通過與各種胺反應(yīng)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的5-氧代-5H-異哺唑-2-甲酰胺。以下詳細(xì)描述的實施例是用來解釋本發(fā)明的，并不對其構(gòu)成限制。Ex.化學(xué)結(jié)構(gòu)式Rl1-乙基丙基2"^。4-氟千基3/o4-三氟甲基千基<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>100二氬化茚-l-基110吡咬-4-基甲基120^NH正己基133，3，5-三甲基環(huán)己基140[2，2'聯(lián)瘞吩-5-甲基15/o2-氟節(jié)基57163，4-二甲基千基170\0\2，4-二曱氧基千基18、"、H瘞吩-2-基甲基19z—Oz工V，4-三氟甲基千基20廠丫4-甲基爺基21hHjl，/\N、/^^--N""^^^^^^10瘞吩-2-基曱基58<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>34。Y"CJ1，2，3，4-四氫萘-1-基35f「\手性的(S)-二氫化茚-l-基36o^\手性的。Y。"X〕(R)-二氫化茚-l-基37、一/NH^/^Y^2，2-二甲基-1-色滿-4-基380=<1H\，9H-藥-9-基39工Zo—^2,6-二曱基節(jié)基6140o13-甲基節(jié)基4103,4-二曱基芐基4202-甲基芐基43O噻吩-2-基甲基440/^手性的(S)-二氫化茚-l-基451o手性的.(S)-l-苯基乙基62節(jié)基2畫萘基笨基乙基3，5-^風(fēng)節(jié)基聯(lián)苯-4-基63<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>64o入、A。、人N乂。2國(3，5-二曱氧基苯基)乙基65。、人Z、。2-聯(lián)苯-4-基乙基660LJHL^^Q環(huán)己基甲基67《。、人N乂。2-(2，3-二甲氧基苯基)乙基682，4-二氯苯基乙基691、3，4-二曱氧基乙基苯基66<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>權(quán)利要求1.式I的化合物、該化合物的互變異構(gòu)形式及其生理學(xué)可耐受的鹽其中的含義為R1是(C5-C16)-烷基、Y-芳基、Y-雜芳基，其中芳基或雜芳基可被如下基團取代一次或多次F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C4)-鹵代烷基、O-(C2-C4)-鹵代烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C3-C8)-環(huán)烷基、O-(C3-C8)-環(huán)烷基、(C2-C6)-炔基、(C0-C8)-亞烷基-芳基、O-(C0-C8)-亞烷基-芳基、S-芳基、(C0-C8)-亞烷基-雜芳基、N(R4)(R5)、SO2-CH3、SO2-NH2、SF5、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R6)(R7)、N(R8)CO(R9)、N(R10)SO2(R11)、CO(R12)、(CR13R14)x-O(R15)、O-CO-N(R16)(R17)、O-CO-(C1-C6)-亞烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-亞烷基-CO-OH、O-CO-(C1-C6)-亞烷基-CO-N(R18)(R19)，其中的芳基或雜芳基又可以被如下基團取代一次或多次F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C4)-鹵代烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C3-C8)-環(huán)烷基、O-(C3-C8)-環(huán)烷基、(C2-C6)-炔基、N(R4a)(R5a)、SO2-CH3、SF5、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R6a)(R7a)、N(R8a)CO(R9a)、N(R10a)SO2(R11a)、CO(R12a)、(CR13aR14a)x′-O(R15a)、O-CO-N(R16a)(R17a)、O-CO-(C1-C6)-亞烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-亞烷基-CO-OH、O-CO-(C1-C6)-亞烷基-CO-N(R18a)(R19a)；x、x′是0、1、2、3、4、5、6；R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R4a、R5a、R6a、R7a、R9a、R10a、R11a、R12a、R13a、R14a、R15a、R16a、R17a、R18a、R19a彼此獨立地是氫、(C1-C8)-烷基；或式Ia的基團id="icf0002"file="A2008800109630003C1.tif"wi="38"he="30"top="131"left="45"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>其中W是-C(R26)(R27)-、-C(R26)(R27)-C(R28)(R29)-、-C(R26)(R27)-O-；R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29相同或不同，是氫、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、SF5、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C4)-鹵代烷基、O-(C2-C4)-鹵代烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C3-C8)-環(huán)烷基、O-(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烯基、(C2-C6)-炔基、N(R30)(R31)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R32)(R33)、N(R34)CO(R35)、N(R36)SO2(R37)、CO(R38)、(CR39R40)x″-O(R41)、O-CO-N(R42)(R43)、O-CO-(C1-C6)-亞烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-亞烷基-CO-OH、O-CO-(C1-C6)-亞烷基-CO-N(R44)(R45)；x″是0、1、2、3、4、5、6；R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45相同或不同，是氫、(C1-C6)-烷基；或者R20和R26或R21和R27與攜帶它們的碳原子一起形成單環(huán)的、5或6元飽和的、部分不飽和的或芳香族的環(huán)系，所述環(huán)系的單個成員可以被-CHR46-、-CR46R47-、＝(C-R46)-代替；或者R22和R24或R23和R25與攜帶它們的碳原子一起形成單環(huán)的、5或6元飽和的、部分不飽和的或芳香族的環(huán)系，所述環(huán)系的單個成員可以被-CHR46-、-CR46R47-、＝(C-R46)-代替；R46、R47相同或不同，是F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、SF5、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C4)-鹵代烷基、O-(C2-C4)-鹵代烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C3-C8)-環(huán)烷基、O-(C3-C8)-環(huán)烷基、(C2-C6)-炔基、N(R48)(R49)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R50)(R51)、N(R52)CO(R53)、N(R54)SO2(R55)、CO(R56)、(CR57R58)x′″-O(R59)、O-CO-N(R60)(R61)、O-CO-(C1-C6)-亞烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-亞烷基-CO-OH、O-CO-(C1-C6)-亞烷基-CO-N(R62)(R63)；x′″0、1、2、3、4、5、6；R48、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63相同或不同，是氫、(C1-C6)-烷基；Y、Z相同或不同，是(C1-C2)-亞烷基，其可被F、Cl、CH3或OH取代；R2是氫、(C1-C12)-烷基、Z-芳基，其中芳基或雜芳基可任選地被取代、(C3-C12)-環(huán)烷基；R3是(C1-C12)-烷基、芳基、雜芳基，其中芳基或雜芳基可任選地被取代、(C3-C12)-環(huán)烷基；或者R2和R3與攜帶它們的碳原子一起形成單環(huán)的、飽和或部分不飽和的4-至8-元的環(huán)系，所述環(huán)系的單個成員可以被一至三個選自-CHR64-、-CR64R65-、＝(C-R66)-、-NR67-、-C(＝O)-、-O-的原子或基團所代替，條件是選自-O-的兩個單元不可以相鄰；R64、R65、R66、R67相同或不同，是氫、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、SF5、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C4)-鹵代烷基、O-(C2-C4)-鹵代烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C3-C8)-環(huán)烷基、O-(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烯基、(C2-C6)-炔基、N(R68)(R69)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R70)(R71)、N(R72)CO(R73)、N(R74)SO2(R75)、CO(R76)、(CR77R78)x″″-O(R79)、O-CO-N(R80)(R81)、O-CO-(C1-C6)-亞烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-亞烷基-CO-OH、O-CO-(C1-C6)-亞烷基-CO-N(R82)(R83)；x″″是0、1、2、3、4、5、6；R68、R69、R70、R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77、R78、R79、R80、R81、R82、R83相同或不同，是氫、(C1-C6)-烷基；條件是排除其中R1＝環(huán)己基、R2＝H且R3＝苯基的化合物。2.權(quán)利要求1所述的式I化合物、該化合物的互變異構(gòu)形式及其生理學(xué)可耐受的鹽，其中Rl是(Cs-d2)-烷基、Y-苯基、Y-雜芳基，其中雜芳基包含一個選自N、O、S的雜原子并且其中的苯基或雜芳基可被如下基團取代一次或多次F、Cl、Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0畫(C廣C6)-烷基、S畫(C廣C6)-烷基、(C廣Q)-烷基、(C2-C4)-鹵代烷基、(C3-Cs)-5f、坑基、(Co-C6)-亞坑基-笨基、0-(Co畫C6)曙亞坑基醫(yī)苯基、S-苯基、(C。-Cs)-亞烷基-雜芳基、N(R4)(R5)、COOH、COO腸(C廣C6)醫(yī)烷基、CON(R6)(R7)、CO(R12)，其中的苯基或雜芳基又可被如下基團取代一次或多次F、Cl、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0-(C廣C6)-烷基、S畫(C廣C6)-烷基、(C廣C6)-烷基、(CVC4)-面代烷基、(Qj-C8)-環(huán)烷基、翠4a)(R5a)、COOH、COO國(C廣C6)-烷基、CON(R6a)(R7a)、CO(R12a);是0、1、2、3、4、5、6;R6、R7、R12、R4a、R5a、R6a、R7a、R12a相同或不同，是氫、(CVCs)-烷基；或式Ib的基團R20R21x、xR4、R5，其中W是畫C(R26)(R27)-、-C(R26)(R27)-C(R28)(R29)-、-C(R26)(R27)畫0-;R20、R21、R26、R27、R28、R29相同或不同，是氫、F、Cl、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0-(C廣C6)畫烷基、(C廣C6)-烷基、CO-(C廣C6)-烷基；或者R20、R21、R26和R27與攜帶它們的碳原子一起形成稠合的苯殘基，所述的苯殘基可被如下基團取代一次或多次F、Cl、CN、N02、CF3、OCF3、(d-C6)畫烷基、0畫(C廣C6)畫烷基、CO陽(C廣C6)醫(yī)烷基；Y、Z相同或不同，是-CH2-或-CH2-CH2-，其可凈皮CH3或OH取4戈一次；R2是氫、(C,-d2)-烷基、Z-苯基，其中的苯基可任選地被取代、(CVd2)-環(huán)烷基；R3是(CrCu)-烷基、苯基、雜芳基，所述雜芳基包含一個選自N、O、S的雜原子，其中苯基或雜芳基可任選地被取代、(C3-C12)-環(huán)烷基；或者R2和R3與攜帶它們的碳原子一起形成單環(huán)的、飽和的5-至7-元的環(huán)系，所述環(huán)系的單個成員可以凈皮一至三個選自-CHR64-、-CR64R65-、=((:-1^66)-的基團所代替；R64、R65、R66相同或不同，是F、Cl、OH、CF3、0-(C廣C6)-烷基、0-(C廣C4)-烷氧基-(CVQ)-烷基、(d-C6)-烷基、(C2-Q)-卣代烷基、(C3-Cs)國環(huán)烷基、翠68)(R69)、S02-CH3、COOH、COO-(d-C6)-烷基、CO翠70)(R71)、翠72)CO(R73)、CO(R76)、O-CO-N(R80)(R81)、OCO-(d畫C6)-亞烷基-<:0畫0-(<:1國(:6)國烷基、o-co-(c廣C6)-亞烷基畫co陽OH、0-CO-(C廣C6)-亞烷基-CO-N(R82)(R83);R68、R69、R70、R71、R72、R73、R76、R77、R78、R79、R80、R81、R82、R83彼此獨立地是氫、(d-C"-烷基。3.權(quán)利要求1或2所述的式I化合物、該化合物的互變異構(gòu)形式及其生理學(xué)可耐受的鹽，其中Rl是(Cs-Cs)-烷基、Y-苯基、Y-吡咬基、Y-瘞吩基、Y-呋喃基、Y-苯并瘞吩基、Y-苯并呋喃基，其中苯基或雜芳族基團可被F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、0-(C廣C6)畫烷基、(C廣C6)-烷基、(C3-C6)-環(huán)烷基、N(R4)(R5)、COOH、COO-(C廣C6)-烷基、CON(R6)(R7)、CO(R12)取代一次、兩次或三次，并且可被(Q-d)-亞烷基-苯基、O-(Q-d)-苯基、吡唑基、吡咬基、噻哈基、呋喃基、苯并噻吩基、苯并呋喃基取代一次，其中的雜芳族基團或苯基又可被如下基團取代一次、兩次或三次F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、0-(C廣C6)-烷基、(C廣C6)-烷基、(CVC6)-環(huán)烷基、N(R4a)(R5a)、COOH、COO-(d-C6)-烷基、CO翠6a)(R7a)、CO(R12a);R4、R5、R6、R7、R12、R4a、R5a、R6a、R7a、R12a彼此獨立地是H、(d-Cs)-烷基;或下列基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>R20、R21、R26、R27、R28、R29相同或不同，是氫、(C廣C6)-烷基，優(yōu)選是氫和曱基；Y是-CH2-或-CH2-CH2-，其可被CH3取代一次；R2是氫、(d-Q)-烷基、-0[12-苯基，其中苯基可任選地被取代、(C3-C0-環(huán)烷基；R3是(C廣Cs)-烷基、苯基、吡U、噻吩基，其中苯基、吡M或瘞吩基可任選地纟皮取代、(C3-Cs)-環(huán)烷基；或者R2和R3與攜帶它們的碳原子一起形成單環(huán)的、飽和的6-至7-元環(huán)系，所述環(huán)系的單個成員可凈皮一至三個選自-CHR64-、-CR64R65-的原子或基團所代替；R64、R65相同或不同，是F、Cl、CF3、OCF3、(C廣C6)-烷基、0隱(C廣C6)畫烷基、N(R68)(R69)、COOH、COCKd-Q)-烷基、CO-N(R70)(R71)、CO(R76);R68、R69、R70、R71、R76相同或不同，是氫、(C廣C6)-烷基。4.權(quán)利要求1至3所述的式I化合物，其中R2是丙基，并且R3是曱基。5.權(quán)利要求1至3所述的式I化合物，其中R2是氫，并且R3是苯基，其可被Cl取代一次。6.權(quán)利要求1至3所述的式I化合物，其中R2和R3合在一起是-CH2-CH2畫CH2-CH2-或畫CH2-CH2-CH2-CH2-CH2曙。7.權(quán)利要求1至3所述的式I化合物、該化合物的互變異構(gòu)形式及其生理學(xué)可耐受的鹽，其中Rl是(Cs-C7)-烷基、Y-苯基、Y-噻吩基、Y-苯并噢吩基，其中苯基或雜芳族基團可被F、Cl、Br、CF3、0-CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2-CH2-CH2-CH3取代一次、兩次或三次并JU皮苯基、吡唑基或瘞吩基取代一次，其中的雜芳族基團或苯基又可被F、Cl、Br、CF3、0-(C廣C6)-烷基、(d-C6)-烷基取代一次、兩次或三次；或下列基團R20、R21、R26、R27、R28、R29相同或不同，是氬、CH3;Y是-CH2-,其可被CH3取代一次；R2是氫、甲基、異丙基、環(huán)丙基、苯基、-032-苯基，其中苯基可在4位#皮Cl取代；R3是甲基、苯基、吡^、環(huán)丙基，其中苯基可被C1取代；或者R2和R3合在一起是畫CH2畫CH2-CH2國CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2畫CH2。8.包含一種或多種如權(quán)利要求1至7所述的式I化合物的藥物。9.如權(quán)利要求1至7所述的式I化合物在制備用于治療和/或預(yù)防脂肪酸代謝病癥和葡萄糖利用病癥的藥物中的用途。10.如權(quán)利要求1至7所述的式I化合物在制備用于治療和/或預(yù)防涉及胰島素抵抗的病癥的藥物中的用途。11.如權(quán)利要求1至7所述的式I化合物在制備用于治療和/或預(yù)防糖尿病和與W目關(guān)的后遺癥的藥物中的用途。12.如權(quán)利要求1至7所述的式I化合物在制備用于治療和/或預(yù)防血脂異常及其后遺癥的藥物中的用途。13.如權(quán)利要求1至7所述的式I化合物在制備用于治療和/或預(yù)防與代謝綜合征相關(guān)的病癥的藥物中的用途。14.如權(quán)利要求1至7所述的式I化合物在制備用于治療和/或預(yù)防與HDL水平降低相關(guān)的病癥的藥物中的用途。15.如權(quán)利要求1至7所述的式I化合物在制備用于治療和/或預(yù)防動脈粥樣硬化病癥的藥物中的用途。16.如權(quán)利要求1至7所述的式I化合物與至少一種其它活性成分聯(lián)合在制備用于治療和/或預(yù)防涉及胰島素抵抗的病癥的藥物中的用途。17.制備包含一種或多種如權(quán)利要求1至7所述的式I化合物的藥物的方法，該方法包括將所述化合物與可藥用的載體混合并將該混合物轉(zhuǎn)化為適于給藥的形式。18.制備如權(quán)利要求1至7所述的式I化合物的方法，其包括將式II的3-氧代異哺唑衍生物a)用式III的氣基曱酰氯進行酖化；或者b)分成兩步首先與光氣或其等同物例如氯碳酸三氯甲酯、碳酸二-三氯甲酯或氯甲酸4-硝基苯酯反應(yīng)并在第二步中與式IV的胺反應(yīng)；或10c)與式V:0=C=N-R1的異氰酸酯反應(yīng),其中的取代基具有上文所述的含義，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>全文摘要本發(fā)明涉及通式(I)的5-氧代異唑衍生物、其可藥用鹽以及它們作為藥物的用途，其中的含義如說明書中所述。文檔編號C07D261/12GK101657435SQ200880010963公開日2010年2月24日申請日期2008年3月22日優(yōu)先權(quán)日2007年4月5日發(fā)明者G·策勒,G·米勒,H·霍耶爾,K-H·巴林豪斯,M·西德爾,S·佩特里申請人:塞諾菲-安萬特股份有限公司