專利名稱：：用于治療異常細(xì)胞生長(zhǎng)的磺酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及可用于治療哺乳動(dòng)物的異常細(xì)胞生長(zhǎng)(如癌癥)的新型磺酰胺衍生物。本發(fā)明還涉及使用這種化合物治療哺乳動(dòng)物(尤其是人)的異常細(xì)胞生長(zhǎng)的方法及含有這種化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：已知細(xì)胞可能因其部分DNA轉(zhuǎn)化為癌基因(ongocene)(即，在活化時(shí)導(dǎo)致形成惡性腫瘤細(xì)胞的基因)而變?yōu)榘┬缘?。許多癌基因編碼以下蛋白該蛋白是能夠引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化的異常酪氨酸激酶?；蛘撸５脑┗?proto-oncogenic)酪氨酸激酶的過(guò)表達(dá)也可以導(dǎo)致增生性疾病，有時(shí)引起惡性顯型。受體酪氨酸激酶是跨越細(xì)胞膜的酶，其具有與生長(zhǎng)因子(如表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子)的細(xì)胞外結(jié)合域、跨膜域和用作使蛋白內(nèi)特定酪氨酸殘基磷酸化并由此影響細(xì)胞增生的激酶的細(xì)胞內(nèi)部分。其它受體酪氨酸激酶包括c-erbB-2、c-met、tie-2、PDGFr、FGFr和VEGFR。已知這些激酶經(jīng)常在常見人類癌癥中異常表達(dá)，例如在乳腺癌；腸胃癌癥，如結(jié)腸癌、直腸癌或胃癌；白血病和卵巢癌、支氣管癌或胰腺癌中。也已經(jīng)顯示，具有酪氨酸激酶活性的表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(EGFR)在許多人類癌癥中是突變和/或過(guò)表達(dá)的，例如在腦部腫瘤、肺部腫瘤、鱗狀上皮細(xì)胞瘤、膀胱腫瘤、胃部腫瘤、乳腺腫瘤、頭頸部腫瘤、食道肺瘤、婦科腫瘤和曱狀腺腫瘤中。因此，已經(jīng)認(rèn)識(shí)到受體酪氨酸激酶抑制劑可用于哺乳動(dòng)物癌細(xì)胞生長(zhǎng)的選擇性抑制劑。例如，制表菌素(erbstatin)(—種酪氨酸激酶抑制劑)選擇性地減弱了表達(dá)上皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶(EGFR)的經(jīng)移植的人乳腺癌在無(wú)胸腺棵鼠中的生長(zhǎng)，但不影響不表達(dá)EGF受體的另一種癌的生長(zhǎng)。因此，某些受體酪氨酸激酶的選擇性抑制劑可用于治療哺乳動(dòng)物的異常細(xì)胞生長(zhǎng)，尤其是癌癥。除受體酪氨酸激酶ii之外，某些非受體酪氨酸激酶(如FAK(黏著斑激酶)、lck、src、abl或絲氨酸/蘇氨酸激酶(例如，周期素(cyclin)依賴性激酶))的抑制劑可用于治療哺乳動(dòng)物的異常細(xì)胞生長(zhǎng)，尤其是癌癥。FAK也被認(rèn)為是蛋白-酪氨酸激酶2，PTK2。令人信服的證據(jù)暗示，F(xiàn)AK(細(xì)胞質(zhì)非受體酪氨酸激酶)在細(xì)胞-基質(zhì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)^各徑中起重要作用(Clark和Brugge，1995，Science268:233-239),且其異?；罨c腫瘤轉(zhuǎn)移潛力(metastaticpotential)的升高有關(guān)(Owens等，1995，CancerResearch55:2752-2755)。FAK最初被鑒定為在通過(guò)v-Src轉(zhuǎn)化的細(xì)胞中高度酪氨酸-磷酸化的125kD蛋白。隨后發(fā)現(xiàn)FAK是一種局部化到黏著斑的酪氨酸激酶，所述黏著斑是培養(yǎng)細(xì)胞及其底層基質(zhì)之間的接觸點(diǎn)和強(qiáng)烈的酪氨酸磷酸化作用的位點(diǎn)。FAK被磷酸化，并由此被活化以響應(yīng)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)與整聯(lián)蛋白的結(jié)合。近來(lái)，研究證明FAKmRNA水平的升高伴隨腫瘤的侵襲性轉(zhuǎn)化，且FAK表達(dá)的減少(通過(guò)使用反義寡核苷酸)誘發(fā)肺瘤細(xì)胞凋亡(Xu等，1996，CellGrowth和Diff.7:413-418)。除在大多數(shù)組織類型中表達(dá)之外，發(fā)現(xiàn)FAK在大多數(shù)人類癌癥中、特別是在高侵襲性轉(zhuǎn)移中具有高水平。多種化合物(如苯乙烯衍生物)也已顯示具有酪氨酸激酶抑制特性。五篇?dú)W洲專利公開，即EP0566226Al(1993年10月20日公開)、EP0602851Al(1994年6月22日公開)、EP0635507Al(1995年1月25日7>開)、EP0635498Al(1995年1月25日^>開)和EP0520722Al(1992年12月30日^^開)，涉及作為具有由其酪氨酸激酶抑制特性產(chǎn)生的抗癌特性的某些二環(huán)衍生物(特別是喹唑啉衍生物)。而且，世界專利公開WO92/20642(1992年11月26日/>開)涉及可用于抑制異常細(xì)胞增生的作為酪氨酸激酶抑制劑的某些雙-單和二環(huán)芳基和雜芳基化合物。世界專利公開WO96/16960(1996年6月6日公開)、WO96/09294(1996年3月6日公開)、WO97/30034(1997年8月21日7>開)、WO98/02434(1998年1月22日/>開)、WO98/02437(1998年1月22日^Hf)和WO98/02438(1998年1月22日/>開)也涉及可用于相同目的的作為酪氨酸激酶抑制劑的二環(huán)雜芳族衍生物。另外，以下列出的公開文件涉及可任選地用作酪氨酸激酶抑制劑的雙-單和二環(huán)芳基和雜芳基化合物WO03/030909、WO03/032997、美國(guó)專利申請(qǐng)公開2003/0181474、美國(guó)專利申請(qǐng)公開2003/0162802、美國(guó)專利5,863,924、WO03/078404、美國(guó)專利4,507146、WO99/41253、WO01/72744、WO02/48133、美國(guó)專利申請(qǐng)公開2002/156087、WO02/102783和WO03/063794。美國(guó)專利申請(qǐng)公開20040220177涉及一大類作為激酶抑制劑(更具體地，作為FAK抑制劑)的新型嗜啶衍生物。另外，美國(guó)專利7,107,335更具體地涉及嘧啶衍生物的子集，即，載有5-氨基噁卩引哚的那些嘧啶衍生物，其是酪氨酸激酶抑制劑，更具體地，其是FAK抑制劑。諸如這些的化合物可用于治療異常細(xì)胞生長(zhǎng)。因此，需要可用于治療哺乳動(dòng)物的異常細(xì)胞生長(zhǎng)(如癌癥)的某些受體和非受體酪氨酸激酶的額外的選擇性抑制劑。本發(fā)明提供了新型的磺酰胺衍生物，其是激酶抑制劑和非受體酪氨酸激酶、FAK、Aurora(例如、Aurora-1和Aurora-2)、Pyk、HgK的抑制劑，并且可用于治療異常細(xì)胞生長(zhǎng)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了式I的化合物或其可藥用鹽；其中A是選自下組的環(huán)部分:(a)4-到7-元碳環(huán)基，(b)4-到7-元雜環(huán)基，(c)苯基，和(d"-到6-元雜芳環(huán)基，其中所述A基團(tuán)的每個(gè)所述4-到7-元碳環(huán)基和4-到7-元雜環(huán)基可任選地含有一或兩個(gè)烯鍵；且其中所述A基團(tuán)的每個(gè)所述4-到7-元碳環(huán)基和4-到7-元雜環(huán)基的中一或兩個(gè)碳環(huán)原子可獨(dú)立地任選地被一或兩個(gè)獨(dú)立地選自-C(O)-、《(8)-和《(=服4)-的部分替換；b是苯基或5-到6-元雜芳基；K是CH、C(NH2)或N;每個(gè)R'獨(dú)立地選自-H、卣素、-CF3、-CN、-N02、-NR7r8、-、/^""1/、'■、/l"^kX、/"4、/z、■■、/t"VX、,、'■、/、"Vt1""V/■,"Vi■/X、"vTT"/、丄、ivL、丄、ivivj、一nvJ、一nv、丄、ivivJ、一丄、iv7、一丄、ivL、丄、ivivJ、一NR7C(0)R9、-C(0)NR7R8、-C(O)R9、-C(O)C(O)R9、-C(O)OR10、-OC(O)R9、-OR10、-OC(O)OR10、-S(O)jR11、-S(0)(=NR7)R8、-(Q-Q)烷基、-((:2-(:6)烯基、-((32-(36)炔基、-((:3-(^。)環(huán)烷基、-((:5《1())環(huán)烯基、-((:6-(:10)二環(huán)烷基、-(CVdo)二環(huán)烯基、-((32《9)雜環(huán)烷基、-(CrC9)雜環(huán)烯基、-(<:6-(:9)雜二環(huán)烷基、-((:6-(:9)雜二環(huán)烯基、-(<:6-(:10)芳基和-(d-C9)雜芳基；且其中所述i^的每個(gè)前述-(d-C6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(C2-C6)炔基、-((33《1())環(huán)烷基、-(Cs-CK))環(huán)烯基、-((:2《9)雜環(huán)烷基、-(<:4《9)雜環(huán)烯基、-((36-(:1。)芳基和-((:1-(:9)雜芳基部分任選獨(dú)立地被一到三個(gè)R"基團(tuán)取代；R2和R3各自獨(dú)立地選自-H、-卣素、-OR10、-(C廣C6)烷基、-(C2-Q)烯基、-(C2-C6)炔基、-((:3《1。)環(huán)烷基、-(C5-d。)環(huán)烯基、-(CVC9)雜環(huán)烷基、-((:4-(:9)雜環(huán)烯基、-(C6-do)芳基和-(d-C9)雜芳基；且其中所述W和r3的每個(gè)前述-(c廣C6)烷基、-(<:2-(:6)烯基、-(C2-Q)炔基、-(C3-do)環(huán)烷基、-((:5《1())環(huán)烯基、-(<^2《9)雜環(huán)烷基、(CrC9)雜環(huán)烯基、-((:6-(:10)芳基和-((:1《9)雜芳基部分任選地被一到三個(gè)1112基團(tuán)取代；r4和r5各自獨(dú)立地逸自-h、-nr7r8、-(c-C6)烷基、-((:2-<:6)烯基、-((32-(:6)炔基、-((:3-(:10)環(huán)烷基、-(Cs-do)環(huán)烯基、-((:2《9)雜環(huán)烷基、-((:4-(29)雜環(huán)烯基、-(CVCn))芳基和-(C廣C9)雜芳基；且其中所述r4和r5的每個(gè)前述-(c廣C6)烷基、-((:2《6)烯基、-(<:2-(:6)炔基、-(c3-c,o)環(huán)烷基、-(C5-do)環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)烷基、-(<:4《9)雜環(huán)烯基、-(C6-d。)芳基和-(d-C9)雜芳基部分任選地被一到三個(gè)R12基團(tuán)取代；14r6選自一卣素、畫nr7r8、一or10、隱c(o)r9、-co2r10、-conr7r8、-S(O)jR11、-NR7CONR7R8和-nr8s02r11、-n02、-CN、-CF3、畫(C廣c6)烷基、-((:2-(:6)烯基、-(<:2-(:6)炔基、-((:2-(:6)全氟烷基、-(<^2-(:6)全氟烯基、-(<:3-(:6)全氟炔基、-(。3-(:7)環(huán)烷基、-(Cs-do)環(huán)烯基、-(cvqo)二環(huán)烷基、-(c6-do)二環(huán)烯基、-(C廣c9)雜環(huán)基、-(C廣Cu))雜環(huán)烯基、■(c6-Q)雜二環(huán)烷基、-((36-(:9)雜二環(huán)烯基、-(<:6-(:1())芳基、-(<:1《9)雜芳基、-(<:6-(:1())全氟芳基和-((:1《9)全氟雜芳基；且其中所述W的每個(gè)所述-(d-c6)烷基、-(C2-c6)烯基、-(C2-Q)炔基、-(c3-c7)環(huán)烷基、_(C5-C,o)環(huán)烯基、-(CVdo)二環(huán)烷基、-(c6-Cn))二環(huán)烯基、-(C廣c9)雜環(huán)基、-(c,-do)雜環(huán)烯基、-(06-(:9)雜二環(huán)烷基、-((:6-(:9)雜二環(huán)烯基、-(c6-d。)芳基和-(C,-c9)雜芳基部分任選地被一到三個(gè)R^基團(tuán)取代；r7和r8各自獨(dú)立地選自-H、-OR1G、-S(O)jR11、-n02、-(CVC^^基、畫(CVC6)烯基、-(C2-c6)炔基、-(c3畫do)環(huán)烷基、-(Cs-CK))環(huán)烯基、-(c6-do)二環(huán)烷基、-(c6-do)二環(huán)烯基、-(C2-c9)雜環(huán)烷基、-(<:4-(:9)雜環(huán)烯基、-(cvc9)雜二環(huán)烷基、-((:6《9)雜二環(huán)烯基、—(c6-do)芳基和-(C,-c9)雜芳基；且其中所述I^和RS的每個(gè)前述-(d-c6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(<^2-(:6)炔基、-(<:3-(:1())環(huán)烷基、-(<:5-(:1。)環(huán)烯基、-(<32《9)雜環(huán)烷基、(CrC9)雜環(huán)烯基、-(。6《1())芳基和-(0:1-(:9)雜芳基部分任選地被一到三個(gè)R"基團(tuán)取代；每個(gè)r9獨(dú)立地選自-h、-卣素、-nr13r14、-((^陽(yáng)(:6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(<32《6)炔基、-((^3《1。)環(huán)烷基、-(Q-do)環(huán)烯基、-(Q-d())二環(huán)烷基、-(Q-do)二環(huán)烯基、-(<:2-(:9)雜環(huán)烷基、-(CrC9)雜環(huán)烯基、-(c6-c9)雜二環(huán)烷基、-(c6-c9)雜二環(huán)烯基、-(<:6-(:1())芳基和-((:1-(:9)雜芳基；且其中所述！^的每個(gè)前述-(C廣c6)烷基、-(C2-c6)烯基、-(<^2-<:6)炔基、-(CrC!o)環(huán)烷基、-(Cs-CH))環(huán)烯基、-((^2-(:9)雜環(huán)烷基、(CrC9)雜環(huán)烯基、-(<^6-(:1())芳基和-((:1-(:9)雜芳基部分任選地被一到三個(gè)r"基團(tuán)取代；每個(gè)R^獨(dú)立地選自-H、-((:1-<:6)烷基、-(C2-c6)烯基、-(<:2-(:6)炔基、-((^3-(:1。)環(huán)烷基、-(CrCu))環(huán)烯基、-(C6-Q。)二環(huán)烷基、-(C6-C10)二環(huán)烯基、-(<:2-(:9)雜環(huán)烷基、-((:4《9)雜環(huán)烯基、-(cvc9)雜二環(huán)烷基、-((^6七9)雜二環(huán)烯基、-((:6《10)芳基和-((^-(:9)雜芳基；且其中所述r10的每個(gè)前述-(C廣C6)烷基、-(C2-Q)烯基、'(C2-C6)炔基、-(C3-C10yT、烷基、-(CrCK))環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)烷基、(CrC9)雜環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基和-(CrC9)雜芳基部分任選地被一到三個(gè)r12基團(tuán)取代；每個(gè)RU獨(dú)立地選自-H、-NR13R14、-C(O)R13、-CF3、-((^-(:6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C&、-(Crdo)環(huán)烷基、-(C5-d。)環(huán)烯基、-(Q-do)二環(huán)烷基、-(cvcK))二環(huán)烯基、-((^2-(:9)雜環(huán)烷基、-(<:4-(:9)雜環(huán)烯基、-(<:6《9)雜二環(huán)烷基、-(06-(39)雜二環(huán)烯基、-((36-<:1())芳基和-(c廣C9)雜芳基；且其中所述r11的每個(gè)前述-(c廣C6)烷基、-((:2《6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(CrC,o)環(huán)烷基、-(C5-d。)環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)烷基、(CrC9)雜環(huán)烯基、-(<:6-(:1())芳基和-((:1-(:9)雜芳基部分任選地被一到三個(gè)1112基團(tuán)取代；每個(gè)R12獨(dú)立地選自-H、-OR13、-c(O)R13、-c(O)OR13、-OC(O)R13、-OC(O)OR13、-C(0)NR13R14、-NR13C(0)NR13R14、-nr13r14、-nr13c(nr13r14)(=nr13)、-nr13c(nr13r14)(=n-c(o)r13)、-NR"C(0)R14、-NR13S(0)jR13、-S(O)jR13、-CF3、-CN、畫(C廣C6)烷基、-(C2-Q0烯基、畫(C2國(guó)C6)炔基、-(C3-do)環(huán)烷基、-(Crdo)環(huán)烯基、-(C6-do)二環(huán)烷基、-(Q-do)二環(huán)烯基、-(。2-(:9)雜環(huán)烷基、-((:4-<:9)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜二環(huán)烷基、-(<^6《9)雜二環(huán)烯基、-((:6-(:1。)芳基和-((:1-0:9)雜芳基；其中所述R"的每個(gè)前述-(d-C6)烷基、《C2-C6)烯基、-(c2-c6)炔基、-((^3-(31())環(huán)烷基、-(CrCK))環(huán)烯基、-(06-(:1。)二環(huán)烷基、-(c6-c10)二環(huán)烯基、-(<:2-(:9)雜環(huán)烷基、-(<:4-(:9)雜環(huán)烯基、-(<:6-(:9)雜二環(huán)烷基、-((:6-(:9)雜二環(huán)烯基、-(<^6-(:1())芳基和-((:1《9)雜芳基任選獨(dú)立地被一到三個(gè)選自-卣素、-CF3、-CN、-n02、-OH、-0((CrC6)烷基)、誦C(O)R15、畫C(0)NR"R16、畫S(O)jR15和畫S(0)jNR"R16、-(C3-C10)環(huán)烷基、-((:2-(39)雜環(huán)烷基、-SH、-8(((:1《6)烷基)、-NH2、-NH((C廣C6)烷基)和-N((d-C6)烷基)2的基團(tuán)取代；R13和R14各自獨(dú)立地選自-H、-NR15C(0)R16、-CF3、-CN、-S(O)jR15、-(C廣C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-((32-(:6)炔基、-(C3-do)環(huán)烷基、-(Crdo)環(huán)烯基、-(Q-C!o)二環(huán)烷基、-(CVCK))二環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)烷基、-((:4-(39)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜二環(huán)烷基、-(C6-C9)雜二環(huán)烯基、-(C6-Cu))芳基和-(CrC9)雜芳基；且其中所述R"和R"的每個(gè)前述-(c廣C6)烷基、-(<:2《6)烯基、-(<:2-(:6)炔基、-(Q-do)環(huán)烷基、-(c5-do)環(huán)烯基、-((36-<31。)二環(huán)烷基、-(Q-CK))二環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)烷基、-((:4-(:9)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜二環(huán)烷基、-((:6-(^9)雜二環(huán)烯基、-(C6-Cio)芳基和-(d-C9)雜芳基任選獨(dú)立地被一到三個(gè)選自-卣素、-CF3、-CN、-n02、-OH、畫0((C廣C6)烷基)、-C(O)((C廣Q)烷基)、-(CrC!o)環(huán)烷基、-((^2-(:9)雜環(huán)烷基、-SH、-S((C廣C6)烷基)、-NH2、-NH((C,-C6)烷基)和-N((C!《6)烷基)2的基團(tuán)取代；r"和r"各自獨(dú)立地選自-h、-(<:1-(:6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(c2-C6)炔基、-(Crdo)環(huán)烷基、-(Cs-do)環(huán)烯基、-((36-(:10)二環(huán)烷基、-(C6-Qo)二環(huán)烯基、-((^2-(39)雜環(huán)烷基、-(C4-C9)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜二環(huán)烷基、-(06-(:9)雜二環(huán)烯基、-("-(:1())芳基和-((:1-(:9)雜芳基；且其中所述r15和r16的每個(gè)前述-(c廣C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(<:2-<:6)炔基、-(CrCK))環(huán)烷基、-(Cs-CK))環(huán)烯基、-(Q-do)二環(huán)烷基、-(0:6-(:1())二環(huán)烯基、-((:2-(^9)雜環(huán)烷基、-((:4-<:9)雜環(huán)烯基、-(<:6-(:9)雜二環(huán)烷基、-(c6-C9)雜二環(huán)烯基、-((:6-(31。)芳基和-((:1《9)雜芳基任選獨(dú)立地被一到三個(gè)選自-鹵素、-CF3、-CN、-n02、畫OH、-0((d-C6)烷基)、-C(0)((C廣C6)烷基)、-(03《1。)環(huán)烷基、-((:2《9)雜環(huán)烷基、畫SH、畫S((C廣C6)烷基)、一nh2、-麗(((31-<:6)烷基)和-:^(((:1-(:6)烷基)2的基團(tuán)取代；其中所述Ri到R"基團(tuán)的每個(gè)前述-(d-C6)烷基、-(<:2-<:6)烯基、-(cvc6)炔基、-((:3-(:1())環(huán)烷基、-(Crd())環(huán)烯基、-(cvdQ)二環(huán)烷基、-(C6-d。)二環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)烷基、-(C4-C9)雜環(huán)烯基、-(<:6-(:9)雜二環(huán)烷基和-((VC9)雜二環(huán)烯基中的一或兩個(gè)碳環(huán)原子可任選獨(dú)立地被-C(O)-或-C(S)-替換；其中連接到所述W到R"基團(tuán)的每個(gè)前述-(d-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-((^《1。)環(huán)烷基、-(C5-d())環(huán)烯基、-(C6-d())二環(huán)烷基、-(Q-CK))二環(huán)烯基、-((32-(:9)雜環(huán)烷基、-(CrC9)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜二環(huán)烷基和-(C6-C9)雜二環(huán)烯基中同一個(gè)四價(jià)碳原子的兩個(gè)基團(tuán)可任選地結(jié)合形成選自-(Q-CK))環(huán)烷基、-((:5-(:1())環(huán)烯基、-(<:2-<:9)雜環(huán)烷基和-(Q-C9)雜環(huán)烯基的環(huán)系統(tǒng)；且其中j是0到2的整數(shù)；n是l到3的整凄t;且m是O到3的整數(shù)。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中八是4-到7-元碳環(huán)基；且其中所述碳環(huán)基可額外含有一或兩個(gè)烯鍵。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中A是選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚基、環(huán)庚烯基和環(huán)庚二烯基的4-到7-元碳環(huán)基。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中A是4-到7-元雜環(huán)基，且其中所述4-到7-元雜環(huán)基可額外含有一或兩個(gè)烯鍵。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中A是選自氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、二氫吡唑基、四氫吡唑基、二氫呔喃基、四氫吹喃基、二氫塞喻基、四氫漆吩基、二氫吡咬基、四氫p比咬基、哌啶基、哌。秦基、p比喃基、二氫卩比喃基、四氫吡喃基、噻吡喃基、二氫噻吡喃基、四氫噻吡喃基、嗎啉基、二氫氮雜卓基、四氫氮雜卓基、二氫氧雜卓基、四氫氧雜卓基、氧雜卓烷基、二氫硫雜卓基、四氫硫雜卓基和硫雜卓烷基的4-到7-元雜環(huán)基。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中A是苯基。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中A是5-到6-元雜芳基。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中A是選自呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻吩基、異噻吩基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡溱基、噠。秦基、噁二唑基、噻二唑基和苯并瘞唑、苯并噁唑的5-到6-元雜芳基。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中每個(gè)Ri獨(dú)立地選自-H、囟素、-CF3、-CN、-N02、畫NR7r8、-NR7C(NR7R8)(=CR9)、-CR7(NR7R8)(=NR7)、-NR7C(NR7R8)(=NR7)、-NR7C(0)R9、-C(0)NR7R8、-C(O)R9、-C(O)C(O)R9、-C(O)OR10、-OC(O)R9、-OR10、畫OC(O)OR10、-8(0)」1111和匿8(0)(=^17)118。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R^是-S(O)jR1。18在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及_式I的化合物，其中Ri是-S(O)jR11，且R"選自國(guó)H、-NR"R"和-(d-C6)烷基;且其中所述R"的所述-(CVC6)烷基任選獨(dú)立地被一到三個(gè)1112基團(tuán)取代。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中1^是-c(O)OR10。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中W是-C(0)OR10，且R^是任選地被一到三個(gè)R^基團(tuán)取代的-(C廣C6)烷基。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中RJ是-rvn、R9在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中Ri是-C(O)R9，且R9選自-NR"R14、-((:1-(36)烷基和-(<^-(:10)環(huán)烷基；其中所述119基團(tuán)的每個(gè)所述-(C廣C6)烷基和-(C3-do)環(huán)烷基任選地被一到三個(gè)R"基團(tuán)取代；且其中連接到所述W基團(tuán)的每個(gè)所述-(CrC6)烷基和-(C3-C一環(huán)烷基中同一個(gè)四價(jià)碳原子的兩個(gè)基團(tuán)可任選地結(jié)合形成選自-(CrQo)環(huán)烷基、-(Cs-CK))環(huán)烯基、-((32-(:9)雜環(huán)烷基和-((:4-(:9)雜環(huán)烯基的環(huán)系統(tǒng)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中Ri是-C(O)R9，且R9是任選地被選自-NR131114、-服150;0)1116和-€3的基團(tuán)取代的-(CrCe)烷基。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R^是-c(o)r9和r9是-nr"r14。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中Ri是-C(O)R9，R9是-NR"R14，且R13和R14各自獨(dú)立地選自-H和-(C廣C6)烷基；且其中所述1113和R"基團(tuán)的所述-(C廣C6)烷基任選獨(dú)立地被一到三個(gè)選自-卣素、-CF3、-CN、-N02、-OH、-0(((^-(:6)烷基)、-C(0)((C廣C6)烷基)、-(C3陽(yáng)Qo)環(huán)烷基、-(c2-C9)雜環(huán)烷基、國(guó)SH、-S((C廣Q)烷基)、-NH2、-NH((C廣C6)烷基)和-N((C廣C6)烷基)2的基團(tuán)取代。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中1^是-C(O)R9，R9是-NR"R14，且R"和R"各自獨(dú)立地選自-H和-(C廣C6)烷基；其中所述R"和R"的所述-(d-C6)烷基各自任選獨(dú)立地被一到三個(gè)選自-(C3-do)環(huán)烷基、《c2-C9)雜環(huán)烷基、-(C6-CK))芳基和-(d-C9)雜芳基的基團(tuán)取代；且其中所述R"和R"的所述-(C!-C6)烷基的每個(gè)所述-(Crdo)環(huán)烷基、-(c2-C9)雜環(huán)烷基、-(C6-d())芳基和-(C廣C9)雜芳基任選取代基任選獨(dú)立地被一到三個(gè)選自-卣素、-CF3、-CN、-N02、-OH、-0(((^《6)烷基)、《(0)((<^-<:6)烷基)、-((^3-(:10)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)烷基、-sh、-8((<:1-(:6)烷基)、隱麗2、-腿(((1-(:6)烷基)和^(((:1-C6)烷基)2的基團(tuán)取代。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R'是-C(O)R9，R9是-NR"R14,且1113和R"各自獨(dú)立地選自-(C3-d。)環(huán)烷基和-(c2-C9)雜環(huán)烷基、-((^6-(:1())芳基和-((:1-(39)雜芳基；且其中所述R13和R14的每個(gè)所述-(Crdo)環(huán)烷基、-((:2《9)雜環(huán)烷基、-(C6-do)芳基和-(C,-C9)雜芳基任選獨(dú)立地被一到三個(gè)獨(dú)立地選自-面素、-CF3、-CN、-N02、畫OH、-0((C廣C6)烷基)、-C(0)((C廣C6)烷基)、-(CrC10)W烷基、畫(c2-C9)雜環(huán)烷基、-SH、畫S((C廣C6)烷基)、-NH2、畫麗((C廣C6)烷基)和-N((C廣C6)烷基)2的基團(tuán)取代。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中Ri是-C(O)R9，R9選自-(Qrd。)環(huán)烷基、-(CrCu))環(huán)烯基、-(Q-d())二環(huán)烷基、-((36-(:10)二環(huán)烯基、-((:2-(:9)雜環(huán)烷基、-(0。9)雜環(huán)烯基、-(c6-c9)雜二環(huán)烷基和-(C6-C9)雜二環(huán)烯基；且其中所述R9的每個(gè)前述-(d-C6)烷基、-(c2-C6)烯基、-(c2-C6)炔基、-(Crdo)環(huán)烷基、-(Cs畫do)環(huán)烯基、-(<:2《9)雜環(huán)烷基和((:4-(:9)雜環(huán)烯基部分任選獨(dú)立地被一到三個(gè)1112基團(tuán)取代。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式i的化合物，其中W是-C(O)R9，R9選自-(C6-do)芳基和-(C廣C9)雜芳基；且其中所述119的每個(gè)前述-(C6-do)芳基和-(d-C9)雜芳基部分任選獨(dú)立地被一到三個(gè)R12基團(tuán)取代。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中W是-NR7r8。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中Ri是-NR7R8，且r7和r8各自獨(dú)立地逸自-H、-CF^p-SCCOjR1^在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中Ri是-nr7r8,且r7和R8各自獨(dú)立地選自-(d-C6)烷基、-(<^2《6)烯基和-((:2-20。6)炔基；且其中所述117和R8的每個(gè)前述-(d-Q)烷基、-(<:2-(:6)烯基和-(C2-C6)炔基部分任選獨(dú)立地被一到三個(gè)R12基團(tuán)取代。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中Ri是-NR7C(0)R9。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中W是-NR7C(0)R9，且R7選自-H和-(C廣C6)烷基；且其中所述R7的所述-(C1-C6)烷基任選獨(dú)立地被一到三個(gè)R"基團(tuán)取代。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中1^是-NR7C(0)R9，且R"選自-H和-(C廣C6)烷基；且其中所述R7的所述-(C1-C6)烷基任選獨(dú)立地被一到三個(gè)1112基團(tuán)取代。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中Ri是-NR7C(0)R9,且R9選自畫H和陽(yáng)S(O)jR11。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R^是-NR7C(0)R9,且R9選自-H、-(CVC6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C基；且其中所述I^的所述-(C廣C6)烷基、-((32《6)烯基和-(<:2《6)炔基任選獨(dú)立地被一到三個(gè)R^基團(tuán)取代。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R^是-NR7C(0)R9,且！^是-(C廣C6)烷基；其中所述！^的所述-(C廣C6)烷基任選獨(dú)立地被一到三個(gè)1112基團(tuán)取代；且其中連接到所述！^的所述-(C廣Q)烷基中同一個(gè)四價(jià)碳原子上的兩個(gè)基團(tuán)可任選地結(jié)合形成選自-(C3-C,o)環(huán)烷基、-(Cs-do)環(huán)烯基、-(<:2《9)雜環(huán)烷基和-((:4-(:9)雜環(huán)烯基的環(huán)基團(tuán)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R'是-NR7C(0)R9，且f^是-(d-C6)烷基；且其中所述R9的所述-(C廣C6)烷基被一到三個(gè)1112基團(tuán)取代，所述R12基團(tuán)獨(dú)立地選自-OR13、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-OC(O)OR13、畫C(0)NR"R14、-NR13C(0)NR13R14、-NR13R14、-NR13C(NR13R14)(=NR13)、-NR13C(NR13R14)(=N-C(0)R13)、-NR13C(0)R14、-NR13S(0)jR13、-S(O)jR13、-CF3和畫CN。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中1^是-NR7C(0)R9，且！^是-(d-C6)烷基，其中所述！^的所述-(C廣C6)烷基被21一到三個(gè)R"基團(tuán)取代，所述R"基團(tuán)獨(dú)立地選自-(C廣C6)烷基、-(C2-C6)烯基和-(C2-Q)炔基。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R'是-NR7C(0)R9,且RS是-(Q-C6)烷基；其中所述！^的所述-(C廣C6)烷基被一到三個(gè)R"基團(tuán)取代，所述R^基團(tuán)獨(dú)立地選自-(C3-do)環(huán)烷基、-(Cs-d。)環(huán)烯基、-((:6-<:1。)二環(huán)烷基、-(<:6-(:1。)二環(huán)烯基、-((:2《9)雜環(huán)烷基、-(0《9)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜二環(huán)烷基和-(C6-C9)雜二環(huán)烯基；且其中所述R"的每個(gè)前述-(C3-do)環(huán)烷基、-(Cs-do)環(huán)烯基、-(C6-C10)二環(huán)烷基、-(c6-do)二環(huán)烯基、-(<:2-(:9)雜環(huán)烷基、-((:4-<:9)雜環(huán)烯基、-(<:6-(:9)雜二環(huán)烷基和-((:6-(^)雜二環(huán)烯基任選獨(dú)立地被一到三個(gè)獨(dú)立地選自-卣素、-CF3、-CN、-n02、-OH、-0(((^《6)烷基)、-C(0)((C廣C6)烷基)、陽(yáng)(C3-do)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)烷基、-SH、-S((C廣C6)烷基)、-nh2、-腿(((:1-(:6)烷基)和^(((:1-(:6)烷基)2的基團(tuán)取代。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R^是-NR7C(0)R9，且！^是-(d-C6)烷基；其中所述R9的所述-(C廣Q)烷基被一到三個(gè)R"基團(tuán)取代，所述R^基團(tuán)獨(dú)立地選自-(C6-do)芳基和-(C廣C。雜芳基；且其中所述R"的每個(gè)前述-(C6-do)芳基和-(C廣C9)雜芳基任選獨(dú)立地被一到三個(gè)選自畫卣素、-CF3、-CN、-n02、-OH、誦O((C廣Q)烷基)、-C(O)((C廣Q)烷基)、-(Crdo)環(huán)烷基、-((^2-(:9)雜環(huán)烷基、-SH、-8(((^-(:6)烷基)、-NH2、-NH((C1-C6)烷基)和-N((C1-C6)烷基)2的基團(tuán)取代。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中每個(gè)Ri獨(dú)立地選自-(C廣Q)烷基、-(C2-C6)烯基和-(C2-C6)炔基；且其中所述R1的每個(gè)前述-(d-C6)烷基、-(<32-(:6)烯基和-((:2-(:6)炔基部分任選獨(dú)立地被一到三個(gè)R"基團(tuán)取代。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中Ri是任選獨(dú)立地被一到三個(gè)R12基團(tuán)取代的-(C!《6)烷基。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中每個(gè)w是獨(dú)立地被選自r13、-8(0>1113和-服138(0)]1113的基團(tuán)取代的-((:1-(:6)烷基。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中每個(gè)rm蟲立地選自-(C3-C，o)環(huán)烷基、-(CrC!o)環(huán)烯基、-(CVCK))二環(huán)烷基、do)二環(huán)烯基、-(<32-<:9)雜環(huán)烷基、-((:4-(:9)雜環(huán)烯基、-((:6-<:9)雜二環(huán)烷基和-(CVC9)雜二環(huán)烯基；且其中所述R1的每個(gè)前述-(Crd。)環(huán)烷基、-(Cs-d())環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)烷基和-(CrC9)雜環(huán)烯基部分任選獨(dú)立地;故一到三個(gè)R^基團(tuán)取代。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R^選自-(C2-C9)雜環(huán)烷基；且其中所述R1的所述-(C2-C9)雜環(huán)烷基任選獨(dú)立地被一到三個(gè)R"基團(tuán)取代。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中每個(gè)R'獨(dú)立地選自-(C6-Cu))芳基和-(d-C9)雜芳基；且其中所述R'部分的每個(gè)前述-(Q-C,o)芳基和-(Q-C9)雜芳基任選獨(dú)立地被一到三個(gè)R12基團(tuán)取代。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中Ri是-S(0)2NR13R14。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中W和R各自獨(dú)立地選自-H、-卣素和-0111()。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R"和R3各自獨(dú)立地選自-H、-(c!-Q)烷基、-(<:2-(:6)烯基和-((:2-(:6)炔基；且其中所述W和r3的每個(gè)前述-(d-Q)烷基、-(<:2-(:6)烯基和-((:2-(:6)炔基部分任選獨(dú)立地被一到三個(gè)R"基團(tuán)取代。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中112和R3各自獨(dú)立地選自-H、-((:3-<:1。)環(huán)烷基、-(<:5-(:10)環(huán)烯基、-(cvc9)雜環(huán)烷基和-(CrC9)雜環(huán)烯基；且其中所述112和R3的每個(gè)前述-(C3-C,o)環(huán)烷基、-(Crd())環(huán)烯基、-(<:2-(:9)雜環(huán)烷基和-((:4《9)雜環(huán)烯基部分任選獨(dú)立地被一到三個(gè)R"基團(tuán)取代。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中112和R3各自獨(dú)立地選自-H、-((^6《10)芳基和-((:1-(:9)雜芳基；且其中所述112和R3的每個(gè)前述-(C6-do)芳基和-(Ci-C9)雜芳基部分任選獨(dú)立地被一到三個(gè)1112基團(tuán)取代。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中114和115各自獨(dú)立地選自-h、-(c廣Q)烷基、-((:2-(:6)烯基和-((:2-(:6)炔基；且其中所述r4和r5的每個(gè)前述-(CrC6)烷基、-(<:2-(:6)烯基和-((:2-(:6)炔基部分任選獨(dú)立地被一到三個(gè)r^基團(tuán)取代。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R"和R5各自獨(dú)立地選自-h、-((^-<:6)烷基、-(C3-do)環(huán)烷基、-(Cs-CH))環(huán)烯基、-(<:2-(:9)雜環(huán)烷基和-((:4-(:9)雜環(huán)烯基；且其中所述114和r/的毎個(gè)前述-(d-C6)烷基、-((^3-(:1。)環(huán)烷基、-(Crd())環(huán)烯基、-(<:2-(:9)雜環(huán)烷基和-(CrC9)雜環(huán)烯基部分任選獨(dú)立地被一到三個(gè)R12基團(tuán)取代。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R"和R5各自獨(dú)立地選自-h、-(c廣C6)烷基、-(06《1())芳基和-((^-(:9)雜芳基；且其中所述R"和RS的每個(gè)前述-(d-C6)烷基、-(C6-do)芳基和-(C廣C9)雜芳基部分任選獨(dú)立地被一到三個(gè)1112基團(tuán)取代。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中下述部分R5代表選自下組的部分:在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中尺6選自-NR7R8、畫OR10、畫C(O)R9、-C02R10、-CONR7R8、畫S(O)jR11、-NR7CONR7R8、畫NR8S。2R"-N02、-C#-CF3。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中116選自-CF3、畫(C廣C6)》克基、畫(C2-C6)歸基、一(C2畫C6);1:夾基、-((^2畫(:6)全氣》克基、畫(C2-C6)全氟烯基和-(C3-C6)全氟炔基；且其中所述W的每個(gè)所述-(C廣C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基部分任選獨(dú)立地被一到三個(gè)R12基團(tuán)取代。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中尺6是-CF3。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中116選自-(C3-C7)環(huán)烷基、-(Cs-do)環(huán)烯基、-((:6-(:10)二環(huán)烷基、-(cvdo)二環(huán)烯基、-((:廣(:9)雜環(huán)基、-(c廣do)雜環(huán)烯基、-((:6《9)雜二環(huán)烷基和-(<36《9)雜二環(huán)烯基；且其中所述RS的每個(gè)所述-(C3-C7)環(huán)烷基、-(Crdo)環(huán)烯25基、-(C6-d。)二環(huán)烷基、-(<:6-(:1。)二環(huán)烯基、-(<:廣(:9)雜環(huán)基、-(c廣c10)雜環(huán)烯基、-((:6-<:9)雜二環(huán)烷基和-((:6-(:9)雜二環(huán)烯基部分任選獨(dú)立地被一到三個(gè)R"基團(tuán)取代。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式i的化合物，其中116選自-(C6-do)芳基、-((^-(:9)雜芳基、-((:6-<:10)全氟芳基和-(0:1-(:9)全氟雜芳基；且其中所述R6的每個(gè)所述-(C6-Cn))芳基和-(C,-C9)雜芳基部分任選獨(dú)立地被一到三個(gè)R"基團(tuán)取代。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中K是CH。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中K是C(NH2)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中K是N。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中m是l。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中m是0。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中n是l。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中n是2。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中n是3。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中K是CH，n是l，且R6是-CF3。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中K是CH，n是2,且R6是-CF3。本發(fā)明還提供了式Ia的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>或其可藥用鹽；其中A是苯基；B是苯基或5-到6-元雜芳基；K是CH、C(NH2)或N;每個(gè)Ri獨(dú)立地選自-H、囟素、-CF3、-CN、-N02、-NR7R8、-NR7C(NR7R8)(=CR9)、-CR7(NR7R8)(=NR7)、-NR7C(NR7R8)(=NR7)、-NR7C(0)R9、-C(O)NRV、-C(O)R9、-C(O)C(O)R9、-C(O)OR10、-OC(O)R9、-OR10、-OC(O)OR10、畫S(O)jR11、-S(0)(=NR7)R8、畫(d-Q)烷基、-(02-(:6)烯基、-(c2-C6)炔基、-(C3-d。)環(huán)烷基、-((35《1。)環(huán)烯基、-((:6《10)二環(huán)烷基、-((:6-(:10)二環(huán)烯基、-(c廣C9)雜環(huán)烷基、-(c4-C9)雜環(huán)烯基、-(<:6-(:9)雜二環(huán)烷基、-(<^6-(:9)雜二環(huán)烯基、-(<:6-<:10)芳基和-(d-C9)雜芳基；且其中所述Ri的每個(gè)前述-(d-C6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-CK))環(huán)烷基、-(Cs-d())環(huán)烯基、-((32-(39)雜環(huán)烷基、-(c4-C9)雜環(huán)烯基、-(0<:1())芳基和-((:1-(:9)雜芳基部分任選獨(dú)立地被一到三個(gè)1112基團(tuán)取代；R2和R3各自獨(dú)立地選自-H、-卣素、-OR10、-(C廣C6)烷基、-(C2-Q)烯基、-(C2-C6)炔基、-((:3《10)環(huán)烷基、-(C5-do)環(huán)烯基、國(guó)(C2-C9)雜環(huán)烷基、-(<:4-(:9)雜環(huán)烯基、-((:6《1())芳基和-((:1-(:9)雜芳基；且其中所述r2和r3的每個(gè)前述-(c廣C6)烷基、-(02-(:6)烯基、-(C2-Q)炔基、-(C3-do)環(huán)烷基、-(。5-<:1())環(huán)烯基、-((:2-<:9)雜環(huán)烷基、(CrC9)雜環(huán)烯基、-(C6-do)芳基和-(CrC9)雜芳基部分任選地被一到三個(gè)R"基團(tuán)取代；R4和R5各自獨(dú)立地選自-H、-NR7R8、-(C廣Q)烷基、-(C2-Q)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-do)環(huán)烷基、-(Crdo)環(huán)烯基、-(CVC9)雜環(huán)烷基、-((:4-<:9)雜環(huán)烯基、-(<:6-(:1())芳基和-((:1《9)雜芳基；且其中每個(gè)前述-(C廣C6)烷基、-((32-(:6)烯基、-(C2-C6)炔基、畫(Crdo)環(huán)烷基、-(C5-do)環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)烷基、-(CrC9)雜環(huán)烯基、-(<:6-(:1。)芳基和-(d-C9)雜芳基部分of所述W和RS任選地被一到三個(gè)R"基團(tuán)取代；R6選自畫卣素、誦nr7118、畫or10、畫c(o)r9、-co2r10、-conr7r8、-S(O)jR11、-NR7CONR7R8和-NR8s。2R11、-N02、-CN、-CF3、-(C'-Q)烷基、-(C2-C6)烯基、-(<:2-(:6)炔基、-(<:2-(:6)全氟烷基、-(<^《6)全氟烯基、-(C3-C6)全氟炔基、-((^3-€:7)環(huán)烷基、-(Cs-do)環(huán)烯基、-(C6-do)二環(huán)烷基、-(C6-Cu))二環(huán)烯基、-((^-(:9)雜環(huán)基、-(c廣Cu))雜環(huán)烯基、畫(cvc9)雜二環(huán)烷基、-(<:6-(:9)雜二環(huán)烯基、-(Q-d())芳基、-((^-(:9)雜芳基、-(<:6-(:1())全氟芳基和-((:1-(:9)全氟雜芳基；且其中所述W的每個(gè)所述-(d-Q)烷基、-(<:2-(:6)烯基、-(<:2-(:6)炔基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(c5-c!o)環(huán)烯基、-((:6《1())二環(huán)烷基、-(cvcn))二環(huán)烯基、-((^-(:9)雜環(huán)基、-(C廣d。)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜二環(huán)烷基、-(C6-C9)雜二環(huán)烯基、一(C6-do)芳基和-(d-C9)雜芳基部分任選地被一到三個(gè)r^基團(tuán)取代；R7和R8各自獨(dú)立地選自-H、-ORll)、-S(O)jR11、-no2、-((^-(:6)烷基、-(c2-C6)烯基、-(c2-C6)炔基、-(Crdo)環(huán)烷基、-(C5-d。)環(huán)烯基、畫(C6-do)二環(huán)烷基、-((:6-(:1())二環(huán)烯基、-(<:2-(:9)雜環(huán)烷基、-(<:4《9)雜環(huán)烯基、-((^6-(:9)雜二環(huán)烷基、-((:6《9)雜二環(huán)烯基、_((:6-(:10)芳基和-(C廣C9)雜芳基；且其中所述r和rs的每個(gè)前述-(C廣C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(c2-C6)炔基、-(C3-CK))環(huán)烷基、-(Cs-CK))環(huán)烯基、-(c2-C9)雜環(huán)烷基、(CrC9)雜環(huán)烯基、-((:6《1())芳基和-((:1-(:9)雜芳基部分任選地被一到三個(gè)1112基團(tuán)取代；每個(gè)r9獨(dú)立地選自-h、-卣素、-nr13r14、-(c廣C6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(<:2-(:6)炔基、-(<:3-(:1())環(huán)烷基、-(cvcK))環(huán)烯基、-(cvcK))二環(huán)烷基、-(cvcK))二環(huán)烯基、-(<:2-(:9)雜環(huán)烷基、-((:4-(:9)雜環(huán)烯基、-(c6-C9)雜二環(huán)烷基、-(^七9)雜二環(huán)烯基、-(C6-do)芳基和-(C廣C9)雜芳基；且其中所述I^的每個(gè)前述-(C廣C6)烷基、-(c2-C6)烯基、-(c2-C6)炔基、-(C3-do)環(huán)烷基、-(Cs-d())環(huán)烯基、-(c2-C9)雜環(huán)烷基、(CpC9)雜環(huán)烯基、-(<:6-(:1())芳基和-((:1-(:9)雜芳基部分任選地被一到三個(gè)尺12基團(tuán)取代；每個(gè)r^獨(dú)立地選自-h、-((:1《6)烷基、-(c2-C6)烯基、-(c2-C6)炔基、-(<:3《10)環(huán)烷基、-((:5《10)環(huán)烯基、-(Q-do)二環(huán)烷基、-(c6-c10)二環(huán)烯基、-(c2-C9)雜環(huán)烷基、-(CrC9)雜環(huán)烯基、-(<:6-(:9)雜二環(huán)烷基、-(<:6-(:9)雜二環(huán)烯基、-((:6《10)芳基和-((:1-(:9)雜芳基；且其中所述r10的每個(gè)前述-(c廣Q)烷基、-(c2-Q)烯基、-(<:2-(:6)炔基、-(<:3-(:10)環(huán)烷基、-(<:5-<:1())環(huán)烯基、-(<^2《9)雜環(huán)烷基、(CrC9)雜環(huán)烯基、-(c6-c10)芳基和-(d《9)雜芳基部分任選地被一到三個(gè)r12基團(tuán)取代；每個(gè)ru獨(dú)立地逸自-h、-nr13r，4、-c(o)r13、-cf3、-(c廣C6)烷基、-(CVC6)烯基、-((32《6)炔基、-(C3-d。)環(huán)烷基、-(C5-d。)環(huán)烯基、-(C6-CK))二環(huán)烷基、-(<:6《10)二環(huán)烯基、-(<:2《9)雜環(huán)烷基、-(CrC9)雜環(huán)烯基、-(<:6-(:9)雜二環(huán)烷基、-((:6-<:9)雜二環(huán)烯基、-(cvCk))芳基和-(C廣C9)雜芳基；且其中所述R11的每個(gè)前述-(d-C6)烷基、-((:2-(:6)烯基、-(C2-C6)塊基、-(C3-C10)環(huán)坑基、-(C5-C10)環(huán)歸基、-(C2-C9)雜環(huán)坑基、(C4-C9)雜環(huán)烯基、-((:6-(:1())芳基和-((:1-<:9)雜芳基部分任選地被一到三個(gè)R"基團(tuán)取代；每個(gè)R12獨(dú)立地選自畫H、誦OR13、隱C(O)R13、畫C(O)OR13、-OC(O)R13、-OC(O)OR13、-C(0)NR13R14、-NR13C(0)NR13R14、-NR13R14、-NRI3C(NR13R14)(=NR13)、-NR13C(NR13R14)(=N-C(0)R13)、-NR"C(0)R14、-NR13S(0)jR13、畫S(O)jR13、-CF3、-CN、畫(C廣C6)烷基、畫(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-do)環(huán)烷基、-(Cs-C,o)環(huán)烯基、-(C6-c!o)二環(huán)烷基、-((:6《10)二環(huán)烯基、-(<:2-(:9)雜環(huán)烷基、-(<:4-(:9)雜環(huán)烯基、-(Q-C9)雜二環(huán)烷基、-(<:6-(:9)雜二環(huán)烯基、_(<:6-(:10)芳基和-((:1-(:9)雜芳基；其中所述R^的每個(gè)前述-(CrC6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-do)環(huán)烷基、-(Cs-do)環(huán)烯基、-(CVCK))二環(huán)烷基、-(C6-C10)二環(huán)烯基、-(<:2《9)雜環(huán)烷基、-((:4-<:9)雜環(huán)烯基、-((:6-(:9)雜二環(huán)烷基、-(<:6-(:9)雜二環(huán)烯基、-(<:6-(:1())芳基和-((:1-(:9)雜芳基任選獨(dú)立地被一到三個(gè)選自-由素、-CF3、-CN、-n02、-OH、-0((C廣C6)烷基)、-C(O)R15、隱C(0)NR"R16、畫S(O)jR15和-S(0)jNR"R16、-(CrC10)環(huán)烷基、-((:2-(:9)雜環(huán)烷基、-sh、-8((<:1-(:6)烷基)、-nh2、-,((<:1-(:6)烷基)和-N((Q-C6)烷基)2的基團(tuán)取代；R13和R14各自獨(dú)立地選自-H、-NR15C(0)R16、-CF3、-CN、-s(o)jR15、-((^-(:6)烷基、-((^2-(:6)烯基、-((:2-(:6)炔基、-(<:3-(:1())環(huán)烷基、-(Cs-do)環(huán)烯基、-((:6-。10)二環(huán)烷基、-(。6《10)二環(huán)烯基、-(c2-c9)雜環(huán)烷基、-(<:4《9)雜環(huán)烯基、-(<:6《9)雜二環(huán)烷基、-(<:6-(:9)雜二環(huán)烯基、-(<36《10)芳基和-((:1-(:9)雜芳基；且其中所述R"和R"的每個(gè)前述-(Q-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2畫C6)炔基、-(C3-do)環(huán)烷基、-(Q畫do)環(huán)烯基、-(cvdo)二環(huán)烷基、-(<^6-(:10)二環(huán)烯基、-((:2-(:9)雜環(huán)烷基、-(CrC9)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜二環(huán)烷基、-(C6-C9)雜二環(huán)烯基、■(C6-Cu))芳基和-(d-C9)雜芳基任選獨(dú)立地被一到三個(gè)選自-鹵素、-CF3、-CN、-n02、-OH、-0((C廣C6)烷基)、《(0)(((:1-(:6)烷基)、-(C3-基)、-nh2、畫NH((d-C6)烷基)和-N((C廣C6)烷基)2的基團(tuán)取代；R"和R"各自獨(dú)立地選自-H、畫(C廣C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-((^3-(:10)環(huán)烷基、-(Crdo)環(huán)烯基、-(CVCK))二環(huán)烷基、-(C6-do)二環(huán)烯基、-(<:2-(:9)雜環(huán)烷基、-(<:4-(:9)雜環(huán)烯基、-(<:6-(:9)雜二環(huán)烷基、-((:6《9)雜二環(huán)烯基、-((:6-(:10)芳基和-((:1《9)雜芳基；且其中所述r"和r16的每個(gè)前述-(c廣Q)烷基、-((:2-(:6)烯基、-(<:2-(:6)炔基、-(Crd。)環(huán)烷基、-(Crdo)環(huán)烯基、-((:6《1。)二環(huán)烷基、-(Q-CK))二環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)烷基、-((>(:9)雜環(huán)烯基、-(<:6-(:9)雜二環(huán)烷基、-(c6-C9)雜二環(huán)烯基、-(<:6-(:1())芳基和-((:1-(:9)雜芳基任選獨(dú)立地被一到三個(gè)選自-卣素、-CF3、-CN、-n02、-OH、-0((C廣C6)烷基)、-C(0)((C廣C6)烷基)、-(C3-C,。)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)烷基、-SH、-8(((^-(:6)烷基)、■NH2、-雨(((^1-(:6)烷基)和->^((:1-(:6)烷基)2的基團(tuán)取代；其中所述W到R"基團(tuán)中每個(gè)前述-(d-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-d。)環(huán)烷基、-(Cs-do)環(huán)烯基、-(CVCK))二環(huán)烷基、-(C6-do)二環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)烷基、-((>(:9)雜環(huán)烯基、-(<:6《9)雜二環(huán)烷基和-(CVC9)雜二環(huán)烯基中的一或兩個(gè)碳環(huán)原子可任選獨(dú)立地被-C(O)-或-C(S)-替換；其中連接到所述Ri到R"基團(tuán)的每個(gè)前述-(d-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(<:2-(:6)炔基、-(Crdo)環(huán)烷基、-(CrCK))環(huán)烯基、-((:6-(:1())二環(huán)烷基、-((:6《10)二環(huán)烯基、-(<:2-(:9)雜環(huán)烷基、-(。4《9)雜環(huán)烯基、-(c6-C9)雜二環(huán)烷基和-(CVC9)雜二環(huán)烯基中同一個(gè)四價(jià)碳原子的兩個(gè)基團(tuán)可任選地結(jié)合形成選自-(C3-d。)環(huán)烷基、-(Cs-d())環(huán)烯基、-(c2-c》雜環(huán)烷基和-(CrC9)雜環(huán)烯基的環(huán)系統(tǒng)；且其中j是0到2的整數(shù)；n是l到3的整凄t;且m是l到3的整數(shù)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式Ia的化合物，其中至少一個(gè)R!是-C(0)OR10。本發(fā)明涉及式Ia的化合物，其中至少一個(gè)R^是-C(0)OR10,且R"是任選地被一到三個(gè)R"基團(tuán)取代的-(C廣C6)烷基。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式Ia的化合物，其中至少一個(gè)W是-C(O)R9。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式Ia的化合物，其中至少一個(gè)R^是-C(0)R9，且R9選自-NR"R14、-((^-(:6)烷基和-((:3-(:1())環(huán)烷基；其中所述W基團(tuán)的每個(gè)所述-(d-C6)烷基和-(C3-CK))環(huán)烷基任選地被一到三個(gè)1112基團(tuán)取代；且其中連接到所述P基團(tuán)的所述-(C廣C6)烷基和-(C3-Co)環(huán)烷基中同一個(gè)四價(jià)碳原子的兩個(gè)基團(tuán)可任選地結(jié)合形成選自-(C3-do)環(huán)烷基、-(Cs-d())環(huán)烯基、-(<:2-(:9)雜環(huán)烷基和-((:4-(:9)雜環(huán)烯基的環(huán)系統(tǒng)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式Ia的化合物，其中至少一個(gè)W是-C(0)R9，且R9是任選地被選自-NR131114、-NR15C(0)R16和-CF3的基團(tuán)取代的-(CrC6)烷基。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式Ia的化合物，其中至少一個(gè)R1是-C(O)R9，且R9是-NR"R14。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式Ia的化合物，其中至少一個(gè)R1是-C(O)R9，R9是-NR131114，且R13和R"各自獨(dú)立地選自畫H和-(C廣Q)烷基；且其中所述R"和R"基團(tuán)的所述-(C廣C6)烷基任選獨(dú)立地被一到三個(gè)選自-卣素、-CF3、-CN、-N02、-OH、-0(((31-(:6)烷基)、國(guó)C(0)((Q-C6)烷基)、-(C3隱do)環(huán)烷基、隱(CrC9)雜環(huán)烷基、國(guó)SH、-S((C廣Q)烷基)、-NH2、-NH((d-C6)烷基)和-N((d-C6)烷基)2的基團(tuán)取代。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式Ia的化合物，其中至少一個(gè)W是-C(0)R9，R9是-NR131114，且R"和R14各自獨(dú)立地選自-H和-(C1-C6)烷基；其中所述R"和R"的所述-(d-C6)烷基各自任選獨(dú)立地被一到三個(gè)選自-(C3-do)環(huán)烷基、-((:2《9)雜環(huán)烷基、-((^6《10)芳基和-(0:1-C9)雜芳基的基團(tuán)取代；且其中所述R"和R"的所述-(d-C6)烷基的每個(gè)所述-(cvd。)環(huán)烷基、-((:2-<:9)雜環(huán)烷基、-(<:6-(:10)芳基和-(0:1《9)雜芳基任選取代基任選獨(dú)立地被一到三個(gè)選自-卣素、-cf3、-cn、-N02、-OH、-0(((^-(:6)烷基)、-C(0)((C廣C6)烷基)、-(Crdo)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)烷基、-sh、-8(((:1-(:6)烷基)、-nh2、-麗(((^-(:6)烷基)和-n((c-C6)烷基)2的基團(tuán)取代。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式Ia的化合物，其中m是l。本發(fā)明還提供了式Ib的化合物或其可藥用鹽；其中a是苯基；b是苯基或5-到6-元雜芳基；k是ch、c(NH2)或n;至少一個(gè)W是任選獨(dú)立地被一到三個(gè)R^基團(tuán)取代的-(CrQ)烷基；112和R3各自獨(dú)立地選自-h、-卣素、-or10、-(c廣C6)烷基、-(c2-C6)烯基、畫(C2畫C6)炔基、畫(C3畫do)環(huán)烷基、畫(C5畫do)環(huán)烯基、畫(C2-C9)雜環(huán)烷基、-(0(:9)雜環(huán)烯基、-(<^6-(:1())芳基和-((:1-(:9)雜芳基；且其中所述r2和r3的每個(gè)前述-(d-Q)烷基、-((:2-(:6)烯基、-((:2-<:6)炔基、-(C3-do)環(huán)烷基、-((35-<:1。)環(huán)烯基、-(<:2-(:9)雜環(huán)烷基、(。4-(:9)雜環(huán)烯基、-((:6《1())芳基和-((:1-(:9)雜芳基部分任選地被一到三個(gè)1112基團(tuán)取代；r4和r5各自獨(dú)立地逸自-h、-nr7r8、-((^-(:6)烷基、-(<^2-(:6)烯基、-(<:2-(:6)炔基、-(<:3《10)環(huán)烷基、-(<:5-(:10)環(huán)烯基、-(。2-(:9)雜環(huán)烷基、-(C4-C9)雜環(huán)烯基、-(<:6-(:10)芳基和-((:1-(:9)雜芳基；且其中所述r4和r5的每個(gè)前述-(c廣C6)烷基、-(<:2《6)烯基、-(<:2《6)炔基、-(c3-c,o)環(huán)烷基、-(cvc!o)環(huán)烯基、-(<:2-(:9)雜環(huán)烷基、-(<:4《9)雜環(huán)烯基、-(C6-do)芳基和-(d-C9)雜芳基部分任選地被一到三個(gè)r12基團(tuán)代；R6選自-卣素、-NR7R8、-OR10、-C(O)R9、-CO2R10、-CONR7R8、-S(O)jR11、-NR7CONR7R8和畫NR8S02R11、-N02、-CN、-CF3、-(CVQ)烷基、-(<:2-<:6)烯基、-(<:2《6)炔基、-((:2-(:6)全氟烷基、-((:2《6)全氟烯基、-(<:3-(:6)全氟炔基、-((:3-<:7)環(huán)烷基、-(<^5-<:10)環(huán)烯基、-(c6-c10):環(huán)烷基、-((:6《10)二環(huán)烯基、-(CrC9)雜環(huán)基、-(c廣do)雜環(huán)烯基、畫(cvc9)雜二環(huán)烷基、-(<:6《9)雜二環(huán)烯基、-(<:6-(:10)芳基、-(<^七9)雜芳基、-((:6《1())全氟芳基和-((:1-(:9)全氟雜芳基；且其中所述W的每個(gè)所述-(d-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(CrC7)環(huán)烷基、匿(CrCu))環(huán)烯基、-((:6〖10)二環(huán)烷基、-((:6《10)二環(huán)烯基、畫(c廣C9)雜環(huán)基、-(c廣do)雜環(huán)烯基、-(06-<:9)雜二環(huán)烷基、-((^6《9)雜二環(huán)烯基、-(C6-Q。)芳基和-(C廣C9)雜芳基部分任選地被一到三個(gè)R"基團(tuán)取代；R7和R8各自獨(dú)立地選自-H、-OR10、-S(O)jR11、-N02、-(d-Q)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、畫(C3-d。)環(huán)烷基、-(C5畫do)環(huán)烯基、-(cvd。)二環(huán)烷基、-(<:6-(:1。)二環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)烷基、-((:4-(:9)雜環(huán)烯基、-(<:6-(:9)雜二環(huán)烷基、-(<:6-(:9)雜二環(huán)烯基、-((:6《1())芳基和-(C廣C9)雜芳基；且所述R和RS的其中每個(gè)前述-(C廣C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(<:2-(36)炔基、-(Crdo)環(huán)烷基、-(Cs-do)環(huán)烯基、-((^2《9)雜環(huán)烷基、(CrC9)雜環(huán)烯基、-(<:6-<:1())芳基和-((:1-(:9)雜芳基部分任選地被一到三個(gè)R^基團(tuán)取代；每個(gè)R9獨(dú)立地選自-H、-卣素、-NR13R14、-((^《6)烷基、-(CrC6)烯基、-(02-(:6)炔基、-(cvQo)環(huán)烷基、-(0<:10)環(huán)烯基、-(C6-do)二環(huán)烷基、-(<:6-(:10)二環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)烷基、-(CrC9)雜環(huán)烯基、-(c6-c》雜二環(huán)烷基、-(<:6-(:9)雜二環(huán)烯基、-((:6-<:1())芳基和-((^-(:9)雜芳基；且其中所述RS的每個(gè)前述-(d-C6)烷基、-(<:2《6)烯基、-(<:2《6)炔基、-(Q-do)環(huán)烷基、-(CrdQ)環(huán)烯基、-((^2《9)雜環(huán)烷基、(CpC9)雜環(huán)烯基、-(C6-do)芳基和-(d-C9)雜芳基部分任選地被一到三個(gè)1112基團(tuán)取代；每個(gè)R"獨(dú)立地選自-H、-(c廣C6)烷基、-(<:2-<:6)烯基、-(02-<:6)炔基、-(C3-CK))環(huán)烷基、-(Crdo)環(huán)烯基、-(<:6-(:1。)二環(huán)烷基、-(C6-C10)二環(huán)烯基、-(<:2-(:9)雜環(huán)烷基、-(0<:9)雜環(huán)烯基、-(。6-(:9)雜二環(huán)烷基、-(06-(:9)雜二環(huán)烯基、-(<:6《10)芳基和-((:1-(:9)雜芳基；且其中所述r10的每個(gè)前述-(c廣C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(<:2《6)炔基、-(c3-c10PT、烷基、-((:5-<:10)環(huán)烯基、-(<:2-(:9)雜環(huán)烷基、(CrC9)雜環(huán)烯基、-(c6-c10)芳基和-(CrC9)雜芳基部分任選地被一到三個(gè)R^基團(tuán)取代；每個(gè)R"獨(dú)立地選自-H、-NR13R14、-C(O)R13、-CF3、-((31《6)烷基、一(C2-C6)蜂基、畫(C2隱C6)^:基、一(C3-do)^^克基、畫(Cs-do)^^希基、陽(yáng)(C6-do)二環(huán)烷基、-(Q-do)二環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)烷基、-((:4-<:9)雜環(huán)烯基、-((:6-<:9)雜二環(huán)烷基、-((:6-<:9)雜二環(huán)烯基、-(<:6-(:1。)芳基和-(d-C9)雜芳基；且其中所述R11的每個(gè)前述-(CrQ)烷基、-((^2-(:6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(<:3-(:10)環(huán)烷基、-((:5-(:10)環(huán)烯基、-(<:2-(:9)雜環(huán)烷基、(CrC9)雜環(huán)烯基、-(C6-do)芳基和-(C廣C9)雜芳基部分任選地被一到三個(gè)R^基團(tuán)取代；每個(gè)R12獨(dú)立地選自-H、-OR13、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-OC(O)OR13、-C(0)NR13R14、-NR13C(0)NR13R14、-NR13R14、-NR13C(NR13R14)(=NR13)、_NR13C(NR13R14)(=N-C(0)R13)、-NR"C(O)R14、-NR13S(0)jR13、漏S(O)jR13、-CF3、-CN、誦(C廣C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-((^2-(:6)炔基、-(C3-d。)環(huán)烷基、-(Cs-do)環(huán)烯基、-(c6-do)二環(huán)烷基、-(<:6-(:10)二環(huán)烯基、-(<:2-<:9)雜環(huán)烷基、-((:4《9)雜環(huán)烯基、-(<:6-(:9)雜二環(huán)烷基、-(<:6-(:9)雜二環(huán)烯基、-(<:6-(:10)芳基和-((:1《9)雜芳基；其中所述R"的每個(gè)前述-(C,-C6)烷基、-((32-(:6)烯基、-(c2-c6)炔基、-(<33-(:10)環(huán)烷基、-((:5-(:10)環(huán)烯基、-(Q-do)二環(huán)烷基、-(c6-c10)二環(huán)烯基、-(<:2-(:9)雜環(huán)烷基、-(<:4《9)雜環(huán)烯基、-(<:6-(:9)雜二環(huán)烷基、-((:6-<^9)雜二環(huán)烯基、-(<:6-(310)芳基和-((^-(:9)雜芳基任選獨(dú)立地被一到三個(gè)選自-卣素、-cf3、-cn、-no2、-oh、-0(((^-(:6)烷基)、隱C(O)R15、-C(0)NR15R16、-S(O)jR15和-S(0)jNR15R16、-(C3-d。)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)烷基、-SH、-S((d-C6)烷基)、-NH2、隱NH((C廣C6)烷基)和-N"d-C6)烷基)2的基團(tuán)取代；R13和R14各自獨(dú)立地選自-H、-NR15C(0)R16、-CF3、-CN、-S(O)jR15、-(d-C6)烷基、畫(C2-C6)烯基、-(C2-Q)炔基、-(Q-do)環(huán)烷基、-(Cs-d())環(huán)烯基、-(C6-d。)二環(huán)烷基、-(C6-d。)二環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)烷基、-(<:4《9)雜環(huán)烯基、-((:6-(:9)雜二環(huán)烷基、-(<:6-<:9)雜二環(huán)烯基、-(。6-<:1())芳基和-((:1《9)雜芳基；且其中所述R"和R"的每個(gè)前200880019325述-(d-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-((:2《6)炔基、-(Crdo)環(huán)烷基、-(C5-Cio)環(huán)歸基、-(C6-Cio)~"""環(huán)坑基、-(C6-Cio)—環(huán)歸基、-(。2《9)雜環(huán)坑基、-(<:4-(:9)雜環(huán)烯基、-((:6-(:9)雜二環(huán)烷基、-((^6-(:9)雜二環(huán)烯基、-(C6-do)芳基和-(d-C9)雜芳基任選獨(dú)立地被一到三個(gè)選自-囟素、-CF3、畫CN、-n02、匿OH、-0(((^畫(:6)烷基)、-C(0)((C廣C6)烷基)、-(c3-c!o)環(huán)烷基、-((:2-(:9)雜環(huán)烷基、-sh、-8((<:1-(:6)烷基)、-nh2、-NH((C廣C6)烷基)和-N((C廣C6)烷基)2的基團(tuán)取代；R"和R"各自獨(dú)立地選自-H、-(C,-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(<:3-(:10)環(huán)烷基、-((:5-(:10)環(huán)烯基、-((:6-<:10)二環(huán)烷基、-(c6-do)二環(huán)烯基、-((:2-(:9)雜環(huán)烷基、-(<:4《9)雜環(huán)烯基、-(cvc9)雜二環(huán)烷基、-(C6-C9)雜二環(huán)烯基、-((^6-(31())芳基和-((^-(:9)雜芳基；且其中所述r15和r16的每個(gè)前述-(c廣C6)烷基、-(<:2《6)烯基、-(c2-C6)炔基、-(Crd。)環(huán)烷基、-((:5七1())環(huán)烯基、-(C6-do)二環(huán)烷基、-(CVCK))二環(huán)烯基、-(<:2-(:9)雜環(huán)烷基、-((^4-(39)雜環(huán)烯基、-((:6-。9)雜二環(huán)烷基、-(c6-(39)雜二環(huán)烯基、-(C6-CK))芳基和-(CrC9)雜芳基任選獨(dú)立地被一到三個(gè)選自-鹵素、-CF3、隱CN、-n02、-OH、畫O((C廣Q)烷基)、-C(O)((C廣C6)烷基)、-(C3-do)環(huán)烷基、-(。2《9)雜環(huán)烷基、畫SH、畫S((C廣Q)烷基)、■nh2、-腿(((:1-(:6)烷基)和-:^(((:1《6)烷基)2的基團(tuán)取代；其中所述W到R"基團(tuán)的每個(gè)前述-(d-C6)烷基、-(<:2-<:6)烯基、-(cvc6)炔基、-(<:3-(:1。)環(huán)烷基、-(Cs-d())環(huán)烯基、-(<:6-(:1。)二環(huán)烷基、-(C6-c，o)二環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)烷基、-((:4-<:9)雜環(huán)烯基、-((:6-<:9)雜二環(huán)烷基和-(CVC9)雜二環(huán)烯基中的一或兩個(gè)碳環(huán)原子可任選獨(dú)立地被-c(o)-或-c(s)-替換；其中連接到所述W到R"基團(tuán)的每個(gè)前述-(d-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-CK))環(huán)烷基、-((:5-<:10)環(huán)烯基、-((:6《10)二環(huán)烷基、-((:6-(:10)二環(huán)烯基、-(02-<:9)雜環(huán)烷基、-(<:4-(:9)雜環(huán)烯基、-(c6-c9)雜二環(huán)烷基和-(c6-c9)雜二環(huán)烯基中同一個(gè)四價(jià)碳原子的兩個(gè)基團(tuán)可任選地結(jié)合形成選自-(C3-do)環(huán)烷基、-(Cs-Cn))環(huán)烯基、-((32-(:9)雜環(huán)烷基和-(CrC9)雜環(huán)烯基的環(huán)系統(tǒng)；且其中j是0到2的整數(shù)；n是l到3的整數(shù)；且在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式Ia或Ib的化合物，其中R2和RS各自獨(dú)立地選自-H、-卣素和-OR1、在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式Ia或Ib的化合物，其中R4和R5各自獨(dú)立地選自-H、-(<^-(:6)烷基、-(<32-<:6)烯基和-(02-(:6)炔基；且其中所述R"和R5的每個(gè)前述-(d-C6)烷基、-(C2-C6)烯基和-(C2-C6)炔基部分任選獨(dú)立地被一到三個(gè)R"基團(tuán)取代。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式Ia或Ib的化合物，其中R6是-CF3。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式Ia或Ib的化合物，其中K是CH。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式Ia或Ib的化合物，其中m在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式Ia或Ib的化合物，其中n是l。本發(fā)明提供了式Ic的化合物、R'R5，"N或其可藥用鹽；其中下述部分代表選自下組的部分:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>A是選自下組的環(huán)部分(a)4-到7-元碳環(huán)基，(b)4-到7-元雜環(huán)基，(c)苯基，和(d)5-到6-元雜芳環(huán)基，其中所述A基團(tuán)的每個(gè)所述4-到7-元碳環(huán)基和4-到7-元雜環(huán)基可任選地含有一或兩個(gè)烯鍵；且其中所述A基團(tuán)的每個(gè)所述4-到7-元碳環(huán)基和4-到7-元雜環(huán)基中的一或兩個(gè)碳環(huán)原子可獨(dú)立任選地被一或兩個(gè)獨(dú)立地選自-C(O)-、-0^)-和-(:(=:^4)-的部分替換；K是CH、C(NH2)或N;每個(gè)RU蟲立地選自-H、卣素、-CF3、-CN、-N02、-NR7R8、-NR7C(NR7R8)(=CR9)、-CR7(NR7R8)(=NR7)、-NR7C(NR7R8)(=NR7)、-NR7C(0)R9、-C(0)NR7R8、-C(O)R9、-C(O)C(O)R9、-C(O)OR10、-OC(0)Ry、-OR'u、-OC(O)OR'u、畫S(O)jR11、-S(0)(:NR/)R8、-((VQ)》凡丞、-、02陽(yáng)^6^緙丞、-、匕2一匕6^7尺丞、-(^3-010/^不》元丞、、U5-Ui(^》小7布基、-(<:6-(:10)二環(huán)烷基、-(<:6《10)二環(huán)烯基、-(<:2-(:9)雜環(huán)烷基、-(C4-C9)雜環(huán)烯基、《C6-C9)雜二環(huán)烷基、-(C6-C9)雜二環(huán)烯基、-(C6-C,o)芳基和-(C廣C9)雜芳基；且其中所述W的每個(gè)前述-(CrC6)烷基、-(C2-C6)烯基、-((:2-06)炔基、-(<^3-(:1())環(huán)烷基、-(Cs-do)環(huán)烯基、-((:2-(:9)雜環(huán)烷基、-(CpC9)雜環(huán)烯基、-(C6-d())芳基和-(d-C9)雜芳基部分任選獨(dú)立地被一到三個(gè)R"基團(tuán)取代；R6選自-卣素、-nr7r8、-or10、畫c(o)r9、-co2r10、一conr7r8、畫S(O)jR11、-NR7CONR7R8和-NR8s。2r11、-N02、-CN、-CF3、-(C^Q)烷基、-((:2《6)烯基、-((:2《6)炔基、-(<:2《6)全氟烷基、-(<:2-(:6)全氟烯基、-(C3-C6)全氟炔基、-(<:3-(:7)環(huán)烷基、-(Cs-do)環(huán)烯基、-(cvdo)二環(huán)烷基、-(。6-(:1。)二環(huán)烯基、-(。1-(:9)雜環(huán)基、-(c廣Cu))雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜二環(huán)烷基、-(<:6-(:9)雜二環(huán)烯基、-(Q-do)芳基、-(&-(:9)雜芳基、-((:6《10)全氟芳基和-((:1-(:9)全氟雜芳基；且其中所述116的每個(gè)所述-(C廣C6)烷基、-(c2-C6)烯基、匿(c2-C6)炔基、-((:3《7)環(huán)烷基、-(c5-c,o)環(huán)烯基、-((:6《1())二環(huán)烷基、-(Q-CK))二環(huán)烯基、-((^-(:9)雜環(huán)基、-(c廣do)雜環(huán)烯基、-(<:6-(:9)雜二環(huán)烷基、-((:6七9)雜二環(huán)烯基、-(C6-do)芳基和-(d-C9)雜芳基部分任選地被一到三個(gè)R"基團(tuán)取代；R7和R8各自獨(dú)立地選自-H、-OR10、-S(O)jR11、-N02、-((^-(:6)烷基、-(c2-C6)烯基、-(c2-C6)炔基、畫(C3-do)環(huán)烷基、畫(C5畫do)環(huán)烯基、-(cvdo)二環(huán)烷基、-((:6-(:1())二環(huán)烯基、-(<:2-(:9)雜環(huán)烷基、-(<:4-(:9)雜環(huán)烯基、-((:6-<:9)雜二環(huán)烷基、-(<:6-(:9)雜二環(huán)烯基、-(<:6-(:1())芳基和-(c廣C9)雜芳基；且其中所述r"和rs的每個(gè)前述-(q-C6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(<:2-(:6)炔基、-(<:3-(:10)環(huán)烷基、-(Cs-do)環(huán)烯基、-((:2-<:9)雜環(huán)烷基、(CrC9)雜環(huán)烯基、-((36《10)芳基和-((:1-(:9)雜芳基部分任選地被一到三個(gè)1112基團(tuán)取代；每個(gè)R9獨(dú)立地選自-H、-鹵素、-NR13R14、-(C廣Q)烷基、-(C2-C6)烯基、-(<:2《6)炔基、-(<:3-(:10)環(huán)烷基、-(<:5-(:10)環(huán)烯基、-((:6-(:10)二環(huán)烷基、-(C6-do)二環(huán)烯基、-(c2-C9)雜環(huán)烷基、-((:4《9)雜環(huán)烯基、-(c6-c9)雜二環(huán)烷基、-(C6-C9)雜二環(huán)烯基、—(C6-do)芳基和-(C廣C9)雜芳基；且其中所述r^的每個(gè)前述-(d-Q)烷基、-(C2-C6)烯基、-(。2-<:6)炔公、-(L3七i0J"W公、-(L5七io"、4公、-VL2七9j本"、W丞、4—L9^)市環(huán)烯基、-(<:6-<:1())芳基和-((:1-(:9)雜芳基部分任選地被一到三個(gè)r^基團(tuán)取代；每個(gè)R^獨(dú)立地選自-H、-(d-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(c基、-(Q-C,o)環(huán)烷基、-(C5-d。)環(huán)烯基、-(CVdo)二環(huán)烷基、-(c6-c10)二環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)烷基、-((:4-(:9)雜環(huán)烯基、-(<:6《9)雜二環(huán)烷基、-((:6-(:9)雜二環(huán)烯基、-((:6《10)芳基和-(<:1-(:9)雜芳基；且其中所述R10的每個(gè)前述-(C廣C6)烷基、-((32-(:6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(Q-do)環(huán)烷基、-(C5-Qo)環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)烷基、(CrC9)雜環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基和-(C廣C9)雜芳基部分任選地被一到三個(gè)R12基團(tuán)取代；每個(gè)R"獨(dú)立地選自-H、-NR13R14、-C(O)R13、-CF3、-((^-(:6)烷基、國(guó)(C2-C6)烯基、-(C2-Q)炔基、隱(C3-d。)環(huán)烷基、-(C5-do)環(huán)烯基、-(Q-d。)二環(huán)烷基、-((36-(:1。)二環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)烷基、-(CrC9)雜環(huán)烯基、-((^6-(:9)雜二環(huán)烷基、-(cvc9)雜二環(huán)烯基、—(c6-do)芳基和-(C,-C9)雜芳基；且其中所述R11的每個(gè)前述-(C廣C6)烷基、-(C2畫C6)烯基、-((:2-(^6)炔基、-(C3-CK))環(huán)烷基、-(Cs-CK))環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)烷基、(CrC9)雜環(huán)烯基、-((:6-<:1。)芳基和-((:1-(:9)雜芳基部分任選地被一到三個(gè)1112基團(tuán)取代；每個(gè)R12獨(dú)立地選自-H、-OR13、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、畫OC(O)OR13、-G(0)NR13R14、-NR13G(0)NR13R14、-NR13R14、-NR13C(NR13R14)(=NR13)、-NR13C(NR13R14)(=N-C(0)R13)、-NR13C(0)R14、-NR13S(0)jR13、-S(O)jR13、-CF3、-CN、-(C,-C6)烷基、-(C2-Q)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-do)環(huán)烷基、-(Crdo)環(huán)烯基、-(C6-do)二環(huán)烷基、-(C6-do)二環(huán)烯基、-(<:2-(:9)雜環(huán)烷基、-(CrC9)雜環(huán)烯基、-(。6-(:9)雜二環(huán)烷基、-((:6《9)雜二環(huán)烯基、-((36《1())芳基和-((:1《9)雜芳基；其中所述R"的每個(gè)前述-(C!-C6)烷基、-(<:2《6)烯基、-(c2-c6)炔基、-(03-(:1())環(huán)烷基、-(CVCK))環(huán)烯基、-((:6《1())二環(huán)烷基、-(c6-c10)二環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)烷基、-((:4《9)雜環(huán)烯基、-(<:6《9)雜二環(huán)烷基、-((:6-(:9)雜二環(huán)烯基、-(<:6-(:1())芳基和-((:1-(:9)雜芳基任選獨(dú)立地被一到三個(gè)選自-卣素、-CF3、-CN、-N02、-OH、隱0((d-C6)烷基)、-C(O)R15、畫C(0)NR"R16、-S(O)jR15和-S(0)jNR15R16、畫(Crdo)環(huán)烷基、-((:2-(:9)雜環(huán)烷基、-SH、-8(((^-(:6)烷基)、-NH2、-腿((<^《6)烷基)和-N((d-C6)烷基)2的基團(tuán)取代；R13和R14各自獨(dú)立地選自-H、-NR15C(0)R16、-CF3、-CN、畫S(O)jR15、-(C廣C6)烷基、國(guó)(c2-C6)烯基、-((32-(:6)炔基、-(Crdo)環(huán)烷基、-(Cs-do)環(huán)烯基、-((36《10)二環(huán)烷基、-(Q-do)二環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)烷基、-(CrC9)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜二環(huán)烷基、-(<:6《9)雜二環(huán)烯基、-(<:6-(:1())芳基和-((:1《9)雜芳基；且其中所述r^和r"的毎個(gè)前述-(d-C6)烷基、-(c2-C6)烯基、-(c2-C6)炔基、-(C3-do)環(huán)烷基、-(C5-c!o)環(huán)烯基、-((^6-(:1。)二環(huán)烷基、-(06-(:1())二環(huán)烯基、-(<:2《9)雜環(huán)烷基、-(CrC9)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜二環(huán)烷基、-(C6-C9)雜二環(huán)烯基、一(Q-C,())芳基和-(d-C9)雜芳基任選獨(dú)立地被一到三個(gè)選自-鹵素、-cf3、-cn、-no2、-oh、-0(((31《6)烷基)、-<:(0)(((:1畫(:6)烷基)、-(crCo)環(huán)烷基、-((:2《9)雜環(huán)烷基、-SH、-8(((^-(:6)烷基)、-NH2、-NH((CrC6)烷基)和-N((d-C6)烷基)2基團(tuán)取代；R"和R"各自獨(dú)立地選自-H、-((^-(36)烷基、-(02《6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(Q-do)環(huán)烷基、-(Cs-do)環(huán)烯基、-(CVdo)二環(huán)烷基、-(C6-do)二環(huán)烯基、-(c2-C9)雜環(huán)烷基、-(0<:9)雜環(huán)烯基、-(。6-(:9)雜二環(huán)烷基、-((:6《9)雜二環(huán)烯基、-((^6《1())芳基和-(<:1-。9)雜芳基；且其中所述r15和r16的每個(gè)前述-(c廣C6)烷基、-((:2-<:6)烯基、-(<:2-(:6)炔基、-(CrC,o)環(huán)烷基、-((:5《10)環(huán)烯基、-(<:6-(:10)二環(huán)烷基、-((:6-(:10)二環(huán)烯基、-((:2《9)雜環(huán)烷基、-(0<:9)雜環(huán)烯基、-(<:6-(:9)雜二環(huán)烷基、-(c6-C9)雜二環(huán)烯基、-(C6-dG)芳基和-(CrC9)雜芳基任選獨(dú)立地被一到三個(gè)選自-卣素、-CF3、-CN、-N02、-OH、國(guó)0((C廣C6)烷基)、-C(0)((C廣C6)烷基)、-(C3-d())環(huán)烷基、-(c2-C9)雜環(huán)烷基、-SH、-S((d-C6)烷基)、-nh2、-腿((<:1-(:6)烷基)和->^(:1-(:6:)烷基)2的基團(tuán)取代；其中所述W和R、R"基團(tuán)的每個(gè)前述-(d-C6)烷基、-(<:2《6)烯基、-(€2-(:6)炔基、-(<:3-(:1。)環(huán)烷基、-(Cs-do)環(huán)烯基、-(cvcw)二環(huán)烷基、-(。6-(:10)二環(huán)烯基、-(cvc9)雜環(huán)烷基、-(<:4-(:9)雜環(huán)烯基、-(c6-c9)雜二環(huán)烷基和-(C6-C9)雜二環(huán)烯基中的一或兩個(gè)石友環(huán)原子可任選獨(dú)立地被-C(O)-或-C(S)-替換；其中連接到所述W和RS-R"基團(tuán)的每個(gè)前述-(d-Q)烷基、-(C2-Q)烯基、-((:2《6)炔基、-((:3《10)環(huán)烷基、-(<:5-<:10)環(huán)烯基、-(c6-c10)二環(huán)烷基、-(C6-Cu))二環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)烷基、-(C4-C9)雜環(huán)烯基、-((:6-(:9)雜二環(huán)烷基和-((:6-(:9)雜二環(huán)烯基中同一個(gè)四價(jià)碳原子的兩個(gè)基團(tuán)可任選地結(jié)合形成選自-(C3-do)環(huán)烷基、-(Cs-do)環(huán)烯基，-(C2-C9)雜環(huán)烷基和-(CrC9)雜環(huán)烯基的環(huán)系統(tǒng)；且其中j是0到2的整數(shù)；和m是l到3的整數(shù)。本發(fā)明還提供了式Id的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>或其可藥用鹽；其中A是苯基或5-到6-元雜芳基；B選自苯基、他口g、嘧"^&和吡嗓基；每個(gè)Ri獨(dú)立地選自-H、卣素、-CF3、-CN、-C(0)NR7R8、-C(O)R9、-OR10和-(C廣C6)烷基；且其中所述R1的所述-(C廣C6)烷基部分任選獨(dú)立地被一到三個(gè)1112基團(tuán)取代；R2和R3各自獨(dú)立地選自-H和-(d-Q)烷基；R4和R5各自獨(dú)立地選自-H和-(d-C6)烷基；R7和R8各自獨(dú)立地選自-H、-OR10、-S(O)jR11、-N02、-(C廣C6)烷基、-(<:2-(:6)烯基、-((^2《6)炔基、-(Crdo)環(huán)烷基、-(Cs-do)環(huán)烯基、-(Q-do)二環(huán)烷基、-(C6-do)二環(huán)烯基、-(。2-<:9)雜環(huán)烷基、-((:4《9)雜環(huán)烯基、-(<:6-<:9)雜二環(huán)烷基、-(€6-(:9)雜二環(huán)烯基、-(<:6-<:1())芳基和-(d-C9)雜芳基；且其中所述I^和RS的每個(gè)前述-(d-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(<:2-(:6)炔基、-(C3-d。)環(huán)烷基、-(<:5《1())環(huán)烯基、-(<:2-(:9)雜環(huán)烷基、(GrC9)雜環(huán)烯基、-(C6-do)芳基和-(C廣C9)雜芳基部分任選地一皮一到三個(gè)R^基團(tuán)取代；每個(gè)R9獨(dú)立地選自-H、-卣素、-NR13R14、畫(C廣C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-((^3-(:10)環(huán)烷基、-(Crdo)環(huán)烯基、-(C6-do)二環(huán)烷基、-(<:6-(:10)二環(huán)烯基、-((:2《9)雜環(huán)烷基、-((:4《9)雜環(huán)烯基、-(c6-Q)雜二環(huán)烷基、-(06-(:9)雜二環(huán)烯基、-(<:6-<:10)芳基和-((^-(:9)雜芳基；且其中所述I^的每個(gè)前述-(d-C6)烷基、-(C2-Q)烯基、-(C2-C6)炔基、-(Q-CK))環(huán)烷基、-(C5-d。)環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)烷基、(CrC9)雜環(huán)烯基、-((:6-(:1())芳基和-((31-(:9)雜芳基部分任選地被一到三個(gè)R"基團(tuán)取代；每個(gè)R"獨(dú)立地選自-H、-((^-(:6)烷基、-(C2-C6)烯基、-((32-<:6)炔基、-(C3-C,o)環(huán)烷基、-(C5-do)環(huán)烯基、-(CVCK))二環(huán)烷基、-(C6-C10)二環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)烷基、-((:4《9)雜環(huán)烯基、-(<^6-(:9)雜二環(huán)烷基、-((:6-(:9)雜二環(huán)烯基、-((:6-<:10)芳基和-(0:1-(:9)雜芳基；且其中所述r10的每個(gè)前述-(c廣C6)烷基、-((:2-(:6)烯基、-(C2-C6)炔基、-((:3-<:10)環(huán)烷基、-(C5-d。)環(huán)烯基、-((:2《9)雜環(huán)烷基、(Q-C9)雜環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基和-(C,《9)雜芳基部分任選地被一到三個(gè)R12基團(tuán)取代；每個(gè)R"獨(dú)立地選自-H、-NR13R14、畫C(O)R13、-CF3、-(C廣C6)烷基、畫(CVC6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-do)環(huán)烷基、-(C5-CK))環(huán)烯基、-(C6-d。)二環(huán)烷基、-(C6-do)二環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)烷基、-(<:4《9)雜環(huán)烯基、-(。6-(:9)雜二環(huán)烷基、-(。6-(:9)雜二環(huán)烯基、-(C6-do)芳基和-(d-C9)雜芳基；且其中所述r11的每個(gè)前述-(d-C6)烷基、-(<:2-<:6)烯基、-(<:2-(:6)炔基、-(<:3-(:10)環(huán)烷基、-(Cs-do)環(huán)烯基、-(<:2-(:9)雜環(huán)烷基、(c4-C9)雜環(huán)烯基、-(<:6《1())芳基和-((:1-(29)雜芳基部分任選地被一到三個(gè)R"基團(tuán)取代；每個(gè)R12獨(dú)立地選自-H、-OR13、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-OC(O)OR13、_G(0)NR13R14、_NR13G(0)NR13R14、-nr3r14、-nr13c(nr13r14)(=nr13)、-nr13c(nr13r14)(=n-c(o)r13)、-NR"C(0)R14、畫NR"S(0)jR13、畫S(O)jR13、-CF3、-CN、-(C廣Q)烷基、畫(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(<:3-(:10)環(huán)烷基、-(C5-Q。)環(huán)烯基、-(c6-do)二環(huán)烷基、-(<:6-(:10)二環(huán)烯基、-(<:2《9)雜環(huán)烷基、-((:4-<:9)雜環(huán)烯基、-((:6《9)雜二環(huán)烷基、-(<:6-<:9)雜二環(huán)烯基、—(c6-do)芳基和-(c廣C9)雜芳基；其中所述R"的每個(gè)前述-(CrQ)烷基、-((:2《6)烯基、-(c2-c6)炔基、-((^3-(:10)環(huán)烷基、-((:5-(:10)環(huán)烯基、-(Q-CK))二環(huán)烷基、-(c6-c10)二環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)烷基、-((:4-<:9)雜環(huán)烯基、-((^6《9)雜二環(huán)烷基、-(C6-C9)雜二環(huán)烯基、-(C6-CK))芳基和-(CVC9)雜芳基任選獨(dú)立地被一到三個(gè)選自-鹵素、-CF3、-CN、-N02、-OH、-0(((^畫(:6)烷基)、-C(O)R15、-C(0)NR15R16、-S(O)jR15和-S(0)jNR"R16、-(Crdo)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)烷基、畫SH、-S((C廣C6)烷基)、-NH2、畫NH((C廣C6)烷基)和-N((q-c6)烷基)2的基團(tuán)取代；R13和R"各自獨(dú)立地選自-H、-NR15C(0)R16、-CF3、-CN、畫S(O)jR15、-((^《6)烷基、-(02-(36)烯基、-(<:2-(^6)炔基、-(C3-C,o)環(huán)烷基、-(C5-do)環(huán)烯基、-(。6《10)二環(huán)烷基、-(C6-Qo)二環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)烷基、-(CrC9)雜環(huán)烯基、-(<:6-<^9)雜二環(huán)烷基、-(<:6-(:9)雜二環(huán)烯基、-((^6《1())芳基和-((^《9)雜芳基；且其中所述R"和R"的每個(gè)前述-(c廣C6)烷基、-((:2-(:6)烯基、-((:2-。6)炔基、-(C3-do)環(huán)烷基、-(c5-do)環(huán)烯基、-(cvcK))二環(huán)烷基、-(<:6-(31。)二環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)烷基、-(<:4-(:9)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜二環(huán)烷基、-((:6-(:9)雜二環(huán)烯基、-(C6-do)芳基和-(C廣C9)雜芳基任選獨(dú)立地被一到三個(gè)選自-鹵素、-CF3、畫CN、-N02、畫OH、-0((d-C6)烷基)、畫C(0)((C廣C6)烷基)、-(CrC,o)環(huán)烷基、-((:2-(39)雜環(huán)烷基、-SH、-S((C廣C6)烷基)、-NH2、-NH((CrC6)烷基)和-N((C廣C6)烷基)2的基團(tuán)取代；R"和R"各自獨(dú)立地選自-H、-((:廣(:6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(CrQ)炔基、-(<:3-(:10)環(huán)烷基、-(<:5-(:10)環(huán)烯基、-(Q-do)二環(huán)烷基、-(c6-c,o)二環(huán)烯基、-(<:2-(:9)雜環(huán)烷基、-(<:4-(:9)雜環(huán)烯基、-(<:6-<:9)雜二環(huán)烷基、-((^6-(:9)雜二環(huán)烯基、-((:6-<:1())芳基和-((:1-(:9)雜芳基；且其中所述R15和R16的每個(gè)前述-(C廣C6)烷基、-((:2-(:6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C一環(huán)烷基、-(C5-do)環(huán)烯基、-(Q-do)二環(huán)烷基、-(C6-do)二環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)烷基、-(0<:9)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜二環(huán)烷基、-(q-C9)雜二環(huán)烯基、-(C6-CK))芳基和-(CrC9)雜芳基任選獨(dú)立地被一到三個(gè)選自-鹵素、-CF3、畫CN、-N02、-OH、-0(((^《6)烷基)、-C(0)((C廣C6)烷基)、-(C3-d())環(huán)烷基、-(<:2-(:9)雜環(huán)烷基、畫sh、-s((c廣C6)烷基)、-NH2、-NH((d-C6)烷基)和-N((C廣C6)烷基)2的基團(tuán)取代；j是0到2的整凄t;和m是l到3的整數(shù)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式Id的化合物，其中A是苯基。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式Id的化合物，其中下述部<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>代表選自下組的部分<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>、在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式Id的化合物，其中Ri是-C(0)NR7R8，且R7和R8各自獨(dú)立地選自-H和-(C,-Q)烷基。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式Id的化合物，其中R^是-OR10,且R^是-(C廣C6)烷基。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式Id的化合物，其中每個(gè)R1獨(dú)立地選自-H、氟、氯、-CF3、-CN、曱基、-C(0)NH2、-C(0)NHCH3、-C(0)NHCH2CH3、-C(0)N(CH3)2和-OCH3。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式Id的化合物，其中以下部分代表選自下組的部分:Ro是-C(0)NH2或-C(0)NHCH3;和Rh選自氟、氯、曱基和-0013。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式Id的化合物，其中I^和R3是-H。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式Id的化合物，其中W和R5是曱基。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式Id的化合物，其中m是1或2。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中每個(gè)W獨(dú)立地選自-H、氟、氯、-CF3、-CN、-(0(:6)烷基、《(0)>!117118和-OR10。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中W是-C(0)NR7r8，且R7和R8各自獨(dú)立地選自-h和-(d-C6)烷基。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立地選自-H和-(d-C6)烷基。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中112和R3是-H。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R"和R5是曱基。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中116是-CF3，K是CH，m是l或2，且n是l。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中以下部分<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I、Ia、Ib、Ic或Id的化合物，其中1112還包括卣素。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I、Ia或Ib的化合物，其中r4逸自-h、-nr7r8、-or10、畫(c廣C6)烷基、-(。2-(:6)烯基、-(C2畫C6)炔基、-((:3-(:1())環(huán)烷基、-(Cs-do)環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)烷基、-(<:4-(:9)雜環(huán)烯基、-(06《1())芳基和-((:1-(:9)雜芳基；其中所述RA的每個(gè)前述-(d-C6)烷基、-((^2-(:6)烯基、畫(C2畫C6)炔基、-(C3畫do)環(huán)烷基、-(C5畫do)環(huán)烯基、-(02-(:9)雜環(huán)烷基、-((:4-(:9)雜環(huán)烯基、-(<:6-(:10)芳基和-((:1《9)雜芳基部分任選地被一到三個(gè)R"基團(tuán)取代；且其中當(dāng)B是5-到6-元雜芳基時(shí)，r4不是-h;且r5逸自-nr7r8、-(<^-(:6)烷基、-(<:2-(:6)烯基、-(<:2-<:6)炔基、-(C3-do)環(huán)烷基、-((:5-(:10)環(huán)烯基、-((:2《9)雜環(huán)烷基、-(<:4-。9)雜環(huán)烯基、-(<:6-(:1())芳基和-((:1《9)雜芳基；且其中所述R5的每個(gè)前述-(C廣C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-((^2《6)炔基、-(C3-C1(^T、烷基、-(Cs-do)環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)烷基、-(CrC9)雜環(huán)烯基、-(C6-CK))芳基和-(d-C9)雜芳基部分任選地被一到三個(gè)R"基團(tuán)取代。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明還涉及如在本發(fā)明實(shí)施例部分中的實(shí)施例1-415中的化合物1-415所述的化合物及其可藥用鹽。代表本發(fā)明范圍的化合物的非限定性例子包括4-({4-[({2-[曱基(曱基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)氨基]-5-(三氟曱基)嘧咬-2-基}氨基)苯甲酰胺；4-({4-[({3-[曱基(曱基磺?；?氨基]吡啶-2-基}曱基)氨基]-5-(三氟曱基)嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺；4_{[4-({3-[曱基(曱基磺?；?氨基]千基}氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯曱酰胺；3-({4-[({3-[曱基(曱基磺酰基)氨基]處嗪-2-基}曱基)氨基]-5-(三氟曱基)嘧啶-2-基}氨基)苯曱酰胺；4-曱氧基-3-({4-[({3-[曱基(曱基磺?；?氨基]他嗪-2-基}曱基)氨基]—5-(三氟曱基)嘧啶-2-基}氨基)苯曱酰胺；N-曱基-4-((4-[((3-[曱基(曱基磺酰基)氨基]p比啶-2-基}曱基)氨基]-5-(三氟曱基)嘧啶-2-基}氨基)苯曱酰胺；N-曱基-4-((4-[((3-[曱基(曱基磺?；?氨基]p比嗪-2-基)曱基)氨基]-5-(三氟曱基)嘧啶-2-基}氨基)苯曱酰胺；3-氟_4-({4-[({2-[曱基(曱基磺?；?氨基]吡啶-3-基}曱基)氨基]-5-(三氟曱基)嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺；2-氟-4-({4-[({3-[曱基(曱基磺酰基)氨基]吡啶-2-基}曱基)氨基]-5_(三氟曱基)嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺；2-氟-4-{[4-({3-[甲基(曱基磺酰基)氨基]千基}氨基)-5-(三氟曱基)嘧啶-2-基]氨基}苯曱酰胺；2-曱基-4-({4-[({2-[曱基(曱基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}曱基)氨基]-5-(三氟曱基)嘧啶-2-基}氨基)苯曱酰胺；2-曱基-4-({4-[({3-[曱基(曱基磺?；?氨基]吡啶-2-基}曱基)氨基]-5-(三氟曱基)嘧啶-2-基}氨基)苯曱酰胺；2-曱基-4-({4-[({3-[曱基(曱基磺?；?氨基]吡嗪-2-基}曱基)氨基]-5-(三氟曱基)嘧啶-2-基}氨基)苯曱酰胺；3-曱基-4-({4-[({2-[曱基(曱基磺?；?氨基]吡啶-3-基}曱基)氨基]-5-(三氟曱基)嘧啶-2-基}氨基)苯曱酰胺；3一曱基_4-({4-[({3-[曱基(曱基磺?；?氨基]吡啶-2-基}曱基)氨基]-5-(三氟曱基)嘧啶-2-基}氨基)苯曱酰胺；3-曱基-4-({4-[({3-[曱基(曱基磺?；?氨基]吡嗪-2-基}曱基)氨基]-5—(三氟曱基)嘧啶-2-基}氨基)苯曱酰胺；2-氯-4-({4-[({2-[曱基(曱基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}曱基)氨基]-5-(三氟曱基)嘧啶-2-基}氨基)苯曱酰胺；2-氯-4-({4-[({3-[曱基(曱基磺?；?氨基]。比啶-2-基}曱基)氨基]-5-(三氟曱基)嘧啶-2-基}氨基)苯曱酰胺；2-氯_4-({4-[({3-[曱基(甲基磺酰基)氨基]他嗪-2-基}曱基)氨基]-5-(三氟曱基)嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺；3-氟-N-曱基-4-((4-[((3-[曱基(曱基磺酰基)氨基]p比嗪-2-基)曱基)氨基]-5-(三氟曱基)嘧啶-2-基}氨基)苯曱酰胺；2一氟-N-曱基_4_({4_[({3一[曱基(甲基磺?；?氨基]他嗪_2_基}曱基)氨基]-5-(三氟曱基)嘧啶-2-基}氨基)苯曱酰胺；N,2-二曱基-4-({4-[({3-[曱基(曱基磺?；?氨基]吡溱-2-基}甲基)氨基]巧-(三氟曱基)嘧啶-2_基}氨基)苯曱酰胺；N,3-二曱基-4-((4-[((3-[曱基(曱基磺?；?氨基]吡嗪-2-基)曱基)氨基]-5-(三氟曱基)嘧啶-2-基}氨基)苯曱酰胺；和N,3-二曱基-4-((4-[((2-[曱基(曱基磺酰基)氨基]吡啶-3-基)曱基)氨基]-5-(三氟曱基)嘧啶-2-基}氨基)苯曱酰胺；或其可藥用鹽。代表本發(fā)明范圍的化合物的非限定性例子還包括(R)-N-(3-((2-(4-(l-氨基乙基)笨基氨基)-5-(三氟曱基)嘧啶-4-基氨基)曱基)吡啶-2-基)-N-曱基曱烷-磺酰胺；N-(3-((2-(4-(氨基曱基)苯基氨基)-5-(三氟曱基)嘧啶-4-基氨基)曱基)吡咬-2-基)-:^-曱基曱烷-磺酰胺；^[4-({4-[({2-[甲基(曱基磺?；?氨基]吡啶-3-基}曱基)氨基]-5-(三氟曱基)嘧啶-2-基}氨基)芐基]乙酰胺；N-(3-((2-(4-(羥基曱基)苯基氨基)-5-(三氟曱基)嘧啶-4-基氨基)曱基)吡啶-2-基)-N-曱基甲烷-磺酰胺；48N-(3-((2-(4-(氯曱基)苯基氨基)-5-(三氟曱基)嘧啶-4-基氨基)甲基)吡啶-2-基)-N-曱基曱烷-磺酰胺；N-(3-((2-(4-((1,3-二羥基丙-2-基氨基)曱基)苯基氨基)-5-(三氟曱基)嘧啶-4-基氨基)曱基)吡啶-2-基)-N-曱基甲烷-磺酰胺；3-({4-[({2-[曱基(甲基磺?；?氨基]吡啶-3-基}曱基)氨基]-5-(三氟曱基)嘧啶-2-基}氨基)苯曱酸叔丁酯；3-({4-[({2-[曱基(曱基磺?；?氨基]吡啶-3-基}曱基)氨基]-5-(三氟曱基)嘧啶-2-基}氨基)苯曱酸；N-環(huán)丙基-3-((4-[((2-[曱基(曱基磺?；?氨基]p比啶-3-基)曱基)氨基]-5-(三氟曱基)嘧啶-2-基}氨基)苯曱酰胺；N-(3-((2-(4-(l-羥乙基)苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)曱基)吡啶-2-基)-N-曱基甲磺酰胺；2-氟-4-({4-[({2-[曱基(曱基磺?；?氨基]處啶-3-基}曱基)氨基]-5-(三氟曱基)嘧啶-2-基}氨基)苯曱酰胺；3-氟-4-({4-[({2-[曱基(曱基磺?；?氨基]吡啶-3-基}曱基)氨基]-5-(三氟曱基)嘧啶-2-基}氨基)苯曱酰胺；和N-曱基-4-({4-[({3-[曱基(甲基磺?；?氨基]p比嗪-2-基}曱基)氨基]_5_(三氟曱基)嘧啶-2-基}氨基)苯曱酰胺；或其可藥用鹽。代表本發(fā)明范圍的化合物的非限定性例子還包括2-氟-4-({4-[({2-[曱基(曱基磺?；?氨基]吡啶-3-基}曱基)氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基}氨基)苯曱酰胺；3-氟-4-({4-[({2-[曱基(曱基磺?；?氨基]吡啶-3-基}曱基)氨基]-5-(三氟曱基)嘧啶-2-基}氨基)苯曱酰胺；和N-曱基-4-({4-[({3-[曱基(曱基磺?；?氨基]。比嗪-2-基}曱基)氨基]-5-(三氟曱基)嘧啶-2-基}氨基)苯曱酰胺；或其可藥用鹽。代表本發(fā)明范圍的化合物的非限定性例子還包括2-氟-4-({4-[({2-[曱基(曱基磺?；?氨基]吡啶-3-基}曱基)氨基]-5-(三氟曱基)嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺曱酸鹽；3-氟-4-({4-[({2-[曱基(曱基磺?；?氨基]吡啶-3-基}曱基)氨基]-5-(三氟曱基)嘧啶-2-基}氨基)苯曱酰胺曱酸鹽；和N-曱基-4-({4-[({3-[曱基(曱基磺?；?氨基]他嗪-2-基}曱基)氨基]-5-(三氟曱基)嘧啶-2-基}氨基)苯曱酰胺鹽酸鹽。在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)"烷基"及本文提到的其它基團(tuán)的烷基部分(例如烷氧基)可以是直鏈或支鏈的(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基)；其任選地被1到3個(gè)如上面所定義的合適取代基取代，如氟、氯、三氟曱基、-((^-(:6)烷氧基、-(C6-do)芳氧基、三氟曱氧基、二氟曱氧基或-(C廣C6)烷基。短語(yǔ)"每個(gè)所述烷基"在本文中使用時(shí)是指諸如烷氧基、烯基或烷基氨基中的前述烷基部分中的任何一個(gè)或多個(gè)。優(yōu)選的烷基包括(d-C6)烷基，更優(yōu)選的是(C,-C4)烷基，最優(yōu)選的是甲基和乙基。術(shù)語(yǔ)"卣素"或"卣代"在本文中使用時(shí)包括氟、氯、溴或碘，或者氟化物、氯化物、溴化物或碘化物。飽和基，其包括但不限于乙烯基、l-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、異丙烯基、2-曱基-l-丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基等；其任選地被1到3個(gè)如上面所定義的合適取代基取代，例如氟、氯、三氟曱基、-(CrC6)烷氧基、-(CVdo)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或-(C廣Q)烷基。術(shù)語(yǔ)"炔基，，在本文中使用時(shí)是指具有一個(gè)三鍵的直鏈或支鏈烴鏈，其包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基等；其任選地被1到3個(gè)如上面所定義的合適取代基取代，例如氟、氯、三氟曱基、-(C廣Q)烷氧基、-(Q-CK))芳氧基、三氟曱氧基、二氟曱氧基或-(d-C6)烷基。術(shù)語(yǔ)"羰基"或"c(o)"(當(dāng)在諸如烷基羰基、烷基-c(o)-或烷氧基羰基等的短語(yǔ)中使用時(shí))在本文中使用時(shí)是指>0=0部分與第二部分(secondmoiety)的連接，所述第二部分例如烷基或氨基基團(tuán)(即，酰胺基團(tuán))。烷氧基羰基氨基(即烷氧基-C(O)-NH-)是指氨基曱酸烷基酯(alkylcarbamate)基團(tuán)。羰基在本文中還等同地定義為C(O)。烷基羰基氨基指諸如乙酰胺等的基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"在本文中使用時(shí)是指單-碳環(huán)(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基)；其任選地被l到3個(gè)如上面所定義的合適取代基取代，例如氟、氯、三氟曱基、-(CVC6)烷氧基、-((36《1{))芳氧基、三氟曱氧基、二氟曱氧基或-(C廣C6)烷基。環(huán)烷基包括-(C3-do)環(huán)烷基。術(shù)語(yǔ)"環(huán)烯基"在本文中使用時(shí)是指如上面所定義的、并且進(jìn)一步含有1或2個(gè)雙鍵的環(huán)烷基(例如環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基)。環(huán)烯基-(C5-d。)環(huán)烯基。術(shù)語(yǔ)"4-到7-元碳環(huán)基"是指含有4到7個(gè)碳環(huán)原子并任選地含有1或2個(gè)雙鍵的非芳族環(huán)，其任選地被1到3個(gè)如上面所定義的合適取代基取代，例如氟、氯、三氟曱基、-(d-Q)烷氧基、-(Q-do)芳氧基、三氟曱氧基、二氟甲氧基或-(C廣C6)烷基。4-到7-元碳環(huán)基的非限定性例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚基、環(huán)庚烯基和環(huán)庚二烯基。術(shù)語(yǔ)"二環(huán)烷基"在本文中使用時(shí)是指橋接到第二碳環(huán)的如上面所定義的環(huán)烷基(例如二環(huán)[2.2.1]庚烷基、二環(huán)[3.2.1]辛烷基和二環(huán)[5.2.0]壬烷基等)。二環(huán)烷基包括-(C6-CK))二環(huán)烷基。術(shù)語(yǔ)"二環(huán)烯基"在本文中使用時(shí)是指如上面所定義的、并且進(jìn)一步包括1或2個(gè)雙鍵的二環(huán)烷基。二環(huán)烯基包括-(C6-C!。)二環(huán)烯基。術(shù)語(yǔ)"(C6-do)芳基"在本文中使用時(shí)是指芳族基團(tuán)，如苯基、萘基、四氳化萘基、二氫化茚基等；其選擇性地被1到3個(gè)如上面所定義的合適取代基取代。術(shù)語(yǔ)"(Q-C9)雜芳基"在本文中使用時(shí)是指具有l(wèi)-9個(gè)碳原子并在環(huán)中含有1-4個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的芳香性雜環(huán)基團(tuán)。除所述雜原子之外，芳香性基團(tuán)可在環(huán)中具有至多4個(gè)N原子。例如，雜芳基包括吡啶基、吡溱基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、噁唑基(例如1，3-噁唑基、1，2-噁唑基)、噻吩基(例如1，2-噻吩基、1,3-噻吩基)、吡唑基、四唑基、三哇基(例如1,2，3-三唑基、1，2，4-三唑基)、噁二唑基(例如1，2,3-噁二唑基)、噻二唑基(例如1，3,4-噻二唑基)、喹啉基、異會(huì)啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基等；其任選地被1到3個(gè)如上面所定義的合適取代基取代，例如氟、氯、三氟曱基、-((^《6)烷氧基、-((:6-<:1())芳氧基、三氟曱氧基、二氟曱氧基或-(d-C6)烷基。術(shù)語(yǔ)"5-到6-元雜芳環(huán)基"是指含有l(wèi)-5個(gè)碳原子和l-4個(gè)雜原子的芳香性環(huán)，其任選地被1到3個(gè)如上面所定義的合適取代基取代，例如氟、氯、三氟曱基、-(C廣Q)烷氧基、-(CVCn))芳氧基、三氟曱氧基、二氟曱氧基或-(d-C6)烷基。5-到6-元雜芳環(huán)基的非限定性例子包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻吩基、異噻吩基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡。秦基、噠嗪基、噁二唑基、噻二唑基、苯并噻吩基和苯并噁唑基。術(shù)語(yǔ)"雜原子"在本文中使用時(shí)是指選自N、O、S(O)q或NR的原子或基團(tuán)，在這里q是0到2的整數(shù)，且R取代基。術(shù)語(yǔ)"(d-C9)雜環(huán)烷基"在本文中使用時(shí)是指含有1-9個(gè)氧原子和1-4個(gè)雜原子的環(huán)狀基團(tuán)。所述單環(huán)飽和或部分飽和的環(huán)系統(tǒng)的非限定性例子是四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、咪唑烷-l-基、咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基、吡咯烷-l-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-l-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌，秦-l-基、哌嗪-2-基、派。秦-3-基、1,3-噁唑烷-3-基、異p塞唑烷基、1,3-瘞唑烷-3-基、1，2-吡唑烷-2-基、1，3-p比唑烷-l-基、硫嗎啉-基、1,2-四氫噻。秦-2-基、1，3-四氫噻噪-3-基、四氫噻二嗪-基、嗎啉-基、1，2-四氫二嗪-2-基、1，3-四氫二嗪-1-基、1,4-噁。秦-2-基、1,2,5-噁噻溱-4-基等；其任選地含有1或2個(gè)雙鍵，且其任選地被1到3個(gè)如上面所定義的合適取代基取代，例如氟、氯、三氟曱基、-(<:1《6)烷氧基、-((VCH))芳氧基、三氟曱氧基、二氟甲氧基或-(C廣C6)烷基。術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)烯基"在本文中使用時(shí)是指如上面所定義的、并且進(jìn)一步含有1或2個(gè)雙鍵的雜環(huán)烷基。雜環(huán)烯基包括-(CrC9)雜環(huán)烯基。術(shù)語(yǔ)"4-到7-元雜環(huán)基"是指含有l(wèi)-6個(gè)碳環(huán)原子和l-4個(gè)雜環(huán)原子的非芳香性環(huán)，其任選地含有1或2個(gè)雙鍵，且其任選地被1到3個(gè)如上面所定義的合適取代基取代，例如氟、氯、三氟曱基、-((:1-(:6)烷氧基、-(CVCH))芳氧基、三氟曱氧基、二氟曱氧基或-(C廣C6)烷基。4-到7-元雜環(huán)基的非限定性例子包括氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、二氫吡哇基、四氫吡哇基、二氫p夫喃基、四氫吹喃基、二氫噻吩基、四氫謹(jǐn):吩基、二氫吡咬基、四氫吡咬基、哌啶基、哌嗪基、p比喃基、二氫他喃基、四氫p比喃基、p塞p比喃基、二氫p塞p比喃基、四氫瘞吡喃基、嗎啉基、二氫氮雜卓基、四氫氮雜卓基、二氫氧雜卓基、四氫氧雜卓基、氧雜卓烷基、二氫硫雜卓基、四氫硫雜卓基和硫雜卓烷基。術(shù)語(yǔ)"雜二環(huán)烷基，，在本文中使用時(shí)是指其中至少一個(gè)碳環(huán)原子已被至少一個(gè)雜原子取代的如上面所定義的二環(huán)烷基(例如托烷)。雜二環(huán)烷基包括-(Q-C9)雜二環(huán)烷基。術(shù)語(yǔ)"雜二環(huán)烯基"在本文中使用時(shí)是指進(jìn)一步包含1或2個(gè)雙4建的如上面所定義的雜二環(huán)烷基。雜二環(huán)烯基包括-(C6-C9)雜環(huán)烯基。術(shù)語(yǔ)"氮雜原子"在本文中使用時(shí)是指N、〉N和-NH;其中-N二是指氮雙鍵；>N是指含有兩個(gè)鍵連接的氮；且-N是指含有一個(gè)鍵的氮。術(shù)語(yǔ)"全氟化"或"全氟"是指具有4個(gè)或更多個(gè)氟基團(tuán)的化合物。術(shù)語(yǔ)"被......替換"是指其中選自選自-C(O)-和-C(S)-的原子替換了非芳香性環(huán)系統(tǒng)中的亞曱基部分的化合物。例如，如果取代基是雜環(huán)烷基，如氮雜環(huán)戊烷基團(tuán)本發(fā)明的化合物可容納至多3個(gè)這種替換。本發(fā)明還包括同位素標(biāo)記的化合物，其等同于式I、Ia、Ib、Ic、Id和II中所述者，但事實(shí)上一個(gè)或多個(gè)原子被具有與自然界中通常所見的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子所替換?？杉尤氲奖景l(fā)明化合物中的同位素的例子包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分別例如但不限于2H、3H、13C、14C、15N、180、170、31P、32P、35S、"F和"C1。含有前述同位素和/或其它原子的其它同位素的本發(fā)明的化合物、其前藥及所述化合物或所述前藥的可藥用鹽在亞曱基環(huán)部分可被例如-C(O)-替換形成吡咯烷酮基團(tuán):本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的某些同位素標(biāo)記的化合物，例如其中加入了放射性同位素如&和14C的那些化合物，可用于藥物和/或基體組織分布實(shí)驗(yàn)中。氚(即，3H)和碳-14(即，"C)同位素因其易于制備和檢測(cè)而特別優(yōu)選。此外，以較重的同位素如氖(即，ZH)取代可提供由較大的代謝穩(wěn)定性而產(chǎn)生的某些治療優(yōu)勢(shì)，例如提高的體內(nèi)半衰期或降低的劑量需求，因此在某些情況中可能是優(yōu)選的。本發(fā)明的同位素標(biāo)記的化合物及其前藥通?？赏ㄟ^(guò)實(shí)施在以下方案和/或在實(shí)施例和制備中披露的步驟，通過(guò)用易得的同位素標(biāo)記的試劑來(lái)取代非同位素標(biāo)記的試劑而制備。除非另外指明，短語(yǔ)"可藥用鹽"在本文中使用時(shí)包括可存在于本發(fā)明化合物中的酸性或堿性基團(tuán)的鹽。實(shí)質(zhì)上為堿性的本發(fā)明的化合物能夠與多種無(wú)機(jī)和有機(jī)酸形成大量不同的鹽?？捎糜谥苽溥@種堿性化合物的可藥用酸加成鹽的酸是那些形成無(wú)毒酸加成鹽(即，含有可藥用陰離子的鹽)的酸，所述無(wú)毒酸加成鹽例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫》典酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來(lái)酸鹽、龍膽酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、糖質(zhì)酸鹽、甲酸鹽、苯曱酸鹽、谷氨酸鹽、曱烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)曱苯磺酸鹽和帕莫酸鹽[即1，1，-亞曱基-雙-(2-羥基-3-萘酸鹽)]。除上面提到的酸之外，包括堿性部分如氨基基團(tuán)的本發(fā)明的化合物可與各種氨基酸形成可藥用鹽。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物的堿加成鹽?？捎米髦苽湓谛再|(zhì)上為酸性的本發(fā)明化合物的那些化合物的可藥用堿鹽的化學(xué)堿是那些與這種化合物形成無(wú)毒堿鹽的堿。這種無(wú)毒堿鹽包括但不限于那些由這種可藥用陽(yáng)離子如石威金屬陽(yáng)離子(例如鉀和鈉)和石咸土金屬陽(yáng)離子(例如鈣和鎂)、銨或水溶性胺加成鹽(例如，N-甲基葡萄糖胺-(葡曱胺》及低級(jí)烷醇銨衍生的檢驗(yàn)，及可藥用有機(jī)堿的其它石威鹽。合適的堿鹽由形成無(wú)毒鹽的堿形成。合適的堿鹽的非限定性例子包括鋁鹽、精氨酸鹽、千星(benzathine)鹽、鈣鹽、膽石威鹽、二乙胺鹽、二乙醇胺(diolamine)鹽、甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、油胺(olamine)鹽、鉀鹽、鈉鹽、三曱胺鹽和鋅鹽。也可形成酸和;威的半鹽，例如，半好b酸鹽和半釣鹽。對(duì)于合適鹽的綜述，參見Stahl和Wermuth的HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection和Use(Wiley-VCH，2002)。本發(fā)明化合物的可藥用鹽的制備方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。本發(fā)明還包括含有保護(hù)基團(tuán)的本發(fā)明的化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員還將意識(shí)到本發(fā)明的化合物也可用可用于純化或存儲(chǔ)且能夠在施用給患者之前去除的某些保護(hù)基團(tuán)來(lái)制備。官能團(tuán)的保護(hù)和去保護(hù)在"ProtectiveGroupsinOrganicChemistry",J.W.F.McOmie編,PlenumPress(1973)和"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"，第三版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1999)中描述。本發(fā)明的化合物包括本發(fā)明化合物的所有立體異構(gòu)體(例如順式和反式異構(gòu)體)和所有光學(xué)異構(gòu)體(例如R和S對(duì)映體)，以及這種異構(gòu)體的外消:旋混合物、非對(duì)映體混合物和其它混合物。本發(fā)明的化合物、鹽和前藥能夠以若干互變異構(gòu)形式存在，包括烯醇與亞胺形式和酮與烯胺形式及其幾何異構(gòu)體和混合物。所有這種互變異構(gòu)形式均包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。互變異構(gòu)體在溶液中作為互變異構(gòu)組的混合物存在。在固體形式中，通常一種互變異構(gòu)體占優(yōu)勢(shì)地位。即使可能描述了一種互變異構(gòu)體，本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)體。本發(fā)明還包括本發(fā)明的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體是指能夠被分離為旋轉(zhuǎn)受限的異構(gòu)體的本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的化合物可含有烯樣雙鍵。當(dāng)存在這種鍵時(shí)，本發(fā)明的化合物作為順式和反式構(gòu)型及其混合物存在。本發(fā)明的化合物還可異非溶劑化和溶劑化形式存在。因此，本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物的水合物和溶劑化物。因此，應(yīng)理解式I的化合物及其可藥用鹽還包括如下面所討論的所述式I的化合物及其可藥用鹽的水合物和溶劑化物。術(shù)語(yǔ)"溶劑化物"在這里用于描述溶劑與溶質(zhì)之間或分散物質(zhì)(dispersionmeans)與分散相之間非共價(jià)或輕易可逆的結(jié)合。應(yīng)理解溶劑化物可為固體、漿料(例如懸浮體或分散膠體)或溶液形式。溶劑的非限定性例子包括乙醇、曱醇、丙醇、乙腈、曱醚、乙醚、四氫呋喃、二氯曱烷和水。當(dāng)所述溶劑是水時(shí)，使用術(shù)語(yǔ)"水合物"。目前可接受的有機(jī)水合物分類系統(tǒng)是下述系統(tǒng)其定義了隔離位置、通道或金屬-離子配位水合物—參見K.R.Morris的PolymorphisminPharmaceuticalSolids(H.G.Brittain編，MarcelDekker,1995)。隔離位置水合物是其中通過(guò)插入有機(jī)分子而使水分子彼此隔離免于直接接觸者。在通道水合物中，水分子位于晶格通道中，在這里它們與其它水分子彼此鄰接。在金屬-離子配位7K合物中，水分子與金屬離子相結(jié)合。當(dāng)溶劑或水緊密鍵合時(shí)，絡(luò)合物將具有與濕度無(wú)關(guān)的定義明確的化學(xué)計(jì)量。然而，當(dāng)溶劑或水弱4建合(weaklybound)時(shí)，如在通道溶劑化物和吸濕性化合物中，水/溶劑含量將取決于濕度和干燥條件。在這種情況中，非化學(xué)計(jì)量將是標(biāo)準(zhǔn)狀態(tài)。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物的前藥。因此，自身具有4艮少或不具有藥物活性的本發(fā)明化合物的某些衍生物在施用到人體中或人體上時(shí)能例如通過(guò)水解裂解而轉(zhuǎn)化為具有所需活性的本發(fā)明的化合物。這種衍生物被稱為"前藥，，。有關(guān)前藥使用的進(jìn)一步的信息可以在Pro-drugsasNovelDeliverySystems,Vol.14，ACSSymposiumSeries(T.Higuchi和W.Stella)和BioreversibleCarriersinDrugDesign,PergamonPress,1987(Ed.E.B.Roche,AmericanPharmaceuticalAssociation)中找到。根據(jù)本發(fā)明的前藥可以例如通過(guò)下述方式來(lái)制備用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的某些部分(例如，如DesignofProdrugsbyH.Bundgaard(Elsevier,1985)中所述的"前體部分(pro-moieties)")來(lái)替換本發(fā)明化合物中存在的合適官能團(tuán)。根據(jù)本發(fā)明的前藥的一些非限制性例子包括(i)當(dāng)本發(fā)明的化合物含有羧基官能團(tuán)(-COOH)時(shí)，其酯，例如，其中式(I)化合物的羧酸官能團(tuán)的氫被(CrC6)烷基替換的化合物；(ii)當(dāng)本發(fā)明的化合物含有醇官能團(tuán)(-OH)時(shí)，其醚，例如，其中式(I)化合物的醇官能團(tuán)的氫被(d-C6)烷酰氧基曱基替換的化合物^和(iii)當(dāng)本發(fā)明的化合物含有伯氨基或仲氨基官能團(tuán)(-NH2或-NHR,在這里R^H)時(shí)，其酰胺，例如，其中情況可以是本發(fā)明化合物的氨基官能團(tuán)的一個(gè)或兩個(gè)氫原子被(d-C6)烷?；鎿Q的化合物。根據(jù)前述例子和其它前藥類型例子的替換基團(tuán)的進(jìn)一步的例子可以在前述參考文件中找到。藥。、、P、、、、本發(fā)明的范圍內(nèi)還包括本發(fā)明化合物的代謝產(chǎn)物，即，當(dāng)施用藥物時(shí)在體內(nèi)形成的化合物。根據(jù)本發(fā)明的代謝產(chǎn)物的一些例子包括(i)當(dāng)本發(fā)明的化合物含有曱基基團(tuán)時(shí)，其羥曱基衍生物(例如一CH3->-CH2OH);(ii)當(dāng)本發(fā)明的化合物含有烷氧基基團(tuán)時(shí)，其羥基衍生物(例如畫OR7畫〉畫OH);(iii)當(dāng)本發(fā)明的化合物含有叔氨基基團(tuán)時(shí)，其仲氨基衍生物(例如-NR3r4->->^113或—nhr4);(iv)當(dāng)本發(fā)明的化合物含有仲氨基基團(tuán)時(shí)，其伯氨基衍生物(例如-NHR3->-NH2);(v)當(dāng)本發(fā)明的化合物含有苯基部分時(shí)，其酚衍生物(例如-Ph->-PhOH);和(vi)當(dāng)本發(fā)明的化合物含有酰胺基團(tuán)時(shí)，其羧酸衍生物(例如-CONH2->COOH)。含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子的本發(fā)明的化合物可作為兩種或更多種立體異構(gòu)體存在。當(dāng)本發(fā)明的化合物含有烯基或亞烯基基團(tuán)時(shí)，幾何順/反(或Z/E)異構(gòu)體是可能的。當(dāng)結(jié)構(gòu)異構(gòu)體可經(jīng)由低能壘而互相轉(zhuǎn)變時(shí)，可發(fā)生互變異構(gòu)現(xiàn)象("互變異構(gòu)")。這能夠在含有例如亞氨基、酮基或肟基團(tuán)的本發(fā)明化合物中引起質(zhì)子互變異構(gòu)形式，或者在含有芳香性部分的化合物中引起所謂的價(jià)互變異構(gòu)形式。由此使得單一化合物可顯示一種以上的異構(gòu)現(xiàn)象。本發(fā)明范圍內(nèi)包括所有立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體和互變異構(gòu)體，包括顯示一種以上異構(gòu)現(xiàn)象的化合物及其一種或多種的混合物。還包括其中抗;斷離子具有光學(xué)活性的酸加成鹽或石威鹽，例如dl-酒石酸鹽或dl-精氨酸鹽。順/反異構(gòu)體可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)技術(shù)來(lái)分離，例如，色譜和分級(jí)結(jié)晶。用于制備/分離個(gè)別對(duì)映體的常規(guī)技術(shù)包括從合適的光學(xué)純的前體進(jìn)行手性合成或使用例如手性高壓液相色譜(HPLC)來(lái)從外消旋物(或者鹽或衍生物的外消旋物)來(lái)拆分?；蛘?，外消旋物(或外消旋前體)可與合適的光學(xué)活性化合物(例如純)反應(yīng)，或者在本發(fā)明化合物含有酸性或堿性部分的情況中與堿或酸(例如l-苯基乙胺或酒石酸)反應(yīng)。得到的非對(duì)映混合物可通過(guò)色譜和/或分級(jí)結(jié)晶分離，且非對(duì)映體中的一種或兩種通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的手段轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的純對(duì)映體。本發(fā)明的手性化合物(及其手性前體)可通過(guò)下述方式而以富含對(duì)映體的形式獲得使用色譜(通常為HPLC)，在不對(duì)稱樹脂上，使用由含有0-50體積％有機(jī)溶劑(如異丙醇，通常為2-20%)和0-5體積％烷基胺(通常為0.1%二乙胺)的烴類(通常為庚烷或己烷)組成的移動(dòng)相。將洗脫液濃縮得到富含對(duì)映體的混合物。當(dāng)任何外消旋物結(jié)晶時(shí)，兩種不同類型的晶體都是可能的。第一種類型是上面提到的外消旋化合物(真外消旋物)，其中獲得了一種含有等摩爾量的兩種對(duì)映體的均勻的晶體形式。第二種類型是外消旋混合物或聚集體，其中產(chǎn)生了等摩爾量的各自含有單一對(duì)映體的兩種晶體形式。盡管外消旋混合物中操作的兩種晶型具有相同的物理性質(zhì)，但它們與真外消旋物相比可具有不同的物理性質(zhì)。外消旋混合物可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)技術(shù)來(lái)分離-參見，例如，StereochemistryofOrganicCompoundsbyE.L.Eliel和S.H.Wilen(Wiley，1994)。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及包括本發(fā)明化合物和至少一種其它成分的組合物(下文稱為"本發(fā)明的組合物")。應(yīng)理解本發(fā)明的組合物包括本發(fā)明化合物和所述至少一種其它成分的任何組合。所述至58少一種其它成分的非限定性例子包括雜質(zhì)(例如存在于未精制的本發(fā)明化合物中的中間體)、如本文所討論的活性成分(例如其它抗肺瘤劑)、可藥用賦形劑或者一種或多種溶劑(例如，如本文所討論的可藥用載體)。術(shù)語(yǔ)"溶劑"當(dāng)其涉及本發(fā)明的組合物時(shí)包括有機(jī)溶劑(例如曱醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、二氯曱烷和四氫呋喃)和水。所述一種或多種溶劑可以以非化學(xué)計(jì)算量存在，例如作為痕量雜質(zhì)或以足以溶解本發(fā)明化合物的過(guò)量存在?；蛘?，所述一種或多種溶劑可以以化學(xué)計(jì)算量存在，例如0.5:1、1:1或2:1的摩爾比，基于本發(fā)明化合物的量。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述存在于本發(fā)明組合物中的至少一種其它成分是有機(jī)溶劑。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述存在于本發(fā)明組合物中的至少一種其它成分是水。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述存在于本發(fā)明組合物中的至少一種其它成分是可藥用載體。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述存在于本發(fā)明組合物中的至少一種其它成分是可藥用賦形劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物是溶液。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物是懸浮液。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物是固體。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物包括有效治療異常細(xì)胞生長(zhǎng)的量的本發(fā)明的化合物。在又一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及一種包括有效量的本發(fā)明化合物和可藥用載體的組合物。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及一種包括治療有效量的如上面所定義的本發(fā)明化合物、可藥用載體、并任選地包括至少一種其它醫(yī)藥劑或藥物劑的組合物(下文稱為"本發(fā)明的藥物組合物")。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述至少一種其它醫(yī)藥劑或藥物劑是抗腫瘤劑。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及一種可用于治療哺乳動(dòng)物的異常細(xì)胞生長(zhǎng)的組合物，其包括有效量的本發(fā)明化合物和可藥用載體。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物的制備方法。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及一種式I的化合物的制備方法:其包括使下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>與下式化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>以得到式I的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及一種本發(fā)明化合物的制備方法，其包括使下式化合物與下式化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>當(dāng)根據(jù)本發(fā)明制備本發(fā)明的化合物時(shí)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可隨意地例行選擇提供用于此目的的最佳特征組合的中間體化合物的形式。這種特征包括熔點(diǎn)、溶解度、中間體形式的可加工性和產(chǎn)率、以及由此產(chǎn)生的產(chǎn)品分離純化的容易性。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及具有式II的中間體化合物:其中A、K、R1、！^和m如上面對(duì)式I化合物的定義。本發(fā)明還涉及治療哺乳動(dòng)物的異常細(xì)胞生長(zhǎng)的方法。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及一種治療哺乳動(dòng)物異常細(xì)胞生長(zhǎng)的方法，其包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物施用有效治療異常細(xì)胞生長(zhǎng)的量的本發(fā)明的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述異常細(xì)胞生長(zhǎng)是癌癥。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述癌癥選自肺癌、骨癌、胰腺癌、皮膚癌、頭頸部癌癥、皮膚或眼內(nèi)黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區(qū)域的癌癥、胃癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、子宮癌、輸卯管癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、陰道癌、外陰癌癥、霍奇金病、食道癌、小腸癌、內(nèi)分泌系統(tǒng)的癌癥、曱狀腺癌、曱狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎臟或輸尿管癌、腎細(xì)胞癌、腎盂癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)腫瘤、原發(fā)性CNS淋巴瘤、脊柱軸癌、腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤、垂體^^瘤或前述癌癥中一種或多種的組合。本發(fā)明還涉及治療哺乳動(dòng)物的癌癥實(shí)體胂瘤(solidtumor)的方法。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及哺乳動(dòng)物癌癥實(shí)體肺瘤的治療，其包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物施用有效治療所述癌癥實(shí)體腫瘤量的本發(fā)明的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述癌癥實(shí)體腫瘤是乳腺腫瘤、肺部腫瘤、結(jié)腸腫瘤、腦鐘瘤、前列腺腫瘤、胃部腫瘤、胰腺胂瘤、卵巢腫瘤、皮膚腫瘤(黑色素瘤)、內(nèi)分泌腫瘤、子宮腫瘤、睪丸腫瘤或膀胱腫瘤。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及一種治療哺乳動(dòng)物異常細(xì)胞生長(zhǎng)的方法，其包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物施用有效治療異常細(xì)胞生長(zhǎng)的量的本發(fā)明的化合物與以下抗腫瘤劑的組合所述抗腫瘤劑選自有絲分裂抑制劑、烷基化試劑、抗代謝產(chǎn)物、嵌入抗生素(intercalating抗生素s)、生長(zhǎng)因子抑制劑、放療、細(xì)胞周期抑制劑、酶、拓樸異構(gòu)酶抑制劑、生物學(xué)反應(yīng)改性劑(biologicalresponsemodifiers)、抗體、纟田胞毒素(cytotoxics)、抗激素和抗雄激素。本發(fā)明的一個(gè)特定方面涉及治療或預(yù)防在哺乳動(dòng)物(包括人)中表現(xiàn)為低骨質(zhì)量的疾病狀態(tài)的方法，其包括對(duì)需要這種治療的哺乳動(dòng)物施用治療表現(xiàn)為低骨質(zhì)量的疾病狀態(tài)的量的本發(fā)明的化合物或所述本發(fā)明的化合物的可藥用鹽。本發(fā)明特別涉及其中所述表現(xiàn)為低骨質(zhì)量的疾病狀態(tài)是骨質(zhì)疏松、虛弱、骨質(zhì)疏松性骨折、骨缺損、兒童特發(fā)性骨質(zhì)流失、齒槽骨質(zhì)流失、下頜骨質(zhì)流失、骨折、骨切開術(shù)、牙周炎或々支月支內(nèi)生長(zhǎng)的這種方法。本發(fā)明的一個(gè)特定方面涉及治療哺乳動(dòng)物(包括人)的骨質(zhì)疏松的方法，所述方法包括對(duì)需要這種治療的哺乳動(dòng)物施用治療骨質(zhì)疏松的量的本發(fā)明的化合物或所述本發(fā)明化合物的可藥用鹽。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及治療哺乳動(dòng)物的骨折或骨質(zhì)疏松性骨折的方法，所述方法包括對(duì)需要這種治療的哺乳動(dòng)物施用治療骨折或骨質(zhì)疏松性骨折的量的本發(fā)明的化合物或所述本發(fā)明化合物的可藥用鹽。術(shù)語(yǔ)"骨質(zhì)疏松"包括原發(fā)性骨質(zhì)疏松，如老年性骨質(zhì)疏松、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松和青少年骨質(zhì)疏松；以及繼發(fā)性骨質(zhì)疏松，如因曱狀腺機(jī)能亢進(jìn)或庫(kù)欣綜合征(Cushingsyndrome)(因使用皮質(zhì)醇而引起)、肢端肥大癥、性腺功能減退、骨發(fā)育障礙和低磷酸酶血癥引起的骨質(zhì)疏松。具體實(shí)施例方式2,4-二氨基嘧啶的合成本發(fā)明的化合物可通過(guò)下述一般方法并通過(guò)在實(shí)驗(yàn)部分中詳細(xì)描述的方法來(lái)制備。制備本發(fā)明的磺酰胺的非限定性方法在下面的方案1-6中描述。為清楚起見，在方案中僅描繪了式I的化合物的嘧啶衍生物(即其中式I化合物的K是CH)。然而，相同方法可用于制備式I化合物的1,2,4-三。秦衍生物(即其中K是N)。方案l顯示了一種制備2，4-二氨基嘧啶的方法。方案1去保護(hù)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>在方案1中，結(jié)構(gòu)Al-l的氨基-硝基芳基化合物的氨基基團(tuán)受到保護(hù)(PG-保護(hù)基團(tuán)，如BOC)以形成受保護(hù)的化合物Al-2。然后，可在載有釔的催化劑(palladium-supportedcatalyst)的存在下用例如氬來(lái)將Al-2的硝基基團(tuán)選擇性地還原為相應(yīng)的苯胺Al-3。在合適的鋅鹽(例如ZnBr2)存在下使苯胺Al-3與2,4-二氯-5-(三氟曱基)嘧咬反應(yīng)，得到相應(yīng)的C-2加成產(chǎn)物Al-4。使式Al-4的化合物與式Al-7的胺在堿性條件下反應(yīng)，得到具有結(jié)構(gòu)Al-5的式I化合物。式I的其它化合物可通過(guò)選擇性地將Al-5去保護(hù)，以提供具有結(jié)構(gòu)Al-6的式I的氨基烷基化合物來(lái)制備。方案2描繪了制備式I化合物的酰胺衍生物的非限定性方法。方案2在方案2中，例如具有結(jié)構(gòu)Al-6的式I化合物的氨基烷基可在堿性條件下與酰卣(如乙酰氯)反應(yīng)，以提供具有結(jié)構(gòu)A2-l的式I化合物的酰胺衍生物。方案3代表制備式I化合物的另一種一般的非限定性方法。方案3OHOHA34A3-5在方案3中，式A3-l的羥基烷基-苯胺與2，4-二氯-5_(三氟曱基)嘧啶在鋅鹽(例如ZnBr2)的存在下反應(yīng)，以提供相應(yīng)的C-2加成產(chǎn)物A3-2。用A3-6的胺處理A3-2,得到具有結(jié)構(gòu)A3-3的式I化合物的羥基烷基衍生物?；衔顰3-3可進(jìn)一步被選擇性地轉(zhuǎn)化為其中羥基被替換為另一個(gè)反應(yīng)性官能團(tuán)的式I的化合物(如烷基卣或烷基磺酸酯)。例如，在方案3中，式A3-3的羥基烷基化合物與亞硫酰氯反應(yīng)，得到具有結(jié)構(gòu)A3-4的式I的氯烷基化合物?；衔顰3-4可進(jìn)一步與胺(例如HNI^RS)反應(yīng)，以提供具有結(jié)構(gòu)A3-5的式I化合物的氨基烷基衍生物。如果需要，結(jié)構(gòu)A3-5化合物可用作制備其它式I化合物的起始物料。方案4代表制備式I化合物的又一種一般的非限定性方法。方案4A4-4A4-5R4A4-6再官能化S02R5A4-6在方案4中，結(jié)構(gòu)A4-l的硝基苯曱酸鹽化合物(硝基benzoatecompound)的酸基團(tuán)受到保護(hù)以形成受保護(hù)的化合物A4-2。然后，可使用例如氫在載有鈀的催化劑的存在下將A4-2的硝基基團(tuán)選擇性地還原為相應(yīng)的苯胺A4-3。使苯胺A4-3與2，4-二氯-5-(三氟曱基)嘧啶在合適鋅鹽(例如ZnBr2)的存在下反應(yīng)，得到相應(yīng)的C-2加成產(chǎn)物A4-4。用式A4-7的胺處理式A4-4的氯-嘧啶化合物，得到具有結(jié)構(gòu)A4-5的苯曱酸鹽受保護(hù)(benzoate-protected)的式I的化合物。將化合物A4-565選擇性去保護(hù)，能夠得到具有結(jié)構(gòu)A4-6的式I化合物的苯曱酸衍生物。式A4-6的苯曱酸衍生物可進(jìn)一步與胺反應(yīng)以得到具有結(jié)構(gòu)A4-6的式I化合物的酰胺衍生物。方案5描繪了制備式I化合物的又一種一般的非限定性方法。方案5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>A5-1A5-2A54在方案5中，結(jié)構(gòu)A5-l的苯胺酰胺化合物與2,4-二氯-5-(三氟曱基)嘧啶在鋅鹽(例如ZnBr2)存在下反應(yīng)，得到相應(yīng)的C-2加成產(chǎn)物A5-2。用式A5-3的胺處理式A5-2的氯嘧啶化合物，得到具有結(jié)構(gòu)A5-4的式I化合物的酰胺衍生物。式A5-4的酰胺衍生物可用作制備其它式I化合物的起始物料。在方案1和3-5中，2,4-二氯-5-(三氟曱基)嘧啶首先形成C-2加成產(chǎn)物("C4-氯中間體")。然后通過(guò)使C4-氯中間體與芳烷基氨基試劑反應(yīng)而添加C4基團(tuán)。方案6描繪了制備本發(fā)明化合物的另一種非限定性例子，其中首先形成的中間體是C-4加成中間體("C2-氯中間體，，)。方案6NH2R4NH2人、丄"C,N八NHI4^-^(R1)mClNClA6'2_^0N，s~~A6-1A6-3在方案6中，2，4-二氯-5-(三氟曱基)嘧啶與式A6-2的芳烷基氨基試劑反應(yīng)，得到2-氯-嘧，定加成產(chǎn)物A6-3。A6-3與式A6-4的氨基試劑反應(yīng)，得到具有結(jié)構(gòu)A6-5的式I化合物。根據(jù)取代基團(tuán)R1，式A6-5的化合物可如上面方案1-5中所述般進(jìn)一步反應(yīng)，以提供式I的其它化合物。連接到嘧咬核心的4位(或1,2，4-三嗪核心的5位)的芳烷基胺或雜芳烷基胺(例如方案1中的Al-7)可通過(guò)使用諸如Pd/c或雷尼鎳(RaneyNickey)等的催化劑進(jìn)行催化氫化或通過(guò)氫化鋰鋁還原而從相應(yīng)的腈來(lái)制備(參見Rylander,CatalyticHydrogenationinOrganicSynthesis,AcademicPress,1979);或通過(guò)在本文實(shí)施例部分中所述的方法腈制備CH3NH2CH3NC、/^丄hy在碳上的Pdk^^乂'NUv[^V""、S02CH3-^-^^Y^T、S02CH3惰性溶劑腈起始物料可以是購(gòu)買的，或者可使用在Tschaen,D.M.，et.alSyntheticCommunications(1994),24，6,pp887-890中找到的Pd偶聯(lián)條件而從相應(yīng)的芳基/雜芳基的溴化物、碘化物或三氟曱磺酸酯和Zn(CN》制備。A6-5任選地將R1M^YCF3再官能化人、1HN，NNH*(R，>mA6-6Zn(CN)2/Pd惰性溶劑受到適當(dāng)保護(hù)的胺可依照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法而被轉(zhuǎn)化為不同的式Al-7的胺(參見方案1)，例如，使用如Brehme，R."Synthesis",(1976)，ppll3-114所述的條件在相轉(zhuǎn)移下對(duì)石黃苯胺進(jìn)行N-烷基化。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的那樣，將芳基的卣化物或三氟曱磺酸酯或雜芳基的囟化物或三氟曱磺酸酯轉(zhuǎn)化為芳胺或雜芳胺的化學(xué)轉(zhuǎn)化可使用現(xiàn)在在文獻(xiàn)中列出的條件來(lái)進(jìn)行，參見Hartwig，J.F.:"Angew.Chem.Int.Ed."(1998)，37，pp.2046-2067，Wolfe,J.P.;Wagaw，S.;Marcoux,J.F.;Buchwald，S丄.；"Acc.Chem.Res.",(1998)，31，pp805-818，Wolfe,J.P.;Buchwald,S丄.；"J.Org.Chem."，(2000)，65，pp1144-1157，Muci，A.R.;Buchwald,S.L.;"TopicsinCurrentChemistry"(2002)，ppl31-209;及其中引用的參考文獻(xiàn)。另外，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的那樣，這些相同的芳基或雜芳基胺化化學(xué)轉(zhuǎn)化可另外地在腈(或伯酰胺)前體上進(jìn)行，其在腈(或酰胺)還原之后得到胺。制備中間體化合物(例如方案1中的Al-7)的其它方法可在美國(guó)專利申請(qǐng)公開20040220177、美國(guó)專利7,109,335、美國(guó)專利7,10,9,337和PCT/IB2006/003349中找到，前述每篇文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用而明確地并入本文。如上所述，含有環(huán)部分A的胺(例如方案6中的A6-4)被附著到嘧。定核心的2位(或1,2，4-三溱核心的3位)上。這種氨基-環(huán)基團(tuán)是可購(gòu)得的，或者可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。例如，包括烷基-、羥基-、羧基-和卣素-取代的環(huán)部分的胺是可購(gòu)得的。另外，這些可購(gòu)得的胺中的某些，例如由素-和羥基-取代的環(huán)化合物，可使用上文所述的、在實(shí)施例部分中描述的或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法而反應(yīng)形成本發(fā)明其它的化合物。這種反應(yīng)可在與嘧咬核心的反應(yīng)之前進(jìn)行?；蛘?，這種反應(yīng)可在將環(huán)狀胺附著到嘧啶核心的2位上之后進(jìn)行。本發(fā)明還涉及一種治療哺乳動(dòng)物(包括人)的異常細(xì)胞生長(zhǎng)的方法，所述方法包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物施用有效治療異常細(xì)胞生長(zhǎng)的量的如上所述的本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或前藥。在該方法的一個(gè)實(shí)施方式中，所述異常細(xì)胞生長(zhǎng)是癌癥，包括但不限于肺癌、骨癌、胰腺癌、皮膚癌、頭頸部癌癥、皮膚或眼內(nèi)黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區(qū)域的癌癥、胃癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、陰道癌、外陰癌癥、霍奇金病、食道癌、小腸癌、內(nèi)分泌系統(tǒng)的癌癥、曱狀腺癌、曱狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎臟或輸尿管癌、腎細(xì)胞癌、腎盂癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)肺瘤、原發(fā)性CNS淋巴瘤、脊柱軸癌、腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤、垂體腺瘤或前述癌癥中一種或多種的組合。在一個(gè)實(shí)施方式中，該方法包括對(duì)哺乳動(dòng)物施用有效治療所述癌癥實(shí)體肺瘤量的本發(fā)明的化合物。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述實(shí)體腫瘤是乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、腦癌、前列腺癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌、皮膚癌(黑色素瘤)、內(nèi)分泌癌癥、子宮癌、睪丸癌和膀胱癌。在所述方法的另一個(gè)實(shí)施方式中，所述異常細(xì)胞生長(zhǎng)是良性增生性疾病，包括但不限于牛皮癬、良性前列腺肥大或再狹窄。本發(fā)明還涉及一種治療哺乳動(dòng)物異常細(xì)胞生長(zhǎng)的方法，所述方法包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物施用有效治療異常細(xì)胞生長(zhǎng)的量的本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或前藥與選自下述的抗腫瘤劑的組合，所述抗肺瘤劑選自有絲分裂抑制劑、烷基化試劑、抗代謝物、嵌入抗生素、生長(zhǎng)因子抑制劑、細(xì)胞周期抑制劑、酶、拓樸異構(gòu)酶抑制劑、生物學(xué)反應(yīng)改性劑、抗體、細(xì)胞毒素、抗激素和抗雄激素。本發(fā)明還涉及一種用于治療哺乳動(dòng)物(包括人)的異常細(xì)胞生長(zhǎng)的藥物組合物，其包括有效治療異常細(xì)胞生長(zhǎng)的量的如上所述的本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或前藥以及可藥用載體。在所述組合物的一個(gè)實(shí)施方式中，所述異常細(xì)胞生長(zhǎng)是癌癥，包括但不限于、69肺癌、骨癌、胰腺癌、皮膚癌、頭頸部癌癥、皮膚或眼內(nèi)黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區(qū)域的癌癥、胃癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、陰道癌、外陰癌癥、霍奇金病、食道癌、小腸癌、內(nèi)分泌系統(tǒng)的癌癥、曱狀腺癌、曱狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎臟或輸尿管癌、腎細(xì)胞癌、腎盂癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)腫瘤、原發(fā)性CNS淋巴瘤、脊柱軸癌、腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤、垂體腺瘤或前述癌癥中一種或多種的組合。在所述藥物組合物的另一個(gè)實(shí)施方式中，所述異常細(xì)胞生長(zhǎng)是良性增生性疾病，包括但不限于，牛皮癉，良性前列腺肥大或再狹窄。本發(fā)明還涉及一種用于治療異常細(xì)胞生長(zhǎng)的藥物組合物，其中所述組合物包括有效治療異常細(xì)胞生長(zhǎng)的量的如上所述的本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或前藥以及另一種抗腫瘤劑的組合，所述另一種抗腫瘤劑選自有絲分裂抑制劑、烷基化試劑、抗代謝物、嵌入抗生素、生長(zhǎng)因子抑制劑、細(xì)胞周期抑制劑、酶、拓樸異構(gòu)酶抑制劑、生物學(xué)反應(yīng)改性劑、抗體、細(xì)胞毒素、抗激素和抗;維激素。本發(fā)明還涉及一種用于治療哺乳動(dòng)物(包括人)的與血管新生(angiogenesis)有關(guān)的病癥的方法，所述方法包4舌^f所述哺乳動(dòng)物纟合予有效治療所述病癥的量的如上所述的本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或前藥與一種或多種上面列出的抗腫瘤劑的組合。這種病癥包括癌性腫瘤，如黑色素瘤；眼部病癥，如與年齡相關(guān)的黃斑部變性、推測(cè)的眼部組織月包漿菌病綜合4正(presumedocularhistoplasmosissyndrome)和由增生性糖尿病性視網(wǎng)膜病引起的視網(wǎng)膜新血管形成；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；骨質(zhì)流失病癥，如骨質(zhì)疏+》、帕哲病(Paget，sdisease)、惡性體液性高血鉤癥(humoralhypercalcemiaofmalignancy)、由轉(zhuǎn)移到骨的腫瘤引起的高血鈣癥和由糖皮質(zhì)激素治療誘發(fā)的骨質(zhì)疏松；冠狀動(dòng)脈再狹窄；以及某些微生物感染，包括與選自腺病毒、漢4也病毒(hantaviruses)、布氏疏螺-走體(50^￡//"6wrg<io^/^n;j、耶爾森氏菌(y"era/"/a卿.)、百曰咳博德特氏菌CSorafete〃apeW脂z》和A族鏈球菌的微生物病原體有關(guān)的那些。本發(fā)明還涉及一種用于治療哺乳動(dòng)物的異常細(xì)胞生長(zhǎng)的方法(和組合物)，其包括一定量的本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或前藥與一定量的一種或多種選自抗血管新生劑、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑和抗增生劑的物質(zhì)的組合，二者的量合起來(lái)可有效治療所述異常血管生長(zhǎng)。抗血管新生劑，例如MMP-2(底物-金屬蛋白酶2)抑制劑、MMP-9(底物-金屬蛋白酶9)抑制劑和COX-II(環(huán)加氧酶II)抑制劑，可與本發(fā)明的化合物協(xié)同用于本文所述的方法和藥物組合物中?？捎玫腃OX-II抑制劑的例子包括CELEBREX(塞來(lái)昔布(celecoxib))、Bextm(伐地昔布(valdecoxib))、帕瑞考昔(paracoxib)、Vioxx(羅夫考昔(rofecoxib))和Arcoxia(依托考昔(etoricoxib))?？捎玫牡孜锝饘俚鞍酌敢种苿┑睦釉谙率鑫墨I(xiàn)中描述WO96/33172(1996年10月24日公開)、WO96/27583(1996年3月7日公開)、歐洲專利/>開EP0818442、歐洲專利公開EP1004578、WO98/07697(1998年2月26日7>開)、WO98/03516(1998年1月29日乂^開)、WO98/34918(1998年8月13日公開)、WO98/34915(1998年8月13日公開)、WO98/33768(1998年8月6日公開)、WO98/30566(1998年7月16日公開)、歐洲專利公開606,046(1994年7月13日公開)、歐洲專利公開931,788(1999年7月28日公開)、WO90/05719(1990年5月31日公開)、WO99/52910(1999年10月21日^>開)、WO99/52889(1999年10月21日公開)、WO99/29667(1999年6月17日公開)、PCT國(guó)際乂>開WO99/007675、歐洲專利申請(qǐng)公開99302232.1(1999年3月25日提交)、英國(guó)專利申請(qǐng)9912961.1(1999年6月3日)、美國(guó)專利7,030,242、美國(guó)專利5,863,949(1999年1月26日授權(quán))、美國(guó)專利5,861,510(1999年1月19日授權(quán))和歐洲專利公開780,386(1997年6月25日公開)，所有上述參考文獻(xiàn)均通過(guò)引用以其整體并入本文。優(yōu)選的MMP-2和MMP-9抑制劑是具有很少或不具有抑制MMP-1的活性的那些。更優(yōu)選的是相對(duì)于其它底物-金屬蛋白酶(即，MMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-IO、MMP-ll、MMP-12和MMP-13)來(lái)說(shuō)選擇性地抑制MMP-2和/或MMP-9的那些。可與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的MMP抑制劑的一些具體例子是AG-3340、RO32-3555、RS13-0830和下表中所述的化合物3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺?；鵠-(1-羥基氨基曱?；?環(huán)戊基)-氨基]-丙酸；3一外-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺?；被鵠-8-氧雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-曱酸羥基酰胺；(2R，3R)1-[4-(2-氯-4-氟-千氧基)-苯磺?；鵠-3-羥基-3-曱基-哌啶-2-曱酸羥基酰胺；4-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺?；被鵠-四氫-吡喃-4-甲酸羥基酰胺；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺?；鵠-(1-羥基氨基曱?；?環(huán)丁基)-氨基]-丙酸；4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氫-吡喃-4-曱酸幾基酰胺；3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺?；被鵠-四氫-吡喃-3-曱酸輕基酰胺；(2R,3R)l-[4-(4-氟-2-曱基-千氧基)-苯磺酰基]-3-羥基-3-曱基-哌啶-2-甲酸羥基酰胺；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺?；鵠-(l-羥基氨基曱?；?l-曱基-乙基)-氨基]-丙酸；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺?；鵠-(4-羥基氨基曱?；?四氫-吡喃-4-基)-氨基]-丙酸；3-外-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺?；被鵠-8-氧雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-曱酸羥基酰胺；3-內(nèi)-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺?；被鵠-8-氧雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-曱酸羥基酰胺；和3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺?；被鵠-四氫-呋喃-3-曱酸羥基酰胺；及所述化合物的可藥用鹽、溶劑化物和前藥。VEGF抑制劑，例如，SU-11248,SU-5416和SU-6668(SugenInc.ofSouthSanFrancisco,California,USA),也可與本發(fā)明的化合物聯(lián)合。VEGF抑制劑在例如下述文獻(xiàn)中描述WO99/24440(1999年5月20日公開)、PCT國(guó)際申請(qǐng)PCT/IB99/00797(1999年5月3日提交)、WO95/21613(1995年8月17日公開)、WO99/61422(1999年12月2日z^開)、美國(guó)專利5,834,504(1998年11月10日4受斥又)、WO98/50356(1998年11月12日公開)、美國(guó)專利5,883,113(1999年3月16日授權(quán))、美國(guó)專利5,886,020(1999年3月23日)、美國(guó)專利5,792,783(1998年8月11日授權(quán))、美國(guó)專利6,653,308(2003年11月25日授權(quán))、—WO99/10349(1999年3月4日/么、開)、WO97/32856(1997年9月12日公開)、WO97/22596(1997年6月26日^>開)、WO98/54093(1998年12月3日乂>開)、WO98/02438(1998年1月22日公開)、WO99/16755(1999年4月8日公開)和WO98/02437(1998年1月22日公開)，所有上述文獻(xiàn)均通過(guò)引用以其整體并入本文。一些具體VEGF抑制劑的其它例子是IM862(CytranInc.ofKirkland，Washington,USA);Avastin,抗-VEGF單克隆抗體,Genentech,Inc.ofSouthSanFrancisco,California;以及血管酶(angiozyme),—種合成的才亥酶，來(lái)自Ribozyme(Boulder,Colorado)和Chiron(Emeryville，California)。ErbB2受體抑制劑，如GW-282974(GlaxoWellcomeplc)和單克隆抗體AR-209(AronexPharmaceuticalsInc.ofTheWoodlands,Texas,USA)和2B-1(Chiron)，可與本發(fā)明的化合物耳關(guān)合施用。這種erbB2抑制劑包括賀癌平(Herceptin)、2C4和帕妥珠單抗(pertuzumab)。這種erbB2抑制劑包括在下述文獻(xiàn)中描述的那些WO98/02434(1998年1月22日7>開)、WO99/35146(1999年7月15日^>開)、WO99/35132(1999年7月15日7>開)、WO98/02437(1998年1月22日^>開)、WO97/13760(1997年4月17日公開)、WO95/19970(1995年7月27日公開)、美國(guó)專利5,587,458(1996年12月24日4臾權(quán))和美國(guó)專利5,877,305(1999年3月2日授權(quán))，上述每篇文獻(xiàn)均通過(guò)引用以其整體并入本文。可用于本發(fā)明的ErbB2受體抑制劑也在下述文獻(xiàn)中描述美國(guó)專利6,465,449和美國(guó)專利6,284,764,上述兩篇文獻(xiàn)均通過(guò)引用以其整體并入本文。其它erbb2受體抑制劑包括TAK-165(Takeda)和GW-572016(Glaxo隱Wellcome)。各種其它化合物，例如苯乙烯衍生物，也已顯示具有酪氨酸激酶抑制特性，且一些酪氨酸激酶抑制劑已被鑒定為erbB2受體抑制劑。更近年來(lái)，五篇?dú)W洲專利/>開，即EP0566226Al(1993年10月20日7>開)、EP0602851Al(1994年6月22日/>開)、EP0635507Al(1995年1月25日公開)、EP0635498Al(1995年1月25日公開)和EP0520722Al(1992年12月30日公開)，述及某些二環(huán)衍生物(特別是喹唑啉衍生物)具有由其酪氨酸激酶抑制特性產(chǎn)生的抗癌特性。而且，世界專利申請(qǐng)WO92/20642(1992年11月26日公開)，述及作為酪氨酸激酶抑制劑的某些雙-單及二環(huán)芳基和雜芳基化合物，其可用于抑制異常細(xì)胞增生。世界專利公開WO96/16960(公開于1996年6月6日)、WO96/09294(公開于1996年3月6日)、WO97/30034(公開于1997年8月21日、WO98/02434(公開于1998年1月22日)、WO98/02437O開于1998年1月22日)和WO98/02438(^>開于1998年1月22日)也述及作為酪氨酸激酶抑制劑的取代二環(huán)雜芳族衍生物，其可用于相同目的。述及抗癌化合物的其它專利申i青為世界專利申請(qǐng)WOOO/44728(公開于2000年8月3日、EP1029853A1(公開于2000年8月23日)和WO01/98277(公開于2001年12月12日)，上述所有文獻(xiàn)均通過(guò)引用以其整體并入本文?？膳c本發(fā)明化合物一起施用的其它抗增生劑包括法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑賀受體酪氨酸激酶PDGFr抑制劑，包括以下美國(guó)專利申請(qǐng)中披露和要求保護(hù)的化合物O9/221946(提交于1"8年12月28曰)、09/454058(提交于1999年12月2日)、09/501163(提交于2000年2月9日)、09/539930(提交于2000年3月31日)、09/202796(提交于1997年5月22日)、09/384339(提交于1999年8月26日)、和09/383755(提交于1999年8月26日)；以及以下美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)中披露和要求保護(hù)的化合物60/168207(提交于1999年11月30日)、60/170119(提交于1999年12月10日)、60/177718(提交于2000年1月21曰)、60/168217(提交于1999年11月30日)和60/200834(提交于2000年5月1日)。前述每篇專利申請(qǐng)和臨時(shí)專利申請(qǐng)均通過(guò)引用以其整體并入本文。劑一起施用，所述藥劑包括但不限于，能提高抗腫瘤免疫反應(yīng)的藥劑，如CTLA4(細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞抗原4)抗體和能夠阻斷CTLA4的其它藥劑；以及抗增生劑，如其它法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑，例如在上文中"
背景技術(shù)：
"部分中引用的參考文件中描述的法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑?？捎糜诒景l(fā)明的具體CTLA4抗體包括在美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)74，該臨時(shí)申請(qǐng)通過(guò)引用以其整體并入本文。式I的化合物可作為單一療法來(lái)應(yīng)用，或者可包含一種或多種其它抗腫瘤物質(zhì)，例如選自下組的那些例如，有絲分裂抑制劑，例如長(zhǎng)春石咸(vinblastine);烷基化試劑，例如順柏、奧沙利鉑(oxaliplatin)、卡鉑(carboplatin)和環(huán)磷酰胺(環(huán)磷酰胺)；抗代謝物，例如5-氟尿嘧啶、截瘤達(dá)(capecitabine)、胞嘧啶阿拉伯糖苷和羥基脲，或者，例如，歐洲專利申請(qǐng)239362中披露的優(yōu)選代謝物之一，例如，N-(5-[N-(3,4-二氫-2-曱基-4-氧代喹唑啉-6-基曱基)-N-曱基氨基]-2-噻吩?；?-L-谷氨酸；生長(zhǎng)因子抑制劑；細(xì)胞周期抑制劑；嵌入抗生素，例如阿霉素和博萊霉素(bleomycin);酶，例如干擾素；以及抗激素，例如，抗雌激素如Nolvadex(他莫西芬(tamoxifen》，或例如抗雄激素如Casodex((4'-氰基-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-曱基-3'-(三氟甲基)丙酰苯胺)。本發(fā)明的化合物可單獨(dú)使用或與一種或多種不同抗癌劑或支持護(hù)理劑(supportivecareagents)聯(lián)合使用。例如，本發(fā)明的化合物可與細(xì)胞毒性藥劑一起使用，例如選自下組的一種或多種喜樹堿(喜樹石咸)、鹽酸依立諾肯(irinotecanHCl)(Camptosar)、依多卡林(edotecarin)、SU-11248、表柔比星(epirubicin)(Ellence)、多西紫杉醇(docetaxel)(Taxotere)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、利妥昔單抗(rituximab)(Rituxan)、貝4戈J朱單抗(bevacizumab)(Avastin)、曱石黃酸4尹馬替尼(imatinibmesylate)(Gleevac)、Erbitux、吉非替尼(gefitinib)(Iressa)及其組合。本發(fā)明還設(shè)想了本發(fā)明化合物與激素療法共同使用，所述;敫素<列i口依西美i旦(exemestane)(Aromasin)、Lupron、卩可另卩曲口坐(anastrozole)(Arimidex)、卄寧檬酸4也莫西芬(tamoxifencitrate)(Nolvadex)、Trelstar及其組合。此外，本發(fā)明提供了單獨(dú)或與一種或多種支持護(hù)理產(chǎn)品聯(lián)合的本發(fā)明的化合物，所述支持護(hù)理產(chǎn)品例如選自非格司亭(Filgrastim)(Neupogen)、奧丹亞龍(ondansetron)(Zofran)、法安明(Fragmin)、Procrit、Aloxi、Emend或其組合。這種聯(lián)合治療可通過(guò)所述治療的獨(dú)立組分的同時(shí)、依次或獨(dú)立服用來(lái)實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明的化合物可與抗腫瘤劑、烷基化試劑、抗代謝物、抗生素、來(lái)自植物的抗肺瘤劑、喜樹堿衍生物、酪氨酸激酶抑制劑、抗體、干才尤素和/或生物學(xué)反應(yīng)改寸生劑(biologicalresponsemodifiers)—起使用。在這方面，以下是可與本發(fā)明化合物一起使用的第二試劑的非限定性例子的列表。烷基化試劑包括但不限于氮芥N-氧化物、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、白消安、二溴甘露醇、卡波醌、硫替派(thiotepa)、雷莫司汀、尼莫司汀、^^莫唑胺、AMD-473、六曱蜜胺、AP-5280、阿帕奇醌(apaziquone)、布洛斯它利辛(brostallicin)、苯達(dá)莫司汀(bendamustine)、卡莫司'汀(carmustine)、站,莫司、汀(estramustine)、弗替莫司汀(fotemustine)、葡磷酰胺(glufosfamide)、異環(huán)磷酰胺、KW-2n0、馬磷酰胺(mafosfamide)和二溴甘露醇(mitolactol);鉑配位烷基化化合物，包括但不限于順鉑、卡鉑、依鉑(eptaplatin)、洛鉑(lobaplatin)、奈4白(nedaplatin)、奧沙利柏(oxaliplatin)或沙柏(satrplatin);抗代謝物包括但不限于，甲氨蝶呤、6-巰基噤呤核糖核香、巰基。票呤、5-氟尿嘧，定(5-FU)，其單獨(dú)或與下述物質(zhì)組合亞葉酸、替加氟(tegafUr)、UFT、去氧氟尿苷(doxifluridine)、卡莫氟(carmofur)、可糖胞苷(cytarabine)、阿氟酸可糖胞苷(cytarabineocfosfate)、依諾他濱(enocitabine)、S-l、吉西他濱(gemcitabine)、氟達(dá)4i濱(fludarabin)、5-阿4匕月包苦(5畫azacitidine)、卡;咅4也濱(capecitabine)、克才立曲濱(cladribine)、克羅4立濱(clofarabine)、地西^f也濱(decitabine)、依氟鳥氨酸(eflom他ine)、艾辛提定(ethynylcytidine)、胞嘧，定阿糖腺苷(cytosinearabinoside)、羥基脲、TS-1、苯丙氨酸氮芥、奈拉濱(nelarabine)、諾拉曲特(nolatrexed)、阿氟酸鹽(ocfosfate)、培美曲賽二鈉(disodiumpremetrexed)、噴司4也汀(pentostatin)、i咅利4立索(pelitrexol)、雷替曲塞(raltitrexed)、特立平(triapine)、三曱曲沙(trimetrexate)、卩可斗唐&泉香(vidarabine)、長(zhǎng)春l斤石威(vmcristine)、長(zhǎng)春花石咸(vinorelbine);或例如歐洲專利申請(qǐng)239362中4皮露的優(yōu)選抗代謝物之一，如N-(5-[N-(3，4-二氫-2-曱基-4-氧代喹唑啉-6-基曱基)-N-曱基氨基]-2-噻吩?；?-L-谷氨酸；elsamitmcin)、表柔比星(epimbicin)、力。柔比星(galarubicin)、依達(dá)比星(idarubicin)、絲裂霉素C(mitomycinC)、奈莫柔比星(nemorubicin)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、；咅》各審素(peplomycin)、p比柔t(yī)匕星(pirarubicin)、瑞'必克審素(rebeccamycin)、史提馬4立莫(stimalamer)、4連月良菌素(streptozocin)、戊柔比星(valrubicin)或凈司4也汀(zinostatin);激素治療劑，例如依西美坦(exemestane)(Aromasin)、柳培林(Lupron)、阿那曲唑(anastrozole)(Arimidex))、度骨化醇(doxercalciferol)、法倔峻(fadrozole)、福美斯坦(formestane)、抗站,激素(如檸檬酸他莫西芬(Nolvadex)和氟維司群(fulvestrant)、曲普瑞林(Trelstar)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛西芬(raloxifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)、來(lái)曲峻(letrozole)(Femara))或抗雄激素(如比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、美服培酮(mifepristone),尼魯米特(nilutamide)、Casodex(4'-氰基-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-曱基-3'-(三氟曱基)丙酰苯胺)及其組合；來(lái)自才直物的#元月中瘤物質(zhì)(plantderivedanti-tumorsubstance)，包括例如選自有絲分裂抑制劑如長(zhǎng)春i咸(vinblastine)、多西紫杉醇(Taxotere)和太平洋紫杉醇的那些；細(xì)胞毒性拓樸異構(gòu)酶抑制劑包括選自以下的一種或多種阿柔比星(aclarubicin)、氨奈非特(amonafide)、貝洛替康(belotecan)、喜樹堿、10-羥基喜樹堿、9-氨基喜樹堿、二氟替康(diflomotecan)、鹽酸伊立替康(Camptosar))、伊多替卡林(edotecarin)、表柔比星(epirubicin)(Ellence)、依托泊香(etoposide)、伊喜替康(exatecan)、吉馬替康(gimatecan)、^各4乇替康(lui^ecan)、米4乇蔥酉昆(mitoxantrone)、吋匕柔比星(pirarubicin)、p比杉酮(pixantrone)、魯比特康(rubitecan)、索布佐生(sobuzoxane)、SN畫38、4也3各布西(tafluposide)和拓樸體抗(topotecan)及其組合；免疫制劑包括干擾素和多種其它免疫促進(jìn)劑。干擾素包括干擾素a、干擾素a-2a、干擾素a-2b、干擾素p、干擾素y-la或干擾素y-nl。其它藥劑包括非格司亭(filgrastim)、香菇多糖(lentinan)、裂皺菌素(sizofilan)、TheraCys、鳥苯美司(ubenimex)、WF-IO、阿地白介素(aldesleukin),阿來(lái)組單抗(alemtuzumab)、BAM-002、達(dá)卡巴。秦(dacarbazine)、賽尼派(daclizumab)、地尼白介素(denileukin)、吉妥珠單抗奧峻米星(gemtuzumabozogamicin)、替依莫單抗(ibritumomab)、咪p奎莫特(imiquimod)、來(lái)格司亭(lenograstim)、香菇多糖(lentinan)、黑色素疫苗(melanomavaccine)(Corixa))、莫拉司亭(molgramostim)、OncoVAX-CL、沙才各司亭(sargramostim)、他索納明(tasonermin)、替路金(tecleukin)、胸&泉法新(thymalasin)、4乇西莫單抗(tositumomab)、Vimlizin、Z-100、依帕珠單抗(epratuzumab)、米妥莫單抗(mitumomab)、奧立果單抗(oregovomab)、潘土單抗(pemtumomab)和Provenge;生物學(xué)反應(yīng)改性劑是改善活生物體的防御機(jī)制或生物學(xué)反應(yīng)(如組織細(xì)胞的生存、生長(zhǎng)或分化)以指導(dǎo)其具有抗癌活性的藥劑。這種藥劑包括云芝多糖(krestin)、香菇多糖(lentinan)、西佐南(sizofiran)、沙培林(picibanil)或鳥苯美司(ubenimex);其它抗癌劑包括順式視黃酸(alitretinoin)、安普利近(ampligen)、阿曲生坦(atrasentan)、蓓隆羅汀(bexarotene)、硼替佐爾(bortezomib)、波生坦(Bosentan)、骨化三醇(calcitriol)、依昔舒林(exisulind)、非那雄胺(finasteride)、福莫司丁(fotemustine)、尹斑膦酸(ibandronicacid)、滅4爭(zhēng)復(fù)星(miltefosine)、米4乇'藍(lán)、酉昆(mitoxantrone)、1-門冬酰胺酶、丙卡巴阱(procarbazine)、達(dá)卡巴溱(dacarbazine)、羥基曱酰胺(hydroxycarbamide)、培門冬酵(pegaspargase)、噴司他丁(pentostatin)、他4L羅汀(tazarotne)、TLK-286、Velcade、Tarceva或維A酸t(yī)retinoin;其它抗血管新生化合物包括阿曲汀(acitretin)、芬維A胺(fenretinide)、沙利竇邁(thalidomide)、哇來(lái)膦酸(zoledronicacid)、血管生成水卩制劑(angiostatin)、阿帕利汀(aplidine)、西侖吉肽(cilengtide)、康普立亭A畫4(combretastatinA-4)、內(nèi)皮抑素(endostatin)、囟夫酮(halofliginone)、瑞馬司；也(rebimastat)、瑞馬非(removab)、(Revlimid)、魚鯊胺(squalamine)、烏克蘭(ukrain)和Vitaxin;柏配位化合物包括但不限于，順鉑、卡柏、奈鉑(nedaplatin)或奧沙利柏；喜樹堿衍生物包括但不限于喜樹堿、10-羥基喜樹堿、9-氨基喜扭i"堿、伊立替康(irinotecan)、SN-38、伊多替卡林(edotecarin)和拓樸替康(topotecan);酪氨酸激酶抑制劑是Iressa或SU5416;抗體包括Herceptin、Erbitux、Avastin或Rituximab;和干擾素包括干擾素a、干擾素a-2a、干擾素a-2b、干擾素|3、干擾素y-la或干擾素Y-nl。除非另外指明，"異常細(xì)胞生長(zhǎng)"在本文中使用時(shí)是指與正常調(diào)控機(jī)制無(wú)關(guān)的細(xì)胞生長(zhǎng)(如接觸抑制的喪失)。其包括以下異常生長(zhǎng)(1)通過(guò)表達(dá)突變的酪氨酸激酶或通過(guò)受體酪氨酸激酶的過(guò)表達(dá)而增生的胂瘤細(xì)胞(肺瘤)；(2)其中發(fā)生異常的酪氨酸激酶活化的其它增生性疾病的良性和惡性細(xì)胞；(4)通過(guò)受體酪氨酸激酶增生的任何腫瘤；(5)通過(guò)異常的絲氨酸/蘇氨酸活化而增生的任何腫瘤；和(6)其中發(fā)生異常的絲氨酸/蘇氨酸激酶活化的其它增生性疾病的良性和惡性細(xì)胞。本發(fā)明化合物是FAK蛋白酪氨酸激酶的有效抑制劑，因此都適于作為哺乳動(dòng)物(特別是人)的抗增生劑(例如，抗癌)、抗腫瘤(例如，有效地對(duì)抗實(shí)體肺瘤)、抗血管新生(例如，阻止或預(yù)防血管增生)的治療用途。特別是，本發(fā)明的化合物可用于預(yù)防和治療多種人增生性病癥，例如肝、腎、膀胱、乳腺、胃、卵巢、結(jié)腸直腸、前列腺、胰腺、肺、陰道、曱狀腺、肝癌、肉瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、頭頸部的惡性和兩性腫瘤；以及其它增生性疾病狀態(tài)，如皮膚的良性增生(如牛皮癬)和前列腺的良性增生(例如BPH)。另外，預(yù)期本發(fā)明的化合物可具有對(duì)抗一定范圍內(nèi)的白血病和淋巴惡性胂瘤的活性。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，癌癥選自肺癌、骨癌、胰腺癌、胃癌、皮膚癌、頭頸部癌癥、皮膚或眼內(nèi)黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、婦科癌癥、直腸癌、肛門區(qū)域的癌癥、胃癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、陰道癌、外陰癌癥、霍奇金病、食道癌、小腸癌、內(nèi)分泌系統(tǒng)的癌癥、甲狀腺癌、曱狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、鱗狀上皮細(xì)胞癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎臟或輸尿管癌、腎細(xì)胞癌、腎盂癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)腫瘤、原發(fā)性CNS-淋巴瘤、脊柱軸癌、腦癌、垂體腺瘤或前述癌癥中一種或多種的么曰厶在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方式中，癌癥選自實(shí)體腫瘤(solidtumor)，例如vf旦不限于乳腺月中瘤、月申部月中瘤、結(jié)腸月中瘤、月畝部月中瘤、前列,腺月中瘤、胃部腫瘤、胰腺腫瘤、卵巢腫瘤、皮膚腫瘤(黑色素瘤)、內(nèi)分泌腫瘤、子宮腫瘤、睪丸腫瘤和膀胱腫瘤。本發(fā)明的化合物還可用于治療其它病癥，在所述其它病癥中涉及異常表達(dá)的配體/受體相互作用或活化或與各種蛋白酪氨酸激酶相關(guān)的信號(hào)事件(singalingevents)。這種病癥可包括其中涉及erbB酪氨酸激酶的異常功能、表達(dá)、活化或信號(hào)傳導(dǎo)的神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞、星狀膠質(zhì)細(xì)胞、下丘腦及其它腺體、巨噬細(xì)胞、上皮、基質(zhì)及嚢泡腔性質(zhì)。另外，本發(fā)明的化合物可在涉及受本發(fā)明化合物抑制的已被鑒定和尚未鑒定的酪氨酸激酶的炎性、血管新生性和免疫病癥中具有治療用途。本發(fā)明的一個(gè)特定方面涉及治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物(包括人)的表現(xiàn)為低骨質(zhì)量的疾病狀態(tài)的方法，所述方法包括對(duì)需要這種治療的哺乳動(dòng)物施用可治療表現(xiàn)為低骨質(zhì)量的疾病狀態(tài)的量的式I的化合物或所述化合物的可藥用鹽。本發(fā)明特別涉及以下方法其中所述表現(xiàn)為低骨質(zhì)量的疾病狀態(tài)是骨質(zhì)疏松、脆弱、骨質(zhì)疏松性骨折、骨缺損、兒童特發(fā)性骨質(zhì)流失、齒槽骨質(zhì)流失、下頜骨質(zhì)流失、骨折、骨切開術(shù)、牙周病或假肢內(nèi)生長(zhǎng)。本發(fā)明的一個(gè)特定方面涉及治療哺乳動(dòng)物(包括人)的骨質(zhì)疏松的方法，所述方法包括對(duì)需要這種治療的哺乳動(dòng)物施用治療骨質(zhì)疏松的量的式I的化合物或所述化合物的可藥用鹽。本發(fā)明的另一方面涉及治療哺乳動(dòng)物的骨折或骨質(zhì)疏松性骨折的方法，所述方法包括對(duì)需要這種治療的哺乳動(dòng)物施用可治療骨折或可治療骨質(zhì)疏松性骨折的量的式I的化合物或所述化合物的可藥用鹽。80說(shuō)明書第71/190頁(yè)術(shù)語(yǔ)"骨質(zhì)疏松"包括原發(fā)性骨質(zhì)疏松，如老年性骨質(zhì)疏松、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松和青少年骨質(zhì)疏松；以及繼發(fā)性骨質(zhì)疏松，如因曱狀腺機(jī)能亢進(jìn)或庫(kù)欣綜合征(Cushingsyndrome)(因使用皮質(zhì)醇而引起)、肢端肥大癥、性腺功能減退、骨發(fā)育障礙和低磷酸酶血癥引起的骨質(zhì)疏松。除非另外指明，術(shù)語(yǔ)"治療(treating)"在本文中使用時(shí)表示逆轉(zhuǎn)、的一種或多種癥狀的發(fā)展，或預(yù)防該術(shù)語(yǔ)所應(yīng)用的病癥或疾病狀態(tài)或者這種病癥或疾病狀態(tài)的一種或多種癥狀。除非另外指明，術(shù)語(yǔ)"治療(treatment)"在使用時(shí)是指如上文所定義的"治療(treating)"時(shí)的"治療"動(dòng)作。本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，其包括如上文所定義的式(I)的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物以及可藥用輔藥、稀釋劑或載體。本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種用于制備本發(fā)明的藥物組合物的方法，其包括將如上文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物與可藥用輔藥、稀釋劑或載體混合。對(duì)于上述治療用途，所施用的劑量當(dāng)然根據(jù)所采用的化合物、施用模式、所需治療和適應(yīng)癥而變化。式(I)化合物/鹽/溶劑化物(活性成分)的日劑量可在1mg到1g的范圍內(nèi)，優(yōu)選1mg到250mg，更優(yōu)選10mg到100mg。本發(fā)明還包含持續(xù)釋放的組合物。如上所述，本發(fā)明的化合物可用于治療異常細(xì)胞生長(zhǎng)，例如癌癥。不受理論所限，申請(qǐng)人相信本發(fā)明的化合物可通過(guò)抑制FAK激酶來(lái)治療或預(yù)防異常細(xì)胞生長(zhǎng)。試管內(nèi)和體內(nèi)分析如上所示，本發(fā)明的化合物可用作受體酪氨酸激酶(如FAK、Aurora-1、Aurora-2、HgK和Pyk)的抑制劑。測(cè)定這些受體酪氨酸激酶抑制劑化合物的試管內(nèi)和體內(nèi)活性的方法如下所述A.FAK的試管內(nèi)活性本發(fā)明化合物的試管內(nèi)活性可通過(guò)以下步驟來(lái)測(cè)定。更具體地，以下分析提供了一種測(cè)定本發(fā)明化合物是否抑制催化性構(gòu)建體FAK(410-689)的酪氨酸激酶活性的方法。該分析是基于ELISA的形式，測(cè)量通過(guò)FAK(410-689)進(jìn)行的poly-glu-tyr磷酸化的抑制。該分析方案具有三部分I.His-FAK(410-689)的純化和裂解II.FAK410-689(a.k.a.FAKcd)的活化III.FAKcd激酶ELISA材料畫Ni-NTA瓊脂(Qiagen)畫XK隱16^i(Amersham畫Pharmacia)-300mM咪唑-Superdex200HiLoad16/60制備級(jí)柱(AmershamBiotech.)-抗體抗磷酪氨酸HRP-共軛Py20(Transductionlabs)-FAKcd:在室內(nèi)純化和活化-TMBMicrowell過(guò)氧化物酶基材(OncogeneResearchProducts#CL07)-BSA:Sigma#A3294-Tween-20:Sigma#P1379-DMSO:Sigma#D-5879-D-PBS:Gibco#14190-037用于純化的試劑-緩沖液A:50mMHEPESpH7.0500mMNaCl0,1mMTCEPCompleteTM蛋白酶抑制劑雞尾酒式混合片(cocktailtablets)(Roche)-緩沖液B:25mMHEPESpH7.0400mMNaCl0.1mMTCEP-緩沖液C:10mMHEPESpH7.5200mM硫酸銨0.1ir丄MTCEP用于活化的試劑-FAK(410-689):3管冷凍等分樣品，150inl/管,共450pi,1.48mg/ml(660jig)-His-Src(249-524):~0.74mg/ml原料，在10mMHEPES中，200mM(NH4)2S04-Src反應(yīng)緩沖液(UpstateBiotech):100mMTris-HClpH7.2125mMMgCl225mMMnCl22mMEDTA250Na3V042mMDTT-Mn2+/ATP雞尾酒式混合劑(cocktail)(UpstateBiotech)75mMMnCl2500nMATP20mMMOPSpH7.21mMNa3V0425mMJ粦酸甘油酯5mMEGTA1mMDTT-ATP:150mM原料-MgCl2:IM原料-DTT:IM原料用于FAKcd激酶ELISA的試劑-磷酸化援沖液50mMHEPES,pH7.5125mMNaCl48mMMgCl2-洗滌緩沖液TBS+0.1%Tween-20.-封閉緩沖液Tris緩沖鹽水3%BSA0.05%Tween-20，經(jīng)過(guò)濾-板涂覆緩沖淡50mg/mlPoly-Glu-Tyr(Sigma#P0275)，在磷酸鹽緩沖鹽水(DPBS)中。-ATP:0.1MATP,在H20或HEPES中，pH7注ATP分析緩沖液構(gòu)建為在PBS中75ATP，如此，80jul在120pl反應(yīng)體積內(nèi)=50最終ATP濃度。I.His-FAKcd(410-689)的純化1.將含有過(guò)表達(dá)His-FAKcd410-689重組蛋白的130g桿狀病毒細(xì)胞糊(cellpaste)再懸浮在3體積(400ml)的緩沖液A中。2.將溶解細(xì)胞在微流化器上通過(guò)一次。3.在SorvalSLA-1500轉(zhuǎn)鼓中于4°C以14,000rpm離心35分鐘去除細(xì)胞碎片。4.將上清液轉(zhuǎn)移到干凈的管中，并加入6.0mlNi-NTA瓊脂(Qiagen)。5.于4。C將懸浮液溫育(incubate)并輕輕搖動(dòng)1小時(shí)。6.在旋翼式轉(zhuǎn)鼓(swingingbucketrotor)中以700xg離心懸浮液。7.丟棄上清液，將瓊脂珠再懸浮于20.0ml緩沖液A中。8.將瓊脂J朱轉(zhuǎn)移到與FPLCTM相連的XK-16柱(Amersham-Pharmacia)。9.用5倍柱體積的緩沖液A洗滌瓊脂i朱，并用含有300mM咪唑的緩沖液A對(duì)該柱進(jìn)行階段梯度(stepgradient)洗脫。10.將洗脫的分級(jí)物(fractions)進(jìn)行緩沖液交換到緩沖液B中。11.在緩沖液交換之后，收集分級(jí)物，以1:300(w/w)的比率加入凝血蛋白并于lrC溫育過(guò)夜，以去除N-末端的His-tag(His-FAK410-698aFAK410-689(a.k.a.FAKcd))。12.將反應(yīng)混合物加回到用緩沖液A平衡的Ni-NTA柱中，并收集流過(guò)物。13.將流過(guò)物濃縮到1.7ml，并將其直接加載到用緩沖液C平衡的Superdex200HiLoad16/60制備級(jí)柱上。所需蛋白在85-95ml之間洗^j。14.將FAKcd蛋白等分，并于-80。C冷凍存儲(chǔ)。II.FAK活化1.向1.48mg/ml的450FAK(410-689)(660jj.g)中加入以下物質(zhì)30pl0.037mg/ml(lpM)His匿Src(249-524)30pl7.5mMATP12|il20mMMgCl210Mn2+/ATP雞尾酒式混合劑(UpStateBiotech.)4(il6.7mMDTT60piSrc反應(yīng)緩沖液(UpStateBiotech.)2.將反應(yīng)于室溫溫育至少3小時(shí)在t0時(shí)，幾乎所有的FAK(410-689)是單磷酸化的。二磷酸化作用緩慢。Atl20(t=120分鐘)時(shí),加入lOpl150mMATP。TO=(起始)90%單磷酸化的FAK(410-689)(1P04)T43=(43min)65%單磷酸化(1P04)，35%二磷酸化(2P04)T90=(卯min)45%1P04，55%2P04T150=15%1P04，85%2P04T210=<10%1P04,〉90%2P04脫鹽樣品3.將180pl脫鹽物的等分樣品加入到NiNTA旋轉(zhuǎn)柱(spincolumn)中，并在旋轉(zhuǎn)柱上溫育4.以10krpm(microfUge)旋轉(zhuǎn)5分鐘以分離和收集流過(guò)物(活化的FAK(410-689))并去除His-Src(在柱上俘獲)III.FAKcd激酶ELISA1.以10嗎/孔用poly-glu-tyr(pGT)涂覆96-孔NuncMaxiSorp板制備10ng/ml在PBS中的pGT，且等分為100pl/孔。將該板于37°C溫育過(guò)夜，吸出上清液，用洗滌緩沖液將板洗滌3次，并輕擊至干，然后于4。C存儲(chǔ)。852.制備在100%DMSO中的2,5mM的化合物原料溶液。然后將原料在100%DMSO中稀釋到60X最終濃度，并在激酶磷酸化緩沖液中進(jìn)行1:5的稀釋。3.制備在激酶磷酸化緩沖液中的75pM的工作ATP溶液。向每孔中加入80pl以得到50nM的最終ATP濃度。4.將10)il經(jīng)稀釋的化合物(0.51og的系列稀釋物)力口入到pGT分析板的每個(gè)孔中，使每種化合物在同一板上一式三份地操作。5.于水上將FAKcd蛋白在激酶磷酸化緩沖液中稀釋至1:1000。每孔分配30pl。6.注對(duì)于每批蛋白來(lái)說(shuō)，直線性(Linearity)和適當(dāng)?shù)南♂尡仨氼A(yù)先確定。所選的酶濃度應(yīng)當(dāng)是這樣的即，分析信號(hào)的定量化將在OD450為0.8-1.0,且在反應(yīng)速率的線性范圍內(nèi)。7.制備無(wú)ATP對(duì)照組(噪聲)和無(wú)化合物對(duì)照組(信號(hào))8.(噪聲)一空白列的孔容納10jul在DMSO中1:5稀釋的化合物、80nl磷酸化緩沖液(負(fù)ATP)和30plFAKcd溶液。9.(信號(hào))對(duì)照孔容納10|Lil在激酶磷酸化緩沖液中l(wèi):5稀釋的DMSO(負(fù)化合物)、80jil的75[xMATP和30pl的1:1000FAKcd酶。10.將反應(yīng)于室溫溫育15分鐘，同時(shí)用板搖動(dòng)器輕輕搖動(dòng)。11.通過(guò)吸出反應(yīng)混合物來(lái)終止反應(yīng)，并用洗滌緩沖液洗滌3次。12.將磷-酪氨酸HRP-共軛的(pY20HRP)抗體在封閉緩沖液(blockingbuffer)中稀釋到0.250pg/ml(1:1000的原料)。每孔分配100pl，并于25。C邊搖動(dòng)邊溫育30分鐘。13.吸出上清液，并用洗滌緩沖液將板洗滌3次。14.于室溫加入100jli1/孑L的TMB;容液以啟動(dòng)彩色顯影(colordevelopment^在約15-30秒之后通過(guò)向每孔加入100(il0.09MH2S04來(lái)終止彩色顯影。15.通過(guò)在BioRad微板讀數(shù)器或能于OD450讀數(shù)的微板讀數(shù)器上測(cè)量450nm時(shí)的吸收來(lái)將信號(hào)量化。16.對(duì)酪氨酸激酶活性的抑制將導(dǎo)致降低的吸收信號(hào)。信號(hào)通常為0.8-1.0OD單位。該值報(bào)道為IC5Q,pM濃度?；贔AK可誘導(dǎo)的細(xì)胞的ELISA:最終方案材料Reacti-Bind羊抗兔(GoatAnti-Rabbit)板96-孑L(PierceProduct#15135ZZ@11500USD)FAKpY397兔多克隆抗體(Biosource#44624@315.00USD)ChromePureRabbitIgG，全分子(JacksonLaboratories#001-000-003@60/25mgUSD)UBIaFAK克隆2A7鼠單克隆抗體(Upstate糾5-182@289.00USD)過(guò)氧化物酶-共軛的AffiniPure羊抗鼠(GoatAnti-Mouse)IgG(JacksonLabs#115-035-146@95/1.5mlUSD)SuperBlockTBS(PierceProduct#37535ZZ@99USD)牛血清蛋白(Sigma#A-9647@117.95/100gUSD)TMB過(guò)氧化物酶底物(OncogeneResearchProducts#CL07-100ml@40.00USD)Na3V04原釩酸鈉(Sigma#S6508@43.95/50gUSD)MTT底物(Sigma#M-2128@25.95/500mgUSD)生長(zhǎng)培養(yǎng)基DMEM+10%FBS,P/S,Glu，750pg/mlZeocin和50pg/mlHygromycin(ZeocinInVi加gen#R250-05@725USD和HygromyconInVitrogen#R220-05@150USD)MifepristoneInVitrogen#HI10-01@125USD無(wú)CompleteTMEDTA的蛋白酶抑制劑小球BoehringerMannheim#1873580用于激酶依賴性phosphoFAKY397的選擇性的基于FAK細(xì)胞的方案步驟開發(fā)了用于篩選鑒定酪氨酸激酶特異性抑制劑的化學(xué)物質(zhì)的ELISA形式的基于可誘導(dǎo)FAK細(xì)胞的分析方法。所述基于細(xì)胞的分析方法利用GeneSwitchTM系統(tǒng)(InVitrogen)的機(jī)理來(lái)外因地控制FAK的表達(dá)和磷酸化以及在殘基Y397處的激酶依賴性自磷酸化位點(diǎn)。于Y397處抑制激酶依賴性自磷酸化造成在OD450處的降低的吸收信號(hào)。該信號(hào)通常為0.9到1.5OD450單位，且噪聲在0.08到0.1OD450單位的范圍內(nèi)。該值報(bào)道為IC50，pM濃度。在第1天，A431'FAKwt在T175燒瓶?jī)?nèi)生長(zhǎng)。在進(jìn)行FAK細(xì)胞畫分析之前的那天，將A431.FAKwt細(xì)胞接種在96-孔U-底板上的生長(zhǎng)培養(yǎng)基中。使細(xì)胞于37。C、5。/。C02靜置6到小時(shí)，然后進(jìn)行FAK誘導(dǎo)。制備在100%乙醇內(nèi)的10jiM美服培酮(Mifepristone)原料溶液。然后將原料溶液在生長(zhǎng)培養(yǎng)基中稀釋到10X最終濃度。將10pl這種稀釋液(最終濃度為0.1nM美服培酮)加入到每個(gè)孔中。使細(xì)胞于37°C、5%C02靜置過(guò)夜(12到16小時(shí))。另外，制備沒(méi)有美服培酮誘導(dǎo)的FAK表達(dá)和磷酸化的對(duì)照孔。在第2天，用在SuperBlockTBS緩沖液中制備的3.5pg/ml的磷酸化特異性FAKpY397多克隆抗體來(lái)涂覆羊抗兔(GoatAnti-Rabbit)板，并使該板在板搖動(dòng)器上于室溫?fù)u動(dòng)2小時(shí)。任選地，對(duì)照孔可用在SuperBlockTBS中制備的3.5lag/ml對(duì)照Capture抗體(WholeRabbitIgGmolecules)涂覆。使用緩沖液洗掉過(guò)量的FAKpY397抗體，共進(jìn)行3次。在搖動(dòng)器上，用200pl/孔的3。/。BSA/0.5。/。Tween封閉緩沖液將Anti-FAKpY397涂覆的板于室溫封閉1小時(shí)。當(dāng)板封閉時(shí)，制備在100%DMSO中的5mM的化合物原料溶液。然后將原料溶液在100%DMSO中逐級(jí)稀釋到100X最終濃度。使用該100X溶液，于生長(zhǎng)培養(yǎng)基中進(jìn)行1:10的稀釋，于37。C和5%C02將10pl的合適的化合物稀釋液轉(zhuǎn)移到含有FAK誘導(dǎo)的或無(wú)誘導(dǎo)的對(duì)照A431細(xì)胞的每個(gè)孔中并保持30分鐘。制備RIPA細(xì)胞溶解緩沖液(每50ml溶液中，50mMTris-HCl，pH7.4,1%NP-40,0.25%Na-脫氧膽酸鹽，150mMNaCl，1mMEDTA,1mMNa3V04,1mMNaF和一個(gè)無(wú)CompleteTMEDTA蛋白酶抑制劑小球)。在30分鐘的化合物處理結(jié)束時(shí)，使用TBS-T洗滌緩沖液將化合物洗滌3次。將細(xì)胞用100ili1/孔的RIPA緩沖液溶解。對(duì)經(jīng)涂覆的板，去除緩沖液，并用TBS-T洗滌緩沖液洗滌3次。使用96-孔自動(dòng)微分配器，將100pl全細(xì)胞溶解物(來(lái)自步驟6)轉(zhuǎn)移到經(jīng)羊抗兔FAKpY397涂覆的板上，以俘獲phosphoFAKY397蛋白。于室溫?fù)u動(dòng)2小時(shí)。使用TBS-T洗滌緩沖液洗掉未結(jié)合的蛋白質(zhì)，進(jìn)行3次。在3%BSA/0.5°/。Tween封閉緩沖液中制備0,5pig/ml(1:2000稀釋)的UBIaFAK檢測(cè)抗體。每孔份配100(ilUBIaFAK溶液，并于室溫?fù)u動(dòng)30分鐘。使用TBS-T洗滌緩沖液洗掉過(guò)量的UBIaFAK抗體，進(jìn)行3次。制備0.08ng/ml(1:5000稀釋)的二級(jí)抗鼠過(guò)氧化物酶(Anti-2MHRP)共軛抗體。每孔分配100|nl的Anti-2MHRP溶液，并于室溫?fù)u動(dòng)30分鐘。使用TBS-T洗滌緩沖液洗掉過(guò)量的Anti-2MHRP抗體，進(jìn)行3次。每孔加入100pl室溫的TMB底物(substrate)溶液以進(jìn)行彩色顯影。用每孔100plTMB終止溶液(0.09M112804)終止TMB反應(yīng)，并通過(guò)在BioRad微板讀數(shù)器上測(cè)量450nm處的吸收來(lái)量化信_(tái)弓—其它FAK細(xì)胞分析方法通過(guò)由WO2004/027018引用而并入本文。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，正如激酶分析所測(cè)定的(例如，如本文所述般)，本發(fā)明化合物具有低于500nM的試管內(nèi)活性。優(yōu)選，化合物在激酶分析中具有低于25nM的IC5o，更優(yōu)選低于10nM。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，化合物在基于FAK細(xì)胞的分析(例如，如本文所述者)中顯示低于1pM的IC5o,更優(yōu)選低于100nM，最優(yōu)選低于25nM。本發(fā)明化合物(以下稱為"活性化合物")可以受能將該化合物遞送到作用位點(diǎn)的任何方法的影響。這些方法包括口服途徑、十二指腸內(nèi)途徑、腸胃外注射(包括靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、血管內(nèi)或輸注)、局部和直腸使用。所施用的活性化合物的量將取決于待治療的受試者、病癥或疾病狀態(tài)的嚴(yán)重性、施用途徑、化合物的性質(zhì)和處方醫(yī)生的判斷。然而，有效劑量在約0.001到約100mg/kg體重/天之間，優(yōu)選約1到約35mg/kg/天，以單一劑量或分開的劑量。對(duì)于70kg的人，該量為約0.05到約7g/天，優(yōu)選約0.2到約2.5g/天。在某些情況中，低于上述范圍下限的劑量水平可能是更合適的，而在其它情況中可采用更大的劑量而不會(huì)引起任何有害的副作用，條件是更大的劑量首先被分為若干較小的劑量而在整天內(nèi)施用。89活性化合物可作為單一療法應(yīng)用，或可包含一種或多種其它抗腫瘤物質(zhì)，例如選自以下的那些，例如，有絲分裂抑制劑，例如長(zhǎng)春石威(vinblastine);烷基化試劑，例如順鉑、卡鉑和環(huán)磷酰胺；抗代謝物，例如5-氟尿嘧啶、胞嘧啶阿拉伯糖苷和羥基脲，或者，例如，在歐洲申請(qǐng)239362中才皮露的優(yōu)選抗代謝物之一，如N-(5-[N-(3,4-二氫-2-曱基—4-氧代喹唑啉-6-基甲基)-N-曱基氨基]-2-噻吩酰基)-L-谷氨酸；生長(zhǎng)因子抑制劑；細(xì)胞周期抑制劑；嵌入抗生素，例如阿霉素和博萊霉素；酶，例如干擾素；以及抗激素，例如抗雌激素，如Nolvadex(他莫西芬)，或者，例如抗雄激素，如Casodex(4'-氰基-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基-3'-(三氟甲基)丙酰苯胺)。這種聯(lián)合治療可通過(guò)所述治療的獨(dú)立組分的同時(shí)、依次或獨(dú)立力良用來(lái)實(shí)現(xiàn)。藥物組合物可為例如適合口服施用的形式，如片劑、膠嚢、丸劑、粉末劑、持續(xù)釋放制劑、溶液劑、懸浮劑；適合腸胃外注射的形式，如無(wú)菌溶液、懸浮劑或乳液劑；適合局部施用的形式，如油膏劑或乳膏劑；或者適合直腸施用的形式，如栓劑。藥物組合物可為適合精確劑量的單次施用的單位劑量形式。藥物組合物將包含常規(guī)的藥物載體或賦形劑及作為活性成分的根據(jù)本發(fā)明的化合物。另外，其可包含其它醫(yī)藥劑或藥物劑、載體、輔藥等。示例性的腸胃外施用形式包括活性化合物在無(wú)菌水性溶液中的溶液或懸浮液，例如在丙二醇水溶液或右旋糖溶液中。這種劑型可才艮據(jù)需要進(jìn)行適當(dāng)緩沖。合適的藥物載體包括惰性稀釋劑或填料、水和多種有機(jī)溶劑。藥物組合物可根據(jù)需要含有其它成分，如香料、粘合劑、賦形劑等。因此，對(duì)于口服施用，含有多種賦形劑如檸檬酸的片劑可與各種崩解劑如淀粉、藻酸和某些復(fù)雜硅酸鹽及粘合劑如蔗糖、明膠和阿拉伯樹膠一起施用。另外，潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和滑石經(jīng)常可用于壓片用途。類似形式的固體組合物還可作為軟和硬填充的明膠膠嚢使用。因此，優(yōu)選的材料包括乳糖或奶糖(milksugar)和高分子量聚乙二醇。當(dāng)希望使用水性懸浮液或酏劑用于口服施用時(shí)，其中的活性化合物可與各種甜味劑或香味劑、著色物質(zhì)或染料、以及(如果需要)乳化劑或懸浮劑、連同稀釋劑(如水、乙醇、丙二醇、甘油或其組合)一起混合。制備具有特定量活性化合物的各種藥物組合物的方法是已知的，或者對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見的。例如，參見Remington'sDl"q*t-vn八a，，+,/"r1C!*",onA^"r八l,"D，iV\11cl"*,rr^"^i"v**vi"K\om、7n。+Of*"Doi^P，15版(1975)。下面提供的實(shí)施例和制備進(jìn)一步舉例說(shuō)明和例示了本發(fā)明的化合物和該化合物的制備方法。應(yīng)理解本發(fā)明的范圍不以任何方式受限于后面的實(shí)施例和制備。在后面的實(shí)施例中，除非另外指明，具有單個(gè)手性中心的分子作為其外消旋混合物存在。除非另外指明，那些具有兩個(gè)或更多個(gè)手性中心的分子作為非對(duì)映體的外消旋混合物存在。單個(gè)對(duì)映體/非對(duì)映體可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法獲得。本文引用的所有專利、申請(qǐng)、公開出版物、實(shí)驗(yàn)方法、文獻(xiàn)和其它材料均通過(guò)引用以其整體并入本文。實(shí)施例一般方法HPLC:當(dāng)HPLC色譜涉及下面的制備和實(shí)施例時(shí)，除非另外指明，所使用的一4殳條件如下所述。所用的柱是150mm距離和4.6mm內(nèi)徑的ZORBAXRXC18柱(HewlettPackard制造)。樣品在HewlettPackard-1100系統(tǒng)中運(yùn)行。使用梯度溶劑法，其中經(jīng)10分鐘運(yùn)行100%乙酸銨/乙酸緩沖液(0.2M)到100%乙腈。然后該系統(tǒng)進(jìn)行洗滌周期，用100%乙腈洗滌1.5分鐘，然后用100%緩沖溶液洗滌3分鐘。在該周期內(nèi)的流速是恒定的3mL/分鐘。連接到嘧啶核心的4為的基團(tuán)通過(guò)下文中所述用于化合物B1-B19的方法制備。生ll1"NT—門—翁Jt田Jt—#JtV\T—田Jt_田S吝脅fe7.處A31V'"■j)jy丄、—\j—■^siz十-、i<十_、—z十、、7—丄、一|<十_、—|"Ah^u/ja*w■*m^w_iui_\j_/A乂,步驟1.制備N-0氰基-苯基)-曱磺酰胺(Bl-l):將3-氨基苯基腈(10g，84.64mmol)在吡啶(160mL)中的溶液冷卻到0°C，并加入曱磺酰氯(8.6mL,74.8mmol)。將反應(yīng)混合物溫暖到25°C，并攪拌約20小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物濃縮，并將得到的殘余物溶解在乙酸乙酯(EtOAc)(250mL)中，用2NHC1(50mL)、鹽水(25mL)洗滌，并用無(wú)水Na2S04干燥。然后將溶液濃縮，以提供作為棕色固體的(B1-1)。產(chǎn)量17.1g。'HNMR(A畫DMSO)5:10.25(s，1H)，7.45畫7.65(m，4H)和3.1(s,3H)。質(zhì)量(M-l)195對(duì)于C8H8N202S的計(jì)算值。步驟2.制備N-(3-氰基-苯基)-N-曱基-曱磺酰胺(Bl-2):千基三乙基氯化銨(BTEAC)(2.44g，10.7mmol)和Bl-l(21g，107.1mmol)在四氫呋喃(THF)(250mL)和40%NaOH溶液(250mL)中的混合物冷卻到10°C，用曱基碘(8.6mL,139.0mmol)處理，并4吏其溫暖到25°C。約20小時(shí)后，蒸餾去除THF，并將濃縮的混合物用二氯曱烷(DCM)(3x200mL)萃取。合并的有機(jī)層用水(IOOmL)、鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮。然后將得到的殘余物通過(guò)通過(guò)柱色譜純化(60-120目硅膠；在己烷中的20%EtOAc作為洗脫溶劑)，以提供作為白色固體的Bl-2。產(chǎn)量20g，89.3%產(chǎn)率。'HNMR(d6-DMSO)S:7.9(s，1H)，7.7-7.84(m，2H),7.52-7.65(m，2H),3.3(s,3H)和3.02(s，3H)。質(zhì)量(M+l)211對(duì)于C9H10N2O2S的計(jì)算值。步驟3.將1-2(20g，95.12mmol)在THF(100mL)和乙酸(400mL)中的溶液充填到Parr反應(yīng)器中。然后將反應(yīng)器的內(nèi)容物用10%Pd/C(10.12g)處理，并在50Psi氬壓力和25。C進(jìn)行4小時(shí)的氬化。將反應(yīng)器的內(nèi)容物通過(guò)Celite⑧床過(guò)濾，并用乙醇(50mL)洗滌。然后將合并的濾液減壓濃縮，得到的殘余物與EtOAc(3x50mL)共沸。將得到的油狀物質(zhì)溶解在EtOAc中，并使其于25。C靜置約20小時(shí)。過(guò)濾收集得到的白色固體，并干燥，以提供作為乙酸鹽的B1。產(chǎn)量15.2g，60%產(chǎn)率。'HNMR(d6-DMSO)S:7.2-7.45(m,4H),4.6-5.65(broad，4H)，3.75(s，2H)，3.2(s，3H)，2.95(s，3H)和1.9(s，3H)。質(zhì)量(M+l)215對(duì)于C9H14N202S的計(jì)算值。HPLC純度99.1%。制備N-(3-氨基曱基-p比嗪-2-基VN-曱基-曱磺酰胺乙酸鹽(B2):步驟1.制備N-(3-氰基-吡。秦-2-基)-N-曱基-甲磺酰胺(B2-l):將氯吡。秦-2-曱腈(4.2g，30.21mmol)在乙腈(200mL)中的溶液于25。C依次用Cs2C03(13.7831g，42.293mmol)和N-甲基-曱磺酰胺(3.957g，36.25mmol)處理。然后將混合物加熱到8(TC。約20小時(shí)后，將混合物冷卻到25并過(guò)濾。固體用EtOAc(3x25mL)洗滌，將合并的濾液濃縮。得到的殘余物用水(50mL)處理，并用EtOAc(3x75mL)萃取。合并的有機(jī)層用水(50mL)、鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮。得到的殘余物通過(guò)柱色譜純化(100-200目硅膠；在石油醚中的40%EtOAc作為洗脫溶劑)，以提供作為淺棕色液體的B2-l。產(chǎn)量4.7g,73.43%產(chǎn)率。HNMR(CDC13)5:8.92(d,2H)，3.4(s，3H)和3.25(s,3H)。質(zhì)量(M+1)213對(duì)于C7H8N402S的計(jì)算值。(注:該產(chǎn)品含有作為雜質(zhì)的未反應(yīng)N-曱磺酰胺)。該產(chǎn)品無(wú)需進(jìn)一步純化即可在下述步驟中用于制備B2。步驟2.將在Parr反應(yīng)器中的B2-l(5.345g，23.21mmol)在2N曱醇麗3(566.7mL)中的懸浮液用10%Pd/C(395mg，3.78mmol)處理，并將反應(yīng)器的內(nèi)容物于45Psi氫壓力和25。C氫化3小時(shí)。然后將反應(yīng)器的內(nèi)容物通過(guò)Celite⑧床過(guò)濾，用曱醇(MeOH)洗滌并濃縮。得到的殘余物用EtOAc(25mL)和乙酸(1.5g)處理，于25。C攪拌并濃縮。得到的殘余物用EtOAc(100mL)處理，并使其于25。C靜置約20小時(shí)。收集得到的固體，用EtOAc洗滌并干燥，以提供B2。產(chǎn)量3.5g,64.3%產(chǎn)率。IR(cm-1):3453，3222，2937,3859，1641，1560，1405，1340和1155。'HNMR(d6-DMSO)5:8.7(s，1H)，8.5(s，1H)，5.3-5.8(broad，2H)，4.0(s，2H)，3.2(s,311)，3.12(s,3H)和1.84(s，3H)。質(zhì)量(M+l)217對(duì)C7H12N402S的計(jì)算值。制備N-(2-氨基甲基-苯基VN-甲基-曱磺酰胺乙酸鹽(B3):步驟1.制備N-(2-氰基-苯基)-N-二曱磺酰胺(B3-l):于25。C將2-氨基苯基腈(IOg,8.46mmol)在p比咬(250mL)中的溶液經(jīng)30分鐘用甲^黃酰氯(21.33g，18.62mmol)以滴加方式處理。然后將反應(yīng)混合物于25。C攪拌約20小時(shí)并濃縮。將得到的殘余物溶解在EtOAc(200mL),用2NHC1(200mL)和鹽水(30mL)洗滌，并經(jīng)無(wú)水辟b酸鈉干燥。然后將溶液濃縮，以提供作為黃色固體的B3-l。產(chǎn)量20.7g，89%產(chǎn)率。！HNMR(d6-DMSO)5:8.06(d，1H)，7.82畫7.85(m，2H),7.7-7.75(m,1H)，3.62(s,6H)。步驟2.制備N-(2-氰基-苯基)-N-曱基-曱磺酰胺(B3-2):于25°C將B3-l(4g,1.45mmol)在THF(30mL)中的溶液用40%NaOH溶液(30mL)和BTEAC(0.331g，0.145mmol)以滴加方式處理，并劇烈攪拌30分鐘。然后將混合物用曱基碘(2.48g,1.7mmol)處理，并于25。C攪拌約20小時(shí)。減壓去除THF,并將混合物用DCM(3x50mL)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮，以提供作為淺黃色固體的B3-2。產(chǎn)量3g，96%產(chǎn)率。1HNMR(CDC13)5:7,62-7.8(m,2H)，7.55-7.56(m，1H)，7.4-7.52(m，1H),3.4(s，3H)和3.15(s,3H)。質(zhì)量(M-l)209對(duì)C9H1QN202S的計(jì)算值。該產(chǎn)物無(wú)需進(jìn)一步純化即可在下述步驟中用于制備B3。步驟3.將B3-2(2g,9.5mmol)在乙酸(IOOmL)和THF(25mL)混合物中的溶液裝填到Parr搖動(dòng)器中。將反應(yīng)器的內(nèi)容物用10%Pd/C(1.01g)處理，并于60Psi氬壓力和25。C氪化3.5小時(shí)。然后將反應(yīng)器的內(nèi)容物通過(guò)Celite⑧床過(guò)濾，并用MeOH(20mL)洗滌。然后將合并的濾液濃縮。得到的殘余物與曱苯(2x20mL)和EtOAc(20mL)共沸，并真空干燥，以提供作為白色固體的B3。產(chǎn)量1.9g，95%產(chǎn)率。'HNMR(d6-DMSO)S:7.5-7.62(m,1H)，7.25-7.5(m，3H),3.92-5.6(broad,3H)，3.8(s,2H)，3.16(s,3H)，3.04(s，3H)和1.9(s，2H)。質(zhì)量(M+l)215對(duì)C9H14N202S的計(jì)算值。HPLC純度98.8%。制備N-(2-氨基曱基-處啶-3-基)-;^-甲基-曱磺酰胺乙酸鹽(B4):步驟1.制備6-氯-吡啶-3-胺(B4-l):將2-氯-5-賄基吡啶(30g,189mmol)在MeOH(600mL)中的溶液裝填到Parr反應(yīng)器中。將反應(yīng)器的內(nèi)容物用雷尼鎳(2g)處理，并于60Psi氫壓力和25。C氫化16小時(shí)。然后將反應(yīng)器的內(nèi)容物通過(guò)Celite⑧床過(guò)濾，并用MeOH(100mL)洗滌。將合并的濾液濃縮，并將得到的殘余物通過(guò)柱色譜純化(60-120目硅膠柱；在CHCl3中的10%MeOH作為洗脫溶劑)，以提供作為淺黃色固體的B4-1。產(chǎn)量19g，78%產(chǎn)率。iHNMR(CDC13)S:7.85(d,1H)，7.1(d,1H)，6.95(dd，1H)和3.52-3.98(broads，2H)。步驟2.制備N-(6-氯-吡啶-3-基)-曱磺酰胺(B4-2):于101:將84-1(38g,295.7mmol)和吡咬(28g，354mm)在DCM(874mL)中的溶液經(jīng)30分鐘用曱磺酰氯(37.2g，325mmol)以滴加方式處理。使反應(yīng)混合物溫暖到25°C,并于25。C攪拌20小時(shí)。然后將混合物用DCM(300mL)處理，并用水(1500mL)和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮。得到的殘余物用石油醚(80mL)洗滌，過(guò)濾并干燥，以提供作為米色固體的B4-2。產(chǎn)量36g，60%產(chǎn)率。！HNMR(d6-DMSO)S:10.12(s,1H)，8.22(d，1H)，7.65(dd,1H),7.46(d,1H)和3.08(s,3H)。步驟3.制備N-(6-氯-吡啶-3-基)-N-曱基-曱磺酰胺(B4-3):于0°C將B4-2(13g，62.8mmol)、BTEAC(1.42g，6.2mmol)和40%NaOH水溶液(l17mL)在THF(117mL)中的溶液經(jīng)30分鐘用甲基硪(10.6g，75.3mmol)以滴加方式處理。4吏反應(yīng)混合物溫暖到25°C,并繼續(xù)攪拌3小時(shí)。然后將混合物用THF(100mL)處理，并收集得到的有機(jī)層。水層用EtOAc(2x100mL)萃取，且合并的有機(jī)層用1NNaOH和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮。然后將得到的殘余物用石油醚研磨，以提供作為淺黃色固體的B4-3。產(chǎn)量12g，86%產(chǎn)率。HNMR(CDC13)S:8.4(d,1H)，7.72(dd,1H)，7.35(d,1H),3.38(s,3H)和2.88(s，3H)。質(zhì)量(M+l)221對(duì)C7H9C1N202S的計(jì)算值。步驟4.制備N-(6-氯-l-羥基-吡啶-3-基)-N-曱基-曱磺酰胺(B4-4):將B4-3(15g,68.1mmol)在DCM(172mL)中的溶液冷卻到0。C，并經(jīng)10分鐘用77。/。間-氯過(guò)氧苯曱酸(MCPBA)(27.9g,124mm)在DCM(200mL)中的溶液緩慢處理。對(duì)加入的速率進(jìn)行控制一式反應(yīng)混合物的溫度不會(huì)超過(guò)3到5°C。使反應(yīng)混合物溫暖到25。C并于25。C攪拌20小時(shí)。然后將混合物冷卻到(TC并用1NNaOH(300mL)處理。收集得到的有機(jī)層，并用INNaOH(100mL)和10%亞碌^酸鈉(100mL)洗滌。然后將有機(jī)層用無(wú)水Na2S04洗滌并濃縮，以提供作為白色結(jié)晶固體的B4-4。產(chǎn)量8g，49%產(chǎn)率。'HNMR(d6-DMSO)5:8.55(s，1H),7.85(d，1H)，7.46(dd，1H)，3.26(s,3H)和3.1(s，3H)。質(zhì)量(M+l)237對(duì)C7HnClN203S的計(jì)算值。步驟5.制備^(6-氯-2-氰基-吡啶-3-基)-^曱基-曱磺酰胺(84-5):將硫酸二曱酯(3.2mL)冷卻到0°C，并經(jīng)3小時(shí)用B4-4(8g，33.6mmol)以分批方式處理。使得到的懸浮液溫暖到25°C,并于25。C保持16小時(shí)。然后將得到的膠狀塊體(gummymass)用乙醚洗滌。將得到的白色殘余物溶解在水(37.6mL)中，并于l(TC經(jīng)30分鐘逐滴加入到氫化鈉水溶液(6.5g,134.4mm)中。使反應(yīng)混合物溫暖到25°C，并將其于25TM呆持16小時(shí)。收集得到的棕色固體，并將其溶解在EtOAc(200mL)中。然后用水(500mL)和鹽水洗滌無(wú)水溶液，并經(jīng)無(wú)水」琉酸鈉干燥。將有機(jī)溶液濃縮，并將得到的殘余物通過(guò)柱色譜純化(硅膠；在CHC13中的10%MeOH作為洗脫溶劑)，以提供作為白色固體的B4-5。產(chǎn)量2.5g,30%產(chǎn)率。'HNMR(d6-DMSO)3:8.38(d，1H),8.02(d，1H)，3.3(s,3H)和3.28(s，3H)。步驟6.將B4-5(2.5g，10.2mmol)在THF(80mL)和乙酸(200mL)混合物中的溶液裝填到Parr反應(yīng)器中。然后將Parr反應(yīng)器的內(nèi)容物用Pd/C(2.4g，22.4mmol)處理，并于60Psi氬壓力和25。C氬化16小時(shí)。反應(yīng)器的內(nèi)容物通過(guò)Celite⑧床過(guò)濾，并用MeOH(100mL)洗滌。將合并的有機(jī)濾液濃縮，并使得到的殘余物與EtOAc(2x50mL)共沸。收集得到的固體并干燥，以提供作為米色固體的B4。產(chǎn)量2.0g,95%產(chǎn)率。IR(cm-1):3438,3245，2994,2601,1590，1467,1328,1151和1047。1HNMR(d6-DMSO)5:8.65(d,1H)，8.25-8.55(broads，2H),8.15(d，1H),7.5-7.7(m，1H),4.0-4.42(s,2H)，3.25(s，3H)和3.14(s，3H)。質(zhì)量(M+l)216對(duì)C8H13N302S的計(jì)算值。制備N-(3-氨基曱基-他啶-2-基)-N-曱基-甲磺酰胺乙酸鹽〖B5):步驟1.制備N-(3-氰基-吡啶-2-基)-N-曱基-曱磺酰胺(B5-l):于25。C將2-氯-3-氰基-吡啶(10g，72.4mmol)在乙腈(200mL)中的溶液用N-曱基隱曱磺酰胺(14g，128.2mmol)和Cs2C03(33g，101.2mmol)處理。將反應(yīng)混合物緩慢加熱到80°C，并且于80。C保持8小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻到25C,通過(guò)Celite⑧床過(guò)濾并濃縮。得到的殘余物用水(300mL)處理，并用EtOAc(3x200mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，用碳處理并過(guò)濾。然后將濾液濃縮，并將得到的殘余物用乙醚(IOOmL)研磨。收集得到的固體并干燥，以提供作為米色固體的B5-l。產(chǎn)量7g，46%產(chǎn)率。iHNMR(CDC13)5:8.6-8.72(m，1H)，8.02-8.12(d，1H)，7.3-7.45(m，1H)，3.4(s，3H)和3,2(s,3H)。質(zhì)量(M+l)212對(duì)C8H9N302S的計(jì)算值。HPLC純度99.9%。步驟2.將B5-l(10g，47.3mmol)在乙醇中的溶液充填到Parr反應(yīng)器中，并將反應(yīng)器的內(nèi)容物用300mL在乙醇中的2M氨溶液和5%Pd/C(1.2g)處理。然后將反應(yīng)器的內(nèi)容物于60Psi氫壓力和37。C氫化3小時(shí)，然后于30。C氬化20小時(shí)。反應(yīng)器的內(nèi)容物通過(guò)Celite⑧床過(guò)濾并濃縮。將得到的殘余物用EtOAc處理，冷卻到20°C,并用乙酸(10mL)處理。然后將混合物攪拌10分鐘并濃縮。將得到的殘余物溶解于在玻璃燒瓶中的EtOAc(150mL)。然后刮擦燒瓶的壁，然后開始形成白色固體。收集固體，并用EtOAc洗滌，然后用石油醚洗滌。然后將固體干燥，以提供B5。產(chǎn)量11g，85%產(chǎn)率。1HNMR(CDC13)5:8.3-8.5(m，1H),8.04(d,1H)，7.4-7.55(m,1H),6.02-7.15(broad,3H)，3.85(s,2H)，3.14(d,6H)，1.9(s，3H)。質(zhì)量(M+l)216對(duì)C8H13N302S的計(jì)算值。制備N-(2-氨基曱基-苯基)-N-曱基-甲磺酰胺乙酸鹽〖B6):步驟1.制備N-(2-氰基-苯基)-N-二曱磺酰胺(B6-l):于25。C經(jīng)30分鐘將2-氨基苯基腈(10g，8.46mmol)在吡啶(250mL)的溶液用曱磺酰氯(21.33g，18.62mmol)以滴加方式處理。然后于25。C將反應(yīng)混合物攪拌20小時(shí)并濃縮。將得到的殘余物溶解在EtOAc(200mL)中，并用2NHC1(200mL)和鹽水(30mL)洗滌。將;容液經(jīng)無(wú)水辟b酸鈉干燥并濃縮，以提供作為黃色固體的B6-l。產(chǎn)量20.7g，89%產(chǎn)率。!HNMR(d6-DMSO):S8.06(d,1H)，7.82-7.85(m，2H)，7.7-7,75(m，1H)，3.62(s，6H)。該產(chǎn)品無(wú)需進(jìn)一步純化即可在下文所述步驟中用于制備B6-2。步驟2.制備N-(2-氰基-苯基)-N-曱基-曱磺酰胺(B6-2):于25°C將B6-l(4g，1.45mmol)在THF(30mL)中的溶液用40%NaOH(30mL)和BTEAC(0.331g，0.145mmol)處理，并劇烈攪拌30分鐘。然后將混合物用曱基碘(2.48g,1.7mmol)處理，并于25。C攪拌20小時(shí)。減壓去除THF，并將濃縮的混合物用DCM(3x50m)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮，以提供作為淺黃色固體的B6-2。產(chǎn)量3g,96%產(chǎn)率。！HNMR(CDC13):S7.62-7.8(m，2H)，7.55-7.56(m，1H),7.4-7.52(m，1H),3.4(s，3H)和3.15(s,3H)。質(zhì)量(M-l)209對(duì)C9Hu)N202S的計(jì)算值。該產(chǎn)品無(wú)需進(jìn)一步純化即可在下文所述步驟中用于制備B6。步驟3.將B6-2(2g，9.5mmol)在乙酸(IOOmL)和THF(25mL)混合物中的溶液裝填到Parr反應(yīng)器中。將反應(yīng)器的內(nèi)容物用Pd/C(1.01g)處理，并于60Psi氫壓力和25。C氫化3.5小時(shí)。然后將混合物通過(guò)Celite⑧床過(guò)濾，并用曱醇(20mL)處理。將合并的濾液濃縮，并將得到的殘余物與曱苯(2x20mL)共沸，然后與EtOAc(20mL)共沸。然后將殘余物減壓干燥，以提供作為白色固體的B6。產(chǎn)量1.9g，95%產(chǎn)率。'HNMR(d6-DMSO):57.5-7.62(m,1H)，7.25-7.5(m,3H),3.92-5.6(broad,3H),3.8(s,2H)，3.16(s，3H),3.04(s，3H)和1.9(s,2H)。質(zhì)量(M+l)215對(duì)C9H!4N202S的計(jì)算值。HPLC純度98.8%。制備N-(2-氨基曱基-苯基V甲磺酰胺乙酸鹽(B7):步驟1.制備N-(2-氰基-苯基)-曱磺酰胺(B7-l):將B6-l(4g，14.8mmol)在THF(29.26mL)中的溶液用40%NaOH水溶液(29.26mL)和BTEAC(0.331g,1.45mmol)處理，并于25。C攪拌20小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物濃縮，并將得到的殘余物用水(100mL)稀釋，并用6NHC1(30mL)中和。將混合物用DCM(200mL)萃取，且將有機(jī)層用水(150mL)和鹽水洗滌。然后將有機(jī)溶液經(jīng)無(wú)水硫酸鈉千燥并濃縮，以提供作為白色固體的B7-l。產(chǎn)量2.8g,92%產(chǎn)率。'HNMR(CDC13):S7.7-7.76(m，1H)，7.6-7.65(m,1H)，6.8-6.98(broad，1H)和3.14(s，3H)。質(zhì)量(M-l)195對(duì)CsH8N202S的計(jì)算值。步驟2.將B7-l(2g，10.19mmol)在THF(133mL)和乙酸(250mL)混合物中的溶液裝填到Parr反應(yīng)器中。然后將反應(yīng)器的內(nèi)容物用10%99Pd/C(2g)處理，并于60Psi氫壓力和25。C氫化4小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過(guò)Celite⑧床過(guò)濾并濃縮。將得到的殘余物用曱苯(20mL)稀釋并濃縮。然后將得到的殘余物用EtOAc(20mL)稀釋并濃縮，以提供作為白色固體的B7。產(chǎn)量2g，98%產(chǎn)率。iHNMR(d6-DMSO):57.32-8.6(broad，4H)，7.25-7.32(m，1H)，7.1-7.32(m,2H),6.82(t,1H)，3.9(s,2H)，2.85(s，3H)和1.9(s，3H)。質(zhì)量(M+l)201對(duì)C8H12N202S的計(jì)算值。HPLC純度98.9%。制備N-(2-氨基甲基-3-曱基-苯基V曱磺酰胺乙酸鹽(B8):步驟1.制備N-(2-氰基-3-曱基-苯基)-N-二曱磺酰胺(B8-l):將2-氨基-6-曱基苯基腈(35g，265.5mmol)在吡啶(600mL)中的溶液冷卻到約(TC到-5。C，并用曱磺酰氯(30mL，397.71mmol)緩慢處理10分鐘。使反應(yīng)混合物溫暖到25°C，并于25。C攪拌20小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，并將得到的殘余物用EtOAc(600mL)稀釋。然后將有機(jī)溶液用水(IOOmL)、2NHC1(100mL)和飽和鹽水(100mL)洗滌。然后將有機(jī)溶液經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮，以提供作為二-和單-單曱磺?；a(chǎn)物的混合物的B8-l。產(chǎn)量49g。該產(chǎn)物無(wú)需進(jìn)一步處理即可在下文所述步驟中用于制備B8-2。步驟2.制備N-(2-氰基-3-曱基-苯基)-曱磺酰胺(B8-2):于25。C將B8-l(35g，166.6mmol)在THF(300mL)中的溶液用40%NaOH水溶液(300mL)和BTEAC(1.84g,8.09mmol)處理并攪拌1小時(shí)。減壓去除THF,并將濃縮的混合物用DCM(500mL)萃取。將水層用2NHC1酸化，并用DCM(250mL)萃取。將合并的有機(jī)層用水(IOOmL)和鹽水(50mL)洗滌。然后將有機(jī)溶液經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮。得到的殘余物通過(guò)柱色譜純化(60-120目硅膠；在CHC13中的3%MeOH作為洗脫溶劑)，以提供作為棕色固體的B8_2。產(chǎn)量24g。1HNMR(d6-DMSO):59.98(s,1H),7.6(t，1H)，7.26-7.4(m,2H),3.1(s,3H),2.5(s，3H)。質(zhì)量(M-l)209對(duì)C9H1()N202S的計(jì)算值。步驟3.將B8隱2(10g,47.6mmol)在乙酸(75mL)和THF(250mL)中的溶液裝填到Parr反應(yīng)器，并用10%Pd/C(6g)處理。然后將反應(yīng)混合物于50Psi氫壓力和25'C氫化16小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過(guò)Celite⑧床過(guò)濾，并用乙醇(3x20mL)洗滌。將合并的濾液濃縮，并將得到的殘余物與EtOAc(100mL)共蒸餾(co-distilled)。將得到的棕色油溶解在EtOAc(100mL)中，并使其與25。C靜置20小時(shí)。收集得到的白色固體并干燥，以提供B8。產(chǎn)量11g。iHNMR(d6-DMSO):37.65-8.65(broad，3H),7.15(d，1H)，7.05(t，1H),6.68(d,1H)，3.9(s，2H)，2.8(s,3H)，2.26(s，3H)和1.9(s，3H)。質(zhì)量(M+l)215對(duì)C9H14N202S的計(jì)算值。HPLC純度98.6%。制備N-(2-氨基曱基-3-曱基-苯基)-N-曱基-曱磺酰胺乙酸鹽(B9):步驟1.制備N-(2-氰基-3-曱基-苯基)-N-曱基-曱磺酰胺(B9-l):于25。C將B8-l(15g，71.42mmol)在THF(150mL)中的溶液用40%NaOH水溶液(150mL)和BTEAC(1.6g,7.14mmol)處理，并攪拌10分鐘。然后將反應(yīng)混合物冷卻到l(TC,并用甲基碘(5.78mL，85.7mmol)處理。使反應(yīng)混合物溫暖到25°C，并于25。C攪拌20小時(shí)。將反應(yīng)物質(zhì)濃縮，并將得到的殘余物用DCM(600mL)稀釋。然后將有機(jī)溶液用水(100mL)和鹽水(50mL)洗滌。將有機(jī)溶液經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮。然后將得到的殘余物通過(guò)柱色譜純化(60-120目硅膠；2%MeOHinCHC13作為洗脫溶劑)，以提供作為棕色固體的B9-1。產(chǎn)量20g,98%產(chǎn)率。iHNMR(d6-DMSO):S7'65(d，1H),7.56(d，1H),7.45(d,1H)，3.25(s,3H)，3.14(s,3H)和2.5(s,3H)。質(zhì)量(M+l)225對(duì)C1QH12N202S的計(jì)算值。步驟2.將B9-l(10g,47.6mmol)在THF(100mL)和乙酸(300mL)混合物中的溶液裝填到Parr反應(yīng)器中，并用Pd/C(6g)處理。然后將反應(yīng)器的內(nèi)容物于50Psi氫壓力和25。C氫化6小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過(guò)Celite⑧床過(guò)濾，并用乙醇(3x30mL)洗滌。將合并的濾液濃縮，并將得到的殘余物與EtOAc(100mL)共蒸餾。將得到的棕色油倒入EtOAc(100mL)中，并于25。C攪拌16小時(shí)。收集得到的白色固體，用EtOAc(2x25mL)洗滌并干燥，以提供B9。產(chǎn)量11.6g，89%產(chǎn)率。'HNMR(d6-DMSO):S7.15誦7.36(m，3H),4.64-5.45(broad,3H)，3.76(d,2H)，3.15(s，3H)，3.05(s，3H),2.42(s,3H)和1.9(s，3H)。質(zhì)量(M+l)229對(duì)C10H16N2O2S的計(jì)算值。HPLC純度97.4%。制備N-(2-氨基曱基-5-曱基-苯基V曱磺酰胺乙酸鹽(B10):步驟l.制備2-氨基-4-曱基-苯基腈(B10-l):將4-曱基-2-硝基苯基腈(IOg,61.72mmol)在乙醇(200mL)中的溶液裝填到Parr反應(yīng)器中，并用10%Pd/C(1g)處理。然后將反應(yīng)器的內(nèi)容物于50Psi氬壓力和25。C氫化90分鐘。將反應(yīng)混合物通過(guò)Celite⑧床過(guò)濾，并用乙醇洗滌。將合并的濾液濃縮，以提供B10-l。產(chǎn)量8.5g。"HNMR(CDC13):57.28(s，1H),6.5-6.62(m，2H),4.2畫4.42(broad，2H)和2.3(s，3H)。質(zhì)量(M-l)132對(duì)(^811^2的計(jì)算值。該產(chǎn)品無(wú)需進(jìn)一步純化即可在下文所述步驟中用于制備B10-2。步驟2.制備N-(2-氰基-5-甲基-苯基)-曱磺酰胺和N-(2-氰基-5-曱基-苯基)-N-(曱基磺酰基)甲磺酰胺(B10-2):將B10-l(8.5g，64.39mmol)在吡啶(50mL)中的溶液冷卻到0°C，并用曱磺酰氯(8.85g，77.22mmol)經(jīng)15分鐘以滴加方式處理。4吏反應(yīng)混合物溫暖到25°C,并將其于25。C攪拌20小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物濃縮，并將得到的殘余物用2NHC1(50mL)酸化，并用EtOAc(200mL)萃取。將得到的有機(jī)層用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，并經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。然后將有機(jī)層濃縮，以提供作為單和雙曱石黃?；a(chǎn)品的混合物的B10-2。產(chǎn)量9.2g。該產(chǎn)品無(wú)需進(jìn)一步純化即可在下文所述步驟中用于制備B10-3。步驟3.制備N-(2-氰基-5-曱基-苯基)-曱磺酰胺(B10-3):于25°C將B10-2(17g，80.95mmol)在THF(70mL)和40%NaOH溶液(70mL)混合物中的溶液用BTEAC(1.84g,8.09mm)處理，并于25。C攪拌20小時(shí)。減壓去除THF，并將濃縮的混合物用DCM(300mL)萃取。將水層用2NHC1酸化，并用DCM(200mL)萃取。將合并的有機(jī)層用水(100mL)和鹽水(100mL)洗滌，并經(jīng)無(wú)水》琉酸鈉干燥。然后將有機(jī)溶液濃縮，并將得到的殘余物通過(guò)柱色譜純化(60-120目硅膠；在DCM中的30%EtOAc作為洗脫溶劑)，以提供作為淺棕色固體的B10-3。產(chǎn)量16g,97%產(chǎn)率。1HNMR(d6-DMSO):S7.9(d，1H)，7.7(s，1H)，7'55(d，1H)，3.62(s，6H)和2'45(s，3H)。質(zhì)量(M-l)209對(duì)C9H1()N202S的計(jì)算值。步驟4.將B10-3(17g，80.95mmol)在THF(250mL)和乙酸(250mL)混合物中的溶液裝填到Parr反應(yīng)器中，并于25。C用10%Pd/C(8g)處理。然后將反應(yīng)混合物于50Psi氫壓力和25。C氫化4小時(shí)。然后將混合物通過(guò)Celite⑧床過(guò)濾，并用乙醇(3x20mL)洗滌。將合并的濾液濃縮，并將得到的殘余物與EtOAc(2x20mL)共沸。將得到的棕色油倒入EtOAc(50mL)中，并使其于"。C靜置20小時(shí)。收集得到的白色固體并干燥，以提供BIO。產(chǎn)量15.1g,71.2%產(chǎn)率。HNMR(d6-DMSO):S7.62-8.2(broad，3H)，7.02-7.18(m，2H)，6.7(d,1H),3.85(s,2H),2.88(s，3H),2.25(s,3H)和1.9(s,3H)。質(zhì)量(M+l)215對(duì)C9HwN202S的計(jì)算值。HPLC純度99.7%。制備N-(2-氨基曱基-5-曱基-苯基)-N-曱基-曱磺酰胺乙酸鹽〖B11):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula>步驟1.制備N-(2-氰基-5-曱基-苯基)-N-曱基-曱磺酰胺(Bll-l):于25。C將B10-2(10g,47.61mmol)在THF(100mL)和40%NaOH水溶液(IOOmL)的混合物用BTEAC(1.1g，4.7mmol)和曱基碘(8.78g,61.89mmol)處理。然后將反應(yīng)混合物于25。C處理20小時(shí)。減壓去除THF,并將濃縮的混合物用DCM(300mL)萃取。將有機(jī)層用水(IOOmL)和鹽水(50mL)洗滌，并經(jīng)無(wú)水^克酸鈉干燥。然后將有^U容液濃縮，并將得到的殘余物通過(guò)柱色語(yǔ)純化(60-120目硅膠；在CHC13中的10%EtOAc作為洗脫溶劑)，以提供作為椋色固體Bll-l。產(chǎn)量10.3g，96%產(chǎn)率。'HNMR(CDC13):S7.62(d，1H)，7.38(s，1H)，3.38(s，3H)，3.1(s,3H)和2.45(s,3H)。質(zhì)量(M-1)223對(duì)doHuN202S的計(jì)算值。步驟2.將Bll-l(4g，17.85mmol)在乙酸(150mL)中的溶液裝填到Parr反應(yīng)器中，并用Pd/C(2g)處理。然后將反應(yīng)器的內(nèi)容物于50Psi氫壓力和25°C氫化6小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過(guò)Celite⑧床過(guò)濾，并用乙醇(2x20mL)洗滌。將合并的濾液濃縮，并將得到的棕色固體與EtOAc(3x25mL)共沸。將得到的固體倒入EtOAc(25mL)中，并于25。C攪拌20小時(shí)。收集得到的固體并減壓干燥，以提供Bll。產(chǎn)量2.7g，53%產(chǎn)率。'HNMR(d6-DMSO):57.45(d，1H)，7.3(s，1H)，7.2(d，1H),5.04-5.7(broad,2H),3.75-3.92(broad,2H)，3.15(s,3H)，3.05(s，3H),2.3(s,3H)和1.9(s，2H)。質(zhì)量(M+l)229對(duì)C10H6N2O2S的計(jì)算值。HPLC純度97.7%。制備N-(2-氨基曱基-6-曱基-苯基)-N-曱基-曱磺酰胺三氟乙酸鹽(B12):步驟1.制備亞氨基二曱酸二叔丁酯鉀鹽(posstaniumdi-tert-butyliminodicarboxylate)(B12-l):將亞氨基二曱酸二井又丁酯(56g，258mmol)在乙醇(200mL)中的溶液冷卻到15。C,并用KOH(17g)在乙醇(150mL)中的溶液處理30分鐘。4吏反應(yīng)混合物溫暖到25°C，并將其于25。C攪拌4小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物濃縮，并將得到的殘余物用乙醚(300mL)稀釋并攪拌3小時(shí)。收集得到的固體，并立即減壓干燥，以4是供作為白色結(jié)晶固體的B12-l。產(chǎn)量57g，82%產(chǎn)率。'HNMR(d6-DMSO):51.35(s，18H)。質(zhì)量(M-l)216對(duì)C1()H19N04的計(jì)算值。步驟2.制備l-氯曱基-3-曱基-2-硝基-苯(B12-2):將3-(曱基-2-硝基-苯基)-曱醇(12g，71.78mmol)在DCM(500mL)中的溶液冷卻到-5°C,并用二曱基氨基吡啶(DMAP)(11.4g，93.3mm)處理，然后用曱磺酰氯(17.79g，93.3mmol)在DCM中的溶液處理。將反應(yīng)混合物于-5。C攪拌30分鐘。然后使反應(yīng)混合物溫暖到25°C,并將其于25。C攪拌20小時(shí)。將反應(yīng)混合物用DCM(100mL)稀釋，并用INHC1(2x50mL)、飽和NaHC03(2x25mL)和鹽水洗滌。然后將有機(jī)溶液經(jīng)無(wú)水MgS04干燥并濃縮。得到的殘余物通過(guò)柱色譜純化(硅膠柱；在己烷中的15%EtOAc作為洗脫溶劑)，以提供作為淺黃綠色油的B12-2。產(chǎn)量14g，89%產(chǎn)率。'HNMR(CDC13):S7.35-7.46(m,2H)，7.26-7.35(m，1H),4.6(s，2H)禾口2.36(s，3H)。步驟3.制備3-曱基-2-硝基-千基亞氨基二曱酸二叔丁酯(B12-3):將B12-2(14g，75.6mmol)在N-甲基吡咯烷酮(畫P)(135mL)中的溶液冷卻到-5。C,并用B12-l(29.7g,116.4mmol)處理20分鐘。然后將混合物于50。C加熱4小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水(150mL)稀釋，并用EtOAc(4x250mL)萃取。將合并的有機(jī)層用水(300mL)和鹽水洗滌。然后將有機(jī)溶液經(jīng)無(wú)水MgS04干燥并濃縮。將得到的殘余物通過(guò)柱色譜純化(硅膠；在己烷中的20%EtOAc作為洗脫溶劑)，以提供作為米色固體的B12-3。產(chǎn)量21g，76%產(chǎn)率。'HNMR(CDC13):57.35(t,1H),7.1-7.25(m，2H)，4.76(s,2H),2.3(s,3H)和1.42(s，18H)。步驟4.制備2-氨基-3-曱基千基亞氨基二甲酸二叔丁酯(B12-4):將B12-3(20g,54.64mmol)在乙醇(500mL)中的溶液裝填到Parr反應(yīng)器中，并用10%Pd/C(7g)處理。然后將反應(yīng)器的內(nèi)容物于55Psi氫壓力和25。C氫化5小時(shí)。反應(yīng)混合物通過(guò)Celite⑧床過(guò)濾，并濃縮，以才是供作為淺黃綠色油的B12-4(19g)。！HNMR(CDC13):57.1(d,1H)，6.96(d,1H),6.6(t，1H)，4.7(s，2H),4.3-4.5(broad，2H)，2,15(s，3H)和1.45(s,18H)。步驟5.制備二BOC3-曱基J-(曱磺酰胺基)千胺(B12-S):將B12-4(20g,59.6mmol)在吡啶(150mL)中的溶液冷卻到0°C，并用曱石黃酰氯(6.15mL，79.4mmol)處理25分鐘。-使混合物溫暖到25°C，并將其于25。C攪拌20小時(shí)。反應(yīng)混合物用EtOAc(300mL)稀釋，并用INHC1溶液洗滌。收集水層，并用EtOAc(100mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌并經(jīng)無(wú)水MgS04干燥。然后將有機(jī)溶液濃縮，并將得到的殘余物倒入石油醚，并攪拌1小時(shí)。收集得到的固體并減壓千燥，以提供作為米色固體的B12-5。產(chǎn)量22g,89%產(chǎn)率。1HNMR(CDC13):S7.9(s，1H)，7.35(d，1H),7.05匿7.25(m，2H),4.9(s，2H)，3.1(s，3H)，2.45(s，3H)和1.45(s，18H)。質(zhì)量(M-l)413對(duì)C,9H3oN206S的計(jì)算值。步驟6.制備二-BOC3-曱基-2-(N-曱基曱烷-2-基磺酰胺基)千胺(B12-6):將B12-5(22g，53.14mmol)在THF(58.6mL)中的溶液冷卻到15°C，并用40。/。NaOH水溶液(58.6mL)處理，然后用BTEAC(1.25g,5.5mm)處理。將混合物攪拌15分鐘，并用曱基碘(4.2mL,67.4mmol)處理20分鐘。使反應(yīng)混合物溫暖到25°C，并將其于25。C攪拌20小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用水(300mL)稀釋，并用DCM(3x200mL)萃取。將合并的有機(jī)層用水(3x400mL)和鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水MgS04干燥并濃縮。將得到的殘余物溶解于在玻璃燒瓶中的石油醚中，并刮擦燒瓶壁以誘導(dǎo)固體形成。收集得到的固體并干燥，以提供作為淺黃色固體的B12-6。產(chǎn)量20g,88%產(chǎn)率。'HNMR(CDC13):57.1-7,25(m，2H)，7.04(d，1H),5.05(d,1H)，4.8(d，1H),3.25(s，3H),3.1(s，3H)，2.36(s,3H)和1.45(s,18H)。步驟7.將B12-6(13g,30.3mmol)在DCM(35mL)中的溶液冷卻到0°C，并用三氟乙酸(TFA)(70mL)處理。使反應(yīng)混合物溫暖到25°C,并將其于25。C攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，并將得到的殘余物與EtOAc(2x100mL)共沸。將得到的殘余物用DCM和戊烷(1:1)的混合物在玻璃燒瓶中稀釋，并刮擦燒瓶壁。將燒瓶的內(nèi)容物攪拌1小時(shí)，收集得到的沉淀物并干燥，以提供作為米色固體的B12。產(chǎn)量9g，87%產(chǎn)率。iHNMR(d6-DMSO):S8.3畫8.45(broad,2H)，7.38-7.5(m，3H),4.2(s,2H)，3.14(s,6H)和2.44(s,3H)。質(zhì)量(M+l)229對(duì)Cu)Hi6N202S的計(jì)算值。HPLC純度97.5%。制備N-(2-氨基曱基-4-曱基-苯基-N-曱基-曱磺酰胺三氟乙酸鹽(B13):步驟1.制備二-BOC-5-曱基-2-硝基千胺(B13-l):將2-氯曱基-4-曱基-l-硝基-苯(20g，107.5mmol)在NMP(140mL)中的溶液冷卻到0。C，并用二叔丁基亞氨基二甲酸鉀(40g,156mmol)處理30分鐘。使反應(yīng)混合物溫暖到25°C，并將其于25。C攪拌20小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用水(150mL)稀釋，并用EtOAc(2x500mL)萃取。將得到的有機(jī)層用水(250mL)和鹽水洗滌，并經(jīng)無(wú)水MgS04干燥。然后將有機(jī)溶液濃縮，并將得到的殘余物通過(guò)柱色譜純化(硅膠；在己烷中的20%EtOAc作為洗脫溶劑)，以提供作為淺黃色固體的B13-l。產(chǎn)量29g，73%產(chǎn)率。'HNMR(CDC13):S7.98(d,1H),7.2(d，1H),7.1(s，1H)，5.15(s，2H)，2.4(s，3H)和1.44(s，18H)。步驟2.制備二畫BOC2-氨基-5-曱基節(jié)胺(B13-2):將B13畫l(29g，79.23mmol)在乙醇(500mL)中的溶液裝填到Parr反應(yīng)器中，并用Pd/C(9g)處理。然后將反應(yīng)器的內(nèi)容物于55Psi氫壓力和25。C氫化2小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過(guò)Celite⑧床過(guò)濾，并濃縮，以提供作為油的B13隱2。產(chǎn)量26g。1HNMR(CDC13):S7.02(s,1H),6.85(d，1H)，6.55(d，1H)4.7(s，2H)，4.02-4.38(broad，2H)，2.22(s,3H)和1.46(s,18H)。步驟3.制備二-BOCS-曱基-2-(曱磺酰胺基)千胺(B13-3):將B13-2(26g,77.38mmol)在吡啶(165mL)中的溶液冷卻到0°C，并經(jīng)過(guò)20分鐘的時(shí)間加入曱磺酰氯(12.18g,106.4mmol)以處理20分鐘。使混合物溫暖到25。C,并將其于25。C攪拌20小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用EtOAc(350mL)稀釋，并用INHC1溶液(2x250mL)洗滌。將得到的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水MgS04干燥并濃縮。將得到的殘余物用石油醚處理并于25。C攪拌1小時(shí)。然后收集得到的固體并減壓干燥，以提供作為淺黃色固體的B13-3。產(chǎn)量23g,71%產(chǎn)率。!HNMR(CDC13):S8.7(s,1H)，7.45(d,1H)，7.1(d，1H),4.72(s,2H)，2.96(s，3H),2.3(s，3H)和1.46(s,18H)。質(zhì)量(M隱l)413對(duì)C19H3。N206S的計(jì)算值。步驟4.制備二-BOC5-曱基-2-(N-曱基曱烷-2-基磺酰胺基)千胺(B13-4):將B13-3(22g,53.14mmol)在THF(70mL)中的溶液冷卻到0°C,并用40。/。NaOH水溶液(70mL)處理，然后用BTEAC(1.5g，6.6mmol)處理。15分鐘后，經(jīng)過(guò)20分鐘的時(shí)間，將混合物用曱基碘(9.51g，67.4mmol)處理。使反應(yīng)混合物溫暖到25°C，并將其于25°C攪拌20小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用DCM(800mL)稀釋。收集有機(jī)層，并用水(2x200mL)和鹽水洗滌，并經(jīng)無(wú)水MgS04干燥。將有才幾溶液濃縮，并將得到的殘余物用石油醚研磨，以提供作為淺黃色固體的B13-4。產(chǎn)量20g，88%產(chǎn)率。'HNMR(CDC13):57.0-7.4(m,3H),4.85-5.1(d，2H)，3.25(s，3H)，2.92(s，3H),2.35(s，3H)和1.45(s，18H)。步驟5.將B13-4(15g，35.04mmol)在DCM(45mL)中的溶液冷卻到0°C，并用TFA(90mL)處理30分鐘。然后將混合物溫暖到25°C。3小時(shí)之后，將混合物濃縮，并將得到的殘余物與EtOAc(2x200mL)共沸。將得到的殘余物用DCM和乙醚(8:2)的混合物稀釋，并攪拌1小時(shí)。收集得到的沉淀物并減壓干燥，以提供作為米色固體的B13。產(chǎn)量12g，98%產(chǎn)率。!HNMR(d6-DMSO):S7.98畫8.2(broad，2H)，7.5(d，1H),7.4(s，1H)，7.3(d，1H)，3.96-4.28(broad，2H),3.2(s,3H)，3.05(s，3H)和2.35(s，3H)。質(zhì)量(M+l)229對(duì)doHi6N202S的計(jì)算值。制備N-(3-氨基曱基-6-曱基-吡啶-2-基-N-曱基-曱磺酰胺乙酸鹽(B14):步驟1.制備N-(3-氰基-6-曱基-吡啶-2-基)-N-甲基-曱磺酰胺(B14-l):于25。C將2-氯-6-曱基-煙腈(20g，131.5mmol)在乙腈(300mL)中的溶液用HN(CH3)S02Me(13.1mL，124.1mmol)和Cs2C03(60g,'CH3C02H》\184.0mm)處理。然后將反應(yīng)混合物于80。C攪拌15小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻到25。C并過(guò)濾。將得到的濾液濃縮，并用EtOAc(600mL)稀釋。然后將有機(jī)溶液用水(2x250mL)和鹽水洗滌，并經(jīng)無(wú)水碌u酸鈉干燥。然后將有機(jī)溶液濃縮，并將得到的殘余物用乙醚重結(jié)晶，以提供作為米色固體的B14-l。產(chǎn)量18.5g,62.5%產(chǎn)率。'HNMR(CDC13):S7.9(d，1H)，7.16-7.26(m，1H)，3.28(s，3H),3.24(s，3H)和2.22(s,3H)。質(zhì)量(M+l)226對(duì)C9HuN302S的計(jì)算值。步驟2.將B14畫l(10g，44.4mmol)在THF(100mL)和乙酸(900mL)中的溶液裝填到Parr反應(yīng)器中，并用10%Pd/C(9g，84.9mmol)處理。然后將反應(yīng)器的內(nèi)容物于55Psi氫壓力和4(TC氫化4小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物通過(guò)Celite⑧床過(guò)濾并濃縮。將得到的殘余物用EtOAc(100mL)稀釋并攪拌3小時(shí)。收集得到的固體并減壓干燥，以提供作為米色固體的B14。產(chǎn)量10g,98%產(chǎn)率。iHNMR(d6-DMSO):57.9(d，1H)，7.3(d,1H)，7.0腸7.25(broad，2H)，3.82(s，2H),3.06-3.18(d,5H)，2.45(s，3H)和1.82-1.96(m，5H)。質(zhì)量(M+l)230對(duì)C9H15N302S的計(jì)算值。HPLC純度98.1%。制備N-(3-氨基曱基-5-曱基-吡啶-2-基VN-曱基-甲磺酰胺乙酸鹽(B15):步驟1.制備5-曱基-煙酸(B15-l):于25。C將3,5-二曱基吡啶(100g,934.57mmol)在水中的溶液經(jīng)5小時(shí)用KMn04(221.1g，1401.86mmol)以分批方式處理。然后將反應(yīng)混合物于45。C加熱約20小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾并用水洗滌。將得到的濾液濃縮，并將得到的殘余物用乙醇(3x500mL)稀釋，煮沸并過(guò)濾。然后將濾液減壓濃縮，以提供作為白色固體的B15-l。產(chǎn)量76g，59.4%產(chǎn)率。!HNMR(D20):S8.6-8.7(s,1H)，8.3-8.4(m，1H)，7.92(s，1H)和2.3(s,3H)。質(zhì)量(M+l)138對(duì)C7H7N02的計(jì)算值。步驟2.制備5-曱基-煙酰胺(B15-2):將B15-1(70g，510mmol)在亞^L酰氯(350mL)中的懸浮液于80。C加熱20小時(shí)。將得到的澄清溶液冷卻到25。C并濃縮。將得到的殘余物用1，2-二氯乙烷(1.5L)稀釋，冷卻到-5。C并通過(guò)鼓泡用麗3氣處理，直到混合物飽和。使混合物溫暖到25。C，攪拌3小時(shí)并濃縮。將得到的棕色固體倒入EtOAc(3x800mL)中，回流20min并過(guò)濾。然后將得到的濾液濃縮，以提供作為棕色固體的B15-2。產(chǎn)量52g,75%產(chǎn)率。1HNMR(d6-DMSO):S8.85畫8.9(s，1H)，8.55(s，1H),8.05-8.18(m，1H)，8.02(s，1H),7.48-7.65(s，1H)和2.35(s,3H)。質(zhì)量(M+l)137對(duì)C7H8N20的計(jì)算值。步驟3.制備l-幾基-5-曱基-煙酰胺(B15-3):將B15-2(35g)在乙酸(200mL)中的溶液冷卻到10°C，并用H202(40%水溶液，200mL)處理IO分鐘。4吏反應(yīng)混合物溫暖到25°C，然后于80。C加熱20小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到0°C，用20%亞硫酸鈉溶液(200mL)處理，并用35。/。NH4OH(200mL)堿化。然后將混合物溫暖到25°C,并額外攪拌2小時(shí)。收集得到的固體并減壓干燥，以提供作為白色固體的B15-3。產(chǎn)量30.1g。1HNMR(d6-DMSO):58.45(s，1H)，8.3(s,1H)，7.6(s，1H),4.42-4.7(broadm,2H)，2.3(s,3H)。質(zhì)量(M-l)153對(duì)(37111(^202的計(jì)算值。步驟4.制備2-氯-5-曱基-煙腈(B15畫4):將凈P0C13(120mL)冷卻到約10°C，并經(jīng)10分鐘用B15-3以分批方式處理。然后將反應(yīng)混合物于6(TC加熱2小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，冷卻到約10°C，用飽和Na2C03堿化，并用EtOAc(3x100mL)萃取。將合并的有機(jī)層用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，并經(jīng)無(wú)水?dāng)豼酸鈉干燥。然后將有機(jī)溶液濃縮，并將得到的殘余物通過(guò)柱色譜純化(硅膠；在己烷中的35%EtOAc作為洗脫溶劑)，以提供作為白色固體的B15-4。產(chǎn)量3.5g,68%產(chǎn)率。iHNMR(d6-DMSO):S8.42(s,1H),7.82(s，1H)和2.4(s,3H)。質(zhì)量(M+1)153對(duì)C7H5C1N2的計(jì)算值。步驟5,制備N-(3-氰基-5-曱基-吡啶-2-基)-N-曱基-曱磺酰胺(B15-5):于25。C將B15-4(16g，0.1049mmol)在乙腈(150mL)中的懸浮液用Cs2C03(51.3g，0.157mmol)和N畫甲基曱磺酰胺(12.5g,0.115mmol)處理。然后將反應(yīng)混合物于8(TC加熱20小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過(guò)Celite⑧床過(guò)濾，并用乙腈(3x50mL)洗滌。將合并的濾液濃縮，并將得到的殘余物用EtOAc(500mL)稀釋，并用水(3x100mL)洗滌。將得到的有機(jī)層用鹽水(IOOmL)洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮。得到的殘余物通過(guò)柱色譜純化(硅膠；在己烷中的40。/。EtOAc作為洗脫溶劑)，以提供作為淺黃色固體的B15-5。產(chǎn)量15.1g，62.8%產(chǎn)率。'HNMR(d6-DMSO):S8.65(s,1H)，8.3(s,1H)，3.22-3.26(s，3H),3.15畫3.22(s，3H)和2.36(s，3H)。質(zhì)量(M+l)226對(duì)C9HuN302S的計(jì)算值。步驟6.將B15-5(15g)在乙酸(200mL)和THF(200mL)混合物中的溶液裝填到Parr反應(yīng)器中，并用Pd/C(4g)處理。然后將反應(yīng)器的內(nèi)容物于50Psi氫壓力和25°(3氫化5小時(shí)。將混合物通過(guò)Celite⑧床過(guò)濾，并用乙醇(50mL)洗滌。將濾液減壓濃縮，并將得到的殘余物通過(guò)柱色譜純化(硅膠；在CHCl3中的5%MeOH作為洗脫溶劑)，以提供作為紅棕色固體的B15。產(chǎn)量12.3g，98%產(chǎn)率。IR(cm-1):3450,3264，2937,2161，1706,1633，1548，1413,1321和1151。'HNMR(d6-DMSO):S8.3(s，1H),7.9(s,1H),7.02-7.25(broads，2H),3.92(s，2H)，3.15(d,6H)，2.4(s,3H)，1.92(s，3H)。質(zhì)量(M+l)C9H15N302S的計(jì)算值。(注在硅膠柱純化過(guò)程中向移動(dòng)相中加入數(shù)滴三乙胺。)制備N-(3-氨基曱基-4-曱基-吡啶-2-基VN-曱基-甲磺酰胺(B16):步驟1.制備N-(3-氰基-4-曱基-吡啶-2-基)-N-曱基-曱磺酰胺(B16-1):將2-氯-4-曱基畫煙腈(4g，26.2mmol)(參見WO02/30901)、N國(guó)曱基曱磺酰胺(3.43g，31.4mmol)和CsC03(12g,36.7mmol)在乙腈(40mL)中的懸浮液于60。C加熱20小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過(guò)Celite⑧床過(guò)濾，并用乙腈(40mL)洗滌。將合并的濾液濃縮，并將得到的殘余物用EtOAc(100mL)稀釋。將有機(jī)溶液用水(100mL)和鹽水(50mL)洗滌，并經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。然后將有機(jī)溶液濃縮，并將得到的殘余物在曱醇攪拌。收集得到的固體并減壓干燥，以提供作為白色固體的B16-1。產(chǎn)量1.6g,26%產(chǎn)率。！HNMR(CDC13):S8.46(d,1H)，7.25(m,1H)，3.26(s,3H),3.18(s，3H)和2.6(s，3H)。質(zhì)量(M+l)226對(duì)C9HN302S的計(jì)算值。步驟2.將B16-1(5g,22.1mmol)在2N乙醇氨(250mL)中的溶液裝填到Parr反應(yīng)器中，并用10%Pd/C(5g,47mm)處理。然后將反應(yīng)器的內(nèi)容物于60Psi氫壓力和25。C氫化6小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過(guò)Celite⑧床過(guò)濾，并用乙醇(50mL)洗滌。將合并的濾液濃縮，并將所得的油狀殘余物用乙醚(20mL)研磨。收集得到的白色固體并干燥，以提供作為白色固體的B16。產(chǎn)量5g,90%產(chǎn)率。]HNMR(d6-DMSO):58.46(d,1H),8.2-8.38(broads，2H),7.42(d,1H),4.55-4.9(broads，4H)，4.15匿4.3(broads，2H)，325(s，3H)，3.1(s,3H)和2.5(s,3H)。質(zhì)量(M+l)230對(duì)C9H15N302S的計(jì)算值。HPLC純度:95.03%。制備N-(5-氨基甲基-2-曱基-吡啶-4-基VN-曱基-曱磺酰胺乙酸鹽(B17):步驟1.制備2，4-二氫xy-6-曱基-煙酸乙酯(B17-l):于25。C將鈉金屬片(33g，1434mmol)慢慢加入到干乙醇(800mL)中，并攪拌直到所有鈉片都已反應(yīng)。然后將得到的懸浮液用丙二酸二乙酯(140g，875mmol)處理15分鐘，然后用3-氨基巴豆酸乙酯(110g，850mmol)處理15分鐘。然后將反應(yīng)混合物于110。C加熱20小時(shí)并濃縮。將得到的殘余物冷卻到15°C,溶解在水(800mL)中，并攪拌15分鐘。將混合物用AcOH:H20(l:l)的混合物中和，直到達(dá)到pH為6-7。然后將混合物額外攪拌20分鐘。收集得到的固體，用石油醚(300mL)洗滌并減壓干燥，以提供作為米色固體的B17-l。產(chǎn)量60.3g，35%產(chǎn)率。HNMR(d6-DMSO):S12.6(s，1H)，11.38(s，1H),5.8(s,1H),1124.25(q，2H)，2.14(s,3H)和1.25(t,3H)。質(zhì)量(M+l)198對(duì)C9HnN04的計(jì)算值。步驟2.制備2，4-二氯-6-曱基-煙酸乙酯(B17-2):將B17-l(36g，182.2mmol)在N，N-雙(2-羥乙基)-2-丙醇胺(DEIPA)(36mL)中的懸浮液冷卻到0°C,并用POC13(250mL)緩慢處理。將得到的澄清溶液溫暖到25°C,然后于15。C加熱20小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，并將得到的殘余物倒入碎水中。然后將冷卻的混合物用飽和Na2C03堿化，直到達(dá)到pH為8。收集有才幾層，并將水層用EtOAc(3x500mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮。將得到的殘余物通過(guò)色語(yǔ)純化(硅膠；在石油醚中的2%EtOAc作為洗脫溶劑)，以提供作為淺黃色固體的B17-2。產(chǎn)量24g,55%產(chǎn)率。!HNMR(d6-DMSO):S7.2(s,1H)，4.45(q,2H)，2.52(s，3H)和1.42(t，3H)。質(zhì)量(M+l)236對(duì)C9H9Cl2N02的計(jì)算值。步驟3.制備2-氯-4-甲氧基-6-曱基-煙酸乙酯(B17-3):將B17-2(30g,128.2mmol)在曱醇(102mL)中的溶液冷卻到0°C,并經(jīng)30分鐘用NaOMe(8.5g,157.4mmol)以分批方式處理。然后將反應(yīng)混合物于60。C加熱5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到25°C，過(guò)濾并濃縮。將得到的殘余物用DCM(350mL)稀釋，通過(guò)Celite⑧床過(guò)濾，并用DCM洗滌。將合并的濾液濃縮，并將得到的殘余物通過(guò)色譜純化(硅膠；在石油醚中的6%EtOAc作為洗脫溶劑)，以提供作為淺黃色固體的B17-3。產(chǎn)量20.62g，70%產(chǎn)率。!HNMR(CDCl3):S6.66(s，1H),4.4(q,2H)，3.95(s，1H),3.92(s，3H),2.52(s，3H)和1.38(t，3H)。質(zhì)量(M+l)230對(duì)C1QH12C1N03的計(jì)算值。步驟4.制備4-曱氧基-6-曱基-煙酸乙酯(B17-4):將B17-3(27g，117.3mmol)和乙酸鉀(l1.0g，112mmol)在異丙醇(IPA)(500mL)中的混合物裝填到Parr反應(yīng)器中，并用Pd/C(9.5g,70.15mmol)處理。然后將反應(yīng)器的內(nèi)容物于55Psi氫壓力和25。C氫化4小時(shí)。將混合物通過(guò)Celite⑧床過(guò)濾，并濃縮。得到的殘余物通過(guò)色譜純化(硅膠；在石油醚中的8%EtOAc作為洗脫溶劑)，以提供作為綠色粘稠液體的B17畫4。產(chǎn)量23g，90%產(chǎn)率。iHNMR(CDCl3):S8.84(s，1H),6.75(s，1H),4.35(q,2H)，3.98(s，3H)，2.6(s,3H)和1.4(t，3H)。質(zhì)量(M+l)196對(duì)C1()H13N03的計(jì)算值。步驟5.制備6-曱基-4-氧代-l,4-二氫-吡啶-3-曱酸鹽酸鹽(B17-5):將B17-4(50g，256mmol)在濃HCl(600mL)中的懸浮液于ll(TC加熱20小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物濃縮，并將得到的殘余物以下述順序洗滌乙醇(150mL)、DCM(2x300mL)和DCM:Et20(l:l)的混合物。收集得到的固體并干燥，以提供作為米色固體的B17-5。產(chǎn)量40g。IR(cm-1):3449,3095，2890，1674，1647,1565,1470,1428,1345,1257,1186和1028。iHNMR(d6-DMSO):511.4-12.7(b,2H)，8'45(s，1H)，6.64(s,1H)和2.4(s，3H)。質(zhì)量(M+l)154對(duì)C7H7N03的計(jì)算值。步驟6.制備6-甲基-4-氧代-l,4-二氫-吡啶-3-曱酸曱酯(B17-6):將B17-5(40g，261.4mmol)在曱醇(600mL)中的溶液冷卻到0°C，并經(jīng)20分鐘用SOCl2(100mL)以滴加方式處理。使反應(yīng)混合物溫暖到25°C,于70。C加熱20小時(shí)并濃縮。將得到的殘余物用乙醇(IOOmL)洗滌，過(guò)濾并干燥，以提供作為粘性固體的B17-6。產(chǎn)量40g。!HNMR(CDC13):S8.8(s,1H),6.7(s,1H)，3.9(s，3H)和2.45(s,3H)。質(zhì)量(M+l)168對(duì)QH9N03的計(jì)算值。該產(chǎn)品無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于制備下面的B17-7。步驟7.制備6-曱基-4-氧代-l,4-二氫-吡啶-3-曱酰胺(B17-7):將B17-6(40g,239.5mmol)在NH3水溶液(800mL)中的溶液于50。C加熱20小時(shí)。然后將反應(yīng)物質(zhì)濃縮，并將得到的殘余物用乙醚:DCM(8:2)的混合物(300mL)洗滌。收集得到的固體并減壓千燥，以提供作為米色固體的B17-7。產(chǎn)量40g。！HNMR(d6-DMSO):512.1(b，1H),9.4(s，1H),8.3(s,1H),7.4(s,1H)，6.25(s,1H)和2.25(s，3H)。質(zhì)量(M+l)153對(duì)C7H8N202的計(jì)算值。步驟8.制備4-氯-6-甲基-煙腈(B17畫8):將B17-7(20g，131.5mmol)在POCl3(62mL,580mmol)中的懸浮液于1l(TC加熱15分鐘。使混合物冷卻到25°C,并經(jīng)20分鐘用PC15(38.12g，183.4mmol)以分批方式處理。然后將混合物于110。C加熱1小時(shí)并濃縮。將得到的殘余物用EtOAc(100mL)洗滌，冷卻到10°C,并用Na2C03水溶液(200mL)淬滅。然后將混合物用EtOAc(3x250mL)萃取，并將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮。得到的殘余物通過(guò)色鐠純化(硅膠；在石油醚中的4-5。/。EtOAc作為洗脫溶劑)，以提供作為米色蓬松固體(puffysolid)的B17-8。產(chǎn)量7.5g，37%產(chǎn)率。'HNMR(CDC13):58.75(s，1H)，7.38(s,1H)，2.65(s，3H)。質(zhì)量(M+l)153對(duì)C7HsClN2的計(jì)算值。步驟9.制備N-(5-氰基-2-曱基-吡啶-4-基)-N-甲基-曱磺酰胺(B17-9):于25。C將B17-8(7g,46.8mmol)在乙腈(165mL)中的溶液依次用Cs2C03(19g，58.2mmol)和HN(Me)S02Me(8.9mL，95mmol)處理。將混合物于60。C加熱20小時(shí)并濃縮。將得到的殘余物用EtOAc(300mL)和水(100mL)稀釋，并攪拌10分鐘。收集有^L層，并將水層用EtOAc(2x100mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥并濃縮。得到的殘余物通過(guò)色譜純化(硅膠；DCM作為洗脫溶劑)，以提供作為固體的B17-9。產(chǎn)量9g，87%產(chǎn)率。'HNMR(CDC13):58.8(s，1H),7.3(d，1H)，3.4(s，3H)，3.18(s，3H)和2.65(s,3H)。質(zhì)量(M+l)226對(duì)CqHuNsC^S的計(jì)算值。步驟10.將B17-9(7.5g,33.3mmol)在EtOH-NH3(300mL)中的溶液裝填到Parr反應(yīng)器中，并用Pd/C(5g)處理。將反應(yīng)器的內(nèi)容物于60Psi氫壓力和25。C氫化4小時(shí)。將混合物通過(guò)Celite⑧床過(guò)濾，并濃縮。將得到的殘余物用EtOAc:乙酸(l.l當(dāng)量)稀釋并濃縮。然后將得到的粘性橙色液體在玻璃燒瓶中用乙醚和EtOAc的混合物稀釋，并刮擦燒瓶壁。收集得到的固體，以提供作為米色固體的B17。產(chǎn)量4.4g,42%產(chǎn)率。IR(cm-1):3484，3343，3166，2975，1644，1601,1560,1505,1412，1313,1136和1058。'HNMR(d6-DMSO):S8.62(s，1H)，7.4(s，1H)，4.7-5.3(broad,3H)，3.82(s，2H),3.14(d，2H)，2.45(s，3H)和1.9(s，3H)。質(zhì)量(M+l)230對(duì)C9H15N302S的計(jì)算值。制備N-(3-氨基曱基-4-曱基-苯基)-N-曱基-甲磺酰胺乙酸鹽(B18):步驟1.制備5-氨基-2-曱基-苯基腈(B18-l):于25。C將2-曱基-5-硝基苯基腈(20g,123.45mmol)在二氧六環(huán)(640mL)、乙醇(480mL)和水(160mL)的混合物中的攪拌懸浮液用NH4Cl(26.4g，493.8mmol)處理，然后用鐵粉(34.4g,617.2mmol)處理。然后將混合物于80。C加熱16小時(shí)。將混4、物通過(guò)Celite⑧/未過(guò)濾，并濃縮。二得到的殘余物用EtOAc(600mL)稀釋，用水(150mL)和鹽水(lOOmL)洗滌，并經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。然后將有機(jī)溶液濃縮，以提供作為橙色固體的B18-l。產(chǎn)量18.2g。'HNMR(CDCl3):S7.08(d,1H)，6.84-6.9(m，1H),6.75-6.82(m，1H)，3.65-3.82(m，2H)和2.4(s，3H)。質(zhì)量(M+l)133對(duì)C8HsN2的計(jì)算值。該產(chǎn)品無(wú)需進(jìn)一步純化即可如下用于制備B18-2。步驟2.制備N-(3-氰基-4-曱基-苯基)-甲磺酰胺(B18-2):將B18-1(18g,136.36mmol)在吡啶(150mL)中的溶液冷卻到0°C，并用曱磺酰氯(12.6mL，163.63mmol)處理。使混合物溫暖到25。C,攪拌20小時(shí)并濃縮。得到的殘余物用EtOAc(500mL)稀釋，并用2NHC1(50mL)、水(IOOmL)和鹽水(50mL)洗滌。然后將有機(jī)溶液經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮，以提供作為黃色固體的B18-2。產(chǎn)量25.1g,87.3%產(chǎn)率。''HNMR(CDC13):57.5(s，1H),7.3-7.45(m,2H),7.1-7.25(m，1H),3.05(s，3H)和2.5(s,3H)。質(zhì)量(M+l)209對(duì)C9H10N2O2S的計(jì)算值。步驟3.制備N-(3-氰基-4-曱基-苯基)-N-甲基-曱磺酰胺(B18-3):于25。C將B18-2(25g，119.04mmol)在THF(200mL)和40%NaOH溶液(200mL)混合物中的溶液用BTEAC(2.7g，11.9mmol)處理，并劇烈攪拌20分鐘。然后將混合物用曱基碘(8.89mL，142.8mmol)處理，攪拌20小時(shí)并濃縮。得到的殘余物用DCM(500mL)處理，并用水(100mL)和鹽水(50mL)洗滌。有才幾溶液經(jīng)無(wú)水;克酸鈉干燥并濃縮。得到的殘余物通過(guò)柱色譜純化(60-120目硅膠；在己烷中的40%EtOAc作為洗脫溶劑)，以提供作為白色固體的B18-2。產(chǎn)量26.2g，97%產(chǎn)率。iHNMR(CDCl3):S7.55-7.65(m,1H)，7.5-7.54(m，1H)，7.3-7.4(m,1H),3.34(s，3H),2.85(s，3H)和2.55(s,3H)。質(zhì)量(M+l)225對(duì)C1()H12N202S的計(jì)算值。步驟4.將B18-3(28g，124.4mmol)在乙酸(500mL)和THF(200mL)中的溶液裝填到Parr反應(yīng)器中，并用10%Pd/C(8g)處理。然后將反應(yīng)器的內(nèi)容物于50PSi氬壓力和25。C氫化4小時(shí)?；旌衔锿ㄟ^(guò)Celite⑧床過(guò)濾，并用乙醇(50mL)洗滌。將合并的濾液濃縮，并將得到的殘余物與EtOAc(3x50mL)共沸。將得到的油性殘余物溶解在EtOAc(200mL)，并于25。C保持20小時(shí)。收集得到的固體并干燥，以提供作為白色固體的B18。產(chǎn)量2.9g,81%產(chǎn)率。ijiNMR(d6-DMSO):S7.42(s，1H)，7.15(s,2H),5.7-5.98(broad,3H),3.72(s，2H)，3.2(s,3H),2.95(s,3H),2.25(s,3H)和1.86(s，3H)。質(zhì)量(M+l)229對(duì)QoH^N202S的計(jì)算值。HPLC純度99.9%。制命N-(5-虱丞甲巻畫2畫fl-1^1^-^;^)-]^*f丞-卞々夷肌/反G^Li￡(B19):步驟1.制備4-幾基-2-曱基硫烷基-嘧啶-5-曱酸乙酯(B19-l):將水(410mL)和50%NaOH溶液(l15.98g，2899mmol)的混合物冷卻到0°C，并用2-曱基2-硫假脲硫酸鹽(100g，359mmol)。將得到的澄清溶液用丙二酸乙氧基亞曱酉旨(ethoxymethylenemalonate)(155.38g，719mmol)在乙醇(251mL)中的溶液處理，并攪拌直到反應(yīng)混合物混濁。然后將混合物溫暖到25°C,并將其于25。C靜置20小時(shí)。收集得到的固體，用乙醇(2x50mL)洗滌并減壓干燥，以提供作為淺黃色固體的B19-l。產(chǎn)量58g，75%產(chǎn)率。iHNMR(d6-DMSO):58'25(s，1H)，4'12(q，2H)，2.32(s，3H)和1.24(t,3H)。步驟2.制備4-氯-2-曱基硫烷基-嘧啶-5-曱酸乙酯(B19-2):將凈POC13(120mL)冷卻到10°C,并經(jīng)4小時(shí)用B19-l(50g，232mmol)以分批方式處理，其間保持不超過(guò)25X:的溫度。然后將混合物于65°C加熱。3小時(shí)后，將混合物冷卻到10°C,倒入碎冰(350g)中，在劇烈攪拌下用水(676mL)以滴加方式處理。收集得到的固體并減壓干燥，以提供作為淺黃色固體的B19-2。產(chǎn)量22g，40%產(chǎn)率。'HNMR(CDC13):58.95(s，1H)，4.44(q，2H)，2.62(s，3H)和1.42(t，3H)。步驟3.制備4-氯-2-曱磺酰基-嘧咬-5-曱酸乙酯(B19-3):將B19-2(40g,172mmol)在曱醇(720mL)中的溶液冷卻到0°C,并用過(guò)硫酸氫鉀制劑(oxone)(317.9g,517mmol)在蒸餾水(720mL)中的漿料以滴加方式處理。使混合物溫暖到25。C，并攪拌5小時(shí)。將混合物過(guò)濾，并將固體用DCM(500mL)洗滌。收集得到的有機(jī)層，并將水層用DCM(3x200mL)洗滌。然后將合并的有才幾層用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水辟u酸鈉干燥并濃縮，以提供作為白色固體的B19-2。產(chǎn)量31g，68%產(chǎn)率。IR(cm-1):3015,2932,1734，1550，1445，1391，1325,1258,1222，1142和1067。1HNMR(CDC13):S.9.28(s,1H),4.5(q,2H)，3.4(s,3H)和1.45(t,3H)。質(zhì)量(M+l)265對(duì)C8H9C1N204S的計(jì)算值。步驟3.制備4-氯-2-甲基-嘧啶-5-甲酸乙酯(B19-3):將B19-2(40g,151mmol)在THF(700mL)中的溶液冷卻到0°C，并經(jīng)2小時(shí)以滴加方式用曱基氯化4美在THF(54mL，166mmol)中的3M溶液處理。使混合物溫暖到25°C，并于25。C保持4小時(shí)。將混合物加入到水(500mL)中，并用EtOAc(3x300mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(250mL)洗滌，經(jīng)無(wú)水碌u酸鈉干燥并濃縮，以提供作為椋色液體的B19-2。產(chǎn)量30g,98%產(chǎn)率。IR(cm"):2983，2934，2868，1736，1574，1523，1434，1373,1269,1181和1070。1HNMR(CDC13):S9.1(s，1H)，4.5(q，2H)，2.74(s,3H)和1.5(t，3H)。步驟3.制備4-(曱磺?；?曱基-氨基)-2-曱基-嘧啶-5-曱酸乙酯(B19-3):將N-曱基曱磺酰胺(18.2g，180mmol)在乙腈(420mL)中的溶液冷卻到0。C,并用碳酸鈰(68g,225mmol)處理。然后將混合物經(jīng)2小時(shí)用B19-2(30g，150mmol)處理。使混合物溫暖到25°C，并將其于25。C保持20小時(shí)。然后將混合物過(guò)濾，并將固體用EtOAc(200mL)洗滌。將合并的濾液用EtOAc(500mL)進(jìn)一步稀釋，用水(2x500118mL)和鹽水洗滌，并經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。然后將有機(jī)溶液濃縮，以提供作為橙色固體的B19-3。產(chǎn)量18g，44%產(chǎn)率。'HNMR(d6-DMSO):S8.94(s，1H)，4.3(q，2H)，3.25-3.3(m，6H)，2.65(s，3H)和1.3(t,3H)。質(zhì)量(M+l)274對(duì)doH!sN304S的計(jì)算值。步驟4.制備4-(曱磺酰基-曱基-氨基)-2-曱基-嘧啶-5-曱酰胺(819-4):將B19-3(10g,36mmol)在25%NH4OH(100mL)中的懸浮液于32。C加熱20小時(shí)。將混合物減壓濃縮，并將得到的殘余物用EtOAc研磨。然后將混合物過(guò)濾并濃縮。將得到的殘余物通過(guò)柱色譜純化(60-120目硅膠；在CHCl3中的10%MeOH作為洗脫溶劑)，以提供作為白色固體的B19-4。產(chǎn)量3g,33%產(chǎn)率。HNMR(d6-DMSO):S8.75(s,lH),7.95(s，1H)，7.7(s,1H),3.3-3.42(m,3H),3.25(s,3H)和2.65(s,3H)。質(zhì)量(M+l)245對(duì)C8H12N403S的計(jì)算值。步驟5.制備^(5-氰基-2-曱基-嘧啶-4-基)-^曱基-曱磺酰胺(819-5):將B19-4(5.2g，22.3mmol)和吡咬(3.36g,42.6mmol)在1,4-二氧六環(huán)(78mL)中的溶液冷卻到0°C，并經(jīng)10分鐘用TFA(5.8g,27.7mmol)以滴加方式處理。-使混合物溫暖到25°C。4小時(shí)后，將混合物EtOAc(100mL)稀釋，并用水(2x200mL)洗滌。收集水層，并用EtOAc(2x100mL)洗滌。然后將合并的有機(jī)層用鹽水(IOOmL)洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮。然后將得到的殘余物用石油醚洗滌并干燥，以提供作為淺黃色固體的B19-5。產(chǎn)量3.5g,76%產(chǎn)率。!HNMR(CDC13):58.84(s,1H)，3.54(s，3H)，3.4(s,3H)和2.75(s,3H)。質(zhì)量(M-l)225對(duì)CsHn)N402S的計(jì)算值。步驟6.將B19畫5(5g，22mmol)在2N曱醇氨(350mL)中的溶液裝填到Parr反應(yīng)器中，并用10%Pd/C(3.75g，35mmol)處理。然后將反應(yīng)器的內(nèi)容物于48Psi氫壓力和25。C氫化1小時(shí)。將混合物通過(guò)Celite⑧床過(guò)濾，并用曱醇(200mL)洗滌。將合并的濾液濃縮，并將得到的殘余物用EtOAc(25mL)和乙酸(1.3g，21mmol)洗滌。將混合物攪拌30分鐘，并收集得到的固體，以提供作為白色固體的B19。產(chǎn)量4.2g,80%產(chǎn)率。IR(cm-1):3433，3381,3017,2930，1720,1591，1555,1446，1331，1148和1058。'HNMR(d6-DMSO):S9.05119(s,1H)，8.5-8.7(broads，2H),4.14(s,2H),3.24(s，3H),3.15(s,3H)禾口2.66(s，3H)。HPLC純度99.9。通過(guò)類似于下文所述用于化合物B20的方法來(lái)制備4-氯-嘧啶中間體。制備4-(4-氯-5-(三氟曱基)嘧啶-2-基氨基)-N-曱基苯甲酰胺(B20):H將2,4-二氯-5-三氟曱基-嘧口定(8.63mmol)在1:1t-BuOH/DCE(10mL)中的溶液冷卻到5°C,用固體ZnBr2(22.5mmol)處理，并于5。C攪拌30分鐘。將得到的溶液保持在5'C,并先用固體4-氨基-N-曱基-苯曱酰胺(7.5mmol)處理，隨后用TEA(16.5mmol)處理。4吏得到的白色混合物溫暖到25°C，并于25。C混合20小時(shí)。將混合物吸附到硅膠上，收集0-10。/。曱醇/DCM的洗脫分級(jí)物并濃縮。得到的殘余物用水研磨并過(guò)濾，以提供B20。產(chǎn)量3.0mmol,40%產(chǎn)率。LCMS2.3min，MZ+=331.1NMR(500MHz,d6-DMSO)5ppm10.89(s，1H)，8.87(s，1H)，8.34(d，J二4.67Hz，1H),7.73-7.89(m，3H),2.78(d，《/=4.67Hz，3H)。實(shí)施例1(r)_1_(4-(4-((2-(N-曱基曱烷-5-基磺酰胺基)吡啶-3-基)曱基氨基)-5-(三氟曱基)嘧啶-2-基氨基)苯基)乙基氨基曱酸叔丁酯(l)步驟1:制備(R)-l-(4-硝基苯基)乙基氨基曱酸叔丁酯(Cl)。將(R)-l-(4-硝基苯基)乙胺鹽酸鹽(1.0g，4.9mmo1)、叔丁氧基羰基(BOC)酐(1.18g，5.43mmol)和10.0mL1M碳酸氫鈉溶液溶解于DCM(15mL)中，并使其于25。C攪拌24小時(shí)。收集有機(jī)層，并將水層用DCM洗滌。然后將合并的有機(jī)層用水和0.1NHC1洗滌，經(jīng)MgS04干燥，過(guò)濾并濃縮，以提供作為白色固體的Cl。產(chǎn)量1.2g，92%產(chǎn)率。GC-MS=266。'H畫R(500MHz，d6-DMSO)S:8.15(d，2H)，7.56(d,1H)，7.52(d，2H),4.68(m,1H)，1.32(s，9H),1.27(d,3H)。步驟2:制備(R)-l-(4-氨基苯基)乙基氨基曱酸叔丁酯(C2)將Cl(1.0g，3.8mmol)在MeOH(20mL)中的溶液裝填到Parr反應(yīng)器作用，并將反應(yīng)器的內(nèi)容物用10%Pd/C(800mg，0.376mmol)處理。然后將反應(yīng)器的內(nèi)容物于45Psi氬壓力和25t:氬化4小時(shí)。將反應(yīng)器的內(nèi)容物通過(guò)Celite⑧床過(guò)濾，并用DCM洗滌。將合并的濾液濃縮，以提供作為粘性橙色殘余物的C2。產(chǎn)量6卯mg，78%產(chǎn)率。GC—MS=236。'H畫R(500MHz，d6-DMSO)5:7.07(d，1H),6.88(d,2H)，6.43(d，2H)，4.85(s,2H)，4.40(m,1H),1.31(s,9H)，1.18(d，3H)。121)嘧啶-2-基氨基)苯基)乙基氨基曱酸叔丁酯(C3)將C2(690mg，2.92mmol)溶解在10mLDCE:t-BuOH(1:1體積:體積)中，并將得到的溶液用ZnBr2(1.97g,8.76mmol)和2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(748mg，3.45mmol)處理。然后將得到的混合物用TEA(406ml，2.92mmol)以滴加方式處理，并將混合物于25。C攪拌約20小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，并將得到的殘余物用EtOAc處理。將得到的溶液用水和鹽水洗滌，并經(jīng)MgS04干燥。然后將混合物過(guò)濾，濃縮并通過(guò)柱色譜純化，以22%EtOAc/庚烷洗脫。合并含有產(chǎn)物的洗脫液合并濃縮，以提供作為白色固體的C3。產(chǎn)量680mg,56%產(chǎn)率。MS-415.2。'H畫R(500固z，DMSO)5:10.59(s，1H),8.74(s，1H)，7.53(d，2H)，7.31(d，1H),7.23(d，2H)，4.54(m，1H)，1.33(s,9H)，1.25(d，3H)。步驟4.將化合物C3(100mg，0.24mmol)、B5(88.5mg，0.264mmol)和二乙胺(D正A)(0.127ml，0.960mmol)溶解于1，2-二氯乙烷(DCE):t-BuOH(1:1體積:體積)(1.2mL)中。將得到的溶液于80。C加熱約20小時(shí)，冷卻到25°C，用EtOAc處理，并用水洗滌。收集有才幾相，并將水相用EtOAc洗滌。將合并的有機(jī)層經(jīng)MgS04干燥，過(guò)濾并濃縮，以提供作為粘性殘余物的1。MS+596.8。}HNMR(500MHz,d6-DMSO)3:9.50(s,1H),8.41(m，1H),8.22(s，1H)，7.61(m，2H)，7.35(m，3H),6.99(d,2H),4.76(d，2H)，4.47(m，1H)，3,14(s，3H)，3.11(s，3H)，1.33(s，9H)，1.21(d，3H)。該產(chǎn)物無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于制備以下實(shí)施例2中的化合物2。實(shí)施例2制備(R)-N-(3-((2-(4-(l-氨基乙基)苯基氨基)-5-(三氟曱基)嘧啶-4-基氨基)曱基)吡啶-2-基)-N-曱基曱磺酰胺鹽酸鹽(2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage123</formula>將1(143mg，0.24mmol)在THF(0.3mL)中的溶液用在二氧六環(huán)(0.240ml，0.96mmol)中的4NHC1處理，并于25。C攪拌約20小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用EtOAc研磨，并過(guò)濾和濃縮濾液，以提供作為白色固體的HC1形式的2。產(chǎn)量128mg，94%產(chǎn)率。MS-494.0。&麗R(500MHz,d6-DMSO):S10.2(s，1H)，8.40(m,4H)，8.12(s，1H)，7.67(d，1H),7.45(m，3H)，7.27(d,2H)，4.84(d,2H),4.28(m，1H)，3.16(s，3H)，3.14(s,3H),1.45(d，3H)。FAKIC50:O.000595pM(表1，實(shí)施例354)實(shí)施例3制備4-(4-((2-(N-甲基曱烷-5-基磺酰胺基)吡啶-3-基)曱基氨基)-5-(三氟曱基)嘧啶-2-基氨基)千基氨基曱酸叔丁酯(3)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage123</formula>步驟1:制備4-硝基千基氨基曱酸叔丁酯(C4)。將攪拌中的(4-硝基苯基)曱胺鹽酸鹽(10g，53.0mmol)在THF(150mL)和水(13mL)中的溶液冷卻到0°C，并用BOC酐(11.6g,53.0mmol)和DIEA(27.7mL，159mmol)處理。將反應(yīng)混合物攪拌約20小時(shí)，并將其溫暖到25°C。然后將混合物濃縮，并將得到的殘余物溶解在EtOAc中。將得到的溶液用1NHC1、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。然后將有機(jī)相經(jīng)MgS04干燥，過(guò)濾并濃縮，以提供作為米色固體的C4。產(chǎn)量14.0g，99%產(chǎn)率。&NMR(400MHz,d6-DMSO)S:8.16(d,2H)，7.55(t,1H),7.46(d,2H)，4.21(d,2H)，1.36(s，9H)。步驟2.制備4-氨基千基氨基曱酸叔丁酯(C5)將C4(7.0g，27.7mmol)溶解在二氧六環(huán)(325mL)、乙醇(240mL)和水(160mL)中。然后將得到的溶液用Fe(0)粉(7.12g，127.4mmol)和氯化銨(5.33g,99.7mmol)處理，并將得到的混合物于70。C攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到25°C，通過(guò)Celite⑧過(guò)濾，并用和EtOAc洗滌。蒸發(fā)去除有機(jī)溶劑，并將得到的水性殘余物用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層經(jīng)MgS04干燥，過(guò)濾并濃縮，以提供作為黃色固體的C5。產(chǎn)量6.52g，99%產(chǎn)率。！HNMR(400MHz,d6-DMSO)S:7.146(t，1H)，6.87(d,2H),6.48(d，2H),4.95(s，2H)，3.92(d,2H)，1.38(s,9H)。步驟3.4-(4-氯-5-(三氟曱基)嘧啶-2-基氨基)千基氨基曱酸叔丁酯(C6)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage125</formula>以與實(shí)施例1的步驟3中所述者類似的方式來(lái)制備作為白色固體的化合物C6，不同之處在于使用C5(1.30g，5.86mmol)來(lái)代替C2。產(chǎn)量1.37g,49%產(chǎn)率。MS-401.1。畫R(400MHz,d6-DMSO)5:10.6(s,1H)，8.75(s,1H)，7.56(d，2H)，7.34(t.1H)，7.18(d，2H)，4.05(d，2H),1.36(s，9H)。步驟4.以與實(shí)施例1的步驟4中所述者類似的方式來(lái)制備作為白色固體的化合物3，不同之處在于使用C6(1.2g，2.98mmol)來(lái)代替C3，且得到的粗產(chǎn)品通過(guò)柱色譜純化，以45-55%EtOAc/庚烷洗脫。產(chǎn)量1.17g，68%產(chǎn)率。MS+582.3。&固R(500MHz,d6-DMSO)5:9.57(s，1H),8.42(s,1H)，8.58(s，1H)，7.64(m,2H)，7.35(m,4H),6.94(d,2H),4.80(d,2H)，3.98(d，2H)，3.16(s,3H)，3.14(s,3H),1.39(s,9H)。實(shí)施例4制備N-(3-((2-(4-(氨基曱基)苯基氨基)-5-(三氟曱基)嘧啶-4-基氨基)曱基)吡啶-2-基)->^-甲基曱磺酰胺(4)NH2以類似于在實(shí)施例2中制備2的方式制備作為白色固體的HC1鹽形式的4，不同之處在于使用3(1.0g,1.72mmol)來(lái)代替1。將鹽形式的4溶解在DCM中，并用飽和碳酸氫鈉洗滌。然后將有機(jī)相經(jīng)Na2S04干燥，過(guò)濾并濃縮，以提供作為泡沫狀白色固體的游離義咸形式的4。產(chǎn)量904mg，99%產(chǎn)率。MS+482。&NMR(500MHz,d6-DMSO)5:9.50(s，1H)，8.44(d，1H),8.25(s，1H)，7.66(d，1H),7.57(t,1H),7.38(m，3H),7.04(d,2H)，4.80(d,2H),3.58(d,2H)，3.17(s,3H)，3.13(s，3H)。FAKIC50:0.00059|iM(表1,實(shí)施例104)實(shí)施例5制備N-(4-(4-((2-(N-曱基曱烷巧-基磺酰胺基)吡啶-3-基)甲基氨基)巧-(三氟曱基)嘧啶-2-基氨基)芐基)乙酰胺(5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage126</formula>將游離石威形式的4(80mg，0.166mmol)、乙酸酐(0.019ml，0.199mmol)和D正A(0.043ml,0.249mmol)溶解在THF(0.5ml)中，并于25。C攪拌24小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用EtOAc處理，并用1NNaOH洗滌。將得到的有機(jī)層經(jīng)MgS04干燥，過(guò)濾并濃縮，以提供作為白色固體的5。產(chǎn)量63mg，73%產(chǎn)率。MS+524.5。NMR(500MHz，d6-DMSO)5:9.55(s，1H)，8.44(d，1H),8.25(s,1H)，8.22(t，1H)，7.60(m，2H),7.38(m，3H)，6.96(d,2H)，4.80(d,2H)，4.11(d,2H),3.16(s，3H),3.13(s，3H),1.85(s，3H)。FAKIC50:0.0006pM實(shí)施例6制備N-(3-((2-(4-(羥基曱基)苯基氨基)-5-(三氟曱基)嘧啶-4-基氨基)曱基)吡啶-2-基)^-曱基曱磺酰胺(6)步驟i.(4-(4-氯-5-(三氟曱基)嘧啶-2-基氨基)苯基)曱醇(C7)的制備:步驟1.以與實(shí)施例1的步驟3中所述用于制備C3者相似的方式來(lái)制備C7，不同之處在于使用4-氨基節(jié)醇(2.4g，19mmol)來(lái)代替C2。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，將反應(yīng)混合物濃縮并溶解于EtOAc中。將得到的溶液用水、鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥并濃縮。將得到的茶色固體用乙醚和少量EtOAc研磨，過(guò)濾并濃縮，以提供作為茶色固體的C7。產(chǎn)量2.98g，50%產(chǎn)率。MS+304.1。！HNMR(500MHz，d6-DMSO)&10.61(s，1H),8.76(s，1H)，7.59(d，2H)，7.26(d，2H)，5.10(bs，1H)，4.43(s,2H)。步驟2.以與實(shí)施例1的步驟4中所述用于制備化合物1者相似的方式來(lái)制備化合物6，不同之處在于使用C7(2.5g,8.2mmol)代替C3。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，將反應(yīng)混合物濃縮并溶解于EtOAc中。將得到的溶液用水、鹽水洗滌，并經(jīng)MgS04干燥并濃縮。將得到的固體用熱EtOAc研磨，并將混合物冷卻到(TC并過(guò)濾，以提供作為白色固體的6。產(chǎn)量2.94g,74%產(chǎn)率。MS+483.4。&NMR(500MHz,d6-DMSO)S:9.50(s,1H)，8.41(d,1H),8.22(s，1H)，7.62(d,1H),7.55(t,1H),7,36(m,3H),6.99(d，2H),4.98(t，1H)，4.76(d，2H),4.32(d，2H)，3.13(s，3H)，3.11(s，3H)。FAKIC50:O.000595pM(表1,實(shí)施例319)實(shí)施例7制備N-(3-((2-(4-(氯曱基)苯基氨基)-5-(三氟曱基)嘧啶-4-基氨基)曱基)p比啶-2-基)-N-曱基曱磺酰胺(7)將6(800mg，1.66mmol)在DCM(5mL)中的懸浮液冷卻到0。C,并用亞硫酰氯(0.266ml，3.65mmol)在DCM(2.0mL)中的溶液處理。使反應(yīng)混合物溫暖到25°C，并于25。C攪拌20小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用DCM處理，并用水(2x)洗滌。收集水層，并用DCM洗滌。然后將合并的有機(jī)層經(jīng)MgS04干燥，過(guò)濾并濃縮，以提供作為白色固體的7。產(chǎn)量668mg,80%產(chǎn)率。^NMR(500MHz，d6-DMSO)5:6.68(s，1H),8.45(d,1H),8.28(s,1H),7.64(m，2H),7.42(m，3H),7.14(d，2H),4.82(d，2H)，4.66(s，2H),3.17(s，3H)，3.15(s，3H)。FAKIC50:0.00155pM(表1，實(shí)施例348)128200880019325.7說(shuō)明書第119/190頁(yè)實(shí)施例8制備N-(3-((2-(4-((1,3-二羥基丙-2-基氨基)曱基)苯基氨基)-5-(三氟曱基)嘧啶-4-基氨基)甲基戶比啶-2-基)-N-甲基曱磺酰胺(8)將7(100mg，0.200mmol)、2陽(yáng)氨基-l，3-丙二醇(卯.9mg，0.998mmol)、氬氧化鈉(7.98mg,0.200mmol)和2-丙醇(0.5mL)的混合物加熱至回流。30分鐘后，將混合物冷卻，用DCM處理，并用水洗滌。將有機(jī)相經(jīng)MgS04干燥，過(guò)濾并濃縮。然后將得到的殘余物通過(guò)柱色譜純化(硅膠；以含有NH4OH的6%MeOH/DCM洗脫)，合并含有產(chǎn)物的洗脫液并濃縮，以^是供作為白色固體的8。產(chǎn)量60.9mg,55%產(chǎn)率。MS+556.2。^畫R(500MHz，d6-DMSO)5:9.48(s，1H)，8.41(s，1H)，8.21(s，1H)，7.59(m，2H)，7.34(m,3H)，6.99(d,2H)，4.75(d，2H)，4.35(t，2H)，3.58(s,2H)，3.34(m,4H)，3.12(s，3H),3.09(s，3H)，2.45(m，1H)。FAKIC50:〈0.000595pM(表1,實(shí)施例389)實(shí)施例9制備3-({4-[({2-[曱基(曱基磺?；?氨基]吡啶-3-基}曱基)氨基]-5-(三氟曱基)嘧啶-2-基}氨基)苯曱酸叔丁酯(9)步驟1.制備3-({4-氯-5-(三氟曱基)嘧啶-2-基}氨基)苯甲酸叔丁酯(C8)將嘧啶(24.8g,115mmol)在叔丁醇(150mL)和DCE(150mL)中的溶液用ZnBr2(25.8g，115mmol)處理，并將得到的混合物于25°C攪拌直到所有ZnB&溶解。將得到的溶液冷卻到0°C，并用苯胺(22.13g，115mmol)以滴加方式處理。然后將得到的棕色混合物用D正A(40.1mL，230mmol)以滴加方式處理。4吏混合物溫暖到25°C,并在N2氣氛下攪拌16小時(shí)。將混合物濃縮，并將得到的殘余物懸浮在MeOH中。收集得到的白色固體，以提供作為白色固體的C8。產(chǎn)量22.7g，53%產(chǎn)率。APCIm/z371.8/373.8(M-);!HNMR(d6-DMSO)S:10.84(bs,1H),8.85(s,1h)，8.37(bs,1H),7.92(d，/=7.S//z.，1h)，7.62(d，《/=7.S//z.，1H),7.48(t,/=7.5他.，1H),1.56(s,9H)ppm.步驟2.將叔丁醇(20.0mL)、DCE(20.0mL)和D正A(3.13mL，18.0mmol)的;:容液用C8(5.60g，15.0mmol)和B5(5.02g,15.0mmol)處理，并將得到的混合物于80。C在氮?dú)夥障聰嚢?6小時(shí)。將混合物冷卻到25t并濃縮。得到的殘余物在EtOAc和1N氫氧化鈉之間分配，收集有機(jī)相。將水層用EtOAc萃取，并將合并的有機(jī)相經(jīng)MgS04干燥并過(guò)濾。將得到的濾液減壓濃縮，并將得到的殘余物用熱EtOAc研磨，以提供作為白色固體的9。產(chǎn)量7.83g，95%產(chǎn)率。LC/MS(標(biāo)準(zhǔn))25。=3.0min.,m/z553.6(MHT》HPLC(FAK1)25。=8.14min。&NMR(d6-DMSO)S:.9.75(bs,1H)，8.44(d,J=5.2他.，1H)，8.29(s,1H)，8.05(bs，1H),7.82(d，J-7.S他.，1H)，7.60(t，1/=j.7//z.，1H)，7.44—7.40(m，2H)，7.17(t,/=5.7他，1H)，4.82(d，J".7他.，2H)，3.16(s，3H)，3.13(s,3H)，1.51(s,9H)ppm。FAKIC50:0.0006pM130實(shí)施例10制備3-({4-[({2-[曱基(曱基磺?；?氨基]吡啶-3-基}曱基)氨基]-5-(三氟曱基)嘧啶-2-基}氨基)苯曱酸三氟乙酸鹽(10)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage131</formula>將9(7.83g，14.1mmol)在DCE(30.0mL)中的溶液冷卻到0°C,并用TFA(45.0mL)緩慢處理。將得到的橙棕色溶液緩慢溫暖到25°C并在N2氣氛下攪拌4小時(shí)。然后將混合物濃縮，并將得到的殘余物用EtOAc處理。過(guò)濾收集得到的白色固體，并用EtOAc洗滌，以提供三氟乙酸鹽形式的10。產(chǎn)量7.24g，84%產(chǎn)率。APCIm/z496.8(MH^，HPLC(FAK1)25。=5.29min.,畫R(d6-DMSO)5:9.82(bs，1H)，8.44(d，《/=5.2厄，1H),8.29(s,1H),8.08(bs,1H)，7.79(d，J^7.S歷.，1H)，7.60—7.38(m,4H),7.17(t,J-5.7他，1H),4.82(d,/=5.7他.，2H)，3.16(s，3H)，3.13(s,3H)ppm。FAKIC50:0.0006pM實(shí)施例11^環(huán)丙基_3_({4-[({2-[曱基(曱基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}曱基)氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基}氨基)苯曱酰胺(ll)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage131</formula>使載有碳二酰胺(carbodiimide)的聚合物(PS-CDI)(0.326mmol)在乙腈(500jnL體積)中膨脹。將得到的懸浮液用10(100mg，0.164mmo1)和DIEA(29nL，0.164mmol)處理。然后將得到的溶液用環(huán)丙胺(19|iL，0.164mmol)處理。然后將得到的懸浮液在搖動(dòng)板上混合16小時(shí)。然后將混合物過(guò)濾，并用在氯仿中的10。/。MeOH洗滌固體。將合并的濾液減壓濃縮，并將得到的殘余物經(jīng)過(guò)二氧化硅純化(99:1:0.1CHCl3:CH3OH:NH4OH)，以提供作為白色泡沫的11。產(chǎn)量14.3mg，16%產(chǎn)率。LC保留時(shí)間(標(biāo)準(zhǔn))-2.1min.，m/z536.2(MH+);&NMR(CD3OD)5:.8.42(d，J=7.8Hz,，1H)，8.20(s，1h),7.97(t,J-7.8Hz.，1H),7.81(d，J=7.8Hz.,1H),1.68(d，J=7.8Hz.,1H),7.39—7.34(m，2H)，7.26(t,J=7.8Hz.，1H)，4.94(s,2H),3.23(s，3H)，3.14(s,3H)，2.82(m,1H)，0.79(m,2h)，0.60(m，2H)ppm。FAKIC50:0.00186|iM實(shí)施例12制備N-(3-((2-(4-(l-羥乙基)苯基氨基)-5-(三氟曱基)嘧啶-4-基氨基)曱基)吡啶-2-基)-N-甲基曱磺酰胺(12)步驟1.^0((2-氯-5-(三氟曱基)嘧啶-4-基氨基)曱基)吡啶-2-基)-N-曱基曱磺酰胺(C9)B5和三氟乙醇(120mL)的溶液用三乙胺(TEA)(16.6mL)處理，并于25。C攪拌1小時(shí)。在單獨(dú)的反應(yīng)燒瓶?jī)?nèi)，2，4-二氯-5-三氟曱基嘧啶(13.2g，60.8mmol)和三氟乙醇(120mL)的溶液被冷卻到-45。C。然后將132該2,4-二氯-5-三氟曱基嘧啶冷溶液用含有B5的溶液以滴加方式處理，并于-45。C攪拌2小時(shí)。使混合物溫暖到25°C，將其于25。C攪拌約20小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物濃縮并冷卻到0°C。得到的白色混合物用EtOAc(15ml)稀釋，并通過(guò)過(guò)濾收集固體。然后用水和EtOAc洗滌白色固體，得到C9。產(chǎn)量0.7g，45%產(chǎn)率。！HNMR(400MHz，d6-DMSO)5:.3.07(s，3H)，3.29(s，3H),4.68(d，2H)，7.39(m,1H),7.72(d，1H),8.40(s，1H),8.50(t,1H);ESI畫MS:396.0(MKT).步驟2.C9(0.253mmol)和無(wú)水DMSO(0.5ml)的溶液用1-(4-氨基苯基)乙醇(0.277mmol)處理，然后用磷酸氫二鐘(0.746mmol)處理。將混合物于IOO'C攪拌1.5天，并用額外的1-(4-氨基苯基)乙醇(0.583mmol)處理?；旌衔镉贗O(TC攪拌15小時(shí)，并濃縮。得到的殘余物首先通過(guò)柱色鐠(硅月交；10%(NH40H/MeOHyCH2Cl2)、然后通過(guò)以5%MeOH/CH2Cl2展開的制備薄層色譜純化，得到12。產(chǎn)量13.6mg,10.8%產(chǎn)率。NMR(CD3OD)S:8.39(d，1H),8'13(s,1H),7.73(d，1H)，7.33(m，3H),7.14(d，2H)，4,87(s，2H),4.72(q，1H),3.17(s,3H)，3.10(s,3H)，1.37(d，3H)。/。產(chǎn)率。MS:m/z497(MHT).實(shí)施例132-氟_4_({4_[({2_[曱基(曱基磺?；?氨基]吡啶_3_基}曱基)氨基]_5_(三氟曱基)嘧啶-2-基}氨基)苯曱酰胺甲酸鹽(13)的制備4-氨基-2-氟苯曱酰胺(1.5當(dāng)量，189(iM)在2-丙醇(1.0mL)中的混合物用C9(1當(dāng)量，130jaM)處理，隨后用三氟乙酸(2.7當(dāng)量，341pM)133處理，并且在密封的小瓶中于IO(TC攪拌約20小時(shí)。然后將該混合物冷冷卻到25°C,用DMSO處理，過(guò)濾，并在Shimadzu上使用反相對(duì)稱C-8柱、使用20-80%B、以40ml/min洗脫10分鐘(A:在水中的0.1%曱酸，B:在乙腈中的0.1%曱酸)，得到作為奶油色固體的13的曱酸鹽。產(chǎn)量17.5mg,27%產(chǎn)率。LC-MSM+l=514。NMR(d6-DMSO)S:.3.13(6H，s),4.81(2H,s),7.30-7.40(6H，m)，7.41-7.73(2H,m)，8.3(1H，s),8.41(1H,s)，9.96(1H，s)。FAKIC50:O.000595|iM(表1，實(shí)施例320)實(shí)施例143-氟_4-({4-[({2-[曱基(曱基磺?；?氨基]吡啶-3-基}曱基)氨基]-5-(三氟曱基)嘧啶-2-基}氨基)苯曱酰胺曱酸鹽(14)的制備以類似于實(shí)施例13所述用于制備13的方式制備化合物14，不同之處在于使用4-氨基-3-氟苯曱酰胺(1.5當(dāng)量/189)aM)代替4-氨基-2-氟苯曱酰胺，以提供作為奶油色固體的14的曱酸鹽。產(chǎn)量26mg，37%產(chǎn)率。LC畫MSM+l=514。NMR(d6-DMSO)S:.2.98(3H，s),3.09(3H，s),4.65(2H，s)，7.35-7.66(7H,m)，7.87(1H,s)，8.23(1H,s)，8.38(1H,s)，9.19(1H，s)。FAKIC50:O.000595pM(表1，實(shí)施例322)實(shí)施例154-(4-{[(3-曱磺?；?曱基-氨基)-他嗪-2-基曱基]-氨基}-5-(三氟曱基)-嘧啶-2-基氨基)-N-曱基-苯曱酰胺(l5)的制備步驟1.B20(0.3mmol)、B2(0.3mmol)和二異丙基乙胺(0.9mmol)在1:1(v:v)DCE/tBuOH中的懸浮液于S0。C混合9小時(shí)。使該混合物冷卻到25°C,將其于25。C混合20小時(shí)。然后將該混合物用9:1(v:v)乙醚/乙醇處理。收集固體并用水洗滌，以得到15。產(chǎn)量0.23mmol,78%產(chǎn)率。HPLC(KDC10—90)3.526min。畫R(500MHz,d6-DMSO)Sppm9.83(s，1H)，8.69(d,/=2.59Hz，1H)，8.58(d，聲2.59Hz，1H)，8.31(s，1H),8.20(d，>/=4.67Hz,1H)，7.58-7.70(m，3H)，7.41(t,/=5.18Hz,1H),5.00(d，聲5,18Hz,2H),3.23(s，3H)，3.20(s，3H)，2.75(d,J:4.15Hz,3H)。FAKIC50:〈0.000595pM(表1，實(shí)施例317)實(shí)施例15A4-(4-{[(3-曱磺?；?曱基-氨基戶比嗪-2-基曱基]-氨基}-5-(三氟曱基)-嘧啶-2-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺鹽酸鹽(15A)的制備步驟1.B20(26.3mmol)、B2(28.9mmol)和二異丙基乙胺(105mmol)的懸浮液在1:1的DCE:tBuOH(80mL)中混合，在密封燒瓶中加熱到88。C并保持1.5小時(shí)?；旌衔镒?yōu)榫G色并沉淀出固體。將懸浮液用Et20/EtOH(IO:I)稀釋并過(guò)濾得到10.1g白色固體(75%)。將8g該產(chǎn)品在400mLMeOH中漿化，并向混合物中加入18mL在二氧六環(huán)中的4.0MHC1。將其于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后過(guò)濾獲得作為米色固體HC1鹽的15A(~定量產(chǎn)率)。！HNMR(400MHz，DMSO-^)5ppm2.75(d，《/=3.74Hz，3H)，3.18(m,6H)，5.01(d，J^4.98Hz，2H)，7.52(d,2H)，7.67(d,聲8.72Hz,2H),7.98(br.s.，1H),8.29(d，/=4.15Hz,1H),8.42(s,1H),8.59(d，1H),8.68(d,1H)，10.38(s,1H)。ESI-MS:511.1(Mff)，509.2(M鄰。FAKIC50:0.00179pM(表1，實(shí)施例318)實(shí)施例16-415通過(guò)上面在具體實(shí)施方式中描述的以及如實(shí)施例l-15A中所述的方法制備實(shí)施例15-415中的化合物16415(見表1)。這些反應(yīng)中所用的胺是通過(guò)商業(yè)途徑獲得并原樣使用的(usedasreceived),如上面所述用于化合物B,B20般或如在實(shí)施例l-15A中所述般制備并原樣使用的、或通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知用于胺的一般合成方法來(lái)制備的。除非另外指明，具有手性中心的化合物作為外消旋混合物制備。表1還包含化合物16-415的生物激酶抑制(ICso值)。上，對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，從前文的描述和所附的附圖可顯而易見地得知除本文所述者之外的本發(fā)明的各種修改。這種修改意圖落入所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。136<table>tableseeoriginaldocumentpage137</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage138</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage139</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage140</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage141</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage142</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage143</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage144</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage145</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage146</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage147</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage148</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage149</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage150</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage151</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage152</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage153</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage154</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage155</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage156</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage157</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage158</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage159</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage160</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage161</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage162</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage163</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage164</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage165</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage166</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage167</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage168</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage169</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage170</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage172</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage173</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage174</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage175</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage176</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage177</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage178</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage179</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage180</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage181</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage182</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage183</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage184</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage185</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage186</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage187</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage188</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage189</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage190</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage191</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage192</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage193</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage194</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage195</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage196</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage197</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage198</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage199</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage200</column></row><table>權(quán)利要求1.一種式I的化合物或其可藥用鹽；其中A是選自下組的環(huán)部分(a)4-到7-元碳環(huán)基，(b)4-到7-元雜環(huán)基，(c)苯基，和(d)5-到6-元雜芳環(huán)基，其中所述A基團(tuán)的每個(gè)所述4-到7-元碳環(huán)基和4-到7-元雜環(huán)基均能任選地含有一或兩個(gè)烯鍵；且其中所述A基團(tuán)的每個(gè)所述4-到7-元碳環(huán)基和4-到7-元雜環(huán)基中的一或兩個(gè)碳環(huán)原子能獨(dú)立任選地被一或兩個(gè)獨(dú)立地選自-C(O)-、-C(S)-和-C(＝NR4)-的部分替代；B是苯基或5-到6-元雜芳基；K是CH、C(NH2)或N；每個(gè)R1獨(dú)立地選自-H、鹵素、-CF3、-CN、-NO2、-NR7R8、-NR7C(NR7R8)(＝CR9)、-CR7(NR7R8)(＝NR7)、-NR7C(NR7R8)(＝NR7)、-NR7C(O)R9、-C(O)NR7R8、-C(O)R9、-C(O)C(O)R9、-C(O)OR10、-OC(O)R9、-OR10、-OC(O)OR10、-S(O)jR11、-S(O)(＝NR7)R8、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C6-C10)二環(huán)烷基、-(C6-C10)二環(huán)烯基、-(C1-C9)雜環(huán)烷基、-(C4-C9)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜二環(huán)烷基、-(C6-C9)雜二環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)雜芳基；且其中所述R1的每個(gè)前述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)烷基、-(C4-C9)雜環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)雜芳基部分均任選獨(dú)立地被一到三個(gè)R12基團(tuán)取代；R2和R3各自獨(dú)立地選自-H、-鹵素、-OR10、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)烷基、-(C4-C9)雜環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)雜芳基；且其中所述R2和R3的每個(gè)前述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)烷基、(C4-C9)雜環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)雜芳基部分任選地被一到三個(gè)R12基團(tuán)取代；R4和R5各自獨(dú)立地選自-H、-NR7R8、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)烷基、-(C4-C9)雜環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)雜芳基；且其中所述R4和R5中的每個(gè)前述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)烷基、-(C4-C9)雜環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)雜芳基部分任選地被一到三個(gè)R1基團(tuán)取代；R6選自-鹵素、-NR7R8、-OR10、-C(O)R9、-CO2R10、-CONR7R8、-S(O)jR11、-NR7CONR7R8和-NR8SO2R11、-NO2、-CN、-CF3、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)全氟烷基、-(C2-C6)全氟烯基、-(C3-C6)全氟炔基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C6-C10)二環(huán)烷基、-(C6-C10)二環(huán)烯基、-(C1-C9)雜環(huán)基、-(C1-C10)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜二環(huán)烷基、-(C6-C9)雜二環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)雜芳基、-(C6-C10)全氟芳基和-(C1-C9)全氟雜芳基；且其中所述R6的每個(gè)所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C6-C10)二環(huán)烷基、-(C6-C10)二環(huán)烯基、-(C1-C9)雜環(huán)基、-(C1-C10)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜二環(huán)烷基、-(C6-C9)雜二環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)雜芳基部分任選地被一到三個(gè)R12基團(tuán)取代；R7和R8各自獨(dú)立地選自-H、-OR10、-S(O)jR11、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C6-C10)二環(huán)烷基、-(C6-C10)二環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)烷基、-(C4-C9)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜二環(huán)烷基、-(C6-C9)雜二環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)雜芳基；且其中所述R7和R8的每個(gè)前述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)烷基、(C4-C9)雜環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)雜芳基部分被一到三個(gè)R12基團(tuán)取代；每個(gè)R9獨(dú)立地選自-H、-鹵素、-NR13R14、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C6-C10)二環(huán)烷基、-(C6-C10)二環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)烷基、-(C4-C9)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜二環(huán)烷基、-(C6-C9)雜二環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)雜芳基；且其中所述R9的每個(gè)前述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)烷基、(C4-C9)雜環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)雜芳基部分任選地被一到三個(gè)R12基團(tuán)取代；每個(gè)R10獨(dú)立地選自-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C6-C10)二環(huán)烷基、-(C6-C10)二環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)烷基、-(C4-C9)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜二環(huán)烷基、-(C6-C9)雜二環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)雜芳基；且其中所述R10的每個(gè)前述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)烷基、(C4-C9)雜環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)雜芳基部分任選地被一到三個(gè)R12基團(tuán)取代；每個(gè)R11獨(dú)立地選自-H、-NR13R14、-C(O)R13、-CF3、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C6-C10)二環(huán)烷基、-(C6-C10)二環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)烷基、-(C4-C9)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜二環(huán)烷基、-(C6-C9)雜二環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)雜芳基；且其中所述R11的每個(gè)前述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)烷基、(C4-C9)雜環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)雜芳基部分任選地被一到三個(gè)R12基團(tuán)取代；每個(gè)R12獨(dú)立地選自-H、-OR13、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-OC(O)OR13、-C(O)NR13R14、-NR13C(O)NR13R14、-NR13R14、-NR13C(NR13R14)(＝NR13)、-NR13C(NR13R14)(＝N-C(O)R13)、-NR13C(O)R14、-NR13S(O)jR13、-S(O)jR13、-CF3、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C6-C10)二環(huán)烷基、-(C6-C10)二環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)烷基、-(C4-C9)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜二環(huán)烷基、-(C6-C9)雜二環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)雜芳基；其中所述R12的每個(gè)前述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C6-C10)二環(huán)烷基、-(C6-C10)二環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)烷基、-(C4-C9)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜二環(huán)烷基、-(C6-C9)雜二環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)雜芳基任選獨(dú)立地被一到三個(gè)選自-鹵素、-CF3、-CN、-NO2、-OH、-O((C1-C6)烷基)、-C(O)R15、-C(O)NR15R16、-S(O)jR15和-S(O)jNR15R16、-(C3-C10)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)烷基、-SH、-S((C1-C6)烷基)、-NH2、-NH((C1-C6)烷基)和-N((C1-C6)烷基)2的基團(tuán)取代；R13和R14各自獨(dú)立地選自-H、-NR15C(O)R16、-CF3、-CN、-S(O)jR15、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C6-C10)二環(huán)烷基、-(C6-C10)二環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)烷基、-(C4-C9)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜二環(huán)烷基、-(C6-C9)雜二環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)雜芳基；且其中所述R13和R14的每個(gè)前述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C6-C10)二環(huán)烷基、-(C6-C10)二環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)烷基、-(C4-C9)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜二環(huán)烷基、-(C6-C9)雜二環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)雜芳基任選獨(dú)立地被一到三個(gè)-鹵素、-CF3、-CN、-NO2、-OH、-O((C1-C6)烷基)、-C(O)((C1-C6)烷基)、-(C3-C10)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)烷基、-SH、-S((C1-C6)烷基)、-NH2、-NH((C1-C6)烷基)和-N((C1-C6)烷基)2的基團(tuán)取代；R15和R16各自獨(dú)立地選自-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C6-C10)二環(huán)烷基、-(C6-C10)二環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)烷基、-(C4-C9)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜二環(huán)烷基、-(C6-C9)雜二環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)雜芳基；且其中所述R15和R16的每個(gè)前述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C6-C10)二環(huán)烷基、-(C6-C10)二環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)烷基、-(C4-C9)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜二環(huán)烷基、-(C6-C9)雜二環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)雜芳基任選獨(dú)立地被一到三個(gè)選自-鹵素、-CF3、-CN、-NO2、-OH、-O((C1-C6)烷基)、-C(O)((C1-C6)烷基)、-(C3-C10)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)烷基、-SH、-S((C1-C6)烷基)、-NH2、-NH((C1-C6)烷基)和-N((C1-C6)烷基)的基團(tuán)取代；其中所述R1到R14基團(tuán)的每個(gè)前述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C6-C10)二環(huán)烷基、-(C6-C10)二環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)烷基、-(C4-C9)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜二環(huán)烷基和-(C6-C9)雜二環(huán)烯基中的一或兩個(gè)碳環(huán)原子任選獨(dú)立地被-C(O)-或-C(S)-替代；其中連接到所述R1到R14基團(tuán)的每個(gè)前述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C6-C10)二環(huán)烷基、-(C6-C10)二環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)烷基、-(C4-C9)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜二環(huán)烷基和-(C6-C9)雜二環(huán)烯基中同一個(gè)四價(jià)碳原子上的兩個(gè)基團(tuán)能任選地結(jié)合形成選自-(C3-C10)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)烷基和-(C4-C9)雜環(huán)烯基的環(huán)系統(tǒng)；且其中j是0到2的整數(shù)；n是1到3的整數(shù)；和m是0到3的整數(shù)。2.如權(quán)利要求l所述的化合物，其中A是苯基。3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中A是5-到6-元雜芳基。4.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中每個(gè)R/獨(dú)立地選自-H、卣素、-CF3、畫CN、-N02、-NR7R8、-NR7C(NR7R8)(=CR9)、-CR7(NR7R8)(=NR7)、-NR7C(NR7R8)(=NR7)、-NR7C(0)R9、-C(0)NR7R8、-C(O)R9、-C(O)C(O)R9、-C(O)OR10、-OC(O)R9、-OR10、-OC(O)OR1。、-S(O)jR11和-S(0)^NR7)R8。5.如權(quán)利要求1到4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中&是-C(O)R9。6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中R/是-C(0)R9，且W選自-nr"r14、-(<^-(:6)烷基和-((:3-(:10)環(huán)烷基；其中所述W基團(tuán)的每個(gè)所述-(d-C6)烷基和-(C3-do)環(huán)烷基任選地被一到三個(gè)R12基團(tuán)取代；且其中連接到所述I^基團(tuán)的每個(gè)所述-(d-C6)烷基和-(C3-C,o)環(huán)烷基中同一個(gè)四價(jià)碳原子的兩個(gè)基團(tuán)能任選地結(jié)合形成選自-((^3《10)環(huán)烷基、-(05《1())環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)烷基和-(CrC9)雜環(huán)烯基的環(huán)系統(tǒng)。7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中W是-C(0)R9，且R9是-NR"R14。8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中Ri是-C(0)R9，119是-NR13R14，且RU和R"各自獨(dú)立地選自-H和-(d-C6)烷基；且其中所述R"和R"基團(tuán)的所述-(C廣C6)烷基任選獨(dú)立地被一到三個(gè)選自-卣素、-CF3、-CN、-N02、畫OH、-0(((^-(:6)烷基)、-C(0)((C廣C6)烷基)、c,o)環(huán)烷基、-(<:2-(:9)雜環(huán)烷基、-sh、-s((d-C6)烷基)、-nh2、-NH((d-C6)烷基)和-N((d-C6)烷基)2的基團(tuán)取代。9.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中W和W各自獨(dú)立地選自-H、-卣素和-0111()。10.如權(quán)利要求1到8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中112和R3各自獨(dú)立地選自-H、-(<^-(:6)烷基、-(<:2-(:6)烯基和-((:2-(:6)炔基；且其中所述r"和r3的每個(gè)前述-(c廣Q)烷基、-(<^2-(^6)烯基和-((:2-0))炔基部分任選獨(dú)立地被一到三個(gè)1112基團(tuán)取代。11.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中114和115各自獨(dú)立地選自-H、-((:1《6)烷基、-((:2《6)烯基和-((^-(:6)炔基；且其中所述r4和r5的每個(gè)前述-(d-C6)烷基、-(<32-<:6)烯基和-((:2-(:6)炔基部分任選獨(dú)立地被一到三個(gè)1112基團(tuán)取代。12.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中116是-CF3，K是CH，m是l,且n是l。13.如權(quán)利要求l所述的化合物，其中下述部分:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>表示選自下組的部分<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>14.如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，所述化合物選自(R)-N-(3-((2-(4-(l-氨基乙基)苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)甲基)吡啶-2-基)-N-甲基甲烷-磺酰胺；N-(3-((2-(4-(氨基曱基)苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)曱基)他啶-2-基)"^-曱基曱烷-磺酰胺；N-[4-((4-[((2-[曱基(曱基磺?；?氨基]吡啶-3-基)曱基)氨基]-5-(三氟曱基)嘧啶-2-基}氨基)芐基]乙酰胺；N-(3-((2-(4-(羥基曱基)苯基氨基)-5-(三氟曱基)嘧啶-4-基氨基)曱基)吡啶-2-基)-N-曱基曱烷-磺酰胺；和N-(3-((2-(4-(氯曱基)苯基氨基)-5-(三氟曱基)嘧啶-4-基氨基)曱基)吡咬-2-基)-N-曱基甲烷-磺酰胺。15.如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，所述化合物選白N-(3-((2-(4-((1,3-二羥基丙-2-基氨基)曱基)苯基氨基)-5-(三氟曱基)嘧啶_4-基氨基)曱基戶比啶-2-基)->^曱基曱烷-磺酰胺；3-({4-[({2-[曱基(曱基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基}氨基)苯甲@臾叔丁酯；3-({4-[({2-[曱基(曱基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}曱基)氨基]-5-(三氟曱基)嘧啶-2-基}氨基)苯曱酸；N-環(huán)丙基-3-((4-[((2-[曱基(曱基磺?；?氨基]p比啶-3-基)曱基)氨基]-5-(三氟曱基)嘧啶-2-基}氨基)苯曱酰胺；和N-(3-((2-(4-(l-羥乙基)苯基氨基)-5-(三氟曱基)嘧啶-4-基氨基)甲基)吡啶-2-基)-N-曱基曱磺酰胺。16.如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，所述化合物選自2-氟_4-({4-[({2-[曱基(曱基磺?；?氨基]他啶-3-基}曱基)氨基]-5-(三氟甲基)嘧咬-2-基}氨基)苯曱酰胺；3-氟-4_({4-[({2-[曱基(曱基磺?；?氨基]他啶-3-基}曱基)氨基]-5-(三氟曱基)嘧啶-2-基}氨基)苯曱酰胺；和^曱基-4-({4-[({3-[曱基(曱基磺?；?氨基]他嗪-2-基}曱基)氨基]-5-(三氟曱基)嘧啶-2-基}氨基)苯曱酰胺。17.如權(quán)利要求l所述的化合物，其選自2_氟_4-({4-[({2-[曱基(曱基磺?；?氨基]吡啶-3-基}甲基)氨基]-5-(三氟曱基)嘧啶-2-基}氨基)苯曱酰胺曱酸鹽；3-氟-4-({4-[({2-[曱基(甲基磺?；?氨基]吡啶-3-基}曱基)氨基]-5-(三氟曱基)嘧啶-2-基}氨基)苯曱酰胺曱酸鹽；和N-曱基-4-((4-[((3-[曱基(曱基磺?；?氨基]吡嗪-2-基)曱基)氨基]-5-(三氟曱基)嘧啶-2-基}氨基)苯曱酰胺鹽酸鹽。18.—種治療哺乳動(dòng)物的癌癥的方法，所述方法包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物施用有效治療癌癥的量的如權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)所述的化合物。19.如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述癌癥選自肺癌、骨癌、胰腺癌、皮膚癌、頭頸部癌癥、皮膚或眼內(nèi)黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區(qū)域的癌癥、胃癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、鞘癌、外陰癌癥、霍奇金病、食道癌、小腸癌、內(nèi)分泌系統(tǒng)的癌癥、曱狀腺癌、曱狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎臟或輸尿管癌、腎細(xì)胞癌、腎盂癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)腫瘤、原發(fā)性CNS淋巴瘤、脊柱軸癌、腦干神經(jīng)月交質(zhì)瘤、垂體腺瘤或者前述癌癥中一種或多種的組合。20.—種藥物組合物，其包括如權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)所述的化合物和可藥用載體。全文摘要本發(fā)明涉及一種式(I)的化合物，其中R¹～R⁶、A、B、n和m如本文所定義。這種新型磺酰胺衍生物可用于治療哺乳動(dòng)物的異常細(xì)胞生長(zhǎng)(如癌癥)。本發(fā)明還涉及一種使用這種化合物治療哺乳動(dòng)物(尤其是人)的異常細(xì)胞生長(zhǎng)的方法，以及含有這種化合物的藥物組合物。文檔編號(hào)C07D403/12GK101678215SQ200880019325公開日2010年3月24日申請(qǐng)日期2008年4月7日優(yōu)先權(quán)日2007年4月18日發(fā)明者克里斯托弗·L·奧特里,凱文·D·弗里曼-庫(kù)克,凱瑟琳·A·赫爾福特,軍肖,肯德拉·L·納爾遜,薩米特·K·巴塔查亞,趙旭淼,邁克爾·J·盧齊奧,馬修·M·海沃德申請(qǐng)人:輝瑞產(chǎn)品公司