專利名稱：生產(chǎn)二氟甲基取代的吡唑化合物的方法
生產(chǎn)二氟甲基取代的吡唑化合物的方法 本發(fā)明涉及一種制備式(I)的3- 二氟甲基取代的吡唑化合物的方法
<formula>formula see original document page 6</formula>
其中 R1為氫、鹵素、硝基、C「C8烷基、C「C8鹵代烷基、CfC8環(huán)烷基、苯基、萘基、雜芳基、 氰基、-C( = 0)-0Rla、-C( = 0)-NRlbRle、-C( = 0)-SR"或-C( = S) _SRle，其中苯基、萘基和 雜芳基各自未被取代或具有1、2或3個獨立地選自鹵素、CN、硝基、C「Q烷基、C「Q鹵代烷 基、CrC4烷氧基、C「C4鹵代烷氧基、CrC4烷硫基、C「C4鹵代烷硫基、-C ( = 0) -0Rlf 、 -C (= 0) -NRlgRlh、 S ( = 0) -R"或S ( = 0) 2_R"的取代基，其中 Rla、 Rld、 Rle、 Rlf各自獨立地為Q-Cs烷基、C「Cs鹵代烷基、C3_C8環(huán)烷基、Q-Q烷氧
基-c「c;烷基丄3-(:8環(huán)烷氧基-c「c;烷基、c廠Cs鏈烯基、節(jié)基或苯基，其中節(jié)基和苯基中的
苯基在每種情況下未被取代或具有1、2或3個獨立地選自鹵素、CN、硝基、C「C4烷基、C「C4
鹵代烷基、Q-Q烷氧基和Q-Q鹵代烷氧基的取代基， R"為氫、C「C8烷基、C「C8鹵代烷基、CfC8環(huán)烷基、芐基、苯基或聯(lián)苯基，其中芐基、 苯基和聯(lián)苯基中的苯基各自未被取代或具有1、2或3個獨立地選自鹵素、CN、硝基、c「c;烷 基、c「c;鹵代烷基、c「c;烷氧基和c「c4鹵代烷氧基的取代基，其中苯基可以具有作為取代 基的額外c3-c8環(huán)烷基，該c3-c8環(huán)烷基未被取代或具有至少一個選自鹵素和c3-c8環(huán)烷基的
取代基， RleHp R"各自獨立地為氫、c「C8烷基、c「C8鹵代烷基丄3-(:8環(huán)烷基、c「c;烷氧 基-c「c;烷基丄3-(:8環(huán)烷氧基-c「c;烷基、c廠Cs鏈烯基、節(jié)基或苯基，其中節(jié)基和苯基中的
苯基在每種情況下未被取代或具有1、2或3個獨立地選自鹵素、CN、硝基、C「C4烷基、C「C4
鹵代烷基、Q-Q烷氧基和Q-Q鹵代烷氧基的取代基，和 R"、 Rlj各自為C「C8烷基、C「C8鹵代烷基、C「C8烷氧基或C「C8鹵代烷氧基； R2為氫、c「c;烷基、芐基或苯基，其中芐基和苯基中的苯基在每種情況下未被取
代或具有1、2或3個獨立地選自鹵素、CN、硝基、C「Q烷基、C「Q鹵代烷基、C「Q烷氧基和 Q-Q鹵代烷氧基的取代基；禾口 R3為氫、鹵素、d_C8烷氧基、CrC8鹵代烷氧基、C3_C8環(huán)烷氧基、C2_C8鏈烯氧基、
crc8烷硫基、crc8卣代烷硫基、c3-c8環(huán)烷硫基或c2-c8鏈烯硫基； 涉及將該類化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式(VI)的3- 二氟甲基吡唑-4-基甲酸的方法
<formula>formula see original document page 7</formula>H 0,
(VI) 其中R2和R3具有上述定義之一 。 WO 92/12970描述了 (3-二氟甲基_1_甲基吡唑-4-基)羧酰胺及其作為殺真菌 劑的用途。這些化合物由4，4-二氟乙酰乙酸酯開始制備，使后者依次與原甲酸三乙酯和甲 基肼反應(yīng)而得到(3-二氟甲基-1_甲基吡唑-4-基)羧酸酯。然后將該羧酸酯水解成羧酸。
W0 2005/044804描述了包括3-( 二氟甲基)-1-甲基-lH-吡唑-4-甲酸乙酯在內(nèi) 的氟甲基取代的雜環(huán)的羧酸酯以及通過在氯甲基取代的雜環(huán)的相應(yīng)羧酸酯上的鹵素交換 而制備它們的方法。 迄今為止由現(xiàn)有技術(shù)已知的制備3-二氟甲基取代的吡唑化合物的方法從其提供
較為復(fù)雜或昂貴的起始化合物開始，或者使用基于氟化氫或氟化物的試劑來引入二氟甲
基，這些試劑中的一些在毒理上成問題且由于其腐蝕性而使工業(yè)規(guī)模實施復(fù)雜化。此外，現(xiàn)
有技術(shù)所述方法是多步方法，具有中間體的多次后處理和提純且附帶產(chǎn)率損失。 因此，本發(fā)明的目的是提供一種制備3-二氟甲基取代的吡唑化合物的方法，該方
法由在工業(yè)規(guī)模上可得的起始化合物開始或者其起始化合物可以容易地由以工業(yè)規(guī)?？?br> 得的產(chǎn)物制備。該方法應(yīng)使與中間體的后處理和提純相關(guān)的產(chǎn)率損失最小化。此外，應(yīng)避
免使用腐蝕性氟試劑。 已經(jīng)驚人地發(fā)現(xiàn)該目的由這樣的方法實現(xiàn)，其中使通過使下面定義的式(III)的 l-氨基-l，l，2，2-四氟乙烷與酸反應(yīng)并隨后使所得中間體與堿和下面定義的式(IV)的乙 烯化合物反應(yīng)而得到的反應(yīng)產(chǎn)物(II)與肼化合物反應(yīng)。 本發(fā)明因此提供了一種制備如上所定義的式(I)化合物的方法，包括 A)使式(III)化合物<formula>formula see original document page 7</formula>
其中 R5和R6各自獨立地為C「Cs烷基、C「C8鹵代烷基、CfCs環(huán)烷基、芐基或苯基，其中 芐基和苯基中的苯基在每種情況下未被取代或具有1、2或3個獨立地選自鹵素、CN、硝基、
烷基、CrC4鹵代烷基、CrC4烷氧基和C「C4鹵代烷氧基的取代基，或
R5和R6與它們所鍵合的氮原子一起為N-鍵合的3-8員雜環(huán)，該雜環(huán)除了氮原子外 還可以具有1或2個選自N、0和S的其他雜原子作為環(huán)原子且未被取代或具有1、2、3或4
個獨立地選自鹵素、cn、硝基、c「c4烷基、c「c4鹵代烷基、c「c4烷氧基和c「c;鹵代烷氧基
的取代基； 與酸和式(IV)化合物反應(yīng)
<formula>formula see original document page 8</formula>
FT" 、FT
其中 R1和R3各自如上所定義，禾口R4為卣素、_0R4a、 -SR4a、 -0-S02-R4a或基團_NR4bR4c，其中 R4a、 R4b和R4e各自獨立地為氫、C「C8烷基、C「C8鹵代烷基、C2_C8鏈烯基、C3_C8環(huán) 烷基、芐基或苯基，其中芐基和苯基中的苯基在每種情況下未被取代或具有1、2或3個獨立 地選自鹵素、CN、硝基、C「C4烷基、C「C4鹵代烷基、C「C4烷氧基和C「C4鹵代烷氧基的取代 基，或 R4b和與它們所鍵合的氮原子一起為N-鍵合的3-8員雜環(huán)，該雜環(huán)除了氮原子 外還可以具有1或2個選自N、0和S的其他雜原子作為環(huán)原子且未被取代或具有1、2、3或 4個獨立地選自鹵素、CN、硝基、C「C4烷基、C「C4鹵代烷基、C「C4烷氧基和Q-Q鹵代烷氧 基的取代基， 得到反應(yīng)產(chǎn)物(II)，禾口 B)使反應(yīng)產(chǎn)物(II)與式H2N_NHR2的肼化合物反應(yīng)而得到式(I)化合物，其中R2
具有上面所給定義之一。 本發(fā)明方法基于式(III)和(IV)化合物以高產(chǎn)率提供式(I)化合物。以此方式 可以降低腐蝕性試劑如基于氟化氫或氟化物的試劑的使用。 假定在本發(fā)明方法的步驟A)中式(III)化合物與酸的反應(yīng)首先通過奪取氟陰離 子而形成了反應(yīng)性亞銨離子，該亞銨離子通過與式(IV)化合物反應(yīng)而形成式(II. a)或 (II. b)化合物:
(ll.a)
<formula>formula see original document page 8</formula>
(ll.b)
<formula>formula see original document page 8</formula> 作為反應(yīng)產(chǎn)物(II)，其可以平衡相互存在。已經(jīng)從實驗上檢測到化合物(II. b)的 路易斯酸加合物，例如以BF3為路易斯酸而以四氟硼酸鹽形式檢測到。 新穎的式(II. a)或(II. b)化合物和式(II. b)化合物的路易斯酸加合物同樣形 成本發(fā)明主題的一部分。 各變量的定義中對有機基團使用的術(shù)語如表述"鹵素"是表示這些有機單元組的
各成員的集合性術(shù)語。在具體情況下，前綴c;-Cy表示可能的碳原子數(shù)。 術(shù)語"鹵素"在每種情況下表示氟、氯、溴或碘，尤其是氟、氯或溴。
術(shù)語"C「Cs烷基"表示具有l(wèi)-8個碳原子，尤其是l-4個碳原子的飽和直鏈或支 化烴基，例如甲基、乙基、正丙基、1_甲基乙基、正丁基、1_甲基丙基、2_甲基丙基、l，l-二 甲基乙基、正戊基、1_甲基丁基、2_甲基丁基、3_甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1_乙基丙基、 正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1_甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲 基戊基、1 ， 1- 二甲基丁基、1 ， 2- 二甲基丁基、1 ， 3- 二甲基丁基、2， 2- 二甲基丁基、2， 3- 二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、l，l，2-三甲基丙基、l，2，2-三甲基丙 基、1-乙基-l-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基 己基、4-甲基己基、5-甲基己基、l，l-二甲基戊基、l，2-二甲基戊基、l，3-二甲基戊基、1， 4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、3，
4- 二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、l，l，2-三甲基丁基、l，l，3-三甲基丁基、l，2，2-三甲基 丁基、l，2，3-三甲基丁基、l，3，3-三甲基丁基、2，2，3-三甲基丁基、2，3，3-三甲基丁基、3， 3，3-三甲基丁基、正辛基、1-甲基庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚 基、6-甲基庚基、1，1-二甲基己基、1，2-二甲基己基、1，3-二甲基己基、1，4-二甲基己基、1，
5- 二甲基己基、2，2-二甲基己基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、3， 3-二甲基己基、3，4-二甲基己基、3，5-二甲基己基、4，4-二甲基己基、4，5-二甲基己基、5， 5-二甲基己基及其異構(gòu)體。(^-(;烷基例如包括甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲 基丙基、2_甲基丙基或1， 1- 二甲基乙基。 本文所用以及在C「C8鹵代烷氧基的鹵代烷基單元中的術(shù)語"C「C8鹵代烷基"表示 具有l(wèi)-8個碳原子的直鏈或支化烷基，其中這些基團的部分或所有氫原子被鹵原子替代。 Q-Q鹵代烷基例如為氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯 氟甲基、二氯一氟甲基、一氯二氟甲基、l-氯乙基、l-溴乙基、l-氟乙基、2-氟乙基、2，2-二 氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2，2-二氯-2-氟乙基、 2， 2， 2-三氯乙基或五氟乙基。 術(shù)語"CfC^環(huán)烷基"，優(yōu)選"CfCs環(huán)烷基"表示具有3-12個碳原子，優(yōu)選3_8個碳 原子，尤其是3-6個碳原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)烴基。單環(huán)基團的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、 環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。雙環(huán)基團的實例包括雙環(huán)[2. 2. 1]庚基、雙環(huán)[3. 1. 1] 庚基、雙環(huán)[2. 2. 2]辛基和雙環(huán)[3. 2. 1]辛基。三環(huán)基團的實例是金剛烷基和高金剛烷基 (homoadamantyl)。 術(shù)語"C廠Cs鏈烯基"表示包含2-8個碳原子和至少一個碳_碳雙鍵的直鏈和支化 不飽和烴基，例如乙烯基、1-丙烯基、2_丙烯基、1-甲基乙烯基、1- 丁烯基、2_ 丁烯基、3- 丁 烯基、1_甲基-1_丙烯基、2-甲基-l-丙烯基U-甲基-2-丙烯基、2_甲基-2-丙烯基、 1-戊烯基、2_戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1- 丁烯基、2-甲基-1- 丁烯基、3-甲 基-1- 丁烯基、1-甲基_2- 丁烯基、2-甲基-2- 丁烯基、3-甲基-2- 丁烯基、1-甲基-3- 丁 烯基、2-甲基-3- 丁烯基、3-甲基-3- 丁烯基、1， 1- 二甲基-2-丙烯基、1， 2- 二甲基-1-丙 烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-l-丙烯基U-乙基_2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯 基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊 烯基、4-甲基-1-戊烯基、1_甲基_2-戊烯基、2-甲基_2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲 基_2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊 烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1， l-二甲基-2-丁烯基、l，l-二甲基-3-丁烯基、l，2-二甲基-l-丁烯基、l，2-二甲基-2-丁 烯基、1 ， 2- 二甲基-3- 丁烯基、1 ， 3- 二甲基-1- 丁烯基、1 ， 3- 二甲基-2- 丁烯基、1 ， 3- 二甲 基_3- 丁烯基、2， 2- 二甲基-3- 丁烯基、2， 3- 二甲基-1- 丁烯基、2， 3- 二甲基-2- 丁烯基、 2， 3- 二甲基-3- 丁烯基、3， 3- 二甲基-1- 丁烯基、3， 3- 二甲基-2- 丁烯基、1_乙基_1_ 丁 烯基、1-乙基_2-丁烯基、1-乙基_3-丁烯基、2-乙基-1_丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2- 乙基-3- 丁烯基、1 ， 1 ， 2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲 基-1-丙烯基、1-乙基_2-甲基-2-丙烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、 5_庚烯基、6-庚烯基、1-甲基-l-己烯基、1_甲基_2-己烯基、1_甲基_3-己烯基、1-甲 基-4-己烯基、1-甲基-5-己烯基、2-甲基-1-己烯基、2-甲基-2-己烯基、2-甲基-3-己 烯基、2-甲基-4-己烯基、2-甲基-5-己烯基、3-甲基-l-己烯基、3-甲基-2-己烯基、3-甲 基-3-己烯基、3-甲基-4-己烯基、3-甲基-5-己烯基、4-甲基-1-己烯基、4-甲基-2-己 烯基、4-甲基-3-己烯基、4-甲基-4-己烯基、4-甲基-5-己烯基、5-甲基-l-己烯基、5-甲 基-2-己烯基、5-甲基-3-己烯基、5-甲基-4-己烯基、5-甲基-5-己烯基、l-辛烯基、 2_辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、5-辛烯基、6-辛烯基、7-辛烯基、1-甲基-l-庚烯基、l-甲 基_2-庚烯基、1-甲基-3-庚烯基、1-甲基-4-庚烯基、1-甲基-5-庚烯基、1-甲基-6-庚 烯基、2-甲基-1_庚烯基、2-甲基-2-庚烯基、2-甲基_3-庚烯基、2-甲基-4-庚烯基、2-甲 基_5-庚烯基、2-甲基-6-庚烯基、3-甲基-1-庚烯基、3-甲基-2-庚烯基、3-甲基-3-庚 烯基、3-甲基_4-庚烯基、3-甲基_5-庚烯基、3-甲基_6-庚烯基、4-甲基-1_庚烯基、4-甲 基_2-庚烯基、4-甲基-3-庚烯基、4-甲基-4-庚烯基、4-甲基-5-庚烯基、4_甲基-6-庚 烯基、5-甲基-1_庚烯基、5-甲基_2-庚烯基、5-甲基_3-庚烯基、5-甲基-4-庚烯基、5-甲 基_5-庚烯基、5-甲基-6-庚烯基、6-甲基-1-庚烯基、6-甲基-2-庚烯基、6-甲基-3-庚 烯基、6-甲基-4-庚烯基、6-甲基-5-庚烯基、6-甲基-6-庚烯基及其異構(gòu)體。 術(shù)語"C「C8烷氧基"表示具有l(wèi)-8個碳原子的直鏈或支化飽和烷基，其經(jīng)由氧 原子鍵合。實例包括C「Ce烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、0CH2-C2H5、 0CH(CH么、正丁氧基、 0CH(CH3)-C2H5、 0CH2-CH(CH3)2、 0〇((^3)3、正戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基 丁氧基、1，1-二甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、2，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、正己 氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、l，l-二甲基丁氧基、 1， 2- 二甲基丁氧基、1， 3- 二甲基丁氧基、2， 2- 二甲基丁氧基、2， 3- 二甲基丁氧基、3， 3- 二 甲基丁氧基U-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、l，l，2-三甲基丙氧基、l，2，2-三甲基丙氧基、 l-乙基-l-甲基丙氧基U-乙基_2-甲基丙氧基、正庚氧基、1_甲基己氧基、2-甲基己氧基、 3_甲基己氧基、4-甲基己氧基、5-甲基己氧基、l，l-二甲基戊氧基、l，2-二甲基戊氧基、1，
3- 二甲基戊氧基、l，4-二甲基戊氧基、2，2-二甲基戊氧基、2，3-二甲基戊氧基、2，4-二甲 基戊氧基、3，3-二甲基戊氧基、3，4-二甲基戊氧基、4，4-二甲基戊氧基、l，l，2-三甲基丁氧 基、l，l，3-三甲基丁氧基、l，2，2-三甲基丁氧基、l，2，3-三甲基丁氧基、l，3，3-三甲基丁氧 基、2， 2， 3-三甲基丁氧基、2， 3， 3-三甲基丁氧基、3， 3， 3-三甲基丁氧基、正辛氧基、1-甲基 庚氧基、2_甲基庚氧基、3-甲基庚氧基、4-甲基庚氧基、5-甲基庚氧基、6-甲基庚氧基、1， l-二甲基己氧基、l，2-二甲基己氧基、l，3-二甲基己氧基、l，4-二甲基己氧基、l，5-二甲基 己氧基、2，2-二甲基己氧基、2，3-二甲基己氧基、2，4-二甲基己氧基、2，5-二甲基己氧基、 3，3-二甲基己氧基、3，4-二甲基己氧基、3，5-二甲基己氧基、4，4-二甲基己氧基、4，5-二甲 基己氧基、5，5-二甲基己氧基及其異構(gòu)體。C「Q烷氧基例如包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、 1-甲基乙氧基、丁氧基、1_甲基丙氧基、2-甲基丙氧基或l，l-二甲基乙氧基。 術(shù)語"C「Q烷氧基_C「C4烷基"表示其中碳原子鍵合于C「C4烷氧基的C「C4烷 基。其實例是(^2-0(^3、(^2-0(:2115、正丙氧基甲基、(^2-0(^((^3)2、正丁氧基甲基、(1-甲基丙 氧基)甲基、(2-甲基丙氧基)甲基、CH2-0C(CH3)3、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-正丙氧基乙基、2-(1_甲基乙氧基)乙基、2-正丁氧基乙基、2-(1_甲基丙氧基)乙基、2-(2-甲 基丙氧基)乙基、2-(l，l-二甲基乙氧基)乙基、2_甲氧基丙基、2_乙氧基丙基、2-正丙氧 基丙基、2-(1-甲基乙氧基)丙基、2-正丁氧基丙基、2-(1-甲基丙氧基)丙基、2-(2-甲基 丙氧基)丙基、2-(1， 1- 二甲基乙氧基)丙基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、3-正丙氧基 丙基、3-(1-甲基乙氧基)丙基、3-正丁氧基丙基、3-(1-甲基丙氧基)丙基、3-(2-甲基丙 氧基)丙基、3-(1， 1- 二甲基乙氧基)丙基、2-甲氧基丁基、2-乙氧基丁基、2-正丙氧基丁 基、2-(1-甲基乙氧基)丁基、2-正丁氧基丁基、2-(1-甲基丙氧基)丁基、2-(2-甲基丙氧 基)丁基、2-(l，l-二甲基乙氧基)丁基、3-甲氧基丁基、3-乙氧基丁基、3-正丙氧基丁 基、3-(1-甲基乙氧基)丁基、3-正丁氧基丁基、3-(1-甲基丙氧基)丁基、3-(2-甲基丙氧 基)丁基、3-(1， 1- 二甲基乙氧基)丁基、4-甲氧基丁基、4-乙氧基丁基、4-正丙氧基丁基、 4-(l-甲基乙氧基)丁基、4-正丁氧基丁基、4-(l-甲基丙氧基)丁基、4-(2-甲基丙氧基) 丁基或4-(l，l-二甲基乙氧基)丁基。 在本發(fā)明上下文中，術(shù)語"雜芳基"包括具有5-10個環(huán)原子的未取代或取代的雜 芳族單環(huán)或雙環(huán)基團，優(yōu)選具有5或6個環(huán)原子的單環(huán)基團，其中環(huán)碳原子中的1、2、3或4 個被選自0、N和S的雜原子替代。雜芳基的實例是呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑 基、異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、妣啶基、喹啉基、吖啶基、噠嗪基、嘧啶 基、妣嗪基、妣咯基、咪唑基、妣唑基、噴哚基、嘌呤基、噴唑基、苯并三唑基、l，2，3-三唑基、 1，3，4-三唑基和咔唑基，其中這些雜環(huán)芳族基團在取代的情況下通?？梢詭в?、2或3個 取代基。取代基通常選自鹵素、氰基、硝基、c「c;烷基、C「Q烷氧基、C「Q鹵代烷基或C「C4 鹵代烷氧基。 術(shù)語"N-鍵合的3-8員雜環(huán)"表示具有3-8個環(huán)原子，優(yōu)選5或6個環(huán)原子的含氮 環(huán)狀基團，其經(jīng)由環(huán)氮原子與該化合物的剩余部分鍵合，其中該環(huán)除了經(jīng)由它所鍵合的環(huán) 氮原子外還任選具有1或2個選自N、0和S的其他雜原子作為環(huán)原子并且其中該環(huán)未被取 代或具有1、2或3個選自鹵素、CN、硝基、CrC4烷基、CrC4鹵代烷基、CrC4烷氧基和C「C4 鹵代烷氧基的取代基。 N-鍵合雜環(huán)的實例是吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑 烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基，它們各自經(jīng)由環(huán)氮原子與該化合物的
其余部分鍵合且未被取代或具有1、2或3個選自鹵素、CN、硝基、c「c;烷基、c「(；鹵代烷基、
Q-Q烷氧基和Q-Q鹵代烷氧基的取代基。 對于本發(fā)明方法，基團R1、 Rla、 Rlb、 Rlc、 Rld、 Rle、 Rlf、 Rlg、 Rlh、 R"、 R"、 R2、 R3、 R4、 R4a、 R4b、 R4E、 R5或R6中的至少一個優(yōu)選具有下面所給定義之一。更優(yōu)選所有上述基團具有下面 所給定義之一。 式(I)化合物和用于制備它們的起始化合物中的RM尤選為氫、C「C8烷基、苯基、
氰基或基團-c( = 0)-OR、其中苯基未被取代或具有i或2個選自鹵素、硝基、c「c;烷基、
Q-Q鹵代烷基或C「Q烷氧基的取代基。R1更優(yōu)選為基團_C( = 0) -0Rla。 Rla、 Rld、 Rle和Rlf優(yōu)選各自為C「C8烷基或C3_C8環(huán)烷基。 Rlb優(yōu)選為氫、C「Cs烷基或C3_C8環(huán)烷基。 Rle、 Rlg和Rlh各自優(yōu)選為氫、C「C8烷基或C3_C8環(huán)烷基。 R"和R"優(yōu)選各自為C「C8烷基或C「C8烷氧基。
11
按照本發(fā)明使用的肼化合物以及因此式(I)化合物中的RM尤選為氫、甲基、節(jié)基 或苯基，其中后兩個基團中的苯基未被取代或具有1或2個選自鹵素、硝基、Q-Q烷基或
c「c;烷氧基的取代基。f更優(yōu)選為甲基。 式(I)化合物和用于制備它們的起始化合物中的R3優(yōu)選為氫、鹵素或CrC4烷氧 基。R3更優(yōu)選為氫。 式(IV)化合物以及因此由其制備的反應(yīng)產(chǎn)物(II)中的RM尤選為基團-OR^、-SR43 或-NR^R 其中I^、I^和R"各自具有上面所給定義之一。同樣優(yōu)選式(IV)化合物以及因 此由其制備的反應(yīng)產(chǎn)物(II)中的^為鹵素、-OI^、-SI^或-0-SO廠R氣其中I^具有上面所 給定義之一。R4更優(yōu)選為基團_0R4a或NR4bR4E，其中R4a、 R4b和R4e具有上面所給定義之一。 式(IV)化合物以及因此由其制備的反應(yīng)產(chǎn)物(II)中的^最優(yōu)選為-OR氣其中I^具有上 面所給定義之一。式(IV)化合物以及因此由其制備的反應(yīng)產(chǎn)物(II)中的R4a、 R4b和R4e為氫、C「C4
烷基、c「c;鹵代烷基或苯基，該苯基未被取代或具有i或2個選自鹵素、硝基、c「c;烷基和
Q-Q鹵代烷基、C「(；烷氧基的取代基；或R4b和與它們所鍵合的氮原子一起各自為5-6 員N-鍵合雜環(huán)，該雜環(huán)除了氮原子外還可以具有一個另外的氮或氧環(huán)原子且未被取代或 具有1或2個選自鹵素、硝基、Q-Q烷基或Q-Q鹵代烷基的取代基。
式(III)化合物以及因此制備的反應(yīng)產(chǎn)物(II)中的RS和RM尤選各自獨立地為 C「Cs烷基、C3-C8環(huán)烷基或苯基，或R5和R6與它們所鍵合的氮原子一起為如上所定義的 N-鍵合的5或6員雜環(huán)。更優(yōu)選R5和R6各自為Q-Q烷基，或者與氮原子一起為N-鍵合的 5或6員雜環(huán)。最優(yōu)選R5和R6各自為甲基或乙基，或者與氮原子一起為哌啶-1-基、4-甲 基哌嗪-1-基或嗎啉_4-基。 在反應(yīng)產(chǎn)物(II)與式R2HN_NH2的肼化合物在本發(fā)明方法步驟B)中的反應(yīng)中，程 序通常應(yīng)為首先加入反應(yīng)產(chǎn)物(II)，合適的話在合適溶劑中或作為包含反應(yīng)產(chǎn)物(II)的 反應(yīng)混合物，并加入該肼化合物，合適的話在合適溶劑中。 或者可以首先加入該肼化合物，合適的話在合適溶劑中，并且可以加入反應(yīng)產(chǎn)物 (II)，合適的話在合適溶劑中或作為包含反應(yīng)產(chǎn)物(II)的反應(yīng)混合物。
通常在本發(fā)明方法的步驟B)中基于lmol反應(yīng)產(chǎn)物(II)或lmol用于制備它的 式(III)或(IV)化合物以O(shè). 5-3mol，優(yōu)選0. 7-1.5mol，更優(yōu)選0. 9-1.2mol的量使用式 R2HN-NH2的肼化合物。 優(yōu)選在-S(TC至3(TC的溫度下，尤其在-S(TC至l(TC的溫度下進行反應(yīng)產(chǎn)物(II) 與式R2HN-NH2的肼化合物的反應(yīng)。 式R2HN_NH2的肼化合物可以純凈形式或以其溶劑化物，例如以其水合物形式用于 本發(fā)明方法的步驟B)中。 優(yōu)選在本發(fā)明方法的步驟B)中以在合適惰性溶劑中的溶液使用式1 2麗-朋2的肼 化合物或其溶劑化物。優(yōu)選使用肼化合物在用于反應(yīng)的溶劑中的溶液。合適的溶劑是下述 那些 水，含水堿如氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液，或有機溶劑，尤其是醚類如乙醚、二 異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、二噁烷或茴香醚，腈類如乙腈或丙腈，酮類如丙酮、甲基 乙基酮、二乙基酮或甲基叔丁基酮，醇類如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或叔丁醇，二甲亞砜，二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，l，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)，二甲基乙 酰胺，二甲基亞乙基脲，二甲基亞丙基脲(DMPU)或四甲基脲，或上述溶劑的混合物。
優(yōu)選的溶劑是水、Q-Q醇類、含水堿或這些溶劑的混合物。 合適的式R2HN_NH2的肼化合物尤其是肼或水合肼、甲基肼、乙基肼、苯基肼、氯苯 基肼、溴苯基肼、硝基苯基肼、二硝基苯基肼、甲苯基肼、芐基肼或硝基芐基肼。在本發(fā)明方 法中，特別優(yōu)選使用甲基肼作為式R2HN_NH2的肼化合物。 式(III)化合物可以在本發(fā)明方法的步驟A)中例如與布朗斯臺德酸反應(yīng)。合適 的布朗斯臺德酸例如為HF、HC1 、HBr 、H2S04，磺酸如甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、三氟甲磺酸 或四氟乙磺酸或氟化羧酸如三氟乙酸。 通常在本發(fā)明方法步驟A)中在式(III)化合物與酸的反應(yīng)中的程序是首先加入 式(III)化合物，合適的話在合適溶劑中，或者以包含式(III)化合物的反應(yīng)混合物，并加 入酸，合適的話在合適溶劑中。 在本發(fā)明方法的步驟A)中，酸通?；趌mol式(III)化合物以0. 01-4mol，優(yōu)選 0. 5-3mol，更優(yōu)選0. 8-2. 5mol，最優(yōu)選0. 9_2. 2mo1的量使用。 優(yōu)選在-8(TC至10(TC，尤其是-l(TC至3(rC的溫度下進行式(III)化合物與酸的 反應(yīng)。 然而，優(yōu)選使式(III)化合物在本發(fā)明方法的步驟A)中與路易斯酸反應(yīng)。 式(III)化合物與路易斯酸反應(yīng)以奪取氟陰離子本身是已知的且例如描述于
Journal of the Chemical Society, Chemical Communications 1975,956中。 通常在本發(fā)明方法步驟A)中在式(III)化合物與路易斯酸的反應(yīng)中的程序是首
先加入式(III)化合物，合適的話在合適溶劑中，或者以包含式(III)化合物的反應(yīng)混合
物，并加入路易斯酸，合適的話在合適溶劑中。 在本發(fā)明方法的步驟A)中，路易斯酸基于lmol式(III)化合物通常以
0. 01-4mol，優(yōu)選0. 5-3mol，更優(yōu)選0. 8-2. 5mol，最優(yōu)選0. 9-2. 2mol的量使用。優(yōu)選在-8(TC至10(TC，尤其是-l(TC至3(rC的溫度下進行式(III)化合物與路易
斯酸的反應(yīng)。 路易斯酸可以純凈形式或以其配合物形式，例如以其醚合物形式用于本發(fā)明方法 的步驟A)中。合適的路易斯酸例如為下式化合物LiX、MgX2、C aX2、BX3、RLS-BX2、 (RLS)2BX、 (RLS)3B、 A1X3、 RLS-A1X2、 (RLS)2A1X、 (RLS)3A1、 ScX3、 TiX4、 RLS0TiX3、 (RLS0)2TiX2、 (RLS0)3TiX、 (RLS0)4Ti， ZrX4、 FeX3、 NiX2、 CuX、 CuX2、 ZnX2、 SiX4、 RLS0SiX3、 (RLS0)2SiX2、 (RLS0)3SiX、 SnX4、 GeX4、PX5、AsXs、SbXs、BiX3，其中X為鹵素、CN、三氟甲磺酸根或0H，并且RLS為CrC4烷基，或 上述路易斯酸的混合物。X優(yōu)選為F、C1或三氟甲磺酸根。R"優(yōu)選為甲基(Me)、乙基或異 丙基。優(yōu)選的路易斯酸為MgF2、 MgCl2、 CaCl2、 BF3、 B (OH) 3、 A1C13、 MeAlCl2、 Me2AlCl、 SiCl4、 Me^iCl、TiCl4和ZnCl2。特別優(yōu)選的路易斯酸是BF3。優(yōu)選的配合物實例是BF3-乙醚配合 物、BF3- 二甲基醚配合物、BF3-四氫呋喃配合物或BF3-胺配合物如BF3-吡啶配合物。
優(yōu)選在本發(fā)明方法的步驟A)中以在合適惰性溶劑中的溶液使用路易斯酸或其溶 劑化物。優(yōu)選使用路易斯酸在用于反應(yīng)的溶劑中的溶液。優(yōu)選的溶劑是下面提到的那些。
對本發(fā)明方法的步驟A)合適的溶劑通常為非質(zhì)子有機溶劑。實例是芳烴如甲苯、 鄰二甲苯、間二甲苯或?qū)Χ妆剑u代烴類如二氯甲烷、氯仿或氯苯，醚類如乙醚、二異丙醚、甲基叔丁基醚、環(huán)戊基甲基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二噁烷或茴香醚，腈類如乙 腈或丙腈，酮類如丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮或甲基叔丁基酮，二甲亞砜，二甲基甲酰胺， N-甲基吡咯烷酮(NMP)，l，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)、二甲基乙酰胺、二甲基亞乙基脲、 二甲基亞丙基脲(DMPU)或四甲基脲，或上述溶劑的混合物。優(yōu)選的溶劑是醚類，尤其是乙 醚、四氫呋喃、二噁烷及其混合物。 優(yōu)選在基本不存在水下，即在干有機溶劑中進行本發(fā)明方法的步驟A)。這里和下
文中，"干"是指溶劑具有至多500ppm，尤其至多100卯m的水含量。此外，為了排除水，可能
有利的是在保護性氣體氣氛下，例如在氮氣氣氛下進行本發(fā)明方法的步驟A)。 假定式(III)化合物與酸在本發(fā)明方法步驟A)中的反應(yīng)通過奪取氟離子而形成
下式的反應(yīng)性亞銨離子
該反應(yīng)性反應(yīng)產(chǎn)物優(yōu)選不經(jīng)預(yù)先分離用于接下來的反應(yīng)步驟中。
因此，在本發(fā)明方法的優(yōu)選實施方案中，使在式(III)化合物與酸的反應(yīng)中由本 發(fā)明方法得到的包含反應(yīng)性反應(yīng)產(chǎn)物的反應(yīng)混合物不經(jīng)預(yù)先分離與式(IV)化合物反應(yīng)。
通常首先加入在式(III)化合物與酸的反應(yīng)中得到的產(chǎn)物，合適的話以反應(yīng)混合 物形式，并加入式(IV)化合物，合適的話在合適溶劑中。 在本發(fā)明方法的步驟A)中，式(IV)化合物基于lmol反應(yīng)產(chǎn)物(II)或基于lmol 所用式(III)化合物通常以0. 5-3mol，優(yōu)選0. 7-2mol，更優(yōu)選0. 8_1. 2mo1的量使用。基于 本發(fā)明方法的總產(chǎn)率，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)特別有利的是基于式(III)化合物以不足量，即基于lmol 化合物(III)以小于lmol式(IV)化合物的量使用式(IV)化合物。 優(yōu)選在本發(fā)明方法的步驟A)中在-l(TC至IO(TC，尤其是0-4(TC的溫度下進行式 (III)化合物與酸的反應(yīng)得到的產(chǎn)物與式(IV)化合物的反應(yīng)。 尤其合適的是如下式(IV)化合物，其中W為可水解的基團CN、C(二0)-OR、C(二 0) NRlbRlc、 C ( = 0) -SRld或C ( = S) _SRle，尤其是基團C ( = 0) _0Rla，其中Rla、 Rlb、 Rlc、 Rld和 R"各自具有上面所給定義之一。同樣合適的是如下式(IV)化合物，其中W為惰性基團，例 如氫、C「C8烷基或任選取代的苯基，尤其是氫。同樣尤其合適的是如下式(IV)化合物，其 中R4為-0R4a ;該類化合物下文也稱為烯醇醚。 在本發(fā)明方法的特殊實施方案中，與式(IV)化合物的反應(yīng)在不加入式(III)化合 物及其反應(yīng)產(chǎn)物以外的堿下進行。 在本發(fā)明方法的另一特殊實施方案中，式(IV)化合物的反應(yīng)額外在合適堿存在 下進行。該堿優(yōu)選在加入式(IV)化合物之前或加入式(IV)化合物的同時加入。
額外用于本發(fā)明方法的步驟A)中的合適堿通常為有機堿。合適的堿尤其是叔胺， 例如三-C「Ce烷基胺，如三甲胺、三乙胺或二異丙基乙基胺，環(huán)狀胺如N-甲基哌啶，芳族胺 如吡啶、2，4，6-三甲基吡啶(可力丁)、2，6-二甲基吡啶(盧剔啶)、2-甲基吡啶(2-甲
14基吡啶)、3_甲基吡啶(3-甲基吡啶)或4-二甲氨基吡啶，還有雙環(huán)胺如1，4-二氮雜雙 環(huán)[2. 2. 2]辛烷、l，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0] i^ —碳-7-烯或1，5-二氮雜雙環(huán)[4. 3.0] 壬_5-烯。優(yōu)選使用芳族胺，特別優(yōu)選使用吡啶、甲基吡啶、盧剔啶或可力丁。
堿通常基于lmol式(III)化合物以0. 9-2mol，優(yōu)選0. 95-1. 5mo1的量使用。然 而，它們原則上還可以更大過量使用。 有利的是在本發(fā)明方法的步驟A)中得到的包含反應(yīng)產(chǎn)物(II)的反應(yīng)混合物可以 不經(jīng)預(yù)先后處理用于該方法的步驟B)中。因此，在本發(fā)明方法的特殊實施方案中，在本發(fā) 明方法的步驟A)中得到的反應(yīng)產(chǎn)物(II)不經(jīng)預(yù)先分離與式4N-NHR2的肼化合物反應(yīng)。
在本發(fā)明方法的優(yōu)選實施方案中，通過式(III)化合物與酸反應(yīng)得到的產(chǎn)物以及 通過與式(IV)化合物反應(yīng)而由其制備的反應(yīng)產(chǎn)物(II)不經(jīng)預(yù)先分離就可以用于制備式 (I)化合物的方法中。 式(III)化合物例如可以通過使式(V)的仲胺與四氟乙烯反應(yīng)得到式(III)化合
物而提供
其中R5和R6各自具有上面所給定義之一。 1， 1，2，2_四氟乙烯與仲胺的反應(yīng)本身是已知的且例如描述于 J. FluorineChem. 2001， 109，第25-31頁或J. Am. Chem. Soc. 1960,82,5116中。
在1，1，2，2-四氟乙烯與仲胺的反應(yīng)中的程序通常是首先加入仲胺并加入1，1，2， 2-四氟乙烯。該反應(yīng)優(yōu)選直接進行，即不加入溶劑。在式(III)化合物的制備及其進一步 使用過程中，應(yīng)采取合適的措施以防止式(III)化合物分解。 在1，1，2，2_四氟乙烯與仲胺的反應(yīng)中，l，l，2，2-四氟乙烯基于lmol所用仲胺通 常以O(shè). 5-2mol，優(yōu)選0. 8-1. 2mol，更優(yōu)選0. 9-1. lmol的量使用。 優(yōu)選在-20°C至60°C ，尤其是-l(TC至30°C的溫度下進行1 ， 1 ， 2， 2-四氟乙烯與仲 胺的反應(yīng)。 對于與i，i，2，2-四氟乙烯的反應(yīng)優(yōu)選的仲胺例如為二-c「c;烷基胺如二甲胺、二
乙胺或二異丙胺。 有利的是可以將在仲胺與1，1，2，2-四氟乙烯的反應(yīng)中得到的包含式(III)化合 物的反應(yīng)混合物不經(jīng)預(yù)先后處理用于本發(fā)明方法的步驟A)中。因此，在本發(fā)明方法的優(yōu)選 實施方案中，使在仲胺與l，l，2，2-四氟乙烯的反應(yīng)中得到的式(III)化合物不經(jīng)預(yù)先分離 與酸反應(yīng)。 在本發(fā)明方法的特殊實施方案中，基團W選自可以通過水解轉(zhuǎn)化成羧基的基 團。這些可水解基團W下文稱為基團R"?；鶊FR"選自CN、-C( = 0)_0Rlaa、-C(= 0) -NRlbbRlcc、 -C ( = 0) -SRldd和-C ( = S) _SRlee，其中Rlaa、 Rlbb、 Rlcc、 Rldd和Rlee各自具有上面 對相應(yīng)基團Rla、 Rlb、 RlE、 Rld和Rle所給的定義之一。 其中W為可水解基團，即W具有對R"所給定義之一的式(I)化合物可以通過水 解轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的3- 二氟甲基吡唑-4-甲酸。 因此，本發(fā)明進一步涉及一種制備如上所定義的式(VI)化合物的方法，包括以下步驟 i)通過上面對制備式(I)化合物所述的本發(fā)明方法制備式(I. a)化合物
<formula>formula see original document page 16</formula> 其中R1'為CN、-C ( = 0) -0Rlaa、-C ( = 0) _NRlbbRlcc、_C ( = 0) _SRldd或_C ( = S) _SRlee，其
中Rlaa、Rld(^p 1 166各自獨立地為CrC8烷基、c「C8鹵代烷基、CfC8環(huán)烷基、c「c;烷氧基-c「(;
烷基、C3-C8環(huán)烷氧基-Q-Q烷基、C2-C8鏈烯基、節(jié)基或苯基，Rlbb和各自獨立地為氫、 C「Cs烷基、C「Cs鹵代烷基或c3-c8環(huán)烷基、芐基或苯基，并且其中芐基和苯基中的苯基在每 種情況下未被取代或具有1、2或3個各自獨立地選自鹵素、CN、硝基、C「(；烷基、C「Q鹵代
烷基、Q-Q烷氧基和Q-Q鹵代烷氧基的取代基，和 R2和R3具有上面所給定義之一 ；禾口 ii)將式(I. a)化合物水解得到式(VI)化合物。 水解可以在酸性條件、堿性條件下或以其他方式進行。式(I)化合物可以直接使 用，即在分離后使用。然而，還可以將在本發(fā)明方法步驟B)中得到的反應(yīng)混合物用于制備 式(I)化合物，合適的話在除去揮發(fā)性成分如溶劑之后，而不對水解進一步提純。
為了堿性水解式(I)化合物，通常將式(I)化合物用堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉、 氫氧化鉀或氫氧化鋰處理，優(yōu)選用堿金屬氫氧化物水溶液，尤其是氫氧化鈉溶液或氫氧化
鉀溶液處理，直到酯完全水解。同樣優(yōu)選堿金屬氫氧化物在c;-(;鏈烷醇，尤其是甲醇中的 溶液。
在堿性水解中，式(i)化合物與堿的摩爾比通常為i : 0.8-1 : io，尤其是大約等
摩爾(即在0.9 : 1-1.2 : 1范圍內(nèi))；然而，更大的堿過量，例如每mol式(I)化合物至 多5mol堿可能也是有利的。 通常在稀釋劑或溶劑中進行堿性水解。合適的稀釋劑或溶劑除了水之外還為對堿
穩(wěn)定的有機溶劑及其與水的混合物。堿穩(wěn)定有機溶劑的實例尤其是上述Q-Q醇以及上述
無環(huán)和環(huán)狀醚。優(yōu)選在水相中，即在水或水與上述有機溶劑之一的混合物中進行水解，此時
有機溶劑在水相中的含量基于水和有機溶劑的總量通常不超過30體積％。 優(yōu)選在0-80°C ，更優(yōu)選10-60°C的溫度下進行堿性水解。當反應(yīng)在環(huán)境壓力下進
行時，溫度上限通常為所用溶劑的沸點。反應(yīng)時間取決于反應(yīng)溫度、濃度和特定酯鍵的穩(wěn)定
性。反應(yīng)條件的選擇通常應(yīng)使反應(yīng)時間為1-12小時，尤其是2-8小時。 式(I)化合物的酸性水解可以類似于已知酸性酯水解進行，即在催化或化學計
算量的酸和水存在下進行(例如參見J. March, Advanced OrganicChemistry，第2版，
334-338，McGraw-Hi 11 ， 1977及其中引用的文獻)。該反應(yīng)通常在水和非質(zhì)子有機溶劑如醚
的混合物中進行。合適酸的實例是氫卣酸，硫酸，有機磺酸如對甲苯磺酸、甲磺酸，磷酸以及
酸性離子交換樹脂等。
合適的水解催化劑還為堿金屬碘化物如碘化鋰、碘化鈉或碘化鉀，三甲基碘硅烷， 或三甲基氯硅烷與堿金屬碘化物的混合物。 式(VI)化合物通過常規(guī)分離方法如通過調(diào)節(jié)pH而沉淀或通過萃取分離。 在制備式(VI)化合物的方法的優(yōu)選實施方案中，在用于制備式(I)化合物的本發(fā)
明方法步驟B)中制備的式(I.a)化合物不經(jīng)預(yù)先分離用于本發(fā)明的步驟ii)中。 式(I. a)化合物中的R1'優(yōu)選為基團CN、-C( = 0)-0R^或-C( = 0) _NRlbbRlM，更
優(yōu)選_C( = 0)_0Rlaa。這里的Rlaa尤其是C「Ce烷基如甲基或乙基。這里的Rlbb和Rlee尤其
是氫或C「Ce烷基如甲基或乙基。 對于優(yōu)選的基團R2和R3，與上面就制備式(I)化合物的本發(fā)明方法所作的描述同 樣適用。 通過水解得到的式(VI)化合物有利地適合制備多種藥物和植物檢疫活性成分， 例如制備3- 二氟甲基吡唑-4-羧酰胺，尤其如EP 0589301、 W003/070705、 WO 03/074491、 WO 05123690或WO 06/087343所述。 通過羧酸及其衍生物與胺反應(yīng)而制備羧酰胺的合適方法對本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員 是已知的，例如由在開頭所引用的現(xiàn)有技術(shù)以及J.March， Advanced Organic Chemistry, 第2版，第382頁及隨后各頁，McGraw-Hill, 1977，以及Organikum，第21版，Wiley-VCH， Weinheim 2001，第481-484頁及其中所引用的文獻已知。 其式(I)和(VI)的起始化合物可以由本發(fā)明的上述方法制備的3-二氟甲 基吡唑-4-羧酰胺的實例是^-(2-雙環(huán)丙基-2-基苯基)-3-二氟甲基-1_甲基吡 唑-4-基甲酰胺、N-(3' ，4' ，5'-三氟聯(lián)苯_2-基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-基 甲酰胺、N-(2' ，4' ，5'-三氟聯(lián)苯_2-基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺、 N-(3' ，4' -二氯_3-氟聯(lián)苯-2-基)-1-甲基-3-二氟甲基-lH-吡唑-4-基甲酰胺、 N-(3' ，4' -二氟_3-氟聯(lián)苯-2-基)-1-甲基-3-二氟甲基-lH-吡唑-4-基甲酰胺、 N-(3'-氯_4'-氟_3-氟聯(lián)苯-2-基)-1-甲基-3-二氟甲基-lH-吡唑-4-基甲酰 胺、N-(3' ，4' -二氯_4-氟聯(lián)苯-2-基)-1-甲基-3-二氟甲基-lH-吡唑-4-基甲酰 胺、N-(3' ，4' -二氟_4-氟聯(lián)苯-2-基)-1-甲基-3-二氟甲基-lH-吡唑-4-基甲酰 胺、N-(3'-氯_4'-氟_4-氟聯(lián)苯-2-基)-1-甲基-3-二氟甲基-lH-吡唑-4-基甲 酰胺、N-(3' ，4' -二氯_5-氟聯(lián)苯-2-基)-1-甲基-3-二氟甲基-lH-吡唑-4-基甲酰 胺、N-(3' ，4' -二氟-5-氟聯(lián)苯-2-基)-1-甲基-3-二氟甲基-111-吡唑-4-基甲酰胺、 N-(3'-氯-4'-氟_5-氟聯(lián)苯-2-基)-1-甲基-3-二氟甲基-lH-吡唑-4-基甲酰胺、 N-[2-(1， 1， 2， 3， 3， 3-六氟丙氧基)苯基]-3- 二氟甲基_1_甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺、 N-[4'-(三氟甲硫基)-聯(lián)苯_2-基]-3-二氟甲基-1-甲基-111-吡唑-4-基甲酰胺、3-(二 氟甲基)-l-甲基-N-[1，2，3，4-四氫_9-(1-甲基乙基)_1，4-亞甲基萘-5-基]-111-吡 唑-4-基甲酰胺J- (3'-氯-5-氟聯(lián)苯-2-基)-3- ( 二氟甲基)-1-甲基吡唑-4-基甲酰 胺、N-(4'-氯-5-氟聯(lián)苯-2-基)-3-(二氟甲基)-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺、^(4'-氯 聯(lián)苯-2-基)-3- ( 二氟甲基)-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺J- (4'-溴聯(lián)苯-2-基)-3- ( 二 氟甲基)-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺、N- (4'-碘聯(lián)苯-2-基)-3- ( 二氟甲基)-1-甲基吡 唑-4-基甲酰胺、N-(3' ，5' -二氟聯(lián)苯_2-基)-3-(二氟甲基)-1-甲基吡唑-4-基甲 酰胺、N-(2-氯-4-氟苯基)-3-( 二氟甲基)-l-甲基吡唑-4-基甲酰胺、N-(2-溴-4-氟
17苯基)-3-( 二氟甲基)-l-甲基吡唑_4-基甲酰胺和N_(2-碘-4-氟苯基)-3-( 二氟甲 基)-l-甲基吡唑-4-基甲酰胺。 二氟甲基取代的吡唑衍生物的制備參照實施例在下文說明。 實施例l :由1，1，2，2-四氟乙基二甲胺和乙基丙-1-烯基醚制備3-二氟甲基-1， 4-二甲基妣唑 在氮氣氣氛和0-5°C的溫度下向1 ， 1 ， 2， 2-四氟乙基二甲胺(3. 2g， 22mmo1)在乙醚 (10ml)和二噁烷(10ml)中的溶液中滴加BFf乙醚配合物溶液(49% BF3，5. 6ml，44mmo1)。 在加料結(jié)束后，將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘。隨后在0-5°C的溫度下將吡啶(1. 7g， 22mmo1) 和乙基丙-l-烯基醚(1.7g，20mmo1)在二噁烷(2ml)中的溶液依次滴加到反應(yīng)混合物中。 在室溫下攪拌6小時后，在0-5t:的溫度下將反應(yīng)混合物加入氫氧化鈉(4. 4g， llOmmol)和 甲基肼(1.4g，30mmo1)在水(75ml)中的混合物中，然后在室溫下攪拌3小時。然后加入水 (50ml)并用甲基叔丁基醚萃取該混合物。所得有機相在硫酸鈉上干燥，過濾并減壓除去溶 劑。以25%的產(chǎn)率得到3- 二氟甲基-1 ， 4- 二甲基吡唑。 實施例2 :由1， 1，2，2_四氟乙基二甲胺和3-乙氧基丙烯酸乙酯制備3- 二氟甲 基-l-甲基妣唑-4-甲酸 在氮氣氣氛和0-5°C的溫度下向1 ， 1 ， 2， 2-四氟乙基二甲胺(3. 2g， 22mmo1)在乙醚 (10ml)和二噁烷(10ml)中的溶液中滴加BFf乙醚配合物溶液(49% BF3，5. 6ml，44mmo1)。 在加料結(jié)束后，將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘。隨后在0-5t:的溫度下將吡啶(1.7g，22mmo1)和 3-乙氧基丙烯酸乙酯(2.9g，20mmo1)在二噁烷(2ml)中的溶液依次滴加到反應(yīng)混合物中。 在室溫下攪拌6小時后，在0-5t:的溫度下將反應(yīng)混合物加入氫氧化鈉(4. 4g， llOmmol)和 甲基肼(1.4g，30mmo1)在水(75ml)中的混合物中，然后在室溫下攪拌1小時。然后將反應(yīng) 混合物加熱到6(TC并在該溫度下攪拌0.5小時。從反應(yīng)混合物中除去揮發(fā)性成分。將所得 殘余物溶于水(50ml)中，用乙酸乙酯洗滌，然后用濃鹽酸將pH調(diào)節(jié)為2。沉淀的固體通過 過濾分離，用水洗滌并在5(TC的溫度下減壓干燥。以50%的產(chǎn)率得到異構(gòu)體純的3-二氟 甲基-l-甲基妣唑-4-甲酸。 實施例3 :由1，1，2，2_四氟乙基二甲胺和3_甲氧基丙烯酸甲酯制備3-二氟甲 基-l-甲基妣唑-4-甲酸 在氮氣氣氛和0-5。C的溫度下向1，1，2，2-四氟乙基二甲胺(30g，207mmo1)在 乙醚(90ml)和二噁烷(90ml)中的溶液中滴加BFf乙醚配合物溶液(49% BF3，59.6ml， 420mmol)。在加料結(jié)束后，將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘。隨后在0_5°C的溫度下將吡啶(15. 9g， 201,1)和3-甲氧基丙烯酸甲酯(22. 3g， 186,1)依次滴加到反應(yīng)混合物中。攪拌6小 時后，形成油脂狀固體，由其潷析上層清液并丟棄。然后在o-5t:的溫度下將固體加入氫氧 化鈉(41.4g，1.035mo1)和甲基肼(38. 6g 35%水溶液，288mmo1)在水(665ml)中的混合物 中，然后室溫攪拌1小時。然后將反應(yīng)混合物加熱到6(TC并在該溫度下攪拌0. 5小時。從反 應(yīng)混合物中除去揮發(fā)性成分。將所得殘余物溶于水(50ml)中，用乙酸乙酯洗滌，然后用濃 鹽酸將pH調(diào)節(jié)為2。將在(TC的溫度下沉淀的固體通過過濾分離，用少量冰冷的水洗滌并在 減壓和4(TC的溫度下干燥。3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸作為與5-二氟甲基-1-甲 基吡唑-4-甲酸的比例為85 : 15的混合物以10. lg的量得到。 實施例4 :由1， 1，2，2_四氟乙基二甲胺和3-吡咯烷-l-基丙烯酸乙酯制備3- 二氟甲基-l-甲基吡唑-4_甲酸 在氮氣氣氛和0-5°C的溫度下向1 ， 1 ， 2， 2-四氟乙基二甲胺(3. 2g， 22mmol)在乙醚 (10ml)和二噁烷(10ml)中的溶液中滴加BFf乙醚配合物溶液(49% BF3，5. 6ml，44翻l)。 在加料結(jié)束后，將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘。隨后在0-5t:的溫度下將吡啶(1.7g，22mmo1)和 3-(吡咯烷-l-基)丙烯酸乙酯(2.9g，20mmo1)在二噁烷(2ml)中的溶液依次滴加到反應(yīng) 混合物中。攪拌6小時后，在0-5°C的溫度下將反應(yīng)混合物加入氫氧化鈉(4. 4g， llOmmol) 和甲基肼(1.4g，30mmo1)在水(75ml)中的混合物中，然后室溫攪拌該混合物3小時。從反 應(yīng)混合物中除去揮發(fā)性成分。將所得殘余物溶于水(50ml)中，用乙酸乙酯洗滌，然后用濃 鹽酸將pH調(diào)節(jié)為2。潷析水相并丟棄。將所得糊狀殘余物溶于四氫呋喃和甲基叔丁基醚的 混合物中，在硫酸鈉上干燥，過濾并減壓除去溶劑。3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸作為 與5-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸的比例為2 : 1的混合物以60%的產(chǎn)率得到。
實施例5:由1，1，2，2-四氟乙基二甲胺和3_甲氧基丙烯酸甲酯制備3-二氟甲 基-l-甲基吡唑-4-甲酸甲酯 在25t:和氬氣下向1，1，2，2-四氟乙基二甲胺(96%，46g，305mmol)在乙腈 (10oml)中的溶液中滴加BF3-乙醚配合物(38. 9g，274mmo1)。然后在回流條件(約70°C ) 下在1小時內(nèi)向反應(yīng)混合物中滴加3-甲氧基丙烯酸甲酯(95%，33. 5g，274mmo1)在乙腈 (75ml)中的溶液。在回流條件下攪拌21小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至25t:。在0-15。C下 在1. 5小時內(nèi)將所得反應(yīng)混合物滴加到甲基肼(21g，457mmo1)在乙腈(48ml)中的溶液中。 在25t:下攪拌0. 5小時后，加入水(100ml)。將反應(yīng)混合物用150ml 二氯甲烷萃取一次，并 用90ml二氯甲烷萃取一次。合并的有機相用水洗滌(1X200ml)。所得有機相(530g)根 據(jù)GC面積X分析含有比例為6.8 : 1的3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸甲酯和5-二 氟甲基-l-甲基吡唑-4-甲酸甲酯。根據(jù)定量HPLC分析，有機相包含6.7重量X 3-二氟 甲基-l-甲基吡唑-4-甲酸甲酯。這對應(yīng)于68%的產(chǎn)率(基于3-甲氧基丙烯酸甲酯)。
實施例6:由1，1，2，2-四氟乙基二甲胺和3_甲氧基丙烯酸甲酯制備3-二氟甲 基-l-甲基妣唑-4-甲酸 步驟A):在25。C和氬氣下向1，1，2，2-四氟乙基二甲胺(96%，48. lg，318mmo1) 在乙腈(97g)中的溶液中滴加BFf乙醚配合物(38.4g，270mmo1)。然后在回流條件(約 70°C )下在1小時內(nèi)向反應(yīng)混合物中滴加3-甲氧基丙烯酸甲酯(95%，33. lg，271mmo1)在 乙腈(61g)中的溶液。在回流條件下攪拌17. 5小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至25°C。
為了監(jiān)測反應(yīng)過程，在該反應(yīng)過程中取出反應(yīng)混合物樣品并借助NMR光譜法分 析。式II. b. 6化合物的陽離子(或其Lewis加合物)
<formula>formula see original document page 19</formula> 基于下列NMR位移在反應(yīng)混合物中檢測 'H NMR (500MHz ，乙腈)S = 7. 8 (s， 1H) ， 6. 7 (t， 1H ,Jhf 50Hz) ， 3. 96 (s， 3H)，3. 63(s，3H) ，3. 55(s，3H) ，3. 47ppm(s，3H) ;13C NMR(125MHz，乙月青)S = 47， 50， 53， 100， 110， 164， 172 ( = CH-0CH3) ， 172ppm(-C = N+(CH3)2) ;15N NMR(500MHz，乙月青，夕卜部標準 CH具):-167卯m。步驟B):方案1 (使用含水甲基肼) 在0-15t:下在0. 5小時內(nèi)將一半步驟A)中得到的反應(yīng)混合物滴加到甲基肼水溶 液(30%，38. 2g，249mmo1)中。在25。C下再攪拌0. 5小時后，在25-30。C下將NaOH在甲醇 中的溶液(12. 9重量％， 148. 3g，478mmo1)加入反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在25。C下再攪 拌12小時。然后在減壓下從反應(yīng)混合物中除去揮發(fā)性成分。將殘余物溶于水(130ml)中并 用甲苯(50ml)洗滌。然后用鹽酸(濃，lllg)將pH調(diào)節(jié)至pH 1。將沉淀出的黃色固體濾 出，用水洗滌(25ml)并在25t:下減壓干燥。以固體得到3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲 酸(產(chǎn)率12.6g;根據(jù)HPLC的純度92面積X或70重量X)。步驟B):方案2(使用無水 甲基肼) 在0-15t:下在0. 5小時內(nèi)將另一半步驟A)中得到的反應(yīng)混合物滴加到甲基肼在 乙腈中的溶液(30%，36. 6g，239mmo1)中。在25。C下再攪拌0. 5小時后，在25-3(TC下將 NaOH在甲醇中的溶液(12.9重量％，148. 3g，478mmo1)加入反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物 在25t:下再攪拌12小時。然后在減壓下從反應(yīng)混合物中除去揮發(fā)性成分。將殘余物溶于 水(130ml)中并用甲苯(50ml)洗滌。然后用濃鹽酸(110g)將pH調(diào)節(jié)至pH 1。將沉淀出 的黃色固體濾出，用水洗滌(25ml)并在25t:下減壓干燥。以固體得到3-二氟甲基-l-甲 基吡唑-4-甲酸(產(chǎn)率13. lg ;根據(jù)HPLC的純度92面積％或70重量％ )。
實施例7 :由1，1，2，2_四氟乙基二甲胺和3_甲氧基丙烯酸甲酯制備3-二氟甲 基-lH-吡唑-4-甲酸甲酯 在25t:和氬氣下向1，1，2，2-四氟乙基二甲胺(96%，46g，305mmol)在乙腈 (100ml)中的溶液中滴加BF3-乙醚配合物(36. 8g，259mmo1)。然后在回流條件(約70°C ) 下在1小時內(nèi)向反應(yīng)混合物中滴加3-甲氧基丙烯酸甲酯(95%，31.6g，259mmol)在乙腈 (75ml)中的溶液。在回流條件下再攪拌26小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至25t:。在0_15°C 下將所得反應(yīng)混合物在1小時內(nèi)滴加到水合肼(66. 5g，850mmo1)在乙腈(100ml)中的溶液 中。在25t:下再攪拌l小時后，取出溶液樣品并通過HPLC分析進行分析。根據(jù)HPLC分析， 該反應(yīng)混合物包含作為主產(chǎn)物(53面積％ )的3- 二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(保留 時間10分鐘；HPLC-MS(m/z) = 177)。
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權(quán)利要求
一種制備式(I)化合物的方法其中R1為氫、鹵素、硝基、C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、苯基、萘基、雜芳基、氰基、-C(＝O)-OR1a、-C(＝O)-NR1bR1c、-C(＝O)-SR1d或-C(＝S)-SR1e，其中苯基、萘基和雜芳基各自未被取代或具有1、2或3個獨立地選自鹵素、CN、硝基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4鹵代烷硫基、-C(＝O)-OR1f、-C(＝O)-NR1gR1h、S(＝O)-R1i或S(＝O)2-R1j的取代基，其中R1a、R1d、R1e、R1f各自獨立地為C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C3-C8環(huán)烷氧基-C1-C4烷基、C2-C8鏈烯基、芐基或苯基，其中芐基和苯基中的苯基在每種情況下未被取代或具有1、2或3個獨立地選自鹵素、CN、硝基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4鹵代烷氧基的取代基，R1b為氫、C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、芐基、苯基或聯(lián)苯基，其中芐基、苯基和聯(lián)苯基中的苯基各自未被取代或具有1、2或3個獨立地選自鹵素、CN、硝基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4鹵代烷氧基的取代基，其中苯基可以具有作為取代基的額外C3-C8環(huán)烷基，該C3-C8環(huán)烷基未被取代或具有至少一個選自鹵素和C3-C8環(huán)烷基的取代基，R1c、R1g和R1h各自獨立地為氫、C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C3-C8環(huán)烷氧基-C1-C4烷基、C2-C8鏈烯基、芐基或苯基，其中芐基和苯基中的苯基在每種情況下未被取代或具有1、2或3個獨立地選自鹵素、CN、硝基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4鹵代烷氧基的取代基，和R1i、R1j各自為C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基、C1-C8烷氧基或C1-C8鹵代烷氧基；R2為氫、C1-C4烷基、芐基或苯基，其中芐基和苯基中的苯基在每種情況下未被取代或具有1、2或3個獨立地選自鹵素、CN、硝基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4鹵代烷氧基的取代基；和R3為氫、鹵素、C1-C8烷氧基、C1-C8鹵代烷氧基、C3-C8環(huán)烷氧基、C2-C8鏈烯氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8鹵代烷硫基、C3-C8環(huán)烷硫基或C2-C8鏈烯硫基；包括A)使式(III)化合物其中R5和R6各自獨立地為C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、芐基或苯基，其中芐基和苯基中的苯基在每種情況下未被取代或具有1、2或3個獨立地選自鹵素、CN、硝基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4鹵代烷氧基的取代基，或R5和R6與它們所鍵合的氮原子一起為N-鍵合的3-8員雜環(huán)，該雜環(huán)除了氮原子外還可以具有1或2個選自N、O和S的其他雜原子作為環(huán)原子且未被取代或具有1、2、3或4個獨立地選自鹵素、CN、硝基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4鹵代烷氧基的取代基；與酸和式(IV)化合物反應(yīng)其中R1和R3各自如上所定義，和R4為鹵素、-OR4a、-SR4a、-O-SO2-R4a或基團-NR4bR4c，其中R4a、R4b和R4c各自獨立地為氫、C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基、C2-C8鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、芐基或苯基，其中芐基和苯基中的苯基在每種情況下未被取代或具有1、2或3個獨立地選自鹵素、CN、硝基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4鹵代烷氧基的取代基，或R4b和R4c與它們所鍵合的氮原子一起為N-鍵合的3-8員雜環(huán)，該雜環(huán)除了氮原子外還可以具有1或2個選自N、O和S的其他雜原子作為環(huán)原子且未被取代或具有1、2、3或4個獨立地選自鹵素、CN、硝基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4鹵代烷氧基的取代基，得到反應(yīng)產(chǎn)物(II)，和B)使反應(yīng)產(chǎn)物(II)與式H2N-NHR2的肼化合物反應(yīng)，其中R2具有上面所給定義之一，得到式(I)化合物。F2008800204393C00011.tif,F2008800204393C00021.tif,F2008800204393C00022.tif
2. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中使在步驟A中制備的反應(yīng)產(chǎn)物(II)不經(jīng)預(yù)先分離與式H2N-NHR2的肼化合物反應(yīng)而制備式(I)化合物。
3. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的方法，其中用于式(III)化合物的反應(yīng)的酸為路易斯酸。
4. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的方法，其中R3為氫、鹵素或C「C4烷氧基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中R3為氫。
6. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的方法，其中R4為基團_0R4a、-SR4a或-NR4bR4、其中R4a、R4b和R4e具有上面所給定義之一。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的方法，其中R4為鹵素、-0戶、-SR43或-0-502-1^，其中R4a具有上面所給定義之一。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中R4為_01^，其中R4a具有上面所給定義之一。
9. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的方法，其中R5和R6各自獨立地為C「C8烷基、CfC8環(huán)烷基或苯基，或者與它們所鍵合的氮原子一起為如上所定義的N-鍵合的5或6員雜環(huán)。
10. —種制備式(VI)化合物的方法<formula>formula see original document page 4</formula> 其中R2為氫、c「c;烷基、芐基或苯基，其中芐基和苯基中的苯基在每種情況下未被取代或具有1、2或3個獨立地選自鹵素、CN、硝基、CrC4烷基、CrC4鹵代烷基、CrC4烷氧基和C「Q鹵代烷氧基的取代基；禾口R3為氫、鹵素、Q-C8烷氧基、c「Cs鹵代烷氧基、CfC8環(huán)烷氧基、c廠Cs鏈烯氧基、c「Cs烷硫基、c「c8卣代烷硫基、c3-c8環(huán)烷硫基或c2-c8鏈烯硫基，包括以下步驟i)通過上面對制備式(I)化合物所述的本發(fā)明方法制備式(I.a)化合物<formula>formula see original document page 4</formula>其中R1'為CN、 -C ( = 0) -0Rlaa、 -C ( = 0) -NRlbbRlcc、 _C ( = 0) _SRldd或_C ( = S) _SRlee，其中Rlaa、 Rldd和Rlra各自為Ci_c8烷基、Ci-c8鹵代烷基、c3-c8環(huán)烷基、q-q烷氧基-crc4烷基、C3_C8環(huán)烷氧基-Q-Q烷基、C廠Cs鏈烯基、芐基或苯基，Rlbb和Rlee各自獨立地為氫、C「Cs烷基、Q-Cs鹵代烷基或C3-C8環(huán)烷基、芐基或苯基，并且其中芐基和苯基中的苯基在每種情況下未被取代或具有1、2或3個各自獨立地選自鹵素、CN、硝基、c「c;烷基、c「c;鹵代烷基、c「c;烷氧基和q-q鹵代烷氧基的取代基，禾口R2和R3具有上面所給定義之一 ；禾口ii)將式(I.a)化合物水解得到式(VI)化合物。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中將在步驟i)中制備的式(I.a)化合物不經(jīng)預(yù)先分離用于本發(fā)明方法的步驟ii)中以制備式(VI)化合物。
12. 如權(quán)利要求1所定義的式(III)化合物在制備式(I)或(VI)化合物中的用途。
13. 式(II. a)或(II. b)化合物:<formula>formula see original document page 4</formula>其中W、R3、W、R5和R6各自獨立地具有權(quán)利要求1所給定義之一，或式(II.b)化合物的路易斯酸加合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的式(II. a)或(II. b)化合物或式(II. b)化合物的路易斯酸加合物，其中W為鹵素、-0R紐、-SI^或-0-S02-R氣其中R4a具有上面所給定義之一。
15. 根據(jù)權(quán)利要求13的式(II. a)或(II. b)化合物或式(II. b)化合物的路易斯酸加合物，其中R4為-01^，其中R4a具有上面所給定義之一。
16. 根據(jù)權(quán)利要求13-15中任一項的式(II. a)或(II. b)化合物或式(II. b)化合物的路易斯酸加合物在制備式(I)或(VI)化合物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)式(I)的3-二氟甲基取代的吡唑化合物的方法，其中R1代表H、鹵素、硝基、C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、苯基、萘基、雜芳基、氰基、-C(＝O)-OR1a、-C(＝O)-NR1bR1c、-C(＝O)-SR1d或-C(＝S)-SR1e；R2代表H、C1-C4烷基、芐基或苯基；R3代表H、鹵素、C1-C8烷氧基、C1-C8鹵代烷氧基、C3-C8環(huán)烷氧基、C2-C8鏈烯氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8鹵代烷硫基、C3-C8環(huán)烷硫基或C2-C8鏈烯硫基；涉及式(II.a)或(II.b)化合物，其中R1和R3具有上述定義之一；R4代表鹵素、-OR4a、-SR4a、-O-SO2-R4a或基團-NR4bR4c；R5和R6代表C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、芐基或苯基，或者與它們所鍵合的氮原子一起代表3-8員雜環(huán)；涉及式(II.b)化合物的路易斯酸加合物；涉及式(II.a)或(II.b)化合物及其路易斯酸加合物在生產(chǎn)式(I)或(VI)化合物中的用途；涉及一種將所述化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的3-二氟吡唑-4-基甲酸的方法。
文檔編號C07D231/00GK101720317SQ200880020439
公開日2010年6月2日 申請日期2008年6月13日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月15日
發(fā)明者J·K·洛曼, J·迪茨, M·拉克, M·耐特, S·P·斯密特, T·格爾特, T·齊克 申請人:巴斯夫歐洲公司