專利名稱：一種改進的素非那新合成工藝的制作方法
一種改進的素非那新合成工藝
相關(guān)專利 本專利申請要求對2007年3月30日填報的暫時性申請美國專利60/921027和 2007年5月8日填報的暫時性申請美國專利60/928199具有優(yōu)先權(quán)，這兩項專利的內(nèi)容已 通過參照引用納入本專利。
研發(fā)背景 素非那新琥珀酸鹽是商品化銷售的醫(yī)藥活性物質(zhì)，已知其可用于治療膀胱過動 癥。膀胱過動癥的癥狀是尿失禁、尿急和尿頻。素非那新琥珀酸鹽一般國際命名為丁二 酸與(lS)-(3R)-l-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-烷基-3，4-二羥基-l-苯基-2(lH)-異 喹啉羧酸鹽的化合物(1 : l)，分子式為C23H26N202.C4朋04，其結(jié)構(gòu)可用下式I表示。
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素非那新及其可用于制藥的鹽在美國專利6017927 (以下簡稱"專利927")中已
有報導。 下圖示意了"專利92 7 "所披露的 3'RS)-素非那新和(1S，3'RS)-素非那新的合成
<formula>formula see original document page 5</formula>制備(1RS，
路線路線
路線 但是，"專利927"所描述的制備素非那新的工藝效率不高，或者說不適合工業(yè)方大 規(guī)模生產(chǎn)，因為它們包括了許多費錢費力的后續(xù)處理工作。而且因為在路線A中用羧酸乙 酯作為起始材料，生成了副產(chǎn)物乙醇，副產(chǎn)物乙醇在堿存在的條件下會發(fā)起對素非那新的 親核攻擊。因此要使反應進行下去就必須從反應體系中脫乙醇，例如采取甲苯共沸蒸餾或 類似的方法，所以這樣的反應控制很麻煩。 下面圖2示意了世界專禾UW0200575474所 披露的制備素非那新和素非那新琥珀酸鹽的合成路線。<formula>formula see original document page 6</formula> 但是，這篇參考文獻所描述的工藝沒有克服最新工藝所附帶的缺點。 前述的制備素非那新和素非那新琥珀酸鹽方法所描述的工藝都效率不高，或者說 不適于工業(yè)方大規(guī)模生產(chǎn)，因為它們包含費用高昂的化工操作，例如在高溫下數(shù)小時回流 混合物，以及費錢費力的后處理，包括溶劑置換和提純等步驟。所以有必要改善和簡化制備 素非那新和/或它的一種鹽的工藝，從而避開目前所知最新工藝的缺點。
本研發(fā)的概括 本研發(fā)提供了一種制備素非那新及其可用于制藥的鹽的改進的合成工藝，這種工 藝比目前最新的方法所描述的工藝更具效率且更簡潔。它所采用的反映條件更溫和，所要 求的試驗步驟更簡單，可以利用弱堿例如三乙胺來實施，可以在室溫下實施，而且減少了后 續(xù)處理工作。此外，本研發(fā)的工藝可以通過單反應釜實施，也就是說，它不需要分離中間體 化合物，這對于擴大規(guī)模生產(chǎn)有實際意義，特別就操作效率而言有實際意義。再有就是本研 發(fā)的工藝提供了高產(chǎn)率的素非那新。所以本研發(fā)的工藝成本低廉，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
優(yōu)選實施的詳細描述 須注意使用"素非那新"這一術(shù)語是包含了其對映異構(gòu)體結(jié)構(gòu)的，即(1S，3' R)-素 非那新，包含了 (1RS，3'RS)-素非那新和(1S，3'RS)-素非那新的消旋異構(gòu)體混合物，還包 含(1R， 3' R)-素非那新、(1S， 3' S)-素非那新和(1R， 3' S)-素非那新的對映異構(gòu)體的衍生 物。 本研發(fā)提供了一種制備素非那新及其可用于制藥的鹽的改進合成工藝，這種工藝 比目前最新的方法所描述的工藝更具效率且更簡潔。它所采用的反映條件更溫和，所要求 的試驗步驟更簡單，可以利用弱堿例如三乙胺來實施，可以在室溫下實施，而且后續(xù)處理工 作減少。此外本研發(fā)的工藝可以通過單反應釜實施，也就是它不需要分離中間體化合物，這 對于擴大規(guī)模生產(chǎn)有實際意義，特別是操作效率而言有實際意義。再有就是本研發(fā)的工藝 提供了高產(chǎn)率的素非那新。所以本研發(fā)的工藝成本低廉，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
因此，本研發(fā)的第一個方面內(nèi)容涉及獲得素非那新或者其 可用于制藥的鹽的 一 個工藝。其制造是根據(jù)下面圖3所示的工藝。
按照這一工藝，(3R)-3-奎寧環(huán)酮化合物(n)，與二-[lH-l，2，4-三唑-l基]甲 酮(又名l，l-羰基-二 (1，2，4-三唑)并且在本專利文件中記為CDT)，化合物(III)發(fā) 生化學反應而活化，形成對應的氨基甲酸酯，產(chǎn)物無須分離。適于進行此反應的溶劑為酯類 溶劑，例如醋酸異丙酯，醚類溶劑，例如四氫呋喃和芳香烴，例如甲苯。此反應可以在室溫 (20-25 t:左右)進行，并且在2小時之內(nèi)完成。 向所制得的溶液中，加入一種由(S)-l-苯基-l，2，3，4-四氫異喹啉，化合物(V)， 溶解于前一步驟中相同的溶劑中所得的溶液，所得混合物陳化1-20小時，反應溫度可以在 0°C到溶劑的回流溫度的范圍內(nèi)。 如此得到的懸浮液用水洗滌(懸浮液消失得到兩層透明液)，將液層分離有機液 層用水和碳酸氫鈣的溶液再洗滌或者也可選用氯化氨液體含有素非那新堿的有機液層可 選用傳統(tǒng)的方法干燥，例如用無水硫酸鈉處理。 在另一個反應器中，用丙酮處理琥珀酸并加熱到有回流。保持回流，加入素非那新 堿溶于酯溶劑的溶液。加料完畢后，溶液馬上冷卻到室溫，素非那新的琥珀酸鹽會成沉淀出 來。過濾分離出固體并用傳統(tǒng)方法干燥。 對于有專業(yè)技能的人來說，很容易在不偏離本研發(fā)的主旨和范圍前提下，對本研 發(fā)和所提供的示例采用各種改性和變化的方法。所以本研發(fā)有意將權(quán)利要求和其等同要求 范圍內(nèi)的改性和變化都納入本研發(fā)的專利保護范圍。
實施例 以下實施例僅為了闡述清楚的目的，它們并不意味也不應解釋為限制本研發(fā)的保 護范圍。 以下HPLC實驗方法用來測定反應物和素非那新的琥珀酸鹽的純度。在示例1和2中描述的工藝中有關(guān)HPLC實驗方法的參考HPLC實驗方法1至4。 一般實驗條件i)HPLC 實驗方法1 (手性) 色譜分離通過一個手性高效液相色譜儀進行(Chiralcel 0D_H， 5 y m， 250X4. 6mm I.D柱，實驗溫度45°C。 流動相的制備是混合975份體積的正己烷，25份體積的2_丙醇和2份體積的二乙胺。 色譜儀配備了 235nm的探測器，流速為1. 0毫升/分鐘。將200毫克樣品溶解于 2毫升氯仿，再加3毫升的苯酐溶液制得實驗樣品。其中苯酐溶液是將4克苯酐溶解于10 毫升的氯仿中，在室溫下攪拌20分鐘制得。然后，用2毫升的氯仿將水液部分萃取兩次，再 加4毫升的飽和碳酸鉀溶液和3毫升的正己烷。有機相的萃取物用硫酸鈉干燥，取50微升 注射進樣。ii)HPLC實驗方法2(手性) 色譜分離通過一個手性高效液相色譜儀進行(Chiralcel 0D_H， 5 ii m， 250X4. 6mm I.D柱，實驗溫度40°C。 流動相的制備是混合500份體積的正己烷，8份體積的異丙醇和1份體積的二乙 胺。 色譜儀配備了 230nm的探測器，流速為1. 0毫升/分鐘。取適量的樣品溶解于正 己烷/異丙醇/二乙胺(50 : 50 : 0.2體積比)的混合溶劑中制得濃度為20毫克/毫升 測試樣品，取10微升注射進樣。iii)HPLC實驗方法3色譜分離通過一個高效液相色譜儀進行(Luna C18 (2) ， 5 y m， 250X4. 6mm I. D柱代
引導柱，實驗溫度為室溫(20-25°C )。 流動相A為一緩沖液，其制備是將1. 23克醋酸銨溶解于1000毫升的水中，用氫氧 化銨或者醋酸調(diào)節(jié)pH = 7。再將此流動相在真空條件下攪動并用0. 22 m的尼龍濾布過 濾。 流動相B為丙烯腈。
色譜試驗程序如下 起始0-2分鐘等度55%流動相A， 2_60分鐘線性梯度至35%流動相A， 60-70分鐘 等度35%流動相A， 70-75分鐘線性梯度至55%流動相A并75-80分鐘平衡至55%流動相 A。 色譜儀配備220nm的探測器，流速為1. 0毫升/分鐘.取適量的樣品溶解于流動 相A/流動相B(1 : 1)的混合液中，得到濃度為5毫克/毫升的測試樣，取10毫升注射進 樣。iv)HPLC實驗方法4(手性) 色譜分離通過一個手性高效液相色譜儀進行(Chiralpak AD-H， 5 ii m， 250X4. 6mm I.D柱，實驗溫度45°C )。 流動相的制備是混合950份體積的正己烷，50份體積的2_丙醇，10份體積乙醇和 l份體積的二乙胺。 色譜儀配備了 225nm的探測器，流速為1. 4毫升/分鐘。取適量的樣品溶解于正 己烷/異丙醇/二乙胺(50 : 50 : 0.3體積比)的混合溶劑中制得濃度為20毫克/毫升 的測試樣品，取20微升注射進樣。實例1 向配有機械攪拌裝置，加熱系統(tǒng)，回流冷凝器，滴液漏斗并通氮氣保護的1升反應 釜中投入物料29.47克的二-[lH-l，2，4-三唑-l基]甲酮(又名l，l-羰基-二 (1，2， 4-三唑)，0. 1676摩爾，純度93% )和73毫升的醋酸異丙酯，將混合物攪拌均勻，再滴加 21.31克(0. 1676摩爾)的(R)-奎寧環(huán)-3-酮[HPLC(方法1)純度:96. 03%， HPLC(方法 1)測得對映異構(gòu)體過量=99. 26% ]。同時也加入39. 9毫升的三乙胺(0. 2863摩爾)，混合 物在室溫下攪拌約2小時。此時，逐步滴加由29. 22克(0. 1396摩爾)的(S)-l-苯基-1， 2， 3， 4-四氫異喹啉[HPLC(方法2)純度97. 81%， HPLC(方法2)測得對映異構(gòu)體過量= 97. 80% ]和204毫升醋酸異丙酯構(gòu)成的溶液，回流陳化4小時。 冷卻得到的混合物并用170毫升的飽和氯化銨水溶液洗滌，分離各相并除去水 相，有機相用175毫升的10%的碳酸氫鈉水溶液洗滌。同樣，分離各相后，舍棄水相.有機 相標示為溶液A。 向配有機械攪拌裝置，加熱系統(tǒng)，回流冷凝器，滴液漏斗并通氮氣保護的1升反應 釜中投入物料21. 44克琥珀酸和405毫升丙酮。混合物加熱到回流至完全溶解。邊加熱 邊滴加溶液A。滴加結(jié)束后，混合物再回流0.5小時并冷卻?？梢杂^察到白色的固體沉淀 (素非那新的琥珀酸鹽)。過濾收集此固體，并在真空條件下，4(TC溫度下干燥得到58. 92克 理想產(chǎn)品(產(chǎn)率87. 89%，化學分析純度101. 5% ;HPLC(方法3)純度99. 61%面積百分 數(shù)，光學純度HPLC(方法4) :(S， R)(素非那新的琥珀酸鹽)99.93% ;(R， R) :0.03%;(S，
S) :0.04%;(R，S):未側(cè)道，面積百分數(shù))。粒徑D(V，O. 1) = 6. 5 ;D (v， 0. 5) =21.5;D(V，
0. 9) = 43. 6。 如此得到的固體最好再用甲醇溶解以過濾掉不溶的顆粒，再從下面的任一溶液中 沉淀出來(a)甲醇和丙酮的混合液，最好為蒸餾的甲醇或丙酮/甲醇，并額外加一點琥珀 酸以進一步提高產(chǎn)率，或者。(b)丙酮，蒸餾的甲醇或丙酮/甲醇并最好額外加一點琥珀酸 以進一步提高產(chǎn)率。
實例2 向配有錨式攪拌葉并通氮氣保護的28升柱狀玻璃反應釜中投入物料606. 80克 (99. 10%化學純，3. 33摩爾)的l，l '-羰基-二 (1，2，3，4-三唑)(CDT)和1. 2升的醋酸 異丙酯.將混合物攪拌均勻，再滴加425克(3.34摩爾)的奎寧環(huán)-3-酮。然后加入577 克(790毫升，5. 70摩爾的三乙胺.用259毫升的醋酸異丙酯洗滌滴液漏斗。
混合物加熱至有回流，滴加由581克(2. 78摩爾)的(S) _1_苯基_1， 2， 3， 4_四氫 異喹啉和4076毫升醋酸異丙酯構(gòu)成的溶液，用291毫升的醋酸異丙酯洗滌滴液裝置。
加熱混合物并回流4小時，再冷卻到0-5°C ，加入飽和氯化銨水溶液(由1800克氯 化銨和4610克水制備得來)。加入初期保持溫度在大約0-5t:。加入l. 164公斤的水以溶 解最后沉淀出的鹽。 舍棄水相，用10%的碳酸氫鉀溶液(3. 84公斤水和0. 38公斤碳酸氫鉀)洗滌有機 相傾倒舍棄水相。有機相轉(zhuǎn)移到滴加漏斗中(溶液A)，向柱形反應釜中投入427克(3. 62 摩爾)的琥珀酸和7.7升的丙酮?；旌衔锛訜岬接谢亓饕酝瓿扇芙猓_始滴加溶液A。
在部分蒸餾(蒸出5. 7公斤的溶劑混合物)后，加入3. 5升的丙酮，又加熱到有回
9流以溶解，然后降溫到0-5 °C ，在此溫度下陳化2小時，過濾出固體。 濕的固體溶解到甲醇(3. 8升)中，加熱到35°C以除去機械顆粒。蒸出1. 30公斤 的甲醇，代之加入8.02公斤的丙酮。在蒸餾出10.2升的溶劑混合物和加入8.02克的丙 酮。最后，蒸餾出3.81克的容積。在0-5t:攪拌混合物與約3小時后，過濾收集固體，得到 1019克素非那新的琥珀酸鹽。干燥條件真空條件下4(TC干燥至衡重。產(chǎn)率76.38%;化 學分析純度99. 5% ;HPLC(方法3)純度99. 96%面積百分數(shù)，光學純度，HPLC(方法4):
(S， R)(素非那新的琥珀酸鹽)99. 98% ; (R， R):未測到；(S， S) :0. 02% ; (R， S):未測到)。
粒徑D(v，O. 1) = 7. 8 ;D(v，O. 5) = 23. 0 ;D(v，O. 9) = 44. 5。研磨和過篩后的粒徑D(v， 0. 1) = 7. 7 ;D(v，O. 5) = 23. 6 ;D(v，O. 9) = 46. 1。
10
權(quán)利要求
一種制備素非那新堿(la)，或其鹽的工藝，所述的工藝包括(i)用化合物(3R)-3-奎寧環(huán)酮(II)，與1，1-羰基-二(1，2，4-三唑)(III)反應，在有機溶劑中得到混合物，再(ii)將步驟(i)所得到的混合物與(S)-1-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉(IV)合并，在堿存在下，得到素非那新堿。F2008800183077C00011.tif,F2008800183077C00012.tif,F2008800183077C00013.tif,F2008800183077C00014.tif
2. 權(quán)利要求l的工藝，還包括分離素非那新堿的步驟。
3. 權(quán)利要求l的工藝，還包括將素非那新堿轉(zhuǎn)換成一種可用于制藥的鹽。
4. 權(quán)利要求1的工藝，其中的有機溶劑是酯類、醚類或者芳香烴類溶劑，或它們的混合物。
5. 權(quán)利要求4的工藝，其中的有機溶劑為醋酸異丙酯，四氫呋喃，2-甲基四氫呋喃，甲苯，二甲苯或者它們的混合物。
6. 權(quán)利要求5的工藝，其中的有機溶劑為醋酸異丙酯。
7. 權(quán)利要求l的工藝，其中的步驟(ii)的堿為無機堿或者有機堿。
8. 權(quán)利要求7的工藝，其中的步驟(ii)的堿為氫化物堿，C1-C10的醇堿，或者胺的堿。
9. 權(quán)利要求8的工藝，其中的步驟(ii)的堿為三乙胺。
10. 權(quán)利要求3的工藝，其中的工藝包括將素非那新堿轉(zhuǎn)換成素非那新琥珀酸鹽(1)。
11. 權(quán)利要求10的工藝，還包括將素非那新琥珀酸鹽的提純，提純的工藝包括(i) 將素非那新琥珀酸鹽與Cl-C4的醇合并得到溶液；(ii) 加入酮類溶劑；(iii) 蒸餾掉溶劑以進一步濃縮混合物，再(iv) 將素非那新琥珀酸鹽從混合物中分離出來。
12. 權(quán)利要求11的工藝，其中的提純工藝在步驟(i)將素非那新琥珀酸鹽與Cl-C4的 醇合并后還包括以下一個或兩個步驟(a) 過濾步驟(i)得到的溶液以除去溶液中的不溶顆粒，并(b) 部分蒸餾所有的溶劑以濃縮混合物。
13. 權(quán)利要求11的工藝，其中的Cl-C4的醇為乙醇，甲醇或它們的混合物。
14. 權(quán)利要求13的工藝，其中的Cl-C4的醇為甲醇。
15. 權(quán)利要求ll的工藝，其中的酮類溶劑為丙酮，甲乙酮(MEK)，或它們的混合物。
16. 權(quán)利要求15的工藝，其中的酮類溶劑為丙酮。
17. 根據(jù)權(quán)利要求10的工藝獲得的素非那新琥珀酸鹽。
18. 權(quán)利要求17的素非那新琥珀酸鹽，其中的素非那新琥珀酸鹽具有高于99%的化學 純度。
19. 權(quán)利要求17的素非那新琥珀酸鹽，其中的素非那新琥珀酸鹽具有小于O. 1% (S)-l-苯基-l，2，3，4-四氫異喹啉(V)或其鹽。
20. 權(quán)利要求17的素非那新琥珀酸鹽，其中的素非那新琥珀酸鹽具有高于99%的對映 異構(gòu)純度。
21. 權(quán)利要求17的素非那新琥珀酸鹽，其中的素非那新琥珀酸鹽具有小于O. 1%的 (1R，3' R)-素非那新對映異構(gòu)的衍生物。
22. 權(quán)利要求17的素非那新琥珀酸鹽，其中的素非那新琥珀酸鹽具有小于O. 1%的 (1S，3' S)-素非那新對映異構(gòu)的衍生物。
23. 權(quán)利要求17的素非那新琥珀酸鹽，其中的素非那新琥珀酸鹽具有小于O. 1%的 (1R，3' S)-素非那新對映異構(gòu)的衍生物。
24. 權(quán)利要求17的素非那新琥珀酸鹽，其中的素非那新琥珀酸鹽具有這樣的粒徑分 布總體積的大約10%包含的顆粒直徑小于約8ym.，總體積的大約50%包含的顆粒直徑 小于約25 ii m，總體積的大約90%包含的顆粒直徑小于約48 y m。
25. 權(quán)利要求11的工藝，還包括研磨和篩分所得到的素非那新琥珀酸鹽。
26. 根據(jù)權(quán)利要求25的工藝所制備的素非那新琥珀酸鹽，其中的素非那新琥珀酸鹽具 有這樣的粒徑分布總體積的大約10%包含的顆粒直徑小于約8 ii m，總體積的大約50%包 含的顆粒直徑小于約25 ii m，總體積的大約90%包含的顆粒直徑小于約48 ii m.。
27.包含權(quán)利要求17中素非那新琥珀酸鹽和可用于制藥的載體的配方。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種制備素非那新及其可用于制藥的鹽的改進的合成工藝。
文檔編號C07D453/02GK101711248SQ200880018307
公開日2010年5月19日 申請日期2008年3月28日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月30日
發(fā)明者J·普伊格瑟拉諾, P·坎普斯 申請人:醫(yī)藥化學公司