專利名稱：：(硫代)氨基甲?；?環(huán)己烷衍生物的代謝產(chǎn)物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及(硫代)-氨基曱?；h(huán)己烷衍生物的代謝產(chǎn)物，特別涉及反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌溱-l-基]-乙基}-N，N-二甲基氨基甲?；?環(huán)己胺及其藥學(xué)可接受的鹽、包含其的藥物組合物和它們在治療和/或預(yù)防需要調(diào)節(jié)多巴胺受體的疾病中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：美國專利公開US2006/0229297披露了(硫代)-氨基曱?；?環(huán)己烷衍生物，它們是D3和02多巴胺受體亞型的優(yōu)選配基，具有式(I):其中R,,R2，X和n如本文定義。在匈牙利專利申請P0700339中披露的一個具體的化合物是反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-l-基]-乙基}-N，N-二甲基氨基甲?；?環(huán)己胺鹽酸化物，也稱作反式-1-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基-哌嗪-1-基]-乙基]-環(huán)己基}-3，3-二甲基-脲鹽酸化物，其結(jié)構(gòu)式如下所示反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌"秦-卜基]-乙基)-N，N-二曱基氨基甲?；?環(huán)己胺鹽酸化物是口服有效的，并且是非常有效的多巴胺D3/D2受體拮抗劑，與D,受體相比，其特別高效力地與D3受體結(jié)合。D3受體拮抗要比D2受體拮抗高約一個數(shù)量級，據(jù)信D3受體拮抗會抵消D2受體拮抗所產(chǎn)生的一些推體外系副作用。反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-l-基]-乙基}-N,N-二曱基氨基甲?；?環(huán)己胺鹽酸化物的另一個獨特的特征是在體內(nèi)它作為"多巴胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑，，發(fā)揮作用。在這個方面，其對于邊緣區(qū)具有優(yōu)先的多巴胺能作用，根據(jù)特定多巴胺能系統(tǒng)的功能狀態(tài)，其對于生物合成(和釋放)調(diào)節(jié)突觸前D2受體顯示(雙重的)激動和拮抗活性。這些化合物對于多巴胺D3受體具有高或非常高的親和力，對于多巴胺D2受體具有中度到高的親和力，這種組合使得對D3的親和力比對"的親和力高5-200倍。此外，這些化合物具有比對其他受體例如oc-l受體高得多的選擇性。以上述特定比例組合的雙重(即D3和D2)受體功能拮抗作用是特別重要的，因為它使得可以同時顯示調(diào)節(jié)03和D2受體的有益效果，卻不會出現(xiàn)各受體單獨作用時的已知缺點。除了對多巴胺03與D2的相對親和力增高以外，反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二曱基氨基甲?；?環(huán)己胺鹽酸化物對于其他受體位點例如5-HT2。、組胺&和腎上腺素能受體位點的效力較低，提示出現(xiàn)副作用例如錐體束外癥狀(EPS)和體重增加的可能性很小。這些化合物可以用于治療和/或預(yù)防需要調(diào)節(jié)多巴胺受體的病理學(xué)疾病。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及(硫代)-氨基甲酰基環(huán)己烷衍生物的代謝產(chǎn)物、特別涉及反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-l-基]-乙基}-N，N-二曱基氨基曱?；?環(huán)己胺及其藥學(xué)可接受的鹽，包含其的藥物組合物和它們在治療和/或預(yù)防需要調(diào)節(jié)多巴胺受體的疾病中的應(yīng)用。具體實施例方式本發(fā)明涉及分離的和/或精制的和/或合成的式(I)化合物的代謝產(chǎn)物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(!)其中Id和R,各自獨立地是氫、烷基、烯基、芳基、環(huán)烷基、芳?；?，或者l和R2與相鄰的氮原子一起形成雜環(huán)；X是0或S;n是1或2;和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對映體和/或鹽和/或水合物和/或溶劑合物和/或多晶型物。在一些實施方案中，本發(fā)明涉及式(II)和/或(III)的化合物其中Ri和R2各自獨立地是氫、烷基、烯基、芳基、環(huán)烷基、或芳?；蛘逺i和R2獨立地與相鄰的氮原子一起形成雜環(huán)；X是0或S;n是1或2;和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對映體和/或鹽和/或水合物和/或溶劑合物和/或多晶型物。在一個實施方案中，式(n)和/或(in)的化合物是純化的形式。在另一個實施方案中，式(n)和/或(in)的化合物是以基本上純的形式存在。在另一個實施方案中，式(n)和/或(ni)的化合物是被分離的和/或合成的。在一個實施方案中，式(n)的化合物由式(IIa)表示其中Ri，R2,X和n如上式(II)定義。在一些實施方案中，當(dāng)K和/或R2代表烷基時，該烷基部分是取代的或未取代的飽和爛基，其可以是直鏈或支鏈并包含約1-約6個碳原子(特別優(yōu)選1-4個碳原子)，并任選被一個或多個d—6烷氧羰基、芳基(例如，苯基)或(CH烷氧羰基)-CH烷基或其組合取代。在另外的實施方案中，l和R2與相鄰的氮原子一起形成雜環(huán)，其可以是飽和或不飽和的、任選被取代的、單環(huán)或二環(huán)的，其可以包含選自0、N或S的另外的雜原子。例如，該雜環(huán)可以是吡咯烷、旅漆、他咬或嗎啉。在另外的實施方案中，當(dāng)R!和/或l代表烯基時，該烯基部分可以具有2-7個碳原子和1-3個雙鍵。在另外的實施方案中，當(dāng)R:和/或R2代表芳基時，該芳基部分可以選自任選取代的單、二或三環(huán)芳基，例如但不限于，苯基、萘基、氟代壬基或蒽醌基(例如，苯基或萘基)。該芳基部分可以被一個或多個Cw烷氧基、三氟-d—6烷氧基、CH烷氧羰基、d—6烷酰基、芳基、Ch烷硫基、卣素、氰基或其組合取代。在另外的實施方案中，當(dāng)Ri和/或R2代表環(huán)烷基時，該環(huán)烷基部分可以選自任選取代的單、二或三環(huán)環(huán)烷基，例如環(huán)己基或金剛烷基。在另外的實施方案中，當(dāng)R!和/或R2代表芳?；鶗r，其芳基部分如上定義，例如是，苯基。在一些實施方案中，本發(fā)明涉及式(n)和/或(in)的化合物，其中l(wèi)和R2各自獨立地是氫，任選被一個或多個CH烷氧羰基、芳基或(CH烷氧羰基)-d-6烷基取代的直鏈或支鏈的Cw烷基，具有1-3個雙鍵的Cw烯基，任選被一個或多個Cw烷氧基、三氟-CH烷氧基、d-6烷氧羰基、d-6烷?；?、芳基、CH烷硫基、囟素或氰基取代的單、二或三環(huán)芳基，任選取代的單、二或三環(huán)環(huán)烷基，芳?；?，或者R！和/或R2與相鄰的氮原子一起形成雜環(huán)，其可以是飽和的或不飽和的任選取代的單環(huán)或二環(huán)，其可以包含選自0、N或S的另外的雜原子；X是0或S;n是1或2。在其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(11)和/或(III)的化合物，其中Ri和R,各自獨立地是氫，任選被一個或多個Cw烷氧羰基、苯基或(d—6烷氧羰基)-Cw烷基取代的直鏈或支鏈的CH烷基，具有1個雙鍵的Cw烯基，任選被一個或多個Cw烷氧基、三氟-d-6烷氧基、d-6烷氧羰基、Cw烷?；?、芳基、CH烷硫基、卣素或氰基取代的苯基或萘基，環(huán)己基，金剛烷基，苯甲酰基，或者R!和/或IU與相鄰的氮原子一起形成雜環(huán)，其可以是飽和的、任選被d-6烷基或羥基取代的單環(huán)，其可以包含選自0或N的另外的雜原子；X是0或S;和n是1或2。在另外的實施方案中，本發(fā)明涉及式(II)和/或(III)的化合物，其中R,和R2各自獨立地是氬，任選被Ch烷氧羰基或苯基取代的直鏈或支鏈的Cw烷基，烯丙基，任選被一個或多個d-6烷氧基、氰基或Cw烷?；〈谋交h(huán)己基，或者FU和/或R2與相鄰的氮原子一起形成任選被d-6烷基或羥基取代的吡咯烷、哌嗪、哌啶或嗎啉環(huán)；X是0或S;和n是l。在另外的實施方案中，R!和R2各自獨立地選自氫或烷基(例如，曱基)。在其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(n)和/或(ni)的化合物，其中K和R2各自獨立地是氫或甲基(例如，R,和R2都是氫，R!和R2中的一個是氫并且另一個是甲基，^和R2都是甲基)。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及反式_4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-l-基]-乙基}-N，N-二甲基氨基曱?；?環(huán)己胺的代謝產(chǎn)物，和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對映體和/或鹽和/或水合物和/或溶劑合物和/或多晶型物。在一些實施方案中，該代謝產(chǎn)物可以是葡糖苷酸、氧化化合物、單羥基化的化合物或硫酸共軛物。在一個實施方案中，反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-l-基]-乙基}-N，N-二甲基氨基甲?；?環(huán)己胺的代謝產(chǎn)物是以基本上純的形式存在。在另一個實施方案中，反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-l-基]-乙基}-N,N-二甲基氨基曱?；?環(huán)己胺的代謝產(chǎn)物是分離的。在另一個實施方案中，反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-l-基]-乙基)-N，N-二甲基氨基甲?；?環(huán)己胺的代謝產(chǎn)物是純化的形式。在另一個實施方案中，反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-l-基]-乙基}-N，N-二曱基氨基曱?；?環(huán)己胺的代謝產(chǎn)物是合成的。在另一個實施方案中，本發(fā)明的代謝產(chǎn)物選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對映體和/或鹽和/或水合物和/或溶劑合物和/或多晶型物。藥學(xué)可接受的鹽藥學(xué)可接受的鹽包括通過功能為堿的主要化合物與無機或有機酸例如鹽酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟腦磺酸、草酸、馬來酸、琥珀酸、檸檬酸、甲酸、氫溴酸、苯甲酸、酒石酸、富馬酸、水楊酸、扁桃酸和碳酸反應(yīng)而形成的鹽。藥學(xué)可接受的鹽也包括通過功能為酸的主要化合物與適當(dāng)?shù)膲A形成的例如鈉、鉀、鉤、鎂、銨和膽堿鹽。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會認(rèn)識到，通過使所要求保護的化合物與適當(dāng)?shù)臒o機或有機酸反應(yīng)，經(jīng)很多已知的方法中的任一種都可以制備所要求保護的化合物的酸加成鹽?？商娲?，可以通過本發(fā)明的化合物與適當(dāng)?shù)膲A反應(yīng)，經(jīng)很多已知的方法制備堿金屬鹽和堿土金屬鹽。下面是通過與無機或有機酸反應(yīng)可以獲得的鹽的其他例子乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、重硫酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、二葡糖酸鹽、環(huán)戊丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、氫溴酸鹽、氬碘酸鹽、2-幾基-乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、樸酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽和H"—酸鹽。在一個實施方案中，藥學(xué)可接受的鹽是鹽酸鹽。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員也會認(rèn)識到，用于本發(fā)明的一些化合物可以以不同的晶體形式存在。如本領(lǐng)域已知，多晶型是化合物結(jié)晶成一種以上的不同晶體或"多晶型"種類的能力。多晶型物是固態(tài)下化合物分子具有至少兩種不同的排列或多晶型形式的化合物的固體結(jié)晶相。可以通過相同的化學(xué)式或組成來定義任何給定化合物的多晶型形式，由于兩種不同化合物的晶體結(jié)構(gòu)不同，它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)是不同的。使用這些多晶型物在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員還會認(rèn)識到，用于本發(fā)明的一些化合物可以以不同的溶劑合物的形式存在。當(dāng)在結(jié)晶過程中溶劑分子摻入到化合物分子的晶體晶格結(jié)構(gòu)時，也會形成本發(fā)明化合物的溶劑合物。例如，適當(dāng)?shù)娜軇┖衔锇ㄋ衔?，例如一水合物、二水合物、倍半水合物和半水合物。使用這些溶劑合物在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員還會認(rèn)識到，就環(huán)己烷環(huán)的構(gòu)型而言，式(II)構(gòu)體和它們的混合物也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的化合物優(yōu)選是反式構(gòu)型。當(dāng)式(II)和/或(III)的某些化合物包含Cw烯基時，這些化合物可以以順式和/或反式異構(gòu)體的形式存在。這些化合物也在本發(fā)明的范圍內(nèi)，本發(fā)明包括所有這些異構(gòu)體及其混合物。式(ii)和/或(ni)的某些化合物也可以以立體異構(gòu)體和非對映體的形式存在。這樣的化合物和它們的混合物也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。特別是與藥學(xué)可接受的i形成的鹽,在沒有單;蟲說明時，式(n)和/或(ni)的化合物的含義獨立地是指游離堿或鹽。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員會認(rèn)識到，式(ii)和/或(iii)的化合物可以以不同的互變異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體的形式存在。所有這些化合物，包括順式異構(gòu)體、反式異構(gòu)體、非對映體混合物、外消旋混合物、對映體的非外消旋混合物、基本上純的和純的對映體都在本發(fā)明的范圍內(nèi)?；旧霞兊膶τ丑w包含不超過5%w/w的相應(yīng)的相反的對映體，優(yōu)選不超過2%，最優(yōu)選不超過1%。根據(jù)常規(guī)方法拆分外消旋混合物可以獲得光學(xué)異構(gòu)體，例如，通過使用旋光活性的酸或堿形成非對映異構(gòu)的鹽，或者形成共價非對映體。適當(dāng)?shù)乃岬睦邮蔷剖?、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸和樟腦磺酸?？梢愿鶕?jù)它們的物理和/或化學(xué)差異，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，例如通過色謙法或分步結(jié)晶將非對映體的混合物分離成它們的非對映單體。然后從分離的非對映異構(gòu)的鹽中釋放出旋光活性的堿或酸。分離旋光異構(gòu)體的一種不同的方法包括使用手性色i瞽(例如，手性HPLC柱)，具有或沒有常規(guī)誘導(dǎo)，進行最佳的選擇以使對映體的分離最大化。適當(dāng)?shù)氖中訦PLC柱是由Diacel制造的，例如，其中的Chiracel0D和Chiracel0J,所有都可以常規(guī)地選擇。也可以使用具有或沒有常規(guī)誘導(dǎo)的酶分離?？梢酝ㄟ^在手性合成方法中，在不會導(dǎo)致外消旋的反應(yīng)條件下使用旋光活性的原料得到旋光活性的式(n)和/或(ni)的化合物。此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員將會意識到，本發(fā)明化合物可以以不同的富含同位素的形式使用，例如富含2h、3h、nc、"c和/或"c。在一個具體的實施方案中，本發(fā)明化合物是氖化的?？梢酝ㄟ^在u.s.專利5,846,514和6，334，997中所述的方法來制備其氖化形式。如U.S.專利5，846，514和6,334，997所述，氘化可以改進藥物的效力并延長活性持續(xù)時間。可以使用各種方法來合成氖取代的化合物，例如如下面文章中所述Dean,DennisC.;Editor.RecentAdvancesintheSynthesisandApplicationsofRadiolabeledCompoundsforDrugDiscoveryandDevelopment.[In:Curr.,Pharm.Des.，2000;6(10)〗(2000),110pp.CAN133:68895AN2000:473538CAPLUS;Kabalka，GeorgeW.;Varma,RajenderS.Thesynthesisofradiolabeledcompoundsviaorganometal1icintermediates.Tetrahedron(1989)，45(21),660卜21，C0躍TETRABISSN:0040-4020.CAN112:20527AN1990:20527CAPUJS;和Evans,E.Anthony.Synthesisofradiolabeledcompounds,J.Radioanal.Chem.(1981),64(1-2),9-32.C0DEN:JRACBNISSN:0022-4081，CAN95:76229AN1981:476229CAPLUS。如果適用，本發(fā)明也涉及本文所述的化合物的有用形式，例如本發(fā)明的所有化合物的游離堿的形式、以及可以制備成功的藥學(xué)可接受的鹽或前藥形式。組合物本發(fā)明也包括本發(fā)明的代謝產(chǎn)物的藥物組合物，包含例如，一種或多種藥學(xué)可接受的載體?？梢允褂酶鞣N標(biāo)準(zhǔn)的參考，其中描述了適于給予本發(fā)明化合物的各種制劑的制備方'法。例ft口，在HandbookofPharmaceuticalExcipients，AmericanPharmaceuticalAssociation(最新版)；PharmaceuticalDosageForms:Tablets(Lieberman,Lachman和Schwartz編輯)最新版，由MarcelDekker，Inc.出版，以及Remington'sPharmaceuticalSciences(ArthurOsol編輯)，1553-1593(最新版)中包含了可能的制劑和制品的例子。物的給藥，例如，口服、經(jīng)鼻、胃腸外(皮下、靜脈、肌內(nèi)、胸骨內(nèi)以及通過輸注)、通過吸入、直腸、陰道、局部以及通過眼部施用?？梢允褂酶鞣N固體口服劑型來施用本發(fā)明的式(n)和/或(in)的化合物，所包括的固體劑型是片劑、軟膠嚢、膠嚢、小膠嚢、顆粒、錠劑和整裝散劑。本發(fā)明的多晶型物和溶劑合物可以單獨施用，或與各種藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑(例如蔗糖、甘露醇、乳糖、淀粉)和本領(lǐng)域已知的賦形劑(包括但不限于混懸劑、增溶劑、緩沖劑、粘合劑、崩解劑、防腐劑、著色劑、調(diào)味劑、潤滑劑等等)聯(lián)合施用。延時釋放的膠嚢、片劑和凝膠劑對于施用本發(fā)明的化合物也是有利的。也可以使用各種液體口服劑型來施用式(II)和/或(III)的化合物，包括水性和非水溶液、乳劑、混懸液、糖漿和酏劑。這些劑型也可以包含本領(lǐng)域已知的適當(dāng)?shù)亩栊韵♂寗?例如水)和本領(lǐng)域已知的適當(dāng)?shù)馁x形劑(例如防腐劑、潤濕劑、甜味劑、調(diào)味劑、以及乳化和/或混懸本發(fā)明化合物的試劑)。可以以等滲無菌溶液的形式例如靜脈內(nèi)注射本發(fā)明的多晶型物和溶劑合物。其他制劑也是可能的。該化合物與適當(dāng)?shù)馁x形劑例如可可脂、水楊酸酯和聚乙二醇一起來制備。陰道施用的制劑可以是陰道環(huán)、栓、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧劑，除活性成分外，其中還可包含本領(lǐng)域已知的適當(dāng)?shù)妮d體。對于局部施用，該藥物組合物可以是，適合施用于皮膚、眼、耳或鼻的乳膏、軟膏、搽劑、洗劑、乳劑、混懸劑、凝膠劑、溶液、糊劑、粉末、噴霧劑和滴劑的形式。局部施用也可以包括通過例如經(jīng)皮貼劑的方式經(jīng)皮施用。也可以制備成適合于吸入施用的氣霧劑。例如，用于治療呼吸道的疾病時，本發(fā)明的化合物可以以粉末的形式(例如，微粒化的)或者霧化的溶液或混懸液的形式通過吸入施用。氣霧劑可以置于加壓的可接受的拋射劑中。本發(fā)明也提供本發(fā)明的化合物在制備治療需要調(diào)節(jié)多巴胺受體、特別是多巴胺03和/或D2受體的疾病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明還提供治療需要調(diào)節(jié)多巴胺受體、特別是多巴胺D3和/或D2受體的疾病的方法。在其他實施方案中，本發(fā)明提供使用本發(fā)明的一種或多種化合物治療需要調(diào)節(jié)多巴胺D3和/或D2受體的疾病的方法。多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的功能障礙與多種神經(jīng)精神病和神經(jīng)變性疾病例如分別是精神分裂癥、藥物濫用和帕金森病的病理有關(guān)。多巴胺的作用是通過屬于D廣(D!，Ds)或D廣(D2，D3，D4)受體家族的至少5種不同的多巴胺受體介導(dǎo)的。D3受體已經(jīng)顯示出在腦多巴胺能系統(tǒng)中具有特征性的分布。即，發(fā)現(xiàn)其在某些邊緣結(jié)構(gòu)例如伏核和卡耶哈(Calleja)島中為高密度。因此，D3受體的優(yōu)先靶向?qū)τ诟羞x擇性地調(diào)節(jié)多巴胺能功能可能是有前景的途徑，并因此在數(shù)種異常情況例如精神分裂癥、情緒或認(rèn)知障礙以及成癮(參見，例如，Sokoloff,P.等人:Nature,1990，347,146;Schwartz,J.C，等人Clin.Neuropharmacol.1993,16，295;Levant，B.:Pharmacol.Rev.1997,49，231)，成癮(參見，例如，Pilla，C.等人:Nature1999，400，371)和帕金森病(參見，例如，Levant,B.等人CNSDrugs1999，12，391)或疼痛(參見，例如，Levant,B.等人Neurosci.Lett.2001，303，9)中提供了成功的治療措施。多巴胺D2受體廣泛分布在大腦中，已知參與眾多生理功能和病理狀況。D2拮抗劑廣泛用作例如抗精神病藥。但是，也公知02受體的巨大拮抗作用導(dǎo)致了不希望的副作用例如錐體束外運動癥狀、精神運動鎮(zhèn)靜作用或認(rèn)知障礙。這些副作用嚴(yán)重制約了D2拮抗劑化合物的治療應(yīng)用。(WongA.H.C.等人Neurosci.Biobehav.Rev.2003，27，269)在另一個方面，本發(fā)明提供一種治療需要優(yōu)先調(diào)節(jié)多巴胺03和/或D2受體的疾病的方法，該疾病例如為精神病(例如精神分裂癥、情感性分裂癥)、伴隨認(rèn)知損害的精神分裂癥、輕度到中度認(rèn)知缺陷、癡呆、與癡呆相關(guān)的精神病狀況、精神病性抑郁癥、躁狂癥、偏執(zhí)型精神障礙和妄想癥、強迫癥、運動障礙(例如帕金森病)、精神安定劑誘發(fā)的帕金森綜合征、遲發(fā)性運動障礙、進食障礙(例如神經(jīng)性貪食癥)、注意力缺陷、兒童多動癥、抑郁、焦慮、性功能障礙、睡眠障礙、嘔吐、攻擊行為、自閉癥和藥物濫用，該方法包括給有需要的患者施用有效量的本發(fā)明的化合物和/或組合物。本發(fā)明的具有D3優(yōu)選性的D3/D2拮抗劑的鄰選用途是治療精神分裂癥、情感性分裂癥、伴隨認(rèn)知損害的精神分裂癥、輕度到中度認(rèn)知缺陷、癡呆、與癡呆有關(guān)的精神病狀況、精神病性抑郁癥、躁狂癥、偏執(zhí)型精神障礙和妄想癥、強迫癥、運動障礙(例如帕金森病)、精神安定劑誘發(fā)的帕金森綜合征、抑郁、焦慮、藥物濫用(例如可卡因、酒精、尼古丁濫用)。上述兩種受體作用的特定組合允許同時顯示D3拮抗作用(例如認(rèn)知增強效果、對錐體束外運動癥狀的抑制、對藥物濫用的抑制作用)和D2拮抗作用(例如抗精神病效果)的有益作用。此外，該相同組合令人驚奇地消除了D2拮抗作用的不利特點(例如錐體束外癥狀、精神運動鎮(zhèn)靜作用、認(rèn)知障礙)。術(shù)語"基本上純"是指化合物的純度大于例如，約90%重量，例如大于約91%重量，大于約92%重量，大于約93%重量，大于約94%重量，大于約95%重量，大于約96%重量，大于約97%重量，大于約97.5%重量，大于約98%重量，大于約99%重量，大于約99.5%重量或大于約99.9%重量。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員很容易即可鑒別可以測定特定化合物的純度的方法。術(shù)語"治療"是指減輕、緩解、延遲、減小、逆轉(zhuǎn)、改善或防止患者的疾病的至少一種癥狀。術(shù)語"治療"也可以是指阻止、延遲疾病的發(fā)生(即，在疾病的臨床表現(xiàn)之前)和/或減小疾病發(fā)展或惡化的危險。"有效量"是指當(dāng)施用于患者(例如，哺乳動物)以治療疾病時，本發(fā)明的化合物的量足以影響疾病的治療，或者化合物的量足以調(diào)節(jié)多巴胺受體(特別是多巴胺02和/或多巴胺D3受體)以實現(xiàn)本發(fā)明的目的。根據(jù)化合物、疾病及其嚴(yán)重度、以及所要治療的患者的年齡、體重等等，"有效量"各不相同。施用治療性化合物為疾病或障礙的有效治療方案的個體或患者優(yōu)選是人，但是也可以是任何動物，包括在臨床試驗、篩選或活性實驗中的實驗室動物。因此，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員很容易即可意識到，本發(fā)明的方法、化合物和組合物特別適合施用于任何動物、特別是哺乳動物，包括但不限于，人，家畜例如貓科或犬科動物，農(nóng)場動物(例如但不限于牛、馬、山羊、綿羊和豬)，野生動物(不論是在戶外還是在動物園中)，研究用動物(例如小鼠、大鼠、兔、山羊、綿羊、豬、狗、貓等)，鳥類(例如雞、火雞、鳴鳥等)，即，適用于獸醫(yī)學(xué)用途。在一些實施方案中，本發(fā)明的化合物作為單一治療物施用。在其他實施方案中，本發(fā)明的化合物作為聯(lián)合治療的一部分施用。例如本發(fā)明的化合物與用于治療/預(yù)防/抑制或緩解本發(fā)明的化合物所用于治療的疾病或病癥的其他藥物或治療聯(lián)合使用?？梢酝ㄟ^其常用的途徑和量，與本發(fā)明的化合物同時或連續(xù)地來施用這些其他藥物。當(dāng)本發(fā)明的化合物與一種或多種其他藥物同時使用時，可以使用這樣一種藥物單位劑型，其除了本發(fā)明的化合物以外還包含上述其他藥物。因此，本發(fā)明的藥物組合物包括那些除本發(fā)明的化合物以外還包含一種或多種其他活性成分的組合物。本發(fā)明的化合物通常是以每日給藥方案施用(于成年患者)的，例如本發(fā)明的化合物為口服劑量1mg-500mg，例如10mg-400mg、特別是10mg-250rag，或者靜脈、皮下或肌內(nèi)劑量是0.1mg-100mg，例如0.1mg-50mg、特別是1-25mg。本發(fā)明的化合物可以以每日1-4次施用。本發(fā)明的化合物可以適當(dāng)?shù)厥┯靡赃B續(xù)治療一段時間，例如一周或更長。治療患有需要治療例如精神分裂癥或急性躁狂以及上述其他疾病的患者，包括施用根據(jù)例如但不限于本文所述組合物和劑型配制的治療有效量的式(n)和(ni)的化合物，基于它們的HPLC和MS特征，通過合成方法得到的本發(fā)明的化合物顯示出與在生物樣品中發(fā)現(xiàn)的化合物是相同的。下面的實施例僅是解釋說明本發(fā)明，而不應(yīng)當(dāng)認(rèn)為從任何方面限制本發(fā)明的范圍，因為在閱讀本內(nèi)容后本發(fā)明所包括的很多改變和等價方案對于本領(lǐng)域技術(shù)人員將會變得顯而易見。實施例根據(jù)下列方法合成本發(fā)明的代謝產(chǎn)物實施例1.反式-1-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-l-氧代-哌嗪-l-基]-乙基]-環(huán)己基}-3，3-二曱基-脲(化合物D)將0.8g(1.6mmol)反式-l-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嚷-l-基]-乙基]-環(huán)己基}-3，3-二甲基-脲溶于二氯甲烷(60ml)。滴入0.54g(2.4ramo1)3-氯過苯曱酸的二氯曱烷(10ml)溶液，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時。通過TLC檢測反應(yīng)。用飽和NaHC03溶液將該溶液洗滌2次，干燥有機層并真空蒸發(fā)。由快速色鐠法得到O.45g(63.3W的標(biāo)題化合物，熔點175-178'C。實施例2.反式-1-{4-[2_[4-(2，3-二氯-4-羥基-苯基)-哌噪-l-基]-乙基]-環(huán)己基}-3，3-二曱基-脲(化合物C)將O.92g(2mmol)反式-4-{2-[4-(2,3-二氯-4-甲氧基-苯基)-哌溱-1-基]-乙基}-環(huán)己胺的二鹽酸化物混懸于二氯甲烷(60ral)中，力口入三乙胺(l.26ml，9mmo1)，然后加入0.21ml(2.3mmol)N，N-二甲基氨曱酰氯。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌48小時。用水(2xl0ml)洗滌該溶液，干燥并真空蒸發(fā)。用快速色i瞽法精制，得到O.66g反式-l-H-[2-[4-(2，3-二氯-4-甲氧基-苯基)-哌嗪-l-基]-乙基]-環(huán)己基}-3，3-二甲基-脲，熔點196-198。C。將該產(chǎn)物溶于二氯甲烷(60ml)，然后在5。C下滴入6.4ml(6.4mmol)三溴化硼溶液(1M的CH2Ch溶液)，并將該混合物在室溫下攪拌24小時。通過TLC檢測反應(yīng)。加入4ml曱醇，然后加入25ml的飽和NaHC03溶液。在分離后，干燥有機層并真空蒸發(fā)。用快速色鐠法精制，得到0.4g的標(biāo)題化合物，熔點278-280°C。實施例3.反式-1-{4-[2-[4-(2，3-二氯-4-羥基-苯基)-哌嗪-l-基]-乙基]-環(huán)己基}-3-甲基-脲(化合物B)將1.38g(3mmol)反式-4-(2-[4-(2，3-二氯-4-曱氧基-苯基)-哌"秦-l-基]-乙基}-環(huán)己胺的二鹽酸化物混懸于干燥二氯甲烷(100ml)中，加入三乙胺(l.72ml，12.4mmol)并滴入溶于二氯曱烷的0.34g(1.14mmol)三光氣。室溫下攪拌l小時后，加入甲胺(33°/。的乙醇溶液)，并繼續(xù)攪拌20小時。蒸發(fā)該混合物。加入20ml水，過濾沉淀，用水洗滌，干燥。在曱醇中將產(chǎn)物重結(jié)晶，得到反式-l-{4-[2-[4-(2,3-二氯-4-甲氧基-苯基)-哌嗪-l-基]-乙基]-環(huán)己基}-3-曱基-脲(0.86g,65%)，熔點高于250°C。將該產(chǎn)物溶于二氯甲烷(60ml)，然后在5'C下滴入10ml(10mmol)三溴化硼溶液(1M的CH2Ch溶液)，并將該混合物在室溫下攪拌24小時。通過TLC檢測反應(yīng)。加入4ml甲醇并蒸發(fā)該混合物。加入35ml的飽和NaHC03溶液。過濾沉淀，用水洗滌并干燥，在甲醇中重結(jié)晶，得到0.34g的標(biāo)題化合物，熔點237-241'C。實施例4.反式-1-{4-[2-[4-(2,3-二氯-4-羥基-苯基)-哌嗪-l-基]-乙基]-環(huán)己基}-脲(化合物A)將1.38g(3mmol)反式-4-(2-[4-(2，3-二氯-4-曱氧基-苯基)-哌嗪-l-基]-乙基}-環(huán)己胺的二鹽酸化物混懸于干燥二氯甲烷(IOOml)中，加入三乙胺(1.72ml，12.4imnol)并滴入溶于二氯曱烷的0.34g(1.14mmol)三光氣。室溫下攪拌1小時后，加入氨水(20%的曱醇溶液)，并繼續(xù)攪拌20小時。蒸發(fā)該混合物。加入20ml水，過濾沉淀，用水洗滌，干燥。在甲醇中將產(chǎn)物重結(jié)晶，得到O.86g的反式-卜{4-[2-[4-(2，3-二氯-4-甲氧基-苯基)-哌嗪-l-基]-乙基]-環(huán)己基)-脲，熔點高于250X:。將該產(chǎn)物溶于二氯甲烷(60ml)，然后在5。C下滴入10ml(10mmol)三溴化硼溶液(lM的(^2(:12溶液)，并將該混合物在室溫下攪拌24小時。通過TLC檢測反應(yīng)。加入4ml曱醇并蒸發(fā)該混合物。加入35ml的飽和NaHC03溶液。過濾沉淀，用水洗滌并干燥，在甲醇中重結(jié)晶，得到0.37g的標(biāo)題化合物，熔點195-198。C。生物學(xué)試驗方法受體結(jié)合測定1,D3受體結(jié)合根據(jù)供應(yīng)商的說明(PackardBioscience,BioSignalPackardInc.Cat.No.6110139，TechnicalDataSheet),寸吏用[311〗-螺-底隆(0.85nM)作為配體，用氟哌啶醇(10iiM)測定非特異性結(jié)合，在大鼠重組03受體(在Sf9細(xì)胞中表達(dá))進行結(jié)合測定。2.D2受體結(jié)合根據(jù)Creese等人(EuropeanJournalofPharmacology,60，55-66,1979)所述，使用[3H]-螺哌隆(0.6nM)作為配體，在大鼠大腦紋狀體膜標(biāo)本上進行D2受體結(jié)合測定。在l)aM(+)-布他拉莫存在下測定非特異性結(jié)合。3.oc-l受體結(jié)合根據(jù)Greengrass和Bremmer(EuropeanJournalofPharmacology55:323-326，1979)所述的方法，使用[311]-旅唑溱(prasosin)(0.5nM)作為配體，在大鼠大腦皮質(zhì)膜標(biāo)本上進行ot-1受體結(jié)合測定研究。在lOiuM酚妥拉明存在下測定非特異性結(jié)合。所選擇的本發(fā)明的代謝產(chǎn)物的D3、D2和oc-l受體結(jié)合數(shù)據(jù)列于下表1中。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>本發(fā)明并不僅限于本文所述的具體實施方案的范圍。實際上，根據(jù)上述說明和所附的圖，本發(fā)明除了本文所述內(nèi)容以外的各種改變對于本領(lǐng)域技術(shù)人員將變得顯而易見。這些改變也落在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。此外，應(yīng)當(dāng)理解的是，所有的數(shù)值都是近似的(大約的)，是用于說明的。上下文引用的所有申請、專利和出版物的全部內(nèi)容都以其整體通過參考引入本文。權(quán)利要求1.分離的式(I)的化合物的代謝產(chǎn)物其中R1和R2各自獨立地是氫、烷基、烯基、芳基、環(huán)烷基、芳酰基，或者R1和R2與相鄰的氮原子一起形成雜環(huán)；X是O或S；n是1或2；和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對映體和/或鹽和/或水合物和/或溶劑合物和/或多晶型物。2.分離和/或合成的權(quán)利要求1的式(I)的化合物的代謝產(chǎn)物其中，式(I)的化合物是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>和/或其鹽和/或水合物和/或溶劑合物和/或多晶型物。3.分離和/或合成的式(II)的化合物其中R!和R2各自獨立地是氫、烷基、烯基、芳基、環(huán)烷基、芳?；?，或者Ri和R2與相鄰的氮原子一起形成雜環(huán)；X是0或S;n是1或2;和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對映體和/或鹽和/或水合物和/或溶劑合物和/或多晶型物。4.分離和/或合成的式(ni)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中R,和R,各自獨立地是氫、烷基、烯基、芳基、環(huán)烷基、芳?；蛘逺,和R2與相鄰的氮原子一起形成雜環(huán)；X是0或S;n是1或2;和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對映體和/或鹽和/或水合物和/或溶劑合物和/或多晶型物。5.權(quán)利要求3的化合物，其中式(II)由式(IIa)表示，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>("a)其中Ri、R2、X和n如上述式(II)中所定義的。6.權(quán)利要求3的化合物，其中Ri和R2各自獨立地是氫，任選被一個或多個CH烷氧羰基、芳基或(CH烷氧羰基)-Cw烷基取代的直鏈或支鏈的d—6烷基，具有1-3個雙鍵的Cw烯基，任選被一個或多個d-6烷氧基、三氟Cw烷氧基、d-6烷氧羰基、Cw烷?；?、芳基、C卜6烷硫基、鹵素或氰基取代的單、二或三環(huán)芳基，任選取代的單、二或三環(huán)環(huán)烷基，芳酰基，或者R！和/或R2與相鄰的氮原子一起形成雜環(huán)，其可以是飽和的或不飽和的任選取代的單環(huán)或二環(huán)，其可以包含選自0、N或S的另外的雜原子；X是氧；n是1。7.權(quán)利要求3的化合物，其中R:和R2各自獨立地是氫，任選被一個或多個d-6烷氧羰基、苯基或(CH烷氧羰基)-Cw烷基取代的直鏈或支鏈的Cw烷基，具有1個雙鍵的C2—7烯基，任選被一個或多個d-6烷氧基、三氟-d-6烷氧基、CH烷氧羰基、d-6烷?；?、芳基、CH烷硫基、卣素或氰基取代的苯基或萘基，環(huán)己基，金剛烷基，苯曱?；?，或者R:和/或R2與相鄰的氮原子一起形成雜環(huán)，其可以是飽和的，任選被Ch烷基或羥基取代的單環(huán)，其可以包含選自0或N的另外的雜原子；X是氧；n是1。8.權(quán)利要求3的化合物，其中R,和R2各自獨立地是氬，任選被Cw烷氧羰基或苯基取代的直鏈或支鏈的Cw烷基，烯丙基，任選被一個或多個Cw烷氧基、氰基或d-6烷?；〈谋交?，環(huán)己基，或者IU和/或R2與相鄰的氮原子一起形成任選被Cw烷基或羥基取代的吡咯烷、哌溱、哌啶或嗎啉環(huán)；X是氧；n是1。9.權(quán)利要求3的化合物，其中R,和R2各自獨立地是氫或烷基；X是氧；n是l。10.權(quán)利要求4的化合物，其中Ri和R2各自獨立地是氬，任選被一個或多個C卜6烷氧羰基、芳基或(CH烷氧羰基)-CH烷基取代的直鏈或支鏈的Ch坑基，具有1-3個雙鍵的C卜7烯基，任選被一個或多個Cw烷氧基、三氟d-6烷氧基、CH烷氧羰基、CH烷?；⒎蓟?、C卜6烷硫基、卣素或氰基取代的單、二或三環(huán)芳基，任選取代的單、二或三環(huán)環(huán)烷基，芳酰基，或者Ri和/或R2與相鄰的氮原子一起形成雜環(huán)，其可以是飽和的或不飽和的任選取代的單環(huán)或二環(huán)，其可以包含選自0、N或S的另外的雜原子；X是氧；n是1。11.權(quán)利要求4的化合物，其中l(wèi)和R2各自獨立地是氫，任選被一個或多個CH烷氧羰基、苯基或(CH烷氧羰基)-Cw烷基取代的直鏈或支鏈的Cw烷基，具有1個雙鍵的Cw烯基，任選被一個或多個CH烷氧基、三氟-CH烷氧基、d-6烷氧羰基、d—6烷?；?、芳基、d-6烷硫基、卣素或氰基取代的苯基或萘基，環(huán)己基，金剛烷基、苯曱?；?，或者R!和R2與相鄰的氬原子一起形成雜環(huán)，其可以是飽和的，任選被d—6烷基或羥基取代的單環(huán)，其可以包舍選自0或N的另外的雜原子；X是氧；n是1。12.權(quán)利要求4的化合物，其中Id和r2各自獨立地是氬，任選被d-6烷氧羰基或苯基取代的直鏈或支鏈的Cw烷基，烯丙基，任選被一個或多個C—6烷氧基、氰基或d-6烷?；〈谋交?，環(huán)己基，或者Ri和/或R2與相鄰的氮原子一起形成任選被CH烷基或羥基取代的吡咯烷、哌嗪、哌啶或嗎啉環(huán)；X是氧；n是1。13.權(quán)利要求4的化合物，其中R,和R2各自獨立地是氬或烷基；X是氧；且n是l。14.權(quán)利要求3-4任一項的化合物，選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對映體和/或鹽和/或水合物和/或溶劑合物和/或多晶型物。15.—種藥物組合物，包含分離的式(I)的化合物的代謝產(chǎn)物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中K和R,各自獨立地是氬、烷基、烯基、芳基、環(huán)烷基、芳酰基，或者R:和R2與相鄰的氮原子一起形成雜環(huán)；X是0或S;n是1或2;和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對映體和/或鹽和/或水合物和/或溶劑合物和/或多晶型物，以及一種或多種藥學(xué)可接受的載體。16.—種藥物組合物，包含式(II)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中Ri和112各自獨立地是氫、烷基、烯基、芳基、環(huán)烷基、或芳?；蛘逰和R2與相鄰的氮原子一起形成雜環(huán)；X是0或S;n是1或2;和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對映體和/或鹽和/或水合物和/或溶劑合物和/或多晶型物，以及一種或多種藥學(xué)可接受的載體。17.—種藥物組合物，包含式(III)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中Id和1各自獨立地是氫、烷基、烯基、芳基、環(huán)烷基、或芳?；?，或者Ri和R2與相鄰的氮原子一起形成雜環(huán)；X是0或S;n是1或2;和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對映體和/或鹽和/或水合物和/或溶劑合物和/或多晶型物，以及一種或多種藥學(xué)可接受的載體。18.—種藥物組合物，包含權(quán)利要求14的化合物和一種或多種藥學(xué)可接受的載體。19.治療和/或預(yù)防需要調(diào)節(jié)多巴胺受體的疾病的方法，包括給有此需要的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1-2任一項的化合物。20.治療和/或預(yù)防需要調(diào)節(jié)多巴胺受體的疾病的方法，包括給有此需要的患者施用治療有效量的權(quán)利要求3-14任一項的代謝產(chǎn)物。21.權(quán)利要求19-20任一項的治療和/或預(yù)防方法，其中多巴胺受體是多巴胺03受體和/或多巴胺D2受體。22.治療和/或預(yù)防需要調(diào)節(jié)多巴胺受體的疾病的方法，包括給有此需要的患者施用治療有效量的權(quán)利要求15-18任一項的組合物。23.權(quán)利要求22的治療和/或預(yù)防方法，其中多巴胺受體是多巴胺03受體和/或多巴胺D2受體。24.權(quán)利要求l-2任一項的代謝產(chǎn)物在制備治療和/或預(yù)防需要調(diào)節(jié)多巴胺受體的疾病的藥物中的應(yīng)用。25.權(quán)利要求3-14任一項的化合物在制備治療和/或預(yù)防需要調(diào)節(jié)多巴胺受體的疾病的藥物中的應(yīng)用。26.權(quán)利要求24-25任一項的應(yīng)用，其中多巴胺受體是多巴胺D3受體和/或多巴胺D2受體。全文摘要本發(fā)明涉及(硫代)-氨基甲酰基環(huán)己烷衍生物的代謝產(chǎn)物，特別涉及反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N，N-二甲基氨基甲?；?環(huán)己胺及其藥學(xué)可接受的鹽、包含它們的藥物組合物和它們在治療和/或預(yù)防需要調(diào)節(jié)多巴胺受體的疾病中的應(yīng)用。文檔編號C07D295/00GK101679330SQ200880016466公開日2010年3月24日申請日期2008年5月15日優(yōu)先權(quán)日2007年5月18日發(fā)明者B·基什,E·施米特,E·阿高內(nèi)瓊戈爾,I·杰爾詹,N·A·基爾施內(nèi)申請人:吉瑞工廠