專利名稱：作為大麻素CB₁受體調節(jié)劑的4,5-二氫-(1H)-吡唑衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物和有機化學領域，并提供作為大麻素CB1受體調節(jié)劑的4，5- 二 氫-(IH)-吡唑(吡唑啉)衍生物，以及它們的中間體和制劑，以及應用這些化合物的方法。
背景技術：
大麻素(CB)受體為內源性大麻素系統(tǒng)的一部分，該內源性大麻素系統(tǒng)與神經學、 精神病學、心血管、胃腸、生殖和進食障礙以及癌癥有關(De Petrocellis, 2004 ；Di Marzo, 2004 ；Lambert, 2005 ；Vandevoorde,2005)。CB2受體主要存在于免疫系統(tǒng)(脾、扁桃體、免疫細胞)，而且還存在于星形膠質細 胞、小膠質細胞并且一定程度地存在于中樞神經系統(tǒng)。CB2受體調節(jié)已經與炎癥性和神經 性疼痛的感受，以及過敏、哮喘、多發(fā)性硬化、骨質疏松和(神經)炎癥性狀況有關系(Van Sickle, 2005 ；Giblin，2007 ；Ibrahim,2005 ；Ashton，2006，Ofek,2006)。SR141716A，現稱為利莫納班，及其它CB1受體調節(jié)劑(包括CB1A^B2受體亞型選 擇性受體拮抗劑)具有數種潛在的治療應用，包括治療以下障礙或狀況的藥劑精神病，焦 慮癥，抑郁癥，注意缺陷，記憶障礙，認知障礙，食欲障礙，肥胖癥，成癮，欲望，藥物依賴性， 神經變性障礙，癡呆，張力障礙，肌肉強直，顫抖，癲癇癥，多發(fā)性硬化，創(chuàng)傷性腦損傷，中風， 帕金森氏病，阿爾茨海默氏病，癲癇癥，亨廷舞蹈病，圖雷特綜合征，腦缺血，腦中風，顱腦創(chuàng) 傷，中風，脊髓損傷，神經炎性障礙，斑塊硬化，病毒性腦炎，脫髓鞘作用相關的障礙，以及用 于治療疼痛障礙，包括神經性疼痛障礙，膿毒性休克，青光眼，糖尿病，癌癥，嘔吐，惡心，胃 腸機能紊亂，胃潰瘍，腹瀉，性功能障礙，沖動控制障礙和心血管障礙的藥劑(Boyd，，2005 ； Sorbera, 2005 ；Carai,2005 ；Lange,2004&2005 ；Hertzog,2004 ；Smith,2005 ；Thakur,2005 ； Padgett, 2005 ；Muccioli，2005&2006 ；Reggio, 2003 ；Adam, 2006 ；容^WttW它尸，2007)。具有大麻素CB1受體拮抗或反向激動親和性的二芳基吡唑啉衍生物已經在WO 01/70700、WO 03/026647、WO 03/026648、W02005/074920 中被要求保護并由 Lange (2004a， b, 2005a, b)進行了描述。充當對CB1受體的激動劑或部分激動劑的吡唑啉衍生物還沒有被 報道，但是某些吡唑啉衍生物已經被要求保護作為害蟲控制劑(JP 61189270)和作為有絲 分裂驅動蛋白抑制劑(W02006/068933、W02003079973)。本發(fā)明的目的是開發(fā)具有CB1受體激動活性的新型化合物。

發(fā)明內容
本發(fā)明人令人意外地發(fā)現，用(取代的)烷基結構部分替換W001/70700中描述的 4，5_ 二氫-吡唑中的3-芳基或3-雜芳基并結合(1)在吡唑啉結構部分1-位處的不同取 代模式和(2)在吡唑啉結構部分5位處存在一個或兩個烷基取代基，獲得具有強效CB1受 體親和性的新型化合物。發(fā)現這些化合物中的一些充當CB1受體的部分或完全激動劑。本 發(fā)明的化合物還顯示對CB2受體的親和性。該化合物可以充當CB2受體激動劑、CB2受體拮抗體或CB2受體反向激動劑。本發(fā)明涉及通式(I)的化合物
權利要求
通式(I)的化合物或其互變異構體、立體異構體、N 氧化物、同位素標記的類似物，或任何上述物質的藥理學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，其中R表示C3 10線性烷基、C4 10支化烷基、C4 10炔基、C3 10 雜烷基或C5 8 環(huán)烷基 C1 5 烷基，這些基團任選被1 3個氟原子取代，或R表示芳基 C1 3 烷基或雜芳基 C1 3 烷基，其任選被1 3個取代基Y取代，取代基Y可以是相同或不同的，選自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基和氰基，或R表示環(huán)丙基，其任選被C1 5 烷基、芐基、芳基或雜芳基取代，這些基團任選被1 3個取代基Y取代，其中Y具有上述含義，R2表示芳基或雜芳基，其任選被1 5個取代基Y取代，其中Y具有上述含義，n是0或1R3表示線性或支化C3 10烷基、C3 8環(huán)烷基、C5 10 雙環(huán)烷基、C6 10 三環(huán)烷基或C8 11 四環(huán)烷基，這些基團任選被1 5個選自甲基、乙基、羥基、氨基、氟的取代基取代，或R3表示被芳基或雜芳基取代的C3 8 環(huán)烷基，該芳基或雜芳基任選被1 5個取代基Y取代，其中Y具有上文給出的含義，或R3表示C5 8 雜環(huán)烷基、C6 10 雙環(huán)雜烷基、C7 10 三環(huán)雜烷基，這些基團任選被1 5個選自甲基、乙基、羥基、氨基或氟的取代基取代，或R3表示C3 8 環(huán)烷基 C1 3 烷基、C5 10 雙環(huán)烷基 C1 3 烷基、C6 10 三環(huán)烷基 C1 3 烷基，這些基團任選被1 5個選自甲基、乙基、羥基、氨基或氟的取代基取代，或R3表示支化或線性C3 8 雜環(huán)烷基 C1 3 烷基、C5 10 雙環(huán)雜烷基 C1 3 烷基、C6 10 三環(huán)雜烷基 C1 3 烷基，這些基團任選被1 5個選自甲基、乙基、羥基、氨基或氟的取代基取代，或R3表示芳基或雜芳基，其任選被1 5個取代基Y取代，其中Y具有上述含義，或R3表示芳基 C1 5 烷基、雜芳基 C1 5 烷基或二(雜)芳基 C1 5 烷基，在這些基團中，所述苯基或雜芳環(huán)任選被1 5個取代基Y取代，其中Y具有上述含義，或R3表示線性或支化C4 8烯基或C4 8炔基，該線性或支化C4 8烯基或C4 8炔基任選被1 3個氟原子取代，或當n＝1時，R3表示支化或線性C2 10 雜烷基，其包含1 2個選自N、O或S的雜原子，R5表示氫原子或C1 2烷基，其任選被1 3個氟原子取代，R6表示C1 2烷基，其任選被1 3個氟原子取代。F2008800204374C00011.tif
2.根據權利要求1的化合物或其互變異構體、立體異構體、N-氧化物、同位素標記的類 似物，或任何上述物質的藥理學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，其中R2表示任選被1、2 或3個取代基Y取代的苯基、噻吩基或吡啶基，Y和其它符號具有權利要求1中給出的含義。
3.根據權利要求2的化合物，其中η=1，且其它符號具有權利要求2中所給出的含義。
4.根據權利要求3的化合物，其中R5表示氫原子或甲基，R6表示甲基，且其它符號具有 權利要求3中所給出的含義。
5.根據權利要求4的化合物，其中R表示任選被1-3個氟原子取代的C4_8支化或C3_8 線性烷基，R2表示任選被1、2或3個取代基Y取代的苯基，Y和其它符號具有權利要求4中 所給出的相同的含義。
6.根據權利要求5的化合物，其中R表示C3_5線性烷基，R2表示任選被鹵素原子取代 的苯基，且其它符號具有權利要求5中所給出的相同的含義。
7.權利要求1-6中任一項的化合物，或互變異構體、立體異構體、N-氧化物、同位素標 記的類似物，或任何上述物質的藥理學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，所述化合物是旋 光活性的對映體。
8.通式(IV)的化合物。其中R、R5和R6具有與權利要求1中所給出的相同含義，R2表示苯基、噻吩基或吡啶基， 這些基團任選被1-3個取代基Y取代，該Y基團具有權利要求1中所給出的含義，此類化合 物適用于合成通式(I)的化合物。
9.通式(III)的化合物其中R選自任選被1-3個取代基Yl取代的苯基、吡啶基或噻吩基，其中Yl選自鹵素、 甲基丄&、00&或0013，1 2表示正丙基、正丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，1-二甲基丁基、 3,3,3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基或1，1- 二甲基-3，3，3-三氟丙基，此類化合物適用于合 成通式(I)的化合物。
10.通式(VIII)的化合物其中R、R2, R5和R6具有與權利要求1中所給出的相同含義，此類化合物適用于合成其 中n = 1的通式(I)的化合物。
11.一種藥劑，它包含根據權利要求1-7中任一項的化合物，或其藥理學上可接受的 鹽、水合物或溶劑合物。
12.權利要求1-7中任一項的化合物，其用于治療多發(fā)性硬化、創(chuàng)傷性腦損傷、疼痛、食 欲障礙、癲癇癥、阿爾茨海默氏病、圖雷特綜合征、腦缺血或胃腸機能紊亂。
13.一種藥物組合物，其除了包含制藥上可接受的載體和/或至少一種制藥上可接受 的輔助物質之外，還包含作為活性成分的藥理學上活性量的權利要求1-7中一項的至少一 種化合物，或其藥理學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
14.根據權利要求11的藥物組合物，其用于防止或治療多發(fā)性硬化、創(chuàng)傷性腦損傷、疼 痛、食欲障礙、癲癇癥、阿爾茨海默氏病、圖雷特綜合征、腦缺血或胃腸機能紊亂。
15.根據權利要求13的藥物組合物，還包含至少一種附加的治療劑。
16.根據權利要求1-7的化合物用于制備藥物組合物的用途，該藥物組合物用于治療 多發(fā)性硬化、創(chuàng)傷性腦損傷、疼痛、骨質疏松、食欲障礙、癲癇癥、阿爾茨海默氏病、圖雷特綜 合征、腦缺血、嘔吐、惡心和胃腸機能紊亂，所述疼痛包括慢性疼痛、神經性疼痛、急性疼痛 和炎性疼痛。
17.制備根據權利要求1的化合物的方法，包括以下步驟(i)在堿存在下，使通式(II)的酮衍生物與通式R5R6CHI的鹵化物衍生物起反應，以產 生通式(IIa)的化合物，優(yōu)選在自由基引發(fā)劑存在下，使該通式(IIa)的化合物與溴化劑在 惰性有機溶劑中起反應，以產生通式(IIb)的化合物，使該通式(IIb)的化合物進一步通過 消除反應，在升高的溫度下，在有機溶劑中與氯化鋰反應，以產生通式(III)的化合物通過使通式(IIIa)的酰胺與通式RMgBr的格利雅試劑在惰性有機溶劑存在下起反應， 以產生通式(IIIb)的酮衍生物，或通過使通式R-C( = 0)-N(0CH3)CH3的酰胺和通式R5R6C = CHMgBr的烯屬格利雅試劑反應，以產生通式(IIIb)的酮衍生物，隨后將通式(IIIb)的酮衍 生物在惰性有機溶劑存在下在其烯鍵處用溴進行溴化，接著與堿反應，以產生通式(IIIc) 的化合物，使通式(IIIc)的化合物通過過渡金屬催化的交叉偶合反應，在基于鈀的催化劑 存在下與通式R2-B(OH)2的化合物反應，以產生通式(III)的化合物R,("I)( )使通式(III)的烯酮衍生物與胼、胼鹽或水合胼反應，以制備通式(IV)的4，5-二 氧吡唑衍生物，隨后使它與羧酸R3-CO2H在偶合試劑存在下，在惰性有機溶劑中起反應，以 制備通式(I)的吡唑啉衍生物，其中η = O R'5,HO R (HI)RrH2NNH2-H2O2R3CO2H偶合試劑或·通過使通式(IV)的化合物與?；萊3-COCl,優(yōu)選在堿存在下反應，以獲得通式(I)的 批唑啉衍生物，其中η = 0，R,RcH Rk(IV)R3CO2CI堿O,(I) 其中 η = O或通過使通式(IV)的化合物與異氰酸酯衍生物R3-N = C = O(VII)在惰性有機溶劑存 在下反應，以獲得通式(I)的吡唑啉-I-甲酰胺衍生物，其中η = 1，R 凡R3N=C=O (VII)FU人Rk(IV)CT、|ΝΗ]ηR3(I) 其中 η =R5Y、la)IO-N丨>O5pt/ . 'τΛ ·通過使通式(IV)的化合物與光氣、雙光氣或三光氣反應，優(yōu)選在堿存在下進行，以獲 得通式(VIII)的化合物，進一步使它在惰性溶劑中與化合物NH2R3反應，以獲得通式(I)的 吡唑啉-1-甲酰胺衍生物，其中η = 1 其中，所有符號，R、R2、R3、R5和R6具有權利要求1中所給出的含義。
全文摘要
本發(fā)明涉及作為大麻素CB1受體調節(jié)劑的4，5-二氫-(1H)-吡唑(吡唑啉)衍生物、含這些化合物的藥物組合物、它們的合成方法、可用于它們的合成的新型中間體的制備方法和組合物的制備方法。本發(fā)明還涉及此類化合物和組合物的用途，尤其是它們在將它們施用于患者以在涉及CB1受體的障礙，或可以經由控制那些受體而治療的障礙中達到治療效果的用途。該化合物具有通式(I)其中，符號具有說明書中給出的含義。
文檔編號C07D409/04GK101939300SQ200880020437
公開日2011年1月5日 申請日期2008年6月12日 優(yōu)先權日2007年6月15日
發(fā)明者B·J·梵維利特, H·C·瓦爾斯, J·H·M·蘭格, M·伊爾迪利姆 申請人:索爾瓦藥物有限公司