專利名稱：與取代的雜環(huán)稠合的γ-咔啉的合成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備與取代的雜環(huán)稠合的Y-咔啉的方法、用于制備它們的中間體以
及所述中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
與取代的雜環(huán)稠合的Y _咔啉可用作5-HT2受體、特別是5-HT2A和5-HT2C受體 的激動劑或拮抗劑，用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥，包括肥胖、焦慮、抑郁、精神病、精神分裂 癥、睡眠障礙、性功能障礙、偏頭痛、與頭疼有關(guān)的情況、社交恐懼癥以及胃腸道病癥如胃腸 道動力障礙。 制備對映體純的與取代的雜環(huán)稠合的Y-咔啉的傳統(tǒng)方法涉及將芳基肼(例 如，二氫喹喔啉-l-(2H)-胺、2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4(3H)-胺或2H-苯并[b][1，4]噻 嗪-4(3H)_胺)與適當取代的環(huán)酮(例如，哌啶-4-酮)進行Fischer吲哚環(huán)化以得到四 環(huán)的吲哚化合物(例如，l，3，7，8，9，10-六氫-lH-吡啶并[3' ，4' :4，5]-吡咯并[1，2， 3-de]喹喔啉)。然后將該吲哚母核還原得到順式或反式的四環(huán)二氫吲哚(即，順式或反式 的四環(huán)二氫吲哚)產(chǎn)物，該產(chǎn)物需要非常耗時的純化方法例如手性柱色譜法以得到對映體 純的產(chǎn)物。從整體上講，該方法的效率低下，因為需要過量的試劑和反應(yīng)中間體來產(chǎn)生外消 旋的產(chǎn)物，該外消旋的產(chǎn)物在最后的步驟中進行純化，收率至多為25-50% 。因此，需要更有 效的制備對映體純的與取代的雜環(huán)稠合的Y _咔啉的方法。
發(fā)明概述 本發(fā)明提供了制備游離或可藥用鹽形式的與取代的雜環(huán)稠合的Y-咔啉的方法、 制備中所用的中間體，例如對映體純的2，3，4，4a，5，9b-六氫-lH-吡啶并[4，3_b]吲哚型 的中間體、制備所述中間體的方法以及所述與取代的雜環(huán)稠合的Y-咔啉。
通過本發(fā)明制備的與取代的雜環(huán)稠合的Y _咔啉及其可藥用鹽由式1J所示的母
核結(jié)構(gòu)表示
<formula>formula see original document page 50</formula> 式1J
本發(fā)明化合物的代表性例子以及R1、 R6a、 R6b、 R7、 R8、 R9、 R1Q、X、 k、m和n如美國專利 6， 552， 017 ;6， 548， 493 ;6， 713， 471 ;和6， 849， 619，美國再版專利39， 680和38， 679，以及美 國專利申請?zhí)?0/787,941和10/786,935中所述，其內(nèi)容分別引入本文作為參考。已發(fā)現(xiàn) 這些化合物可用作5-HT2受體激動劑和拮抗劑，用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥，包括肥胖、焦 慮、抑郁、精神病、精神分裂癥、睡眠障礙、性功能障礙、偏頭痛、與頭疼有關(guān)的情況、社交恐 懼癥以及胃腸道病癥如胃腸道動力障礙。 因此，本發(fā)明提供了基本上對映體純的如下結(jié)構(gòu)式1C、1D、1E、1E'、1F"和1G'所公 開的順式二氫吲哚型化合物，例如，相對于它們的所有其它立體異構(gòu)體而言，至少70%，優(yōu) 選80 % ，更優(yōu)選至少90 % ，最優(yōu)選大于95 %為具有如下結(jié)構(gòu)式(例如，1C、 1D、 1E、 1E' 、 1F" 和1G')的游離或可藥用鹽形式的順式化合物，所述化合物可用作例如制備式1J化合物的 中間體 1. 1:式1C的化合物
式1C 其中 (i)k是l或2; (ii)m是0、l或2; (iii)A = Cl、Br、F或I ; (iv) R7、R8和R9彼此獨立地是H或任選取代的C「Ce烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、 雜環(huán)烷基、羥基、烷氧基、硝基、卣素、卣代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。 1. 2 :式1D的化合物
式1D 其中 (i)k是l或2; (ii)m是0、l或2; (iii)A = Cl、Br、F或I ; (iv)B是保護基；
(v) R7、R8和R9彼此獨立地是H或任選取代的C「C6烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、
雜環(huán)烷基、羥基、烷氧基、硝基、卣素、卣代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。 1. 3 :式IE'的化合物
<formula>formula see original document page 52</formula>
式IE' 其中 (i)k是l或2; (ii)m是0、l或2; (iii)B是保護基。 (iv) R7、R8和R9彼此獨立地是H或任選取代的Q-Q烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、
雜環(huán)烷基、羥基、烷氧基、硝基、鹵素、鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基垸基。 1. 4 :式IE的化合物:
<formula>formula see original document page 52</formula> 式IE 其中 (i)k是l或2; (ii)m是0、l或2; (iii)n是1、2或3 ; (iv)A = Cl、Br、F或I ; (v)B是保護基； (vi) R7、R8和R9彼此獨立地是H或任選取代的CrC6垸基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、
雜環(huán)垸基、羥基、烷氧基、硝基、鹵素、鹵代烷基、芳基、芳基垸基、雜芳基或雜芳基烷基；并且
(vii)X-Y-是HO-CH2-、 HS-CH2-、 H(R' )N_CH2lH(R' )N_C(0)-，其中R'是H或
C卜4焼基。

1. 5 :式1F"的化合物 式IF" 其中 (i)k是l或2; (ii)m是0、l或2; (iii)n是1、2或3 ; (iv)B是保護基； (v) R7、R8和R9彼此獨立地是H或任選取代的C「(；烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、 雜環(huán)烷基、羥基、烷氧基、硝基、卣素、卣代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；并且 (vi)-X-Y-是-(R， )N-C(O)-，其中R，是H或C卜4烷基。 1. 6 :式1G'的化合物
式1G， 其中 (i)k是l或2; (ii)m是0、l或2; (iii)n是1、2或3 ; (iv)B是保護基； (v) R7、R8和R9彼此獨立地是H或任選取代的C「Ce烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、 雜環(huán)烷基、羥基、烷氧基、硝基、卣素、卣代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；并且 (vi)R10是C卜4烷基、鏈烯基或鏈炔基。 本發(fā)明還提供了如下結(jié)構(gòu)式的化合物 2. i.式ig'，其中r"是c「c;烷基、鏈烯基或鏈炔基。 2. 2.式1G'，其中R"是甲基。
2.3.式1F"，其中-X-Y-是-(R， )N-C(0)-，其中R'是H或Q— 2.4.式1F"、1G'或2. 1-2. 3任意一項，其中n是l、2或3。 2.5.式1F"、1G或2. 1-2. 3任意一項，其中n是l。 2.6.式1E，其中X-Y-是H0-CH2-、HS-CH2-、H(R，)N-CH2-或H(R，)N-C(0)-并且R，
是H或C卜4烷基。 2.7.式1E，其中X-Y-是H(R' )N-CH廠并且R'是H或(V4烷基。 2.8.式1D、1E、1E'、1F"、1G'或2. 1-2. 7任意一項，其中B是保護基。 2.9.式1D、1E、1E'、1F"、1G'或2. 1-2. 7任意一項，其中B具有通式-P-Z的結(jié)構(gòu)，
其中P是-C (0) -、 -C (0) 0-或-S (0) 2_并且Z是烷基或芳基烷基。 2.10.式1D、1E、1E'、1F"、1G'或2. 1-2. 7任意一項，其中B是-C(0)0烷基。 2. 11.式1D、1E、1E'、1F"、1G'或2. 1-2. 7任意一項，其中B是-C(O)OEt或-C(O)
0iPr。 2.12.式1C、1D或2. 8-2. 11任意一項，其中A是Cl、Br、F或I。 2.13.式1C、1D或2. 8-2. ll任意一項，其中A是Cl。 2. 14.式1C、1D、1E、1E，、1F"、1G，或2. 1-2. 13任意一項，其中R7、R， R9彼此獨立 地是H或任選取代的C「Ce烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、羥基、烷氧基、硝基、鹵
素、鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。 2. 15.式1C、1D、1E、1E，、1F，、1G，或2. 1-2. 13任意一項，其中R7、 R8和R9是H。
2. 16.式1C、1D、1E、1E'、1F'、1G'或2. 1-2. 15任意一項，其中k和m彼此獨立地是 0、1、2或3。 2.17.式1C、1D、1E、1E，、1F，、1G，或2. 1-2. 15任意一項，其中k和m是1。 2. 18.前述的任一結(jié)構(gòu)式，其中烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基和鹵代烷基獨立地包
含l-6個碳原子。 2. 19.前述的任一結(jié)構(gòu)式，其中芳基烷基和雜芳基烷基的烷基獨立地具有1-6個 碳原子。 2. 20.前述的任一結(jié)構(gòu)式，其中環(huán)烷基和雜環(huán)烷基獨立地具有3-10個碳原子。
2. 21.前述的任一結(jié)構(gòu)式，其中，相對于它們的所有其它立體異構(gòu)體而言，所述化 合物是至少70 % ，優(yōu)選80 % ，更優(yōu)選至少90 % ，最優(yōu)選大于95 %的具有如下結(jié)構(gòu)式(例如， 1C、1D、1E、1E'、1F"和1G')的游離或可藥用鹽形式的順式化合物。 本發(fā)明還提供了基本上光學(xué)純的游離或可藥用鹽形式的以下結(jié)構(gòu)式2C、2D、2E、 2E'、2F"和2G'所公開的順式二氫吲哚型的化合物，例如，相對于它們的所有反式異構(gòu)體而 言，至少70%，優(yōu)選80%，更優(yōu)選至少90%，最優(yōu)選大于95%為順式異構(gòu)體，所述化合物可 用作例如制備式1J化合物的中間體
1. 7 :式2C的化合物
<formula>formula see original document page 55</formula> 式2C 其中 (i)k是l或2; (ii)m是0、l或2; (iii)A = Cl、Br、F或I ; (iv)R5是H或C「(；烷基； (v) R7、 R8和R9彼此獨立地是H或任選取代的CrC6烷基、C3_C1Q環(huán)烷基、C3_C1Q雜
環(huán)烷基、羥基、C「Ce烷氧基、硝基、鹵素、鹵代C「Ce烷基、芳基、芳基C「Ce烷基、雜芳基或雜
方基C「C6焼基。 1.8:式2D的化合物<formula>formula see original document page 55</formula> 式2D 其中 (i)k是l或2; (ii)m是0、l或2; (iii)A = Cl、Br、F或I ; (iv)B是保護基； (v) R5是H或C「Q烷基； (vi) R7、 R8和R9彼此獨立地是H或任選取代的CrC6烷基、C3_C1Q環(huán)烷基、C3_C1Q雜 環(huán)烷基、羥基、C「Ce烷氧基、硝基、鹵素、鹵代C「Ce烷基、芳基、芳基C「Ce烷基、雜芳基或雜 方基C「C6焼基。
1.9 :式2E'的化合物
B 式2E， 其中 (i)k是l或2; (ii)m是0、l或2; (iii)B是保護基 (iv)R5是H或C「C;烷基； (v) R7、 Rs和R9彼此獨立地是H或任選取代的CrC6烷基、C3-C1Q環(huán)烷基、C3_C1Q雜 環(huán)烷基、羥基、烷氧基、硝基、鹵素、鹵代CrC6垸基、芳基、芳基CrC6垸基、雜芳基或雜芳基 C「C6焼基。
1. 10 :式2E的化合物
B 式2E 其中 (i)k是l或2; (ii)m是0、l或2; (iii)n是1、2或3 ; (iv)A = Cl、Br、F或I ; (v)B是保護基； (vi) R5是H或C「C4烷基; (vii)R7、 R8和R9彼此獨立地是H或任選取代的C「Ce烷基、環(huán)烷基、C3-C10 雜環(huán)烷基、羥基、垸氧基、硝基、鹵素、鹵代C「Ce烷基、芳基、芳基CrCe垸基、雜芳基或雜芳基
C「C6烷基5并且 (viii)X-Y-是H0-CH2-、HS-CH2-、H(R， )N_CH2m(R， )N-C(0)-，其中R'是H或
C「C4焼基。

<formula>formula see original document page 57</formula>
1. 11 :式2F"的化合物 式2F" 其中 (i)k是l或2; (ii)m是0、l或2; (iii)n是1、2或3 ; (iv)B是保護基； (v) R5是H或C「Q烷基； (vi) R7、 R8和R9彼此獨立地是H或任選取代的CrC6烷基、C3_C1Q環(huán)烷基、C3_C1Q雜 環(huán)烷基、羥基、C「Ce烷氧基、硝基、鹵素、鹵代C「Ce烷基、芳基、芳基C「Ce烷基、雜芳基或雜 芳基C「C6烷基；并且 (vii)-X-Y-是-(R' )N-C(O)-，其中R'是H或C「C4烷基。 1. 12 :式2G的化合物<formula>formula see original document page 57</formula> 式2G 其中 (i)k是l或2; (ii)m是0、l或2; (iii)n是1、2或3 ; (iv)B是保護基； (v)R5是H或C「Q烷基; (vi) R7、 R8和R9彼此獨立地是H或任選取代的CrC6烷基、C3_C1Q環(huán)烷基、CfC^雜 環(huán)烷基、羥基、(V6烷氧基、硝基、鹵素、鹵代C「Ce烷基、芳基、芳基Q-Ce烷基、雜芳基或雜芳 基C「C6烷基5并且0154] (vii)f是H或C卜4烷基。
0155] 本發(fā)明還提供了如下結(jié)構(gòu)式的化合物
0156] 2. 22.式2G，其中R"是H或C「C4烷基；
0157] 2. 23.式2G或2. 22，其中R"是H;
0158] 2. 24.式2G或2. 22，其中R"是甲基；
0159] 2.25.式2F"，其中-X-Y-是-(R' )N-C(0)-，其中R'是H或(V4烷基；
0160] 2.26.式2F"或2. 25，其中-X-Y-是-(R')N-C(0)-，其中R'是H或甲基；
0161] 2.27.式2E，其中X-Y-是H0-CH2-、 HS-CH2-、 H(R' )N-CH2-或H(R' )N-C(0)-并且
R'是H或(V4烷基；
0162] 2.28.式2E或2. 27，其中X-Y-是H(R')N-CH廠并且R'是H或(V4烷基； 0163] 2.29.式2E或2. 27-2. 28任意一項，其中X-Y-是H(R' )N-CH2-并且R'是H; 0164] 2.30.式2E或2. 27-2. 29任意一項，其中X-Y-是H(R' )N-CH廠并且R'是甲基； 0165] 2.31.式2D、2E、2E'、2F"、2G或2. 22-2. 30任意一項，其中B是保護基； 0166] 2. 32.式2D、2E、2E， 、2F"、2G或2. 22-2. 31任意一項，其中B具有通式-P-Z的結(jié)
:(o) -、 -c (o) o-或-s (o) 2-并且z是烷基或芳基烷基；
式2D、2E、2E'、2F"、2G或2. 22-2. 32任意一項，其中B是-C(0)0烷基； 式2D、2E、2E'、2F"、2G或2. 1-1. 7任意一項，其中B是-C(O)OEt或-C(O)
式2E、2F"、2G或2. 22-2. 34任意一項，其中n是1、2或3。 式2E、2F"、2G或2. 22-2. 35任意一項，其中n是1 ; 式2C、2D或2. 31-2. 36任意一項，其中A是Cl、 Br、 F或I。 式2C、2D或2. 31-2. 37任意一項，其中A是C1或Br ;
式2C、2D、2E、2E' 、2F"、2G或2. 22-2. 38任意一項，其中R7、R8和R9彼此獨立 地是H或任選取代的C「Ce烷基、C3-C1Q環(huán)烷基、C3-C1Q雜環(huán)烷基、羥基、C卜6烷氧基、硝基、鹵 素、鹵代C「Ce烷基、芳基、芳基C「Ce烷基、雜芳基或雜芳基C「Ce烷基； 0174] 2.40.式2C、2D、2E、2E'、2F'、2G或2.22-2.39任意一項，其中R7、R8和R9是H; 0175] 2. 41.式2C、2D、2E、2E'、2F'、2G或2. 22-2. 40任意一項，其中k和m彼此獨立地是
0、1、2或3 ;
式2C、2D、2E、2E，、2F，、2G或2. 22-2. 41任意一項，其中k禾口 m是1 ; 前述的任一結(jié)構(gòu)式，其中k是l且m是l ; 前述的任一結(jié)構(gòu)式，其中R5是H或Q-Q烷基； 前述的任一結(jié)構(gòu)式，其中R5是H;
前述的任一結(jié)構(gòu)式，其中烷基包括烷基、鏈烯基和/或鏈炔基。 前述的任一結(jié)構(gòu)式，其中兩個手性碳原子上的兩個氫原子彼此呈順式，從而
構(gòu)，其中P是-
2.33.2.34.
0iPr ;2.35.2.36.2.37.2.38.2.39.
0176] 0177] 0178] 0179] 0180] 0181]
2. 42 2. 43 2. 44 2. 45 2. 46 2. 47
具有如下的通式結(jié)構(gòu)
式2E-1， 式2E-2，
<image>image see original document page 59</image>A
式2D-2，
式2G-1 禾P 式2G-2; 2.48.前述的任一結(jié)構(gòu)式，其中的順式異構(gòu)體選自式2C-1、2D-1、2E-1、2E' -1、 2F"-1和2G-1 ;其游離或鹽的形式。
方法 另一方面，本發(fā)明提供了制備游離或鹽形式的如上所定義的式1C的化合物或 2. 12-2. 21任意一項所述的化合物的方法(方法1C):
R8- 式1C 該方法包括如下步驟
a)將式1A的化合物
R8、 R7 式1A
還原成式IB的化合物；和
式IB b)通過手性酸拆分或手性色譜法分離式IB的化合物的對映體。 在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了制備游離或鹽形式的如上所定義的式1C的
化合物或2. 1237-2. 2148任意一項所述的化合物的方法(方法2C): 式2C 該方法包括如下步驟 a)將式2A的化合物
R8,
R
R9一NH r5
、 、N
H
A 式2A 還原成式2B的化合物；和
A 式2B b)通過手性酸拆分或手性色譜法分離式2B的化合物的對映體。
將式1A化合物還原成式IB化合物可以通過使用還原劑來完成，所述還原劑包括 但不限于硅烷在酸(例如，乙酸或三氟乙酸)的存在下；金屬(例如，鋅)和無機酸(例如
61鹽酸)；鈉和液氨；鈉和乙醇；或使用硼烷-胺復(fù)合物(例如硼烷-三乙胺，在四氫呋喃中)； 或氰基硼氫化鈉在酸例如乙酸或三氟乙酸的存在下。式1A化合物向式1B化合物的轉(zhuǎn)化還 可以通過催化氫化來完成，其中，將式IA的化合物用氫氣在催化劑例如氧化鈀、鈀碳或氧 化鉬的存在下進行處理(參見Hudlicky， M. ， "Reductions inOrganic Chemistry", Ellis Horwood， Ltd. ， Chichester, UK， 1984)。將式2A化合物還原成式2B化合物可以通過使用 將式1A化合物還原成式1B化合物所述的類似還原劑來完成，例如硅烷(例如三乙基硅烷) 在酸(例如，乙酸或三氟乙酸)的存在下；金屬(例如，鋅)和無機酸(例如鹽酸)；鈉和液 氨；鈉和乙醇；或使用硼烷-胺復(fù)合物(例如硼烷-三乙胺，在四氫呋喃中)；NaBH(0Ac)3 ; 或氰基硼氫化鈉在酸例如乙酸或三氟乙酸的存在下。式1A化合物向式IB化合物的轉(zhuǎn)化還 可以通過催化氫化來完成，其中，將式IA的化合物用氫氣在催化劑例如氧化鈀、鈀碳或氧 化鉑的存在下進行處理。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，還原用三乙基硅烷在三氟乙酸的 存在下完成。 在一個實施方案中，式IB化合物的對映體分離可以通過手性酸拆分來完成，其中 使用手性酸例如手性的磺酸或單或二元羧酸或其衍生物。所述酸的例子包括但不限于， (+/-)/(R/S)酒石酸、(+/_)/0 /3)(單-或二-乙酰基)酒石酸、(+/_)/謂(單-或 二-苯甲?；?酒石酸、(+/-)/(1 /3)(單-或二-新戊?；?酒石酸、(+/_)/(R/S)扁桃 酸、(+/_)/0 /3)乙酰氧基苯基乙酸、(+/_)/(R/S)甲氧基苯基乙酸、(+/_)/(R/S)羥基扁桃 酸、(+/_) / (R/S)鹵代扁桃酸(例如4-氟扁桃酸)、(+/_) / (R/S)乳酸和(+/-) / (R/S)樟腦 磺酸。類似地，式2B化合物的對映體分離也可以通過手性酸拆分來完成，其中使用手性酸 例如手性的磺酸或單或二元羧酸或其衍生物。所述酸的例子包括但不限于，(+/_)/(R/S)酒 石酸、(+/_) / (R/S)(單_或二 _乙?；?酒石酸、(+/_) / (R/S)(單_或二 _苯甲?；?酒 石酸、(+/_)/(R/S)(單-或二-新戊?；?酒石酸、(+/-)/(R/S)扁桃酸、(+/-)/(R/S)乙 酰氧基苯基乙酸、(+/-)/(R/S)甲氧基苯基乙酸、(+/_)/(R/S)羥基扁桃酸、(+/-)/(R/S)鹵 代扁桃酸(例如4-氟扁桃酸)、(+/-)/(R/S)乳酸和(+/-)/(R/S)樟腦磺酸。優(yōu)選用扁桃 酸進行式1B或2B化合物的拆分。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，所述的酸是(S)-(+)-扁 桃酸。如果首先除去不需要的對映體，則可以使拆分過程優(yōu)化。因此，在一個特別優(yōu)選的實 施方案中，通過首先加入(R)-(-)-扁桃酸以除去不需要的對映體，然后再加入(S)-(+)-扁 桃酸以獲得的所需的產(chǎn)物來完成拆分。 在另一個實施方案中，式1B化合物的對映體分離可以用手性色譜法來完成，例如
使用以商品名"CHIRALPAK AD "銷售的直鏈淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸
酯)柱。式IB的外消旋體化合物可以用流動相例如乙醇以100-450mL/min的流速洗脫。 在另一個實施方案中，式IB的外消旋體化合物可以用流動相例如甲醇或異丙醇洗脫?？梢?收集和分離所需化合物、優(yōu)選式1C或2C的化合物的級分。在一個實施方案中，手性色譜 法使用CHIRALPAK⑧AD⑧,20 ii m， 5cm IDX50cm L柱和100%乙醇流動相，流速為 150mL/min。在另一個實施方案中，手性色譜法使用CHIRALPAK⑧AD , 20 ii m， 11 cm IDX25cm L柱和100%乙醇流動相，流速為400mL/min。 在另一個實施方案中，式2B化合物的對映體分離可通過使用以上分離式1B化合 物的方法中所述的手性色譜法來實現(xiàn)。 另一方面，本發(fā)明提供了制備游離或鹽形式的如上所定義的式1D的化合物或
式ID 該方法包括將式1C化合物的哌啶-1-基胺用保護試劑在堿的存在下進行保護的
步驟
式1C。 在另一個實施方案中，方法ID的保護試劑包括如下通式
其中 (i)Y是鹵素、咪唑基、苯并三唑、N-(氧基)琥珀酰亞胺、烷氧基、-0-烷基芳基 或-0-芳基； (i)Z是任選取代的烷基、芳基、烷基芳基或-OR，其中R是烷基、芳基、芳基烷基或 雜芳基烷基； (ii) P是-C (0) _、 -C (0) 0-或S (0) 2。 在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了制備游離或鹽形式的如上所定義的式2D的
化合物或2. 1231-2. 2148任意一項所述的化合物的方法(方法2D): 式2D 該方法包括將式2C化合物的哌啶-1-基胺用保護試劑進行保護的步驟
<formula>formula see original document page 64</formula> 式2C。 在另一個實施方案中，方法2D的保護試劑包括如下通式
<formula>formula see original document page 64</formula> 其中 (iii)Y是鹵素、咪唑基、苯并三唑、N-(氧基)琥珀酰亞胺、烷氧基、烷氧基羰 基、-0-烷基芳基或-0-芳基； (ii)Z是任選取代的烷基、芳基、烷基芳基、烷氧基羰基或-OR，其中R是烷基、芳 基、芳基烷基或雜芳基烷基； (iv) P是-C (0) _、 -C (0) 0-、 -0-或S (0) 2。 式1C或2C化合物的保護試劑的例子包括但不限于，芐氧基羰基氯(Cbz-Cl)、三 苯基甲基氯、氯甲酸乙酯、叔丁氧基羰基酐(BOC2)、芐基N-琥珀酰亞氨基碳酸酯或苯甲酰鹵 (例如苯甲酰氯或酰溴)、(芐氧羰基)_苯并三唑、芐基鹵(例如芐基氯或芐基溴)、1-芳烴 磺酰氯或甲苯磺酰氯。式1C或2C化合物的保護試劑的另一個例子是對甲氧基芐基醚。本 文所公開的保護試劑并非窮舉性的。關(guān)于胺保護試劑的其它例子，可以參見這方面的許多 普通教禾斗書之一，例如"Protective Groups in 0rganicSynthesis，，， Theodora Green(出 版商John Wiley & Sons)，其公開的內(nèi)容在此引入本文作為參考。在向式1C的化合物中
加入保護基后，取代基包含如下通式
<formula>formula see original document page 64</formula>
其中 (i)Z是任選取代的烷基、芳基、烷基芳基或-OR，其中R是烷基、芳基、芳基烷基或 雜芳基烷基； (ii) P是-C (0) _、 -C (0) 0-或S (0) 2。 該實施方案的保護步驟通常需要加入堿如丁基鋰或金屬氫化物(例如氫化鉀)或 堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽(例如碳酸鉀或碳酸鈉)或有機胺(例如三乙胺)。優(yōu)選地， 式1D或2D化合物的保護試劑是氯甲酸乙酯或B0C酐。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，所 述的保護試劑是氯甲酸乙酯并且所述的堿是三乙胺。 另一方面，本發(fā)明提供了制備游離或鹽形式的如上所定義的式IE的化合物或
2. 126-2. 2121任意一項所述的化合物的方法(方法IE):<formula>formula see original document page 65</formula> 式IE 該方法包括將式ID的化合物
<formula>formula see original document page 65</formula> 式ID 用(a)如下通式的親核性烷基鹵化物
<formula>formula see original document page 65</formula>
其中 (i)A = Cl、F、Br或I ; (ii)X-Y是-H' 0CH2-、-HSCH2-、-H(R， )N_CH2_或-H(R' )N-C(0)-，其中R，是H或
C卜4焼基； (iii)n是1、2或3 ;禾P (b)堿進行N-烷基化的步驟。 在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了制備游離或鹽形式的如上所定義的式2E的
化合物或2. 12-2. 21任意一項所述的化合物的方法(方法2E): <formula>formula see original document page 65</formula>
式2E 該方法包括將式2D的化合物


式2D 用(a)
如下通式的親核性烷基鹵化物 其中 (i)A = Cl、F、Br或I ; (ii)X-Y是-H' 0CH2-、-HSCH2-、-H(R， )N_CH2_或-H(R' )N-C(0)-，其中R，是H或 (iii)n是1、2或3 ;禾P (b)堿進行N-烷基化的步驟。 方法1E或2E的親核性烷基鹵化物的例子包括但不限于，2-氯乙酰胺、2-溴乙酰 胺、氯乙酸、氯丙酸、2-氯硫代S-乙酸?？捎糜诜椒↖E或2E的堿的例子包括但不限于有機 堿例如胺堿(例如銨、三乙胺、N，N'-二異丙基乙基胺或4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP) ;1， 5_ 二氮雜二環(huán)[4. 3. 0]-壬-5-烯(DBN) 、 1 ， 5- 二氮雜二環(huán)[5. 4. 0] —^一碳-5-烯(DBU)); 或無機堿例如氫化物(例如氫化鈉、氫化鋰或氫化鉀)、醇鹽(例如叔丁醇鈉、叔丁醇鉀或叔 丁醇鋰以及K(OAr)、 Na(OAr))或堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽或氫氧化 物(例如鈉、鎂、H鉀、銫或鋇的碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫氧化物或磷酸鹽)。任選地，該N-烷 基化反應(yīng)可在碘源例如碘化鉀或碘化鈉、優(yōu)選碘化鉀的存在下進行。在一個優(yōu)選的實施方 案中，其中X-Y-是H(R' )N-C(0)-或H(R' )N_CH2-、 R'是H并且n是1的式IE或2E的化 合物用2-氯乙酰胺在N，N' - 二異丙基乙基胺和碘化鉀的存在下進行。在另一個優(yōu)選的實 施方案中，使用氯乙酰胺、碘化鉀、異丙基乙基胺并使用二惡烷作為溶劑。
另一方面，本發(fā)明提供了制備式1F的化合物 式1F
其中 (i)k是l或2; (ii)m是0、l或2; (iii)n是1、2或3 ; (iv)B是保護基； (v) R7、R8和R9彼此獨立地是H或任選取代的C「Ce烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、 雜環(huán)烷基、羥基、烷氧基、硝基、卣素、卣代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；并且 (vi)X-Y是-0CH2-、-SCH2-、-(R' )N_CH2U， )N-C(0)-，其中R'是H或C卜4烷
基； 或2. 3-2. 21任意一項所述的化合物的方法(方法1F): 該方法包括將如上所定義的式1E的化合物<formula>formula see original document page 67</formula> 式1E 用 (a)選自元素周期表第8-11族的過渡金屬催化劑；禾口 (b)堿進行處理的步驟。 在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了制備式2F的化合物
式2F 其中 (i)k是l或2; (ii)m是0、l或2; (iii)n是1、2或3 ; (iv)B是保護基； (v)R5是H或C「C4烷基； (vi) R7、 R8和R9彼此獨立地是H或任選取代的CrC6烷基、C3_C1Q環(huán)烷基、C3_C1Q雜環(huán)烷基、羥基、C「Ce烷氧基、硝基、鹵素、鹵代C「Ce烷基、芳基、芳基C「Ce烷基、雜芳基或雜 芳基C「C6烷基；并且 (vii)-X-YHH2-、-SCH2-、_(R， )N-CH2-或-(R， ) N-C (0)-，其中R，是H或C！—4 焼基； 或2. 325-2. 21任意一項所述的化合物的方法(方法2F): 該方法包括將如上所定義的式2E的化合物<formula>formula see original document page 68</formula> 式2E
用 (a)選自元素周期表第8-11族的過渡金屬催化劑；禾口
(b)堿進行處理的步驟。 用于方法1F或2F的過渡金屬催化劑可以是選自元素周期表第8-11族的過渡金 屬(例如鈀、銅、鎳、鉬、釕或銠)的原子、離子、鹽或復(fù)合物。所述過渡金屬催化劑的例子 包括但不限于銅催化劑，例如Cul、 CuCl、 CuBr、 CuBiv醋酸Cu (II) 、 Cu2Cl2、 Cu20、 Cu，或鈀或 鎳催化劑例如Pd2(dba)2、 Pd/C、 PdCl2、 Pd(OAc)2、 (CH3CN)2PdCl2、 Pd[P (C6H5) 3]4、二 ( 二亞芐 基丙酮)鈀[Pd2 (dba) 3] 、 Ni (乙?；猁})2、 NiCl2 [P (C6H5) ] 2和Ni (1 ， 5-環(huán)辛二烯)2， 如美國專利6， 759， 554B2 ;6， 395， 916B1 ;6， 307， 087B1所述，這些專利全文引入本文作為參 考。在一個優(yōu)選的實施方案中，過渡金屬催化劑是銅催化劑。在一個特別優(yōu)選的實施方案 中，所述催化劑是CuI。 用于方法1F或2F的堿可以是本領(lǐng)域已知的布朗斯臺德堿或路易斯堿，包括例 如，胺堿(例如三乙胺、三甲基胺、N， N' -二異丙基乙基胺、1，8-二氮雜二環(huán)[5. 4. 0]十一 碳-7-烯(DBU)或l，4-二氮雜二環(huán)[2. 2. 2]辛烷(DABC0))、氫化物(例如氫化鈉、氫化鋰 或氫化鉀)、醇鹽(例如叔丁醇鈉或叔丁醇鉀)、碳酸鹽(例如碳酸鈉或碳酸氫鈉、碳酸鉀或 碳酸銫)或磷酸鹽(例如磷酸鉀)。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述的堿是堿金屬或堿土金 屬(鈉、鉀、銫、鋇等)的碳酸鹽。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，所述的堿是碳酸鉀。
在另一個實施方案中，方法1F還包括將式1E的化合物用已知能與過渡金屬催化 劑絡(luò)合的單齒或二齒配體處理的步驟。所述配體的例子包括但不限于
(1)酚或胺配體例如任選取代的芳基醇、l，2-二胺、l，2-氨基醇、咪唑卡賓、4-(二 甲基氨基)吡啶、2-(氨基甲基)吡啶、4，7-二苯基-l，10-菲咯啉、4，7-二甲基-l，10-菲 咯啉、5-甲基-1， 10-菲咯啉、5-氯-1， 10-菲咯啉和5-硝基-1， 10-菲咯啉；
(2)N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜和1-甲基-2-吡咯烷酮；
(3)式l所示的配體
<formula>formula see original document page 69</formula> 其中 'A和B彼此獨立地表示選自單環(huán)或多環(huán)環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基和雜環(huán)的稠環(huán)，所述 的環(huán)在環(huán)結(jié)構(gòu)中具有4至8個原子； X表示NR2、P(烷基)2、P(環(huán)烷基)2、AsR2或0R;
Y表示H、烷基、NR2或AsR2 ;
'X禾PY不同； R、 Ra、 Rb、 R。和Rd在每次出現(xiàn)時彼此獨立地表示氫、鹵素、烷基、鏈烯基、鏈炔基、 羥基、烷氧基、硅烷氧基、氨基、硝基、巰基、烷硫基、亞胺、酰胺、磷?；?、磷酸酯、膦、羰基、羧
基、甲酰胺、酸酐、硅烷基、烷硫基、烷基磺?；?、芳基磺?；?、硒基烷基、酮、醛、s旨、雜烷基、 腈、胍、脒、縮醛、縮酮、胺氧化物、芳基、雜芳基、疊氮化物、氮雜環(huán)丙烷、氨基甲酸酯、環(huán)氧化
物、羥胺酸、酰亞胺、肟、磺酰胺、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲或--(CH2)m--R8。； ，&和Rf在每次出現(xiàn)時彼此獨立地表示鹵素、烷基、鏈烯基、鏈炔基、羥基、烷氧基、
硅烷氧基、氨基、硝基、巰基、烷硫基、亞胺、酰胺、磷?；?、磷酸酯、膦、羰基、羧基、甲酰胺、酸
酐、硅烷基、烷硫基、烷基磺?；?、芳基磺酰基、硒基烷基、酮、醛、S旨、雜烷基、腈、胍、脒、縮
醛、縮酮、胺氧化物、芳基、雜芳基、疊氮化物、氮雜環(huán)丙烷、氨基甲酸酯、環(huán)氧化物、羥胺酸、
酰亞胺、肟、磺酰胺、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲或--(CH2)m--R8。； A和B彼此獨立地是未取代的或分別被Re和Rf取代，取代的最高次數(shù)受穩(wěn)定性
和價鍵規(guī)則的限制； &和Rb、或R。和Rd、或同時，合在一起任選地表示在環(huán)的骨架中具有總共5-7個 原子的環(huán)；所述的環(huán)在其骨架中具有0、1或2個雜原子；并且所述的環(huán)是取代或未取代的；
R8。表示未取代的或取代的芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)或多環(huán)；
m是0至8的整數(shù)，包括端值；并且 當是手性的時，所述配體是對映體的混合物或單個對映體； (4)式2所示的配體<formula>formula see original document page 70</formula> 其中 X表示PR2 ; Y表示H、NR2、0R或SR ; R在每次出現(xiàn)時獨立地表示烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷 基、雜芳烷基或_-(CH2)m--R8。； .Ra、Rb、R。Rd、R。Rf、Rg和Rh在每次出現(xiàn)時彼此獨立地表示氫、鹵素、烷基、鏈烯基、 鏈炔基、羥基、烷氧基、硅烷氧基、氨基、硝基、巰基、烷硫基、亞胺、酰胺、磷酰基、磷酸酯、膦、 羰基、羧基、甲酰胺、酸酐、硅烷基、烷硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、硒基烷基、酮、醛、酯、 雜烷基、腈、胍、脒、縮醛、縮酮、胺氧化物、芳基、雜芳基、疊氮化物、氮雜環(huán)丙烷、氨基甲酸 酯、環(huán)氧化物、羥胺酸、酰亞胺、肟、磺酰胺、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲或一(CH》 選自Ra、 Rb、 R。、 Rd、 R。 Rf、 Rg和Rh的一對或多對彼此相鄰的取代基合在一起任選 地表示在環(huán)的骨架中具有總共5-7個原子的環(huán)；所述的環(huán)在其骨架中具有0、1或2個雜原 子；并且所述的環(huán)是取代或未取代的； R8。表示未取代的或取代的芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)或多環(huán)；
m是0至8的整數(shù)，包括端值；并且 當是手性的時，所述配體是對映體的混合物或單個對映體； (5)式3所示的配體
<formula>formula see original document page 70</formula>



射
X表示NR2、P(烷基)2、P(環(huán)烷基)2、AsR2或0R;
Y表示H、烷基、NR2、 AsR2或OR ;
X禾口 Y不同；
R、 Ra、 Rb、 R。和Rd在每次出現(xiàn)時彼此獨立地表示氫、鹵素、烷基、鏈烯基、鏈炔基、 羥基、烷氧基、硅烷氧基、氨基、硝基、巰基、烷硫基、亞胺、酰胺、磷?；?、磷酸酯、膦、羰基、羧
基、甲酰胺、酸酐、硅烷基、烷硫基、烷基磺?；?、芳基磺酰基、硒基烷基、酮、醛、s旨、雜烷基、 腈、胍、脒、縮醛、縮酮、胺氧化物、芳基、雜芳基、疊氮化物、氮雜環(huán)丙烷、氨基甲酸酯、環(huán)氧化
物、羥胺酸、酰亞胺、肟、磺酰胺、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲或--(CH2)m--R8。； ，Re和Rf在每次出現(xiàn)時彼此獨立地表示鹵素、烷基、鏈烯基、鏈炔基、羥基、烷氧基、 硅烷氧基、氨基、硝基、巰基、烷硫基、亞胺、酰胺、磷酰基、磷酸酯、膦、羰基、羧基、甲酰胺、酸 酐、硅烷基、烷硫基、烷基磺?；?、芳基磺?；⑽榛?、酮、醛、S旨、雜烷基、腈、胍、脒、縮 醛、縮酮、胺氧化物、芳基、雜芳基、疊氮化物、氮雜環(huán)丙烷、氨基甲酸酯、環(huán)氧化物、羥胺酸、
酰亞胺、肟、磺酰胺、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲或--(CH2)m--R8。； 聯(lián)萘核的B和B'環(huán)彼此獨立地是未取代的或分別被Re和Rf取代，取代的最高 次數(shù)受穩(wěn)定性和價鍵規(guī)則的限制； &和Rb、或R。和Rd、或同時，合在一起任選地表示在環(huán)的骨架中具有總共5-7個 原子的環(huán)；所述的環(huán)在其骨架中具有0、1或2個雜原子；并且所述的環(huán)是取代或未取代的；
R8。表示未取代的或取代的芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)或多環(huán)；
m是0至8的整數(shù)，包括端值；并且 當是手性的時，所述配體是對映體的混合物或單個對映體； (6)式4所示的配體
4 其中 R在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷 基、雜芳烷基和一(CH2)m--R8。； 聯(lián)苯核的A和A'環(huán)彼此獨立地是未取代的或分別被&和R2取代，取代的最高 次數(shù)受穩(wěn)定性和價鍵規(guī)則的限制； &和Rb在每次出現(xiàn)時彼此獨立地選自烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜
芳基、芳烷基、雜芳烷基、鹵素、一SiR3和--(CH2)m--R8。； R8。表示未取代的或取代的芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)或多環(huán)； m是0至8的整數(shù)，包括端值；并且 當是手性的時，所述配體是對映體的混合物或單個對映體； (7)式5所示的配體
71<formula>formula see original document page 72</formula> R在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷 基、雜芳烷基和一(CH2)m--R8。；'聯(lián)萘核的A、B、A'和B'環(huán)彼此獨立地是未取代的或分別被Ra、Rb、Re和Rd取代， 取代的最高次數(shù)受穩(wěn)定性和價鍵規(guī)則的限制； .Ra、Rb、R。和Rd在每次出現(xiàn)時彼此獨立地選自烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳
基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、鹵素、一SiR3和一(CH丄一R8。； R8。表示未取代的或取代的芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)或多環(huán)； m是0至8的整數(shù)，包括端值；并且 當是手性的時，所述配體是對映體的混合物或單個對映體；
條件是當R是環(huán)烷基或芳基時，有至少一個Ra、 Rb、 R?；騌d ; [O375] (8)式6所示的配體
<formula>formula see original document page 72</formula> R在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷 基、雜芳烷基和一(CH2)m--R8。； 聯(lián)苯核的A和A'環(huán)彼此獨立地是未取代的或分別被Ra和Rb取代，取代的最高 次數(shù)受穩(wěn)定性和價鍵規(guī)則的限制； ，Ra和Rb在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、 芳烷基、雜芳烷基、鹵素、__SiR3和_-(CH2)m--R8。； R8。表示未取代的或取代的芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)或多環(huán)；
'm是0至8的整數(shù)，包括端值；并且 當是手性的時，所述配體是對映體的混合物或單個對映體；禾口 (9)式7所示的配體
其中 R在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷
基、雜芳烷基和一(CH2)m--R8。； .P(R)2表示P(烷基)2或P(環(huán)烷基)2;'聯(lián)萘核的A、B、A'和B'環(huán)彼此獨立地是未取代的或分別被Ra、Rb、Re和Rd取代， 取代的最高次數(shù)受穩(wěn)定性和價鍵規(guī)則的限制； .Ra、Rb、Rc和Rd在每次出現(xiàn)時彼此獨立地選自烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳
基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、鹵素、一SiR3和一(CH丄一R8。； R8。表示未取代的或取代的芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)或多環(huán)； 'm是0至8的整數(shù)，包括端值；并且 當是手性的時，所述配體是對映體的混合物或單個對映體。 酚或胺配體的例子包括但不限于，2-苯基苯酚、2，6-二甲基苯酚、2-異丙基苯酚、
1- 萘酚、8-羥基喹啉、8-氨基喹啉、DBU、2-(二甲基氨基)乙醇、N， N-二乙基水楊基酰胺、
2- (二甲基氨基)甘氨酸、N，N，N' ，N'-四甲基-1，2-二氨基乙烷、4，7-二苯基-1，10-菲 咯啉、4， 7- 二甲基-1， 10-菲咯啉、5-甲基-1， 10-菲咯啉、5-氯-1， 10-菲咯啉、5-硝基-1， 10-菲咯啉、4-(二甲基氨基)吡啶、2-(氨基甲基)吡啶、(甲基亞氨基)二乙酸、順式-l， 2-二氨基環(huán)己烷、反式-l，2-二氨基環(huán)己烷、順式-和反式-l，2-二氨基環(huán)己烷的混合物、 順式-N，N' -二甲基-1，2-二氨基環(huán)己烷、反式叫，^ -二甲基_1，2-二氨基環(huán)己烷、順 式-和反式-N， N' -二甲基_1，2-二氨基環(huán)己烷的混合物、順式^-甲苯基-l，2-二氨 基環(huán)己烷、反式-N-甲苯基-1， 2- 二氨基環(huán)己烷、順式_和反式-N-甲苯基-1， 2- 二氨基 環(huán)己烷的混合物、乙醇胺、1， 2- 二氨基乙烷、N， N' - 二甲基-1， 2- 二氨基乙烷、N， N- 二甲 基-2-羥基苯甲酰胺J，N- 二乙基-2-羥基苯甲酰胺、氟-N，N- 二乙基-2-羥基苯甲酰胺、 氯-N， N' - 二乙基-2-羥基苯甲酰胺、(2-羥基苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮、聯(lián)苯-2-酚、 2-吡啶基苯酚、1，2-苯二胺、氨、&^ 二甲基甲酰胺、二甲基亞砜和1-甲基-2-吡咯烷酮， 如美國專利6， 759， 554B2 ;6， 395， 916B1 ;6， 307， 087Bl、 Kl即ars， A.等人，J. Am. Chem. Soc. (2002) 124,7421-7428 ;Kang，S.，等人，Synlett， 3， 427-430 (2002) ;S卿hara，M.和Ukita， T. ， Chem. Pharm. Bull. (1997)45,719-721所述，在此將它們引入本文作為參考。 在另一個實施方案中，方法2F還包括將式2E的化合物用已知能與過渡金屬催化 劑絡(luò)合的單齒或二齒配體處理的步驟。所述配體的例子包括但不限于以上在方法1F中所 公開的配體。在一個優(yōu)選的實施方案中，方法1F或2F的配體是任選取代的1， 2- 二胺配體。 在一個特別優(yōu)選的實施方案中，所述的配體是N， N' -二甲基-1，2-二氨基乙炔、反式-&N' -二甲基_1，2-二氨基環(huán)己烷、^丁基乙二胺。在一個最優(yōu)選的實施方案中，所述的配 體是N，N' -二甲基-1，2_二氨基乙烷。不受任何理論的限制，據(jù)信所述配體可以通過穩(wěn)定 和溶解金屬催化劑來促進反應(yīng)。 在另一個實施方案中，本發(fā)明還提供了制備如上所定義的式IE'的化合物或
2. 8-2. 21任意一項所述的化合物的方法(方法IE'): 式1E， 該方法包括將式ID的化合物用 (a) 二苯甲酮亞胺；(b)選自元素周期表第8-11族的過渡金屬催化劑；(C)堿；和 (d)選自下列的配體進行處理的步驟 (1)酚或胺配體例如任選取代的芳基醇、l，2-二胺、l，2-氨基醇、咪唑卡賓、4-(二 甲基氨基)吡啶、2-(氨基甲基)吡啶、4，7-二苯基-l，10-菲咯啉、4，7-二甲基-l，10-菲 咯啉、5-甲基-1， 10-菲咯啉、5-氯-1， 10-菲咯啉和5-硝基-1， 10-菲咯啉； [(H01] (2)式1所示的配體
其中 ，A和B彼此獨立地表示選自單環(huán)或多環(huán)環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基和雜環(huán)的稠環(huán)，所述 的環(huán)在環(huán)結(jié)構(gòu)中具有4至8個原子； X表示NR2、P(烷基)2、P(環(huán)烷基)2、AsR2或0R; Y表示H、烷基、NR2或As尺2 ; 'X禾PY不同； R、 Ra、 Rb、 R。和Rd在每次出現(xiàn)時彼此獨立地表示氫、鹵素、烷基、鏈烯基、鏈炔基、羥基、烷氧基、硅烷氧基、氨基、硝基、巰基、烷硫基、亞胺、酰胺、磷酰基、磷酸酯、膦、羰基、羧
基、甲酰胺、酸酐、硅烷基、烷硫基、烷基磺?；⒎蓟酋；⑽榛⑼?、醛、S旨、雜烷基、
腈、胍、脒、縮醛、縮酮、胺氧化物、芳基、雜芳基、疊氮化物、氮雜環(huán)丙烷、氨基甲酸酯、環(huán)氧化
物、羥胺酸、酰亞胺、肟、磺酰胺、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲或--(CH2)m--R8。； ，Re和Rf在每次出現(xiàn)時彼此獨立地表示鹵素、烷基、鏈烯基、鏈炔基、羥基、烷氧基、
硅烷氧基、氨基、硝基、巰基、烷硫基、亞胺、酰胺、磷酰基、磷酸酯、膦、羰基、羧基、甲酰胺、酸
酐、硅烷基、烷硫基、烷基磺酰基、芳基磺?；?、硒基烷基、酮、醛、S旨、雜烷基、腈、胍、脒、縮
醛、縮酮、胺氧化物、芳基、雜芳基、疊氮化物、氮雜環(huán)丙烷、氨基甲酸酯、環(huán)氧化物、羥胺酸、
酰亞胺、肟、磺酰胺、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲或--(CH2)m--R8。； A和B彼此獨立地是未取代的或分別被&和Rf取代，取代的最高次數(shù)受穩(wěn)定性
和價鍵規(guī)則的限制； &和Rb、或R。和Rd、或同時，合在一起任選地表示在環(huán)的骨架中具有總共5-7個 原子的環(huán)；所述的環(huán)在其骨架中具有0、1或2個雜原子；并且所述的環(huán)是取代或未取代的；
R8。表示未取代的或取代的芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)或多環(huán)；
'm是0至8的整數(shù)，包括端值；并且 當是手性的時，所述配體是對映體的混合物或單個對映體； (3)式2所示的配體
<formula>formula see original document page 75</formula>
其中 "X表示PR2; Y表示H、NR2、0R或SR ; R在每次出現(xiàn)時獨立地表示烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷 基、雜芳烷基或_-(CH2)m--R8。； .Ra、Rb、R。、Rd、R。Rf、Rg和Rh在每次出現(xiàn)時彼此獨立地表示氫、鹵素、烷基、鏈烯基、 鏈炔基、羥基、烷氧基、硅烷氧基、氨基、硝基、巰基、烷硫基、亞胺、酰胺、磷?；?、磷酸酯、膦、 羰基、羧基、甲酰胺、酸酐、硅烷基、烷硫基、烷基磺?；?、芳基磺?；?、硒基烷基、酮、醛、酯、 雜烷基、腈、胍、脒、縮醛、縮酮、胺氧化物、芳基、雜芳基、疊氮化物、氮雜環(huán)丙烷、氨基甲酸 酯、環(huán)氧化物、羥胺酸、酰亞胺、肟、磺酰胺、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲或一(CH》 選自Ra、 Rb、 R。、 Rd、 R。 Rf、 Rg和Rh的一對或多對彼此相鄰的取代基合在一起任選 地表示在環(huán)的骨架中具有總共5-7個原子的環(huán)；所述的環(huán)在其骨架中具有0、1或2個雜原子；并且所述的環(huán)是取代或未取代的； R8。表示未取代的或取代的芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)或多環(huán)；
m是0至8的整數(shù)，包括端值；并且 當是手性的時，所述配體是對映體的混合物或單個對映體； (4)式3所示的配體
Rb
3 其中 X表示NR2、P(烷基)2、P(環(huán)烷基)2、AsR2或0R;
Y表示H、烷基、NR2、 AsR2或OR ;
'X禾PY不同； R、 Ra、 Rb、 R。和Rd在每次出現(xiàn)時彼此獨立地表示氫、鹵素、烷基、鏈烯基、鏈炔基、 羥基、烷氧基、硅烷氧基、氨基、硝基、巰基、烷硫基、亞胺、酰胺、磷?；⒘姿狨?、膦、羰基、羧
基、甲酰胺、酸酐、硅烷基、烷硫基、烷基磺酰基、芳基磺?；?、硒基烷基、酮、醛、s旨、雜烷基、 腈、胍、脒、縮醛、縮酮、胺氧化物、芳基、雜芳基、疊氮化物、氮雜環(huán)丙烷、氨基甲酸酯、環(huán)氧化
物、羥胺酸、酰亞胺、肟、磺酰胺、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲或--(CH2)m--R8。； ，&和Rf在每次出現(xiàn)時彼此獨立地表示鹵素、烷基、鏈烯基、鏈炔基、羥基、烷氧基、
硅烷氧基、氨基、硝基、巰基、烷硫基、亞胺、酰胺、磷?；?、磷酸酯、膦、羰基、羧基、甲酰胺、酸
酐、硅烷基、烷硫基、烷基磺?；?、芳基磺?；⑽榛?、酮、醛、S旨、雜烷基、腈、胍、脒、縮
醛、縮酮、胺氧化物、芳基、雜芳基、疊氮化物、氮雜環(huán)丙烷、氨基甲酸酯、環(huán)氧化物、羥胺酸、
酰亞胺、肟、磺酰胺、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲或--(CH2)m--R8。； 聯(lián)萘核的B和B'環(huán)彼此獨立地是未取代的或分別被I^和Rf取代，取代的最高
次數(shù)受穩(wěn)定性和價鍵規(guī)則的限制； &和Rb、或R。和Rd、或同時，合在一起任選地表示在環(huán)的骨架中具有總共5-7個 原子的環(huán)；所述的環(huán)在其骨架中具有0、1或2個雜原子；并且所述的環(huán)是取代或未取代的；
R8。表示未取代的或取代的芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)或多環(huán)；
'm是0至8的整數(shù)，包括端值；并且 當是手性的時，所述配體是對映體的混合物或單個對映體； (5)式4所示的配體P(R)2 N(R)2 其中 R在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷 基、雜芳烷基和一(CH2)m--R8。； 聯(lián)苯核的A和A'環(huán)彼此獨立地是未取代的或分別被&和R2取代，取代的最高 次數(shù)受穩(wěn)定性和價鍵規(guī)則的限制； &和Rb在每次出現(xiàn)時彼此獨立地選自烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜
芳基、芳烷基、雜芳烷基、鹵素、一SiR3和--(CH2)m--R8。； R8。表示未取代的或取代的芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)或多環(huán)； m是0至8的整數(shù)，包括端值；并且 當是手性的時，所述配體是對映體的混合物或單個對映體； (6)式5所示的配體 R在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷 基、雜芳烷基和一(CH2)m--R8。；'聯(lián)萘核的A、B、A'和B'環(huán)彼此獨立地是未取代的或分別被Ra、Rb、Re和Rd取代， 取代的最高次數(shù)受穩(wěn)定性和價鍵規(guī)則的限制； .Ra、Rb、Rc和Rd在每次出現(xiàn)時彼此獨立地選自烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳
基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、鹵素、一SiR3和一(CH丄一R8。； R8。表示未取代的或取代的芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)或多環(huán)； m是0至8的整數(shù)，包括端值；并且 當是手性的時，所述配體是對映體的混合物或單個對映體；
條件是當R是環(huán)烷基或芳基時，有至少一個Ra、 Rb、 Re或Rd ; [O457] (7)式6所示的配體
P(R)2
P(R)2 R在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷 基、雜芳烷基和一(CH2)m--R8。； 聯(lián)苯核的A和A'環(huán)彼此獨立地是未取代的或分別被Ra和Rb取代，取代的最高 次數(shù)受穩(wěn)定性和價鍵規(guī)則的限制； ，Ra和Rb在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、 芳烷基、雜芳烷基、鹵素、__SiR3和_-(CH2)m--R8。； R8。表示未取代的或取代的芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)或多環(huán)；
m是0至8的整數(shù)，包括端值；并且 當是手性的時，所述配體是對映體的混合物或單個對映體； (8)式7所示的配體 其中 R在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷
基、雜芳烷基和一(CH2)m--R8。； .P(R)2表示P(烷基)2或P(環(huán)烷基)2;'聯(lián)萘核的A、B、A'和B'環(huán)彼此獨立地是未取代的或分別被Ra、Rb、R。和Rd取代， 取代的最高次數(shù)受穩(wěn)定性和價鍵規(guī)則的限制； .Ra、Rb、R。和Rd在每次出現(xiàn)時彼此獨立地選自烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳
基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、鹵素、一SiR3和一(CH丄一R8。； R8。表示未取代的或取代的芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)或多環(huán)； 'm是0至8的整數(shù)，包括端值；并且 當是手性的時，所述配體是對映體的混合物或單個對映體；和(9) 2， 2' _ 二 ( 二
苯基膦基)-l，l'-聯(lián)萘。 在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了制備如上所定義的式2E'的化合物或
78
式2E， 該方法包括將式2D的化合物用(a) 二苯甲酮亞胺；(b)選自元素周期表第8_11族 的過渡金屬催化劑；(c)堿；和(d)選自如上在方法IE中所述配體的配體進行處理的步驟。
用于方法IE'或2E'的過渡金屬催化劑包括選自元素周期表第8-11族的過渡金 屬(例如鈀、銅、鎳、鉬、釕或銠)的原子、離子、鹽或復(fù)合物。所述過渡金屬催化劑的例子包 括但不限于銅催化劑(例如Cul、 CuCl、 CuBr、 CuBr"醋酸Cu(II) 、 Cu2Cl2、 Cu20、 Cu)。其它 有用的過渡金屬催化劑的例子包括鈀或鎳的復(fù)合物，包括但不限于P4(dba)2、Pd/C、PdCl2、 Pd(0AC)2、 (CH3CN)2PdCl2、Pd[P(C6H5)3]4、 ( 二亞節(jié)基丙酮)鈀[Pd2 (dba)2] 、 Ni (乙?；?酮酸鹽)2、NiCl2 [P (C6H5) ]2和Ni (1 ， 5-環(huán)辛二烯)2，如美國專利6， 759， 554B2 ;6， 395， 916B1 ; 6， 307，087B1所述，這些專利引入本文作為參考。 用于方法1E'或2E'的堿的例子包括例如，胺堿(例如三乙胺、N，N' - 二異丙基乙 基胺或4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP) ;l，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬_5_烯(DBN)、l，5-二 氮雜二環(huán)[5. 4. 0] —^一碳-5-烯(DBU))和1，4-二氮雜二環(huán)[2. 2. 2]辛烷(DABCO);無機堿 例如氫化物(例如氫化鈉、氫化鋰和氫化鉀)、醇鹽(例如叔丁醇鈉、叔丁醇鉀或叔丁醇鋰、 K(OAr)或Na(OAr))或堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽或氫氧化物(例如鈉、 鎂、f丐、鉀、銫、鋇的碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫氧化物和磷酸鹽)和六甲基二硅胺烷基鉀。在一個 特別優(yōu)選的實施方案中，方法1E'包括將化合物1D用(1) 二苯甲酮亞胺；(2)Pd2(dba)2 ;(3) 叔丁醇鈉；和(4)2，2' -二 (二苯基膦基)-l，l'-聯(lián)萘處理的步驟。
另一方面，本發(fā)明還提供了制備如上所定義的式1F"的化合物或2. 3-2. 21任意一 項所述的化合物的方法(方法1F"):<formula>formula see original document page 79</formula>


<formula>formula see original document page 80</formula>
式IF"
該方法包括將游離或鹽形式的如上所定義的式IE'的化合物

<formula>formula see original document page 80</formula>
式IE'
用(1)具有如下通式的鹵代乙酸烷基都 其中 (i)A是Cl、Br或I ;并且
(ii)f是C卜4烷基；禾口
(2)堿進行處理的步驟。 在方法IE'的另一個實施方案中，將式IE'的化合物在碘化鈉或碘化鉀的存在下 用鹵代乙酸烷基酯進行處理。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，方法IE'包括將式ID的化合 物用(1)溴乙酸乙酯；(2)碳酸鈉；和(3)碘化鉀進行處理的步驟。 在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了制備如上所定義的式2F"的化合物或
2. 25-2. 48任意一項所述的化合物的方法(方法2F"):<formula>formula see original document page 80</formula> 式2F" 該方法包括將游離或鹽形式的如上所定義的式2E'的化合物


<formula>formula see original document page 81</formula>
式2E'
用(1)具有如下通式的鹵代乙酸烷基酯 其中 (i)A是Cl、Br或I ;并且 (ii)R12是C卜4烷基；禾口 (2)堿進行處理的步驟。 在方法2E'的另一個實施方案中，將式2E'的化合物在碘化鈉或碘化鉀的存在下 用鹵代乙酸烷基酯進行處理。 另一方面，本發(fā)明還提供了制備游離或鹽形式的式1G的化合物
<formula>formula see original document page 81</formula>
式1G 其中 (i)k是l或2; (ii)m是0、l或2; (iii)n是1、2或3 ; (iv)B是保護基； (v)R7、R8和R9彼此獨立地是H或任選取代的C「C6烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、 雜環(huán)烷基、羥基、烷氧基、硝基、鹵素、鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基； (vi)X-Y是—rIjC(0)—或一jJjch2—;并且 (vii) RW是C卜4烷基、鏈烯基或鏈炔基；


或2. 1-2. 21任意一項所述的化合物的方法(方法1G): 該方法包括將式IF'的化合物進行N-烷基化的步驟 式1F， 其中 (i)k是l或2; (ii)m是0、l或2; (iii)n是1、2或3 ; (iv)B是保護基； (v) R7、 R8和R9彼此獨立地是H或任選取代的Q-Q^烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、
雜環(huán)垸基、羥基、烷氧基、硝基、鹵素、鹵代垸基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；并且 (vi)X-Y是-(R， )N_CH2-或-(R' )N_C(0)-，其中R'是H。 另一方面，本發(fā)明還提供了制備游離或鹽形式的式2G'的化合物 式2G， 其中 (i)k是l或2; (ii)m是0、l或2; (iii)n是1、2或3 ; (iv)B是保護基； (v) R5是H或Q-Q垸基； (vi) R7、 R8和R9彼此獨立地是H或任選取代的CrC6烷基、CfC,。環(huán)烷基、C3-C10雜 環(huán)烷基、羥基、CrC6烷氧基、硝基、鹵素、鹵代C「Ce烷基、芳基、芳基C「Ce烷基、雜芳基或雜 方基C「C6焼基； (vii) X-Y是一(IjC(0)—或一NCH2—;并且
(viii)f是C卜4烷基； 或2. 22-2. 48任意一項所述的化合物的方法(方法2G): 該方法包括將式2F'的化合物進行N-烷基化的步驟
<formula>formula see original document page 83</formula>式2F'其中(i)k是l或2;(ii)m是0、1或2 ;(iii)n是1、2或3 ;(iv)B是保護基；(viii)R5是H或C「Q烷基;(v) R7、 R8和R9彼此獨立地是H或任選取代的CrC6烷基、C3-C1Q環(huán)烷基、C3-C
環(huán)烷基、羥基、C「Ce烷氧基、硝基、鹵素、鹵代C「Ce烷基、芳基、芳基C「Ce烷基、雜芳基或雜 芳基C「C6烷基；并且 (vi)-X-Y-是-(R， )N-CH2-或-(R， ) N-C (0)-，其中R，是H。 方法1G或2G的N-烷基化可以通過將式2F'的化合物用任選取代的烷基鹵化物
(例如，碘甲烷、碘乙烷)在堿(例如，碳酸鉀)的存在下進行處理來實現(xiàn)。 另一方面，本發(fā)明提供了制備式2G的化合物的方法(方法3G')，該方法包括將式
2E"的化合物(其中X-Y是HN(R')CH2或HN(R')-C(0)-)用(i)過渡金屬催化劑；(ii)堿
和(iii)任選的在方法2F"中所述的單齒或二齒配體進行處理的步驟。 在另一個實施方案中，本發(fā)明還提供了制備如上所定義的式2G的化合物的方法
(方法3G)，該方法包括如下步驟 a)將游離或鹽形式的如上所定義的式2D的化合物用(i)如上所定義的如下通式
的親核性烷基鹵化物
X——Y 、 (ii)堿和(iii)碘化鉀在溶劑例如二惡烷中進行處理；禾口 b)加入(i)選自元素周期表第8-ll族的過渡金屬催化劑；(ii)堿；和(iii)任選
的已知能與過渡金屬催化劑絡(luò)合的單齒或二齒配體。 方法3G的步驟(a)中的親核性烷基鹵化物、堿和碘化鉀可以是方法1E和2E中所 述的那些。在一個優(yōu)選的實施方案中，親核性烷基鹵化物是氯乙酰胺或N-甲基氯乙酰胺，
83堿是異丙基乙基胺。方法3G的步驟(b)中的過渡金屬催化劑可以是方法IF和2F中所述 的那些(例如，銅催化劑例如Cul、 CuCl、 CuBr、 CuBr"醋酸Cu(II) 、 Cu2Cl2、 Cu20、 Cu或鈀或 鎳催化劑例如Pd2(dba)2、 Pd/C、 PdCl2、 Pd(0Ac)2、 (CH3CN)2PdCl2、 Pd[P (C6H5) 3]4、二 ( 二亞芐 基丙酮)鈀[Pd2 (dba) 3] 、Ni (乙?；猁})2、NiCl2 [P (C6H5) ] 2和Ni (1 ， 5-環(huán)辛二烯)2)。 在一個具體的實施方案中，催化劑是CuI。方法3G中的已知能與過渡金屬催化劑絡(luò)合的單 齒或二齒配體的例子包括在方法IF和2F中所述的那些。
另一方面，本發(fā)明提供了制備式1H的化合物的方法(方法1H): 式1H 其中 (i)k是l或2; (ii)m是0、l或2; (iii)n是1、2或3 ; (iv)B是保護基； (v) R7、R8和R9彼此獨立地是H或任選取代的C「Ce烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、
雜環(huán)烷基、羥基、烷氧基、硝基、卣素、卣代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基； (vi)X是N; (vii)f是H或C卜4烷基；并且 (vi i i) R6a和R6b彼此獨立地選自H ; 該方法包括將式1G的化合物的酮基還原成亞甲基的步驟



式1G 其中
(i) k是l或2;
(ii) m是0、1或2 ;
84
(iii)n是1、2或3 ;
(iv)B是保護基； (v)R7、R8和R9彼此獨立地是H或任選取代的Q-Ce烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、 雜環(huán)烷基、羥基、烷氧基、硝基、卣素、卣代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；
(vi) X-Y是—"0)—;并且
(vii)R10是C卜4烷基、鏈烯基或鏈炔基。 該還原反應(yīng)可用選自下列的還原劑來進行金屬氫化物(例如，二異丁基氫化 鋁(DIBAL)、二 (2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉(Red-Al)或氰基硼氫化鈉)；硼烷(例如， BH3_THF);或有機硼烷(例如二 (芐氧基)硼烷)?；蛘撸撧D(zhuǎn)化還可通過用氫氣在催化劑 (例如鈀碳、氧化鈀等)的存在下進行催化氫化；通過將酮和水合肼在堿例如氫氧化鈉或氫 氧化鉀的存在下加熱進行Wolff-Kishner還原(參見Todd，Org. React. 4,378-422(1948)); 或通過將酮與鋅汞齊和無機酸的水溶液例如鹽酸一起加熱進行Clemmensen還原(參見 Vedejs， Org. React. 22,401-422(1975))來實現(xiàn)?？梢酝瓿稍撨€原反應(yīng)的其它試劑包括磷 酸三異丙酯、銅和硫酸以及錫和鹽酸。 另一方面，本發(fā)明提供了制備式2H的化合物的方法(方法2H): 式2H 其中 (i)k是l或2; (ii)m是0、l或2; (iii)n是1、2或3 ; (iv)B是保護基； (v) R5是H或C「Q烷基； (vi) R7、 R8和R9彼此獨立地是H或任選取代的CrC6烷基、C3_C1Q環(huán)烷基、C3_C1Q雜 環(huán)烷基、羥基、C「Ce烷氧基、硝基、鹵素、鹵代C「Ce烷基、芳基、芳基C「Ce烷基、雜芳基或雜 方基C「C6焼基； (vii)X是N; (viii)f是H或C卜4烷基；并且 (ix) R6a和R6b彼此獨立地選自H ; 該方法包括將游離或鹽形式的如上所定義的式2G'的化合物的酮基還原成亞甲基 的步驟
式2G， 該還原反應(yīng)可用選自以上方法1H中所述的還原劑來進行。在另一個實施方案中，
酮的還原包括使用9-硼雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷(9-BBN)。 另一方面，本發(fā)明提供了制備式II的化合物的方法(方法II): 式II 其中 (i)k是l或2; (ii)m是0、l或2; (iii)n是1、2或3 ; (iv) R7、R8和R9彼此獨立地是H或任選取代的C「Ce烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、 雜環(huán)烷基、羥基、烷氧基、硝基、卣素、卣代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基； (v)X是N、S或0; (vi)當X是N時f是H或C卜4烷基，或當X是0或S時R"不存在；并且 (vii)R6a和R6b是H ; 該方法包括將式1H的化合物脫保護的步驟
<formula>formula see original document page 86</formula>
式1H 其中 (i)k是l或2; (ii)m是0、l或2; (iii)n是1、2或3 ; (iv)B是保護基； (v)R7、R8和R9彼此獨立地是H或任選取代的Q-Ce烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、
雜環(huán)烷基、羥基、烷氧基、硝基、卣素、卣代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基； (vi)X是N、0或S; (vii)當X是N時R1Q是H或C卜4烷基，或當X是0或S時R1Q不存在；并且 (viii)R6lP R6b是H。 在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了制備式21的化合物的方法(方法21):
式21 其中 (i)k是l或2; (ii)m是0、l或2; (iii)n是1、2或3 ; (iv) R5是H或C「Q烷基； (v) R7、 R8和R9彼此獨立地是H或任選取代的CrC6烷基、C3_C1Q環(huán)烷基、C3_C1Q雜 環(huán)烷基、羥基、(V6烷氧基、硝基、鹵素、鹵代C「Ce烷基、芳基、芳基Q-Ce烷基、雜芳基或雜芳 基C「C6焼基； (vi)X是N、S或0; (vii)當X是N時R1Q是H或C卜4烷基，或當X是0或S時R1Q不存在；并且 (viii)R6lP R6b是H ; 該方法包括將如上所定義的式2H的化合物脫保護的步驟
87N R5 式2H。 方法II或21的保護基的脫保護條件需要根據(jù)所選擇的保護基而改變，并且可能 涉及酸或堿催化或催化氫化。因此，例如，當保護基是?；缤轷；蛲檠趸驶?例 如，乙氧基羰基)或芳?；鶗r，脫保護可通過例如用堿例如堿金屬氫氧化物例如氫氧化鋰、 氫氧化鉀或氫氧化鈉水解來實現(xiàn)?；蛘?，?；Ｗo基如叔丁氧基羰基可通過用適宜的酸例 如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸處理來除去。芳基甲氧基羰基保護基例如芐氧羰基可通 過例如用催化劑例如鈀碳進行氫化或用路易斯酸例如三(三氟乙酸)硼處理來除去?？?用于該脫保護步驟的其它試劑的例子參見"Protective Groups inOrganic Synthesis", Theodora Green(出片反商John Wiley & Sons)。
另一方面，本發(fā)明提供了制備式1J的化合物的方法(方法1J): 式1J 其中 (i)k是l或2; (ii)m是0、l或2; (iii)n是1、2或3 ; (iv)X是N、S或0; (v) R7、R8和R9彼此獨立地是H或任選取代的C「Ce烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、 雜環(huán)烷基、羥基、烷氧基、硝基、卣素、卣代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；
(vi)當X是N時f是H或C卜4烷基，或當X是0或S時R1Q不存在；
(vii)R6lP R6b是H ;并且 (viii) R1是H或任選取代的C「Ce烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基(例如，芐基)、雜 芳基、雜芳基烷基、芳基氧代烷基(例如，4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基))、芳基氧基烷基(例 如，3- (4-氟苯氧基)丙基))、雜芳基氧代烷基、雜芳基氧基烷基、芳基亞磺?；榛螂s芳基亞磺酰基烷基； 該方法包括將如上所定義的式II的化合物
式II<formula>formula see original document page 89</formula> 用(a)如下通式的化合物
<formula>formula see original document page 89</formula>
其中 (i)Z是-C(0)-、-0-或S(0)2-; (ii)R13是任選取代的芳基、芳基烷基、烷基、雜芳基、雜芳基垸基；禾口
(iii)G是C;-C8烷基鹵化物(例如，丙基氯)；
禾P (b)堿進行N-烷基化的步驟。 在另一個實施方案中，本發(fā)明還提供了制備式2J的化合物的方法(方法2J):
<formula>formula see original document page 89</formula> 式2J 其中 (i)k是l或2; (ii)m是0、l或2; (iii)n是1、2或3 ; (iv)X是N、S或0; (v)R5是H或C「C;烷基； (vi) R7、 Rs和R9彼此獨立地是H或任選取代的CrC6烷基、C3-C1Q環(huán)烷基、C3_C1Q雜 環(huán)烷基、羥基、(V6烷氧基、硝基、鹵素、鹵代CrC6烷基、芳基、芳基C「Ce烷基、雜芳基或雜芳
基C「C6院基；
(vii)當X是N時R1Q是H或C卜4烷基，或當X是0或S時R1Q不存在；
(viii)R6lP R6b是H ;并且 (ix) R1是H或任選取代的Q-Ce烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基Q-C;烷基(例如，芐基)、 雜芳基、雜芳基C「Ce烷基、芳基氧代C「Ce烷基(例如，4- (4-氟苯基)-4-氧代丁基))、芳基 氧基C「Ce烷基(例如，3-(4-氟苯氧基)丙基))、雜芳基氧代CrCe烷基、雜芳基氧基C「Ce 烷基、芳基亞磺?；鵆「Ce烷基或雜芳基亞磺?；鵆「Ce烷基；
該方法包括將如上所定義的式21的化合物
式21 用(a)如下通式的化合物
<formula>formula see original document page 90</formula> 其中 (i)Z是-C(0)-、-0-或S(0)2-; (ii)R"是任選取代的芳基、芳基CrCe烷基、CrCe烷基、雜芳基、雜芳基CrCe烷基； 并且 (iii)G是C「Cs烷基鹵化物(例如，丙基氯)；
禾P (b)堿進行N-烷基化的步驟。 方法1J或2J所用的堿可以是布郎斯臺德堿或路易斯堿。所述堿的例子包括但不 限于胺堿(例如，銨、三乙胺、N， N' -二異丙基乙基胺或4_(二甲基氨基)吡啶(DMAP) ;1， 5_ 二氮雜二環(huán)[4. 3. 0]-壬-5-烯(DBN) 、 1 ， 5- 二氮雜二環(huán)[5. 4. 0] —^一碳-5-烯(DBU)); 或氫化物(例如氫化鈉、氫化鋰或氫化鉀)、醇鹽(例如叔丁醇鈉、叔丁醇鉀或叔丁醇鋰、 K(OAr)或Na(OAr))或堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽或氫氧化物(例如鈉、 鎂、f丐、鉀、銫或鋇的碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫氧化物或磷酸鹽)。任選地，方法II還包括使用碘 化鈉或碘化鉀。在一個優(yōu)選的實施方案中，將式II的化合物用4-氯-4'-氟-丙基苯基酮 在三乙基胺和碘化鉀的存在下進行烷基化。 另一方面，本發(fā)明提供了制備如上所定義的式1J或2J化合物的可藥用鹽的方法
(方法1K):
R1 式1J 或 式2J 該方法包括將式1J或2J化合物的游離堿與適當?shù)乃嵩谒蛴袡C溶劑或二者的混
合物中反應(yīng)以生成本發(fā)明的式1J或2J化合物的可藥用酸加成鹽的步驟；通常，優(yōu)選非水性
溶媒例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。適當?shù)乃峥梢允抢琨}酸、氫溴酸、硫酸、氨
基磺酸、磷酸、硝酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗
壞血酸、撲酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2_乙酰
氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羥乙基磺酸等。 本發(fā)明還提供了如下制備式1C-1J (例如，式1C、 1D、 1E、 1E' 、 1F"、 1G' 、 1G、 1H、 II和
1J)化合物的方法 3. 1用于制備式1J的任何化合物的方法，包括將式II的化合物用1_(3-氯丙氧 基)-4_氟苯和堿進行處理的步驟。 3.2用于制備式1J的任何化合物的方法，包括將式II的化合物用l-(3-氯丙氧 基)-4_氟苯和三乙胺進行處理的步驟。 3. 3用于制備式1J的任何化合物的方法，包括將式II的化合物用
4_氯_4'-氟-丙基苯基酮和堿進行處理的步驟。 3. 4用于制備式1J的任何化合物的方法，包括將式II的化合物用
4_氯_4'-氟-丙基苯基酮和三乙胺進行處理的步驟。 3. 5用于制備式1J、11的任何化合物的方法或方法3. 1-3. 4的任意一項所述的方 法，包括將式1H的化合物脫保護的步驟。 3. 6用于制備式1J、11的任何化合物的方法或方法3. 1-3. 4的任意一項所述的方 法，包括將式1H的化合物用氫氧化鈉脫保護的步驟。 3. 7用于制備式1J、11的任何化合物的方法或方法3. 1-3. 4的任意一項所述的方 法，包括將式1H的化合物用三氟乙酸脫保護的步驟。 3. 8用于制備式1J-1H的任何化合物的方法或方法3. 1_3. 7的任意一項所述的方 法，包括將式1G'的化合物用還原劑進行處理的步驟。 3. 9用于制備式1J-1H的任何化合物的方法或方法3. 1-3. 7的任意一項所述的方 法，包括將式1G'的化合物用硼烷-THF進行處理的步驟。 3. 10用于制備式1J-1G的任何化合物的方法或方法3. l-3.9的任意一項所述的方 法，包括將式1F的化合物用烷基鹵化物和堿進行處理的步驟。 3. 11用于制備式1J-1G的任何化合物的方法或方法3. l-3.9的任意一項所述的方 法，包括將式1F的化合物用碘甲烷和碳酸鉀進行處理的步驟。
91
3. 12用于制備式1J-1G、1F"的任何化合物的方法或方法3. 1_3. 11的任意一項所 述的方法，包括將式IE'的化合物用(a)A-(CH》-C(0)-OR，其中R是H或烷基；和(b)堿進 行處理的步驟。 3. 13用于制備式1J-1G、1F"的任何化合物的方法或方法3. 1_3. 11的任意一項所
述的方法，包括將式IE'的化合物用溴乙酸乙酯和碳酸鈉進行處理的步驟。 3. 14用于制備式1J-1G、1F"的任何化合物的方法或方法3. 1_3. 11的任意一項所
述的方法，包括將式IE'的化合物用溴乙酸乙酯、碳酸鈉和碘化鉀進行處理的步驟。 3. 15用于制備式1J-1F的任何化合物的方法或方法3. 1_3. 11的任意一項所述的
方法，包括將式IE的化合物用選自元素周期表第8-11族的過渡金屬催化劑和堿進行處理
的步驟。 3. 16用于制備式1J-1F的任何化合物的方法或方法3. 1_3. 11的任意一項所述的 方法，包括將式IE的化合物用銅催化劑和堿進行處理的步驟。 3. 17用于制備式1J-1F的任何化合物的方法或方法3. 1_3. 11的任意一項所述的 方法，包括將式IE的化合物用Cul和堿進行處理的步驟。 3. 18用于制備式1J-1F的任何化合物的方法或方法3. 1_3. 11的任意一項所述的 方法，包括將式IE的化合物用Cul和布朗斯臺德堿進行處理的步驟。 3. 19用于制備式1J-1F的任何化合物的方法或方法3. 1-3. 11的任意一項所述的 方法，包括將式IE的化合物用Cul和碳酸鉀進行處理的步驟。 3. 20用于制備式1J-1F的任何化合物的方法或方法3. 1-3. 11的任意一項所述的 方法，包括將式IE的化合物用選自第8-11族的過渡金屬催化劑、堿和單齒或二齒配體進行 處理的步驟。 3. 21用于制備式1J-1F的任何化合物的方法或方法3. 1-3. 11的任意一項所述的 方法，包括將式IE的化合物用Cul、碳酸鉀和N， N' _ 二甲基乙二胺進行處理的步驟。
3. 22用于制備式1J-1F、1E的任何化合物的方法或方法3. 1_3. 21的任意一項所述 的方法，包括將式ID的化合物用(a)如上所定義的通式X-Y-(CH上-A的化合物；和(b)堿 進行處理的步驟。 3. 23用于制備式1J-1F、1E的任何化合物的方法或方法3. 1_3. 21的任意一項所述 的方法，包括將式ID的化合物用2-氯乙酰胺和二異丙基乙基胺進行處理的步驟。
3. 24用于制備式1J-1F、1E的任何化合物的方法或方法3. 1_3. 21的任意一項所述 的方法，包括將式ID的化合物用2-氯乙酰胺、二異丙基乙基胺和碘化鈉或碘化鉀進行處理 的步驟。 3. 25用于制備式1J-1F、1F"或IE'的任何化合物的方法或方法3. 1_3. 21的任意
一項所述的方法，包括將式ID的化合物用二苯甲酮亞胺；鈀催化劑；堿和2， 2' _ 二 ( 二苯 基膦基)-l，l'-聯(lián)萘進行處理的步驟。 3. 26用于制備式1J-1F、1F"或1E'的任何化合物的方法或方法3. 1_3. 21的任意一
項所述的方法，包括將式ID的化合物用二苯甲酮亞胺；Pd2(dba)2 ;叔丁醇鈉；和2，2' -二
(二苯基膦基)-l，l'-聯(lián)萘進行處理的步驟。 3. 27用于制備式1J-1F、1F"、1E、1E'、1D的任何化合物的方法或方法3. 1-3. 26的 任意一項所述的方法，包括將式1C的化合物用保護試劑進行保護的步驟。
3. 28用于制備式1J-1F、1F"、1E、1E'、1D的任何化合物的方法或方法3. 1-3. 26的 任意一項所述的方法，包括將式1C的化合物用如上所定義的通式Y(jié)-P-Z的保護試劑在堿的 存在下進行保護的步驟。 3. 29用于制備式1J-1F、1F"、1E、1E'、1D的任何化合物的方法或方法3. 1-3. 26的
任意一項所述的方法，包括將式1C的化合物用氯甲酸乙酯和堿進行保護的步驟。 3. 30用于制備式1J-1F、1F"、1E、1E'、1D的任何化合物的方法或方法3. 1-3. 26的
任意一項所述的方法，包括將式1C的化合物用氯甲酸乙酯和三乙胺進行保護的步驟。 3. 31用于制備式1J-1F、1F"、1E、1E'、1D的任何化合物的方法或方法3. 1-3. 26的
任意一項所述的方法，包括將式1C的化合物用Boc酐和堿進行保護的步驟。 3. 32用于制備式1J-1F、 1F"、 1E、 IE' 、 1D、 1C的任何化合物的方法或方法3. 1-3. 31
的任意一項所述的方法，包括(a)將式1A的化合物用還原劑還原和(b)將式IB的化合物
用手性酸拆分的步驟。 3. 33用于制備式1J-1F、 1F"、 1E、 IE' 、 1D、 1C的任何化合物的方法或方法3. 1-3. 31 的任意一項所述的方法，包括(a)將式1A的化合物用氰基硼氫化鈉還原和(b)將式IB的 化合物用手性酸拆分的步驟。 3. 34用于制備式1J-1F、 1F"、 1E、 IE' 、 1D、 1C的任何化合物的方法或方法3. 1-3. 31 的任意一項所述的方法，包括(a)將式1A的化合物用三乙基硅烷在酸的存在下還原和(b) 將式IB的化合物用手性酸拆分的步驟。 3. 35用于制備式1J-1F、 1F"、 1E、 IE' 、 1D、 1C的任何化合物的方法或方法3. 1-3. 31
的任意一項所述的方法，包括(a)將式IA的化合物用三乙基硅烷在三氟乙酸的存在下還原
和(b)將式IB化合物的對映體通過手性酸拆分或通過手性色譜法分離的步驟。 3. 36用于制備式1J-1F、 1F"、 1E、 IE' 、 1D、 1C的任何化合物的方法或方法3. 1-3. 31
的任意一項所述的方法，包括(a)將式IA的化合物用三乙基硅烷在三氟乙酸的存在下還原
和(b)將式IB化合物的對映體通過手性酸拆分或通過手性色譜法分離的步驟。 3. 37用于制備式1J-1F、 1F"、 1E、 IE' 、 1D、 1C的任何化合物的方法或方法3. 1-3. 31
的任意一項所述的方法，包括(a)將式IA的化合物用三乙基硅烷在三氟乙酸的存在下還原
和(b)將式IB化合物的對映體通過手性色譜法分離的步驟。 3. 38用于制備式1J-1F、 1F"、 1E、 IE' 、 1D、 1C的任何化合物的方法或方法3. 1-3. 31 的任意一項所述的方法，包括(a)將式IA的化合物用三乙基硅烷在三氟乙酸的存在下還原 和(b)將式1B化合物的對映體用直鏈淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)柱分離的步 驟。 3. 39用于制備式1J-1F、 1F"、 1E、 IE' 、 1D、 1C的任何化合物的方法或方法3. 1-3. 31 的任意一項所述的方法，包括(a)將式IA的化合物用三乙基硅烷在三氟乙酸的存在下還原 和(b)將式1B化合物的對映體用直鏈淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)柱分離并用 乙醇流動相洗脫所需產(chǎn)物的步驟。 3. 40用于制備式1J-1F、 1F"、 1E、 IE' 、 1D、 1C的任何化合物的方法或方法3. 1_3. 31 的任意一項所述的方法，包括(a)將式IA的化合物用三乙基硅烷在三氟乙酸的存在下還原 和(b)將式IB的化合物用(S)-(+)-扁桃酸拆分的步驟。 3. 41用于制備式1J-1F、 1F"、 1E、 IE' 、 1D、 1C的任何化合物的方法或方法3. 1-3. 31的任意一項所述的方法，包括(a)將式1A的化合物用還原劑還原和(b)將式IB的化合物
用(s)-(+)-扁桃酸拆分的步驟。 3. 42用于制備式1J-1F、 1F"、 1E、 IE' 、 1D、 1C的任何化合物的方法或方法3. 1-3. 31 的任意一項所述的方法，包括(a)將式IA的化合物用三乙基硅烷在三氟乙酸的存在下還原 和(b)將式IB的化合物用(S)-(+)-扁桃酸拆分的步驟。 本發(fā)明還提供了如下制備式2C-2J (例如，式2C、2D、2E、2E' 、2F、2G' 、2G、2H、21和 2J)化合物的方法 4. 1用于制備式2J的任何化合物的可藥用酸加成鹽的方法，包括將式2J化合物的
游離堿用酸處理以得到本發(fā)明的式1J或2J的可藥用酸加成鹽的步驟。 4.24. 1的方法，其中所述的酸選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸、乙
酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、擰檬酸、抗壞血酸、撲酸、馬來酸、
羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2_乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、
甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸和羥乙基磺酸。 4. 3用于制備式2J的任何化合物的方法或4. 1_4. 2的方法，包括將式21的化合物 用1_(3-氯丙氧基)_4-氟苯和堿進行處理的步驟。 4.4用于制備式2J的任何化合物的方法，包括將式21的化合物用l-(3-氯丙氧 基)-4_氟苯和三乙胺或二異丙基乙基胺進行處理的步驟。 4. 5用于制備式2J的任何化合物的方法，包括將式21的化合物用
4_氯_4'-氟-丙基苯基酮和堿進行處理的步驟。 4. 6用于制備式2J的任何化合物的方法，包括將式21的化合物用 4_氯_4'-氟-丙基苯基酮和三乙胺或二異丙基乙基胺進行處理的步驟。
4. 7用于制備式2J、21的任何化合物的方法或方法4. 1_4. 6任意一項所述的方法， 包括將式2H的化合物脫保護的步驟。 4. 8用于制備式2J或21的任何化合物的方法或方法4. 1_4. 6任意一項所述的方 法，包括將式2H的化合物用堿(例如，氫氧化鈉或氫氧化鉀)脫保護的步驟。
4. 9用于制備式2J、21的任何化合物的方法或方法4. 1_4. 6任意一項所述的方法， 包括將式2H的化合物用三氟乙酸脫保護的步驟。 4. 10用于制備式2J-2H的任何化合物的方法或方法4. 1_4. 6任意一項所述的方 法，包括將式2G'的化合物用還原劑進行處理的步驟。 4. 11用于制備式2J-2H的任何化合物的方法或方法4. 1_4. 6任意一項所述的方 法，包括將式2G'的化合物用硼烷-THF進行處理的步驟。 4. 12用于制備式2J-2G的任何化合物的方法或方法4. 1_4. 611任意一項所述的方 法，包括將式2F的化合物用烷基鹵化物和堿進行處理的步驟。 4. 13用于制備式2J-2G的任何化合物的方法或方法4. 1_4. 611任意一項所述的方 法，包括將式2F的化合物用碘甲烷和碳酸鉀進行處理的步驟。 4. 14用于制備式2J-2G、2F"的任何化合物的方法或方法4. 1_4. 613任意一項所述 的方法，包括將式1E'的化合物用(a)A-(CH》-C(0)-0R，其中R是H或烷基；和(b)堿進行 處理的步驟。 4. 15用于制備式2J-2G、2F"的任何化合物的方法或方法4. 1_4. 614任意一項所述的方法，包括將式2E'的化合物用溴乙酸乙酯和碳酸鈉進行處理的步驟。 4. 16用于制備式2J-2G、2F"的任何化合物的方法或方法4. 1_4. 613任意一項所述
的方法，包括將式2E'的化合物用溴乙酸乙酯、碳酸鈉和碘化鉀進行處理的步驟。 4. 17用于制備式2J-2F的任何化合物的方法或方法4. 1_4. 613任意一項所述的方
法，包括將式2E的化合物用選自元素周期表第8-11族的過渡金屬催化劑和堿進行處理的步驟。 4. 18用于制備式2J-2F的任何化合物的方法或方法4. 1_4. 613任意一項所述的方 法，包括將式2E的化合物用銅催化劑和堿進行處理的步驟。 4. 19用于制備式2J-2F的任何化合物的方法或方法4. 1_4. 613任意一項所述的方 法，包括將式2E的化合物用Cul和堿進行處理的步驟。 4. 20用于制備式2J-2F的任何化合物的方法或方法4. 1_4. 613任意一項所述的方 法，包括將式2E的化合物用Cul和布朗斯臺德堿進行處理的步驟。 4. 21用于制備式2J-2F的任何化合物的方法或方法4. 1_4. 613任意一項所述的方 法，包括將式2E的化合物用Cul和碳酸鉀進行處理的步驟。 4. 22用于制備式2J-2F的任何化合物的方法或方法4. 1_4. 621任意一項所述的方 法，還包含單齒或二齒配體。 4. 23用于制備式2J-2F的任何化合物的方法或方法4. 1_4. 613任意一項所述的方 法，包括將式2E的化合物用選自第8-11族的過渡金屬催化劑、堿和單齒或二齒配體進行處 理的步驟。 4. 24用于制備式2J-2F的任何化合物的方法或方法4. 1_4. 623任意一項所述的方 法，包括將式2E的化合物用Cul、碳酸鉀和N， N' _ 二甲基乙二胺進行處理的步驟。
4. 25用于制備式2J-2F、2E的任何化合物的方法或方法4. 1_4. 624任意一項所述 的方法，包括將式2D的化合物用(a)如上所定義的通式X-Y-(CH上-A的化合物；和(b)堿 進行處理的步驟。 4. 26用于制備式2J-2F、2E的任何化合物的方法或方法4. 1_4. 624任意一項所述 的方法，包括將式2D的化合物用2-氯乙酰胺和二異丙基乙基胺進行處理的步驟。
4. 27用于制備式2J-2F、2E的任何化合物的方法或方法4. 1_4. 624任意一項所述 的方法，包括將式2D的化合物用2-氯乙酰胺、二異丙基乙基胺和碘化鈉或碘化鉀進行處理 的步驟。 4. 28用于制備式2J-2F、2F"或2E'的任何化合物的方法或方法4. 1_4. 624任意一
項所述的方法，包括將式2D的化合物用二苯甲酮亞胺；鈀催化劑；堿和2，2' -二 (二苯基 膦基)-l，l'-聯(lián)萘進行處理的步驟。 4. 29用于制備式2J-2F、2F"或2E'的任何化合物的方法或方法4. 1_4. 624任意一 項所述的方法，包括將式2D的化合物用二苯甲酮亞胺；Pd2(dba)2 ;叔丁醇鈉；和2，2' -二 (二苯基膦基)-l，l'-聯(lián)萘進行處理的步驟。4. 30用于制備式2J-2F、2F"、2E、2E'、2D的任何化合物的方法或方法4. 1-4. 629任 意一項所述的方法，包括將式2C的化合物用保護試劑進行保護的步驟。
4. 31用于制備式2J-2F、2F"、2E、2E' 、2D的任何化合物的方法或方法4. 1_4. 30的 任意一項所述的方法，包括將式2C的化合物用如上所定義的通式Y(jié)-P-Z的保護試劑在堿的
95存在下進行保護的步驟。4. 32用于制備式2J-2F、2F"、2E、2E' 、2D的任何化合物的方法或方法4. 1_4. 30的
任意一項所述的方法，包括將式2C的化合物用氯甲酸乙酯和堿進行保護的步驟。4. 33用于制備式2J-2F、2F"、2E、2E' 、2D的任何化合物的方法或方法4. 1-4. 32的
任意一項所述的方法，包括將式2C的化合物用氯甲酸乙酯和三乙胺進行保護的步驟 4. 34用于制備式2J-2F、2F"、2E、2E' 、2D的任何化合物的方法或方法4. 1_4. 31的
任意一項所述的方法，包括將式2C的化合物用Boc酐和堿進行保護的步驟。4. 35用于制備式2J-2F、2F"、2E、2E'、2D、2C的任何化合物的方法或方法4. 1-4. 35
的任意一項所述的方法，包括(a)將式2A的化合物用還原劑還原和(b)將式2B的化合物
用手性酸或通過手性色譜法拆分的步驟。 4. 36用于制備式2J-2F、2F"、2E、2E'、2D、2C的任何化合物的方法或方法4. 1_4. 35 的任意一項所述的方法，包括(a)將式2A的化合物用氰基硼氫化鈉還原和(b)將式2B的 化合物用手性酸或通過手性色譜法拆分的步驟。 4. 37用于制備式2J-2F、2F"、2E、2E'、2D、2C的任何化合物的方法或方法4. 1-4. 35 的任意一項所述的方法，包括(a)將式2A的化合物用三乙基硅烷在酸的存在下還原和(b) 將式2B的化合物用手性酸或通過手性色譜法拆分的步驟。 4. 38用于制備式2J-2F、2F"、2E、2E'、2D、2C的任何化合物的方法或方法4. 1-4. 33 或4. 37的任意一項所述的方法，包括(a)將式2A的化合物用三乙基硅烷在三氟乙酸的存 在下還原和(b)將式2B化合物的對映體通過手性酸拆分或通過手性色譜法分離的步驟。
4. 39用于制備式2J-2F、2F"、2E、2E'、2D、2C的任何化合物的方法或方法4. 1-4. 35 或4. 37-4. 38的任意一項所述的方法，包括(a)將式2A的化合物用三乙基硅烷在三氟乙酸 的存在下還原和(b)將式2B化合物的對映體通過手性酸拆分或通過手性色譜法分離的步 驟。 4. 40用于制備式2J-2F、2F"、2E、2E'、2D、2C的任何化合物的方法或方法4. 1_4. 39 的任意一項所述的方法，包括(a)將式2A的化合物用三乙基硅烷在三氟乙酸的存在下還原 和(b)將式2B的化合物用(S)-(+)-扁桃酸拆分的步驟。 4. 41用于制備式2J-2F、2F"、2E、2E'、2D、2C的任何化合物的方法或方法4. 1-4. 39 的任意一項所述的方法，包括(a)將式2A的化合物用還原劑還原和(b)將式2B的化合物
用(s)-(+)-扁桃酸拆分的步驟。 4. 42用于制備式2J-2F、2F"、2E、2E'、2D、2C的任何化合物的方法或方法4. 1-4. 39 的任意一項所述的方法，包括(a)將式2A的化合物用三乙基硅烷在三氟乙酸的存在下還原 和(b)將式2B的化合物用(S)-(+)-扁桃酸拆分的步驟。 4. 43用于制備式2J-2F、2F"、2E、2E'、2D、2C的任何化合物的方法或方法4. 1-4. 35 的任意一項所述的方法，包括(a)將式2A的化合物用三乙基硅烷在三氟乙酸的存在下還原 和(b)將式2B化合物的對映體通過手性色譜法進行分離的步驟。 4. 44用于制備式2J-2F、2F"、2E、2E'、2D、2C的任何化合物的方法或方法4. 1-4. 35 或4. 43的任意一項所述的方法，包括(a)將式2A的化合物用三乙基硅烷在三氟乙酸的存 在下還原和(b)將式2B化合物的對映體用直鏈淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)柱 分離的步驟。
4. 45用于制備式2J-2F、2F"、2E、2E'、2D、2C的任何化合物的方法或方法4. 1_4. 35 或4. 43-4. 44的任意一項所述的方法，包括(a)將式2A的化合物用三乙基硅烷在三氟乙酸 的存在下還原和(b)將式2B化合物的對映體用直鏈淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯) 柱分離并用乙醇、甲醇或異丙醇流動相洗脫所需產(chǎn)物的步驟。
發(fā)明詳述 本文所述的化合物及其可藥用鹽可以通過與之相似的方法或化學(xué)領(lǐng)域已知的方
法用于本文所述和舉例說明了的方法。應(yīng)當理解，在本文所述的關(guān)于合成方法的描述中，所
有建議的反應(yīng)條件，包括溶劑、反應(yīng)壓力、反應(yīng)溫度、實驗持續(xù)時間和后處理操作的選擇都
是關(guān)于所述反應(yīng)的標準條件，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易理解的。因此，有的時候，反應(yīng)可
能需要在升高的溫度下進行或者需要更長或更短的時間。有機合成領(lǐng)域的技術(shù)人員可以理
解，分子各部分上存在的功能基必須與所建議的反應(yīng)試劑和反應(yīng)相容。如果無法購買到，則
這些方法所用的原料可以通過采用與已知化合物的合成相同或相似的技術(shù)從化學(xué)領(lǐng)域中
選擇的方法來制備。本文所引用的所有參考文獻均全文引入本文作為參考。 當k是l，m是l并且n是l時，本文所述的四環(huán)系統(tǒng)的編號例如如下所示 當k是l，m是l并且n是l時，本文所述的六氫-lH-吡啶并[4，3_b]吲哚衍生物
的編號例如如下所示
除非在具體實施方案中對各術(shù)語另有具體定義，否則本文所用的術(shù)語具有如下一 般的定義。 短語"可藥用鹽"是指所公開的化合物的衍生物，其中通過形成其酸或堿鹽對母體 化合物進行了修飾。可藥用鹽的例子包括但不限于堿性殘基例如胺的無機或有機酸鹽；酸 性殘基例如羧酸的堿或有機鹽等。可藥用鹽包括所形成的母體化合物的常規(guī)的無毒鹽或季 銨鹽，例如由無毒的無機或有機酸形成的鹽。例如，所述常規(guī)的無毒鹽包括從無機酸例如鹽 酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等衍生的鹽；以及從有機酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、 乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、撲酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙 酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2_乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、 乙二磺酸、草酸、羥乙基磺酸等制備的鹽。 本發(fā)明的可藥用鹽可以通過常規(guī)的化學(xué)方法從含有堿性或酸性部分的母體化合物合成。通常，所述的鹽可以通過將這些化合物的游離酸或堿形式與化學(xué)計算量的適宜 的堿或酸在水或有機溶劑或二者的混合物中反應(yīng)來形成。通常優(yōu)選非水性溶媒例如乙醚、 乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。適宜鹽的列表可以參見Remington' s Pharmaceutical Sciences,第17版，Mack Publishing Company, Easton， Pa. ， 1985， p. 1418，其公開的內(nèi)容 在此引入作為參考。 術(shù)語"烷基"或"亞烷基"包括具有指定的碳原子數(shù)的支鏈或直鏈的飽和脂肪族烴 基；例如，"C「Ce烷基"是指含有1至6個碳原子的烷基。烷基的例子包括但不僅限于甲基、 乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、3_甲基戊基、4_甲基戊基等。
"鏈烯基"或"亞鏈烯基"包括具有指定的碳原子數(shù)和一個或多個可以在鏈中任 何穩(wěn)定的點出現(xiàn)的碳碳雙鍵的支鏈或直鏈構(gòu)型的烴鏈。鏈烯基的例子包括但不僅限于乙 烯基、1-丙烯基、2- 丁烯基、3- 丁烯基、2-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-甲 基_2-丙烯基、4_甲基-3-戊烯基等。"炔基"或"亞炔基"包括具有指定的碳原子數(shù)和一個或多個可以在鏈中任何穩(wěn)定 的點出現(xiàn)的碳碳三鍵的支鏈或直鏈構(gòu)型的烴鏈，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。"烷氧基"或"烷基氧基"表示通過氧橋連接的具有指定的碳原子數(shù)的以上所定義 的烷基。烷氧基的例子包括但不僅限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲 丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和仲戊氧基。類似地，"烷硫基"表示通過硫橋連接的具有指定 的碳原子數(shù)的以上所定義的烷基。 本文所用的"鹵代"、"鹵素"或"鹵化物"是指氟、氯、溴和碘。因此，本文中的"烷
基鹵化物"是指與以上所定義的烷基連接的鹵素基團，例如碘甲烷或碘丁烷。"環(huán)烷基"包括含有至少一個脂肪族環(huán)的單環(huán)或多環(huán)環(huán)系。因此，"環(huán)烷基"可以簡
單地指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基等。當環(huán)烷基是多環(huán)系統(tǒng)時，所
述的系統(tǒng)可以含有一個與芳香族、非芳香族、雜芳族或非芳香族雜環(huán)稠合的脂肪族環(huán)，例如
八氫-1H-茚、2， 3- 二氫-1H-茚或5， 6， 7， 8-四氫喹啉。 本文中的術(shù)語"雜環(huán)烷基"是指含有至少一個包含至少一個選自0、 N和S的雜原 子的脂肪族環(huán)的單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)。因此，雜環(huán)烷基可以指哌啶基、哌嗪基、2-吡咯烷酮基、1， 2， 3， 4-四氫喹啉基、211，611-1，5，2-二噻嗪基、211-吡咯基或1，2，3，4_四氫-l，8-萘啶。
本文中所用的術(shù)語"芳基"是指含有至少一個芳環(huán)(即，含有4n+2個Ji電子的平 面環(huán)，其中n是整數(shù))的穩(wěn)定的5至7元單環(huán)或多環(huán)或7至14元的多環(huán)環(huán)系。因此，術(shù)語 "芳基"包括苯基、萘基及其衍生物。術(shù)語"芳基"還包括含有至少一個與一個或多個芳香族 或非芳香族或雜芳族環(huán)稠合的芳香族環(huán)的多環(huán)系統(tǒng)(例如，2， 3- 二氫-1H-茚)。
本文中所用的術(shù)語"雜環(huán)"或"雜芳基"是指含有至少一個包含至少一個獨立地選 自N、0和S的雜原子的芳香族環(huán)的穩(wěn)定的5至7元單環(huán)或多環(huán)或7至14元的多環(huán)環(huán)系。因 此，"雜環(huán)"或"雜芳基"可以包括單個的雜芳族環(huán)和與其它雜芳族環(huán)或非雜芳族環(huán)或非芳香 族環(huán)稠合的雜芳族環(huán)。雜環(huán)可以在能夠產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何雜原子或碳原子上與其側(cè)基連 接。如果產(chǎn)生的化合物是穩(wěn)定的話，本文所述的雜環(huán)可以在任何碳或氮原子上被取代。雜 環(huán)或雜芳基的例子包括但不僅限于1H-吲唑、噻唑基、呋喃基、吡啶基、喹啉基、吡咯基、吲 哚或5，6，7，8-四氫喹啉。
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術(shù)語"多環(huán)"是指包含一個或多個稠合在一起的芳香族、非芳香族(即脂環(huán)族)、雜 芳族、非芳族雜環(huán)(雜脂環(huán)族)環(huán)的稠合環(huán)系。 本文所用的術(shù)語"取代的"是指指定原子上的任何一個或多個氫被所選的指定基 團代替，條件是不超過指定原子的正常價鍵并且所述取代產(chǎn)生了穩(wěn)定的化合物。因此，任 選取代的烷基可以指其中一個或多個氫被所選的指定基團代替的以上所定義的烷基，所 述指定的基團包括但不限于鹵素、羥基、氨基、巰基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、鹵代烷基(例 如CH2C1、 CF3、 CH3CH2Br等)、胺、酰胺基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、雜
環(huán)烷基、烷氧基、羧基、羰基、硅烷基、烷基氨基、烷基酰氨基、硝基、氰基、卣素、-s(o)-烷
基、-S (0) 2-烷基、R-環(huán)烷基、R-雜環(huán)烷基、R-C (0) -、 R-C (0) -OR' 、 R-0-R' 、 -N(R) (R')，其中 R和R'彼此獨立地是H、烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜芳 基烷基和雜環(huán)烷基。 術(shù)語"拆分"是本領(lǐng)域的一種術(shù)語，是指通過將有機酸或堿與外消旋混合物的各組 分反應(yīng)形成非對映體的鹽并將所述的鹽通過例如結(jié)晶的方法分離而將外消旋混合物分離 成其對映體。術(shù)語"手性酸拆分"是指通過利用手性酸將外消旋混合物分離成其對映體。
術(shù)語"色譜法"是本領(lǐng)域公知的，是指通過與固定相相互作用并將混合物的各組分 用流動相例如乙醇、甲醇、乙腈、水或其混合物洗脫來將混合物分離的技術(shù)。術(shù)語"手性色譜 法"是指其中的固定相是手性的。 術(shù)語"手性酸"是指任何能夠與式1B的化合物形成非對映體鹽的光學(xué)活性的酸。 本文中的術(shù)語"單或二元羧酸"或"磺酸"是指任何分別含有一個或兩個羧基功能基和一個 磺酸基團的化合物。所述酸的例子包括但不限于(+/_)/(R/S)酒石酸、(+/_)/(R/S)(單-或 二 _乙酰基)酒石酸、(+/_) / (R/S)(單_或二 _苯甲酰基)酒石酸、(+/_) / (R/S)(單-或 二-新戊?；?酒石酸、(+/_)/(R/S)扁桃酸、(+/_)/(R/S)乙酰氧基苯基乙酸、(+/-)/(R/ S)甲氧基苯基乙酸、(+/-)/(R/S)羥基扁桃酸、(+/-)/(R/S)鹵代扁桃酸(例如4-氟扁桃 酸)、(+/_)/(R/S)乳酸和(+/-)/(R/S)樟腦磺酸。 術(shù)語"保護試劑"是指能夠與需要保護的原子反應(yīng)從而阻斷和掩蓋其功能的任何 化合物。其通常用來暫時性的修飾潛在的反應(yīng)性功能基從而防止其發(fā)生不希望的化學(xué)轉(zhuǎn) 化。所需的保護試劑是能夠與反應(yīng)條件相容或?qū)Ψ磻?yīng)條件是穩(wěn)定的并且隨后在不需要保護 時能夠很容易地裂解的那些。保護試劑的例子可以參見"Protective Groups in Organic Synthesis", TheodoraGreen (出版商John Wiley & Sons)，其公開的內(nèi)容引入本文作為 參考。 術(shù)語"脫保護"是指除去或裂解保護基。對于上述保護基所需的脫保護條件隨保 護基的選擇而改變并且可能涉及酸(例如，鹽酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸或路易斯酸例如硼 三(三氟乙酸酯))或堿(堿金屬氫氧化物，例如，氫氧化鋰、氫氧化鉀或氫氧化鈉)催化或 催化氫化條件(例如，氫和鈀碳)。 本文中的術(shù)語"催化劑"是指能夠改變、誘導(dǎo)、增強、影響和促進化合物或反應(yīng)的反 應(yīng)性而其本身不被消耗的任何物質(zhì)或試劑。術(shù)語"過渡金屬催化劑"是指在d軌道具有電 子的任何金屬，例如選自元素周期表第3-12族或鑭系的金屬。可用于本發(fā)明方法的催化劑 包括元素周期表第8-11族的過渡金屬的原子、離子、鹽或復(fù)合物。"元素周期表第3-12族" 是指根據(jù)IUPAC系統(tǒng)編號的元素周期表的各族。因此，元素周期表第8-ll族的過渡金屬包括鐵、釕、鋨、鈷、銠、銥、鎳、鈀、鉬、銅、銀和金。所述催化劑的例子包括但不限于CuI、CuCl、 CuBr、CuBr2、醋酸Cu(II) 、Cu2Cl2、Cu20、Cu、Pd2(dba)2、Pd/C、PdCl2、Pd(OAc)2、 (CH3CN)2PdCl2、 Pd[P(C6H5)3]4、 (二亞芐基丙酮)鈀[Pd2(dba)3]、Ni(乙?；猁})2、NiCl2[P(C6H5)]2 和附(1，5-環(huán)辛二烯)2。相對于反應(yīng)試劑，催化劑通常(但不是必須)以亞化學(xué)計量使用。 優(yōu)選地，相對于反應(yīng)試劑，過渡金屬催化劑的用量為0. 5-20mol % ，首選lOmol % 。
本文中所用的術(shù)語"堿"是指有機或無機堿例如胺堿(例如，銨、三乙胺、N，N' -二 異丙基乙基胺或4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP) ;l，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)、 1，5-二氮雜二環(huán)[5.4.0] i^ —碳-5-烯(DBU));或氫化物(例如氫化鈉、氫化鋰或氫化 鉀)、醇鹽(例如叔丁醇鈉、叔丁醇鉀或叔丁醇鋰、K(OAr)或Na(OAr))或堿金屬或堿土金屬 的碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽或氫氧化物(例如鈉、鎂、鈣、鉀、銫或鋇的碳酸鹽、碳酸氫鹽、 氫氧化物或磷酸鹽)。 術(shù)語"布朗斯臺德堿"是本領(lǐng)域公知的，是指可以接受質(zhì)子的不帶電荷或帶電荷 的原子或分子，例如氧化物、胺、醇鹽或碳酸鹽。布郎斯臺德堿的例子包括但不限于，K3P04、 K2C03、 Na2C03、 T12C03、 Cs2C03、 K (OtBu) 、 Li (OtBu) 、 Na (0tBu) 、 K (0Ph)和Na (0Ph)或它們的混 合物。 術(shù)語"路易斯堿"是本領(lǐng)域公知的，是指在某些反應(yīng)條件下能夠貢獻一對電子的化 學(xué)部分。路易斯堿的例子包括但不限于不帶電荷的化合物例如醇、硫醇、烯烴和胺(例如， 氨、三乙胺)，以及帶電荷的部分例如醇鹽。硫醇鹽、碳負離子各種其它有機陰離子。
本文中的術(shù)語"酸"是指路易斯酸或布郎斯臺德酸。路易斯酸是本領(lǐng)域的一種術(shù) 語，是指能夠接受一對電子的化學(xué)部分(例如，三氟化硼)。布郎斯臺德酸是指任何能夠貢 獻一個質(zhì)子的化學(xué)部分(例如，乙酸、三氟乙酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸以及本領(lǐng)域已知 的其它有機酸。。 術(shù)語"配體"是指能夠貢獻或通過配位和/或共價鍵與另一個中心原子、特別是金 屬共享一個或多個電子的任何原子、分子或離子。"單齒配體"是指具有一個與中心原子的 結(jié)合位點的配體(例如，吡啶或氨)。"二齒配體"是指具有兩個結(jié)合位點的配體(例如，N， N' -二甲基乙二胺、N，N，N'，N'-四甲基乙二胺或l，lO-菲咯啉)?？捎糜诘?-ll族過渡 金屬的配體包括但不限于2-苯基苯酚、2， 6- 二甲基苯酚、2_異丙基苯酚、1-萘酚、8_羥基 喹啉、8_氨基喹啉、08仏2- ( 二甲基氨基)乙醇、N， N- 二乙基水楊基酰胺、2- ( 二甲基氨基) 甘氨酸、N，N，N' ，N'-四甲基-l，2-二氨基乙烷、4，7-二苯基-l，10-菲咯啉、4，7-二甲 基-1， 10-菲咯啉、5-甲基-1， 10-菲咯啉、5-氯-1， 10-菲咯啉、5-硝基-1， 10-菲咯啉、 4-(二甲基氨基)吡啶、2-(氨基甲基)吡啶、(甲基亞氨基)二乙酸、順式-l，2-二氨基 環(huán)己烷、反式-1， 2- 二氨基環(huán)己烷、順式_和反式-1， 2- 二氨基環(huán)己烷的混合物、順式-N， N' -二甲基-1，2-二氨基環(huán)己烷、反式叫氺'-二甲基_1，2-二氨基環(huán)己烷、順式-和反 式-N，N' -二甲基-1，2-二氨基環(huán)己烷的混合物、順式-^甲苯基-1，2-二氨基環(huán)己烷、反 式-N-甲苯基-1， 2- 二氨基環(huán)己烷、順式_和反式-N-甲苯基-1， 2- 二氨基環(huán)己烷的混合 物、乙醇胺、1，2-二氨基乙烷、N，N' -二甲基-1，2-二氨基乙烷、^^二甲基-2-羥基苯甲 酰胺、N， N- 二乙基-2-羥基苯甲酰胺、氟-N， N- 二乙基-2-羥基苯甲酰胺、氯-N， N' - 二乙 基-2-羥基苯甲酰胺、(2-羥基苯基)(吡咯烷-l-基)甲酮、聯(lián)苯-2-酚、2-吡啶基苯酚、 1，2-苯二胺、氨、N， ^二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、1-甲基-2-吡咯烷酮或它們的混合物，以及如上所述的聯(lián)苯和聯(lián)萘配體。在某些實施方案中，配體的用量可以是化學(xué)計算量或過 量。在另一個實施方案中，配體可用作反應(yīng)的溶劑。因此，試劑例如N，N-二甲基甲酰胺、二 甲基亞砜U-甲基_2-吡咯烷酮或其它液態(tài)胺可以同時作為反應(yīng)的溶劑和配體。
術(shù)語"N，N' -二甲基乙二胺"可與"N，N' -二甲基-1，2_二氨基乙烷"互換使用。
短語"親核性烷基鹵化物"是指在分子的一部分上帶有烷基鹵化物功能基并且在 分子的另一部分上帶有親核性基團的任何化合物。術(shù)語"親核性的"或"親核基團"是本領(lǐng) 域公知的，是指帶有一對反應(yīng)性電子的化學(xué)部分。因此，親核性烷基鹵化物的例子包括但不 限于2-氯乙酰胺、氯乙酸、氯丙酸以及具有如下通式的那些
<formula>formula see original document page 101</formula> 其中A是鹵素基團并且X是親核基團例如-N-、 -0-或-S-基團。
術(shù)語"還原"是指將分子中的功能基從一種氧化狀態(tài)轉(zhuǎn)化成一種較低的氧化狀態(tài)。 術(shù)語"還原劑"或"還原試劑"是指本領(lǐng)域已知的能夠?qū)⒎肿又械墓δ芑鶑囊环N氧化狀態(tài) 轉(zhuǎn)化成一種較低的氧化狀態(tài)的任何化合物和復(fù)合物。還原可通過直接的電子、氫化物或氫 原子轉(zhuǎn)移來實現(xiàn)。可用于方法1C的典型的還原劑包括金屬氫化物(例如，氫化鋰鋁、硼氫 化鈉、氰基硼氫化鈉)和存在催化劑(例如，阮內(nèi)鎳、鈀炭、硼化鎳、金屬鉑或其氧化物、銠、 釕和氧化鋅、五氰基鈷(II)Co(CN)53—)條件下的氫。催化氫化通常在室溫和高于常壓的壓 力下進行，但是對于較難還原的雙鍵可能需要更高的溫度和壓力。可用于將雙鍵轉(zhuǎn)化成單 鍵的其它還原劑包括硅烷和酸；氰基硼氫化鈉和酸；鋅和酸；鈉和液氨；鈉和乙醇；以及硼 烷-三乙胺。用于在方法1H中將酮還原成亞甲基的典型的還原劑包括但不限于金屬氫化 物(例如，二異丁基氫化鋁(DIBAL)、二 (2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉(Red-Al)或氰基硼 氫化鈉)；硼烷(例如BH3-THF);或有機硼烷(例如二 (芐氧基)硼烷)。或者，所述轉(zhuǎn)化 還可通過用氫氣在催化劑(例如鎳、鈀炭、硼化鎳、金屬鉑、氧化鉑、氧化鈀、氧化銠、氧化釕 或氧化鋅)的存在下進行催化氫化；通過將酮和水合肼在堿例如氫氧化鈉或氫氧化鉀的 存在下加熱進行Wolff-Kishner還原(參見Todd， Org. React. 4， 378-422 (1948));或通過 將酮與鋅汞齊和無機酸的水溶液例如鹽酸一起加熱進行Clemmensen還原(參見Vedejs， Org. React. 22,401-422(1975))來實現(xiàn)?？梢酝瓿稍撨€原反應(yīng)的其它試劑包括磷酸三異丙 酯、銅和硫酸以及錫和鹽酸。其它還原劑的例子可以參見"AdvancedOrganic Chemistry : Reactions, Mechanisms, and Structure", JerryMarch， p. 771-790， John Wiley & Sons, Inc.(第4版)。 術(shù)語"烷基化"是指通過取代或加成將烷基引入到有機化合物上。因此，術(shù)語 "N-烷基化"是指將烷基引入到有機化合物的氮原子上。
實施例 本發(fā)明的化合物可以通過如下反應(yīng)方案進行制備。 實施例1 :6-溴-2， 3， 4， 5-四氫-lH-吡啶并[4，3_b]吲哚鹽酸鹽[Int-1]的制備
6-溴-2，3，4，5-四氫-lH-吡啶并[4，3_b]吲哚鹽酸鹽可通過將(2_溴苯基)肼 鹽酸鹽(50. 0g，219mmol)、4-哌啶酮一水合物鹽酸鹽(36. 0g， 230mmol)、乙醇(500ml)和鹽酸(50ml)進行混合來制備。將形成的混合物加熱至回流6小時然后冷卻至室溫，過濾，用
乙醇洗滌并干燥得到固體。
實施例2 :[4aS，9bR]-6-溴-2，3，4，4a，5，9b-六氫-lH-吡啶并[4，3_b]卩引哚的制 備 [4aS，9bR]-6-溴-2，3，4，4a，5，9b-六氫-lH-妣啶并[4，3_b]卩引哚可通過將 6-溴-2，3，4，5-四氫-lH-吡啶并[4，3-b]吲哚鹽酸鹽與三氟乙酸(630ml，8. 48,1)和三 乙基硅烷(172ml)混合來制備。將該混合物在氮氣下室溫攪拌19小時。真空除去過量的 三氟乙酸和三乙基硅烷。向殘余的油中加入己烷(550ml)并在室溫下攪拌1小時；潷出己 烷。再加入250ml己烷，攪拌1小時并潷出己烷。向殘余的油中加入2N氫氧化鈉直至pH =IO，然后用二氯甲烷萃取。將有機層合并，用鹽水洗滌并干燥(Na2S04)。
[4aS，9bR]-6-溴-2，3，4，4a，5，9b-六氫-lH-妣啶并[4，3_b] 口引哚的對映體分離 可通過將外消旋的6-溴-2，3，4，4a，5，9b-六氫-lH-吡啶并[4，3_b]吲哚(8g，31.6翻l) 在50。C (油浴)下溶于甲醇(160mL)并分批加入(R)-扁桃酸(4. 8g， 31. 6mmo1)來實現(xiàn)。 將得到的澄清溶液在5(TC攪拌數(shù)分鐘并滴加乙醚(80mL)。將形成的溶液冷卻至室溫并 濾出白色沉淀(R-扁桃酸鹽，3.7g)。 HPLC分析顯示〉99% ee。將濾液濃縮，用1N氫氧 化鈉(lOOmL)處理并用二氯甲烷萃取兩次(2X50mL)。將二氯甲烷層合并，用鹽水洗滌 (2X200mL)并用硫酸鈉干燥。將二氯甲烷溶液濃縮成油狀(5. 59g)并在5(TC下重新溶于 甲醇(90mL)。分批加入(S)-(+)-扁桃酸(3. 53g，23. 2,1)。將得到的澄清溶液在50°C 攪拌數(shù)分鐘并滴加乙醚(45mL)。將形成的溶液冷卻至室溫并濾出白色沉淀(S-扁桃酸鹽， 4. 19g) 。 HPLC分析顯示> 99% ee。 R-扁桃酸鹽[a ]D25 = -98. 1， S_扁桃酸鹽[a ]D25 = +102，溶劑DMSO?；蛘撸鸱挚捎眉状己褪宥』谆?MTBE)的混合物進行。
或者，[4aS，9bR]-6-溴-2，3，4，4a，5，9b-六氫-lH-妣啶并[4，3_b] 口引哚可通過 將外消旋的6-溴-2，3，4，4a，5，9b-六氫-lH-吡啶并[4，3_b]吲哚(9. 61g， 38. Ommol)在 5(TC下溶于甲醇(190mL)并分批加入(S)-(+)-扁桃酸(5. 78g， 38. Ommol)來分離。將得到 的澄清溶液在5(TC攪拌數(shù)分鐘并滴加乙醚(95mL)。將形成的溶液冷卻至室溫。濾出白色 沉淀(S-扁桃酸鹽，4. lg) 。 HPLC分析顯示> 99% ee。 [4aS，9bR]-6-溴-2，3，4，4a，5，9b-六氫-lH-妣啶并[4，3_b] 口引哚的對映體分離 還可通過將外消旋的6-溴-2，3，4，4a，5，9b-六氫-lH-吡啶并[4，3_b]吲哚(1710gm "粗 品"，理論值1570gm，6. 21mol)通過加熱至40-50°C (氮氣氛)溶于甲醇(241)來進行。向混 合物中一次性加入(R)-(-)-扁桃酸(944g，6. 2mol)。關(guān)閉加熱套的電源并向混合物中加入 MTBE(13L)。將形成的溶液在攪拌下冷卻至室溫，在攪拌下于15-25t:陳化30-40小時。通 過過濾分離產(chǎn)物得到米色沉淀，將其在室溫下晾干過夜。由此得到580gm(23% ) Int-2R-扁 桃酸鹽。手性HPLC分析顯示移動較慢的不需要的對映體以單峰存在(> 99% ee)。
將濾液濃縮，用水(25L)稀釋，攪拌并用50% NaOH(800ml)處理至用pH試紙測
NH.HCI
EtOH, HCI,
回流6小時量時pH約為14。將游離堿用二氯甲烷萃取(2X17L和1X6L)。將二氯甲烷層合并，干燥 (Na2S04)并濃縮得到固體游離堿( 1150g)。通過在氮氣下加熱至40-5(TC將游離堿溶于 甲醇(17L)并加入(S)-(+)-扁桃酸(692g，4.55mo1)。關(guān)閉加熱套的電源并將向溶液中一 次性加入MTBE(8. 5L)。將形成的溶液在攪拌下冷卻至室溫并陳化30-40小時。通過過濾分 離米色沉淀產(chǎn)物并在室溫下晾干過夜。得到828gm(33X)S-扁桃酸鹽。手性HPLC分析顯 示存在快速移動的對映體(> 99% ee)并有兩種其它的雜質(zhì)，含量各為約1% (其就在不 需要的對映體之前洗脫)。R-扁桃酸鹽[a ]d25 = -98. 1， S-扁桃酸鹽[a ]D25 = +102，溶 劑:DMSO (約lOmg在3ml DMSO中)。手性HPLC條件:ChiralPak AD-H， 250 X 4. 6mm， 30 % IPA的己烷溶液，含O. lX二乙胺，流速0.8ml/min，254nm下UV檢測。通過將鹽在IPA中超 聲制備樣品。 除了手性拆分外，[4aS，9bR]-6-溴-2，3，4，4a，5，9b-六氫-lH-妣啶并[4，3_b] 吲哚的對映體分離還可以通過制備型色譜法用CHIRALPAK⑧AD⑥柱，20 i！ m， 5cm
idX50cm L來進行。將26. 4g、23. Og禾口 14. 8g外消旋6-溴-2， 3， 4， 4a， 5， 9b_六氫-1H-卩比 啶并[4， 3-b]吲哚分別在攪拌下溶于100%乙醇(任選地輕微加熱)然后用0. 4 ii m的濾紙 過濾。分別以25mL的體積注射進樣并用100%乙醇以150mL/min的流速在25。C下洗脫?；?者，將420g外消旋6-溴-2， 3， 4， 4a， 5， 9b_六氫-1H-吡啶并[4， 3_b]吲哚以類似的方式溶 解，過濾并以55mL的體積注射到CHIRALPAK⑧AD⑧柱，20 y m， llcm IDX 25cmL上， 流速400mL/min。在330nm的紫外波長下檢測產(chǎn)物。收集產(chǎn)物并將溶劑在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上在 40。C及50-70mbar的真空下蒸發(fā)。將產(chǎn)物通過手性HPLC分析用AD-H 4. 6mm IDX250mm柱 進行分析，柱溫30°C， 100%乙醇流動相，流速0. 7mL/min，在200nm、230nm、250nm、280nm或 325nm下檢測。還將產(chǎn)物通過手性HPLC分析用Eclipse, 5 ii m XDB_C8，4. 6mm IDX250mm柱 進行分析，柱溫30°C，75 : 25甲醇/0. 1%二乙胺水溶液，流速lmL/min，在250nm、200nm、 230nm、280nm或325nm下檢測。分離的產(chǎn)物> 98% ee。
實施例3 :(4aS，9bR)-6-溴_3，4，4a，5-四氫_1H_卩比啶并[4，3_b] 口引 哚-2(9bH)-甲酸乙酯的制備 (4aS， 9bR) _6_溴_3， 4， 4a， 5_四氫_1H_妣啶并[4， 3_b]噴哚_2 (9bH)-甲酸乙酯可 以通過如下方式制備首先通過用50X氫氧化鈉水溶液處理然后將產(chǎn)物萃取到MTBE中得 到[4aS，9bR]-6-溴-2，3，4，4a，5，9b-六氫-lH-妣啶并[4，3_b] 口引哚(36.0g，0. 142mol)) 的游離堿。然后可以通過將[4aS，9bR]-6-溴-2，3，4，4a，5，9b-六氫-lH-吡啶并[4，3_b] 吲哚(36. Og，O. 142mol))在THF(300ml)和三乙胺(24ml)中的懸浮液在冰水浴中冷卻來 完成向(4aS，9bR)-6-溴-3，4，4a，5-四氫-lH-吡啶并[4，3_b]吲哚_2 (9bH)-甲酸乙酯 的轉(zhuǎn)化。通過注射器泵在1小時內(nèi)滴加氯甲酸乙酯(13. 5ml，0. 142mol)。移走冰水浴并將 混合物在室溫下繼續(xù)攪拌1小時。將反應(yīng)混合物通過硅藻土墊并將溶劑蒸發(fā)得到(4aS，9bR)-6-溴-3，4，4a，5-四氫-lH-妣啶并[4，3_b] 口引哚_2 (9bH)-甲酸乙酯)。丄匪R(CDCl3， 300MHz) :1. 20-1. 35 (m， 3H) ， 1. 73—1. 85 (m， 1H) ， 1. 85—1. 99 (m， 1H) ， 3. 22—3. 52 (m， 3H)， 3. 52-3. 66 (m， 1H) ， 3. 66-3. 95 (Br， 1H) ， 3. 95-4. 21 (m， 4H) ， 6. 60 (t， J = 7. 7Hz， 1H) ， 7. 04 (d， J = 7. 2Hz， 1H) ， 7. 20 (d， J = 8. 1Hz， 1H)。 除了使用[4aS，9bR]-6-溴-2，3，4，4a，5，9b-六氫-lH-吡啶并[4，3_b] 口引哚(式 1C化合物)的游離堿外，還可以用[4aS ， 9bR] -6-溴-2 ， 3 ， 4 ， 4a， 5 ， 9b-六氫-1H-吡啶并 [4，3-b]吲哚的(S)-扁桃酸鹽進行反應(yīng)。在一個100mL的圓底燒瓶上安裝磁力攪拌棒、 恒壓加液漏斗并在加液漏斗的頂端安裝氮氣入口。向燒瓶中加入S-扁桃酸鹽原料(5g， 12. 35,1) 、 Na2C03(2. 88g，27. 17,1)和25mL THF。在25。C下(加熱塊溫度)于大約70 分鐘內(nèi)向黃色的反應(yīng)混合物中加入氯甲酸乙酯(1. 64g， 15. llmmol)在5mL THF中的溶液。 將混合物在25°C下繼續(xù)攪拌10分鐘并通過HPLC進行監(jiān)測。通過HPLC觀察到不到2 %的 原料，所需產(chǎn)物約為98%。向混合物中加入12.5mL EtOH，然后將混合物減壓濃縮除去約 30mL溶劑(大部分是THF)。然后向混合物中加入37. 5mL H20，所形成的混合物在pH試紙上 顯示pH > 9。然后將黃色混合物在室溫下攪拌約1小時，然后過濾。將固體用25mL H20沖 洗。在真空烘箱中在約58t:干燥約16小時，得到3. 9442g黃色固體(98%收率)。固體的 ^ NMR是正確的，并且顯示沒有(s)-扁桃酸。產(chǎn)物的HPLC分析顯示所需產(chǎn)物具有〉99X 的純度。LC-MS顯示M/e = 326(M+l)的峰
實施例4 : [4aS， 9bR] _5_ (2-氨基_2_氧代乙基)_6_溴_3， 4， 4a， 5_四氫_1H_吡 啶并[4，3-b] 口引哚-2(9bH)-甲酸乙酯的制備 (4aS，9bR)-5-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-溴-3，4，4a，5-四氫-lH-吡啶并[4， 3-b]吲哚-2(9bH)-甲酸乙酯可以通過將(4aS，9bR)-6-溴-3，4，4a，5-四氫-lH-吡啶并 [4，3-b] 口引哚-2(9bH)-甲酸乙酯(5. 648g，17. 4mmol)、2-氯乙酰胺(7. 32g，78. 2mmol)、碘 化鉀(19. 2g，77. 7mo1)和二異丙基乙基胺(19mL， 115mmo1)在乙月青(80mL)中的懸浮液加熱 回流27小時來制備。真空除去溶劑并向殘余物中加入水(200mL)，攪拌l小時。濾出形成
的白色固體，用乙醇洗滌并干燥。
<formula>formula see original document page 104</formula>
實施例5 :(6bR，10aS)-2，3，6b，9，10，10a-六氫-2-氧代-lH-妣啶并[3'，4' :4，5]-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-S-甲酸乙酯的制備 將[4aS，9bR]-5-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-溴-3，4，4a，5-四氫-lH-吡啶并 [4，3-b] 口引哚-2(9bH)-甲酸乙酉旨(254mg， 1. 34mmol)、碘化亞銅(254mg， 1. 34mol)、碳酸鉀 (3. 96g，28. 7,1)和N， N'-二甲基乙二胺(0. 31mL， 2. 87,1)在二惡烷(20mL)中的懸 浮液在回流下加熱4. 5小時。補加碘化亞銅(250mg， 1. 32mmo1)和N， N' - 二甲基乙二胺 (0. 33mL，3. 05mmo1)。將形成的混合物繼續(xù)加熱回流3小時，然后在73。C加熱約66小時。
將反應(yīng)混合物濃縮并通過短的氧化鋁柱，用ioo : 3 : 3二氯甲烷三乙胺甲醇洗脫。
將從柱子上得到的溶液蒸發(fā)得到固體并將其重新溶于二氯甲烷。將二氯甲烷溶液用鹽水洗
滌，用磷酸鈉干燥并濃縮得到固體(3. 7g，95%， HPLC顯示純度為83% )。 實施例5-A:(6bR，10aS)-2，3，6b，9，10，10a-六氫-2-氧代-lH-吡啶并[3'，4': 4，5]-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-S-甲酸乙酯的制備 除了以上的實施例5夕卜，還可以通過"一鍋法"從式1D的化合物開始制備(6bR， 10aS)-3，6b，9， 10， 10a-六氫-3-甲基-2-氧代-lH-妣啶并[3'，4' :4，5]-妣咯并[1， 2，3-de]喹喔啉-S-甲酸乙酯。在一個2升的4頸圓底燒瓶上安裝機械攪拌器、回流 冷凝器、氮氣入口、帶有控制器的特氟龍涂層的K型溫度探針和加熱套。向燒瓶中加入 (4aS，9bR)-6-溴-3，4，4a，5-四氫-lH-吡啶并[4，3_b] 口引哚-2(9bH)-甲酸乙酉旨(250g， 769mmo1)、氯乙酰胺(124g， 1153,1， 1. 5equiv)、碘化鉀(191. 5g， 1160,1,1. 5equiv)、 二異丙基乙基胺(266mL， 1531mmo1，2. 0equiv)和二惡烷(625mL)。將反應(yīng)加熱至約103°C 的回流溫度直至HPLC顯示不到3X的原料(約48小時)?？赡苄枰a加N-甲基氯乙酰 胺和二異丙基乙基胺。然后將反應(yīng)冷卻至約8(TC，并在該溫度下加入碘化亞銅(29.2g， 153. 8mmo1，0. 2equiv)、碳酸鉀(232. 5g， 1682mmo1，2. 2equiv) 、 二甲基乙二胺(49. 6mL， 461mmo1，0. 6equiv)并補加二惡烷(375mL)。將反應(yīng)再次加熱至回流并通過HPLC監(jiān)測反應(yīng)。 在約103t:開始回流。通過HPLC監(jiān)測反應(yīng)。
Cul, 二惡坑
<formula>formula see original document page 105</formula>
實施例6 : (6bR， 10aS)-3，6b，9， 10， 10a-六氫-3-甲基_2_氧代_1H_吡啶并[3'， 4， :4，5]-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8-甲酸乙酯的制備 將(6bR，10aS)-2，3，6b，9，10，10a-六氫-2-氧代-lH-妣啶并[3， ， 4， 4， 5]-妣咯 并[1，2，3-de]喹喔啉-8-甲酸乙酯(17. 3g， 57. 4mmo1) 、 K2C03 (15. 8g， 114mmo1)和碘甲烷 (66ml， 1060mmo1)加入到2L的壓力瓶中并加入500ml丙酮。將壓力瓶在油浴中于109。C加 熱5. 5小時然后冷卻至室溫。真空除去丙酮和過量的碘甲烷并加入200ml水，然后用DCM萃 取。將DCM層合并，用鹽水洗滌并干燥(Na2S04)。蒸發(fā)溶劑得到(6bR， 10aS)-2， 3， 6b， 9， 10， 10a-六氫-3-甲基-2-氧代-lH-吡啶并[3'，4':4，5]-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8-甲 酸乙酯。 實施例6-A : (6bR， 10aS) _2， 3， 6b， 9， 10， 10a_六氫_3_甲基_2_氧代_1H_吡啶并 [3'，4' :4，5]-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8-甲酸乙酯的制備 除了以上實施例6夕卜，還可以通過"一鍋法"從式1D的化合物開始制備(6bR， 10aS)-3，6b，9， 10， 10a-六氫-3-甲基-2-氧代-lH-妣啶并[3'，4' :4，5]-妣咯并[1， 2，3-de]喹喔啉-S-甲酸乙酯。在一個2升的4頸圓底燒瓶上安裝機械攪拌器、回流 冷凝器、氮氣入口、帶有控制器的特氟龍涂層的K型溫度探針和加熱套。向燒瓶中加入 (4aS，9bR)-6-溴-3，4，4a，5-四氫-lH-吡啶并[4，3_b] 口引哚-2(9bH)-甲酸乙酉旨(250g， 769mmo1) 、 N-甲基氯乙酰胺(124g， 1153mmol， 1. 5equiv)、碘化鉀(191. 5g， 1160mmo1， 1. 5equiv) 、二異丙基乙基胺(266mL， 1531mmo1， 2. Oequiv)和二惡烷(625mL)。將反應(yīng)加 熱至約103t:的回流溫度直至HPLC顯示不到3%的原料(約48小時)?？赡苄枰a加 N-甲基氯乙酰胺和二異丙基乙基胺。然后將反應(yīng)冷卻至約8(TC，并在該溫度下加入碘化 亞銅(29. 2g， 153. 8,1,0. 2equiv)、碳酸鉀(232. 5g， 1682,1,2. 2equiv) 、二甲基乙二胺 (49. 6mL，461mmo1，0. 6equiv)并補加二惡烷(375mL)。將反應(yīng)再次加熱至回流并通過HPLC 監(jiān)測反應(yīng)。在約103t:開始回流。通過HPLC監(jiān)測反應(yīng)。 當反應(yīng)結(jié)束時，將反應(yīng)液冷卻至約4(TC并倒在快速硅膠級的塞子上(625g，2.5g/ g)。將其用6.25L乙酸乙酯洗脫(真空下)。將洗脫液濃縮得到固體殘余物(320gm)，然 后溶于熱乙醇(800ml)。將該混合物冷卻至室溫并攪拌過夜。第二天，將其冷卻至0-5t:， 陳化1小時然后過濾。將濾餅用冷的乙醇(150ml)洗滌并晾干得到170克(70% )白色 固體狀產(chǎn)物，HPLC顯示其純度> 99A%。 HPLC 10 : 90至90 : 10CH3CN : H20， 15min。 保持90 : 102min，0.025 % TFA緩沖液，1. 5mL/min， UV(220nm)， PhenomenexJupiter C18柱4. 6mmX250mm。 LC/MS在總離子色譜中顯示產(chǎn)物純度為75A % 。 ^-NMR(300MHz， CDC13) 1. 28 (t， J = 6. 9Hz， 3H) ， 1. 86-1. 96 (m， 2H) ， 2. 72 (br， 1H) ， 3. 09-3. 48 (m， 7H)， 3.86-4.21(m，5H)，6.75(dd， J = 1. 2， 7. 8Hz， 1H) ， 6. 82 (t， J = 7. 8Hz， 1H) ， 6. 90 (dd， J =1. 2， 7. 2Hz， 1H)。
<formula>formula see original document page 107</formula>
實施例7 : (6bR， 10aS)_3-甲基-2， 3， 6b， 9， 10， 10a-5]-吡咯并[l，2，3-de]喹喔啉-S-甲酸酯的制備 (6bR， 10aS)-2，3，6b，9， 10， lOa-六氫-3-甲基_1H_妣啶并[3， ，4， :4，5]-妣咯并 [l，2，3-de]喹喔啉-8-甲酸乙酯可以通過將BH3.THF(lM的THF溶液，143mL，143mmo1)在 室溫下于15分鐘內(nèi)滴加到(6bR， 10aS) -2， 3， 6b， 9， 10， 10a-六氫-3-甲基-2-氧代_1H_吡 啶并[3'，4' :4，5]-吡咯并[l，2，3-de]喹喔啉-8-甲酸乙酯(18. 0g，約57mmol)在50ml
反應(yīng)混合物在冰水浴中
THF中的懸浮液中進行制備。將形成的混合物加熱回流3小時。
冷卻并滴加150ml 6N HC1。真空除去THF后，加入2N Na0H直至pH = 9，然后用500ml DCM 萃取。將DCM層用鹽水洗滌并用Na^04干燥。蒸發(fā)溶劑得到粗品(6bR，10aS)-2，3，6b，9， 10，10a-六氫-3-甲基-lH-吡啶并[3'，4' :4，5]-吡咯并[1， 2， 3_de]-喹喔啉-8-甲酸乙酯。 或者，(6bR， 10aS)-3-甲基-2，3，6b，9， 10， 10a_六氫_1H_妣啶并[3， ，4， 4， 5]-卩比 咯并[1，2，3-de]喹喔啉還可以按照如下方式制備在一個5L的3頸圓底燒瓶上安裝頂置 攪拌器、氮氣入口和特氟龍涂層的K型溫度探針并向其中加入溶于THF(約50mL)的(6bR， 10aS) -2， 3， 6b， 9， 10， 10a-六氫-3-甲基-2-氧代-1H-妣啶并[3， ， 4， 4， 5]-妣咯并[1， 2， 3-de]喹喔啉-8-甲乙酸酯(218g， 691. 3mmo1)。將反應(yīng)瓶抽真空/充入氮氣3次，然后通過 加液漏斗緩慢加入1MBH3-THF復(fù)合物在THF中的溶液(1962mL， 1962mmo1， 2. 8equiv)。然后 將形成的澄清溶液在6(TC下加熱。將得到的混合物在6(TC下加熱約17小時，HPLC顯示有 89. 0%的所需產(chǎn)物和約3. 0%未反應(yīng)的底物。將混合物在6(TC繼續(xù)攪拌3小時，然后在冰浴 中冷卻至約10°C。通過加液漏斗向混合物中緩慢加入Me0H(327mL，8073mmo1， 11. 7equiv)， 同時保持內(nèi)部溫度低于25°C 。將形成的混合物在冰浴上攪拌約30分鐘，然后真空濃縮得到 黃色糊狀物。將粗品糊狀物在Et0Ac(2180mL)和H20(2180mL)之間進行分配。將分出的有 機層干燥(Na2S04)，過濾并減壓濃縮得到227. 6g黃色液體。液體的HPLC分析表明有89%的 所需產(chǎn)物和2. 6%的雜質(zhì)(RRtO. 62)以及2. 5%的原料。^ NMR(CDC13， 300MHz) S 1.28(t，J =7. 0Hz， 3H) ， 1. 79-1. 95 (m， 2H) ， 2. 74-2. 92 (m， 5H) ， 3. 02-3. 22 (m， 2H) ， 3. 22-3. 38 (m， 3H)， 3. 54-3. 64(m， 1H) ，3. 78-4. 24(m，4H) ，6. 41 (d， J = 7. 8Hz， 1H) ， 6. 54 (d， J = 7.2Hz，lH)， 6. 66(t， J = 7. 7Hz， 1H) ;13C-NMR(CDC13， 75MHz) S 14. 9， 24. 7， 37. 7， 39. 9， 41. 4， 44. 4， 45. 8， 50. 7,61. 4,65. 0， 109. 3， 113. 3， 120. 6， 128. 8， 135. 1， 138. 2， 155. 6。
<formula>formula see original document page 108</formula> 實施例8 :(6bR，10aS)-3-甲基-2，3，6b，9，10，10a-六氫-lH-吡啶并[3'，4' :4， 5]-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉的制備 將(6bR，10aS)_3-甲基-2，3，6b，9，10，10a-六氫-lH-妣啶并[3， ， 4， 4， 5]-妣咯 并[l，2，3-de]喹喔啉-8-甲酸酯(約18. 5g， 57,1) 、 K0H(12. 7g， 226,1)和正丁醇加 入300ml壓力瓶中并在油浴中于12(TC加熱3小時。真空除去正丁醇并加入300ml水，然后 用DCM萃取。將DCM層合并，用鹽水洗滌并干燥(Na2S04)。蒸發(fā)溶劑得到(6bR， 10aS)-乙 基-3-甲基-2，3，6b，7，8，9，10，10a-八氫-lH-妣啶并[3'，4' :4，5]-妣咯并[1，2，3-de] 喹喔啉。 或者，在一個5L的3頸圓底燒瓶中將剩余的Int-7粗品溶于濃HC1 (1090mL)，然 后將(6bR， 10aS)-3-甲基-2， 3，6b，9， 10， 10a-六氫-1H-妣啶并[3'，4' :4，5]-妣咯并[1， 2，3-de]喹喔啉_8-甲酸酯加入到5L反應(yīng)瓶中。將形成的溶液在95。C加熱15小時。然 后將混合物在冰浴中冷卻至約1(TC并加入MTBE(1090mL)。然后通過加液漏斗向混合物中 緩慢加入25% NaOH溶液(1308mL)，同時保持內(nèi)部溫度低于30°C 。在加入NaOH溶液后，水 層顯示pH〉 14。然后向混合物中加入EtOAc(1090mL)，將形成的深色混合物在冰浴中攪 拌約5分鐘。分層，將水層用EtOAc(1090mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(1090mL)洗 滌，過濾并減壓濃縮得到166. 8g深棕色液體(理論收率158. 5g)。液體的HPLC分析表明 有88. 1%的所需產(chǎn)物。產(chǎn)物的111 NMR是正確的，并且顯示沒有單個雜質(zhì)的含量超過5X。 LC-MS分析顯示約93%的主峰，M/e = 230(M+l)。將產(chǎn)物在N2下在冷的室內(nèi)保存。^ NMR (CDC13， 300MHz) S 1. 71—1. 97 (m， 2H) ， 2. 58—2. 70 (m， 1H) ， 2. 80—2. 92 (m， 6H) ， 2. 98—3. 12 (m， 2H) ， 3. 26-3. 37 (m， 3H) ， 3. 55-3. 64 (m， 1H) ， 6. 41 (d， J = 7. 8Hz， 1H) ， 6. 51 (d， J = 7. 2Hz， 1H)， 6. 65(t， J = 7. 8Hz， 1H)。 實施例9 :4-((6bR， 10aS)-3-甲基-2，3，6b，9， 10， 10a_六氫_1H_吡啶并[3'，4': 4，5]-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8-(7H)-基)-l-(4-氟苯基)-l-丁酮的制備
將(6bR，10aS)-3-甲基-2，3，6b，9，10，10a-六氫-lH-妣啶并[3， ， 4， 4， 5]-妣咯 并[1，2，3-de]喹喔啉(約11.8g，約50mmol)、4-氯-4'-氟丙基苯基酮(15. 0g，74. 8mmo1)、 三乙胺(30mL，214mmo1)和碘化鉀(12.6g，76翻l)在二惡烷(65ml)和甲苯(65ml)中的混 懸液加熱至回流7小時。過濾并蒸發(fā)溶劑后，加入200ml DCM。將DCM溶液用鹽水洗滌，干 燥(Na2S04)并濃縮至約55ml。將濃縮的溶液滴加到600ml 0. 5N HC1的乙醚溶液中。濾出固體并用乙醚洗滌，然后將其溶于水。將形成的水溶液用2N NaOH堿化并用DCM萃取。將 DCM層合并，用鹽水洗滌(2X200mL)并干燥(Na2S04)。蒸發(fā)溶劑并將殘余物進行硅膠色譜 得到4-((6bR， 10aS)-3-甲基_2，3，6b，9， 10， 10a-六氫-1H-吡啶并[3'，4' :4，5]-吡咯并 [1 ， 2， 3-de]喹喔啉-8- (7H)-基)-1- (4-氟苯基)-1- 丁酮。 除了使用二惡烷外，反應(yīng)還可在3-戊酮中進行。向一個安裝有機械攪拌器、氮氣 入口、回流冷凝器和溫度探針的51^三頸圓底燒瓶中加入2308(6&1 ，10￡15)-3-甲基_2，3， 6b，9，10，10a-六氫-lH-妣啶并[3'， 4':4， 5]-妣咯并[1，2，3-de]喹喔啉(lmol)、249. 78g KI(l. 5mo1，1. 5equiv)、194. 12gipr2NEt (1. 5mo1，1. 5equiv)、301. 76g 4_氯_4，-氟丙基苯 基酮(1. 5mo1， 1. 5equiv)和2300mL 3_戊酮。將成的混合物在95°C (內(nèi)溫)下加熱17小 時，然后通過HPLC監(jiān)測反應(yīng)是否結(jié)束。然后用冰浴將混合物冷卻至約1(TC，然后加入5X NaOH溶液(2300mL)。然后將分出的水層用EtOAc (2300mL)萃取。將合并的有機層用硅膠墊 (115g，用EtOA預(yù)塞滿)過濾。然后將硅膠用EtOAc (2300mL)沖洗。將合并的濾液減壓濃縮 得到深棕色液體。然后向液體中加入EtOAc (2300mL)，隨后加入1. 5N HC1溶液(2300mL)。 將混合物在室溫下攪拌約20分鐘，分層。將分離的有機層用1. 5N HC1溶液(1150mL)萃取， 然后分層。將合并的水層在冰浴中冷卻至約1(TC，然后加入EtOAc(2300mL)。通過加液漏 斗向攪拌的混合物中加入25% NaOH溶液(1000mL)，同時保持內(nèi)溫低于25°C。將形成的混 合物在冰浴中攪拌約20分鐘，然后分層。pH試紙顯示水層的pH在11至12之間。將水層 用EtOAc(1150mL)反萃取，分層。將合并的有機層用鹽水洗滌(1150mL)，用Na2S04(230g)干 燥，過濾并真空濃縮得到368. 8g深棕色液體。將粗品游離堿在N2下在黑暗的冷室內(nèi)保存。
權(quán)利要求
式1C的化合物式1C其中(v)k是1或2；(vi)m是0、1或2；(vii)A＝Cl、Br、F或I；(viii)R7、R8和R9彼此獨立地是H或任選取代的C1-C6烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、羥基、烷氧基、硝基、鹵素、鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。F2008800157710C00011.tif
2. 權(quán)利要求1所述的化合物，其中A是Cl、 Br、 F或I 。
3. 權(quán)利要求1-2任意一項所述的化合物，其中A是Cl或Br。
4. 權(quán)利要求1-3任意一項所述的化合物，其中R7、 R8和R9是H。
5. 權(quán)利要求1-4任意一項所述的化合物，其中式1C的化合物是式1C。
6.制備權(quán)利要求1-5任意一項所定義的式1C的化合物的方法，包括如下步驟 a)將如上所述的式1A的化合物還原式1A生成如上所述的式1B的化合物式IB和b)通過手性酸拆分或手性色譜法分離式IB化合物的對映體。
7. 權(quán)利要求6所述的方法，其中所述的還原步驟使用選自下列的還原劑a) 硅烷和酸；b) 氰基硼氫化鈉和酸； C)鋅和酸;d) 納禾口液氛；e) 鈉和乙醇;f) 硼烷-三乙胺；禾口g) 氫和選自鎳、鈀炭、硼化鎳、金屬鉑、氧化鉑、氧化銠、氧化釕和氧化鋅的金屬催化劑。
8. 權(quán)利要求6-7任意一項所述的方法，其中所述還原劑是三乙基硅烷和酸。
9. 權(quán)利要求8所述的方法，其中所述的酸是三氟乙酸。
10. 權(quán)利要求6-9任意一項所述的方法，其中所述的手性酸拆分使用酒石酸、二苯甲酰 基酒石酸或扁桃酸。
11. 權(quán)利要求6-10任意一項所述的方法，其中所述的手性酸拆分使用扁桃酸。
12. 權(quán)利要求6-11任意一項所述的方法，其中所述的手性酸拆分使用S-扁桃酸。
13. 權(quán)利要求6-12任意一項所述的方法，其中所述還原劑是三乙基硅烷，所述的酸是 三氟乙酸并且所述的手性酸拆分使用S-扁桃酸。
14. 權(quán)利要求6-9任意一項所述的方法，其中所述的手性色譜法使用直鏈淀粉三(3， 5-二甲基苯基氨基甲酸酯)柱。
15. 權(quán)利要求144所述的方法，其中所述的手性色譜法使用直鏈淀粉三(3，5-二甲基苯 基氨基甲酸酯)固定相和乙醇流動相。
16. 式1D的化合物<formula>formula see original document page 3</formula>式1D 其中(i) k是l或2;(ii) m是0、1或2 ;(iii) A = Cl、Br、F或I ;(iv) B是保護基；(v) R7、R8和R9彼此獨立地是H或任選取代的C「Ce烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、雜環(huán) 烷基、羥基、烷氧基、硝基、卣素、卣代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
17.權(quán)利要求16所述的化合物，其中B具有如下通式其中(i) Z是任選取代的烷基、芳基、烷基芳基或-OR，其中R是烷基、芳基、芳基烷基或雜芳 基院基；(ii) P是-c (o) -、 -c (o) o-或-s (o) 2-
18. 權(quán)利要求16和17任意一項所述的化合物，其中B是叔丁氧基羰基。
19. 權(quán)利要求16和17任意一項所述的化合物，其中B是乙氧基羰基。
20. 權(quán)利要求16-19任意一項所述的化合物，其中k和m是1。
21. 權(quán)利要求16-20任意一項所述的化合物，其中R7、 R8和R9是H。
22. 權(quán)利要求16-21任意一項所述的化合物，其中A是Cl、 Br、 F或I。
23. 權(quán)利要求16-21任意一項所述的化合物，其中A是Cl。
24. 權(quán)利要求14-13任意一項所述的化合物，其中式ID的化合物是<formula>formula see original document page 4</formula>
25.制備權(quán)利要求16-24任意一項所定義的式ID的化合物的方法，包括將式IC化合物 的吡啶氮原子用保護試劑在堿的存在下進行保護的步驟式1C。<formula>formula see original document page 4</formula>
26.權(quán)利要求25所述的方法，其中所述的保護試劑具有如下通式其中<formula>formula see original document page 4</formula>(i) Y是鹵素、咪唑基、苯并三唑、N-(氧基)琥珀酰亞胺、烷氧基、-0-烷基芳基或-0-芳基；(iii)Z是任選取代的烷基、芳基、烷基芳基或-OR，其中R是烷基.芳基.芳基烷基或雜 芳基烷基；并且(ii) P是-C (0) -、 -C (0) 0-或S (0) 2。
27.權(quán)利要求25和26任意一項所述的方法，其中所述的保護試劑選自芐氧基羰基氯、三苯基甲基氯、氯甲酸乙酯、叔丁氧基羰基酐、芐基N-琥珀酰亞氨基碳酸酯、苯甲酰氯、芐基溴、(芐氧羰基)_苯并三唑、芐基氯、芐基溴、1_芳烴磺酰氯或甲苯磺酰氯。
28. 權(quán)利要求25、26和27任意一項所述的方法，其中所述的保護試劑是氯甲酸乙酯。
29. 權(quán)利要求25-28所述的方法，其中所述的堿是三乙胺。
30. 式1E的化合物式1E 其中(i) k是l或2;(ii) m是0、1或2 ;(iii) n是l、2或3 ;(iv) A = Cl、Br、F或I ;(v) B是保護基；(vi) R7、 R8和R9彼此獨立地是H或任選取代的C「Ce烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、雜 環(huán)烷基、羥基、烷氧基、硝基、卣素、卣代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；并且(vii) X-Y是-H0-CH2-、-HS-CH2-、-H(R' )N_CH2-或-H(R' ) N-C (0)-，其中R'是H或4焼基。
31. 權(quán)利要求30所述的化合物，其中X-Y是-H(R')N-C(O)-，其中R'是H或C卜4烷基。
32. 權(quán)利要求30所述的化合物，其中X-Y是-HO-CH廠。
33. 權(quán)利要求30-32任意一項所述的化合物，其中k、m和n是1。
34. 權(quán)利要求30-33任意一項所述的化合物，其中B是乙氧基羰基或叔丁氧基羰基。
35. 權(quán)利要求30-34任意一項所述的化合物，其中R7、 R8和R9是H。
36. 權(quán)利要求30-35任意一項所述的化合物，其中所述的式1E的化合物是式1E。
37.權(quán)利要求3035任意一項所述的化合物其中所述的式1E的化合物是<formula>formula see original document page 6</formula>式1E。
38.制備權(quán)利要求30-37任意一項所定義的式IE的化合物的方法，包括將如上所述的 式ID的化合物其中(i) A = Cl、F、Br或I ;(ii) X-Y是-H， 0CH2-、-HSCH2-、-H(R' )N_CH2-或-H(R， )N-C(O)-， 其中R'是H或(V4烷基；并且(iii) n是l、2或3 ; 和(b)堿處理的步驟。
39. 權(quán)利要求38所述的方法，其中所述的親核性烷基鹵化物是2-氯乙酰胺。
40. 權(quán)利要求38和39任意一項所述的方法，其中所述的堿是N，N'- 二異丙基乙基胺。
41. 權(quán)利要求37-39任意一項所述的方法，還包括碘化鉀或碘化鈉。
42. 式IE'的化合物<formula>formula see original document page 6</formula>式ID用(a)具有下式的親核性烷基鹵化物式IE' 其中(i) k是l或2;(ii) m是0、1或2 ;(iii) B是保護基；(iv) R7、 R8和R9彼此獨立地是H或任選取代的C「Ce烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、雜 環(huán)烷基、羥基、烷氧基、硝基、卣素、卣代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
43. 權(quán)利要求42所述的化合物，其中k和m是1 。
44. 權(quán)利要求42或43所述的化合物，其中B是乙氧基羰基或叔丁氧基羰基。
45. 權(quán)利要求42、43或44所述的化合物，其中R7、 R8和R9是H。
46. 權(quán)利要求42-45任意一項所述的化合物，其中式1E'的化合物是式1E，。
47.制備如權(quán)利要求42-46任意一項所定義的式1E'的化合物的方法，包括將式1D的 化合物用下列物質(zhì)處理(a) 二苯甲酮亞胺；(b) 選自第8-11族的過渡金屬催化劑；(C)堿；和(d)選自下列的配體(1) 選自下列的酚或胺配體任選取代的芳基醇、l，2-二胺、l，2-氨基醇、咪唑卡賓、4-(二甲基氨基)吡啶、2-(氨基甲基)吡啶、4，7-二苯基-l，10-菲咯啉、4，7-二甲基-l， 10-菲咯啉、5-甲基-1， 10-菲咯啉、5-氯-1， 10-菲咯啉和5-硝基-1， 10-菲咯啉；(2) 式1所示的配體<formula>formula see original document page 8</formula>其中 A和B彼此獨立地表示選自單環(huán)或多環(huán)環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基和雜環(huán)的稠環(huán)，所述的環(huán) 在環(huán)結(jié)構(gòu)中具有4至8個原子； X表示NR2、P(烷基)2、P(環(huán)烷基)2、AsR2或0R; Y表示H、烷基、NR2或AsR2 ; X禾口 Y不同； R、Ra、Rb、R。和Rd在每次出現(xiàn)時彼此獨立地表示氫、鹵素、烷基、鏈烯基、鏈炔基、羥基、 烷氧基、硅烷氧基、氨基、硝基、巰基、烷硫基、亞胺、酰胺、磷?；⒘姿狨?、膦、羰基、羧基、甲 酰胺、酸酐、硅烷基、烷硫基、烷基磺?；?、芳基磺酰基、硒基烷基、酮、醛、S旨、雜烷基、腈、胍、 脒、縮醛、縮酮、胺氧化物、芳基、雜芳基、疊氮化物、氮雜環(huán)丙烷、氨基甲酸酯、環(huán)氧化物、羥 胺酸、酰亞胺、肟、磺酰胺、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲或--(CH2)m--R8。；，&和Rf在每次出現(xiàn)時彼此獨立地表示鹵素、烷基、鏈烯基、鏈炔基、羥基、烷氧基、硅烷 氧基、氨基、硝基、巰基、烷硫基、亞胺、酰胺、磷?；⒘姿狨?、膦、羰基、羧基、甲酰胺、酸酐、 硅烷基、烷硫基、烷基磺?；?、芳基磺酰基、硒基烷基、酮、醛、S旨、雜烷基、腈、胍、脒、縮醛、縮 酮、胺氧化物、芳基、雜芳基、疊氮化物、氮雜環(huán)丙烷、氨基甲酸酯、環(huán)氧化物、羥胺酸、酰亞 胺、肟、磺酰胺、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲或--(CH2)m--R8。； A和B彼此獨立地是未取代的或分別被&和Rf取代，取代的最高次數(shù)受穩(wěn)定性和價 鍵規(guī)則的限制； Ra和Rb、或R。和Rd、或同時，合在一起任選地表示在環(huán)的骨架中具有總共5-7個原子 的環(huán)；所述的環(huán)在其骨架中具有0、1或2個雜原子；并且所述的環(huán)是取代或未取代的； R8。表示未取代的或取代的芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)或多環(huán)； m是0至8的整數(shù)，包括端值；并且 當是手性的時，所述配體是對映體的混合物或單個對映體； (3)式2所示的配體<formula>formula see original document page 9</formula> X表示PR2 ; Y表示H、服2、0R或SR ;，R在每次出現(xiàn)時獨立地表示烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜 芳烷基或一(CH2)m--R8。； Ra、 Rb、 R。、 Rd、 R。 Rf、 Rg和Rh在每次出現(xiàn)時彼此獨立地表示氫、鹵素、烷基、鏈烯基、 鏈炔基、羥基、烷氧基、硅烷氧基、氨基、硝基、巰基、烷硫基、亞胺、酰胺、磷?；?、磷酸酯、膦、 羰基、羧基、甲酰胺、酸酐、硅烷基、烷硫基、烷基磺?；?、芳基磺?；⑽榛?、酮、醛、酯、 雜烷基、腈、胍、脒、縮醛、縮酮、胺氧化物、芳基、雜芳基、疊氮化物、氮雜環(huán)丙烷、氨基甲酸 酉旨、環(huán)氧化物、羥胺酸、酰亞胺、肟、磺酰胺、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酉旨、脲、硫脲或一(CH》 選自Ra、 Rb、 R。、 Rd、 R。 Rf、 Rg和Rh的一對或多對彼此相鄰的取代基合在一起任選地表 示在環(huán)的骨架中具有總共5-7個原子的環(huán)；所述的環(huán)在其骨架中具有0、1或2個雜原子；并 且所述的環(huán)是取代或未取代的； R8。表示未取代的或取代的芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)或多環(huán)； m是0至8的整數(shù)，包括端值；并且 當是手性的時，所述配體是對映體的混合物或單個對映體； (4)式3所示的配體<formula>formula see original document page 9</formula> X表示NR2、P(烷基)2、P(環(huán)烷基)2、AsR2或0R; Y表示H、烷基、NR2、 AsR2或OR ; X禾口 Y不同； R、Ra、Rb、R。和Rd在每次出現(xiàn)時彼此獨立地表示氫、鹵素、烷基、鏈烯基、鏈炔基、羥基、烷氧基、硅烷氧基、氨基、硝基、巰基、烷硫基、亞胺、酰胺、磷酰基、磷酸酯、膦、羰基、羧基、甲 酰胺、酸酐、硅烷基、烷硫基、烷基磺?；⒎蓟酋；?、硒基烷基、酮、醛、S旨、雜烷基、腈、胍、 脒、縮醛、縮酮、胺氧化物、芳基、雜芳基、疊氮化物、氮雜環(huán)丙烷、氨基甲酸酯、環(huán)氧化物、羥 胺酸、酰亞胺、肟、磺酰胺、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲或--(CH2)m--R8。；，&和Rf在每次出現(xiàn)時彼此獨立地表示鹵素、烷基、鏈烯基、鏈炔基、羥基、烷氧基、硅烷 氧基、氨基、硝基、巰基、烷硫基、亞胺、酰胺、磷?；?、磷酸酯、膦、羰基、羧基、甲酰胺、酸酐、 硅烷基、烷硫基、烷基磺酰基、芳基磺?；⑽榛?、酮、醛、S旨、雜烷基、腈、胍、脒、縮醛、縮 酮、胺氧化物、芳基、雜芳基、疊氮化物、氮雜環(huán)丙烷、氨基甲酸酯、環(huán)氧化物、羥胺酸、酰亞 胺、肟、磺酰胺、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲或--(CH2)m--R8。； 聯(lián)萘核的B和B'環(huán)彼此獨立地是未取代的或分別被R5和Re取代，取代的最高次數(shù) 受穩(wěn)定性和價鍵規(guī)則的限制； Ra和Rb、或R。和Rd、或同時，合在一起任選地表示在環(huán)的骨架中具有總共5-7個原子 的環(huán)；所述的環(huán)在其骨架中具有0、1或2個雜原子；并且所述的環(huán)是取代或未取代的； R8。表示未取代的或取代的芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)或多環(huán)； m是0至8的整數(shù)，包括端值；并且 當是手性的時，所述配體是對映體的混合物或單個對映體； (5)式4所示的配體其中，R在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜 芳烷基和一(CH2)m--R8。； 聯(lián)苯核的A和A'環(huán)彼此獨立地是未取代的或分別被&和R2取代，取代的最高次數(shù) 受穩(wěn)定性和價鍵規(guī)則的限制；^a和Rb在每次出現(xiàn)時彼此獨立地選自烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、 芳烷基、雜芳烷基、鹵素、__SiR3和_-(CH2)m--R8。； R8。表示未取代的或取代的芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)或多環(huán)； m是0至8的整數(shù)，包括端值；并且 當是手性的時，所述配體是對映體的混合物或單個對映體； (6)式5所示的配體P(R)2 ,2射，R在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜 芳烷基和一(CH2)m--R8。；"聯(lián)萘核的A、B、A'和B'環(huán)彼此獨立地是未取代的或分別被R"R2、R3和R4取代，取 代的最高次數(shù)受穩(wěn)定性和價鍵規(guī)則的限制； Ra、 Rb、 R。和Rd在每次出現(xiàn)時彼此獨立地選自烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、 雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、鹵素、一SiR3和--(CH2)m--R8。； R8。表示未取代的或取代的芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)或多環(huán)； m是0至8的整數(shù)，包括端值；并且 當是手性的時，所述配體是對映體的混合物或單個對映體； 條件是當R是環(huán)烷基或芳基時，有至少一個Ra、 Rb、 R?；騌d; (7)式6所示的配體6射，R在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜 芳烷基和一(CH2)m--R8。； 聯(lián)苯核的A和A'環(huán)彼此獨立地是未取代的或分別被Ra和Rb取代，取代的最高次數(shù) 受穩(wěn)定性和價鍵規(guī)則的限制；^a和Rb在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷 基、雜芳烷基、鹵素、__SiR3和_-(CH2)m--R8。； R8。表示未取代的或取代的芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)或多環(huán)； m是0至8的整數(shù)，包括端值；并且 當是手性的時，所述配體是對映體的混合物或單個對映體； (8)式7所示的配體<formula>formula see original document page 12</formula>其中，R在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜 芳烷基和一(CH2)m--R8。；葉(R)2表示P(烷基)2或P(環(huán)烷基)2;"聯(lián)萘核的A、B、A'和B'環(huán)彼此獨立地是未取代的或分別被Ra、Rb、R。和Rd取代，取 代的最高次數(shù)受穩(wěn)定性和價鍵規(guī)則的限制； Ra、 Rb、 R。和Rd在每次出現(xiàn)時彼此獨立地選自烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、 雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、鹵素、一SiR3和--(CH2)m--R8。； R8。表示未取代的或取代的芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)或多環(huán)； m是0至8的整數(shù)，包括端值；并且 當是手性的時，所述配體是對映體的混合物或單個對映體；禾口 (9)2，2' -二 (二苯基膦基)-l，l'-聯(lián)萘。
48. 權(quán)利要求47所述的方法，其中所述的金屬選自Pd/C、PdCl2、Pd(0Ac)2、鈀(0) 二 (二 亞芐基丙酮)(Pd2 (dba) 2) 、Ni (乙?；猁})2、 NiCl2 [P (C6H5) ]2或Ni (1 ， 10-菲咯啉)2。
49. 權(quán)利要求47或48所述的方法，其中所述的催化劑是Pd2(dba)2。
50. 權(quán)利要求47-49任意一項所述的方法，其中所述的堿選自三乙基胺、N，N' -二異丙 基乙基胺、4-( 二甲基氨基)-吡啶、1，5- 二氮雜二環(huán)[4. 3. 0]壬-5-烯、1，5- 二氮雜二環(huán) [5. 4. 0]十一碳-5-烯、l，4-二氮雜二環(huán)[2. 2. 2]辛烷、氫化鈉、氫化鋰、氫化鉀、碳酸鈉、碳 酸氫鈉、碳酸鉀、叔丁醇鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸銫、碳酸鈣、磷酸鉀、叔丁醇鈉和六甲 基二硅胺烷基鉀。
51. 權(quán)利要求47-50任意一項所述的方法，其中所述的堿是叔丁醇鈉。
52. 權(quán)利要求47-51任意一項所述的方法，其中所述的配體是2，2' - 二 ( 二苯基膦 基)-l，l'-聯(lián)萘。
53. 權(quán)利要求47所述的方法，其中所述的催化劑是Pd2 (dba) 2，所述的堿是叔丁醇鈉并 且所述的配體是2，2' -二 (二苯基膦基)-l，l'-聯(lián)萘。
54. 式1F"的化合物:式IF"其中(i) k是l或2;(ii) m是0、1或2 ;(iii) n是l、2或3 ;(iv) B是保護基；(v) R7、R8和R9彼此獨立地是H或任選取代的C「Ce烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、羥基、烷氧基、硝基、卣素、卣代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；并且(vi) X-Y是-(R' )N-C(O)-，其中R'是H或(V4烷基。
55. 權(quán)利要求54所述的化合物，其中k、m和n是1。
56. 權(quán)利要求54-55任意一項所述的化合物，其中B是乙氧基羰基或叔丁氧基羰基。
57. 權(quán)利要求54-56任意一項所述的化合物，其中R7、 R8和R9是H。
58. 權(quán)利要求54-57任意一項所述的化合物，其中式1F"的化合物是式1F"。
59.制備式1F化合物的方法式1F其中(i) k是l或2;(ii) m是0、1或2 ;(iii) n是l、2或3 ;(iv) B是保護基；(v) R7、R8和R9彼此獨立地是H或任選取代的C「Ce烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、羥基、烷氧基、硝基、卣素、卣代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；并且(vi) X-Y是-0CH2-、-SCH2-、-(R， )N-CH2-或-(R， )N-C(0)-，其中R'是H或C卜4烷基；該方法包括將如上所述的式1E的化合物<formula>formula see original document page 14</formula>式1E 用(a)選自第8-11族的過渡金屬催化劑；和(b)堿處理的步驟。
60. 權(quán)利要求59所述的方法，其中所述的過渡金屬催化劑是銅催化劑。
61. 權(quán)利要求59和60任意一項所述的方法，其中所述的銅催化劑是Cul。
62. 權(quán)利要求59-61任意一項所述的方法，其中所述的堿是布朗斯臺德堿。
63. 權(quán)利要求60-62任意一項所述的方法，其中所述的堿是碳酸鉀。
64. 權(quán)利要求59-63任意一項所述的方法，其中所述的步驟還包括使用選自下列的配體(1) 選自下列的酚或胺配體任選取代的芳基醇、l，2-二胺、l，2-氨基醇、咪唑卡賓、4-(二甲基氨基)吡啶、2-(氨基甲基)吡啶、4，7-二苯基-l，10-菲咯啉、4，7-二甲基-l，10-菲咯啉、5-甲基-1， 10-菲咯啉、5-氯-1， 10-菲咯啉和5-硝基-1， 10-菲咯啉；(2) 式1所示的配體<formula>formula see original document page 14</formula> A和B彼此獨立地表示選自單環(huán)或多環(huán)環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基和雜環(huán)的稠環(huán)，所述的環(huán)在環(huán)結(jié)構(gòu)中具有4至8個原子； X表示NR2、P(烷基)2、P(環(huán)烷基)2、AsR2或0R; Y表示H、烷基、NR2或AsR2 ; X禾口 Y不同； R、Ra、Rb、R。和Rd在每次出現(xiàn)時彼此獨立地表示氫、鹵素、烷基、鏈烯基、鏈炔基、羥基、烷氧基、硅烷氧基、氨基、硝基、巰基、烷硫基、亞胺、酰胺、磷?；?、磷酸酯、膦、羰基、羧基、甲酰胺、酸酐、硅烷基、烷硫基、烷基磺?；⒎蓟酋；⑽榛?、酮、醛、S旨、雜烷基、腈、胍、脒、縮醛、縮酮、胺氧化物、芳基、雜芳基、疊氮化物、氮雜環(huán)丙烷、氨基甲酸酯、環(huán)氧化物、羥胺酸、酰亞胺、肟、磺酰胺、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲或--(CH2)m--R8。；，&和Rf在每次出現(xiàn)時彼此獨立地表示鹵素、烷基、鏈烯基、鏈炔基、羥基、烷氧基、硅烷氧基、氨基、硝基、巰基、烷硫基、亞胺、酰胺、磷?；?、磷酸酯、膦、羰基、羧基、甲酰胺、酸酐、硅烷基、烷硫基、烷基磺酰基、芳基磺?；?、硒基烷基、酮、醛、S旨、雜烷基、腈、胍、脒、縮醛、縮酮、胺氧化物、芳基、雜芳基、疊氮化物、氮雜環(huán)丙烷、氨基甲酸酯、環(huán)氧化物、羥胺酸、酰亞胺、肟、磺酰胺、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲或--(CH2)m--R8。； A和B彼此獨立地是未取代的或分別被&和Rf取代，取代的最高次數(shù)受穩(wěn)定性和價鍵規(guī)則的限制； Ra和Rb、或R。和Rd、或同時，合在一起任選地表示在環(huán)的骨架中具有總共5-7個原子的環(huán)；所述的環(huán)在其骨架中具有0、1或2個雜原子；并且所述的環(huán)是取代或未取代的； R8。表示未取代的或取代的芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)或多環(huán)； m是0至8的整數(shù)，包括端值；并且 當是手性的時，所述配體是對映體的混合物或單個對映體；(3)式2所示的配體<formula>formula see original document page 15</formula> X表示PR2 ; Y表示H、服2、0R或SR ;，R在每次出現(xiàn)時獨立地表示烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基或一(CH2)m--R8。； Ra、 Rb、 R。、 Rd、 R。 Rf、 Rg和Rh在每次出現(xiàn)時彼此獨立地表示氫、鹵素、烷基、鏈烯基、鏈炔基、羥基、烷氧基、硅烷氧基、氨基、硝基、巰基、烷硫基、亞胺、酰胺、磷?；⒘姿狨?、膦、羰基、羧基、甲酰胺、酸酐、硅烷基、烷硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、硒基烷基、酮、醛、酯、雜烷基、腈、胍、脒、縮醛、縮酮、胺氧化物、芳基、雜芳基、疊氮化物、氮雜環(huán)丙烷、氨基甲酸酉旨、環(huán)氧化物、羥胺酸、酰亞胺、肟、磺酰胺、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酉旨、脲、硫脲或一(CH》 選自Ra、 Rb、 R。、 Rd、 R。 Rf、 Rg和Rh的一對或多對彼此相鄰的取代基合在一起任選地表 示在環(huán)的骨架中具有總共5-7個原子的環(huán)；所述的環(huán)在其骨架中具有0、1或2個雜原子；并 且所述的環(huán)是取代或未取代的； R8。表示未取代的或取代的芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)或多環(huán)； m是0至8的整數(shù)，包括端值；并且 當是手性的時，所述配體是對映體的混合物或單個對映體； (4)式3所示的配體<formula>formula see original document page 16</formula> X表示NR2、P(烷基)2、P(環(huán)烷基)2、AsR2或0R; Y表示H、烷基、NR2、 AsR2或OR ; X禾口 Y不同； R、Ra、Rb、R。和Rd在每次出現(xiàn)時彼此獨立地表示氫、鹵素、烷基、鏈烯基、鏈炔基、羥基、 烷氧基、硅烷氧基、氨基、硝基、巰基、烷硫基、亞胺、酰胺、磷酰基、磷酸酯、膦、羰基、羧基、甲 酰胺、酸酐、硅烷基、烷硫基、烷基磺?；⒎蓟酋；⑽榛?、酮、醛、S旨、雜烷基、腈、胍、 脒、縮醛、縮酮、胺氧化物、芳基、雜芳基、疊氮化物、氮雜環(huán)丙烷、氨基甲酸酯、環(huán)氧化物、羥 胺酸、酰亞胺、肟、磺酰胺、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲或--(CH2)m--R8。；，&和Rf在每次出現(xiàn)時彼此獨立地表示鹵素、烷基、鏈烯基、鏈炔基、羥基、烷氧基、硅烷 氧基、氨基、硝基、巰基、烷硫基、亞胺、酰胺、磷?；⒘姿狨?、膦、羰基、羧基、甲酰胺、酸酐、 硅烷基、烷硫基、烷基磺?；?、芳基磺?；?、硒基烷基、酮、醛、S旨、雜烷基、腈、胍、脒、縮醛、縮 酮、胺氧化物、芳基、雜芳基、疊氮化物、氮雜環(huán)丙烷、氨基甲酸酯、環(huán)氧化物、羥胺酸、酰亞 胺、肟、磺酰胺、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲或--(CH2)m--R8。； 聯(lián)萘核的B和B'環(huán)彼此獨立地是未取代的或分別被R5和Re取代，取代的最高次數(shù) 受穩(wěn)定性和價鍵規(guī)則的限制； Ra和Rb、或R。和Rd、或同時，合在一起任選地表示在環(huán)的骨架中具有總共5-7個原子 的環(huán)；所述的環(huán)在其骨架中具有0、1或2個雜原子；并且所述的環(huán)是取代或未取代的； R8。表示未取代的或取代的芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)或多環(huán)； m是0至8的整數(shù)，包括端值；并且 當是手性的時，所述配體是對映體的混合物或單個對映體； (5)式4所示的配體4其中，R在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜 芳烷基和一(CH2)m--R8。； 聯(lián)苯核的A和A'環(huán)彼此獨立地是未取代的或分別被&和R2取代，取代的最高次數(shù) 受穩(wěn)定性和價鍵規(guī)則的限制；^a和Rb在每次出現(xiàn)時彼此獨立地選自烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、 芳烷基、雜芳烷基、鹵素、__SiR3和_-(CH2)m--R8。； R8。表示未取代的或取代的芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)或多環(huán)； m是0至8的整數(shù)，包括端值；并且 當是手性的時，所述配體是對映體的混合物或單個對映體； (6)式5所示的配體射，R在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜 芳烷基和一(CH2)m--R8。；"聯(lián)萘核的A、B、A'和B'環(huán)彼此獨立地是未取代的或分別被R"R2、R3和R4取代，取 代的最高次數(shù)受穩(wěn)定性和價鍵規(guī)則的限制； Ra、 Rb、 R。和Rd在每次出現(xiàn)時彼此獨立地選自烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、 雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、鹵素、一SiR3和--(CH2)m--R8。； R8。表示未取代的或取代的芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)或多環(huán)； m是0至8的整數(shù)，包括端值；并且 當是手性的時，所述配體是對映體的混合物或單個對映體； 條件是當R是環(huán)烷基或芳基時，有至少一個Ra、 Rb、 R?；騌d; (7)式6所示的配體射，R在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基和一(CH2)m--R8。； 聯(lián)苯核的A和A'環(huán)彼此獨立地是未取代的或分別被Ra和Rb取代，取代的最高次數(shù)受穩(wěn)定性和價鍵規(guī)則的限制；^a和Rb在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、鹵素、__SiR3和_-(CH2)m--R8。； R8。表示未取代的或取代的芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)或多環(huán)； m是0至8的整數(shù)，包括端值；并且 當是手性的時，所述配體是對映體的混合物或單個對映體；(8)式7所示的配體7射，R在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基和一(CH2)m--R8。；葉(R)2表示P(烷基)2或P(環(huán)烷基)2;"聯(lián)萘核的A、B、A'和B'環(huán)彼此獨立地是未取代的或分別被Ra、Rb、R。和Rd取代，取代的最高次數(shù)受穩(wěn)定性和價鍵規(guī)則的限制； Ra、 Rb、 R。和Rd在每次出現(xiàn)時彼此獨立地選自烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、鹵素、一SiR3和--(CH2)m--R8。； R8。表示未取代的或取代的芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)或多環(huán)； m是0至8的整數(shù)，包括端值；并且 當是手性的時，所述配體是對映體的混合物或單個對映體；禾口(9)2，2' -二 (二苯基膦基)-l，l'-聯(lián)萘、二甲基亞砜和1-甲基-2-妣咯烷酮。
65.權(quán)利要求64所述的方法，其中至少一種配體選自順式-l，2-二氨基環(huán)己烷、反式-1，2_ 二氨基環(huán)己烷、順式_和反式_1，2- 二氨基環(huán)己烷的混合物、順式-N， N' - 二甲基-l，2-二氨基環(huán)己烷、反式-N， N' -二甲基-1，2-二氨基環(huán)己烷、順式-和反式叫，N' -二甲基-1，2-二氨基環(huán)己烷的混合物、順式叫-甲苯基-l，2-二氨基環(huán)己烷、反式-N-甲苯基-1， 2- 二氨基環(huán)己烷、順式_和反式-N-甲苯基-1， 2- 二氨基環(huán)己烷的混合物、乙醇胺、1， 2- 二氨基乙烷和N， N' - 二甲基-1， 2- 二氨基乙烷。
66. 權(quán)利要求64和65任意一項所述的方法，其中所述的配體是N， N'- 二甲基-1 ， 2- 二氨基乙烷。
67. 權(quán)利要求64所述的方法，其中至少一種配體選自2-苯基苯酚、2，6-二甲基苯酚、2-異丙基苯酚U-萘酚、8-羥基喹啉、8-氨基喹啉、DBU、2-( 二甲基氨基)乙醇、N， N- 二乙基水楊基酰胺、2-(二甲基氨基)甘氨酸、N，N，N' ，N'-四甲基_1，2-二氨基乙烷、4，7-二苯基-1， 10-菲咯啉、4， 7- 二甲基-1， 10-菲咯啉、5-甲基-1， 10-菲咯啉、5-氯-1， 10-菲咯啉、5-硝基-l，10-菲咯啉、4-(二甲基氨基)吡啶、2-(氨基甲基)吡啶和(甲基亞氨基)二乙酸。
68. 權(quán)利要求64-67任意一項所述的方法，還包含碘化鈉或碘化鉀。
69. 游離或鹽形式的式1G'的化合物式1G'其中(i) k是l或2;(ii) m是0、1或2 ;(iii) n是l、2或3 ;(iv) B是保護基；(v) R7、R8和R9彼此獨立地是H或任選取代的C「Ce烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、羥基、烷氧基、硝基、卣素、卣代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；并且(vi) R10是C卜4烷基、鏈烯基或鏈炔基。
70. 權(quán)利要求69所述的化合物，其中B是乙氧基羧基或叔丁氧基羰基。
71. 權(quán)利要求69和70任意一項所述的化合物，其中R1Q是烷基。
72. 權(quán)利要求69、70和71任意一項所述的化合物，其中R1Q是甲基。
73. 權(quán)利要求69-70任意一項所述的化合物，其中R7、 R8和R9是H。
74. 權(quán)利要求69-73任意一項所述的化合物，其中k、m和n是1。
75. 權(quán)利要求69-74任意一項所述的化合物，其中式1G'的化合物是<formula>formula see original document page 20</formula>式1G，。
76.制備游離或鹽形式的式1G化合物的方法<formula>formula see original document page 20</formula>式1G其中(i) k是l或2;(ii) m是0、1或2 ;(iii) n是l、2或3 ;(iv) B是保護基；(v) R7、R8和R9彼此獨立地是H或任選取代的C「Ce烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、羥基、烷氧基、硝基、卣素、卣代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；(vi) X-Y是一NC(0)—或一NCH2— ；并且(vii) R10是C卜4烷基、鏈烯基或鏈炔基；該方法包括將式1F'的化合物用烷基鹵化物和堿N-烷基化的步驟<formula>formula see original document page 20</formula>式1F'其中(i)k是l或2;(ii) m是0、1或2 ;(iii) n是l、2或3 ;(iv) B是保護基； (v) R7、R8和R9彼此獨立地是H或任選取代的C「Ce烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、羥基、烷氧基、硝基、卣素、卣代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；并且(vi) X-Y是-(R， )N-CH2-或-(R， )N-C(0)-，其中R，是H。
77. 權(quán)利要求76所述的方法，其中所述的烷基鹵化物是碘甲烷。
78. 權(quán)利要求76或77所述的方法，其中所述的堿是布朗斯臺德堿。
79. 權(quán)利要求78所述的方法，其中所述的堿是碳酸鉀。
80. 制備游離或鹽形式的式1H的化合物的方法式1H<formula>formula see original document page 21</formula>其中(i) k是l或2;(ii) m是0、1或2 ;(iii) n是l、2或3 ;(iv) B是保護基；(v) R7、R8和R9彼此獨立地是H或任選取代的C「Ce烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、羥基、烷氧基、硝基、卣素、卣代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；(vi) X是N ;(vii) R"是H或C卜4烷基；并且(viii) R6a和R6b彼此獨立地選自H ;該方法包括將式1G'的化合物用還原劑還原的步驟<formula>formula see original document page 21</formula>式1G'其中(i)k是l或2;(ii) m是0、1或2 ;(iii) n是l、2或3 ;(iv) B是保護基；(v) R7、R8和R9彼此獨立地是H或任選取代的C「Ce烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、羥基、烷氧基、硝基、卣素、卣代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；(vi) X-Y是一iic(O)—;并且(vii) R10是C卜4烷基、鏈烯基或鏈炔基。
81. 權(quán)利要求80所述的方法，其中所述還原劑選自金屬氫化物；硼烷、有機硼烷A和催化劑；鋅汞齊和酸；肼和堿；銅和酸；以及錫和酸。
82. 權(quán)利要求80或81所述的方法，其中所述還原劑是硼烷-THF。
83. 制備式1I化合物的方法<formula>formula see original document page 22</formula>式II射(i) k是l或2;(ii) m是0、1或2 ;(iii) n是l、2或3 ;(iv) R7、 R8和R9彼此獨立地是H或任選取代的C「Ce烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、羥基、烷氧基、硝基、卣素、卣代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；(v) X是N、S或0 ;(vi) 當X是N時R"是H或C卜4烷基，或當X是0或S時R1Q不存在；并且(vii) R6a禾PR6b是H;該方法包括將式1H的化合物脫保護的步驟<formula>formula see original document page 22</formula>式1H其中(i)k是l或2;(ii) m是0、1或2 ;(iii) n是l、2或3 ;(iv) B是保護基；(v) R7、R8和R9彼此獨立地是H或任選取代的C「Ce烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、羥基、烷氧基、硝基、卣素、卣代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；(vi) X是N、0或S ;(vii) 當X是N時R1Q是H或C卜4烷基，或當X是0或S時R1Q不存在；并且(viii) R6a禾PR6b是H。
84. 權(quán)利要求83所述的方法，其中所述的脫保護步驟使用酸、堿或氫和催化劑。
85. 權(quán)利要求83和84任意一項所述的方法，其中所述的脫保護步驟使用氫氧化鈉。
86. 制備式1J的化合物的方法<formula>formula see original document page 23</formula>式1J其中(i) k是l或2;(ii) m是0、1或2 ;(iii) n是l、2或3 ;(iv) R7、 R8和R9彼此獨立地是H或任選取代的C「Ce烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、羥基、烷氧基、硝基、卣素、卣代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；(v) X是N、S或0 ;(vi) 當X是N時R"是H或C卜4烷基，或當X是-0-或-S-時R1Q不存在；(vii) R6a和R6b是H;并且(viii) R1是H或任選取代的C「Ce烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基氧代烷基、芳基氧基烷基、雜芳基氧代烷基、雜芳基氧基烷基、芳基亞磺酰基烷基或雜芳基亞磺?；榛?；該方法包括將以上所述的式II的化合物<formula>formula see original document page 23</formula>式II用(a)如下通式的化合物其中(iv) Z是-C(0)-、-0-或-S(0)2-;(v) R"是任選取代的芳基、芳基烷基、烷基、雜芳基、雜芳基烷基；并且(vi) G是C「Cs烷基鹵化物;和(b)堿進行N-烷基化的步驟。
87.權(quán)利要求86所述的方法，其中的通式
88.權(quán)利要求86和87任意一項所述的方法，其中所述的方法還包括在所述的N-烷基化步驟之前將如上所述的式1H的化合物脫保護的步驟
89. 權(quán)利要求88所述的方法，其中所述的脫保護步驟使用(1)氫和鈀，(2)酸或(3)堿。
90. 權(quán)利要求88和89任意一項所述的方法，其中所述的脫保護步驟使用氫氧化鈉。
91. 權(quán)利要求88、89和90任意一項所述的方法，其中所述的方法還包括在所述的脫保護反應(yīng)之前將式1G'的化合物的酮基選自式1H。<formula>formula see original document page 25</formula>用還原劑還原成式1H的化合物的亞甲基的步驟<formula>formula see original document page 25</formula>式1H。
92. 權(quán)利要求91所述的方法，其中所述還原劑選自金屬氫化物；硼烷；有機硼烷；H2和催化劑；鋅汞齊和酸；肼和堿；銅和酸；以及錫和酸。
93. 權(quán)利要求91和92任意一項所述的方法，其中所述還原劑是硼烷-THF。
94. 權(quán)利要求91 、92和93任意一項所述的方法，其中所述的方法還包括在所述的還原步驟之前將式IF的化合物用烷基鹵化物和堿進行N-烷基化的步驟<formula>formula see original document page 25</formula>式1F。
95. 權(quán)利要求94所述的方法，其中所述的烷基鹵化物是碘甲烷。
96. 權(quán)利要求92-95所述的方法，其中所述的堿是布朗斯臺德堿。
97. 權(quán)利要求92-96任意一項所述的方法，其中所述的堿包括碳酸鉀。
98. 權(quán)利要求92-96任意一項所述的方法，其中所述的堿包括碘化鉀。
99. 權(quán)利要求92-98任意一項所述的方法，其中所述的方法還包括在所述的N-烷基化步驟之前將式IE的化合物用選自元素周期表第8-11族的過渡金屬催化劑和堿處理的步式1G，。
100. 權(quán)利要求99所述的方法，其中所述的過渡金屬催化劑是銅催化劑。
101. 權(quán)利要求90和100任意一項所述的方法，其中所述的過渡金屬催化劑是Cul。
102. 權(quán)利要求99-101任意一項所述的方法，其中所述的堿是布朗斯臺德堿。
103. 權(quán)利要求99-101任意一項所述的方法，其中所述的堿是碳酸鉀。
104. 權(quán)利要求99-103任意一項所述的方法，還包括使用配體。
105. 權(quán)利要求104所述的方法，其中所述的配體選自(1) 選自下列的酚或胺配體任選取代的芳基醇、l，2-二胺、l，2-氨基醇、咪唑卡賓、 4-(二甲基氨基)吡啶、2-(氨基甲基)吡啶、4，7-二苯基-l，10-菲咯啉、4，7-二甲基-l， 10-菲咯啉、5-甲基-1， 10-菲咯啉、5-氯-1， 10-菲咯啉和5-硝基-1， 10-菲咯啉；(2) 式1所示的配體<formula>formula see original document page 26</formula> A和B彼此獨立地表示選自單環(huán)或多環(huán)環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基和雜環(huán)的稠環(huán)，所述的環(huán) 在環(huán)結(jié)構(gòu)中具有4至8個原子； X表示NR2、P(烷基)2、P(環(huán)烷基)2、AsR2或0R; Y表示H、烷基、NR2或AsR2 ; X禾口 Y不同； R、Ra、Rb、R。和Rd在每次出現(xiàn)時彼此獨立地表示氫、鹵素、烷基、鏈烯基、鏈炔基、羥基、 烷氧基、硅烷氧基、氨基、硝基、巰基、烷硫基、亞胺、酰胺、磷酰基、磷酸酯、膦、羰基、羧基、甲 酰胺、酸酐、硅烷基、烷硫基、烷基磺?；⒎蓟酋；?、硒基烷基、酮、醛、S旨、雜烷基、腈、胍、 脒、縮醛、縮酮、胺氧化物、芳基、雜芳基、疊氮化物、氮雜環(huán)丙烷、氨基甲酸酯、環(huán)氧化物、羥 胺酸、酰亞胺、肟、磺酰胺、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲或--(CH2)m--R8。；，&和Rf在每次出現(xiàn)時彼此獨立地表示鹵素、烷基、鏈烯基、鏈炔基、羥基、烷氧基、硅烷 氧基、氨基、硝基、巰基、烷硫基、亞胺、酰胺、磷?；?、磷酸酯、膦、羰基、羧基、甲酰胺、酸酐、硅烷基、烷硫基、烷基磺?；?、芳基磺?；?、硒基烷基、酮、醛、S旨、雜烷基、腈、胍、脒、縮醛、縮 酮、胺氧化物、芳基、雜芳基、疊氮化物、氮雜環(huán)丙烷、氨基甲酸酯、環(huán)氧化物、羥胺酸、酰亞 胺、肟、磺酰胺、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲或--(CH2)m--R8。； A和B彼此獨立地是未取代的或分別被&和Rf取代，取代的最高次數(shù)受穩(wěn)定性和價 鍵規(guī)則的限制； Ra和Rb、或R。和Rd、或同時，合在一起任選地表示在環(huán)的骨架中具有總共5-7個原子 的環(huán)；所述的環(huán)在其骨架中具有0、1或2個雜原子；并且所述的環(huán)是取代或未取代的； R8。表示未取代的或取代的芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)或多環(huán)； m是0至8的整數(shù)，包括端值；并且 當是手性的時，所述配體是對映體的混合物或單個對映體； (3)式2所示的配體射 X表示PR2 ; Y表示H、服2、0R或SR ;，R在每次出現(xiàn)時獨立地表示烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜 芳烷基或一(CH2)m--R8。； Ra、 Rb、 R。、 Rd、 R。 Rf、 Rg和Rh在每次出現(xiàn)時彼此獨立地表示氫、鹵素、烷基、鏈烯基、 鏈炔基、羥基、烷氧基、硅烷氧基、氨基、硝基、巰基、烷硫基、亞胺、酰胺、磷?；?、磷酸酯、膦、 羰基、羧基、甲酰胺、酸酐、硅烷基、烷硫基、烷基磺?；?、芳基磺?；?、硒基烷基、酮、醛、酯、 雜烷基、腈、胍、脒、縮醛、縮酮、胺氧化物、芳基、雜芳基、疊氮化物、氮雜環(huán)丙烷、氨基甲酸 酉旨、環(huán)氧化物、羥胺酸、酰亞胺、肟、磺酰胺、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酉旨、脲、硫脲或一(CH》 選自Ra、 Rb、 R。、 Rd、 R。 Rf、 Rg和Rh的一對或多對彼此相鄰的取代基合在一起任選地表 示在環(huán)的骨架中具有總共5-7個原子的環(huán)；所述的環(huán)在其骨架中具有0、1或2個雜原子；并 且所述的環(huán)是取代或未取代的； R8。表示未取代的或取代的芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)或多環(huán)； m是0至8的整數(shù)，包括端值；并且 當是手性的時，所述配體是對映體的混合物或單個對映體； (4)式3所示的配體X(R)2 'Y(R)2射 X表示NR2、P(烷基)2、P(環(huán)烷基)2、AsR2或0R; Y表示H、烷基、NR2、 AsR2或OR ; X禾口 Y不同； R、Ra、Rb、R。和Rd在每次出現(xiàn)時彼此獨立地表示氫、鹵素、烷基、鏈烯基、鏈炔基、羥基、 烷氧基、硅烷氧基、氨基、硝基、巰基、烷硫基、亞胺、酰胺、磷?；?、磷酸酯、膦、羰基、羧基、甲 酰胺、酸酐、硅烷基、烷硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、硒基烷基、酮、醛、S旨、雜烷基、腈、胍、 脒、縮醛、縮酮、胺氧化物、芳基、雜芳基、疊氮化物、氮雜環(huán)丙烷、氨基甲酸酯、環(huán)氧化物、羥 胺酸、酰亞胺、肟、磺酰胺、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲或--(CH2)m--R8。；，&和Rf在每次出現(xiàn)時彼此獨立地表示鹵素、烷基、鏈烯基、鏈炔基、羥基、烷氧基、硅烷 氧基、氨基、硝基、巰基、烷硫基、亞胺、酰胺、磷?；?、磷酸酯、膦、羰基、羧基、甲酰胺、酸酐、 硅烷基、烷硫基、烷基磺?；?、芳基磺?；?、硒基烷基、酮、醛、S旨、雜烷基、腈、胍、脒、縮醛、縮 酮、胺氧化物、芳基、雜芳基、疊氮化物、氮雜環(huán)丙烷、氨基甲酸酯、環(huán)氧化物、羥胺酸、酰亞 胺、肟、磺酰胺、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲或--(CH2)m--R8。； 聯(lián)萘核的B和B'環(huán)彼此獨立地是未取代的或分別被R5和Re取代，取代的最高次數(shù) 受穩(wěn)定性和價鍵規(guī)則的限制； Ra和Rb、或R。和Rd、或同時，合在一起任選地表示在環(huán)的骨架中具有總共5-7個原子 的環(huán)；所述的環(huán)在其骨架中具有0、1或2個雜原子；并且所述的環(huán)是取代或未取代的； R8。表示未取代的或取代的芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)或多環(huán)； m是0至8的整數(shù)，包括端值；并且 當是手性的時，所述配體是對映體的混合物或單個對映體； (5)式4所示的配體，R在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜P(R)2 ,2其中芳烷基和—(CH2)m—R80; 聯(lián)萘核的A和A'環(huán)彼此獨立地是未取代的或分別被&和R2取代，取代的最高次數(shù) 受穩(wěn)定性和價鍵規(guī)則的限制；^a和Rb在每次出現(xiàn)時彼此獨立地選自烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、 芳烷基、雜芳烷基、鹵素、__SiR3和_-(CH2)m--R8。； R8。表示未取代的或取代的芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)或多環(huán)； m是0至8的整數(shù)，包括端值；并且 當是手性的時，所述配體是對映體的混合物或單個對映體； (6)式5所示的配體 <formula>formula see original document page 29</formula>，R在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜 芳烷基和一(CH2)m--R8。；"聯(lián)萘核的A、B、A'和B'環(huán)彼此獨立地是未取代的或分別被R"R2、R3和R4取代，取 代的最高次數(shù)受穩(wěn)定性和價鍵規(guī)則的限制； Ra、 Rb、 R。和Rd在每次出現(xiàn)時彼此獨立地選自烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、 雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、鹵素、一SiR3和--(CH2)m--R8。； R8。表示未取代的或取代的芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)或多環(huán)； m是0至8的整數(shù)，包括端值；并且 當是手性的時，所述配體是對映體的混合物或單個對映體； 條件是當R是環(huán)烷基或芳基時，有至少一個Ra、 Rb、 R?；騌d; (7)式6所示的配體<formula>formula see original document page 29</formula>，R在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜 芳烷基和一(CH2)m--R8。； 聯(lián)苯核的A和A'環(huán)彼此獨立地是未取代的或分別被Ra和Rb取代，取代的最高次數(shù) 受穩(wěn)定性和價鍵規(guī)則的限制；^a和Rb在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷 基、雜芳烷基、鹵素、__SiR3和_-(CH2)m--R8。； R8。表示未取代的或取代的芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)或多環(huán)； m是0至8的整數(shù)，包括端值；并且 當是手性的時，所述配體是對映體的混合物或單個對映體； (8)式7所示的配體<formula>formula see original document page 30</formula>其中，R在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜 芳烷基和一(CH2)m--R8。；葉(R)2表示P(烷基)2或P(環(huán)烷基)2;"聯(lián)萘核的A、B、A'和B'環(huán)彼此獨立地是未取代的或分別被Ra、Rb、R。和Rd取代，取 代的最高次數(shù)受穩(wěn)定性和價鍵規(guī)則的限制； Ra、 Rb、 R。和Rd在每次出現(xiàn)時彼此獨立地選自烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、 雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、鹵素、一SiR3和--(CH2)m--R8。； R8。表示未取代的或取代的芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)或多環(huán)； m是0至8的整數(shù)，包括端值；并且 當是手性的時，所述配體是對映體的混合物或單個對映體；禾口(9)2，2' -二 (二苯基膦基)-l，l'-聯(lián)萘、二甲基亞砜和1-甲基-2-妣咯烷酮。
106. 權(quán)利要求105所述的方法，其中所述的配體是任選取代的1，2-二胺配體。
107. 權(quán)利要求105或106所述的方法，其中所述的配體選自順式-1 ， 2- 二氨基環(huán)己烷、 反式-l，2-二氨基環(huán)己烷、順式-和反式-l，2-二氨基環(huán)己烷的混合物、順式-N， N' -二 甲基-l，2-二氨基-環(huán)己烷、反式-N，N' -二甲基-1，2-二氨基環(huán)己烷、順式-和反式叫， N' -二甲基-1，2-二氨基環(huán)己烷的混合物、順式叫-甲苯基-l，2-二氨基環(huán)己烷、反 式-N-甲苯基-1， 2- 二氨基環(huán)己烷、順式_和反式-N-甲苯基-1， 2- 二氨基環(huán)己烷的混合 物、乙醇胺、1， 2- 二氨基乙烷和N， N' - 二甲基-1， 2- 二氨基乙烷。
108. 權(quán)利要求105-107任意一項所述的方法，其中所述的配體是N， N' -二甲基-l， 2_ 二氨基乙烷。P(R)2 N(R)2
109.權(quán)利要求92-108任意一項所述的方法，其中所述的方法還包括在所述的反應(yīng)之 前將式ID的化合物和(b)堿處理的步驟。
110. 權(quán)利要求109所述的方法，其中所述親核性烷基鹵化物是2-氯乙酰胺。
111. 權(quán)利要求109和110任意一項所述的方法，其中所述的堿是二異丙基乙基胺。
112. 權(quán)利要求109-111任意一項所述的方法，其中所述的方法還包括在所述的反應(yīng)之 前將式1C的化合物用保護試劑在堿的存在下進行保護的步驟式1C。
113. 權(quán)利要求112所述的方法，其中所述的保護試劑是氯甲酸乙酯。
114. 權(quán)利要求110或111所述的方法，其中所述的堿是三乙胺。
115. 權(quán)利要求112-114任意一項所述的方法，其中所述的方法還包括在所述的保護反 應(yīng)之前進行如下步驟a)將式1A的化合物還原式ID用(a)下式的親核性烷基鹵化物式1A生成式IB的化合物<formula>formula see original document page 32</formula>和b)用手性酸拆分所述式IB的化合物。
116. 權(quán)利要求115所述的方法，其中所述的還原步驟使用選自下列的還原劑a) 硅烷和酸；b) 氰基硼氫化鈉和酸；c) 鋅和酸;d) 納禾口液氛；e) 鈉和乙醇;f) 硼烷-三乙胺；禾口g) 氫和選自鎳、鈀炭、硼化鎳、金屬鉑、氧化鉑、氧化銠、氧化釕和氧化鋅的金屬催化劑。
117. 權(quán)利要求115和116任意一項所述的方法，其中所述的還原步驟使用三乙基硅烷 和酸。
118. 權(quán)利要求117所述的方法，其中所述的酸是三氟乙酸。
119. 權(quán)利要求115-118任意一項所述的方法，其中所述的手性酸選自任選取代的酒石 酸和扁桃酸。
120. 權(quán)利要求115-119任意一項所述的方法，其中所述的手性酸是扁桃酸。
121. 權(quán)利要求115-120任意一項所述的方法，其中所述的手性酸是(S)-扁桃酸。
122. 制備式1J的化合物的方法<formula>formula see original document page 32</formula>式1J 其中(i) k是l或2;(ii) m是0、1或2 ;(iii) n是l、2或3 ;(iv) R7、 R8和R9彼此獨立地是H或任選取代的C「Ce烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、雜 環(huán)烷基、羥基、烷氧基、硝基、卣素、卣代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；(v) X是N、S或0 ;(vi) 當X是N時R"是H或C卜4烷基，或當X是-0-或-S-時R1Q不存在；(vii) R6a和R6b是H;并且(viii) R1是H或任選取代的C「Ce烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、 芳基氧代烷基、芳基氧基烷基、雜芳基氧代烷基、雜芳基氧基烷基、芳基亞磺酰基烷基或雜 芳基亞磺?；榛?；該方法包括權(quán)利要求6-15任意一項所述的方法。
123.制備式1J的化合物的方法<formula>formula see original document page 33</formula>式1J 其中(i) k是l或2;(ii) m是0、1或2 ;(iii) n是l、2或3 ;(iv) R7、 R8和R9彼此獨立地是H或任選取代的C「Ce烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、雜 環(huán)烷基、羥基、烷氧基、硝基、卣素、卣代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；(v) X是N、S或0 ;(vi) 當X是N時R"是H或C卜4烷基，或當X是-0-或-S-時R1Q不存在；(vii) R6a和R6b是H;并且(viii) R1是H或任選取代的C「Ce烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、 芳基氧代烷基、芳基氧基烷基、雜芳基氧代烷基、雜芳基氧基烷基、芳基亞磺?；榛螂s 芳基亞磺?；榛辉摲椒ò?quán)利要求25-29任意一項所述的方法。
124.制備式1J的化合物的方法<formula>formula see original document page 33</formula>式1J其中(i) k是l或2;(ii) m是0、1或2 ;(iii) n是l、2或3 ;(iv) R7、 R8和R9彼此獨立地是H或任選取代的C「Ce烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、雜 環(huán)烷基、羥基、烷氧基、硝基、卣素、卣代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；(v) X是N、S或0 ;(vi) 當X是N時R"是H或C卜4烷基，或當X是-0-或-S-時R1Q不存在；(vii) R6a和R6b是H;并且(viii) R1是H或任選取代的C「Ce烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、 芳基氧代烷基、芳基氧基烷基、雜芳基氧代烷基、雜芳基氧基烷基、芳基亞磺酰基烷基或雜 芳基亞磺?；榛?；該方法包括權(quán)利要求38-41任意一項所述的方法。
125.制備式1J的化合物的方法式1J 其中<formula>formula see original document page 34</formula>(i) k是l或2;(ii) m是0、1或2 ;(iii) n是l、2或3 ;(iv) R7、 R8和R9彼此獨立地是H或任選取代的C「Ce烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、雜 環(huán)烷基、羥基、烷氧基、硝基、卣素、卣代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；(v) X是N、S或0 ;(vi) 當X是N時R"是H或C卜4烷基，或當X是-0-或-S-時R1Q不存在；(vii) R6a和R6b是H;并且(viii) R1是H或任選取代的C「Ce烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、 芳基氧代烷基、芳基氧基烷基、雜芳基氧代烷基、雜芳基氧基烷基、芳基亞磺?；榛螂s 芳基亞磺?；榛辉摲椒ò?quán)利要求4725-53任意一項所述的方法。
126.制備式1J的化合物的方法式1J 其中<formula>formula see original document page 35</formula>(i) k是l或2;(ii) m是0、1或2 ;(iii) n是l、2或3 ;(iv) R7、 R8和R9彼此獨立地是H或任選取代的C「Ce烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、雜 環(huán)烷基、羥基、烷氧基、硝基、卣素、卣代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；(v) X是N、S或0 ;(vi) 當X是N時R"是H或C卜4烷基，或當X是-0-或-S-時R1Q不存在；(vii) R6a和R6b是H;并且(viii) R1是H或任選取代的C「Ce烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、 芳基氧代烷基、芳基氧基烷基、雜芳基氧代烷基、雜芳基氧基烷基、芳基亞磺?；榛螂s 芳基亞磺酰基烷基；該方法包括權(quán)利要求59-68任意一項所述的方法。
127.制備式1J的化合物的方法式1J 其中(i) k是l或2;(ii) m是0、1或2 ;(iii) n是l、2或3 ;(iv) R7、 R8和R9彼此獨立地是H或任選取代的C「Ce烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、雜 環(huán)烷基、羥基、烷氧基、硝基、卣素、卣代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；(v) X是N、S或0 ;(vi) 當X是N時R"是H或C卜4烷基，或當X是-0-或-S-時R1Q不存在；(vii) R6a和R6b是H;并且(viii) R1是H或任選取代的C「Ce烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、 芳基氧代烷基、芳基氧基烷基、雜芳基氧代烷基、雜芳基氧基烷基、芳基亞磺?；榛螂s 芳基亞磺酰基烷基；該方法包括權(quán)利要求76-79任意一項所述的方法。
128.制備式1J的化合物的方法式1J 其中(i) k是l或2;(ii) m是0、1或2 ;(iii) n是l、2或3 ;(iv) R7、 R8和R9彼此獨立地是H或任選取代的C「Ce烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、雜 環(huán)烷基、羥基、烷氧基、硝基、卣素、卣代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；(v) X是N、S或0 ;(vi) 當X是N時R"是H或C卜4烷基，或當X是-0-或-S-時R1Q不存在；(vii) R6a和R6b是H;并且(viii) R1是H或任選取代的C「Ce烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、 芳基氧代烷基、芳基氧基烷基、雜芳基氧代烷基、雜芳基氧基烷基、芳基亞磺?；榛螂s 芳基亞磺?；榛?；該方法包括權(quán)利要求80-82任意一項所述的方法。
129.制備式1J的化合物的方法式1J 其中<formula>formula see original document page 36</formula>(i)k是l或2;(ii) m是0、1或2 ;(iii) n是l、2或3 ;(iv) R7、 R8和R9彼此獨立地是H或任選取代的C「Ce烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、雜 環(huán)烷基、羥基、烷氧基、硝基、卣素、卣代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；(v) X是N、S或0 ;(vi) 當X是N時R"是H或C卜4烷基，或當X是-0-或-S-時R1Q不存在；(vii) R6a禾PR6b是H;(viii) R1是H或任選取代的C「Ce烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、 芳基氧代烷基、芳基氧基烷基、雜芳基氧代烷基、雜芳基氧基烷基、芳基亞磺?；榛螂s 芳基亞磺酰基烷基；(ix) 雜芳基、雜芳基烷基、芳基氧代烷基、芳基氧基烷基、雜芳基氧代烷基、雜芳基氧基 烷基、芳基亞磺?；榛螂s芳基亞磺?；榛?；該方法包括權(quán)利要求83-85任意一項所述的方法。
130.制備式1J的化合物的方法式1J 其中(i) k是l或2;(ii) m是0、1或2 ;(iii) n是l、2或3 ;(iv) R7、 R8和R9彼此獨立地是H或任選取代的C「Ce烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、雜 環(huán)烷基、羥基、烷氧基、硝基、卣素、卣代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；(v) X是N、S或0 ;(vi) 當X是N時R"是H或C卜4烷基，或當X是-0-或-S-時R1Q不存在；(vii) R6a和R6b是H;并且(viii) R1是H或任選取代的C「Ce烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、 芳基氧代烷基、芳基氧基烷基、雜芳基氧代烷基、雜芳基氧基烷基、芳基亞磺酰基烷基或雜 芳基亞磺?；榛?；該方法包括權(quán)利要求86-87任意一項所述的方法。
131.式2C的化合物式2C 其中(i) k是l或2;(ii) m是0、1或2 ;(iii) A = Cl、Br、F或I ;(iv) R5是H或C「(；烷基；(v) R7、 R8和R9彼此獨立地是H或任選取代的CrC6烷基、C3-C1Q環(huán)烷基、C3-C1Q雜環(huán)烷 基、羥基、C「Ce烷氧基、硝基、鹵素、鹵代C「Ce烷基、芳基、芳基C「Ce烷基、雜芳基或雜芳基 C「C6院基。
132.制備游離或鹽形式的如上所定義的式2C的化合物的方法r9k nh 乂r5:(R*)'式2C該方法包括如下步驟將式2A的化合物式2A還原成式2B的化合物；并且r9一nh r5、 、n、 mha式2B通過手性酸拆分或手性色譜法分離式2B化合物的對映體。
133. 權(quán)利要求132所述的方法，其中的還原步驟使用三乙基硅烷和酸。
134. 權(quán)利要求132或133所述的方法，其中對映體的分離使用手性酸。
135. 權(quán)利要求134所述的方法，其中所述的手性酸是S-扁桃酸。
136. 式2D的化合物式2D其中<formula>formula see original document page 39</formula>k是1或2 ;m是0、1或2 ;A = Cl、Br、F或I ;B是保護基；R5是H或Q-Q烷基；R7、R8和R9彼此獨立地是H或任選取代的C「Ce烷基、CfQ。環(huán)烷基、CfQ。雜環(huán)烷基、羥 基、C「Ce烷氧基、硝基、鹵素、鹵代C「Ce烷基、芳基、芳基C「Ce烷基、雜芳基或雜芳基C「Ce院基。
137.制備游離或鹽形式的如上所定義的式2D的化合物的方法該方法包括將式2C的化合物的哌啶-l-基胺用保護試劑在堿的存在下進行保護的步式2D<formula>formula see original document page 39</formula>式2C。
138. 權(quán)利要求137所述的方法，其中的保護試劑是氯甲酸乙都
139. 式2E'的化合物:式2E， 其中(i) k是l或2;(ii) m是0、1或2 ;(iii) B是保護基(iv) R5是H或C「(；烷基；(v) R7、 R8和R9彼此獨立地是H或任選取代的CrC6烷基、C3-C1Q環(huán)烷基、C3-C1Q雜環(huán)烷 基、羥基、烷氧基、硝基、鹵素、鹵代C「Ce烷基、芳基、芳基C「Ce烷基、雜芳基或雜芳基C「Ce院基。
140.制備如上所定義的式1E'的化合物的方法B式2E，該方法包括將式2D的化合物用(a) 二苯甲酮亞胺；(b)選自元素周期表第8-11族的 過渡金屬催化劑；(c)堿；和(d)選自如權(quán)利要求30所述的配體的配體進行處理的步驟。
141.式2E的化合物B式2E 其中(i) k是l或2;(ii) m是0、1或2 ;(iii) n是l、2或3 ;(iv) A = Cl、Br、F或I ;(v) B是保護基；(vi) R5是H或C「(；烷基；(vii) R7、R8和R9彼此獨立地是H或任選取代的C「C6烷基、C3-Q。環(huán)烷基、C3-Q。雜環(huán)烷 基、羥基、烷氧基、硝基、鹵素、鹵代C「Ce烷基、芳基、芳基C「Ce烷基、雜芳基或雜芳基C「Ce 烷基；并且(viii) X-Y-是H0-CH2-、HS-CH2—、H(R， )N-CH2—或H(R， )N—C(0)-，其中R，是H或Q-Q焼基。
142.制備游離或鹽形式的如上所定義的式2E的化合物的方法其中(i) A = Cl、F、Br或I ;(ii) X-Y是-H， OCH2-、-HSCH2-、-H(R' )N_CH2-或-H(R， )N—C(0)-， 其中R'是H或(V4烷基；(iii) n是l、2或3 ;和(b)堿進行N-烷基化的步驟。
143. 權(quán)利要求142所述的方法，其中所述的親核性烷基鹵化物是2-氯乙酰胺。
144. 權(quán)利要求142或143所述的方法，其中所述的親核性烷基鹵化物是2-氯乙酰胺并式2E該方法包括將式2D的化合物<formula>formula see original document page 41</formula>且所述的堿是異丙基乙基胺。
145. 權(quán)利要求142、 143或144所述的方法，還包括碘化鉀。
146. 式2F"的化合物式2F" 其中(i) k是1或2 ;(ii) m是0、1或2 ;(iii) n是1、2或3 ;(iv) B是保護基；(v) R5是H或C「C4烷基;(vi) R7、 R8和R9彼此獨立地是H或任選取代的CrC6烷基、C3-C1Q環(huán)烷基、C3-Q。雜環(huán)烷 基、羥基、C「C6烷氧基、硝基、鹵素、鹵代C「C6烷基、芳基、芳基C「C6烷基、雜芳基或雜芳基C「C6烷基5并且(vii) -X-Y-是-(R' )N-C(O)-，其中R'是H或C「C4烷基。
147.制備式2F的化合物的方法<formula>formula see original document page 42</formula>式2F 其中(i) k是1或2 ;(ii) m是0、1或2 ;(iii) n是1、2或3 ;(iv) B是保護基；(v) R5是H或C「C4烷基;(vi) R7、 R8和R9彼此獨立地是H或任選取代的CrC6垸基、C3-C1Q環(huán)烷基、C3-Q。雜環(huán)烷 基、羥基、C,-Ce垸氧基、硝基、鹵素、鹵代C「C6烷基、芳基、芳基C「C6烷基、雜芳基或雜芳基C「C6烷基5并且(vii) -X-Y-是-0CH2-、 -SCH2-、 -(R' )N-CH2U， )N-C(O)-，其中R'是H或C卜4烷基；該方法包括將如上所定義的式2E的化合物<formula>formula see original document page 43</formula>式2E 用(a) 選自元素周期表第8-11族的過渡金屬催化劑；禾口(b) 堿處理的步驟。
148. 權(quán)利要求147所述的方法，其中的過渡金屬催化劑是銅催化劑。
149. 權(quán)利要求147或148所述的方法，其中的過渡金屬催化劑是Cul。
150. 權(quán)利要求147、 148或149所述的方法，其中的過渡金屬催化劑是Cul并且堿是碳 酸鉀。
151. 權(quán)利要求147-150任意一項所述的方法，該方法還包括加入已知能與過渡金屬催 化劑絡(luò)合的單齒或二齒配體的步驟。
152. 權(quán)利要求151所述的方法，其中所述的配體是胺配體。
153. 權(quán)利要求151或152所述的方法，其中所述的胺配體是N，N'- 二甲基-1， 2- 二氨基乙院o
154. 式2G的化合物<formula>formula see original document page 43</formula>式2G 其中(i) k是l或2;(ii) m是0、1或2 ;(iii) n是l、2或3 ;(iv) B是保護基； (V)R5是H或C「C4烷基；(vi) R7、 R8和R9彼此獨立地是H或任選取代的C「Ce烷基、C3-C1Q環(huán)烷基、C3-C1Q雜環(huán)烷 基、羥基、C卜6烷氧基、硝基、鹵素、鹵代C「Ce烷基、芳基、芳基C「Ce烷基、雜芳基或雜芳基C「Ce烷基；并且(vii)R"是H或C卜4烷基。
155.制備游離或鹽形式的式2G的化合物的方法<formula>formula see original document page 44</formula>式2G 其中(i) k是l或2;(ii) m是0、1或2 ;(iii) n是l、2或3 ;(iv) B是保護基;(v) R5是H或C「CV烷基；(vi) R7、 R8和R9彼此獨立地是H或任選取代的CrC6烷基、C3-C1Q環(huán)烷基、CfC,。雜環(huán)烷 基、羥基、CrC6烷氧基、硝基、鹵素、鹵代C「Ce烷基、芳基、芳基C「Ce烷基、雜芳基或雜芳基式2F' 射(i) k是1或2 ;(ii) m是0、1或2 ;(iii) n是l、2或3 ;(iv) B是保護基；(ix)R5是H或C「(；烷基；(v) R7、 R8和R9彼此獨立地是H或任選取代的CrC6垸基、C3-C1Q環(huán)烷基、C3-C1Q雜環(huán)烷 基、羥基、Q-Ce烷氧基、硝基、鹵素、鹵代C「Ce烷基、芳基、芳基CrC6烷基、雜芳基或雜芳基(vii) X-Y是一NC(O)—或一NCH2—.并且(viii) R"是C卜4烷基；該方法包括將式2F'的化合物N-烷基化的步驟C「C6烷基5并且(vi)-X-Y-是-(R， )N-CH2-或-(R， )N-C(0)-，其中R'是H。
156. 權(quán)利要求155所述的方法，其中
157. 制備如上所定義的式2G的化合物的方法，該方法包括如下步驟c)將如上所定義的游離或鹽形式的式2D的化合物用(i)如上所定義的如下通式的親 核性烷基鹵化物<formula>formula see original document page 45</formula>(ii)堿和(iii)碘化鉀在溶劑如二惡烷中處理；禾口d)加入(i)選自元素周期表第8-ll族的過渡金屬催化劑；(ii)堿；和(iii)任選的已知能與過渡金屬催化劑絡(luò)合的單齒或二齒配體。
158. 權(quán)利要求157所述的方法，其中步驟(a)的親核性烷基鹵化物是N-甲基氯乙酰 胺，步驟(a)的堿是二異丙基乙基胺。
159. 權(quán)利要求157或158所述的方法，其中步驟(b)的過渡金屬催化劑是CuI ;步驟 (b)的堿是碳酸鉀。
160. 權(quán)利要求157、 158或159所述的方法，其中所述的已知能與過渡金屬催化劑絡(luò)合 的單齒或二齒配體是N，N' -二甲基乙二胺。
161. 制備式2H的化合物的方法<formula>formula see original document page 45</formula>式2H 其中(i) k是l或2;(ii) m是0、1或2 ;(iii) n是l、2或3 ;(iv) B是保護基； (V)R5是H或C「C4烷基；(vi) R7、 R8和R9彼此獨立地是H或任選取代的C「Ce烷基、C3-C1Q環(huán)烷基、C3-C1Q雜環(huán)烷 基、羥基、C「Ce烷氧基、硝基、鹵素、鹵代C「Ce烷基、芳基、芳基C「Ce烷基、雜芳基或雜芳基該方法包括將如上所定義的游離或鹽形式的式2G'的化合物的酮基還原成亞甲基的步驟式2G，。
162. 權(quán)利要求161所述的方法，其中的還原步驟可以通過使用硼烷-THF來完成。
163. 制備式21的化合物的方法式21其中(i) k是l或2;(ii) m是0、1或2 ;(iii) n是l、2或3 ;(iv) R5是H或C「(；烷基；(v) R7、 R8和R9彼此獨立地是H或任選取代的C「Ce烷基、C3-C1Q環(huán)烷基、C3-C1Q雜環(huán)烷基、羥基、(V6烷氧基、硝基、鹵素、鹵代C「Ce烷基、芳基、芳基C「Ce烷基、雜芳基或雜芳基C「Ce焼基；(vi) X是N、S或0;(vii) 當X是N時R1Q是H或C卜4烷基，或當X是0或S時R1Q不存在；并且(viii) R6a和R6b是H;該方法包括將如上所定義的式2H的化合物脫保護的步驟<formula>formula see original document page 47</formula>式2H。
164. 權(quán)利要求163所述的方法，其中的脫保護步驟包括使用堿或酸。
165. 權(quán)利要求163或164所述的方法，其中的脫保護步驟包括使用氫氧化鈉或氫氧化
166. 權(quán)利要求163或164所述的方法，其中的脫保護步驟包括使用鹽酸。
167. 制備式2J的化合物的方法<formula>formula see original document page 47</formula>式2J其中(i) k是l或2;(ii) m是0、1或2 ;(iii) n是l、2或3 ;(iv) X是N、S或0 ;(V)R5是H或C「C4烷基；(vi) R7、 R8和R9彼此獨立地是H或任選取代的C「Ce烷基、C3-C1Q環(huán)烷基、C3-C1Q雜環(huán)烷基、羥基、C卜6烷氧基、硝基、鹵素、鹵代C「Ce烷基、芳基、芳基C「Ce烷基、雜芳基或雜芳基C「C6院基？(vii) 當X是N時R1Q是H或C卜4烷基，或當X是0或S時R1Q不存在；(viii) R6a和R6b是H;并且(ix) R1是H或任選取代的C「Ce烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基Q-Ce烷基(例如，芐基)、雜芳基、雜芳基Q-Ce烷基、芳基氧代C「Ce烷基(例如，4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基))、芳基氧基C「Ce烷基(例如，3-(4-氟苯氧基)丙基))、雜芳基氧代CrCe烷基、雜芳基氧基C「Ce烷基、芳基亞磺?；鵆「Ce烷基或雜芳基亞磺?；鵆「Ce烷基；該方法包括將如上所定義的式21的化合物<formula>formula see original document page 48</formula>式21用(a)如下通式的化合物<formula>formula see original document page 48</formula>其中(i) z是-c(o)-、-o-或s(0)2-;(ii) R13是任選取代的芳基、芳基C「C6烷基、C「C6烷基、雜芳基、雜芳基C「C6烷基；并(iii) G是C「Cs烷基鹵化物(例如，丙基氯);和(b)堿進行N-烷基化的步驟。
168.權(quán)利要求167所述的方法，其中如下通式的化合物<formula>formula see original document page 48</formula>選自<formula>formula see original document page 48</formula>
169.權(quán)利要求167或168所述的方法，其中如下通式的化合物<formula>formula see original document page 48</formula>是<formula>formula see original document page 48</formula>
170.制備如上所定義的式1J或2J的化合物的可藥用鹽的方法<formula>formula see original document page 49</formula>
全文摘要
本發(fā)明提供了制備與取代的雜環(huán)稠合的γ-咔啉的方法、用于制備該化合物的中間體、所述中間體的制備方法以及所述的與雜環(huán)稠合的γ-咔啉。
文檔編號C07D471/00GK101796051SQ200880015771
公開日2010年8月4日 申請日期2008年3月12日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月12日
發(fā)明者A·S·湯普森, H·程, J·C·托梅施, J·D·比爾德, P·李, Q·張, W·姚 申請人:細胞內(nèi)治療公司