專利名稱：新方法
技術領域：
本發(fā)明涉及制備C-8內酰胺內酯化合物的新方法。此外，本發(fā)明涉及 在這些方法中獲得并應用的新的中間體。
這些C-8內酰胺內酯化合物更尤其是如下面所示的式(I)的5-(5-氧代-四氫-呋喃-2-基)吡咯烷-2-酮化合物。該類化合物是制備腎素抑制劑特別是 2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-2，7-二烷基-4-羥基-5-氨基-8-芳基-辛酰基酰胺衍生物或 其可藥用的鹽的關鍵中間體。因此，本發(fā)明還涉及在這些腎素抑制劑的制 備中有用的中間體以及用于制備這些腎素抑制劑及其中間體的方法。
背景技術：
腎素從腎進入到血液中，其在血液中使血管緊張素原裂解，釋放十肽 的血管緊張素I，后者隨后在肺、腎和其它器官中被裂解，從而形成八肽 的血管緊張素II。該八肽通過動脈血管收縮而直接增加血壓或者通過由腎 上腺釋放保留鈉離子的激素醛固酮而間接增加血壓，后者伴有細胞外液體 積的增加，所述的體積增加可歸因于血管緊張素II的作用。腎素酶活性的 抑制劑降低了血管緊張素I的形成，并且因此降低了所產生的血管緊張素 II的數(shù)量。該活性肽激素濃度降低是腎素抑制劑降血壓作用的直接原因。
與化合物如(INN名稱)阿利吉侖((2&^，5&75)-5-氨基-7V-(2-氨基甲酰 基-2-甲基丙基)-4-羥基-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基-8-甲基壬酰胺(nonanamide))—起，已經研制了 一種新的抗高血壓藥，其在血 管緊張素II生物合成開始階段干擾了腎素-血管緊張素系統(tǒng)。
因為該化合物包含4個手性碳原子，所以十分需要合成對映體純的化 合物。因此，可以更方便地合成這種復雜分子的經修改的合成途徑很受歡 迎。基-辛?；０费苌锸蔷哂心I素抑制活性并且因此可用于藥用的化合物中的任何一種，其包括例如在US專利5，559，111中所公開的化合物。迄今為止，在文獻中已經對各種制備2(^，<從50，7(5)-2，7-二烷基-4-羥基-5-氨基-8-芳基-辛?；０费苌锏姆椒ㄟM行了描述。
在EP-A-0678 503中，特別是在權利要求和實施例中，對5-^J^個羥基-(D-芳基-鏈烷烴甲酰胺進行了描述，這些化合物表現(xiàn)出腎素抑制性質并且可用作藥物制劑中的抗高血壓藥。
在WO 02/02508中，特別是在權利要求和實施例中，描述了一種用于獲得5 -#^個羥基- -芳基-鏈烷烴甲酰胺的多步制備法，其中重要的中間體是2，7-二烷基-8-芳基-4-辛烯酸或2，7-二烷基-8-芳基-4-辛烯酸酯。同時，在卣代-內酯化條件下，在4/5位上將這種中間體的雙鍵卣化并在4-位上將其羥基化。將該卣代內酯轉化成羥基內酯，然后，將該羥基轉化成一種離去基團，將該離去基團用疊氮化物取代，將該內酯酰胺化，然后將該疊氮化物轉化成胺基團。
在涉及2-烷基-5-卣代戊-4-烯甲酸酯的制備的WO02/092828,特別是在權利要求和實施例中；涉及2-烷基-5-鹵代戊-4-烯甲酸的制備的WO2001/009079，特別是在權利要求和實施例中；涉及2，7-二烷基-4-羥基-5-M-8-芳基辛?；０返闹苽涞腤O 02/08172，特別是在權利要求和實施例中；涉及2-烷基-3-苯基丙酸的WO 02/02500，特別是在權利要求和實施例中和涉及2-烷基-3-苯基丙醇的WO02/024878,特別是在權利要求和實施例中，描述了另 一些制備用于制造5 -氨基-Y-羥基-co-芳基-鏈烷烴甲酰胺的中間體的方法。
在EP-A-1215201中，特別是在權利要求和實施例中，公開了另一種獲得5 -氨基個羥基-o-芳基-鏈烷烴甲酰胺的途徑。在WO2006/131304中，特別是在權利要求和實施例中，也公開了用吡咯烷中間體獲得5 -氨基個羥基-co-芳基-鏈烷烴甲酰胺的另 一種途徑。
在WO2007/045420中，特別是在權利要求和實施例中，首次描述了C-8內酰胺內酯化合物，特別是依照如下所示的式(I)所示的5-(5-氧代-四氬-呋喃-2-基)吡咯烷-2-酮化合物的用途。使用助劑，例如Evans助劑和疊氮化學引入氮原子，來制備C-8內酰胺內酯化合物。
雖然現(xiàn)存的方法可以產生所需的腎素抑制劑，特別是^SM(S)，5(S口(S)-:2，7-二烷基-4-羥基-5-氨基-8-芳基-辛酰基酰胺衍生物，但是仍然需要提供一種供選擇的獲得這些2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-2，7-二烷基-4-羥基-5-氨基-8-芳基-辛?；０费苌锏暮铣赏緩揭源_保可以以簡單有效的方式制造這些化合物。
發(fā)明概述
現(xiàn)在已經令人吃驚地發(fā)現(xiàn)C-8內酰胺內酯化合物，特別是5-(5-氧代-四氫-呋喃-2-基)吡咯烷-2-酮化合物，從而使得采用一種利用有機催化的邁克爾(Michael)和Henry反應的新方法，可以以高非對映異構和對映異構純度和經濟的方式獲得腎素抑制劑，特別是2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-2，7-二烷基-4-羥基-5-氨基-8-芳基-辛?；０费苌铩Ｌ貏e是發(fā)現(xiàn)，通過使用這些方法，能夠以 一罐式或以連續(xù)流動方式進行反應的簡便的方式獲得手性中間體，并且同時避免化學量的手性誘導試劑，以及使用廉價的起始原料。此外，不必要用危險的疊氮化學來引入氮原子。這些方法的重要中間體帶有未保護的或保護的羥基功能團，其使得這些方法在例如堿促進的反應期間對消旋化或差向異構化具有更低敏感性?？傊?，本發(fā)明因此簡化了制備這些C-8內酰胺內酯化合物并且隨后的腎素抑制劑特別是2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-2，7-二烷基-4-羥基-5-氬基-8-芳基-辛?；０费苌锏姆椒?。作為一個額外的優(yōu)點，至少部分合成路線能夠以連續(xù)流動的方式進行，因此，使得此方法在商業(yè)應用上具有^L引力。
發(fā)明詳述
本發(fā)明提供獲得式(I)的C-8內酰胺內酯化合物或其鹽的方法
1<formula>formula see original document page 18</formula>其中
每個W相互獨立地是氫、Cw烷基、C3-8環(huán)烷基或節(jié)基，特別是兩個
Rl都是支鏈的C3-6烷基，例如異丙基；并且
Act是選自氨基保護基團的活化基團，特別是與N—起形成氨基甲酸酯的氨基保護基團；
用作有機催化的邁克爾和Henry反應的關鍵步驟。
在一個優(yōu)選的實施方案中，兩個Ri都是Q-7烷基，優(yōu)選為(:2_6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基或正丁基；Cw環(huán)烷基例如環(huán)
己基；或者芐基。最優(yōu)選地，兩個W是d-7烷基，特別是支鏈的C3-6烷基，
如異丙基。在另一個實施方案中， 一個或兩個W是氫。
在一個優(yōu)選的實施方案中，Act是N-保護基團，例如，肽化學中常用的氨基保護基團(參見"有機合成中的保護基團，，，第5版，T.W. Greene& P. G. M. Wuts，特別是在其相關的章節(jié)中，尤其是在保護的吡咯烷類化學中)。在下面，為了保持一致，在整個合成序列中保持使用術語"Act"。應當理解，當存在于內酰胺的氮上時，"Act"作為活化基團；在內酰胺被打開后，Act基團是保護基團。
優(yōu)選的保護基團包括例如(i)被苯基單-、二-或三取代的C廣Q-烷基，例如芐基、(或)二苯曱基或三苯甲基，其中所述苯基環(huán)是未被取代的或者被一個或多個、例如兩個或三個例如基團所取代，所述基團例如選自c廣cv烷基、羥基、C廣Cr烷氧基、QrCV烷?；趸?、鹵素、硝基、氰基和CF3;苯基-Cl-C2-烷氧基羰基；和烯丙基或肉桂基。尤其優(yōu)選的是芐氧基羰基(Cbz)、 9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、芐氧基甲基(BOM)、新戊酰氧基甲基(POM)、三氯乙l^羰基(Troc)、 l-金剛烷基氧基羰基(Adoc)，但是也可以是芐基、枯基、二苯甲基、三苯甲基、烯丙基、Cwo鏈烯氧基羰基，例如alloc(烯丙氧基羰基)。所述保護基團還可以是甲硅烷基，如三烷基甲硅烷基，尤其是三甲基甲硅烷基、叔丁基-二甲基曱硅烷基、三乙基甲硅烷基、
三異丙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)，并且還可以是被 取代的磺酰基或被取代的亞磺?；?sulfenyl)。
Act的實例包括C鏈烯氧基羰基、Q-，。芳基-Cj.6烷基和C,—6烷基-羰基、Qw芳基-il基、C,-6烷氧基-羰基和CwQ芳基-CL6烷氧基羰基。在
一個優(yōu)選的實施方案中，Act是C6.1()芳基-d-6烷氧基羰基、C,-6烷氧基-
羰基、烯丙氧基羰基或C6-K)芳基-d-6烷基例如千基、叔丁氧基M或爺氧
基羰基。在一個優(yōu)選的實施方案中，Act是叔丁氧基-羰基或芐氧基羰基。 式(I)化合物優(yōu)選具有下面的立體化學
<formula>formula see original document page 19</formula>
式(I)化合物更優(yōu)選具有下面的結構
<formula>formula see original document page 19</formula>
式(I)的化合物特別是可用于合成藥學活性物質，優(yōu)選腎素抑制劑如阿
利吉侖，尤其是在WO2007/045420中，特別是在權利要求和實施例中所描
述的腎素抑制劑。
或者，式(I)的化合物優(yōu)選具有如下結構之一
<formula>formula see original document page 19</formula>或<formula>formula see original document page 19</formula>
在一個實施方案中，獲得式(I)的C-8內酰胺內酯化合物的方法提供具 有如下結構之一的化合物O
.0
N
I
Act
o
(IA) 或 (舊>
其中Act是選自M保護基團的活化基團，特別是與N—起形成M 甲酸酯的M保護基團。
在另一個實施方案中，獲得式(I)的C-8內酰胺內酯化合物的方法提供 具有如下結構之一的化合物
R,
V,
,o
、？
Act
(IC> 或 (ID)
其中R1是氫、Cw烷基、C3—8環(huán)烷基或千基，并且Act是選自氨基保
護基團的活化基團，特別是與N—起形成M甲酸酯的^J^保護基團。
在另外一個實施方案中，獲得式(I)的C-8內酰胺內酯化合物的方法提 供具有如下結構之一的化合物
o
N
I
Act
/0
產、0,
JO
N
Act
(舊> 或 (IF)
其中R1是氫、Cw烷基、C3-8環(huán)烷基或千基，并且Act是選自氨基保 護基團的活化基團，特別是與N—起形成氨基甲酸酯的氨基保護基團。
這些化合物(IA、 IB、 IC、 ID、 IE和IF)也是本發(fā)明的實施方案。它 們能夠通過本領域已知的烷基化方法轉化為上述的二烷基取代的內酰胺-內酯，所述方法例如描述在D.H. Rich和B，E. Haug， Organic Letters, &, 4783 (2004)和其中引用的參考文獻中，其中描述了內酯環(huán)的烷基化(特別參 見流程3中的化合物4和3);并且例如描述在WO2006/024501中，其中 公開了內酰胺環(huán)的烷基化方法(特別參見流程1中的化合物(II)和(III))。本發(fā)明人已經發(fā)現(xiàn)制備式(I)的關鍵中間體的方便方法，并將在下面詳 細描述。任何反應步驟(單獨或以合適的方式組合)可以用于生成式(I)的化 合物。此外，下面的任何反應步驟(單獨或以合適的方式組合)可以用于合 成腎素抑制劑如阿利吉倫。
因此，在一方面，本發(fā)明涉及制備式(IV)化合物或其鹽的方法，
<formula>formula see original document page 21</formula> 其中
Rl是氬、Cw烷基或C3—8環(huán)烷基；
R2和R3與N —起形成手性胺基團；
所述方法包括使式(II)化合物或其鹽
<formula>formula see original document page 21</formula>
其中Rl如式(IV)化合物中所定義， 與式(III)的手性胺或其鹽反應，
<formula>formula see original document page 21</formula>
其中R2和R3如式(IV)化合物中所定義，
以形成烯胺基團。這種如此的方法步驟也構成本發(fā)明的實施方案。 W的優(yōu)選的實施方案可以選自式(I)化合物中的定義。因此，最優(yōu)選地，
式(II)化合物是異戊酰基醛。
優(yōu)選地，式(III)的胺是手性胺，特別是適合不對稱邁克爾加成反應的
吡咯烷衍生的催化劑。這些催化劑的示例包括在下面圖中例示的那些。不對稱邁克爾(Michael)反應的有機催化劑
11"=烷基、環(huán)烷基、千基、苯基 R'、氫、烷基、環(huán)烷基、芐基、苯基
不對稱邁克爾反應的有機催化劑
可以依據(jù)或類似于下面所給出的關于有機催化的硝基-邁克爾加成的參考文獻(包括其中所引用的文獻)來制備或獲得這些催化劑。
對于烯胺形成，可以參考本領域技術人員已知的通用方法進行。特別
是，可以采納下面所示的綜述和教科書中列出的方法
1. ) P.W. Hickmott， Tetrahedron, 38， 1975-2050
2. ) P.W. Hickmott, Tetrahedron, 38， 3363-3446
3. ) Organikum，第20版，Wiley VCH， p. 431. 因此，式(IV)的化合物或其鹽
其中
Rl是氫；d.7烷基，例如(:2.7烷基；<:3.8環(huán)烷基；或節(jié)基，特別是Cw 烷基，例如Cw烷基；<:3_8環(huán)烷基；或千基； R2和R3與N —起形成手性胺基團；
是以有效方式制備腎素抑制劑如阿利吉倫的方法中的有價值的中間 體。因此，這些化合物也構成本發(fā)明的實施方案。
Rl、 R2和R3的定義，包括優(yōu)選的那些，分別如式(I)和式(HI)化合物 中所定義。因此，Rl優(yōu)選為異丙基。
式(I V)的化合物優(yōu)選具有式(I Va)的結構，
其中
R4是羧基、酰氨基、N(單-或雙-未取代的或取代的Cw烷基)酰M、 未取代的或取代的Cw烷基或四唑基；或其鹽。
特別是，式(IV)的化合物優(yōu)選具有式(IVb)的結構
(IVa)(IVb)
其中R9相互獨立地是d-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、 正丁基、異丁基或叔丁基，或苯基，優(yōu)選至少一個R9是大于甲基的，如 叔丁基。
式(IV)的烯胺能夠分離出來或者在原位形成，并且直接在有機催化的 硝基-邁克爾加成反應中反應。優(yōu)選地，烯胺在原位形成而不需分離出來。
因此，本發(fā)明還涉及作為進一步的步驟或者作為個體的制備式(V)的化 合物或者其鹽的方法，
其中Rl如式(I)化合物中所定義，所述的方法包括硝基乙烯或其前體 與如上定義的式(IV)化合物的有機催化的硝基-邁克爾加成反應。優(yōu)選地， 該反應如下進行無需分離式(IV)的烯胺化合物，直接使上面定義的式(I) 和式(III)化合物與硝基乙烯或其前體反應。
Rl、 R2和R3的定義，包括優(yōu)選的那些，分別如式(I)和式(III)中所定義。
優(yōu)選地，硝基乙烯在原位制備，因此將硝基乙烯的前體加入到有機催 化的硝基-邁克爾加成反應中。通常，硝基乙烯的前體具有式(XII)的結構
其中-O-LG是離去基團，它在反應條件下消除而產生硝基乙烯。LG 的典型示例為C,.7烷基羰基，例如甲基羰基；芳基氟基，例如苯Ul基； 鄰苯二甲酰基；或d-7烷基-磺?；蚍蓟酋；?，例如甲磺?；图譓
o(V)
o(XII)?；?。前體特別優(yōu)選是2-硝基乙基苯甲酸酯?？砂凑毡绢I域已知的技術來 制備式(XII)的前體，例如通過將酸或酰氯分別與2-硝基乙醇酯化來制備。 方法描述在例如J. F. W. McOmie，"有機化學中的保護基團，，(Protective Groups in Organic Chemistry), Plenum Press,倫敦和紐約1973; T. W. Greene和P. G. M. Wuts，"有機合成中的保護基團，，(Protective Groups in Organic Synthesis),第三版，Wiley,紐約1999中；特別是在其相關的章節(jié) 中。
消除-O-LG的方法依賴于LG的確切性質并且也很好地記載在現(xiàn)有技 術中，例如在前面所提到的文獻中。例如，如果LG是d.7烷基羰基或芳 基羰基，則適合在消除酯基團的條件下進行有機催化的硝基乙烯-邁克爾加 成反應，所述條件例如是堿性條件，特別是使用弱堿例如有機堿，特別是 含N的堿，例如N-甲基嗎啉或N-乙基嗎啉。
硝基乙烯和式(IV)的手性烯胺化合物以立體選擇性的方式相互反應， 該立體選擇性方式是由烯胺的手性導致的"立體屏蔽"或"電子屏蔽"而引起 的。反應的立體化學結果依賴于式(III)的手性胺的手性、有機催化劑、(R) 或者(S)以及相應的"立體或電子屏蔽"。
有機催化的硝基-邁克爾加成反應的反應條件在文獻中有很好的記載， 并且可以采用下面的文獻方法中所列的條件和催化劑
一些關于有機催化的硝基-邁克爾加成的文獻
1. ) A. AIexakis等人，Org. Lett. Vol. 8 (12) 2559 (2006)
2. ) S. Ley等人，Synlett， 611 (4)， 2005)
3. ) S. Ley等人，Org. Biomol. Chem"》，84 (2005)
4. )D.Enders等人，Nature,第441巻，861 (2006)和其所引用的文獻
5. ) Y. Hayashi等人，Angew. Chem" Int. Ed. "， 4212 (2005)
6. ) C. F. Barbas等人，J.A.C.S" 128， 4966 (2006)
7. ) C. Palomo等人，Angew. Chem" Int. Ed" 45， 5984 (2006)
8. ) S. B. Tsogoeva等人，Eur. J. Org. Chem" 4995 (2005)
9. ) S. B. Tsogoeva等人，Chem. Commun" 1451 (2006)10. ) A. Alexakis等人，Adv. Synth. Catal.，里，1147 (2004)
11. ) J. P. Cheng等人，Angew. Chem.， Int. Ed" ^f， 3093 (2006)
12. ) N.N. Joshi等人，ARKIVOC， (2002)， 167 - 196;綜述對映選擇 性邁克爾力口成(review: enantiosel. Michael addition)
13. ) M. Gaunt等人，Drug Discov. Today, U， 8-27 (2007);新有機催化 劑綜述(new organocatalysis review)
14. ) R. J. Flintoft等人，THL，處，4485 (1999);硝基乙烯與Li-烯醇酯 的力口成(Addition of nitroethylene to ester Li- enolates)
當形成式(V)的化合物時，式(III)的手性胺化合物可以循環(huán)并且能再次 在與式(II)的醛的反應中使用。這使得該制備方法非常經濟，因為與使用手 性助劑情況時使用的化學量相比，所述催化劑可以以催化量使用。催化劑 的優(yōu)選的量是0.5至20 mol%，例如1至15 mol%，特別是5至10 mol%。 流程I闡述了有4幾催化循環(huán)。
糊有秦劑'例如:有機催化循環(huán)
Lg-離去基團
流程I:特定催化劑作為示例的有機催化循環(huán)
作為該方法的特別的優(yōu)點，可以以連續(xù)流動的方式用合適的有機催化 劑進行上面的反應循環(huán)。采取如此的連續(xù)流動模式，使得能夠以經濟的方式將方法的規(guī)模放大。關于連續(xù)流動反應的進一步的細節(jié)，參考例如
Baxendale和Ley, Chem. Comm., 4835 (2006)和其中引用的文獻。 因此，式(V)的化合物或其鹽
其中
Rl是氬、Q—7烷基例如C2.7烷基、C^環(huán)烷基或千基，特別是d-7烷
基例如Cw烷基、C^環(huán)烷基或千基；
是以有效方式制備腎素抑制劑如阿利吉倫的方法中的有價值的中間 體。因此，這些化合物也構成本發(fā)明的實施方案。
Rl的定義，包括優(yōu)選的那些，和式(I)化合物定義的一樣。因此，Rl 優(yōu)選是異丙基。
在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案中，所述合成包括作為進一步的步驟 或者是作為獨立合成的制備式(VI)化合物或其鹽的方法，
其中R1如式(I)化合物中所定義，所述的方法包括將式(V)化合物的醛 羰基官能團還原。
還原成醇的方法是本領域技術人員眾所周知的，并且描述在例如 Methoden der organischen Chemie"(有才;M匕學的方法(Af"/iofife o/ Orgflmc C7ie附&,o;))， Houben Weyl，第四版，第IV/c巻，Reduction I & II. Georg Thieme Verlag， Stuttgart 1974中，特別是在其相關章節(jié)中。還原通常是在 合適的還原劑存在的條件下發(fā)生，所述還原劑選自三仲丁基硼氫化鋰 (Lselectride)、三烷氧基氫化鋁鋰例如三叔丁氧基氯化鋁鋰、三乙基硼氫化 鋰、四烷基硼氫化銨和NaBH4或者將如CeCl3的路易斯酸加入到NaBH4 中。由于NaBH4的選擇性，它為優(yōu)選的示例。還原優(yōu)選在惰性溶劑中發(fā)生，更優(yōu)選在四氫呋喃或甲苯或在THF/水或乙醇/水的混合物中發(fā)生。選擇反 應時間和溫度以使乂應能夠在最少的時間進行完全而沒有不期望的副產物 產生。反應通?？梢栽?。C至回流、優(yōu)選10至80X:、更優(yōu)選15至40。C、 例如20-25。C下進行l(wèi)分鐘至3小時，優(yōu)選10分鐘至2小時，最優(yōu)選20 分鐘至2小時。
如果反應跟隨生成式(V)化合物的轉化之后進行，將式(V)化合物在未 分離情況下還原是可能和優(yōu)選的。因此優(yōu)選與前面提到的有機催化的硝基 -邁克爾加成反應一起，以連續(xù)流動的方式進行，是進行還原步驟的一種 選擇。在這樣的情況中，優(yōu)選在連續(xù)流動催化條件下進行還原。關于進一 步的詳情見上面所引用的與連續(xù)流動反應相關的文獻。
因此，式(VI)的化合物或其鹽
Rl是氬、C,.7烷基例如C2.7烷基、C3-8環(huán)烷基或芐基，特別是Cw烷 基例如Cw烷基、C^環(huán)烷基或爺基；
體。因此，這些化合物也構成本發(fā)明的實施方案。
Rl的定義，包括優(yōu)選的那些，如式(I)化合物中所定義。因此，Rl
優(yōu)選是異丙基。
式(VI)的硝基醇是后面將描述的硝基-羥醛(Henry)反應的可能的起始 原料之一。另一試劑，如下面所描述的式(VIII)的醛，能夠按照下面所示或 者實施例中所描述那樣來制備。如果使用式(VI)的化合物作為醛的起始原 料，它可以與作為硝基-羥醛反應的試劑的式(VI)化合物相同(相同的Rl), 或者不同的式(VI)化合物可以一方面用于制備醛，并且另一方面作為硝基-羥醛反應的起始原料。
在本發(fā)明優(yōu)選的另一實施方案中，所述合成包括作為進一步的步驟或者作為獨立的合成的用于制備式(VII)化合物或其鹽的方法<formula>formula see original document page 29</formula>
其中Rl如式(I)化合物中所定義，并且PG是羥基保護基團，所述方法包括將前面所定義的式(VI)化合物的羥基官能團用保護基團保護起來。
保護羥基官能團的典型的方法可以選自下面"一般方法條件"中與保護基團相關的部分中引用的參考文獻。優(yōu)選地，PG是千基基團，因為能夠過通過氫化選擇性地和方便地將該基團除去。其它優(yōu)選的保護基團的示例是例如對-甲氧基千基，鄰、間、對-吡咬基曱基(pyridylmetyl)和在"一般方法條件"部分中所引用的參考文獻中所提到的甲基硅基保護基團，特別是TMS、 TES、 TIPS和TBDMS。
因此，式(VII)的化合物或其鹽<formula>formula see original document page 29</formula>其中Rl如式(I)化合物中所定義，并且PG是羥基保護基團，
是以有效方式制備腎素抑制劑如阿利吉倫的方法中的有價值的中間體。因此，這些化合物也構成本發(fā)明的實施方案。
R1和PG的定義，包括優(yōu)選的那些，分別如式(I)化合物中所定義和如上所述。因此，Rl優(yōu)選是異丙基。PG優(yōu)選是千基。
在本發(fā)明優(yōu)選的另一實施方案中，所述合成包括作為進一步的步驟或者作為獨立合成的用于制備式(VIII)化合物或其鹽的方法，<formula>formula see original document page 29</formula>
其中R1如式(I)化合物中所定義，并且PG如式(VH)化合物中所定義，所述方法包括將硝基官能團轉化為醛官能團的如上面所定義的式(VII)化合物的Nef反應。
Nef反應的反應條件很好地記載在文獻中，并且可以釆用下面文獻方法中列出的條件
a) P. Ceccherelli，等人，Synth. Commun. 28， 3054 (1998)
b) G. Kabalka，等人，Synth. Commim. 22， 2587 (1992)
c) F. Urpi，等人"THL， 31, 7499 (19卯)
d) H. Chikashita等人，Synth. Commun.， 12， 677 (1987)
e) R. Ballini， M. Petrini， Tetrahedron, ^， 1017 (2004)，綜述因此，式(VIII)化合物或其鹽
PG—O
其中Rl如式(I)化合物中所定義，并且PG是羥基保護基團，
是以有效方式制備腎素抑制劑如阿利吉倫的方法中的有價值的中間體。因此，這些化合物也構成本發(fā)明的實施方案。
R1和PG的定義，包括優(yōu)選的那些，分別如式(I)化合物中所定義和如上所述。因此，Rl優(yōu)選是異丙基。PG優(yōu)選是千基。
或者，式(VIII)化合物可以如下制得用式(XIII)的氯化物化合物與氰化物反應形成相應的式(XIV)的腈，并且將腈還原得到式(VIII)的醛。
因此，在本發(fā)明優(yōu)選的另一實施方案中，所述合成包括作為進一步的步驟或者作為獨立的合成的用于制備式(XIV)化合物或其鹽的方法，<formula>formula see original document page 30</formula>
其中R1如式(I)化合物中所定義，并且PG如式(VII)化合物中所定義，所述的方法包括^f吏式(XIII)化合物或其鹽<formula>formula see original document page 30</formula>其中Rl如式(I)化合物中所定義，并且PG如式(VII)化合物中所定義，并且X是卣素，
與CN-源反應，將氯化物官能團轉化為腈官能團。
可以依照例如在Helv. Chim. Acta, 86， (8) 2848 (2003)中公開的方法來制備式(XIII)化合物。
X是卣素，例如氯、溴或碘，優(yōu)選是氯。
囟素變成腈的取代對于本領域技術人員而言是眾所周知的，并且描述在例如Organikum，第20版，Wiley VCH， 245-247頁和其中所引用的文獻中。取代通常在CN-源存在下發(fā)生，所述CJNT源選自金屬氰化物，例如NaCN、 LiCN、 KCN或N(Ckz烷基)4CN。試劑的優(yōu)選示例是NaCN。反應優(yōu)選在惰性溶劑中進行，更優(yōu)選在DMSO、 DMF、 NMP、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚或四氫呋喃中進行。選擇反應溫度和時間以侵義應能夠在最少的時間進行完全，同時沒有不期望的副產物生成。反應通?？梢栽?。C至回流、優(yōu)選10至120。C、更優(yōu)選20至100"C、例如50-90"C條件下進行1至5小時，優(yōu)選2分鐘至3小時，最優(yōu)選3小時。
因此，式(XIV)化合物或其鹽
其中Rl如式(I)化合物中所定義，并且PG是羥基保護基團，
是以有效方式制備腎素抑制劑如阿利吉倫的方法中的有價值的中間體。因此，這些化合物也構成本發(fā)明的實施方案。
R1和PG的定義，包括優(yōu)選的那些，分別如式(I)化合物中所定義和如上所述。因此，Rl優(yōu)選是異丙基。PG優(yōu)選是芐基。
此外，在本發(fā)明優(yōu)選的另一實施方案中，所述合成包括作為進一步的步驟或者作為獨立的合成的用于制備式(VIII)化合物或其鹽的方法，
(XIV)
R1o (vm)其中Rl如式(I)化合物中所定義，并且PG如式(VII)化合物中所定義，所述方法將如上面所定義的式(XIV)化合物的腈官能團還原，使得腈官能團轉化為醛官能團。
從腈到醛的還原是本領域技術人員眾所周知的，并且在如J.OrganicChemistry, ^， 627 (1959)， J.Organic Chemistry, ^， 5250 (1981)和Tetrahedron Letters, H， 4115 (1991)中有描述。還原通常在IT源存在下發(fā)生，H—源選自氬化物，例如DIBAH。優(yōu)選的試劑的示例是DIBAH。反應優(yōu)選在惰性溶劑中進行，更優(yōu)選在二氯甲烷、正己烷、庚烷、環(huán)己烷甲苯或四氫呋喃或它們的混合物中進行。選擇反應溫度和時間以便反應能夠在最少的時間進行完全，同時沒有不期望的副產物生成。反應通?？梢栽?20'C至回流、優(yōu)選-10至50X:、更優(yōu)選-5至30°C 、例如0'C條件下進行30分鐘至5小時，優(yōu)選1分鐘至3小時，最優(yōu)選2小時。
如前面提到的，式(VIII)的醛是硝基-羥醛反應的起始原料。因此，在本發(fā)明優(yōu)選的另一實施方案中，所述合成包括作為進一步的步驟或者作為獨立的合成的用于制備式(IX)化合物或其鹽的方法，
其中兩個Rl是相同的或彼此不同的并且如式(I)化合物中所定義，R5是氫或PG，并且PG如式(VII)化合物中所定義，其中兩個PG可以是相同或不同的，所述方法包括如前面定義的式(VI)的硝基化合物(當R5是H時)，或者如前面定義的式(VII)的O-保護的硝基化合物(當R5是PG時)與前面定義的式(VIII)的醛化合物一起進行的硝基-羥酪(Henry)反應。
優(yōu)選地，所述試劑是式(VIII)的醛和式(VI)的硝基化合物，以得到其中R5是H的式(IX)化合物?；蛘?，試劑是式(VIII)的醛和式(VII)的O-保護的硝基化合物，以得到其中R5是PG的式(IX)化合物，其中式(IX)化合物中的兩個PG優(yōu)選為相同的，從而能夠在單一步驟中除去它們。本情況中PG優(yōu)選是千基。依據(jù)所使用的式(vi)或(vn)或(vin)的試劑的性質，Ri可以是相同的或不同的。優(yōu)選地，它們是相同的并且是如文中定義的，例如，它們都是異丙基。
硝基-羥醛(Henry)反應的反應條件很好地記載在文獻中，并且可以采用下面文獻方法中概括的條件和催化劑
一些關于金屬催化的和有機催化的硝基-羥醛反應的文獻
1. ) F. A. Luzzio， Tetrahedron, ^2， 915-945 (2001); —般綜述
2. ) N. C. Bama等人，Tetrahedron: Asym, 17， 3315 (2006);—般綜述
不對稱Henry反應(general review, asym. Henry)
3. ) K. Nagasawa等人，Adv. Synth. Catal., ^2， 1643 (2005);有機催化
(organocatalytic)
4. ) H. Hiemstra等人，Ang. Chem.， Int. Ed,， ^， 929 (2006);有機催化
(organocatalytic)
5. ) Y. Takemoto等人，Chem. Eur. J.， H， 466 (2006);有機催化的
Aza-Henry (organocatal. Aza-Henry)6，) H. Maheswara等人，Chem. Commun.， 4066 (2006); Cu-II國金雀花堿催化劑(Cu-II-sparteine catalyst)
7. ) K. Nagasawa等人，Eur. J. Org. Chem.， 2894 (2006);有機催化的
organocatalytic (high syn)
8. ) M. Shibasaki等人，Chem. Rev"巡，2187-2209 (2002);
La-Li-BINOL-催化劑
9. ) B. Trost等人，Org. Lett" ^ 2621 (2002); Zn -配體催化劑
10. ) D. Evans等人，J.A.C.S.， 1^， 12692 (2003); Cu-BOX-配體催化劑
11.) C. Palomo等人，Angew. Chem" H2， 3949 (2005); Zn-NME-配體催化劑
對于式(VI)或(VII)化合物與式(VIII)化合物的對映選擇性和非對映選
擇性硝基-羥醛反應，可以使用不同的催化劑，既可是有機催化劑也可是手
性金屬配體復合物，例如Shibasaki體系，Evans體系或者Trost體系[參見所引用的參考文獻l.)、 2.)和5.) I?？梢圆捎梦墨I方法來使用作為優(yōu)選 的催化劑的Shibasaki體系(見參考文獻8)或Nag asawa體系(見參考文獻 7)。在另一個實施方案中，有機催化劑是手性胺，例如金雀花堿。
可以用下面的流程2來總結硝基-羥醛反應的路線。
0— 、、0 R5-H(如果使用(VI》
(IX) R5-PG(如果使用(VI1))
流程2硝基-羥醛反應的路線概述 因此，式(IX)化合物或其鹽0—R5
OH R1
0—PG
(IX)
其中
兩個R1是相同的或彼此不同的，并且是氫、C,.7烷基例如C2—7烷基、
C3.8環(huán)烷基或千基，特別是d-7烷基例如C2.7烷基、C3_8環(huán)烷基或節(jié)基； R5是氫或PG;
PG是羥基保護基團并且其中兩個PG可以是相同的或不同的； 是以有效方式制備腎素抑制劑如阿利吉倫的方法中的有價值的中間 體。因此，這些化合物也構成本發(fā)明的實施方案。
R1和PG的定義，包括優(yōu)選的那些，分別如式(I)化合物中所定義和如 上所述。因此，Rl優(yōu)選是異丙基，PG優(yōu)選是千基。還優(yōu)選兩個R1是相 同的。如果兩個PG都出現(xiàn)，還優(yōu)選它們是相同的。更為優(yōu)選地是，R5是
式(IX)化合物優(yōu)選具有式(IXa)的結構
OH OH R1
O一PG
R1—,N
々,
O 0
(IXa)
其中R1和PG的定義，包括優(yōu)選的那些，和文中定義的相同。 通過使用如上面的參考文獻所描述的合適的催化劑可以控制羥基官能
團處的立體選擇性。
在本發(fā)明優(yōu)選的另一實施方案中，所述合成包括作為進一步的步驟或
者作為獨立的合成的用于制備式(X)化合物或其鹽的方法，
OH R1
R1 HN
Act (X)
其中兩個Rl是相同的或彼此不同的并且如式(I)化合物中所定義，并且Act是選自M保護基的活化基團，特別是與N —起形成氨基甲酸酯的 M保護基團，所述方法包括式(IX)化合物的硝基官能團的氬化。
氫化通常在催化劑的存在下進行，所述催化劑選自非均相催化劑或均 相催化劑，例如Wilkinson's催化劑，優(yōu)選非均相催化劑。催化劑的示例 包括蘭尼鎳、把/C、 Pd(OH)2 (Perlman，s催化劑)、硼化鎳、鉑金屬或柏金 屬氧化物、銠、釕和氧化鋅，更優(yōu)選是蘭尼鎳、鈀/C、鉑金屬或鉑金屬氧 化物，最優(yōu)選是把/C或蘭尼鎳。催化劑優(yōu)選以1至20%、更優(yōu)選5至10% 的量4吏用。反應可以在大氣壓或加壓下進行，例如在2-10bar、例如5 bar 的氣壓下進行，更優(yōu)選在大氣壓下進行反應。氫化優(yōu)選在惰性溶劑中進行， 更優(yōu)選在四氬吹喃或甲苯中進行。質子溶劑例如醇例如乙醇或甲醇，或乙 酸乙酯也是合適的?？梢栽谟?jC存在下使用這些溶劑。選擇反應溫度和時 間以使乂應能夠在最少的時間進行完全，同時沒有不期望的副產物生成。 通常，反應可以在0 r至回流、優(yōu)選0至60。C、例如0至40。C、更優(yōu)選 15至30X:、例如室溫條件下進行10分鐘至12小時，優(yōu)選20分鐘至6小 時，最優(yōu)選30分鐘至4小時，例如1至3小時或6至12小時。
從經濟的立場來看，在反應序列中優(yōu)選4吏用盡可能少的步驟。因此， 除去PG保護基團優(yōu)選在同時進行。如果PG保護基團是選自例如芐基基 團，這是能夠實現(xiàn)的?；蛘?，通過本領域公知的并且如文中描述的方法， 特別是在下面與保護基團相關的"一般方法條件"部分中所引用的參考文獻 中的方法，可以作為一個獨立的步驟將保護基團PG除去，以暴露出羥基
官能團。
再次，從經濟的立場來看，在反應序列中優(yōu)選使用盡可能少的步驟。 因此，引入活化基團Act優(yōu)選是同時進行的。在氫化反應中，通過使用例 如作為溶劑或共溶劑的試劑可以實現(xiàn)這一點。如果Act是能夠和N —起形 成氨基甲酸酯的烷氧基M基團，那么這是非常合適的，其中相應的烷氧 基氟基酸酐，例如BOC酸酐，可以以化學量或過量地存在于氬化反應中。
或者，通過本領域公知的并在文中描述的方法，特別是在下面與保護 基團相關的"一般方法條件，，部分中所引用的參考文獻中描述的方法，可以在獨立的步驟中引入Act基團來保護胺官能團。這些轉化例如在標準條件 下并且按照例如在標準參考著作中，特別是其相關章節(jié)中所描述那樣進行， 所述參考著作例如J. F. W. McOmie，有機化學中的保護基團(Protective Groups in Organic Chemistry), Plenum Press倫敦和紐約1973， T. W. Greene和P. G. M. Wuts，有機合成中的保護基團(Protective Groups in Organic Synthesis),第三版，Wiley，紐約1999，在"多肽"(The Peptides); 第3巻(編者E. Gross和J. Meienhofer)， Academic Press,倫敦和紐約 1981，在"有機化學的方法(Methoden der organischen Chemie)"中， Houben Weyl,第4版，第15/1巻，Georg Thieme Verlag， Stuttgart 1974， H.-D, Jakubke和H. Jeschkeit, "AminosSuren, Peptide, Proteine" (#^酸、 肽、蛋白質(y4附/"o a"Vfe，尸e/7,/flfes， iVote/ws)， Verlag Chemie， Weinheim， Deerfield Beach,和Basel 1982，和Jochen Lehmann 中,"Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate"(糖化學單糖和衍生物 (CAe附/s^ CVi/"6o^/mto.. M卵osflCcA"/7V/es1 Z)mV"rives))， Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974。
特別是，當Act是能夠和N—起形成M甲酸酯的烷氧基羰基基團時， 反應優(yōu)選在堿性條件下進行?？梢允褂没瘜W計量或催化量的堿。合適的堿 包括有機或無枳減，優(yōu)選是有機喊，更優(yōu)選是含氮堿，而更為優(yōu)選是叔氮 堿。叔氮堿的示例包括三乙胺、二異丙基乙基胺、DBU、 TMEDA和三甲 胺。可以使用DMAP作為催化劑。反應可以在合適的溶劑中進行，優(yōu)選極 性溶劑例如乙酸乙酯或乙酸異丙酯，醚例如THF或TBME,醇例如甲醇、 乙醇或異丙醇，或者鹵代的溶劑，更優(yōu)選是THF、 二氯甲烷或乙酸異丙酯。 選擇反應時間和溫度以俊反應能夠在最少的時間進行完全，同時沒有不期 望的副產物生成。通常，反應可以在0 。C至回流、優(yōu)選0至60匸、更優(yōu)選 15至50。C、例如20至45。C條件下進行10分鐘至36小時，優(yōu)選是3小時 至24小時，最優(yōu)選6小時至24小時，例如12至17小時。
最為優(yōu)選地，在(Act);jO例如(Boc)20存在下，通過氫化由式(IX)化合 物在一鍋式(one-pot)合成中得到式(X)化合物。因此，式(x)化合物或其鹽
R1 HN、
Act
其中
兩個R1是相同的或彼此不同的，并且是氫、d.7烷基例如C2-7烷基、 C3-8環(huán)烷基或芐基，特別是Cw烷基例如Cw烷基、C3-8環(huán)烷基或千基； 并且
Act是選自氨基保護基的活化基團，特別是與N —起形成氨基甲酸酯 的^J^呆護基團；
是以有效方式制備腎素抑制劑如阿利吉倫的方法中的有價值的中間 體。因此，這些化合物也構成本發(fā)明的實施方案。
Rl和Act的定義，包括優(yōu)選的那些，與對式(I)化合物所定義。因此， Rl優(yōu)選是異丙基，Act優(yōu)選是烷氧基羰基，特別是叔丁氧基羰基(BOC)。 兩個R1還優(yōu)選是相同的。
式(X)化合物優(yōu)選具有式(Xa)的結構
Act (Xa)
在本發(fā)明優(yōu)選的另一實施方案中，所述合成包括作為進一步的步驟或 者作為獨立的合成的用于制備式(I)化合物或其鹽的方法，
Act (I)
其中Rl和Act如上所定義，所述方法包括選擇性地氧化如上所定義 的式(X)化合物的伯醇，從而進行雙環(huán)環(huán)合生成內酯內酰胺。
伯醇的選擇性氧化優(yōu)選在如下條件下進行使分子上的其它官能團保 持完好，特別是仲醇和Act基團。由于仲醇的低反應性，選擇性通?？梢詫崿F(xiàn)。本領域技術人員對這樣的反應十分熟悉并且其描述在例如S. Ley, Synthesis, 639， (1994)和K.H. Altmann, Tet Lett., 34， 7721 (1993)中。合適 的氧化劑是可避免過度氧化的溫和氧化劑，特別是優(yōu)選使用催化劑的溫和 的氧化體系。這樣的體系例如是N-甲基嗎啉N-氧化物(氧化劑)與四丙基過 釕酸銨(TPAP)—起作為催化劑。優(yōu)選使用過量的氧化劑以確保好的轉化 率。催化劑通常以1至20moi。/0,更優(yōu)選5至10mol。/。的量使用。由于分 子中胺和仲醇的位置，分別自發(fā)地環(huán)合形成內酰胺和內酯。環(huán)化和開環(huán)處 于平衡當中，因此優(yōu)選將在環(huán)合中形成的水除去，使平衡向內酰胺內酯移 動。如果使用回流條件，可以通過在Dean Stark裝置中截留而除去水，或 者通常通過在反應混合物中放置分子篩可以除去水。
作為一個仍然使用硝基-羥醛反應方法合成式(I)化合物的備選路線，式 (VIII)的趁化合物可以與硝基酯反應，隨后進行氫化和氧化。
因此，在本發(fā)明優(yōu)選的另一實施方案中，所述合成包括作為進一步的 步驟或者作為獨立的合成的用于制備式(XVI)化合物或其鹽的方法，
0 0 (XVI) 其中兩個Rl是相同的或彼此不同的，并且如式(I)化合物中所定義， R8是d.7烷基，并且PG如式(VII)中所定義，所述方法包括式(XV)的硝 基化合物或其鹽與前面所定義的式(VIII)的醛的硝基-羥醛(Henry)反應
o o (XV)
其中R8是Q-7烷基，Rl如式(IV)化合物中所定義，并且PG是羥基 保護基團。
式(XV)化合物可商業(yè)獲得，或者可以通過本領域技術人員已知的方法 制備。
優(yōu)選地，R8是d一4烷基，特別是甲基或乙基，尤其是曱基。Rl是氫、Cw烷基、C3-8環(huán)烷基或芐基，特別是d.7烷基或氫，特別是氬。
式(XVI)化合物中的Rl和PG的定義，包括優(yōu)選的那些，分別如式(l) 化合物中所定義和如上所述。因此，Rl優(yōu)選是異丙基，PG優(yōu)選是爺基。 反應條件與對如前面描述的式(IX)化合物的制備所提供的那些條件類似。
因此，式(XVI)化合物或其鹽
其中
兩個R1是相同的或彼此不同的，并且是氫、C^烷基、<:3-8環(huán)烷基或 節(jié)基，特別是氫或C^烷基； R8是d.7烷基； PG是羥基保護基團；
是以有效方式制備腎素抑制劑如阿利吉倫的方法中的有價值的中間 體。因此，這些化合物也構成本發(fā)明的實施方案。
Rl、 R8和PG的定義，包括優(yōu)選的那些，分別如式(I)化合物中所定 義和如上所述。因此，Rl優(yōu)選是氫或異丙基，PG優(yōu)選是芐基。兩個Rl 還優(yōu)選是相同的?；蛘?， 一個是氫并且另一個是異丙基。最優(yōu)選地，R8 是曱基。
式(XVI)化合物優(yōu)選具有式(XVIa)的結構
其中Rl、 R8和PG的定義，包括優(yōu)選的那些，和文中定義的一樣。 通過使用如上面參考文獻描述的合適的催化劑可以控制羥基官能團處的立 體選擇性。
在本發(fā)明優(yōu)選的另一實施方案中，所述合成包括作為進一步的步驟或
(XVI)
(XVIa)者作為獨立的合成的用于制備式(XVII)化合物或其鹽方法，
OH R1
o (XVII) 其中兩個Rl是相同的或彼此不同的，并且如式(I)化合物中所定義，
所述方法包括式(XVI)化合物的硝基官能團的氫化和形成內酰胺的環(huán)合，所
述方法包括作為并發(fā)的(concomitant)或獨立的步驟的用于暴露出羥基官能
團的PG保護基團的去除。
一旦式(XVI)化合物的硝基官能團氫化，形成內酰胺的環(huán)合自發(fā)地發(fā)
生。氫化的反應條件與前面所描述的式(X)化合物的制備中所提供的那些條
件類似。
從經濟的立場來看，在反應序列中優(yōu)選使用盡可能少的步驟。因此， 除去式(XVI)化合物的PG保護基團優(yōu)選在同時進行。如果PG保護基團選 自例如千基基團，這就是能夠實現(xiàn)的。或者，如果PG是節(jié)基，兩個氫化 反應可以作為獨立的步驟進行。除去PG-節(jié)基的氫化的反應條件與前面所 描述的式(X)化合物的制備中所提供的那些條件類似。或者，PG保護基團， 特別是如果不是芐基，可以通過本領域眾所周知的和文中描述的方法，特 別是在下面與保護基團相關的"一般方法條件"部分中所引用的參考文獻中 描述的方法，作為獨立的步驟除去，以暴露出羥基官能團。
因此，式(XVII)化合物或其鹽
o (XVII)
其中兩個Rl是相同的或彼此不同的，并且是氫、Cw烷基例如C2_7 烷基、(:3-8環(huán)烷基或芐基；
是以有效方式制備腎素抑制劑如阿利吉倫的方法中的有價值的中間體。因此，這些化合物也構成本發(fā)明的實施方案。
Rl的定義，包括優(yōu)選的那些，如式(I)化合物中所定義。因此，Rl優(yōu) 選是氫或異丙基。兩個Rl還優(yōu)選是相同的，或者一個是氯并且另一個是 異丙基。
式(XVII)化合物優(yōu)選具有式(XVIIa)的結構，
OH R1
R1 ii'
(XVIIa)
在本發(fā)明優(yōu)選的另一實施方案中，所述合成包括作為進一步的步驟或
者作為獨立的合成的用于制備式(xvin)化合物或其鹽方法，
R1 (XVIII)
其中Rl如前所定義，所述方法包括如前面所定義的式(XVII)化合物 的伯醇的選擇性地氧化，從而環(huán)合生成內酯內酰胺。 或者，式(XVHI)化合物優(yōu)選具有下面結構之一
0 H
、
或么.
o
0
N H
在一個實施方案中，獲得式(XVIII)的C-8內酰胺內酯化合物的方法提 供具有下面結構之一的化合物/"。
o
產N
(XVIIIA) 或 (XVH舊)
其中Act是選自氨保護基的活化基團，特別是與N—起形成氨基甲酸 酯的氨基保護基團。
在另一個實施方案中，獲得式(XVIII)的C-8內酰胺內酯化合物的方法提供具有下面結構之一的化合物
.o
(XVIIIC) 或 (XVIIID)
其中R1是氫、C,々烷基、<:3_8環(huán)烷基或千基，并且Act是選自氨保護 基的活化基團，特別是與N—起形成氨基甲酸酯的M保護基團。
仍然在另一個實施方案中，獲得式(XVIII)的C-8內酰胺內酯化合物的 方法提供具有下面結構之一 的化合物
'1/,
<formula>formula see original document page 43</formula>N H
(XVmE) 或 (XVIIIF)
其中R1是氫、Cw烷基、C3-8環(huán)烷基或千基，并且Act是選自氨保護
基的活化基團，特別是與N—起形成氨基曱酸酯的M保護基團。
這些化合物(XVIIIA、 XVIIIB、 XVIIIC、 XVIIID、 XVIIIE和XVIIIF)
也是本發(fā)明的實施方案。
一旦式(XVII)化合物的伯醇氧化，形成內酯的環(huán)合通常自發(fā)地發(fā)生。
氧化的反應條件與前面所描述的式(I)化合物的制備中所提供的那些條件類
似?？梢匀绗F(xiàn)有技術已知那樣，以及特別是例如在W02007/045420中，特
Act基團以得到式(I)化合物。
上述各方法步驟可以在制備腎素抑制劑如阿利吉侖的方法中獨立地使 用。這些步驟優(yōu)選地以一個或多個步驟最優(yōu)選全部步驟組合的形式進行使 用，以制備腎素抑制劑如阿利吉侖?？梢匀缋缭赪02007/045420，特別 是在權利要求和實施例中所描述那樣，將式(I)的內酰胺內酯轉化成阿利吉 倫。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及制備式(XI)化合物或其鹽的方法(XI)
其中Rl如式(I)化合物中所定義，R6是鹵素、羥基、d,6卣烷基、CV6
烷氧基-Cw烷基氧基或d-6烷氧基-d-6烷基；R7是鹵素、羥基、d—4烷基
或Cw烷氧基，所述方法包括獨立的或任意組合的一個或多個下面的步驟 如上面所定義的式IV的化合物的制備， 如上面所定義的式V的化合物的制備， 如上面所定義的式VI的化合物的制備， 如上面所定義的式VII的化合物的制備， 如上面所定義的式VIII的化合物的制備， 如上面所定義的式IX的化合物的制備， 如上面所定義的式X的化合物的制備，和 如上面所定義的式化合物的制備。 最優(yōu)逸地，式(XI)化合物是阿利吉倫。
所有這些不同的合成步驟和路線表明，已經發(fā)現(xiàn)了非常重要的新化合 物式(VI)、 (VII)和(VIII)以及(X)化合物，這些化合物是許多可能的合成路 線(尤其是合成腎素抑制劑如阿利吉侖的路線)中的重要中間體。因此，這 些式(VI)和(VIII)以及(X)的化合物或其鹽，以及它們的合成構成了本發(fā)明 十分優(yōu)選的實施方案。
下面所列的是用于描述本發(fā)明的新型中間體和合成步驟的各種術語的 定義。在^L用于本^L明書中時，除非在特定的情況中對其進行了限制，否 則單獨或者作為較大基團的一部分的這些定義(通過替代一個、 一個以上或 全部本/>開物中所用的一般表述或符號并因此產生本發(fā)明的優(yōu)選實施方案) 優(yōu)選地適用于所述術語。
烷基，作為基團或基團的部分，是直鏈或分支(一次或，如果需要并且 可能的話，多次)的碳鏈，并且尤其是CrCV烷基，例如C廣Cr烷基，特別是支鏈的C廣Cr烷基，例如異丙基。術語"低級，，或"C廣C7-，，定義一種最多 并7個并包括7個，尤其是最多4個并包括4個碳原子的部分，所述的部 分是分支的(一或多次的)或直鏈的并且通過末端或非末端碳進行連接。低 級的或CrCV烷基，例如是正戊基、正己基或正庚基，或優(yōu)選是C,-O烷 基，尤其是例如甲基、乙基、正丙基、仲丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、 叔丁基，特別是曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、 叔丁基。極其優(yōu)選的是異丙基。
烷基優(yōu)選含有最多20個碳原子并且更優(yōu)選是d-CV烷基。烷基是直鏈 或分支的(一次，如果需要并且可能的話，多次)。極其優(yōu)選的是甲基。
囟代或卣素優(yōu)選是氟、氯、溴或碘，最優(yōu)選是氟、氯或溴；在提及卣 代時，其指的是存在一個或多個(例如高達三個)卣素原子，例如在卣代 -C，-C7-烷基的情況中，例如三氟甲基、2，2-二氟乙基或2，2，2-三氟乙基。
卣代烷基可以是直鏈或支鏈的并且優(yōu)選包含1至4個C原子，尤其是 1或2個C原子。其實例是氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯 甲基、三氯甲基、2-氯乙基和2，2，2-三氟乙基。
支鏈烷基優(yōu)選包含3至6個C原子。其實例是異-丙基、異-和叔-丁基、 以及戊基和己基的分支異構體。優(yōu)選的是支鏈C廣C4烷基，例如異丙基。
環(huán)烷基優(yōu)選包含3至8個環(huán)碳原子，尤其優(yōu)選包含3或5個環(huán)碳原子。 一些實例是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)辛基。所述環(huán)烷基可任 選地被一個或多個取代基所取代，所述取代基例如烷基、鹵代、氧代、羥 基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫氫基、烷硫基、硝基和氰 基。
鏈烯基可以是包含雙鍵并優(yōu)選地包含2至12個C原子，尤其優(yōu)選2 至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基。特別優(yōu)選直鏈Cw鏈烯基。烷基的一些 實例是各自包含雙鍵的乙基以及丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、 壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基(octacyl) 和二十烷基的異構體。尤其優(yōu)選的是烯丙基。
亞烷基是衍生自Cw烷基的二價基團，并且尤其是C2-Cr亞烷基或者是被一個或多個O、 NR14或S間隔的C2-C"亞烷基，其中R14是烷基， 它們的每一個可以是未取代的或被一個或多個獨立地選自例如cvcv烷 基、d-Cr烷氧基-C廣C7-烷基或C廣CV烷氧基的取代基取代的。
亞烯基是衍生自C2_7烯基的二價基團，并且可以是被一個或多個O、 NR14或S間隔，其中R14是烷基，并且是未取代的或被一個或多個例如 最多三個優(yōu)選獨立地選自上面對亞烷基所提到的取代基取代。
烷基氛基和二烷基氮基可以是直鏈或支鏈的。 一些實例是甲基氨基、 二曱基"tJ^、乙基^J^和二乙基氨基。
磺?；?未取代的或取代的)CrCV烷基磺?；?，例如甲基磺?；?；(未 取代的或取代的)苯基-或萘基-C,-CV烷基磺酰基，例如苯基-甲烷磺?；?； 或(未取代的或取代的)苯基-或萘基-磺?；黄渲腥绻嬖诓恢挂粋€取代 基，例如一至三個取代基，則取代基獨立地選自氰基、卣素、卣代-d-C7 烷基、鹵代-C廣CV烷氧基-和d-CV烷氧基。尤其優(yōu)選的是d-CV烷基磺酰 基，例如甲基磺?；?，和(苯基-或萘基)-C廣C7-烷基磺?；?，例如苯基甲烷 磺?；?。
亞磺?；?未取代的或取代的)C6.1G芳基-d-C7-烷基亞磺酰基或(未
取代的或取代的)C6_1G芳基亞磺?；?，其中如果存在不止一個取代基，例
如一至四個取代基，則取代基獨立地選自硝基、卣素、鹵代-d-C7烷基和
c廣cv烷氧基。
烷氧基-烷基氧基可以是直鏈或支鏈的。該烷氧基優(yōu)選地包含1至4個 并且尤其是1或2個C原子并且所述的烷基氧基優(yōu)選地包含1至4個C原 子。其實例是曱氧基曱基氧基、2-曱氧基乙基氧基、3-甲氧基丙基氧基、 4-甲氧基丁基氧基、5-甲氧基戊基氧基、6-甲氧基己基氧基、乙氧基甲基氧 基、2-乙氧基乙基氧基、3-乙氧基丙基氧基、4-乙氧基丁基氧基、5-乙氧基 戊基氧基、6-乙氧基己基氧基、丙氧基甲基氧基、丁氧基甲基氧基、2-丙 氧基乙基氧基和2-丁氧基乙基氧基。
烷氧基烷基可以是直鏈或支鏈的。其烷氧基優(yōu)選地包含1至4個并且 尤其是1或2個C原子，并且其烷基優(yōu)選地包含1至4個C原子。其實例是甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲^丙基、4-甲氧基丁基、5-曱氧基戊 基、6-曱氧基己基、乙猛甲基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、4-乙氧基 丁基、5-乙氧基戊基、6-乙氡基己基、丙氧基甲基、丁氧基甲基、2-丙氧基 乙基和2-丁氧基乙基。
烷氧基，作為基團或者基團的部分，例如是d-CV烷氧基，并且是， 例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁 氧基、叔丁氧基，且還包括相應的戊氧基、己氧基和庚氧基。優(yōu)選是CrCV 烷氧基。烷氧基可以是支鏈或直鏈的并且優(yōu)選地包含1至4個C原子。其 實例是甲氧基、乙氧基、正-和異-丙氧基、正-、異-和叔-丁氧基、戊氧基 和己氧基。
烷?；缡荂2-Cs-烷?；?，并且例如是乙酰基[-C(-O)Me]、丙?；?丁?；惗□；蛭祯；?。優(yōu)選是C2-Cs-烷?；貏e是乙?；?乙?；?C(-0)C廣C7烷基，優(yōu)選是-C(-O)Me。 可以存在保護基團(還可參見下面的"一般方法條件")并且其應當保
護相關官能團不參與不期望的副反應，如?；⒚鸦?、酯化、氧化、溶劑 分解和類似的反應。這些保護基團的特征在于其可以容易地，即在不發(fā)生
不希望的副反應的情況下,皮除去，通常通過溶劑分解、還原、光解來除去， 或者也可以通過酶活性例如在與生理學條件相似的條件下被除去，并且在 終產品中不存在這些保護基團。專業(yè)人員知道或者可以容易地確定適用于 上下文所述反應的保護基團。優(yōu)選地，如果在文中所迷的一種中間體中存 在兩個或多個保護基團，則可以對這些保護基團進行選擇，從而當需要除 去其中一個基團時，可以選擇性地進行除去，例如可以使用兩個或多個可 在不同條件下裂解的不同的保護基團，例如一類可以被溫和水解，另一類
在苛刻條件下被水解、 一類在存在酸的情況下凈皮水解，另一類在存在堿的 情況下,皮水解，或者一類^L還原性裂解(例如催化氫化)，另一類被水解等。 就羥基保護基團而言，可以使用適用于對羥基進行可逆保護的任何基 團，如在"一般方法條件"下的標準教科書中所述的那些保護基團。羥基如乙?；槐郊柞；?； 低級烷氧基羰基，如叔-丁氧基羰基(Boc)或苯基-低級烷氧基羰基，如千氧 基羰基；四氫吡喃基；未被取代或被取代的1-苯基-低級烷基，如千基或對 -甲氧基千基，和甲氧基甲基。尤其優(yōu)選Boc(可以通過水解被選擇性除去) 和千基(可以通過氬化被選擇性除去)。
甲硅烷基是-SiRR，R"，其中R、 R，和R"各自獨立地是d-7烷基、芳
基或苯基-d—4烷基。
就氨基保護基團而言，可以使用適用于對M進行可逆保護的任何基 團，如在"一般方法條件"下的標準教科書中所述的這些保護基團。
的組酰基(尤其是通過其皿進行結合的有機碳酸的殘基或者通過其磺酰 基進行結合的有機磺酸的殘基)、芳基曱基、被醚化的巰基、2-?；?低級烷 -l-烯基、甲硅烷基或N-低級烷基吡咯烷亞基。優(yōu)選的氨基-保護基團是低 級烷氧基羰基，尤其是叔-丁氧基羰基(Boc)、苯基-低級烷氧基羰基，如芐 氧基羰基、芴基-低級烷氧基羰基，如芴基甲氧基羰基、2-低級烷?；?低級 烷-l-烯-2-基和低級烷氧基羰基-低級烷-l-烯-2-基，最優(yōu)選異丁?；⒈綍??；?、苯氧基乙酰基、4-叔-丁基苯氡基乙酰基、A^V-二甲基甲脒基、iV-曱 基吡咯烷-2-亞基，或者尤其是叔-丁氧基羰基。氮保護基團進一步的示例是 乙?；?、千基、枯基(cumyl)、 二苯甲基、三苯甲基、芐氧基羰基(Cbz)、 9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、芐氧基甲基(BOM)、新戊酰氧基甲基(POM)、 三氟乙氧基羰基(Troc)、 l-金剛烷氧基羰基(Adoc)、烯丙基、烯丙狄絲、 三甲基甲硅烷基、叔-丁基-二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基(TES)、三異 丙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)、叔丁氧羰基(BOC)、 叔丁基、l-甲基-l，l-二甲基芐基、(苯基)甲基苯、吡淀基和新戊?；Ｗ顑?yōu) 選的氮保護基團是乙?；?、芐基、芐氧基皿(Cbz)、三乙基甲硅烷基(TES)、 三曱基甲硅烷基乙氧基曱基(SEM)、叔丁氧羰基(BOC)、吡咯浣基甲基和新戊?；＿M一步的保護基團是新戊?；⑦量┩榛谆?、叔丁氧羰基、
爺基和曱硅烷基，特別是式SiR7R8R9的甲硅烷基基團，其中R7、 R8和 R9各自獨立地是烷基或芳基。R7、 R8和R9優(yōu)選的示例是甲基、乙基、 異丙基、叔丁基和苯基。
術語"氨基甲酸酯"應理解為連接在N上的酯基團-C02R，其中R例 如是如文中所定義的烷基、芳基或芳基烷基。
未被取代或被取代的芳基，作為基團或者基團的部分，優(yōu)選是具有6 至22個碳原子的單-或多環(huán)，尤其是單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳基基團，尤其是 苯基(十分優(yōu)選的)、萘基(十分優(yōu)選的)、茚基、芴基、苊烯基(acenapthylenyl)、 phenylenyl或菲基，并且是未被取代的或者被一個或多個，尤其是一至三 個獨立地選自C廣CV烷基、C廣C7-鏈烯基、d-CV炔基、卣代-C廣C7-烷基 如三氟曱基、鹵素(尤其是氟、氯、溴或碘)、羥基、CrC"烷氧基、苯氧基、 萘氧基、苯基-或萘基-C廣C"烷氧基、C廣CV烷酰氧基、苯基-或萘基-C廣C7-烷酰氧基、氨基、單-或二-(d-CV烷基、苯基、萘基、苯基-d-CV烷基、 萘基-CrCV烷基、d-CV烷?；?或苯基-或萘基-d-C7-烷?；?-氨基、羧 基、CVCr烷氧基羰基、苯氧基羰基、萘氧基羰基、苯基-Q-C7-烷氧基羰 基、萘基國C廣C"烷氧基羰基、絲甲?；-單曙或N，N-二畫(C廣C"烷基、 苯基、萘基、苯基-C廣C7-烷基和/或萘基-C,-C"烷基)-絲羰基、氰基、磺 基、氨磺酰基、N-單-或N，N-二-(d-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C廣CV烷 基和/或萘基-Q-C7-烷基)-M磺?；拖趸幕鶊F所取代。
芳基氧基指芳基-O-，其中芳基如前面所定義。
未取代的或取代的雜環(huán)是單或多環(huán)，優(yōu)選是單、二或三環(huán)，最優(yōu)選是 單-、不飽和、部分飽和的、飽和的或芳香的環(huán)體系，優(yōu)選具有3至14(更 優(yōu)選是5至14 )個環(huán)原子并且具有一個或多個優(yōu)選一至四個獨立地選自氮、 氧、硫、S(-0)-或S-(-0)2的雜原子，并且是未被取代的或被一個或多個， 例如最多三個優(yōu)選獨立地選自下列基團的取代基取代，所述優(yōu)選的取代基 取代基選自卣素、C廣Cr烷基、閨代-d-C7-烷基、d-CV烷氧基、卣代-d-CV
烷氧基例如三氟甲氧基和C廣C7-烷氧基-C廣C7-烷氧基。當雜環(huán)基是芳香環(huán)體系時，其也稱為雜芳基。
當提及本發(fā)明描述的化合物時，應當理解這也涉及其鹽。取決于起始 原料和方法的選擇，化合物可以以可能的異構體之一或作為其混合物的形 式存在，例如作為光學純的異構體，或作為異構體混合物，例如外消旋物 和非對映異構混合物存在，這取決于不對稱碳原子的數(shù)目。
本發(fā)明的化合物可具有一個或多個不對稱中心。優(yōu)選的絕對構型是如 文中特別表明的。然而，任何可能的純的對映體、純的非對映異構體或其 混合物例如對映體的混合物例如外消旋物，也包括在本發(fā)明中。
在本發(fā)明的式中，C-SpS上的術語"Z"表示絕對立體化學，不是(R)就
是(S)。
在本發(fā)明的式中，C-spS上的術語"Z"表示絕對立體化學，不是(R)就 是(S)。
鹽尤其是式XI化合物的可藥用鹽或文中所述的任何中間體的一般鹽，
由于本領域技術人員易于理解的化學上的原因，其中鹽未被排除。在存在 成鹽基團如堿性或酸性基團的情況中，可以形成鹽，所述的鹽可以至少部
分地以解離的形式存在，例如水溶液中在pH為4至10條件下，或者尤其 是可以以固體形式，尤其是晶體形式被分離出來。
所述的鹽例如以酸加成鹽的形式形成，優(yōu)選地用有機酸或無機酸由具 有堿性氮原子(例如亞氨基或M)的式XI的化合物或者本文所述的任何中 間體來形成鹽，尤其是可藥用的鹽。適宜的無機酸例如是氫卣酸如鹽酸、 硫酸或磷酸。適宜的有機酸例如是羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙 酸、丙酸、乳酸、富馬酸、琥珀酸、檸檬酸、氨基酸，如谷氨酸或天冬氨 酸、馬來酸、羥基馬來酸、甲基馬來酸、苯甲酸、甲磺酸或乙磺酸、乙烷 -1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘-二磺酸、N-環(huán)己基氨基磺酸、N-曱基-、N-乙基-或N-丙基-tJ^磺酸，或其它有機質子酸，如抗壞血酸。
在存在負電荷的基團，如氣基或磺基的情況中，還可以用堿來形成鹽， 例如金屬鹽或銨鹽，如堿金屬或堿土金屬鹽，例如鈉、鉀、鎂或鈣鹽，或 用氨或適宜的有機胺如一元叔胺，例如三乙胺或三(2-羥基乙基)胺，或雜環(huán)堿，例如N-乙基-哌啶或N，N'-二甲基嗛，秦形成的銨鹽。
當在同一分子中存在堿性基團和酸性基團時，式XI的化合物或本文 所述的任何中間體也可以形成內鹽。
對于式XI化合物或者一般而言對于本文所述的任何中間體的分離或 純化而言，也可以使用不可藥用的鹽，例如苦味酸鹽或高氯酸鹽。對于治 療應用而言，僅使用式XI化合物的可藥用鹽或游離化合物(在適用的情況 中可被包含于藥物制劑中)，并且因此至少在式I化合物(式XI化合物的直 接前體)的情況中這些是優(yōu)選的。
鑒于所述化合物和中間體的游離形式及其鹽(包括那些可用作中間體 的鹽，例如在所述化合物或其鹽的純化和鑒定中所用的鹽)形式之間的密切 關系，因此，在任何時候在上下文中涉及"化合物"、"起始原料"和"中 間體，，，尤其是式XI的化合物時，在適宜和方便并且沒有明確的另外說 明時，應當清楚的是，其還涉及一種或多種鹽或者相應的游離化合物、中 間體或起始原料以及其一種或多種鹽的混合物，其各自還包括任何溶劑化 物、代謝前體如式XI化合物的酯或酰胺，或者這些化合物中任何一種或
多種的鹽?？梢缘玫讲煌慕Y晶形式，這些形式也包括在內。
在化合物、起始原料、中間體、鹽、藥物制劑、疾病、病癥等使用復 數(shù)時，其指一個/種(優(yōu)選的)或多個/種單個化合物、鹽、藥物制劑、疾病、 病癥等，在4吏用單數(shù)或不定冠詞("一個"，"一種")的情況中，其并不排 除復數(shù)，但僅優(yōu)選地表示"一個/種"。
起始原料尤其是文中所述的式II、 HI、 XII和/或XIII的化合物，中 間體尤其是式I、 IV、 V、 VI、 VII、 VIII、 IX、 X、 XIV、 XVI、 XVII和/ 或XVIII的化合物，特別是包含這些化合物的優(yōu)選的定義的I、 IV、 V、 VI、 VII、 VIII、 IX、 X和/或XIV。
本發(fā)明還涉及由其各自上述的前體合成上述的式I、 IV、 V、 VI、 VII、 VIII、 IX、 X、 XIV、 XVI、 XVII和/或XVIII的中間體(特別是上面所提到 的I、 IV、 V、 VI、 VII、 VIII、 IX、 X和/或XIV的中間體)的方法，包括 包含產生式I或XVIII化合物的合成序列的單個步驟、所述合成的一步以上或所有步驟的方法和/或藥學活性物質，尤其是腎素抑制劑，最優(yōu)選阿利
吉侖，包括包含產生式XI化合物的合成序列的單個步驟、所述合成的一
步以上或所有步驟的方法和/或藥學活性物質、和/或其在藥學活性化合物的 合成中的應用，如腎素抑制劑尤其是阿利吉侖的合成中的應用。
一般方法條件
根據(jù)本領域技術人員對單個反應情況中可能的限制因素的常識，下述 內容通常適用于上下文所述的所有方法，同時，優(yōu)選上面或下面特別提及
的反應糾
在上下文所述的任何反應中，在適宜或需要的情況中，即使沒有特別 提及，也可以用保護基團對不希望參與給定反應的官能團進行保護，并且 可以在適宜或需要的階段引入和/或除去這些保護基團。因此，在本說明書 中描述的沒有特別提及保護和/或去保護的反應中，在可能的情況中也包括 使用保護基團的反應。
在;^^開的范圍中，除非在上下文中進行了說明，否則僅僅只有不是
所需特定終產物的組成部分的可容易地^^除去的基團凈皮稱為"保護基團"。 用所述保護基團對官能團進行保護、所述保護基團本身、以及適宜引入和
除去保護基團的反應記栽于標準參考著作中，所述著作如J. F， W. McOmie， "有機化學中的保護基團"，Plenum Press,倫敦和紐約1973、 T. W. Greene和P. G. M. Wuts，"有機合成中的保護基團"，第3版，Wiley，紐約 1999、"肽類，，；第3巻(編輯E. Gross和J. Meienhofer)， Academic Press, 倫敦和紐約1981 、 "Methoden der organischen Chemie"(有機化學中的方 法)，Houben Weyl，第4版，第15/1巻，Georg Thieme Verlag， Stuttgart 1974、 H.-D. Jakubke和H. Jeschkeit， "aminosSuren， Peptide, Proteine，，(氛 基酸，肽類,蛋白)，Verlag Chemie， Weinheim， Deerfield Beach,和Basel 1982、"保護基團"，Philip J. Kocienski，第3版，GeorgThieme Verlag， Stuttgart, ISBN 3-13-137003-3 和 Jochen Lehmann， " Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate"(碳TM匕合物化學:單糖和衍生物)，Georg Thieme Verlag， Stuttgart 1974，尤其是其相關章節(jié)。保護基團 的特性在于其可以容易地(即在不發(fā)生不希望的副反應的情況下)被除去， 例如通過溶劑分解、還原、光解#_除去或者在生理學條件下(例如通過酶裂 解)被除去。可以選擇不同的保護基團以使其可以在不同的步驟在其它保護 基團保持完整的情況下選擇性地被除去。本領域技術人員可以由上面提到 的標準參考著作或本申請說明書或實施例中所給出的基團中容易地選擇出 相應的供選擇的對象。
所有上述方法步驟都可以在本身已知的反應條件，優(yōu)選那些特別提及 的反應條件下，在不存在或者通常在存在溶劑或稀釋劑，優(yōu)選對所用試劑 為惰性并且可以溶解所用試劑的溶劑或稀釋劑的情況下，在不存在或存在 催化劑、縮合劑或中和劑，例如離子交換劑，如陽離子交換劑，例如H+ 形式的交換劑的情況下進行，取決于反應和/或反應物的性質，這些方法步 驟可以在降4氐、正?；蛏叩臏囟?，例如約-100X:至約190"C,優(yōu)選大約-80 。C至大約150"C，例如-80至-60。C、室溫、-20至40"€或回流溫度下，在大 氣壓或在密封容器中進行，在適宜的情況中，可以在加壓下進行，和/或在
惰性氣氛，例如在氬氣或氮氣氣氛下進行。
除非在所述方法的描迷中特別說明，否則可以從適用于任何特定反應
的那些溶劑中選擇出包括具體提及的那些溶劑，或者例如可以選自水、酯 類，如低級烷基-低級烷酸酯類，例如乙酸乙酯、醚類，如脂族醚類，例如 乙醚或環(huán)狀醚類，例如四氫呋喃或二 悉烷、液態(tài)芳族烴類，如苯或甲苯、 醇類，如甲醇、乙醇或l-或2-丙醇、腈類，如乙腈、鹵化烴類，例如二氯 甲烷或氯仿、酰胺類，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺、堿類，如雜環(huán)氮 堿，例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮、羧酸酸肝，如低級烷酸酸肝，例如乙 酸酐、環(huán)狀、直鏈或支鏈烴類，如環(huán)己烷、己烷或異戊烷或這些溶劑的混 合物，例如水溶液。在后處理例如用色譜法或分配進行的后處理中也可以 使用該類溶劑混合物。在需要或希望的情況中，可以使用無水溶劑。
在需要的情況中，對反應混合物進行的后處理，尤其是為了對所需化 合物或中間體進行分離而進行的后處理是按照常規(guī)操作和步驟進行的，例如所述操作和步驟選自但不僅限于萃取、中和、結晶、色鐠法、蒸發(fā)、干 燥、過濾、離心等。
為起始原料并進行剩余加工步驟或者其中起始原料在反應條件下被形成或 者以衍生物，例如以被保護形式或鹽形式進行應用的這些形式的方法或者
理的形式的方法。在本發(fā)明的方法中，優(yōu)選使用可產生被描述為是優(yōu)選的
式I化合物的起始原料。特別優(yōu)選與實施例中所述的反應條件相同或相似
的反應條件。本發(fā)明還涉及本文所述的新型起始化合物和中間體，尤其是
可產生本文中被稱為優(yōu)選的化合物的那些起始化合物和中間體。
本發(fā)明尤其涉及上下文所述的產生阿利吉侖或其可藥用鹽的方法中的 任何—種。
用下面的實施例對本發(fā)明進行非限制性說明，這些實施例另 一方面代 表了所述反應步驟、中間體和/或阿利吉侖或其鹽的制備方法的優(yōu)選實施方 案。
縮寫
5化學位移
微升
Ac乙?；?br> Bn節(jié)基
Boc
BOC20二-碳酸叔丁酯
Cbz芐基氨基甲酸酯
Cbz-Cl氯甲酸千酯
DCM二氯甲烷
de非對映異構體過量
DIBAH二異丁基氫化鋁
DMAP4-(二甲基M)吡啶DMF A^V-二甲基甲酰胺
DMPU 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1/0-嘧咬酮
DMSO二曱基亞砜
cc對映異構體過量
ES電噴霧
ESI電噴霧離子化
Et乙基
EtOAc乙酸乙酯
FTIR傅立葉變換紅外光譜
h小時
H畫R質子核磁共振
HOBt1-羥基苯并三唑
HPLC高效液相色諳
i-Pr異丙基
iPrOAc乙酸異丙酯
IR紅外
KHMDS雙(三曱基甲硅烷基)M鉀
升
LCMS液相色鐠-質語
LDA二異丙基M鋰
LHMDS雙(三甲基甲硅烷基)M鋰
L脂S低分辨質i普
M摩爾
m/e質/荷比
Me甲基
mg毫克
miii分鐘
mL毫升mmol(s)毫摩爾
mol(s)摩爾
MS質譜
NaHMDS雙(三甲基甲硅烷基)M鈉
nm納米
畫R核磁共振
Pd/C城
Ph苯基
Piv新戊?；?br> Piv-CI新戊酰氯
ppm百萬分之
psi磅每平方英寸
RT室溫
SEM2-(三甲基甲硅烷基)乙fL&甲基
SEM-C1(2-氯甲氧基乙基)-三甲基珪烷
TBDMS叔丁基二甲基甲硅烷基
TBME叔丁基甲醚
TEMPO2，2，6，6-四甲基-l-派^^氧基
TES三乙基甲硅烷基
TFA三氟乙酸
THF四氫呋喃
TLC薄層色譜
TMEDA7V，iV，7V，7V-四甲基乙二胺
TMS三甲基甲硅烷基
TPAP四丙基過釘酸銨
tR保留時間
Ts甲苯磺酸酯/甲苯磺?；鶎嵤├?br> 實施例1A:將原位產生的硝基乙烯與異戊醛進行有機催化邁克爾加成 并將所得的醛用NaBKU和有機催化劑M: (^-二苯基-脯氨醇-0-TMS-醚還 辰
MW: 161.20
苯曱酸 (s)-3-甲基-2-(2-硝基-乙 (s)-3-甲基-2-(2-硝基-乙基)-丁
3-甲基丁醛2-硝基乙酯 基)-丁醛 -l-醇
室溫下將苯甲酸2-硝基乙酯(7.8 g， 40 mmol)和(5.3 g， 61.5 mmol)、異戊 醛溶解到50ml甲苯和5ml乙腈的混合物中。室溫下加入問-二苯基脯氨醇 -O-TMS-醚(1.3 g， 4 mmol)。然后在0C、攪拌下，5分鐘內向此溶液中加 入(5.05 g， 50 mmol)的/V-曱基嗎啉，得到淺黃色渾濁的溶液。在約0°C24 小時后，所有的笨甲酸2-硝基乙酯全部消耗(HPLC控制)。為了后處理和 還原，將形成的4-硝基2-異丙基丁醛(甲苯溶液)在20分鐘內緩慢加入攪拌 良好的4.0 g (160 mmol)硼氫化鈉的溶液(在:50ml水和30ml乙醇混合物中) 中。起初觀察到劇烈的氫氣產生。30分鐘后還原進行完全。用檸檬酸水溶 液淬滅反應混合物。分離出曱斜目并將水相用2份(50 ml)的甲苯萃取。合 并的有才A4目用1NHC1、飽和的碳酸氫鹽洗并且最后用水洗(各自2x50 ml)。 甲科目用MgS04干燥并真空蒸發(fā)得到黃色油狀物。
用使用Chiralpak AD-H柱的HPLC在205nm下測定對映體比例，顯 示有85 。/。的對映體A和15 %的對映體B。
依據(jù)列出的參考文獻，對映體A具有顯示的f》構型。
將粗產物用庚烷乙酸乙酯(2 : 1)在硅膠。00g)柱色譜上純化，得到為 淺黃色油狀物的純的流份3-曱基-2-(2-硝基乙基)-2-丁-l-醇。
，H-醒R:(600 MHz, CDC13); S H (ppm)
4.59-4.50 (2H， m， CH2N02)， 3.76-3.72 (1H， m， CH2OH), 3.63-3.58 (1H，m， CHgOH),2.20誦2.14 (1H， m， CH2), 2.07-2.01 (1H， m， CH2)， 1.82-1.74 (1H，m， -CH(CH3)2)， 1.48-1.43 (1H， m， CH)， 1.29 (1H， t， /4.6 Hz， -OH)， 0.94 (6H，dd，/7Hz， -CH3).
13C-NMR: (150 MHz， CDC13); 3C (ppm)
74.84 (CH2N02)， 63.95 (CH2OH)， 43.69 (CH)， 28.70 (CH(CH3)2)， 27.21(CH2)， 19.68 (CH3)， 19,35 (CH3).MS: (ES-);M-H_ = 160IR: (FTIR-透射顯微鏡檢查)
3384 (br,OH)， 2962， 2877(CH), 1551 ("sN02)， 1466， 1435(CH)， 1385(一02) [cm1]
'H-醒R:相應的硝基醛中間體(400 MHz, CDC13); 3H (ppm)
4.57-4.48 (1H， m， CHNCh), 4.40-4.30 (IH， m， CH線),2.42-2.35(lH，m)， 2.35-2.15 (2H， brm)， 2.15-2.05 (IH， m)， 1.07 (犯，d， CH3)， 0.99 (3H，d， CH3)
實施例IB:原位產生的硝基乙烯與異戊醛的有機催化邁克爾加成和所得的醛被NaBH4和有機催化劑4i， (S)-二苯基-脯氨醇-O-TBDMS-醚還原以及不同的后處理
室溫下將苯甲酸2-硝基乙酯(11.71 g， 60 mmol)和(9.3 g， 108 mmol， 1.8當量)異戊醛溶解到75ml甲苯和7.5ml乙腈的混合物中。室溫下加入(5_)-二苯基-脯氨醇-0-TBDMS-醚(1.76 g, 4.8 mmol， 8 mol%)。然后將反應混合物冷卻到0X:并通過滴液漏斗在30分鐘內加入6.98 g (69 mmol)的7V-甲基嗎啉。將反應混合物在O'C攪拌過夜并且通過HPLC監(jiān)控轉化，至顯示90%轉化。加入另外的7V-甲基嗎啉并且繼續(xù)在室溫下攪拌5小時。向反應混合物中加入30ml水以萃取鹽，然后進一步用檸檬酸水溶液(30 ml)萃取并最終用水(30 ml)萃取。然后在0。C在攪拌下緩慢將甲苯相加入到3.4g硼氫化鈉的20ml水和20ml乙醇溶液中。1小時后反應完全，在用HC1 (3 x 70 ml)、10%碳酸氫鹽(2 x 70 ml)最后用鹽水(70 ml)進行后處理之后得到粗產物，依據(jù)NMR其是近乎純的。按如上所述測定的對映體比例是96.4 %異構體A和3.6%異構體8。為得到第二部分產物，合并酸性水相并用二氯甲烷(2x30ml)萃取，得到另外的粗產物，并與第一部分的合并。分析數(shù)據(jù)如實施例1A。
實施例2:原位生成的硝基乙烯與丙醛的有機催化邁克爾加成和所得的醛被NaBEU還原
<formula>formula see original document page 59</formula>
丙搭
苯甲酸2-確基乙酯
(R)-2-甲基-4-硝基-丁醛(R)-2-曱基-4-硝基-丁 -l-醇
有機催化反應如實施例1那樣進行
將苯甲酸2-硝基乙酯(4.68 g, 24 mmol)和(3.5 g， 60 mmol)丙醛溶解到30ml己烷中。室溫下加入(S)-二苯基脯氨醇-0-TMS-醚(1.95 g， 6 mmol)。在0。C、攪拌下，3小時內向此溶液中加入(3.45g，30mmol)N-乙基嗎啉的己烷溶液，得到淺黃色混濁溶液。在大約0'C下攪拌3小時后，所有苯甲酸2-硝基乙酯消耗完(HPLC控制)。然后向反應混合物中加入15ml的乙醇隨后分批加入1 g (40 mmol)的硼氫化鈉。反應混合物變得非常黏稠因此加入20ml水以得到澄清溶液。起初觀察到氫氣產生。30分鐘后還原完全。用2N HC1水溶液淬滅反應混合物并將pH調到3。真空下濃縮反應混合物然后用60ml乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯相用飽和碳酸氫鈉(4x^ml)洗滌并且最后用0.5 N HC1水溶液(2 x 20 ml)洗滌。
在真空下蒸發(fā)乙酸乙酯相得到桔黃色油狀物。
在用色譜法分離前，用使用Chiralpak AD-H柱的HPLC在加Snm下
進行色譜測定粗產物的對映體比例，顯示有85 %異構體A和15 %異構體B。
f RV2-甲基-4-硝基-丁-l-醇的光i普數(shù)據(jù)'H畫匪R: (400 MHz, d6-DMSO)， 3H (ppm)3 = 0.86 (3H， d， J=6.76 Hz， CH3)， 1.55-2.02 (3H， brm，陽CH， -CH2)， 3.26(2H， m， CEb-OH)， 4.56-4.62 (3H， m， CH 脇& OH)13C-NMR: (400 MHz, d6-DMSO)， S (ppm)3 = 15.9， 30.3， 32.4， 65.2， 73,7MS:MHH20]+ = 115.9， [M-H
=132.2IR: (FTIR-透射顯微鏡檢查)
3368 (CH)， 2880-2966 (CH)， 1552 ("s-N02)， 1435 (CH)， 1381 (5^-N02)[cm1]
相應的醛(2-曱基-4-硝基-丁醛)的光鐠數(shù)據(jù)'H-匪R: (400 MHz， d6-DMSO)， 6H (ppm)
S = 1.09 (3H， d， /=7.26 Hz， CH3)， 1.89-2.34 (2H， m)， 2.52 (1H， m)， 4.62(2H, m， CH2N02)， 9.58 (1H， s)
"C-匪R: (150 MHz, d6-DMSO)， 3 (ppm)一S = 12.5， 26.5， 42.1， 72.8, 204.0
MS: (MH - HN02)+84.9， (M-H - HN02)+ 83.3， (M誦H) 130.1IR: (FTIR-透射顯微鏡檢查)
2833-2972 (CH)， 2729 (Fermi-Res.醛，1725(C=0)， 1553 0 -NO2)，1434 (CH)， 1382 (，N02)
實施例3:原位產生的硝基乙烯與異戊醛的有機催化邁克爾加成和將所得的搭被NaBH4和有機催化劑B 0>吡咯烷-四唑還原
(S)-有機催化劑B
<formula>formula see original document page 60</formula>室溫下將苯甲酸2-硝基乙酯(0.39 g， 2 mmol)和(0.26 g， 3 mmol)異戊醛 溶解到4ml的乙腈中。室溫下加入催化劑BfS,吡咯烷-四唑(42 mg， 0.3 mmol)。在-20X:、攪拌下，5分鐘內向此溶液中加入(0.25 g， 2.5 mmol)N-甲基嗎啉，得到淺黃色溶液。在-20'C下16小時后，所有苯甲酸2-硝基乙 酯消耗完全(HPLC控制)。用硼氬化鈉還原并且按照實施例2進行后處理。
用使用Chiralpak AD-H柱的HPLC在205nm下測定的對映體比例為 82%對映體A和18 %對映體B。
分析數(shù)據(jù)如實施例1A。
實施例4:原位產生的硝基乙烯與異戊醛的有機催化邁克爾加成和所 得的醛被NaBH4和有機催化劑C， 0>脯氨酸還原
3-甲基-丁醛 笨甲酸2-禍基乙醋 (8)-3-甲基-2-(2-硝基-乙基) (8)-3-甲基-2-(2-硝基
(異戊搭) 土 丁醛 -乙基)-丁-l-醇
室溫下將苯曱酸2-硝基乙酯(0.39 g， 2 mmol)和(0.26 g, 3 mmol)異戊醛 溶解到4ml的乙腈中。室溫下加入催化劑C L-脯氨酸(69 mg， 0.6 mraol)。 在-20"C、攪拌下，5分鐘內向此溶液中加入(0.25 g， 2.5 mmol)2V-甲基嗎啉 得到淺黃色溶液。在-20C下16小時后，所有苯甲酸2-硝基乙酯消耗完全 (HPLC控制)。用硼氫化鈉還原并且按照實施例2進行后處理。用使用 Chiralpak AD-H柱的HPLC在205nm下測定的對映體比例為68%對映 體A和32。/。對映體B。
分析數(shù)據(jù)如實施例1A。
實施例5:在無溶劑條件下由(-)金雀花堿催化的4-硝基丁酸曱酯和 (S)-3-節(jié)氧基甲基-4-甲基戊醛的有機催化硝基羥醛反應<formula>formula see original document page 62</formula>
4-硝基丁酸甲酯 向-3-千|^曱基-4- HS，SSJS)- -芐氧基甲基-S-羥基.
甲基戊搭 8-甲基-4硝基-壬酸甲酯
將4-硝基丁酸甲酯(1.25 g， 7.64 mmol)和3.01 g來自實施例11的(S)漏3-芐氧基甲基-4-甲基戊醛(13.66 mmol)以及0.53 g(-)金雀花堿混合到一起，并 且在沒有另外的溶劑條件下在室溫攪拌18小時。該時間后HPLC控制顯 示硝基丁酸酯幾乎轉化完全。用珪膠柱色i普(正己烷/乙酸乙酯=3:1)純化 反應混合物。收集并合并含有產物的流份，得到硝基羥醛產物(根據(jù)HPLC、 LCMS和'H-NMR，其是4種立體異構體的混合物)。
JH-NMR: (400 MHz, d6-DMSO; 5H (ppm)， 立體異構體混合物
0.8-0.9 (6H， m國d， -CH3)， 1.25-1.50 (2H， brm，畫CH-)， 1.62 1.87 (2H，brm， -CH-),2.0-2.45 (4H, brm)， 3.35-3.45 (2H， brm， -CH20)， 3.60 (3H， s， -OCH3)， 3.78-3.88 (m, CHOH，來自1差向異構體)和3.95-4.05 (m， CHOH,來自2. 差向異構體)，4.40-4.46(2H, dd， ab， -OCEbPh), 4.45-4.60 (1H， brm， CH-N02), 5.82-5.90 (1H， m， -OH),7,22-7,36 (5H， m， Ar)
MS: |MH]+ = 368， [M+NH4+ = 385
1R: (FTIR-透射顯微鏡檢查)
3404 (br，OH)， 3064, 3031 (Bn-CH)， 2958, 2874 (al.CH)， 1738 (C-O)， 1550 (flsN02) 1369 (^N02)， 1175， 1092,1074 (C-O-C)， 741,700 [cm1]
實施例6:用Ra-Ni對(48，58，78)-7-千緣甲基-5-羥基-8-曱基-4硝基-壬酸甲酯進行氬化得到節(jié)基保護的吡咯烷酮
<formula>formula see original document page 62</formula>將1.0 g (2.72mmol)來自實施例5的(4S，5S，7S)-7-爺氧基甲基-5-羥基- 8-甲基-4-硝基-壬酸甲酯溶解到25ml干燥的THF中，然后在常壓和室溫下 用Ra-Ni (Degussa)氫化過夜(約16小時)。轉化完全后濾除催化劑并且將 溶劑蒸發(fā)得到黃色油狀物。依據(jù)H-NMR、 IR、 MS和HPLC，所得的油 狀物是4種非對映異構的內酰胺化合物的混合物。
'H-NMR: (400 MHz, d6-DMSO; 8H (ppm)， 異構體混合物
0.81-0.88 (6H， mult, d， -CH3)， 1.10-1.42 (2H， brm， -CH)， 1.60-1.75 (1H， brm， CH)，1.75-2.15 (5H, brm， -CH2)， 3.25-3.45 (4H， brm， N-C廷，O漏Cg, -OCH2), 4.38-4.48 (2H， -OCH2-Ph)， 4.58-4.64 (1H， m， -OH)， 7.22-7.38 (5H, m，芳香H), 7.46 & 7.54 (1H,雙d， NH， 2個非對映異構體的).
LC-MS: MH+ = 306 (4個異構體)
IR: (FTIR-透射顯微鏡檢查)
3269 (br， NH，OH), 2957， 2872 (脂肪族CH)， 1687 (酰胺，C=0)， 1455， 1367 (CH3)， 1094， 1074 (C-O-C)， 738， 699 [cm"
實施例7:將(S)-5-((lS，3S)-3-芐氧基甲基-1-羥基-4-甲基-戊基)-吡咯 烷-2-酮氫化成(S)-5-((lS，3S)-l-羥基-3-羥基甲基-4-甲基-戊基)-吡咯烷-2-酮
MW: 305.42 MW'. 215.30
(S)-5-((lS，3S)-3-芐氧基曱基-l-羥 (S)-5-((lS,3S)-l-羥基-3-輕基曱基-基-4-甲基-戊基)-'比咯烷-2-酮 4-曱基-戊基)-處略坑-2-嗣
將0.78 g (2.55 mmol)來自實施例6的(S)-5-((lS,3S)-3-芐氧基甲基-l-羥 基-4-甲基-戊基)-吡咯烷-2-酮在20ml甲醇中在室溫至40。C間并且在常壓及 0.4 g的Pd/C (10 。/。)存在下氫化24小時。轉化完全后，濾除催化劑并且將 溶劑在真空下蒸發(fā)，得到期望的無色油狀物的去芐基產物。
'H-NMR: (400 MHz， ^-DMSO); 3H (ppm)， 異構體混合物(4個異構體)0.75-0.9 (6H, mult, d, -CH3), 1.1-1.3 (2H, brm， Cg), 1.4-1.5 (1H， m， CH)， 1.65-2.15 (6H， brm， -CH2), ca. 3.3-3.45 (2H， brm， g^-OH)， 4.3 (1H， m， -N畫C廷-)，4.45-4.6 (t， -CH OH), 4.75-4.85 (2x d， -CHOH), 7.44， 7.46， 7,52， 7.53 (1H， 4個不同單峰，NH-酰胺)
MS: [M+H+ = 216 IR: (FTIR-透射顯微鏡檢查)
3323 (br， -OH， -NH), 2957， 2875 (脂肪族CH)，1684 (C-O，內酰胺), [cm-1
實施例8:將S)-5-((lS，3S)-l-羥基-3-羥基曱基-4-甲基-戊基)-吡咯烷-2-酮氧 化成(S)-5-((S)-4-異丙基-5-氧代-四氫-呋喃-2-基)-吡咯烷-2-酮
催化劑TPAP，
乙腈、二氯甲烷 、
-y^r^^ 其它立體
〈I +
氧化劑N-甲基嗎啉y-NH 異構體
o -N-氳化物 o
MW: 21S.30 MW: 211.26
(8)-5-((18，38)-1-羥基-3-羥基甲基-4- (S)-S-((S)-4-異丙基-5-氧代-四氫-呋喃-2-基)-吡咯烷
甲基-戊基)-他咯烷-2-酮 :2_胄
將0.400 g (1.85 mmol)的實施例7的內酰胺二醇產物溶解到18ml的二 氯甲烷和2ml乙腈中。室溫下加入lg的分子篩(0.3 nm，格式(perlform)， 默克)和0.75 g作為氧化劑的4-甲基嗎啉-4-氧化物。然后加入作為催化劑的 64 mg的TPAP(四丙基過釕酸銨)。首先將反應混合物在室溫下攪拌6小時， 由于觀察到轉化緩t曼，然后加入另外64mg的催化劑。將反應混合物在室 溫攪拌過夜，并且最后在回流下攪拌3小時。完全轉化后，將溶劑在真空 下蒸發(fā)，并且將殘余物再一次溶解在30ml 二氯甲烷中。將二氯甲烷溶液 通過Si02 (10 g)過濾并用二氯甲烷沖洗。將收集的流份在真空下蒸發(fā)得到 270mg粉黃色的油狀物，然后將其再一次溶解到二氯曱烷中。用亞硫酸氫 鹽、0.5NHC1洗滌后，用MgS04干燥并蒸發(fā)，得到黃色的油狀物。該油 狀物可以用乙醚和己烷重結晶，得到白色晶體。根據(jù)NMR,該晶體是2 個主要立體異構體(約l:l)的混合物。'H-NMR: (400 MHz, ^國DMSO); SH (ppm), 異構體混合物 0.80誦0.卯(3H， mult. d， -CH3)， 0.92-1.02 (3H， mult. d， -CH3)， 1.60-1.80 (1H， brm， -CH)， 1.95-2.25 (6H， brm， -CH2 & -CH)， 2.60-2.80 (1H， brm， -CH)， 3.60-3.78 (1H， brm, N-CJi)， 4.30-4.42 (1H, brm， O國C出，7.92 & 7.96， 酰胺-H).
MS: [M+H+ = 212， [2M+H+ = 423 IR: (FTIR-透射顯微鏡檢查)
3239 (br， NH)， 2962， 2875 (脂肪族CH)， 1765 (s， C=0,內酯)，1685 (s， 00，內酰胺)，1180 (C-O)， [cnT1
實施例9:用(-)金雀花堿催化的(S)-3-甲基-2-(2-硝基-乙基)-丁-l-醇和
(S)-3-節(jié)氧基甲基-4-甲基-戊醛的有機催化的硝基羥醛反應
催化劑 其它立
(S)-1曱基-2-(2-硝基-乙 (S)-3-千氧基甲基.4. pS,化,5S/7SK7-芐氧基甲基-:2-異丙基-S-甲 基)-丁—1-醇 甲基-戊醛 基-4-硝基-壬烷-l,5-二醇
在燒瓶中將1.5 g (6.77 mmol)的(S)-3-芐氧基甲基4-甲基-戊醛和0.84 g (5.21 mmol)的3-曱基-2-(2-硝基-乙基)-丁-l-醇VI溶解在2ml的乙腈中。向 該溶液中加入360mg(-)金雀花堿。將溶液室溫攪拌過夜。HPLC控制顯示 仍有未反應的硝基化合物。因此再加入醛(500 mg)并且繼續(xù)攪拌24小時。 蒸除溶劑并且將油狀殘余物在硅膠上用庚烷/ EtOAc (2 : l)進行色譜分離。 合并含有產物的流份，得到黃色油狀物，根據(jù)LCMS其主要是3個立體異 構體的混合物，且其中一個為主要異構體。
'H-NMR: (500 MHz, ^-DMSO); 6H (ppm)，異構體混合物，復合質子 核磁共振
0.76-0.88 (12H， mult, d， 4x -CH3), 0.99 (m, CH)， 1.1-1.9 (sev. brm"-CH & CKb), 3.35-3.45 (4H， brm，-逃O-)， 3.7-3.95 (sev. brm， -QJ-OH)， 4.4-4.55 (2H， ab, -O濕Ph)， 4.6-4.65 (1H， brm， -CH-N02)， 5.28-5.38 (1H， mult, d， -CH國OH), 7.25-7.4 (5H， m，芳香(ar.) H).
MS: [M+H+ = 382.2 ; [M+NH4+ = 399.2 IR: (FTIR-透射顯樣史鏡檢查)
3396 (br， OH)， 3089,3065,3031 (CH, Bn-H), 2959-2875 (al. CH)， 1552 (w-N02)， 1466， 1455 (ar.CH)， 1369 (yj-N02)， 1090,1072 (C-OH， C-O-C)， 739,699 (ar，單取代.)，
實施例10:用氰化物對((S)-2-氯甲基-3-曱基-丁氧基甲基)-苯進行取
代
(起始原料參見J. Maibaum等人，Helv. Ch. Acta, 86, 2848， 2003)
DMSO m
-^ 、
((S)-2-氯曱基-3-曱基-丁 M曱基)-苯 (S)-3-千氧基甲基-4-甲基-戊腈
MW: 226,7488 MW: 217.3136
向燒瓶中加入25.93 g (0.53 mol)干燥的氰化鈉和195ml干燥的 DMSO。將混合物加熱至內溫為90*C。在攪拌下通過滴液漏斗在1小時內 向該混合物中加入100 g (0.441 mol) ((S)-2-氯甲基-3-甲基-丁氧基甲基)-苯 的55ml千燥DMSO溶液。在90。C再反應3小時后，將反應混合物(淡黃 色混懸液)冷卻至室溫并且加入500ml水和500ml甲苯。將水相分出并且用 額外的200ml的甲苯反萃。合并的有4M目用鹽水(200 ml)洗滌兩次并且用 Na2S04干燥，然后過濾并在真空下蒸發(fā)，并且最終在高真空下蒸發(fā)，得到 近乎純的油狀的腈。
力-匪R: (400 MHz, d6-DMSO); 6H (ppm)
0.88-0.89 (3H， d， CH3)， 0.90-0.91 (3H， d， CH3)， 1.70-1.83 (2H, m， 2xCH)， 2.48-2.64 (2H， ddd，abx， CH2CN)， 3.38-3.42 (1H， dd， OCH2)， 3.51-3.55 (IH， dd， OCH2), 4.45-4.53 (2H， dd， ab， PhCH20)， 7.32-7.39 (5H， m,芳香H).檢查)
3089,3064 (ar.CH)， 2964,2875 (al.CH)， 2244 (CN)， 1455 (Ph)， 1369 (CH3)， 1103 (C-O-C)， 739， 699 (arCH) [cm"
實施例11:用DIBAH將(S)-3-千氧基甲基-4-甲基-戊腈還原成醛
D舊ALH
■ ■ THF， CH,C12
N《' 'H
(S)各千氧基曱基4曱基-戊腈 (S)-3-千M甲基-4-甲基-戊醛
MW: 217.3136 MW: 220.31
向燒瓶中加入12.0 g (0.0552 mol) (S)-3-芐氧基甲基-4-甲基-戊氰，并將 其溶解到50ml的THF中。將溶液冷卻到0- 5C并通過滴液漏斗在1小時 內加入新配制的DIBAH (0.080 mol， 1.45當量)的二氯甲烷溶液。繼續(xù)攪拌 l小時后，HPLC顯示完全轉化。在0。C、攪拌下用1 N HC1 (200 ml)淬滅 反應混合物。加入額外的200ml的THF,并且分離各相。水相用60ml的 TBME萃取三次。合并的有機相用MgS04干燥。過濾后將溶液減壓蒸發(fā) 并且最終在高真空下蒸發(fā)，得到油狀產物。
，H-NMR: (400 MHz, d6-DMSO); SH (ppm)
8 = 0.81-0.82 (3H， d， -CH3)， 0.85-0.86 (3H， d， -CH3)， 1.68-1.80 (IH， m， CH)， 2.08-2.19 (1H, m， CH)， 2.25-2.30 (1H， ddd， -CH2)， 2.37-2.42 (IH， ddd， CH2)， 3.28-332(lH， dd， -OCH2)， 3.43-3.46 (1H， dd， -OCH2)， 4.40-4.44 (2H， dd， PhCH20)， 7.22-7.38 (5H， m，芳香H)， 9.65 (1H， t，醛H)
MS:M-H] = 219.3
IR: (FTIR-透射顯微鏡檢查)
3088,3031 (arCH)， 2960,2873 (al.CH)， 2723 (Fermi Res. Aid.), 1724 (C=0)， 1465， 1368 (CH3)， 1103 (C畫O曙C)， 737， 698 (monoCH)， [cm力aID = -12.6 。 ( 0.983 %在MeOH中)
實施例12:在Boc20存在下用蘭尼鎳(Raney -Ni)將(2S，4S，5S，7S)-7曙芐氧基甲基-2-異-丙基-8-甲基-4-硝基-壬烷-l ,5-二醇氫化
<formula>formula see original document page 68</formula>
"挖-a ^ [(1S,:2S，4S)斗芐氧基甲基羥基-l-((S)-2-羥基甲基
("S，5S,7S)-7-節(jié)氧基T基-2-異丙基-8-甲3-甲基_?。?_甲基曙己基.絲曱丁酯 基-4-硝基-壬烷-1,5-二醇
將0.64 g (1.67 mmol)來自實施例9的硝基羥醛產物和0.42 g (1.92 mmol) Boc20溶解到20ml乙醇中。然后加入0.2g Raney-Ni (B113 W Degussa)。
在常壓和室溫下將混合物氫化過夜。分兩份(時間間隔為6小時)加入 另外的Ra-Ni (0.4 g)并且繼續(xù)氫化直到消耗了〉 95。/。的計算量的氫并且 HPLC顯示轉化完全。濾除催化劑并且用2 x 10 ml的乙醇洗滌。在真空下 除去溶劑得到黃色的油狀物，用色i普法純化該油狀物以除去過量的B0C2O, 得到具有復合質子NMR譜圖的立體異構體的混合物。
MS: [M +司+ = 452.3， 352.3 (MH+ - Boc)
實施例13: 將[(lS，2S，4S)-4-爺氧基甲基-2-羥基-l-((S)-2-羥基甲基-3-甲基-丁基)-5-甲基-己基1-M甲酸叔丁酯氫化為三醇
<formula>formula see original document page 68</formula>
體異構 體
1(1S，2S,4S)-4-芐氧基甲基-2-羥基-l-((S)-2-羥基甲 [(1S，2S，4S)-2-羥基-4-羥基曱基-l-((S)-2-羥基曱基 基-3-曱基-丁基)-5-曱基-己基j-M曱酸叔丁酯 -3-曱基-丁基)-S-曱基-己基-M曱酸叔丁酯
室溫和常壓下將0.45 g (1 mmol)的來自實施例12的N-BOC-千氧基保 護的化合物(IXa)在20ml曱醇中用0.2 g的Pd/C (10 %)氫化24小時。轉 化完全后濾除催化劑，催化劑殘余物用甲醇洗滌并且在真空下蒸除溶劑， 得到((U5 g)期望的去節(jié)基的無色油狀的為立體異構體混合物的粗產物。
MS: [M + H]+ = 362.5實施例14A:用催化的四丙基過釕酸銨(TPAP)和N-甲基-嗎啉N-氧 化物對[(18，28，48)-2-羥基-4-羥基甲基-1-((8)-2-羥基-甲基-3-甲基-丁基)-5-甲基-己基-氨基甲酸叔丁酯進行氧化
<formula>formula see original document page 69</formula>
(l S，2S，4S)-2-羥基-4-羥基甲基-l-((S)-2-羥基甲基 -3-甲基-丁基)-5-甲基-己基j-絲甲酸叔丁酯
(3S，5S)-3-異丙基-5-(S)-4-異丙基-5-氧代-四氫呋 喃-2-基j-2-氧代-吡咯烷-l-曱酸叔丁酯
將1.08 g (3.0 mmol)來自實施例13的NH-BOC-三醇化合物溶于15ml 二氯甲烷和5ml乙腈中。在室溫下加入lg分子篩(0.3nm，perlform，默克) 和3.65g作為氧化劑的4-甲基嗎啡#^4-氧化物-水合物(27 mmol)。然后加 入作為催化劑的176 mg(0.5mmo1)的TPAP(四丙基過釕酸銨)。首先將 反應混合物在室溫下攪拌3小時，然后加熱至回流過夜。完全轉化(HPLC， 205 nm)后，將溶劑減壓蒸除，并且將殘余物再一次溶解到30ml 二氯甲烷 中。將二氯甲烷溶液通過Si02 (15 g)過濾以除去TPAP并用二氯曱烷沖洗。 將包含產物的流份在真空下蒸發(fā)，以得到870mg粉黃色油狀物，再將其溶 解到二氯曱烷中。用亞石克酸氫鹽、0.5NHC1洗滌后，用MgS04干燥并且 蒸發(fā)，得到粉-黃色油狀物。
在乙醚和己烷中將油狀物結晶得到白色晶體。該晶體是立體異構體的 混合物。在混合物中確定出(S，S，S,S)-立體異構體的^H-NMR-信號。
^-匪R (400MHz, CDC13): 4.52-4.48 (m，lH， 4.34-4.29 (m，lH)， 2.68-2.62 (m,lH)， 2.55-2.49 (m，lH)， 2.24-2.08 (m，4H)， 2.03-1.94 (m，lH)， 1.81-1.75 (m,lH), 1.52 (s，9H)， 1.02-0.98 (pst，6H)， 0.92-0.91 (d，3H， 0.85-0.84 (d，3H)
MS : MH+ = 354
IR : 1777 - 1760 (內酯/內酰胺/ -Boc)， 1185 Boc cm" (FTIR-透射顯微鏡檢查)
實施例14B:用催化的Tempo和作為氧化劑的漂白劑(NaOCl)將 [(1S，2S，化)-:2-羥基-4-羥基曱基-1-(問-2-羥基-曱基-3-甲基-丁基)-5-甲基-己 基卜碳酸叔丁醇酯氧化 t 被m,
<formula>formula see original document page 70</formula>\02， & -OCH!-Ph), 7.20-7.36 (5H， brm，芳香-H).
MS: [M + H]+ = 252
IR: (FTIR-透射顯微鏡檢查)
2961, 2931, 2875, 1552 (-N02) ， 1384 (-N02)， 1095 (C-O)， 739， 699 [cm1]
實施例16:(S)-3-曱基-2-(2-硝基-乙基)-丁氧基曱基卜苯的Nef反應
'、
o
II
氣
Nef-條件:
根據(jù)文獻
MW: 251.33 MW: 220.31
|(S>-3-甲基-2-(2-硝基-乙基)-丁猛甲基卜笨 (S)-3-千曱基-4-甲基-戊搭
實施例16A: 依據(jù)文獻方法b:
71將1.0 g (4 mmol)來自實施例15的硝基化合物溶于10ml DMF-水(9 : 1) 的混合物中。在室溫、攪拌下向此溶液中加入商業(yè)購買的過碳酸鈉(5 mmol) 水溶液。將反應混合物加熱至40C并且繼續(xù)攪拌直到起始原料完全轉化 (HPLC)。將反應混合物用水稀釋，將pH調至7并用乙酸乙酯(3 x 15 ml) 從水相中萃取出產物。將合并的有樹目在真空下蒸發(fā)，并且將粗產物在硅 膠上用乙酸乙酯/庚烷(l:4)色語分離。
所得的醛通過TLC、 HPLC和光鐠數(shù)據(jù)鑒定為實施例11所得的化合物。
實施例16B:依據(jù)文獻方法d:
在室溫和N2氣氛下，將1.0 g (4 mmol)來自實施例15的硝基化合物的 10ml絕對乙醇溶液緩在攪拌下慢加入到640 mg (16 mmol)的10ml乙醇溶 液中。攪拌15分鐘后將乙醇減壓蒸除。將所得的半固態(tài)粘稠的氮酸酯鈉 (sodium nitronate)溶解到15ml水中，然后將該水溶液緩慢滴加到攪拌良好 的0。C的硫酸(10。/。)和正己烷的兩相混合物中。加完氮酸酯鈉后，在O'C持 續(xù)攪拌1小時。將正己烷相分出，并將7jC相用正己烷(25 ml)萃取三次。合 并的有機萃取物用MgS04干燥，然后在真空下蒸發(fā)得到粗產物醛。用庚烷 /乙酸異丙酯(9 : 1)在硅膠上通過過濾來純化粗產物得到近乎純的化合物。 TLC、 HPLC和光鐠數(shù)據(jù)與實施例11所得的化合物一樣。
a) P. Ceccherelli,等人，Synth. Commun.， 3054 (1998)
b) G. Kabalka，等人，Synth. Commun.， g， 2587 (1992)
c) F. Urpi，等人，THL， ^i， 7499 (19卯)
d) H. Chikashita等人，Synth. Commun.， 12， 677 (1987)
e) R. Ballini， M. Petrini， Tetrahedron,巡，1017 (2004),綜述 BOCM果護的式(I)的內酰胺內酯能夠如例如在WO2007/045420所述那
樣進一步轉化為阿利吉倫。例如，可以采用下面的方法
實施例17:Boc-內酰胺-內酯與芳基-Li一匕合物的反應在第一個燒瓶中將8.56 g (31.12mmol)的芳基溴溶解到125ml的THF 中。將溶液冷卻到內溫為-70。C。在1小時內向此溶液中加入19.8 ml (31.69mmol)正丁基鋰(1.6 M的己烷溶液)。然后反應液變?yōu)榉奂t色。將溶 液在-70。C攪拌l小時。
在第二個燒瓶中將10.0g的Boc-內酰胺-內酯(28.29 mmol)溶解到 125ml干燥的THF中。在氬氣流下將溶液冷卻到內溫為-50。C。在-55至 -50。C下在30分鐘內，向此溶液中加入芳基鋰化合物的溶液(來自第1個燒 瓶)。
將反應混合物在-50"C下攪拌3小時。將反應冷卻到-70。C過夜。 第二天按照所描述的方法用1.28g芳基溴(4.65 mmol)和3ml正丁基 鋰制備第二份芳基鋰化合物，然后在內溫為-50。C下在10分鐘內加入到反 應混合物中。將反應混合物在-50 。C下攪拌4小時。
將反應混合物在0 - 5 "C下在20分鐘內倒入至125ml甲苯和250ml 10% 檸檬酸水溶液中來進行后處理。該泮滅是放熱的。用150m檸檬酸(10%水 溶液，2 x 75 ml)和150 ml NaHC08%，(2 x 75 ml)洗滌有才A^目。用150ml 水(2 x 75ml)將有樹目洗滌至中性，并且蒸發(fā)得到近乎白色無定形固體的粗 化合物。
為純化目標產物，將部分固體(6.72g， 12.22 mmol)溶解到60ml乙醇中。 向得到的澄清無色的溶液中在0-5。C下、20分鐘內加入28ml 1N氫氧化鋰 溶液。將混合物升溫到室溫(21。C)并且在此溫度下攪拌1小時。此后蒸除 部分水和乙醇，然后將得到沉淀物用100ml水和50ml乙醇稀釋，得到澄 清的溶液。目標產物現(xiàn)在在堿性的水相中。7JC相用150ml甲苯(3 x 50 ml)洗滌。向7JC相中加入75ml乙酸乙酯。向此反應混合物中加入7.1 g (33.66 mmol)的檸檬酸。質子化的產物現(xiàn)在在有機相中。最初將混合物在室溫下 攪拌，后來在50。C下攪拌。攪拌12小時后，將3.6g檸檬酸(17.1 mmol)加 入到混合物中并且在50X:繼續(xù)攪拌24小時。然后將水相分離并且將7.1g 檸檬酸的50ml水溶液加入到有機溶液中。然后將該兩相溶液在50。C再攪 拌6小時。將各相分離，并且再一次加入7.1g檸檬酸水溶液。將反應混合 物在內溫為50"C下攪拌過夜。在室溫將50ml水加入到反應溶液中進行后 處理。用50ml水(2 x 25ml)和50 ml的NaHC03 (8% , 2 x 25 ml)來洗滌有 才M目。用50ml水(2x25ml)將有機相洗滌至中性pH,并且蒸發(fā)得到目標產 物，為非常粘稠的油狀物。
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): (2旋轉異構體)，7.52-7.50 (d，lH)， 7.37 (s，lH)， 7.04-7.02 (d，lH)， 6.99 (s，lH)， 4.35-4.31 (m，lH)， 4.06-4.04 (t，2H)， 3.83 (s，3H)， 3.49-3.46 (m，3H)， 3.25 (s，3H)， 2.51-2.49 (m，lH), 2.05-1.95 (m， 4H), 1.87-1.80 (m， 2H)， 1.63-1.58 (t，lH)， 1.25 (s，9H)， 0.97-0.95 (d， 3H)， 0.92-0.91 (d，3H)， 0.86-0.84 (d，3H)， 0.83-0.81 (d，3H)， 0.80-0.78 (d，3H).
MS: [MH - BocH+ = 450
Rf = 0.45 (庚烷EtOAc = 1:1)
實施例18:芳基g化合物的直接氬化，以制備K1S, 3S)-l-((S〗-4-異 丙基-5-氧代四氫呋喃-2-基)-3-〖4-曱氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基-4-甲基戊 基l氨基甲酸叔丁酯<formula>formula see original document page 74</formula>將上面制得的5.5 g (10 mmol)芳基羰基化合物溶解到卯ml乙醇和 10ml水的混合物中。向此混合物中加入5g催化劑Pd-C(lO %,水含量約 為50 %，來自Johnson Matthey， typ 39)。將混合物在室溫和常壓下攪拌20小時。此后起始原料的轉化為98%,并且形成了 66%的目標化合物以 及28%的差向異構的醇和4%的吡咯烷內酯。同樣條件下的氫化再持續(xù)48 小時而沒有加入額外的催化劑。此后將催化劑濾除并且將溶劑減壓蒸除， 得到油狀物(5.9g)，才艮據(jù)HPLC其含有89。/。的目標產物。將油狀物在0。C 下用10 ml正庚烷(異構體混合物)處理并攪拌，并且用小量的目標產物種晶 直到產物開始出現(xiàn)結晶。將燒瓶貯藏在冰箱中過夜并且在-18 X:下再貯藏24 小時。將產物過濾并且用小量的極冷的正庚烷洗滌，真空干燥后得到目標 產物，通過HPLC、 TLC和1H-NMR鑒定，其是純的。
'H畫醒R (400 MHz, CDC13): 0.74-0.76 (2xd， 6H)， 0,85-0.87 (d，3H)， 0.92-0.94 (d,3H)， 1.16-1.23 (bm，lH)， 1.38， (s，9H，Boc)， 1.5-1.65 (br國m， 2H)， 1.95-2.15 (br-m， 5H)， 2.50-2.35 (br畫m， 1H)， 2.45-2.52 (brm，lH)， 2.50-2.59 (brm，lH), 3.28 (s，3H)， 3.50 (t，2H)， 3.70-3,80 (s+m，4H)， 4.03 (t，2H)， 4.28-4.35 (m，2H)， 6.62 (d，lH)， 6.67 (s，lH)， 6.69 (d，lH).
IR: (FTIR-透射顯微鏡檢查)
3358 (畫NH)， 1773 (內酯)，1705 (氨基曱酸酯)，1518 (酰胺II) cnT1; MS: MH+ = 535.7
上面的化合物能夠和如下所示的化合物進一步>^應
該轉化可以依據(jù)本領域公知的典型肽偶聯(lián)反應的方法進行，例如按照 類似于EP-A-678 503 >^開的方法(特別是參見實施例124和131)或WO 02/02508公開的方法(特別是第35頁實施例H1(J1的制備))進行。
去除BOC基團采用標準保護基團化學按照下述方法進行下面參考 文獻中描述的方法或本領域公知的方法，例如參見EP-A-0678 503，特別 是實施例130和采用如在US-A-5，559，111，特別是實施例83所描述的反應 條件的任選鹽形成。實施例19: 4-芐氧基叔丁醛
TEMPO KBr
MW: 180.25 MF: C,,H,6Oz
NaOCl NaHC03 DCM/ H，O
MW: 178.23 MF: CnH140:
該方法按照如Rychnovsky (Angew. Chem. Int. Ed. 2004， 43， 2822-2826)所描述那樣進行。
向攪拌的0oC的4-節(jié)氧基-丁-l誦醇(50) (10.28 g， 57 mmol)的DCM(570 mL)溶液中加入溴化鉀(1.36g，11.4mmo1，在23 mL水中)、TEMPO (0.178 g， 1.14 mmol),然后加入次氯酸鈉(9.1%可用的氯，50 mL， 80 mmol)、水 (64 mL)和碳酸氬鈉水溶液(8%, 114 mL)的混合物。將橙色的兩相混合物 劇烈攪拌直到橙色褪去(30分鐘)。將各相分離，并且用DCM萃取水層。 將合并的有機物干燥(Na2S04)并濃縮，得到橙色的油狀物。
，H畫R(400 MHz， CDC13)
SH (ppm) 9.80 (1H, s， CHO)， 7.38-7.29 (5H， m， Ar-H)， 4.50 (2H， s, Ph-C||20)， 3.52 (2H， t， J 6 Hz)， 2.56 (2H， dt， /1.6 Hz， 7.1 Hz)， 1.97 (2H， qu， /7.1 Hz).
實施例20: 8-芐氣基-5-羥基-4-硝基辛酸甲酯
將4-節(jié)氧基丁醛(1.463 g， 8.2 mmol)、甲基-4-硝基丁酸酯(1.29 g， 8.8 mmol)和(-)-金雀花堿(206 mg， 0.88 mmol)合并，并且在室溫下攪拌6小時。 加入乙酸乙酯(5 ml)并且將溶液通過珪膠過濾。將溶劑在真空下蒸發(fā)，得到 淺黃色油狀物。
MW: ，78,23 MF:ChHh02
^J1
MW: 234.39 MF:C'SH26IN里H NMR(600 MHz, DMSO-cf6)
5H (ppm) 7.36-7.26 (5H， m， Ar-H)， 5.44/5.40 (1H， d， /6.7 Hz, OH， /銀+ ^:)， 4.59-4.50 (1H， m， CHN02)， 4.45/4.44 (2H， s， ArCH20， 乂銀+及)， 3.91-3.76 (1H， m， C廷OH)， 3.60 (3H， s， OCH3)， 3.44 (2H， t， / 6.1 Hz, OCH2R)， 2.43-2.25 (2H， m)， 2.21-1.97 (2H， m)， 1.83-1.34 (4H， m).
13C匪R (150 MHz, DMSO O
3C (ppm) 172.41/172.10 (C-O)， 138.66， 128.24， 127.44， 127.42， 127.36， 92.23/91.13 (CHN02)， 71.78/71.51 (CHOH)， 70.80(ArCH2O), 69.34/69.27 (OCH2R)， 51.56/51.50， 29.93/29.83， 29.58/29.53， 25.58， 24.93/24.87.
LRMS (ES+) m/z (離子，強度)343 (23， [M+NH4+)， 326 (100，+).
(ES-) m/z (離子，強度)324 (100， [M-H+).
FTIR vmax (純凈的，cm1) 3435 (br, OH)， 3088 (w)， 3064 (w)， 3031 (w)， 2954 (m), 2863 (m)， 1737 (s， C-O)， 1550 (s， N02)， 1453 (m)， 1439 (m)， 1365 (m)， 1205 (m)， 1175 (m)， 1098 (m)， 741 (m)， 700 (m).
實施例21: 5-(4-芐氧基-l-羥基-丁基)吡咯烷-2-酮<formula>formula see original document page 77</formula>
MF: Cl5H21NO:
將在THF (40 mL)中的(2.02 g， 6.21 mmol)來自前面實驗(實施例20) 的酯在蘭尼鎳(1 g)的存在下氬化(latm，室溫)。 一旦反應完全，倒入THF并且用THF(化25 mL)洗滌催化劑。在減壓下除去溶劑。TLC顯示茚三酮 陽性點，表明環(huán)化不完全。將殘余物在曱苯(50mL)中回流3小時。除去溶 劑得到棕色的油狀物。將殘余物溶解到EtOAc (10 mL)中并且通過珪膠過 濾，用EtOAc沖洗，然后用甲醇洗脫產物。將溶劑除去得到目標產物，其 為棕色油狀物。
jH醒R(600 MHz， DMSO-A)
8H (ppm).7.58+7.50 (1H， s， NH， 乂#1^￡)， 7.33-7.25 (5H， m， Ar畫H)， 4.69 (1H， d， OH)， 4.43 (2H， s, OQ^Ar), 3.41 (2H， t， /6.6 Hz, OC&R), 3.28 (1H， m， CjgNH)， 3.21 (1H， m， C廷OH)， 2.20-1.82 (4H， m， 2x內酰胺CH2)， 1.61-1.14 (4H， m， 2x烷基CH2).
13C匪R (150 MHz, DMSO-A)
8C (ppm) 176.95 (C-O)， 138.69， 128.10， 127.39， 127.29， 72.94， 71.77， 69.69， 58.34， 30.42， 29.14， 25.69， 21.46.
LRMS (ES+)"7z(離子，強度)264 (100，M+Hj、
FTIR vmax (純凈的(neat)， cm") 3306 (br， OH + NH)， 3089 (w)， 3064 (w)， 3031 (w)， 2931 (m)， 2861 (m)， 1685 (s, OO)， 1496 (w)， 1454 (m)， 1363 (m)， 1276 (br)， 1098 (s)， 1077 (s)， 739 (m)， 699 (m).
實施例22: 5-(l,4-二羥基丁基)吡咯烷-2-酮
MW: 263.34 MW: 173.21
MF: C15H21N03 MF: C8H15N03
用作為催化劑的把碳(200 mg)將在甲醇(20 mL)中的來自前面實驗(實 施例21)的芐氧基醚(0.91g，3.46mmol)氬化(latm，室溫)。 一旦反應完成， 濾除催化劑，隨后在減壓下除去溶劑得到目標產物。
^醒R(600 MHz, DMSO-A)
3H (ppm) 7.55/7.49 (1H， s， NH，象X)， 4.67 (1H， t， / 5.6 Hz， CHO出，4.39 (1H， q， Hz， CHOg)， 3.38 (2H， q， /6.0 Hz， CH20|J)， 3.25-3.20 (1H m, C旦OH)， -2.13-1.85 (4H， m)， 1.73-1.53 (2H， m)， 1.45-1.35 (2H， m)， 1.27-1.18 (1H， m).
13C匪R (150 MHz, DMSO
8C (ppm) 176.91 (C-O)， 73.23/71.91 (￡HOH)， 60.85， 30.18， 29.83， 28.94 23.01,21.27.
LRMS (ES+) m/z (離子，強度)369 (3，2M+Na+)， 347 (19， [2M+H+)， 174 (100， [M+H+)， 156 (12，M-H20+).
FTIR vmax (純凈的，cm1) 3326 (br， OH)， 2942 (m)， 2877 (m)， 1678 (s， OO)， 1442 (m). 1422 (m)， 1284 (m)， 1059 (m， C-O)， 1009 (w).
實施例23:氧化成為取代的內酰胺-內酯: 5"5-氧代四氫呋喃-2-基)吡咯烷-2-酮
將3.0 g (17.3 mmol)來自前面實驗(實施例22)的內酰胺-二醇的異構體 混合物溶解到52ml KHC03水溶液(14 %)和10ml KBr溶液(25 %)的兩相 混合物中，然后加入在2ml甲苯中的tempo (0.1 g)。將乳濁液快速攪拌并 且冷卻至O-5"C。向此乳濁液中在20分鐘內、0。C攪拌下通過滴液漏斗加 入漂白劑(NaClO)溶液(依據(jù)滴定氯含量為8.5 % ， 82.3 mmol NaClO， 4.75當量)(相對于起始原料)。將乳濁液再攪拌2小時。然后，用10%的硫 代硫酸鹽水溶液淬滅反應混合物并且繼續(xù)攪拌30分鐘。然后用6NHC1水 溶液將pH調至4。首先用乙酸乙酯萃取水相然后用二氟甲烷(8 x 50 ml)萃 取，以從7jC相中分離出產物。將包含產物的CH2Cl2萃取物合并，并蒸發(fā)得 到油狀物，將其用乙醚(20ml)處理得到白色晶體，將晶體過濾并干燥。根 據(jù)NMR，結晶物質為兩種可能異構體的混合物，/銀-異構體和《-異構體的 比率為1:1。異構體混合物的熔點為130-133匸
OH
CH2CIZ， KBr， NaCIO, cat. Tempo
O H
MW: 169.18 MF: CrH"NO.NMR(400 MHz, CDC13)，非對映異構體混合物-混合物
(1:1)
6H (ppm) 6.5-6.35 (1H， br.s， NH-酰胺)，4.52-4.45 (汰5H， br.m， OC畫H， 乂#)， 4.42-4.33 (汰5//， q， OC-H，及)，4.02-3.95 (汰5仏br.m， NC-H，順)， 3.78-3.70 (0.5H, q， NC-H， ^€)， 2.65-2.55 (2H， m， -CH2)， 2.50-2.25 (4H, br.m -CH2)， 2.10-1.80 (2H, br.m， -CH2)
LRMS [M+H]+: 170， MH+ - CO = 142， [2M + H+ = 339 FTIR vmax (純凈的，cm") 3252 (br， NH)， 2940 (m， CH脂肪族)，1773 (s， 內酯)1687 (s，內酰胺)，1464 (w) 1432 (w)， 1289 (m)， 1270 (m)， 1189 (m， C-O)， 1148.
權利要求
1.制備式(V)化合物或其鹽的方法，其中R1是氫、C1-7烷基、C3-8環(huán)烷基或芐基，所述方法包括使硝基乙烯或其式(XII)的前體或其鹽其中-O-LG是離去基團，其在反應條件下被消除以暴露出硝基乙烯，與式(IV)的化合物或其鹽進行有機催化的硝基-邁克爾加成反應，其中R1是氫、C1-7烷基、C3-8環(huán)烷基或芐基；R2和R3與N一起形成手性胺基團。
2. 制備式(VI)化合物或其鹽的方法，<formula>formula see original document page 0</formula>其中R1是氫、Cw烷基、C3-8環(huán)烷基或芐基， 該方法包括權利要求1所述的制備(V)的方法，并且還包括將式(V)的化合物還原以得到式(VI)的化合物。
3. 根據(jù)權利要求1-2的方法，其中式(IV)的化合物或其鹽通 過使式(II)的化合物或其鹽 <formula>formula see original document page 3</formula>R1 (II)其中R1是氫、d.7烷基、C3.s環(huán)烷基或千基； 與式(III)的手性胺或其鹽反應，而在原位或在獨立的步驟中 制備，<formula>formula see original document page 3</formula>R3 (III)其中R2和R3與N —起形成手性胺基團。
4. 根據(jù)權利要求3的方法，其中式(III)的手性胺或其鹽是適 于不對稱邁克爾反應的手性吡咯烷衍生的催化劑。
5. 根據(jù)權利要求1至4中任意一項的方法，其中式(IV)的化 合物或其鹽是具有式(IVa)的化合物或其鹽，<formula>formula see original document page 3</formula>R1 (IVa)其中R4是羧基、酰氨基、N(未取代的、單或雙取代的Cw烷基) 酰氨基、未取代的或取代的C卜7烷基或四唑基；并且R1是氫、Cw烷基、C^8環(huán)烷基或芐基。
6. 根據(jù)權利要求1至4中任意一項的方法，其中式(IV)的化 合物或其鹽是具有式(IVb)的化合物或其鹽，(IVb)其中R9相互獨立地是d—4烷基或苯基。
7. 根據(jù)權利要求1至6中任意一項的方法，其中Rl是異丙基。
8. 根據(jù)權利要求1至7的方法，其中任意步驟或所有步驟是 用連續(xù)流動的方法進行的。
9. 制備式(VII)化合物或其鹽的方法，o 、0(vn)其中Rl是氫、Cw烷基、C3-8環(huán)烷基或節(jié)基，并且PG 是羥基保護基團， 所述方法包括用保護基團保護式(VI)的化合物或其鹽的羥基 官能團o o(VI)其中R1是氫、Cw烷基、(:3_8環(huán)烷基或芐基。
10.根據(jù)權利要求9的方法，其中PG是芐基。 式(VII)的化合物或其鹽，o(VII)其中Ri是氫、Cu烷基、<:3_8環(huán)烷基或千基PG是羥基保護基團。
11.<image>image see original document page 5</image>
12. 根據(jù)權利要求11的化合物，其中R1是異丙基。
13. 根據(jù)權利要求11或12的化合物，其中PG是千基。
14. 制備式(VIII)化合物或其鹽的方法，<formula>formula see original document page 5</formula>其中R1是氫、d.7烷基、C3.8環(huán)烷基或爺基，并且PG如式(VII)化合物中所定義，所述的方法包括根據(jù)權利要求11至13中 任意一項的式(VII)的化合物的用于將硝基官能團轉化為醛官能團 的Nef反應。
15.式(VIII)化合物或其鹽<formula>formula see original document page 5</formula>其中Rl是氫、C,—7烷基、C3-8環(huán)烷基或芐基PG是羥基保護基團。
16. 根據(jù)權利要求15的化合物，其中R1是異丙基。
17. 根據(jù)權利要求15或16的化合物，其中PG是千基。
18. 制備式(IX)化合物或其鹽的方法，<formula>formula see original document page 5</formula> 其中兩個Rl是相同的或彼此不同的，并且是氫、C" 烷基、<:3_8環(huán)烷基或芐基； R5是氫或PG;并且PG如式(VII)化合物中所定義，其中兩個PG可以 是相同的或不同的， 所述方法包括-使式(VI)化合物或其鹽，當R5是H時，<formula>formula see original document page 6</formula>其中R1是氫、Cw烷基、C3.8環(huán)烷基或爺基，或者-使根據(jù)權利要求11至13中任意一項的式(VII)的O-保護的 硝基化合物，當R5是PG時，與根據(jù)權利要求15至17中任意一項的式(VIII)醛進行硝基-羥醛(Henry)反應。
19. 根據(jù)權利要求18的方法，其使用選自金屬和有機催化劑 的手性催化劑。
20. 式(IX)的化合物或其鹽<formula>formula see original document page 6</formula>其中兩個Rl是相同的或彼此不同的，并且是氫、Cw烷基、C3_8環(huán)烷基或千基；R5是氫或PG;PG是羥基保護基團并且其中兩個PG可以是相同的或不同
21. 根據(jù)權利要求20的化合物，其中R1是異丙基。
22. 根據(jù)權利要求20或21的化合物，其中PG是芐基。
23. 根據(jù)權利要求20至22中任意一項的具有式(IXa)的化合(VI)<formula>formula see original document page 7</formula>(IXa)
24. 制備式(X)化合物或其鹽的方法，<formula>formula see original document page 7</formula>其中兩個Rl是相同的或彼此不同的，并且是氫、Cw烷基、 (:3_8環(huán)烷基或芐基，并且Act是選自氨基保護基的活化基團，特別是與N—起形成氨基甲酸酯的M保護基，所述方法包括將根據(jù) 權利要求20至23中任意一項的式(IX)化合物的硝基官能團轉變?yōu)?胺的氬化。
25. 根據(jù)權利要求24的方法，其包括作為并發(fā)的或獨立的 步驟的用于暴露出羥基官能團的PG保護基團的去除。
26. 根據(jù)權利要求24或25的方法，其包括作為并發(fā)的或獨 立的步驟的胺官能團上的Act活化基團的引入。
27. 根據(jù)權利要求24的方法，其中式(X)化合物在(ActhO例 如(Boc)20存在下采用氫化在一鍋式合成中得到。
28. 式(XMt合物或其鹽<formula>formula see original document page 7</formula>其中兩個Rl是相同的或彼此不同的，并且是氫、Cw烷基、C3.8 環(huán)烷基或節(jié)基；并且Act是選自氨基保護基的活化基團，特別是與N —起形成氨基甲酸酯的M保護基。
29. 根據(jù)權利要求28的化合物，其中R1是異丙基。
30. 根據(jù)權利要求28或29的化合物，其中R1是千基。
31. 根據(jù)權利要求28至30中任意一項的化合物，其中Act 是Boc。
32. 根據(jù)權利要求28至31中任意一項的具有式(Xa)的化合物<formula>formula see original document page 8</formula>A" (Xa)。
33.制備式(I)化合物或其鹽的方法<formula>formula see original document page 8</formula>其中R1是氫、Cw烷基、C3-8環(huán)烷基或千基，并且Act如式(X)化合物中所定義，所述方法包括選擇性地氧化根據(jù)權利要求28 至32中任意一項的式(X)化合物的伯醇，從而進行雙環(huán)環(huán)合形成 內酯內酰胺。
34.制備式(VIII)化合物或其鹽的方法，<formula>formula see original document page 8</formula>其中R1是是氫、d.7烷基、C^環(huán)烷基或芐基，并且PG如 式(VII)化合物中所定義，所述方法包括將式(XIV)化合物或其鹽的腈官能團還原成為 醛官能團，<formula>formula see original document page 9</formula>(XIV)其中R1是氫、C,-7烷基、C3.8環(huán)烷基或爺基(VII)化合物中所定義。
35.制備式(XVI)化合物或其鹽的方法，O一PG并且PG如式<formula>formula see original document page 9</formula> (XVI)其中兩個R1是相同的或彼此不同的，并且是氫、Cw烷基、C^8環(huán)烷基或千基，R8是C^7烷基，并且PG如式(VII)化合物中所定義，所述方法包括使式(XV)硝基化合物或其鹽<formula>formula see original document page 9</formula>(XV)其中R8是d-7烷基，Rl是氬、Cw烷基、<:3-8環(huán)烷基或千基，并且PG是羥基保護基團， 與根據(jù)權利要求15至17的式(VIII)的醛進行硝基-羥醛 (Henry)反應。
36.式(XVI)的化合物或其鹽<formula>formula see original document page 9</formula>其中兩個Rl是相同的或彼此不同的， R8是d.7烷基； PG是羥基保護基團。(XVI)并且是氫、Cw烷基;
37.制備式(XVII)化合物或其鹽的方法，<formula>formula see original document page 10</formula>(XVII)其中兩個Rl是相同的或彼此不同的，并且是氫、Cw烷基、 C3.8環(huán)烷基或節(jié)基，所述方法包括將根據(jù)權利要求36的式(XVI) 的化合物的硝基官能團氬化，從而環(huán)合形成內酰胺。
38. 才艮據(jù)權利要求37的方法，所述方法包括作為并發(fā)的或獨 立的步驟的用于暴露出羥基官能團的PG保護基團的去除。
39. 式(XVII)的化合物或其鹽<formula>formula see original document page 10</formula>其中兩個Rl是相同的或彼此不同的，并且是氫、C,-7烷基、C3_8 環(huán)烷基或節(jié)基。
40.制備式(XVIII)化合物或其鹽的方法，<formula>formula see original document page 10</formula> (XVIII)其中每個Rl彼此獨立地是氫、Cw烷基、C3-8環(huán)烷基或芐基，所述方法包括選擇性地氧化根據(jù)權利要求39的式(XVII)化合物的 伯醇，從而環(huán)合形成內酯內酰胺。
41.制備式(XI)化合物或其鹽的方法(XVII)<formula>formula see original document page 11</formula>其中Rl是氬、Cw烷基、<:3-8環(huán)烷基或爺基，R6是卣素、羥基、d.6卣代烷基、C,.6烷氧基-d.6烷基氧基或C^烷氧基-d.6 烷基；R7是鹵素、羥基、d.4烷基或C,.4烷氧基，該方法包括獨立的或任意組合的一個或多個以下步驟根據(jù)權利要求1、3和5至8中任意一項的式V化合物的制備， 根據(jù)權利要求2至8中任意一項的式VI化合物的制備， 根據(jù)權利要求9或10的式VII化合物的制備， 根據(jù)權利要求14或34的式VIII化合物的制備， 根據(jù)權利要求18或19的式IX化合物的制備， 根據(jù)權利要求24至27中任意一項的式X化合物的制備，和 根據(jù)權利要求33的式I化合物的制備。
42.制備式(XI)化合物或其鹽的方法<formula>formula see original document page 11</formula>其中Rl是氫、Cw烷基、C3-s環(huán)烷基或芐基，R6是卣素、羥基、C,.6卣代烷基、d-6烷氧基-C^烷基氧基或d-6烷氧基-d.6烷基；R7是卣素、羥基、Cw烷基或d-4烷氧基，該方法包括獨立的或任意組合的一個或多個以下步驟根據(jù)權利要求1、3和5至8中任意一項的式V化合物的制備， 根據(jù)權利要求2至8中任意一項的式VI化合物的制備， 根據(jù)權利要求9或10的式VII化合物的制備，根據(jù)權利要求14或34的式VIII化合物的制備，根據(jù)權利要求35的式XVI化合物的制備，根據(jù)權利要求37的式XVII化合物的制備，和根據(jù)權利要求40的式XVIII化合物的制備。
43.根據(jù)權利要求41的方法，其包括下面的步驟根據(jù)權利要求1、3和5至8中任意一項的式V化合物的制備和/或根據(jù)權利要求18或19的式IX化合物的制備。
44.根據(jù)權利要求42的方法，其包括下面的步驟 根據(jù)權利要求1、3和5至8中任意一項的式V化合物的制備，和/或根據(jù)權利要求35的式XVI化合物的制備。
45.式(I)的化合物或其鹽，其具有如下結構之一<formula>formula see original document page 12</formula>其中R1是氫、d.7烷基、C3-8環(huán)烷基或芐基，并且Act是選 自氨基保護基的活化基團，特別是與N—起形成氨基甲酸酯的氨 基保護基團。
46.根據(jù)權利要求45的式(I)的化合物，其具有如下結構之一<formula>formula see original document page 12</formula>其中R1是氫、Cw烷基、C3.s環(huán)烷基或芐基，并且Act是選 自氨基保護基的活化基團，特別是與N—起形成氨基甲酸酯的氨 基保護基團。
47.式(I)的化合物或其鹽，其具有如下結構之一:
48.式(V)的化合物或其鹽<formula>formula see original document page 13</formula>其中Rl是Cw烷基、C3-8環(huán)烷基或節(jié)基。
49.式(VI)的化合物或其鹽，<formula>formula see original document page 13</formula>其中Rl是d-7烷基、C、8環(huán)烷基或千基。
50. 根據(jù)權利要求49或50的式(V)或(VI)的化合物，其中Rl是異丙基。
51. 式(XVIII)的化合物或其鹽，<formula>formula see original document page 13</formula>其中每個Rl彼此獨立地是氫、Cw烷基、C、8環(huán)烷基或千基。
52. 根據(jù)權利要求51的式(XVIII)的化合物，其具有如下結構之一其中Act是選自氨基保護基的活化基團，特別是與N—起形 成氨基甲酸酯的氨基保護基。 48.式(V)的化合物或其鹽<formula>formula see original document page 13</formula><formula>formula see original document page 14</formula>(xvmA) (xvmc)或 (xv川d)其中R1是氫、C"7烷基、C3-8環(huán)烷基或爺基，并且Act是選 自氨基保護基的活化基團，特別是與N—起形成氨基甲酸酯的氨基保護基。
53.才艮據(jù)權利要求51或52的式(XVIII)的化合物，其具有如 下結構之一(xvii舊) (xv川e) 或 (xv川f)其中R1是氯、Cw烷基、C3-8環(huán)烷基或節(jié)基，并且Act是選 自氨基保護基的活化基團，特別是與N —起形成氨基甲酸酯的氨基保護基。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于合成藥學活性化合物特別是腎素抑制劑例如阿利吉倫的新方法、新方法的步驟和新的中間體。尤其是，本發(fā)明涉及制備其中R1以及Act如說明書中所定義的式(I)化合物或其鹽的方法，以及制備該化合物及此方法中的中間體的方法。
文檔編號C07D207/26GK101679213SQ200880015223
公開日2010年3月24日 申請日期2008年4月1日 優(yōu)先權日2007年4月3日
發(fā)明者G·塞德爾邁爾 申請人:諾瓦提斯公司