專利名稱：：新肽去甲酰基酶抑制劑化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的異羥肟酸和N-甲酰羥胺衍生物，其作為肽去甲?；敢种苿┚哂袧撛诘目辜?xì)菌活性。本發(fā)明還涉及制備它們的方法，用于制備它們的中間體，以及包含它們作為活性成分的藥物組合物。本發(fā)明涉及式(I)的化合物，所有這類外消旋混合物，旋光異構(gòu)體和非對映異構(gòu)物或者其藥物學(xué)可接受的鹽。其中，A選自下組-C(=0)NHOH或_N(CHO)OH;&代表氫，C卜3烷基，C4—6環(huán)烷基，鹵素，或羥基；R2代表氫，直鏈或支鏈(V6烷基，直鏈或支鏈C2—6烯基，C4—6環(huán)烷基，包括氮或氧的C4—6雜環(huán)，或苯甲基；R3代表氫，直鏈或支鏈(V6烷基，直鏈或支鏈C2—6烯基，C4—6環(huán)烷基，苯基或苯甲基；X代表氫或NR4R5;R4和R5各自獨立地是氫，直鏈或支鏈C卜3烷基，叔丁氧羰基，芐氧羰基；W代表碳或氮；R6和R7各自獨立地是氫，直鏈或支鏈(V3烷基，叔丁氧羰基，芐氧羰基，2，2，2-三氯乙氧基羰基或式(IIa)，或(IIb)，或(IIc)的基團其中，R8，R9，R1Q，Rn和R12各自獨立地是氫，直鏈或支鏈3烷基，直鏈或支鏈3焼基胺，c3—6環(huán)烷基，c4—6雜環(huán)，cv3烷氧基，c卜3?；?，cv3酰氧基，羥基，氨基，鹵素(氟，氯，溴和碘)，鹵素-取代的(V3烷基，氰基，硝基或嗎啉基；Q代表碳或氮或氧；n是0或l或2。最佳實施方案本發(fā)明涉及新的異羥肟酸和N-甲酰基羥胺衍生物，其作為肽去甲?；妇哂袧撛诘目辜?xì)菌活性。本發(fā)明還涉及它們的制備方法，用于它們的制備的中間體，和包含它們作為活性成分的藥物組合物。本發(fā)明涉及(I)的化合物，其所有這樣的外消旋混合物，旋光異構(gòu)體和非對映異構(gòu)物或藥物學(xué)可接受的鹽。R5■■OA、其中，A選自下組-C(=0)NHOH或_N(CHO)OH;&代表氫，C卜3烷基，C4—6環(huán)烷基，鹵素，或羥基；R2代表氫，直鏈或支鏈(V6烷基，直鏈或支鏈C2—6烯基，C4—6環(huán)烷基，包括氮或氧的C4—6雜環(huán)，或苯甲基；R3代表氫，直鏈或支鏈(V6烷基，直鏈或支鏈C2—6烯基，C4—6環(huán)烷基，苯基或苯甲基;X代表氫或NR4R5;R4和R5各自獨立地是氫，直鏈或支鏈C卜3烷基，叔丁氧羰基，芐氧羰基；W代表碳或氮；R6和R7各自獨立地是氫，直鏈或支鏈(V3烷基，叔丁氧羰基，芐氧羰基，2，2，2-三氯乙氧基羰基或式(IIa)，或(IIb)，或(IIc)的基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(lla)(lib)(lie)其中，R8，R9，R1Q，Rn和R^各自獨立地是氫，直鏈或支鏈(V3烷基，直鏈或支鏈(V3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>烷基胺，C3—6環(huán)烷基，C4—6雜環(huán)，(V3烷氧基，C卜3酰基，(V3酰氧基，羥基，氨基，鹵素(氟，氯，溴和碘)，鹵素_取代的(V3烷基，氰基，硝基或嗎啉基；Q代表碳或氮或氧；n是0或l或2。本發(fā)明的化合物可以具有一個或更多不對稱中心，這是由于不對稱的碳原子的存在。因此，本發(fā)明包括其所有這樣的外消旋混合物，旋光異構(gòu)體和非對映異構(gòu)物。本發(fā)明的化合物可以藥物學(xué)可接受的鹽的形式，水化的形式或溶化物的形式給藥。這樣的鹽包括酸加成鹽，所述酸加成鹽是與鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，甲磺酸，P-甲苯磺酸，磷酸，乙酸，丙酮酸，檸檬酸，琥珀酸，乳酸酒石酸，富馬酸，馬來酸硬脂酸和水楊酸形成的。鹽也可以是與鈉，鉀，鎂和鈣鹽形成的。本發(fā)明提供制備式(I)，或其藥物學(xué)可接受的鹽，水化物或溶化物的方法。其中A是-C(=O)NHOH基團的本發(fā)明的化合物可通過將式(III)的化合物與羥胺或N-和/或0-保護(hù)的羥胺反應(yīng)，隨后去除任何N-或0-保護(hù)基團來制備其中，R"R2，R3，R6，R7，W和X如上文的定義相同。式(III)與羥肢或N-和/或0-保護(hù)的羥胺的反應(yīng)可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)肽偶聯(lián)條件進(jìn)行。所述反應(yīng)在存在偶聯(lián)劑(例如五氟苯酚，N，0-，DMAP/ECCI，EDCI/HOBt/NMM，等等)的條件下在適當(dāng)溶劑(例如四氫呋喃，二氯甲烷，N，N-二甲基甲酰胺(demmethylformamide)，等)中進(jìn)行。苯甲基的去保護(hù)可在存在水合催化劑，優(yōu)選鈀催化劑(例如鈀碳或鈀黑)的條件下進(jìn)行。該反應(yīng)可以在氫氣氛(hydrogenatmosphere)下大約2到大約24小時中完成。叔丁基的去保護(hù)可以在適當(dāng)?shù)乃嶂T如鹽酸或三氟乙酸存在下進(jìn)行。該反應(yīng)可以通過攪動大約1到大約24小時完成。式(III)的化合物可以通過將式(IV)的化合物與式(Va)(或者Vb，Vc)的化合物或其鹽反應(yīng)來制備。式((IV)與式(Va)(或者Vb，或Vc)的化合物或其鹽的反應(yīng)可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)肽偶聯(lián)條件進(jìn)行。該反應(yīng)通常在偶聯(lián)劑(例如五氟苯酚，N，0-而甲基羥基胺，DMAP/EDCI，EDCI/H0Bt/NMM，等)存在下，在適當(dāng)溶劑(例如四氫呋喃，二氯甲烷，N，N-二甲基甲酰胺，等)中進(jìn)行<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中R"R2，R3，R6，R8，R9，R10，Rn，R12，Q，W，X和n與上述定義中相同，R13是羥基保護(hù)基團，諸如甲基，乙基，叔丁基和苯甲基。式(IV)的羧酸可根據(jù)文獻(xiàn)中描述的多種方法中的任何一種制備。同樣，其中A是-N(CHO)OH基團的本發(fā)明化合物可通過將式(VI)的化合物與式(Va)(或Vb，或Vc)的化合物或其鹽反應(yīng)來制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>式(VI)與式(Va)(或Vb，或Vc)的化合物或其鹽的反應(yīng)可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)肽偶聯(lián)條件進(jìn)行。該反應(yīng)通常在偶聯(lián)劑(例如五氟苯酚，N，0-而甲基羥基胺，DMAP/EDCI，EDCI/H0Bt/NMM，等)存在下，在適當(dāng)溶劑(例如四氫呋喃，二氯甲烷，N，N-二甲基甲酰胺，等)中進(jìn)行。苯甲基的去保護(hù)可在存在水合催化劑，優(yōu)選鈀催化劑(例如鈀碳或鈀黑)的條件下進(jìn)行。該反應(yīng)可以在氫氣氛下大約2-大約24小時中完成。叔丁氧羰基的去保護(hù)可以在適當(dāng)?shù)乃嶂T如鹽酸或三氟乙酸的存在下進(jìn)行。該反應(yīng)可以通過攪動大約1到大約24小時完成。其中，Ri，I^和Ru與上文定義的相同。式(VI)的羧酸可根據(jù)文獻(xiàn)中描述的多種方法中的任何一種制備。式(Va)(或Vb，或Vc)的化合物或其鹽可以通過將式(VII)的化合物與式(Villa)(或VIIlb，或VIIIc)的化合物或其鹽反應(yīng)來獲得。該反應(yīng)通常在偶聯(lián)劑(例如五氟苯酚，N，0-而甲基羥基胺，DMAP/EDCI，EDCI/H0Bt/NMM，等)存在下，在適當(dāng)溶劑(例如四氫呋喃，二氯甲烷，N，N-二甲基甲酰胺，等)中進(jìn)行<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中，R3，R6，R8，R9，R1Q，Ru，R12，Q，W，X禾Pn與上文定義的相同，R14是氨基保護(hù)基團，諸如叔丁氧羰基，芐氧羰基或三苯甲基。式(VII)的羧酸可根據(jù)文獻(xiàn)中描述的多種方法中的任何一種制備。式(villa)的化合物(其中X是氫，W是氮，n是O)，可通過將式(X)的化合物與式(XIa)的化合物(其中Y是胺)在鹵代烷溶劑中反應(yīng)大約4到大約24小時獲得。此后，所述反應(yīng)可利用還原劑優(yōu)選硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉進(jìn)行大約2到大約24小時來完成。式(Villa)的化合物(其中X是保護(hù)的胺，W是碳，n是O)可通過將式(IX)的化合物(其中W是鹵代甲基)或其鹽與從式(XIa)的化合物(其中Y是鹵素)形成的Grignard試劑反應(yīng)獲得。式(Villa)(或VIIIb，或VIIIc)的化合物(其中X是氫，W是氮，n是l)，可通過將式(IX)的化合物(其中W是胺)或其鹽與式(XIa)的化合物(其中Y是甲?；?-CHO))在乙醇溶劑中反應(yīng)大約4到大約24小時而獲得。此后，所述反應(yīng)可利用還原劑優(yōu)選硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉大約2到大約24小時來完成。作為另一種方法，式(Villa)(或VIIIb，或VIIIc)的化合物(其中X是氫，W是氮，n是1或2)，可通過將式(IX)的化合物或其鹽與式(XIa)(或XIb，或XIc)的化合物(其中Y是鹵代甲基或鹵代乙基)反應(yīng)而獲得。所述反應(yīng)通常在存在適當(dāng)堿(例如三乙基胺，N，N-二異丙基乙胺，碳酸鉀，等)的條件下在0IO(TC大約2到大約24小時完成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(X)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(XIa)其中，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>R12，Q，W和X與上文定義的相同，Y是胺，甲?；?，溴，鹵代甲基，鹵代乙基，R15是氨基保護(hù)基團，諸如叔丁氧羰基，芐氧羰基。式(IX)可根據(jù)文獻(xiàn)中描述的多種方法中的任何一種制備。以下實施例僅為舉例說明而并非從任何方面進(jìn)行限制?！惴椒↖合成[l-((S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酰)-哌啶-4-基]-(4-甲基-苯甲基)-氨基甲酸苯甲基酯鹽酸鹽(圖解1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>圖解1步驟l-l:4_(4-甲基-苯甲基氨基)-哌啶-l-羧酸叔丁基酯(l-c，n=1)向化合物(R15=叔丁氧羰基，X=H，2.50g，12.48,1)的乙醇溶液(lOOmL)中加入化合物1-b(R8=R9=Ru=R12=H，R10=Me，Q=C，Y=CHO，1.55g，12.48,1)。反應(yīng)混合物回流4小時然后加入硼氫化鈉(0.52g，13.73mmol，1.lOeq.)，室溫攪拌24小時。反應(yīng)混合物用H^稀釋并用乙酸乙酯萃取。有機層用H^和鹽水洗滌并在硫酸鎂上干燥。溶劑真空濃縮，產(chǎn)生作為淡黃色油狀物的標(biāo)題化合物，其無需純化而在隨后的步驟中使用(3.79g，100%)。'H-NMR(CDCl3):S7.20—7.22(m，2H)，7.12—7.14(m，2H)，4.02(bs，2H)，3.78(s，2H)，2.73-2.78(m，2H)，2.62—2.69(m，1H)，2.33(s，3H)，1.80—1.90(m，2H)，1.45(s，9H)，1.18-1.38(m，2H)。步驟1-2:4-(4-甲氧基羰基-苯甲基氨基)-哌啶-l-羧酸叔丁基酯(l-c，n=1)向化合物l_ai(R15=叔丁氧羰基，X=H，1.00g，4.99,1)的乙腈溶液(50mL)中加入化合物l_b(R8=R9=Rn=R12=H，R10=C(=O)OMe，Q=C，Y=溴甲基，1.37g，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>5.99,1，1.20eq.)和碳酸鉀(1.04g，7.49,1，1.50eq.)。反應(yīng)混合物在室溫攪拌18小時。過濾去除碳酸鉀，真空濃縮濾出物，殘留物通過柱色譜純化產(chǎn)生作為淡黃色固體的標(biāo)題化合物(1.30g，75%)。'H-NMR(CDCl3):S7.99—8.01(m，2H)，7.40—7.42(m，2H)，4.09(bs，2H)，3.91(s，3H)，3.89(s，2H)，2.74—2.84(m，2H)，2.60—2.70(m，1H)，1.81—1.90(m，2H)，1.45(s，9H)，1.24-1.37(m，2H)。步驟1-3:4-苯基氨基_哌啶-1-羧酸叔丁基酯(l-c，n=0)向化合物l_a2(R15=叔丁氧羰基，3.00g，15.06mmol)的二氯乙烷溶液(30mL)中加入化合物1-b(R8=R9=RIO=Rll=R12=H，Q=C，Y=NH2，1.54mL，16.90,1，1.12eq.)和乙酸(1.02mL，17.82,1，1.18eq.)。加入三乙酰氧基硼氫化鈉，室溫攪拌20小時。反應(yīng)混合物利用2N氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到pHIO并用二氯甲烷萃取(extract)。有機層在硫酸鎂上干燥并真空濃縮。殘余物用環(huán)己胺純化并產(chǎn)生作為白色固體的標(biāo)題化合物(2.70g，65%)。力-NMR(DMS0-d6):S7.03-7.07(m，2H)，6.56-6.59(m，2H)，6.50(t，J=7.2Hz，1H)，3.85-3.91(m，2H)，3.37—3.42(m，1H)，2.90(bs，2H)，1.85—1.89(m，2H)，1.40(s，9H)，1.16-1.26(m，2H)。步驟2-1:4-[節(jié)氧羰基_(4-甲基_苯甲基)_氨基]_哌啶-1-羧酸叔丁基酯(l-d，n=1，&=芐氧羰基)向化合物l-c(n=1，3.77g，12.38,1)的THF(50mL)和H20溶液(50mL)中加入氫氧化鈉水溶液(15mL，4.00eq.)，冷卻到(TC。緩慢加入苯甲基氯甲酸酯(3.18mL，22.29mmol，1.80eq.)并室溫攪拌20小時。反應(yīng)混合物用H20稀釋并用乙酸乙酯萃取。有機層用H^洗滌并在硫酸鎂上干燥。溶劑減壓蒸發(fā)，殘留物用柱色譜純化產(chǎn)生作為無色油狀物的標(biāo)題化合物(4.82g，89%)。4_腿(CDC13):57.35-7.39(m，5H)，7.25-7.30(m，2H)，7.07-7.10(m，2H)，5.13-5.28(m，2H)，4.68(s，2H)，4.38-4.48(m，2H)，4.09-4.14(m，3H)，2.55—2.76(m，2H)，2.32(s，3H)，1.55-1.66(m，2H)，1.42(s，9H)。步驟2-2:4-(甲基-苯基-氨基)-哌啶-l-羧酸叔丁基酯(l-d，n=0，&=Me)向化合物l-c(n=0，3.04g，11.OOmmol)的DMF溶液(55mL)中加入碘甲烷(5.20mL，83.53mmol，7.60eq.)和碳酸鉀(11.55g，83.56mmol，7.60eq.)。室溫攪拌18小時，反應(yīng)混合物用H^稀釋并用乙酸乙酯萃取。有機層用H^洗滌并在硫酸鎂上干燥。溶劑減壓蒸發(fā)，殘留物用柱色譜純化產(chǎn)生作為白色固體的標(biāo)題化合物(1.20g，38%)。'H-NMR(CDCl3):S7.22-7.27(m，2H)，6.81(d，J=8.4Hz，2H)，6.73(t，J=7.4Hz，1H)，4.23(bs，2H)，3.67—3.74(m，1H)，2.76—2.81(m，5H)，1.62—1.74(m，4H)，1.47(s，9H)。步驟3:(4-甲基-苯甲基)-哌啶-4-基-氨基甲酸苯甲基酯鹽酸鹽(l-e)化合物l-d(4.82g，10.99mmo1)溶于乙酸乙酯(60mL)并用氣相鹽酸飽和，攪拌反應(yīng)混合物直到所有起始物質(zhì)被消耗。混合物經(jīng)濃縮產(chǎn)生作為白色晶體的胺鹽酸鹽(aminehydrochloride)，其無需純化即可用于隨后的步驟中(4.10g，100%)。^-NMR(D2。):S6.68—6.85(m，9H)，4.64(s，2H)，4.10(s，2H)，3.77—3.86(m，1H)，3.11-3.21(m，2H)，2.67—2.80(m，2H)，1.85(s，3H)，1.69—1.82(m，2H)，1.41—1.49(m，2H)。步驟4:[1-((S)-2-叔丁氧羰基氨基_3，3-二甲基-丁酰)-哌啶-4-基]-(4-甲基-苯甲基)-氨基甲酸苯甲基酯(1-f)向化合物l_h(R3=叔丁基，R14二叔丁氧羰基，1.34g，5.78mmo1)的二氯甲烷溶液中加入化合物l_e(2.60g，6.94mmol，1.20eq.)，4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(1.77g，14.45,1，2.50eq.)和1_乙基_3_(3_二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)(1.33g，6.94mmol，1.20eq.)。混合物室溫攪拌18小時。反應(yīng)混合物用1M硫酸氫鉀水溶液，飽和碳酸氫鈉水溶液以及鹽水洗滌。有機層在硫酸鎂上干燥并真空濃縮。殘留物用柱色譜純化產(chǎn)生作為白色固體的標(biāo)題化合物(2.94g，92%)。1H-NMR(CDC13):S7.20-7.40(m，5H)，7.00-7.15(m，4H)，5.28-5.32(m，1H)，5.10-5.24(m，2H)，4.66-4.69(d，J=12.4Hz，1H)，4.30-4.49(m，3H)，4.05-4.16(m，1H)，2.95-3.10(m，1H)，2.40—2.59(m，1H)，2.31(s，3H)，1.50—1.78(m，4H)，1.43(s，9H)，0.93(s，9H)。步驟5:[1-((S))-2-氨基-3，3-二甲基-丁酰]-哌啶-4-基]-(4-甲基-苯甲基)-氨基甲酸苯甲基酯鹽酸鹽(1-g)化合物1-f(2.94g，5.33mmol)溶于乙酸乙酯(50mL)并用氣相鹽酸飽和，攪拌反應(yīng)混合物直到所有起始物質(zhì)被消耗?；旌衔锝?jīng)濃縮產(chǎn)生作為白色晶體的胺鹽酸鹽，其無需純化即可用于隨后的步驟中(2.55g，98%)。力-NMR(CD30D):S7.18-7.48(m，5H)，7.08(s，4H)，5.10-5.38(m，2H)，4.55-4.63(m，1H)，4.47(s，2H)，4.07—4.15(m，2H)，3.08—3.18(m，2H)，2.62—2.71(m，1H)，2.29(s，3H)，1.65-1.90(m，4H)，1.04(s，9H)。—般方法II合成[l-((S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酰)-4-(4-氟-苯甲基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸苯甲基酯鹽酸鹽(圖解2)13<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>圖解2步驟l:2，4-二氧代-l，3，8-三氮雜-螺環(huán)[4，5]癸烷_8_羧酸叔丁基酯(2_b)向化合物2-a(R15=叔丁氧羰基，10.00g，50.19mmol)的甲醇溶液(190mL)中加入氰化鉀(10.13g，155.58mmol，3.lOeq.)和碳酸銨水(14.14g，150.56mmol，3.OOeq.)溶液(190mL)。反應(yīng)混合物回流20小時，蒸發(fā)甲醇并從1120重結(jié)晶，產(chǎn)生淡黃色固體，其無需純化即可用于隨后的步驟中(8.40g，62%)。'H-NMR(DMS0-d6):S10.73(s，1H)，8.54(s，1H)，3.76-3.87(m，2H)，3.00-3.20(bs，2H)，1.62-1.72(m，2H)，1.48-1.58(m，2H)，1.40(s，9H)。步驟2:2，4-二氧代-l，3，8-三氮雜-螺環(huán)[4，5]-癸烷-1，3，8-三羧酸三叔丁基酯(2-c)化合物2-b(8.34g，30.97,1)的THF溶液(200mL)冷卻至0°C。緩慢加入二叔丁基碳酸氫鹽(16.90g，77.42mmol，2.50eq.)和4-二甲基氨基吡啶(D證)(0.096g，0.78mmol，0.025eq.)，室溫攪拌18小時。反應(yīng)混合物濃縮到干燥，殘留物用二氯甲烷處理并用2N鹽酸，飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機層在硫酸鎂上干燥并真空濃縮，產(chǎn)生作為白色固體的標(biāo)題化合物，其無需進(jìn)一步純化即可用于隨后的步驟中(14.54g，100%)。"H-畫R(CDCl3):S4.00-4.28(m，2H)，3.30-3.52(m，2H)，2.61-2.73(m，2H)，1.70-1.80(m，2H)，1.59(s，9H)，1.55(s，9H)，1.47(s，9H)。步驟3:4-芐氧羰基氨基_哌啶_1，4-二羧酸單_叔丁基酯(2-d，X=NHCbz)向化合物2-c(0.50g，2.05mmol)的THF溶液(4mL)中加入氫氧化鈉水(0.17g，4.30mmol，2.10eq.)溶液(4mL)。反應(yīng)混合物冷卻到0。C。緩慢加入苯甲基氯甲酸酯(0.32mL，2.25mmol，1.lOeq.)，室溫攪拌24小時。反應(yīng)混合物用二乙基醚洗滌，用IN鹽酸調(diào)節(jié)含水層pH到2.5，并用乙酸乙酯萃取。有機層在硫酸鎂上干燥并真空濃縮，產(chǎn)生作為白色固體的標(biāo)題化合物，其無需進(jìn)一步純化即可用于隨后的步驟中(0.55g，71%)。'H-NMR(CDCl3):S7.29—7.39(m，5H)，5.10(s，2H)，3.84(bs，2H)，3.05—3.15(m，2H)，1.95-2.12(m，4H)，1.45(s，9H)。步驟4:4-芐氧羰基氨基_哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁基酯4-甲基酯(2-e)向化合物2-d(0.96g，2.54mmo1)的丙酮溶液中(50mL)中加入碳酸鉀(0.70g，5.07,1,2.OOeq.)和二甲基硫酸酯(0.26mL，2.79,1，1.lOeq.)?；亓?小時之后，過濾去除碳酸鉀，蒸發(fā)丙酮到干燥。殘留物用乙酸乙酯稀釋并用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機層在硫酸鎂上干燥并真空濃縮，產(chǎn)生作為淡黃色油狀物的標(biāo)題化合物，其無需進(jìn)一步純化即可用于隨后的步驟中(0.99g，99%)。'H-NMR(CDCl3):S7.29—7.40(m，5H)，5.09(s，2H)，3.83(bs，2H)，3.70(s，3H)，3.04-3.15(m，2H)，1.92-2.10(m，4H)，1.45(s，9H)。步驟5:4-芐氧羰基氨基-4-羥基甲基_哌啶-1-羧酸叔丁基酯(2-f)向化合物2-e(1.50g，3.82mmo1)的THF溶液(50mL)中加入氫硼化鋰(0.10g，4.59mmol，1.20eq.)，室溫攪拌20小時.反應(yīng)混合物用H20稀釋并用乙酸乙酯萃取。有機層在硫酸鎂上干燥并真空濃縮。殘留物用柱色譜純化產(chǎn)生作為白色固體的標(biāo)題化合物(1.20g，86%)。'H-NMR(CDCl3):S7.28—7.44(m，5H)，5.11(s，2H)，3.85(bs，2H)，3.75(s，2H)，3.02-3.13(m，2H)，1.92—2.13(m，4H)，1.44(s，9H)。步驟6:4-芐氧羰基氨基_4-氯甲基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(2-g)向化合物2-f(1.00g，2.74mmol)的苯溶液(20mL)中加入四氯化碳(15mL)和三苯基膦(1.08g，4.12mmol，1.50eq.)，隨后回流4小時。過濾去除白色固體，濾出物蒸發(fā)到干燥。殘留物用柱色譜純化產(chǎn)生作為淡黃色油狀物的標(biāo)題化合物(0.76g，72%)。力-NMR(CDCl3):S7.24—7.42(m，5H)，5.10(s，2H)，3.83(bs，2H)，3.55(s，2H)，3.02-3.11(m，2H)，1.91-2.13(m，4H)，1.44(s，9H)。步驟7:4-芐氧羰基氨基-4-(4-氟-苯甲基)_哌啶-1-羧酸叔丁基酯(2-h)向化合物2-g(0.70g，1.83mmo1)的THF溶液(20mL)中加入三苯基膦(0.58g，2.19mmol，1.20eq.)和醋酸鈀(II)(0.041g，0.18mmol，0.lOeq.)。反應(yīng)混合物冷卻到0°C，緩慢加入2-1(R8=R9=Ru=R12=H，R10=F，Q=C，3.66mL，3.66,1，2.OOeq.)的THF溶液，室溫攪拌20小時。反應(yīng)混合物用H^稀釋并用乙酸乙酯萃取。有機層在硫酸鎂上干燥并真空濃縮。殘留物用柱色譜純化產(chǎn)生作為淡黃色油狀物的標(biāo)題化合物(0.57g，70%)。力-NMR(CDCl》S7.20-7.45(m，7H)，6.90-7.01(m，2H)，5.25(s，2H)，3.74-3.81(m，2H)，3.22-3.25(m，2H)，2.66(s，2H)，2.13-2.20(m，2H)，1.89-1.95(m，2H)，1.45(s，9H)。步驟8:[4-(4-氟-苯甲基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸苯甲基酯鹽酸鹽(2-i)化合物2-h(1.20g，2.71mmol)溶于乙酸乙酯(30mL)并用氣相鹽酸飽和，攪拌反應(yīng)混合物直到所有起始物質(zhì)被消耗?；旌衔锝?jīng)濃縮產(chǎn)生作為白色晶體的胺鹽酸鹽，其無需純化即可用于隨后的步驟中(0.98g，95%)。力-腿(020):S6.79-7.10(m，7H)，6.60-6.78(m，2H)，4.70(s，2H)，4.10-4.28(m，2H)，3.19-3.30(m，2H)，2.53(s，2H)，2.11-2.22(m，2H)，1.90-1.99(m，2H)。步驟9:[1-((S)-2-叔丁氧羰基氨基_3，3-二甲基-丁酰)-4-(4-氟-苯甲基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸苯甲基酯(2-j)向化合物l_h(R3=叔丁基，R14=叔丁氧羰基，0.47g，2.03mmol)的二氯甲烷溶液(30mL)中加入化合物2-i(0.92g，2.43mmol，1.20eq.)，4-二甲基氨基妣啶(DMAP)(0.62g，5.07mmol，2.50eq.)和1_乙基_3_(3_二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)(0.47g，2.43mmol，1.20eq.)?；旌衔锸覝財嚢?8小時。反應(yīng)混合物用1M硫酸氫鉀水溶液，飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機層在硫酸鎂上干燥并真空濃縮。殘留物用柱色譜純化產(chǎn)生作為白色固體的標(biāo)題化合物(1.04g，92%)。"H-畫R(CDCl3):S7.22-7.46(m，7H)，6.89-7.01(m，2H)，5.27-5.35(m，1H)，5.23(s，2H)，3.75-3.85(m，2H)，3.24-3.29(m，2H)，2.68(s，2H)，2.13-2.25(m，2H)，1.90-1.98(m，2H)，1.45(s，9H)，0.89-1.01(s，9H)。步驟10:[l-((S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酰)-4-(4-氟-苯甲基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸苯甲基酯鹽酸鹽(2-k)化合物2-j(1.00g，1.80mmo1)溶于乙酸乙酯(30mL)并用氣相鹽酸飽和，攪拌反應(yīng)混合物直到所有起始物質(zhì)被消耗?；旌衔锝?jīng)濃縮產(chǎn)生作為白色晶體的胺鹽酸鹽，其無需純化即可用于隨后的步驟中(0.88g，99%)。4_臓(020):S6.72-7.15(m，7H)，6.50-6.70(m，2H)，4.81-4.99(m，1H)，4.65-4.80(m，2H)，3.65-3.70(m，2H)，3.15-3.20(m，2H)，2.40(s，2H)，2.11-2.20(m，2H)，1.85-1.95(m，2H)，0.78-0.90(s，9H)?！惴椒↖II合成[l-((S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酰)-哌啶-4-基]-呋喃-2-基甲基-氨基甲酸苯甲基酯鹽酸鹽(圖解3)16<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>圖解3步驟1(3-b):4_[(呋喃_2-基甲基)-氨基]_哌啶-1-羧酸叔丁基酯向化合物l-a丄(R15=叔丁氧羰基，X=H，4.00g，19.97,1)乙醇溶液(150mL)中加入3-a(R9=R10=Rn=H，Q=0，Y=CHO，1.92g，19.97mmol)。反應(yīng)混合物回流4小時，然后加入硼氫化鈉(0.83g，21.97mmol，1.lOeq.)，室溫繼續(xù)攪拌24小時。反應(yīng)混合物用H^稀釋并用乙酸乙酯萃取。有機層用H^，鹽水洗滌，在硫酸鎂上干燥?；旌衔镎婵諠饪s，產(chǎn)生作為淡黃色油狀物的標(biāo)題化合物，其無需進(jìn)一步純化即可用于隨后的步驟中(5.38g，96%)。"H-畫R(CDCl3):S7.33-7.37(m，1H)，6.29-6.30(m，1H)，6.15-6.19(m，1H)，4.03(bs，2H)，3.82(s，2H)，2.72-2.85(m，2H)，2.58-2.67(m，1H)，1.78-1.87(m，2H)，1.45(s，9H)，1.22-1.31(m，2H)。步驟2:4-(芐氧羰基-呋喃-2-基甲基-氨基)_哌啶-1-羧酸叔丁基酯(3-c，&=芐氧羰基)向化合物3-b(5.30g，18.90mmol)的THF(60mL),20(60mL)溶液中加入氫氧化鈉溶液(20mL，4.00eq.)。反應(yīng)混合物冷卻到0°C、緩慢加入苯甲基氯甲酸酯(4.86mL，34.03mmol，1.80eq.)，室溫攪拌20小時.反應(yīng)混合物用H20稀釋并用乙酸乙酯萃取。有機層用H^洗滌并在硫酸鎂上干燥。溶劑減壓蒸發(fā)，殘留物用柱色譜純化產(chǎn)生淡黃色的標(biāo)題化合物(5.96g，76%)。'H-NMR(CDCl3):S7.29-7.37(m，7H)，6.26-6.29(m，1H)，5.16(s，2H)，4.69(s，1H)，4.37(s，2H)，4.14(bs，2H)，2.70(bs，2H)，1.55—1.70(m，4H)，1.45(s，9H)。步驟3:呋喃-2-基甲基-哌啶-4-基-氨基甲酸苯甲基酯鹽酸鹽(3-d)化合物3-c(5.96g，14.38mmol)溶于乙酸乙酯(60mL)并用氣相鹽酸飽和，攪拌反應(yīng)混合物直到所有起始物質(zhì)被消耗?；旌衔锝?jīng)濃縮產(chǎn)生作為白色晶體的胺鹽酸鹽，其無需純化即可用于隨后的步驟中(5.00g，99%)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>丄H-NMR(D20):S7.05—7.30(m，7H)，6.70-6.88(m，1H)，4.93(s，2H)，4.21—4.30(m，2H)，3.81-3.92(m，1H)，3.23-3.32(m，2H)，2.78-2.90(m，2H)，1.65-1.75(m，2H)，1.38-1.45(m，2H)。步驟4:[l-((S)-2-叔丁氧羰基氨基-3，3-二甲基-丁酰)-哌啶-4-基]-呋喃-2-基甲基-氨基甲酸苯甲基酯(3-e)向化合物l-h(R3=叔丁基，R14=叔丁氧羰基，2.75g，11.88mmo1)的二氯甲烷溶液(150mL)中加入化合物3-d(5.00g，14.25mmol，1.20eq.)，4-二甲基氨基妣啶(DMAP)(3.63g，29.69mmol，2.50eq.)和1_乙基_3_(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)(2.73g，14.25mmol，1.20eq.)?；旌衔锸覝財嚢?8小時。反應(yīng)混合物用IM硫酸氫鉀水溶液，飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機層在硫酸鎂上干燥并真空濃縮。殘留物用柱色譜純化產(chǎn)生作為白色固體的標(biāo)題化合物(4.71g，75%)。"H-畫R(CDCl3):S7.29-7.39(m，7H)，6.24-6.30(m，1H)，5.29-5.37(m，1H)，5.13-5.18(m，2H)，4.73(d，J=12.8Hz，1H)，4.23—4.55(m，3H)，4.10—4.21(m，1H)，2.99-3.16(m，1H)，2.46-2.62(m，1H)，1.48-1.79(m，4H)，1.43(s，9H)，0.95(s，9H)。步驟5:[1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酰)-哌啶_4_基]-呋喃_2_基甲基-氨基甲酸苯甲基酯鹽酸鹽(3-f)化合物3-e(4.71g，8.93mmol)溶于乙酸乙酯(30mL)并用氣相鹽酸飽和，攪拌反應(yīng)混合物直到所有起始物質(zhì)被消耗?；旌衔锝?jīng)濃縮產(chǎn)生作為白色晶體的胺鹽酸鹽，其無需純化即可用于隨后的步驟中(4.10g，99%)。4_臓(020):S7.10-7.21(m，5H)，6.90-7.09(m，2H)，5.92-6.17(m，1H)，5.05-5.31(m，1H)，4.85-4.93(m，2H)，4.10-4.34(m，3H)，3.72-3.90(m，2H)，2.86-3.20(m，1H)，2.35-2.55(m，1H)，1.39—1.53(m，4H)，0.91(s，9H)?！惴椒↖V合成[1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酰)-哌啶-4-基]-(5-甲氧基_4_氧代-4H-吡喃-2-基甲基)-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙基酯鹽酸鹽(圖解4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>圖解4步驟1-1:2-羥基甲基-5-甲氧基-吡喃-4-酮(4-b，R1Q=0Me)化合物4-a(Rg==H，Q=0，30.00g，211.lOmmol)的10%氫氧化鉀水溶液(132mL)冷卻至0。C。緩慢加入二甲基硫酸(22.10mL，1.lleq.)，室溫攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物冷卻至0°C，繼續(xù)攪拌50分鐘。過濾去除黃色沉淀物，濾出物真空濃縮產(chǎn)生淡黃色的標(biāo)題化合物(21.29g，65%)。力-NMR(DMS0-d6):S8.08(s，1H)，6.29(s，1H)，5.72(bs，1H)，4.28(s，2H)，3.65(s，3H)。步驟l-2:5-苯甲氧基-2-羥基甲基-吡喃-4-酮(4_b，R1Q=苯甲氧基)向化合物4-a(R9二Rn二H，30.00g，211.lOmmol)的甲醇溶液(211mL)中加入氫氧化鈉水(9.30g，232.50,1，1.lOeq.)溶液(21mL)。將氯苯(27.00mL，234.63,，1.lleq.)加入反應(yīng)混合物，回流17小時。真空濃縮甲醇，殘留固體利用H20(85mL)和甲醇(43mL)洗滌產(chǎn)生作為白色固體的標(biāo)題化合物(38.38g，78%)。力-畫R(DMS0-d6):S8.17(s，1H)，7.33-7.44(m，H)，6.33(s，1H)，5.68(bs，1H)，4.95(s，2H)，4.30(m.2H)。步驟2:2-氯甲基-5-甲氧基-吡喃-4-酮(4-c，R10=OMe)化合物4_b(3.50g，22.42,1)的亞硫酰氯溶液(12.80mL，175.48,1，7.81eq.)在室溫攪拌1小時。將己烷和乙酸乙酯加入反應(yīng)混合物，沉淀用己烷和二乙基醚洗滌產(chǎn)生作為黃色固體的標(biāo)題化合物(3.50g，89%)。力-NMR(DMS0-d6):S8.20(s，1H)，6.54(s，1H)，4.67(s，2H)，3.66(s，3H)。步驟3:4-[(5-甲氧基-4-氧代-4H-吡喃_2_基甲基)-氨基]-哌啶_1_羧酸叔丁基酯(4-d)向化合物l_ai(R15=叔丁氧羰基，X=H，2.00g，9.99,1)的乙腈溶液(80mL)中加入化合物4-c(l.75g，10.02mmol，1.OOeq.)，N，N_二異丙基乙胺(3.50mL，20.09mmol，2.01eq.)，回流17小時。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機層在硫酸鎂上干燥并真空濃縮。殘留物用柱色譜純化產(chǎn)生作為白色固體的標(biāo)題化合物(2.34g，69%)。"H-畫R(CDCl3):S7.54(s，1H)，6.43(s，1H)，3.95-4.02(m，2H)，3.77(s，3H)，3.69(s，2H)，2.80(t，J=11.8Hz，2H)，2.60—2.67(m，1H)，1.82(d，J=10.8Hz，2H)，1.45(s，9H)，1.23-1.32(m，2H)。步驟4:4-[(5-甲氧基-4-氧代-4H-吡喃_2_基甲基)-(2，2，2_三氯-乙氧基羰基)_氨基]_哌啶-1-羧酸叔丁基酯(4_e，R6=2，2，2-三氯乙氧基羰基)向化合物4-d(2.18g，6.44,1)的乙腈溶液(40mL)中加入吡啶(1.20mL，14.84mmol，2.30eq)和2，2，2_三氯乙基氯甲酸酯(1.10mL，7.99mmol，1.24eq.)。反應(yīng)混合物在室溫攪拌1小時。真空濃縮后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用0.5M檸檬酸水溶液和0.6M碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機層在硫酸鎂上干燥并蒸發(fā)溶劑。殘留物用柱色譜純化產(chǎn)生作為桔色固體的標(biāo)題化合物(2.33g，70%)。力-匪R(CDCl3):S7.52(s，1H)，6.35(s，1H)，4.78(d，J=24.0Hz，2H)，4.22-4.30(m，4H)，3.77(s，3H)，2.74-2.77(m，2H)，1.76-1.79(m，2H)，1.51-1.61(m，3H)，1.45(s，9H)。步驟5:(5-甲氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基)-哌啶-4-基-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙基酯鹽酸鹽(4-f)化合物4-e(2.23g，4.34mmol)溶于乙酸乙酯(40mL)并用氣相鹽酸飽和，攪拌反應(yīng)混合物直到所有起始物質(zhì)被消耗。混合物經(jīng)濃縮產(chǎn)生作為白色晶體的胺鹽酸鹽，其無需純化即可用于隨后的步驟中(1.95g，100%)。"H-NMR(CD30D):S8.12(s，1H)，6.50(s，1H)，4.85—4.87(m，2H)，4.54(s，2H)，4.24-4.36(m，1H)，3.80(s，3H)，3.53(d，J=11.6Hz，2H)，3.15(t，J=12.6Hz，2H)，2.04-2.25(m，4H)。步驟6:[1-((S)-2-叔丁氧羰基氨基_3，3-二甲基-丁酰)-哌啶-4-基]-(5_甲氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基)-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙基酯(4_g)向化合物I_h(R3=叔丁基，尺14=叔丁氧羰基，0.70g，3.03mmol)的DMF溶液(20m)中加入l-羥基苯并三唑水合物(HOBt)(0.49g，3.63,1，1.20eq.)和1_乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)(0.70g，3.65mmol，1.20eq.)。攪拌80分鐘后，將化合物4-f(1.64g，3.64mmol，1.20eq.)和三乙胺(1.06mL，7.61mmol，2.50eq.)加入反應(yīng)混合物，室溫攪拌16小時。反應(yīng)混合物用H^稀釋并用乙酸乙酯萃取。有機層用H^和飽和碳酸鈉水溶液洗滌，并在硫酸鎂上干燥。將溶劑蒸干和殘留物用柱色譜純化產(chǎn)生作為淡黃色固體的標(biāo)題化合物(1.16g，61%)。'H-NMR(CDCl3):S7.51(d，J=3.20Hz，1H)，6.35(d，J=4.40Hz，1H)，5.28(d，J=9.20Hz，1H)，4.74-4.84(m，3H)，4.48-4.54(m，1H)，4.23-4.30(m，3H)，3.76(s，3H)，3.11-3.17(m，2H)，2.53-2.65(m，1H)，1.77-1.85(m，2H)，1.50-1.68(m，3H)，1.43(s，9H)，0.97-1.01(m，9H)。步驟7:[1-((S)-2-氨基_3，3-二甲基-丁酰)-哌啶_4_基]-(5-甲氧基_4_氧代普吡喃-2-基甲基)-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙基酯鹽酸鹽(4-h)化合物4-g(1.08g，1.72mmo1)溶于乙酸乙酯(20mL)并用氣相鹽酸飽和，攪拌反應(yīng)混合物直到所有起始物質(zhì)被消耗。混合物經(jīng)濃縮產(chǎn)生作為白色晶體的胺鹽酸鹽，其無需純化即可用于隨后的步驟中(0.97g，100%)。力-匪R(CD30D):S7.94(s，1H)，6.34(s，1H)，4.59(d，J=12.4Hz，1H)，4.37-4.38(m，2H)，4.09—4.19(m，2H)，3.66(s，3H)，3.12—3.17(m，2H)，2.65—2.71(m，1H)，1.70-1.80(m，6H)，0.98-1.02(m，10H)?！惴椒╒合成(R)-2-環(huán)戊基甲基-NM(S)-2，2-二甲基-l-[4-(4-甲基-苯甲基氨基)-哌啶-1-羰基]_丙基}-N4-羥基-丁二酸酰胺(圖解5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>圖解5步驟1:(R)-N-((S)-1-{4-[芐氧羰基_(4-甲基-苯甲基)-氨基]-哌啶-1-羰基}-2，2-二甲基-丙基)-3-環(huán)戊基甲基_丁二酸叔丁基酯(5-b)向化合物5-a(R2=環(huán)戊基甲基，R13=叔丁基，1.00g，3.90mmol)二氯甲烷溶液(lOOmL)中加入l-g(R3=叔丁基，R6=芐氧羰基，R8=R9=Ru=R12=X=H，R10=Me，Q=C，n=1，2.28g，4.68mmol，1.20eq.)，4-二甲基氨基妣啶(DMAP)(1.05g，9.75mmol，2.50eq.)和1_乙基_3_(3_二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)(0.90g，4.68,1，1.20eq.)?；旌衔锸覝財嚢?8小時。反應(yīng)混合物用1M硫酸氫鉀水溶液，飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機層在硫酸鎂上干燥并真空濃縮。殘留物用柱色譜純化產(chǎn)生白色標(biāo)題化合物(2.34g，87%)。"H-畫R(CDCl3):S7.16-7.43(m，5H)，6.95-7.12(m，4H)，6.16-6.30(m，1H)，5.10-5.20(m，2H)，4.91-5.05(m，1H)，4.72-4.91(m，2H)，4.63-4.75(m，1H)，4.05-4.35(m，4H)，3.51-3.75(m，2H)，2.70-2.91(m，1H)，2.40-2.64(m，2H)，2.32(s，3H)，1.69(s，9H)，1.32-1.80(m，12H)，0.99(s，9H)。步驟2:(R)-N-((S)-1-{4-[芐氧羰基_(4-甲基-苯甲基)-氨基]-哌啶_1_羰HCINH2OBn,DMAP,'Rl3。、N'EDCIH基}-2，2-二甲基-丙基)-3-環(huán)戊基甲基_丁二酸(5-c)化合物5-b(2.00g，2.90mmol)二氯甲烷溶液(50mL)冷卻至0。C.緩慢加入三氟乙酸(lOmL)，室溫攪拌1小時。減壓蒸發(fā)反應(yīng)混合物，并用1N氫氧化鈉處理。用二氯甲烷洗滌含水層，用濃縮鹽酸調(diào)節(jié)至pH2，并用二氯甲烷萃取。有機層在硫酸鎂上干燥并真空濃縮產(chǎn)生作為白色固體的標(biāo)題化合物(1.65g，90%)。"H-畫R(CDCl3):S7.17-7.42(m，5H)，6.96-7.10(m，4H)，6.10-6.27(m，1H)，5.12-5.22(m，2H)，4.91-5.05(m，1H)，4.71-4.90(m，2H)，4.59-4.70(m，1H)，4.04-4.35(m，4H)，3.50-3.73(m，2H)，2.71-2.92(m，1H)，2.40-2.63(m，2H)，2.30(s，3H)，1.31-1.80(m，12H)，1.01(s，9H)。步驟3:{1-[(S)-2-((R)-3-苯甲氧基氨甲酰-2-環(huán)戊基甲基-丙酰氨基)-3，3-二甲基_丁酰]_哌啶-4-基}-(4-甲基-苯甲基)-氨基甲酸苯甲基酯(5-d)向化合物5-c(l.50g，2.37mmol)二氯甲烷溶液(lOOmL)中加入O-苯甲基羥胺鹽酸鹽(0.45g，2.84mmol，1.20eq.)，4-二甲基氨基妣啶(DMAP)(0.72g，5.92mmol，2.50eq.)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)(0.54g，2.84mmol，1.20eq.)?；旌衔锸覝財嚢?8小時。反應(yīng)混合物用IN鹽酸，飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水.有機層在硫酸鎂上干燥并真空濃縮。殘留物用柱色譜純化產(chǎn)生作為白色固體的標(biāo)題化合物(1.49g，85%)。"H-畫R(CDCl3):S7.16-7.50(m，10H)，6.92-7.12(m，4H)，6.15-6.32(m，1H)，5.13-5.20(m，2H)，4.94—5.08(m，1H)，4.72—4.91(m，4H)，4.61—4.71(m，1H)，4.05—4.35(m，4H)，3.51-3.75(m，2H)，2.70-2.91(m，1H)，2.42-2.62(m，2H)，2.33(s，3H)，1.31-1.84(m，12H)，1.00(m，9H)。步驟4:(R)-2-環(huán)戊基甲基-N1-{(S)_2，2_二甲基_1_[4-(4-甲基-苯甲基氨基)_哌啶-1-羰基]_丙基}-N4-羥基-丁二酸酰胺(5-e)向化合物5-d(l.26g，1.71mmo1)的乙醇溶液(100mL)中加入lOwt.%鈀碳(0.18mg)。氫氣球置于反應(yīng)混合物上方和攪拌反應(yīng)混合物2小時.過濾去除碳并濃縮濾出物產(chǎn)生粗產(chǎn)品。通過柱色譜純化粗產(chǎn)品產(chǎn)生作為白色固體的標(biāo)題化合物(0.60g，68%)。4-NMR(CDC13):S6.93-7.20(m，4H)，6.10-6.22(m，1H)，4.96-5.06(m，1H)，4.72-4.93(m，2H)，4.61—4.71(m，1H)，4.05—4.35(m，4H)，3.71—3.85(s，2H)，2.70—2.91(m，1H)，2.42-2.62(m，2H)，2.33(s，3H)，1.31—1.84(m，12H)，1.00(m，9H)。—般方法VI合成(R)-2-環(huán)戊基甲基-N-{(S)-2，2-二甲基_1_[4-(4-甲基-苯甲基氨基)_哌啶-l-羰基]-丙基)-3-(甲?；?羥基-氨基)-丙酰胺(圖解6)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>圖解6步驟1:(1-{(S)-2-[(R)-3-(苯甲氧基-甲?；?氨基)-2-環(huán)戊基甲基-丙酰氨基]-3，3-二甲基-丁酰}-哌啶-4-基)-(4-甲基-苯甲基)-氨基甲酸苯甲基酯(6-b)向化合物6-a(R2=環(huán)戊基甲基，R13=苯甲基，0.70g，2.29mmol)二氯甲烷溶液(60mL)中加入l-g(R3=叔丁基，R6=芐氧羰基，R8=R9=Ru=R12=X=H，R1Q=Me，Q=C，n=1，1.34g，2.75mmol，1.20eq.)，4-二甲基氨基妣啶(DMAP)(0.70g，5.73mmol，2.50eq.)和1_乙基_3_(3_二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)(0.53g，2.75mmol，1.20eq.)?；旌衔锸覝財嚢?8小時。反應(yīng)混合物用1M硫酸氫鉀水溶液，飽和碳酸氫鈉水溶液水溶液和鹽水洗滌。有機層在硫酸鎂上干燥并真空濃縮。殘留物用柱色譜純化產(chǎn)生白色標(biāo)題化合物(1.39g，82%)。力-NMR(CDCl》S8.11(s，0.6H)，7.85(s，0.4H)，7.13-7.48(m，10H)，6.96-7.10(m，4H)，6.19—6.35(m，1H)，5.10—5.25(m，2H)，4.91—5.05(m，1H)，4.71—4.90(m，2H)，4.60-4.70(m，1H)，4.05-4.50(m，4H)，3.50-3.71(m，2H)，2.90-3.10(m，1H)，2.40-2.64(m，2H)，2.32(s，3H)，1.32—1.80(m，12H)，0.81—1.09(m，11H)。步驟2:(1)-2-環(huán)戊基甲基-^{(5)-2，2-二甲基-1-[4-(4-甲基-苯甲基)-哌啶-1-羰基]_丙基}_3-(甲酰基_羥基_氨基)_丙酰胺(6-c，R6=H)向化合物6-b(1.26g，1.71mmo1)的乙醇溶液(100mL)中加入lOwt.%鈀碳(0.18g)。氫氣球置于反應(yīng)混合物上方和攪拌反應(yīng)混合物2小時.過濾去除碳并濃縮濾出物產(chǎn)生粗產(chǎn)品。通過柱色譜純化粗產(chǎn)品產(chǎn)生作為淡黃色固體的標(biāo)題化合物(0.49g，56%)。'H-NMR(CDCl3):S8.39(s，0.4H)，7.80(s，0.6H)，7.18—7.22(m，2H)，7.11—7.17(m，2H)，4.87-4.97(m，1H)，4.20—4.54(m，1H)，3.79(s，2H)，3.73—4.14(m，1H)，3.42—3.58(m，1H)，2.93-3.17(m，1H)，2.63—2.90(m，3H)，2.34(s，3H)，1.19—2.06(m，14H)，0.87—1.13(m，11H)?！惴椒╒II合成(R)-N-{(S)-1-[4-氨基-4-(4-氟-苯甲基)-哌啶_1_羰基]_2，2_二甲基-丙基}-2-環(huán)戊基甲基_3-(甲?；?羥基-氨基)-丙酰胺(圖解7)圖解7步驟1:{1-{(S)-2-[(R)-3-(苯甲氧基1-甲酰基-氨基)-2-環(huán)戊基甲基_丙酰氨基]-3，3-二甲基-丁酰}-4-(4-氟-苯甲基)-哌啶-4-基}-氨基甲酸苯甲基酯(7-a)向化合物6-a(R2=環(huán)戊基甲基，R13=苯甲基，0.70g，2.29mmol)的二氯甲烷溶液(60mL)中加入2-k(R3=叔丁基，R8=R9=Ru=R12=H，R10=F，Q=C，X=NHCbz，1.35g，2.75mmol，1.20eq.)，4-二甲基氨基妣啶(DMAP)(0.70g，5.73mmol，2.50eq.)和1_乙基_3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)(0.53g，2.75mmol，1.20eq.)?；旌衔锸覝財嚢?8小時。反應(yīng)混合物用1M硫酸氫鉀水溶液，飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機層在硫酸鎂上干燥并真空濃縮。殘留物用柱色譜純化產(chǎn)生標(biāo)題化合物(1.33g，78%)。力-NMR(CDCl》S8.11(s，0.7H)，7.82(s，0.3H)，7.01_7.49(m，12H)，6.88-6.99(m，2H)，5.09—5.25(m，1H)，4.25—4.35(m，2H)，3.50—3.71(m，2H)，3.23—3.34(m，2H)，2.90-3.10(m，2H)，2.65(s，2H)，2.13—2.25(m，2H)，1.30-1.80(m，14H)，0.80-1.10(m，11H)。步驟2:(R)-N-{(S)_1_[4_氨基_4_(4_氟-苯甲基)-哌啶_1_羰基]_2，2_二甲基_丙基}_2-環(huán)戊基甲基_3-(甲?；?羥基_氨基)_丙酰胺(7-b，X=NH2)向化合物7_a(l.20g，1.62,1)乙醇溶液(lOOmL)中加入10wt.%鈀碳(0.17g)。氫氣球置于反應(yīng)混合物上方和攪拌反應(yīng)混合物2小時.過濾去除碳并濃縮濾出物產(chǎn)生粗產(chǎn)品。通過柱色譜純化粗產(chǎn)品產(chǎn)生作為淡黃色固體的標(biāo)題化合物(0.44g，52%)。'H-NMR(CDCl3):S8.45(s，0.3H)，7.80(s，0.7H)，7.40-7.50(m，2H)，6.91-7.10(m，2H)，4.95-5.10(m，1H)，3.75-3.97(m，2H)，2.77-2.95(m，2H)，2.70(s，2H)，2.45-2.75(m，2H)，1.35-2.10(m，14H)，0.85-1.10(m，11H)?！惴椒╒III合成(R)-2-環(huán)戊基甲基-3-(甲?；鵢羥基_氨基)-N-((S)_1_{4_[(呋喃_2_基甲基)-氨基]-哌啶-1-羰基}-2，2-二甲基-丙基)-丙酰胺(圖解8)24圖解8步驟1:(1-{(S)-2-[(R)-3-(苯甲氧基-甲酰基-氨基)-2-環(huán)戊基甲基_丙酰氨基]-3，3-二甲基-丁酰}-哌啶-4-基)-呋喃-2-基甲基-氨基甲酸苯甲基酯(8-a)向化合物6-a(R2=環(huán)戊基甲基，R13二苯甲基，1.26g，4.13mmol)的二氯甲烷溶液(60mL)中加入3-f(R3=叔丁基，R6芐氧羰基，R9=R1Q=R=X=H，Q=0，2.30g，4.96mmol，1.20eq.)，4-二甲基氨基妣啶(DMAP)(1.26g，10.33mmol，2.50eq.)禾P1_乙基_3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)(0.95g，4.96,1，1.20eq.)?；旌衔锸覝財嚢?8小時。反應(yīng)混合物用1M硫酸氫鉀水溶液，飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機層在硫酸鎂上干燥并真空濃縮。殘留物用柱色譜純化產(chǎn)生標(biāo)題化合物(1.75g，59%)。力-NMR(CDCl》S8.12(s，0.6H)，7.86(s，0.4H)，7.25-7.48(m，12H)，6.22-6.30(m，1H)，5.11-5.19(m，2H)，4.66-5.05(m，4H)，4.08-4.48(m，4H)，3.64-3.82(m，2H)，2.99-3.10(m，2H)，2.40-2.69(m，2H)，1.20-1.90(m，12H)，0.80-1.10(m，11H)步驟2:(R)-2-環(huán)戊基甲基-3-(甲?；?羥基-氨基)-N-((S)_2_{4_[(呋喃_2-基甲基)_氨基]_哌啶-1-羰基}_2，2-二甲基-丙基)_丙酰胺(8-b，R6=H)向化合物8-a(1.75g，2.45mmol)的乙醇溶液(lOOmL)中加入10wt.%鈀碳(0.24g)。氫氣球置于反應(yīng)混合物上方和攪拌反應(yīng)混合物2小時.過濾去除碳并濃縮濾出物產(chǎn)生粗產(chǎn)品。通過柱色譜純化粗產(chǎn)品產(chǎn)生作為淡黃色固體的標(biāo)題化合物(0.55g，46%)。'H-NMR(CDCl3):S8.39(s，0.3H)，7.81(s.0.7H)，7.31-7.38(m，1H)，6.29-6.33(m，1H)，6.14-6.19(m，1H)，4.85-4.97(m，1H)，4.20-4.55(m，1H)，3.97-4.13(m，1H)，3.79-3.84(m，2H)，3.41-3.57(m，1H)，3.05-3.17(m，1H)，2.65-2.90(m，3H)，1.16-1.98(m，14H)，0.88-1.13(m，11H)?！惴椒↖X合成(R)-2-環(huán)戊基甲基-3-(甲?；?羥基-氨基)_^((5)-1-{4-[(5-甲氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-羰基}-2，2-二甲基-丙基)-丙酰胺(圖解9)25<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>圖解9步驟1:(1-{(S)-2-[(R)-3-(苯甲氧基-甲?；?氨基)-2-環(huán)戊基甲基_丙酰氨基]-3，3-二甲基-丁酰}-哌啶-4-基)-(5-甲氧基-4-氧代-4H-吡喃_2_基甲基)-氨基甲酸2，2，2-三氯_乙基酯(9-a)向化合物6-a(R2=環(huán)戊基甲基，R13二苯甲基，0.40g，1.31mmo1)的DMF溶液(10ml)中加入1-羥基苯并三唑水合物(HOBt)(0.21g，1.55,l，1.20eq.)和1_乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)(0.30g，1.56mmol，1.20eq.)。攪拌60分鐘后，將化合物4-h(R3二叔丁基，R6=2，2，2-三氯乙氧基羰基，R9=Ru=X=H，R10=OMe，Q=O，O.89g，1.58,1，1.20eq.)和三乙胺(0.46mL，3.30,1，2.50eq.)加入反應(yīng)混合物，室溫攪拌15小時。反應(yīng)混合物用H^稀釋并用乙酸乙酯萃取。有機層用H^和包含碳酸鈉水溶液洗滌，并在硫酸鎂上干燥。將溶劑蒸干，殘留物用柱色譜純化產(chǎn)生白色標(biāo)題化合物(0.63g，59%)。^-NMR(CDCl3):S8.12(s，0.6H)，7.84(s，0.4H)，7.51(d，J=4.40Hz，1H)，7.37-7.41(m，5H)，6.34(d，J=3.20Hz，1H)，6.21—6.28(m，1H)，4.74—4.84(m，5H)，4.21-4.36(m，4H)，3.66-3.77(m，4H)，3.05-3.16(m，1H)，1.45-1.88(m，16H)，0.89-1.05(m，11H)。步驟2:(R)-3-(苯甲氧基-甲?；?氨基)-2-環(huán)戊基甲基_N_((S)_1_{4_[(5-甲氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-羰基}-2，2-二甲基-丙基)-丙酰胺(9-b，R6=H)向化合物9-a(0.61g，0.69mmol)的乙酸溶液(9mL)中加入鋅(0.65g，9.88mmol，14.00eq.)。室溫攪拌反應(yīng)混合物17小時。過濾去除不溶物質(zhì)后，用乙酸乙酯萃取濾出物，并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機層在硫酸鎂上干燥并真空濃縮。殘留物用柱色譜純化產(chǎn)生作為淡黃色固體的標(biāo)題化合物(0.39g，79%)。丄H-畫R(CDCl3):S8.14(s，0.6H)，7.87(s，0.4H)，7.54(d，J=3.20Hz，1H)，7.37(m，5H)，6.42(d，J=11.2Hz，1H)，6.28—6.34(m，1H)，4.79—5.00(m，3H)，4.10—4.22(m，1H)，3.67-3.77(m，5H)，2.97-3.11(m，1H)，2.69-2.80(m，2H)，1.83-1.95(m，2H)，1.12-1.74(m，14H)，89—1.03(m，11H)。步驟3:(R)-2-環(huán)戊基甲基-3-(甲?；鵢羥基_氨基)_N_((S)_1_{4_[(5_甲氧基-4-氧代_411-吡喃-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-羰基}-2，2-二甲基-丙基)-丙酰胺(9-c)向化合物9-b(0.29g，0.45mmol)的甲醇溶液(10mL)中加入10wt.%鈀碳(0.13g)。氫氣球置于反應(yīng)混合物上方和攪拌反應(yīng)混合物2小時。過濾去除碳并濃縮濾出物產(chǎn)生粗產(chǎn)品。通過柱色譜純化粗產(chǎn)品產(chǎn)生作為淡黃色固體的標(biāo)題化合物(0.19g，77%)。丄H-NMR(CD3OD):S8.27(s，0.3H)，7.83(s，0.7H)，4.95—5.00(m，1H)，4.36-4.56(m，1H)，3.99-4.29(m，2H)，3.69-3.86(m，3H)，3.41-3.47(m，3H)，3.32-3.34(m，2H)，3.15-3.22(m，1H)，3.03-3.09(m，1H)，2.66-2.90(m，4H)，1.27-2.07(m，11H)，0.99-1.20(m，11H)。實施例1(R)-2-環(huán)戊基甲基-N1-{(S)-2，2-二甲基-1-[4-(4-甲基-苯甲基氨基)-哌啶-1-羰基]_丙基}-N4-羥基-丁二酸酰胺Me標(biāo)題化合物根據(jù)一般方法V制備自(R)-2-環(huán)戊基甲基-丁二酸4-叔丁基酉旨5-a(R2=環(huán)戊基甲基，R13=叔丁基)和[l-((S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酰)-哌啶-4-基]-(4-甲基-苯甲基)-氨基甲酸苯甲基酯鹽酸鹽l-g(制備自一般方法I。R3=叔丁基，R6=芐氧羰基，R8=R9=Ru=R12=X=H，R10=Me，Q=C，n=1)。"H-畫R(CDCl3):S6.93-7.20(m，4H)，6.10-6.22(m，1H)，4.96-5.06(m，1H)，4.72-4.93(m，2H)，4.61—4.71(m，1H)，4.05—4.35(m，4H)，3.71—3.85(s，2H)，2.70—2.91(m，1H)，2.42-2.62(m，2H)，2.33(s，3H)，1.31—1.84(m，12H)，1.00(m，9H)。實施例2(R)-2-環(huán)戊基甲基-N-{(S)-2，2-二甲基-1-[4-(4-甲基-苯甲基氨基)-哌啶-1-羰基]_丙基}_3-(甲?；鵢羥基_氨基)_丙酰胺H標(biāo)題化合物根據(jù)一般方法VI制備自(R)-3-(苯甲氧基-甲?；?氨基)-2-環(huán)戊基甲基-丙酸6-a(R2=環(huán)戊基甲基，尺13=苯甲基)和[l-((S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁27HNHO—No酰)_哌啶-4_基]_(4-甲基_苯甲基)_氨基甲酸苯甲基酯鹽酸鹽1-g(由一般方法I制備。R3=叔丁基，R6=芐氧羰基，R8=R9=Ru=R12=X=H，R10=Me，Q=C，n=1)。'H-NMR(CDCl3):S8.39(s，0.4H)，7.80(s，0.6H)，7.18—7.22(m，2H)，7.11—7.17(m，2H)，4.87-4.97(m，1H)，4.20—4.54(m，1H)，3.79(s，2H)，3.73—4.14(m，1H)，3.42—3.58(m，1H)，2.93-3.17(m，1H)，2.63—2.90(m，3H)，2.34(s，3H)，1.19—2.06(m，14H)，0.87—1.13(m，11H)。實施例3(R)-N-{(S)-1-[4-(4-氰基-苯甲基氨基)-哌啶-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基}_2-環(huán)戊基甲基_3-(甲?；鵢羥基_氨基)_丙酰胺標(biāo)題化合物根據(jù)一般方法VI制備自(R)-3-(苯甲氧基-甲?；?氨基)-2-環(huán)戊基甲基-丙酸6-a(R2=環(huán)戊基甲基，尺13=苯甲基)和[l-((S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酰)_哌啶-4-基]_(4-氟-苯甲基)-氨基甲酸苯甲基酯鹽酸鹽1-g(由一般方法I制備。R3=叔丁基，R6=芐氧羰基，R8=R9=Ru=R12=X=H，Rw=F，Q=C，n=1)。'H-NMR(CDCl3):S8.39(s，0.3H)，7.81(s，0.7H)，7.21—7.31(m，2H)，6.95—7.05(m，2H)，4.85-4.98(m，1H)，4.18—4.55(m，1H)，3.92—4.13(m，1H)，3.78(s，2H)，3.40—3.55(m，1H)，2.94-3.18(m，1H)，2.65—2.91(m，3H)，1.16—2.05(m，14H)，0.87—1.13(m，11H)。標(biāo)題化合物根據(jù)一般方法VI制備自(R)-3-(苯甲氧基-甲?；?氨基)-2-環(huán)戊基甲基-丙酸6-a(R2=環(huán)戊基甲基，尺13=苯甲基)和[l-((S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酰)_哌啶-4-基]-(4-氰基-苯甲基)-氨基甲酸苯甲基酯鹽酸鹽1-g(由一般方法I制備。R3=叔丁基，R6=芐氧羰基，R8=R9=Ru=R12=X=H，R10=CN，Q=C，n=1)。'H-NMR(CDCl3):S8.39(s，0.3H)，7.81(s，0.7H)，7.57-7.65(m，2H)，7.40-7.49(m，2H)，4.85-4.97(m，1H)，4.18—4.56(m，1H)，3.96—4.16(m，1H)，3.89(s，2H)，3.40—3.57(m，1H)，2.95-3.18(m，1H)，2.65—2.92(m，3H)，1.17—2.06(m，14H)，0.83—1.13(m，11H)。實施例4(R)-2-環(huán)戊基甲基-N-{(S)-1-[4_(4_氟-苯甲基氨基)_哌啶_1_羰基]_2，2_二甲基-丙基}-3_(甲?；?羥基-氨基)_丙酰胺HNHO-No28實施例5(R)-2-環(huán)戊基甲基-3-(甲酰基_羥基_氨基)-N-{(S)_1_[4_(4_甲氧基-苯甲基氨基)_哌啶-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基}-丙酰胺標(biāo)題化合物根據(jù)一般方法VI制備自(R)-3-(苯甲氧基-甲酰基-氨基)-2-環(huán)戊基甲基-丙酸6-a(R2=環(huán)戊基甲基，113=苯甲基)和[l-((S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酰)_哌啶_4-基]-(4-甲氧基-苯甲基)-氨基甲酸苯甲基酯鹽酸鹽1-g(由一般方法I制備。R3=叔丁基，R6=芐氧羰基，R8=R9=Ru=R12=X=H，Rw=0Me，Q=C，n=1)。'H-NMR(CDCl3):S8.39(s，0.3H)，7.80(s，0.7H)，7.20-7.26(m，2H)，6.83-6.90(m，2H)，4.87-4.97(m，1H)，4.21—4.57(m，1H)，3.96—4.14(m，1H)，3.80(s，3H)，3.77(s，2H)，3.42-3.56(m，1H)，2.91-3.17(m，1H)，2.65-2.91(m，3H)，1.18-2.08(m，14)，0.88-1.14(m，11H)。實施例6(R)-2-環(huán)戊基甲基-3-(甲?；鵢羥基_氨基)-N-{(S)_1_[4_(4_羥基-苯甲基氨基)_哌啶-I-羰基]-2，2-二甲基-甲酰基}-丙酰胺標(biāo)題化合物根據(jù)一般方法VI制備自(R)-3-(苯甲氧基-甲?；?氨基)-2-環(huán)戊基甲基-丙酸6-a(R2=環(huán)戊基甲基，113=苯甲基)和[l-((S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酰)_哌啶-4-基]-(4-羥基-苯甲基)-氨基甲酸苯甲基酯鹽酸鹽1-g(由一般方法I制備。R3=叔丁基，R6=芐氧羰基，R8=R9=Ru=R12=X=H，Rw=0H，Q=C，n=1)。"H-畫R(CD30D):S8.28(s，0.3H)，7.79(s，0.7H)，7.19(d，J=8.0Hz，2H)，6.76(d，.J=8.4Hz，2H)，4.87—4.95(m，1H)，4.38—4.51(m，1H)，4.18—4.21(m，1H)，3.75-3.83(m，2H)，3.38-3.63(m，1H)，2.81-3.21(m，3H)，2.60-2.80(m，1H)，1.20-2.08(m，14H)，0.88-1.16(m，11H)。實施例74-[(1-{(S)-2-[(R)-2-環(huán)戊基甲基_3_(甲酰基_羥基_氨基)_丙酰氨基]_3，3-二甲基-丁酰}-哌啶-4_基氨基)-甲基]-苯甲酸甲基酯H標(biāo)題化合物根據(jù)一般方法VI制備自(R)-3-(苯甲氧基-甲?；?氨基)-2-環(huán)戊基甲基-丙酸61(12=環(huán)戊基甲基，113=苯甲基)和4-(乙?；被?苯甲基)-[l-(S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酰]-哌啶-4-基]-氨基甲酸苯甲基酯鹽酸鹽l-g(由一般方法I制備。R3=叔丁基，R6=芐氧羰基，R8=R9=Ru=R12=X=H，R10=NHC(=O)Me，Q=C，n=1)。力-NMR(CDCl3):S8.39(s，0.3H)，7.81(s，0.7H)，7.53—7.68(m，2H)，6.99—7.10(m，2H)，4.88-4.99(m，1H)，4.17—4.57(m，1H)，3.92—4.17(m，1H)，3.77(s，2H)，3.45—3.65(m，1H)，2.95-3.15(m，1H)，2.64-2.93(m，3H)，2.41(s，3H)，1.13-2.09(m，14H)，0.89-1.13(m，11H)。實施例9(R)-2-環(huán)戊基甲基-N-((S)-2，2-二甲基_1_{4_[(吡啶_2_基甲基)-氨基]-哌啶-I-羰基}_丙基)_3-(甲酰基_羥基_氨基)_丙酰胺OH標(biāo)題化合物根據(jù)一般方法VI制備自(R)-3-(苯甲氧基_甲?；鵢氨基)_2-環(huán)戊基甲基-丙酸6-a(R2=環(huán)戊基甲基，113=苯甲基)和4-(([l-(S)-2-氨基-3，3-二甲基_丁酰]_哌啶_4-基}-芐氧羰基氨基)_甲基)_苯甲酸甲基酯鹽酸鹽l-g(由一般方法I制備。R3=叔丁基，R6=芐氧羰基，R8=R9=Rn=R12=X=H，Rw=C(=O)OMe，Q=C，n=1)。'H-NMR(CDCl3):S8.40(s，0.3H)，7.97-8.13(m，2H)，7.81(s，0.7H)，7.38-7.43(m，2H)，4.87-4.97(m，1H)，4.18—4.53(m，1H)，4.04—4.16(m，1H)，3.91(s，3H)，3.89(s，2H)，3.40-3.85(m，1H)，2.98—3.30(m，1H)，2.65—2.92(m，3H)，1.18—2.07(m，14H)，0.80-1.12(m，11H)。實施例8(R)-N-{(S)-1-[4-(4-乙?；被?苯甲基氨基)-哌啶_1_羰基]_2，2_二甲基_丙基}_2-環(huán)戊基甲基_3-(甲?；鵢羥基_氨基)_丙酰胺HNOIN」o30標(biāo)題化合物根據(jù)一般方法VI制備自(R)-3-(苯甲氧基-甲?；?氨基)-2-環(huán)戊基甲基-丙酸6-a(R2=環(huán)戊基甲基，尺13=苯甲基)和[l-((S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酰)_哌啶_4-基]-吡啶-2-基甲基-氨基甲酸苯甲基酯鹽酸鹽l-g(由一般方法I制備。R3=叔丁基，R6=芐氧羰基，R8=R9=Rw=Rn=X=H，Q=N，n=1)。'H-NMR(CDCl3):S8.52-8.58(m，1H)，8.38(s，0.3H)，7.81(s，0.7H)，7.61-7.68(m，1H)，7.27-7.33(m，1H)，7.15-7.21(m，1H)，4.88-4.97(m，1H)，4.23-4.56(m，1H)，3.98-4.14(m，1H)，3.94(s，2H)，3.40—3.57(m，1H)，2.94—3.17(m，1H)，2.65—2.89(m，3H)，1.20-2.04(m，14H)，0.88—1.13(m，11H)。實施例10(R)-2-環(huán)戊基甲基-N-{(S)_1_[4-(2，4_二氟-苯甲基氨基)_哌啶_1_羰基]_2，2_二甲基_丙基}_3-(甲酰基-羥基-氨基)_丙酰胺標(biāo)題化合物根據(jù)一般方法VI制備自(R)-3-(苯甲氧基-甲?；?氨基)-2-環(huán)戊基甲基-丙酸6-a(R2=環(huán)戊基甲基，尺13=苯甲基)和[l-((S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酰)_哌啶-4-基]_(2，4-二氟-苯甲基)-氨基甲酸苯甲基酯鹽酸鹽l-g(由一般方法I制備。R3=叔丁基，R6=芐氧羰基，R9=Rn=R12=X=H，R8=R1Q=F，Q=C，n=1)。'H-NMR(CDCl3):S8.40(s，0.3H)，7.82(s，0.7H)，7.28-7.36(m，1H)，6.76-6.89(m，2H)，4.84-4.95(m，1H)，4.15—4.53(m，1H)，3.93—4.11(m，1H)，3.75(s，2H)，3.44—3.56(m，1H)，2.93-3.11(m，1H)，2.62-2.85(m，3H)，1.12-2.03(m，14H)，0.88-1.10(m，11H)。實施例11(R)-2-環(huán)戊基甲基-N-KS)-l-[4-(2，4-二甲基-苯甲基氨基)-哌啶-l-羰基]-2，2-二甲基-丙基}-3-(甲?；?羥基-氨基)-丙酰胺31標(biāo)題化合物根據(jù)一般方法VI制備自(R)-3-(苯甲氧基_甲?；鵢氨基)-2-環(huán)戊基甲基-丙酸6-a(R2=環(huán)戊基甲基，113=苯甲基)和[l-((S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酰)_哌啶-4-基]_(2，4-二甲基-苯甲基)-氨基甲酸苯甲基酯鹽酸鹽l-g(由一般方法I制備。R3=叔丁基，R6=芐氧羰基，R9=Rn=R12=X=H，R8=Rw=Me，Q=C，n=1)。'H-NMR(CDCl3):S8.41(s，0.4H)，7.85(s，0.6H)，7.11-7.18(m，1H)，6.94-7.01(m，2H)，4.84-4.95(m，1H)，4.21—4.55(m，1H)，3.78(s，2H)，3.73—4.17(m，1H)，3.43—3.55(m，1H)，2.92-3.15(m，1H)，2.65-2.90(m，3H)，2.32-2.30(s，3H)，2.30-2.28(s，3H)，1.18-2.03(m，14H)，0.97—1.12(m，11H)。實施例12(R)-2-環(huán)戊基甲基-N-{(S)-1-[4-(2，4-二甲氧基-苯甲基氨基)-哌啶_1_羰基]-2，2-二甲基-丙基}-3-(甲?；?羥基-氨基)-丙酰胺標(biāo)題化合物根據(jù)一般方法VI制備自(R)-3-(苯甲氧基-甲?；?氨基)-2-環(huán)戊基甲基-丙酸6-a(R2=環(huán)戊基甲基，113=苯甲基)和[l-((S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酰)_哌啶-4-基]-(2，4-二甲氧基-苯甲基)-氨基甲酸苯甲基酯鹽酸鹽l-g(由一般方法I制備。R3=叔丁基，R6=芐氧羰基，R9=Rn=R12=X=H，R8=R1Q=0Me，Q=C，n=1)。"H-腿(CDCl3):S8.36(d，J=3.2Hz，0.3H)，7.76(d，J=6.4Hz，0.7H)，7.15-7.20(m，1H)，6.42-6.49(m，2H)，4.87-4.97(m，1H)，4.31-4.57(m，1H)，4.00-4.14(m，1H)，3.86-3.88(m，2H)，3.79(s，3H)，3.81(s，3H)，3.33-3.58(m，1H)，3.00-3.22(m，1H)，2.60-2.99(m，3H)，1.91-2.00(m，2H)，1.21-1.81(m，12H)，0.89-1.11(m，11H)。實施例13(R)-2-環(huán)戊基甲基-N-KS)-l-[4-(3，4-二羥基-苯甲基氨基)-哌啶-l-羰基]-2，2-二甲基-丙基}-3-(甲?；?羥基-氨基)-丙酰胺標(biāo)題化合物根據(jù)一般方法VI制備自(R)-3-(苯甲氧基-甲?；?氨基)-2-環(huán)戊基甲基-丙酸6-a(R2=環(huán)戊基甲基，113=苯甲基)和[l-((S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酰)_哌啶_4-基]-(3，4-二羥基-苯甲基)-氨基甲酸苯甲基酯鹽酸鹽l-g(由一般方法I制備。R3=叔丁基，R6=芐氧羰基，R8=Rn=R12=X=H，R9=R1Q=0H，Q=C，n=1)。力-NMR(CD30D):S8.25(s，0.3H)，7.91(s，0.7H)，6.78(s，1H)，6.73(d，J=8.OHz，1H)，6.67(d，J=8.0Hz，1H)，4.93—4.96(m，1H)，4.36—4.58(m，1H)，4.17—4.30(m，1H)，3.67-3.74(m，2H)，3.37—3.61(m，1H)，2.61-3.21(m，4H)，1.18—2.09(m，14H)，0.94—1.15(m，11H)。實施例14(R)-2-環(huán)戊基甲基-N-{(S)-2，2-二甲基_1_[4_(2，4，5_三氟-苯甲基氨基)-哌啶-I-羰基]_丙基}_3-(甲酰基_羥基_氨基)_丙酰胺標(biāo)題化合物根據(jù)一般方法VI制備自(R)-3-(苯甲氧基-甲?；?氨基)-2-環(huán)戊基甲基-丙酸6-a(R2=環(huán)戊基甲基，113=苯甲基)和[l-((S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酰)_哌啶-4-基]-(2，4，5-三氟-苯甲基)-氨基甲酸苯甲基酯鹽酸鹽1-g(由一般方法I制備。R3=叔丁基，R6=芐氧羰基，R9=R12=X=H，R8=Rw=Rn=F，Q=C，n=1)。'H-NMR(CDCl3):S8.40(s，0.3H)，7.82(s，0.7H)，7.22-7.26(m，1H)，6.70-6.72(m，1H)，4.91-4.96(m，1H)，4.18-4.54(m，1H)，3.96-4.15(m，1H)，3.81-3.82(m，2H)，3.43-3.48(m，1H)，2.68-3.35(m，4H)，1.84-2.03(m，2H)，1.18-1.82(m，12H)，0.93-1.13(m，11H)。實施例15(R)-2-環(huán)戊基甲基-N-[(S)-2，2-二甲基_1_(4_苯基氨基_哌啶_1_羰基)_丙基]-3-(甲?；?羥基-氨基)-丙酰胺標(biāo)題化合物根據(jù)一般方法VI制備自(R)-3-(苯甲氧基-甲?；?氨基)-2-環(huán)戊基甲基_丙酸6-a(R2環(huán)戊基甲基，R13=苯甲基)和(S)-2-氨基_3，3-二甲基-1-(4-苯基氨基_哌啶-1-基)_丁-1-酮鹽酸鹽l-g(由一般方法I制備。R3二叔丁基，Re=R8=R9=R10=Rn=R12=X=H，Q=C，n=0)。力-NMR(CD30D):S8.26(s，0.3H)，7.82(s，0.7H)，7.07-7.12(m，2H)，6.59-6.68(m，3H)，4.96—5.00(m，1H)，4.10—4.50(m，2H)，3.52—3.61(m，1H)，3.02—3.13(m，1H)，332.82-2.93(m，1H)，1.98—2.13(m，2H)，1.87(m，1H)，1.19—1.74(m，12H)，0.99—1.14(m，11H)。實施例16(R)-N-KS)-l-[4-(4-氰基-苯基氨基)-哌啶-l-羰基]-2，2-二甲基-丙基}_2-環(huán)戊基甲基_3-(甲?；鵢羥基_氨基)_丙酰胺標(biāo)題化合物根據(jù)一般方法VI制備自(R)-3-(苯甲氧基-甲酰基-氨基)-2-環(huán)戊基甲基-丙酸61(12=環(huán)戊基甲基，113=苯甲基)和4-[l-((S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酰)_哌啶_4-基氨基]_苯基氰鹽酸鹽l-g(由一般方法I制備。R3=叔丁基，R6=R8=R9=Rn=R12=X=H，R10=CN，Q=C，n=0)。力-NMR(CD30D):S8.27(s，0.3H)，7.83(s，0.7H)，7.39—7.42(m，2H)，6.68—6.71(m，2H)，4.97-5.01(m，1H)，4.09-4.53(m，2H)，3.57-3.72(m，1H)，3.04-3.15(m，—1H)，2.85-2.91(m，1H)，1.99-2.13(m，2H)，1.87-1.91(m，1H)，1.24-1.73(m，12H)，1.00-1.09(m，11H)。實施例17(R)-2-環(huán)戊基甲基-N-{(S)-1-[4-(4_氟-苯基氨基)_哌啶_1_羰基]_2，2_二甲基-丙基}-3_(甲?；?羥基-氨基)_丙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>標(biāo)題化合物根據(jù)一般方法VI制備自(R)-3-(苯甲氧基-甲?；?氨基)-2-環(huán)戊基甲基_丙酸6-a(R2=環(huán)戊基甲基，R13=苯甲基)和(S)-2-氨基_l-[4_(4-氟-苯基氨基)_哌啶-1-基]-3，3-二甲基-丁-1-酮鹽酸鹽1-g(由一般方法I制備。R3=叔丁基，R6=R8=R9=Ru=R12=X=H，R10=CN，Q=C，n=0)。力-NMR(CD30D):S8.24(s，0.3H)，7.80(s，0.7H)，6.81-6.86(m，2H)，6.62-6.66(m，2H)，4.94-4.97(m，1H)，4.08-4.48(m，2H)，3.71-3.79(m，1H)，3.38-3.59(m，2H)，3.02-3.06(m，1H)，2.80—2.86(m，1H)，1.95—2.09(m，2H)，1.85—1.86(m，1H)，1.18—1.72(m，12H)，0.97-1.12(m，11H)。實施例18(R)-2-環(huán)戊基甲基-N-[(S)-2，2-二甲基-1-(4_p-甲苯基氨基-哌啶-l-羰基)_丙基]-3-(甲?；鵢羥基_氨基)_丙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>標(biāo)題化合物根據(jù)一般方法Vi制備自(R)-3-(苯甲氧基-甲?；?氨基)-2-環(huán)戊基甲基-丙酸61(12=環(huán)戊基甲基，113=苯甲基)和(S)-2-氨基-3，3-二甲基-l-(4-p-甲苯基氨基_哌啶-1-基)_丁-1-酮鹽酸鹽l-g(由一般方法I制備。R3=叔丁基，R6=R8=R9=Ru=R12=X=H，R10=Me，Q=C，n=0)。力-NMR(CD30D):S8.22(s，0.3H)，7.77(s，0.7H)，6.88—6.90(m，2H)，6.56(t，J=7.4Hz，2H)，4.92-4.95(m，1H)，4.06—4.46(m，2H)，3.69—3.75(m，1H)，3.43—3.57(m，1H)，3.31-3.41(m，1H)，2.99-3.02(m，1H)，2.76-2.87(m，1H)，2.15(s，3H)，1.93-2.08(m，2H)，1.77-1.82(m，1H)，1.15-1.70(m，12H)，0.94-1.10(m，11H)。實施例19(R)_2_環(huán)戊基甲基_3_(甲酰基_羥基_氨基)-N-{(S)-1-[4-(4-甲氧基-苯基氨基)_哌啶-1-羰基]_2，2-二甲基-丙基}_丙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>標(biāo)題化合物根據(jù)一般方法VI制備自(R)-3-(苯甲氧基-甲?；?氨基)-2-環(huán)戊基甲基_丙酸6-a(R2=環(huán)戊基甲基，R13=苯甲基)和(S)-2-氨基_l-[4_(4-甲氧基-苯基氨基)_哌啶-1-基]-3，3-二甲基-丁-1-酮鹽酸鹽l-g(由一般方法I制備。R3=叔丁基，r6=r8=r9=ru=ri2=x=h，r10=Me，q=c，n=0)。丄H-NMR(CD30D):S8.26(s，0.3H)，7.81(s，0.7H)，6.66—6.77(m，4H)，4.95-4.98(m，1H)，4.11-4.50(m，2H)，3.72—3.81(m，1H)，3.71(s，3H)，3.39—3.49(m，2H)，3.00—3.08(m，1H)，2.79-2.90(m，1H)，1.96-2.10(m，2H)，1.16-1.91(m，12H)，0.98-1.10(m，11H)。實施例20(R)-2-環(huán)戊基甲基-3-(甲?；鵢羥基_氨基)-N-{(S)_1_[4_(4_羥基-苯基氨基)_哌啶-1-羰基]-2，2-二甲基-甲?；鶀-丙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>標(biāo)題化合物根據(jù)一般方法VI制備自(R)-3-(苯甲氧基-甲?；?氨基)-2-環(huán)戊基甲基_丙酸6-a(R2=環(huán)戊基甲基，R13=苯甲基)和(S)-2-氨基_l-[4_(4-羥基-苯基氨基)_哌啶-1-基]_3，3-二甲基_丁-1-酮鹽酸鹽l-g(由一般方法I制備。R3=叔丁基，R6=R8=R9=Ru=R12=X=H，R1(l=0H，Q=C，n=0)。力-NMR(CD30D):S8.26(s，0.3H)，7.81(s，0.7H)，6.88-6.95(m，2H)，6.75-6.80(m，2H)，4.92-4.93(m，1H)，4.22-4.59(m，2H)，3.72-3.84(m，1H)，3.52-3.60(m，1H)，3.39-3.48(m，1H)，3.17-3.24(m，1H)，2.83-2.95(m，1H)，2.70-2.77(m，1H)，1.98-2.08(m，2H)，1.29-1.87(m，12H)，0.98—1.08(m，11H)。實施例214-(1-{(S)-2-[(R)_2-環(huán)戊基甲基-3-(甲?；鵢羥基_氨基)_丙酰氨基]_3，3-二甲基-丁酰}_哌啶-4-基氨基)_苯甲酸甲基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>標(biāo)題化合物根據(jù)一般方法VI制備自(R)-3-(苯甲氧基-甲?；?氨基)-2-環(huán)戊基甲基-丙酸61(12=環(huán)戊基甲基，113=苯甲基)和4-[l-((S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酰)-哌啶-4-基氨基]-苯甲酸二甲基酯鹽酸鹽l-g(由一般方法I制備。R3=叔丁基，尺6=R8=R9=Rn=R12=X=H，R10=C(=O)OMe，Q=C，n=0)。力-NMR(CD30D):S8.26(s，0.3H)，7.82(s，0.7H)，7.75-7.77(m，2H)，6.61-6.65(m，2H)，4.96-5.00(m，1H)，4.11—4.51(m，2H)，3.81(s，3H)，3.73—3.79(m，1H)，3.56—3.70(m，1H)，3.40-3.46(m，1H)，3.04-3.15(m，1H)，2.83-2.91(m，1H)，1.99-2.08(m，2H)，1.23-1.89(m，12H)，0.99-1.09(m，11H)。實施例22(R)-2-環(huán)戊基甲基-N-KS)-2，2-二甲基-l-[4-(甲基-苯基-氨基)-哌啶-l-羰基]_丙基}-3_(甲?；鵢羥基_氨基)_丙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>標(biāo)題化合物根據(jù)一般方法VI制備自(R)-3-(苯甲氧基-甲?；?氨基)-2-環(huán)戊基甲基_丙酸6-a(R2=環(huán)戊基甲基，R13=苯甲基)和(S)-2-氨基_3，3-二甲基-1-[4-(甲基-苯基-氨基)-哌啶-1-基]-丁-1-酮鹽酸鹽1-g(由一般方法I制備。R3=叔丁基，R8=R9=R10=Ru=R12=X=H，R6=Me，Q=C，n=0)。力-NMR(CD30D):S8.23(s，0.3H)，7.79(s，0.7H)，7.14—7.18(m，2H)，6.86(t，J=7.6Hz，2H)，6.65-6.70(m，1H)，4.91—5.00(m，1H)，4.59—4.63(m，1H)，4.29—4.33(m，1H)，3.87-3.93(m，1H)，3.69-3.79(m，1H)，3.37-3.58(m，1H)，3.14-3.24(m，1H)，2.90-3.08(m，1H)，2.63-2.73(m，4H)，1.26—1.88(m，14H)，0.95—1.12(m，11H)。實施例23(R)-2-環(huán)戊基甲基-N-{(S)-1-[4-(2，4_二氟-苯基氨基)_哌啶_1_羰基]-2，2_二甲基_丙基}_3-(甲?；?羥基-氨基)_丙酰胺標(biāo)題化合物根據(jù)一般方法VI制備自(R)-3-(苯甲氧基-甲?；?氨基)-2-環(huán)戊基甲基_丙酸6-a(R2=環(huán)戊基甲基，R13=苯甲基)禾P(S)-2-氨基-1-[4-(2，4-二氟-苯基氨基)_哌啶-1-基]_3，3-二甲基-丁-1-酮鹽酸鹽l-g(由一般方法I制備。R3=叔丁基，R6=R9=Rn=R12=X=H，R8=R1(1=F，Q=C，n=0)。力-NMR(CD30D):S8.24(s，0.3H)，7.80(s，0.7H)，6.75—6.85(m，3H)，4.94—4.97(m，1H)，4.13-4.52(m，2H)，3.71-3.79(m，1H)，3.50-3.59(m，1H)，3.38-3.43(m，1H)，2.95-3.08(m，1H)，2.76-2.89(m，1H)，1.98-2.11(m，2H)，1.79-1.84(m，1H)，1.17-1.72(m，12H)，0.97-1.14(m，11H)。實施例24(R)-2-環(huán)戊基甲基-N-KS)-l-[4-(2，4-二甲氧基-苯基氨基)-哌啶-l-羰基]-2，2-二甲基-丙基}-3_(甲酰基-羥基-氨基)-丙酰胺OMeOMe標(biāo)題化合物根據(jù)一般方法VI制備自(R)-3-(苯甲氧基-甲?；?氨基)-2-環(huán)戊基甲基-丙酸6-a(R2=環(huán)戊基甲基，R13=苯甲基)禾P(S)-2-氨基-1-[4-(2，4-二甲氧基-苯基氨基)_哌啶-1-基]-3，3-二甲基-丁-1-酮鹽酸鹽1-g(由一般方法I制備。R3=叔丁基，R6=R9=Rn=R12=X=H，R8=R1(l=0Me，Q=C，n=0)。力-NMR(CD30D):S8.27(s，0.3H)，7.83(s，0.7H)，6.70—6.73(m，1H)，6.51—6.52(m，1H)，6.43(dd，J=2.6，8.6Hz，1H)，4.96—5.01(m，1H)，4.12-4.55(m，2H)，3.81-3.83(m，3H)，3.74(s，3H)，3.41—3.53(m，2H)，3.36(s，3H)，3.04—3.07(m，1H)，2.79—2.92(m，1H)，2.04-2.11(m，2H)，1.25—1.88(m，12H)，0.99—1.17(m，11H)。實施例25(R)-2-環(huán)戊基甲基-N-KS)-l-[4-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-哌啶-l-羰基]-2，2-二甲基-丙基}_3-(甲?；?羥基-氨基)_丙酰胺37標(biāo)題化合物根據(jù)一般方法VI11制備自(R)-3-(苯甲氧基-甲酰基-氨基)-2-環(huán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>標(biāo)題化合物根據(jù)一般方法VI制備自(R)-3-(苯甲氧基-甲?；?氨基)-2-環(huán)戊基甲基-丙酸6-a(R2=環(huán)戊基甲基，R13=苯甲基)禾P(S)-2-氨基-1-[4-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基氨基)_哌啶-1-基]-3，3-二甲基-丁-1-酮鹽酸鹽l-g(由一般方法I制備。R3=叔丁基，R6=R8=Rn=R12=X=H，R9=F，R10=嗎啉基，Q=C，n=0)。^-NMR(CD30D):S8.25(s，0.3H)，7.81(s，0.7H)，6.85—6.90(m，1H)，6.40—6.47(m，2H)，4.94-4.99(m，1H)，4.08-4.48(m，2H)，3.73-3.81(m，5H)，3.38-3.52(m，2H)，3.02-3.13(m，1H)，2.82-2.94(m，5H)，1.96-2.10(m，2H)，1.16-1.86(m，12H)，0.98-1.10(m，11H)。實施例26(R)-N-{(S)-1-[4-氨基_4_(4_氟-苯甲基)-哌啶_1_羰基]_2，2_二甲基-丙基}_2-環(huán)戊基甲基_3-(甲?；鵢羥基_氨基)_丙酰胺標(biāo)題化合物根據(jù)一般方法VII制備自(R)-3-(苯甲氧基-甲?；?氨基)-2-環(huán)戊基甲基-丙酸6-a(R2=環(huán)戊基甲基，尺13=苯甲基)和[l-((S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酰)_4-(4-氟-苯甲基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸苯甲基酯鹽酸鹽2-k(由一般方法I制備I。R3=叔丁基，R8=R9=Ru=R12=H，R1(l=F，Q=C，X=NHCbz)。'H-NMR(CDCl3):S8.45(s，0.3H)，7.80(s，0.7H)，7.40-7.50(m，2H)，6.91-7.10(m，2H)，4.95-5.10(m，1H)，3.75-3.97(m，2H)，2.77-2.95(m，2H)，2.70(s，2H)，2.45-2.75(m，2H)，1.35-2.10(m，14H)，0.85-1.10(m，11H)。實施例27(R)-2-環(huán)戊基甲基_3-(甲?；?羥基-氨基)-N-((S)_1_{4_[(呋喃_2_基甲基)-氨基]-哌啶-1-羰基}-2，2-二甲基-丙基)-丙酰胺戊基甲基-丙酸61(12=環(huán)戊基甲基，113=苯甲基)和[l-((S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酰)_哌啶_4-基]-呋喃-2-基甲基-氨基甲酸苯甲基酯鹽酸鹽3-f(制備自一般方法III。R3=叔丁基，R6=芐氧羰基，R9=R1Q=Rn=X=H，Q=0)。'H-NMR(CDCl3):S8.39(s，0.3H)，7.81(s.0.7H)，7.31-7.38(m，1H)，6.29-6.33(m，1H)，6.14-6.19(m，1H)，4.85-4.97(m，1H)，4.20-4.55(m，1H)，3.97-4.13(m，1H)，3.79-3.84(m，2H)，3.41-3.57(m，1H)，3.05-3.17(m，1H)，2.65-2.90(m，3H)，1.16-1.98(m，14H)，0.88-1.13(m，11H)。實施例28(R)-2-環(huán)戊基甲基-N-((S)_2，2_二甲基_1_{4_[(1H-吡咯_2_基甲基)-氨基]_哌啶-1-羰基}_丙基)-3-(甲?；鵢羥基_氨基)_丙酰胺標(biāo)題化合物根據(jù)一般方法VI11制備自(R)-3-(苯甲氧基-甲?；?氨基)-2-環(huán)戊基甲基-丙酸61(12=環(huán)戊基甲基，113=苯甲基)和[l-((S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酰)_哌啶_4-基]_(1H-吡咯-2-基甲基)-氨基甲酸苯甲基酯鹽酸鹽3-f(制備自一般方法III。R3=叔丁基，R6=芐氧羰基，R9=R10=Ru=R12=X=H，Q=N)。'H-NMR(CDCl3):S8.39(s，0.3H)，7.82(s.0.7H)，6.71—6.75(m，1H)，6.11—6.16(m，1H)，5.99-6.02(m，1H)，4.85-4.93(m，1H)，4.22-4.54(m，1H)，3.57-4.12(m，1H)，3.75-3.85(m，2H)，3.41-3.560(m，1H)，3.03-3.16(m，1H)，2.66-2.93(m，3H)，1.15-1.96(m，14H)，0.87-1.12(m，11H)。實施例29(R)-2-環(huán)戊基甲基-3-(甲酰基_羥基_氨基)-N-((S)_1_{4_[(5-甲氧基_4_氧代-4H-吡喃-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-羰基}_2，2-二甲基-丙基)-丙酰胺標(biāo)題化合物根據(jù)一般方法IX制備自(R)-3-(苯甲氧基_甲酰基_氨基)-2-環(huán)￡基甲基-丙酸6-a(R2=環(huán)戊基甲基，尺13=苯甲基)和[l-((S)-2-氨基-3，3-二甲基-:酰)-哌啶-4-基]-(5-甲氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基)-氨基甲酸2，2，2-三氯、基酯鹽酸鹽4-h(制備自一般方法IV。R3=叔丁基，尺6=2，2，2-三氯乙氧基羰基，19=R=X=H，R10=0Me，Q=0)。39丄H-NMR(CD30D):S8.27(s，0.3H)，7.83(s，0.7H)，4.95—5.00(m，1H)，4.36-4.56(m，1H)，3.99-4.29(m，2H)，3.69-3.86(m，3H)，3.41-3.47(m，3H)，3.32-3.34(m，2H)，3.15-3.22(m，1H)，3.03-3.09(m，1H)，2.66-2.90(m，4H)，1.27-2.07(m，11H)，0.99-1.20(m，11H)。實施例30(R)-2-環(huán)戊基甲基-3-(甲?；?羥基-氨基)-N-((S)-1-{4_[(5_羥基_4_氧代-4H-吡喃_2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-羰基}-2，2-二甲基-丙基)_丙酰胺標(biāo)題化合物根據(jù)一般方法IX制備自(R)-3-(苯甲氧基-甲?；?氨基)-2-環(huán)戊基甲基-丙酸6-a(R2=環(huán)戊基甲基，113=苯甲基)和[l-((S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酰)-哌啶-4-基]_(5-苯甲氧基-4-氧代-411-吡喃_2-基甲基)-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙基酯鹽酸鹽4-h(制備自一般方法IV。R3=叔丁基，R6=2，2，2-三氯乙氧基羰基，R9=Rn=X=H，R1(l=0Bn，Q=0)。力-NMR(CD30D):S8.28(s，0.3H)，7.83(s，0.7H)，4.95—5.00(m，1H)，4.42—4.57(m，1H)，4.20-4.30(m，1H)，3.41-3.94(m，4H)，3.32-3.34(m，2H)，3.04-3.23(m，2H)，2.68-2.89(m，4H)，1.24-2.03(m，11H)，0.99-1.10(m，11H)。實驗實施例1.檢測酶活性PDF酶對大腸桿菌和金黃色葡萄球菌的活性利用PDF/FDH聯(lián)合測定法測定。在該聯(lián)合測定法中，PDF從底物甲?；鵢甲硫氨酸_丙氨酸_絲氨酸(fMAS)釋放的甲酸酯通過偶聯(lián)酶甲酸酯脫氫酶(FDH)，還原一個分子的NAD+為NADH來氧化，在340nm測定其吸收。實施例中一些化合物的IC5。(nM)示于表1。表1.化合物大腸桿菌肺炎鏈球菌釀膿鏈球菌實施例11506570實施例21327786實施例61024284實施例10122558340<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>2.抗細(xì)菌活性最小抑菌濃度(MICs)利用微量稀釋法在96孔甲酸酯板中測定。實施例中的每種化合物都溶于二甲基亞砜使其濃度為2mg/mL并保存于fC備用。它們在Mueller-Hinton肉湯(MHB)中稀釋，用于MIC測定。受試濃度為64-0.00625iig/mL終濃度，利用兩倍稀釋系統(tǒng)。板在37。C保溫，保溫細(xì)菌24小時后記錄MIC。MIC定義為保溫后不產(chǎn)生可見生長的化合物的最低濃度。利奈唑胺和萬古霉素分別用作標(biāo)準(zhǔn)抗生素。實施例中一些化合物的結(jié)果示于表2。表2.<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>3.急性毒性為了說明本發(fā)明化合物作為藥物的用途，我們在小鼠中進(jìn)行了急性毒性實驗。實施例5，17和22的化合物的急性毒性利用多組ICR小鼠(每組6只)檢領(lǐng)"4，000mg/kg劑量的藥物分別經(jīng)口注射給藥每組小鼠，注射后14天觀察體重改變和死亡。實施例中化合物的結(jié)果示于表3。表3.化合物U)5(l(mg/kg)實施例5>2，000實施例17>2，000實施例22>2，000工業(yè)實用性本發(fā)明的化合物，例如式(I)或其藥物學(xué)可接受的鹽具有低毒性并對革蘭氏陽性生物體具有抗細(xì)菌活性，具體是抗多種抗生素耐藥的微生物。因此，本發(fā)明的化合物可用作針對抗性細(xì)菌感染的抗細(xì)菌劑。4權(quán)利要求式(I)的化合物，其所有這樣的外消旋混合物，旋光異構(gòu)體和非對映異構(gòu)物或藥物學(xué)可接受的鹽其中，A選自下組-C(＝O)NHOH或-N(CHO)OH；R1代表氫，C1-3烷基，C4-6環(huán)烷基，鹵素或羥基；R2代表氫，直鏈或支鏈C1-6烷基，直鏈或支鏈C2-6烯基，C4-6環(huán)烷基，包括氮或氧的C4-6雜環(huán)，或苯甲基；R3代表氫，直鏈或支鏈C1-6烷基，直鏈或支鏈C2-6烯基，C4-6環(huán)烷基，苯基或苯甲基；X代表氫或NR4R5；R4和R5各自獨立地是氫，直鏈或支鏈C1-3烷基，叔丁氧羰基，芐氧羰基；W代表碳或氮；R6和R7各自獨立地是氫，直鏈或支鏈C1-3烷基，叔丁氧羰基，芐氧羰基，2，2，2-三氯乙氧基羰基或式(IIa)，或(IIb)，或(IIc)的基團其中，R8，R9，R10，R11和R12各自獨立地是氫，直鏈或支鏈C1-3烷基，直鏈或支鏈C1-3烷基胺，C3-6環(huán)烷基，C4-6雜環(huán)，C1-3烷氧基，C1-3?；?，C1-3酰氧基，羥基，氨基，鹵素(氟，氯，溴和碘)，鹵素-取代的C1-3烷基，氰基，硝基或嗎啉基；Q代表碳或氮或氧；n是0或1或2。F2008800190738C00011.tif,F2008800190738C00012.tif1.式(I)的化合物，其所有這樣的外消旋混合物，旋光異構(gòu)體和非對映異構(gòu)物或藥物學(xué)可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>烯基，c4—e環(huán)烷基，包括氮或氧的c;烯基，c4—6環(huán)烷基，苯基或苯甲基；其中，A選自下組-C(=0)NHOH或-N(CHO)OH&代表氫，(V3烷基，C4—6環(huán)烷基，鹵素或羥基；R2代表氫，直鏈或支鏈(V6烷基，直鏈或支鏈C2_雜環(huán)，或苯甲基；R3代表氫，直鏈或支鏈(V6烷基，直鏈或支鏈C2—,X代表氫或NR4R5;R4和R5各自獨立地是氫，直鏈或支鏈(V3烷基，叔丁氧羰基，芐氧羰基；W代表碳或氮；R6和R7各自獨立地是氫，直鏈或支鏈C卜3烷基，叔丁氧羰基，芐氧羰基，2，2，2-三氯乙氧基羰基或式(IIa)，或(IIb)，或(lie)的基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中，R8，R9，R1Q，Ru和R12各自獨立地是氫，直鏈或支鏈C卜3烷基，直鏈或支鏈—胺，c3—6環(huán)烷基，c4—6雜環(huán)，cv3烷氧基，c卜3?；琧v3酰氧基，羥基，氨基，鹵素(氟，氯，溴和碘)，鹵素-取代的(V3烷基，氰基，硝基或嗎啉基；Q代表碳或氮或氧；n是0或l或2。2.權(quán)利要求l的式(I)的化合物，其中A是-C(二0)NH0H，I^是氫，R2是異丁基，正丁基，正戊基，苯甲基或環(huán)戊基甲基，R3是叔丁基，異丙基，苯基或苯甲基，W是碳或氮，X是氫，氨基，甲基氨基或二甲基氨基，Re是氫，甲基或乙基，n是0或l或2，Q是碳或氮或氧，R8，R9，R10，Rn和R^各自獨立地是氫，甲基，氟，氯，溴，三氟甲基，甲氧基，_C(=0)0Me，-NH(C=O)Me，氰基，羥基，硝基或嗎啉基；或其藥物學(xué)可接受的鹽。3.權(quán)利要求l的式(I)的化合物，其中A是-N(CH0)0H，I^是氫，R2是異丁基，正丁基，正戊基，苯甲基或環(huán)戊基甲基，R3是叔丁基，異丙基，苯基或苯甲基，W是碳或氮，X是氫，氨基，甲基氨基或二甲基氨基，R6是氫，甲基或乙基，n是0或1或2，Q是碳或氮或氧，R8，R9，R10，RU和R^各自獨立地是氫，甲基，氟，氯，溴，三氟甲基，甲氧基，-C(=O)OMe，-NH(C=0)Me，氰基，羥基，硝基或嗎啉基；或其藥物學(xué)可接受的鹽。4.制備式(I)的化合物其藥物學(xué)可接受的鹽的方法，包含使式(III)的化合物與羥胺或N-和/或0-保護(hù)的羥胺反應(yīng)，隨后去除任何N-或0-保護(hù)基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中，A，&，R2，R3，R6，R7，W和X與權(quán)利要求1中定義的相同。5.制備權(quán)利要求4的式(III)的化合物的方法，所述方法包括使式(IV)的化合物與式(Va)(或Vb，或Vc)的化合物或其鹽反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(Va)(Vb)(Vc>其中，R2，R3，R6，R8，R9，R1Q，Rn，R12，Q，W，X和n與權(quán)利要求1中定義的相同，R13是保護(hù)基團，諸如甲基，乙基，叔丁基和苯甲基。6.制備式(I)的化合物或其藥物學(xué)可接受的鹽的方法，包括使式(VI)的化合物與式(Va)(或Vb，或Vc)的化合物或其鹽反應(yīng)，隨后去除任何N-或0-保護(hù)基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(VI)(Va)(Vb)(Vc)其中，A，RnR2，R3，R6，R7，R8，R9，R1Q，Ru，R12，R13，Q，W，X禾Pn與權(quán)利要求1中定義的相Q-R7.抗細(xì)菌組合物，包含治療有效量的權(quán)利要求l的式(I)的化合物或其藥物學(xué)可接受的鹽。全文摘要本發(fā)明涉及新的抗細(xì)菌化合物，其作為肽去甲?；敢种苿┒哂袧撛诘目辜?xì)菌活性。本發(fā)明還涉及其可藥用的鹽，它們的制備方法，以及包含它們作為活性成分的藥物組合物。文檔編號C07D211/00GK101720316SQ200880019073公開日2010年6月2日申請日期2008年6月4日優(yōu)先權(quán)日2007年6月7日發(fā)明者安敬美,康在勛,李喜烈,柳承祐,趙埄喚申請人:日本制藥株式會社