專利名稱：杜興氏肌營養(yǎng)不良的治療的制作方法
杜興氏肌營養(yǎng)不良的治療
相關(guān)申請(qǐng)
本文要求2007 年8 月 15 日提交的題為 “TREATMENT OFDUCHENNE MUSCULAR DYSTROPHY (杜興氏肌營養(yǎng)不良的治療)”的英國申請(qǐng)GB0715939. 5的優(yōu)先權(quán)。上述申請(qǐng)的 內(nèi)容通過引用全文納入本文。技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明提供了治療杜興氏肌營養(yǎng)不良的方法。
技術(shù)背景
杜興氏肌營養(yǎng)不良癥(DMD)是一種常見的遺傳性神經(jīng)肌肉疾病，其與肌肉功能的 漸進(jìn)性退化有關(guān)，該疾病在150年前由法國神經(jīng)病學(xué)家杜興氏de Boulogne首次描述，并以 他命名。DMD的特征為X連鎖隱性障礙，其通過抗肌萎縮蛋白基因中的突變引起，每3500男 性中便影響1人。該基因是人類基因組中最大的，具有260萬個(gè)DNA堿基對(duì)并包含79個(gè)外 顯子。大約60%的抗肌萎縮蛋白基因突變是導(dǎo)致下游移碼錯(cuò)誤的較大插入或刪除，而大約 40%為點(diǎn)突變或較小的移碼重排。絕大部分DMD患者缺乏抗肌萎縮蛋白。Becker肌營養(yǎng)不 良癥由抗肌萎縮蛋白的數(shù)量減少或大小改變引起的DMD中較為溫和的形式。DMD較高的發(fā) 病率(每10000個(gè)精子或卵子中有1個(gè))表示遺傳篩選絕對(duì)無法消除該疾病，因此極度需 要有效的療法。
現(xiàn)有許多天然或工程改造的DMD動(dòng)物模型，并為臨床前研究提供了支持 (Allamand, V. & Campbell,K. P. Animal models for musculardystrophy :valuable tools for the development of therapies. Hum. Mol. Genet. 9, 2459-2467 (2000) 盡管小鼠、貓 和狗模型均具有DMD基因突變并顯示了與人類中所見類似的生物化學(xué)肌營養(yǎng)不良，它們?cè)?表型上具有令人驚奇的較大變化。與人類似，犬(金毛獵犬肌營養(yǎng)不良癥和德國短毛指示 犬)模型具有嚴(yán)重的表型；這些狗通常死于心力衰竭。狗提供了對(duì)人類疾病最佳的表型模 擬，并被認(rèn)為是臨床前研究的高基準(zhǔn)。不幸的是，飼養(yǎng)這類動(dòng)物較為昂貴和困難，且仔畜之 間的臨床時(shí)間進(jìn)程可能不同。
mdx小鼠由于其可得性、妊娠時(shí)間短、成熟快以及相對(duì)較低的成本而成為最廣泛 使用的模型(Bulfield，G.，Siller, W. G.，Wight, P. A. &Moore, K. J. X chromosome-linked muscular dystrophy (mdx)in the mouse.Proc. Natl Acad. Sci.Sci USA 81, 1189-1192(1984))。
由于20年前對(duì)DMD基因的發(fā)現(xiàn)，在臨床前動(dòng)物研究中對(duì)DMD的治療已經(jīng)取得了不 同程度的成功，部分已經(jīng)進(jìn)入人體階段。目前的治療策略可大致分為三類第一，基因療法； 第二，細(xì)胞療法；最后，藥物療法?；诨蚝图?xì)胞的療法(特別是在疾病早期時(shí))的主要 優(yōu)點(diǎn)是能免除對(duì)對(duì)繼發(fā)性缺陷/病理(例如，攣縮)單獨(dú)糾正的需求。不幸的是，這些方法 面臨著一系列技術(shù)障礙。已報(bào)道了對(duì)病毒載體、成肌細(xì)胞和新合成的抗肌萎縮蛋白的免疫 應(yīng)答，除了毒性外，還缺乏穩(wěn)定表達(dá)，且遞送困難。
治療肌營養(yǎng)不良癥的藥物方法與基于基因和細(xì)胞的方法的不同之處在于并非被 設(shè)計(jì)來傳遞缺失的基因和/或蛋白。一般而言，藥物策略使用藥物/分子以通過例如減少 炎癥、增加鈣體內(nèi)平衡和增加肌肉祖細(xì)胞(progenitor)增殖和定向等手段來嘗試改善表 型。該種策略提供的優(yōu)勢(shì)在于，它們易于全身遞送，并能防止與載體和基于細(xì)胞的療法相關(guān) 的免疫和/或毒性問題。盡管用皮質(zhì)類固醇和色甘酸鈉減少炎癥、用硝苯呋海因維持鈣穩(wěn) 態(tài)以及用氨哮素提高肌肉強(qiáng)度的考察均產(chǎn)生了較理想的結(jié)果，但這些潛在療法均未顯示能 有效治療DMD。
一種替代性的藥物療法是上調(diào)療法(upregulation therapy)。上調(diào)療法基于提 高替代基因的表達(dá)以替換缺陷基因，并在免疫應(yīng)答針對(duì)之前缺失的蛋白時(shí)特別有益。上調(diào) 肌營養(yǎng)相關(guān)蛋白(utrophin)，一種抗肌萎縮蛋白的常染色體同種異型基因，已被提議作為 DMD 的潛在療法(Perkins &Davies, Neuromuscul Disord, Sl :S78-S89 (2002), Khurana & Davies, NatRev Drug Discov 2 :379-390 (2003)) 當(dāng)肌營養(yǎng)相關(guān)蛋白在轉(zhuǎn)基因 mdx 小鼠 中過量表達(dá)時(shí)，它定位在肌肉細(xì)胞的肌纖維膜上，并恢復(fù)抗肌萎縮蛋白相關(guān)的蛋白絡(luò)合物 (DAPC)的組分，DAPC可防止?fàn)I養(yǎng)不良的形成并由此導(dǎo)致骨骼肌肉的功能改善。已表明在狗 中用腺病毒遞送肌營養(yǎng)相關(guān)蛋白可防止發(fā)病。在小鼠模型中，出生后肌營養(yǎng)相關(guān)蛋白表達(dá) 立即上升是有效的，且當(dāng)肌營養(yǎng)相關(guān)蛋白普遍表達(dá)時(shí)未觀察到毒性，這為將該療法轉(zhuǎn)用至 人體提供了前景。將內(nèi)源性肌營養(yǎng)相關(guān)蛋白的上調(diào)至充分的水平以減少發(fā)病可通過微小的 可擴(kuò)散化合物的遞送得以實(shí)現(xiàn)。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了在預(yù)測(cè)篩選中能上調(diào)內(nèi)源性肌養(yǎng)相關(guān)蛋白的化合物，因此可用于治 療 DMD。
在一個(gè)實(shí)施方式中，提供了式(1)的化合物
權(quán)利要求
1.式(1)的化合物
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中ApA2和A4代表CH，A3代表CR115
3.如上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中&代表2-萘基。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R9代表任選被鹵素取代的2-萘基或任選被鹵素 取代的苯基；Ap A2和A4代表CH,而A3代表CR1，其中R1代表NR15C ( = W) Ii17，其中W代表NH、S或0 ；R17代表C2-烷基、正丙基或C4-Cltl烷基；被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、烷氧基或胺取代的 C1-C10烷基；單糖或二糖單元，其通過任選被一個(gè)或多個(gè)Ch6烷基取代的C1-C4烷基連接于 異頭位置；CH2芳基，其中芳基代表芳香烴或除碳之外含有1-4個(gè)選自氧原子、硫原子和氮 原子的雜原子作為環(huán)成員的5-10元芳香雜環(huán)；CH20CH3、CH20CH2CH20CH3、CH2哌啶-1-基或 CH2-N-嗎啉代；且R15 代表 H、CV6 烷基，或與 R17 —起代表-012CH2-、-CH2CH2-或-Ql2ai2CH2-。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中&代表含有一個(gè)或多個(gè)SOn單元的5-10元雜環(huán)， 其中n = 0-2且對(duì)于各個(gè)SOn單元可以相同或不同。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1代表N-連接的單環(huán)或雙環(huán)，該環(huán)為內(nèi)酰胺。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中隊(duì)代表-K-SOn-Ii28，其中K代表任選被C1-C6烷基 取代的Ci-仏烷基；η = 0-2，‘代表任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素、烷氧基或胺取代的C1-Cltl烷基。
8.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中&代表含有0-4個(gè)雜原子并被NR9tl(C = Q) -M-Z-R93 取代的部分或完全芳化的C5_1(1碳環(huán)，其中R9tl代表H或Cp6烷基，Q代表0、S或NR91，其中R91 代表H或Cp6烷基，M代表任選被鹵素、CV6烷基或CV6烷氧基取代的C"烷基，Z代表0、S 或NR92,其中R92代表H或CV6烷基，R93代表含有0-4個(gè)雜原子并任選被1_4個(gè)鹵素、C1-C6 烷基或OC1-C6烷基取代的部分或完全芳化的C5,碳環(huán)。
9.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y代表N。
10.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中X代表0。
11.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y代表N，X代表0。
12.一種選自下表的化合物
13.一種藥物組合物，其含有如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的化合物和藥學(xué)上可接受 的載體。
14.一種治療或預(yù)防杜興氏肌營養(yǎng)不良、貝克肌營養(yǎng)不良或惡病質(zhì)的方法，該方法包括 施用如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的化合物。
全文摘要
披露了式(1)的化合物。同時(shí)提供了含有該化合物的藥物組合物。還提供了用該化合物和組合物治療杜興氏肌營養(yǎng)不良、貝克肌營養(yǎng)不良和惡病質(zhì)的方法。
文檔編號(hào)C07D263/58GK102036972SQ200880016006
公開日2011年4月27日 申請(qǐng)日期2008年8月14日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月15日
發(fā)明者克里斯蒂娜·萊奇, 塞維林·伯伊格納特, 奧利弗·達(dá)-摩爾, 彼得·大衛(wèi)·約翰遜, 斯蒂芬·保羅·雷恩, 格雷厄姆·邁克爾·維尼, 理查德·斯托瑞爾, 雷納特·范·威爾 申請(qǐng)人:薩米特公開有限公司