專利名稱：：作為nk拮抗劑的哌嗪和[1,4]二氮雜環(huán)庚烷衍生物的制作方法作為NK拮抗劑的哌溱和[1，4I二氮雜環(huán)庚烷衍生物本發(fā)明涉及式I化合物或其可藥用的酸加成鹽:R1是氫或低級烷基；R2是氫、氟、羥基或低級烷基;R3是氫或低級烷基；R4是—CHR5-AR5是氬、低級烷基、氟、CF3、CH20H或環(huán)烷基；A是芳基或雜芳基，其環(huán)未被取代或被(R"。所取代；W在o大于1時可以是相同的或在不同的，且W是雜芳基、低級烷基、低級烷氧基、氰基、S素、被卣素取代的低級烷基、被卣素取代的低級烷氧基或NR7R8;o是l、2或3;R7、Rs獨立地是氫或低級烷基；R9是低級烷基；R1Q是低級烷基、低級烷氧基或卣素；n是1或2;m是1或2。本發(fā)明包括所有的立體異構形式，包括式(I)化合物的單獨的非對映異構體和對映異構體，以及其外消旋混合物和非外消旋混合物。已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物是高潛力的NK-3受體拮抗劑，用于治療抑郁、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂癥、焦慮和注意缺陷多動癥(ADHD)。三個主要的哺乳動物速激肽P物質(zhì)(SP)、神經(jīng)激肽A(NKA)和神經(jīng)激肽B(NKB)屬于神經(jīng)肽家族，擁有共同的COOH-端五肽序列Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2。作為神經(jīng)遞質(zhì)，這些肽通過^皮稱為NK-1、NK-2和NK-3的三個不同的神經(jīng)激肽(NK)受體發(fā)揮生物活性。SP優(yōu)先結合于NK-1受體，NKA優(yōu)先結合于NK-2而NKB優(yōu)先結合于NK-3受體。NK-3受體以在CNS中的優(yōu)勢表達為特征，且已顯示它與中樞單胺能系統(tǒng)的調(diào)節(jié)有關。這些特性使NK-3受體成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的潛在標靶，如焦慮、抑郁、雙相性精神障礙、帕金森病、精神分裂癥和疼痛(7VewTOW:Z^"^s，2^0，2W，/S5-MS，.五x/;.0!p/w.77ie/:2。。tf,7。，柳-,，'7Ve歸s"c，/"6，7《柳-4"，'A^Mrap一Vfes，/戰(zhàn)W，精神分裂癥是主要的神經(jīng)精神障礙之一，以嚴重的和慢性的精神損害為特征。這一破壞性極大的疾病影響約1%的世界人口。癥狀開始于成人早期且隨后出現(xiàn)人際關系障礙和社會功能缺陷的時期。精神分裂癥表現(xiàn)為幻聽和幻視、偏執(zhí)、妄想(陽性癥狀)、感情遲鈍、抑郁、快感缺乏、言語貧乏、記憶缺失和注意力缺陷，以及回避社交(陰性癥狀)。數(shù)十年來，科學家和臨床醫(yī)師努力致力于找到用于精神分裂癥的藥理學治療的理想物質(zhì)。然而，由于癥狀廣泛，該疾病的復雜性阻礙了這些努力。對于精神分裂癥的診斷沒有特定的病灶特征，且沒有一個單個的癥狀始終出現(xiàn)在所有的患者中。所以，精神分裂癥作為單獨的障礙或作為多種不同的障礙診斷已被論述但仍沒有解決。精神分裂癥新藥研究中主要的困難是缺乏關于該疾病起因和本質(zhì)的認識。在藥理學研究的基礎上提出了一些神經(jīng)化學的假說使得相應的療法開發(fā)合理化多巴胺、5-羥色胺和谷氨酸假說。但是考慮到精神分裂癥的復雜性，可能需要適合的多受體親和性特性用于有效對抗陽性和陰性的體征和癥狀。此外，由于精神分裂癥患者的低M性，精神分裂癥理想的藥物優(yōu)選地具有低劑量，可以日服一次藥物的劑量。近年來，文獻中出現(xiàn)了對選擇性NK1和NK2受體拮抗劑的臨床研究，這些研究展現(xiàn)了對嘔吐、抑郁、焦慮、疼痛和偏頭痛(NK1)及哮喘(NK2和NK1)治療的研究結果。最令人激動的數(shù)據(jù)來自使用NK1受體拮抗劑對化療誘導的嘔吐、惡心和抑郁的治療中，以及使用NK2受體拮抗劑對哮喘的治療中。與^目反，直至2000年，文獻中尚無關于NK3受體拮抗劑的臨床數(shù)據(jù)。Sanofi-Synthelabo的奧沙奈坦(SR142，801)是文獻中所報道的，針對NK3速激肽受體而描述的首個確定的有效的和選擇性的非肽拮抗劑，用于精才申分裂癥的潛在治療(CurrentOpinioninInvestigationalDrugs,2001,2(7),950-956和PsychiatricDisordersStudy4(精神病研究4),Schizophrenia(精神分裂癥)，2003年6月，DecisionRecources，Inc.,沃爾瑟姆，麻薩諸塞州)。提及的藥物SR142,801已證實在II期試驗中對精神分裂癥的陽性癥狀有活性，如行為改變、妄想、幻覺、極端情緒、受刺激的運動能力和語無倫次，但是在陰性癥狀的治療中無效，所述陰性癥狀為抑郁、快感缺乏、社會隔絕或記憶和注意力缺陷。神經(jīng)激肽-3受體拮抗劑已凈皮描述為可用于疼痛或炎癥，以及精神分裂癥，Exp.Opinion,Ther.Patents(2000)，10(6)，939-960和CurrentOpinioninInvestigationalDrugs,2001,2(7),950-956956和PsychiatricDisordersStudy4(精神病研究4)，Schizophrenia(精神分裂癥)，2003年6月，DecisionRecources，Inc.,沃爾瑟姆，麻薩諸塞)。本發(fā)明的目標是式I的新化合物、它們的制備、基于本發(fā)明化合物的藥物和它們的制備，以及式I化合物在控制或預防疾病中的應用，所述疾病如抑郁、疼痛、雙相性精神障礙、精神病、帕金森病、精神分裂癥、焦慮和注意缺陷多動癥(ADHD)。使用本發(fā)明化合物的優(yōu)選的適應癥是抑郁、精神病、帕金森病、精神分裂癥、焦慮和注意缺陷多動癥(ADHD)。無論所討論的術語單獨出現(xiàn)或組合出現(xiàn)，用于本i兌明書的下列通用術語定義均適用。用于本文的術語"低級烷基"指含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基等。優(yōu)選的低級烷基是具有1-4個碳原子的基團。術語"被卣素取代的低級烷基"指如以上所定義的烷基，其中至少一個氫原子被鹵素所替代，例如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CF2CF3等。優(yōu)選的被卣素取代的低級烷基是具有l(wèi)-4碳原子的基團。術語"低級烷氧基"指其中烷基部分如以上所定義且經(jīng)由氧原子連接的基團，例如，曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基等。優(yōu)選的烷氧基基團是具有l(wèi)-4碳原子的基團。術語"被卣素取代的低級烷氧基，，指其中烷基部分如以上"被鹵素取代的低級烷基，，中所定義且經(jīng)由氧原子連接的基團。優(yōu)選的被囟素取代的低級烷氧基是具有1-4碳原子的基團。術語"鹵素"指氯、碘、氟和溴。術語"環(huán)烷基"指含有3-7個碳原子的飽和碳環(huán)，例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。術語"芳基"指含有6-14個碳原子的由一個或多+稠合的環(huán)所組成的環(huán)狀芳族烴基團，其中至少一個環(huán)本質(zhì)上是芳族的，例如苯基、節(jié)基、萘基或茚滿基。優(yōu)選的芳基是苯基。術語"雜芳基"指含有3-14個環(huán)原子、優(yōu)選包含5-10個環(huán)原子的由一個或多個稠合的環(huán)所組成的環(huán)狀芳族烴基團，其中至少一個環(huán)本質(zhì)上是芳族的，且含有至少一個選自N、O或S的雜原子，例如喹喔啉基、二氬異壹啉基、吡喚基、吡唑基、吡咬基、吡咬基、嘧梵基、、嗯二唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基或咪峻基。優(yōu)選的雜芳基是喹喔啉基或吡咬基。術語"可藥用酸加成鹽"包括與無機酸和有機酸形成的鹽，如鹽酸、硝酸、疏酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對曱苯磺酸等。優(yōu)選下列各組式IA化合物-式IA化合物，其中n是l。-式IA化合物，其中RZ是低級烷基。-式IA化合物，其中R"是氬或低級烷基且R"是-CHRS-A。優(yōu)逸地A是任選地被取代的芳基，A尤其是任選地被取代的苯基。下列化合物涉及該組的化合物。AL(4-氯—節(jié)基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-派溱-l-基)-2^iV-二甲基-丁酰胺、2-(3，4-二氯-苯基)-yV-(3-氟-4-三氟甲基-節(jié)基)-4-(4-曱磺?；?哌嗪畫l-基)_2-甲基-丁酰胺、7\43，4-二氯-千基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺?；?哌溱-1-基)-2-甲基-丁酰胺、2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-曱磺酰基-哌嚷-l-基)-2A-二甲基-^-(4-甲基-節(jié)基)-丁酰胺、2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-曱磺?；?哌嗪-1-基)-2-曱基-7V-(4-三氟曱基-節(jié)基)-丁酰胺、2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-曱磺?；?哌嗪-l-基)-2，7V-二甲基-7V-(4-三氟甲基-芐基)-丁酰胺、7V-(4-氯-芐基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺?；?哌嗪-l-基)-2-甲基-丁酰胺、7V-[環(huán)丙基-(4-甲氧基-苯基)-甲基I-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺?；?3-曱基-艱溱-1-基)-2-曱基-丁酰胺、2-(3,4-二氯-苯基)-iV-(4畫氟-3-三氟甲基-千基)-4-((R)-4誦曱磺?；?3-甲基-哌溱-1-基)-2^-二甲基-丁酰胺、AL(3，5-雙-三氟甲基-千基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((11)-4-曱磺酜基-3-甲基-哌溱-1-基)-2-甲基-丁酰胺、2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌溱-l-基)-2^7V-二甲基-A44-甲基-節(jié)基)-丁酰胺、7V一(4-氯—3-三氟甲基-節(jié)基)-2-(3,4-二氯-苯基)-4-((11)-4-曱磺?；?3-甲基-哌溱-1-基)-2^-二甲基-丁酰胺、2-(3，4-二氯-苯基)-AK3-氟-4-三氟曱基-芐基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-咪，秦-1-基)-2^-二曱基-丁酰胺、^-(3，4-二氯-爺基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((1^)-4-甲磺?；?3-甲基-哌溱-1-基)-25^-二甲基-丁酰胺、^-(3，4-二氯-節(jié)基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((11)-4-甲磺?；?3-甲基-哌嗪-1-基)-2-曱基-丁酰胺、2-(3,4-二氯-苯基HV-(3-二氟甲氧基-節(jié)基)-4-((10-4-甲磺?；?3-甲基-派，秦-1-基)-2-甲基-丁酰胺、2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺?；?3-甲基-哌溱-1-基)-2-甲基-7V-(4-三氟甲基-爺基)-丁酰胺、2-(3，4-二氯-苯基)-AH2-氟-5-三氟甲基-千基)-4-((R)-4-曱磺?；?3-甲基-哌"^~1-基)-2-甲基-丁酰胺、7\41-(4-氯-苯基)-乙基-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((1^)-4-甲磺酰基-3-曱基-哌溱一1_基)_2-曱基-丁酰胺、/V-(2-氯-芐基)-2-(3,4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺?；?3-甲基-哌溱-l-基)-2A-二甲基-丁酰胺、2-(3，4-二氯-苯基)-Aqi-(3，4-二氯-苯基)-乙基-4-((議)-4-甲磺?；?3-甲基-哌溱-1-基)-2-甲基-丁酰胺、2-(3，4-二氯-苯基)畫4-((1^)-4-甲磺?；?3-甲基-哌,-1-基)-2-甲基-iV-(3畫三氟曱氧基-芐基)-丁酰胺、A44-氯-3-氟-芐基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺、2-(3，4-二氯-苯基)-4-((1^)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-曱基-7￥-(4-三氟甲氧基-節(jié)基)-丁酰胺、/V-(4-氯-3-三氟甲基-芐基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-《R)-4-甲磺?；?3-甲基-哌喚-l-基)-2-甲基-丁酰胺、2-(3，4-二氯-笨基)-4-((R)-4-甲磺?；?3-甲基-哌嗪-l-基)-2^iV-二曱基-^-(4-三氟甲基-千基)-丁酰胺、7V-(4-氯-千基)-2國(3，4畫二氯-苯基)-4畫((R)-4-甲磺?；?3-甲基-哌嗪國l國基)-2^-二甲基-丁酰胺、2-(3，4-二氯-苯基)-4-((11)-4-曱磺?；?3-甲基-哌溱-l-基)-2^V-二甲基-A43-三氟甲基-千基)-丁酰胺、iV-[環(huán)丙基-(4-甲氧基-苯基)-甲基I-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((S)-4-甲磺?；?3-曱基-哌溱-1-基)-2-曱基-丁酰胺、2-(3，4-二氯-苯基)-^-(4-氟-3-三氟甲基-芐基)-4-((8)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌溱-1-基)-2^-二甲基-丁酰胺、AL(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((8)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌瘵-1-基)-2-甲基-丁酰胺、2-(3，4-二氯-苯基)-4-((8>4-甲磺?；?3-甲基-哌嗪-l-基)-2A-二曱基-7V-(4-曱基-千基)-丁酰胺、7V-(4-氯-3-三氟曱基-芐基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((8)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌，秦-l-基)-2"V-二甲基-丁酰胺、2-(3,4-二氯-苯基)-^-(3-氟-4-三氟曱基-芐基)-4-((8)-4-甲磺酰基-3-甲基-派溱-1-基)-2A-二甲基-丁酰胺、^-(3，4-二氯-芐基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((8)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌溱-1-基)-2^7V-二甲基-丁酰胺、7V-(3，4-二氯-芐基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗓-l-基)-2-甲基-丁酰胺、2-(3，4-二氯-苯基)-4-((S)-4-甲磺?；?3-曱基-派嗪-l-基)-2-甲基-AK4-三氟甲基-芐基)-丁酰胺、7V-[l-(4-氯-苯基)-乙基卜2-(3，4-二氯-苯基)-4-((S)-4-甲磺?；?3-甲基-哌溱-l-基)-2-甲基-丁酰胺、2-(3，4-二氯-苯基HV-l-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-4-((S)-4-甲磺?；?3-甲基-哌溱-1-基)-2-甲基-丁酰胺、^-(4-氯-3-氟-芐基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((S)-4-曱磺?；?3-曱基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺、2-(3,4-二氯-苯基)-4-((8)-4-甲磺?；?3-甲基-哌參1-基)-2-甲基-7V-(4陽三氟甲氧基-芐基)-丁酰胺、/V一(4—氯-3-三氟甲基-芐基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((S)-4-甲磺?；?3-甲基-哌溱-1-基)-2-甲基-丁酰胺、2-(3，4-二氯-苯基)-4-((8)-4-曱磺?；?3-甲基-哌嗪-l-基)-2^-二曱基一/VL(4-三氟甲基-節(jié)基)-丁酰胺、/\^(4-氯-芐基)-2-(3,4-二氯-苯基)-4誦((8)-4-甲磺?；?3-甲基-哌嗪-l曙基)-2A-二甲基-丁酰胺、2-(3，4-二氯-苯基)-4-(。)-4-曱磺?；?3-甲基-哌嗪-l-基)-2^-二曱基-/\^(3-三氟甲基-千基)-丁酰胺、(8)-^-(3，4-二氯-芐基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((10-4-甲磺?；?3-甲基-哌"秦_1_基)_2-甲基-丁酰胺、(R)-AH3，4-二氯-芐基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺?；?3-甲基-哌溱-1-基)-2-曱基-丁酰胺、2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-l-基)-2，N-二甲基-N-(3-三氟甲基-芐基)-丁酰胺、(R或S)-2-(3，4-二氯-苯基)-N-((R)-2-雍基-l-苯基-乙基)-4-(4-曱磺?；?哌嚷-1-基)-2-甲基-丁酰胺或]\-[(11)-1-(4-氯-苯基)-2-羥基-乙基]-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺?；?哌嗪-l-基)-2-甲基-丁酰胺。優(yōu)選的是其中n是2的另外的式IA化合物。以下化合物涉及該組的化合物2-(3，4-二氯-苯基)-A^-(3-氟-4-三氟甲基-千基)-4-(4-甲磺?；?[l，4I二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-2-甲基-丁酰胺、2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺?；?[l，4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-2^-二甲基-7V-(4-三氟甲基-爺基)-丁酰胺、AK4-氯-芐基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-曱磺?；?ll，41二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-2^iV-二甲基-丁酰胺、7V-(4-氯-3-氟-千基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺?；?[l，4二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-2-甲基-丁酰胺、2-(3,4-二氯-苯基)-AH3-氟-卡基)-4-(4-甲磺酰基-〖l，4I二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-2^-二甲基-丁酰胺、2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-曱磺?；?[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-2^V-二甲基-iV-(3-三氟甲基-千基)-丁酰胺、AK3-氯-芐基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-曱磺?；?[1，4二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2A-二甲基-丁酰胺、2-(3,4-二氯-苯基)-^-(3-氟-4-曱氧基-千基)-4-(4-曱磺?；?[l，4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-2^-二甲基-丁酰胺、2-(3，4-二氯-苯基)-7\^(4-氟-3-三氟甲基-千基)-4-(4-甲磺?；?[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-2A-二曱基-丁酰胺、2-(3，4-二氯-苯基)-ZV-(4-二氟甲氧基-3-甲氧基-節(jié)基)-4-(4-甲磺?；?[l，4J二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-2^7V-二甲基-丁酰胺、2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺?；?[l，4二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-2A-二甲基甲基-千基)-丁酰胺、N-(4-氯-3-三氟甲基-千基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺?；?[l，4j二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-2A-二曱基-丁酰胺、2-(3，4-二氯-苯基)-7V-(3-氟-4-三氟甲基-芐基)-4-(4-甲磺?；?[l，4I二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-2^7V-二曱基-丁酰胺、N-(3,4-二氯-芐基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-l，4二氮雜環(huán)庚烷-1畫基)-2^-二甲基-丁酰胺、yV-(3，4-二氯-芐基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺?；?[l，4二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-2-甲基-丁酰胺、2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-曱磺酰基-[l，4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-2-甲基一AL(4-三氟甲基-節(jié)基)-丁酰胺、A42-氯-千基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺?；?[l，4二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-2^V-二甲基-丁酰胺、2-(3，4-二氯-苯基)-AMl-(3,4-二氯-苯基)-乙基卜4-(4-曱磺?；?[l，4二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-甲基-丁酰胺、2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺?；?[l，4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-2^7V-二曱基-7V-(4-吡淀-4-基-千基)-丁酰胺。優(yōu)選下列各組式IB化合物-式IB化合物，其中n是l。-式IB化合物，其中W是低級烷基。-式IB化合物，其中R"是氫或低級烷基且R"是-CHR5-A。優(yōu)選地A是任選地被取代的芳基，A尤其是任選地被取代的苯基，例如下列化合物N-[(R)-l-(4-氯-苯基)-2-羥基-乙基]-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(l，l-二氧代-六氫-U、硫雜-5，7a-二氮雜-茚-5-基)-2-甲基-丁酰胺或2-(3，4-二氯-苯基)-4-(l，l-二氧代-六氫-U6-疏雜-5，7a-二氮雜-茚-5畫基)-N-[(R)-l-(4-氟-苯基)-2-羥基-乙基-2-甲基-丁酰胺。本發(fā)明進一步的實施方案是式IA-1化合物或其可藥用酸加成鹽其中R1是氫或低級烷基；R2是氫、氟或低級烷基；R3是氫或低級烷基；R4是-CHR5-AR5是氫、低級烷基、氟、CF3、CH20H或環(huán)烷基；A是芳基或雜芳基，其環(huán)未被取代或被(R、所取代；W在o大于1時可以是相同的或不同的，且W是雜芳基、低級烷基、低級烷氧基、氰基、囟素、被卣素取代的低級烷基、被卣素取代的低級烷氧基或NR7R8;20o是l，2或3;R7、Rs獨立地是氫或低級烷基；且n是1或2。本發(fā)明式I化合物可以以序貫合成路線或匯聚合成路線進行制備。本發(fā)明化合物的合成在以下流程中顯示。進行反應和純化所得產(chǎn)品所需的技術為本領域的那些技術人員所知。除非有相反的說明，否則在以下方法的闡述中所用的取代基和符號具有在上文所給出的含義。更具體而言，式I化合物的制備可以通過以下給出的方法、通過實施例中給出的方法或類似的方法進行。單個反應步驟的適合的反應條件為本領域技術人員所知。反應順序不限于流程l中所示的順序，而是，依據(jù)原料和它們各自的反應性，反應步驟的順序可以自由的改變。原料可以商購或可以通過與以下給所給出方法類似的方法、通過說明書或?qū)嵤├兴玫奈墨I中所述的方法、或通過本領域已知的方法來制備。式I化合物和它們的可藥用鹽可以通過以下描述的方法制備，所迷方法包括-用堿的水溶液，例如用NaOH或LiOH將式IVA或IVB化合物上的酯基裂解，并且-在偶聯(lián)條件下用各個式IX的胺將式VIIIA或VIIIB的酸轉(zhuǎn)化為IVA或VIIIAVIIIBH式IA或IB的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>IA或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中取代基和ii具有如上文所述的相同的含義，且R，是O-保護基團如烷基(例如甲基)或芳基(例如苯基)，且-如需要，則將所得到的化合物轉(zhuǎn)化為可藥用酸加成鹽。該方法在流程1和流程2中有更詳細的描述。本發(fā)明式I化合物可以以序貫合成路線或匯聚合成路線進行制備。本發(fā)明化合物的合成在以下流程中顯示。進行反應和純化所得產(chǎn)物所需的技術為本領域的那些技術人員所知。除非有相反的說明，否則在以下方法的闡述中所用的取代基和符號具有在上文所給出的含義。更具體而言，式I化合物的制備可以通過以下給出的方法、通過實施例中給出的方法或類似的方法進行。單個反應步驟的適合的反應條件為本領域技術人員所知。反應順序不限于流程1或2中所示的順序，而是，依據(jù)原料和它們各自的反應性，反應步驟的順序可以自由的改變。原料可以商購或可以通過與以下給所給出方法類似的方法、通過說明書或?qū)嵤├兴玫奈墨I中所述的方法、或通過本領域已知的方法來制備。流程1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>對于R2=OH取代基和n具有如上文所述的相同的含義，且R，是O-保護基團如烷基(例如曱基)或芳基(例如苯基)。a)苯基乙酸衍生物II可以商購或可以通過文獻中所述的方法得到。如文獻中類似地描迷的那樣，酯衍生物II與被保護的溴代烷基醛(商購或通過本領域已知的方法合成得到)在堿性條件下進行反應得到醛衍生物III(對于文獻中所述的影響所述反應的反應條件而言，參見例如/^/wm^M(綜合有機轉(zhuǎn)化官能團制備指南)，第二版,J/^"/y/C/o/m附/e^在So附，紐約，A^J"9)。然而，酯衍生物II與各個被保護的溴代烷基醛(商購或通過已知的方法得到)在堿和溶劑的存在下便于反應。對所用溶劑的性質(zhì)沒有特別的限制，條件是其對該反應和所涉及的試劑沒有不良作用且至少在某種程度上可以溶解該試劑。適合溶劑的實例包括二甲基甲酰胺(DMF)、四氫呋喃(THF)等。在此階段對所使用的堿的性質(zhì)沒有特別的限制，且任何在該類反應中通常使用的堿可以同樣地用在這里。所i^喊的實例包括NaH等。該反應可以在寬范圍的溫度下進行，且精確的反應溫度對本發(fā)明而言不是關鍵的。該反應在由環(huán)境溫度加熱至回流時便于進行。該反應所需要的時間范圍也可以非常寬，其依賴于多種因素，顯著地依賴反應溫度和試劑的性質(zhì)。然而，0.5小時至幾天的時間通常足以得到醛被保護的中間體，在溶劑的存在下可以對其保護基團進行酸裂解。在此對所用溶劑的性質(zhì)沒有特別的限制，條件是其對該反應和所涉及的試劑沒有不良作用且至少在某種程度上可以溶解該試劑。適合溶劑的實例包括四氫呋喃(THF)等。在此階段對所使用的酸的性質(zhì)沒有特別的限制，且任何在該類反應中通常使用的酸可以同樣地用在這里。此類酸的實例包括HC1等。該反應可以在寬范圍的溫度下進行，且精確的反應溫度對本發(fā)明而言不是關鍵的。該反應在由環(huán)境溫度加熱至回流時便于進行。該反應所需要的時間范圍也可以非常寬，其依賴于多種因素，顯著地依賴反應溫度和試劑的性質(zhì)。然而，0.5小時至幾天的時間通常足以得到醛衍生物III。此夕卜，被保護的醛衍生物可以進行進一步反應以引入112=烷基。對文獻中所述的影響i亥反應的反應條件參見侈寸:i口Co附/re/rertw'veOgtf"/c7hms/or附"ft》"s:/1toFw""/(itfl/(7rowp/Ve/7"raftVms(綜合有機轉(zhuǎn)4b:官能團制備才旨南)，第二版,及/c/m/y/C.Zflradt.Jo/m附/w&So附，紐約，7VK7999。然而，被保護的醛中間體與親電試劑在堿和溶劑的存在^^于反應。在此對所用溶劑的性質(zhì)沒有特別的限制，條件是其對該反應和所涉及的試劑沒有不良作用且至少在某種程度上可以溶解該試劑。適合溶劑的實例包括二甲基甲酰胺(DMF)、四氫咬喃(THF)等。在此階段對所使用的堿的性質(zhì)沒有特別的限制，且任何在該類反應中通常使用的堿可以同樣地用在這里。所述堿的實例包括NaH等。該反應可以在寬范圍的溫度下進行，且精確的反應溫度對本發(fā)明而言不是關鍵的該反應在由環(huán)境溫度加熱至回流時便于進行。該反應所需要的時間范圍也可以非常寬，其依賴于多種因素，顯著地依賴反應溫度和試劑的性質(zhì)。然而，0.5小時至幾天的時間通常足以得到醛被保護的中間體，然后可以對其保護基團進行酸裂解。苯基乙酸;時生物連續(xù)地'地選擇。b)還原胺化在文獻中廣為述及(對文獻中所述的影響該反應的反應條件參見例如CV附/7,Wew5iwOg朋/c7)"flws/o尸細ftVm51../4G"w,V/etoFwrt"/o"fl/(raw/;jPre/mm^rts(綜合有機轉(zhuǎn)化官能團制備指南)，第二版，//c/ifl/^C.1flrai^.JWm附7w&Soais，紐約，WK/9")。然而，我們發(fā)現(xiàn)用(高)旅^^f生物(/ow"a/o/iV/^//"""/C7iei/s^>，(7""，26(5」，657-6/)在還原條件下、在溶劑的存在下便于將醛衍生物III轉(zhuǎn)化以得到酯衍生物IVA或IVB。在此對所用溶劑的性質(zhì)沒有特別的限制，條件是其對該反應和所涉及的試劑沒有不良作用且至少在某種程度上可以溶解該試劑。適合溶劑的實例包括四氫呋喃(THF)等。在此階段對所使用的還原劑的性質(zhì)沒有特別的限制，且任何在該類反應中通常使用的還原劑可以同樣地用在這里。此類還原劑的實例包括三乙酰氧基硼氫化鈉等。該反應可以在寬范圍的溫度下進行，且精確的反應溫度對本發(fā)明而言不是關鍵的。該反應在由環(huán)境溫度加熱至回流時便于進行。該反應所需要的時間范圍也可以非常寬，其依賴于多種因素，顯著地依賴反應溫度和試劑的性質(zhì)。然而，0.5小時至幾天的時間通常足以得到酯衍生物IV。c)文獻中所述，酯衍生物II與羥基被保護的烷基囟化物(商購或通過本領域已知的方法合成得到)在堿性條件下反應使得雍基保護基團裂解得到內(nèi)酯V(對文獻中所迷的影響該反應的反應條件參見例如/^/mra"o"s(綜合有機轉(zhuǎn)化官能團制備指南)，第二版，W/c^"rrfC:丄"rac/t./o/m附/^&S頻s，紐約，7VKJ"9)。然而，酯衍生物II與2-(2-溴乙氧基)四氫-2-H-吡喃(商購可得)在堿和溶劑的存在下便于反應。在此對所用溶劑的性質(zhì)沒有特別的限制，條件是其對該反應和所涉及的試劑沒有不良作用且至少在某種程度上可以溶解該試劑。適合溶劑的實例包括二曱基甲酰胺(DMF)、四氫呋喃(THF)等。在此階段對所使用的堿的性質(zhì)沒有特別的限制，且任何在該類反應中通常使用的堿可以同樣地用在這里。所逸喊的實例包括NaH等。該反應可以在寬范圍的溫度下進行，且精確的反應溫度對本發(fā)明而言不是關鍵的。該反應在由環(huán)境溫度加熱至回流時便于進行。該反應所需要的時間范圍也可以非常寬，其依賴于多種因素，顯著地依賴反應溫度和試劑的性質(zhì)。然而，0.5小時至幾天的時間通常足以得到羥基被保護的中間體，可以在溶劑的存在下對該中間體的保護基團進行酸裂解。在此對所用溶劑的性質(zhì)沒有特別的限制，條件是其對該反應和所涉及的試劑沒有不良作用且至少在某種程度上可以溶解該試劑。適合溶劑的實例包括二甲基曱酰胺(DMF)、四氬呋喃(THF)等。在此階段對所使用的酸的性質(zhì)沒有特別的限制，且任何在該類反應中通常使用的酸可以同樣地用在這里。此類酸的實例包括HC1等。該反應可以在寬范圍的溫度下進行，且精確的反應溫度對本發(fā)明而言不是關鍵的。該反應在由環(huán)境溫度加熱至回流時便于進行。該反應所需要的時間范圍也可以非常寬，其依賴于多種因素，顯著地依賴反應溫度和試劑的性質(zhì)。然而，0.5小時至幾天的時間通常足以得到內(nèi)酯衍生物V。d)通過在堿的存在下、在溶劑的存在下內(nèi)酯V與親電試劑的反應，內(nèi)酯衍生物V可以方便地轉(zhuǎn)化為各自的被取代的內(nèi)酯衍生物VI，在此對所用溶劑的性質(zhì)沒有特別的限制，條件是其對該反應和所涉及的試劑沒有不良作用且至少在某種程度上可以溶解該試劑。適合溶劑的實例包括二甲基曱酰胺(DMF)、四氫呋喃(THF)等。在此階段對所使用的堿的性質(zhì)沒有特別的限制，且任何在該類反應中通常使用的堿可以同樣地用在這里。所述堿的實例包括NaH等。該反應可以在寬范圍的溫度下進行，且精確的反應溫度對本發(fā)明而言不是關鍵的。該反應在由環(huán)境溫度加熱至回流時便于進行。該反應所需要的時間范圍也可以非常寬，其依賴于多種因素，顯著地依賴反應溫度和試劑的性質(zhì)。然而，0.5小時至幾天的時間通常足以得到內(nèi)酯衍生物VI。e)內(nèi)酯衍生物VI通過一個兩步驟的反應可以方便地轉(zhuǎn)化為各自的酯衍生物VII。任何通常使用的合成順序均適用，然而，我們發(fā)現(xiàn)在酸的存在下便于用HBr打開內(nèi)酯衍生物VII。與HBr組合一起影響該反應的任何通常使用的酸均可以使用。此類酸的實例包括乙酸等。該反應可以在寬范圍的溫度下進行，且精確的反應溫度對本發(fā)明而言不是關鍵的。該反應在由環(huán)境溫度加熱至回流時便于進行。該反應所需要的時間范圍也可以非常寬，其依賴于多種因素，顯著地依賴反應溫度和試劑的性質(zhì)。然而，0.5小時至幾天的時間通常足以得到作為中間體生成的酸衍生物，將該酸衍生物在酯化條件下進行反應。文獻中對常規(guī)的操作有描述，然而，我們發(fā)現(xiàn)通過在甲醇中與SOCl2反應便于將作為中間體得到的酸轉(zhuǎn)化為各自的酯衍生物VII。該反應可以在寬范圍的溫度下進行，且精確的反應溫度對本發(fā)明而言不是關鍵的。該反應在由環(huán)境溫度加熱至回流時便于進行。該反應所需要的時間范圍也可以非常寬，其依賴于多種因素，顯著地依賴反應溫度和試劑的性質(zhì)。然而，0.5小時至幾天的時間通常足以得到酯衍生物VII。f)用(高)派喚衍生物(描述于文獻中參見例如/o"A7ifl/c/Me力W"flr/C7^附/^o;(7M力，26(5)，657-6i)將酯衍生物VII轉(zhuǎn)化以得到(高)旅##生物IVA或IVB，這一轉(zhuǎn)化可以被任何通常使用的方法影響。然而，我們發(fā)現(xiàn)在溶劑和堿的存在下酯衍生物VII與(高)哌溱衍生物便于反應。在此對所用溶劑的性質(zhì)沒有特別的限制，條件是其對該反應和所涉及的試劑沒有不良作用且至少在某種程度上可以溶解該試劑。適合溶劑的實例包括二甲基甲酰胺(DMF)、四氫呋喃(THF)等。在此階段對所使用的堿的性質(zhì)沒有特別的限制，且任何在該類反應中通常使用的堿可以同樣地用在這里。此類堿的實例包括DIPEA、NEt3等。該反應可以在寬范圍的溫度下進行，且精確的反應溫度對本發(fā)明而言不是關鍵的。該反應在由環(huán)境溫度加熱至回流時便于進行。該反應所需要的時間范圍也可以非常寬，其依賴于多種因素，顯著地依賴反應溫度和試劑的性質(zhì)。然而，0.5小時至幾天的時間通常足以得到(高"底溱衍生物IVA或IVB。g)(高)咪p務時生物IVA或IVB向最終的酰胺衍生物的轉(zhuǎn)化可以依據(jù)文獻中所述的方法完成。然而，我們發(fā)現(xiàn)便于使用一個兩步驟的反應，其中將IVA或IVB中的酯官能團在堿性水溶液條件下裂解，且用各個胺在偶聯(lián)條件下將釋放出的酸官能團轉(zhuǎn)化為(高)旅溱衍生物IA或IB。在此對所用堿性水溶液的性質(zhì)沒有特別的限制，條件是其對該反應和所涉及的試劑沒有不良作用且至少在某種程度上可以溶解該試劑。適合的堿性水溶液的實例包括NaOH、LiOH等?？梢允褂萌魏瓮ǔＪ褂玫闹軇?。實例包括THF等。羧酸與胺的偶聯(lián)在文獻中有大量描述且反應方法為本領域的技術人員所知(對文獻中所述的影響該反應的反應條件參見例如iVe/mm^/w(綜合有機轉(zhuǎn)化官能團制備指南)，第二版，C.Z^radt.J"/m附'/w<feSows,紐約，7VK/9")。通過使用偶聯(lián)試劑，可以方便地將作為中間體生成的酸通過與胺(商購或通過參考文獻中所述的方法或通過本領域已知的方法得到；酌情而定)偶聯(lián)而轉(zhuǎn)化為各個酰胺。例如偶聯(lián)試劑如AVV，-羰二咪唑(CDI)、AyV，-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、l-(3-二曱基M丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、l-[雙(二甲基^J^)亞甲基-lH-l,2，3-三唑并P,5-b吡啶錯-3-氧化物六氟砩酸鹽(HATU)、1-羥基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)、O-苯并三唑-l-基-AVVyV，W-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)等可以同樣地被使用以影響該轉(zhuǎn)化。我們發(fā)現(xiàn)該反應在溶劑如二甲基曱酰胺(DMF)中和堿的存在下便于進行。在此對所用溶劑的性質(zhì)沒有特別的限制，溶解該試劑。適合的溶劑的實例包括DMF、二氯曱烷(DCM)、二噁烷、THF等。在此階段對所使用的堿的性質(zhì)沒有特別的限制，且任何在該類反應中通常使用的堿可以同樣地用在這里。該類堿的實例包括三乙胺和二異丙基乙胺等。該反應可以在寬范圍的溫度下進行，且精確的反應溫度對本發(fā)明而言不是關鍵的。我們發(fā)現(xiàn)該反應從環(huán)境溫度加熱至回流便于進行。該反應所需要的時間范圍也可以非常寬，其依賴于多種因素，顯著地依賴反應溫度和試劑的性質(zhì)。然而，0.5小時至幾天的時間通常足以得到(高)哌溱衍生物IA或IB。h)丙酮酸酯衍生物VIII可以商購得到或可以通過文獻中所述的方法合成(對于反應條件參見例如O附/w/^"57VeOrga/i/cZh/附/w附tfft'ows.'^toFwwcft》w"/Graw/;/V印amft'卵s(綜合有機轉(zhuǎn)化官能團制備指南)，第二版，化'c/iflMC.丄"rac/t./o/m附/ey在5Vws，紐約，7Vi:"")。然而我們發(fā)現(xiàn)依據(jù)在SyntheticCommunications2001，3189-3196中所描述的類似的方法便于將丙酮酸酯衍生物VIII與烯丙基溴和銦(O)反應以得到羥基-酯衍生物IX。i)羥基-酯衍生物IX中的烯丙基基團向醛基團的轉(zhuǎn)化可以通過如文獻中所述的多種方法完成。參見例如ComprehensiveOrganicTransformations:AGuidetoFunctionalGroupPreparations(綜合有機轉(zhuǎn)化官能團制備指南)，第二版，RichardC.Larock.JohnWiley&Sons,紐約，NY.1999。然而，我們發(fā)現(xiàn)便于用Os04雙幾基化烯丙基基團并用NaI04處理中間產(chǎn)物(類似的反應參見例如J.AmChemSoc.2006，128,4590-4591)以提供衍生物III(R、OH)中的烯丙基基團。依據(jù)自身已知的方法和本領域技術人員所熟悉的方法在室溫下形成鹽。不僅考慮與無機酸形成的鹽同時還考慮與有機酸形成的鹽。此類鹽的實例為鹽酸鹽、氬溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、檸檬酸鹽、醋酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、甲磺酸鹽、對甲M酸鹽等。如上文所述，式I化合物和它們的可藥用加成鹽具有重要的藥理學性質(zhì)。已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物是神經(jīng)激肽3(NK-3)受體的拮抗劑。所述的化合物依照下迷試驗進行了研究。實驗步驟所述的化合物依照下述試驗進行了研究。卩HjSR142801竟爭性結合試驗hNK3受體結合試驗使用[3HSR142801(目錄號TRK1035,比活74.0Ci/mmo1，Amersham，GEHealthcareUKlimited,白金漢郡，UK)和分離自短暫表達重組體人類NK3受體的HEK293細胞的膜來進行。融解后，在4°C將膜勻漿液在48，000Xg離心10分鐘，將沉積物重新混懸于50mMTris-HCl、4mMMnCl2、1pM膦酰二肽、pH7.4的0.1%BSA結合緩沖液中至最終試驗濃度5叫蛋白質(zhì)/孔。對于抑制試驗，在室溫下(RT)將膜與等于放射性配體Kj)值的濃度的[3HSR142801及10種濃度的抑制化合物(0.00(B-10|LiM)(總反應容積500fd)孵育75分鐘。在孵育的最后，用Fitermate96收集器(PackardBioScience)將膜過濾到單位濾床(unitfiter)(帶有GF/C過濾器的96-孔白色微孔板，在0.3%PEI+0.3%BSA中預孵育1小時，PackardBioscience，Meriden，CT),并用冰冷的50mMTris-HCl、pH7.4緩沖液洗涂4次。在10pMSB222200的存在下測定兩個放射性配體的非特異性結合。在加入45piMicroscint40(CanberraPackardS.A.，蘇黎世，瑞士)并振蕩1小時后，在帶有淬滅校正的PackardTop-count微孔板閃爍計數(shù)器上對過濾器上的放射性進行計數(shù)(5分鐘)。使用Excel-fit4軟件(微軟)，依據(jù)Hill方程y=100/(l+(x/ICso)nH)擬合抑制曲線，其中nH=坡度因子。由抑制曲線推導ICso值且親和常數(shù)(Ki)值使用Cheng-Prussoff方程Kj=ICs。/(l+[L/KD)計算，其中[L是放射性配體的濃度，且Kd是其在受體的萬解常數(shù)，其源自飽和等溫線。所有的試驗都進行兩次且計算了各個Ki值的平均值土標準誤差(SEM)。具有hNK-3受體親和性的優(yōu)選的化合物的一些結果如下表1所示。表l實施例化合物名稱him3Ki[,1AH4-氯-芐基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺?；?哌溱-l-基)-ZV-甲基-丁跣胺0.1709<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>實施例化合物名稱hNK3Ki[,1372-(3，4-二氯-苯基)-4-(1，1-二氧代-六氫-U6-石克雜-5,7^二氮雜-茚-5-基)-^[(11)-1-(4-氟-苯基)-2-羥基-乙基1-2-甲基-丁酰胺0.0305此外，與hNK-l和hNK-2受體相比本發(fā)明化合物對hNK-3受體顯示出高選擇性親和性。式I化合物以及它們的可藥用^&p成鹽可以被用作藥物，例如以藥物制劑的形式。所述藥物制劑可以口服施用，例如，以片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明皿嚢、溶液劑、乳劑或混懸劑的形式。然而，施用還可以經(jīng)直腸進行，例如以栓劑的形式，或經(jīng)胃腸外，例如以注射用溶液的形式。式I化合物和它們的可藥用酸加成鹽可以與制藥上惰性的、無機的或有機的賦形劑一^o工用于片劑、包衣片劑、糖錠劑和硬明膠膠嚢的制備。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或它們的鹽等可以被用作此類賦形劑，例如用于片劑、糖錠劑和硬明膠膠嚢。用于軟明膠膠囊的適合的賦形劑是例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。用于制造溶液劑和糖漿劑的適合的賦形劑是例如水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。用于注射用溶液的適合的賦形劑是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。用于栓劑的適合的賦形劑是例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。此外，藥物制劑可以含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽類、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。還可以含有其它的有治療價值的物質(zhì)。劑量可以在寬的范圍內(nèi)變化，且當然要針對各特定情況中的個體需要而調(diào)整。通常，口服使用的情況下，每人約10mg至1000mg通式I化合物的每日劑量應當是適合的，盡管當需要時也可以超出上述的上限。實施例A以常規(guī)方式制備具有下列組分的片劑活性物質(zhì)乳糖玉米淀粉微晶纖維素硬脂酸鎂片重實施例B制備具有下列組分的膠嚢劑活性物質(zhì)乳糖玉米淀粉滑石粉膠嚢填充重量200首先將活性物質(zhì)、乳糖和玉米淀粉在混合器中混合，然后》"粉碎機。將混合物放回混合器，向其中加入滑石粉并充分混合。通過機器將該混合物填充到硬明膠膠嚢中。實施例C44mg/片4515341100mg/膠嚢10155制備具有下列組分的栓劑mg/栓活性物質(zhì)15栓劑基質(zhì)1285總共1300將栓劑基質(zhì)在玻璃或鋼制容器中熔化，充分混合并冷卻至45°C。隨即向其中加入細粉化的活性物質(zhì)，并攪拌直至其完全消失。將該混合物倒入適合尺寸的栓劑模型，放涼，然后從模型取出栓劑并分別包裝于蠟紙或金屬箔中。下列實施例非限制性地闡明本發(fā)明。所有給出的溫度均為對聶氏溫度?？s寫DCM=二氯甲烷；DlPEA-AW-二異丙基乙基胺；DMA=AyV-二曱基乙酰胺；DMF=A^V-二甲基甲酰胺；HPLC-高效液相色語；MS-質(zhì)語；TBTU=O-苯并三唑-l-基-AVNyVVV，-四甲基脲四氟硼酸鹽；THF-四氬呋喃。中間體l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺?；?艱噪-1-基)-丁酸圼丁氧國一-i步將25g(114mmol)(3，4-二氯-笨基)-乙酸甲酯(商購可得)、5.7g(131mmol)NaH(55%)和23.1g(137mmol)溴代乙醛縮二甲醇在80mLDMF中的混合液在室溫下攪拌3小時。將該混合液傾至冰/水上并用乙酸乙酯萃取。用NaCl水溶液洗涂合并的有機相，經(jīng)Na2S04干燥并蒸發(fā)至干燥。將殘余物溶于250mLTHF中，并在室溫下用300mLINHC1處理20小時。加入水并用乙酸乙酯萃取該混合液。用NaCl水溶液洗滌合并的有才M目，經(jīng)Na2S04干燥，蒸發(fā)至干燥，并經(jīng)硅膠柱色謙純化，用庚烷和乙酸乙酯梯度洗脫。將含產(chǎn)物的級分蒸發(fā)，得到9.7g(32。/。)淡黃色油狀的標題化合物。MS(m/e):260.1/262.2(MH+)。b)步驟2:2-(3,4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺?；?哌嗪-l-基)-丁酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>將1.07g(4,1mmol)2-(3，4-二氯-苯基)-4-氧代-丁酸甲酯、0.74g(4.5mmol)1-甲磺?；?哌喚、1.3g(6.1mmol)三乙酰氧基硼氬化鈉和0.37g(6.1mmol)乙酸在40mLTHF中混合液在室溫下攪拌17小時。加入水和Na2C03水溶液(10。/。)，并用乙酸乙酯萃取該混合液。用NaCl飽和水溶液洗滌合并的有^^部分，經(jīng)MgS04干燥，過濾并蒸發(fā)至千燥。將殘余物經(jīng)快速硅膠柱色諳純化，用DCM、曱醇和NH3水溶液梯度洗脫。將含產(chǎn)物的級分蒸發(fā)，得到1.42g(85。/。)無色蠟狀固體狀的標題化合物。MS(m/e):409.3(MH)。c)步驟3:2-(3,4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺?；?哌嗪-l-基)-丁酸將1.42g(3.4mmol)2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺?；?哌#~1-基)-丁酸甲酯和0.182g(4.3mmol)LiOHH20在30mL水和30mLTHF中的混合液加熱至回流達l小時。用4NHC1水溶液處理該混合液，并蒸發(fā)至干燥。該殘余物未經(jīng)進一步純化地用于接下來的步驟。MS(m/e):395.0(MH+)。中間體22-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-曱磺酰基-哌溱-1-基)-2-甲基-丁酸a)步驟1:3-(3,4-二氯-苯基V二氫-呋喃-2-酮(商購可得)ci將30g(137mmol)(3，4-二氯-苯基)-乙酸甲酯(商購可得)、6.47g(151mmol)NaH(55%)和35.8g(171mmol)2-(2-溴-乙li^)畫四氫-吡喃在100mLDMF中的混合液在室溫下攪拌17小時。將該混合液蒸發(fā)至干燥，并在水和乙酸乙酯之間進行分配。用NaCl水溶液洗滌合并的有機相，經(jīng)Na2S04干燥并蒸發(fā)。在250mL甲醇中用400mL二惡烷中的4NHC1處理該殘余物，并在室溫下攪拌16小時。將該混合液蒸發(fā)至干燥，并經(jīng)珪膠柱色譜純化，用乙酸乙酯和和庚烷梯度洗脫。將合并的產(chǎn)物級分蒸發(fā)，得到18.5g(58o/。)黃色油狀的標題化合物。b)步驟2:3-(3,4-二氯-苯基V3-甲基-二氫-呋喃-2-酮將18.5g(80mmol)3-(3，4-二氯-苯基)-二氫-呋喃-2-酮、3.84g(88mmol)NaH(55%混懸液)和14.2g(100mmol)碘甲烷在300mLTHF中的混合液在室溫下攪拌64小時。加入NH4C1飽和水溶液，并用乙酸乙酯萃取該混合液。用NaCl飽和水溶液洗滌有^M目，經(jīng)Na2S04干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥。將殘余物經(jīng)快速硅膠柱色i昝純化，用乙酸乙酯和庚烷梯度洗脫。將含產(chǎn)物的級分蒸發(fā)，得到16g(82o/。)黃色油狀的標題化合物。MS(m/e):246.0(MH+)。c)歩驟3:4-溴-2-(3,4-二氯-苯基)-2-曱基-丁酸甲酯向3.3g(13.5mmol)3-(3，4-二氯-苯基)-3-甲基-二氫-呋喃-2-酮在15mL乙酸中的混合液中加入48mL在乙酸中的HBr(33%)，63小時后加入20mL在乙酸中的HBr(33%)，并在室溫下再攪拌21小時。將該混合液傾至冰/水上并用乙醚萃取。用NaCl飽和水溶液洗滌合并的有機相，經(jīng)NazS04干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥。將殘余物溶于150mL甲苯中并加入6.5mL(89mmol)亞疏酰二氯。將該混合液加熱至75。C達4小時，冷卻至0。C，用20mL甲醇處理并將其在室溫下放置16小時。將該混合液蒸發(fā)至干燥，并經(jīng)硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯和庚烷梯度洗脫。將含產(chǎn)物的級分蒸發(fā)，得到4.32g(94%)淡黃色油狀的標題化合物。MS(m/e):341.9(MH+).d)歩驟4:2-(3,4-二氯-苯基)-4-(4-曱磺酰基-哌嗪-l-基)-2-甲基-丁酸甲酯將0.325g(0.95mmol)4-溴-2-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-丁酸甲酯、0.667g(4nmiol)l-甲磺?；脝?商購可得)和0.154g(1.2mmol)7VyV-二異丙基乙基胺在2.5mLDMF中混合液加熱至50。C達42小時。將另一個1.2g(3.5mmol)4-溴-2-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-丁酸甲酯、232g(14mmol)1-甲磺?；哙?商購可得)和0.722g(5.5mmol)A^V-二異丙基乙基胺在30mLDMF中的混合液加熱至55°C達84小時。將兩個混合液合并，蒸發(fā)至干燥，將其混懸于由甲醇和DCM形成的混合液中并過濾。用DCM洗滌沉淀物，加入isolute并蒸發(fā)至干燥。將殘余物經(jīng)硅膠柱色鐠純化，用DCM、甲醇和NH3水溶液梯度洗脫。將含產(chǎn)物的級分蒸發(fā)，得到1.16g(61%)淡黃色粘性油狀的標題化合物。MS(m/e):4".1(MH+)。e)歩驟5:2-(3,4-二氯-苯基V4-(4-曱磺跣基-哌臻-l-基)-2-甲基-丁酸將1.15g(2.7mmol)2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-曱磺?；?哌溱-l-基)-2-甲基-丁酸甲酯和0.171g(4.08mmol)LiOHH20在25mL水和25mLTHF中的混合液在室溫下攪拌16小時。用4NHC1水溶液處理該混合液，并蒸發(fā)至干燥。該殘余物未經(jīng)進一步純化地用于接下來的步驟。MS(m/e):409.2(MH+)。2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺?；?3-甲基-哌喚-l-基)-2-甲基-丁酸a)歩驟1:2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-曱磺酰基-3-甲基-哌嗪-l-基)-2-曱基-丁酸曱酯依據(jù)類似于對2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺?；?哌嗪-l-基)-2-曱基-丁酸甲酯(中間體2，步驟4)的合成所述的方法，由DMA中的4-溴-2-(3，4-二氯-苯基)-2-曱基-丁酸甲酯(中間體2，步驟3)和(R)-l-甲磺?；?2-甲基-哌溱(商購可得)制備了淡棕色粘性油狀的標題化合物。MS(m/e):437.0(MH)。b)步驟2:2畫(3,4-二氯-苯基)-4-((R)-4-曱磺酰基畫3-曱基-哌溱畫l-基V2畫甲基國丁酸依椐類似于對2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-曱磺?；?哌嗪-l-基)-2-甲基-丁酸(中間體2，步驟5)的合成所述的方法，由2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-曱磺?；?3-曱基-哌溱-l-基)-2-甲基-丁酸曱酯通過與LiOH'H20進行皂化反應來制備黃色泡沫狀的標題化合物。MS(m/e):4".1(MH+)。2-(3，4-二氯-苯基)-4-((8)-4-甲磺?；?3-甲基^/艮唪-1-基)-2-甲基-丁酸中間體3中間體4.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>a)步驟1:2-(3,4-二氯-苯基)-4-((S)-4-甲磺?；?3-甲基-哌喚-l-基)-2-曱基-丁酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>依據(jù)類似于對2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-曱磺?；?艱噪-l-基)-2-甲基-丁酸甲酯(中間體2，步驟4)的合成所述的方法，由在DMA中的4-溴-2-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-丁酸甲酯(中間體2，步驟3)和(S)-l-甲磺?；?2-曱基-哌。秦(商購可得)制備了淡棕色粘性油狀的標題化合物。MS(m/e):437.0(MH+)。b)步驟2:2-(3,4-二氯-苯基)-4-(6)-4-甲磺?；?3-曱基^底溱-1-基)-2-曱基-丁酸依據(jù)類似于對2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-l-基)-2-曱基-丁酸(中間體2，步驟5)的合成所述的方法，由2-(3，4-二氯-苯基)-4-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌溱-l-基)-2-曱基-丁酸曱酯通過與LiOH'H20進行皂化反應來制備黃色泡沫狀的標題化合物。MS(m/e):423.1(MH+)。中間體52-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺?；?[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-2-曱基-丁酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>a)歩驟1:2-(3,4-二氯-苯基)-4-(4-曱磺?；?1，41二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-2-甲基-丁酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>依據(jù)類似于對2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-曱磺酰基-哌嗪-l-基)-2-曱基-丁酸曱酯(中間體2，步驟4)的合成所述的方法，由在DMA中的4-溴-2-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-丁酸甲酯(中間體2，步驟3)和l-曱磺酰基-l，4二氮雜環(huán)庚烷(商購可得)制備了淡棕色粘性油狀的標題化合物。MS(m/e):437.2(MH)。b)步驟2:2-(3,4-二氯-苯基)-4-(4-曱磺?；?fl,41二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-2-曱基-丁酸依據(jù)類似于對2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺?；?哌嗪-l-基)-2-甲基-丁酸(中間體2，步驟5)的合成所述的方法，由2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-曱磺?；鵢[1，41二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-曱基-丁酸甲酯通過與LiOH'H20進行皂化反應來制備黃色泡沫狀的標題化合物。MS(m/e):4".1(MH+)。中間體62-(3，4-二氯-苯基)-4-(l,l-二氧代-六氫-U6-硫雜-5，7a-二氮雜-茚-5-基)-2-甲基-丁酸a)步驟1:2-(3,4-二氯-苯基)-4,4-二甲氧基-2-曱基-丁酸甲酯將35g(150mmol)2-(3，4-二氯-苯基)-丙酸甲酯(JournalofMedicinalChemistry(2004)，47(23)，5753-5765)、1/7g(188mmol)溴代乙醛縮二甲醇(商購可得)和6.6g(165mmol)NaH(55%)在100mLDMF中的混合液在室溫下攪拌，然后蒸發(fā)至干燥。加入水水和乙酸乙酯，并用飽和NaCl水溶液洗滌有機部分，經(jīng)Na2S04干燥并蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯和己烷的混合液洗脫。將含產(chǎn)物的級分蒸發(fā)，得到29.6g(61%)黃色液體狀的標題化合物。b)步驟2:2-(3,4-二氯-苯基)-2-曱基-4-氧代-丁酸曱酯將6g(19mmol)2-(3，4-二氯-苯基)-4，4-二甲氧基-2-甲基-丁酸甲酯和28mL2NHC1水溶液在60mLTHF和60mL水中的混合液在室溫下攪拌20小時。用乙醚萃取該混合液。用飽和NaCl水溶液洗滌合并的有機相，經(jīng)Na2S04干燥并蒸發(fā)至干燥。將殘余物經(jīng)硅膠柱色i瞽純化，用乙酸乙酯和己烷梯度洗脫。將含產(chǎn)物的級分蒸發(fā)，得到3g(58。/"淡黃色油狀標題化合物。c)步驟3:2-(3，4-二氯-苯基)-4-(l,l-二氧代-六氫-U6-疏雜-5,7a-二氮雜鬧茚-5-基)-2-曱基-丁酸甲酯將0.8g(2.9mmol)2-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-4畫氧代-丁酸曱酉旨、0.742g(3.48mmol)2H-異漆唑并2，3-a]吡喚，六氫-，l，l-二氧化物(WO2007/028654)、0.924g(4.36mmol)三乙酰氧基硼氫4匕鈉、0.26g(4.3mmol)乙酸和0.353g(3.5mmol)NEt3在80mLDCM中的混合液在室溫下攪拌。加入Na2C03水溶液(10。/。)，并用飽和NaCl水溶液洗滌有機相，經(jīng)Na2S04干燥并蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用DCM、甲醇和NH3水溶液(2N)梯度洗脫。將含產(chǎn)物的級分蒸發(fā)，得到1.18g(92%)無色粘性油狀的標題化合物。MS(m/e):435.2(MH+)。d)步驟4:2-(3,4-二氯-苯基)-4-(l,l-二氧代-六氫-U6-硫雜-5，7a-二氮雜-茚-5-基)-2-曱基-丁酸將1,16g(2.6mmol)2誦(3，4-二氯-苯基)-4-(1,1-二氧代-六氫-1>_6畫硫雜-5，7a-二氮雜-茚-5-基)-2-甲基-丁酸甲酯和0.123g(2.9mmol)LiOH'H20在40mL水和40mLTHF中的混合液在室溫下攪拌48小時。將THF蒸發(fā)后，用2NHC1水溶液將pH調(diào)節(jié)至pH=2，蒸發(fā)至干燥，溶于乙腈中并蒸發(fā)(3x)，將殘余物在60。C、高真空下干燥，并未經(jīng)進一步純化地用于接下來的酰胺偶聯(lián)步驟。MS(m/e):421.0(MH"。實施例17V-(4-氯-節(jié)基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-派嚷-l-基HV-甲基-丁酰胺將25mg2-(3，4_二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-丁酸(中間體1)、24.1mg(0.075mmol)TBTU、11.67mg(0.075mmol)(4-氯-節(jié)基)-曱基-胺(商購可得)和0.06mLAVV-二異丙基乙基胺在0.75mLDMF中的混合液在室溫下振蕩，接著經(jīng)反相制備HPLC純化，用乙腈、水和NEt3梯度洗脫。將含產(chǎn)物的級分蒸發(fā)，得到20.7mg(67%)黃色粘性油狀的標題化合物。MS(m/e):534.2(MH+)。依據(jù)類似于對/V-(4-氯-千基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺?；嬤咪?l畫基)-7V-甲基-丁酰胺(實施例l)的合成所述的方法，由表2中所列的原料已合成出了另外的哌##生物。表2包括實施例2-92。表2:<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>編號分子57537.558594,559561.060544.5系統(tǒng)名基)-2-(3,4-二氣-冬基)隱4畫((R)-4-甲碌酸基-3-甲基-哌參l-基)-2-甲基-丁酰胺原料2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺?；骷谆?哌噪-l-基)-2-甲基-丁酸(中間體3)和4-氨甲基-千腈(商購可得)2-(3，4-二氯-苯基)-4畫((R)-4-曱碌敞基-3-甲基-哌噪-l-基)-2,二甲基-vV-(3-三氟甲基-千基)-丁酰胺2-(3，4-二氯-笨基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嚷-1-基)-2-甲基-丁酸(中間體3)和甲基-(3-三氟甲基-千基)-胺(商購可得)7V-(3-氯-芐基)畫2隱(3,4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲碌醜基-3-甲基-哌喚國l-基)-2,二曱基-丁酰胺2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺?；?3-甲基-哌溱-1-基)-2-甲基-丁酸(中間體3)和(3-氯-千基)-甲基-胺(商購可得)2-(3，4-二氯-苯基)-yV-(3-氟-千基)-4隱((R)-4-甲碌酸基-3-甲基-哌噪-l-基)-2,二甲基-丁酰胺2-(3,4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺?；?3-甲基-哌秦-1-基)-2-甲基-丁酸(中間體3)和(3-氟-芐基)-甲基-胺(商購可得)結構68<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>實施例93(S或R)-AH3，4-二氯-芐基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌溱-l-基)-2-甲基-丁酰胺MS(m/e):581.4(MH+)(或非對映異構體)和實施例94(R或S)-iY-(3，4-二氯-節(jié)基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺?；?3-曱基-哌溱-l-基)-2-曱基-丁酰胺MS(m/e):581.5(MH+)(或非對映異構體)經(jīng)手性柱色譜從7V-(3，4-二氯-芐基)-2-(3,4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺?；?_甲基_哌嗪_1_基)_2-甲基-丁酰胺(實施例42)分離了標題化合物。依據(jù)類似于對7V-(4-氯-芐基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-曱磺?；?哌嗪-l-基HV-曱基-丁酰胺(實施例l)的合成所述的方法，由表3中所列的原料已合成出了另外的(高)-哌"秦衍生物。表3包括實施例95-137。77<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>編號分子結構系統(tǒng)名稱原料MW實測值MH+7V-(3，5-雙-三氟曱基-芐基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-曱磺?；?[l，4j二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-2-曱基-丁酰胺2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺?；?[1，4二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-2-甲基-丁酸(中間體5)和3,5-雙-三氟曱基-節(jié)基胺(商購可得)2畫(3，4-二氯-苯基)-AL(4-二氟甲氧基-3-甲氧基-芐基)-4-(4-甲磺?；?[l，4j二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-2^-二甲基-丁酰胺2-(3，4-二氯-苯基)_4_(4_曱磺?；?[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-2-甲基-丁酸(中間體5)和(4-二氟甲氧基-3-甲氧基-千基)-甲基-胺(商購可得)2-(3，4-二氯-苯基)_4-(4-甲磺酰基-[l，41二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-2A-二甲基—N-(4-甲基-千基)-丁酰胺2-(3，4-二氯-苯基)_4-(4-曱磺?；籟1，4二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-2-曱基-丁酸(中間體5)和甲基-(4-甲基-千基)-胺(商購可得)2-(3，4-二氯-苯基)—AL(4-二曱基氨基-節(jié)基)_4-(4-甲碌?；?關二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-甲基-丁酰胺2-(3，4-二氯-苯基)_4_(4-甲磺?；?[1，4二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-2-甲基-丁酸(中間體S)和(4-氨甲基-苯基)-二甲基-胺(商購可得)81107648.5108622.6109540.6110555.6<table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table>編號分子115578.5116598.5117580.5118598.5系統(tǒng)名稱原料2-(3，4-二氯-苯基)-AL(3-二氟甲氧基-千基)_4_(4_曱磺酰基-[l，4j二氮雜環(huán)庚烷-1-基;)-2-甲基-丁酰胺2-(3，4-二氯-苯基)_4-(4-曱磺?；?[l，4j二氮雜環(huán)庚烷小基)陽2畫甲基-丁酸(中間體5)和3-二氟甲氧基-卡基胺(商購可得)2-(3,4-二氯-苯基)誦邪條2-三氟曱基-節(jié)基)_4-(4-曱磺?；?[l，4j二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-甲基-丁酰胺2-(3，4-二氯-苯基)_4-(4-甲碌酰基-[l，4j二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-2-甲基-丁酸(中間體5)和5--2-三氟甲基-芐基胺(商購可得)2-(3，4-二氯-苯基)_4-(4-曱碌?；?l，4二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-甲基-7V-(4-三氟甲基-芐基)-丁酰胺2-(3，4-二氟-苯基)_4-(4-曱磺?；?[1，4二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-2-曱基-丁酸(中間體5)和4-三氟曱基-千基胺(商購可得)2-(3，4-二氯-苯基)-AK2-氟-5-三氟曱基-芐基)-4-(4-甲磺?；?[l，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-甲基-丁酰胺2-(3，4-二氯-苯基)_4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷小基)_2-曱基-丁酸(中間體5)和2-氟-5-三氟甲基-千基胺(商購可得)83<table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table>編號分子量127580.5128528.5129528.5130562.9系統(tǒng)名稱原料2-(3，4-二氯-苯基)_4-(4-甲磺?；?派喚-l-基)-2，N-二甲基-N-(3-三氟曱基-芐基)-丁酰胺2陽(3，4-二氯-苯基)_4-(4-甲磺?；?哌溱-1-基)-2-甲基-丁酸(中間體2)和曱基-(3-三氟曱基-節(jié)基)-胺(商購可得)(R或S)-2-(3，4-二氯-苯基)-N-((R)-2-羥基-l-笨基-乙基)_4-(4-甲磺酰基-旅漆-l-基)-2-曱基-丁酰胺2-(3，4-二氯-苯基)_4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酸(中間體2)和(議)-2國氨基國2-苯基-乙醇(商購可得)(S或R)-2畫(3，4畫一風-冬基)-N-((R)-2-羥基-1-笨<^-乙基)_4-(4-甲碌?；?-2-甲基-丁酰胺N-(R)-l-(4畫氯-苯基)-2-羥基-乙基1-2-(3，4-二氯-苯基)_4_(4-甲磺?；?旅噢畫1-基)-2-甲基-丁酰胺2-(3,4-二氯-苯基)_4-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-2-曱基-丁酸(中間體2)和叫2-氨基-2國苯基-乙醇(商購可得)2-(3，4-二氯-苯基)_4-(4-曱磺?；?;溱-1-基)-2-曱基-丁酸(中間體2)和(R)-2-氨基-2-(4-氯-苯基)-乙醇(W購可得)86<table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table>權利要求1.式IA或IB化合物或其可藥用的酸加成鹽其中R1是氫或低級烷基；R2是氫、氟、羥基或低級烷基；R3是氫或低級烷基；R4是-CHR5-AR5是氫、低級烷基、氟、CF3、CH2OH或環(huán)烷基；A是芳基或雜芳基，其環(huán)未被取代或被(R6)o所取代；R6在o大于1時可以是相同或不同的，且R6是雜芳基、低級烷基、低級烷氧基、氰基、鹵素、被鹵素取代的低級烷基、被鹵素取代的低級烷氧基或NR7R8；o是1、2或3；R7、R8獨立地是氫或低級烷基；R9是低級烷基；R10是低級烷基、低級烷氧基或鹵素；n是1或2；m是1或2。2.依據(jù)權利要求1的式IA-1化合物或其可藥用的^口成鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中:R1是氫或低級烷基；R2是氫、氟或低級烷基；R3是氫或低級烷基；R4是-CHRS-AR5是氬、低級烷基、氟、CF3、CH20H或環(huán)烷基；A是芳基或雜芳基，其環(huán)未被取代或被(R"。所取代；R"在o大于1時可以是相同的或不同的，且W是雜芳基、低級烷基、低級烷氧基、M、卣素、被卣素取代的低級烷基、被鹵素取代的低級烷氧基或NR7R8;o是l、2或3;R7、Rs獨立地是氬或低級烷基；且n是1或2。3.依據(jù)權利要求l的式IA化合物，其中n是l。4.依據(jù)權利要求3的式IA化合物，其中W是低級烷基。5.依據(jù)權利要求4的化合物，其中RS是氫或低級烷基且W是畫chr5-a。6.依據(jù)權利要求5的化合物，其中A是任選地被取代的苯基。7.依據(jù)權利要求6的化合物，其中所述化合物是盡(4_氯_千基)_2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺?；?哌嚷-l-基)-2^-二甲基-丁酰胺、2-(3，4-二氯-苯基HV-(3-氟-4-三氟曱基-芐基)-4-(4-甲磺?；?哌嗪畫l畫基)-2-甲基-丁酰胺、^-(3，4-二氯-節(jié)基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-旅溱-1-基)-2-曱基-丁酰胺、2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺?；?哌嗪-l-基)-2A-二曱基-A44-甲基-芐基)-丁酰胺、2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2-甲基-7V-(4-三氟曱基-芐基)-丁酰胺、2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺?；?哌嗪-l-基)-2^iV-二甲基-iV-(4-三氟甲基-芐基)-丁酰胺、7V-(4-氯-節(jié)基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺?；?哌嗪-l-基)-2-甲基-丁酰胺、7V-環(huán)丙基-(4-甲氧基-苯基)-曱基1-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((11)-4-曱磺?；?3-甲基-哌嗪-1-基)-2-曱基-丁酰胺、2-(3,4-二氯-苯基)-7V-(4-氟-3-三氟曱基-節(jié)基)-4-((R)-4-甲磺?；?3-甲基-哌溱-1-基)-2,-二甲基-丁酰胺、AL(3，5-雙-三氟甲基-節(jié)基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((議)-4-甲磺?；?3-甲基-哌嚷-1-基)-2-甲基-丁酰胺、2-(3，4-二氯-苯基)-4-((11)-4-甲磺?；?3-甲基-哌嗪-l-基)-2^iV-二甲基曱基-芐基)-丁酰胺、AL(4-氯-3-三氟甲基-芐基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-曱磺?；?3-甲基_哌溱_1_基)_2，-二甲基-丁酰胺、2-(3,4-二氯-苯基)-7\^(3-氟-4-三氟甲基-芐基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌溱-l-基)-2^-二甲基-丁酰胺、AL(3，4-二氯-千基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺?；?3-甲基-哌嗪-1-基)-2A-二甲基-丁酰胺、AK3，4-二氯-卡基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌溱-1-基)-2-甲基-丁酰胺、2-(3,4-二氯-苯基)-iV-(3-二氟甲氧基-芐基)-4-((11)-4-甲磺?；?3-曱基-哌漆-1-基)-2-甲基-丁酰胺、2-(3，4-二氯-苯基)-4-((11)-4-甲磺?；?3-甲基-哌嚷-1-基)-2-甲基-7V-(4-三氟甲基-千基)-丁酰胺、2-(3，4-二氯-苯基)-yV-(2-氟-5-三氟甲基-芐基)-4-((R)-4-甲磺?；?3-甲基-哌喚-1-基)-2-甲基-丁酰胺、A41-(4-氯-苯基)-乙基-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-l-基)-2-甲基-丁酰胺、7\42-氯-芐基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((1^)-4-甲磺?；?3-甲基-哌嗪-l陽基)-2A-二甲基-丁酰胺、2-(3，4-二氯-苯基)-iV-[l-(3，4-二氯-苯基)-乙基-4-((R)-4-甲磺?；?3-甲基_哌溱_1_基)_2-甲基-丁酰胺、2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌溱-1-基)-2-甲基-iV-(3-三氟甲氧基-芐基)-丁酰胺、AK4-氯-3-氟-節(jié)基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-曱磺?；?3-甲基-哌溱-1-基)-2-甲基-丁酖胺、2-(3，4-二氯-苯基)-4-((11)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嚷-1-基)-2-甲基-7V-(4-三氟甲氧基-芐基)-丁酰胺、yV一(4-氯-3-三氟甲基-千基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((議)-4-甲磺?；?3-甲基-哌溱-l-基)-2-曱基-丁酰胺、2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-曱磺?；?3-甲基-哌喚-l-基)-2^iV-二甲基，/V，(4-三氟甲基-芐基)-丁酰胺、^_(4-氯-節(jié)基)-2-(3,4-二氯-苯基)-4-((1^)-4-甲磺?；?3-曱基-哌溱-1-基)-2^-二甲基-丁酰胺、2-(3，4-二氯-苯基)-4-((議)-4-甲磺?；?3-甲基-哌嗪-l-基)-2A-二甲基一/V-(3-三氟甲基-千基)-丁酰胺、iV-[環(huán)丙基-(4-甲氧基-苯基)-甲基卜2-(3，4-二氯-苯基)-4-((8)-4-曱磺?；?3-曱基-派。秦-l-基)-2-甲基-丁酰胺、2-(3，4-二氯-苯基)-^-(4-氟-3-三氟甲基-爺基)-4-((8)-4-曱磺酰基-3-甲基-哌噪-l-基)-2，7V-二甲基-丁酰胺、^V-(3，5-雙-三氟甲基-千基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((8)-4-甲磺?；?3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺、2-(3，4-二氯-苯基)-4-((S)-4-曱磺?；?3-甲基-哌嗪-l-基)-2^V-二甲基-yv-(4-曱基-千基)-丁酰胺、iV-(4-氯-3-三氟甲基-節(jié)基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((S)-4-甲磺?；?3-甲基-哌唪-l-基)-2A-二甲基-丁酰胺、2-(3,4-二氯-苯基)-iV-(3-氟-4-三氟甲基-芐基)-4-((S)-4-甲磺?；?3-曱基-哌溱-1-基)-2A-二甲基-丁酰胺、AL(3，4-二氯-千基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((S)-4-甲磺?；?3-曱基-派溱-l-基)-2A-二曱基-丁酰胺、^一(3，4-二氯-芐基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((8)-4-甲磺?；?3-甲基-派溱-1-基)-2-甲基-丁酰胺、2-(3，4-二氯-苯基)-4-((8)-4-甲磺?；?3-甲基-旅溱-1-基)-2-曱基-7V-(4-三氟甲基-千基)-丁酰胺、AL[i—(4-氯-苯基)-乙基]-2-(3,4-二氯-苯基)-4-((S)-4-甲磺?；?3-曱基-哌"秦-l-基)-2-甲基-丁酰胺、2-(3，4-二氯-苯基)-7V-[l-(3，4-二氯-苯基)-乙基-4-((S)-4-甲磺?；?3-甲基_哌嚷_1_基)_2-甲基-丁酰胺、AL(4-氯-3-氟-節(jié)基)-2-(3,4-二氯-苯基)-4-((8)-4-甲磺?；?3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺、2-(3，4-二氯-苯基)-4-((8)-4-甲磺酰基-3-曱基-哌"萘1-基)-2-甲基-iV-(4-三氟甲氧基-節(jié)基)-丁酰胺、AL(4—氯-3-三氟曱基-千基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((S)-4-甲磺?；?3-甲基-哌噪-1-基)-2-甲基-丁酰胺、2-(3，4-二氯-苯基)-4-((S)-4-甲磺?；?3-甲基-哌溱-l-基)-2A-二甲基一iV-(4-三氟甲基-千基)-丁酰胺、AL(4-氯-節(jié)基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((S)-4-曱磺?；?3-甲基-哌嗪-l-基)-2A-二曱基-丁酰胺、2-(3，4-二氯-苯基)斗((SM-甲磺?；?3-曱基-哌嗪-l-基)-2^-二甲基-yV-(3-三氟甲基-節(jié)基)-丁酰胺、(8)-^-(3，4-二氯-節(jié)基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((1^)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-l-基)-2-甲基-丁酰胺、(R)-AK3，4-二氯-節(jié)基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-曱磺酰基-3-甲基-哌嗪-l-基)-2-甲基-丁酰胺、2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-N-(3-三氟甲基-芐基)-丁酰胺、(R或S)-2-(3,4-二氯-苯基)-N國((R)-2-羥基-l-苯基-乙基)-4畫(4-甲磺?；嬤咴?1-基)-2-甲基-丁酰胺或^[(11)-1-(4-氯-苯基)-2-羥基-乙基-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-曱磺?；?哌嗪-l-基)-2-甲基-丁酰胺。8.依據(jù)權利要求l的式IA化合物，其中n是2。9.依據(jù)權利要求8式IA化合物，其中所述化合物是2-(3，4-二氯-苯基)-iV-(3-氟-4-三氟甲基-節(jié)基)-4-(4-甲磺?；?[l，4I二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-2-甲基-丁酰胺、2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺?；?[l，4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-2A-二甲基一AH4-三氟曱基-節(jié)基)-丁酰胺、7\44-氯-芐基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-1，4二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2，/V-二甲基-丁酰胺、7V-(4-氯-3-氟-節(jié)基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺?；?[l,41二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-2-甲基-丁酰胺、2-(3,4-二氯-苯基HV-(3-氟-芐基)-4-(4-甲磺?；?[1，4二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2^V-二甲基-丁酰胺、2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-曱磺?；?[l，4j二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-2^-二甲基-AH3-三氟甲基-千基)-丁酰胺、^-(3-氯-芐基)-2-(3,4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺?；?1,41二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2A-二甲基-丁酰胺、2-(3，4-二氯-苯基)-^-(3-氟-4-曱氧基-節(jié)基)-4-(4-曱磺?；?[l，4二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2A-二甲基-丁酰胺、2-(3,4-二氯-苯基)-A44-氟-3-三氟甲基-節(jié)基)-4-(4-甲磺?；?[l，4二氮雜環(huán)庚炕-l-基)-2A-二甲基-丁酰胺、2-(3，4-二氯-苯基)々V-(4-二氟甲氧基-3-甲氧基-芐基)-4-(4-甲磺跣基-1，4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-2^V-二甲基-丁酰胺、2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺?；?[l，41二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-2A-二曱基-AH4-甲基-節(jié)基)-丁酰胺、N-(4-氯-3-三氟甲基-千基)-2-(3,4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-l,4二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-2/、L二甲基-丁酰胺、2-(3，4-二氯-苯基)-^-(3-氟-4-三氟甲基-爺基)-4-(4-甲磺酰基-[l，4二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2JV-二甲基-丁酰胺、N-(3，4-二氯-芐基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-曱磺?；?[l，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2A-二曱基-丁酰胺、AL(3，4-二氯-節(jié)基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺?；?[l，4二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-甲基-丁酰胺、2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺?；?[l，4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-2-甲基-7V-(4-三氟甲基-節(jié)基)-丁酰胺、/V-(2-氯-芐基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺?；?[l，4]二氮雜環(huán)庚烷-l國基)-2^V-二甲基=丁酰胺、2-(3，4-二氯-苯基)-A41-(3，4-二氯-苯基)-乙基卜4-(4-甲磺?；?[l，4j二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-2-甲基-丁酰胺、2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺?；?11，41二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2,-二甲基-/V-(4-吡啶-4-基-節(jié)基)-丁酰胺。10.依據(jù)權利要求1的式IB化合物，其中n是1，Rz是低級烷基，R3是氫或低級烷基，且R4是-CHRS-A。11.依據(jù)權利要求10的式IB化合物，其中A是任選地被取代的苯基。12.依據(jù)權利要求ll的式IB化合物，其中所述化合物是N-[(R)-l-(4-氯-苯基)-2-幾基-乙基l-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(l，l-二氧代-六氬-l^-硫雜-5，7a-二氮雜-茚-5-基)-2-甲基-丁酰胺或2國(3,4-二氯-苯基)-4-(l，l-二氧代-六氫-U6-硫雜-5，7a-二氮雜-茚-5-基)_^^(R)-l-(4-氟-苯基)-2-輕基-乙基-2-曱基-丁酰胺。13.用于制4"^據(jù)權利要求1的式IA或IB化合物的方法，所述方法包括用堿的水溶液將式iva或ivb化合物上的酯基裂解，并且<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>在偶聯(lián)條件下用各個式ix的胺將式viiia或viiib的酸轉(zhuǎn)4匕為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>式ia或ib的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中取代基和n具有如在權利要求1中所述的相同的含義，且r，是o-保護基團，并且-如需要，則將所得到的化合物轉(zhuǎn)化為可藥用酸加成鹽。14.無論何時通過如權利要求13所要求的方法或等價方法所制備的依據(jù)權利要求1的式1a或ib的化合物。15.包含一種或多種如權利要求1-12中任意一項所要求的式ia或ib的化合物和可藥用賦形劑的藥物。16.用于治療抑郁、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂癥、焦慮或注意缺陷多動癥(adhd)的依據(jù)權利要求15的藥物。17.如權利要求1-12中任意一項所要求的化合物在制備用于治療抑郁、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂癥、焦慮或注意缺陷多動癥(adhd)的藥物中的應用。18.以上所述的本發(fā)明。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)化合物或其適合藥用的酸加成鹽，其中R¹是氫或低級烷基；R²是氫、氟、羥基或低級烷基；R³是氫或低級烷基；R⁴是-CHR⁵-A；R⁵是氫、低級烷基、氟、CF₃、CH₂OH或環(huán)烷基；A是芳基或雜芳基，其環(huán)未被取代或被(R⁶)_o所取代；R⁶在o大于1時可以是相同或不同的，且R⁶是雜芳基、低級烷基、低級烷氧基、氰基、鹵素、被鹵素取代的低級烷基、被鹵素取代的低級烷氧基或NR⁷R⁸；o是1、2或3；R⁷、R⁸獨立地是氫或低級烷基；R⁹是低級烷基；R¹⁰是低級烷基、低級烷氧基或鹵素；n是1或2；m是1或2。本發(fā)明包括所有的立體異構形式，包括式(I)化合物的單獨的非對映異構體和對映異構體以及其外消旋混合物和非外消旋混合物。已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物是高潛力的NK-3受體拮抗劑，用于治療抑郁、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂癥、焦慮和注意缺陷多動癥(ADHD)。文檔編號C07D513/04GK101679457SQ200880019723公開日2010年3月24日申請日期2008年6月4日優(yōu)先權日2007年6月13日發(fā)明者H·拉特尼,H·柯納斯特,M·內(nèi)特科文,吳希罕申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司