專利名稱：用作雌激素相關(guān)受體-α調(diào)節(jié)劑的取代的苯氧基氨基噻唑酮的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療患有ERR-α介導(dǎo)的疾病的患者的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。特別地，本發(fā)明還提供了治療或抑制患者的下列病癥發(fā)展的方法乳腺癌、關(guān)節(jié)炎、炎性呼吸道疾病或代謝性疾病及其相關(guān)癥狀或并發(fā)癥，其中所述方法包括給予所述患者治療有效量的包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。
本發(fā)明的范圍包括本發(fā)明化合物的前藥。通常，這些前藥為本發(fā)明化合物的功能性衍生物，其在體內(nèi)很容易轉(zhuǎn)化為所需化合物。因此，在本發(fā)明的治療方法中，術(shù)語“給藥”應(yīng)包括用明確公開的化合物或用可能未明確公開但給予患者后可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為特定化合物的化合物來治療所述各種病癥。如，在“前藥設(shè)計(jì)(Ddsign of Prodrugs)”，H.Bundgaard編輯，Elsevier，1985中描述了選擇和制備合適的前藥衍生物的常規(guī)方法。
本發(fā)明化合物的一些晶型可為多晶型，這也包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，一些本發(fā)明化合物可與水或普通有機(jī)溶劑形成溶劑合物(如水合物)，這些溶劑合物也包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
制備本發(fā)明化合物的方法會(huì)產(chǎn)生立體異構(gòu)體混合物，這些異構(gòu)體可通過常規(guī)技術(shù)如制備色譜法分離。本發(fā)明化合物可被制備為外消旋形式，或通過立體合成或拆分制備為單個(gè)對(duì)映體或非對(duì)映體。如，所述化合物可通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)被拆分為其組分對(duì)映體或非對(duì)映體，如通過與旋光活性的堿形成鹽得到立體異構(gòu)體對(duì)，再分步結(jié)晶，并重新產(chǎn)生游離酸。所述化合物還可通過形成立體異構(gòu)酯或酰胺，然后用色譜法分離，再除去手性助劑而被拆分?；蛘撸龌衔锟刹捎檬中訦PLC柱來拆分。應(yīng)了解所有其立體異構(gòu)體、外消旋混合物、非對(duì)映體異構(gòu)體、順反異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體都包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
E)用途 1.用量 治療由ERR-α介導(dǎo)的紊亂、疾病或病癥的熟練技術(shù)人員可從后面提出的試驗(yàn)結(jié)果和其他信息決定有效日用量。確切的劑量和給藥頻率取決于本發(fā)明所用的特定化合物、所治療的特定病癥、所治療的病癥的嚴(yán)重性、特定患者的年齡、體重和綜合身體健康情況以及患者服用的其他藥物，這都是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員眾所周知的。另外，很明顯，根據(jù)所治療患者的反應(yīng)和/或根據(jù)開本發(fā)明化合物處方的醫(yī)生的評(píng)價(jià)，可減少或增加所述日用量。因此，本文提到的有效日用量范圍僅作為實(shí)施本發(fā)明的指導(dǎo)方針。
優(yōu)選地，采用任何本文定義的化合物治療本發(fā)明描述的ERR-α病癥的方法中，所用劑型將包含藥學(xué)可接受載體，其包含約0.1mg-約5000mg；特別是約0.5mg-約1000mg；和更特別地，約1mg-約100mg所述化合物，并可制成適于所選給藥模式的任何形式。但是，根據(jù)患者需要、所治療病癥的嚴(yán)重性和所用的化合物，劑量可有所不同?？刹扇∶咳战o藥或后-定期給藥(post periodic dosing)。
本發(fā)明的藥物組合物包含每單位劑量單位，如片劑、膠囊劑、散劑、注射劑、栓劑、一茶匙的量(teaspoonful)等等，約0.001mg/kg/天-約10mg/kg/天-(特別是約0.01mg/kg/天-約1mg/kg/天；和更特別地，約0.1mg/kg/天-約0.5-mg/kg/天)，和以約0.001mg/kg/天約30mg/kg/天-(特別是約0.01mg/kg/天-約2mg/kg/天，更特別地約0.1mg/kg/天-約1mg/kg/天和甚至更特別地，約0.5mg/kg/天-約1mg/kg/天)的劑量給藥。
優(yōu)選地，這些組合物為單位劑型，如用于口服、鼻內(nèi)給藥、舌下給藥、眼內(nèi)給藥、經(jīng)皮給藥、胃腸外給藥、直腸給藥、陰道給藥、干粉吸入或其他吸入或吹入方式給藥的片劑、丸劑、膠囊劑、用于重構(gòu)或吸入的干散劑、顆粒劑、錠劑、無菌注射溶液或混懸液、計(jì)量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿劑、帶自動(dòng)注射器裝置的劑型或栓劑?；蛘撸鼋M合物可為適于每周或每月給藥一次的形式；如，活性化合物的不溶性鹽，如癸酸鹽，可被制成用于肌內(nèi)注射的長(zhǎng)效制劑。
對(duì)于固體藥物組合物如片劑的制備，將主要活性成分與藥用載體如普通片劑成分如稀釋劑、結(jié)合劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、抗粘著劑和助流劑(gildants)混合。合適的稀釋劑包括但不限于，淀粉(即玉米、小麥或馬鈴薯淀粉，其可被水解)、乳糖(顆粒的、噴霧干燥的或無水的)、蔗糖、蔗糖為基礎(chǔ)的稀釋劑(蔗糖和玉米淀粉磨制而成的藥片賦形劑(Confectioner’s sugar)、蔗糖加上約7-10％重量的轉(zhuǎn)化糖；蔗糖加上約3％重量的改良糊精；蔗糖加上轉(zhuǎn)化糖，約4％重量的轉(zhuǎn)化糖、約0.1-0.2％重量的玉米淀粉和硬脂酸鎂)、右旋糖、肌醇、甘露醇、山梨糖醇、微晶纖維素(如得自FMC Corp.的AVICEL TM微晶纖維素)、磷酸二鈣、硫酸鈣二水合物、乳酸鈣三水合物等。合適的結(jié)合劑和粘合劑包括但不限于阿拉伯膠、瓜爾膠、西黃蓍膠、蔗糖、明膠、葡萄糖、淀粉和纖維素(如甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素等)、水溶性或可分散的結(jié)合劑(如海藻酸及其鹽、硅酸鎂鋁、羥乙基纖維素[如得自Hoechst Celanese的TYLOSE TM]、聚乙二醇、多糖酸、膨潤(rùn)土、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯和預(yù)膠化淀粉)等。合適的崩解劑包括但不限于，淀粉(玉米、馬鈴薯等)、淀粉羥乙酸鈉、預(yù)膠化淀粉、粘土(硅酸鎂鋁)、纖維素(如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和微晶纖維素)、海藻酸鹽、預(yù)膠化淀粉(如玉米淀粉等)、樹膠(如瓊脂、瓜爾膠、刺槐豆膠、梧桐膠、果膠和西黃蓍膠)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮等。合適的潤(rùn)滑劑和抗粘著劑包括但不限于，硬脂酸鹽(鎂、鈣和鈉)、硬脂酸、滑石粉、蜂蠟、stearowet、硼酸、氯化鈉、DL-亮氨酸、碳蠟4000、碳蠟6000、油酸鈉、苯甲酸鈉、乙酸鈉、月桂硫酸鈉、月桂硫酸鎂等。合適的助流劑包括但不限于，滑石粉、玉米淀粉、硅膠(如得自Cabot的CAB-O-SILTM硅膠、得自W.R.Grace/Davison的SYLOIDTM硅膠和得自Degussa的AEROSILTM硅膠)等?？上蚓捉拦腆w劑型中加入甜味劑和矯味劑以改善口服劑型的風(fēng)味。此外，固體劑型中可加入或采用著色劑和包衣以便識(shí)別藥物或?yàn)榱嗣烙^。這些載體和活性藥物一起制成具有治療學(xué)釋放曲線的活性藥物的精確、合適的劑量。
通常，將這些載體與活性藥物混合形成包含本發(fā)明藥學(xué)活性形式或其藥學(xué)可接受鹽的均質(zhì)混合物的固體預(yù)制劑組合物。所述預(yù)制劑組合物通常由三種常用方法之一制備(a)濕法制粒，(b)干法制粒，和(c)干法混合。當(dāng)提到這些預(yù)制劑組合物為均質(zhì)時(shí)，是指活性成分均勻地分散于組合物中，以至于該組合物可容易地被再分為等效劑型如片劑、丸劑和膠囊劑。然后將這種固體預(yù)制劑組合物再分為包含約0.1mg-約500mg本發(fā)明活性成分的上述單位劑型。包含新型組合物的片劑或丸劑還可被制成多層片劑或丸劑以得到緩釋或雙釋放產(chǎn)品。例如，雙釋放片劑或丸劑可包含內(nèi)劑量和外劑量組分，后者可為包裹前者的外殼(envelope)形式。可通過腸衣層分離兩種組分，腸衣層在胃中可抗崩解，允許內(nèi)層組分完整通過進(jìn)入十二指腸或被延遲釋放。可用各種材料制備這種腸溶層或包衣，所述材料包括許多聚合材料如蟲膠、乙酸纖維素(如醋酞纖維素、乙酸偏苯三酸纖維素)、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、甲基丙烯酸酯和乙基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物等。緩釋片劑還可通過薄膜包衣，或采用在溶液中微溶或不溶性物質(zhì)(其在濕法制粒中作為結(jié)合劑)或低熔點(diǎn)固體的熔化形式(其在濕法制粒中可與活性成分混合)進(jìn)行濕法制粒。這些材料包括天然和合成高分子蠟、氫化油、脂肪酸和醇(如蜂蠟、巴西棕櫚蠟、十六醇、十六烷基十八醇等)、脂肪酸金屬皂酯和其他可用于制粒、包衣、包埋或其他限制活性成分的溶解度的可接受材料以得到延長(zhǎng)或持續(xù)釋放產(chǎn)品。
用于口服或注射給藥的其中含有本發(fā)明的新型組合物的液體形式包括但不限于水溶液劑；適當(dāng)調(diào)味的糖漿劑；水或油混懸劑和用食用油如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油調(diào)味的乳劑；以及酏劑和類似的藥用載體。用于水性混懸劑的合適的懸浮劑包括合成和天然樹膠如阿拉伯膠、瓊脂、海藻酸鹽(即藻酸羥丙酯、海藻酸鈉等)、瓜爾膠、梧桐膠、刺槐豆膠、果膠、西黃蓍膠和黃原膠、纖維素如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素及其混合物，合成聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆(即羧基聚乙烯)和聚乙二醇；粘土如膨.潤(rùn)土、鋰蒙脫石、活性白土或海泡石；其他藥學(xué)可接受懸浮劑如卵磷脂、明膠等。合適的表面活性劑包括但不限于多庫酯鈉、月桂基硫酸鈉、聚山梨醇酯、辛苯昔醇-9、壬苯醇醚-10、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、泊洛沙姆(polyoxamer)188、泊洛沙姆(polyoxamer)235及其混合物。合適的反絮凝或分散劑包括藥用級(jí)別的卵磷脂。合適的絮凝劑包括但不限于簡(jiǎn)單中性電解質(zhì)(即氯化鈉、氯化鉀等)、高電荷不溶性聚合物和聚電解質(zhì)類、水溶性二價(jià)或三價(jià)鐵(即鈣鹽、明礬或硫酸鹽、檸檬酸鹽和磷酸鹽(其可在制劑中作為pH緩沖劑和絮凝劑共同使用)。合適的防腐劑包括但不限于尼泊金酯類(即甲酯、乙酯、正丙酯和正丁酯)、山梨酸、硫柳汞、季銨鹽、苯甲醇、苯甲酸、葡萄糖酸洗必太、苯乙醇等。有許多可用于液體藥物劑型的液體載體，但是，在特定劑型中所用的液體載體必須與懸浮劑相容。例如，非極性液體載體如脂肪酯和油脂液體載體最好與懸浮劑如低HLB(親水-親脂平衡)表面活性劑、司拉氯銨鋰蒙脫石、水不溶性樹脂、形成水不溶性薄膜的聚合物等一起使用。相反，極性液體如水、醇、多元醇和乙二醇最好與懸浮劑如高HLB表面活性劑、硅酸鹽粘土、樹膠、水溶性纖維素、水溶性聚合物等一起使用。對(duì)于胃腸外給藥，需要無菌混懸液和溶液。用于胃腸外給藥的液體形式包括滅菌溶液、乳劑和混懸液。當(dāng)需要靜脈給藥時(shí)，采用通常包含合適的防腐劑的等滲制劑。
此外，本發(fā)明的化合物可通過局部使用合適的鼻內(nèi)載體而以鼻內(nèi)給藥劑型給藥，或通過透皮貼劑給藥，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知這樣的組合物。以透皮給藥系統(tǒng)形式給藥時(shí)，治療劑量的給藥當(dāng)然會(huì)比與間斷的給藥方案相比更連續(xù)。
本發(fā)明的化合物還可以脂質(zhì)體遞藥系統(tǒng)形式給藥，如小單層脂質(zhì)體、大單層脂質(zhì)體、多層脂質(zhì)體等。脂質(zhì)體可由多種磷脂形成，如膽固醇、硬脂酰胺、磷酸卵磷脂等。
本發(fā)明的藥物組合物的日劑量可在較大范圍內(nèi)變化，所述范圍為約0.1mg-約5000mg；優(yōu)選地，對(duì)普通人來說，所述劑量范圍為約1mg-約100mg/天。對(duì)于口服給藥，所述組合物優(yōu)選為片劑形式，所述片劑包含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250或500mg的活性成分，對(duì)所治療的患者針對(duì)癥狀調(diào)整劑量。方便地，本發(fā)明的化合物可以每日一劑或總劑量被分為每日兩次、三次或四次的方式給藥。
本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員還明顯了解，根據(jù)所需的效果，本發(fā)明活性化合物或其藥物組合物的治療有效劑量會(huì)有所不同。因此，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員很容易確定給藥的最佳劑量，并根據(jù)所用特定化合物、給藥方式、制劑濃度和疾病癥狀的進(jìn)展情況而改變。此外，與所治療的特定患者有關(guān)的因素，包括患者的年齡、體重、飲食和給藥時(shí)間，也會(huì)導(dǎo)致需要將劑量調(diào)整至合適的治療水平。因此，上述劑量為普通病例的示例。當(dāng)然也可以根據(jù)個(gè)體實(shí)例增加或減少劑量，這都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
當(dāng)有需要的患者需要本發(fā)明的化合物作為ERR-α反向激動(dòng)劑使用時(shí)，本發(fā)明的化合物可以任何前述組合物和給藥方案給藥，或通過本領(lǐng)域制定的組合物和給藥方案的方式給藥。
2.制劑 為了制備本發(fā)明的藥物組合物，將作為活性成分的一種或多種式(I)化合物或其鹽與藥用載體按照常規(guī)藥物配混技術(shù)充分混合，根據(jù)給藥(如口服或胃腸外給藥)所需劑型，載體可為各種形式。合適的藥學(xué)上可接受載體為本領(lǐng)域眾所周知的。在由美國(guó)藥學(xué)會(huì)和英國(guó)藥學(xué)會(huì)出版的The Handbook of Pharmaceutical Excipients(藥用賦形劑手冊(cè))中可發(fā)現(xiàn)對(duì)一些此類藥學(xué)可接受載體的描述。
本發(fā)明化合物可被制成用于各種給藥目的的各種劑型。在許多公開出版物中都有描述制備藥物組合物的方法，如PharmaceuticalDosage FormsTablets(藥物劑型片劑)，第二版，修訂增補(bǔ)版，1-3卷，由Lieberman等編輯；Pharmaceutical Dosage FormsParenteralMedications(藥物劑型胃腸外藥物)，1-2卷，由Avis等編輯；和Pharmaceutical Dosage FormsDisperse Systems(藥物劑型分散體系)，1-2卷，由Lieberman等編輯；Marcel Dekker公司出版。
3.聯(lián)合療法 本發(fā)明的化合物可用于與一種或多種藥學(xué)活性藥物聯(lián)合使用。這些藥物包括ERR-α拮抗劑、葡萄糖激酶調(diào)節(jié)劑、抗糖尿病藥、其他降脂藥物、直接凝血酶抑制劑(DTI)，以及降脂藥物如他汀類藥物和貝特類藥物。
ERR-α拮抗劑包括，如，公開于US 20060014812A1中的所有化合物，特別是具有下式的化合物
其中 n為0或1； Z為-O-、-S-、＞NH或＞NRa，其中Ra為烷基、環(huán)烷基、苯基或雜環(huán)烷基； X為芳基或雜芳基； R3為-H或未取代或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的O-烷基-OH、鹵素、-CN、-O-烷基和-N(Rw)Rx，其中Rw和Rx各自獨(dú)立為-H或烷基； R4選自-H、鹵素、-O-烷基、-CN、-NO2和-COOH；和 R5和R6各自獨(dú)立為-CN；-COOH；或?yàn)檫x自下列基團(tuán)的部分-COO-烷基、-(C＝O)烷基、-(S＝(O)m)-芳基，其中m為0、1或2、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-(C＝O)苯基、雜芳基和-(C＝O)雜環(huán)烷基；或R5和R6與連接它們的碳原子一起形成任選苯并稠合的雜環(huán)烷基或環(huán)烷基部分； 其中每個(gè)所述部分為未取代的或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代-OH；＝O；＝S；任選被-OH、-O-烷基、苯基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、鹵素、-CF3、-COOH或-COO-烷基取代的烷基；-O-烷基；苯基；-O-苯基；芐基；-O-芐基；環(huán)烷基；-O-環(huán)烷基；-CN；-NO2；-N(Ry)Rz，其中Ry和Rz各自獨(dú)立為-H、烷基或-(C＝O)烷基，或Ry和Rz與連接它們的氮原子一起形成雜環(huán)烷基，其中一個(gè)碳環(huán)原子被＞O、＞NH或＞N-烷基任選取代，且其中一個(gè)碳環(huán)原子被-OH或＝O任選取代；-(C＝O)N(Ry)Rz；-(N-Rt)SO2烷基，其中Rt為-H或烷基；-(C＝O)烷基；-(S＝(O)n)烷基，其中n為0、1或2；-SO2N(Ry)Rz，其中Ry和Rz如上定義；-SCF3；鹵素；-CF3；-OCF3；-COOH；和-COO烷基； 或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的前藥或藥學(xué)上的活性代謝物。
根據(jù)作用機(jī)制，抗肥胖癥藥物可被分為幾種類型。這些藥物包括選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑(SSRIs)、5-羥色胺激動(dòng)劑、5-羥色胺和降腎上腺素重?cái)z取抑制劑、胰脂酶抑制劑、β3-腎上腺素受體激動(dòng)劑、NPY-拮抗劑、黑皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑、來普汀靶向藥物、CB1-拮抗劑(如利莫那班)、單胺重?cái)z取抑制劑(如西布曲明)和脂肪酶抑制劑(如奧利司他)。
據(jù)報(bào)道，當(dāng)以規(guī)定劑量與芬特明聯(lián)用時(shí)，5-羥色胺激動(dòng)劑藥物如右芬氟拉明和芬氟拉明會(huì)引起心臟瓣膜異常。選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑(SSRIs)通常用于抑郁癥的治療。這些藥物包括氟西汀(Prozac)、帕羅西汀、氟伏沙明和舍曲林。
下面列出了有代表性的5-羥色胺調(diào)節(jié)劑 (A)選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑(SSRIs) 1.西酞普蘭(1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈，也被稱為氫溴酸西酞普蘭(USAN)、nitalopram、氰酞氟苯胺(nitalapram)、ZD 211、LU 10171、Lu10-171、LU 10171-B、喜普妙(CIPRAMIL)、SEROPRAM、CIPRAM、ELOPRAM、LUPRAM、SEPRAM、PRI SDAL或CELEXA)； 2.氟西汀(苯丙胺、N-甲基-γ-[4-(三氟甲基)苯氧基]-、(±)鹽酸鹽，也被稱為L(zhǎng)Y 110140、RENEURON、SARAFEM或PROZAC)； 3.氟伏沙明(5-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1-戊酮(E)-O-(2-氨基乙基)肟，也被稱為馬來酸氟伏沙明(USAN)、DU 23000、MK 264、SME 3110、FEVARIN、FLOXYFRAL、LUVOX、DUMYROX、DUMIROX、FLAVOXYL、FAVERIN或DEPROMEL)； 4.茚洛嗪((+，-)-2-((茚(indel)-7-基氧基)甲基)嗎啉，也被稱為ideloxazine、YM 08054、CI 874、ELEN或NOIN)； 5.鹽酸帕羅西汀((3S，4R)-3-((1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基氧基)甲基)-4-(4-氟苯基)哌啶鹽酸鹽或哌啶，3-((1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基氧基)甲基)-4-(4-氟苯基)-，(3S-反式)-，也被稱為FR 7051、FG-7051、BRL29060、BRL 29060A、NNC 207051、SI 211103、CASBOL、SEROXAT、AROPAX、PAXIL、TAGONIS、FROSINOR、DEROXAT、SEREUPIN、MOTIVAN或PAXIL CR)； 6.舍曲林(1-萘胺、4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-N-甲基-、(1S-順式)-；或1-萘胺，4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-N-甲基-、(1S-順式)，也被稱為CP 51974、CP 5197401、AREMIS、BESITRAN、GLADEM、LUSTRAL、SERAD、SERLAIN、SERLIFT、TATIG或ZOLOFT)； 7.噻萘普汀(7-((3-氯-6，11-二氫-6-甲基二苯并(c，f)(1，2)硫雜氮雜環(huán)庚烯-11-基)氨基)庚酸S、S-二氧化物，也被稱為S 1574或STABLON)； 8.桑普羅帕嗪(1-(p-丙?；窖趸?-3-(Nsup(4)-henylpiperazynyl)-丙-2-醇)； 9.帕羅西汀(GEOMATRIX給藥體系)(哌啶，3-((1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基氧基)甲基)-4-(4-氟苯基)-、(3S-反式)-，也被稱為帕羅西汀、GEOMATRIX、PAXIL CR)； 10.依他普侖((1S)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈；或5-異苯并呋喃家腈，1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-(S)-，也被稱為依他普侖、xalate(USAN)、西酞普蘭、(S)(+)-西酞普蘭、LU 26042、LU 26054、Lu26-054或CIPRALEX)； 11.利托西汀(4-[(2-萘基)甲氧基]哌啶，也被稱為SL 810385)； 12.(S)-氟西汀((S)-N-甲基-γ-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯丙胺)； 13.西克拉明((+，-)-3，4-二氯-β-(二甲基氨基)-β-甲基苯丙醇，也被稱為JO 1017(+，-)、JO 1239(-)或JO 1240(+))； 14.達(dá)泊西汀((+)-(S)-N，N-二甲基-α-(2-(1-萘基-氧基)乙基)芐胺鹽酸鹽，也被稱為L(zhǎng)Y-210448或LY-243917)； 15.6-硝基喹哌嗪衍生物； 16.一系列取代6-硝基喹哌嗪(Pharmaprojects No.3391)； 17.AAL 13(2-(4-(3-氯丙基)-1-哌嗪基)喹啉e)； 18.抑郁療法(Depression therapy)(Vita Invest、Spain)； 19.DUP 631(C13H23NO2S)； 20.FI 4503(Ferrer，Spain)； 21.一系列吲哚基環(huán)己胺化合物(Pharmaprojects No.6443，American Home Products)； 22.LY 280253(N-甲基-N-[3-[4-(甲硫基)苯氧基)-3-苯基丙基]胺)； 23.LY 285974(Lilly)； 24.奧米西汀(乙酮，2-((3R，4S)-3-((1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基氧基)甲基)-4-(4-氟苯基)-1-哌啶基)-1-(4-氟苯基)-，rel-，也被稱為FI-4500、FI-4501、FI-4503)；和 25.WF 31(8-甲基-2β-丙酰基-3β-(4-(1-甲基乙基)-苯基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1])； (B)5-羥色胺激動(dòng)劑和部分激動(dòng)劑 1.右芬氟拉明；和 2.芬氟拉明； (C)具有5-羥色胺激動(dòng)劑活性的5-羥色胺重?cái)z取抑制劑 1.EMD-68843(2-苯并呋喃甲酰胺，5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)-1-哌嗪基)-，也被稱為SB-659746-A)； 2.OPC-14523(2(1H)-喹啉酮，1-(3-(4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基)丙基)-3，4-二氫-5-甲氧基)； 3.維拉佐酮(5-{4-[4-(5-氰基-3-吲哚基)-丁基]-1-哌嗪基}-苯并呋喃-2-甲酰胺，也被稱為EMD 68843或SB 659746A)； 4.一系列縮合噻唑化合物(3-(苯并(b)噻吩-3-基)-5，6-二氫咪唑并(2，1-b)噻唑一氫溴酸鹽二水合物，Pharmaprojects No.5274，Abbott)；和 5.VN-2222(VN-8522，Vita Invest，Spain)。
優(yōu)選的5-羥色胺調(diào)節(jié)劑的實(shí)例包括選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑如西酞普蘭、氟西汀、氟伏沙明、茚洛嗪、鹽酸帕羅西汀、舍曲林、噻萘普汀、桑普羅帕嗪、帕羅西汀、依他普侖和利托西汀。
下面也是可用于本發(fā)明的聯(lián)合療法的抗肥胖癥藥物 (A)胰淀素(Amylin)和胰淀素類似物 1.普蘭林肽(1-賴氨酰-1-半胱氨酰-1-天冬酰胺酰-1-蘇氨酰-1-丙氨酰-1-蘇氨酰-1-半胱氨酰-1-丙氨酰-1-蘇氨酰-1-谷氨酰胺酰-1-精氨酰-1-亮氨酰-1-丙氨酰-1-天冬酰胺酰-1-苯丙氨酰-1-亮氨酰-1-纈氨酰-1-組氨酰-1-絲氨酰-1-絲氨酰-1-天冬酰胺酰-1-天冬酰胺酰-1-苯丙氨酰甘氨酰-1-脯氨酰-1-異亮氨酰-1-亮氨酰-1-脯氨酰-1-脯氨酰-1-蘇氨酰-1-天冬酰胺酰-1-纈氨酰甘氨酰-1-絲氨酰-1-天冬酰胺酰-1-蘇氨酰-1-酪氨酰胺環(huán)狀(2-7)-二硫化物，也被稱為醋酸普蘭林肽、AC 137、ACO 137、AC 0137、SYMLIN、Tripro-胰淀素或NORMYLIN)； 2.胰淀素激動(dòng)劑； 3.ACO 253(AC 253、GG 747、GR 1150747A或ANTAM)； (B)睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(CNTF) 1.AXOKINE； 2.PEG-AXOKINE； 3.睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的模擬肽(模擬CNTF，也被稱為MYELOS)； 4.睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(CNTF，F(xiàn)idia，Italy)； (C)高血糖素樣肽-1 1.AC-2993(也被稱為毒蜥外泌肽(exendin)-4、AC-2993LAR、Medisord毒蜥外泌肽、AC-2993、Medisorb或毒蜥外泌肽(extendin)-4、Amylin)； 2.毒蜥外泌肽4 (His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-V-al-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-酰胺，也被稱為AC 2993、AC 2993LAR、Medisord毒蜥外泌肽或AC-2993、Medisorb)； 3.GLP-1(高血糖素樣肽-17-36酰胺)； 4.高血糖素樣肽-1口腔經(jīng)粘膜制劑； 5.毒蜥外泌肽3 (His-Ser-Asp-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-V-al-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-酰胺)； (D)來普汀&來普汀模擬物 1.來普汀(第二代)； 2.來普汀激動(dòng)劑； 3.來普汀表達(dá)調(diào)節(jié)劑； 4.來普汀信號(hào)通路調(diào)節(jié)劑； 5.來普汀調(diào)節(jié)劑； 6.來普汀(IC Innovations，UK)； 7.來普汀受體、單克隆抗體； 8.重組天然來普??； 9.LY-355101； 10.來普汀、Amylin (E)黑皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑(MC4) 1.HP-228(甘氨酰胺，N-乙?；?L-正亮氨酰-L-谷氨酰胺酰-L-組氨酰-D-苯丙氨酰-L-精氨酰-D-色氨酰-)； 2.黑皮質(zhì)素-4受體激動(dòng)劑(Palatin，USA)； 3.黑皮質(zhì)素4激動(dòng)劑(Pharmacopeia，Roche)； 4.MC-4激動(dòng)劑(Millennium，Chiron) 5.黑皮質(zhì)素-4激動(dòng)劑(Melacure Therapeutics，Sweden)； 6.黑皮質(zhì)素受體調(diào)節(jié)劑(Pharmaprojects No.5224，NeurocrineBiosciences，US)； 7.Pharmaprojects No.5967，Trega/Novartis； (F)NPY拮抗劑 1.AXC 0216； 2.AXC 1829； 3.SA-0204(神經(jīng)肽Y拮抗劑、細(xì)胞凋亡刺激劑、脂類代謝調(diào)節(jié)劑)； 4.α-trinositol(D-肌-肌醇，1，2，6-三(二氫磷酸酯)，也被稱為PP-56)； 5.H 40922(H 409/22)； 6.BMS-192548(1，11(4H，5H)-萘并萘二酮，2-乙酰基-4a，12a-二氫-3，4a，10，12，12a-五羥基-8-甲氧基-，TAN 1612異構(gòu)體)； 7.Alanex(1，4-二{(4-氨基-6-甲氧基苯基氨基-1，2-二氫-1，3，5-三嗪-2-基)-4-苯氧基甲基}苯，神經(jīng)肽Y衍生物)； 8.PD-160170(6-(2-異丙基-苯磺酰基)-5-硝基-喹啉-8-基胺)； 9.2，4-二氨基吡啶衍生物(6-(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基甲硫基)-4-嗎啉代-2-(3-(2-丙烯基氧基羰基氨基)芐基氨基)吡啶，PharmaprojectsNo.5618，Banyu/Merck)； 10.阿普米定類似物； 11.神經(jīng)肽Y拮抗劑(Pharmaprojects No.4990，Pfizer)； 12.4甲基取代的苯并咪唑類化合物(NPY-1拮抗劑、NPY-2拮抗劑)； 13.LY-366337(神經(jīng)肽Y1拮抗劑)； 14.S-2501、S-25579、S-25584、S-25585、S-19528、S-34354(所有神經(jīng)肽Y1/5拮抗劑)； 15.神經(jīng)肽Y拮抗劑(亞型1和5)和促生長(zhǎng)激素神經(jīng)肽受體拮抗劑(Pharmaprojects No.4897，Bristol-Myers Squibb)； 16.芐基胺衍生物(1-芳基哌嗪基-1-烷基氧基苯基-4-烷基環(huán)烷烴類化合物)； 17.J-104870(神經(jīng)肽Y1拮抗劑、食欲抑制劑)； 18.LY-357897(神經(jīng)肽Y1拮抗劑)； 19.神經(jīng)肽Y1拮抗劑(Pfizer/Neurogen)； 20.SR-120107A(神經(jīng)肽Y1拮抗劑)； 21.BIBO-3304((R)-N-((4-(氨基羰基氨基甲基)-苯基)甲基)-N2-(二苯基乙?；?-精氨酰胺三氟乙酸鹽)； 22.BIBP 3226((R)-N-(4-((氨基亞氨基甲基)氨基)-1-((((4-羥基苯基)甲基)氨基)羰基)丁基)-α-苯基苯乙酰胺，或苯乙酰胺，N-((1R)-4-((氨基亞氨基甲基)氨基)-1-((((4-羥基苯基)甲基)氨基)羰基)丁基)-α-苯基-)； 23.SR 120819A(苯丙酰胺，N-(1-((4-((((4-((二甲基氨基)甲基)環(huán)己基)甲基)氨基)亞氨基甲基)苯基)甲基)-2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基)-α-((2-萘磺酰基)氨基)-，(αR-(N(R*(順式))、αR*))-)； 24.NGD-95-1(CP-422935、NGD 951)； 25.具有苯并氮雜環(huán)庚烯母核的化合物(神經(jīng)肽Y1拮抗劑)； 26.神經(jīng)肽Y1拮抗劑(Yamanouchi Pharmaceutical)； 27.GI-264879A(神經(jīng)肽Y1拮抗劑)； 28.GW-1229(Ile-Glu-Pro-Dpr-Tyr-Arg-Leu-Arg-Tyr-CONH2的[2′，4]，[2，4′]同型二聚體，其中Dpr為二氨基丙酸，也被稱為1229U91、MN-24、GR-231118)； 29.BIIE-0246(環(huán)戊烷乙酰胺，N-[(1S)-4-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-1-[[[2-(3，5-二氧代-1，2-二苯基-1，2，4-三唑烷-4-基)乙基]氨基]羰基]丁基]-1-[2-[4-(6，11-二氫-6-氧代-5H-二苯并[b，e]氮雜環(huán)庚烯-11-基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙基]-)； 30.神經(jīng)肽Y2拮抗劑(Neurogen，USA)； 31.酰胺衍生物(神經(jīng)肽Y5拮抗劑)； 32.神經(jīng)肽Y激動(dòng)劑和拮抗劑-亞型1和5(Schering-Plough) 33.N-(磺酰氨基)烷基-[3a，4，5，9b-四氫-1H-苯并[e]吲哚-2-基]胺(RWJPRI)； 34.神經(jīng)肽Y5拮抗劑(Novartis)； 35.神經(jīng)肽Y5拮抗劑(Pfizer/Neurogen)； 36.吡咯并[3，2-d]嘧啶為基礎(chǔ)的神經(jīng)肽Y5拮抗劑； 37.CGP-71683(Pharmaprojects No.5651，CGP-71683A)； 38.神經(jīng)肽Y5激動(dòng)劑/拮抗劑(Pharmaprojects No.5664，Bayer)； (G)組胺H3受體拮抗劑 1.GT-2331(3-((1R，2R)-2-(5，5-二甲基-1-己炔基)環(huán)丙基)-1H-咪唑，也被稱為PERCEPTIN)； 2.環(huán)丙沙芬(環(huán)丙基-(4-(3-1H-咪唑-4-基)丙基氧基)苯基)甲酮，也被稱為BP 2359或化合物359)； 3.化合物421(咪唑甲?；佳苌铮琁NSERM(France)/Bioprojet)； 4.FUB 181(3-(4-氯苯基)丙基-3-(1H-咪唑-4-基)丙基醚)； 5.GR 175737(3-((4-氯苯基)甲基)-5-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)-1，2-噁二唑)； 6.GT 2227(4-(6-環(huán)己基-3(Z)-己烯基)咪唑馬來酸鹽)； 7.GT 2394((1R，2R)-(反式-2-咪唑-4-基環(huán)丙基)-(環(huán)己基甲氧基)甲酰胺)； 8.GT-2016(哌啶，1-(5-環(huán)己基-1-氧代戊基)-4-(1H-咪唑-4-基)-)； 9.Imoproxifan(1-(4-(3-(1H-咪唑-4-基)丙氧基)苯基)乙-1-酮肟)； 10.Impentamine(Berlin Free University)； 11.雅培公司的用于注意缺陷障礙(ADHD)的H3拮抗劑； 12.Gliatech(USA)的用于進(jìn)食障礙的H3拮抗劑； 13.一系列新型氨基甲酸酯類化合物，如具有N-烷基鏈的3-(1H-咪唑-4-基)丙醇的衍生物； 14.具有連接4-(1H-咪唑-4-基甲基)苯的中性連接基的一系列類似物； 15.脲，N-4-(1H-咪唑-4-基甲基)苯基甲基-N′-(3，5-二氯苯基)-，一鹽酸鹽； 16.Sch-50971(1H-咪唑，4-[(3R，4R)-4-甲基-3-吡咯烷基]-)； 17.噻普酰胺(N-環(huán)己基-4-(1H-咪唑-4-基)-1-哌啶硫代甲酰胺，也被稱為MR 12842)； 18.UCL-1283(University College London)； 19.UCL-1390(4-(3-(1H-咪唑-4-基)丙氧基)苯基氰)； 20.UCL-1409((苯氧基烷基)咪唑)； 21.UCL-1972(University College London)； 22.Verongamine(苯丙酰胺，3-溴-α-(羥基亞氨基)-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-4-甲氧基-，(E)-)； 23.VUF-9153(氨基亞氨代甲硫代酸(Carbamimidothioic acid)，[(4-氯苯基)甲基]-，3-(1H-咪唑-4-基)丙基酯，也被稱為Clobenpropit)； (H)胰脂酶抑制劑 1.奧利司他(L-亮氨酸，N-甲?；?，1-((3-己基-4-氧代-2-氧雜環(huán)丁烷基)甲基)十二烷基酯，(2S-(2α(R*)，3β))-，或N-甲?；?L-亮氨酸(2S-(2α(R*)，3β))-1-((3-己基-4-氧代-2-氧雜環(huán)丁烷基)甲基)十二烷基酯，也被稱為Orlipastat、RO 180647、Tetrahydrolipstatin(THL)、XENICAL或ZENICAL)； 2.ATL 962(也被稱為AZM 119或Alizyme)； 3.GelTex(抗肥胖癥療法)； 4.AZM-131(Yakurigaku Chuo Kenkyusho/Institute of FoodResearch)； 5.RED 103004(XiMed Group(United Kingdom)/BioClin)； (I)α促黑激素類似物 1.Melanotan II(乙?；?正亮氨酰-天冬氨酰-組氨酰-D-苯丙氨酰-精氨酰-色氨酰-賴氨酰胺C-4.2-N-6.7-內(nèi)酰胺，也被稱為MT II)； 2.MBU-23、MBU-23、MBU-24、MBU-27、MBU-28和MBU-29(都在WO 009827113中有描述)； 3.MSH融合毒素(也被稱為DAB389MSH、antimelanoma、嵌合體(chimaera)) 4.SHU-9119(L-賴氨酰胺，N-乙?；?L-正亮氨酰-L-.α.-天冬氨酰-L-組氨酰-3-(2-萘基)-D-丙氨酰-L-精氨酰-L-色氨酰-，(2.fwdarw.7)-內(nèi)酰胺，也被稱為MBX 36) 5.SHU-9005(α-MSH的取代衍生物) 6.ZYC-200(α-MSH、Schepens/ZYCOS with BIOTOPE expressioncassette system) (J)混合5-羥色胺重?cái)z取抑制劑和5-羥色胺或α腎上腺素能拮抗劑活性 1.奈法唑酮(2-(3-(4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基)丙基)-5-乙基-2，4-二氫-4-(2-苯氧基乙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮，也被稱為MJ 13754、MS13754、BMY 13754、BMY 137541、SERZONE、DUTONIN、RESERIL、NEFADAR、NIFEREL、MENFAZONA、RULIVAN、DEPREFAX或SERZONIL)； 2.YM 992((S)-2-(((7-氟-2，3-二氫-1H-茚-4-基)氧基)甲基)嗎啉鹽酸鹽或(S)-2-(((7-氟-2，3-二氫-1H-茚-4-基)氧基)甲基)嗎啉鹽酸鹽，也被稱為YM 35992)； 3.A 80426((R)-N-甲基-N-((1，2，3，4-四氫-5-甲氧基-1-萘基)甲基)-6-苯并呋喃乙胺)； 4.5-HT1A拮抗劑(Vita-Invest，Spain)； 5.奈法唑酮代謝產(chǎn)物(Sepracor，USA)； 6.5-羥色胺重?cái)z取抑制劑/5-羥色胺1A拮抗劑(Wyeth-Ayerst) (K)通過腎上腺素能機(jī)制起作用的食欲抑制劑 1.芐非他明； 2.芬美曲秦； 3.芬特明； 4.安非拉酮； 5.馬吲哚； 6.西布曲明； 7.苯丙醇胺； 8.麻黃堿 (L)混合5-羥色胺&多巴胺重?cái)z取抑制劑 1.BL-1834(1-丙胺，3-二苯并(b，e)，氧雜環(huán)庚烯-11(6H)-基亞基-N，N-二甲基)； 2.NS-2389或NS-2347(GW-650250A、GW 650250)； 3.(R)-西布曲明； 4.NS-2359(NeuroSearch，Denmark)； 5.RTI-112或RTI-113或RTI-177(8-氮雜二環(huán)(3.2.1)辛烷-2-羧酸，3-(4-氯-3-甲基苯基)-8-甲基-，甲基酯，鹽酸鹽，(1R，2S，3S，5S))； 6.BSF-74681(Abbott)； 7.貫葉金絲桃素三甲氧基苯甲酸酯(IDN-5491)； (M)混合5-羥色胺重?cái)z取抑制劑和多巴胺拮抗劑 1.SLV-310(Solvay，Belgium)； 2.EMD 86006(3-(2-(3-(4-氟苯基)芐基氨基)乙氧基)苯基氰)； 3.SLV 301(Solvay)； (N)去甲腎上腺素&5-羥色胺重?cái)z取抑制劑(NSRI) 1.米那普侖(環(huán)丙烷甲酰胺，2-(氨基甲基)-N，N-二乙基-1-苯基-，順式-(+/-)-，或(±)-順式-2-(氨基甲基)-N-二乙基-1-苯基環(huán)丙烷甲酰胺鹽酸鹽，也被稱為F-2207、F-2641、TN-912、DALCIPRAN、IXEL、MIDACIPRAN、MIDALCIPRAN、MILNACIPRAN SR、TOLEDOMIN)； 2.曲馬多、Purdue(環(huán)己醇，2-((二甲基氨基)甲基)-1-(3-甲氧基苯基)-，順式-(+/-)，也被稱為TRAMADOL、Tramadol、CR或Toray)； 3.米那普侖(持續(xù)釋放給藥體系)； 4.度洛西汀((S)-N-甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺，或(+)-(S)-N-甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩-丙胺鹽酸鹽，也被稱為L(zhǎng)Y 248686、草酸度洛西汀、LY-223332、LY-223743、LY-223994、LY-227750、LY-227942、LY-228993、LY-248686、LY-264452、LY-264453、LY-267826″ 5.納曲酮+曲馬多(嗎啡喃-6-酮，17-(環(huán)丙基甲基)-4，5-環(huán)氧-3，14-二羥基-，(5α)-，與環(huán)己醇混合(mixt withcyclohexanol)，2-((二甲基氨基)甲基)-1-(3-甲氧基苯基)-，順式-(+/-)-，也被稱為PTI-601、曲馬多+納曲酮、Pain T) 6.(S)西布曲明((S)-1-(4-氯苯基)-N，N-二甲基-α-(2-甲基丙基)環(huán)丁烷甲胺)； 7.曲馬多，Labopharm(環(huán)己醇，2-((二甲基氨基)甲基)-1-(3-甲氧基苯基)-，順式-(+/-)，也被稱為曲馬多，Contramid)； 8.F 98214TA(FAES，Spain)； 9.S 33005((-)-1-(1-二甲基氨基甲基-5-甲氧基苯并環(huán)丁-1-基)環(huán)戊醇)； 10.他克林類似物，SIDR； (O)5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺重?cái)z取抑制劑 1.西布曲明(環(huán)丁甲胺，1-(4-氯苯基)-N，N-二甲基-α-(2-甲基丙基)-，或1-(4-氯苯基)-N，N-二甲基-α-(2-甲基丙基)環(huán)丁甲胺鹽酸鹽一水合物，也被稱為鹽酸西布曲明一水合物、BTS-54354、BTS-54505、BTS-54524、KES-524、MERIDIA、REDUCTIL、RADUCTIL、REDUCTASE、PLENTY、ECTIVA)； 2.文拉法辛(環(huán)己醇，1-[2-(二甲基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]，也被稱為WY 45030、WY 45651、WY 45655、DOBUPAL、EFECTIN、EFEXOR、EFFEXOR、ELAFAX、VANDRAL、TREVILOR)； 3.文拉法辛XR(環(huán)己醇，1-(2-(二甲基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-，鹽酸鹽，也被稱為EFFEXOR XR，1EFFEXOR ER、EFFEXOR XL、EFFEXOR LP、DOBUPAL RETARD、VANDRAL RETARD、EFFEXOR-EXEL 75、EFEXOR XR、EFEXOR DEPOT、ELAFAXXR)； 4.文拉法辛(給藥體系，OROS口腔控制釋放，也被稱為文拉法辛，OROS或EFEXOR XR) 5.(+)-去甲基西布曲明(還被稱為DDMS、二去甲基西布曲明-Sepracor)； 6.BTS-74398(1-[1-(3，4-二氯苯基)環(huán)丁基]-2-(3-二甲基氨基丙基硫基)乙酮，Abbott Pharmaprojects No.6247)； 7.去甲基文拉法辛(Sepracor)； (P)通過多巴胺機(jī)制起作用的抑郁抑制劑 1.阿撲嗎啡； (Q)選擇性降腎上腺素(去甲腎上腺素)重?cái)z取抑制劑 1.瑞波西汀((2S)-rel-2-((R)-(2-乙氧基苯氧基)苯基甲基)嗎啉，或嗎啉，2-[(2-乙氧基苯氧基)苯基甲基]-，(R，S)-，甲磺酸鹽，也被稱為甲磺酸瑞波西汀(USAN)、FCE 20124、FCE 21684、PNU 155950E、EDRONAX、PROLIFT、VESTRA、IRENON、NOREBOX)； 2.托莫西汀((γR)-N-甲基-γ-(2-甲基苯氧基)苯丙胺或(-)-N-甲基-3-苯基-3-(o-甲苯氧基)-丙胺鹽酸鹽，也被稱為L(zhǎng)Y 139603、LY135252、LY 139602)； 3.羥基去甲替林((E)-10-11-二氫-5-(3-(甲基氨基)丙叉基)-5H-二苯并-(a，d)環(huán)庚烯-10-醇)； 4.LY 368975((R)-N-甲基-3-[2-(甲硫基)苯氧基]-3-苯基-丙胺鹽酸鹽)； (R)混合的降腎上腺素和多巴胺重?cái)z取抑制劑 1.丁氨苯丙酮(1-(3-氯苯基)-2-((1，1-二甲基乙基)氨基)-1-丙酮，也被稱為鹽酸丁氨苯丙酮(USAN)、安非他酮(bupropin)、安非他酮(amfebutamone)、BW 323U、WELLBUTRIN、QUOMEM或ZYBAN)； 2.GW 320659((2S-(2α，3α，5α))-2-(3，5-二氟苯基)-3，5-二甲基-2-嗎啉醇鹽酸鹽，也被稱為1555、1555U88、BW 1555U88)； 3.羥基丁氨苯丙酮(還被稱為丁氨苯丙酮、R-或R-丁氨苯丙酮)； 4.(-)二去甲基西布曲明(還被稱為(S)-二去甲基西布曲明、去甲基西布曲明、(-)-DDMS或MERIDIA(urogenital))； (S)混合降腎上腺素重?cái)z取抑制劑和其他神經(jīng)遞質(zhì)拮抗劑 1.佐替平(2-((8-氯二苯并(b，f)硫雜環(huán)庚烯-10-基)氧基)-N，N-二甲基乙基胺，也被稱為L(zhǎng)ODOPIN、NIPOLEPT、ZOLEPTIL、ZOPITE、SETOUS、MAJORPIN)； 2.MCI 225(4-(2-氟苯基)-2-甲基-6-(哌嗪-1-基)-3a，7a-二氫噻吩并(2，3-d)嘧啶，或4-(2-氟苯基)-6-甲基-2-哌嗪基噻吩并[2，3-d]嘧啶鹽酸鹽水合物)； 3.A 75200((R*，R*)-(+，-)-3-苯基-1-((6，7，8，9-四氫萘并(1，2-d)-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-6-基)甲基)吡咯烷)； (T)混合5-羥色胺重?cái)z取抑制劑和σ受體拮抗劑 1.E-5296(Esteve，Spain)； 2.E-6276(Esteve，Spain)； 3.E-5842(吡啶，4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫-1-(4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁基)-，2-羥基-1，2，3-丙烷三羧酸鹽(1∶1))； 4.E 5826(E-5842的檸檬酸鹽)； (U)其他具有5-羥色胺或降腎上腺素?cái)z取抑制劑活性的神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)劑 1.吡吲哚(1H-吡嗪并(3，2，1-jk)咔唑，2，3，3a，4，5，6-六氫-8-甲基-，也被稱為CAS-125、Pyrazidol、吡吲哚、LIFRIL、IMPLEMENTOR)； 2.NS-2330(NeuroSearch，Denmark)； 3.VAN-H36(Vita-Invest，Spain)； 4.UR 1827(2-(1-芐基哌啶-4-基)-1-[4-(5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯基]-1-乙酮)； (V)C-75(脂肪酸合成酶抑制劑) (W)S 15261(L-4-(2-(2-(9-芴基)乙酰氨基)乙基)苯甲酸2-(2-甲氧基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基氨基)乙基酯) (X)S 100B(神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子) (Y)解偶聯(lián)蛋白功能刺激劑 (Z)縮膽囊素激動(dòng)劑 (AA)雄激素 1.縮膽囊素； 2.脫氫表雄酮衍生物(如本膽烷二酮)； (BB)睪酮 (CC)促同化激素類(如氧雄龍) (DD)甾體激素 (EE)淀粉酶抑制劑 (FF)腸抑素激動(dòng)劑/模擬物 (GG)食欲素/下視丘分泌素拮抗劑 (HH)尿皮質(zhì)素拮抗劑 (II)蛙皮素激動(dòng)劑 (JJ)蛋白激酶A調(diào)節(jié)劑 (KK)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子模擬物 (LL)可卡因-和安非他命-調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄物模擬物 (MM)降鈣素基因相關(guān)肽模擬物 (NN)尼扎替丁(Axid) 其他用于本發(fā)明的聯(lián)合療法的藥物包括葡萄糖激酶調(diào)節(jié)劑，包括
Ro-28-1675
Banyu/Merck葡萄糖激酶激活劑
Novo Nordisk IV
Astra Zeneca葡萄糖激酶激活劑 抗糖尿病藥包括RXR調(diào)節(jié)劑如 (1)貝沙羅汀(4-(1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)乙烯基)苯甲酸，也被稱為TARGRETIN、TARGRETYN、TARGREXIN；還被稱為L(zhǎng)GD 1069、LG 100069、LG 1069、LDG 1069、LG 69、RO264455)； (2)9-順式-維甲酸； (3)AGN-4326(還被稱為ALRT-4204、AGN-4204、ALRT-326、ALRT-324或LGD 1324)； (4)LGD 1324(ALRT 324)； (5)LG 100754； (6)LY-510929； (7)LGD 1268(6-(1，1，4，4，6-五甲基-1，2，3，4-四氫-萘-7-基環(huán)丙-1-基)煙酸，也被稱為ALRT 268或LG 100268)；和 (8)LG 100264。
抗糖尿病藥還包括噻唑烷二酮和非-噻唑烷二酮胰島素增敏劑，其通過增強(qiáng)胰島素在靶器官和組織的效應(yīng)而降低外周胰島素抵抗。
下面的藥物已知可結(jié)合并激活細(xì)胞核受體過氧化物酶體增生物激活受體-γ(PPARγ)，其可增強(qiáng)特異性胰島素敏感性基因的轉(zhuǎn)錄。PPAR-γ激動(dòng)劑的實(shí)例為噻唑烷二酮類化合物如 (1)羅格列酮(2，4-噻唑烷二酮，5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-，(Z)-2-丁烯二醇酯(1∶1)或5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮，也被稱為AVANDIA；還被稱為BRL 49653、BRL 49653C、BRL 49653c、SB 210232或馬來酸羅格列酮)； (2)吡格列酮(2，4-噻唑烷二酮，5-((4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)甲基)-，一鹽酸鹽，(+-)-或5-((4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮，也被稱為ACTOS、ZACTOS或GLUSTIN；還被稱為AD 4833、U 72107、U 72107A、U 72107E、鹽酸吡格列酮(USAN))； (3)曲格列酮(5-((4-((3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮，也被稱為NOSCAL、REZULIN、ROMOZIN或PRELAY；還被稱為CI 991、CS 045、GR92132、GR 92132X)； (4)isaglitazone((+)-5-[[6-[(2-氟苯基)甲氧基]-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮或5-((6-((2-氟苯基)甲氧基)-2-萘基)甲基-2，4-噻唑烷二酮或5-(6-(2-氟芐基氧基)萘-2-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮，也被稱為MCC-555或neoglitazone)；和 (5)5-BTZD。
此外，用作胰島素增敏劑的非-噻唑烷二酮類化合物包括但不限于 (1)JT-501(JTT 501、PNU-1827、PNU-716-MET-0096或PNU182716異噁唑烷-3，5-二酮，4-((4-(2-苯基-5-甲基)-1，3-噁唑基)乙基苯基-4)甲基-)； (2)KRP-297(5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-(三氟甲基)芐基)苯甲酰胺或5-((2，4-二氧代-5-噻唑烷基)甲基)-2-甲氧基-N-((4-(三氟甲基)苯基)甲基)苯甲酰胺)；和 (3)法格立他扎(L-酪氨酸，N-(2-苯甲酰基苯基)-o-(2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙基)-或N-(2-苯甲?；交?-O-(2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙基)-L-酪氨酸或GW2570或GI-262570)。
其他抗糖尿病藥還顯示具有PPAR調(diào)節(jié)劑活性如PPARγ、SPPARγ、和/或PPARδ/γ激動(dòng)劑活性。下面列出了其實(shí)例 (1)AD 5075； (2)R 119702((+-)-5-(4-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基)噻唑啉-2，4-二酮鹽酸鹽，或CI 1037或CS 011)； (3)CLX-0940(過氧化物酶體增生物激活受體α激動(dòng)劑/過氧化物酶體增生物激活受體γ激動(dòng)劑)； (4)LR-90(2，5，5-三(4-氯苯基)-1，3-二噁烷-2-羧酸，

激動(dòng)劑)； (5)Tularik(

激動(dòng)劑)； (6)CLX-0921(

激動(dòng)劑)； (7)CGP-52608(

激動(dòng)劑)； (8)GW-409890(PPAR激動(dòng)劑)； (9)GW-7845(

激動(dòng)劑)； (10)L-764406(

激動(dòng)劑)； (11)LG-101280(PPAR激動(dòng)劑)； (12)LM-4156(

激動(dòng)劑)； (13)利沙司他(CT-112)； (14)YM 440(

激動(dòng)劑)； (15)AR-H049020(

激動(dòng)劑)； (16)GW 0072(4-(4-((2S，5S)-5-(2-(二(苯基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-庚基-4-氧代-3-噻唑烷基)丁基)苯甲酸)； (17)GW 409544(GW-544或GW-409544)； (18)NN 2344(DRF 2593)； (19)NN 622(DRF 2725)； (20)AR-H039242(AZ-242)； (21)GW 9820(貝特類(fibrate))； (22)GW 1929(N-(2-苯甲酰基苯基)-O-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙基)-L-酪氨酸，也被稱為GW 2331、

激動(dòng)劑)； (23)SB 219994((S)-4-(2-(2-苯并噁唑基甲基氨基)乙氧基)-α-(2，2，2-三氟乙氧基)苯丙酸，或3-(4--(2-(N-(2-苯并噁唑基)-N-甲基氨基)乙氧基)苯基)-2(S)-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸或苯丙酸，4-(2-(2-苯并噁唑基甲基氨基)乙氧基)-α-(2，2，2-三氟乙氧基)-，(αS)-，

激動(dòng)劑)； (24)L-796449(

激動(dòng)劑)； (25)非諾貝特(丙酸，2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-，1-甲基乙基酯，也被稱為TRICOR、LIPCOR、LIPANTIL、LIPIDIL MICRO

激動(dòng)劑)； (26)GW-9578(

激動(dòng)劑)； (27)GW-2433(

激動(dòng)劑)； (28)GW-0207(

激動(dòng)劑)； (29)LG-100641(

激動(dòng)劑)； (30)LY-300512(

激動(dòng)劑)； (31)NID525-209(NID-525)； (32)VDO-52(VDO-52)； (33)LG 100754(過氧化物酶體增生物激活受體激動(dòng)劑)； (34)LY-510929(過氧化物酶體增生物激活受體激動(dòng)劑)； (35)貝沙羅汀(4-(1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)乙烯基)苯甲酸，也被稱為TARGRETIN、TARGRETYN、TARGREXIN；還被稱為L(zhǎng)GD 1069、LG 100069、LG 1069、LDG 1069、LG 69、RO264455)；和 (36)GW-1536(PPARα/γ激動(dòng)劑)。
其他胰島素增敏劑包括但不限于 (1)INS-1(D-手性肌醇或D-1，2，3，4，5，6-六羥基環(huán)己烷)； (2)蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)抑制劑； (3)糖原合酶激酶-3(GSK3)抑制劑； (4)β3腎上腺素受體激動(dòng)劑如ZD 2079((R)-N-(2-(4-(羧基甲基)苯氧基)乙基)-N-(2-羥基-2-苯乙基)氯化銨，也被稱為ICI D 2079)或AZ40140； (5)糖原磷酸化酶抑制劑； (6)果糖-1，6-二磷酸酶抑制劑； (7)吡啶甲酸鉻、硫酸氧釩(vanadyl sulfate)(硫酸氧釩)； (8)KP 102(有機(jī)釩化合物)； (9)多聚煙酸鉻； (10)鉀通道激動(dòng)劑NN 414； (11)YM 268(5，5′-亞甲基-二(1，4-苯撐)二亞甲基二(噻唑烷-2，4-二酮)； (12)TS 971； (13)T 174((+-)-5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-(2-萘基甲基)苯噁唑)； (14)SDZ PGU 693((+)-反式-2(S-((4-氯苯氧基)甲基)-7α-(3，4-二氯苯基)四氫吡咯并(2，1-b)噁唑-5(6H)-酮)； (15)S 15261((-)-4-(2-((9H-芴-9-基乙酰基)氨基)乙基)苯甲酸2-((2-甲氧基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)乙基酯)； (16)AZM 134(Alizyme)； (17)ARIAD； (18)R 102380； (19)PNU 140975(1-(肼基亞氨基甲基)肼基)乙酸； (20)PNU 106817(2-(肼基亞氨基甲基)肼基)乙酸； (21)NC 2100(5-((7-(苯基甲氧基)-3-喹啉基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮； (22)MXC 3255； (23)MBX 102； (24)ALT 4037； (25)AM 454； (26)JTP 20993(2-(4-(2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基)芐基)-丙二酸二甲基二酯)； (27)Dexlipotam(5(R)-(1，2-二硫雜環(huán)戊烷-3-基)戊酸，也被稱為(R)-α-硫辛酸或(R)-硫代辛酸(thioctic acid))； (28)BM 170744(2，2-二氯-12-(p-氯苯基)正十二烷酸)； (29)BM 152054(5-(4-(2-(5-甲基-2-(2-噻吩基)噁唑-4-基)乙氧基)苯并噻吩-7-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮)； (30)BM 131258(5-(4-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)苯并噻吩-7-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮)； (31)CRE 16336(EML 16336)； (32)HQL 975(3-(4-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)苯基)-2(S)-(丙基氨基)丙酸)； (33)DRF 2189(5-((4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基)甲基)噻唑烷-2，4-二酮)； (34)DRF 554158； (35)DRF-NPCC； (36)CLX 0100、CLX 0101、CLX 0900或CLX 0901； (37)IkappaB激酶(IKK B)抑制劑 (38)絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制劑 p38MAPK刺激劑 (39)三磷酸磷脂酰肌醇酯 (40)胰島素再循環(huán)受體抑制劑 (41)葡萄糖運(yùn)載體4調(diào)節(jié)劑 (42)TNF-α拮抗劑 (43)漿細(xì)胞分化抗原-1(PC-1)拮抗劑 (44)脂細(xì)胞脂質(zhì)結(jié)合蛋白(ALBP/aP2)抑制劑 (45)磷酸聚糖類化合物(phosphoglycans) (46)Galparan； (47)Receptron； (48)胰島細(xì)胞成熟因子； (49)胰島素強(qiáng)化因子(IPF或胰島素強(qiáng)化因子-1)； (50)與結(jié)合蛋白偶合的生長(zhǎng)介素C(還被稱為IGF-BP3、IGF-BP3、SomatoKine)； (51)Diab II(也被稱為V-411)或Glucanin，由Biotech Holdings Ltd.或Volque Pharmaceutical生產(chǎn)； (52)葡萄糖-6磷酸酶抑制劑； (53)脂肪酸葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白； (54)糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑；和 (55)谷氨酰胺果糖-6-磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶(GFAT)調(diào)節(jié)劑。
抗糖尿病藥還可包括雙胍類化合物，其可降低肝葡萄糖生成并增強(qiáng)葡萄糖的吸收。雙胍類化合物的實(shí)例包括二甲雙胍如 (1)1，1-二甲基雙胍(如二甲雙胍-DepoMed、二甲雙胍-BiovailCorporation或二甲雙胍GR(二甲雙胍胃潴留聚合物))；和 (2)鹽酸二甲雙胍(N，N-二甲基亞氨基氨基亞氨代碳酰二胺(dicarbonimidic diamide)一鹽酸鹽，也被稱為L(zhǎng)A 6023、BMS 207150、GLUCOPHAGE或GLUCOPHAGE XR。
此外，抗糖尿病藥還包括α-葡萄糖苷酶抑制劑，其可抑制α-葡萄糖苷酶。α-葡萄糖苷酶可將果糖轉(zhuǎn)化為葡萄糖，從而延遲碳水化合物的消化。然后，未消化的碳水化合物在腸中降解，降低食后葡萄糖高峰。α-葡萄糖苷酶抑制劑包括但不限于 (1)阿卡波糖(D-葡萄糖，O-4，6-二脫氧-4-(((1S-(1α，4α，5β，6α))-4，5，6-三羥基-3-(羥基甲基)-2-環(huán)己烯-1-基)氨基)-α-D-吡喃葡萄糖基-(1-4)-O-α-D-吡喃葡萄糖基-(1-4)-，也被稱為AG-5421、Bay-g-542、BAY-g-542、GLUCOBAY、PRECOSE、GLUCOR、PRANDASE、GLUMIDA或ASCAROSE)； (2)米格列醇(3，4，5-哌啶三醇，1-(2-羥基乙基)-2-(羥基甲基)-，(2R(2α、3β、4α、5β))-或(2R，3R，4R，5S)-1-(2-羥基乙基)-2-(羥基甲基-3，4，5-哌啶三醇，也被稱為BAY 1099、BAY M 1099、BAY-m-1099、BAYGLITOL、DIASTABOL、GLYSET、MIGLIBAY、MITOLBAY、PLUMAROL)； (3)CKD-711(0-4-脫氧-4-((2，3-環(huán)氧-3-羥基甲基-4，5，6-三羥基環(huán)己烷-1-基)氨基)-α-b-吡喃葡萄糖基-(1-4)-α-D-吡喃葡萄糖基-(1-4)-D-吡喃葡萄糖)； (4)乙格列酯(4-(2-((2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三羥基-2-(羥基甲基)-1-哌啶基)乙氧基)苯甲酸乙酯，也被稱為BAY o 1248或MKC 542)； (5)MOR 14(3，4，5-哌啶三醇，2-(羥基甲基)-1-甲基-，(2R-(2α，3β，4α，5β))-，也被稱為N-甲基脫氧野尻霉素或N-甲基脫二氧亞氨基葡糖醇)；和 (6)伏格列波糖(3，4-二脫氧-4-((2-羥基-1-(羥基甲基)乙基)氨基)-2-C-(羥基甲基)-D-表-肌醇或D-表-肌醇，3，4-二脫氧-4-((2-羥基-1-(羥基甲基)乙基)氨基)-2-C-(羥基甲基)-，也被稱為A 71100、AO128、BASEN、GLUSTAT、VOGLISTAT。
抗糖尿病藥還包括胰島素類如正規(guī)胰島素或短效、中效和長(zhǎng)效胰島素、非注射型或吸入胰島素、組織選擇性胰島素、glucophosphokinin(D-手性肌醇)，胰島素類似物如在天然氨基酸序列上有小差異的胰島素分子和胰島素小分子模擬物(胰島素模擬物)以及內(nèi)體調(diào)節(jié)劑。其實(shí)例包括但不限于 (1)Biota； (2)LP 100； (3)(SP-5-21)-氧代二(1-吡咯烷carbodithioato-S，S′)釩， (4)門冬胰島素(人胰島素(28B-L-天門冬氨酸)或B28-Asp-胰島素，也被稱為胰島素X14、INA-X14、NOVORAPID、NOVOMIX或NOVOLOG)； (5)地特胰島素(人29B-(N6-(1-氧代十四烷基)-L-賴氨酸)-(1A-21A)，(1B-29B)-胰島素或NN 304)； (6)賴脯胰島素(″28B-L-賴氨酸-29B-L-脯氨酸人胰島素，或Lys(B28)、Pro(B29)人胰島素類似物，也被稱為lys-pro胰島素、LY275585、HUMALOG、HUMALOG MIX 75/25或HUMALOG MIX50/50)； (7)甘精胰島素(人(A21-甘氨酸、B31-精氨酸、B32-精氨酸)胰島素HOE 901，也被稱為L(zhǎng)ANTUS、OPTISULIN)； (8)胰島素鋅混懸液，長(zhǎng)效(Ultralente)，也被稱為HUMULIN U或ULTRALENTE； (9)胰島素鋅混懸液(慢)，70％結(jié)晶和30％無定形胰島素混懸液，也被稱為L(zhǎng)ENTE ILETIN II、HUMULIN L或NOVOLINL； (10)HUMULIN50/50(50％低精蛋白胰島素和50％胰島素注射液)； (11)HUMULIN70/30(70％低精蛋白胰島素NPH和30％胰島素注射液)，也被稱為NOVOLIN70/30、NOVOLIN70/30PenFill、NOVOLIN 70/30Prefilled； (12)低精蛋白胰島素混懸液NPH ILETIN II、NOVOLIN N、NOVOLIN N PenFill、NOVOLIN N Prefilled、HUMULINN； (13)正規(guī)胰島素注射液如ILETIN II Regular、NOVOLIN R、VELOSULIN BR、NOVOLIN R PenFill、NOVOLIN R Prefilled、HUMULIN R或Regular U-500(Concentrated)； (14)ARIAD； (15)LY 197535； (16)L-783281；和 (17)TE-17411。
抗糖尿病藥還包括胰島素分泌調(diào)節(jié)劑如 (1)高血糖樣肽-1(GLP-1)及其模擬物； (2)葡萄糖-促胰島素肽(GIP)及其模擬物； (3)毒蜥外泌肽及其模擬物； (4)二肽基蛋白酶(dipeptyl protease)(DPP或DPPIV)抑制劑如 (4a)DPP-728或LAF 237(2-吡咯烷甲腈，1-(((2-((5-氰基-2-吡啶基)氨基)乙基)氨基)乙?；?，也被稱為NVP-DPP-728、DPP-728A、LAF-237)； (4b)Sitagliptin，也被稱為Januvia； (4c)P 3298或P32/98(二-(3N-((2S，3S)-2-氨基-3-甲基-戊酰基)-1，3-噻唑烷)富馬酸鹽)； (4d)TSL 225(色氨酰-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸)； (4e)Valine pyrrolidide(valpyr)； (4f)1-氨基烷基異喹啉酮-4-羧酸酯及其類似物； (4g)SDZ 272-070(1-(L-纈氨酰)吡咯烷)； (4h)IMC-2A、TMC-2B或TMC-2C； (4i)二肽腈(2-氰基pyrrolodides)； (4j)CD26抑制劑；和 (4k)SDZ 274-444； (5)高血糖素拮抗劑如AY-279955；和 (6)胰淀素激動(dòng)劑，包括但不限于普蘭林肽(AC-137、醋酸普蘭林肽制劑、tripro-amylin或醋酸普蘭林肽)。
眾所周知的抗糖尿病藥包括胰島素、磺酰脲類、雙胍類、氯茴苯酸類、AGI’s(A-葡萄糖苷酶抑制劑；如Glyset)、PPAR α激動(dòng)劑和PPARγ激動(dòng)劑和雙重PPARα/γ激動(dòng)劑。
降脂藥物的實(shí)例包括膽汁酸多價(jià)螯合劑、fibric acid衍生物、煙酸和HMGCoA還原酶抑制劑。其具體實(shí)例包括他汀類藥物如

和

以及匹伐他汀(nisvastatin)(Nissan、Kowa Kogyo、Sankyo、Novartis)及其緩釋劑型，如ADX-159(緩釋洛伐他汀)，以及Colestid、Locholest、Questran、Atromid、Lopid和Tricor。
降壓藥物的實(shí)例包括抗高血壓藥如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑(Accupril、Altace、Captopril、Lotensin、Mavik、Monopril、Prinivil、Univasc、Vasotec和Zestril)、腎上腺素能受體阻滯劑(如可多華、臺(tái)苯齊林、Hylorel、Hytrin、Minipress和Minizide)α/β腎上腺素能受體阻滯劑(如Coreg、Normodyne和Trandate)、鈣通道阻滯劑(如Adalat、Calan、Cardene、Cardizem、Covera-HS、Dilacor、DynaCirc、Isoptin、Nimotop、Norvace、Plendil、Procardia、Procardia XL、Sula、Tiazac、Vascor和Verelan)、利尿劑、血管緊張素II受體拮抗劑(如Atacand、Avapro、Cozaar和Diovan)、β腎上腺素能受體阻滯劑(如Betapace、Blocadren、Brevibloc、Cartrol、Inderal、Kerlone、Lavatol、Lopressor、Sectral、Tenormin、Toprol-XL和Zebeta)、血管舒張劑(如Deponit、Dilatrate、SR、Imdur、Ismo、Isordil、Isordil Titradose、Monoket、Nitro-Bid、Nitro-Dur、Nitrolingual Spray、Nitrostat and Sorbitrate)及其組合(如Lexxel、Lotrel、Tarka、Teczem、Lotensin HCT、Prinzide、Uniretic、Vaseretic、Zestoretic)。
此外，第二ERR-α調(diào)節(jié)劑，如在上面的B)和E)部分中所描述，還可用作第三抗糖尿病藥物，條件是其與第一ERR-α調(diào)節(jié)劑不同。
F)生物學(xué)實(shí)施例 TR-FRET測(cè)定 時(shí)間分辨熒光共振能量轉(zhuǎn)移(TR-FRET)實(shí)驗(yàn)用于檢測(cè)ERR1(還被稱為ERR-α或ERR-1)配體功能應(yīng)答。本文所描述的TR-FRET測(cè)定依賴于ERR1與輔激活因子肽結(jié)合的構(gòu)象當(dāng)試驗(yàn)化合物與ERR1結(jié)合并改變其構(gòu)象時(shí)，其可破壞輔激活因子肽的結(jié)合。這種同源輔助分析(homogeneous secondary assay)的組分包括6His-標(biāo)記的-ERR1 LBD、GST-標(biāo)記的-hSRC2輔激活因子多肽和得自CIS bio internationalhtrf/bioassays(Bedford，MA)的采用α-GST銪穴合物(Eu)標(biāo)記和α6His-XL665(別藻藍(lán)蛋白)熒光團(tuán)的熒光供體/受體對(duì)。
對(duì)于TR-FRET測(cè)定，將反應(yīng)用25mM Tris pH 8、2.5mM Hepes、20mM KCl、1mM DTT和0.05mg/mL BSA(-脂類)緩沖。試劑的終濃度為6nM ERR1LBD、6nM GST-SRC-2肽、30nM銪穴合物和7.5nMXL665。在25℃下反應(yīng)4-18小時(shí)使反應(yīng)達(dá)到平衡，然后，在得自LJLBiosystems(Molecular Devices Sunnyvale，CA)的Analyst上收集數(shù)據(jù)。作為時(shí)間分辨方法，樣品在340nM處受激，分別在615nm和665nm延遲400和75μs收集發(fā)射1ms。用雙曲線方程擬合劑量響應(yīng)曲線，所記錄數(shù)據(jù)為3次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的平均值。
對(duì)下表II中列出的化合物進(jìn)行了如上測(cè)定，這些化合物都是ERR1的活性調(diào)節(jié)劑。
表II.TR-FRET數(shù)據(jù) 前面的說明書教導(dǎo)了本發(fā)明的原理，為了示例的目的還提供了實(shí)施例，應(yīng)了解本發(fā)明的實(shí)施包括所有在下面權(quán)利要求及其等同方案范圍內(nèi)的常規(guī)變化、改變和/或修飾。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物
(I)
其中
X為S或O；
R1為鹵素、任選取代的C1-4烷基、任選取代的C1-4烷氧基或羥基；
R2選自鹵素取代的C1-3烷基、氰基、鹵素、-C(O)NH2和-C(O)O-C1-4烷基，或者R2與R3連接在一起形成與R2和R3所連接的苯環(huán)稠合的芳基；
R3為H，或者R3與R2連接在一起形成與R3和R2所連接的苯環(huán)稠合的芳基；
R4為鹵素、氰基、鹵素取代的C1-3烷基、-C≡CH、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)NH2或-S(O2)-C1-4烷基；和
R5和R6獨(dú)立選自H、任選取代的C1-4烷基、任選取代的雜芳基和任選取代的雜環(huán)基，或者R5和R6與它們所連接的氮原子一起形成任選取代的含氮雜環(huán)基；
或者其旋光異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、順反異構(gòu)體、外消旋體、前藥或藥學(xué)上可接受的鹽。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為C1-2烷氧基、F、Cl或Br。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R1為-O-CH3、F或Cl。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為CF3、Cl或Br。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為H。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R2與R3連接在一起形成與R2和R3所連接的苯環(huán)稠合的苯基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為CF3或Cl，R3為H，或者R2與R3連接在一起形成與R2和R3所連接的苯環(huán)稠合的苯基。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R4為氰基。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中R2為CF3或Cl。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中X為S。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中
R1為C1-2烷氧基、F或Cl；
R2為CF3或Cl，或者R2與R3連接在一起形成與R2和R3所連接的苯環(huán)稠合的苯基；
R3為H；
R4為氰基；和
X為S；
或者其旋光異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、順反異構(gòu)體、前藥或藥學(xué)上可接受的鹽。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中
R1為甲氧基；
R2為CF3；
R3為H；和
R4為氰基。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中
R1為C1-2烷氧基、F或Cl；
R2為CF3或Cl；
R3為H；
R4為氰基；
X為S；和
R5為H，R6為任選取代的C1-4烷基；
或者其旋光異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、順反異構(gòu)體、前藥或藥學(xué)上可接受的鹽。
14.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自下述化合物，其中
R1為C1-2烷氧基、F或Cl；
R2為CF3或Cl；
R3為H；
R4為氰基；
X為S；和
R5和R6與它們所連接的氮原子一起形成任選取代的含氮雜環(huán)基；
或者其旋光異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、順反異構(gòu)體、前藥或藥學(xué)上可接受的鹽。
15.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自
16.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自
17.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種權(quán)利要求1的化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
18.權(quán)利要求17的藥物組合物，所述組合物還包括至少一種用于治療、改善或預(yù)防ERR-α介導(dǎo)疾病的其他藥物、藥品、藥劑、抗體和/或抑制劑。
19.權(quán)利要求17的藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種選自以下的化合物
和
。
20.權(quán)利要求19的藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種選自以下的化合物
21.一種治療患有或診斷患有由ERR-α活性介導(dǎo)的疾病、紊亂或病癥的患者的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物。
22.權(quán)利要求21的方法，其中所述疾病、紊亂或醫(yī)學(xué)病癥選自骨相關(guān)疾病、骨形成、軟骨形成、軟骨損失、軟骨退化、軟骨損傷、強(qiáng)直性脊柱炎、慢性背部損傷、痛風(fēng)、骨質(zhì)疏松癥、溶骨性骨轉(zhuǎn)移、多發(fā)性骨髓瘤、軟骨肉瘤、軟骨發(fā)育不全、成骨不全、骨軟化癥、Paget氏病、風(fēng)濕性多肌病、假痛風(fēng)、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、感染性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、兒童關(guān)節(jié)炎、Reiter氏綜合征和重復(fù)應(yīng)力損傷。
23.權(quán)利要求21的方法，其中所述疾病、紊亂或病癥選自牙周病、慢性炎性呼吸道疾病、慢性支氣管炎和慢性阻塞性肺病。
24.權(quán)利要求21的方法，其中所述疾病、紊亂或病癥為乳腺癌。
25.權(quán)利要求21的方法，其中所述疾病、紊亂或病癥選自代謝綜合征、肥胖癥、能量體內(nèi)穩(wěn)態(tài)紊亂、糖尿病、血脂異常、心血管疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、高血糖癥、血糖水平升高和胰島素抵抗。
26.權(quán)利要求21的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的(a)至少一種權(quán)利要求1的化合物；和(b)至少一種選自以下的其他藥物第二ERR-α反向激動(dòng)劑、ERR-α拮抗劑、葡萄糖激酶調(diào)節(jié)劑、抗糖尿病藥、抗肥胖癥藥、降脂藥、抗血栓藥、直接凝血酶抑制劑和降壓藥，以任何順序進(jìn)行所述給藥。
27.權(quán)利要求26的方法，其中在(b)中的其他藥物為不同于(a)中所述化合物的第二ERR-α反向激動(dòng)劑。
28.權(quán)利要求26的方法，其中在(b)中的其他藥物為選自CB1拮抗劑、單胺重?cái)z取抑制劑和脂肪酶抑制劑的抗肥胖癥藥。
29.權(quán)利要求26的方法，其中在(b)中的其他藥物選自利莫那班、西布曲明和奧利司他。
30.一種在需要此等治療患者中預(yù)防或抑制ERR-α-介導(dǎo)病癥進(jìn)展的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物。
31.一種在需要此等治療患者中治療前驅(qū)糖尿病癥狀的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物。
32.權(quán)利要求21、30或31的方法，其中權(quán)利要求1的化合物的治療有效量為約0.1mg/劑至約5g/劑。
33.權(quán)利要求32的方法，其中權(quán)利要求1的化合物的治療有效量為約0.5mg/劑至約1000mg/劑。
34.權(quán)利要求32的方法，其中權(quán)利要求1的化合物的治療有效量為約1mg/劑至約100mg/劑。
35.一種制備藥物組合物的方法，所述方法包括將任何權(quán)利要求1的化合物與藥學(xué)上可接受的載體混合。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物，制備這些化合物、組合物、中間體及其衍生物的方法，以及用于治療病癥的方法，所述病癥包括但不限于強(qiáng)直性脊柱炎、動(dòng)脈粥樣硬化、關(guān)節(jié)炎(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、感染性關(guān)節(jié)炎、兒童關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎)、骨相關(guān)疾病(包括那些與骨形成相關(guān)的疾病)、乳腺癌(包括那些對(duì)抗雌激素療法無效的疾病)、心血管疾病、軟骨相關(guān)疾病(如軟骨損傷/損失、軟骨退化和那些與軟骨形成有關(guān)的疾病)、軟骨發(fā)育不全、軟骨肉瘤、慢性背部損傷、慢性支氣管炎、慢性炎性呼吸道疾病、慢性阻塞性肺病、糖尿病、能量體內(nèi)穩(wěn)態(tài)紊亂、痛風(fēng)、假痛風(fēng)、血脂異常、代謝綜合征、多發(fā)性骨髓瘤、肥胖癥、骨關(guān)節(jié)炎、成骨不全、溶骨性骨轉(zhuǎn)移、骨軟化癥、骨質(zhì)疏松癥、Paget氏病、牙周病、風(fēng)濕性多肌病、Reiter氏綜合征、重復(fù)應(yīng)力損傷、高血糖癥、血糖水平升高和胰島素抵抗。
文檔編號(hào)C07D417/04GK101679327SQ200880015410
公開日2010年3月24日 申請(qǐng)日期2008年3月6日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月7日
發(fā)明者M·高爾, A·金, L·L·西爾勒, D·倫策佩里斯, G·C·比南 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司