專利名稱：在水性流體中水解雜環(huán)芳香腈的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及高壓條件下在水性流體中水解式
的化合物的方法， 其中，R是氫或C1-20-烷基。

背景技術(shù)：
式I或II的雜環(huán)芳香腈，尤其是煙腈(NN)，是重要的中間體，特別是制備“煙酸鹽”如煙酰胺(NAM)和煙酸(NAC)的中間體。例如，NAM和NAC作為維生素加入到食品中或者作為結(jié)構(gòu)單元用于制備藥學(xué)活性化合物。
已知式I至III的化合物可以經(jīng)由式
的酰胺逐步被水解，其中R如上所定義，以制得式
的酸，其中R如上所定義。
然而，在已知的從NN制備NAM和NAC的方法中，生產(chǎn)循環(huán)中形成了高鹽負(fù)荷，從而不斷增加地遇到驗(yàn)收問題。由于高鹽負(fù)荷的廢水的處置(如通過燃燒或傾倒)變得日益昂貴，一段時間以來，在生產(chǎn)循環(huán)中降低鹽負(fù)荷的需求逐漸增加。而且，生產(chǎn)循環(huán)產(chǎn)生的鹽只能以高昂的費(fèi)用從產(chǎn)物中去除，該產(chǎn)物同樣部分地以鹽的形式存在。NAM和NAC作為食品添加劑或動物飼料添加劑使用時，這種鹽負(fù)荷尤其是有問題的。在相對高的溫度的下，水解率大幅提高，但是NAM和NAC在相對高的溫度下分解，并形成相應(yīng)的吡啶，吡啶由于有不良的氣味，限制了制備的酸和酰胺的使用，并限制了其用于動物飼料工業(yè)。
根據(jù)美國專利US 5756750，在NAM中，低氫氧化鈉濃度(14份堿100份NN)條件下，以及，在NAC中，等摩爾氫氧化鈉濃度的條件下，NN的水解可以終止。用HCl中和后，每2份NAC得約1份NaCl(其為廢產(chǎn)物)。從NN制備NAC的另一種可能性為酶水解法。酶水解法使用的腈水解酶很大程度上需要復(fù)合培養(yǎng)基組合物。此外，這些酶生產(chǎn)NAC的時空產(chǎn)率低，且需要加鹽分離NAC并由此生成了一定量的鹽(Process Biochemistry，2006，41(9)，2078-2081，和日本專利JP 2005176639)。此外，酶水解法中，?？梢詸z測到酶活性的喪失(Journal of Molecular Catalysis BEnzymatic，2006，39(1-4)，55-58)。
因此，本發(fā)明的目的是開發(fā)一種方法，其特點(diǎn)為顯著降低的鹽負(fù)荷和高時空產(chǎn)率。此外，產(chǎn)物應(yīng)基本不含吡啶衍生物。


發(fā)明內(nèi)容
依照權(quán)利要求1可以達(dá)到上述目地。
本發(fā)明主張水解式
的化合物以在水性流體中制得相應(yīng)的酰胺和/或酸的方法， 其中，R是氫或C1-20-烷基， 該反應(yīng)在至少為100℃，優(yōu)選為至少150℃，特別地優(yōu)選為至少200℃的溫度下，且在至少為10MPa，優(yōu)選為至少15MPa，特別地優(yōu)選為至少20MPa的壓力下，如果適合，在酸性或堿性催化劑存在下進(jìn)行。
取決于執(zhí)行的反應(yīng)路線，可以獲得含有不同組成的混合物。
第一階段，于本發(fā)明的條件下發(fā)生腈的水解，其快于第二階段(酰胺的水解)。進(jìn)行適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)控制，水解可以主要被停止在式IV至VI的酰胺階段或者可以持續(xù)至式VII至IX的相應(yīng)的酸的下一階段。在下面提及的實(shí)施例中，據(jù)顯示通過選擇適當(dāng)?shù)膮?shù)(溫度、壓強(qiáng)、催化劑的類型和數(shù)量)，可以將產(chǎn)物組合物控制在很大的范圍內(nèi)。這對于化合物NAM和NAC特別地有利，NAM和NAC也可以作為混合物用于食品和動物飼料領(lǐng)域，且去除選擇性使用的溶劑和催化劑后含有NAM和NAC的產(chǎn)物可以直接再使用。
在本發(fā)明的優(yōu)選的制備式IV至VI的化合物方法中，建議不超過的溫度為最高280℃，優(yōu)選為最高270℃，特別優(yōu)選為最高250℃。溫度高于400℃，式VII至IX的酸幾乎定量脫羧為相應(yīng)的吡啶衍生物。
在另一種優(yōu)選的方法中，該反應(yīng)連續(xù)地在具有至少一個反應(yīng)區(qū)連續(xù)式反應(yīng)器中進(jìn)行。
合適的反應(yīng)器是，例如，連續(xù)式反應(yīng)器(有或沒有靜態(tài)混合器)或耐壓微型反應(yīng)器(有或沒有獨(dú)立混合區(qū))。當(dāng)引入均質(zhì)混合物時，可以免除使用專門的混合裝置。當(dāng)起始材料和水相分別引入時，混合裝置是有益的。在微型反應(yīng)器中，金屬型微型反應(yīng)器(其可以快速、精確調(diào)節(jié)至恰當(dāng)?shù)臏囟?尤其合適。如果恰當(dāng)?shù)脑?，合適的連續(xù)式反應(yīng)器包含額外的進(jìn)口，用來沿著反應(yīng)區(qū)添加催化劑。這些額外的添加特別有利于在堿性條件下進(jìn)行反應(yīng)時氣態(tài)氨的引入。
適當(dāng)時，合適的連續(xù)式反應(yīng)器具有一個或多個后續(xù)的反應(yīng)區(qū)。
在靜態(tài)混合器中，在反應(yīng)區(qū)滯留時間優(yōu)選為0.1至7000秒，特別優(yōu)選為30至6000秒。
在本發(fā)明方法中，術(shù)語“水性流體”其含義理解為含水溶劑，特別是水性液體，其中其他溶劑組分對于起始化合物和產(chǎn)物呈惰性，且反應(yīng)條件下不會分解。除水之外，合適的溶劑組分也可以是有機(jī)化合物，如C1-10-醇、C1-10-羧酸、上述醇和羧酸的酯，甲基叔-丁基酮和石蠟。在該種情況下，特別是在高反應(yīng)溫度下，所述的羧酸可以同時作為溶劑和催化劑。優(yōu)選情況下，本發(fā)明方法的流體主要由水組成。
在另一種優(yōu)選的方法中，在反應(yīng)的開始，以重量計(jì)，該水性流體包含0.05％-30％的式I、II或III的腈，以重量計(jì)特別優(yōu)選為10％-20％。
在另一種優(yōu)選的方法中，反應(yīng)在至少為10MPa的范圍，優(yōu)選為20-60MPa，特別優(yōu)選為20-35MPa的壓強(qiáng)下進(jìn)行。
通常，隨著溫度升高或在反應(yīng)器中滯留時間延長，式VII至IX的酸形成多于式IV至VI的酰胺的形成。本發(fā)明方法如在未預(yù)先設(shè)定pH值(不加酸或堿)的水性流體中進(jìn)行，通過調(diào)節(jié)溫度和壓強(qiáng)，可以將酸產(chǎn)物與酰胺產(chǎn)物的比例控制在寬范圍內(nèi)。然而，在這些反應(yīng)條件下，反應(yīng)時間相對長，且有利于所產(chǎn)生的煙酸的脫羧，以制得相應(yīng)的吡啶衍生物。
在本發(fā)明的方法中，堿性或酸性催化劑也可以有利地加入，以提高反應(yīng)速率和額外的選擇性的控制。堿性或酸性催化劑也可以減少副產(chǎn)物的形成。酸和堿均能至少部分地溶解于反應(yīng)混合物中，而且，作為催化劑，非均質(zhì)的酸或堿是適合的。
使用酸性催化劑，除總體提高反應(yīng)速率外，還有利于減少不期望得到的脫羧吡啶的形成。
使用堿性催化劑，除總體提高反應(yīng)速率外，能提高式VII至IX的酸的形成的選擇性。在相當(dāng)?shù)臏囟群头磻?yīng)時間的條件下，使用堿性催化劑，與使用酸性催化劑或沒有使用催化劑的方法比較，另外的優(yōu)點(diǎn)是降低脫羧。
特別優(yōu)選使用的催化劑的量為至少0.3mol/l。
在一種方法中，催化劑為酸性催化劑。
合適的酸性催化劑特別地是低分子量有機(jī)酸，例如，直鏈或支鏈C1-6-羧酸，或無機(jī)酸，例如，氧化或非氧化

酸或Lewis酸，也可以是無機(jī)固體酸，例如多元酸和雜多酸。
無機(jī)酸優(yōu)先選自氫鹵酸、硫酸、亞硫酸、磷酸、亞磷酸、Lewis酸、聚磷酸、聚鎢酸和它們的混合物。
在另一種方法中，催化劑為堿性催化劑，尤其是有機(jī)或無機(jī)堿。
一種合適的堿性催化劑特別是無機(jī)堿，其選自第一和第二主族金屬的氫氧化物和氧化物。氨、三乙胺、三甲胺和上述的堿的混合物也是合適的堿性催化劑。堿金屬和堿土金屬氫氧化物、堿金屬氧化物和氨特別地是合適的堿性催化劑。
就堿性催化劑來說，基于起始材料，濃度從100ppm(g/g)起，就已發(fā)生催化作用。在一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，使用堿性催化劑，pH值＞7。盡管堿性催化劑可以在任何濃度使用，本發(fā)明中濃度至少為0.3mol/l也是有益的。濃度特別地少于0.3mol/l，NAC的脫羧以形成吡啶衍生物的趨向增加。
由于反應(yīng)發(fā)生于加壓條件下，因此存在加壓下加入氣態(tài)堿的可能性，如氨或三甲胺。特別優(yōu)選使用氨作為氣態(tài)堿。在一種非常特別地優(yōu)選的實(shí)施方式中，在堿性催化劑存在下，加壓下另外加入氣態(tài)氨。作為堿性催化劑，氨特別地有益，因?yàn)榘币子趶漠a(chǎn)物中去除，例如在真空下，且相應(yīng)地不需要進(jìn)行任何中和。
在通過相應(yīng)的酰胺制得酸的腈的兩階段水解中，第二個階段是速率決定階段。如實(shí)施例1-4所示，尤其是在催化劑存在下，腈濃度以快于酸濃度上升的速度顯著下降。由于水解速率差異，酰胺與酸的比例可以控制在寬范圍內(nèi)，具體取決于反應(yīng)參數(shù)。腈的水解以制得酰胺在這種關(guān)系下反應(yīng)至結(jié)束，且反應(yīng)條件下，不可逆地，同時酰胺水解制得相應(yīng)的酸(尤其是使用氨作為堿性催化劑時)達(dá)到一種反應(yīng)平衡。此外，如果酰胺通過其他方法已合成或者腈已通過其他方法單獨(dú)地水解，酰胺的水解也可以于本發(fā)明的條件下實(shí)現(xiàn)。例如，甚至在標(biāo)準(zhǔn)壓力和標(biāo)準(zhǔn)溫度下，酰胺可以用化學(xué)方法通過水解從腈制得。然而，也可以用生物技術(shù)方法通過腈的酶水解來制備酰胺，例如，在專利WO-A 99/05306中披露的方法。
本發(fā)明的方法的第一階段，制得酰胺的腈的水解反應(yīng)也可以在不使用壓力或不需要另外應(yīng)用壓力下進(jìn)行。
本發(fā)明的另一方面相應(yīng)地是式
的酰胺的水解制得相應(yīng)的酸，其中R是氫或C1-20-烷基，該水解在至少為100℃，優(yōu)選為至少150℃，特別地優(yōu)選為至少200℃的溫度下，且在最低為10MPa，優(yōu)選為最低15MPa，特別地優(yōu)選為最低20MPa的壓力下，如果適合，在酸性或堿性催化劑存在下進(jìn)行。
酰胺的水解的溫度建議不超過280℃，優(yōu)選不超過270℃，特別優(yōu)選不超過250℃。
在優(yōu)選的方法中，反應(yīng)在連續(xù)式反應(yīng)器中連續(xù)進(jìn)行。合適的反應(yīng)器是，例如，連續(xù)式反應(yīng)器(有或沒有靜態(tài)混合器)或耐壓微型反應(yīng)器(有或沒有獨(dú)立混合區(qū))。當(dāng)引入均質(zhì)混合物時，可以免除使用專門的混合裝置。當(dāng)起始材料和水相獨(dú)立引入時，混合裝置是有益的。在微型反應(yīng)器中，金屬型微型反應(yīng)器(其可以快速、精確調(diào)節(jié)至恰當(dāng)?shù)臏囟?尤其合適。如果恰當(dāng)?shù)脑?，合適的連續(xù)式反應(yīng)器包含額外的進(jìn)口，用來沿著反應(yīng)區(qū)添加催化劑。這些額外的添加特別有利于在堿性條件下進(jìn)行反應(yīng)時氣態(tài)氨的引入。
合適的連續(xù)式反應(yīng)器具有至少一個反應(yīng)區(qū)，且適當(dāng)時具有一個或多個后續(xù)的反應(yīng)區(qū)。
在一種靜態(tài)混合器中，在反應(yīng)區(qū)滯留時間優(yōu)選為10至7000秒，特別優(yōu)選為30至6000秒。
在本發(fā)明方法中，術(shù)語“水性流體”其含義理解為含水溶劑，特別是水性液體，其中其他溶劑組分對起始化合物和產(chǎn)物均呈惰性，且反應(yīng)條件下不會分解。除水之外，合適的溶劑組分也可以是有機(jī)化合物，如C1-10-醇、C1-10-羧酸、上述醇和羧酸的酯，甲基叔-丁基酮和石蠟。在該種情況下，特別是在高反應(yīng)溫度下，所述的羧酸可以同時作為溶劑和催化劑。優(yōu)選情況下，本發(fā)明方法的流體主要由水組成。
在另一種優(yōu)選的方法中，在反應(yīng)的開始，以重量計(jì)，水性流體包含0.05％-30％的一種式IV、V或VI的酰胺，以重量計(jì)特別優(yōu)選為10％-20％。
在另一種優(yōu)選的方法中，反應(yīng)在最低10MPa-最高60MPa的范圍，優(yōu)選為20-60MPa，特別優(yōu)選為20-35MPa的壓強(qiáng)下進(jìn)行。
在本發(fā)明的方法中，堿性或酸性催化劑也可以有利地加入，以提高反應(yīng)速率和選擇性的控制。堿性或酸性催化劑也可以減少副產(chǎn)物的形成。酸和堿均能至少部分地溶解于反應(yīng)混合物中，而且，作為催化劑，非均質(zhì)的酸或堿是適合的。
使用酸性催化劑，與不用催化劑的方法相比，總體上提高了反應(yīng)速率。而且，還可能有利于減少脫羧吡啶的形成(本質(zhì)上不希望的)。
使用堿性催化劑同樣可以總體上提高了反應(yīng)速率。另外的優(yōu)點(diǎn)是降低脫羧。在相當(dāng)?shù)臏囟群头磻?yīng)時間的條件下，使用堿性催化劑，與使用酸性催化劑或沒有使用催化劑的方法比較，另外的優(yōu)點(diǎn)是降低脫羧。
特別優(yōu)選使用的催化劑的量為至少0.3mol/l。
在特別優(yōu)選的一種方法中，催化劑為酸性催化劑。
合適的酸性催化劑特別地是低分子量有機(jī)酸，例如，直鏈或支鏈C1-6-羧酸，或無機(jī)酸，例如，氧化或非氧化

酸或Lewis酸，也可以是無機(jī)固體酸，例如多元酸和雜多酸。
無機(jī)酸優(yōu)先選自氫鹵酸、硫酸、亞硫酸、磷酸、亞磷酸、Lewis酸、聚磷酸、聚鎢酸和它們的混合物。
在另一種方法中，催化劑為堿性催化劑，尤其是有機(jī)或無機(jī)堿。
一種合適的堿性催化劑特別是無機(jī)堿，其選自第一和第二主族金屬的氫氧化物和氧化物、氨、三乙胺、三甲胺和上述的堿的混合物。堿金屬和堿土金屬氫氧化物、堿金屬氧化物和氨特別地是合適的堿性催化劑。
就堿性催化劑來說，基于起始材料，濃度從100ppm(g/g)起，就已發(fā)生催化作用。在一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，使用堿性催化劑，pH值＞7。堿性催化劑的使用量可以是任意量。
由于反應(yīng)發(fā)生于加壓條件下，因此存在加壓下加入氣態(tài)堿的可能性，如氨或三甲胺。特別優(yōu)選使用氨作為氣態(tài)堿。在一種非常特別地優(yōu)選的實(shí)施方式中，在堿性催化劑存在下，加壓下另外加入氣態(tài)氨。作為堿性催化劑，氨特別地有益，因?yàn)榘币子趶漠a(chǎn)物中去除，例如在真空下，且相應(yīng)地不需要進(jìn)行任何中和。

具體實(shí)施例方式 下述的實(shí)施例闡明本發(fā)明的實(shí)現(xiàn)，但本發(fā)明并不限于如下實(shí)施例。
在實(shí)施例1-4的結(jié)果的表中，各列數(shù)值分別表示反應(yīng)時間τ(單位s)、不同反應(yīng)時間腈的濃度cCN(單位mM)、不同反應(yīng)時間生成的酸的濃度cCOOH(單位mM)、不同反應(yīng)時間生成的酰胺的濃度cCONH2(單位mM)、腈的轉(zhuǎn)化率CCN(單位％)、生成的酸的面積比例ACOOH(單位％)、生成的酰胺的面積比例ACONH2(單位％)、形成的酸的選擇性SCOOH(單位％)、形成的酰胺的選擇性ACONH2(單位％)。與此不同，實(shí)施例5-8和比較實(shí)施例1-3給出了使用酰胺的濃度cCONH2(單位M)、制得的酸的濃度cCOOH(單位M)和吡啶的選擇性SPy(單位％)。
n.d.＝未檢測。
實(shí)施例1(表1-2)按重量計(jì)純水中0.5％的煙腈的水解 實(shí)施例2(表3-4)10mM硫酸中按重量計(jì)0.5％的煙腈的水解 實(shí)施例3(表5-10)不同濃度的氨水溶液中按重量計(jì)0.5％的煙腈的水解 實(shí)施例4(表11-14)濃縮氨(14.7M，25％)中按重量計(jì)5％、10％和15％的煙腈的水解 實(shí)施例1純水中0.5％的煙腈的水解 表1200℃和25MPa在水中的結(jié)果 表2250℃和25MPa在水中的結(jié)果 實(shí)施例2硫酸中按重量計(jì)0.5％的煙腈的水解 表3250℃和25MPa在10mM硫酸中的結(jié)果 表4250℃和30MPa在10mM硫酸中的結(jié)果 實(shí)施例3不同濃度的氨溶液中按重量計(jì)0.5％的煙腈的水解 表5250℃和30MPa在5mM氨中的結(jié)果 表6250℃和30MPa在50mM氨中的結(jié)果 表7250℃和30MPa在1.17M氨中的結(jié)果 表8250℃和30MPa在5.88M氨中的結(jié)果 表9250℃和30MPa在14.7M氨中的結(jié)果 表10280℃和30MPa在5.88M氨中的結(jié)果 545.6s后吡啶的量少于0.1％ 實(shí)施例4濃縮氨(14.7M，25％)按重量計(jì)中5％、10％和15％的煙腈的水解 表11250℃和30MPa在14.7M氨中，重量計(jì)5％的煙腈的結(jié)果 表12250℃和30MPa在14.7M氨中，重量計(jì)10％的煙腈的結(jié)果 表13250℃和30MPa在14.7M氨中，重量計(jì)15％的煙腈的結(jié)果 表14280℃和30MPa在14.7M氨中，重量計(jì)10％的煙腈的結(jié)果 699s后吡啶的量少于0.1％。
加壓條件下，溫度低于280℃時，在實(shí)施例1-4及下述的實(shí)施例5-8的反應(yīng)中，均未在反應(yīng)終點(diǎn)時產(chǎn)物中檢測到任何吡啶。
實(shí)施例5-8和比較實(shí)施例均使用煙酰胺作為起始材料在管式反應(yīng)器中進(jìn)行。
實(shí)施例5150℃和30MPa在9.28M氨中的結(jié)果 實(shí)施例6250℃和30MPa在1.21M氨中的結(jié)果 實(shí)施例7200℃和30MPa在1.21M氨中的結(jié)果 實(shí)施例8200℃和10MPa在0.3M氨中的結(jié)果 在比較實(shí)施例中，煙酰胺被反應(yīng)以研究第二反應(yīng)階段的動力學(xué)。與起始材料和形成的酸比較，形成的吡啶的選擇性以mol％表示。
比較實(shí)施例1250℃和5MPa在0.3M氨中的結(jié)果 比較實(shí)施例2250℃和6MPa在0.3M氨中的結(jié)果 比較實(shí)施例3250℃和30MPa在0.1M氨中的結(jié)果
權(quán)利要求
1.為在水性流體中制得相應(yīng)的酰胺和/或酸，水解式
的化合物的方法，其中，R是氫或C1-20-烷基，
其特征在于反應(yīng)在至少為100℃的溫度下，且在至少為10MPa，優(yōu)選為至少15MPa，特別地優(yōu)選為至少20MPa的壓力下，如果適當(dāng)?shù)脑?，在酸性或堿性催化劑存在下進(jìn)行。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于在具有至少一個反應(yīng)區(qū)的連續(xù)式反應(yīng)器中連續(xù)地進(jìn)行反應(yīng)。
3.權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于在反應(yīng)的開始該水性流體包含重量計(jì)0.05％-30％的濃度的式I、II或III的腈。
4.權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于催化劑的使用濃度為至少0.3mol/l。
5.權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于該催化劑為有機(jī)或無機(jī)堿。
6.權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于該催化劑為選自第一和第二主族金屬的氫氧化物和氧化物的無機(jī)堿；氨、三乙胺和三甲胺及其混合物。
7.權(quán)利要求1-6任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于該堿性催化劑為氨。
8.為在水性流體中制得相應(yīng)的酸，水解式
的化合物的方法，其中R是氫或C1-20-烷基，
其特征在于反應(yīng)在至少為100℃的溫度下，且在至少為10MPa，優(yōu)選為至少15MPa，特別地優(yōu)選為至少20MPa的壓力下，如果適當(dāng)?shù)脑?，在酸性或堿性催化劑存在下進(jìn)行。
9.權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于在具有至少一個反應(yīng)區(qū)的連續(xù)式反應(yīng)器中連續(xù)地進(jìn)行反應(yīng)。
10.權(quán)利要求8或9所述的方法，其特征在于在反應(yīng)的開始該水性流體包含重量計(jì)0.05％-30％的濃度的式IV、V或VI的酰胺。
11.權(quán)利要求8-10任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于催化劑的量為至少0.3mol/l。
12.權(quán)利要求8-11任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于該催化劑為有機(jī)或無機(jī)堿。
13.權(quán)利要求8-12任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于催化劑為選自第一和第二主族金屬的氫氧化物和氧化物的無機(jī)堿；氨、三乙胺和三甲胺及其混合物。
14.權(quán)利要求8-13任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于該催化劑為氨。
全文摘要
本發(fā)明涉及水解式Ⅰ，Ⅱ和Ⅲ的腈和各自的式Ⅳ,Ⅴ和Ⅵ酰胺(其中，在各個式中R是氫或C1-20-烷基)制得相應(yīng)的酰胺和/或酸，和制得各自地相應(yīng)的酸的方法。
文檔編號C07D213/06GK101663274SQ200880012480
公開日2010年3月3日 申請日期2008年4月21日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月20日
發(fā)明者洛塔爾·奧特, 安德烈·海爾, 諾貝特·克勞森, 赫伯特·沃格爾, 格雷戈?duì)枴っ坠?申請人:隆薩股份公司