專利名稱：具有糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合活性且具有導(dǎo)入了磺酸酯或磺酰胺結(jié)構(gòu)的苯基作為取代基的新 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為藥物有用的具有導(dǎo)入了磺酸酯或磺酰胺結(jié)構(gòu)的苯基作為取代基的新型1，2，3，4-四氫喹喔啉衍生物或其鹽。其衍生物或其鹽具有對(duì)糖皮質(zhì)激素受體的結(jié)合活性，作為非甾體結(jié)構(gòu)的糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑(糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑及/或糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑)有用。

背景技術(shù)：
糖皮質(zhì)激素受體是屬于核內(nèi)受體超家族的94kDa的配體-激活細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。已知此受體通過(guò)該轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用對(duì)糖·蛋白質(zhì)·脂肪等的代謝調(diào)節(jié)、免疫·炎癥反應(yīng)的抑制、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的激活、心血管系統(tǒng)功能的調(diào)節(jié)、基礎(chǔ)·應(yīng)激相關(guān)的體內(nèi)平衡等產(chǎn)生影響。已知作為糖皮質(zhì)激素受體相關(guān)的疾病，有糖尿病、肥胖等代謝異常疾病、腸炎、慢性阻塞性肺疾病等炎癥性疾病、膠原病等自身免疫疾病、哮喘、特應(yīng)性皮炎、過(guò)敏性鼻炎等過(guò)敏性疾病、精神病、阿爾茨海默病、藥物使用障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、高血壓、高鈣血癥、高胰島素血癥、高脂血癥等心血管系統(tǒng)疾病、導(dǎo)致神經(jīng)·免疫·內(nèi)分泌的平衡異常的體內(nèi)平衡相關(guān)疾病、青光眼等(非專利文獻(xiàn)1、專利文獻(xiàn)1)。
因此，一般認(rèn)為對(duì)糖皮質(zhì)激素受體具有結(jié)合活性的化合物作為上述疾病的預(yù)防及/或治療劑有用。
作為對(duì)糖皮質(zhì)激素受體具有結(jié)合活性的化合物，已知有皮質(zhì)醇、皮質(zhì)酮等生物體內(nèi)形成的糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑、地塞米松、潑尼松、潑尼松龍等合成糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑、RU486等非選擇性的糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑等(專利文獻(xiàn)1)。
另一方面，專利文獻(xiàn)2、專利文獻(xiàn)3等公開了具有1，2，3，4-四氫喹喔啉結(jié)構(gòu)的化合物。專利文獻(xiàn)2公開的化合物與必須具有羧基的蛋白酪氨酸磷酸酶抑制劑相關(guān)。而專利文獻(xiàn)3中公開了數(shù)量非常龐大的具有1，2，3，4-四氫喹喔啉結(jié)構(gòu)的化合物及其作為抗病毒劑的應(yīng)用。但是，所有文獻(xiàn)均沒有具體公開具有導(dǎo)入了磺酸酯或磺酰胺結(jié)構(gòu)的苯基作為取代基的1，2，3，4-四氫喹喔啉衍生物或其鹽。
非專利文獻(xiàn)1綜合臨床，54(7)，1951-2076(2005) 專利文獻(xiàn)1日本特開2002-193955號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)2國(guó)際公開第04/099192號(hào)說(shuō)明書 專利文獻(xiàn)3日本特開平5-148243號(hào)公報(bào)

發(fā)明內(nèi)容
具有導(dǎo)入了磺酸酯或磺酰胺結(jié)構(gòu)的苯基作為取代基的新型1，2，3，4-四氫喹喔啉衍生物或其鹽的合成研究及其衍生物的藥理作用的發(fā)現(xiàn)是一個(gè)非常有趣的課題。
本發(fā)明人等對(duì)具有新型化學(xué)結(jié)構(gòu)的具有導(dǎo)入了磺酸酯或磺酰胺結(jié)構(gòu)的苯基作為取代基的1，2，3，4-四氫喹喔啉衍生物或其鹽的合成進(jìn)行了研究，成功地創(chuàng)制出多種新型化合物。
其衍生物或其鹽的化學(xué)結(jié)構(gòu)的特征在于，下述通式(1)的A部具有磺酸酯或磺酰胺結(jié)構(gòu)。

另外，本發(fā)明人等研究了其衍生物或其鹽的藥理作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其衍生物或其鹽對(duì)糖皮質(zhì)激素受體具有優(yōu)異的結(jié)合活性，作為藥物有用，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明涉及下述通式(1)表示的化合物或其鹽及含有它們中至少一種的藥物組合物。另外，其藥物用途中的優(yōu)選發(fā)明是與糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑相關(guān)的發(fā)明。作為其對(duì)象疾病，可以舉出糖尿病、肥胖等代謝異常疾病、腸炎、慢性阻塞性肺疾病等炎癥性疾病、膠原病等自身免疫疾病、哮喘、特應(yīng)性皮炎、過(guò)敏性鼻炎等過(guò)敏性疾病、精神病、阿爾茨海默病、藥物使用障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、高血壓、高鈣血癥、高胰島素血癥、高脂血癥等心血管系統(tǒng)疾病、導(dǎo)致神經(jīng)·免疫·內(nèi)分泌的平衡異常的體內(nèi)平衡相關(guān)疾病、青光眼等。特別優(yōu)選的發(fā)明是與上述疾病的預(yù)防及/或治療劑相關(guān)的發(fā)明。

[R1表示可以具有取代基的低級(jí)烷基、可以具有取代基的低級(jí)環(huán)烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的雜環(huán)基或可以具有取代基的芳烷基； R2表示氫原子或可以具有取代基的低級(jí)烷基； R3表示氫原子或可以具有取代基的低級(jí)烷基； R4及R5相同或不同，表示氫原子或可以具有取代基的低級(jí)烷基； R6表示氫原子或可以具有取代基的低級(jí)烷基； R7表示氫原子、可以具有取代基的低級(jí)烷基、可以具有取代基的低級(jí)鏈烯基、可以具有取代基的低級(jí)炔基、可以具有取代基的環(huán)烷基、可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的雜環(huán)基； W表示氧原子、硫原子或NR8； R8表示氫原子或可以具有取代基的低級(jí)烷基； X表示氧原子或硫原子； Y表示可以具有取代基的低級(jí)亞烷基； Z表示氧原子、硫原子、NR9、OCO或OSO2； R9表示氫原子或可以具有取代基的低級(jí)烷基。以下相同。] 本發(fā)明提供作為藥物有用的具有導(dǎo)入了磺酸酯或磺酰胺結(jié)構(gòu)的苯基作為取代基的1，2，3，4-四氫喹喔啉衍生物或其鹽(以下稱作“本發(fā)明化合物”)。本發(fā)明化合物具有優(yōu)異的糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合活性，作為糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑有用。特別是期待作為下述疾病的預(yù)防或治療劑有用，所述疾病為糖尿病、肥胖等代謝異常疾病、腸炎、慢性阻塞性肺疾病等炎癥性疾病、膠原病等自身免疫疾病、哮喘、特應(yīng)性皮炎、過(guò)敏性鼻炎等過(guò)敏性疾病、精神病、阿爾茨海默病、藥物使用障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、高血壓、高鈣血癥、高胰島素血癥、高脂血癥等心血管系統(tǒng)疾病、導(dǎo)致神經(jīng)·免疫·內(nèi)分泌的平衡異常的體內(nèi)平衡相關(guān)疾病、青光眼等。

具體實(shí)施例方式 以下詳細(xì)說(shuō)明本說(shuō)明書中使用的文字(原子、基團(tuán)等)的定義。另外，以下文字的定義被用于其它文字的定義時(shí)，也適用各定義的優(yōu)選范圍及特別優(yōu)選范圍。
所謂“鹵原子”，表示氟、氯、溴或碘原子。
所謂“低級(jí)烷基”，表示碳原子數(shù)為1～8個(gè)的直鏈或支鏈的烷基。優(yōu)選碳原子數(shù)為1～6個(gè)的直鏈或支鏈烷基，較優(yōu)選碳原子數(shù)為1～4個(gè)的直鏈或支鏈的烷基。作為具體例，可以舉出甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基等。
所謂“低級(jí)鏈烯基”，表示碳原子數(shù)為2～8個(gè)的直鏈或支鏈的鏈烯基、優(yōu)選碳原子數(shù)為2～6個(gè)的直鏈或支鏈的鏈烯基、較優(yōu)選碳原子數(shù)為2～4個(gè)的直鏈或支鏈的鏈烯基。作為具體例，可以舉出乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、異丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丁烯基等。
所謂“低級(jí)炔基”，表示碳原子數(shù)為2～8個(gè)的直鏈或支鏈的炔基，優(yōu)選碳原子數(shù)為2～6個(gè)的直鏈或支鏈的炔基、較優(yōu)選碳原子數(shù)為2～4個(gè)的直鏈或支鏈的炔基。作為具體例，可以舉出乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、異丁炔基、異戊炔基等。
所謂“低級(jí)環(huán)烷基”，表示碳原子數(shù)為3～8個(gè)的環(huán)烷基，較優(yōu)選碳原子數(shù)為3～6個(gè)的環(huán)烷基。作為具體例，可以舉出環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。
所謂“芳基”，表示從碳原子數(shù)為6～14個(gè)的單環(huán)式芳香族烴基或2環(huán)式或3環(huán)式的稠合多環(huán)式芳香族烴中除去1個(gè)氫原子得到的殘基。作為具體例，可以舉出苯基、萘基、蒽基、菲基等。
所謂“雜環(huán)基”，表示從環(huán)內(nèi)具有選自氮原子、氧原子及硫原子中的1個(gè)或多個(gè)雜原子的飽和或不飽和單環(huán)式雜環(huán)或2環(huán)式或者3環(huán)式稠合多環(huán)式雜環(huán)中除去1個(gè)氫原子得到的殘基。
作為飽和單環(huán)式雜環(huán)的具體例，可以舉出環(huán)內(nèi)具有氮原子的吡咯烷、吡唑烷、咪唑烷、三唑烷、哌啶、六氫噠嗪、六氫嘧啶、哌嗪、高哌啶(homopiperidine)、高哌嗪(homopiperazine)環(huán)等；環(huán)內(nèi)具有氧原子的四氫呋喃、四氫吡喃環(huán)等；環(huán)內(nèi)具有硫原子的四氫噻吩、四氫噻喃環(huán)等；環(huán)內(nèi)具有氮原子和氧原子的噁唑烷、異噁唑烷、嗎啉環(huán)等；環(huán)內(nèi)具有氮原子和硫原子的噻唑烷、異噻唑烷、硫代嗎啉環(huán)等。
另外，上述飽和單環(huán)式雜環(huán)可以與苯環(huán)等稠合，形成二氫吲哚、二氫吲唑、二氫苯并咪唑、四氫喹啉、四氫異喹啉、四氫肉啉、四氫酞嗪、四氫喹唑啉、四氫喹喔啉、二氫苯并呋喃、二氫異苯并呋喃、色滿、異色滿、二氫苯并噻吩、二氫異苯并噻吩、硫色滿、異硫色滿、二氫苯并噁唑、二氫苯并異噁唑、二氫苯并噁嗪、二氫苯并噻唑、二氫苯并異噻唑、二氫苯并噻嗪、呫噸、4a-咔唑、

叮環(huán)等2環(huán)式或3環(huán)式稠合多環(huán)式雜環(huán)。
作為不飽和單環(huán)式雜環(huán)的具體例，可以舉出環(huán)內(nèi)具有氮原子的二氫吡咯、吡咯、二氫吡唑、吡唑、二氫咪唑、咪唑、二氫三唑、三唑、四氫吡啶、二氫吡啶、吡啶、四氫噠嗪、二氫噠嗪、噠嗪、四氫嘧啶、二氫嘧啶、嘧啶、四氫吡嗪、二氫吡嗪、吡嗪環(huán)等；環(huán)內(nèi)具有氧原子的二氫呋喃、呋喃、二氫吡喃、吡喃環(huán)等；環(huán)內(nèi)具有硫原子的二氫噻吩、噻吩、二氫噻喃、噻喃環(huán)等；環(huán)內(nèi)具有氮原子和氧原子的二氫噁唑、噁唑、二氫異噁唑、異噁唑、二氫噁嗪、噁嗪環(huán)等；環(huán)內(nèi)具有氮原子和硫原子的二氫噻唑、噻唑、二氫異噻唑、異噻唑、二氫噻嗪、噻嗪環(huán)等。
另外，上述不飽和單環(huán)式雜環(huán)可以與苯環(huán)等稠合形成吲哚、吲唑、苯并咪唑、苯并三唑、二氫喹啉、喹啉、二氫異喹啉、異喹啉、菲啶、二氫肉啉、肉啉、二氫酞嗪、酞嗪、二氫喹唑啉、喹唑啉、二氫喹喔啉、喹喔啉、苯并呋喃、異苯并呋喃、色烯、異色烯、苯并噻吩、異苯并噻吩、硫色烯、異硫色烯、苯并噁唑、苯并異噁唑、苯并噁嗪、苯并噻唑、苯并異噻唑、苯并噻嗪、吩噁嗪(phenoxazine)、咔唑、β-咔啉、菲啶、吖啶、菲繞啉、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪環(huán)等2環(huán)式或3環(huán)式稠合多環(huán)式雜環(huán)。
所謂“芳烷基”，表示低級(jí)烷基的氫原子被芳基取代的基團(tuán)。作為具體例，可以舉出芐基、苯乙基、苯基丙基、萘基甲基、蒽基甲基、菲基甲基等。
所謂“低級(jí)烷氧基”，表示羥基的氫原子被低級(jí)烷基取代得到的基團(tuán)。作為具體例可以舉出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、正庚氧基、正辛氧基、異丙氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、異戊氧基等。
所謂“芳氧基”，表示羥基的氫原子被芳基取代得到的基團(tuán)。作為具體例，可以舉出苯氧基、萘氧基、蒽基氧基、菲基氧基等。
所謂“低級(jí)烷氧基羰基”，表示甲酰基的氫原子被低級(jí)烷氧基取代得到的基團(tuán)。作為具體例，可以舉出甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、正丁氧基羰基、正戊氧基羰基、正己基氧基羰基、正庚基氧基羰基、正辛基氧基羰基、異丙氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、異戊氧基羰基等。
所謂“芳氧基羰基”，表示甲?；臍湓颖环佳趸〈玫降幕鶊F(tuán)。作為具體例，可以舉出苯氧基羰基、萘氧基羰基、蒽基氧基羰基、菲基氧基羰基等。
所謂“低級(jí)亞烷基”，表示碳原子數(shù)為1～8個(gè)的直鏈或支鏈的亞烷基，優(yōu)選碳原子數(shù)為1～6個(gè)的直鏈或支鏈的亞烷基，較優(yōu)選碳原子數(shù)為1～4個(gè)的直鏈或支鏈的亞烷基。作為具體例，可以舉出亞甲基、亞乙基、1，3-亞丙基、1，4-亞丁基、1，5-亞戊基、1，6-亞己基、1，7-亞庚基、1，8-亞辛基、甲基亞甲基、乙基亞甲基等。
所謂“低級(jí)烷基氨基”，表示氨基的一個(gè)或兩個(gè)氫原子被低級(jí)烷基取代得到的基團(tuán)。作為具體例，可以舉出甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、乙基(甲基)氨基等。
所謂“被低級(jí)烷基氨基取代的低級(jí)烷基氨基”，表示被1個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基氨基取代的低級(jí)烷基氨基。
所謂“被芳基取代的低級(jí)烷基氨基”，表示被1個(gè)或多個(gè)芳基取代的低級(jí)烷基氨基。
所謂“可以具有取代基的低級(jí)烷基”、“可以具有取代基的低級(jí)鏈烯基”、“可以具有取代基的低級(jí)炔基”及“可以具有取代基的低級(jí)亞烷基”，表示可以具有選自下述α1組中的1個(gè)或多個(gè)取代基的“低級(jí)烷基”、“低級(jí)鏈烯基”、“低級(jí)炔基”及“低級(jí)亞烷基”。
[α1組] 鹵原子、低級(jí)環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、羥基、低級(jí)烷氧基、芳氧基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基、芳氧基羰基、低級(jí)烷基氨基、被低級(jí)烷基氨基取代的低級(jí)烷基氨基、被芳基取代的低級(jí)烷基氨基、硝基及氰基。
所謂“可以具有取代基的低級(jí)環(huán)烷基”、“可以具有取代基的芳基”、“可以具有取代基的雜環(huán)基”及“可以具有取代基的芳烷基”，表示可以具有選自下述β1組中的1個(gè)或多個(gè)取代基的“低級(jí)環(huán)烷基”“芳基”、“雜環(huán)基”及“芳烷基”。
[β1組] 鹵原子、低級(jí)烷基、被鹵原子取代的低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、低級(jí)環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、羥基、低級(jí)烷氧基、被鹵原子取代的低級(jí)烷氧基、芳氧基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基、芳氧基羰基、硝基及氰基。
本發(fā)明中所謂“多個(gè)基團(tuán)”，各基團(tuán)可以相同也可以不同，其個(gè)數(shù)優(yōu)選為2或3個(gè)，特別優(yōu)選為2個(gè)。另外，氫原子和鹵原子也包含在“基團(tuán)”的概念中。
本發(fā)明中所謂“糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑”，是指通過(guò)與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合，呈現(xiàn)藥物作用的物質(zhì)。例如，可以舉出糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑、糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑等。
本發(fā)明化合物中所謂的“鹽”，只要是允許用作藥物的鹽即可，沒有特殊的限制，具體可以舉出與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等無(wú)機(jī)酸形成的鹽；與乙酸、富馬酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、己二酸、葡糖酸、葡庚糖酸、葡糖醛酸、對(duì)苯二甲酸、甲磺酸、乳酸、馬尿酸、1，2-乙二磺酸、羥乙基磺酸、乳糖酸、油酸、亞甲基雙羥萘酸(pamoic acid)、多聚半乳糖醛酸、硬脂酸、鞣酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、硫酸月桂酯、硫酸二甲酯、萘磺酸、磺基水楊酸等有機(jī)酸形成的鹽；與溴代甲烷、碘甲烷等形成的季銨鹽；與溴離子、氯離子、碘離子等鹵素離子形成的鹽；與鋰、鈉、鉀等堿金屬形成的鹽；與鈣、鎂等堿土類金屬形成的鹽；與鐵、鋅等形成的金屬鹽；與氨形成的鹽；與三亞乙基二胺、2-氨基乙醇、2，2-亞氨基雙(乙醇)、1-脫氧-1-(甲基氨基)-2-D-山梨醇、2-氨基-2-(羥基甲基)-1，3-丙二醇、普魯卡因、N，N-雙(苯基甲基)-1，2-乙二胺等有機(jī)胺形成的鹽等。
本發(fā)明化合物也可以為水合物或溶劑合物的狀態(tài)。
本發(fā)明化合物中存在幾何異構(gòu)體或光學(xué)異構(gòu)體時(shí)，上述異構(gòu)體也包含在本發(fā)明的范圍之中。
本發(fā)明化合物中存在質(zhì)子互變異構(gòu)性時(shí)，其互變異構(gòu)體也包含在本發(fā)明之中。
本發(fā)明化合物中存在多晶型及多晶型組(多晶型體系)時(shí)，上述多晶型體及多晶型組(多晶型體系)也包含在本發(fā)明之中。此處，所謂多晶型組(多晶型體系)是指通過(guò)上述晶體的制造、結(jié)晶、保存等的條件及狀態(tài)(需要說(shuō)明的是，本狀態(tài)中也包含制劑化后的狀態(tài))，晶型變化時(shí)各階段的各個(gè)晶型及其整個(gè)過(guò)程。
(a)作為本發(fā)明化合物的例子，可以舉出在通式(1)表示的化合物或其鹽中各基團(tuán)為以下所示的基團(tuán)的化合物或其鹽。

(a1)R1表示可以具有取代基的低級(jí)烷基、可以具有取代基的低級(jí)環(huán)烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的雜環(huán)基或可以具有取代基的芳烷基；及/或， (a2)R2表示氫原子或可以具有取代基的低級(jí)烷基；及/或， (a3)R3表示氫原子或可以具有取代基的低級(jí)烷基；及/或， (a4)R4及R5相同或不同，表示氫原子或可以具有取代基的低級(jí)烷基；及/或， (a5)R6表示氫原子或可以具有取代基的低級(jí)烷基；及/或， (a6)R7表示氫原子、可以具有取代基的低級(jí)烷基、可以具有取代基的低級(jí)鏈烯基、可以具有取代基的低級(jí)炔基、可以具有取代基的環(huán)烷基、可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的雜環(huán)基；及/或， (a7)W表示氧原子、硫原子或NR8；及/或， (a8)R8表示氫原子或可以具有取代基的低級(jí)烷基；及/或， (a9)X表示氧原子或硫原子；及/或， (a10)Y表示可以具有取代基的低級(jí)亞烷基；及/或， (a11)Z表示氧原子、硫原子、NR9、OCO或OSO2；及/或， (a12)R9表示氫原子或可以具有取代基的低級(jí)烷基。
即，在通式(1)表示的化合物中，可以舉出由上述(a1)、(a2)、(a3)、(a4)、(a5)、(a6)、(a7)、(a8)、(a9)、(a10)、(a11)及(a12)的組合構(gòu)成的化合物或其鹽。
(b)作為本發(fā)明化合物中的優(yōu)選例，可以舉出在通式(1)表示的化合物或其鹽中，各基團(tuán)為下述所示基團(tuán)的化合物或其鹽。
(b1)R1表示低級(jí)烷基、低級(jí)環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或芳烷基； R1為低級(jí)烷基時(shí)，該低級(jí)烷基可以具有選自下述基團(tuán)中的1個(gè)或多個(gè)取代基鹵原子、雜環(huán)基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷基氨基、被低級(jí)烷基氨基取代的低級(jí)烷基氨基及被芳基取代的低級(jí)烷基氨基； R1為芳基、雜環(huán)基或芳烷基時(shí)，該芳基、該雜環(huán)基或該芳烷基可以具有選自鹵原子、低級(jí)烷基、羥基及低級(jí)烷氧基中的1個(gè)或多個(gè)取代基；及/或， (b2)R2表示氫原子或低級(jí)烷基；及/或， (b3)R3表示氫原子或低級(jí)烷基；及/或， (b4)R4及R5相同或不同，表示氫原子或低級(jí)烷基；及/或， (b5)R6表示氫原子或低級(jí)烷基；及/或， (b6)R7表示環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基； R7為芳基或雜環(huán)基時(shí)，該芳基或該雜環(huán)基可以具有選自鹵原子、低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基及硝基中的1個(gè)或多個(gè)取代基；及/或， (b7)W表示氧原子或NR8；及/或， (b8)R8表示氫原子或低級(jí)烷基；及/或， (b9)X表示氧原子或硫原子；及/或， (b10)Y表示低級(jí)亞烷基；及/或， (b11)Z表示氧原子、硫原子、NR9或OCO；及/或， (b12)R9表示氫原子或低級(jí)烷基。
即，在通式(1)表示的化合物中，可以舉出由選自上述(b1)、(b2)、(b3)、(b4)、(b5)、(b6)、(b7)、(b8)、(b9)、(b10)、(b11)及(b12)中的1或2以上的各組合構(gòu)成的化合物或其鹽。另外，其選擇條件也可以與(a)的條件相組合。
(c)作為本發(fā)明化合物中的較優(yōu)選例，可以舉出在通式(1)表示的化合物或其鹽中，各基團(tuán)為下述所示的基團(tuán)的化合物或其鹽。
(c1)R1表示低級(jí)烷基、低級(jí)環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或芳烷基； R1為低級(jí)烷基時(shí)，該低級(jí)烷基可以具有選自鹵原子、雜環(huán)基、低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷基氨基、被低級(jí)烷基氨基取代的低級(jí)烷基氨基及被芳基取代的低級(jí)烷基氨基中的1個(gè)或多個(gè)取代基； R1為芳基時(shí)，該芳基可以具有選自鹵原子、低級(jí)烷基及低級(jí)烷氧基中的1個(gè)或多個(gè)取代基； R1為芳烷基時(shí)，該芳烷基可以具有選自鹵原子及低級(jí)烷基中的1個(gè)或多個(gè)取代基；及/或， (c2)R2表示低級(jí)烷基；及/或， (c3)R3表示氫原子；及/或， (c4)R4及R5表示低級(jí)烷基；及/或， (c5)R6表示低級(jí)烷基；及/或， (c6)R7表示芳基或雜環(huán)基； R7為芳基時(shí)，該芳基可以具有選自鹵原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基及硝基中的1個(gè)或多個(gè)取代基； R7為雜環(huán)基時(shí)，該雜環(huán)基可以具有1個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基作為取代基；及/或， (c7)W表示氧原子或NR8；及/或， (c8)R8表示氫原子；及/或， (c9)X表示氧原子；及/或， (c10)Y表示低級(jí)亞烷基；及/或， (c11)Z表示氧原子、NR9或OCO；及/或， (c12)R9表示氫原子。
即，在通式(1)表示的化合物中，可以舉出由選自上述(c1)、(c2)、(c3)、(c4)、(c5)、(c6)、(c7)、(c8)、(c9)、(c10)、(c11)及(c12)中的1或2以上的各組合構(gòu)成的化合物或其鹽。另外，其選擇的條件也可以與(a)及/或(b)的條件相組合。
(d)作為本發(fā)明化合物中的更優(yōu)選例之一，可以舉出滿足下述條件的化合物或其鹽。
在通式(1)中，R4及R5為甲基及滿足上述(a)、(b)及/或(c)的條件的化合物或其鹽。
(e)作為本發(fā)明化合物中的更優(yōu)選例之一，可以舉出滿足下述條件的化合物或其鹽。
在通式(1)中，R6為甲基及滿足上述(a)、(b)及/或(c)的條件的化合物或其鹽。
(f)作為本發(fā)明化合物中的更優(yōu)選例之一，可以舉出滿足下述條件的化合物或其鹽。
在通式(1)中，R7的雜環(huán)基為噻吩及滿足上述(a)、(b)及/或(c)的條件的化合物或其鹽。
(g)作為本發(fā)明化合物中的更優(yōu)選例之一，可以舉出滿足下述條件的化合物或其鹽。
在通式(1)中，X為氧原子及滿足上述(a)及/或(b)的條件的化合物或其鹽。
(h)作為本發(fā)明化合物中的更優(yōu)選例之一，可以舉出滿足下述條件的化合物或其鹽。
在通式(1)中，Y為亞甲基及滿足上述(a)、(b)及/或(c)的條件的化合物或其鹽。
(i)作為本發(fā)明化合物中的R1SO2-W-的取代位置，可以舉出在通式(1)中R1SO2-W-在苯環(huán)的4位或5位取代的情況，較優(yōu)選在4位取代的情況。
需要說(shuō)明的是，特別優(yōu)選滿足所述條件(i)和上述(a)、(b)及/或(c)的條件的化合物或其鹽。
(j)作為本發(fā)明化合物中的R2O-的取代位置，可以舉出在通式(1)中，R2O-在苯環(huán)的2位取代的情況。
需要說(shuō)明的是，特別優(yōu)選滿足所述條件(j)和上述(a)、(b)及/或(c)的條件的化合物或其鹽。
(k)作為本發(fā)明化合物中的特別優(yōu)選具體例，可以舉出下述化合物或其鹽。
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(2-甲氧基-4-甲基磺?；趸交?-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮。
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(2-甲氧基-4-苯基磺?；趸交?-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮。
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(2-甲氧基-4-三氟甲基磺?；趸交?-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮。
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(2-甲氧基-4-丙基磺酰基氧基苯基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮。
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2-甲氧基-4-(呋喃-2-基磺?；趸?苯基]-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(2-甲氧基-4-甲基磺?；趸交?-8-(5-甲基噻吩-2-基羰基氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-[4-(2-氯苯基磺酰基氧基)-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(4-芐基磺?；趸?2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮。
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基羰基乙基磺?；趸?苯基]-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(4-丁基磺?；趸?2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(4-乙基磺?；趸?2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮。
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(4-異丙基磺?；趸?2-甲氧基苯基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮。
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2-甲氧基-4-(4-甲基芐基磺?；趸?苯基]-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-[4-(4-氯芐基磺?；趸?-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮。
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(4-異丁基磺?；趸?2-甲氧基苯基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮。
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2-甲氧基-4-(3，3，3-三氟丙基磺酰基氧基)苯基]-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(4-環(huán)丙基磺?；趸?2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮。
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(2-甲氧基-4-甲基磺酰基氨基苯基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-[4-(2-氯芐基磺酰基氧基)-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮。
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2-甲氧基-4-(2-甲基芐基磺?；趸?苯基]-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(4-環(huán)戊基磺?；趸?2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(4-環(huán)己基磺?；趸?2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮。
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2-甲氧基-4-(3-甲基芐基磺?；趸?苯基]-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(4-環(huán)丙基磺?；趸?2-甲氧基苯基)-8-(5-甲基噻吩-2-基羰基氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-[2-甲氧基-4-(3，3，3-三氟丙基磺?；趸?苯基]-8-(5-甲基噻吩-2-基羰基氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(4-異丁基磺?；趸?2-甲氧基苯基)-8-(5-甲基噻吩-2-基羰基氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(2-甲氧基-4-丙基磺?；趸交?-8-(5-甲基噻吩-2-基羰基氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(4-異丙基磺?；趸?2-甲氧基苯基)-8-(5-甲基噻吩-2-基羰基氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(4-環(huán)戊基磺?；趸?2-甲氧基苯基)-8-(5-甲基噻吩-2-基羰基氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(2-甲氧基-4-甲基磺酰基氧基苯基)-8-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(4-環(huán)丙基磺?；趸?2-甲氧基苯基)-8-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(2-甲氧基-4-甲基磺?；趸交?-8-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮。
·8-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)-7-[2-甲氧基-4-(3，3，3-三氟丙基磺?；趸?苯基]-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(4-異丙基磺?；趸?2-甲氧基苯基)-8-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(4-環(huán)丙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(4-環(huán)丙基磺?；趸?2-甲氧基苯基)-8-(2-甲基-5-硝基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-[2-甲氧基-4-(3，3，3-三氟丙基磺酰基氧基)苯基]-8-(2-甲基-5-硝基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(2-甲氧基-4-甲基磺?；趸交?-8-(2-甲基-5-硝基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(2-甲氧基-4-丙基磺?；趸交?-8-(4-甲基苯甲酰氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮。
·8-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-7-[2-甲氧基-4-(3，3，3-三氟丙基磺酰基氧基)苯基]-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(4-異丁基磺?；趸?2-甲氧基苯基)-8-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(4-環(huán)丙基磺?；趸?2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮。
·8-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-7-(2-甲氧基-4-丙基磺酰基氧基苯基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(4-芐基氨基丙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮。
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(2-甲氧基-4-丙基氨基丙基磺酰基氧基苯基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮。
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2-甲氧基-4-(嗎啉-4-基)丙基磺?；趸交鵠-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮。
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2-甲氧基-4-(哌啶-1-基)氯丙基磺酰基氧基苯基]-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮。
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2-甲氧基-4-(N-二甲基氨基乙基-N-甲基)氨基丙基磺?；趸交鵠-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮。
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2-甲氧基-4-(N-甲基-N-甲基氨基乙基)氨基丙基磺?；趸交鵠-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮。
本發(fā)明化合物可以通過(guò)以下方法制造。需要說(shuō)明的是，對(duì)于各具體的制造方法，在下述實(shí)施例的“制備例項(xiàng)”中進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。另外，這些示例用于更好地理解本發(fā)明，并不限定本發(fā)明的范圍。需要說(shuō)明的是，下述合成途徑中所示的hal表示鹵原子，F(xiàn)moc表示9-芴基甲氧基羰基、PG表示保護(hù)基(Protective Group)。
本發(fā)明化合物(I)-(a)(通式(1)中X為氧原子，Z為氧原子、硫原子、OCO、OSO2的化合物)可以根據(jù)合成途徑1合成。即，在N，N-二甲基甲酰胺(以下稱為“DMF”)、四氫呋喃(以下稱為“THF”)、1，4-二氧雜環(huán)己烷、二氯甲烷等有機(jī)溶劑中，在三乙胺、碳酸鉀等堿存在下，使化合物(II)和對(duì)應(yīng)的鹵化物(III)在0℃～50℃下反應(yīng)1小時(shí)～24小時(shí)，由此可以得到本發(fā)明化合物()-(a)。

合成途徑1 本發(fā)明化合物(I)-(b)(在通式(1)中，X為氧原子、Z為NR9且R9為氫原子的化合物)可以根據(jù)合成途徑2合成。即，在DMF、THF、1，4-二氧雜環(huán)己烷、二氯甲烷等有機(jī)溶劑中，在三乙胺、碳酸鉀等堿存在下，使化合物(IV)和對(duì)應(yīng)的鹵化物(III)在0℃～50℃下反應(yīng)1小時(shí)～24小時(shí)，由此可以得到化合物(V)。在DMF、二氯甲烷等有機(jī)溶劑中，在哌啶等堿存在下，將得到的化合物(V)在0℃～50℃下處理5分鐘～24小時(shí)，由此可以得到本發(fā)明化合物(I)-(b)。

合成途徑2 化合物(II)-(a)(在上述化合物(II)中，W為氧原子、Y為亞甲基、Z為氧原子的化合物)可以根據(jù)合成途徑3合成。即，在DMF、1，4-二氧雜環(huán)己烷、乙醇、甲苯、水等溶劑中，在碳酸銫、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸鉀等堿和雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)或四(三苯基膦)鈀(0)等催化劑存在下，使化合物(VI)和對(duì)應(yīng)的硼化合物(VII)在50℃～120℃下反應(yīng)10分鐘～48小時(shí)，由此可以得到化合物(VIII)。將得到的化合物(VIII)的保護(hù)基在適當(dāng)?shù)臈l件下進(jìn)行脫保護(hù)，由此可以得到化合物(II)-(a)。

合成途徑3 另外，化合物(II)-(b)(在上述化合物(II)中，W為NH、Y為亞甲基、Z為氧原子的化合物)可以根據(jù)合成途徑4合成。即，在DMF、1，4-二氧雜環(huán)己烷、乙醇、甲苯、水等溶劑中，在碳酸銫、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸鉀等堿和雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)或四(三苯基膦)鈀(0)等催化劑存在下，使化合物(VI)和對(duì)應(yīng)的硼化合物(IX)在50℃～120℃下反應(yīng)10分鐘～48小時(shí)，由此可以得到化合物(X)。在DMF、甲醇等溶劑中，在氯化錫(II)或鐵等還原劑存在下，使得到的化合物(X)在室溫～100℃下反應(yīng)1小時(shí)～24小時(shí)，由此可以得到化合物(II)-(b)。

合成途徑4 化合物(VI)可以根據(jù)合成途徑5合成。即，在苯、THF等有機(jī)溶劑中，在三苯基膦、三丁基膦等膦和偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二異丙酯、1，1’-(偶氮基二羰基)二哌啶等試劑存在下，使化合物(XI)和對(duì)應(yīng)的苯酚(XII)在室溫下反應(yīng)1小時(shí)～2日，由此可以得到化合物(VI)。

合成途徑5 化合物(II)-(c)(在上述化合物(II)中，W為氧原子、Y為亞甲基、Z為OCO的化合物)可以根據(jù)合成途徑6合成。即，在DMF、1，4-二氧雜環(huán)己烷、乙醇、甲苯、水等溶劑中，在碳酸銫、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸鉀等堿和雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)或四(三苯基膦)鈀(0)等催化劑存在下，使化合物(XIII)和對(duì)應(yīng)的硼化合物(VII)在50℃～120℃下反應(yīng)10分鐘～48小時(shí)，由此可以得到化合物(XIV)。在乙醚、THF等有機(jī)溶劑中，在氫化鋰鋁等還原劑存在下，將得到的化合物(XIV)在0℃～50℃下處理1小時(shí)～24小時(shí)，由此可以得到化合物(XV)。在二氯甲烷、THF等有機(jī)溶劑中，在三乙胺、DIEA等堿存在下，使得到的化合物(XV)和甲磺酰氯在0℃～室溫下反應(yīng)30分鐘～24小時(shí)后，在DMF、THF、乙醇等有機(jī)溶劑中，在碳酸鉀、氫化鈉等堿存在下，使對(duì)應(yīng)的羧酸(XVI)在0℃～100℃下反應(yīng)1小時(shí)～48小時(shí)，由此可以得到化合物(XVII)。在DMF、THF、1，4-二氧雜環(huán)己烷、二氯甲烷等有機(jī)溶劑中，在碳酸銫、碳酸鉀等堿存在下，使得到的化合物(XVII)和對(duì)應(yīng)的鹵化物(XVIII)在0℃～50℃下反應(yīng)1小時(shí)～24小時(shí)，由此可以得到化合物(XIX)。在適當(dāng)?shù)臈l件將得到的化合物(XIX)的保護(hù)基進(jìn)行脫保護(hù)，由此可以得到化合物(II)-(c)。

合成途徑6 化合物(IV)-(a)(在化合物(IV)中W為氧原子、Y為亞甲基的化合物)可以根據(jù)合成途徑7合成。即，在二氯甲烷、THF等有機(jī)溶劑中，在三乙胺、DIEA等堿存在下，使化合物(XI)和甲磺酰氯在0℃～室溫下反應(yīng)30分鐘～24小時(shí)，由此可以得到化合物(XX)。在DMF、THF、乙醇等有機(jī)溶劑中，在碳酸鉀、氫化鈉等堿存在下，使化合物(XX)和對(duì)應(yīng)的胺(XXI)在0℃～100℃下反應(yīng)1小時(shí)～48小時(shí)，由此可以得到化合物(XXII)。在DMF、1，4-二氧雜環(huán)己烷、乙醇、甲苯、水等溶劑中，在碳酸銫、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸鉀等堿和雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)或四(三苯基膦)鈀(0)等催化劑存在下，使得到的化合物(XXII)和對(duì)應(yīng)的硼化合物(VII)在50℃～120℃下反應(yīng)1小時(shí)～48小時(shí)，由此可以得到化合物(XXIII)。在1，4-二氧雜環(huán)己烷、水等溶劑中，在碳酸氫鈉等堿存在下，使得到的化合物(XXIII)和9-芴基甲氧基羰基氯在0℃～50℃下反應(yīng)1小時(shí)～24小時(shí)，由此可以得到化合物(XXIV)。在適當(dāng)?shù)臈l件下將得到的化合物(XXIV)的保護(hù)基進(jìn)行脫保護(hù)，由此可以得到化合物(IV)-(a)。

合成途徑7 上述化合物(XI)-(a)(在上述化合物(XI)中R3為氫原子的化合物)及(XIII)-(a)(在上述化合物(XIII)中R3為氫原子的化合物)可以根據(jù)合成途徑8合成。即，在甲醇、乙醇、DMF等有機(jī)溶劑中，在氯化錫(II)、鐵等還原劑存在下，將化合物(XXV)在50℃～120℃下處理1小時(shí)～12小時(shí)，由此可以得到化合物(XXVI)。在二氯甲烷、THF等有機(jī)溶劑中，在三乙胺、DIEA等堿存在下，將得到的化合物(XXVI)和乙酰氯、乙酸酐等乙?；瘎┰?℃～50℃下處理1小時(shí)～12小時(shí)，由此可以得到化合物(XXVII)。在水等溶劑中，在硫酸等酸存在下，使得到的化合物(XXVII)和硝酸在-20℃～室溫下反應(yīng)30分鐘～12小時(shí)，由此可以得到化合物(XXVIII)。在甲醇等有機(jī)溶劑中，在三氟化硼乙醚絡(luò)合物等酸存在下，將得到的化合物(XXVIII)在50℃～回流溫度下處理1小時(shí)～12小時(shí)，由此可以得到化合物(XXIX)。在碳酸銫、碳酸鉀等堿存在下，使得到的化合物(XXIX)和對(duì)應(yīng)的鹵化物(XXX)在50℃～120℃下反應(yīng)1小時(shí)～120小時(shí)，由此可以得到化合物(XXXI)。在甲醇、乙醇、DMF等有機(jī)溶劑中，在氯化錫(II)、鐵等還原劑存在下，將得到的化合物(XXXI)在50℃～120℃下處理1小時(shí)～12小時(shí)，由此可以得到化合物(XIII)。在乙醚、THF等有機(jī)溶劑中，在氫化鋰鋁等還原劑存在下，將得到的化合物(XIII)在0℃～50℃下處理1小時(shí)～24小時(shí)，由此可以得到化合物(XXXII)。在DMF、THF、1，4-二氧雜環(huán)己烷、二氯甲烷等有機(jī)溶劑中，在碳酸銫、碳酸鉀等堿存在下，使得到的化合物(XXXII)和對(duì)應(yīng)的鹵化物(XVIII)在0℃～50℃下反應(yīng)1小時(shí)～24小時(shí)，由此可以得到化合物(XI)。

合成途徑8 如上所述糖皮質(zhì)激素受體與多種疾病的發(fā)生有關(guān)，所以對(duì)糖皮質(zhì)激素受體具有優(yōu)異的結(jié)合活性的本發(fā)明化合物作為糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑有用。對(duì)于其藥理效果的詳細(xì)內(nèi)容在下述實(shí)施例“藥理試驗(yàn)項(xiàng)”中進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。
本發(fā)明化合物可以口服給藥也可以非口服給藥。作為給藥劑型，可以舉出片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、注射劑、滴眼劑、栓劑、透皮吸收劑、軟膏劑、氣霧劑(包括吸入劑)等，上述劑型可以使用常用的技術(shù)進(jìn)行制劑化。
例如，片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑等口服制劑，可以根據(jù)需要使用必要量的下述物質(zhì)進(jìn)行配制乳糖、甘露糖、淀粉、結(jié)晶纖維素、輕質(zhì)硅酸酐、碳酸鈣、磷酸氫鈣等賦形劑、硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉等潤(rùn)滑劑、淀粉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮等粘合劑、羧甲基纖維素、低取代度羥丙基甲基纖維素、檸檬酸鈣等崩解劑、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、有機(jī)硅樹脂等包衣劑、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、芐醇等穩(wěn)定劑、甜味料、酸味料、香料等除味除臭劑等。
另外，注射劑、滴眼劑等非口服制劑可以根據(jù)需要使用必要量的下述物質(zhì)進(jìn)行配制氯化鈉、濃甘油、丙二醇、聚乙二醇、氯化鉀、山梨醇、甘露糖等等滲劑、磷酸鈉、磷酸氫鈉、乙酸鈉、檸檬酸，冰醋酸、氨丁三醇等緩沖劑、聚山梨酸酯80、硬脂酸-40-聚烴氧基酯、聚氧乙烯醚60氫化蓖麻油等表面活性劑、檸檬酸鈉、依地酸鈉等穩(wěn)定劑、苯扎氯銨、對(duì)羥基苯甲酸酯、芐索氯銨(benzethonium chloride)、對(duì)羥基苯甲酸酯、苯甲酸鈉、氯丁醇、山梨酸等防腐劑、鹽酸、檸檬酸、磷酸、冰醋酸、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉等pH調(diào)節(jié)劑、芐醇等鎮(zhèn)痛劑(soothing agent)等。
本發(fā)明化合物的給藥量可以根據(jù)癥狀、年齡、劑型等適當(dāng)?shù)剡x擇使用。例如，口服制劑通常每1日0.01～1000mg、優(yōu)選1～100mg，1次或分成數(shù)次給與。另外，滴眼劑通常1次或分成數(shù)次給與濃度為0.0001％～10％(w/v)、優(yōu)選0.01％～5％(w/v)的制劑。
以下給出本發(fā)明化合物的制備例、制劑例及藥理試驗(yàn)的結(jié)果。需要說(shuō)明的是，這些示例用于更好地理解本發(fā)明，并不限定本發(fā)明的范圍。
[制造例] 參考例1 7-溴-8-羥基甲基-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮(參考化合物1) 5-氨基-2-溴苯甲酸甲酯(參考化合物1-(1)) 將2-溴-5-硝基苯甲酸甲酯(25.3g、97.3mmol)溶解于無(wú)水甲醇(500mL)中，加入氯化錫(II)(93.3g、487mmol)，加熱回流2小時(shí)。將反應(yīng)液放冷，加入乙酸乙酯(500mL)及水(100mL)，用4N氫氧化鈉水溶液中和，用硅藻土過(guò)濾。在減壓下濃縮濾液，加入乙酸乙酯(200mL)，用飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL、2次)、水(200mL)及飽和食鹽水(200mL)依次洗滌。用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑，由此得到為黃色油狀物的標(biāo)題參考化合物(21.0g)。(收率94％) [表1]
5-乙?；被?2-溴苯甲酸甲酯(參考化合物1-(2)) 將5-氨基-2-溴苯甲酸甲酯(參考化合物1-(1)、21.0g、91.2mmol)、三乙胺(19.0mL、137mmol)溶解于無(wú)水二氯甲烷(450mL)中，在冰冷下經(jīng)30分鐘滴加乙酰氯(13.0mL、182mmol)，然后在0℃下攪拌2小時(shí)。用水(200mL、2次)、飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL、2次)及飽和食鹽水(200mL)依次洗滌反應(yīng)液，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。用己烷-乙酸乙酯(20∶1)過(guò)濾得到所得的殘留物，由此得到為淡黃色固體的標(biāo)題參考化合物(24.2g)。(收率98％) [表2]
3-乙酰基氨基-6-溴-2-硝基苯甲酸甲酯(參考化合物1-(3)) 在0℃下，于濃硫酸(150mL)中慢慢加入5-乙酰基氨基-2-溴苯甲酸甲酯(參考化合物1-(2)、18.5g、68.1mmol)后，經(jīng)1小時(shí)滴加濃硝酸(150mL)。攪拌30分鐘后，將反應(yīng)液加至冰水(1L)中，用乙酸乙酯(500mL、2次)萃取。用水(1L、2次)、飽和碳酸氫鈉水溶液(1L)及飽和食鹽水(1L)依次洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得的殘留物用硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到為黃色固體的標(biāo)題參考化合物(13.4g)。(收率62％) [表3]
3-氨基-6-溴-2-硝基苯甲酸甲酯(參考化合物1-(4)) 將3-乙酰基氨基-6-溴-2-硝基苯甲酸甲酯(參考化合物1-(3)、13.4g、42.2mmol)溶解在甲醇(240mL)中，加入三氟化硼乙醚絡(luò)合物(24.0mL、190mmol)，加熱回流2.5小時(shí)。用碳酸氫鈉(48g)中和反應(yīng)液后，減壓下濃縮反應(yīng)液。在反應(yīng)液中加入乙酸乙酯(500mL)及水(700mL)，分配后，用水(700mL)及飽和食鹽水(700mL)依次洗滌乙酸乙酯層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑，由此得到為橙色固體的標(biāo)題參考化合物(11.6g)。(收率100％) [表4]
6-溴-3-[(2-乙氧基羰基)丙烷-2-基]氨基-2-硝基苯甲酸甲酯(參考化合物1-(5)) 將3-氨基-6-溴-2-硝基苯甲酸甲酯(參考化合物1-(4)、11.6g、42.0mmol)、2-溴異丁酸乙酯(60.4mL、412mmol)、碘化鉀(7.76g、46.2mmol)及碳酸銫(56.1g、172mmol)的混合物在85℃下攪拌4天。放冷后，在反應(yīng)液中加入乙酸乙酯(500mL)及水(500mL)分配，用乙酸乙酯(300mL)萃取水層。合并有機(jī)層，用水(1L、2次)及飽和食鹽水(1L)依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。將所得的殘留物用硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到為橙色油狀物的標(biāo)題參考化合物(5.08g)。(收率31％) [表5]
7-溴-8-甲氧基羰基-3，3-二甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮(參考化合物1-(6)) 將6-溴-3-[(2-乙氧基羰基)丙烷-2-基]氨基-2-硝基苯甲酸甲酯(參考化合物1-(5)、105mg、0.26mmol)溶解在無(wú)水乙醇(4.5mL)中，加入氯化錫(II)(247mg、1.30mmol)，加熱回流5小時(shí)。放冷后，在反應(yīng)液中加入乙酸乙酯(25mL)，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，用硅藻土過(guò)濾。分配濾液后，用乙酸乙酯(10mL、2次)萃取水層，將合并得到的有機(jī)層用水(50mL、2次)、飽和食鹽水(50mL)依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。將所得的殘留物用硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到為淡黃色固體的標(biāo)題參考化合物(56.3mg)。(收率70％) [表6]
7-溴-8-羥基甲基-3，3-二甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮(參考化合物1-(7)) 在氮?dú)夥障拢瑢浠囦X(38.5mg、1.01mmol)懸浮于無(wú)水四氫呋喃(0.5mL)中。在0℃下滴加7-溴-8-甲氧基羰基-3，3-二甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮(參考化合物1-(6)、101mg、0.323mmol)的無(wú)水四氫呋喃(1.5mL)溶液，在相同溫度下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中依次加入乙酸乙酯(10mL)、水(10mL)及1N鹽酸(2mL)進(jìn)行分配。用飽和食鹽水(10mL)洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘留物用硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到為澄色無(wú)定形物質(zhì)的標(biāo)題參考化合物(67.4mg)。(收率74％) [表7]
7-溴-8-羥基甲基-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮(參考化合物1) 將7-溴-8-羥基甲基-3，3-二甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮(參考化合物1-(7)、62.7mg、0.220mmol)、碘甲烷(68.6μL、1.10mmol)及碳酸銫(180mg、0.552mmol)的混合物懸浮于無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中，在室溫下攪拌2.5小時(shí)。在反應(yīng)液中加入乙酸乙酯(10mL)及水(10mL)進(jìn)行分配。用飽和食鹽水(10mL)洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘留物用硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到為澄色無(wú)定形物質(zhì)的標(biāo)題參考化合物(45.5mg)。(收率69％) [表8]
參考例2 7-溴-8-氯甲基-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮(參考化合物2) 將7-溴-8-羥基甲基-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮(參考化合物1、37.5mg、0.125mmol)溶解于無(wú)水二氯甲烷(1mL)中，依次加入三乙胺(20.9μL、0.150mmol)及甲磺酰氯(10.7μL、0.138mmol)。將反應(yīng)液在室溫下攪拌一夜。在反應(yīng)液中加入乙酸乙酯(10mL)及水(10mL)進(jìn)行分配。用飽和食鹽水(10mL)洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘留物用硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到為澄色無(wú)定形物質(zhì)的標(biāo)題參考化合物(28.7mg)。(收率72％) [表9]
參考例3 7-溴-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮(參考化合物3-1) 將7-溴-8-羥基甲基-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮(參考化合物1、805mg、2.69mmol)、5-氟-2-甲基苯酚(382μL、3.50mmol)及三正丁基膦(874μL、3.50mmol)的混合物溶解于無(wú)水四氫呋喃(25mL)中，加入1，1’-(偶氮基二羰基)二哌啶(883mg、3.50mmol)，在室溫下攪拌1小時(shí)。加入5-氟-2-甲基苯酚(382μL、3.50mmol)、三正丁基膦(874μL、3.50mmol)及1，1’-(偶氮基二羰基)二哌啶(890mg、3.53mmol)進(jìn)一步攪拌20分鐘。在反應(yīng)液中加入己烷(15mL)，濾去析出的固體后濃縮濾液，將得到的殘留物用硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到為無(wú)色固體的標(biāo)題參考化合物(900mg)。(收率82％) [表10]
以下，使用選自參考化合物1、12-2及市售化合物的化合物，根據(jù)參考化合物3-1的制造方法得到參考化合物3-2～3-4。
[表11]
參考例4 7-溴-8-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮(參考化合物4-1) 將7-溴-8-氯甲基-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮(參考化合物2、1.82g、5.73mmol)、2-甲氧基苯胺(728μL、6.46mmol)及碳酸鉀(1.19g、8.61mmol)的混合物懸浮于無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中，在80℃下攪拌一夜。放冷后，加入乙酸乙酯(100mL)及乙醚(100mL)。用水(200mL、100mL)及飽和食鹽水(100mL)洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘留物用硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到為淡黃色無(wú)定形物質(zhì)的標(biāo)題參考化合物(1.45g)。(收率63％) [表12]
以下，使用選自參考化合物2及市售化合物的化合物，根據(jù)參考化合物4-1的制造方法得到參考化合物4-2。
[表13]
參考例5 5-羥基-2-碘苯甲醚(參考化合物5) 將3-甲氧基苯酚(600mg、4.83mmol)及N-碘代丁二酰亞胺(1.09g、4.84mmol)的混合物溶解于無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中，在室溫下攪拌一夜。加入乙酸乙酯(100mL)及乙醚(100mL)。用1％硫代硫酸鈉水溶液(200mL)、水(100mL)及飽和食鹽水(50mL)洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘留物用硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到為無(wú)色油狀物的標(biāo)題參考化合物(167mg)。(收率14％) [表14]
參考例6 2-碘-5-甲氧基甲氧基苯甲醚(參考化合物6) 將5-羥基-2-碘苯甲醚(參考化合物5、4.30g、17.2mmol)、氯代二甲醚(2.46mL、32.4mmol)及碳酸鉀(5.94g、43.0mmol)的混合物懸浮于無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(80mL)中，在50℃下攪拌1.5小時(shí)。放冷后，加入乙酸乙酯(100mL)及乙醚(200mL)稀釋。用水(300mL)洗滌后用乙醚(100mL)萃取水層。合并有機(jī)層后，用水(200mL、2次)及飽和食鹽水(100mL)依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘留物用硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到為無(wú)色油狀物的標(biāo)題參考化合物(958mg)。(收率19％) [表15]
參考例7 2-甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯基硼酸(參考化合物7-1) 將2-碘-5-甲氧基甲氧基苯甲醚(參考化合物6、100mg、0.340mmol)、雙(乙醇酸新戊基酯)乙硼烷(115mg、0.509mmol)、乙酸鉀(66.7mg、0.680mmol)及[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷絡(luò)合物(1∶1)(27.8mg、0.034mmol)的混合物懸浮于二甲基亞砜(1.5mL)中，在80℃下攪拌2.5小時(shí)。放冷后在反應(yīng)液中加入乙酸乙酯(100mL)及水(100mL)進(jìn)行分配。用飽和食鹽水(50mL)洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘留物用硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到為無(wú)色固體的標(biāo)題參考化合物(57.6mg)。(收率80％) [表16]
以下，使用市售化合物，根據(jù)參考化合物7-1的制造方法，得到參考化合物7-2。
[表17]
參考例8 8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(2-甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮(參考化合物8-1) 在氬氣氛下，將7-溴-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮(參考化合物3-1、2.32g、5.70mmol)、2-甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯基硼酸(參考化合物7-1、2.43g、11.5mmol)、碳酸銫(9.46g、29.0mmol)及雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(415mg、0.591mmol)的混合物混懸于無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中，在80℃下攪拌5小時(shí)。放冷后加入乙酸乙酯(150mL)及水(150mL)進(jìn)行分配。用飽和食鹽水(150mL)洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘留物用硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到為無(wú)色固體的標(biāo)題參考化合物(2.73g)。(收率97％) [表18]
以下使用選自參考化合物1-(6)、3-1～3-3、4-1、4-2、7-1、7-2及市售化合物的化合物，根據(jù)參考化合物8-1的制造方法，得到參考化合物8-2～8-7。
[表19-1]
[表19-2]
參考例9 8-羥基甲基-7-(2-甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯基)-3，3-二甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮(參考化合物9) 在氮?dú)夥障?，將氫化鋰鋁(753mg、19.8mmol)懸浮于無(wú)水四氫呋喃(60mL)中。在-10℃下滴加8-甲氧基羰基-7-(2-甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯基)-3，3-二甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮(參考化合物8-7、4.87g、12.2mmol)的無(wú)水四氫呋喃(20mL)溶液，在相同溫度下攪拌40分鐘。在反應(yīng)液中依次滴加乙酸乙酯(10mL)、水(10mL)及2N鹽酸(15mL)后，加入乙酸乙酯(300mL)。加入水(300mL)進(jìn)行分配。用飽和食鹽水(400mL)洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘留物用硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到為黃色固體的標(biāo)題參考化合物(1.86g)。(收率41％) [表20]
參考例10 8-氯甲基-7-(2-甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯基)-3，3-二甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮(參考化合物10) 將8-羥基甲基-7-(2-甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯基)-3，3-二甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮(參考化合物9、495mg、1.33mmol)溶解于無(wú)水二氯甲烷(10mL)中，依次加入三乙胺(250μL、1.80mmol)及甲磺酰氯(113μL、1.46mmol)。將反應(yīng)液在室溫下攪拌一夜。減壓下濃縮反應(yīng)液。將得到的殘留物用硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到為黃色無(wú)定形物質(zhì)的標(biāo)題參考化合物(239mg)。(收率46％) [表21]
參考例11 7-(2-甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯基)-8-(5-甲基噻吩-2-基羰基氧基甲基)-3，3-二甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮(化合物11) 將8-氯甲基-7-(2-甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯基)-3，3-二甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮(參考化合物10、238mg、0.609mmol)、5-甲基噻吩甲酸(133mg、0.936mmol)及碳酸鉀(261mg、1.89mmol)的混合物懸浮于無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，在80℃下攪拌2小時(shí)。加入乙酸乙酯(100mL)稀釋。用水(100mL)及飽和食鹽水(100mL)依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘留物用硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到為黃色無(wú)定形物質(zhì)的標(biāo)題參考化合物(264mg)。(收率87％) [表22]
參考例12 7-(2-甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯基)-8-(5-甲基噻吩-2-基羰基氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮(參考化合物12-1) 將7-(2-甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯基)-8-(5-甲基噻吩-2-基羰基氧基甲基)-3，3-二甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮(參考化合物11、1.58g、3.18mmol)、碘甲烷(400μL、6.43mmol)及碳酸銫(2.24g、6.87mmol)的混合物懸浮于無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中，在室溫下攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)液中加入乙酸乙酯(150mL)稀釋，用水(150mL)及飽和食鹽水(150mL)依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘留物用硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到為淡黃色無(wú)定形物質(zhì)的標(biāo)題參考化合物(1.38g)。(收率85％) [表23]
以下使用選自參考化合物9及市售化合物的化合物，根據(jù)參考化合物12-1的制造方法得到參考化合物12-2。
[表24]
參考例13 8-[N-(9-芴基甲氧基羰基)-N-(2-甲氧基苯基)氨基甲基]-7-(2-甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮(參考化合物13) 將7-(2-甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯基)-8-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮(參考化合物8-4、104mg、0.212mmol)及碳酸氫鈉(22.0mg、0.262mmol)溶解于1，4-二氧雜環(huán)己烷(1.5mL)及水(1mL)的混合溶液中，加入9-芴基甲氧基羰基氯(60.3mg、0.233mmol)。將反應(yīng)液在室溫下攪拌30分鐘后，加入乙酸乙酯(50mL)稀釋。依次用水(50mL)及飽和食鹽水(50mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘留物用硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到為無(wú)色無(wú)定形物質(zhì)的標(biāo)題化合物(149mg)。(收率99％) [表25]
參考例14 8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(4-羥基-2-甲氧基苯基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮(參考化合物14-1) 將8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(2-甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮(參考化合物8-1、2.73g、5.52mmol)溶解于1，4-二氧雜環(huán)己烷(25mL)及甲醇(5mL)的混合溶液中，加入4N氯化氫/1，4-二氧雜環(huán)己烷溶液(7.0mL、28mmol)。將反應(yīng)液在室溫下攪拌1小時(shí)后，加入乙酸乙酯(130mL)稀釋。用碳酸氫鈉水溶液(130mL)及飽和食鹽水(100mL)依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑，由此得到為淡黃色固體的標(biāo)題化合物(2.41g)。(收率97％) [表26]
以下使用參考化合物3-4、8-2、8-3、8-5、12-1及13，根據(jù)化合物14-1的制造方法得到參考化合物14-2～14-7。
[表27-1]
[表27-2]
參考例15 7-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮(參考化合物15) 將8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮(參考化合物8-6、26.1mg、0.0544mmol)及氯化錫(II)(64.8mg、0.342mmol)的混合物懸浮于無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(0.25mL)及無(wú)水乙醇(0.5mL)的混合溶劑中，在80℃下攪拌3日。放冷后用乙酸乙酯(10mL)稀釋后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液至pH變?yōu)?。濾去析出的固體后，依次用水(50mL)及飽和食鹽水(50mL)洗滌母液，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘留物用硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到為茶色固體的標(biāo)題參考化合物(12.1mg)。(收率50％) [表28]
[實(shí)施例] 實(shí)施例1 8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(2-甲氧基-4-甲基磺?；趸交?-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮(化合物1-1) 將8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(4-羥基-2-甲氧基苯基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮(參考化合物14-1、61.1mg、0.136mmol)溶解于無(wú)水二氯甲烷(1mL)中，依次加入三乙胺(44μL、0.319mmol)及甲磺酰氯(13μL、0.168mmol)。將反應(yīng)液在室溫下攪拌3小時(shí)15分鐘。將反應(yīng)液用硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到為無(wú)色無(wú)定形物質(zhì)的標(biāo)題化合物(68.3mg)。(收率98％) [表29]
以下使用選自參考化合物14-1～14-5、14-7及市售化合物的化合物，根據(jù)化合物1-1的制造方法得到化合物1-2～1-58。
[表30-1]
[表30-2]
[表30-3]
[表30-4]
[表30-5]
[表30-6]
[表30-7]
[表30-8]
[表30-9]
[表30-10]
[表30-11]
[表30-12]
[表30-13]
[表30-14]
[表30-15]
[表30-16]
[表30-17]
[表30-18]
[表30-19]
[表30-20]
實(shí)施例2 7-(2-甲氧基-4-甲基磺?；趸交?-8-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮(化合物2-1) 將8-[N-(9-芴基甲氧基羰基)-N-(2-甲氧基苯基)氨基甲基]-7-(4-羥基-2-甲氧基苯基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮(參考化合物14-6、30.9mg、0.0461mmol)溶解于二氯甲烷(0.5mL)中，依次加入三乙胺(16μL、0.115mmol)及甲磺酰氯(5μL、0.0646mmol)。將反應(yīng)液在室溫下攪拌1小時(shí)后，用硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯)精制。將得到的無(wú)色無(wú)定形物質(zhì)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中，加入哌啶(30μL)。將反應(yīng)液在室溫下攪拌20分鐘后，用乙酸乙酯(30mL)稀釋。依次用水(30mL)及飽和食鹽水(30mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘留物用硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到為無(wú)色無(wú)定形物質(zhì)的標(biāo)題化合物(13.7mg)。(收率56％) [表31]
以下使用選自參考化合物14-6及市售化合物的化合物，根據(jù)化合物2-1的制造方法得到化合物2-2～2-8。
[表32-1]
[表32-2]
[表32-3]
實(shí)施例3 7-[4-(3-芐基氨基丙基磺?；趸?-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮(化合物3-1) 將7-[4-(3-氯丙基磺酰基氧基)-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮(參考化合物1-54、50.0mg、0.0846mmol)、芐胺(92.4μL、0.846mmol)及碘化鉀(16.9mg、0.102mmol)的混合物懸浮于無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(0.4mL)中，在50℃下攪拌5小時(shí)。放冷后加入乙酸乙酯(50mL)。用水(50mL)及飽和食鹽水(30mL)洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘留物用硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到為無(wú)色無(wú)定形物質(zhì)的標(biāo)題參考化合物(21.4mg)。(收率38％) [表33]
以下使用選自參考化合物1-54及市售化合物的化合物，根據(jù)化合物3-1的制造方法得到化合物3-2～3-6。
[表34-1]
[表34-2]
[表34-3]
[制劑例] 本發(fā)明化合物的代表制劑例如下所示。
1)片劑(150mg中) 本發(fā)明化合物1mg 乳糖100mg 玉米淀粉40mg 羧甲基纖維素鈣 4.5mg 羥丙基纖維素4mg 硬脂酸鎂0.5mg 對(duì)上述處方的片劑使用3mg包衣劑(例如，羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、有機(jī)硅樹脂等常用的包衣劑)，進(jìn)行包衣，能夠得到目的片劑。另外，通過(guò)適當(dāng)?shù)馗淖儽景l(fā)明化合物及添加物的種類及/或量，能夠得到所期望的片劑。
2)膠囊劑(150mg中) 本發(fā)明化合物5mg 乳糖135mg 羧甲基纖維素鈣 4.5mg 羥丙基纖維素4mg 硬脂酸鎂1.5mg 通過(guò)適當(dāng)?shù)馗淖儽景l(fā)明化合物及添加劑的種類或量，能夠得到所期望的膠囊劑。
3)滴眼劑(100ml中) 本發(fā)明化合物100mg 氯化鈉 900mg 聚山梨酸酯80500mg 氫氧化鈉適量 鹽酸適量 滅菌精制水 適量 通過(guò)適當(dāng)?shù)馗淖儽景l(fā)明化合物及添加物的種類及/或量，能夠得到所期望的滴眼劑。
[藥理試驗(yàn)] 1.糖皮質(zhì)激素受體(以下稱為“GR”)結(jié)合活性評(píng)價(jià)試驗(yàn) 為了評(píng)價(jià)對(duì)GR的結(jié)合活性，通過(guò)偏振熒光法進(jìn)行受體競(jìng)爭(zhēng)分析。分析中使用GR競(jìng)爭(zhēng)分析試劑盒(Invitrogen公司制、CatNo.P2816)，根據(jù)本試劑盒中附帶的操作說(shuō)明進(jìn)行操作。以下給出其具體方法。
(試劑的配制) GR篩選緩沖液配制含有10mM磷酸鉀(pH7.4)、20mM鉬酸鈉(Na2MoO4)、0.1mM乙二胺四乙酸(EDTA)、5mM二硫蘇糖醇(DTT)、0.1mM穩(wěn)定化肽及2％二甲基亞砜的緩沖液。
4×GS1溶液用GR篩選緩沖液稀釋作為熒光糖皮質(zhì)激素配體的FluormoneTMGS1，配制4nM的溶液。
4×GR溶液用GR篩選緩沖液稀釋Recombinant Human GR，配制16nM的溶液。
(受試化合物溶液的配制) 將受試化合物溶解于二甲基亞砜后，用GR篩選緩沖液稀釋該溶液，配制20μM的受試化合物溶液。
(試驗(yàn)方法及測(cè)定方法) 1)在384孔板中每1孔平均注入10μL受試化合物溶液，然后，每1孔分別加入5μL4×GS1溶液及4×GR溶液。
2)在暗處且在室溫下培養(yǎng)2-4小時(shí)。
3)使用高階微盤式偵測(cè)儀(Multimode Plate Reader)AnalystTMHT(LJL BioSystems公司制)，使用含有GR篩選緩沖液代替受試化合物溶液及4×GS1溶液的孔作為空白，測(cè)定各孔的熒光偏光。
4)使用GR篩選緩沖液代替受試化合物溶液，除此之外進(jìn)行與上述1～3)相同的操作，將其結(jié)果作為陰性對(duì)照。
5)使用2mM地塞米松代替受試化合物溶液，除此之外進(jìn)行與上述1～3)相同的操作，將其結(jié)果作為陽(yáng)性對(duì)照。
(GR結(jié)合率的計(jì)算式) GR結(jié)合率(％)根據(jù)下式算出。
GR結(jié)合率(％)＝100×{1-(受試化合物溶液的熒光偏振-陽(yáng)性對(duì)照溶液的熒光偏振)/(陰性對(duì)照溶液的熒光偏振-陽(yáng)性對(duì)照溶液的熒光偏振)} (試驗(yàn)結(jié)果及討論) 作為試驗(yàn)結(jié)果的一例，表I給出受試化合物(化合物1-1、化合物1-2、化合物1-3、化合物1-4、化合物1-5、化合物1-6、化合物1-7、化合物1-8、化合物1-9、化合物1-10、化合物1-11、化合物1-12、化合物1-13、化合物1-14、化合物1-15、化合物1-16、化合物1-17、化合物1-18、化合物1-19、化合物1-20、化合物1-21、化合物1-22、化合物1-23、化合物1-25、化合物1-26、化合物1-27、化合物1-28、化合物1-29、化合物1-30、化合物1-31、化合物1-32、化合物1-33、化合物1-34、化合物1-35、化合物1-36、化合物1-37、化合物1-38、化合物1-39、化合物1-40、化合物1-41、化合物1-42、化合物1-43、化合物1-44、化合物1-45、化合物1-46、化合物1-50、化合物1-54、化合物1-56、化合物1-57、化合物1-58、化合物2-1、化合物2-2、化合物2-3、化合物2-4、化合物2-5、化合物2-6、化合物2-7、化合物2-8、化合物3-1、化合物3-2、化合物3-3、化合物3-4、化合物3-5、化合物3-6)的GR結(jié)合率(％)。
[表I] 需要說(shuō)明的是，表I中受試化合物顯示100％以上的GR結(jié)合率時(shí)，其GR結(jié)合率記作100％。
如表I所示，本發(fā)明化合物具有優(yōu)異的GR受體結(jié)合活性。因此，本發(fā)明化合物可以作為GR受體調(diào)節(jié)劑使用，特別是作為代謝異常疾病、炎癥性疾病、自身免疫疾病、過(guò)敏性疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管系統(tǒng)疾病、體內(nèi)平衡相關(guān)疾病、青光眼等的預(yù)防或治療劑有用。
產(chǎn)業(yè)上的可利用性 本發(fā)明化合物具有優(yōu)異的糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合活性，作為糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑有用。特別是作為糖尿病、肥胖等代謝異常疾病、腸炎、慢性阻塞性肺疾病等炎癥性疾病、膠原病等自身免疫疾病、哮喘、特應(yīng)性皮炎、過(guò)敏性鼻炎等過(guò)敏性疾病、精神病、阿爾茨海默病、藥物使用障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、高血壓、高鈣血癥、高胰島素血癥、高脂血癥等心血管系統(tǒng)疾病、導(dǎo)致神經(jīng)·免疫·內(nèi)分泌的平衡異常的體內(nèi)平衡相關(guān)疾病、青光眼等疾病的預(yù)防或治療劑有用。
權(quán)利要求
1、下述通式(1)表示的化合物或其鹽，
R1表示可以具有取代基的低級(jí)烷基、可以具有取代基的低級(jí)環(huán)烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的雜環(huán)基或可以具有取代基的芳烷基；
R2表示氫原子或可以具有取代基的低級(jí)烷基；
R3表示氫原子或可以具有取代基的低級(jí)烷基；
R4及R5相同或不同，表示氫原子或可以具有取代基的低級(jí)烷基；
R6表示氫原子或可以具有取代基的低級(jí)烷基；
R7表示氫原子、可以具有取代基的低級(jí)烷基、可以具有取代基的低級(jí)鏈烯基、可以具有取代基的低級(jí)炔基、可以具有取代基的環(huán)烷基、可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的雜環(huán)基；
W表示氧原子、硫原子或NR8；
R8表示氫原子或可以具有取代基的低級(jí)烷基；
X表示氧原子或硫原子；
Y表示可以具有取代基的低級(jí)亞烷基；
Z表示氧原子、硫原子、NR9、OCO或OSO2；
R9表示氫原子或可以具有取代基的低級(jí)烷基。
2、如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，在通式(1)中，
R1表示低級(jí)烷基、低級(jí)環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或芳烷基；
R1為低級(jí)烷基時(shí)，所述低級(jí)烷基可以具有選自下述取代基中的1個(gè)或多個(gè)取代基鹵原子、雜環(huán)基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷基氨基、被低級(jí)烷基氨基取代的低級(jí)烷基氨基及被芳基取代的低級(jí)烷基氨基；
R1為芳基、雜環(huán)基或芳烷基時(shí)，所述芳基、雜環(huán)基或所述芳烷基可以具有選自鹵原子、低級(jí)烷基、羥基及低級(jí)烷氧基中的1個(gè)或多個(gè)取代基；
R2表示氫原子或低級(jí)烷基；
R3表示氫原子或低級(jí)烷基；
R4及R5相同或不同，表示氫原子或低級(jí)烷基；
R6表示氫原子或低級(jí)烷基；
R7表示環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；
R7為芳基或雜環(huán)基時(shí)，所述芳基或所述雜環(huán)基可以具有選自鹵原子、低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基及硝基中的1個(gè)或多個(gè)取代基；
W表示氧原子或NR8；
R8表示氫原子或低級(jí)烷基；
X表示氧原子或硫原子；
Y表示低級(jí)亞烷基；
Z表示氧原子、硫原子、NR9或OCO；
R9表示氫原子或低級(jí)烷基。
3、如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，在通式(1)中，
R1表示低級(jí)烷基、低級(jí)環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或芳烷基；
R1為低級(jí)烷基時(shí)，所述低級(jí)烷基可以具有選自下述取代基中的1個(gè)或多個(gè)取代基鹵原子、雜環(huán)基、低級(jí)烷氧基羰基、被低級(jí)烷基氨基取代的低級(jí)烷基氨基及被芳基取代的低級(jí)烷基氨基；
R1為芳基時(shí)，所述芳基可以具有選自鹵原子、低級(jí)烷基及低級(jí)烷氧基中的1個(gè)或多個(gè)取代基；
R1為芳烷基時(shí)，所述芳烷基可以具有選自鹵原子及低級(jí)烷基中的1個(gè)或多個(gè)取代基；
R2表示低級(jí)烷基；
R3表示氫原子；
R4及R5表示低級(jí)烷基；
R6表示低級(jí)烷基；
R7表示芳基或雜環(huán)基；
R7為芳基時(shí)，所述芳基可以具有選自鹵原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基及硝基中的1個(gè)或多個(gè)取代基；
R7為雜環(huán)基時(shí)，所述雜環(huán)基可以具有1個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基作為取代基；
W表示氧原子或NR8；
R8表示氫原子；
X表示氧原子；
Y表示低級(jí)亞烷基；
Z表示氧原子、NR9或OCO；
R9表示氫原子。
4、如權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中，在通式(1)中R4及R5為甲基。
5、如權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中，在通式(1)中R6為甲基。
6、如權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中，在通式(1)中R7的雜環(huán)基為噻吩。
7、如權(quán)利要求1～2中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中，在通式(1)中X為氧原子。
8、如權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中，在通式(1)中Y為亞甲基。
9、選自下述化合物中的化合物或其鹽
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(2-甲氧基-4-甲基磺?；趸交?-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(2-甲氧基-4-苯基磺?；趸交?-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(2-甲氧基-4-三氟甲基磺?；趸交?-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(2-甲氧基-4-丙基磺酰基氧基苯基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2-甲氧基-4-(呋喃-2-基磺?；趸?苯基]-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(2-甲氧基-4-甲基磺?；趸交?-8-(5-甲基噻吩-2-基羰基氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-[4-(2-氯苯基磺?；趸?-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(4-芐基磺?；趸?2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基羰基乙基磺?；趸?苯基]-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(4-丁基磺?；趸?2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(4-乙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(4-異丙基磺?；趸?2-甲氧基苯基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2-甲氧基-4-(4-甲基芐基磺?；趸?苯基]-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-[4-(4-氯芐基磺?；趸?-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(4-異丁基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2-甲氧基-4-(3，3，3-三氟丙基磺?；趸?苯基]-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(4-環(huán)丙基磺?；趸?2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(2-甲氧基-4-甲基磺酰基氨基苯基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-[4-(2-氯芐基磺?；趸?-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2-甲氧基-4-(2-甲基芐基磺?；趸?苯基]-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(4-環(huán)戊基磺?；趸?2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(4-環(huán)己基磺?；趸?2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2-甲氧基-4-(3-甲基芐基磺?；趸?苯基]-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(4-環(huán)丙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-甲基噻吩-2-基羰基氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-[2-甲氧基-4-(3，3，3-三氟丙基磺?；趸?苯基]-8-(5-甲基噻吩-2-基羰基氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(4-異丁基磺?；趸?2-甲氧基苯基)-8-(5-甲基噻吩-2-基羰基氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(2-甲氧基-4-丙基磺?；趸交?-8-(5-甲基噻吩-2-基羰基氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(4-異丙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-甲基噻吩-2-基羰基氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(4-環(huán)戊基磺?；趸?2-甲氧基苯基)-8-(5-甲基噻吩-2-基羰基氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-IH-喹喔啉-2-酮、
·7-(2-甲氧基-4-甲基磺酰基氧基苯基)-8-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(4-環(huán)丙基磺?；趸?2-甲氧基苯基)-8-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(2-甲氧基-4-甲基磺?；趸交?-8-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)-7-[2-甲氧基-4-(3，3，3-三氟丙基磺?；趸?苯基]-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(4-異丙基磺?；趸?2-甲氧基苯基)-8-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(4-環(huán)丙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(4-環(huán)丙基磺?；趸?2-甲氧基苯基)-8-(2-甲基-5-硝基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-[2-甲氧基-4-(3，3，3-三氟丙基磺?；趸?苯基]-8-(2-甲基-5-硝基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(2-甲氧基-4-甲基磺?；趸交?-8-(2-甲基-5-硝基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(2-甲氧基-4-丙基磺酰基氧基苯基)-8-(4-甲基苯甲酰氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-7-[2-甲氧基-4-(3，3，3-三氟丙基磺酰基氧基)苯基]-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮、及
·7-(4-異丁基磺?；趸?2-甲氧基苯基)-8-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(4-環(huán)丙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-7-(2-甲氧基-4-丙基磺?；趸交?-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(4-芐基氨基丙基磺?；趸?2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(2-甲氧基-4-丙基氨基丙基磺?；趸交?-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2-甲氧基-4-(嗎啉-4-基)丙基磺酰基氧基苯基]-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2-甲氧基-4-(哌啶-1-基)氯丙基磺?；趸交鵠-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2-甲氧基-4-(N-二甲基氨基乙基-N-甲基)氨基丙基磺?；趸交鵠-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮、及
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2-甲氧基-4-(N-甲基-N-甲基氨基乙基)氨基丙基磺酰基氧基苯基]-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮。
10、一種藥物組合物，含有權(quán)利要求1～9中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽中的至少一種。
11、一種糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑，含有權(quán)利要求1～9中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽作為有效成分。
12、一種代謝異常疾病、炎癥性疾病、自身免疫疾病、過(guò)敏性疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管系統(tǒng)疾病、體內(nèi)平衡相關(guān)疾病或青光眼的預(yù)防及/或治療方法，所述方法是向患者給與治療上有效量的權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽中的至少一種。
13、權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽中的至少一種，在制造代謝異常疾病、炎癥性疾病、自身免疫疾病、過(guò)敏性疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管系統(tǒng)疾病、體內(nèi)平衡相關(guān)疾病或青光眼的預(yù)防劑及/或治療劑中的應(yīng)用。
全文摘要
通式(1)表示的化合物或其鹽作為糖皮質(zhì)激素受體的調(diào)節(jié)劑有用。式中，R1表示低級(jí)烷基、低級(jí)環(huán)烷基、芳基等；R2表示氫原子、低級(jí)烷基等；R3表示氫原子、低級(jí)烷基等；R4及R5表示氫原子、低級(jí)烷基等；R6表示氫原子、低級(jí)烷基等；R7表示氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基等；W表示氧原子、硫原子、NR8等；R8表示氫原子、低級(jí)烷基等；X表示氧原子、硫原子；Y表示低級(jí)亞烷基等；Z表示氧原子、硫原子，NR9、OCO、OSO2；R9表示氫原子、低級(jí)烷基等。
文檔編號(hào)C07D241/00GK101679317SQ20088001792
公開日2010年3月24日 申請(qǐng)日期2008年5月29日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月29日
發(fā)明者松田學(xué), 森俊之, 長(zhǎng)塚真聰, 小林幸子, 加藤雅智, 高井美和 申請(qǐng)人:參天制藥株式會(huì)社