專利名稱：：雜芳基酰胺嘧啶酮化合物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及可用作由GSK3(3的異?；钚砸鸬纳窠?jīng)變性疾病的預防性和/或治療性處理用的藥劑的活性成分的化合物。
背景技術：
：GSK3P(糖原合成酶激酶3P)是脯氨酸導向的絲氨酸、蘇氨酸激酶，其在代謝、分化和存活的控制中起到重要作用。其最初被認為是能使糖原合成酶磷酸化并因此抑制糖原合成酶的酶。后來公認的是，GSK3(3等同于t蛋白激酶1(TPK1)——使在阿爾茨海默氏癥和在數(shù)種t蛋白病中也被發(fā)現(xiàn)被高磷酸化的表位中的t蛋白磷酸化的酶。有意思地，GSK3(3的蛋白激酶B(AKT)磷酸化造成其激酶活性的損失，已經(jīng)假設，這種抑制可能介導一些神經(jīng)營養(yǎng)因子效應。此外，卩-連環(huán)蛋白(卩-catenin)(細胞存活中涉及的蛋白質(zhì))被GSK3f3磷酸化導致其通過泛素化依賴性蛋白酶體途徑降解。因此，GSK3P活性的抑制看似可能造成神經(jīng)營養(yǎng)活性。確實有證據(jù)表明，鋰(GSK3(3的非竟爭型抑制劑)通過誘導存活因子，如Bcl-2和抑制預凋亡信號因子，如p53和Bax的表達來增強一些模型中的神經(jīng)突生長(neuritogenesis)以及提高神經(jīng)元存活。最近的研究已表明，P-淀粉狀蛋白提高GSK3(3活性和t蛋白磷酸化。此外，(3-淀粉狀蛋白的這種高磷酸化以及神經(jīng)毒性效應被氯化鋰和被GSK3卩反義mRNA阻斷。這些觀察結果強烈表明，GSK3卩可能是阿爾茨海默氏癥中的兩種主要病理學過程之間的聯(lián)系異常APP(淀粉狀蛋白前體蛋白)加工和t蛋白高磷酸化。盡管t高磷酸化造成神經(jīng)元細胞骨架的失穩(wěn)，但異常GSK3P活性的病理學后果最可能不僅歸因于t蛋白的病理學磷酸化，因為如上所述，這種激酶的過度活性可能通過調(diào)節(jié)細胞凋亡因子和抗凋亡因子的表達來影響存活。此外，已經(jīng)表明，(3-淀粉狀蛋白-誘發(fā)的GSK3P活性提高造成磷酸化，并因此造成丙酮酸脫氫酶(能量生成和乙酰膽堿合成中的關鍵7酶)的抑制。這些實驗觀察結果一起表明，GSK3p可用于治療與阿爾茨海默氏癥以及其它急性和慢性神經(jīng)變性疾病和其中GSK3(3失調(diào)的其它病狀相關聯(lián)的神經(jīng)病理學后果以及認知和注意力障礙(Naturereviews第3巻，2004年6月，第479-487頁；TrendsinPharmacologicalSciences第25巻No.9,2,年9月，第471-480頁；Jo畫aofne訓chemistry200489,1313-1317;MedicinalResearchReviews,第22巻，No.4,373-384,2002)。神經(jīng)變性疾病以非限制性方式包括帕金森癥、T蛋白病(tauopathy)(例如，額顳葉癡呆、皮質(zhì)基底節(jié)變性、匹克病、進行性核上性麻痹)、威爾森氏癥、亨廷頓舞蹈癥(TheJournalofbiologicalchemistry第277巻，No.37，IssueofSeptember13,第33791-33798頁，2002)、朊病毒病(Biochem.J.372,第129-136頁，2003)和其它癡呆，包括血管性癡呆；急性中風和其它外傷；腦血管意外傷害(例如年齡相關性黃斑變性)；腦和脊髓損傷；力幾萎縮性側索硬化癥(EuropeanJournalofNeuroscience,第22巻，第301-309頁，2005)、周圍神經(jīng)??；視網(wǎng)膜病和青光眼。最近的研究也已表明，GSK3f3的抑制造成胚胎干細胞(ESC)的神經(jīng)元分化并支持人和小鼠ESC的再生及其多能性的維持。這表明，GSK3|3的抑制劑可用于再生醫(yī)學(NatureMedicine10,第55-63頁，2004)。GSK3卩的抑制劑也可能可用于治療其它神經(jīng)系統(tǒng)障礙，如雙極障礙(躁狂抑郁病)。例如，鋰被用作情緒穩(wěn)定劑和雙極障礙的主要療法已超過50年。在劑量(1-2mM)下觀察到鋰的治療作用，其中其是GSK3P的直接抑制劑。盡管鋰的作用機制不清楚，但GSK3P的抑制劑可用于模擬鋰的情緒穩(wěn)定作用。在精神分裂癥的發(fā)病機理中也涉及Akt-GSK3(3信號傳導中的變化。此外，GSK3(3的抑制可用于治療癌癥，如結腸直腸癌、前列腺癌、乳腺癌、非小細胞肺癌、曱狀腺癌、T或B-細胞白血病和數(shù)種病毒誘發(fā)的肺瘤。例如，已經(jīng)表明，在結腸直腸癌患者的腫瘤中，GSK3卩的活性形式增加，且結腸直腸癌細胞中GSK3|3的抑制激活p53-依賴型細胞凋亡并拮抗腫瘤生長。GSK3卩的抑制也增強前列腺癌細胞系中TRAIL-誘發(fā)的細胞凋亡。GSK3P也在有絲分裂紡錘體的動力學中起到作用，且GSK3卩的抑制劑防止染色體運動并造成微管穩(wěn)定化和前中期阻遏(prometaphase-likearrest)，這與使用低劑量Taxol觀察到的類似。GSK3卩抑制劑的其它可能的用途包括用于治療非胰島素依賴型糖尿病(如n型糖尿病)、肥胖癥和脫發(fā)癥。人GSK3p的抑制劑也可以抑制pfGSK3——在惡性瘧原蟲中發(fā)現(xiàn)的這種酶的直系同源物(ortholog)，因此它們可用于治療疾疾(BiochimicaetBiophysicaActa1697,181-196,2004)。最近，人類遺傳學和動物研究都已指出，Wnt/LPR5途徑作為骨質(zhì)增長的主要調(diào)節(jié)劑的作用。GSK3卩的抑制造成典型的(canonical)Wnt信號傳導的隨之活化。由于在骨質(zhì)減少的疾病中涉及不足的Wnt信號傳導，GSK3(3抑制劑也可用于治療骨質(zhì)減少的疾病、骨相關病狀、骨質(zhì)疏松癥。根據(jù)最近的數(shù)據(jù)，GSK313抑制劑可用于治療或預防尋常天皰瘡。最近的研究表明，GSK3卩抑制劑療法改善中性白細胞和巨核細胞復原。因此，GSK3(3抑制劑可用于治療由癌癥化療誘發(fā)的中性白血球減少癥。之前的研究已表明，GSK3活性降低LTP——記憶鞏固的電生理學關聯(lián)物，表明這種酶的抑制劑可能具有預知(procognitive)活性。該化合物的預知(procognitive)效應可用于治療阿爾茨海默氏癥、帕金森癥、年齡相關的記憶損傷、輕度認知損傷、腦外傷、精神分裂癥和觀察到這類缺陷的其它癥狀特有的記憶缺陷。GSK3卩的抑制劑也可用于治療器質(zhì)性腎病(NelsonPJ,KidneyInternationalAdvance2007年12月19日在線公開)和用于預防或治療肌肉萎縮(J.Biol.Chem(283)2008,358-366)。發(fā)明公開本發(fā)明的目的之一是提供可用作由異常GSK3P活性引起的疾病，更特別是神經(jīng)變性疾病的預防性和/或治療性處理用的藥劑的活性成分的化合物。更特別地，目的是提供可用作能夠預防和/或治療神經(jīng)變性疾病，如阿爾茨海默氏癥的藥劑的活性成分的新型化合物。因此，本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)找出對GSK3卩具有抑制活性的化合物。結果，他們發(fā)現(xiàn)，下式(I)所示的化合物具有所需活性并可用作9上述疾病的預防性和/或治療性處理用的藥劑的活性成分。作為本發(fā)明的目的，本發(fā)明因此提供式(I)所示的嘧啶酮衍生物或其鹽、其溶劑合物或其水合物，其為游離堿或與酸的加成鹽形式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>X代表兩個氬原子、硫原子、氧原子或Cu烷基和氫原子；Z代表鍵、氧原子、被氫原子或d—3烷基取代的氮原子、硫原子、任選被一個或兩個選自C^烷基、羥基、Cw烷氧基、d.2全卣化烷基或氨基的基團取代的亞曱基；Rl代表2、4或5-嘧啶環(huán)或4-p比咬環(huán)，該環(huán)任選被d-6烷基、d-6烷氧基或卣素原子取代；R2代表4-15元雜環(huán)基團，該基團任選被1至4個選自Cw烷基、卣素原子、d.2全卣化烷基、Cw鹵化烷基、羥基、Cw烷氧基、d-2全卣化烷氧基、C"6卣化烷氧基、硝基、氰基、氨基、C^單烷基氨基、C2—12二烷基氨基、S-(d.6-烷基)、雜環(huán)基團、芳基、雜芳基、o-芳基或S-芳基的取代基取代，上述基團任選被1至4個選自C"烷基、鹵素原子、d—6烷氧基、C(O)O(C"-烷基)或C(O)O(芳基)的取代基取代，該芳基任選被1至4個選自C"烷基、鹵素原子、C^烷氧基的取代基取代；R3代表氫原子、d.6烷基或卣素原子；R4代表氫原子或d.6烷基；R5代表氫原子、Cw烷基；R6代表氫原子、Cw烷基；R7代表氫原子或Cw烷基；且n代表0至3，且m代表1。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供包含選自式(I)所示的嘧啶酮衍生其中:物及其生理學可接受的鹽、其溶劑合物及其水合物的物質(zhì)作為活性成分的藥劑。作為該藥劑的優(yōu)選實施方案，提供用于由異常GSK3卩活性引起的疾病的預防性和/或治療性處理的上述藥劑，和用于神經(jīng)變性病例^口非胰島素依賴型糖尿病(如II型糖尿病)和肥胖癥；瘧疾、雙極障礙(躁狂抑郁病)；精神分裂癥；脫發(fā)癥或癌癥，如結腸直腸癌、前列腺癌、乳腺癌、非小細胞肺癌、曱狀腺癌、T或B-細胞白血病和數(shù)種病毒誘發(fā)的胂瘤。該藥劑還可用于再生醫(yī)學、尋常天皰瘡、中性白血3求減少癥和骨病。作為本發(fā)明的進一步實施方案，提供上述藥劑，其中所述疾病是神經(jīng)變性疾病并選自阿爾茨海默氏癥、帕金森癥、t蛋白病(例如額顳葉癡呆、皮質(zhì)基底節(jié)變性、匹克病、進行性核上性麻痹)、威爾森氏癥、亨廷頓舞蹈癥、朊病毒病和其它癡呆，包括血管性癡呆；急性中風和其它外傷；腦血管意外傷害(例如年齡相關性黃斑變性)；腦和脊髓損傷；肌萎縮性側索硬化癥；周圍神經(jīng)病；視網(wǎng)膜病和青光眼，和含有作為活性成分的上述物質(zhì)以及一種或多種藥物添加劑的藥物組合物形式的上述藥劑。作為本發(fā)明的進一步實施方案，提供上述藥劑，其中所述骨病是骨質(zhì)疏松癥。本發(fā)明進一步提供包含選自式(I)的嘧啶酮衍生物及其鹽、其溶劑合物和其水合物的物質(zhì)作為活性成分的GSK3|3活性抑制劑。根據(jù)本發(fā)明的進一步方面，提供由異常GSK3卩活性引起的神經(jīng)變性疾病的預防性和/或治療性處理，包括對患者施用預防和/或治療有效量的選自式(I)的嘧啶酮衍生物及其生理學可接受的鹽、其溶劑合物和其水合物的物質(zhì)；和選自式(I)的嘧啶酮衍生物及其生理學可接受的鹽、其溶劑合物和其水合物的物質(zhì)用于制造上述藥劑的用途。本文所用的d—6烷基代表具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈或環(huán)狀烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、1,1-二曱基丙基、正己基、異己基和類似物。4-15元雜環(huán)基團代表不飽和的、完全飽和的或部分飽和的單-或多環(huán)基團(例如4至15元)，其含有碳原子和1至7個選自N、O和S的雜原子。雜環(huán)基團的實例包括吡咯、呋喃、p塞吩、吡唑、咪唑、三唑、四唑、喝唑、異哺唑、喝二唑、p塞唑、異p塞唾、p塞二p坐、吡夂、嘧口定、p比。秦、口達口秦、三。秦、呋喃并呋喃、p塞吩并p塞吩、p比咯并吡咯、咬喃并吡咯、p塞喻并p比咯、p比咯并咪哇、咬喃并咪哇、遂:吩并咪唑、p比p各并p比峻、吹喃并p比口坐、p塞口分并p比哇、口比p各并三峻、吹喃并三p坐、p塞吩并三p坐、咪嗤并咪峻、吹喃并四峻、p塞口分并四口坐、咪哇并p比唾、吡咯并-嗜唑、吡咯并-漆唑、咪唑并三唑、咪唑并J惡唑、咪唑并-蓬唑、三唑并三唑、吡唑并-喝哇、吡唑并-p塞唑、吡咯并四峻、三唑并-哺唑、三口坐并-p塞p坐、。米哇并四口坐、p夫喃并-哺p坐、p夫喃并-p塞p坐、p比口坐并四p坐、嚅唑并-哺唑、嚅唑并-p塞唑、三唑并四唑、p惡哇并異嚅峻、哺唑并異p塞哇、p比咯并畫異嗜唾、口比咯并畫異蓬哇、咪哇并-異嗜哇、咪哇并-異漆哇、吡哇并-異哺唑、吡唑并-異p塞唑、三唑并-異喝唑、三唑并-異p塞唑、異哺唑并-異嗜唑、異嚅唑并-異噻唑、呋喃并-異嗜、唑、呋喃并-異噻唑、異p惡哇并-噶二哇、異p惡哇并畫p塞二哇、p比咯并國哺二哇、p比咯并瘞二哇、"^唑并-嗜、二唑、^^唑并-p塞二唑、吡唑-哺二唑、p比唑并p塞二唑、三唑并-哺二哇、三唑并-p塞二唑、呋喃并-喝二唑、呋喃并-p塞二唑、異嗜、唑并-嗜二唑、異嚅唑并-p塞二唑、哺唑并-哺二唑、哺唑并-p塞二唑、異漆唑并-p塞二唑、吲p來、異吲。呆、苯并。米唑、吲唑、中氮茚、苯并呋喃、異苯并吹喃、苯并漆吩、苯并[c]噻吩、吡咯并吡咬、咪唑并吡啶、p比峻并吡咬、三唑并吡咬、四唑并吡咬、p比咯并嘧咬、咪唑并嘧咬、p比p坐并口密口定、三p坐并口密口定、四p坐并口密口定、p比p各并p比。秦、口米p坐并p比n秦、p比口坐并p比。秦、三p坐并p比。秦、四p坐并p比。秦、p比p各并p達。秦、口米p坐并口達。秦、p比P坐并P達漆、三唑并。達。秦、四哇并p達。秦、吡咯并三。秦、咪唑并三。秦、吡哇并三漆、三峻并三口秦、四哇并三口秦、吹喃并p比咬、吹喃并嘧咬、呔喃并吡t秦、呋喃并口達，溱、呋喃并三嗪、喁唑并吡t定、嚅唑并嘧咬、喁唑并吡，秦、哺唑并p達。秦、喝唑并三。秦、異p惡唑并吡咬、異喁唑并嘧口定、異哺唑并吡喚、異嚅唑并噠。秦、異嚅唑并三嗪、喁二唑并吡啶、嚅二唑并嘧咬、嚙二唑并吡喚、哺二唑并p達。秦、嘈、二唑并三漆、苯并嗜唑、苯并異嗜唑、苯并喁二唑、p塞吩并吡。定、漆吩并嘧咬、p塞吩并吡。秦、p塞吩并。達。秦、p塞吩并三,、p塞唑并吡咬、遂:峻并嘧口定、p塞唑并吡。秦、，塞唑并p達i秦、p塞唑并三噪、異p塞唑并吡咬、異遙唑并嘧咬、異蓬唑并12吡嗪、異噻唑并口達喚、異噻唑并三嗓、p塞二唑并吡啶、噻二唑并嘧啶、p塞二唑并吡溱、漆二唑并p達，秦、p塞二唑并三。秦、苯并p塞唑、苯并異漆唑、苯并漆二唑、p套啉、異p奎啉、噌啉、酞嗪、會喔淋、喹唑啉、1,5-二氮雜萘、苯并三。秦、吡啶并嘧啶、吡啶并吡嗪、吡啶并歧嗪、吡啶并三喚、嘧咬并嘧咬、嘧咬并p比噪、嘧。定并p達，秦、嘧咬并三喚、吡喚并p比。秦、p比口秦并p達。秦、p比,并三。秦、口達。秦并口達喚、口達p秦并三漆、三。秦并三。秦、苯并三唑、苯并dioxepine、苯并二氧雜環(huán)己烷、苯并二氧雜環(huán)己烯、diazepane。這些雜環(huán)也可以以部分或完全飽和的形式存在，例如二氫苯并呋喃、四氫喹啉等。該雜芳基是不飽和的4-15元雜環(huán)基團；該雜環(huán)基團是飽和或部分飽和的4-15元雜環(huán)基團；6-10元雜環(huán)基團代表不飽和的、完全飽和的或部分飽和的單-或多環(huán)基團(例如6至10元)，其含有碳原子和1至7個選自N、O和S的雜原子。雜環(huán)基團的實例包括吡啶、嘧啶、吡。秦、噠。秦、三嗪、吲哚、異吲哚、苯并咪唑、吲唑、中氮茚、苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并p塞吩、苯并[c]p塞吩、p比咯并p比口定，、咪峻并吡咬、p比唑并吡咬、三唑并p比咬、四哇并p比咬、p比咯并嘧咬、咪峻并嘧咬、他峻并嘧咬、三峻并嘧口定、四峻并嘧口定、p比咯并p比溱、咪口坐并p比。秦、p比口坐并p比。秦、三峻并p比。秦、四口坐并p比口秦、p比口各并口達。秦、口米p坐并口達口秦、p比p坐并口達。秦、三p坐并口達。秦、四哇并口達噪、p比咯并三。秦、咪哇并三p秦、p比哇并三。秦、三唑并三溱、四哇并三。秦、呋喃并吡啶、吹喃并嘧，定、呋喃并吡n秦、呋喃并口達，秦、呋喃并三噪、哺唑并吡。定、嗜唑并嘧咬、嗜唑并吡，秦、嗜唑并噠。秦、p惡唑并三漆、異嚅唑并吡，定、異哺唑并嘧，定、異"惡唑并吡。秦、異嚅唑并p達。秦、異嚅唑并三。秦、嗜二唑并吡。定、哺二唑并嘧，定、嚅二唑并吡。秦、嘈、二唑并。達。秦、嗜二唑并三嗪、苯并p惡唑、苯并異-惡唑、苯并嗜二哇、p塞p分并p比咬、逸。分并嘧，定、p塞吩并p比嗓、噻吩并噠嗪、p塞喻并三,、遂:哇并p比咬、p塞哇并嘧咬、噻唑并吡i秦、p塞哇并喊。秦、p塞哇并三p秦、異p塞唑并吡咬、異謹:哇并嘧咬、異p塞唑并吡漆、異p塞唑并。達嗪、異蓬峻并三p秦、噻二唑并吡啶、噻二唑并嘧啶、噻二唑并吡。秦、，塞二唑并口達。秦、，塞二唑并三嗪、苯并p塞唑、苯并異p塞唑、苯并p塞二唑、喹啉、異喹啉、噌啉、酞嗪、喹喔啉、喹唑啉、1,5-二氮雜萘、苯并三。秦、吡咬并。密咬、吡咬并吡。秦、吡啶并p達喚、p比p定并三。秦、嘧咬并嘧，定、嘧。定并P比噢、嘧咬并P達噪、嘧P定并三漆、吡嗪并吡*、吡漆并。達。秦、P比,并三"秦、P達漆并。達嗓、P達,并三漆、三嚷并三溱、苯并三唑、苯并dioxepine、苯并二氧雜環(huán)己烷、苯并二氧雜環(huán)己烯、diazepane。這些雜環(huán)也可以以部分或完全飽和的形式存在，例如二氫苯并呋喃、四氫會啉等。Cw烷氧基代表具有1至6個碳原子的烷氧基，例如曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基和類似物；鹵素原子代表氟、氯、溴或碘原子；d-2全卣化烷基或烷氧基代表其中所有氫原子已被卣素取代的烷基或烷氧基，例如CF3或C2Fs;0-CF3或0-C2F5;d-6卣化烷基代表其中至少一個氫未被卣素原子取代的烷基；C"囟化烷氧基代表其中至少一個氫未被卣素原子取代的烷氧基；CL6單烷基氨基代表被一個d-6烷基取代的氨基，例如曱基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基、異丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、異戊基氨基和類似物；。2.12二烷基氨基代表被兩個d.6烷基取代的氨基，例如二曱基氨基、乙基曱基氨基、二乙基氨基、曱基丙基氨基和二異丙基氨基和類4以物；芳基代表芳族單環(huán)或雙環(huán)(例如6至10元)，如苯基、萘基、并環(huán)戊二烯、甘菊環(huán)、庚搭烯、indacene、二氫苊、苯并環(huán)辛四烯、雙環(huán)[4.2.0]辛-l,3，5,7-四烯、雙環(huán)[5.1.0]辛-l，3,5,7-四烯、雙環(huán)[6.2.0]癸-1，3,5,7,9-五烯。離去基L代表容易裂解和取代的基團，這類基團可以是例如曱苯磺?；?、曱磺?；?、溴和類似物。上式(I)所示的化合物可以形成鹽。當存在酸性基團時，鹽的實例包括堿金屬和堿土金屬的鹽，如鋰、鈉、鉀、鎂和鈣的鹽；氨和胺的鹽，如甲胺、二曱胺、三曱胺、二環(huán)己胺、三(羥曱基)氨基曱烷、N，N-雙(羥乙基)哌。秦、2-氨基-2-甲基-l-丙醇、乙醇胺、N-曱基葡糖胺和L-葡糖胺；或與堿性氨基酸，如賴氨酸、5-羥基賴氨酸和精氨酸的鹽。酸性化合物的堿加成鹽通過本領域公知的標準程序制備。14當存在堿性基團時，實例包括與無機酸，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸的鹽；與有機酸，如甲磺酸、苯磺酸、對曱苯磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、苯曱酸、扁桃酸、肉桂酸、乳酸、乙醇酸、葡糖醛酸、抗壞血酸、煙酸和水楊酸的鹽；或與酸性氨基酸，如天冬氨酸和谷氨酸的鹽。該堿性化合物的酸加成鹽通過本領域公知的標準程序制備，包括但不限于，將游離堿溶解在含有適當?shù)乃岬拇妓芤褐胁⑼ㄟ^蒸發(fā)該溶液來分離該鹽，或使游離堿和酸在有機溶劑中反應，在這種情況下，鹽直接分離或用第二有機溶劑沉淀，或可以通過該溶液的濃縮獲得。可用于制備酸加成鹽的酸優(yōu)選包括在與游離堿結合時產(chǎn)生可藥用鹽(即在該鹽的藥用劑量下，該鹽的陰離子對動物相對無害)的那些，以使該游離堿固有的有益性質(zhì)不會被可歸因于該陰離子的副作用損害。盡管堿性化合物的可藥用鹽是優(yōu)選的，但所有酸加成鹽都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。除上式(I)所示的嘧咬酮衍生物及其鹽外，其溶劑合物和水合物也落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。上式(I)所示的嘧啶酮衍生物可以具有一個或多個不對稱碳原子。至于這類不對稱碳原子的立體化學，它們可以獨立地呈(R)和(S)構型，且該衍生物可以作為立體異構體，如光學異構體或非對映異構體存在。純凈形式的任何立體異構體、立體異構體的任何混合物、外消旋物和類似物落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的目標還包括m為1并由單獨或混合考慮的不同子集(1)至(10)規(guī)定的式(I)所示的化合物，其為游離堿或與酸的加成鹽形式(1)Rl代表4-或5-嘧啶環(huán)或4-吡啶環(huán)；該環(huán)任選被Cu烷基、2烷氧基或卣素原子取代；和/或(2)R2代表6-10元雜環(huán)基團，該基團任選被1至4個選自d-6烷基、鹵素原子、Cw全鹵化烷基、d-6鹵化烷基、羥基、Q-6烷氧基、2全面化烷氧基、d-6卣化烷氧基、硝基、氰基、氨基、Cw單坑基氨基、Cw2二烷基氨基、S-(d-6-烷基)、雜環(huán)基團、芳基、雜芳基、O-芳基或S-芳基的取代基取代，上述基團任選被1至4個選自C^烷基、囟素原子、d.6烷氧基、C(0)0(Cl6-坑基)或C(O)O(苯基)的取代基取代，該苯基任選被1至4個選自d.6烷基、囟素原子、d—6烷氧基的取代基取代；(3)R3代表氫原子、d-6烷基或卣素原子；和/或(4)R4代表氫原子或d.6烷基；和/或(5)R5代表氫原子、C^烷基；和/或(6)R6代表氫原子、d.6烷基；和/或(7)R7代表氫原子或C^烷基；和/或(8)X代表兩個氫原子、氧原子或d.2烷基和氫原子；和/或(9)Z代表鍵、氧原子、被氫原子或Cw烷基取代的氮原子、任選被一個或兩個選自d.3烷基、羥基、d.3烷氧基、Q.2全鹵化烷基或氨基的基團取代的亞曱基；和/或(10)n代表0至3。本發(fā)明的另一目標包括m為1的由單獨或混合考慮的不同子集(1)至(10)規(guī)定的式(I)所示的化合物，其為游離堿或與酸的加成鹽形式(1)Rl代表未取代的4-嘧啶環(huán)；和/或(2)R2代表苯并二氧雜環(huán)己烯環(huán)、嘧啶環(huán)、1,5-二氮雜萘環(huán)、吡啶環(huán)、二氫苯并二氧雜環(huán)己烯環(huán)、苯并噻吩環(huán)；該環(huán)任選是部分或完全飽和的，和或任選被1至4個選自羥基、Cw烷基、S-(d.6烷基)、鹵素原子、氨基、Cw全卣化烷基、Cb6烷氧基、C^全卣化烷氧基的取代基取代；和/或(3)R3代表氫原子；和/或(4)R4代表曱基；和/或(5)R5代表氫原子；和/或(6)R6代表氫原子；和/或(7)R7代表氫原子；和/或(8)X代表氧原子；和/或(9)Z代表鍵；和/或(10)n代表0。本發(fā)明的化合物的實例顯示在下表1中。但是，本發(fā)明的范圍不受這些化合物的限制。根據(jù)IUPAC規(guī)則給出名稱。本發(fā)明的進一步目標包括這組具有如下限定的式的表1的化合16物1.[1，5]二氮雜萘-2-羧酸[2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶-2-基)-乙基]-酰胺2.6畫氯-吡啶-2-羧酸[2-(1-曱基-6-氧代-1,6-二氬-[4，4']聯(lián)嘧啶畫2-基)-乙基]-酰胺3.2-曱氧基-N-[2-(l-曱基-6-氧代-l，6-二氫-[4，4']聯(lián)嘧啶-2-基)-乙基J-煙酰胺4.6畫氟-4H-苯并[l,3]二氧雜環(huán)己烯-8-羧酸[2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶-2-基)-乙基]-酰胺5.苯并[b]噻吩-2-羧酸[2-(l-甲基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶-2-基)-乙基]-酰胺6.8-氨基-7-氯-2,3-二氳-苯并[l，4]二氧雜環(huán)己烯-5-羧酸[2-(l-曱基-6-氧代-1,6_二氬-[4，4']聯(lián)嘧啶-2-基)-乙基]-酰胺7.5-氯-2-曱基硫烷基-嘧啶-4-羧酸[2-(l-曱基-6-氧代-l,6-二氫_[4,4']聯(lián)嘧啶-2-基)-乙基]-酰胺8.3-曱氧基-p比啶-2-羧酸[2-(l-曱基-6-氧代-l,6-二氫-[4，4']聯(lián)嘧啶-2-基)-乙基]-酰胺作為進一步目標，本發(fā)明還涉及制備上式(I)所示的嘧啶酮化合物的方法。這些化合物可以例如根據(jù)下文解釋的方法制備。制備方法上式(I)所示的嘧啶酮化合物可以根據(jù)流程圖1中所述的方法制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>(在上示流程圖中，Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m、n、X和Z的定義與已對式(I)的化合物描述的相同。)根據(jù)該方法，使上式(III)所示的嘧啶酮衍生物(其中Rl、R3、R4、R5、R6和m如對式(I)的化合物所定義)與堿，如三乙胺、碳酸鈉或石灰酸鉀在溶劑，如四氫呋喃、N-曱基吡咯烷酮、N,N-二曱基乙酰胺、二甲基曱酰胺或氯仿中在0至130。C的合適溫度下在普通空氣下反應，然后與式(II)的化合物(其中R2、X、Z和n如對式(I)的化合物所定義且L代表離去基團，優(yōu)選氯、溴)反應以獲得上式(I)的化合物?；蛘?，其中X代表兩個氬原子的式(I)的化物可以通過根據(jù)本領域技術人員公知的方法用式(III)的化合物(其中Rl、R3、R4、R5、R6和m如對式(I)的化合物所定義且R7是氫)還原性胺化其中X代表氧原子和L代表氳原子的式(II)的化合物來制備。式(II)的化合物可購得或可以根據(jù)本領域技術人員公知的方法合成。式(III)的化合物可以根據(jù)流程圖2中指定的方法制備。流程圖2(在上示流程圖中，Rl、R3、R4、R5、R6和m如已經(jīng)描述的那樣。)根據(jù)該方法，使式(IV)的3-酮酯(其中Rl和R3如對式(I)的化合物所定義，R是烷基，如曱基或乙基)與式(V)的化合物(其中R5、R6和m如對式(I)的化合物所定義且Pg是合適的保護基，如苯二甲酰亞氨基或烷氧基羰基)反應。該反應可以在堿，如碳酸鉀或氫氧化鈉存在下，在或不在醇溶劑，如甲醇、乙醇和類似物中，在25。C至140。C的合適溫度下，在普通空氣下進行，以獲得上式(VI)的化合物。式(VI)的化合物可以在溶劑，如二氧雜環(huán)己烷或二曱基18曱酰胺中，在堿，如石友酸鉀或氬化鈉存在下，用式R4L(其中R4如對式(I)的化合物所定義，L代表離去基，優(yōu)選氯或溴)的化合物烷基化，以在除去保護基(Pg)后獲得式(III)的化合物。另外，可以將其中R3代表氫原子的式(III)的化合物鹵化以產(chǎn)生其中R3是卣素原子(如溴原子或氯原子)的式(III)的化合物。該反應可以在酸性介質(zhì)，如乙酸或丙酸中，在溴代琥珀酰亞胺或氯代琥珀酰亞胺或溴存在下進行。此外，其中R3代表氟原子的式(IV)的化合物可以以與TetrahedronLetters,第30巻，No.45,第6113-6116頁，1989中所述的方法類似地獲得。此外，其中R3代表氬原子的式(IV)的化合物可以以與專利DE2705582中所述的方法類似地獲得。作為進一步目標，本發(fā)明還涉及作為式(I)的化合物的中間體的式(III)的化合物。成。例如，式(IV)的化合物(其中Rl代表任選被Q-6烷基、d—6烷氧基或卣素原子取代的吡啶環(huán)或嘧啶環(huán))可通過分別使任選被烷基、烷氧基或卣素取代的異煙酸或嘧啶-羧酸與相應的丙二酸單酯反應來制備?？梢允褂帽绢I域技術人員公知的方法，例如在偶聯(lián)劑如l,l，-羰基雙-lH-咪唑存在下，在溶劑如四氫呋喃中，在20至70。C的溫度下進行該反應。式(V)的化合物可以根據(jù)本領域技術人員公知的方法合成。例如，式(V)的化合物(其中m、R5和R6如對式(I)的化合物所定義)和合適的保護基Pg,如苯二甲酰亞氨基或烷氧基羰基可以根據(jù)流程圖3中指定的方法，以式(VII)的化合物為原料制備。在化學實施例中給出可用條件。R5R6"R5R6]JH,^X^X闊(vm)(V)19流程圖3式(VII)的化合物可購得或可以根據(jù)本領域技術人員公知的方法合成。式(VIII)的化合物可以才艮據(jù)BulletinoftheChemicalSocietyofJapan(1979),52(10)，2938-41中所述的方法合成。式(V)的化合物可以才艮據(jù)W096/14844和JournalofOrganicChemistry(1981),46(12),455-65中所述的方法合成。在上述反應中，官能團的保護或脫保護可能有時是必要的。可以根據(jù)該官能團的類型選擇合適的保護基Pg，并且可以使用文獻中所述的方法。例如在ProtectivegroupsinOrganicSynthesisGreene等人,第3版(JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork)1999中給出了保護基、保護方法和脫保護方法的實例。本發(fā)明的化合物對GSK3|3具有抑制活性。相應地，本發(fā)明的化合物可用作制備藥劑用的活性成分，該藥劑能夠預防和/或治療性處理由異常GSK3卩活性引起的疾病，更特別是神經(jīng)變性疾病，如阿爾茨海默氏癥。此外，本發(fā)明的化合物還可用作制備神經(jīng)變性疾病，如巾白金森癥、t蛋白病(例如額顳葉癡呆、皮質(zhì)基底節(jié)變性、匹克病、進行性核上性麻痹)、威爾森氏癥、亨廷頓舞蹈癥、朊病毒病和其它癡呆，包括血管性癡呆；急性中風和其它外傷；腦血管意外傷害(例如年齡相關性黃斑變性)；腦和脊髓損傷；肌萎縮性側索硬化癥、周圍神經(jīng)??；視網(wǎng)膜病和青光眼；和其它疾病，如非胰島素依賴型糖尿病(如II型糖尿病)和肥胖癥；瘧疾、躁狂抑郁??；^青神分裂癥；脫發(fā)癥；癌癥，如結腸直腸癌、前列腺癌、乳腺癌、非小細胞肺癌、曱狀腺癌、T或B-細胞白血病、數(shù)種病毒誘發(fā)的腫瘤和骨相關病狀的預防性和/或治療性處理用的藥劑的活性成分。該藥劑也可用于再生醫(yī)學。本發(fā)明進一步涉及治療由GSK3(3異?；钚砸鸬纳窠?jīng)變性疾病和上述疾病的方法，包括對需要其的哺乳動物生物體施用有效量的式(I)的化合物。作為本發(fā)明的藥劑的活性成分，可以使用選自上式(I)所示的化合物及其可藥用鹽、及其溶劑合物和其水合物的物質(zhì)。該物質(zhì)本身可作為本發(fā)明的藥劑施用；但是，合意的是以包含作為活性成分的上述物質(zhì)和一種或多種藥物添加劑的藥物組合物形式施用該藥劑。作為本發(fā)明的藥劑的活性成分，可以聯(lián)合使用兩種或更多種上述物質(zhì)?？梢杂弥委熒鲜黾膊∮玫牧硪凰巹┑幕钚猿煞盅a充上述藥物組合物。藥物組合物的類型不受特別限制，且該組合物可作為口服或非腸道給藥用的任何配制劑提供。例如，該藥物組合物可以例如以口服用藥物組合物，如顆粒劑、細粒劑、粉劑、硬膠嚢、軟膠嚢、糖漿、乳劑、懸浮劑、溶液劑等形式，或非腸道給藥用的藥物組合物，如靜脈內(nèi)、肌肉或皮下給藥用的注射劑、滴注劑、經(jīng)皮制劑、經(jīng)粘膜制劑、滴鼻劑、吸入劑、栓劑等形式配制。注射劑或滴注劑可以以并分劑形式，例如以凍干制劑形式制備，并可通過在正要使用之前溶解在適當?shù)乃越橘|(zhì)，如生理鹽水中來使用。緩釋制劑，如用聚合物包衣的那些可直接腦內(nèi)舌會藥。本領域技術人員可以適當?shù)剡x擇用于制造該藥物組合物的藥物添加劑的類型、藥物添加劑相對于活性成分的含量比率、和制備該藥物組合物的方法?？梢允褂脽o機或有機物質(zhì)，或固體或液體物質(zhì)作為藥物添加劑。通常，藥物添加劑可以以活性成分重量的1重量％至9.0重量％的比率摻入。用于制備固體藥物組合物的賦形劑的實例包括，例如，乳糖、蔗糖、淀粉、滑石、纖維素、糊精、高嶺土、碳酸鈣和類似物。為了制備口服用液體組合物，可以使用傳統(tǒng)惰性稀釋劑，如水或4直物油。除惰性稀釋劑外，該液體組合物可含有輔助劑，如潤濕劑、懸浮助劑、甜味劑、芳香劑、著色劑和防腐劑。該液體組合物可以填充在由可吸收材料，如明膠制成的膠嚢中。用于制備非腸道給藥用組合物(例如注射劑、栓劑)的溶劑或懸浮介質(zhì)的實例包括水、丙二醇、聚乙二醇、節(jié)醇、油酸乙酯、卵磷脂和類似物。栓劑用的基料的實例包括，例如，可可脂、乳化可可脂、月桂脂(lauriclipid)、witepsol。本發(fā)明的藥劑的給藥劑量和頻率不受特別限制，它們可以視情況(如預防性和/或治療性處理的目的、疾病類型、患者體重或年齡、疾病嚴重性等)適當?shù)剡x擇。通常，成年人的每日口服給藥劑量可以為0.01至l，OOO毫克(活性成分重量)，且該劑量可以一天一次給藥，或分份一天數(shù)次給藥，或幾天一次給藥。當該藥劑以注射劑形式使用時，優(yōu)選以0.001至100毫克(活性成分重量)的日劑量向成年人連續(xù)或間斷進行給藥?；瘜W實施例實施例1表1的化合物No.46-氟-4H-苯并[l，3]二氧雜環(huán)己烯-8-羧酸[2-(l-曱基-6-氧代-l，6-二氫_[4,4']聯(lián)嘧啶-2-基)-乙基]-酰胺1.1[2-(6-氧代-l,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶-2-基)-乙基]-氨基曱酸芐酯向6克(23.3毫摩爾)(2-脒基(carbamimidoyl)-乙基)-氨基曱酸千酯鹽酸鹽(1:1)在60毫升乙醇中的懸浮液中加入0.93克(23.3毫摩爾)氫氧化鈉和4.5克(23.3毫摩爾)3-(4-嘧啶基)-3-氧代丙酸乙酯(與專利DE2705582中所述的方法類似地制備)。將所得混合物在回流下攪拌12小時。將冷卻的溶液蒸發(fā)以除去溶劑。用水處理所得混合物，過濾沉淀物，用二乙基醚洗滌以提供2.7克(33%)棕色粉末狀的所需化合物。Mp.:252-254。CRMN&(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.30(s，1H);9.00(d，1H);8.25(d，1H);7.40(t，1H);7.30(m,5H);7.15(s，1H);5.00(s,2H);3.50(m,2H);3.30(brs,1H);2.80(m,2H)1.2[2-(l-曱基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4，]聯(lián)嘧啶基-2-基)-乙基]-氨基曱酸芐酯向0.15克(0.43毫摩爾)[2-(6-氧代-1，6-二氫-[4，4']聯(lián)嘧啶基-2-基)-乙基]-氨基曱酸芐酯在5毫升無水二曱基甲酰胺中的懸浮液中加入0.06克(0.47毫摩爾)碳酸鉀。使所得混合物在室溫下攪拌15分鐘，在0。C冷卻，并逐滴加入30微升(0.43毫摩爾)甲基碘。將該混合物在室溫下溫熱并攪拌3小時。加入水，用乙酸二乙酯萃取該混合物。萃出物用飽和氯化銨水溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)。殘留物在用比例為95/5/0.5的二氯甲烷/甲醇/氨水溶液(29%)混合物洗脫的制備薄層色譜柱上提純，以提供0.1克(64%)棕色粉末狀的所需化合物。Mp.:121-123。CRMN&(DMSO-d6;200MHz)22S(ppm):9,40(s，1H);9.10(d，1H);8.40(d,1H);7.70-7,35(m,6H);7.25(s,1H);5.10(s，2H);3.70(m,2H);3.60(s,3H);3.20(m,2H)1.32-(2-氨基-乙基)-l-曱基-lH-[4,4']聯(lián)嘧啶基-6-酮將1.43克(3.93毫摩爾)[2-(l-曱基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶-2-基)-乙基]-氨基甲酸千酯溶解在處于乙酸中的4.43克(31.44毫摩爾)氫溴酸中。將該混合物在室溫下攪拌2小時，并在真空中濃縮。將所得沉淀物溶解在水中，用氫氧化鈉水溶液(30%)堿化并用比例為80/20/2的二氯曱烷/曱醇/氨水溶液(29%)混合物萃取。將合并的萃出物在無水疏酸鈉上干燥并在真空中濃縮以產(chǎn)生0.693克白色粉末。Mp.:190-192。CRMN!H(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.40(s，1H);9.10(d,1H);8.30(d，1H);7.30(s,1H);3.60(s，3H);3.20-2.90(m,4H);1.90-1.50(brs，2H)1.46-氟-4H-苯并[l，3]二氧雜環(huán)己烯-8-羧酸[2-(l-曱基-6-氧代-l，6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶-2-基)-乙基]-酰胺向0.1克(0.43毫摩爾)2-(2-氨基-乙基)-l-曱基-lH-[4,4']聯(lián)嘧啶基_6-酮在4毫升二甲基曱酰胺中的溶液中加入0.086克(0.43毫摩爾)6-氟-4H-苯并[l，3]二氧雜環(huán)己烯-8-羧酸和80微升(0.52毫摩爾)氰基磷酸二乙酯(diethylphosphorocyanidate,DEPC)。在0。C下冷卻所得混合物，加入60微升(0.43毫摩爾)三乙胺并在室溫下攪拌1小時。加入水和乙酸二乙酯，并用氫氧化鈉水溶液(30%)石威化所得溶液。在室溫下l小時后，過濾收集所得沉淀物，并用水和二乙基醚洗滌以提供0.110克(62%)白色粉末狀的所需化合物。Mp.:207-209°CRMN&(DMSO-d6;200MHz)S(ppm):9.35(s，1H);9.10(d，lH);8.50(brt,1H);8.30(d，1H);7.40(m,1H);7.30(d，1H);7,10(m,1H);5.10(s,2H);4.90(s,2H);3.90(m,2H);3.55(s,3H);3.20(m，2H)表1中給出例示本發(fā)明的上式(I)的化合物的化學結構和物理數(shù)23據(jù)的列表。根據(jù)實施例的方法制備這些化合物。在表1中，Ph代表苯基，m為l,(Rot.)指示對映異構體化合物的左旋或右旋性質(zhì)。<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>試驗例本發(fā)明的藥劑對GSK3(3的抑制活性可以使用兩種不同-見程。在第一規(guī)程中將7.5的預磷酸化的GSl肽和10ATP(含有300,000cpm的33P-ATP)在25mMTris-HCl，pH7.5、0.6mMDTT、6mMMgCl2、0.6mMEGTA、0.05mg/mlBSA緩沖劑中在室溫下在GSK3P存在下培養(yǎng)1小時(總反應體積100微升)。在第二規(guī)程中將4.1pM的預磷酸化的GS1肽和42jiMATP(含有260,000cpm33P-ATP)在80mMMes匿NaOH,pH6.5、1mM乙酸鎂、0.5mMEGTA、5mM2-巰基乙醇、0.02%Tween20、10%甘油緩沖劑中在室溫下在GSK3(3存在下培養(yǎng)2小時。將抑制劑溶解在DMSO(在反應介質(zhì)中的最終溶劑濃度，1%)中。用100微升由25克多磷酸(85%P205)構成的溶液、126毫升85%H3P04、補至500毫升的水停止該反應，然后在使用前稀釋至1:100。然后將反應混合物等分試樣轉移到WhatmanP81陽離子交換過濾器中并用上述溶液漂洗。通過液體閃爍色譜法測定并入的33P放射性。該磷酸化的GS-1肽具有下列序列NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH.(Woodgett,JR.(1989)AnalyticalBiochemistry180,237-241)。本發(fā)明的化合物的GSK3P抑制活性以ICso表示，并且例如，表1中的化合物的IC5o的范圍為1毫微摩爾至3微摩爾濃度。配制劑例(1)片劑通過普通方法混合下列成分并使用傳統(tǒng)裝置壓制。實施例1的化合物結晶纖維素玉米淀粉乳糖硬脂酸鎂30毫克60毫克100毫克200毫克4毫克(2)軟膠嚢通過普通方法混合下列成分并填充在軟膠嚢中。實施例1的化合物30毫克橄欖油300毫克卵磷脂20毫克26(3)非腸道制劑通過普通方法混合下列成分以制備裝在1毫升安瓿中的注射劑。實施例1的化合物3毫克氯化鈉4毫克注射用蒸餾水1毫升工業(yè)實用性性引起的疾病，更特別神經(jīng)變性疾病的預防性口和/或治療性處理用的藥劑的活性成分。權利要求1.式(I)所示的嘧啶酮衍生物或其鹽、或其溶劑合物或其水合物，其為游離堿或與酸的加成鹽形式其中X代表兩個氫原子、硫原子、氧原子或者一個C1-2烷基和一個氫原子；Z代表鍵、氧原子、被氫原子或C1-3烷基取代的氮原子、硫原子、任選被一個或兩個選自C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、C1-2全鹵化烷基或氨基的基團取代的亞甲基；R1代表2、4或5-嘧啶環(huán)或4-吡啶環(huán)，該環(huán)任選被C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵素原子取代；R2代表4-15元雜環(huán)基團，該基團任選被1至4個選自C1-6烷基、鹵素原子、C1-2全鹵化烷基、C1-6鹵化烷基、羥基、C1-6烷氧基、C1-2全鹵化烷氧基、C1-6鹵化烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-6單烷基氨基、C2-12二烷基氨基、S-(C1-6-烷基)、雜環(huán)基團、芳基、雜芳基、O-芳基或S-芳基的取代基取代，上述基團任選被1至4個選自C1-6烷基、鹵素原子、C1-6(烷氧基)、C(O)O(C1-6-烷基)或C(O)O(芳基)的取代基取代，該芳基任選被1至4個選自C1-6烷基、鹵素原子、C1-6烷氧基的取代基取代；R3代表氫原子、C1-6烷基或鹵素原子；R4代表氫原子或C1-6烷基；R5代表氫原子、C1-6烷基；R6代表氫原子、C1-6烷基；R7代表氫原子或C1-6烷基；且n代表0至3，且m代表1。2.根據(jù)權利要求1的嘧啶酮衍生物或其鹽或其溶劑合物或其水合物，其中Rl代表未取代的4-嘧啶環(huán)。3.根據(jù)權利要求1的嘧啶酮衍生物或其鹽或其溶劑合物或其水合物，其為游離堿或與酸的加成鹽形式，其中Rl代表4-或5-嘧啶環(huán)或4-吡啶環(huán)；該環(huán)任選被d—2烷基、d-2烷氧基或卣素原子取代；和/或R2代表6-10元雜環(huán)基團，該基團任選被1至4個選自d—6烷基、鹵素原子、Cw全鹵化烷基、d-6鹵化烷基、羥基、d-6烷氧基、d-2全鹵化烷氧基、d-6卣化烷氧基、硝基、氰基、氨基、d.6單烷基氨基、C^2二烷基氨基、S-(d.6-烷基)、雜環(huán)基團、芳基、雜芳基、O-芳基或S-芳基的取代基取代，上述基團任選被1至4個選自d-6烷基、鹵素原子、(Q.6)烷氧基、C(0)0(C]—6-烷基)或C(O)O(苯基)的取代基取代，該苯基任選被1至4個選自d.6烷基、鹵素原子、(d—6)烷氧基的取代基取代；R3代表氫原子、d.6烷基或卣素原子；和/或R4代表氫原子或Cw烷基；和/或R5代表氫原子、CL6烷基；和/或R6代表氫原子、d.6烷基；和/或R7代表氫原子或C^烷基；和/或X代表兩個氫原子、氧原子或者一個C^烷基和一個氫原子；和/或Z代表鍵、氧原子、被氫原子或d.3烷基取代的氮原子、任選被一個或兩個選自Cw烷基、羥基、d.3烷氧基、d—2全鹵化烷基或氨基的基團取代的亞曱基；和/或n代表0至3。4.根據(jù)權利要求1的嘧咬酮衍生物或其鹽或其溶劑合物或其水合物，其為游離堿或與酸的加成鹽形式，其中Rl代表未取代的4-嘧啶環(huán)；和/或R2代表苯并二氧雜環(huán)己烯環(huán)、嘧啶環(huán)、1，5-二氮雜萘環(huán)、吡啶環(huán)、二氬苯并二氧雜環(huán)己烯環(huán)、苯并噻吩環(huán)；該環(huán)任選是部分或完全飽和的，和或任選被l至4個選自羥基、Cw烷基、S-(Cw烷基)、鹵素原子、氨基、C^全卣化烷基、d.6烷氧基、d.2全卣化烷氧基的取代基取代；和/或R3代表氬原子；和/或R4代表曱基；和/或R5代表氫原子；和/或R6代表氫原子；和/或R7代表氫原子；和/或X代表氧原子；和/或Z代表鍵；和/或n代表0。5.根據(jù)權利要求1的嘧。定酮衍生物或其鹽或其溶劑合物或其水合物，其選自.[1,5]二氮雜萘-2-羧酸[2-(1-曱基-6-氧代-1,6-二氫-[4，4']聯(lián)嘧啶-2-基)-乙基]-酰胺.6-氯-吡啶-2-羧酸[2-(1-曱基-6-氧代-1,6-二氫-[4，4']聯(lián)嘧啶-2-基)-乙基]-酰胺2畫曱氧基畫N-[2畫(1-曱基-6-氧代-1,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶-2-基)-乙基]-煙酰胺.6畫氟畫4H-苯并[l，3]二氧雜環(huán)己烯-8-羧酸[2-(1-曱基-6-氧代-1，6-二氫_[4,4']聯(lián)嘧啶-2-基)-乙基]-酰胺苯并&]噻吩-2-羧酸0(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫-[4，4']聯(lián)嘧啶-2-基)-乙基]-酰胺.8-氨基-7-氯-2,3-二氫-苯并[l，4]二氧雜環(huán)己烯-5-羧酸[2-(l-甲基-6-氧代-1，6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶-2-基)-乙基]-酰胺.5-氯-2-曱基疏烷基-嘧啶-4-羧酸[2-(l-曱基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶-2-基)-乙基]-酰胺'3-曱氧基-p比啶-2-羧酸[2-(1-曱基-6-氧代-1,6-二氫-[4，4']聯(lián)嘧啶-2-基)-乙基]-酰胺。6.藥劑，其包含選自根據(jù)權利要求1至5的式(I)所示的嘧啶酮衍生物或其鹽或其溶劑合物或其水合物的物質(zhì)作為活性成分。7.GSK3P抑制劑，選自根據(jù)權利要求1的式(I)所示的嘧啶酮衍生物或其鹽或其溶劑合物或其水合物。8.根據(jù)權利要求1至5的化合物，其用于由異常GSK3(3活性引起的疾病的預防性和/或治療性處理。9.根據(jù)權利要求1至5的化合物，其用于神經(jīng)變性疾病的預防性和/或治療性處理。10.根據(jù)權利要求9的化合物，其中該神經(jīng)變性疾病選自阿爾茨海默氏癥、帕金森癥、t蛋白病、血管性癡呆；急性中風、外傷；腦血管意外傷害、腦髓損傷、脊髓損傷；周圍神經(jīng)?。灰暰W(wǎng)膜病或青光眼。11.根據(jù)權利要求1至5的化合物，其用于非胰島素依賴型糖尿??；肥胖癥；躁狂抑郁??；精神分裂癥；脫發(fā)癥；癌癥；器質(zhì)性腎病或肌肉萎縮的預防性和/或治療性處理。12.根據(jù)權利要求11的化合物，其中癌癥是乳腺癌、非小細胞肺癌、曱狀腺癌、T或B-細胞白血病或病毒誘發(fā)的肺瘤。13.根據(jù)權利要求1至5的化合物，其用于瘧疾的預防性和/或治療性處理。14.根據(jù)權利要求1至5的化合物，其用于骨病的預防性和/或治療性處理。15.根據(jù)權利要求1至5的化合物，其用于尋常天皰瘡的預防性和/或治療性處理。16.根據(jù)權利要求1至5的化合物，其用于由癌癥化療誘發(fā)的中性白血球減少癥的預防性和/或治療性處理。17.根據(jù)權利要求1至5的化合物，其用于以認知和記憶障礙為特征的疾病的治療性處理。18.式(III)所示的嘧啶酮衍生物，其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>Rl、R3、R4、R5、R6和m如對根據(jù)權利要求1的式(I)的化合物所定義。19.用如權利要求18所述的中間體合成如權利要求1至5所述的通式(I)的化合物的方法。全文摘要式(I)所示的嘧啶酮衍生物或其鹽、或其溶劑合物或其水合物，其為游離堿或與酸的加成鹽形式其中X代表兩個氫原子、硫原子、氧原子或C_1-2烷基和氫原子；Z代表鍵、氧原子、被氫原子或C_1-3烷基取代的氮原子、硫原子、任選被一個或兩個選自C_1-6烷基、羥基、C_1-6烷氧基、C_1-2全鹵化烷基或氨基的基團取代的亞甲基；R¹代表2、4或5-嘧啶環(huán)或4-吡啶環(huán)，該環(huán)任選被C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或鹵素原子取代；R²代表4-15元雜環(huán)基團，該基團任選被1至4個如權利要求1所定義的取代基取代；R³代表氫原子、C_1-6烷基或鹵素原子；R⁴代表氫原子或C_1-6烷基；R⁵代表氫原子、C_1-6烷基；R6代表氫原子、C_1-6烷基；R⁷代表氫原子或C_1-6烷基；且n代表0至3，且m代表1，以及包含上述化合物作為GSKk抑制劑的藥劑。文檔編號C07D403/12GK101679364SQ200880016237公開日2010年3月24日申請日期2008年5月14日優(yōu)先權日2007年5月16日發(fā)明者A·洛黑德,C·維羅尼奎,M·薩迪,P·亞伊徹申請人:賽諾菲-安萬特;田邊三菱制藥株式會社