專利名稱：用作大麻素受體配體的2-亞氨基異噻唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有亞異噻唑基的化合物，含有該化合物的組合物和使用該化合物和
組合物治療病癥和疾病的方法。
背景技術(shù)：
(_)-A9-四氫大麻醇(Ag-THC)，大麻的主要對精神起作用的成分，通過其與兩種大麻素(CB)受體亞型，CB工和CB2的相互作用顯示廣泛的治療作用。CB工受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中高度表達(dá)，但在心血管和腸胃系統(tǒng)的種類組織中的末梢較少程度表達(dá)。與之相反，CB2受體在多種淋巴器官和免疫系統(tǒng)細(xì)胞，包括脾、胸腺、扁桃腺、骨髓、胰腺和肥大細(xì)胞中極其豐富地表達(dá)。 由A9-THC和其他非選擇性CB激動劑引起的作用于精神的副作用由CB工受體介導(dǎo)。這些CB工受體傳遞的作用，例如精神愉快、鎮(zhèn)靜、低體溫、全身僵硬癥和焦慮，限制了非選擇性CB激動劑的開發(fā)和臨床應(yīng)用。近來的研究顯示CB2調(diào)節(jié)劑在疼痛和神經(jīng)痛潛伏期模型中是止痛劑，不產(chǎn)生與CB工受體活化相關(guān)的不利副作用。因此，選擇性地靶向CB2受體的化合物是開發(fā)新型止痛劑的有吸引力的途徑。 疼痛是疾病的最常見癥狀和患者向醫(yī)生訴說的最頻繁的抱怨，疼痛一般以持續(xù)時(shí)間(急性或慢性)、強(qiáng)度(溫和、中等和劇烈)和類型(感受傷害的或神經(jīng)性的)分段。
感受傷害的疼痛是最常見類型的疼痛，由在損傷位置的感受傷害器檢測的組織損傷引起。在損傷后，該位置變?yōu)檎诎l(fā)生的疼痛和觸痛的源。疼痛和觸痛被認(rèn)為是"急性"感受傷害的疼痛。該疼痛和觸痛隨著痊愈進(jìn)程逐漸減小，并在完全痊愈時(shí)消失。急性感受傷害的疼痛的實(shí)例包括外科手術(shù)過程(手術(shù)后疼痛)和骨折。即使可能不存在永久的神經(jīng)損傷，"慢性"感受傷害的疼痛由某些癥狀在疼痛持續(xù)超過6個(gè)月后引起。慢性感受傷害的疼痛的實(shí)例包括骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和肌骨骼病癥(例如背疼)、癌癥疼痛等。
神經(jīng)病性疼痛被研究疼痛的國際協(xié)會定義為"由神經(jīng)系統(tǒng)中主要的損害或功能障礙引發(fā)或?qū)е碌奶弁?。神經(jīng)病性疼痛與感受傷害的剌激無關(guān)，雖然感受傷害的和神經(jīng)性的疼痛大腦最終感知的神經(jīng)脈沖的信息是相同的。術(shù)語神經(jīng)病性疼痛包含不同病源學(xué)的廣泛疼痛癥狀，神經(jīng)性的三種最常見診斷的疼痛類型是糖尿病患者神經(jīng)病、癌癥神經(jīng)病和HIV疼痛。此外，神經(jīng)病性疼痛在患者中被診斷為各種其他癥狀，包括三叉神經(jīng)痛、肝后神經(jīng)痛、外傷神經(jīng)痛、幻肢以及許多其他不清楚或未知來源的癥狀。 控制疼痛病因?qū)W的范圍仍然是主要的公共健康問題，患者和醫(yī)生正在尋求改善的策略以有效控制疼痛。目前沒有有效地治療所有類型的感受傷害的和神經(jīng)病性疼痛狀態(tài)的可行治療方法或藥物。本發(fā)明化合物是新的CB2受體調(diào)節(jié)劑，可用于治療疼痛，包括感受傷害的和神經(jīng)性的疼痛。 CB2受體在免疫細(xì)胞表面的位置顯示這些受體在免疫調(diào)節(jié)和炎癥中的作用。近年的研究表明CB2受體配體具有免疫調(diào)節(jié)和消炎性質(zhì)。因而，與CB2受體相互作用的化合物提供治療免疫和炎性疾病的唯一的藥物療法。
發(fā)明概述
本發(fā)明一般提供了是CB2受體配體的化合物和藥物組合物，以及使用這些化合物和藥物組合物治療病癥的方法。 本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供了式(I)化合物
或其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或其組合，其中
L是C = 0、C = S、S(0)2或C = NCN ; R1是烷基、鏈烯基、炔基、_ (CRaRb) m-0H、 - (CRaRb) m_0 (烷基)、-(CRaRb) m_CN、鹵代烷基或G、 R2是烷基、鏈烯基、炔基、G1、 -C (Rzb) = NO (RZ1) 、 _0 (RZa) 、 _N(RZ1) (RZ2b) 、 - (CRaRb)m-N3 、 - (CRaRb) m-CN、卣代烷基、-(CRaRb) m_0 (RZa) 、 - (CRaRb) m_S (Rzb) 、 - (CRaRb) m_C (0)0 (Rzb) 、 - (CRaRb) m-C (0) N (RZ1) (RZ2a) 、 - (CRaRb) m_S02N (RZ1) (RZ2a) 、 - (CRaRb) m_C (0) (Rzb) 、 - (CRaRb)m-S02 (Rzd) 、 -S02 (Rzd) 、 - (CRaRb)邁-C (Rzb) = NO (RZ1) 、 - (CRaRb)邁-N (RZ1) (RZ2b)或-(CRaRb)邁-G1 ;
R3是氫、烷基、鹵素、-CN、 -G2、鹵代烷基或_(CRaRb)m-G2 ; R4是烷基、鏈烯基、炔基、_ (CRaRb) n_CN、 - (CRaRb) n_0H、 - (CRaRb) n_0 (烷基)、鹵代烷基、G2或-(CIfRb)m-G2 ;或者 R2和R3或者R3和R4與它們所連接的原子一起形成5、6或7元單環(huán)，所述單環(huán)含有0或1個(gè)另外的雙鍵，O或1個(gè)選自0、 S、 N或N(H)的另外的雜原子，每一所述環(huán)獨(dú)立地為未取代的或者被1、2、3、4或5個(gè)選自下列的取代基(R21)取代氧代基、烷基、鏈烯基、炔基、鹵素、_CN、 -0 (Rla) 、 -C (0) 0H、 -C (0) 0 (烷基)、-C (0) (Rla) 、 _N (RZ3)(R3a) 、 -N (R3a) C (0) Rla、 -N (R3a) C (0) 0 (Rla) 、 _N (R3a) C (0) N (RZ3) (R3a) 、 _N (R3a) S (0) 2 (R2a) 、 _N (R3a)S (0) 2N (RZ3) (R3a) 、 -S02 (R2a) 、 -C (0) N (RZ3) (R3a) 、 _S (0) 2N (RZ3) (R3a) 、 - (CRlgRlh) U_G2、 - (CRlgRlh)U-CN、- (CRlgRlh)u-0 (Rla)和鹵代烷基，每一所述環(huán)的兩個(gè)相鄰或非相鄰原子任選通過具有1 、2、3或4個(gè)碳原子的亞烷基橋連接；并且在同一碳原子上的兩個(gè)取代基(R21)與所述碳原子任選形成3-6元單環(huán)，所述單環(huán)含有0、 1或2個(gè)選自0、 S或N(H)的雜原子； RZa在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、烷基、鹵代烷基、-(crRd)p-o(烷基)、G1、 -(CRf)
q-CN或-(CRCRVG1 ; Rzb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、烷基、鹵代烷基、G1或-(CReRd) ;
RZ1在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、烷基或鹵代烷基； RZ2a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、烷基、鹵代烷基、G1或-(CRERd) ,-G1，或者 R^在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、烷基、鹵代烷基、G1、 -C(0)RZe、 _C(0)0RZe、 _C(0)
N (RZ1) (RZc) 、 -S (0) 2Rzd、 -S (0) 2N (RZ1) (RZc)或-(CRcRd) 。-G1 ， RZe在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、烷基、鹵代烷基、G1或-(CReRf) 「G1 ; Rzd在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為烷基、鹵代烷基、G1或-(CReRf) 「G1 ; ^在每次出現(xiàn)時(shí)為芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)，其中每一G^蟲立
地是未取代的或者被1、2、3、4或5個(gè)選自下列的取代基取代烷基、鏈烯基、炔基、鹵
15素、-CN、氧代基、-G2、 -N02、 -C(RZ3) = N_0(Rla) 、 _0Rla、 -0-(CRlgRlh)u_CN、 _0C(0)Rla、 -OC(O)N(RZ3) (R3a) 、 -0-(CRlgRlh)u-C0N(RZ3) (R3a) 、 -0-(CRlgRlh) u_S02N (RZ3) (R3a) 、 _SRla、 _S (0) 2R2a、 -S(0)2N(RZ3) (R3a)、 -C(0)Rla、 _C(0)0Rla、 _C(0)N(RZ3) (R3a) 、 _N(RZ3) (R3a) 、 _N(RZ3)C (0) Rla、 -N (RZ3) S (0) 2R2a、 -N (RZ3) C (0) 0 (Rla) 、 -N (RZ3) C (0) N (RZ3) (R3a) 、 - (CRlgRlh)U-N02、 _(CRlgRlh)u-0Rla、 _(CRlgRlh)u-0C(0)Rla、 - (CRlgRlh) U_0C (0) N (RZ3) (R3a) 、 _(CRlgRlh)u-SRla、 _(CRlgRlh)u-S(0)2R2a、 -(CRlgRlh)u-S(0)2N(RZ3) (R3a) 、 - (CRlgRlh) U_C (0) Rla、 _(CRlgRlh)u-C(0)0Rla、 _(CRlgRlh)u-C(0)N(RZ3) (R3a) 、 - (CRlgRlh) U_N (RZ3) (R3a) 、 -(CRlgRlh)u_N(RZ3)C(0)Rla、 - (CRlgRlh) U-N (RZ3) S (0) 2R2a、 - (CRlgRlh) U_N (RZ3) C (0) 0 (Rla) 、 - (CRlgRlh) U_N (RZ3) C (0) N (RZ3)(R3a) 、 - (CRlgRlh) U-G2、 - (CRlgRlh) U_CN和卣代烷基； Rla和R3a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、烷基、鹵代烷基、G2或_(CRkRx)v-G2R2a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為烷基、鹵代烷基、G2或-(CRkRX) V-G2 ; G2在每次出現(xiàn)時(shí)為芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)，其中每一 G2獨(dú)立地是未取代的或者被1、2、3、4或5個(gè)選自下列的取代基取代烷基、鏈烯基、炔基、鹵素、-CN、氧代基、-N02、 -0Rlb、 -0C (0) Rlb、 -0C (0) N (Rz4) (R3b) 、 _SRlb、 _S (0) 2R2b、 _S (0) 2N (Rz4) (R3b) 、 _C (0)Rlb、 -C (0) 0Rlb、 -C (0) N (RZ4) (R3b) 、 _N (Rz4) (R3b) 、 _N (Rz4) C (0) Rlb、 _N (Rz4) C (0) 0 (Rlb) 、 _N (Rz4)C(0)N(RZ4) (R3b)、 _(CR2gR2h)w-N02、 -(CR2gR2h)w_0Rlb、 -(CR2gR2h)w_0C(0)Rlb、 - (CR2gR2h) W_0C (0)N(RZ4) (R3b)、 _(CR2gR2h)w-SRlb、 -(CR2gR2h)w_S(0)2R2b、 - (CR2gR2h) WS (0) 2N (Rz4) (R3b) 、 - (CR2gR2h)W-C (0) Rlb、 - (CR2gR2h) W-C (0) 0Rlb、 - (CR2gR2h) W_C (0) N (Rz4) (R3b) 、 - (CR2gR2h) W_N (Rz4)(R3b) 、 - (CR2gR2h) W-N (RZ4) C (0) Rlb、 - (CR2gR2h) W_N (Rz4) C (0) 0 (Rlb) 、 - (CR2gR2h) W_N (Rz4) C (0) N (Rz4)(R3b) 、 _(CR2gR2h)w-CN和鹵代烷基；m、 q、 t、 u、 v和w在每次出現(xiàn)時(shí)分別獨(dú)立地為1、2、3、4或5 ; n和p在每次出現(xiàn)時(shí)分別獨(dú)立地為2、3、4或5 ;
Rlb和R3b在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、烷基或鹵代烷基；
R2b在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為烷基或鹵代烷基； Ra、 Re、 Rd、 Re、 Rf、 Rlg、 Rlh、 R2g、 R2h、 Rk和Rx在每次出現(xiàn)時(shí)分別獨(dú)立地為氫、卣素、烷基或鹵代烷基； 每一出現(xiàn)的Rb獨(dú)立地為氫、鹵素、烷基、鹵代烷基或OH ;并且
RZ3和RZ4在每次出現(xiàn)時(shí)分別獨(dú)立地為氫、烷基或鹵代烷基；
條件是所述化合物不是 4-甲基-N-[(3Z)-l-苯基-l，4，5，6-四氫-3H-環(huán)戊二烯并[c]異噻唑-3-亞基]苯磺酰胺； N-[(3Z)-l-環(huán)己基-4，5，6，7-四氫-2， 1_苯并異噻唑_3 (1H)-亞基]_4_甲基苯磺酰胺；或 4-甲基-N-[(3Z)-l-苯基-4，5，6，7-四氫-2，l-苯并異噻唑-3(lH)-亞基]苯磺酰胺。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了在需要治療的哺乳動物中治療疼痛(例如神經(jīng)病性疼痛或感受傷害疼痛)的方法。所述方法包括向哺乳動物給藥治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了在需要治療的哺乳動物中治療病癥的方法，所述病癥選自炎性病癥、免疫病癥、神經(jīng)學(xué)病癥、免疫系統(tǒng)癌癥、呼吸道病癥和心血管病癥，
所述方法包括向哺乳動物給藥治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了藥物組合物，所述組合物含有與一種或多種
可藥用載體組合的治療有效量的本發(fā)明化合物或其可藥用鹽。所述組合物優(yōu)選用于治療上
述病癥。 此外，本發(fā)明提供了本發(fā)明化合物或其可藥用鹽在制備用于治療上述病癥的藥物中的應(yīng)用。 下面的段落中描述了本發(fā)明的這些和其他目的。這些目的不應(yīng)當(dāng)是認(rèn)為縮小本發(fā)
明的范圍。 發(fā)明詳述 本發(fā)明公開了式(I)化合物
其中R1、 R2、 R3、 R4和L如上面的發(fā)明概述以及下面的發(fā)明詳述中所定義。還公開
了包含所述化合物的組合物以及使用所述化合物和組合物治療疾病和病癥的方法。 在不同的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了在任何取代基或本發(fā)明化合物或任何本文的
結(jié)構(gòu)式中出現(xiàn)超過一次的變量。在每次出現(xiàn)時(shí)的變量的定義獨(dú)立于其在每次其他出現(xiàn)時(shí)的
定義。此外，取代基的組合只有在該組合產(chǎn)生穩(wěn)定化合物時(shí)是允許的。穩(wěn)定的化合物是可
以由反應(yīng)混合物中分離的化合物。 a.術(shù)語的定義 在說明書中引用的所有專利、專利申請和參考文獻(xiàn)都全文引入本文以供參考。在不一致時(shí)，將以本申請公開內(nèi)容，包括定義為主。 用于說明書和所附的權(quán)利要求書時(shí)，除非有相反的說明，否則下列術(shù)語具有所示的含義 用于本文的術(shù)語"鏈烯基"是指含有2-10個(gè)碳原子并且含有至少一個(gè)碳_碳雙鍵的通過除去兩個(gè)氫而形成的直鏈或支鏈烴鏈。鏈烯基的代表性實(shí)例包括但不限于乙烯基、2_丙烯基(烯丙基)、2-甲基-2-丙烯基、3_ 丁烯基、丁 -1-烯基、4_戊烯基、5_己烯基、2_庚烯基、2_甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。 用于本文的術(shù)語"烷基"是指含有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴鏈。術(shù)語"低級烷基"或"C「Ce烷基"是指含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基。術(shù)語"C卜3烷基"是指含有l(wèi)-3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基。烷基的代表性實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基(l-甲基丙基)、異丁基、叔丁基、正戊基、l，l-二甲基丙基、異戊基、新戊基、正己基、3_甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。 術(shù)語"亞烷基"是指由含有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴衍生的二價(jià)基團(tuán)。亞烷基的代表性實(shí)例包括但不限于_CH2-、 -CH2CH2-、 -CH2CH2CH2-、 _CH2CH2CH2CH2-和_CH2CH(CH3)
17CH2_。 用于本文的術(shù)語"炔基"是指含有2-10個(gè)碳原子并且含有至少一個(gè)碳_碳三鍵的直鏈或支鏈烴基。炔基的代表性實(shí)例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2_丙炔基、3_ 丁炔基、2_戊炔基和l-丁炔基。 本文所用術(shù)語"芳基"是指苯基或二環(huán)芳基。二環(huán)芳基是萘基(包括萘-1-基)或稠合于單環(huán)環(huán)烷基的苯基或稠合于單環(huán)環(huán)烯基的苯基。芳基的代表性實(shí)例包括但不限于二氫茚基、茚基、萘基、二氫萘基和四氫萘基。二環(huán)芳基通過包含在二環(huán)環(huán)系中任何的碳原子
連接于母體分子部分。本發(fā)明的芳基可以是未取代的或取代的。 用于本文的術(shù)語"環(huán)烷基"或"環(huán)烷烴"是指單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)環(huán)環(huán)烷基。單環(huán)環(huán)烷基是含有3-8個(gè)碳原子，O個(gè)雜原子和0個(gè)雙鍵的碳環(huán)環(huán)系。單環(huán)環(huán)系的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。本文所用術(shù)語"CfCe環(huán)烷基"是指含有3-6個(gè)碳原子，0個(gè)雜原子和0個(gè)雙鍵的單環(huán)環(huán)烷基。C3—6環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。二環(huán)環(huán)烷基是稠合于單環(huán)環(huán)烷基環(huán)的單環(huán)環(huán)烷基或橋連單環(huán)環(huán)系，其中單環(huán)的兩個(gè)非相鄰碳原子通過含有1、2、3或4個(gè)碳原子的亞烷基橋連接。二環(huán)環(huán)烷基的代表性實(shí)例包括但不限于二環(huán)[3. 1. 1]庚基、二環(huán)[2. 2. 1]庚基、二環(huán)[2. 2. 2]辛基(包括二環(huán)[2. 2. 2]辛-1-基)、二環(huán)[3. 2. 2]壬基、二環(huán)[3. 3. 1]壬基和二環(huán)[4. 2. 1]壬基。三環(huán)環(huán)烷基的實(shí)例是與單環(huán)環(huán)烷基稠合的二環(huán)環(huán)烷基，或這樣的二環(huán)環(huán)烷基，其中環(huán)系的兩個(gè)非相鄰碳原子通過該二環(huán)環(huán)烷基環(huán)的l-4個(gè)碳原子的亞烷基橋而連接。三環(huán)環(huán)系的代表性實(shí)例包括但不限于三環(huán)[3. 3. 1.03'7]壬烷(八氫-2，5-亞甲基并環(huán)戊二烯或去甲金剛烷)和三環(huán)[3.3. 1. I3'7]癸烷(金剛烷)。單環(huán)、二環(huán)和三環(huán)環(huán)烷基可以是未取代的或取代的，并且通過包含在環(huán)系內(nèi)的任何可取代的原子連接于母體分子部分。 用于本文的術(shù)語"環(huán)烯基"或"環(huán)烯烴"是指單環(huán)或二環(huán)烴環(huán)系。單環(huán)環(huán)烯基含有4、5、6、7或8個(gè)碳原子和0個(gè)雜原子。4-元環(huán)系含有一個(gè)雙鍵，5-或6-元環(huán)系含有1或2個(gè)雙鍵，7-或8-元環(huán)系含有1、2或3個(gè)雙鍵。單環(huán)環(huán)烯基的代表性實(shí)例包括但不限于環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基和環(huán)辛烯基。二環(huán)環(huán)烯基是稠合于單環(huán)環(huán)烷基的單環(huán)環(huán)烯基或稠合于單環(huán)環(huán)烯基的單環(huán)環(huán)烯基。單環(huán)或二環(huán)環(huán)烯基可以含有1或2個(gè)亞烷基橋，所述亞烷基橋分別由1、2或3個(gè)碳原子組成，分別連接環(huán)系的兩個(gè)非相鄰碳原子。二環(huán)環(huán)烯基的代表性實(shí)例包括但不限于4， 5， 6， 7-四氫-3aH-茚、八氫萘基和1，6_ 二氫-并環(huán)戊二烯。單環(huán)和二環(huán)環(huán)烯基可通過環(huán)系內(nèi)的任何可取代的原子連接于母體分子部分，并且可以是未取代或取代的。 本文所用術(shù)語"鹵代"或"鹵素"是指Cl、 Br、 I或F。 用于本文的術(shù)語"鹵代烷基"是指本文定義的烷基，其中1、2、3、4、5或6個(gè)氫原子被鹵素取代。鹵代烷基的代表性實(shí)例包括但不限于氯甲基、氟甲基、2-氟乙基、l，l-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氟-l，l-二甲基乙基、2-氟-l，l-二甲基乙基、三氟甲基、二氟甲基、4-氟-4-甲基戊基、4， 4- 二氟戊基、4-氟丁基、3-氟-3-甲基丁基、4， 4， 4-三氟丁基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。 本文所用術(shù)語"雜環(huán)"或"雜環(huán)的"是指單環(huán)雜環(huán)、雙環(huán)雜環(huán)或三環(huán)雜環(huán)。單環(huán)雜環(huán)是包含至少一個(gè)獨(dú)立選自0、N和S的雜原子的3、4、5、6、7或8元環(huán)。3或4元環(huán)包含0或l個(gè)雙鍵和l個(gè)選自0、N和S的雜原子。5元環(huán)包含0或1個(gè)雙鍵和1、2或3個(gè)選自0、N
18和S的雜原子。6元環(huán)包含0、1或2個(gè)雙鍵和1、2或3個(gè)選自0、N和S的雜原子。7元環(huán)包含0、1、2或3個(gè)雙鍵和1、2或3個(gè)選自0、N和S的雜原子。單環(huán)雜環(huán)的代表性實(shí)例包括但不限于氮雜環(huán)丁烷基(包括氮雜環(huán)丁烷-l-基)、氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)丙烷基、二氮雜環(huán)庚烷基、1 ， 3- 二氧雜環(huán)己烷基(包括1 ， 3- 二氧雜環(huán)己烷-2-基)、1 ， 3- 二氧雜環(huán)戊烷基(包括1， 3- 二氧雜環(huán)戊烷-2-基)、二氫吡喃基(包括3， 4- 二氫-2H-吡喃-6-基)、1， 3- 二硫雜環(huán)戊烷基、l，3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑啉基、異噻唑烷基、異噁唑啉基、異噁唑烷基、嗎啉基(包括嗎啉_4-基)、4， 5- 二氫異噁唑基(包括4， 5-異噁唑-5-基)、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、妣喃基、妣唑啉基、妣唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基(包括吡咯烷-3-基、吡咯烷_5-基)、四氫呋喃基(包括四氫呋喃_2-基)、四氫吡喃基(包括四氫-2H-吡喃-4-基)、四氫噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代嗎啉基、1， 1- 二氧化硫代嗎啉基(硫代嗎啉砜)、噻喃基和三噻烷基。雙環(huán)雜環(huán)是與苯基稠合的單環(huán)雜環(huán)、或與單環(huán)環(huán)烷基稠合的單環(huán)雜環(huán)、或與單環(huán)環(huán)烯基稠合的單環(huán)雜環(huán)、或與單環(huán)雜環(huán)稠合的單環(huán)雜環(huán)，或者橋連單環(huán)雜環(huán)環(huán)系，其中環(huán)的兩個(gè)非相鄰原子通過含有1、2、3或4個(gè)碳原子的亞烷基橋連接。雙環(huán)雜環(huán)的代表性實(shí)例包括但不限于苯并吡喃基、苯并噻喃基、2，3-二氫苯并呋喃基、2，3-二氫苯并噻吩基、氧雜二環(huán)[2. 2. 1]庚基(包括氧雜二環(huán)[2. 2. 1]庚-1-基)和2， 3- 二氫-1H-吲哚基。三環(huán)雜環(huán)的實(shí)例是與苯基稠合的雙環(huán)雜環(huán)、或與單環(huán)環(huán)烷基稠合的雙環(huán)雜環(huán)、或與單環(huán)環(huán)烯基稠合的雙環(huán)雜環(huán)、或與單環(huán)雜環(huán)稠合的雙環(huán)雜環(huán)，或這樣的雙環(huán)雜環(huán)，其中該雙環(huán)的兩個(gè)非相鄰原子通過含有1、2、3或4個(gè)碳原子的亞烷基橋連接。三環(huán)雜環(huán)的代表性實(shí)例包括但不限于八氫-2，5-環(huán)氧并環(huán)戊二烯、六氫-2H-2，5-亞甲基環(huán)戊二烯并[b]呋喃、六氫-lH-l，4-亞甲基環(huán)戊二烯并[c]呋喃、氮雜金剛烷例如1-氮雜三環(huán)[3. 3. 1. I3'7]癸烷和氧雜金剛烷例如2-氧雜三環(huán)[3. 3. 1. I3'7]癸烷。單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)雜環(huán)可通過包含在環(huán)系中的任何碳原子或任何氮原子連接于母體分子部分，并且可以是未取代或取代的。 本文所用術(shù)語"雜芳基"是指單環(huán)雜芳基或雙環(huán)雜芳基。單環(huán)雜芳基是5或6元環(huán)。5元環(huán)包含2個(gè)雙鍵。5元環(huán)可包含一個(gè)選自O(shè)或S的雜原子；或者1、2、3或4個(gè)氮原子以及任選l個(gè)氧原子或硫原子。6元環(huán)含有3個(gè)雙鍵以及1、2、3或4個(gè)氮原子。單環(huán)雜芳基的代表性實(shí)例包括但不限于呋喃基(包括呋喃_2-基)、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、1，3-噁唑基、妣啶基(包括妣啶-2-基)、噠嗪基、嘧啶基、妣嗪基、妣唑基、妣咯基、四唑基、噻二唑基、1 ， 3-噻唑基(包括1 ， 3-噻唑-4-基、1 ， 3-噻唑-2-基)、噻吩基(包括噻吩_2-基)、三唑基和三嗪基。雙環(huán)雜芳基包括與苯基稠合的單環(huán)雜芳基、或與單環(huán)環(huán)烷基稠合的單環(huán)雜芳基、或與單環(huán)環(huán)烯基稠合的單環(huán)雜芳基、或與單環(huán)雜芳基稠合的單環(huán)雜芳基、或與單環(huán)雜環(huán)稠合的單環(huán)雜芳基。雙環(huán)雜芳基的代表性實(shí)例包括但不限于苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、6，7-二氫-l，3-苯并噻唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、噴唑基、噴哚基、異吲哚基、異喹啉基、萘啶基、吡啶并咪唑基、喹啉基(包括喹啉-8-基)、噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基、噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基和5，6，7，8-四氫喹啉-5-基。本發(fā)明的單環(huán)和雙環(huán)雜芳基可以是取代或未取代的，并且可通過包含在環(huán)系中的任何碳原子或任何氮原子連接于母體分子部分。
本文所用術(shù)語"雜原子"是指氮、氧或硫原子。
本文所用術(shù)語"氧代基"是指=0基團(tuán)。
19
b.化合物 本發(fā)明化合物具有如上所述的式(1)。 在式(I)化合物中尤其有價(jià)值的變量基團(tuán)如下。在與任何其他值、定義、權(quán)利要求或上文或下文定義的實(shí)施方案合適時(shí)，可使用該確切含義。 如發(fā)明概述部分中所述的式(I)化合物，R2是烷基、鏈烯基、炔基、^、-C(RZb)=NO (RZ1) 、 -0 (RZa) 、 -N(RZ1) (RZ2b) 、 - (CRaRb)m_N3、 - (CRaRb)m_CN，卣代烷基、-(CRaRb)邁-O (RZa) 、 - (CRaRb) m-S (Rzb) 、 - (CRaRb) m_C (0) 0 (Rzb) 、 - (CRaRb) m_C (0) N (RZ1) (RZ2a) 、 - (CRaRb)m-S02N (RZ1) (RZ2a) 、 - (CRaRb) m-C (0) (Rzb) 、 - (CRaRb) m_S02 (Rzd) 、 _S02 (Rzd) 、 - (CRaRb) m_C (Rzb)=NO (RZ1) 、 - (CRaRb) m-N (RZ1) (RZ2b)或-(CRaRb)邁-G1 。 在式(I)化合物的一些實(shí)施方案中，！^是烷基(例如甲基、乙基、異丁基、正丁基、正戊基等)、鏈烯基(例如烯丙基、丁 -1-烯基等)、炔基、G1、 -C (Rzb)=N0(RZ1) 、 -0(RZa) 、 -N(RZ1) (RZ2b) 、 -(CRaRb)m_N3、 -(CRaRb)m_CN、卣代烷基(例如4-氟-4-甲基戊基、4，4-二氟戊基、3-氟-3-甲基丁基、4，4，4-三氟丁基、4-氟丁基)、-(CRaRb)邁-O (RZa) 、 - (CRaRb) m-C (0) 0 (Rzb) 、 - (CRaRb) m_C (0) (Rzb) 、 - (CRaRb) m_C (Rzb) = NO (RZ1) 、 - (CRaRb)m-N(Rzl) (RZ2b)或-(CIfRb)m-G1。 在式(I)化合物的一些實(shí)施方案中，！^是烷基(例如甲基、乙基、異丁基、正丁基、
正戊基等)、鏈烯基(例如烯丙基、丁-l-烯基等)、炔基或(V6鹵代烷基(例如4-氟-4-甲
基戊基、4， 4- 二氟戊基、3-氟-3-甲基丁基、4， 4， 4-三氟丁基、4-氟丁基)。 在一些實(shí)施方案中，R2是G、其中G1如發(fā)明概述中所述。G1的實(shí)例包括但不限于
環(huán)烷基(例如環(huán)丙基)和雜環(huán)(例如四氫吡喃基)，每一所述基團(tuán)分別任選如發(fā)明概述部分
中所述任選被取代。當(dāng)存在時(shí)，任選取代基的實(shí)例包括但不限于烷基(例如甲基、乙基)、氧
代基和鹵代烷基。 在一些實(shí)施方案中，R2是-(CRaRb)m-G、其中G1、 Ra和Rb如發(fā)明概述中所述。G1的實(shí)例包括但不限于芳基(例如苯基)、環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基)、雜環(huán)(例如4， 5- 二氫異噁唑基、嗎啉基、1 ， 3- 二氧雜環(huán)己烷基、1 ， 3- 二氧雜環(huán)戊烷基、四氫呋喃基)、雜芳基(例如呋喃基、1，3-噻唑基、噻吩基)，每一所述基團(tuán)分別任選如發(fā)明概述部分中所述任選被取代。當(dāng)存在時(shí)，任選取代基的實(shí)例包括但不限于烷基、鹵代烷基和氧代基。Ra和Rb如發(fā)明概述中所述。Ra的實(shí)例包括但不限于氫和(V6烷基(例如甲基、乙基、異丙基)。Rb的實(shí)例包括但不限于氫、(V6烷基(例如甲基、乙基、異丙基)和0H。
在一些實(shí)施方案中，R2是-C (Rzb) = NO (RZ1) 、 - (CRaRb) m_N3、 - (CRaRb) m_CN、 - (CRaRb)邁-C (0) 0 (Rzb) 、 - (CRaRb)邁-C (0) (Rzb) 、 - (CRaRb)邁-C (Rzb) = NO (RZ1)或-(CRaRb)邁-N (RZ1) (RZ2b)，其中Ra、 Rb、 RZ1、 Rzb、 m和RZ2b如發(fā)明概述中所述。Ra、 Rb、 Rzb、 RZ1和RZ2b在每次出現(xiàn)時(shí)例如獨(dú)立地為氫和C1—6烷基(例如甲基、乙基、異丙基)。 在一些實(shí)施方案中，R2是_0(RZa)或_N(RZ1) (RZ2b) 。 RZa的實(shí)例包括但不限于烷基(例如異丙基、仲丁基)、鹵代烷基(例如4-氟丁基)、-(CReRd) q-CN和-(CReRd) 。 G1是例如未取代的苯基或吡咯烷基，所述吡咯烷基是未取代的或者被1或2個(gè)選自氧代基和C卜6烷基(例如甲基)的取代基取代。Re和Rd在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫或(V6烷基(例如甲基、乙基)。q是l或2。在一些實(shí)施方案中，q是l。 R"是例如氫。RZ2b是例如-C(0)0(R"，其中RZE如發(fā)明概述中所述。RZE是例如C卜6烷基(例如叔丁基)。
在一些實(shí)施方案中，R2是-(CRaRb)m-0(RZa)或-(CRaRb)m_N(Rzl) (RZ2b)，其中m、r、Rb、
RZa、R"和fb如發(fā)明概述中所述。在一些實(shí)施方案中，RZa是氫、烷基(例如甲基、乙基、異
丙基)、鹵代烷基(例如2，2，2-三氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基)或-(CReRd),-G、其中 q、RC、Rd和^如發(fā)明概述中所述。^是例如任選取代的四氫呋喃。在一些實(shí)施方案中，Ra、 Rb、lT和Rd在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為例如氫或(V6烷基(例如甲基、乙基、異丙基)。q是例如 1。 RZ1和RZ2b獨(dú)立地為例如氫或(V6烷基(例如甲基、乙基、異丙基)。 在一些實(shí)施方案中，m是l、2、3或4。在其他實(shí)施方案中，m是1、2或3。在其他實(shí) 施方案中，m是1或2。 如上面發(fā)明概述中所述，R3是氫、烷基、鹵素、-CN、 -G2 、鹵代烷基或_ (CRaRb) m_G2 。在 一些實(shí)施方案中，W是氫、C卜6烷基(例如甲基)，鹵代烷基或環(huán)烷基。在一些實(shí)施方案中， R3是氫或C卜6烷基(例如甲基)。 如發(fā)明概述中所述，L是C = 0、C = S、S(0)2或C = NCN。
在一些實(shí)施方案中，L是C = 0。
在一些實(shí)施方案中，L是C = S。
在一些實(shí)施方案中，L是S(0^。
在一些實(shí)施方案中，L是C = NCN。 如發(fā)明概述中所述，R1是烷基、鏈烯基、炔基、_ (CRaRb) m-0H、 - (CRaRb)邁_0 (烷 基)、-(CRaRb) m-CN、卣代烷基或G1 。 在一些實(shí)施方案中，W是G、其中&如發(fā)明概述中所述。在其他實(shí)施方案中，G1 是芳基(例如苯基、萘基)、雜芳基(例如喹啉-8-基)、雜環(huán)(例如吡咯烷基、氧雜二環(huán) [2. 2. 1]庚基、二氫吡喃基)或環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、二環(huán)[2. 2. 2] 辛基、金剛烷基、去甲金剛烷基)，每一所述基團(tuán)如發(fā)明概述以及下面的實(shí)施方案中所述任 選被取代。 在一些實(shí)施方案中，R1是苯基或萘基，每一所述基團(tuán)如發(fā)明概述以及下面的實(shí)施 方案中所述任選被取代。 在一些實(shí)施方案中，R1是雜芳基，所述雜芳基如發(fā)明概述以及下面的實(shí)施方案中 所述任選被取代。在一些實(shí)施方案中，R1是任選取代的喹啉_8-基。 在一些實(shí)施方案中，R1是環(huán)烷基(例如例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、二環(huán) [2. 2. 2]辛基、金剛烷基、去甲金剛烷基)，每一所述基團(tuán)如發(fā)明概述以及下面的實(shí)施方案 中所述任選被取代。 在一些實(shí)施方案中，W是雜環(huán)，所述雜環(huán)如發(fā)明概述中所述任選被取代。在一些實(shí) 施方案中，^是吡咯烷基、二氫吡喃基、氧雜金剛烷基或氧雜二環(huán)[2. 2. 1]庚基，每一所述基 團(tuán)如發(fā)明概述以及下面的實(shí)施方案中所述任選被取代。 在一些實(shí)施方案中，R1的芳基和萘基的任選取代基包括但不限于烷基(例如甲 基、乙基、異丙基)，炔基(例如乙炔基)，鹵素(例如F、 Cl、 I) ， -CN， -C(RZ3) = N-0(Rla)， 其中RZ3和Rla獨(dú)立地為氫或(V6烷基(例如甲基)，_0Rla，其中Rla是氫、C卜6烷基(例如甲 基、乙基)或鹵代烷基(例如三氟甲基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基)，-0-(CR，h)u-CN(例 如-0-CH2CN) ， -0- (CRlgRlh)u-CON(RZ3) (R3a)，其中Rlg和Rlh是氫，u是1 ，并且RZ3和R3a獨(dú)立地
為氫或c卜6烷基(例如甲基)，-5(0)21^，其中1^是(:1—6烷基(例如甲基)，-(:(0)1^，其中e是氫或c卜6烷基(例如甲基、乙基)，-(:(0)01^，其中1^是氫或(:1—6烷基(例如甲基、乙
基)，-C (0) N(RZ3) (R3a)，其中RZ3和R3a獨(dú)立地為氫或(V6烷基(例如甲基)，-N(RZ3) (R3a)，其 中RZ3和R3a獨(dú)立地為氫或C卜6烷基(例如甲基)，-N(RZ3) C (0) Rla，其中RZ3和Rla獨(dú)立地為氫 或C卜6烷基(例如甲基)，和鹵代烷基(例如二氟甲基、氟甲基、三氟甲基)。
在一些實(shí)施方案中，R1的雜環(huán)和環(huán)烷基的任選取代基包括但不限于氧代基、烷基 (例如甲基)、C(0)0H、C(0)0(C卜6烷基)(例如C(O)O(甲基)、C(0)0(乙基)、C(0)0(叔丁 基))、CN、 G2(例如苯基、妣啶基，每一所述基團(tuán)是未取代的或者被1或2個(gè)選自鹵素或CN 的取代基取代)、_C(0)Rla和-C(0)N(RZ3) (R3a)，其中Rla、 RZ3、 R3a如發(fā)明概述中所述。Rla是 例如C卜6烷基(例如甲基)或任選取代的雜環(huán)。RZ3和R3a分別獨(dú)立地為氫或(V6烷基(例 如甲基)。 如發(fā)明概述中所述，R4是烷基、鏈烯基、炔基、-(CRaRb)n-CN、-(CRaRb)n-OH、-(CRaRb)
n-0(烷基)、鹵代烷基、G2或-(CRaRb)m-G2。在一些實(shí)施方案中，R4是烷基(例如甲基、叔丁
基、1， 1- 二甲基丙基)、鹵代烷基(例如2-氟-1， 1- 二甲基乙基、2， 2， 2-三氟-1， 1- 二甲基 乙基)或G2 (例如任選取代的C3—6環(huán)烷基例如但不限于任選取代的環(huán)丙基或任選取代的環(huán) 丁基或任選取代的單環(huán)雜環(huán)例如但不限于任選取代的氧雜環(huán)丁烷基或任選取代的四氫呋 喃基)。 應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包括具有上述實(shí)施方案的組合的式(I)化合物，包括特定、更特 定和優(yōu)選的實(shí)施方案。 因此，本發(fā)明的一個(gè)方面涉及一組式(I)化合物，其中^是氫或C卜6烷基(例如甲 基)，并且R2是烷基(例如甲基、乙基、異丁基、正丁基、正戊基等)、鏈烯基(例如烯丙基、 丁 -1-烯基等)、G1 、 -C (Rzb) = NO (RZ1) 、 -0 (RZa) 、 -N (RZ1) (RZ2b) 、 - (CRaRb) m_N3、 - (CRaRb)邁-CN、 鹵代烷基(例如4-氟-4-甲基戊基、4， 4- 二氟戊基、3-氟-3-甲基丁基、4， 4， 4-三氟丁基、 4_氟丁基)、_ (CRaRb) m-0 (RZa) 、 - (CRaRb) m_C (0) 0 (Rzb) 、 - (CRaRb) m_C (0) (Rzb) 、 - (CRaRb) m_C (Rzb) =N0(Rzl)、-(CRaRb)m-N(Rzl) (RZ2b)或-(CRaRb)邁-G1 ，其中G1、-Rzb、 RZ1、 RZa、 RZ2b、 Ra、 Rb和m如發(fā) 明概述和本文中的實(shí)施方案中所述。 本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及一組式(I)化合物，其中W是氫或(V6烷基(例如甲 基)，并且R2是烷基(例如甲基、乙基、異丁基、正丁基、正戊基等)、鏈烯基(例如烯丙基、 丁 -1-烯基等)或C卜6鹵代烷基(例如4-氟-4-甲基戊基、4， 4- 二氟戊基、3_氟-3-甲基 丁基、4， 4， 4-三氟丁基、4-氟丁基)。 本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及一組式(I)化合物，其中W是氫或(V6烷基(例如甲 基)，并且R2是G、其中&如發(fā)明概述中所述。G1的實(shí)例包括但不限于環(huán)烷基(例如環(huán)丙 基)和雜環(huán)(例如四氫吡喃基)，每一所述基團(tuán)分別任選如發(fā)明概述部分中所述任選被取 代。當(dāng)存在時(shí)，任選取代基的實(shí)例包括但不限于烷基(例如甲基、乙基)、氧代基和鹵代烷基。 本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及一組式(I)化合物，其中W是氫或(V6烷基(例如甲 基)，且R2是_ (CIfRb)m-G1，其中G1、1^和Rb如發(fā)明概述中所述。G1的實(shí)例包括但不限于芳基 (例如苯基)、環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基)、雜環(huán)(例如4，5-二氫異噁唑 基、嗎啉基、1， 3- 二氧雜環(huán)己烷基、1， 3- 二氧雜環(huán)戊烷基、四氫呋喃基)、雜芳基(例如呋喃 基、1，3_噻唑基、噻吩基)，每一所述基團(tuán)分別任選如發(fā)明概述部分中所述任選被取代。當(dāng)
22存在時(shí)，任選取代基的實(shí)例包括但不限于烷基、鹵代烷基和氧代基。Ra和Rb如發(fā)明概述中
所述。Ra的實(shí)例包括但不限于氫和C卜6烷基(例如甲基、乙基、異丙基)。Rb的實(shí)例包括但
不限于氫、C卜6烷基(例如甲基、乙基、異丙基)和0H。 本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及一組式(I)化合物，其中W是氫或(V6烷基(例如甲 基)，且R2是-C (Rzb) = NO (RZ1) 、 - (CRaRb) m_N3、 - (CRaRb)邁-CN、 - (CRaRb)邁-C (0) 0 (Rzb) 、 - (CRaRb) 邁-C (0) (Rzb) 、 - (CRaRb)邁-C (Rzb) = NO (RZ1)或-(CRaRb)邁-N(RZ1) (RZ2b)，其中Rzb、 Ra、 Rb、 RZ1、 m和 RZ2b如發(fā)明概述中所述。Rzb、Ra、Rb、Rzl和RZ2b在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為例如氫和(V6烷基(例 如甲基、乙基、異丙基)。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及一組式(I)化合物，其中W是氫或(V6烷基(例如甲
基)，且R2是-0(RZa)或-N(R21) (RZ2b)。RZa的實(shí)例包括但不限于烷基(例如異丙基、仲丁基)、
鹵代烷基(例如4-氟丁基)、-(CRERd) q-CN和-(CRERd) ,-G1 。 G1是例如未取代的苯基或吡咯 烷基，所述吡咯烷基是未取代的或者被1或2個(gè)選自氧代基和(V6烷基(例如甲基)的取 代基取代?！汉蚏d在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫或C卜6烷基(例如甲基、乙基)。q是l或2。 在一些實(shí)施方案中，q是l。 R"是例如氫n。 RZ2b是例如-C(0)0(R"，其中R"如發(fā)明概述中 所述。RZE是例如C卜6烷基(例如叔丁基)。 本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及一組式(I)化合物，其中W是氫或(V6烷基(例如甲 基)，且R2是_(CRaRb)m-0(RZa)或_(CRaRb)m-N(Rzl) (RZ2b)，其中Ra、Rb、RZa、Rzl和RZ2b如發(fā)明概 述中所述。在一些實(shí)施方案中，RZa是氫、烷基(例如甲基、乙基、異丙基)、鹵代烷基(例如 2，2，2-三氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基)或-(CrRd),-G、其中q、『、Rd和G1如發(fā)明概 述中所述。^是例如任選取代的四氫呋喃。在一些實(shí)施方案中，Ra、Rb、lT和Rd在每次出現(xiàn) 時(shí)獨(dú)立地為例如氫或(V6烷基(例如甲基、乙基、異丙基)。q是例如l。 R"和R^獨(dú)立地 為例如氫或C卜6烷基(例如甲基、乙基、異丙基)。 對于前面段落中描述的每一組式(I)化合物，如果存在的話，m是l、2、3、4或5。在 一些實(shí)施方案中，m是1、2、3或4。在其他實(shí)施方案中，m是l、2或3。在其他實(shí)施方案中， m是1或2。 另一組式(I)化合物包括但不限于這樣的化合物，其中R2和R3與它們所連接的 原子一起形成5、6或7元單環(huán)，所述單環(huán)含有0或1個(gè)另外的雙鍵，O或1個(gè)選自0、 S、 N或N(H)的另外的雜原子，每一所述環(huán)獨(dú)立地為未取代的或者被1、2、3、4或5個(gè)選自下 列的取代基(R21)取代氧代基、烷基、鏈烯基、炔基、鹵素、-CN、 -0(Rla)、 -C(O)OH、 -C(O) 0 (烷基)、-C (0) (Rla) 、 -N (RZ3) (R3a) 、 -N (R3a) C (0) Rla、 _N (R3a) C (0) 0 (Rla) 、 _N (R3a) C (0) N (RZ3) (R3a) 、 -N (R3a) S (0) 2 (R2a) 、 -N (R3a) S (0) 2N (RZ3) (R3a) 、 _S02 (R2a) 、 _C (0) N (RZ3) (R3a) 、 _S (0) 2N (RZ3) (R3a) 、 - (CRlgRlh) U-G2、 - (CRlgRlh) U_CN、 - (CRlgRlh) u_0 (Rla)和卣代烷基，每一所述環(huán)的兩個(gè)相鄰 或非相鄰原子任選通過具有1、2、3或4個(gè)碳原子的亞烷基橋連接；并且在同一碳原子上的 兩個(gè)取代基(R21)與所述碳原子任選形成3-6元單環(huán)，所述單環(huán)含有0、l或2個(gè)選自0、S或 N(H)的雜原子。 另一組式(I)化合物包括但不限于這樣的化合物，其中1 2和1 3與它們所連接 的原子一起形成6元單環(huán)，所述單環(huán)在環(huán)中含有0個(gè)另外的雙鍵，O或1個(gè)N(H)，每一所 述環(huán)獨(dú)立地為未取代的或者被1、2、3、4或5個(gè)選自下列的取代基(R21)取代氧代基、 烷基、鏈烯基、炔基、鹵素、-CN、 -0 (Rla) 、 -C (0) 0H、 -C (0) 0 (烷基)、-C (0 (Rla) 、 _N (RZ3)(R3a) 、 -N (R3a) C (0) Rla、 -N (R3a) C (0) 0 (Rla) 、 _N (R3a) C (0) N (RZ3) (R3a) 、 _N (R3a) S (0) 2 (R2a) 、 _N (R3a)
S (0) 2N (RZ3) (R3a) 、 -S02 (R2a) 、 -C (0) N (RZ3) (R3a) 、 _S (0) 2N (RZ3) (R3a) 、 - (CRlgRlh) U_G2、 - (CRlgRlh)
U-CN、 _(CRlgRlh)u-0(Rla)和鹵代烷基；并且在同一碳原子上的兩個(gè)取代基(R21)與所述碳原
子任選形成3-6元單環(huán)，所述單環(huán)含有0、1或2個(gè)選自0、 S或N(H)的雜原子。另一組式(I)化合物包括但不限于這樣的化合物，其中R2和R3與它們所連接的原
子一起形成如本文所述的6元單環(huán)，所述化合物具有式(II)
(II)<formula>formula see original document page 24</formula>
其中G3是CH2或N(H) ， R21是在該6元環(huán)的任何可取代的原子上的任選取代基，并 且具有如上所述的值，r是0、1、2、3、4或5，并且R1、 R4和L如上文以及如本文的實(shí)施方案 中所述。在一些實(shí)施方案中，G3是N(H)。在其他實(shí)施方案中，G3是CH" R"的實(shí)例包括但 不限于烷基(例如甲基、乙基、異丙基、正丁基、正丙基)、鹵代烷基(例如三氟甲基)、-C(0) O((V6烷基)、-C(0)OH和氧代基；并且在同一碳原子上的R21與所述碳原子一起任選形成如 發(fā)明概述中所述的單環(huán)。在一些實(shí)施方案中，r是0、l、2或3。在其他實(shí)施方案中，r是O、 1或2。 在前面段落描述的每一組式(I)和(II)化合物中，W、W、L和任選取代基(當(dāng)存 在時(shí))如發(fā)明概述和上面描述的以及本文的實(shí)施方案中所述。 對于上述每一組式(I)和(II)化合物，亞組的實(shí)例包括這樣的化合物，其中R1是 G1。例如G1是芳基(例如苯基、萘基)、雜芳基(例如喹啉_8-基)、雜環(huán)(例如吡咯烷基、 氧雜二環(huán)[2. 2. 1]庚基、二氫吡喃基)或環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、二 環(huán)[2. 2. 2]辛基、金剛烷基、去甲金剛烷基)，每一所述基團(tuán)如發(fā)明概述和上述實(shí)施方案中 所述任選被取代。 另一亞組式(I)和(II)化合物的實(shí)例包括這樣的化合物，其中L是C = O，并且R1 是G、其中&如發(fā)明概述和上述實(shí)施方案中所述。例如，&是芳基(例如苯基、萘基)、雜芳 基(例如喹啉-8-基)、雜環(huán)(例如吡咯烷基、氧雜二環(huán)[2. 2. 1]庚基、二氫吡喃基)或環(huán)烷 基(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、二環(huán)[2. 2. 2]辛基、金剛烷基、去甲金剛烷基)，每 一所述基團(tuán)如發(fā)明概述和上述實(shí)施方案中所述任選被取代。 另一亞組式(I)和(II)化合物的實(shí)例包括這樣的化合物，其中L是C = O，并且R1
是苯基或萘基，每一所述基團(tuán)如發(fā)明概述和上述實(shí)施方案中所述任選被取代。 另一亞組式(I)和(II)化合物的實(shí)例包括這樣的化合物，其中L是C = O，并且R1
是雜芳基，所述雜芳基如發(fā)明概述和上述實(shí)施方案中所述任選被取代。 另一亞組式(I)和(II)化合物的實(shí)例包括這樣的化合物，其中L是C = O，并且R1
是雜環(huán)，所述雜環(huán)如發(fā)明概述和上述實(shí)施方案中所述任選被取代。 另一亞組式(I)和(II)化合物的實(shí)例包括這樣的化合物，其中L是C = O，并且R1 是環(huán)烷基，所述環(huán)烷基如發(fā)明概述和上述實(shí)施方案中所述任選被取代。
—個(gè)亞組式(I)和(II)化合物的其他實(shí)例包括但不限于這樣的化合物，其中L是 C二S，并且W是G、其中^如發(fā)明概述和上述實(shí)施方案中所述。例如，&是芳基(例如苯 基、萘基)、雜芳基(例如喹啉-8-基)、雜環(huán)(例如吡咯烷基、氧雜二環(huán)[2. 2. 1]庚基、二氫 吡喃基)或環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、二環(huán)[2. 2. 2]辛基、金剛烷基、去 甲金剛烷基)，每一所述基團(tuán)如發(fā)明概述和上述實(shí)施方案中所述任選被取代。
—個(gè)亞組式(I)和(II)化合物的其他實(shí)例包括但不限于這樣的化合物，其中L是 C = S，并且R1是苯基或萘基，每一所述基團(tuán)如發(fā)明概述和上述實(shí)施方案中所述任選被取 代。 —個(gè)亞組式(I)和(II)化合物的其他實(shí)例包括但不限于這樣的化合物，其中L是 C = S，并且R1是雜芳基，所述雜芳基如發(fā)明概述和上述實(shí)施方案中所述任選被取代。
—個(gè)亞組式(I)和(II)化合物的其他實(shí)例包括但不限于這樣的化合物，其中L是 C = S，并且R1是雜環(huán)，所述雜環(huán)如發(fā)明概述和上述實(shí)施方案中所述任選被取代。
—個(gè)亞組式(I)和(II)化合物的其他實(shí)例包括但不限于這樣的化合物，其中L是 C = S，并且R1是環(huán)烷基，所述雜環(huán)基如發(fā)明概述和上述實(shí)施方案中所述任選被取代。
—個(gè)亞組式(I)和(II)化合物的其他實(shí)例包括但不限于這樣的化合物，其中L是 S(0)2，并且W是G、其中^如發(fā)明概述和上述實(shí)施方案中所述。例如tf是芳基(例如苯 基、萘基)、雜芳基(例如喹啉-8-基)、雜環(huán)(例如吡咯烷基、氧雜二環(huán)[2. 2. 1]庚基、二氫 吡喃基)或環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、二環(huán)[2. 2. 2]辛基、金剛烷基、去 甲金剛烷基)，每一所述基團(tuán)如發(fā)明概述和上述實(shí)施方案中所述任選被取代。
—個(gè)亞組式(I)和(II)化合物的其他實(shí)例包括但不限于這樣的化合物，其中L 是S(Oh，并且R1是苯基或萘基，每一所述基團(tuán)如發(fā)明概述和上述實(shí)施方案中所述任選被取 代。 —個(gè)亞組式(I)和(II)化合物的其他實(shí)例包括但不限于這樣的化合物，其中L是 S(Oh，并且R1是雜芳基，所述雜芳基如發(fā)明概述和上述實(shí)施方案中所述 任選被取代。
—個(gè)亞組式(I)和(II)化合物的其他實(shí)例包括但不限于這樣的化合物，其中L是 S(Oh，并且R1是雜環(huán)，所述雜環(huán)如發(fā)明概述和上述實(shí)施方案中所述任選被取代。
—個(gè)亞組式(I)和(II)化合物的其他實(shí)例包括但不限于這樣的化合物，其中L是 S(Oh，并且R1是環(huán)烷基，所述環(huán)烷基如發(fā)明概述和上述實(shí)施方案中所述任選被取代。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及各組式(I)和(II)化合物，其中L是C二NCN，并且W是 G1 ;其中G1如發(fā)明概述和上述實(shí)施方案中所述。例如G1是芳基(例如苯基、萘基)、雜芳基 (例如喹啉-8-基)、雜環(huán)(例如吡咯烷基、氧雜二環(huán)[2. 2. 1]庚基、二氫吡喃基)或環(huán)烷基 (例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、二環(huán)[2. 2. 2]辛基、金剛烷基、去甲金剛烷基)，每一 所述基團(tuán)如發(fā)明概述和上述實(shí)施方案中所述任選被取代。 —個(gè)亞組式(I)和(II)化合物的其他實(shí)例包括但不限于這樣的化合物，其中L是 C = NCN，并且R1是苯基或萘基，每一所述基團(tuán)如發(fā)明概述和上述實(shí)施方案中所述任選被取 代。 —個(gè)亞組式(I)和(II)化合物的其他實(shí)例包括但不限于這樣的化合物，其中L是 C = NCN，并且R1是雜芳基，所述雜環(huán)基如發(fā)明概述和上述實(shí)施方案中所述任選被取代。
—個(gè)亞組式(I)和(II)化合物的其他實(shí)例包括但不限于這樣的化合物，其中L是C = NCN，并且R1是雜環(huán)，所述雜環(huán)如發(fā)明概述和上述實(shí)施方案中所述任選被取代。
—個(gè)亞組式(I)和(II)化合物的其他實(shí)例包括但不限于這樣的化合物，其中L是 C = NCN，并且R1是環(huán)烷基，所述環(huán)烷基如發(fā)明概述和上述實(shí)施方案中所述任選被取代。
在前面段落描述的各組和亞組式(I)-(II)化合物內(nèi)，^如發(fā)明概述和上述以及本 文中的實(shí)施方案中所述。在一些實(shí)施方案中，W是烷基(例如甲基、叔丁基、l，l-二甲基丙 基)、鹵代烷基(例如2-氟-l，l-二甲基乙基、2，2，2-三氟-l，l-二甲基乙基)或tf(例 如任選取代的C3—6環(huán)烷基例如但不限于任選取代的環(huán)丙基或任選取代的環(huán)丁基，或任選取 代的單環(huán)雜環(huán)例如但不限于任選取代的氧雜環(huán)丁烷基或任選取代的四氫呋喃基)
本發(fā)明還包括這樣的化合物，其中R3是氫或(V6烷基，且R4是烷基、鹵代烷基或G2 。
本申請還包括這樣的化合物，其中R3是氫、C卜6烷基、鹵代烷基或環(huán)烷基；R2是烷 基、鏈烯基、炔基、G1、 -C (Rzb) = NO (RZ1) 、 -0 (RZa) 、 -N (RZ1) (RZ2b) 、 - (CRaRb) m_N3、 - (CRaRb) m_CN、 鹵代烷基、_ (CRaRb) m-0 (RZa) 、 - (CRaRb) m-C (0) 0 (Rzb) 、 - (CRaRb) m_C (0) (Rzb) 、 - (CRaRb) m_C (Rzb)= N0(RZ1) 、 _(CRaRb)m-N(Rzl) (RZ2b)或-(CRaRb)邁-G1 ;R1是G1 ;并且R4是烷基、鹵代烷基或G2，并 且L的任何組合如上所述。例如L是C = 0。 本發(fā)明所涉及的其他化合物包括這樣的化合物，其中R3是氫或(V6烷基；R2是烷 基、鏈烯基、炔基、_ (CRaRb)m-CN、鹵代烷基、-(CRaRb)m-0 (RZa)或-(CRaRb)"G1 ;R4是C卜6烷基、 鹵代烷基或C3—6環(huán)烷基；R1是任選取代的苯基或任選取代的萘基，并且L的任何組合如上所 述。例如L是C二0。在一些實(shí)施方案中，L是C = NCN。 本發(fā)明所涉及的其他化合物包括這樣的化合物，其中R3是氫或(V6烷基；R2是烷 基、鏈烯基、炔基、_ (CRaRb)m-CN、鹵代烷基、-(CRaRb)m-0 (RZa)或-(CRaRb)"G1 ;R4是C卜6烷基、 鹵代烷基或C3—6環(huán)烷基；R1是任選取代的環(huán)烷基，并且L的任何組合如上所述。例如L是C =0。在一些實(shí)施方案中，L是C = NCN。 本發(fā)明所涉及的其他化合物包括這樣的化合物，其中R2和R3與它們所連接的原 子一起形成如發(fā)明概述和上述實(shí)施方案中所述的單環(huán)，R1是G1，并且R4是烷基、鹵代烷基或 G2。 本發(fā)明所涉及的其他化合物包括這樣的化合物，其中R2和R3與它們所連接的碳原 子一起形成如發(fā)明概述和上述實(shí)施方案中所述的單環(huán)，R1是任選取代的苯基或任選取代的 萘基；并且R4是C卜6烷基、鹵代烷基或C3—6環(huán)烷基。 本發(fā)明所涉及的其他化合物包括這樣的化合物，其中R2和R3與它們所連接的碳原 子一起形成如發(fā)明概述和上述實(shí)施方案中所述的單環(huán)，R1是任選取代的環(huán)烷基，并且^是 (V6烷基、鹵代烷基或C3—6環(huán)烷基。 本發(fā)明所涉及的其他化合物包括這樣的化合物，其中R2和R3與它們所連接的碳原 子一起形成如發(fā)明概述和上述實(shí)施方案中所述的單環(huán)，L是C(O) ， R1是G1，并且R4是烷基、 鹵代烷基或G2。 本發(fā)明所涉及的其他化合物包括這樣的化合物，其中R2和R3與它們所連接的碳原 子一起形成如發(fā)明概述和上述實(shí)施方案中所述的單環(huán)，L是C(O)， R1是任選取代的苯基或 任選取代的萘基，并且R4是烷基、鹵代烷基或G2。 本發(fā)明所涉及的其他化合物包括這樣的化合物，其中R2和R3與它們所連接的碳原 子一起形成如發(fā)明概述和上述實(shí)施方案中所述的單環(huán)，L是C(O) ， R1是任選取代的環(huán)烷基，并且W是烷基、鹵代烷基或G2。 0141 ] 本發(fā)明的示例性化合物包括但不限于
(5Z
(5Z (5Z 亞基 (5Z
0142] N-[(5Z 0143] N-[(5Z
苯甲酰胺；
0144] N.
0145] N. 烯-3a(lH)
0146] N.
甲酰胺；
0147] N.
0148] N. 唑-5(2H)—
0149] N.
甲酰胺；
0150] N-[(3Z 基]-5-氯
0151] N-[(3Z 氧雜環(huán)戊烷]-3-
0152] N-[(5Z
甲酰胺； 0153] N.
苯甲酰胺； 0154] N.
氧基苯甲酰胺；
0155] N'
唑-5 (2H)—亞基N
苯甲酰胺；
N
基]-5_氯N
甲酰胺N
基]-5_氯NN
甲酰胺N
(5Z (5Z
甲酰胺
(5Z (5Z^ .
(5Z 謹(jǐn) (5Z
(5Z
:-弓
(5Z (5Z
-4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； -4- 丁基-2- (1 ， 1- 二甲基丙基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基
-4- 丁基-2-環(huán)丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； -4- 丁基-2， 3- 二甲基異噻唑-5 (2H)-亞基]六氫-2， 5-亞甲基并環(huán)戊二
-4- 丁基-2- (1-甲基環(huán)丁基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯
-4-烯丙基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； -2-叔丁基_4-[(3-甲基_4，5- 二氫異噁唑-5-基)甲基]異噻 ]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； 2_叔丁基-4-(環(huán)丙基甲基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯
1-叔丁基-5-丙基_4， 5， 6， 7-四氫-2， 1-苯并異噻唑-3 (1H)-亞 甲氧基苯甲酰胺；
-1-叔丁基_1，4，6，7-四氫-3H-螺[2，1-苯并異噻唑-5，2' -[1，3] 二 亞基]_5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
-2-叔丁基-4- (2-羥基乙基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯
-2-叔丁基-4- (2-甲氧基乙基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基
-2-叔丁基-4-(2-嗎啉-4-基乙基)異噻唑_5(211)-亞基]-5-氯-2-甲
-2-叔丁基-4-[2-(5，5-二甲基-l，3-二氧雜環(huán)己烷-2-基)乙基]異噻 ]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； 4_ (2-疊氮基乙基)-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基
2-叔丁基-4-[(3E)-3-(甲氧基亞氨基)丙基]異噻唑-5(2H)-亞 甲氧基苯甲酰胺；
4_ (2-氨基乙基)-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯
2_叔丁基_4-[2-( 二甲基氨基)乙基]異噻唑-5(2H)_亞 :-甲氧基苯甲酰胺；
(5Z) -2-叔丁基-4-甲基異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； (5Z) -2-叔丁基-4- (3-羥基丁基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯
-[(5Z) -2-叔丁基-4- (2-氰基乙基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯
27甲酰胺； N-[(5Z)-2-叔丁基_4- (2， 3- 二羥基丙基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯_2_甲氧
基苯甲酰胺 N-[(5Z)-2-叔丁基-4-[(E)-(甲氧基亞氨基)甲基]異噻唑-5(2H)-亞
基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(l，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基甲基)異噻唑-5(2H)-亞
基]-5-氯-2_甲氧基苯甲酰胺；
N-[(5Z)-2-叔丁基_4- (1-羥基-2-甲基丙基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲
氧基苯甲酰胺； N-[(5Z)-2-叔丁基_4-(氰基甲基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲
酰胺； N-[(5Z)-4-[(1Z) - 丁 -1-烯基]-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧
基苯甲酰胺 N-[(5Z)-4-丁基_2-叔丁基異噻唑_5 (2H)-亞基]-5-氰基-2-甲氧基苯甲酰胺； N-[(5Z)-2-叔丁基_4- (2-乙基環(huán)丙基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基
苯甲酰胺； N-[(5Z)-2-叔丁基_4-(羥基甲基)異噻唑_5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲
酰胺； N-[(5Z)-2-叔丁基_4-(甲氧基甲基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯
甲酰胺； N-[(5Z)-2-叔丁基_4-(乙氧基甲基)異噻唑_5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯
甲酰胺； N-[(5Z)-2-叔丁基_4- (3-氰基丙基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯
甲酰胺； N-[(5Z)-2-叔丁基_4-[羥基(苯基)甲基]異噻唑_5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲
氧基苯甲酰胺； N-[(5Z)-4-(疊氮基甲基)_2-叔丁基異噻唑_5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯
甲酰胺； N-[(5Z)-2-叔丁基_4-(2-環(huán)丁基-1-羥基乙基)異噻唑-5(2H)_亞
基]-5-氯--2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(5Z)-2-叔丁基_4-[環(huán)丁基(羥基)甲基]異噻唑_5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲
氧基苯甲酰胺； N-[(5Z)-4-芐基_2-叔丁基異噻唑_5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； N-[(5Z)-2-叔丁基_4- (2-環(huán)丁基乙基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基
苯甲酰胺； N-[(5Z)-2-叔丁基_4-異丁基異噻唑_5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； N-[(5Z)-2-叔丁基_4-(環(huán)丁基甲基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯
甲酰胺； N-[(5Z)-2-叔丁基-4-四氫-2H-吡喃-4-基異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； N-[ (5Z) -2-叔丁基_4-[羥基(1， 3-噻唑-2-基)甲基]異噻唑_5 (2H)-亞 2-甲氧基苯甲酰胺；
基]-5-氯 0185] N-[(5Z 0186] N-[(5Z 0187] N-[(5Z 0188] N-[(5Z
基]-5-氯 0189] 4-{(5Z
唑-4-基} 丁酸 0190] 4-{(5Z
唑-4-基} 丁酸 0191] N-[(5Z 0192] N-[(5Z
基)苯甲酰胺； 0193] N-
苯甲酰胺；
0194] N-基]-5-氯-
0195] N-
苯甲酰胺； 0196] N-
基苯甲酰胺 0197] N-
-4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-2， 5- 二甲氧基苯甲酰胺 -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺； -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-2-甲氧基-5-甲基苯甲酰胺； -2-叔丁基_4-[羥基(噻吩-2-基)甲基]異噻唑-5(2H)_亞 2-甲氧基苯甲酰胺；
2-叔丁基_5-[(5-氯-2-甲氧基苯甲?；?亞氨基]-2，5-二氫異噻 甲酯；
2_叔丁基-5- [ (5-氰基-2-甲氧基苯甲?；?亞氨基]-2， 5- 二氫異噻 甲酯；
-4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-氟苯甲酰胺； -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2- (2， 2， 2-三氟乙氧
-4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-2-甲氧基-5-(甲基磺?；?
(5Z
氧基苯甲酰胺；
(5Z
0198] N-
氧基苯甲酰胺；
0199] N-[(5Z
基苯甲酰胺； 0200] 5' 0201] N'
胺； 0202] N'
亞氨基)甲基] 0203] N.
苯甲酰胺；
0204] N. 基]-2-甲氧
0205] 3
(5Z (5Z
:-弓
(5Z (5Z
(5Z (5Z (5Z (5Z
2-叔丁基-4-[羥基(1，3-噻唑-4-基)甲基]異噻唑-5(2H)-亞 2-甲氧基苯甲酰胺；
2_叔丁基-4- (2-呋喃基甲基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基
2_叔丁基-4- (2-呋喃基甲基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氰基-2-甲氧
2_叔丁基-4- (1 ， 3-噻唑-4-基甲基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲
2_叔丁基-4-(噻吩-2-基甲基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氰基-2-甲
2_叔丁基-4-(噻吩-2-基甲基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯_2_甲氧
-N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-2-甲氧基苯甲酰胺 -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-甲酰基-2-甲氧基苯甲酰
-4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-2-甲氧基-5- [ (E)-(甲氧基 苯甲酰胺；
4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-(甲酰基氨基)-2-甲氧基
4- 丁基-2-叔丁基異噻唑_5(2H)-亞基]-5-[(E)-(羥基亞氨基)甲 基苯甲酰胺；
{[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H) _亞基]氨基}羰基)-4-甲氧基苯甲酸； ^[(52)-4-丁基-2-叔丁基異噻唑_5(211)-亞基]-5-碘-2-甲氧基苯甲酰胺
^[(52)-4-丁基-2-叔丁基異噻唑_5(211)-亞基]-5-乙炔基-2_甲氧基苯甲酰 胺； N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑_5 (2H)-亞基]_2_甲氧基_5_ (三氟甲氧基) 苯甲酰胺； 5-乙酰基-^[(52)-4-丁基-2-叔丁基異噻唑_5(211)-亞基]-2-甲氧基苯甲酰 胺； N- (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H) _亞基]_5_ ( 二氟甲基)_2_甲氧基苯甲 酰胺； N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]_5_ (氟甲基)-2-甲氧基苯甲 酰胺； N- [ (5Z) -2-叔丁基-4-(四氫呋喃-2-基甲基)異噻唑_5 (2H)-亞基]_5_氯_2_甲 氧基苯甲酰胺； N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-5- [ (1 Z) _N_羥基乙亞胺酰 基]-2_甲氧基苯甲酰胺； N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑_5 (2H)-亞基]_5_ (1 ， 1_ 二氟乙基)_2_甲氧 基苯甲酰胺 N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(2-呋喃基甲基)異噻唑_5 (2H)-亞基]_2_氟_3_ (三氟 甲基)苯甲酰胺； N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(2-呋喃基甲基)異噻唑_5 (2H)-亞基]_2_甲氧基_5_ (三 氟甲基)苯甲酰胺； N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(異丙氧基甲基)異噻唑_5 (2H)-亞基]_5_氯_2_甲氧基 苯甲酰胺； N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基異噻唑-5(2H)-亞基]-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰 胺； 3-(([(5Z)-4-丁基-2-叔丁基異噻唑-5(2H)-亞基]氨基}羰基)_4_甲氧基苯 甲酸甲酉旨； N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (4-氧代戊基)異噻唑_5 (2H)-亞基]_5_氯_2_甲氧基苯 甲酰胺； N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(4-氧代戊基)異噻唑_5 (2H)-亞基]_2_甲氧基_5_ (三 氟甲基)苯甲酰胺； N- [ (5Z) -2-叔丁基_4_ (4-氧代戊基)異噻唑_5 (2H)-亞基]_2_氟_3_ (三氟甲 基)苯甲酰胺； N3-[(5Z)_4- 丁基_2_叔丁基異噻唑_5 (2H)-亞基]_4_甲氧基間苯二甲酰胺；
N-[(5Z)_2-叔丁基-4_(4_羥基_4_甲基戊基)異噻唑_5(2H)_亞 基]-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺； N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(4-羥基-4-甲基戊基)異噻唑_5 (2H)-亞基]_5_氯_2_甲 氧基苯甲酰胺；
^[(52)-2-叔丁基-4-(4-羥基-4_甲基戊基)異噻唑_5 (2H)-亞基]_2_甲氧 基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺； ^[(52)-4-丁基-2-叔丁基異噻唑_5(211)-亞基]-5-異丙基-2-甲氧基苯甲酰 胺； N- [ (5Z) -2-叔丁基_4_ (4-氟_4_甲基戊基)異噻唑_5 (2H)-亞基]_5_氯_2_甲 氧基苯甲酰胺； N- [ (5Z) -2-叔丁基_4_ (3-氧代丁基)異噻唑_5 (2H)-亞基]_5_氯_2_甲氧基苯 甲酰胺； N-[ (5Z) -2-叔丁基_4-[ (2， 2， 2-三氟乙氧基)甲基]異噻唑_5 (2H)-亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(4，4-二氟戊基)異噻唑_5 (2H)-亞基]_5_氯_2_甲氧基 苯甲酰胺； N- [ (5Z) -2-叔丁基_4_ (3-氟_3_甲基丁基)異噻唑_5 (2H)-亞基]_5_氯_2_甲
氧基苯甲酰胺； ^[(52)-2-叔丁基-4-(4-氟-4_甲基戊基)異噻唑_5 (2H)-亞基]_2_甲氧 基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺； N-[(5Z)-2-叔丁基-4-([(2R)-四氫呋喃-2-基甲氧基]甲基}異噻唑_5 (2H)-亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； N-[(5Z)-2-叔丁基-4-[(2-氟乙氧基)甲基]異噻唑_5 (2H)-亞基]_5_氯_2_甲 氧基苯甲酰胺； N-[(5Z)-2-叔丁基_4-[(2，2_ 二氟乙氧基)甲基]異噻唑_5(2H)_亞 基]-5-氯-2_甲氧基苯甲酰胺； 3-(([(5Z)-4-丁基-2-叔丁基異噻唑-5(2H)-亞基]氨基}羰基)-2，2，3-三甲 基環(huán)戊烷甲酸甲酯； 3-(([(5Z)-4-丁基-2-叔丁基異噻唑-5(2H)-亞基]氨基}羰基)-l，2，2-三甲 基環(huán)戊烷甲酸甲酯； N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基異噻唑-5(2H)-亞基]-l-苯基環(huán)己烷甲酰胺；
N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基異噻唑-5(2H)-亞基]-l-(2-氯-4-氟苯基)環(huán)己烷 甲酰胺； 3-(([(5Z)-4-丁基-2-叔丁基異噻唑-5(2H)-亞基]氨基}羰基)-2，2，3-三甲 基環(huán)戊烷甲酸； N- [ (5Z) -4- 丁基_2_叔丁基異噻唑_5 (2H)-亞基]_3_氧代環(huán)戊烷甲酰胺；
N- [ (5Z) -4- 丁基_2_叔丁基異噻唑_5 (2H)-亞基]_1_苯基環(huán)戊烷甲酰胺；
N^[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基異噻唑-5(2H)-亞基]-N3， N3， 1， 2， 2_五甲基環(huán)戊 烷-l，3-二甲酰胺； N1-[ (5Z) -4- 丁基_2_叔丁基異噻唑_5 (2H)-亞基]-N3， 1 ， 2， 2_四甲基環(huán)戊烷_1 ， 3-二甲酰胺； N- [ (5Z) -4- 丁基_2_叔丁基異噻唑_5 (2H) _亞基]_3_ [ (3 ， 3_ 二氟氮雜環(huán)丁 烷-1-基)羰基]-l， 2， 2-三甲基環(huán)戊烷甲酰胺；
(1S ， 4R) -N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-4 ， 7 ， 7-三甲基-3-氧 代-2-氧雜二環(huán)[2. 2. 1]庚烷-1-甲酰胺； (1R， 4S) -N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-4， 7 ， 7-三甲基-3-氧 代-2-氧雜二環(huán)[2. 2. 1]庚烷-1-甲酰胺； 3- ({[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H) _亞基]氨基}羰基)吡咯烷_1_甲 酸乙酯； 3- ({[(5Z)
基環(huán)戊烷甲酸； 3_(
酸叔丁酯；
N-[
烷-3_甲酰胺； 4-(
辛烷-l-甲酸甲酯； N-[
酰胺； N-[
苯甲亞胺酰胺； N-[ 胺(carbothio咖ide);
N-[ 基]-5-氯-2
(3Z 并[4，3-c]站
N
■[
基]-5-氯-2氨基}羰基)-l，2，2-三甲 4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H) _亞基]氨基}羰基)吡咯烷-1-甲 丁基-2-叔丁基異噻唑_5 (2H)-亞基]-1- (3-氰基吡啶-2-基)吡咯 4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H) _亞基]氨基}羰基)二環(huán)[2. 2. 2] 丁基_2-叔丁基異噻唑_5 (2H)-亞基]-5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲 丁基-2-叔丁基異噻唑_5 (2H)-亞基]-5-氯-N'-氰基-2-甲氧基 丁基_2-叔丁基異噻唑_5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲硫代酰
3Z) -1-叔丁基-5-(三氟甲基)-4， 5， 6， 7-四氫-2， 1-苯并異噻唑-3 (1H)-亞 -甲氧基苯甲酰胺；
-1-叔丁基_3- [ (5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)亞氨基]-1 ， 4， 6， 7-四氫異噻唑 啶-5(3H)-甲酸叔丁酯;N-[(5Z)-4-丁基N-[(5Z)-4-丁基N-[(5Z)-4-丁基
胺；N-[(5Z)-4-丁基N-[(5Z)-4-丁基N-[(5Z)-4-丁基N-[(5Z)-4-丁基
胺；N-[(5Z)-4-丁基N-[(5Z)-4-丁基N-[(5Z)—4—丁基
3Z)-1-叔丁基-4， 5， 6， 7-四氫異
-甲氧基苯甲酰胺；
-2-叔丁基異噻唑_5(211)--2-叔丁基異噻唑_5(211)--2-叔丁基異噻唑-5(2H)--2-叔丁基異噻唑-5(2H)--2-叔丁基異噻唑-5(2H)--2-叔丁基異噻唑_5(211)--2-叔丁基異噻唑_5(211)-
-2-叔丁基異噻唑_5(211)--2-叔丁基異噻唑_5(211)--2-叔丁基異噻唑-5(211)-
噻唑并[4，3-c]吡啶-3(1H)_亞
-亞基]_5-氯-2-甲氧基苯磺酰胺； -亞基]萘-1-磺酰胺； -亞基]-5_(二甲基氨基)萘-l-磺酰
-亞基]環(huán)己烷磺酰胺；
-亞基]苯磺酰胺；
-亞基]喹啉-8-磺酰胺；
-亞基]-2， 2， 3， 3-四甲基環(huán)丙烷甲酰
-亞基]-2，3-二氯苯磺酰胺； -亞基]金剛烷-l-甲酰胺； 亞基]-N'-氰基_2-甲氧基-5-(三
氟甲基)苯甲亞胺酰胺；
N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-2 ， 2- 二甲基_4_氧代_3 ， 4_ 二 氫-2H-吡喃-6-甲酰胺； N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基異噻唑-5(2H)-亞基]-N' _氰基_2_乙氧基_5_(三 氟甲基)苯甲亞胺酰胺； ^[(52)-4-丁基-2-叔丁基異噻唑_5(211)-亞基]-2-甲氧基_5_(三氟甲基)苯 甲酰胺； N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(3-氰基丙基)異噻唑-5(2H)-亞基]-5-氯-N'-氰 基-2_甲氧基苯甲亞胺酰胺； N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基異噻唑-5(2H)-亞基]-5-氰基-2-羥基苯甲酰胺；
N-[ (5Z) -4- 丁基_2_叔丁基異噻唑_5 (2H)-亞基]_5_氰基_2_ (2， 2， 2_三氟乙氧 基)苯甲酰胺； N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(3-氰基丙基)異噻唑_5 (2H)-亞基]_5_氰基_2_ (2， 2，
2-三氟乙氧基)苯甲酰胺； N- [ (5Z) -2-叔丁基_4_ (3-氰基丙基)異噻唑_5 (2H)-亞基]_5_氰基_2_羥基苯 甲酰胺； N- [ (5Z) -2-叔丁基_4_ (3-氰基丙基)異噻唑_5 (2H)-亞基]_5_氯_2_ (2， 2， 2_三 氟乙氧基)苯甲酰胺； N- [ (5Z) -2-叔丁基_4_ (3-氰基丙基)異噻唑_5 (2H)-亞基]_2_甲氧基_5_ (三 氟甲基)苯甲酰胺； N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑_5 (2H)-亞基]_5_氯_2_羥基苯甲酰胺；
N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(環(huán)戊基甲基)異噻唑_5 (2H)-亞基]_5_氯_2_甲氧基苯 甲酰胺； N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (3-氰基-3-甲基丁基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲
氧基苯甲酰胺； N- [ (5Z) -2-叔丁基_4_ (4-氰基丁基)異噻唑_5 (2H)-亞基]_5_氯_2_甲氧基苯 甲酰胺； N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基異噻唑-5(2H)-亞基]-5-氯-2-(2-氟乙氧基)苯甲 酰胺； 2- (2-氨基-2-氧代乙氧基)-N- [ (5Z) _4_ 丁基_2_叔丁基異噻唑_5 (2H)-亞 基]-5-氯苯甲酰胺； 2-(2_氨基-2-氧代乙氧基)-N-[(5Z)-2-叔丁基-4_(3_氰基丙基)異噻 唑-5 (2H)-亞基]-5-氯苯甲酰胺； N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(4，4，4-三氟丁基)異噻唑_5 (2H)-亞基]_5_氯_2_甲氧 基苯甲酰胺； ^[(52)-2-叔丁基-4-異丁基異噻唑_5(211)-亞基]-2-甲氧基_5_(三氟甲基) 苯甲酰胺； N-[(5Z)-2-叔丁基-4-異丁基異噻唑-5(2H)-亞基]-5-氯-2-(2-氟乙氧基)苯 甲酰胺； ^[(52)-2-叔丁基-4-異丁基異噻唑_5(211)-亞基]-5-氰基-2-甲氧基苯甲酰胺； N- [ (5Z) -2-叔丁基-4-異丁基異噻唑_5 (2H)-亞基]_2_乙氧基_5_ (三氟甲基) 苯甲酰胺； N-[(5Z
N-[(5Z 酰胺； N-[(5Z 甲基)苯甲酰胺
N-[(5Z 基)-2-氧代乙氧基]苯甲酰胺; N-[(5Z
基]-5-氯-2_甲氧基苯甲酰胺； N-[(5Z 基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(5Z)-4-酰胺； N-[(5Z)-4-
氧基苯甲酰胺； N-[(5Z)-4-胺； N N.
苯甲酰胺；
N.
苯甲酰胺；
N.
甲酰胺；
N.
甲酰胺；
N.
基]-5-氯
N
基]-5-氯
-2-叔丁基_4-戊基異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； -2-叔丁基_4- (4-氟丁基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲
-2-叔丁基_4- (4-氟丁基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-2-甲氧基-5-(三氟
-4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2- [2- ( 二甲基氨
-4-丁基-2-(2，2，2-三氟-l，l-二甲基乙基)異噻唑-5(2H)-亞
4-丁基-2-(2-氟-l，l-二甲基乙基)異噻唑-5(211)-亞基]-2-甲氧
丁基_2-叔丁基異噻唑_5 (2H)-亞基]-5-氯-2-(氰基甲氧基)苯甲
丁基-2- (2-氟-1 ， 1-二甲基乙基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲
(節(jié)基oxy) -2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰
-2-叔丁基-4-羥基異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； -2-叔丁基-4- (1-甲基乙氧基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基
-2-叔丁基-4- (1-甲基丙氧基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基
-2-叔丁基-4- (4-氟丁氧基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯
-2-叔丁基-4-(氰基甲氧基)異噻唑_5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯
-2-叔丁基-4-([(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}異噻唑-5(2H)-亞
.[(5Z .[(5Z
.[(5Z
.[(5Z
.[(5Z
.[(5Z
-2-甲氧基苯甲酰胺； .[(5Z
2-叔丁基-4-([(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}異噻唑-5(2H)-亞 2-甲氧基苯甲酰胺；禾口
[ (5Z) -2-叔丁基-5- {[ (5-氯_2_甲氧基苯基)羰基]亞氨基} _3_甲基_2， 5_ 二 氫異噻唑-4-基]氨基甲酸叔丁酯。 本申請的其他實(shí)施方案包括藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的一種 或多種上述式(I)化合物或其可藥用鹽與可藥用載體。 本發(fā)明的其他實(shí)施方案涉及在需要治療的哺乳動物中治療神經(jīng)病性疼痛、感受傷 害疼痛和炎性疼痛的方法，所述方法包括向哺乳動物給藥治療有效量的任何上述式(I)化合物或其可藥用鹽。 本發(fā)明還涉及在需要治療的哺乳動物中治療選自炎性病癥、免疫病癥、神經(jīng)學(xué)病 癥、免疫系統(tǒng)癌癥、呼吸道病癥和心血管病癥的病癥的方法，所述方法包括向哺乳動物給藥 治療有效量的任何上述式(I)化合物或其可藥用鹽。 本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是在需要治療的哺乳動物中提供神經(jīng)保護(hù)的方法，所述 方法包括向哺乳動物給藥治療有效量的任何上述式(I)化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明化合物可作為其中存在不對稱或手性中心的立體異構(gòu)體存在。根據(jù)手性碳 原子周圍取代基的構(gòu)型，這些立體異構(gòu)體呈"R"或"S'型。用于本文的術(shù)語"R"和"S"構(gòu) 型定義于IUPAC 1974Recommendations for Section E， Fundamental Stereochemistry, Pure Appl.Chem. ，1976,45 :13-30中。 本發(fā)明涉及各種立體異構(gòu)體(包括對映體和非對映體)及其混合物。本發(fā)明化合 物的單個(gè)立體異構(gòu)體可由含有不對稱或手性中心的商業(yè)可獲得的原料合成制備或通過制 備外消旋混合物，隨后通過用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的拆分方法制備。這些拆分方法的實(shí)例 有例如(i)將對映體混合物連接在手性輔助劑上，通過重結(jié)晶或色譜法分離所得非對映 體混合物，然后釋放出旋光純產(chǎn)物，或者(ii)在手性色譜柱上分離對映體或非對映體的混 合物。 在本發(fā)明化合物中可存在幾何異構(gòu)體。本發(fā)明包括由圍繞碳_碳雙鍵、碳_氮雙 鍵、環(huán)烷基或雜環(huán)基的取代基布置產(chǎn)生的各種幾何異構(gòu)體及其混合物。圍繞碳_碳雙鍵或 碳-氮鍵的取代基命名為Z或E構(gòu)型，圍繞環(huán)烷基或雜環(huán)的取代基命名為順式或反式構(gòu)型。
在本發(fā)明中，應(yīng)理解本文公開的化合物可存在互變現(xiàn)象。 因此，在說明書中畫出的結(jié)構(gòu)式僅能代表可能的互變或立體異構(gòu)體形式的一種。 應(yīng)理解本發(fā)明包含任何互變或立體異構(gòu)體形式和其混合物，而不僅限于在化合物命名或結(jié)
構(gòu)式圖中采用的任何一種互變或立體異構(gòu)體形式。 本申請化合物是通過ACD/ChemSketch version 5. 01 (由AdvancedChemistry Development, Inc. ， Toronto, 0N， Canada開發(fā)的)命名的或者給出與ACD命名法則一致的 名稱。 c. 一般合成 本發(fā)明包括通過合成方法或者通過代謝方法制備的本發(fā)明化合物。通過代謝方法
制備本發(fā)明化合物包括在人體或動物體中發(fā)生的過程(體內(nèi))或者在體外發(fā)生的過程。
其中除非另有說明，否則基團(tuán)L、m、 q、 r、u、 G1、 G2、 Ra、 Rb、 Re、 Rd、 RZ1、 RZ3、 RZ2b、 RZa、 R21、 R1、 Rla、 Rlg、 Rlh、 R2、 R2a、 R3、 R3a和R4具有發(fā)明概述部分中所給出含義的式(I)化合物的合成 在反應(yīng)方案1-9中舉例說明。 在反應(yīng)方案和實(shí)施例的描述中使用的縮寫是AIBN代表偶氮二異丁腈，DAST代表 三氟化(二 (甲氧基乙基)氨基硫；DMAP代表4-( 二甲基氨基)妣啶，DMF代表N， N_ 二甲 基甲酰胺，匿S0代表二甲亞砜，EDCI代表1_(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸 鹽，Et0H代表乙醇，Et3N代表三乙胺，Et20代表乙醚，Et2Zn代表二乙基鋅，Et0Ac代表乙酸 乙酯，CHC13代表氯仿，CH2C12代表二氯甲烷，H0Bt代表1-羥基苯并三唑水合物，K0tBu代 表叔丁醇鉀，MeCN代表乙腈，Me0H代表甲醇，NMP代表N_甲基嗎啉，PdCl2 (PPh3)2代表二氯 化二 (三苯基膦)鈀(n)，PdCl2(d卯f)代表[l，l' -二 (二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)，rt代表室溫，TBAF代表氟化四丁基銨，TMSI代表碘三甲基甲硅烷，TFA代表三氟乙 酸，并且THF代表四氫呋喃。 其中L是C = 0，并且R3是氫的式(I)化合物可以使用反應(yīng)方案1中描述的方法 來制備。 反應(yīng)方案1
<formula>formula see original document page 36</formula> 結(jié)構(gòu)(3)的亞異噻唑基化合物可以這樣制得將結(jié)構(gòu)(1)的取代的亞胺與結(jié)構(gòu)
(2)的異硫氰酸酯在溶劑例如但不限于四氫呋喃、乙醚、乙腈、二氯甲烷或氯仿中于約ot:
至約室溫的溫度下反應(yīng)約1小時(shí)-24小時(shí)，然后用碘或溴在吡啶與甲醇或乙醇的混合物中 處理，之后用碳酸氫鈉進(jìn)行后處理。 結(jié)構(gòu)(2)的異硫氰酸酯可以通過于室溫在溶劑例如四氫呋喃、丙酮或其混合物中 用硫氰酸鉀處理式(0) X1的酰鹵來合成，其中X1是鹵素。該酰鹵可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員 已知的一般方法由相應(yīng)的酸來獲得，例如通過在合適的溶劑例如甲苯中于約室溫至大約所 用溶劑的回流溫度的溫度下用亞硫酰氯而由相應(yīng)的酸獲得。 結(jié)構(gòu)(1)的亞胺可以這樣獲得任選在酸例如乙酸存在下，并且任選在脫水劑例 如硫酸鎂存在下，在溶劑例如二氯甲烷中，用式R4NH2的胺處理式R2CH2CHO的醛。該反應(yīng)可 以在約室溫至約6(TC進(jìn)行。 類似地，結(jié)構(gòu)(5)的化合物，其中L是C = O，X不存在或者選自CRXRY、 0、 S、 NC (0) 0(烷基)或n(rx)，并且rx和ry分別獨(dú)立地為氫、烷基或鹵代烷基，可以在類似于反應(yīng)方案 l中的條件下，使用反應(yīng)方案2中描述的方法而由式(4)的亞胺(通過用式R、H2的胺處理
相應(yīng)的酮而制得)制得。
反應(yīng)方案2
<formula>formula see original document page 36</formula> 其中L是C = 0的式(I)化合物可以使用反應(yīng)方案3中描述的方法來合成。 反應(yīng)方案3<formula>formula see original document page 37</formula>
可以將結(jié)構(gòu)(6)的氨基異噻唑在溶劑例如苯和/或乙酸中用溴溴化以獲得式(7)
化合物。在堿例如三乙胺存在下，在溶劑例如四氫呋喃或二氯甲烷中，用式Wcox1的酰鹵將
結(jié)構(gòu)(7)的化合物?；?，獲得結(jié)構(gòu)(8)的化合物?；蛘?，該轉(zhuǎn)化可以通過在偶聯(lián)劑，堿和任選 偶聯(lián)輔助劑存在下用式^COOH的酸處理結(jié)構(gòu)(7)的化合物來完成。偶聯(lián)試劑的實(shí)例包括但 不限于例如二 (2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(B0PCl)、l，3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、 聚合物承載的1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(PS-DCC)、 0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-N， N， N'， N'-四甲基脲鎗六氟磷酸鹽(HATU)和0-苯并三唑-1-基-N， N， N' ， N'-四甲基脲鎗四氟 硼酸鹽(TBTU)。偶聯(lián)助劑輔助劑的實(shí)例包括但不限于l-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAT)和 1-羥基苯并三唑水合物(HOBT)。合適的堿的實(shí)例包括但不限于有機(jī)堿例如N-甲基嗎啉或 二異丙基乙胺，或無機(jī)堿例如碳酸氫鈉。該偶聯(lián)反應(yīng)可以在溶劑例如氯仿、二氯甲烷、四氫 呋喃、N， N- 二甲基甲酰胺或其混合物中，于約0"至約5(TC溫度下進(jìn)行。
在堿例如碳酸鉀、氫化鈉、氫氧化鉀或叔丁醇鉀存在下，在溶劑例如N， N-二甲 基甲酰胺、乙腈、四氫呋喃或丙酮中，用式1 12的化合物將結(jié)構(gòu)(8)的化合物烷基化，其中 ^是鹵素、三氟甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基，獲得結(jié)構(gòu)(9)的化合物。在鈀催化劑例如二 (三-叔丁基膦)鈀(0)存在下，將結(jié)構(gòu)(9)的化合物與式R2ZnX3的鋅試劑進(jìn)行有機(jī)金屬 偶聯(lián)，其中^是Br或Cl，獲得結(jié)構(gòu)(10)的化合物。該轉(zhuǎn)化可以在溶劑例如二甲基乙酰胺 中，在約5(TC至約12(TC溫度的加熱下進(jìn)行。 其中L是C二S的通式(I)化合物可以通過在溶劑例如甲苯中，于約室溫至約8(TC 溫度下用Lawesson' s試劑處理而由其中L是C = 0的式(I)化合物制得。
其中L是C二NCN的通式(I)化合物可以使用反應(yīng)方案4中描述的一般方法制得。
反應(yīng)方案4 結(jié)構(gòu)(11)的化合物可以通過以下方法而由結(jié)構(gòu)(10)的化合物獲得(a)在溶劑 例如甲苯中，于約室溫至約80。C溫度下用Lawesson' s試劑處理，和(b)用乙酸滎(II)和 氨腈處理步驟(a)的產(chǎn)物。 使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，例如經(jīng)由[3+2]或[4+2]加成、臭氧分解、氫硼
化、環(huán)丙烷化等，可以將其中I^是鏈烯基或炔基的通式(I)化合物官能化，以獲得相應(yīng)的環(huán)
烷基、雜環(huán)、雜芳基、醇、酸以及酸的衍生物。 反應(yīng)方案5<formula>formula see original document page 38</formula>
(12) (13) (14) (15) 可以使用上面反應(yīng)方案1中描述的條件，由式(12)和(13)化合物制得其中R11是 烷基、烯丙基或芐基的式(14)化合物。通過在溶劑例如二氯甲烷或氯仿中于室溫至約7(TC 溫度下與三甲基甲硅烷基碘反應(yīng)，可以將其中R"是烷基例如乙基的式(14)化合物轉(zhuǎn)化成 式(15)化合物?；蛘?，通過用堿例如氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液進(jìn)行水解，可以將其中R11 是烷基例如乙基的式(14)化合物轉(zhuǎn)化成式(15)化合物。當(dāng)R"是叔丁基時(shí)，通過與酸例如 三氟乙酸或鹽酸反應(yīng)，可以將式(14)化合物轉(zhuǎn)化成式(15)化合物。當(dāng)R"是芐基時(shí)，通過 用合適的過渡金屬催化劑等例如披鈀碳進(jìn)行氫化，可以將式(14)化合物轉(zhuǎn)化成式(15)化 合物。
反應(yīng)方案6
R2<formula>formula see original document page 38</formula>) 通過在溶劑例如但不限于乙醇、乙腈、四氫呋喃或甲苯中，于室溫至約IO(TC溫度 下，在堿例如但不限于三乙胺存在下，與式(18)化合物反應(yīng)，可以將式(15)化合物轉(zhuǎn)化成 式(19)化合物?；蛘撸梢越?jīng)由中間體化合物(20)將式(15)化合物轉(zhuǎn)化成式(19)化合物。通過在溶劑例如但不限于THF、二氧雜環(huán)己烷、乙腈等中，在堿例如三乙胺、N-甲基嗎 啉、NaH等存在下，于室溫至約50。C溫度下與二甲基氰基二硫代甲亞胺酸酯(dimethylcyan ocarbonimidodithioate)反應(yīng)約8_24小時(shí)，可以將式(15)化合物轉(zhuǎn)化成式(20)化合物。 可以在羧酸銅(例如可商購獲得的乙酸銅或2-噻吩甲酸銅)，亞磷酸三烷基酯(例如亞磷 酸三乙酯)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)或其他選擇的Pd(O)催化劑存在下，在二甲氧 基乙烷(或其他非質(zhì)子溶劑)中于80-10(TC用硼酸(H0)2B-W將中間體(20)處理12-24小 時(shí)，以獲得式(19)化合物。
反應(yīng)方案8
Boc H ^21
(21) (22) (23) 通過在溶劑例如二氯甲烷中與酸例如三氟乙酸反應(yīng)或者通過與乙酸反應(yīng)， 可以將式(21)化合物轉(zhuǎn)化成式(22)化合物。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的各 種轉(zhuǎn)化，可以將式(22)化合物轉(zhuǎn)化成式(23)化合物，其中R"是烷基、鏈烯基、炔 基、-C(O) (Rla) 、 -S02(R2a) 、 -C(0)N(RZ3) (R3a) 、 _S(0)2N(RZ3) (R3a) 、 - (CRlgRlh)u_G2、 _(CRlgRlh) u-CN、 _(CRlgRlh)u-0(Rla)和鹵代烷基。例如，經(jīng)由眾所周知的還原胺化方法，通過在還原劑 例如氰基硼氫化鈉存在下與合適的醛或酮試劑反應(yīng)，可以連接上取代基R21。將化合物(22) 轉(zhuǎn)化成化合物(23)的另一眾所周知的方法是用合適的鹵化物、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三 氟甲磺酸酯試劑進(jìn)行烷基化?？梢砸栽摲椒ㄟB接上的^基團(tuán)的類型是烷基、鏈烯基、炔 基、-(CRlgRlh)U-G2、 - (CRlgRlh)u-CN、 - (CRlgRlh)u_0 (Rla)和卣代烷基。其他R21基團(tuán)例如_C (0) (Rla) 、 -S02(R2a) 、 -C(0)N(RZ3) (R3a)和_S(0)2N(RZ3) (R3a)可以通過使用本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所 周知的條件與合適的酰鹵、磺酰鹵、氨基甲酰鹵或異氰酸酯反應(yīng)來連接。
反應(yīng)方案9
(25) (24) (26) 通過本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)合成轉(zhuǎn)化，可以將式(24)化合物轉(zhuǎn)化成式 (25)化合物。例如，通過用合適的胺R、z、H置換衍生自化合物(24)的相應(yīng)的鹵化物、甲 磺酸酯或甲苯磺酸酯，可以將化合物(24)轉(zhuǎn)化成式(25)化合物，其中R"b是氫、烷基、鹵代 烷基、G1或-(CRERd) ,-G1 。通過用疊氮化物試劑置換相應(yīng)的鹵化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯， 然后使用本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法將產(chǎn)物還原，可以將化合物(24)轉(zhuǎn)化成伯胺化 合物(25) (RZ1和RZ2b分別是氫)。通過涉及與羰基化合物(即還原胺化)、烷基鹵、酰鹵、混
39懸鹵、異氰酸酯等反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)合成轉(zhuǎn)化，可以將其中RZ1和1 ^分別是氫的化合物(25)轉(zhuǎn)化 成其中RZ1或RZ2b不是氫的化合物(25)。 通過本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)醚化方法，可以將式(24)化合物轉(zhuǎn)化成式 (26)化合物。例如可以將化合物(24)與烷基化試劑RZa_X(X =鹵素、0Ms、 0Ts等)反應(yīng)。 或者，化合物(26)可以通過用合適的醇RZa-OH置換衍生自化合物(24)的相應(yīng)的鹵化物、甲 磺酸酯或甲苯磺酸酯來制得。 應(yīng)當(dāng)理解，在實(shí)施例部分說明的合成方案和具體實(shí)施例是舉例說明的，不用途限 制發(fā)明范圍，發(fā)明范圍由附加的權(quán)利要求書定義。合成方法和具體實(shí)施例的所有替代、改性 和等價(jià)物包括在權(quán)利要求的范圍內(nèi)。 對于每個(gè)單個(gè)步驟的最佳反應(yīng)條件和反應(yīng)時(shí)間可根據(jù)所采用的特定反應(yīng)物和在 所用的反應(yīng)物中存在的取代基變化。除非另有說明，溶劑、溫度和其他反應(yīng)條件可容易地由 本領(lǐng)域技術(shù)人員選擇，具體方法在實(shí)施例部分提供。反應(yīng)產(chǎn)物可以常規(guī)方法加工，例如由殘 余物脫除溶劑，根據(jù)本領(lǐng)域通常已知的方法進(jìn)一步純化，例如但不限于結(jié)晶、蒸餾、提取、研 制和色譜法。除非另有說明，原料和試劑是商業(yè)獲得的或可由本領(lǐng)域技術(shù)人員由商業(yè)獲得 的材料用化學(xué)文獻(xiàn)中描述的方法制備。 常規(guī)實(shí)驗(yàn)，包括反應(yīng)條件、試劑和合成途徑的順序的合適處理、會與反應(yīng)條件 不相容的任何化學(xué)官能團(tuán)的保護(hù)和在方法的反應(yīng)順序中的合適點(diǎn)脫保護(hù)均包括在發(fā)明 的范圍內(nèi)。合適的保護(hù)基團(tuán)和使用合適的保護(hù)基團(tuán)的保護(hù)和脫保護(hù)不同取代基的方 f去是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，其實(shí)例可在T. Greene禾口P.Wuts， Protecting Groups in ChemicalSynthesis(第3版)，John Wiley & Sons, NY(1999)中找到，其全文引入本文以 供參考。本發(fā)明化合物的合成可通過由類似于上述所述的合成方案和具體實(shí)施例中描述的 方法完成。 原料，如果不是商業(yè)獲得的，可通過選自標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)化學(xué)技術(shù)、類似于已知的、結(jié)構(gòu) 類似的化合物的合成方法或類似于上述反應(yīng)方案或在合成實(shí)施例部分描述的方法的技術(shù) 的方法制備。 在需要本發(fā)明化合物的旋光形式時(shí)，其可通過用旋光原料(例如通過合適反應(yīng)步 驟的不對稱引入而制備的)進(jìn)行本文描述的方法之一或用標(biāo)準(zhǔn)方法(例如色譜分離法、重 結(jié)晶或酶拆分)通過拆分化合物或中間體的立體異構(gòu)體的混合物得到。 同樣，當(dāng)需要本發(fā)明化合物純幾何異構(gòu)體時(shí)，其可通過用純幾何異構(gòu)體作原料進(jìn) 行上述方法之一或用標(biāo)準(zhǔn)方法，例如色譜分離法通過拆分化合物或中間體的幾何異構(gòu)體的 混合物得到。 下面的實(shí)施例可用于舉例說明，而不應(yīng)當(dāng)認(rèn)為是縮小本發(fā)明的范圍。
d.實(shí)施例
實(shí)施例1 N- 「 (5Z) -4- 丁基_2_叔丁基異噻唑_5 (2H)-亞基]_5_氯_2_甲氧基苯甲酰胺 實(shí)施例1A N-(叔丁基)-N-亞己基胺 在室溫于氮?dú)庀孪蛟贑H2C12 (lOmL)內(nèi)的叔丁基胺(5. 25mL， 50. Ommol)和 MgS04(2g)中緩慢地加入己醛(6.0mL，50mmo1)。在加入一半時(shí)該反應(yīng)變得放熱，因此短暫使用冰浴以控制反應(yīng)速度和避免溶劑和胺沸出。加入完成后，將該反應(yīng)在室溫?cái)嚢?小時(shí)，
在氮?dú)饬飨陆?jīng)由硅藻土過濾，用20mL無水CH^l2洗滌。將溶劑蒸發(fā)，獲得了淺黃色液體。
工H NMR(300MHz， CDC13) S 0. 87—0. 91 (m， 3H) ， 1. 17 (s， 9H) ， 1. 25—1. 35 (m， 4H) ， 1. 45—1. 55 (m，
2H) ，2. 23(m，2H) ，7. 59(t， 1H) 實(shí)施例1B 5-氯-2_甲氧某苯甲酰氯 將5-氯-2-甲氧基苯甲酸(11. 3g，60. 56mmo1)和S0C12 (9mL， 123. 7mmo1)在甲苯 (20mL)中輕微加熱，期間發(fā)生了劇烈氣體釋放。氣體釋放平息后，將該反應(yīng)加熱回流l. 5小 時(shí)，冷卻并在室溫?cái)嚢柽^夜。將揮發(fā)物真空蒸發(fā)，并且將剩余材料用甲苯處理，蒸發(fā)(2X) 以除去過量S0Cl2，獲得了白色固體，其不用純化而直接用于下一步驟。^ NMR(300MHz， CDC13) S 3. 92 (s， 3H) ， 6. 95 (d， 1H) ， 7. 53 (dd， 1H) ， 8. 03 (d， 1H).
實(shí)施例1C 5-氯,-2-甲氧,某苯甲酰某異硫德,酸酯將實(shí)施例1B的產(chǎn)物( 60mmo1)和KSCN(5. 83g，60mmo1)在無水四氫呋喃(25mL) 和無水丙酮(40mL)中混合，并且在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將該反應(yīng)用乙醚(100mL)稀釋，經(jīng)由 硅藻土過濾，并且將溶劑真空蒸發(fā)，獲得了本標(biāo)題化合物？H NMR(300MHz，CDCl3) S3.95(s， 3H) ， 6. 95 (d， 1H) ， 7. 52 (dd， 1H) ， 7. 84 (d， 1H)
實(shí)施例1D N-「(5Z)_4- 丁某-2_叔丁某異噻唑_5(2H)_亞某]_5_氯,_2_甲氣某苯甲酰胺
在室溫于氮?dú)庀孪蛟谒臍溥秽?lOmL)內(nèi)的實(shí)施例1A的產(chǎn)物(1. 90g， 12. 2mmo1) 中加入實(shí)施例1C的產(chǎn)物(2. 30g， 10. 1,1)。在室溫保持1小時(shí)后，將該反應(yīng)用I2(2. 59g， 10. 2mmo1)、甲醇(30mL)和妣啶(3mL)處理，并且攪拌1小時(shí)。然后將該反應(yīng)在飽和NaHC03/ 乙醚之間分配，繼續(xù)攪拌過夜。將該反應(yīng)進(jìn)一步用飽和NaHC03/乙醚稀釋，分離各層，并且將 水相再次用乙醚(2X)萃取。合并有機(jī)相，干燥(MgSO》，過濾并將溶劑蒸發(fā)。加入甲苯/ 乙腈，并蒸發(fā)2次以除去過量吡啶和1120。通過快速色譜法純化粗產(chǎn)物，用乙醚CH2C12 : 己烷(7 : 3 : 3)稀釋，獲得了2.68g含有在上面和下面帶來的雜質(zhì)的所需產(chǎn)物。將產(chǎn)物 溶解在最小量的CH2C12中，加入己烷直至輕微混濁，并且讓其靜置4小時(shí)。收集白色固體 結(jié)晶，用冷的l : 1CH2C12 :己烷洗滌，獲得了 962.78mg本標(biāo)題化合物。將母液從甲醇中 重結(jié)晶，另外獲得了 555mg本標(biāo)題化合物。將第二份母液濃縮至干，溶解在最小量的(^(:12
中，通過快速硅膠色譜法純化，用乙醚ch2ci2 :己烷(7 : i : 3)洗脫，又另外獲得了
600mg本標(biāo)題化合物。力NMR(300MHz， CDC13) S 0. 98 (t， 3H) ， 1. 37-1. 49 (m， 2H) ， 1. 65 (s， 9H) ， 1. 67-1. 77 (m， 2H) ， 2. 83 (t， 2H) ， 3. 92 (s， 3H) ， 6. 91 (d， 1H) ， 7. 34 (dd， 1H) ， 7. 95 (s， 1H)， 8. ll(d，lH).MS(DCI/NH4+)m/z 381(M+H)+.元素分析:C19H25C1N202S的計(jì)算值C，59.91 ;H， 6. 61 ;N， 7. 35.實(shí)測值C， 59. 88 ;H， 6. 67 ;N， 7. 42.
實(shí)施例2 N- 「 (5Z) -4- 丁基_2_ (1 ， 1_ 二甲基丙基)異噻唑_5 (2H)-亞基]_5_氯_2_甲氧基 苯甲酰胺 在(TC將己醛(0. 123mL， 1. 0,1)滴加到在乙醚(lmL)內(nèi)的叔戊基胺(0. 117mL， l.Ommol)中。讓該反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?，攪?小時(shí)，再次冷卻至Ot:，用實(shí)施例1C的產(chǎn)物
41(230mg， 1,1)處理，在(TC攪拌1. 5小時(shí)，然后用12 (250mg)和吡啶(0. 17mL)處理，并且讓 該反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?，攪拌過夜。將該反應(yīng)在飽和NaHC03中處理，用乙醚萃取(3X)。將有機(jī) 層干燥(MgSO》，過濾并將溶劑蒸發(fā)。通過快速硅膠色譜法純化(2X)，依次用33%乙酸乙 酯/己烷和45%乙酸乙酯/己烷洗脫，獲得了 22mg本標(biāo)題化合物。^ NMR(300MHz，CDCl》 S 0. 78 (t， 3H) ， 0. 98 (t， 3H) ， 1. 37—1. 50 (m， 2H) ， 1. 63 (s， 6H) ， 1. 67—1. 77 (m， 2H) ， 1. 91 (q， 2H) ， 2. 84 (t， 2H) ， 3. 92 (s， 3H) ， 6. 91 (d， 1H) ， 7. 34 (dd， 1H) ， 7. 90 (br s， 1H) ， 8. 12 (d， 1H). MS(DCI/NH4+)m/z 395(M+H)+.
實(shí)施例3 N- 「 (5Z) -4- 丁某_2_環(huán)丁某異噻唑-5 (2H)-亞某]_5_氯_2_甲氧某苯甲酰胺
本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例2中描述的方法，用環(huán)丁基胺替代叔戊基胺而 制得的。力NMR(300MHz， CDC13) S 0. 94(t，3H) ， 1. 34-1. 46(m，2H) ， 1. 59-1. 69(m，2H)， 1. 87-1. 97 (m， 2H) ， 2. 30-2. 44 (m， 2H) ， 2. 60 (brm， 2H) ， 2. 65 (dt， 2H) ， 3. 91 (s， 3H) ， 5. 38 (br t， 1H) ， 6. 89 (s， 1H) ， 6. 91 (d， 1H) ， 7. 33 (dd， 1H) ， 7. 97 (d， 1H) LC/MS (APCI+)m/z 379 (M+H) +
實(shí)施例4 N-「 (5Z) -4- 丁某-2, 3_ 二甲某異噻唑_5 (2H)-亞某]六氡-2, 5_亞甲某并環(huán)戊二
烯-3a(lH)-甲酰胺 實(shí)施例4A 六氫-2， 5-亞甲某并環(huán)戊二烯_3a (1H)-羰某氯將3-去甲金剛烷甲酸(4. 99g，30. 1,1)和S0C12 (5mL， 69mmol)在甲苯(5mL)中 加熱至65直至開始劇烈氣體釋放。移除加熱浴5-10分鐘直至氣體釋放變得緩和。將該反 應(yīng)在65t:再次恢復(fù)加熱2小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至室溫，真空除去揮發(fā)物，加入甲苯，并蒸發(fā) (2X)以除去過量S0C1"該酰氯粗產(chǎn)物不用進(jìn)一步純化直接使用。
實(shí)施例4B N-(4-溴-3-甲基異噻唑-5-基)六氫_2， 5_亞甲基并環(huán)戊二烯_3a (1H)-甲酰胺
在(TC向4-溴-3-甲基異噻唑-5-胺(如J. Chem. Soc. 1963， p2032中所述制備的) (1. 93g， 10. 1,1)在四氫呋喃(25mL)內(nèi)的含有三乙胺(1. 7mL， 12. 2,1)的溶液中緩慢地 加入實(shí)施例4A的產(chǎn)物(1. 9g， 10. 3mmo1)在四氫呋喃(15mL)中的溶液。讓該反應(yīng)溫?zé)嶂潦?溫并攪拌過夜。將該反應(yīng)蒸發(fā)至干，在H20/乙酸乙酯之間分配，并且將水層用乙酸乙酯萃取 (2X)。合并有機(jī)相，干燥(MgS04)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。通過快速硅膠色譜法純化，用15%乙 酸乙酯/己烷洗脫，獲得了 0. 3g本標(biāo)題化合物和1. 8g二?；幕衔铩⒍；幕衔?在甲醇中加熱回流3小時(shí)，冷卻，將溶劑蒸發(fā)，并且通過快速硅膠色譜純化，用20%乙酸乙 酯/己烷洗脫，又另外獲得了 0. 99g本標(biāo)題化合物。^ NMR(300MHz，CDCl3) S 1. 63-1. 76 (m， 4H) ， 1. 87-1. 98 (m， 4H) ， 2. 10—2. 15 (m， 2H) ， 2. 45 (s， 3H) ， 2. 81 (t， 1H) ， 8. 23 (br s， 1H)
實(shí)施例4C N- 「 (5Z) -4-溴_2 ， 3_ 二甲基異噻唑_5 (2H)-亞基]六氫_2，5-亞甲基并環(huán)戊二 烯-3a(lH)-甲酰胺 將實(shí)施例4B的產(chǎn)物(1. 29g， 3. 79,1) 、K2C03 (0. 85g)和碘甲烷(1. 2mL， 5equiv.) 在乙腈(10mL)、四氫呋喃(10mL)禾P CH2C12 (3mL)的混合物中于室溫?cái)嚢柽^夜，用另外的碘 甲烷(1.2mL)處理，在65t:加熱3小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢柽^夜。將該反應(yīng)真空蒸發(fā)，在H20/(^2(]12之間分配，將水層再次用(^2(:12萃取(2X)。將有機(jī)層干燥(MgS0》，過濾并將溶劑 蒸發(fā)。通過快速硅膠色譜法純化，用35-40% EtOAc/己烷洗脫，然后用100%乙酸乙酯洗 脫，獲得了 0. 77g本標(biāo)題化合物。NMR(300MHz， CDC13) S 1. 61-1. 66 (m， 4H) ， 1. 91 (m， 4H)， 2. 25-2. 35 (m， 4H) ， 2. 49 (s， 3H) ， 2. 72 (t， 1H) ， 3. 60 (s， 3H). MS (DCI/NH3)m/z 355 (M+H) +
實(shí)施例4D N-「 (5Z) -4- 丁某-2, 3_ 二甲某異噻唑_5 (2H)-亞某]六氡-2, 5_亞甲某并環(huán)戊二 烯-3a(lH)-甲酰胺 將實(shí)施例4C的產(chǎn)物(44mg，0. 12mmo1) 、二 (三叔丁基膦)鈀(0) (13mg，0. 025mmo1) 和0. 5M溴化正丁基鋅/四氫呋喃(0. 38mL，0. 19mmo1)在二甲基乙酰胺(2mL)中的混合物 于80-10(TC加熱24小時(shí)，冷卻，在水中處理，用乙醚(3X)萃取。將有機(jī)層經(jīng)由硅藻土過濾 以打破輕微的乳化，并且將溶劑蒸發(fā)。通過快速硅膠色譜法純化粗產(chǎn)物，用15%乙酸乙酯/ 己烷-25%乙酸乙酯/己烷洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物。^ NMR(300MHz， CDC13) S0.94(t， 3H) ， 1. 28-1. 40 (m，2H) ， 1. 51-1. 64(m，6H) ， 1. 82-1. 92 (m， 4H) ， 2. 28(m，4H) ，2. 32(s，3H)， 2. 67-2. 77 (m， 3H) ， 3. 53 (s， 3H) MS (DCI線+) m/z 333 (M+H) +
實(shí)施例5 N-「(5Z)-4-丁某-2-(1-甲某環(huán)丁某)異噻唑_5 (2H)-亞某1 _5_氯_2_甲氧某苯 申麵 向1-甲基環(huán)丁基胺(454mg，5. 33mmo1)在無水CH2Cl2(lmL)內(nèi)的含有 MgS04(250mg)的溶液中緩慢地加入己醛(655 y L， 5. 3mmo1)。將該反應(yīng)在氮?dú)庀聰嚢?小 時(shí)，經(jīng)由0. 45 ii m PFTE濾器過濾，用0. 5ml無水CH2C12洗滌，用2mL四氫呋喃稀釋，并且用實(shí) 施例1C的產(chǎn)物(703mg，3. 09mmo1)處理，繼續(xù)攪拌。1小時(shí)后，將該反應(yīng)用I2(750mg)、甲醇 (5mL)和吡啶(lmL)處理，繼續(xù)在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將該反應(yīng)在飽和NaHC03/乙醚之間分，并 且攪拌過夜。分離各層，將水層再次用乙醚萃取。將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgS04)，過濾并
將溶劑蒸發(fā)。通過快速硅膠色譜法純化粗產(chǎn)物，用乙醚ch2ci2 :己烷(7 : 1 : 3)洗脫，
獲得了 88. 9mg含有少量雜質(zhì)的所需產(chǎn)物。使用采用SF15-12g柱的Analogix⑧IT28(T裝
置再次通過色譜法純化產(chǎn)物，經(jīng)由20分鐘用乙酸乙酯己烷(o : ioo-50 : 50)洗脫，獲
得了 75mg本標(biāo)題化合物。^ NMR(300MHz，CDCl3) S 0. 98 (t， 3H) ， 1. 39-1. 49 (m， 2H) ， 1. 70 (s， 3H) ，1.71 (m， 2H) ， 1. 95—2. 06 (m， 2H) ， 2. 29 (m， 2H) ， 2. 69 (m， 2H) ， 2. 83 (t， 2H) ， 3. 91 (s， 3H)， 6. 91 (d， 1H) ， 7. 33 (dd， 1H) ， 7. 80 (s， 1H) ， 8. 12 (d， 1H). MS (DCI/NH3)m/z 393 (M+H) +
實(shí)施例6 N- 「 (5Z) -4-烯丙基-2-叔丁基異噻唑_5 (2H)-亞基]_5_氯_2_甲氧基苯甲酰胺 實(shí)施例6A 2-甲基-N-(戊-4-亞烯基)丙-2-胺 在0于氮?dú)庀孪蛟诤蠱gS04(2. lg)的CH2Cl2(10mL)內(nèi)的叔丁基胺(5. 28mL， 50mmo1)中緩慢地加入4-戊醛(4. 94mL， 50mmo1)。加入完成后，將該反應(yīng)在0°C攪拌15 分鐘，溫?zé)嶂潦覝夭⑶覕嚢?小時(shí)。將該反應(yīng)經(jīng)由硅藻土過濾，用20mL無水CH2C12洗滌， 并且將溶劑在室溫蒸發(fā)，獲得了澄清淺黃色液體。^ NMR(300MHz， CDC13) S 1. 17(s，9H)， 2. 2-2. 4 (m， 4H) ， 4. 95-5. 1 (m， 2H) ， 5. 83 (m， 1H) ， 7. 61 (t， 1H)
實(shí)施例6B
N-「(5Z)-4-烯丙某-2_叔丁某異噻唑_5 (2H)-亞某]_5_氯,_2_甲氧,某苯甲酰胺
本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例1D中描述的方法，用實(shí)施例6A的產(chǎn)物替代實(shí)施例1A
的產(chǎn)物制備的。使用Analogix⑧IT28(T經(jīng)由SF40-ll5g柱，通過色譜法純化產(chǎn)物，用乙酸 乙酯己烷(經(jīng)由20分鐘o : 100-50 : so，然后在50 : 50保持io分鐘)進(jìn)行梯度洗 脫，獲得了i. lg含有少量雜質(zhì)的產(chǎn)物。通過硅膠色譜再次純化產(chǎn)物，用乙醚ch2ci2 :己烷
(7:2: 3)洗脫。將所得產(chǎn)物從乙醚/己烷中結(jié)晶，獲得了本標(biāo)題化合物ZH NMR(300MHz， CDC13) S 1. 65 (s， 9H) ， 3. 62 (d， 2H) ， 3. 92 (s， 3H) ， 5. 16 (m， 2H) ， 6. 0—6. 15 (m， 1H) 6. 92 (d， 1H)，
7. 34 (dd， 1H) ， 7. 94 (s， 1H) ， 8. 15 (d， 1H). MS (DCI/NH3) m/z 365 (M+H) +
實(shí)施例7 N-「 (5Z) -2-叔丁某-4_「 (3-甲某-4, 5_ 二氡異噁唑_5_某)甲某]異噻 唑-5(2H)-亞某]-5-氯,-2-甲氧,某苯甲酰胺 在氮?dú)庀孪蛞胰╇?95iiL，2.43mmo1)在CHCl3(10mL)內(nèi)的溶液中加入N-氯琥 珀酰亞胺(323mg，2.43mmo1)和吡啶(10iiL)。在室溫保持2小時(shí)后，加入實(shí)施例6B的 產(chǎn)物(150mg)，然后加入三乙胺(340iiL，2.4mmol)，并且將反應(yīng)在室溫繼續(xù)攪拌21小時(shí)。 將該反應(yīng)混合物用水洗滌并分配。將水層再次用CH2C12萃取，并且將合并的有機(jī)萃取液 干燥(MgS04)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。使用Analogix⑧IT28(T經(jīng)由SF15-12g柱，通過色
譜法純化粗產(chǎn)物，用乙酸乙酯己烷(經(jīng)由25分鐘o : ioo-ioo : o)進(jìn)行梯度洗脫，獲
得了 128mg本標(biāo)題化合物。NMR(300MHz， CDC13) S 1. 66 (s，9H) ， 1. 89 (s， 3H) ， 2. 85 (m， 1H) ， 3. 0-3. 23 (m， 3H) ， 3. 92 (s， 3H) ， 4. 95 (m， 1H) ， 6. 93 (d， 1H) ， 7. 35 (dd， 1H) ， 8. 09 (d， 1H)，
8. 20(s，lH).MS(DCI/NH3)m/z 422(M+H)+.
實(shí)施例8 N- 「 (5Z) -2-叔丁基-4-(環(huán)丙基甲基)異噻唑-5 (2H)-亞基]_5_氯_2_甲氧基苯 甲酰胺 在氮?dú)庀掠?l(TC (EtOH/冰)向二甲氧基乙烷(85 ii L， 0. 82mmo1)在無水 CH2Cl2(3mL)內(nèi)的溶液中滴加1.0M Et2Zn/庚烷溶液(0. 82mL)。加入完成后，滴加二碘 甲烷(0. 13mL，1.6mmol)，并且將該反應(yīng)在-10。C攪拌IO分鐘。然后將該反應(yīng)用實(shí)施例 6B的產(chǎn)物(145mg)在CH2Cl2(lmL)中處理，溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜( 16小時(shí))。將該 反應(yīng)在飽和NH4C1中處理，用EtOAc/Et20/CH2Cl2混合物萃取，然后用Et20再次洗滌。將 有機(jī)層干燥(MgSO》，經(jīng)由硅藻土過濾并濃縮。使用Analogix IT280 通過色譜法純化 粗產(chǎn)物，使用EtOAc :己烷(0 : 100-50 : 50)進(jìn)行梯度洗脫，獲得了 45mg本標(biāo)題化合 物。'H NMR(300MHz， CDC13) S 0. 28(m，2H) ，0. 57 (m， 2H) ， 1. 25 (m， 1H) ， 1. 67(3，9H) ，2. 75(d， 2H) ，3. 91 (s，3H) ，6. 91 (d， 1H) ， 7. 33(dd， 1H) ，8. 09(s， 1H) ，8. 10(d， 1H) MS (DCI/NH3) m/ z379(M+H) +.
實(shí)施例9 N-「 (3Z) -1-叔丁基-5-丙基-4， 5， 6， 7-四氫-2， 1-苯并異噻唑_3 (1H)-亞 某>5-氯-2-甲氧某苯甲酰胺 在0。C向叔丁基胺(366mg，5mmo1)在無水己烷(20mL)內(nèi)的溶液中加入氯化鈦 (IV) (133mg，0. 5,1) 。 5分鐘后，移去冰浴，一次性加入4-丙基環(huán)己酮(140mg， 1,1)。將 所得混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后過濾固體沉淀，并且用無水乙醚洗滌。將濾液和洗滌液合并，并減壓濃縮。將殘余物溶解在THF(20mL)中，用5_氯-2_甲氧基苯甲?；惲蚯杷?酯(190mg，0. 83,1)在室溫處理1小時(shí)。加入碘(211mg，0. 83mmol)，然后加入MeOH(10mL) 和吡啶(lmL)。將該混合物在室溫再攪拌2小時(shí)，然后加入飽和碳酸氫鈉溶液和乙醚。將 該混合物攪拌30分鐘，分離出乙醚層，并且將水溶液用乙醚萃取。將乙醚萃取液合并，用 鹽水洗滌，用無水MgS(^干燥并減壓濃縮。將殘余物用甲苯和乙腈蒸發(fā)兩次，然后通過色譜 法純化(己烷-EtOAc 1 : l)，獲得了 70mg本標(biāo)題化合物。NMR (300MHz， DMS0_d6) S ppm
0. 85-1. 02 (m， 3H) ， 1. 29—1. 53 (m， 6H) ， 1. 68 (s， 9H) ， 1. 90—2. 07 (m， 1H) ， 2. 19 (dd， J = 15. 9， 10.2Hz，lH)，2.78-3.01(m，2H)，3.09-3.26(m，lH)，3.72-3.84(m，3H)，7. ll(d， J = 8. 8Hz， 1H)，7.45(dd， J = 8. 8，3. lHz， 1H) ，7. 68(d， J = 3.1Hz，lH) ;MS (DCI/NH3)m/z 421(M+H)+. 元素分析:C22H29C1N202S 0. 1H20的計(jì)算值C，62. 50 ;H，6. 96 ;N，6. 63.實(shí)測值C，62. 21 ;H， 6. 99 ;N，6. 49. 實(shí)施例10 N-「(3Z)-l-叔丁某-1,4,6,7-四氡-3H-螺「2,1_苯并異噻唑_5, 2' -「l,3l 二
氧,雜環(huán)戊烷]-3-亞某ys-氯,-2-甲氧,某苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是按照實(shí)施例9中描述的方法，通過用1，4-二氧雜螺[4.5]癸 烷-8-酮替代4-丙基環(huán)己酮而制得的。^ NMR(300MHz，DMS0-d6) S卯m 1. 61-1. 79 (m， 9H)，
1. 94-2. 08 (m， 2H) ， 2. 80-2. 96 (m， 2H) ， 3. 13 (t， J = 6. 3Hz， 2H) ， 3. 78 (s， 3H) ， 3. 90-4. 06 (m， 4H) ，7. 12(d， J = 9. lHz， 1H) ，7. 46(dd， J = 8. 7， 2. 8Hz， 1H) ， 7. 68—7. 77 (m， 1H) ;MS(DCI/NH3) m/z 437(M+H)+. 實(shí)施例11 N-「(5Z)-2-叔丁基-4-(2-甲氧基乙基)異噻唑_5 (2H)-亞基1 _5_氯_2_甲氧基 苯甲酰胺 實(shí)施例11A 4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丁醛 在-78°C向CH2Cl2(150mL)中滴加草酰氯(6. 83g，53. 8,1)和無水DMS0(8. 41g， 108mmol)。 5分鐘后，滴加在CH2C12 (5mL)中的4_(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丁 _1_醇 (10g，48. 9,1)。將該混合物在-78。C再攪拌30分鐘，加入Et3N(24. 8g， 245,1)。然后 將混合物經(jīng)由30分鐘溫?zé)嶂潦覝?。攪?小時(shí)后，加入lOOmL水。分離各相，并且將水相 用lOOmL乙醚萃取3吃。將合并的有機(jī)相依次用50mL 1% HC1水溶液、50mL水、50mL 5% NaHC03水溶液和50mL飽NaCl洗滌。將有機(jī)層用MgS04干燥，并且減壓除去溶劑，獲得了本 標(biāo)題化合物。
實(shí)施例11B N-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)亞丁基)_2-甲基丙-2-胺 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例1A中描述的方法，用實(shí)施例11A的產(chǎn)物替代己醛而制得的。 實(shí)施例11C N-「(5Z)-2-叔丁基-4-(2-(「叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)異噻 唑-5(2H)_亞基V5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例ID中描述的方法，用實(shí)施例11B的產(chǎn)物替代實(shí)施例1A
45的產(chǎn)物而制得的。MS(DCI/NH4+)m/z 483(M+H)+.
實(shí)施例11D N- 「 (5Z) -2-叔丁某_4_ (2_羥某乙某)異噻唑_5 (2H)-亞某]_5_氯_2_甲氧某苯 申麵 將11C的產(chǎn)物(6. 0g， 12. 4mmo1)在THF(10mL)中用氟化四丁基銨(1M在THF中的 溶液)(14. 9mL， 14. 9mmo1)處理。將該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將該反應(yīng)用水稀釋，并且將
水相用EtOAc萃取(2 x)。合并有機(jī)相，干燥(Mgso4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。使用Analogix⑧
Intelliflash28()TM通過柱色譜純化殘余物(Si02， 0_50 %己烷在乙酸乙酯中的混合物)， 獲得了 2.5g(55% )本標(biāo)題化合物。'H NMR(500MHz， CDC13) S卯m 1. 68 (s， 9H) 3. 04 (t， J =5. 19Hz，2H)3. 93(s，3H)3. 95(t， J = 4. 88Hz，2H)6. 92 (d， J = 8. 85Hz， 1H) 7. 35(dd， J = 8. 85， 2. 75Hz， 1H) 7. 97 (s， 1H)8. 00 (d， J = 2. 75Hz， 1H) ;MS (DCI/NH4+)m/z 369(M+H)+.
實(shí)施例11E N-「(5Z)-2-叔丁某-4-(2-甲氧某乙某)異噻唑_5 (2H)-亞某V5_氯_2_甲氧某
辨麵 在室溫將11D的產(chǎn)物(70mg，0. 19mmol)在THF(5mL)中用NaH(60 % ) (12mg， 0.29mmol)處理。將該混合物攪拌10分鐘，然后向該混合物中加入碘甲烷(32. 3mg， 0. 23mmol)。將該反應(yīng)再攪拌30分鐘，用水處理，并且用EtOAc萃取(2X)。合并有機(jī)相， 干燥(MgS04)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。使用Analogix⑧Intelliflash28(r通過柱色譜純化 殘余物(S叫，0-50^己烷在乙酸乙酯中的混合物)，獲得了 59mg(81% )本標(biāo)題化合物。 工H NMR(500MHz， CDC13) S卯m 1. 66(s，9H)3. 10(t， J = 6. 10Hz，2H)3. 39(s，3H)3. 72(t， J = 6. 10Hz，2H)3. 92(s，3H)6. 92(d， J = 8. 85Hz， 1H) 7. 34 (dd， J = 8. 85， 2. 75Hz， 1H) 8. 09 (s， 1H)8. 12(d， J = 2. 75Hz， 1H) ;MS (DCI/NH4+)m/z 383(M+H)+.
實(shí)施例12 N-「 (5Z) -2-叔丁基-4- (2-嗎啉_4_基乙基)異噻唑_5 (2H)-亞基]_5_氯_2_甲
氧,某苯甲ffi胺 將11D的產(chǎn)物(lOOmg，O. 27,1)在含有三乙胺(82mg，0. 81,1)的CH2C12 (10mL) 中用甲烷磺酰氯(47mg，0.41mmo1)于0。C處理。將該混合物在0 °C攪拌15分鐘，并且 除去溶劑。將殘余物溶解在THF(10mL)中，用嗎啉(118mg， 1. 36mmo1)和碳酸鉀(75mg， 0. 54mmo1)處理，并且回流12小時(shí)。在Waters Symmetry C8柱上通過反相制備HPLC純 化(25mmX100mm，7iim粒徑)使用10% -100 %乙腈0. 1%三氟乙酸水溶液經(jīng)由8分鐘 (10分鐘運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)間)以40mL/分鐘的流速進(jìn)行梯度洗脫，獲得了 62mg(52% )本標(biāo)題化合 物。NMR(500MHz， CDC13) S ppml. 66 (s， 9H) 2. 61-2. 66 (m， 4H) 2. 75-2. 80 (m， 2H) 3. 04 (t， J =7. 93， 7. 32Hz，2H)3. 77(t， J = 4. 58Hz，4H)3. 92(s，3H)6. 92(d， J = 8. 85Hz， 1H) 7. 35(dd， J = 8. 85，2. 75Hz， 1H)8. 13(s， 1H)8. 15(d， J = 2. 75Hz， 1H) ;MS(DCI線+)m/z 438(M+H)+.
實(shí)施例13 N-「(5Z)-2-叔丁基-4-「2-(5，5-二甲基-l，3-二氧雜環(huán)己烷-2-基)乙基]異噻 唑-5(2H)_亞基V5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
實(shí)施例13A N-(4-(5，5-二甲基-l，3-二氧雜環(huán)己烷-2-基)亞丁基)_2_甲基丙_2_胺
本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例1A中描述的方法，用4- (5， 5- 二甲基_1 ， 3_ 二氧雜環(huán) 己烷-2-基)丁醛替代己醛而制得的。
實(shí)施例13B N-「(5Z)-2-叔丁某-4-「2-(5,5-二甲某-l,3-二氧雜環(huán)己烷-2-某)乙某]異噻 唑-5 (2H)-亞某]-5-氯-2-甲氣某苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例ID中描述的方法，用實(shí)施例13A的產(chǎn)物替代實(shí)施 例1A的產(chǎn)物而制得的。NMR(500MHz， CDC13) S ppmO. 73 (s， 3H) 1. 21 (s， 3H) 1. 64 (s， 9H)2. 07-2. 13(m，2H)2. 95(t， J = 7. 93Hz， 2H) 3. 53 (dd， J = 99. 47， 11. 29Hz， 4H) 3. 92 (s， 3H)4.50(t，J = 5. 19Hz， 1H)6. 91 (d， J = 8. 85Hz， 1H) 7. 33 (dd， J = 8.85，2.75Hz， 1H)7. 98(s， 1H)8. 13(d， J = 2. 75Hz， 1H) ;MS (DCI/NH4+)m/z 467(M+H)+.
實(shí)施例14 N- 「 (5Z) -4- (2_疊氮某乙某)_2_叔丁某異噻唑-5 (2H)-亞某]_5_氯_2_甲氧某 辨麵 在0 °C將11D的產(chǎn)物(209mg，0. 57mmol)在含有三乙胺(172mg， 1. 7mmo1)的 CH2Cl2(20mL)中用甲烷磺酰氯(97mg， 0. 85mmol)處理。將該混合物在(TC攪拌20分鐘，除 去溶劑，將殘余物溶解在DMF(10mL)中，并且用疊氮化鈉(184mg，2. 83mmol)處理。將該混合 物在8(TC加熱2小時(shí)，用水稀釋并且用EtOAc萃取(2X)。合并有機(jī)相，干燥(MgS04)，過濾 并將溶劑蒸發(fā)。使用Analogix⑧Intel 1 if lash28(r通過柱色譜純化殘余物(Si02，0_50% 己烷在乙酸乙酯中的混合物)，獲得了 120mg(54%)本標(biāo)題化合物。^ NMR(500MHz，CDC13) S卯m 1. 67(s，9H)3. 10(t， J = 6. 71Hz，2H)3. 71(t， J = 6. 41Hz，2H)3. 93(s，3H)6. 93(d， J = 8. 85Hz， 1H)7. 36(dd， J = 8. 85， 2. 75Hz， 1H) 8. 05 (s， 1H) 8. 11 (d， J = 2.75Hz，lH) ;MS(DCI/ NH4+)m/z 394(M+H)+.
實(shí)施例15 N-「(5Z)-2-叔丁基-4-「(3E)-3-(甲氧基亞氨基)丙基]異噻唑-5(2H)-亞 某>5-氯-2-甲氧某苯甲酰胺
實(shí)施例15A (Z) -N- (2-叔丁基-4- (3_氧代丙基)異噻唑_5 (2H)-亞基)_5_氯_2_甲氧基苯 甲酰胺 將實(shí)施例13B的產(chǎn)物(620mg， 1. 33,1)在THF(2mL)中用2NHC1 (lOmL， 20mmol) 處理。將該混合物在6(TC加熱12小時(shí)，冷卻至室溫，并且用異丙醇/CH^12(1 : 3) (2X)萃 取。合并有機(jī)相，干燥(MgSO》，過濾并將溶劑蒸發(fā)。使用AnaloglX⑧Intelliflash28(T 通過柱色譜純化殘余物(Si02，0-50X己烷在乙酸乙酯中的混合物)，獲得了 304mg(60% ) 本標(biāo)題化合物。力NMR(500MHz，CDC13) S卯m 1. 66 (s， 9H) 3. 02 (t， J = 6. 41Hz， 2H) 3. 12 (t， J =6. 71Hz，2H)3. 92(s，3H)6. 92(d， J = 8. 85Hz， 1H) 7. 35(dd， J = 8. 85， 2. 75Hz， 1H)8. 06 (s， 1H)8. 09 (d， J = 2. 75Hz， 1H) ;MS (DCI/NH4+)m/z 381 (M+H)+.
實(shí)施例15B N-「(5Z)-2-叔丁基-4-「(3E)-3-(甲氧基亞氨基)丙基]異噻唑-5(2H)-亞 某>5-氯-2-甲氧某苯甲酰胺將15A的產(chǎn)物(26mg，0. 07mmol)在EtOH(2mL)中用0-甲基羥基胺鹽酸鹽(12mg，0. 14mmol)和乙酸鈉(6mg，0. 07mmol)處理。將該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，除去溶劑，并且使用Analogix⑧Intel 1 if lash28(T通過柱色譜純化(Si02，0_50%己烷在乙酸乙酯中的混合物)，獲得了 5.5mg(19% )本標(biāo)題化合物。'H NMR(500MHz， CDC13) S卯m 1.66(s，9H) 2. 64-2. 71 (m， 2H) 2. 99—3. 06 (m， 2H) 3. 82 (s， 3H) 3. 92 (s， 3H) 6. 93 (s， 1H) 7. 35 (dd， J =8. 85，2. 75Hz， 1H)7. 46(t， J = 5. 80Hz， 1H) 8. 02 (s， 1H) 8. 10(d， J = 2.75Hz，lH) ;MS(DCI/NH4+)m/z 410(M+H)+.
實(shí)施例16 N-「(5Z)_2-叔丁某_4-「2_( 二甲某氨某)乙某]異噻唑_5(2H)_亞某]-5-氯,-2-甲氧,某苯甲酰胺
實(shí)施例16A N- 「 (5Z) -4- (2_氨某乙某)_2_叔丁某異噻唑-5 (2H)-亞某]_5_氯_2_甲氧某苯申麵 將實(shí)施例14的產(chǎn)物(70mg，0. 18mmol)在EtOH(10mL)中于氫氣囊下用Pd/C(10mg)處理3小時(shí)。過濾出Pd/C，并且用EtOH洗滌。將濾液濃縮，獲得了 60mg(91% )本標(biāo)題化合物。^ NMR(500MHz，CDC13) S卯m 1. 68 (s， 9H) 3. 08 (dd， J = 5. 80， 4. 88Hz， 2H) 3. 27 (dd， J=5. 19Hz，2H)3. 92(s，3H)6. 94(d， J = 8. 85Hz， 1H) 7. 37(dd， J = 8. 85， 2. 75Hz， 1H) 7. 97 (d，J = 2. 75Hz， 1H)8. 03 (s， 1H) ;MS (DCI/NH4+)m/z 368(M+H)+.
實(shí)施例16B N-「(5Z)_2-叔丁基_4-「2_( 二甲基氨基)乙基]異噻唑_5(2H)_亞某>5-氯-2-甲氧某苯甲酰胺 將實(shí)施例16A的產(chǎn)物(60mg，0. 16,1)在CH2Cl2(10mL)中用多聚甲醛(60mg)和硼乙酸鈉(44mg，0. 16mmol)處理。將該混合物在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。用水稀釋，將該混合物用CH^l2(lX)萃取。合并有機(jī)相，干燥(MgSO》，過濾并將溶劑蒸發(fā)。在Waters SymmetryC8柱上通過反相制備HPLC純化殘余物(25mmX100mm，7iim粒徑)，使用10%_100%乙腈0. 1%三氟乙酸水溶液經(jīng)由8分鐘(10分鐘運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)間)以40mL/分鐘的流速進(jìn)行梯度洗脫，獲得了 13mg(20% )本標(biāo)題化合物。力NMR(500MHz，CDC13) S卯m 1. 66 (s， 9H) 2. 59 (s，6H) 3. 03-3. 10 (m， 2H) 3. 12—3. 19 (m， 2H) 3. 93 (s， 3H) 6. 93 (d， J = 8. 85Hz， 1H) 7. 36 (dd， J =8. 85，3. 05Hz， 1H)8. 13(d， J = 2. 75Hz， 1H)8. 17(s， 1H) ;MS(DCI/NH4+)m/z 396(M+H)+.
實(shí)施例17 N-「(5Z)-2-叔丁基-4-甲基異噻唑_5(2H)_亞基V5_氯_2_甲氧基苯甲酰胺 實(shí)施例17A 2-甲基-N-亞丙基丙-2-胺 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例1A中描述的方法，用丙醛替代己醛而制得的。
實(shí)施例17B N-「(5Z)-2-叔丁基_4_甲基異噻唑_5 (2H)-亞基]_5_氯_2_甲氧基苯甲酰胺
本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例ID中描述的方法，用實(shí)施例17A的產(chǎn)物替代實(shí)施例1A的產(chǎn)物而制得的。力NMR (500MHz ，CDC13) S卯m2. 39 (s， 3H) 3. 92 (s， 3H) 6. 92 (d， J = 8. 85Hz，1H)7. 33(dd， J = 8. 85， 2. 75Hz， 1H) 7. 97 (s， 1H)8. 13 (d， J = 2. 75Hz， 1H) ;MS (DCI/NH4+)m/z339 (M+H) +.
實(shí)施例18 N- 「 (5Z) -2-叔丁某_4_ (3_羥某丁某)異噻唑_5 (2H)-亞某]_5_氯_2_甲氧某苯申麵 在-40。C將實(shí)施例15A的產(chǎn)物(125mg，0. 33mmol)在THF(20mL)中用溴化甲基鎂(3N) (220 iU，O. 66mmol)處理。讓該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?15。C保持2小時(shí)，用NH4C1處理。將該混合物用CH^1J2X)萃取。合并有機(jī)相，干燥(MgSO》，過濾并將溶劑蒸發(fā)。在Waters Symmetry C8柱上通過反相制備HPLC純化殘余物(25mmX lOOmm， 7 y m粒徑)，使用10%-100%乙腈0. 1%三氟乙酸水溶液經(jīng)由8分鐘(IO分鐘運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)間)以40mL/分鐘的流速進(jìn)行梯度洗脫，獲得了 29mg(22% )本標(biāo)題化合物。^ NMR(500MHz， CDC13)S卯m 1. 14(d， J = 6.41Hz，3H)1.52-1.61(m，lH)1.67(s，9H)1.70-1.81(m，lH)2.72(dt， J=14. 34， 4. 27Hz， 1H) 3. 22-3. 31 (m， 1H) 3. 53-3. 62 (m， 1H) 3. 94 (s， 3H) 6. 92 (d， J = 8. 85Hz，1H)7. 34(dd， J = 8. 85， 2. 75Hz， 1H) 7. 99 (s， 1H)8. 03 (d， J = 2. 75Hz， 1H) ;MS (DCI/NH4+)m/z397 (M+H) +.
實(shí)施例19 N- 「 (5Z) -2-叔丁某_4_ (2_氰某乙某)異噻唑_5 (2H)-亞某]_5_氯_2_甲氧某苯申麵 將實(shí)施例15A的產(chǎn)物(50mg，0. 13,1)在證(lmL)中用羥基胺鹽酸鹽(18mg，o.26mmol)處理。在微波反應(yīng)器(300w， cemExplorer )內(nèi)將該混合物在IO(tc加熱15分鐘。將粗反應(yīng)混合物在WatersSymmetry C8柱上通過反相制備HPLC純化(25mmX100mm，7iim粒徑)，使用10%-100%乙腈0. 1%三氟乙酸水溶液經(jīng)由8分鐘(IO分鐘運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)間)以40mL/分鐘的流速進(jìn)行梯度洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物。力NMR(500MHz， CDC13)S卯m 1. 68(s，9H)2. 93(t， J = 6. 71Hz，2H)3. 14(t， J = 7. 02Hz，2H)3. 93(s，3H)6. 94(d， J =8. 85Hz， 1H)7. 37(dd， J = 8. 85， 3. 05Hz， 1H) 8. 07 (d， J = 2.75Hz，lH)8. ll(s，lH) ;MS(DCI/NH4+)m/z378(M+H) +.
實(shí)施例20 N- 「 (5Z) -2-叔丁基_4_ (2， 3_ 二羥基丙基)異噻唑_5 (2H)-亞基]_5_氯_2_甲氧
某苯甲酰胺 將實(shí)施例6B的產(chǎn)物(160mg，0. 44,1)在丙酮(3mL)和水(0. 5mL)中用4-甲基嗎啉N-氧化物(154mg， 1. 32mmo1)和四氧化鋨(6mg，0. 02mmo1)處理。將該混合物在室溫?cái)嚢?2小時(shí)，用飽和Na2S203水溶液處理，并且用異丙醇/CH2C12 (1 : 3)萃取兩次。合并有機(jī)相，干燥(MgSO》，過濾并將溶劑蒸發(fā)。在Waters Symmetry C8柱上通過反相制備HPLC純化殘余物(25mmX100mm，7iim粒徑)，使用10%_100%乙腈0. 1%三氟乙酸水溶液經(jīng)由8分鐘(10分鐘運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)間)以40mL/分鐘的流速進(jìn)行梯度洗脫，獲得了 67mg(38% )本標(biāo)題化合物。'H NMR(400MHz， CDC13) S ppm 1. 68 (s， 9H) 3. 02-3. 07 (m， 2H) 3. 53 (dd， J =4. 60， 0. 92Hz， 2H) 3. 90-3. 93 (m， 2H) 3. 93 (s， 3H) 6. 93 (d， J = 8. 90Hz， 1H) 7. 37 (dd， J = 8. 90，2. 76Hz， 1H)7. 99(d， J = 2. 76Hz， 1H)8. OO(s， 1H) ;MS (DCI/NH4+)m/z 399(M+H)+.
實(shí)施例21 N-「(5Z)-2-叔丁基-4-「(e)-(甲氧基亞氨基)甲基]異噻唑-5(2H)_亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
實(shí)施例21A N-「(5Z)-2-叔丁某-4-甲酰某異噻唑_5 (2H)-亞某V5_氯_2_甲氧某苯甲酰胺[O491] 將實(shí)施例6B的產(chǎn)物(200mg，0. 55mmol)在丙酮(6mL)和水(3mL)中用四氧化鋨(5mg，0.02mmo1)處理。將該混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，然后向該混合物中分批加入高碘酸鈉(258mg， 1. 2mmo1)。將該反應(yīng)在室溫?cái)嚢?2小時(shí)，用飽和Na2S203水溶液處理，并且用異丙醇/CH^lJl : 3)萃取兩次.合并有機(jī)相，干燥(MgSO》，過濾并將溶劑蒸發(fā)。使用Analogix⑧Intelliflash28()TM通過柱色譜純化殘余物(Si02，0_50%己烷在乙酸乙酯中的混合物)，獲得了 78mg(40% )本標(biāo)題化合物。力NMR(500MHz， CDC13) S ppm 1.69(s，9H)3. 96(s，3H)6. 97(d， J = 8. 85Hz， 1H) 7. 43 (dd， J = 8. 85， 2. 75Hz， 1H) 8. 30 (d， J =2. 75Hz， 1H)8. 67(s， 1H) 10. 46(s， 1H) ;MS (DCI/NH4+)m/z 353(M+H)+.
實(shí)施例2IB N-「(5Z)_2-叔丁某_4_「(E)-(甲氧某亞氨某)甲某]異噻唑_5(2H)_亞某]-5-氯,-2-甲氧,某苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例15B中描述的方法，用實(shí)施例21A的產(chǎn)物替代實(shí)施例15A的產(chǎn)物而制得的。NMR(500MHz， CDC13) S ppml. 70 (s， 9H) 3. 94 (s， 3H) 3. 95 (s，3H)6.94(d，J = 8. 85Hz， 1H)7. 38(dd， J = 8. 85， 2. 75Hz， 1H) 8. 23 (d， J = 2. 75Hz，1H)8. 57(s， 1H)8. 62(s， 1H) ;MS (DCI/NH4+)m/z 382(M+H)+.
實(shí)施例22 N- 「 (5Z) -2-叔丁某_4_ (1 ， 3_ 二氣雜環(huán)戊烷_2_某甲某)異噻唑_5 (2H) _亞某>5-氯-2-甲氧某苯甲酰胺
實(shí)施例22A 3-(l，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)丙醛 向2-(2-溴乙基)-l，3-二氧雜環(huán)戊烷(10g，55. 2mmo1)在THF(50mL)內(nèi)的溶液中加入鎂(1. 6g，66. 3mmo1)和作為引發(fā)劑的微量12。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。冷卻至-78。C后，將該混合物用無水DMF(l. 39g，66. 3mmo1)處理，并且在-78。C保持2小時(shí)。用水稀釋后，將該反應(yīng)混合物用CH2C12(2X)萃取，然后蒸餾(45-55t^8mmHg)，獲得了2g(28% )本標(biāo)題化合物。MS(DCI/NH4+)m/z 131(M+H)+.
實(shí)施例22B N-(3-(l，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)亞丙基)_2-甲基丙_2_胺 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例1A中描述的方法，用實(shí)施例22A的產(chǎn)物替代己醛而制得的。 實(shí)施例22C N- 「 (5Z) -2-叔丁基-4- (1 ， 3- 二氧雜環(huán)戊烷-2-基甲基)異噻唑_5 (2H)-亞某>5-氯-2-甲氧某苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例1D中描述的方法，用實(shí)施例22B的產(chǎn)物替代實(shí)施例1A的產(chǎn)物而制得的。NMR(400MHz， CDC13) S ppml. 66(s，9H)3. 23(d， J = 4. 60Hz，2H) 3. 87-4. 05 (m， 4H) 3. 92 (s， 3H) 5. 21 (t， J = 4. 91Hz， 1H) 6. 91 (d， J = 8. 90Hz， 1H) 7. 34 (dd，J = 8. 90，2. 76Hz， 1H)8. 15(d， J = 3. 07Hz， 1H)8. 16(s， 1H) ;MS(DCI/NH4+)m/z 411(M+H)+.
實(shí)施例23
N- 「 (5Z) -2-叔丁某-4- (1-羥某-2-甲某丙某)異噻唑_5 (2H)-亞某]_5_氯_2_甲
氧某辨麵 將實(shí)施例21A的產(chǎn)物(50mg，0. 14mmol)在THF(5mL)中冷卻至-4(TC。向該溶液中滴加溴化異丙基鎂(3M) (94 ii L， 0. 28mmol)。將該反應(yīng)在-4(TC保持30分鐘，用飽和NH4C1水溶液處理，并且將該混合物用EtOAc萃取(2X)。合并有機(jī)相，干燥(MgS0》，過濾并將溶劑蒸發(fā)。在Waters Symmetry C8柱上通過反相制備HPLC純化殘余物(25mmX 100mm， 7 y m粒徑)，使用10% -100%乙腈0. 1%三氟乙酸水溶液經(jīng)由8分鐘(10分鐘運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)間)以40mL/分鐘的流速進(jìn)行梯度洗脫，獲得了 7.8mg(14% )本標(biāo)題化合物。^ NMR(400MHz，CDC13) S卯m 0. 99 (d， J = 6. 75Hz， 6H) 1. 67 (s， 9H) 2. 11-2. 26 (m， 1H) 3. 96 (s， 3H) 4. 59 (d， J =6. 44Hz， 1H)6. 93(d， J = 8. 90Hz， 1H) 7. 39(dd， J = 8. 90， 2. 76Hz， 1H) 7. 94(s， 1H)8. 10(d， J=2.76Hz，lH) ;MS(DCI/NH4+)m/z 397(M+H)+.
實(shí)施例24 N- 「 (5Z) -2-叔丁某-4-(氰某甲某)異噻唑-5 (2H)-亞某V5-氯-2-甲氧某苯甲鍾 實(shí)施例24A
4-氣代丁腈將4，4-二乙氧基丁腈(10g，63. 6,1)在水(100mL)中用4_甲基苯磺酸(200mg，
1. 2mmo1)處理，并且回流2小時(shí)。將pH調(diào)節(jié)至7，并且將該混合物用CH2C12 (6X)萃取。合
并有機(jī)相，干燥(MgS04)，過濾并將溶劑蒸發(fā)，獲得了粗產(chǎn)物。 實(shí)施例24B 4-(叔丁某亞M某)丁腈 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例1A中描述的方法，用實(shí)施例24A的產(chǎn)物替代己醛而制得的。 實(shí)施例24C N- 「 (5Z) -2-叔丁基-4-(氰基甲基)異噻唑_5 (2H)-亞基]_5_氯_2_甲氧基苯甲鍾 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例1D中描述的方法，用實(shí)施例24B的產(chǎn)物替代實(shí)施例1A的產(chǎn)物而制得的。力NMR(500MHz， CDC13) S ppml. 69 (s， 9H) 3. 93 (s， 3H) 3. 97 (s， 2H) 6. 94 (d，J = 8. 85Hz， 1H)7. 38(dd， J = 8. 85， 2. 75Hz， 1H) 8. 16 (d， J = 2. 75Hz， 1H) 8. 21 (s， 1H);MS(DCI/NH4+)m/z 364(M+H)+.
實(shí)施例25 N- 「 (5Z) -4- 「 (1Z) - 丁 -1-烯基]-2-叔丁基異噻唑_5 (2H)-亞基]_5_氯_2_甲氧
某苯甲酰胺 實(shí)施例25A N- ((Z)-己-3-亞烯基)-2-甲基丙_2_胺 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例1A中描述的方法，用(Z)-己_3-烯醛替代己醛而制得的。 實(shí)施例25B N- 「 (5Z) -4- 「 (1Z) - 丁 _1_烯基]_2_叔丁基異噻唑_5 (2H)-亞基]_5_氯_2_甲氧
51錢申麵 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例ID中描述的方法，用實(shí)施例25A的產(chǎn)物替代實(shí)施例1A的產(chǎn)物而制得的。NMR(400MHz, CDC13) S ppml. 12 (t， J = 7. 67Hz， 3H) 1. 69 (s，9H)2. 24-2. 35(m，2H)3. 92(s，3H)5. 70(dt， J = 11. 66， 7. 06Hz， 1H) 6. 71 (dt， J = 11.66，1. 53Hz， 1H)6. 91 (d， J = 8. 90Hz， 1H) 7. 34(dd， J = 8. 90， 2. 76Hz， 1H)8. 16 (s， 1H)8. 18 (d， J=3.07Hz，lH) ;MS(DCI/NH4+)m/z 379(M+H)+.
實(shí)施例26 N- 「 (5Z) -4- 丁某_2_叔丁某異噻唑-5 (2H)-亞某]_5_德,某_2_甲氣某苯甲酰胺 實(shí)施例26A 5-德,某-2-甲氣某苯甲酸甲酯
將3-溴-4-甲氧基節(jié)腈(10g，47mmo1)在MeOH(100mL)中用三乙胺(9. lg， 12. 5mL，90,1)和PdCl2(c^pf)CH2Cl2(l. 0g)處理。將該混合物在IO(TC于60psi的CO下加熱4小時(shí)，然后過濾，并且將濾液濃縮。使用Analogix Intelliflash28(T通過柱色譜純化殘余物(3102，0-50%己烷在乙酸乙酯中的混合物)，獲得了 8. 2g(93% )本標(biāo)題化合物。工HNMR (500MHz ， CDC13) S卯m 3. 92(s，3H)3. 98(s，3H)7. 06(d， J = 8. 54Hz， 1H) 7. 76(dd， J =8. 54， 2. 14Hz， 1H)8. 10(d， J = 2. 14Hz， 1H)
實(shí)施例26B
5-氰某-2_甲氧某苯甲酸將實(shí)施例26A的產(chǎn)物(6. lg， 31. 9mmo1)和氫氧化鋰一水合物(5. 36g， 128mmo1)在
THF(100mL)和H20(50mL)中的混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。用3N HC1將反應(yīng)pH調(diào)節(jié)至3，
并且將該混合物用異丙醇/(^(:12(1 : 3)萃取兩次。合并有機(jī)相，干燥(MgS0》，過濾并濃
縮，獲得了 5.6g(99% )本標(biāo)題化合物。NMR(500MHz， CDC13) S卯m 4. 15(s，3H)7. 17(d，
J = 8. 85Hz， 1H)7. 86(dd， J = 8. 85， 2. 44Hz， 1H)8. 47(d， J = 2. 14Hz， 1H) 實(shí)施例26C 5-氰基-2_甲氧基苯甲酰氯 本標(biāo)題化合物本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例1B中描述的方法，用實(shí)施例26B的產(chǎn)物替代5-氯-2_甲氧基苯甲酸而制得的。
實(shí)施例26D 5-氰某-2-甲氧,某苯甲ffi某異硫氰酸酯 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例1C中描述的方法，用實(shí)施例26C的產(chǎn)物替代實(shí)施例1B
的產(chǎn)物而制備的。 實(shí)施例26E N- 「 (5Z) -4- 丁基_2_叔丁基異噻唑_5 (2H)-亞基]_5_氰基_2_甲氧基苯甲酰胺
本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例1D中描述的方法，用實(shí)施例26D的產(chǎn)物替代實(shí)施例1C的產(chǎn)物而制備的。NMR(400MHz， CDC13) Sppm0.99(t， J = 7. 36Hz， 3H) 1. 39-1. 49 (m，2H) 1. 66(s，9H) 1. 68-1. 76 (m， 2H) 2. 83(dd， J = 7. 67Hz，2H)3. 99(s，3H)7. 04(d， J = 8. 90Hz，1H)7. 68(dd， J = 8. 59， 2. 15Hz， 1H) 7. 97(s， 1H)8. 46(d， J = 2. 15Hz， 1H) ;MS (DCI/NH4+)m/z372 (M+H) +.
實(shí)施例27
N- 「 (5Z) -2-叔丁某_4_ (2_乙某環(huán)丙某)異噻唑_5 (2H)-亞某]_5_氯_2_甲氧某
辨麵 在-10 °C向CH2C12 (lOmL)和1， 2_ 二甲氧基乙烷(95mg， 1. 06,1)的溶液中加入二乙基鋅(130mg，1.06mmo1)。向該溶液中滴加二碘甲烷(565mg， 2. lmmol)。加入完成后，將所得澄清溶液在-l(TC攪拌10分鐘。向該反應(yīng)混合物中加入實(shí)施例25B的溶液(200mg，0. 53mmol)，將其溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。將該反應(yīng)依次用NH4C1和丙酮處理，并且用EtOAc萃取(2X)。合并有機(jī)相，干燥(MgSO》，過濾并將溶劑蒸發(fā)。使用Analogix Intel 1 if lash280 通過柱色譜純化殘余物(Si02，0_50%己烷在乙酸乙酯中的混合物)，獲得了 159mg(77% )本標(biāo)題化合物。力NMR(400MHz， CDC13) S卯m 0.59(q， J=5. 52Hz， IH)O. 92(t， J = 7. 36， 6. 44Hz， 3H) 0. 94—1. 14 (m， 2H) 1. 16—1. 29 (m， 2H) 1. 65 (s，9H)2. 11-2. 33(m， 1H)3. 91 (s，3H)6. 91 (d， J = 8. 90Hz， 1H) 7. 33 (dd， J = 8. 90，2. 76Hz，1H)7.81(s，lH)8.08(d， J = 2.76Hz，lH) ;MS(DCI線+)m/z 393(M+H)+.
實(shí)施例28 N-「(5Z)-2-叔丁某-4-(甲氧某甲某)異噻唑_5 (2H)-亞某V5_氯_2_甲氧某苯申麵 實(shí)施例28A N- 「 (5Z) -2-叔丁某-4-(羥某甲某)異噻唑_5 (2H)-亞某V5_氯-2-甲氧某苯甲鍾 將實(shí)施例21A的產(chǎn)物(50mg， 0. 14,1)在THF (10mL)中用硼氫化鈉(21mg，0. 57mmol)于-4(TC處理1小時(shí)，用飽和NH4C1處理，用EtOAc萃取(2 X)，用MgS04干燥，過濾并濃縮，獲得了 50mg本標(biāo)題化合物。力NMR (500MHz ， CDC13) S卯m 1. 67 (s， 9H) 3. 93 (s，3H) 4. 88 (s， 2H) 6. 94 (d， J = 8. 85Hz， 1H) 7. 37 (dd， J = 8. 85， 3. 05Hz， 1H) 8. 05 (s， 1H) 8. 08 (d，J = 2. 75Hz， 1H) ;MS(DCI/NH4+)m/z 355(M+H)+.
實(shí)施例28B N-「(5Z)-2-叔丁基-4-(甲氧基甲基)異噻唑_5 (2H)-亞基V5_氯_2_甲氧基苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例11E中描述的方法，用實(shí)施例28A的產(chǎn)物替代實(shí)施例11D的產(chǎn)物而制備的。'H NMR (500MHz ， CDC13) S卯m 1. 67 (s， 3H) 3. 51 (s， 3H) 3. 93 (s，3H)4. 73(s，2H)6. 92(d， J = 8. 85Hz， 1H) 7. 35 (dd， J = 8. 85， 2. 75Hz， 1H) 8. 15 (d， J =2.75Hz，lH)8. 18(s，lH) ;MS(DCI線+)m/z 369(M+H)+.
實(shí)施例29 N-「(5Z)-2-叔丁基-4-(乙氧基甲基)異噻唑_5 (2H)-亞基V5_氯_2_甲氧基苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例11E中描述的方法，用實(shí)施例28A的產(chǎn)物實(shí)施例11D的產(chǎn)物，并且用碘乙烷替代碘甲烷而制備的。^ NMR(500MHz， CDC13) S卯m 1.30(t，J = 7. 02Hz，3H) 1. 67(s，9H)3. 69(q， J = 7. 02Hz，2H)3. 92(s，3H)4. 77(s，2H)6. 92(d， J =8. 85Hz， 1H)7. 35(dd， J = 8. 85， 2. 75Hz， 1H)8. 14 (d， J = 3. 05Hz， 1H)8. 19 (s， 1H) ;MS(DCI/NH4+)m/z 383(M+H)+.
實(shí)施例30
N- 「 (5Z) -2-叔丁某-4- (3_氰某丙某)異噻唑_5 (2H)-亞某]_5_氯_2_甲氧某苯申麵 實(shí)施例30A
6-氣代R烷腈 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例21A中描述的方法，用庚_6-烯腈替代實(shí)施例6B的產(chǎn)
物而制得的。 實(shí)施例30B 6-(,卡汀;S纏某)P扁 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例1A中描述的方法，用實(shí)施例30A的產(chǎn)物替代己醛而制得的。 實(shí)施例30C N- 「 (5Z) -2-叔丁某_4_ (3_氰某丙某)異噻唑_5 (2H)-亞某]_5_氯_2_甲氧某苯申麵 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例ID中描述的方法，用實(shí)施例30B的產(chǎn)物替代實(shí)施例1A的產(chǎn)物而制得的。'H NMR(400MHz， CDC13) S ppml. 67 (s， 9H) 2. 13-2. 24 (m， 2H) 2. 42 (t， J=7. 06Hz，2H)2. 98 (t， J = 7. 36Hz，2H)3. 92(s，3H)6. 92(d， J = 8. 59Hz， 1H) 7. 35(dd， J =8.90，2.76Hz，lH)8.01(s，lH)8.08(d， J = 2.76Hz，lH) ;MS (DCI/NH4+)m/z 392(M+H)+.
實(shí)施例31 N-「(5Z)-2-叔丁某-4-「羥某(苯某)甲某]異噻唑_5 (2H)-亞某1 _5_氯_2_甲
氧,某苯甲ffi胺 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例23中描述的方法，用溴化苯基鎂替代溴化異丙基鎂而制得的。力NMR(400MHz， CDC13) S卯m 1. 57 (s，9H) 3. 95 (s， 3H)6. 25 (s， 1H)6. 96 (t， J=9. 21Hz， 1H)7. 30-7. 46(m，4H)7. 50-7. 56(m，2H)8. 18(d， J = 2. 76Hz， 1H) 9. 51 (s， 1H);MS (DCI/NH4+) m/z 431 (M+H) +
實(shí)施例32 N-「(5Z)-4-(疊氮基甲基)_2_叔丁基異噻唑_5 (2H)-亞基V5_氯_2_甲氧基苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例14中描述的方法，用實(shí)施例28A的產(chǎn)物替代實(shí)施例11D的產(chǎn)物而制備的。'H NMR(500MHz, CDC13) S ppml. 67(s，9H)3. 93(s，3H)4. 65 (s，2H)6.93(d，J = 8. 85Hz， 1H)7. 37(dd， J = 8. 85， 2. 75Hz， 1H) 8. 12 (m， 1H) 8. 20 (d， J =2.75Hz，lH) ;MS(DCI線+)m/z 380 (M+H)+.
實(shí)施例33 N-「(5Z)_2-叔丁基_4_(2-環(huán)丁基_1_羥基乙基)異噻唑_5(2H)_亞某V5-氯-2-甲氧某苯甲酰胺 向在THF(20mL)內(nèi)的(溴甲基)環(huán)丁烷(211mg， 1. 42,1)中加入鎂(41. 3mg，1. 7mmo1)和引發(fā)劑碘(10mg)。將該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后冷卻至_40°C，并且加到實(shí)施例21A的產(chǎn)物(lOOmg，O. 28mmo1)在THF(20mL)內(nèi)的溶液中。將該混合物溫?zé)嶂潦覝?，用飽和NH4C1水溶液處理，并且用EtOAc萃取(2 X)。合并有機(jī)相，干燥(MgS04)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。使用Anal0gix⑧Intel 1 if lash28(r通過柱色譜純化殘余物(Si02， 0-50%己烷在乙酸乙酯中的混合物)，獲得了63mg(53X)本標(biāo)題化合物。^ NMR(400MHz，CDC13) S卯m 1. 62-1. 78 (m， 2H) 1. 65 (s， 9H) 1. 76—1. 94 (m， 2H) 1. 97—2. 18 (m， 4H) 2. 47—2. 59 (m， 1H) 3. 92 (s， 3H)4. 88(dd， J = 8. 29， 6. 14Hz， 1H)6. 93(d， J = 8. 90Hz， 1H) 7. 37(dd， J = 8. 90， 3. 07Hz， 1H)7. 95(s， 1H)8. 05(d， J = 2. 76Hz， 1H) ;MS(DCI/NH4+)m/z 423(M+H)+.
實(shí)施例34 N- 「 (5Z) -2-叔丁某-4- 「環(huán)丁某(羥某)甲某]異噻唑_5 (2H)-亞某]_5_氯_2_甲
氧某辨麵 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例33中描述的方法，用溴環(huán)丁烷替代(溴甲基)環(huán)丁 烷而制得的。力NMR(400MHz， CDC13) S卯m 1. 65 (s， 9H) 1. 82—2. 01 (m， 4H) 2. 08—2. 20 (m， 2H) 2. 80-2. 92 (m， 1H) 3. 94 (s， 3H) 4. 85 (d， J = 7. 67Hz， 1H) 6. 93 (d， J = 8. 90Hz， 1H) 7. 37 (dd， J = 8. 59，2. 76Hz， 1H) 7. 91(s， 1H)8. 03(d， J = 2. 76Hz， 1H) ;MS (DCI線+)m/z 409(M+H)+.
實(shí)施例35 N-「(5Z)-4-芐某-2_叔丁某異噻唑_5(2H)_亞某]_5_氯,_2_甲氣某苯甲酰胺
將實(shí)施例31的產(chǎn)物(20mg，0. 05,1)在TFA(O. 5mL)中用三乙基甲硅烷(54mg， 0. 5mmo1)處理。將該混合物在6(TC加熱12小時(shí)，將溶劑蒸發(fā)，并且將殘余物在Waters Symmetry C8柱上通過反相制備HPLC純化(25mmX 100mm， 7 y m粒徑)，使用10%_100%乙 腈0. 1%三氟乙酸水溶液經(jīng)由8分鐘(IO分鐘運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)間)以40mL/分鐘的流速進(jìn)行梯度洗 脫，獲得了 4. 8mg(25% )本標(biāo)題化合物。NMR(400MHz， CDC13) S卯m 1. 61 (s， 9H) 3. 93 (s， 3H) 4. 18 (s， 2H) 6. 92 (d， J = 8. 90Hz， 1H) 7. 20-7. 28 (m， 1H) 7. 29-7. 39 (m， 5H) 7. 78 (s， 1H)8. 14(d， J = 2. 76Hz， 1H) ;MS (DCI/NH4+)m/z 415(M+H)+.
實(shí)施例36 N- 「 (5Z) -2-叔丁基_4_ (2-環(huán)丁基乙基)異噻唑_5 (2H)-亞基]_5_氯_2_甲氧基 苯甲酰胺 實(shí)施例36A 0-U-「(5Z)-2-叔丁基-5-{「(5-氯-2_甲氧基苯基)羰基]亞氨基卜2，5-二氫 異噻唑-4-基1-2-環(huán)丁基乙基}0-苯基硫代碳酸酯 向在含有妣啶(17mg， 0. 2mmo1)的CH2C12 (5mL)內(nèi)的實(shí)施例33 (32mg， 0. 07mmo1)中 滴加O-苯基氯硫代甲酸酯(carbonochloridothioate) (18mg，0. llmmol)。將該混合物在室 溫?cái)嚢?小時(shí)，除去溶劑，并且將殘余物使用Anal0gix⑧Intel 1 if lash28(r通過柱色譜純 化(Si02，0-50X己烷在乙酸乙酯中的混合物)，獲得了 32mg(81% )本標(biāo)題化合物。MS (DCI/ NH4+)m/z 559(M+H)+.
實(shí)施例36B N- 「 (5Z) -2-叔丁基-4- (2-環(huán)丁基乙基)異噻唑_5 (2H)-亞基]_5_氯_2_甲氧基 苯甲酰胺 將實(shí)施例36A的產(chǎn)物(32mg，0. 06,1)立即用2mL(0. 03mmol)AIBN的貯備液 (12mg(0. 073mmol在5mL無水甲苯中))和三丁基錫烷(33. 3mg，0. 114mmo1)處理，并且將 所得混合物加熱至85-90。C。 30分鐘后，再加入三丁基錫烷(33. 3mg，0. 114mmo1)和AIBN 貯備液(lmL)。將該反應(yīng)再回流30分鐘，真空濃縮并且將殘余物在Waters SymmetryC8柱 上通過反相制備HPLC純化(25mmX100mm，7iim粒徑)，使用10% -100%乙腈0. 1%三
55氟乙酸水溶液經(jīng)由8分鐘(IO分鐘運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)間)以40mL/分鐘的流速進(jìn)行梯度洗脫，獲得 了 13.2mg(57% )本標(biāo)題化合物。NMR(400MHz， CDC13) S卯m 1. 61-1. 75 (m， 2H) 1. 65 (s， 9H) 1. 77-1. 94 (m， 4H) 2. 04—2. 16 (m， 2H) 2. 30-2. 41 (m， 1H) 2. 73 (dd， J = 7. 67Hz， 2H) 3. 92 (s， 3H)6.91(d，J = 8. 59Hz， 1H)7. 34(dd， J = 8. 90， 3. 07Hz， 1H) 7. 93 (s， 1H) 8. 14 (d， J = 2. 76Hz ， 1H) ;MS (DCI線+) m/z407 (M+H) +
實(shí)施例37 N- 「 (5Z) -2-叔丁某_4_異丁某異噻唑-5 (2H)-亞某]_5_氯,_2_甲氣某苯甲酰胺 實(shí)施例37A 0- {1- 「 (5Z) -2-叔丁某-5- {「 (5-氯_2_甲氣某苯某)羰某]亞氡某卜2， 5_ 二氫 異噻卩坐_4_某V2_甲某丙某}0-苯某硫代碳酸酯 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例36A中描述的方法，用實(shí)施例23的產(chǎn)物替代實(shí)施例33 的產(chǎn)物而制備的。MS(DCI/NH4+)m/z 533(M+H)+.
實(shí)施例37B N- 「 (5Z) -2-叔丁某_4_異丁某異噻唑-5 (2H)-亞某]_5_氯,_2_甲氣某苯甲酰胺
本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例36B中描述的方法，用實(shí)施例37A的產(chǎn)物替代實(shí)施 例36A的產(chǎn)物而制備的。丄H NMR(400MHz， CDC13) S卯m 0. 97(d， J = 6. 4他，6H) 1. 66(s， 9H) 2. 05-2. 19 (m， 1H) 2. 70 (d， J = 7. 06Hz， 2H) 3. 91 (s， 3H) 6. 91 (d， J = 8. 59Hz， 1H) 7. 33 (dd， J = 8.90，2.76Hz，lH)7.91(s，lH) ;MS (DCI/NH4+)m/z 381(M+H)+.
實(shí)施例38 N- 「 (5Z) -2-叔丁基-4-(環(huán)丁基甲基)異噻唑-5 (2H)-亞基]_5_氯_2_甲氧基苯 甲酰胺 實(shí)施例38A 0-(「(5Z)-2-叔丁基-5-{「(5-氯-2_甲氧基苯基)羰基]亞氨基卜2，5-二氫異 噻唑-4-基環(huán)丁基)甲基} 0-苯基硫代碳酸酯 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例36A中描述的方法，用實(shí)施例34的產(chǎn)物替代實(shí)施例33 的產(chǎn)物而制備的。MS(DCI/NH4+)m/z 545(M+H)+.
實(shí)施例38B N- 「 (5Z) -2-叔丁基-4-(環(huán)丁基甲基)異噻唑-5 (2H)-亞基]_5_氯_2_甲氧基苯 甲酰胺 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例36B中描述的方法，用實(shí)施例38A的產(chǎn)物替代實(shí) 施例36A的產(chǎn)物而制備的。NMR(400MHz， CDC13) S卯m 1. 65(s，9H) 1. 73-1. 84(m， 2H) 1. 84-1. 95 (m， 2H) 2. 04—2. 16 (m， 2H) 2. 69—2. 79 (m， 1H) 2. 92 (d， J = 7. 67Hz， 2H) 3. 92 (s， 3H)6.91(d，J = 8. 59Hz， 1H)7. 33(dd， J = 8. 90， 2. 76Hz， 1H) 7. 89 (s， 1H) 8. 09 (d， J = 2.76Hz，lH) ;MS(DCI線+)m/z 393(M+H)+.
實(shí)施例39 N- 「 (5Z) -2-叔丁基-4-四氫_2H_吡喃_4_基異噻唑_5 (2H)-亞基]_5_氯_2_甲
氧,某苯甲ffi胺 實(shí)施例39A 2-甲基_N-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)亞乙基)丙_2_胺
56
本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例1A中描述的方法，用2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙
醛替代己醛而制得的。 實(shí)施例39BN- 「 (5Z) -2-叔丁某-4-四氡_2H_吡喃_4_某異噻唑_5 (2H)-亞某]_5_氯_2_甲
氧某辨麵 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例ID中描述的方法，用實(shí)施例39A的產(chǎn)物替代實(shí)施例 1A的產(chǎn)物而制得的。'H NMR(500MHz, CDC13) S ppml. 64-1. 68 (s， 9H) 1. 77 (qd， J= 13.12， 12. 21， 4. 27Hz，2H)2. 06(dt， J = 12. 82， 1. 83Hz，2H)3. 36-3. 45 (m， 1H) 3. 65(td， J = 11. 90， 1. 83Hz，2H)3. 92(s，3H)4. 08(dd， J = 11. 29， 3. 97Hz，2H)6. 92(d， J = 8. 85Hz， 1H) 7. 35(dd， J = 8. 85， 2. 75Hz， 1H) 7. 93 (s， 1H)8. 08 (d， J = 3. 05Hz， 1H) ;MS (DCI/NH4+)m/z 409(M+H)+.
實(shí)施例40 N-「(5Z)-2-叔丁某-4-「羥某(1,3-噻唑-2_某)甲某]異噻唑-5(2H)-亞
某ys-氯,-2-甲氧,某苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例23中描述的方法，用噻唑-2-基鋰替代溴化異丙基 鎂而制得的。力NMR(500MHz， CDC13) S卯m 1. 82 (s， 9H) 4. 19 (s， 3H) 6. 83 (s， 1H) 7. 09 (d， J = 8. 85Hz， 1H)7. 40(d， J = 3. 36Hz， 1H) 7. 62 (dd， J = 8. 85， 2. 75Hz， 1H) 7. 79-7. 82 (m， 1H)8. 16(d， J = 2. 75Hz， 1H)8. 94(s， 1H) ;MS(DCI/NH4+)m/z 438(M+H)+.
實(shí)施例41 N-「 (5Z) -4- 丁某-2-叔丁某異噻唑-5 (2H)-亞某V2, 5_ 二甲氧某苯甲酰胺
將實(shí)施例110B的產(chǎn)物(400mg) 、2，5_ 二甲氧基苯甲酸(86mg，0. 47mmo1)、 EDCI(181mg，0.94mmol)、H0Bt(145mg，0.94mmo1)禾P DMAP (12mg， 0. lmmol)在妣啶(10mL)中 的混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空除去溶劑，將該混合物用水稀釋，并且用EtOAc萃取。將有 機(jī)萃取液干燥(Na2S04)，過濾并濃縮。將殘余物用少量EtOAc洗滌，并過濾，獲得了 36mg本標(biāo) 題化合物。力NMR(400MHz，CDCl3) S卯m 0.97(t，J = 7. 36Hz， 3H) 1. 38-1. 48 (m， 2H) 1. 65 (s， 9H) 1. 68-1. 78(m，2H)2. 83(dd， J = 7. 67Hz ， 2H) 3. 83 (s， 3H) 3. 89 (s， 3H) 6. 93-6. 94 (m， 1H)6. 95(d， J = 3. 07Hz， 1H) 7. 73(d， J = 2. 76Hz， 1H) 7. 93(s， 1H) ;MS(ESI)m/z 377(M+H)+.
實(shí)施例42 N- 「 (5Z) -4- 丁基_2_叔丁基異噻唑_5 (2H)-亞基]_5_氟_2_甲氧基苯甲酰胺
本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例41中描述的方法，用5-氟-2_甲氧基苯甲酸替 代2，5-二甲氧基苯甲酸而制得的。NMR(400MHz， CDC13) S卯m 0. 98 (t， J = 7. 36Hz， 3H) 1. 37-1. 48(m，2H) 1. 62—1. 67(s，9H) 1. 67—1. 77 (m， 2H) 2. 82(dd， J = 7. 67Hz，2H)3. 92(s， 3H)6. 92(dd， J = 8. 90，4. 30Hz， 1H) 7. 05-7. 11 (m， 1H) 7. 88(dd， J = 9. 51，3. 38Hz， 1H)7. 94(s， 1H) ;MS(DCI/NH4+)m/z 365(M+H)+.
實(shí)施例43 N-「(5Z)_4- 丁基_2_叔丁基異噻唑_5 (2H)-亞基V2_甲氧基_5_甲基苯甲酰胺
本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例41中描述的方法，用2-甲氧基_5-甲基苯甲酸替 代2，5-二甲氧基苯甲酸而制得的。NMR(400MHz， CDC13) S卯m 0. 98 (t， J = 7. 36Hz， 3H) 1. 38-1. 50(m，2H) 1. 65(s，9H) 1. 67—1. 79 (m， 2H) 2. 34(s，3H)2. 84(dd， J = 7. 98， 7. 36Hz， 2H)3. 90(s，3H)6. 88(d， J = 8. 59Hz， 1H) 7. 18(dd， J = 9. 21， 2. 46Hz， 1H) 7. 92(s， 1H) 7. 93(d，J = 2. 45Hz， 1H) ;MS(DCI/NH4+)m/z 361 (M+H)+.
實(shí)施例44 N-「(5Z)_2-叔丁某_4_「羥某(噻吩_2_某)甲某]異噻唑_5(2H)_亞
某]-5-氯,-2_甲氧,某苯甲酰胺 在-78°C向2-溴噻吩(444mg， 2. 72mmol)在THF (10mL)內(nèi)的混合物中滴加正丁基 鋰(2. 5M) (1. 09mL，2. 72,1)。將該反應(yīng)在-78。C攪拌15分鐘，并且用實(shí)施例21A的產(chǎn)物 (240mg，0. 68,1)在THF(lmL)中處理。將該反應(yīng)在-78。C攪拌1小時(shí)，用飽禾口 NH4C1水 溶液處理，并且用EtOAc萃取(2X)。合并有機(jī)相，干燥(MgSO》，過濾并將溶劑蒸發(fā)。使 用Anaiogix⑧Intelliflash280TM通過柱色譜純化殘余物(Si02，0-75X己烷在乙酸乙酯 中的混合物)，獲得了 93mg(31% )本標(biāo)題化合物。^ NMR(400MHz， CDC13) S卯m 1.62(s， 9H) 3. 94 (s， 3H) 6. 36 (s， 1H) 6. 94 (d， J = 8. 90Hz， 1H) 7. 01 (dd， J = 4. 91， 3. 38Hz， 1H) 7. 09 (d， J = 3. 38Hz， 1H)7. 30(dd， J = 4. 91， 1. 23Hz， 1H) 7. 38 (dd， J = 8. 90， 2. 45Hz， 1H) 7. 78 (s， 1H)8. 07(d， J = 2. 76Hz， 1H) ;MS (DCI/NH4+)m/z 437(M+H)+.
實(shí)施例45 4- {(5Z) -2-叔丁某_5_ 「 (5-氯,_2_甲氣某苯甲酰某)亞氡某1 _2 ， 5_ 二氫噻 唑_4_某} 丁酸甲酯 實(shí)施例45A 6-(,卡汀;S纏某)，輔 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例1A中描述的方法，用6-氧代己酸甲酯替代己醛而制 得的。 實(shí)施例45B 4-{(5Z)-2-叔丁基_5_「 (5-氯_2_甲氧基苯甲?；?亞氨基1-2， 5_ 二氫異噻 唑_4_某} 丁酸甲酯 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例1D中描述的方法，用實(shí)施例45A的產(chǎn)物替代實(shí)施例 1A的產(chǎn)物而制得的。NMR(400MHz， CDC13) S ppml. 66 (s， 9H) 2. 01-2. 15 (m， 2H) 2. 43 (t， J =7. 36Hz，2H)2. 87(t， J = 7. 98， 7. 36Hz，2H)3. 68(s，3H)3. 92(s，3H)6. 92(d， J = 8. 90Hz， 1H)7. 34(dd， J = 8. 90，2. 76Hz， 1H) 7. 98(s， 1H) ;MS (DCI/NH4+)m/z 425(M+H)+.
實(shí)施例46 4- {(5Z) -2-叔丁基-5- 「 (5-氰基_2_甲氧基苯甲?；?亞氨基1 -2， 5_ 二氫異噻 唑_4_某} 丁酸甲酯 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例1D中描述的方法，用實(shí)施例45A的產(chǎn)物替代實(shí)施 例1A的產(chǎn)物，以及用實(shí)施例26D的產(chǎn)物替代實(shí)施例1C的產(chǎn)物而制備的。^ NMR(400MHz， CDC13) S卯m 1. 67(s，9H)2. 04-2. 14(m，2H)2. 43(t， J = 7. 36Hz，2H)2. 87(dd， J = 7. 36Hz， 2H) 3. 69 (s， 3H) 3. 99 (s， 3H) 7. 04 (d， J = 8. 59Hz， 1H) 7. 68 (dd， J = 8. 90， 2. 45Hz， 1H) 8. 01 (s， 1H)8. 47(d， J = 2. 46Hz， 1H) ;MS (DCI/NH4+)m/z 416(M+H)+.
實(shí)施例47 N-「 (5Z) -4- 丁基_2_叔丁基異噻唑_5 (2H) _亞基V5-氯_2_ (2， 2， 2_三氟乙氧
某)苯甲ffi胺
實(shí)施例47A
N-「(5Z)_4- 丁某-2_叔丁某異噻唑_5(2H)_亞某]_5_氯,_2_ tt苯甲酰胺
本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例41中描述的方法，用5-氯-2-氟苯甲酸替代2，5-二 甲氧基苯甲酸而制得的。MS(DCI/NH4+)m/z 369(M+H)+.
實(shí)施例47B N_「 (5Z) -4- 丁某_2_叔丁某異噻唑-5 (2H) _亞某V5_氯_2_ (2, 2, 2_三氟乙氧
辨麵 將實(shí)施例47A的產(chǎn)物(lOlmg，O. 27mmol)、三氟乙醇(33mg，0. 32mmol)和叔丁醇鉀 (2M) (340ii L，O. 68mmol)在THF(10mL)中的混合物在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。將該混合物用水 稀釋，并且用EtOAc萃取。將有機(jī)萃取液干燥(化2504)，過濾并濃縮。在Waters Symmetry C8柱上通過反相制備HPLC純化殘余物(25mmX100mm，7iim粒徑)，使用10% -100 %乙 腈0. 1%三氟乙酸水溶液經(jīng)由8分鐘(IO分鐘運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)間)以40mL/分鐘的流速進(jìn)行梯度洗 脫，獲得了 34mg(28% )本標(biāo)題化合物。NMR(400MHz， CDC13) S卯m () 97(t， J = 7. 36Hz， 3H) 1. 37-1. 48(m，2H) 1. 65-1. 75(m，2H) 1. 68(s，9H)4. 50(q， J = 8. 59Hz， 2H) 7. 05 (d， J = 8. 59Hz， 1H)7. 34(dd， J = 8. 90， 2. 76Hz， 1H) 7. 97 (s， 1H) 8. ll(d， J = 2.76Hz，lH) ;MS(DCI/ NH4+)m/z 449(M+H)+.
實(shí)施例48 N-「(5Z)_4- 丁某-2-叔丁某異噻唑_5(2!1)-亞某1-2-甲氧某_5_(甲某磺酰某) 辨麵 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例41中描述的方法，用2-甲氧基-5-(甲基磺酰 基)苯甲酸替代2，5-二甲氧基苯甲酸而制得的。^ NMR(400MHz， CDC13) S卯m 0. 98(t， J = 7. 36Hz，3H) 1. 37-1. 49(m，2H) 1. 67(s，9H) 1. 68-1. 77(m，2H)2. 83(dd， J = 7. 67Hz， 2H)3. 06(s，3H)4. 01(s，3H)7. 10(d， J = 8. 59Hz， 1H) 7. 97(dd， J = 8. 59， 2. 46Hz， 1H) 7. 96(s， 1H)8. 65(d， J = 2. 46Hz， 1H) ;MS (DCI/NH4+)m/z 425(M+H)+.
實(shí)施例49 N-「 (5Z) -2-叔丁基_4_「羥基(1， 3_噻唑_4_基)甲基]異噻唑_5 (2H)-亞 某V5-氯-2-甲氧某苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例44中描述的方法，用4-溴噻唑替代2-溴噻吩而 制得的。力NMR(500MHz， CDC13) S卯m 1. 66 (s， 9H) 3. 98 (s， 3H) 6. 38 (s， 1H) 6. 96 (d， J = 8. 85Hz， 1H)7. 34(d， J = 3. 36Hz， 1H) 7. 40(dd， J = 8. 85， 2. 75Hz， 1H) 7. 77(d， J = 3. 05Hz， 1H)8. 08(d， J = 2. 75Hz， 1H)8. 28(s， 1H) ;MS (DCI/NH4+)m/z 438(M+H)+.
實(shí)施例50 N- 「 (5Z) -2-叔丁基_4_ (2-呋喃基甲基)異噻唑_5 (2H)-亞基]_5_氯_2_甲氧基 苯甲酰胺 實(shí)施例50A 3-(呋喃_2-基)丙-l-醇 向3-(呋喃-2-基)丙酸(1. 4g， lOmmol)在THF(50mL)內(nèi)的混合物中滴加硼烷 (1M) (20mL， 20mmo1)。將該混合物在室溫?cái)嚢?2小時(shí)，用MeOH處理，并且將該混合物濃縮。 將所得殘余物使用Anal0gix⑧Intel 1 if lash280 通過柱色譜純化(Si02， 0_50 %己烷在 乙酸乙酯中的混合物)，獲得了 1.0g(79% )本標(biāo)題化合物。^ NMR(500MHz， CDC13) S ppm1. 87-1. 94(m，2H)2. 74(t， J = 7. 32Hz，2H)3. 69(t， J = 6. 10Hz，2H)6. 28(dd， J = 3. 05，
1. 83Hz， 1H) 7. 30 (d， J = 0. 92Hz， 1H) 實(shí)施例50B 3-(呋喃-2_某)丙醛 將實(shí)施例50A的產(chǎn)物(2. 0g， 15. 9mmo1)在CH2C12 (50mL)中用分批加入的 Dess-Martin periodinane (8. lg， 19. 2mmo1)處理。將該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，用飽和 NaS203處理，并且將該混合物用CH2C12萃取。將CH2C12層用飽和NaHC03洗滌，用MgS04干燥， 過濾并濃縮。將所得殘余物使用Analogix⑧Intelliflash28(T通過柱色譜純化(Si02， 0-50%己烷在乙酸乙酯中的混合物)，獲得了 1. 44g(73% )本標(biāo)題化合物。^ NMR(500MHz, CDC13) S卯m 2. 80 (t， J = 8. 24， 6. 41Hz，2H)2. 98 (t， J = 7. 32Hz，2H)6. 02 (d， J = 3. 97Hz， 1H) 6. 19-6. 36 (m， 1H) 7. 28-7. 33 (m， 1H) 9. 82 (s， 1H)
實(shí)施例50C N-(3-(呋喃-2_某)亞丙某)-2_甲某丙_2_胺 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例1A中描述的方法，用實(shí)施例50B的產(chǎn)物替代己醛而制 得的。 實(shí)施例50D 「(5Z)-2-叔丁某-4-(呋喃-2_某甲某)異噻唑_5 (2H)-亞某]氡某甲酸乙酯
本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例ID中描述的方法，用實(shí)施例50C的產(chǎn)物替代實(shí)施例1A 的產(chǎn)物，并且用O-乙基異硫氰酸根合甲亞胺酸酯(0-ethyl carbonisothiocyanatidate) 替代實(shí)施例1C的產(chǎn)物而制備的。力NMR(400MHz, CDC13) S卯m 1. 37 (t， J = 7. 36Hz， 3H) 1. 58(s，9H)4. 04(s，2H)4. 29 (q， J = 7. 06Hz，2H)6. 11 (d， J = 3. 38Hz， 1H)6. 31(dd， J = 3. 07， 1. 84Hz， 1H)7. 34(d， J = 1. 84Hz， 1H) 7. 76(s， 1H) ;MS (DCI/NH4+)m/z309 (M+H)+
實(shí)施例50E 2-叔丁基-4-(呋喃-2-基甲基)異噻唑-5 (2H)-亞胺將實(shí)施例50D的產(chǎn)物(300mg，0. 97mmol)在氯仿(20mL)中用TMSI (389mg， 1.95mmol)處理。將該反應(yīng)混合物在65。C攪拌12小時(shí)，用二氯甲烷稀釋，將有機(jī)層用水洗 滌，用MgS04干燥，過濾并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物。MS(DCI/NH4+)m/z 237 (M+H)+.
實(shí)施例50F N- 「 (5Z) -2-叔丁基_4_ (2_呋喃基甲基)異噻唑_5 (2H)-亞基]_5_氯_2_甲氧基 苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例41中描述的方法，用實(shí)施例51E的產(chǎn)物替代實(shí)施 例IIOB的產(chǎn)物，并且用5-氯-2_甲氧基苯甲酸替代2，5-二甲氧基苯甲酸而制得的。 工H NMR (400MHz ， CDC13) S ppm 1. 64 (s， 9H) 3. 92 (s， 3H) 4. 21 (s， 2H) 6. 17 (d， J = 2. 45Hz， 1H)6. 34(dd， J = 3. 07， 1. 84Hz， 1H)6. 92 (d， J = 8. 90Hz， 1H) 7. 34(dd， J = 8. 90， 2. 76Hz， 1H)7.36(d， J = 1. 84Hz， 1H)7. 95(s， 1H)8. 14(d， J = 2. 76Hz， 1H) ;MS (DCI/NH4+) m/z 405 (M+H) +.
實(shí)施例51 N- 「 (5Z) -2-叔丁基_4_ (2_呋喃基甲基)異噻唑_5 (2H)-亞基]_5_氰基_2_甲氧
某苯甲酰胺
本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例41中描述的方法，用實(shí)施例51E的產(chǎn)物替代實(shí) 施例110B的產(chǎn)物，并且用實(shí)施例26B的產(chǎn)物替代2，5-二甲氧基苯甲酸而制得的。^ 畫R(400MHz， CDC13) S ppm 1. 65 (s， 9H) 3. 99 (s， 3H) 4. 21 (s， 2H) 6. 17 (d， J = 3. 07Hz， lH)6.35(dd，J = 3. 07， 1. 84Hz， 1H)7. 04(d， J = 8. 59Hz， 1H) 7. 37 (d， J = 1. 84Hz， 1H)7.68(dd， J = 8. 59，2. 15Hz， 1H)7. 98(s， 1H)8. 48(d， J = 2.15Hz，lH) ;MS (DCI線+)m/ z396(M+H) +
實(shí)施例52 N- 「 (5Z) -2-叔丁某-4- (1, 3_噻唑-4-某甲某)異噻唑_5 (2H)-亞某1 _5_氯_2_甲
氧某辨麵 實(shí)施例52A 0- {「 (5Z) -2-叔丁某-5- {「 (5-氯_2_甲氣某苯某)羰某]亞氡某卜2， 5_ 二氫異 噻唑-4-某]Q ， 3-噻唑-4-某)甲某化-苯某硫代碳酸酯 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例36A中描述的方法，用實(shí)施例49的產(chǎn)物替代實(shí)施例33 的產(chǎn)物而制備的。MS(DCI/NH4+)m/z 574(M+H)+.
實(shí)施例52B N- 「 (5Z) -2-叔丁某_4_ (1, 3_噻唑-4-某甲某)異噻唑_5 (2H)-亞某1 _5_氯_2_甲
氧某辨麵 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例36B中描述的方法，用實(shí)施例52A的產(chǎn)物替代實(shí)施 例36A的產(chǎn)物而制備的。力NMR(500MHz， CDC13) S卯m 1. 65 (s， 9H) 3. 93 (s， 3H) 4. 58 (s， 2H)6.93(d，J = 8. 85Hz， 1H)7. 24(d， J = 3. 36Hz， 1H) 7. 36 (dd， J = 8.85，3.05Hz， 1H)7.71(d， J = 3. 36Hz， 1H)8. 19(s， 1H)8. 23(d， J = 2.75Hz，lH) ;MS (DCI/NH4+) m/z 422 (M+H) +.
實(shí)施例53 N- 「 (5Z) -2-叔丁基_4_ (噻吩_2_基甲基)異噻唑_5 (2H)-亞基]_5_氰基_2_甲
氧,某苯甲ffi胺 實(shí)施例53A 3-(噻吩-2-基)丙-l-醇 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例50A中描述的方法，用3-(噻吩-2_基)丙酸替代
3_ (呋喃-2-基)丙酸而制得的。MS (DCI線+) m/z 143 (M+H) + 實(shí)施例53B 3-(噻吩-2-基)丙醛 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例50B中描述的方法，用實(shí)施例53A的產(chǎn)物替代實(shí)施例
50A的產(chǎn)物而制備的。 實(shí)施例53C 2-甲基-N- (3-(噻吩-2-基)亞丙基)丙_2_胺 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例1A中描述的方法，用實(shí)施例53B的產(chǎn)物替代己醛而制 得的。 實(shí)施例53D 「(5Z)-2-叔丁基-4-(噻吩-2-基甲基)異噻唑_5 (2H)-亞基]氨基甲酸乙酯
本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例ID中描述的方法，用實(shí)施例53C的產(chǎn)物替代實(shí)施例1A 的產(chǎn)物，并且用O-乙基異硫氰酸根合甲亞胺酸酯(0-ethyl carbonisothiocyanatidate) 替代實(shí)施例1C的產(chǎn)物而制備的。MS(DCI/NH4+)m/z 325(M+H)+.
實(shí)施例53E 2-叔丁某-4-(噻吩-2-某甲某)異噻唑-5 (2H)-亞胺 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例50E中描述的方法，用實(shí)施例53D的產(chǎn)物替代實(shí)施例 50D的產(chǎn)物而制得的。MS(DCI/NH4+)m/z 253(M+H)+.
實(shí)施例53F N- 「 (5Z) -2-叔丁某-4-(噻吩_2_某甲某)異噻唑_5 (2H)-亞某]_5_氰某_2_甲
氧某辨麵 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例41中描述的方法，用實(shí)施例53D的產(chǎn)物替代實(shí) 施例110B的產(chǎn)物，并且用實(shí)施例26B的產(chǎn)物替代2，5-二甲氧基苯甲酸而制得的。^ NMR(500MHz， CDC13) S卯m 1. 64 (s， 9H) 4. 00 (s， 3H) 4. 39 (s， 2H) 6. 95—6. 99 (m， 2H) 705 (d， J = 8. 85Hz， 1H) 7. 18 (dd， J = 4. 58， 2. 14Hz， 1H) 7. 69 (dd， J = 8. 54， 2. 14Hz， 1H) 7. 95 (s， 1H)8. 52 (d， J = 2. 1他，1H) ;MS (DCI/NH4+)m/z 412(M+H)+.
實(shí)施例54 N- 「 (5Z) -2-叔丁某-4-(噻吩_2_某甲某)異噻唑_5 (2H)-亞某]_5_氯_2_甲氧
錢申麵 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例41中描述的方法，用實(shí)施例53E的產(chǎn)物替代實(shí) 施例110B的產(chǎn)物，并且用5-氯-2_甲氧基苯甲酸替代2，5-二甲氧基苯甲酸而制得 的。力NMR(400MHz， CDC 13) S ppm 1. 62 (s， 9H) 3. 93 (s， 3H) 4. 39 (brs， 2H) 6. 90—6. 98 (m， 3H)7. 17(dd，J = 4. 60， 2. 15Hz，lH)7. 35(dd，J = 8. 90， 2. 76Hz， 1H) 7. 91 (s， 1H) 8. 18(d，J = 2.76Hz，lH) ;MS(DCI/NH4+)m/z 421(M+H)+.
實(shí)施例55 5-氨基-N- 「 (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑_5 (2H)-亞基]-2-甲氧基苯甲酰胺
實(shí)施例55A (3- {「 (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑_5 (2H)-亞基]氨基甲酰基} _4_甲氧基苯 某)M某甲酸叔丁酯 本標(biāo)題化合物是由實(shí)施例110B的產(chǎn)物，使用實(shí)施例41中描述的方法，用5-(叔丁 氧基羰基氨基)-2_甲氧基苯甲酸替代2，5-二甲氧基苯甲酸而制得的。MS(DCI/NH4+)m/z 462 (M+H) +.
實(shí)施例55B 5-氨基-N- 「 (5Z) -4- 丁基_2_叔丁基異噻唑_5 (2H)-亞基]_2_甲氧基苯甲酰胺
在室溫將實(shí)施例55A的產(chǎn)物(71mg， 0. 15mmo1)用TFA (lmL)處理10分鐘，除 去溶劑，并且將該混合物用飽和NaHC03水溶液處理，并且用EtOAc萃取(2X)。將有機(jī) 層用MgS04干燥，過濾并濃縮。使用Analogix⑧Intelliflash28(T通過柱色譜純化 殘余物(3102，0-50%己烷在乙酸乙酯中的混合物)，獲得了 51mg(92% )本標(biāo)題化合 物。NMR(500MHz， CDC13) S ppm 0.97(t，J = 7. 32Hz， 3H) 1. 36—1. 47 (m， 2H) 1. 64 (s， 9H) 1. 67-1. 77(m，2H)2. 83(dd， J = 7. 93Hz， 2H) 3. 49 (brs， 2H) 3. 87 (s， 3H) 6. 76 (dd， J =
628. 54，3. 05Hz， 1H)6. 83(d， J = 8. 54Hz， 1H) 7. 54 (d， J = 2. 75Hz， 1H) 7. 90 (s， 1H) ;MS(DCI/ NH4+)m/z 362(M+H)+.
實(shí)施例56 N-「(5Z)_4- 丁某_2-叔丁某異噻唑-5(2!1)-亞某1-5-甲酰某_2_甲氧某苯甲酰 腔 實(shí)施例56A N- 「 (5Z) -4- 丁某-2-叔丁某異噻唑-5 (2H)-亞某]_5_甲酰某_2_羥某苯甲酰胺
本標(biāo)題化合物是由實(shí)施例110B的產(chǎn)物，使用實(shí)施例41中描述的方法，用5-甲酰 基-2-羥基苯甲酸替代2，5-二甲氧基苯甲酸而制得的。MS(DCI/NH4+)m/z 361(M+H)+.
實(shí)施例56B N-「(5Z)_4- 丁某_2_叔丁某異噻唑_5 (2H)-亞某1 _5_甲酰某_2_甲氧某苯甲酰 腔 將實(shí)施例56A (350mg， 0. 97mmol)和碳酸銫(375mg， 1. 94mmol)在DMF (20mL)中 的混合物用碘甲烷(165mg， 1. 17mmol)處理。將該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，用水稀
釋并且用EtOAc萃取(2X)。將有機(jī)層用MgS(^干燥，過濾并濃縮。使用Analogix⑧
Intelliflash28()TM通過柱色譜純化殘余物(Si02， 0_50 %己烷在乙酸乙酯中的混合物)， 獲得了 246mg(68% )本標(biāo)題化合物。'H NMR (400MHz, CDC13) S ppm 0. 99(t， J = 7. 36Hz， 3H) 1. 36-1. 51 (m，2H) 1. 67(s，9H) 1. 68-1. 78(m，2H)2. 85(dd， J = 7. 67Hz，2H)4. 02(s， 3H)7.11(d，J = 8. 59Hz， 1H)7. 97(dd， J = 8. 59， 2. 15Hz， 1H) 7. 96 (s， 1H) 8. 64 (d， J = 2. 15Hz， 1H)9. 96(s， 1H) ;MS(DCI/NH4+)m/z 375(M+H)+.
實(shí)施例57 N-「(5Z)_4- 丁基_2_叔丁基異噻唑_5 (2H)-亞基V2_甲氧基_5_「(E)-(甲氧基 亞氨某)甲某]苯甲ffi胺 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例15B中描述的方法，用實(shí)施例56B的產(chǎn)物替代實(shí)施例 15A的產(chǎn)物而制得的。NMR(500MHz，CDCl3) S卯m 0. 99 (t， J = 7. 63Hz， 3H) 1. 39-1. 49 (m， 2H) 1. 66(s，9H) 1. 68-1. 79 (m， 2H) 2. 83(dd， J = 7. 63Hz，2H)3. 95(s，3H)3. 96(s，3H)6. 99(d， J = 8. 85Hz， 1H)7. 72(dd， J = 8. 54， 2. 14Hz， 1H) 7. 94 (s， 1H) 8. 07 (s， 1H) 8. 27 (d， J = 2. 14Hz，lH) ;MS(DCI/NH4+)m/z 404(M+H)+.
實(shí)施例58 N-「(5Z)_4- 丁基_2-叔丁基異噻唑-5(2!1)-亞基V5-(甲?；被?_2-甲氧基 苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例41中描述的方法，用實(shí)施例55B的產(chǎn)物替代實(shí)施 例110B的產(chǎn)物，并且用甲酸替代2，5-二甲氧基苯甲酸而制得的。^ NMR(400MHz， CDC13) S ppm 0. 90-1. 04 (m， 6H) 1. 34—1. 47 (m， 4H) 1. 60—1. 68 (m， 18H) 1. 65—1. 77 (m， 4H) 2. 82 (t， J = 7. 98Hz， 4H) 3. 89-3. 96 (m， 6H) 6. 91-7. 02 (m， 2H) 7. 09-7. 16 (m， 1H) 7. 20-7. 33 (m， 1H) 7. 86-8. 01 (m， 4H) 8. 31-8. 38 (m， 1H) 8. 52-8. 60 (m， 1H) ;MS (DCI線+)m/z 390 (M+H) +
實(shí)施例59 N- 「 (5Z) -4- 丁基_2_叔丁基異噻唑_5 (2H)-亞基V5- 「 (E)-(羥基亞氨基)甲 某y2-甲氧,某苯甲ffi胺
本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例15B中描述的方法，用實(shí)施例56B的產(chǎn)物替代實(shí)施例 15八的產(chǎn)物，并且用羥基胺鹽酸鹽替代0-甲基羥基胺鹽酸鹽而制得的。^ NMR(400腿z， CDCl3)Sppm 0.98(t，J = 7. 36Hz， 3H) 1. 38-1. 48 (m， 2H) 1. 65 (s， 9H) 1. 67-1. 77 (m， 2H) 2. 83 (dd， J = 7. 98Hz， 2H) 3. 96 (s， 3H) 7. 00 (d， J = 8. 90Hz， 1H) 7. 15 (s， 1H) 7. 69 (dd， J =8. 59，2. 15Hz， 1H)7. 93(s， 1H)8. 14(s， 1H)8. 29(d， J = 2.15Hz，lH) ;MS (DCI線+)m/z 390 (M+H) +.
實(shí)施例60 3- ({「 (5Z) -4- 丁某_2_叔丁某異噻唑-5 (2H)-亞某]氡某1羰某)_4_甲氧'某苯 歷 在室溫將氫氧化鈉水溶液(6M) (85 y L)滴加到過氧化氫脲(223mg， 2. 4mmo1)和 實(shí)施例56B的產(chǎn)物(lOOmg，O. 267mmo1)在MeOH(5mL)內(nèi)的攪拌著的溶液中。然后將該 混合物在65t:加熱2小時(shí)，用HCl酸化，并且用CH2Cl乂異丙醇(3 : 1)萃取。將有機(jī) 層用MgS04干燥，過濾并濃縮。將所得殘余物在Waters Symmetry C8柱上通過反相制 備HPLC純化(25mmX100mm，7iim粒徑)，使用10% -100 %乙腈0. 1%三氟乙酸水溶液 經(jīng)由8分鐘(10分鐘運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)間)以40mL/分鐘的流速進(jìn)行梯度洗脫，獲得了 26mg(25% ) 本標(biāo)題化合物。力NMR(400MHz， CDC13) Sppm0.98(t， J = 7. 06Hz， 3H) 1. 40-1. 51 (m， 2H) 1. 63-1. 75(m，2H) 1. 82(s，9H)2. 90(dd， J = 8. 29， 7. 36Hz，2H)4. 17(s，3H)7. 16(d， J = 8. 90Hz， 1H)8. 29(dd， J = 9.21,2. 15Hz， 1H) 8. 69 (d， J = 2. 15Hz， 3H) 8. 71 (s， 1H) ;MS(DCI/ NH4+)m/z 391(M+H)+.
實(shí)施例61 N- 「 (5Z) -4- 丁基_2_叔丁基異噻唑_5 (2H)-亞基]_5_碘_2_甲氧基苯甲酰胺
本標(biāo)題化合物是由實(shí)施例110B的產(chǎn)物，使用實(shí)施例41中描述的方法，用 5-碘-2-甲氧基苯甲酸替代2，5-二甲氧基苯甲酸而制得的。力NMR(400MHz， CDC13) S卯m 0.99(t， J = 7. 06Hz，3H) 1. 38-1. 50(m，2H) 1. 65(s，9H) 1. 67-1. 77(m，2H)2. 83(dd， J = 7. 67Hz，2H)3. 90(s，3H)6. 75(d， J = 8. 59Hz， 1H) 7. 65 (dd， J = 8. 59， 2. 15Hz， 1H) 7. 94 (s， 1H)8. 40(d， J = 2. 45Hz， 1H) ;MS (DCI/NH4+)m/z 473(M+H)+.
實(shí)施例62 N- 「 (5Z) -4- 丁基_2_叔丁基異噻唑_5 (2H)-亞基]_5_乙炔基_2_甲氧基苯甲酰 胺 實(shí)施例62A N-「(5Z)-4- 丁基_2-叔丁基異噻唑_5 (2H)-亞基1 _2_甲氧基_5_「(三甲基甲硅
烷某)乙炔某]苯甲ffi胺 將實(shí)施例61的產(chǎn)物(330mg， 0. 7,1)、乙炔基三甲基甲硅烷(206mg， 2. 1,1)、 PdCl2(PPh3)2(49mg，0. 07,1)、三乙胺(201mg， 2. lmmol)和Cul (33mg， 0. 18mmo1)在 DMF(5mL)中的混合物于5(TC加熱16小時(shí)，用水稀釋并且用EtOAc萃取(2X)。將有機(jī)層 用MgS04干燥，過濾并濃縮。使用Analogix⑧Intel 1 if lash28(T通過柱色譜純化殘余物 (Si02，0-50X己烷在乙酸乙酯中的混合物)，獲得了 300mg(97% )本標(biāo)題化合物。MS(DCI/ NH4+)m/z 443(M+H)+.
實(shí)施例62B
N- 「 (5Z) -4- 丁某_2_叔丁某異噻唑-5 (2H)-亞某]_5_乙炔某_2_甲氧某苯甲酰 腔 將實(shí)施例62A的產(chǎn)物(300mg， 0. 68,1)在THF (10mL)中用TBAF (1M) (1. 7mL， 1. 7mmo1)處理，在室溫?cái)嚢?小時(shí)，用水稀釋并且用EtOAc萃取(2X)。將有機(jī)層用MgS04 干燥，過濾并濃縮。使用Anal0gix⑧Intelliflash28()TM通過柱色譜純化殘余物(Si02， 0-50%己烷在乙酸乙酯中的混合物)，獲得了 183mg(73%)本標(biāo)題化合物。^ NMR(400MHz， CDCl3)Sppm 0. 98(t，J = 7. 36Hz， 3H) 1. 36-1. 50 (m， 2H) 1. 65 (s， 9H) 1. 67-1. 77 (m， 2H) 2. 83 (dd， J = 7. 98Hz， 2H) 2. 99 (s， 1H) 3. 94 (s， 3H) 6. 93 (d， J = 8. 59Hz， 1H) 7. 52 (dd， J = 8.59，2. 15Hz， 1H)7. 93(s， 1H)8. 28(d， J = 2. 15Hz， 1H) ;MS (DCI/NH4+)m/z 371(M+H)+.
實(shí)施例63 N- 「 (5Z) -4- 丁某-2-叔丁某異噻唑-5 (2H)-亞某]_2_甲氧某_5_ (三氟甲氧某) 辨麵 本標(biāo)題化合物是由實(shí)施例110B的產(chǎn)物，使用實(shí)施例41中描述的方法，用2-甲氧 基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸替代2，5-二甲氧基苯甲酸而制得的。^ NMR(400MHz， CDC13) S卯m 0.98(t， J = 7. 67Hz，3H) 1. 37-1. 48(m，2H) 1. 65(s，9H) 1. 67-1. 78(m，2H)2. 82(t， J = 7. 67Hz，2H)3. 93(s，3H)6. 96(d， J = 9. 21Hz， 1H) 7. 23 (d， J = 3. 38Hz， 1H) 7. 94 (s， 1H)8. 03 (d， J = 3. 07Hz， 1H) ;MS (DCI/NH4+)m/z 431 (M+H)+.
實(shí)施例64 5-乙酰某-N- 「 (5Z) _4_ 丁某_2_叔丁某異噻唑-5 (2H)-亞某]_2_甲氧某苯甲酰 腔 實(shí)施例64A 5-乙酰某-N- 「 (5Z) _4_ 丁某_2_叔丁某異噻唑-5 (2H)-亞某]_2_羥某苯甲酰胺
本標(biāo)題化合物是由實(shí)施例110B的產(chǎn)物，使用實(shí)施例41中描述的方法，用5-乙酰 基-2-羥基苯甲酸替代2，5-二甲氧基苯甲酸而制得的。MS(DCI/NH4+)m/z 375(M+H)+.
實(shí)施例64B 5-乙酰某-N- 「 (5Z) _4_ 丁某_2_叔丁某異噻唑-5 (2H)-亞某]_2_甲氧某苯甲酰 腔 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例56B中描述的方法，用實(shí)施例64A的產(chǎn)物替代實(shí)施例 56A的產(chǎn)物而制得的。'H NMR(500MHz，CDC13) S卯m 0. 99(t， J = 7. 32Hz，3H) 1. 40-1. 49 (m， 2H)1.66(s，9H) 1.70-1.80(m，2H)2.61(s，3H)2.85(t， J = 7. 63Hz， 2H) 4. 00 (s， 3H) 7. 04 (d， J = 8. 85Hz， 1H)7. 96(s， 1H)8. 07(dd， J = 8. 54， 2. 44Hz， 1H) 8. 75 (d， J = 2.44Hz，lH); MS(DCI/NH4+)m/z 389(M+H)+.
實(shí)施例65 N- 「 (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑_5 (2H)-亞基]_5_ ( 二氟甲基)_2_甲氧基苯 甲酰胺 將實(shí)施例56B的產(chǎn)物(140mg，0. 37翻1)溶解在CH2C12 (4mL)中，用DAST (121mg， 0. 75mmol)和一滴MeOH處理以催化該反應(yīng)。將該混合物在室溫?cái)嚢?2小時(shí)，用飽和碳酸 氫鈉水溶液處理，并且用CH^1J2X)萃取。將合并的有機(jī)層用MgS04干燥，過濾并濃縮。 在Waters Symmetry C8柱上通過反相制備HPLC純化殘余物(25mmX lOOmm， 7 y m粒徑)，
65使用10% -100 %乙腈0. 1%三氟乙酸水溶液經(jīng)由8分鐘(10分鐘運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)間)以40mL/ 分鐘的流速進(jìn)行梯度洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物。^ NMR(500腿z， CDC13) S卯m 0.98(t， J = 7. 63Hz，3H) 1. 44(m，2H) 1. 66(s，9H) 1. 73(m，2H)2. 84(t， J = 7. 63Hz， 2H) 3. 96 (s， 3H)6.66(t， J = 56. 76Hz， 1H)7. 05(d， J = 8. 54Hz， 1H) 7. 57 (d， J = 9. 76Hz， 1H) 7. 96 (s， 1H)8. 29(s， 1H) ;MS(DCI線+)m/z 397(M+H)+.
實(shí)施例66 N- 「 (5Z) -4- 丁某_2_叔丁某異噻唑-5 (2H) _亞某V5-(氟甲某)_2_甲氧某苯甲 鍾 實(shí)施例66A N- 「 (5Z) -4- 丁某-2-叔丁某異噻唑-5 (2H)-亞某1 -5-(羥某甲某)-2-甲氧某苯 申麵 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例28A中描述的方法，用實(shí)施例56B的產(chǎn)物替代實(shí)施例 21A的產(chǎn)物而制得的。MS(DCI/NH4+)m/z 377(M+H)+.
實(shí)施例66B N- 「 (5Z) -4- 丁某_2_叔丁某異噻唑-5 (2H) _亞某V5-(氟甲某)_2_甲氧某苯甲 鍾 將實(shí)施例66A的產(chǎn)物(120mg，0. 32mmo1)在CH2Cl2(10mL)中于-78。C用三氟化二 (甲氧基乙基)氨基硫(106mg，0.48mmo1)處理。將該反應(yīng)在-78。C保持1小時(shí)，用飽和碳 酸氫鈉水溶液處理，并且用CH^1J2X)萃取。將合并的有機(jī)層用MgS04干燥，過濾并濃縮。 使用Analogix⑧Intelliflash28()TM通過柱色譜純化殘余物(Si02，0_50%己烷在乙酸乙 酯中的混合物)，獲得了 56mg(46% )本標(biāo)題化合物。^ NMR(500MHz，CDCl3) S卯m 0.99(t， J = 7. 32Hz，3H) 1. 38-1. 48(m，2H) 1. 65(s，9H) 1. 68-1. 76(m，2H)2. 84(dd， J = 7. 93Hz， 2H) 3. 95 (s， 3H) 5. 31 (s， 1H) 5. 41 (s， 1H) 7. 01 (d， J = 8. 5他，1H) 7. 45 (dt， J = 8. 54， 2. 14Hz， 1H)7. 93(s， 1H)8. 18(t， J = 2. 14Hz，lH) ;MS (DCI/NH4+)m/z 379(M+H)+.
實(shí)施例67 N- 「 (5Z) -2-叔丁基_4_ (四氫呋喃_2_基甲基)異噻唑_5 (2H)-亞基]_5_氯_2_甲
氧,某苯甲ffi胺 實(shí)施例67A 3-(四氡呋喃-2_某)丙酸將(E)-3-(呋喃-2-基)丙烯酸(10g，72. 4mmo1)用Pd/C(lg)在MeOH(100mL)中處
理。將該混合物在60psi氫氣下于6(TC加熱12小時(shí)。過濾出催化劑后，將濾液濃縮，獲得了
9. 8g(93% )本標(biāo)題化合物。NMR(500MHz， CDC13) S卯m 1. 42-1. 56 (m， 1H) 1. 77-1. 96 (m，
4H) 1. 93-2. 07(m， 1H) 2. 41—2. 56 (m， 2H) 3. 71—3. 79 (m， 1H) 3. 82—3. 94(m，2H) ;MS (DCI/NH4+)m/
z 145(M+H)+. 實(shí)施例67B 3-(四氫呋喃-2_基)丙-l-醇 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例50A中描述的方法，用實(shí)施例67A的產(chǎn)物替代3_(呋 喃-2-基)丙酸而制得的。'H NMR(500MHz， CDC13) S卯m 1. 41-1. 52 (m， 1H) 1. 64-1. 73 (m， 4H) 1. 83-1. 93 (m， 2H) 1. 95—2. 03 (m， 1H) 3. 37—3. 44 (m， 1H) 3. 61—3. 71 (m， 2H) 3. 71—3. 78 (m，1H) 3. 80-3. 86 (m， 1H) 3. 85-3. 94 (m， 1H).
實(shí)施例67C 3-(四氫呋喃-2_某)丙醛 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例50B中描述的方法，用實(shí)施例67B的產(chǎn)物替代實(shí)施例
50A的產(chǎn)物而制備的。 實(shí)施例67D 2-甲某-N-(3-(四氫呋喃-2-某)亞丙某)丙_2_胺 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例1A中描述的方法，用實(shí)施例67C的產(chǎn)物替代己醛而制 得的。 實(shí)施例67E N- 「 (5Z) -2-叔丁某_4_ (四氫呋喃_2_某甲某)異噻唑_5 (2H)-亞某y5_氯_2_甲
氧某辨麵 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例1D中描述的方法，用實(shí)施例67D的產(chǎn)物替代實(shí)施例1A 的產(chǎn)物而制得的。力NMR(400MHz， CDC13) S ppml. 46-1. 59 (m， 1H) 1. 81 (s， 9H) 1. 79-1. 88 (m， 1H) 1. 88-2. 02 (m， 1H) 2. 06-2. 23 (m， 1H) 2. 98-3. 15 (m， 1H) 3. 26-3. 47 (m， 1H) 3. 68-3. 85 (m， 2H)4. 10(s，3H)4. 13-4. 20(m， 1H)7. 08(d， J = 8. 90Hz， 1H) 7. 62 (dd， J = 8.90，2.45Hz， 1H)8. 15(d， J = 2. 76Hz， 1H)9. 17-9. 29 (m， 1H) ;MS (DCI/NH4+)m/z 409(M+H)+.
實(shí)施例68 N- 「 (5Z) -4- 丁某-2-叔丁某異噻唑-5 (2H)-亞某V5- 「 ( 1 Z) _N_羥某乙亞胺酰 某]-2-甲氧,某苯甲ffi胺 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例15B中描述的方法，用實(shí)施例64B的產(chǎn)物替代實(shí)施例 15八的產(chǎn)物，并且用羥基胺鹽酸鹽替代0-甲基羥基胺鹽酸鹽而制得的。^ NMR(400腿z， CDCl3)Sppm 0. 98(t，J = 7. 36Hz， 3H) 1. 37-1. 50 (m， 2H) 1. 65 (s， 9H) 1. 68-1. 80 (m， 2H) 2. 29 (s， 3H) 2. 84 (dd， J = 7. 67Hz， 2H) 3. 95 (s， 3H) 6. 98 (d， J = 8. 59Hz， 1H) 7. 75 (dd， J = 8. 90， 2. 45Hz， 1H) 7. 93(s， 1H)8. 39(d， J = 2. 45Hz， 1H) ;MS (DCI/NH4+)m/z 404(M+H)+.
實(shí)施例69 N-「 (5Z) -4- 丁基_2_叔丁基異噻唑_5 (2H)-亞基V5_(l， 1_ 二氟乙基)_2_甲氧 某苯甲酰胺 將實(shí)施例64B的產(chǎn)物(50mg， 0. 13mmo1)用三氟化二 (甲氧基乙基)氨基硫 (57mg，0. 26mmo1)處理。將該反應(yīng)在85加熱16小時(shí)，用飽和碳酸氫鈉水溶液處理，并
且用ch^1J2X)萃取。將合并的有機(jī)層用MgS04干燥，過濾并濃縮。使用Analogix⑧
Intelliflash28()TM通過柱色譜純化殘余物(Si02， 0_50 %己烷在乙酸乙酯中的混合物)， 獲得了 12. lmg(23% )本標(biāo)題化合物。NMR(400MHz， CDC13) S卯m 0. 98(t， J = 7. 06Hz， 3H) 1. 39-1. 51(m，2H) 1. 65—1. 75 (m， 2H) 1. 80(s，9H) 1. 95(t， J = 18. 10Hz，3H)2. 92(dd， J = 7. 98Hz，2H)4. 14(s，3H)7. 17(d， J = 8. 90Hz， 1H) 7. 80(dd， J = 8. 90， 2. 45Hz， 1H)8. 22(d， J =2. 45Hz ， 1H) 8. 79-8. 83 (m， 1H) ;MS (DCI/NH4+) m/z 389 (M+H) +
實(shí)施例70 N- 「 (5Z) -2-叔丁基_4_ (2-呋喃基甲基)異噻唑_5 (2H)-亞基]_2_氟_3_ (三氟 甲某)苯甲ffi胺
本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例41中描述的方法，用實(shí)施例50E的產(chǎn)物替代實(shí)施例 110B的產(chǎn)物，并且用2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸替代2，5-二甲氧基苯甲酸而制得的。^ NMR(400MHz， CDC13) S卯m 1. 65 (s， 9H) 4. 22 (s， 2H) 6. 17 (d， J = 3. 38Hz， 1H) 6. 31—6. 35 (m， 1H)7. 25(s， 1H)7. 30(t， J = 7. 67Hz ， 1H) 7. 69 (td， J = 6. 14， 1. 23Hz， 1H) 8. 00 (s， 1H)8. 44(td， J = 7. 98， 1. 53Hz， 1H) ;MS(DCI/NH4+)m/z 427(M+H)+.
實(shí)施例71 N- 「 (5Z) -2-叔丁某-4- (2-呋喃某甲某)異噻唑-5 (2H)-亞某1 -2-甲氧某-5-(三 氟鵬)辨麵 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例41中描述的方法，用實(shí)施例50E的產(chǎn)物替代實(shí)施 例IIOB的產(chǎn)物，并且用2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸替代2，5-二甲氧基苯甲酸而 制得的。力NMR(400MHz， CDC13) S ppm 1. 64 (s， 9H) 3. 98 (s， 3H) 4. 21 (s， 2H) 6. 18 (dd， J = 3. 07，0. 92Hz， 1H)6. 34(dd， J = 3. 07， 1. 84Hz， 1H) 7. 06 (d， J = 8. 59Hz， 1H) 7. 35-7. 37 (m， 1H)7. 65(dd， J = 8. 90， 2. 46Hz， 1H) 7. 96(s， 1H)8. 43(d， J = 2. 15Hz， 1H) ;MS (DCI/NH4+)m/z 439 (M+H) +.
實(shí)施例72 N- 「 (5Z) -2-叔丁某-4-(異丙氣某甲某)異噻唑-5 (2H)-亞某]_5_氯_2_甲氣某 辨麵 將實(shí)施例28A的產(chǎn)物(50mg，0. 14,1)在二氧雜環(huán)己烷(5mL)中用NaH(60% ) (7mg，0. 17mmo1)處理，在室溫?cái)嚢?0分鐘，并且用甲磺酸異丙酯(78mg，0. 56mmo1)處理。 將該反應(yīng)在85t:加熱12小時(shí)，用水處理，將該混合物用EtOAc萃取(2X)。將合并的有機(jī) 層用MgS04干燥，過濾并濃縮。使用Anal0gix⑧Intelliflash28(T通過柱色譜純化殘 余物(Si02，0-50X己烷在乙酸乙酯中的混合物)，獲得了 5. 2mg(9% )本標(biāo)題化合物。^ NMR(400MHz， CDC13) S卯m 1.22(d， J = 6. 14Hz， 6H) 1. 81 (s， 9H) 3. 75—3. 83 (m， 1H) 4. 12 (s， 3H)4. 92(s，2H)7. 10(d， J = 9. 21Hz， 1H) 7. 63 (dd， J = 9. 21， 2. 76Hz， 1H) 8. 18 (d， J = 2. 45Hz， 1H)9. 28(s， 1H) ;MS (DCI線+)m/z 397(M+H)+.
實(shí)施例73 N- 「 (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑_5 (2H)-亞基]_2_氟_3_ (三氟甲基)苯甲酰 胺 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例41中描述的方法，用2-氟_3-(三氟甲基)苯甲酸 替代2，5-二甲氧基苯甲酸而制得的。^ NMR(500MHz， CDC13) S ppm 0. 98(t， J = 7. 32Hz， 3H) 1. 38-1. 47(m，2H) 1. 67(s，9H) 1. 68-1. 76(m，2H)2. 84(dd， J = 7. 63Hz， 2H) 7. 30 (t， J = 7. 63Hz， 1H)7. 69(td， J = 7. 63， 1. 53Hz， 1H) 7. 99(s， 1H)8. 43(td， J = 8. 24， 1. 53Hz， 1H); MS(DCI/NH4+)m/z 403(M+H)+.
實(shí)施例74 3- ({「 (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑_5 (2H)-亞基]氨基}羰基)_4_甲氧基苯 甲酸甲酯 在20mL耐壓瓶中，將在MeOH(5mL)中的實(shí)施例61的產(chǎn)物(199mg，0. 42mmo1)加到 PdCl2(di)pf)CH2Cl2(Heraeus) (15. 4mg，0. 02mmo1)和Et3N(117 ii L，0. 84mmo1)中。將該混合 物用CO加壓(60psi)，并且在IO(TC攪拌16小時(shí)。除去溶劑，并且將所得殘余物在WatersSymmetryC8柱上通過反相制備HPLC純化(25mmX 100mm， 7 y m粒徑)，使用10% -100%乙 腈0. 1%三氟乙酸水溶液經(jīng)由8分鐘(10分鐘運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)間)以40mL/分鐘的流速進(jìn)行梯度 洗脫，獲得了 15mg(9% )本標(biāo)題化合物。'HNMR(500MHz，CDC13) S卯m 1. OO(t， J = 7. 32Hz， 3H) 1. 40-1. 49(m，2H) 1. 66(s，9H) 1. 70-1. 79(m，2H)2. 85(t， J = 7. 63Hz，2H)3. 89(s， 3H) 3. 99 (s， 3H) 7. 01 (d， J = 8. 85Hz， 1H) 7. 95 (s， 1H) 8. 09 (dd， J = 8. 54， 2. 14Hz， 1H) 8. 80 (d， J = 2. 14Hz，lH) ;MS(DCI/NH4+)m/z 405(M+H)+.
實(shí)施例75 N-「 (5Z) -2-叔丁某-4- (4-氣代戊某)異噻唑_5 (2H)-亞某]_5_氯_2_甲氣某苯 申麵 實(shí)施例75A
6-氧代庚醛 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例21A中描述的方法，用l-甲基環(huán)己-l-烯替代實(shí)施例
6B的產(chǎn)物而制得的。 實(shí)施例75B 7-(叔丁某亞氡某)庚-2-酮 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例1A中描述的方法，用實(shí)施例75A的產(chǎn)物替代己醛而制 得的。 實(shí)施例75C 「(5Z)-2-叔丁某-4-(4-氧,代戊某)異噻唑_5 (2H)-亞某]氡某甲酸乙酯
本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例1D中描述的方法，用實(shí)施例75B的產(chǎn)物替代實(shí)施例1A 的產(chǎn)物，并且用O-乙基異硫氰酸根合甲亞胺酸酯(0-ethyl carbonisothiocyanatidate) 替代實(shí)施例1C的產(chǎn)物而制備的。MS(DCI/NH4+)m/z 313(M+H)+.
實(shí)施例75D 5- (2-叔丁基-5-亞氨基-2， 5- 二氫異噻唑_4_基)戊_2_酮 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例110B中描述的方法，用實(shí)施例75C的產(chǎn)物替代實(shí)施例
110A的產(chǎn)物而制得的。MS(DCI線+)m/z 241(M+H)+. 實(shí)施例75E N- 「 (5Z) -2-叔丁基_4_ (4-氧代戊基)異噻唑_5 (2H)-亞基1 _5_氯_2_甲氧基苯 甲酰胺 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例41中描述的方法，用實(shí)施例75D的產(chǎn)物替代實(shí)施例 110B的產(chǎn)物而制得的。NMR(400MHz， CDC13) S ppml. 65 (s， 9H) 1. 98-2. 07 (m， 2H) 2. 14 (s， 3H)2. 56(t， J = 7. 06Hz，2H)2. 83(t， J = 7. 98， 7. 36Hz，2H)3. 91 (s，3H)6. 92(d， J = 8. 90Hz， 1H)7.34(dd， J = 8. 90，2. 76Hz， 1H)7. 97(s， 1H)8. ll(d， J = 2.76Hz，lH) ;MS (DCI/NH4+)m/z 409 (M+H) +.
實(shí)施例76 N- 「 (5Z) -2-叔丁基_4_ (4-氧代戊基)異噻唑_5 (2H)-亞基]_2_甲氧基_5_ (三 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例41中描述的方法，用實(shí)施例75D的產(chǎn)物替代實(shí)施例 110B的產(chǎn)物，并且用2-甲氧基_5-(三氟甲基)苯甲酸替代5-氯-2-甲氧基苯甲酸而制得的。NMR(400MHz， CDC13) S卯m 1. 67 (s， 9H) 1. 99—2. 08 (m， 2H) 2. 14 (s， 3H) 2. 56 (t， J =7. 36Hz，2H)2. 84 (t， J = 7. 67Hz，2H)3. 98(s，3H)7. 06(d， J = 8. 90Hz， 1H) 7. 65(dd， J = 8. 90， 2. 45Hz， 1H) 7. 99 (s， 1H)8. 40 (d， J = 2. 45Hz， IH)MS (DCI/NH4+)m/z443 (M+H)+
實(shí)施例77 N-「 (5Z) -2-叔丁某-4- (4_氫代戊某)異噻唑_5 (2H)-亞某1 _2_ _3_ (三tt甲
辨麵 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例41中描述的方法，用實(shí)施例75D的產(chǎn)物替代實(shí)施例 110B的產(chǎn)物，并且用2-氟_3-(三氟甲基)苯甲酸替代5-氯-2-甲氧基苯甲酸而制得的。 工H NMR(400MHz，CDC13) S卯m 1. 67 (s， 9H) 1. 99—2. 08 (m， 2H) 2. 13 (s， 3H) 2. 56 (t， J = 7. 06Hz， 2H) 2. 85 (t， J = 7. 36Hz， 2H) 7. 30 (t， J = 7. 67Hz， 1H) 7. 69 (td， J = 7. 67， 1. 84， 1. 23Hz， 1H) 8. 02 (s， 1H) 8. 40 (td， J = 7. 67， 1. 53Hz， 1H) ;MS (DCI/NH4+)m/z 431 (M+H) +
實(shí)施例78 Na-「(5Z)_4- 丁某_2_叔丁某異噻唑_5(2H)_亞某]_4_甲氣某間苯二甲酰胺
將實(shí)施例26E的產(chǎn)物(llOmg，O. 3mmo1)用濃硫酸(lmL)處理。將該混合物在 4(TC加熱1小時(shí)，用水稀釋，用飽和化20)3中和，并且用EtOAc萃取(2X)。將合并的有 機(jī)層用MgS04干燥，過濾并濃縮。使用Analogix Intelliflash28(T通過柱色譜純 化殘余物(3102，0-50%己烷在乙酸乙酯中的混合物)，獲得了 107mg(93%)本標(biāo)題化 合物。NMR(500MHz， CDC13) S卯m (X99(t， J = 7. 32Hz， 3H) 1. 40-1. 48 (m， 2H) 1. 66 (s， 9H) 1. 69-1. 76(m，2H)2. 84(dd， J = 7. 63Hz，2H)3. 99(s，3H)7. 06(d， J = 8. 5他，1H) 7. 96(s， 1H)8. 02(dd， J = 8. 85，2. 44Hz， 1H)8. 51(d， J = 2. 44Hz， 1H) ;MS (DCI/NH4+)m/z 390(M+H)+.
實(shí)施例79 N-「(5Z)_2-叔丁基-4_(4_羥基_4_甲基戊基)異噻唑_5(2H)_亞 某V2-氟-3-(三氟甲某)苯甲酰胺 向氯化鈰(III) (86mg，0. 35,1)在THF(3mL)內(nèi)的懸浮液中加入在THF(O. 5mL) 中的實(shí)施例77的產(chǎn)物(lOOmg，O. 23mmol)。將該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將上述混合 物冷卻至-40°C，并且滴加溴化甲基鎂(41. 6mg，0. 348mmo1)。將該反應(yīng)在-40攪拌40分 鐘，用飽和NH4C1水溶液處理，并且用CH^1J2X)萃取。將合并的有機(jī)層用MgS04干燥，過 濾并濃縮。使用Anal0gix⑧Intelliflash28()TM通過柱色譜純化殘余物(5102，0_50%己 烷在乙酸乙酯中的混合物)，獲得了 57mg(55% )本標(biāo)題化合物。^ NMR(500MHz， CDC13) S ppm 1. 23 (s， 6H) 1. 57—1. 61 (m， 2H) 1. 68 (s， 9H) 1. 74 (s， 1H) 1. 81—1. 89 (m， 2H) 2. 88 (t， J = 7. 63Hz，2H)7. 30(t， J = 7. 93Hz， 1H) 7. 69(t， J = 6. 41Hz， 1H)8. 01—8. 04(m， 1H)8. 39(td， J =7. 93， 1. 53Hz， 1H) ;MS (DCI/NH4+)m/z 447(M+H)+.
實(shí)施例80 N- 「 (5Z) -2-叔丁基_4_ (4-羥基_4_甲基戊基)異噻唑_5 (2H)-亞基]_5_氯_2_甲
氧,某苯甲ffi胺 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例79中描述的方法，用實(shí)施例75E的產(chǎn)物替代實(shí)施例 77的產(chǎn)物而制得的。NMR(400MHz， CDC13) S ppml. 24 (s， 6H) 1. 55-1. 62 (m， 2H) 1. 65 (s， 9H) 1. 79-1. 90 (m， 2H) 2. 87 (t， J = 7. 67Hz， 2H) 3. 91 (s， 3H) 6. 91 (d， J = 8. 90Hz， 1H) 7. 33 (dd， J = 8. 90，2. 76Hz， 1H) 7. 97(s， 1H)8. 09(d， J = 2. 76Hz， 1H) ;MS (DCI/NH4+)m/z425 (M+H)+
70
實(shí)施例81 ^「(52)-2-叔丁某-4-(4-羥某-4_甲某戊某)異噻唑_5 (2H)-亞某1 _2_甲氧某-5-(三tt甲某)苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例79中描述的方法，用實(shí)施例76的產(chǎn)物替代實(shí)施例77的產(chǎn)物而制得的。NMR(500MHz， CDC13) S ppml. 23 (s， 6H) 1. 56-1. 71 (m， 2H) 1. 67 (s，9H) 1. 80-1. 90(m，2H)2. 87(t， J = 7. 63Hz，2H)3. 97(s，3H)7. 05(d， J = 8. 85Hz， 1H) 7. 64(dd，J = 8. 54，2. 14Hz， 1H)7. 99(s， 1H)8. 37(d， J = 2. 44Hz， 1H) ;MS (DCI/NH4+)m/z459 (M+H)+
實(shí)施例82 N- 「 (5Z) -4- 丁某_2_叔丁某異噻唑-5 (2H)-亞某]_5_異丙某_2_甲氧某苯甲酰腔 實(shí)施例82A 5-異丙某-2-甲氣某苯甲酸 將5-異丙基-2_甲氧基苯甲醛(2. 8g， 15. 7mmo1)溶解在丙酮(40mL)中。向該溶液中加入氨基磺酸(2. 29g，23. 57mmo1)和亞氯酸鈉(1. 71g， 18. 85mmo1)在水(40mL)中的溶液。將該混合物在開口燒瓶中于室溫?cái)嚢?2小時(shí)。除去丙酮，并且將該混合物用EtW萃取。將有機(jī)層用MgS04干燥，過濾并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物。MS (DCI/NH4+)m/z 212 (M+NH4) +.
實(shí)施例82B N- 「 (5Z) -4- 丁某-2-叔丁某異噻唑-5 (2H)-亞某]_5_異丙某_2_甲氧某苯甲酰腔 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例41中描述的方法，用實(shí)施例82A的產(chǎn)物替代2， 5_ 二甲氧基苯甲酸而制得的。力NMR(300MHz， CDC13) S卯m 0. 98 (t， J = 7. 14Hz， 3H) 1. 26 (d，J = 7. 14Hz，6H) 1. 37-1. 50(m，2H) 1. 65(s，9H) 1. 68-1. 80(m，2H)2. 84(dd， J = 7. 54Hz，2H)2.86-2.98(m，lH)3.91(s，3H)6.91(d， J = 8. 72Hz， 1H) 7. 25 (dd， J = 9.91，2.78Hz，1H)7. 92(s， 1H)7. 99(d， J = 2. 78Hz， 1H) ;MS (DCI/NH4+)m/z 389(M+H)+.
實(shí)施例83 ^「(52)-2-叔丁基-4-(4-氟-4_甲基戊基)異噻唑_5 (2H)-亞基1 _5_氯_2_甲
氧,某苯甲ffi胺 將實(shí)施例80的產(chǎn)物(50mg， 0. 12mmo1)在CH2C12 (4mL)中與DAST (38mg， 0. 24mmo1)于-78t:處理。將該混合物在-78t:攪拌1.5小時(shí)，用飽和碳酸氫鈉水溶液處理，并且
用ch2ci2(2X)萃取。將合并的有機(jī)層用MgS04干燥，過濾并濃縮。使用Analogix⑧
Intelliflash28()TM通過柱色譜純化殘余物(Si02， 0_50 %己烷在乙酸乙酯中的混合物)，獲得了 29mg(58% )本標(biāo)題化合物。NMR(400MHz， CDC13) S卯m 1. 38(d， J = 21. 48Hz，6H) 1. 65(s，9H) 1. 68-1. 80(m，2H) 1. 81-1. 93(m，2H)2. 84(t， J = 7. 67Hz， 2H) 3. 91 (s，3H)6.91(d，J = 8. 90Hz， 1H)7. 33(dd， J = 8. 59， 2. 76Hz， 1H) 7. 97 (s， 1H) 8. 11 (d， J =2.76Hz，lH) ;MS(DCI/NH4+)m/z 427(M+H)+.
實(shí)施例84 N- 「 (5Z) -2-叔丁基_4_ (3-氧代丁基)異噻唑_5 (2H)-亞基]_5_氯_2_甲氧基苯甲酰胺 實(shí)施例84A
71
5-氧代己醛 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例21A中描述的方法，用l-甲基環(huán)戊-l-烯替代實(shí)施例
6B的產(chǎn)物而制得的。 實(shí)施例84B 6-(叔丁某亞氡某)R-2-酮 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例1A中描述的方法，用實(shí)施例84A的產(chǎn)物替代己醛而制得的。 實(shí)施例84C 「(5Z)-2-叔丁某-4-(3-氧,代丁某)異噻唑_5 (2H)-亞某]氡某甲酸乙酯
本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例1D中描述的方法，與實(shí)施例84B的產(chǎn)物替代實(shí)施例1A的產(chǎn)物，并且用O-乙基異硫氰酸根合甲亞胺酸酯(0-ethyl carbonisothiocyanatidate)替代實(shí)施例1C的產(chǎn)物而制備的。^NMR(300MHz， CDC13) S卯m 1. 37 (t， J = 7. 14Hz，3H) 1. 60(s，9H)2. 09(s，3H)2. 88(t， J = 4. 36， 3. 17Hz，4H)4. 29(q， J = 7. 14Hz，2H)7. 94(s，1H) ;MS(DCI線+)m/z 299(M+H)+.
實(shí)施例84D 4- (2-叔丁某-5-亞氡某-2， 5- 二氫異噻唑_4_某)丁 _2_酮 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例110B中描述的方法，用實(shí)施例84C的產(chǎn)物替代實(shí)施例
IIOA的產(chǎn)物而制得的。MS(DCI線+)m/z 227(M+H)+. 實(shí)施例84E N- 「 (5Z) -2-叔丁基-4- (3-氧代丁基)異噻唑_5 (2H)-亞基]_5_氯_2_甲氧基苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例41中描述的方法，用實(shí)施例84D的產(chǎn)物替代實(shí)施例IIOB的產(chǎn)物而制得的。NMR(400MHz， CDC13) S ppml. 64 (s， 9H) 2. 14 (s， 3H) 2. 95-3. 08 (m，4H)3. 92(s，3H)6. 92(d， J = 8. 90Hz， 1H) 7. 35(dd， J = 8. 59， 2. 76Hz， 1H)8. 07(s， 1H)8. 09(d，J = 2. 76Hz， 1H) ;MS(DCI/NH4+)m/z 395(M+H)+.
實(shí)施例85 N-「 (5Z) -2-叔丁基_4_「 (2， 2， 2_三氟乙氧基)甲基]異噻唑-5 (2H)-亞某>5-氯-2-甲氧某苯甲酰胺
實(shí)施例85A 甲磺酸「(52)-2-叔丁基-5-{「(5-氯-2_甲氧基苯基)羰基]亞氨基卜2，5-二氫異噻唑-4-基]甲基酯 將實(shí)施例2SA的產(chǎn)物C300mg，0. 85mmol)在含有三乙胺(257mg， 2. 54mmol)的CH2Cl2(10mL)中用甲烷磺酰氯(145mg， 1. 27mmol)于0。C處理。將該混合物在(TC攪拌30分鐘，用水稀釋，并且用CH^1J2X)萃取。將合并的有機(jī)層用MgS04干燥，過濾并濃縮，獲得
了本標(biāo)題化合物。
實(shí)施例85B N-「 (5Z) -2-叔丁基_4_「 (2， 2， 2_三氟乙氧基)甲基]異噻唑-5 (2H)-亞某>5-氯-2-甲氧某苯甲酰胺將2，2，2-三氟乙醇(48mg，0. 48,1)在DMF(2mL)和THF(2. OmL)中用氫化鈉(23mg，0. 58mmol)處理。將該反應(yīng)在室溫?cái)嚢?0分鐘，用實(shí)施例85A的產(chǎn)物(80mg，0. 19mmol)在THF(O. 5mL)中處理，在85加熱1. 5小時(shí)，用水稀釋并且用EtOAc萃取(2X)。將合并的有機(jī)層用MgS04干燥，過濾并濃縮。使用Analogix Inte 11 if 1 ash28(T通過柱色譜純化殘余物(Si02，0-50X己烷在乙酸乙酯中的混合物)，獲得了 24mg(29% )本標(biāo)題化合物。力NMR(500MHz， CDC13) S卯m 1. 68 (s， 9H) 3. 93 (s， 3H) 4. 05 (q， J = 8. 85Hz，2H)4. 94(s，2H)6. 93(d， J = 8. 85Hz， 1H) 7. 37 (dd， J = 8. 85， 2. 75Hz， 1H) 8. 12 (d， J =2.75Hz，lH)8. 19(s，lH) ;MS(DCI線+)m/z 437(M+H)+.
實(shí)施例86 N- 「 (5Z) -2-叔丁某-4- (4， 4_ 二tt戊某)異噻唑_5 (2H)-亞某1 _5_氯_2_甲氣某
辨麵 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例69中描述的方法，用實(shí)施例75E的產(chǎn)物替代實(shí)施例64B的產(chǎn)物而制得的。NMR(400MHz， CDC13) Sppml.63(t， J= 18. 41Hz， 3H) 1. 65 (s，9H) 1. 91-2. 01(m，4H)2. 87(t， J = 7. 36Hz，2H)3. 92(s，3H)6. 92(d， J = 8. 90Hz， 1H) 7. 34(dd，J = 8. 90， 2. 76Hz， 1H) 7. 96 (s， 1H)8. 10 (d， J = 2. 76Hz， 1H) ;MS(DCI/NH4+)m/z431 (M+H)+.
實(shí)施例87 ^「(52)-2-叔丁某-4-(3-氟-3_甲某丁某)異噻唑_5 (2H)-亞某1 _5_氯_2_甲
氧某辨麵 實(shí)施例87A N- 「 (5Z) -2-叔丁基_4_ (3_羥基_3_甲基丁基)異噻唑_5 (2H)-亞基]_5_氯_2_甲
氧,某苯甲ffi胺 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例79中描述的方法，用實(shí)施例84E的產(chǎn)物替代實(shí)施例75E的產(chǎn)物而制得的。MS(DCI線+)m/z 411(M+H)+.
實(shí)施例87B N- [ (5Z) _2-叔丁基_4_ (3_氟_3_甲基丁基)異噻唑_5 (2H)-亞基]_5_氯_2_甲
氧基苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例83中描述的方法，用實(shí)施例87A的產(chǎn)物替代實(shí)施例80的產(chǎn)物而制得的。'H NMR(400MHz， CDC13) Sppml.47(d， J = 21. 48Hz，6H) 1. 65 (s，9H) 2. 02-2. 14 (m， 2H) 2. 90—2. 97 (m， 2H) 3. 92 (s， 3H) 6. 92 (d， J = 8. 90Hz， 1H) 7. 34 (dd， J =8. 90， 2. 76Hz， 1H) 7. 98 (s， 1H)8. 16(d，2. 76Hz， 1H) ;MS (DCI/NH4+) m/z413 (M+H)+
實(shí)施例88 N-「(5Z)-2-叔丁基-4-(4-氟-4-甲基戊基)異噻唑_5 (2H)-亞基1 _2_甲氧某-5-(三氟甲某)苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例83中描述的方法，用實(shí)施例81的產(chǎn)物替代實(shí)施例80的產(chǎn)物而制得的。NMR(400MHz， CDC13) Sppml.37(d， J = 21. 48Hz， 6H) 1. 66 (s，9H) 1. 67-1. 78(m，2H) 1. 83—1. 94(m，2H)2. 84(t， J = 7. 98， 7. 36Hz，2H)3. 97(s，3H)7. 05(d， J=8. 29Hz， 1H)7. 64(dd， J = 7. 98， 2. 45Hz， 1H) 7. 96-7. 99 (m， 1H)8. 40(d， J = 2. 45Hz， 1H);MS (DCI/NH4+) m/z461 (M+H) +
實(shí)施例89 N-「(5Z)-2-叔丁基-4-(「(2R)-四氫呋喃-2-基甲氧基]甲基}異噻唑-5(2H)-亞某]-5-氯,-2_甲氧,某苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是由實(shí)施例85A的產(chǎn)物，使用實(shí)施例85B中描述的方法，用(R)-(四氫呋喃-2_基)甲醇替代2，2，2-三氟乙醇而制得的。力NMR(400MHz， CDC13)S卯m 1. 59-1. 69 (m， 1H) 1. 66 (s， 9H) 1. 86-2. 04 (m， 3H) 3. 58-3. 70 (m， 2H) 3. 76-3. 84 (m，1H) 3. 86-3. 94 (m， 1H) 3. 92 (s， 3H) 4. 10-4. 19 (m， 1H) 4. 84 (s， 2H) 6. 92 (d， 8.國z，1H)7. 34(dd， J = 8. 90，2. 76Hz， 1H)8. 13(d，2. 76Hz， 1H)8. 24(s， 1H) ;MS (DCI/NH4+) m/z439 (M+H) +.
實(shí)施例90 N- 「 (5Z) -2-叔丁某_4_ 「 (2-氟乙氧某)甲某]異噻唑_5 (2H)-亞某]_5_氯_2_甲
氧某辨麵 本標(biāo)題化合物是由實(shí)施例85A的產(chǎn)物，使用實(shí)施例85B中描述的方法，用2_氟乙醇替代2，2，2-三氟乙醇而制得的。^ NMR(400MHz，CDCl3) S卯m 1. 67 (s， 9H) 3. 82-3. 95 (m，2H)3. 92(s，3H)4. 62(dt， J = 47. 56， 3. 99Hz， 2H) 4. 86 (s， 2H) 6. 92 (d， J = 8.醒z，1H)7.35(dd， J = 8. 29，2. 76Hz， 1H)8. 13(d， J = 2. 76Hz， 1H) 8. 21 (s， 1H) ;MS (DCI/NH4+)m/z401(M+H) +.
實(shí)施例91 N-「(5Z)-2-叔丁某-4-「(2,2_ 二氟乙氧某)甲某]異噻唑_5(2H)_亞
某]-5-氯,-2-甲氧,某苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是由實(shí)施例85A的產(chǎn)物，使用實(shí)施例85B中描述的方法，用2，2_二氟乙醇替代2，2，2-三氟乙醇而制得的。^ NMR(400MHz，CDCl3) S卯m 3. 86(td，J= 14. 12，3. 99Hz，2H)3. 92(s，3H)4. 88(s，2H)5. 95(tt， J = 55. 24， 4. 30Hz， 1H)6. 93(d， J = 8. 90Hz，1H)7.36(dd， J = 8. 90，2. 76Hz， 1H)8. 12(d， J = 2.76Hz，lH)8. 18(s，lH) ;MS (DCI/NH4+)m/z419(M+H) +.
實(shí)施例92 3- ({「 (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑_5 (2H) _亞基]氨基}羰基)_2， 2， 3_三甲
某環(huán)戊烷甲酸甲酯 實(shí)施例92A 「 (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]氨基甲酸乙酯
在含有分子篩(10g)的100-mL圓底燒瓶內(nèi)，向己醛(Aldrich，20. 0g，200mmo1)在乙腈(20mL)內(nèi)的溶液中加入純凈的叔丁基胺(Aldrich，16. lg，220mmo1)。將該混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。通過經(jīng)由玻璃料真空過濾來除去固體，并且將液體通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，獲得了亞胺粗產(chǎn)物，為淺黃色油狀物。將該亞胺粗產(chǎn)物溶解在含有吡啶(Aldrich，15.8g，200mmo1)的無水四氫呋喃(200mL)中，并且滴加O-乙基異硫氰酸根合甲亞胺酸酯(O-ethylcarbonisothiocyanatidate) (Aldrich， 15. 7g， 120mmo1)。將所得黃色混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入無水甲醇(lOOmL)和碘(Aldrich，30. 5g，120mmol)，形成了棕色漿液。將該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。通過加入偏亞硫酸氫鈉來處理固體過量碘直至混合物變?yōu)辄S色。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并且將該混合物在室溫?cái)嚢?5分鐘。將該混合物用二氯甲烷(3X75mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgS04)，過濾，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，獲得了棕色油狀物。將產(chǎn)物通過柱色譜純化(硅膠25-95%乙酸乙酯在己烷中的混合物)，獲得了 31. 6g(56% )本標(biāo)題化合物。'H NMR(DMS0-d6) S 0. 90(t， J = 7. 3Hz，3H) ， 1. 22(t， J=7. 1Hz，3H)，1.23-1.36(m，2H)，1.50-1.60(m，2H)，1.55(s，9H)，2.51(t， J = 7. 5Hz，2H)，4. 10(q.J = 7. 1Hz，2H) ，8. 45(s， 1H) ;MS(ESI+)m/z 285(M+H)+.
實(shí)施例92B 2-叔丁某-4- 丁某異噻唑-5 (2H)-亞胺 向含有磁攪拌棒的250-mL圓底燒瓶中加入實(shí)施例92A的才產(chǎn)物(7. llg，25.0,1)和氯仿(lOOmL)。加入純凈的碘三甲基甲硅烷(Aldrich， 6. 25g， 31. lmmol)。附加上具有氮?dú)馊肟诘幕亓骼淠?，并且施加加熱套。將該黃色反應(yīng)混合物加熱至6(TC并攪拌過夜。冷卻至室溫后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液。分離出有機(jī)層，并且將水層用二氯甲烷(2X50mL)萃取。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO》，過濾，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，獲得了黃色半固體。將產(chǎn)物通過柱色譜純化(硅膠30-90%乙酸乙酯在己烷中的混合物)，獲得了本標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI+)m/z 213(M+H) +
實(shí)施例92C 3- ({「 (5Z) -4- 丁某-2-叔丁某異噻唑-5 (2H)-亞某]氡某1羰某)_2， 2， 3_三甲跡戊,'烷,輔 向含有磁攪拌棒的20-mL閃爍瓶中加入實(shí)施例92B的產(chǎn)物(637mg，3. OOmmol)。外消旋3-(甲氧基羰基)-l，2，2-三甲基環(huán)戊烷甲酸(Maybridge，771mg，3.60mmo1)和2- (1H-苯并[d] [1， 2， 3]三唑-1-基)-1， 1， 3， 3-四甲基異脲鎗四氟硼酸鹽(TBTU， Bachem，1. 16g，3.60mmo1)。加入無水乙腈(8mL)，形成了白色漿液。經(jīng)由注射器加入純凈的三乙胺(Aldrich，1.09g，10.8mm01)，形成了褐色溶液。將該反應(yīng)燒瓶在搖動器上加熱至60°C，并且混合2小時(shí)。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去揮發(fā)物，獲得了棕色油狀物。將產(chǎn)物通過柱色譜純化(硅膠2-20%乙酸乙酯在己烷中的混合物)，獲得了本標(biāo)題化合物。^ NMR(匿SO-cgS 0. 50 (s， 3H) ， 0. 90 (t， J = 7. 5Hz， 3H) ， ， 1. 21 (s， 3H) ， 1. 24-1. 36 (m， 2H) ， 1. 30 (s， 3H)，1. 41-1. 51 (m， 1H) ， 1. 57(s，9H) ， 1. 57-1. 67 (m， 2H) ， 1. 73-1. 87 (m， 1H) ，2. 01-2. 11 (m，1H) ， 2. 62-2. 67 (m， 2H) ， 2. 70—2. 81 (m， 1H) ， 2. 85—2. 91 (m， 1H) ， 3. 60 (s， 3H) ， 8. 50 (s， 1H).MS(ESI+)m/z 409(M+H)+.元素分析:C22H36N203S的計(jì)算值C，64. 67 ;H，8. 88 ;N，6. 86.實(shí)測值:C，64. 20 ;H，8. 71 ;N，6. 59.
實(shí)施例93 3- ({「 (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑_5 (2H) _亞基]氨基}羰基)_1 ， 2， 2_三甲某環(huán)戊烷甲酸甲酯 將實(shí)施例92B的產(chǎn)物和外消旋3-(甲氧基羰基)-2，2，3-三甲基環(huán)戊烷甲酸(Maybridge)按照實(shí)施例92C中描述的方法進(jìn)行處理，獲得了本標(biāo)題化合物。丄H NMR(DMS0-d6) S 0. 53(s，3H) ，0. 90(t， J = 7. 3Hz， 3H) ， 1. 20 (s， 3H) ， 1. 23 (s， 3H)，
1. 23-1. 40 (m， 2H) ， 1. 41-1. 50 (m， 1H) ， 1. 57 (s， 9H) ， 1. 57-1. 67 (m， 2H) ， 1. 71-1. 84 (m， 1H)，
2. 24-2. 36 (m， 1H) ， 2. 41—2. 48 (m， 1H) ， 2. 61—2. 67 (m， 2H) ， 3. 00—3. 06 (m， 1H) ， 3. 59 (s， 3H)，8. 51 (s， lH).MS(ESI+)m/z 409(M+H)+.元素分析:C22H36N203S的計(jì)算值C，64. 67 ;H，8. 88 ;N，6. 86.實(shí)測值C，64. 37 ;H，8. 67 ;N，6. 50. 實(shí)施例94 N_「 (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑_5 (2H)-亞基Vl_苯基環(huán)己烷甲酰胺
將實(shí)施例92B的產(chǎn)物和1-苯基環(huán)己烷甲酸(Aldrich)按照實(shí)施例92C中描 述的方法進(jìn)行處理，獲得了本標(biāo)題化合物。^ NMR(DMS0-d6) SO. 90(t， J = 7. 3Hz，3H)， 1. 20-1. 77 (m， 21H) ， 2. 61-2. 69 (m， 4H) ， 7. 10-7. 15 (m， 1H) ， 7. 21-7. 27 (m， 2H) ， 7. 35-7. 39 (m， 2H) ，8. 51 (s， 1H). MS(ESI+)m/z 399(M+H)+.元素分析:C24H34N2OS的計(jì)算值C，72. 32 ;H， 8. 60 ;N， 7. 03.實(shí)測值C， 72. 24 ;H， 8. 59 ;N， 7. 10.
實(shí)施例95 N- 「 (5Z) -4- 丁某-2-叔丁某異噻唑-5 (2H)-亞某]_1_ (2-氯_4_氟苯某)環(huán)己烷 申麵 將實(shí)施例92B的產(chǎn)物和(2-氯_4_氟苯基)環(huán)己烷甲酸(Acros)按照實(shí)施例92C 中描述的方法進(jìn)行處理，獲得了本標(biāo)題化合物。^ NMR(DMS0-d6) S 0. 76(t， J = 7. 3Hz，3H)，
1. 06-1. 18 (m， 2H) ， 1. 33—1. 53 (m， 8H) ， 1. 56 (s， 9H) ， 1. 71 — 1. 81 (m， 2H) ， 1. 92—2. 00 (m， 2H)，
2. 34-2. 42 (m， 2H) ， 7. 14-7. 22 (m， 2H) ， 7. 57 (dd， J = 8. 6， 6. 3Hz， 1H) ， 8. 46 (s， 1H) MS (ESI+) m/z 451(M+H)+.元素分析:C24H32C1FN20S的計(jì)算值C，63. 91 ;H， 7. 15 ;N，6. 21.實(shí)測值C， 64. 04 ;H，7. 08 ;N，6. 10. 實(shí)施例96 3- ({「 (5Z) -4- 丁某_2_叔丁某異噻唑-5 (2H)-亞某]氡某1羰某)_2， 2， 3_三甲 向含有磁攪拌棒的20-mL閃爍瓶中加入實(shí)施例92C的產(chǎn)物(102mg， 0. 250mmo1)和 氫氧化鉀(84mg， 1. 50mmo1)。加入乙醇(lmL)和水(0. 25mL)。將該瓶加熱至60°C ，并且將該 反應(yīng)混合24小時(shí)。冷卻至室溫后，通過加入1N鹽酸將pH調(diào)節(jié)至 1。將該混合物用二氯 甲烷(3X10mL)萃取，將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgSO》，過濾，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，獲 得了褐色固體。將產(chǎn)物從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，獲得了 74mg(75% )本標(biāo)題化合物。^ NMR(DMS0-d6) S 0. 63 (br s， 3H) ， 0. 91 (t， J = 7. 3Hz， 3H) ， 1. 23-1. 38 (m， 8H) ， 1. 57-1. 68 (m， 12H) ， 1. 76-1. 87(m， 1H) ， 2. 00-2. ll(m， 1H) ，2. 65—2. 84 (m， 4H) ， 8. 7 (br s， 1H) ， 11. 7 (br s， 1H) MS (ESI+) m/z 395 (M+H) +
實(shí)施例97 N- 「 (5Z) -4- 丁基_2_叔丁基異噻唑_5 (2H)-亞基]_3_氧代環(huán)戊烷甲酰胺
將實(shí)施例92B的產(chǎn)物和3-氧代環(huán)戊烷甲酸(Aldrich)按照實(shí)施例92C中描 述的方法進(jìn)行處理，獲得了本標(biāo)題化合物。力NMR(DMS0-d6) SO. 91(t， J = 7. 5Hz，3H)， 1. 25-1. 36 (m，2H) ， 1. 57(s，9H) ， 1. 55-1. 84(m，2H) ， 1. 98-2. 06 (m， 1H) ，2. 13-2. 28 (m， 3H) ，2. 39-2. 42(m，2H) ，2. 61-2. 66 (m， 2H) ， 3. 27-3. 34(m， 1H) ， 8. 55(s， 1H) MS (ESI+) m/z 323(M+H)+.元素分析<:171126^025的計(jì)算值C，63. 32 ;H，8. 13 ;N，8. 69.實(shí)測值C，63. 19 ;H， 8. 07 ;N，8. 66.
實(shí)施例98 N-「(5Z)-4- 丁基_2-叔丁基異噻唑_5 (2H)-亞基1 _1_苯基環(huán)戊烷甲酰胺
將實(shí)施例92B的產(chǎn)物和1-苯基環(huán)戊烷甲酸(Aldrich)按照實(shí)施例92C中描 述的方法進(jìn)行處理，獲得了本標(biāo)題化合物。^ NMR(DMS0-d6) SO. 90(t， J = 7. 3Hz，3H)，
1. 23-1. 35(m，2H) ， 1. 54(s，9H) ， 1. 54-1. 69(m，6H) ， 1. 78-1. 87 (m， 2H) ， 2. 61-2. 66 (m， 2H)，
2. 86-2. 93 (m， 2H) ， 7. 10-7. 16 (m， 1H) ， 7. 21-7. 26 (m， 2H) ， 7. 31-7. 38 (m， 2H) ， 8. 50 (s， 1H) MS(ESI+)m/z385(M+H)+.元素分析C23H32N20S的計(jì)算值C，71. 83 ;H，8. 39 ;N，7. 28.實(shí)測值 C，71. 58 ;H，8. 21 ;N，7. 05.
實(shí)施例99 N1- 「 (5Z) -4- 丁某_2_叔丁某異噻唑-5 (2H) _亞某VNa, Na, 1, 2, 2_五甲某環(huán)戊 烷-l，3-二甲酰胺 向20-mL閃爍瓶中加入實(shí)施例96的產(chǎn)物(118mg，0. 300mmol) 、 二甲基胺鹽酸鹽 (Aldrich，36. 7mg，0. 450,1)和2-(lH-苯并[d] [1，2，3]三唑-1-基)-1， 1， 3， 3-四甲基 異脲鎗四氟硼酸鹽(TBTU， Bachem，144mg，0.450mmo1)。加入無水乙腈(3mL)，形成了黃色 漿液。加入純凈的三乙胺(Aldrich，182mg，1.80mmol)，形成了褐色溶液。將該反應(yīng)在搖動 器上于25C攪拌24小時(shí)。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去揮發(fā)物，獲得了棕色油狀物。將產(chǎn)物通過 柱色譜純化(硅膠10-45%乙酸乙酯在己烷中的混合物)。將產(chǎn)物從己烷中重結(jié)晶，獲得 了 67. Omg (53 % )本標(biāo)題化合物。NMR (DMS0_d6) S 0. 49 (s ， 3H) ， 0. 90 (t ， J = 7. 3Hz ， 3H)， 1. 25 (s， 3H) ， 1. 26 (s， 3H) ， 1. 28—1. 33 (m， 2H) ， 1. 37—1. 46 (m， 1H) ， 1. 57 (s， 9H) ， 1. 57—1. 70 (m， 3H) ， 2. 01-2. 10 (m， 1H) ， 2. 62—2. 67 (m， 2H) ， 2. 74—2. 83 (m， 1H) ， 2. 83 (s， 3H) ， 3. 05 (s， 3H)，
3. 33-3. 39(m， 1H) ，8. 49 (s. ， 1H). MS (ESI+)m/z 422(M+H)+.元素分析:C23H39N302S的計(jì)算值: C，65. 52 ;H，9. 32 ;N，9. 97.實(shí)測值C，65. 13 ;H，9. 22 ;N，9. 55. 實(shí)施例100 N1-「 (5Z) -4- 丁某_2_叔丁某異噻唑-5 (2H)-亞某1 _Na, 1, 2, 2_四甲某環(huán)戊烷_1, 3-二甲酰胺 將實(shí)施例96的產(chǎn)物和甲基胺鹽酸鹽(Aldrich)按照實(shí)施例99中描述的方法進(jìn) 行處理，獲得了本標(biāo)題化合物。力NMR(DMS0-d6) S 0. 47 (s， 3H) ，0. 90 (t， J = 7.3Hz，3H)， 1. 19 (s， 3H) ， 1. 22 (s， 3H) ， 1. 26—1. 33 (m， 2H) ， 1. 36—1. 45 (m， 1H) ， 1. 57 (s， 9H) ， 1. 57—1. 68 (m， 3H) ， 1. 95-2. 07 (m， 1H) ， 2. 57 (d， J = 4. 7Hz， 3H) ， 2. 60—2. 67 (m， 3H) ， 2. 72—2. 83 (m， 1H)，
4. 78 (q， J = 4. 5Hz， 1H) ， 8. 49 (s， 1H) MS (ESI+)m/z 408 (M+H) + 元素分析:C22H37N302S的計(jì) 算值C， 64. 83 ;H， 9. 15 ;N， 10. 31.實(shí)測值C， 64. 55 ;H， 9. 02 ;N， 10. 29. 實(shí)施例101 N-「(5Z)-4-丁基-2-叔丁基異噻唑-5(2H)-亞基V3_「 (3， 3_ 二氟氮雜環(huán)丁 烷-l-某)羰某Vl,2,2-三甲某環(huán)戊烷甲酰胺 將實(shí)施例96的產(chǎn)物和3， 3- 二氟氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(OakWood))按照實(shí)施例99 中描述的方法進(jìn)行處理，獲得了本標(biāo)題化合物。^ NMR(DMS0-d6) SO. 51(s，3H)，0.90(t， J =7. 3Hz，3H) ， 1. 22(s，3H) ， 1. 25(s，3H) ， 1. 26—1. 36 (m， 2H) ， 1. 39—1. 48 (m， 1H) ， 1. 57(s，9H)， 1. 57-1. 78 (m， 3H) ， 1. 93—2. 07 (m， 1H) ， 2. 62—2. 67 (m， 2H) ， 2. 72—2. 83 (m， 1H) ， 2. 88—2. 94 (m， 1H) ，4. 14-4. 37(m，2H) ，4. 41-4. 52(m， 1H) ，4. 73-4. 86(m， 1H) ， 8. 50(s， 1H) MS (ESI+) m/z 470(M+H)+.元素分析C24H37F2N302S的計(jì)算值C，61. 38 ;H，7. 94 ;N，8. 95.實(shí)測值C，61. 35 ; H，7. 84 ;N，8. 96.
實(shí)施例102 (1S ， 4R) -N- 「 (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基1 -4 ， 7 ， 7-三甲基-3-氧 代_2-氧雜二環(huán)「2. 2. 1]庚烷-1-甲酰胺 向含有磁攪拌棒的20-mL閃爍瓶中加入實(shí)施例92B的產(chǎn)物(327mg， 1. 75mmol)和(lS)-(-)-樟腦酰氯(Aldrich，474mg，2. 19mmol)以及無水四氫呋喃(12mL)。經(jīng)由注射器加 入三乙胺(797mg， 7. 88mmo1)，并且將所得黃色漿液在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除 去揮發(fā)物，獲得了棕色油狀物。將產(chǎn)物通過柱色譜純化(硅膠20-80%乙酸乙酯在己烷中 的混合物)，獲得了 527mg(77% )本標(biāo)題化合物。^ NMR(DMS0_d6) S 0. 79(s，3H) ，0. 90(t， J = 7. 3Hz， 3H) ， 1. 01 (s， 3H) ， 1. 07 (s， 3H) ， 1. 22—1. 39 (m， 2H) ， 1. 60 (s， 9H) ， 1. 50-1. 67 (m， 3H) ， 1. 61-2. 02(m，2H) ，2. 45—2. 54(m， 1H) ，2. 65—2. 70 (m， 2H) ， 8. 66(s， 1H) MS (ESI+) m/z 393(M+H)+.元素分析<:211132^035的計(jì)算值C，64. 25 ;H，8. 22 ;N，7. 14.實(shí)測值C，64. 04 ;H， 8. 22 ;N，7. 01.
實(shí)施例103 (1R, 4S) -N- 「 (5Z) _4_ 丁某_2_叔丁某異噻唑-5 (2H)-亞某1 _4, 7, 7_三甲某_3_氧 代-2-氣雜二環(huán)「2. 2. 1]庚烷-1-甲酰胺 將實(shí)施例92B的產(chǎn)物和(1R)-(+)-樟腦酰氯(Fluka)使用實(shí)施例102中描述的方 法進(jìn)行處理，獲得了本標(biāo)題化合物？H NMR(DMS0-d6) S 0. 79 (s， 3H) ， 0. 90 (t， J = 7. 3Hz， 3H)，
1. 01 (s， 3H) ， 1. 06 (s， 3H) ， 1. 25—1. 37 (m， 2H) ， 1. 60 (s， 9H) ， 1. 50-1. 67 (m， 3H) ， 1. 61-2. 02 (m， 2H)，2.45-2.54(m，lH)，2.65-2.70(m，2H)，8.66(s，lH).MS(ESI+)m/z 393(M+H)+.元素分 析C21H32N203S的計(jì)算值C，64. 25 ;H，8. 22 ;N，7. 14.實(shí)測值C，64. 16 ;H，8. 05 ;N， 7. 03.
實(shí)施例104 3- ({「 (5Z) -4- 丁某_2_叔丁某異噻唑-5 (2H)-亞某]氡某1羰某)吡咯烷_1_甲
實(shí)施例104A 3-(「(5Z)-4-丁基-2-叔丁基異噻唑-5(2H)-亞基]氨基甲?；鶀吡咯烷_1_甲 酸叔丁酯 將實(shí)施例92B的產(chǎn)物和l-(叔丁氧基羰基)吡咯烷_3-甲酸(Aldrich)按照實(shí)施 例92C中描述的方法進(jìn)行處理，獲得了本標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 410(M+H)+.
實(shí)施例104B N- 「 (5Z) -4- 丁基_2_叔丁基異噻唑_5 (2H)-亞基]吡咯烷_3_甲酰胺 向含有磁攪拌棒的20-mL閃爍瓶中加入實(shí)施例104A的產(chǎn)物(143mg， 0. 350mmol)、
無水二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(200mg， 1. 75mmol)。將該淺黃色溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。
通過加熱飽和碳酸氫鈉水溶液將該反應(yīng)混合物的PH調(diào)節(jié)至 9。將該混合物用二氯甲烷
(3X10mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgSO》，過濾，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，獲得了
本標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物不用純化而用于下一步驟。MS(ESI+)m/z 310(M+H)+. 實(shí)施例104C 3-G「(5Z)-4-丁基-2-叔丁基異噻唑-5(2H)-亞基]氨基}羰基)吡咯烷_1_甲 酸乙酯 將實(shí)施例104B的產(chǎn)物和氯甲酸乙酯(Aldrich)使用實(shí)施例102中描述的方法 進(jìn)行處理，獲得了本標(biāo)題化合物。力NMR(DMS0-d6) SO. 91(t， J = 7. 3Hz，3H)，1. 18(t， J = 6. 9Hz，3H) ， 1. 24-1. 37(m，3H) ， 1. 51-1. 64(m，3H) ， 1. 58(s，9H) ，2. 05-2. 14(m，2H)，
2. 61-2. 66 (m， 2H) ， 3. 21-3. 28 (m， 1H) ， 3. 49-3. 64 (m， 2H) ， 4. 02 (q， J = 7. 1Hz， 2H) ， 8. 57 (s， 1H). (ESI+)m/z410(M+H)+,
78
實(shí)施例105 3- ({「 (5Z) -4- 丁某_2_叔丁某異噻唑-5 (2H)-亞某]氡某1羰某)_1 ， 2， 2_三甲 將實(shí)施例93的產(chǎn)物使用實(shí)施例96中描述的方法進(jìn)行處理，獲得了本標(biāo)題化合 物。NMR(DMS0-d6) S 0. 75(s，3H) ，0. 92(t， J = 7. 3Hz， 3H) ， 1. 19 (s， 3H) ， 1. 23 (s， 3H)，
1. 30-1. 42 (m， 2H) ， 1. 45—1. 66 (m， 4H) ， 1. 69 (br s， 9H) ， 1. 84—1. 96 (m， 1H) ， 2. 00—2. 13 (m， lH)，2.78-2.92(m，3H)，9. l(br s， 1H) ， 13. 1 (br s， 1H). MS (ESI+)m/z 395(M+H)+. 實(shí)施例106 3- ({「 (5Z) -4- 丁某_2_叔丁某異噻唑-5 (2H)-亞某]氡某1羰某)吡咯烷_1_甲
磁汀酉旨 將實(shí)施例92B的產(chǎn)物和1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸(Aldrich)按照實(shí)施 例92C中描述的方法進(jìn)行處理，獲得了本標(biāo)題化合物。力NMR(DMS0-de) S 0. 91 (t， J = 7. 3Hz， 3H) ， 1. 27-1. 35(m，2H) ， 1. 39(s，9H) ， 1. 55—1. 65(m， 12H) ，2. 06—2. 11 (m，2H) ，2. 62—2. 67 (m， 2H) ， 3. 19-3. 30 (m， 2H) ， 3. 45—3. 54 (m， 2H) ， 8. 56 (s， 1H) MS (ESI+) m/z 410 (M+H) +
實(shí)施例107 N- 「 (5Z) -4- 丁某_2_叔丁某異噻唑-5 (2H)-亞某]_1_ (3-氰某吡啶_2_某)吡咯 烷-3-甲酰胺 向20-mL閃爍瓶中加入實(shí)施例104B的產(chǎn)物(54. 2mg， 0. 175mmo1) 、2-氟煙 腈(Aldrich， 32. lmg， 0. 263,1)和無水乙腈(2mL)。加入純凈的三乙胺(53. lmg， 0. 525mmo1)。在加熱的搖動器中將該反應(yīng)混合物加熱至60°C，并且混合24小時(shí)。冷卻至 室溫后，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去揮發(fā)物。將產(chǎn)物通過柱色譜純化(硅膠20-65%乙酸乙酯 在己烷中的混合物)，獲得了 54.6mg(76% )本標(biāo)題化合物。^ NMR(DMS0_d6) S0.88(t， J = 7. 3Hz，3H) ， 1. 21-1. 34(m，3H) ， 1. 52-1. 62 (m， 1H) ， 1. 57(s，9H) ，2. 20-2. 27(m，2H)，
2. 59-2. 64 (m， 2H) ， 3. 35-3. 43 (m， 1H) ， 3. 69-3. 78 (m， 2H) ， 3. 88-3. 95 (m， 1H) ， 4. 04-4. 09 (m， 1H) ，6. 69(dd， J = 7. 5， 4. 8Hz， 1H) ， 7. 93(dd， J = 7. 9， 2. 0Hz， 1H) ，8. 31(dd， J = 4. 8， 2. 0Hz， 1H)，8. 57(s，lH).MS(ESI+)m/z 412(M+H)+. 實(shí)施例108 4- ({「 (5Z) -4- 丁基_2_叔丁基異噻唑_5 (2H)-亞基]氨基}羰基)二環(huán)「2. 2. 21 辛烷-l-甲酸甲酯 將實(shí)施例92B的產(chǎn)物和4-(甲氧基羰基)二環(huán)[2. 2. 2]辛烷_1_甲酸(OakWood) 按照實(shí)施例92C中描述的方法進(jìn)行處理，獲得了本標(biāo)題化合物。^ NMR(匿SO-de) S0.91(t， J = 7. 3Hz，3H) ， 1. 23-1. 36 (m， 2H) ， 1. 58(s，9H) ， 1. 58—1. 66(m，2H) ， 1. 70-1. 83 (m， 12H)， 2. 61-2. 66(m，2H) ，3. 58(s，3H) ，8. 49(s， 1H). (ESI+)m/z 407(M+H)+.元素分析C22H34N203S的 計(jì)算值C，64. 99 ;H，8. 43 ;N，6. 89.實(shí)測值C，64. 65 ;H，8. 24 ;N，6. 72.
實(shí)施例109 N- 「 (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑_5 (2H)-亞基]_5_氧代_1_苯基吡咯烷_3_甲 鍾 將實(shí)施例92B的產(chǎn)物和5-氧代_1_苯基吡咯烷_3_甲酸(Princeton Bio)按 照實(shí)施例92C中描述的方法進(jìn)行處理，獲得了本標(biāo)題化合物。力NMR(匿SO-de) S0.91(t，
79J = 7. 3Hz，3H) ， 1. 26-1. 38(m，2H) ， 1. 58-1. 66 (m， 2H) ， 1. 61 (s，9H) ，2. 64-2. 69(m，2H)， 2. 85-2. 89 (m， 2H) ， 3. 49-3. 58 (m， 1H) ， 4. 12 (s， 1H) ， 4. 14 (d， J = 1. 7Hz， 1H) ， 7. 08-7. 14 (m， 1H) ，7. 31-7. 38(m，2H) ，7. 62—7. 68(m，2H) ，8. 48(s， 1H) (ESI+)m/z 400(M+H)+.
實(shí)施例110 N- 「 (5Z) -4- 丁某_2_叔丁某異噻唑-5 (2H)-亞某]_5_氯-N'-氰某_2_甲氧某
辨碰麵 實(shí)施例110A 「 (5Z) -4- 丁某-2-叔丁某異噻唑-5 (2H)-亞某]氡某甲酸乙酯
在室溫于氮?dú)庀孪驅(qū)嵤├?A的產(chǎn)物(4. 2g，27mmo1)在THF(100mL)內(nèi)的溶液 中加入0-乙基異硫氰酸根合甲亞胺酸酯(O-ethylcarbonisothiocyanatidate) (3. 55g， 27,1)。將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，并且加入碘(6. 8g，27mmo1) 、 Me0H(100mL)和吡啶 (10mL)。將該反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒入飽和NaHC03/Et20中，并且攪拌 30分鐘。再加入飽和NaHC03和Et20，并且分離出有機(jī)層。將水層用Et20(2X)萃取，并且將 合并的有機(jī)層干燥(MgS04)，真空濃縮。加入甲苯和乙腈，并蒸發(fā)以除去水和吡啶。通過快速 色譜法純化粗產(chǎn)物，使用0-100% EtOAc在己烷中的混合物作為洗脫劑，獲得了 5. 2g本標(biāo)題 化合物，為黃色固體。力NMR(300MHz，CDCl3) S卯m 0. 93 (t， J = 7. 3Hz， 3H) ， 1. 27—1. 47 (m， 5H)，1. 54-1. 73(m，llH)，2. 59—2. 74(m，2H)，4. 28(q， J = 7. 1Hz，2H)，7. 78 (s， 1H) MS (DCI/ NH3)m/z 285(M+H)+.
實(shí)施例11 OB 2-叔丁基-4- 丁基異噻唑-5 (2H)-亞胺 將實(shí)施例110A的產(chǎn)物(3. 95g， 13. 89mmol)在氯仿(35mL)中的溶液用 TMSI (2. 65mL， 19. 5mmo1)處理，將該反應(yīng)混合物在65。C攪拌小時(shí)，冷卻至室溫，用水處理， 在CH2Cl2與飽和NaHC03之間分配，干燥(MgS04)并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(2. 45g，83% 的產(chǎn)率)？H NMR (300MHz ，CDC13) S卯m 0. 84—1. 02 (m， 3H) ， 1. 30—1. 51 (m， 2H) ， 1. 56—1. 68 (m， 11H) ，2. 73(t， J = 7. 6Hz，2H) ，7. 82(s， 1H) ， 11. 68(d， J = 6. lHz， 1H) MS (DCI/NH3)m/z 213 (M+H) +. 實(shí)施例110C N-「 (5Z) -4- 丁基_2_叔丁基異噻唑_5 (2H)-亞基VN'-氰基亞氨基硫代氨基甲 酸甲酯 將實(shí)施例IIOB的產(chǎn)物(2.06g，9. 71mmol)和氰基亞氨基二硫代甲亞酸二甲酯 (dimethyl cyanocarbonimidodithioate) (1. 36g，9. 3mmo1)在THF(35mL)中的混合物用 Et3N(0. 98g，9. 71mmol)處理，并且在45攪拌12小時(shí)。將該混合物減壓濃縮，并且將殘余 物通過色譜法純化(己烷-EtOAc 1 : 1)，獲得了1.65g， (55%的產(chǎn)率)本標(biāo)題化合物。 ^ NMR (300MHz-DMS0-d6) S 1. 31 (s， 9H) ， 1. 60 (m， 1H) ， 1. 82 (五重峰，J = 7Hz， 2H) ， 1. 95 (m， 1H) ，2. 53(s，3H) ，3. 65 (m， 1H) ， 3. 75 (m， 1H) ，4. 26(m，3H) ， 7. 43 (s， 1H) ;MS (DCI/NH3) m/z 339 (M+H) +. 實(shí)施例110D N- 「 (5Z) -4- 丁基_2_叔丁基異噻唑_5 (2H) _亞基V5_氯-N'-氰基_2_甲氧基 苯甲亞胺ffi胺
向?qū)嵤├?10C的產(chǎn)物(0. 67g，2. 15mol)、2_甲氧基-5-氯苯基硼酸(1. 046g， 5.6mmol)、乙酸(I)銅(0. 794g，6. 47mmol)在二甲氧基乙烷(35mL)內(nèi)的混合物中加入 三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)0. 289g，0. 315mmol)和亞磷酸三乙酯(0. 170mg， 1. Ommol)， 并且將該混合物回流16小時(shí)。然后將該混合物減壓濃縮，并且將殘余物通過色譜法純化 (己烷-EtOAcl : l)，獲得了 550mg(62X的產(chǎn)率)本標(biāo)題化合物。NMR(300MHz， CDC13) Sppm 0.96(t， J = 7. 3Hz，3H) ， 1. 29-1. 50(m，2H) ， 1. 60-1. 75(m， 11H) ，2. 75-2. 93(m，2H)， 3. 92(s，3H) ，6. 94(d， J = 8. 8Hz， 1H) ， 7. 37(dd， J = 8. 8， 2. 7Hz， 1H) ， 7. 47 (d， J = 2. 7Hz， 1H) ，8. 06(s， lH).MS(DCI/NH3)m/z 405(M+H)+.元素分析:C20H25C1N40S的計(jì)算值:C，59. 32 ; H， 6. 22 ;N， 13. 84.實(shí)測值C， 59. 10 ;H， 5. 85 ;N， 13. 27
實(shí)施例111 N- 「 (5Z) -4- 丁某_2_叔丁某異噻唑-5 (2H)-亞某]_5_氯_2_甲氧某苯甲硫代酰 腔 向?qū)嵤├齀D的產(chǎn)物(380mg， 1,1)在甲苯(25mL)內(nèi)的溶液中加入P2S5(220mg， lmmol)，并且將該反應(yīng)混合物在82°C加熱75分鐘，減壓濃縮，并且通過柱色譜法純化 (Si02，0-25% EtOAc在己烷中的混合物)，獲得了本標(biāo)題化合物(0. 14g，34X的產(chǎn)率)。 工H NMR(300MHz， CDC13) S卯m 0.95(t， J = 7. 3Hz， 3H) ， 1. 40 (dd， J = 15. 1， 7. 5Hz， 2H)，
1. 61-1. 78 (m， 11H) ，2. 84-3. 00 (m， 2H) ， 3. 84(s，3H) ，6. 90 (d， J = 8. 7Hz， 1H) ， 7. 27-7. 35 (m， 1H)，7.66(d， J = 2.8Hz，lH)，8. 13 (s， 1H). MS (DCI/NH3)m/z 398(M+H)+.
實(shí)施例112 N_「 (3Z) -1-叔丁基-5-(三氟甲基)-4， 5， 6， 7-四氫-2， 1_苯并異噻唑-3 (1H) 二亞 某>5-氯-2-甲氧某苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例9中描述的方法，用4-(三氟甲基)環(huán)己酮替代 4-丙基環(huán)己酮而制得的。NMR (300MHz ， CDC13) S卯m 1. 74 (s， 9H) ， 1. 78-2. 03 (m， 1H)，
2. 33 (dd， J = 7. 8， 2. 4Hz， 1H) ， 2. 40-2. 63 (m， 1H) ， 2. 74-2. 99 (m， 2H) ， 3. 16-3. 47 (m， 2H)，
3. 84-3. 97 (m， 3H) ， 6. 84—7. 04 (m， 1H) ， 7. 34 (dd， J = 8. 8， 2. 7Hz， 1H) ， 8. 07 (d， J = 2. 7Hz， 1H). MS(DCI/NH3)m/z 447(M+H)+.元素分析C2。H22C1F3N202S的計(jì)算值C，53. 75 ;H，4. 96 ;N， 6. 27.實(shí)測值C，53. 71 ;H，4. 81 ;N，6. 25. 實(shí)施例113 (3Z) -1-叔丁基-3- 「 (5-氯_2_甲氧基苯甲?；?亞氨基1 _1 ， 4， 6， 7_四氫異噻唑 并「4,3-d吡啶-5(3H)-甲酸叔丁酯 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例9中描述的方法，用市售4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁 酯替代4-丙基環(huán)己酮而制得的。'H NMR(300MHz， CDC13) S卯m 1. 45-1. 60 (m， 9H) ， 1. 73 (s， 9H) ，3. 03 (t， J = 5. 6Hz，2H) ，3. 76 (t， J = 5. 8Hz，2H) ，3. 91(s，3H) ，4. 72(s，2H) ，6. 91(d， J =8. 8Hz ， 1H) ， 7. 34 (dd， J = 8. 8， 2. 7Hz， 1H) ， 8. 09 (s， 1H) MS (DCI/NH3)m/z 481 (M+H) + 元素 分析C23H3。C1N304S的計(jì)算值C，57. 55 ;H，6. 30 ;N，8. 75.實(shí)測值C，57. 41 ;H，6. 37 ;N，8. 64
實(shí)施例114 N-「(3Z)_1-叔丁基-4， 5， 6， 7-四氫異噻唑并「4，3_d吡啶_3(1H)_亞 某>5-氯-2-甲氧某苯甲酰胺將實(shí)施例113的產(chǎn)物(800mg， 1. 66,1)在CH2Cl2(10mL)中用TFA(l. 5mL)處理，并且將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。將該反應(yīng)混合物減壓濃縮，并且將殘余物在飽 和NaHC03/EtOAc之間分配，將有機(jī)層干燥(MgS04)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。通過快速硅膠色 譜法純化粗產(chǎn)物，用0-20%甲醇在CH2C12中的混合物洗脫，獲得了 600mg本標(biāo)題化合物。 ^ NMR (300MHz ， DMS0-d6) S卯m 1. 69 (s， 9H) ， 2. 34-2. 51 (m， 2H) ， 2. 97 (s， 2H) ， 3. 78 (s， 3H)， 3. 85(s，2H)，7. 11 (d， J = 9. 2Hz，lH)，7. 45(dd， J = 8. 8， 2. 7Hz，lH)，7. 69 (d， J = 2. 7Hz， 1H). MS (DCI/NH3) m/z380 (M+H) +
實(shí)施例115N- 「 (5Z) -4- 丁某-2-叔丁某異噻唑-5 (2H)-亞某1 -5-氯,-2-甲氣某苯磺酰胺 [1001] 將實(shí)施例110B的產(chǎn)物(294mg， 1. 4,1)在CH2C12 (20mL)中用三乙胺(0. 193mL， 1.4mmol)和市售5-氯-2-甲氧基苯-l-磺酰氯(334mg， 1. 4mmo1)處理。將該反應(yīng)混 合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)，在CH2C12與飽和NaHC03之間分配，干燥(MgS04)并濃縮。通 過快速色譜法純化殘余物，用0-60% EtOAc在己烷中的混合物洗脫，獲得了本標(biāo)題化合 物(320mg，55% )'H NMR (300MHz, DMS0_d6) S卯m 0.80(t， J = 7.3Hz，3H)，1. 11-1. 29 (m， 2H) ， 1. 32-1. 52(m，2H) ， 1. 57(s，9H) ，2. 29—2. 43(m，2H) ，3. 65(s，3H) ，7. 18(d， J = 8. 8Hz， 1H)，7. 58(dd， J = 8. 8， 2. 7Hz， 1H) ， 7. 71 (d， J = 2. 7Hz， 1H) ， 8. 46 (s， 1H) MS (DCI/NH3)m/z 417 (M+H) +. [證]實(shí)施例116N- 「 (5Z) -4- 丁某-2-叔丁某異噻唑-5 (2H)-亞某]萘-1-磺酰胺 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例115中描述的方法，將5-氯-2_甲氧基苯-l-磺酰
氯用萘-I-磺酰氯替代而制得的。^ NMR(300MHz， CDC13) S卯m o. 78(t， J = 7. 3Hz，3H)，
1. 12-1. 32 (m， 2H) ， 1. 33—1. 51 (m， 2H) ， 1. 56 (s， 9H) ， 2. 36—2. 52 (m， 2H) ， 7. 39—7. 71 (m， 4H)， 7. 86(d， J = 8. 7Hz， 1H) ， 7. 96(d， J = 8. 3Hz， 1H) ，8. 25(d， J = 7. 5Hz， 1H) ，8. 90(d， J = 8.7Hz，lH).).MS(DCI/NH3)m/z 403(M+H)+.元素分析C21H26N202S2的計(jì)算值C，62. 65 ;H， 6. 51 ;N，6. 96.實(shí)測值C，62. 45， H，6. 44， N，6. 91.實(shí)施例117N- 「 (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]_5_ ( 二甲基氨基)萘_1_磺酰 胺 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例115中描述的方法，將5-氯-2_甲氧基苯-l-磺酰氯 用5-(二甲基氨基)萘-l-磺酰氯替代而制得的。^ NMR(300MHz，CDCl3) S卯m 0.80(t，J =7. 1Hz，3H) ， 1. 15-1. 33(m，2H) ， 1. 33—1. 52 (m， 2H) ， 1. 52—1. 64(m，9H) ，2. 36—2. 53 (m， 2H)，
2. 85(s，6H) ，7. 14(d， J = 7. 8Hz， 1H) ， 7. 38—7. 58 (m， 2H) ， 7. 61 (s， 1H) ， 8. 25 (dd， J = 7. 1， 1. 4Hz ， 1H) ， 8. 43 (d， J = 8. 5Hz ， 1H) ， 8. 57 (d， J = 8. 8Hz ， 1H). MS (DCI/NH3) m/z 446 (M+H) + 元 素分析C23H31N302S2的計(jì)算值C， 61. 99 ;H， 7. 01 ;N， 9. 43.實(shí)測值C， 61. 94 ;H， 7. 04 ;N， 9. 34 [誦]實(shí)施例118N-「 (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]環(huán)己烷磺酰胺 [1010] 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例115中描述的方法，將5-氯-2_甲氧基苯-l-磺 酰氯用環(huán)己烷磺酰氯替代而制得的。^ NMR(300MHz， CDC13) S卯m 0. 82-1. 00 (m， 3H)， 1. 20-1. 52 (m， 16H) ， 1. 66—1. 82 (m， 1H) ， 1. 89—2. 29 (m， 8H) ， 6. 94 (d， J = 14. 2Hz， 1H)， 9. 61 (s， 1H). MS(DCI/NH3)m/z 359(M+H)+.元素分析C17H3。N202S2的計(jì)算值:C，56. 94 ;H，
828. 43 ;N， 7. 81.實(shí)測值C， 56. 55 ;H， 8. 22 ;N， 7. 49. [1011] 實(shí)施例119N- 「 (5Z) -4- 丁某-2-叔丁某異噻唑-5 (2H)-亞某]苯磺酰胺 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例115中描述的方法，將5-氯-2_甲氧基苯-l-磺
酰氯用苯磺酰氯替代而制得的。^ NMR(300MHz， CDC13) S卯m 0.87(t， J = 7.3Hz，3H)，
1. 20-1. 39(m，2H) ， 1. 43—1. 63(m， 11H) ，2. 37—2. 53(m，2H) ，7. 37—7. 54(m，4H) ，7. 63(s， 1H)，
7.93(dd， J = 8. l，l. 7Hz，lH).MS(DCI/NH3)m/z 353(M+H)+.元素分析C17H24N202S2的計(jì)算
值C， 57. 92 ;H， 6. 86 ;N， 7. 95.實(shí)測值C， 57. 61 ;H， 6. 82 ;N， 8. 0 ; 實(shí)施例120N- 「 (5Z) -4- 丁某-2-叔丁某異噻唑-5 (2H)-亞某]喹啉-8-磺酰胺 [1016] 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例115中描述的方法，將5-氯-2_甲氧基苯-l-磺 酰氯用喹啉-8-磺酰氯替代而制得的。^ NMR(300MHz， CDC13) S卯m 0. 64-0. 79 (m， 3H)， 1. 09-1. 30 (m， 2H) ， 1. 32—1. 49 (m， 2H) ， 1. 59—1. 69 (m， 9H) ， 2. 37—2. 52 (m， 2H) ， 7. 40 (dd， J =
8. 5， 4. lHz， 1H) ，7. 51-7. 62 (m， 1H) ， 7. 65(s， 1H) ， 7. 93(dd， J = 8. 1， 1. 4Hz， 1H) ，8. 16(dd， J =8. 3， 1. 9Hz， 1H) ，8. 55(dd， J = 7. 5， 1. 4Hz， 1H) ， 8. 88 (dd， J = 4. 2， 1. 9Hz， 1H) MS (DCI/ NH3)m/z 404(M+H)+.元素分析C2。H25N302S2的計(jì)算值C， 59. 52 ;H，6. 24 ;N， 10. 41.實(shí)測值 C，59. 59 ;H，6. 35 ;N， 10. 08. 實(shí)施例121N-「 (5Z) -4- 丁某-2-叔丁某異噻唑-5 (2H)-亞某V2, 2, 3, 3-四甲某環(huán)丙烷甲酰 胺 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例115中描述的方法，將5-氯-2_甲氧基苯-l-磺 酰氯用2，2，3，3-四甲基環(huán)丙烷羰基氯替代而制得的。^ NMR(300MHz， CDC13) S卯m
0. 88-1. 05 (m， 3H) ， 1. 19-1. 28 (m， 6H) ， 1. 31-1. 50 (m， 8H) ， 1. 54-1. 72 (m， 12H) ， 2. 66-2. 82 (m， 2H)，7.82(s，lH).MS(DCI/NH3)m/z 337(M+H)+.元素分析C19H32N2OS的計(jì)算值C，67. 81 ;H，
9. 58 ;N，8. 32.實(shí)測值C，67. 73 ;H，9. 59 ;N，8. 45. [謂]實(shí)施例122 N- 「 (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基V2， 3- 二氯苯磺酰胺 [1022] 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例115中描述的方法，將5-氯-2_甲氧基苯-l-磺酰 氯用2，3-二氯苯-1-磺酰氯替代而制得的。^ NMR(300MHz， CDC13) S卯m o.88(t，J = 7. 3Hz，3H) ， 1. 18-1. 40 (m， 2H) ， 1. 46-1. 57 (m， 2H) ， 1. 57-1. 65(m，9H) ，2. 41-2. 56 (m， 2H)， 7. 28-7. 36(m， 1H) ， 7. 58(dd， J = 8. 3， 1. 6Hz， 1H) ， 7. 69(s， 1H) ，8. 16(dd， J = 7. 9， 1. 6Hz， 1H). MS(DCI/NH3)m/z 422(M+H)+.元素分析:C17H22N2C1202S2的計(jì)算值C，48. 45 ;H，5. 26 ;N， 6. 65.實(shí)測值C，48. 67 ;H，5. 35 ;N，6. 56. [酬 實(shí)施例123N_「 (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑_5 (2H)-亞基]金剛烷_1_甲酰胺 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例115中描述的方法，將5-氯-2_甲氧基苯-l-磺酰氯
用I-金剛烷羰基氯替代而制得的。^ NMR(300MHz, CDC13) S卯m o. 96(t， J = 7. 3Hz，3H)，
1. 29-1. 48 (m， 2H) ， 1. 60 (s， 9H) ， 1. 62-1. 72 (m， 2H) ， 1. 76 (s， 6H) ， 2. 04 (s， 9H) ， 2. 71-2. 81 (m， 2H) ，7. 85 (s， lH).MS(DCI/NH3)m/z 375(M+H)+.元素分析:C22H34N2OS的計(jì)算值C，70. 54 ;H，
839. 15 ;N， 7. 48.實(shí)測值C， 70. 51 ;H， 9. 21 ;N， 8. 06. [1026] 實(shí)施例124 N-「(5Z)-4-丁某-2-叔丁某異噻唑-5(2H)-亞某VN'-氰某-2_甲氧某-5-(三 氟鵬)辨碰麵 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例110D中描述的方法，將2-甲氧基-5-氯苯基硼酸氯 用2-甲氧基-5-三氟甲基苯基硼酸替代而制得的。^ NMR(300MHz， CDC13) S卯m 0. 96(t， J = 7. 3Hz，3H) ， 1. 31-1. 51 (m， 2H) ， 1. 58-1. 76(m， 11H) ，2. 75-2. 91 (m， 2H) ， 3. 99(s，3H)， 7. 08(d， J = 8. 8Hz， 1H) ， 7. 68(dd， J = 8. 8， 1. 7Hz， 1H) ， 7. 77(d， J = 2. 4Hz， 1H) ，8. 07(s， lH).MS(DCI/NH3)m/z 439(M+H)+.元素分析:C21H25F3N4OS的計(jì)算值C，57. 52 ;H，5. 75 ;N， 12. 78.實(shí)測值C， 57. 44 ;H， 5. 22 ;N， 12. 84. [1029] 實(shí)施例125 N- 「 (5Z) -4- 丁某-2-叔丁某異噻唑-5 (2H)-亞某V2, 2- 二甲某_4_氧代-3,4- 二 氫-2H-吡喃-6-甲酰胺 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例115中描述的方法，將5-氯-2_甲氧基苯-l-磺 酰氯用2 ， 2- 二甲基-4-氧代-3 ， 4- 二氫-2H-吡喃_6_羰基氯替代而制得的。^ 畫R(300MHz， DMS0-d6) S ppm 0. 88-0. 98 (m， 3H) ， 1. 22-1. 38 (m，2H) ， 1. 38-1. 46(m，6H)， 1. 55-1. 70 (m， 11H) ， 2. 57 (s， 2H) ， 2. 65—2. 77 (m， 2H) ， 6. 24 (s， 1H) ， 8. 73 (s， 1H) MS (DCI/NH3) m/z 365(M+H)+. [酬 實(shí)施例126 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例110D中描述的方法，將2-甲氧基-5-氯苯基硼酸氯 用2-乙氧基-5-三氟甲基苯基硼酸替代而制得的。^ NMR(300MHz，CDCl3) S卯m 0. 96(t，J =7. 3Hz，3H) ， 1. 33-1. 46 (m， 2H) ， 1. 46-1. 55 (m， 3H) ， 1. 60-1. 78 (m， 11H) ，2. 74-2. 92 (m， 2H)， 4. 23(q， J = 7. 0Hz，2H) ，7. 05(d， J = 8. 7Hz， 1H) ， 7. 65(dd， J = 9. 1，2. OHz， 1H) ， 7. 77(d， J = 2.4Hz，lH)，8.07(s，lH).).MS(DCI/NH3)m/z 453(M+H)+.元素分析:C22H27F3N4OS的計(jì)算 值C， 58. 39 ;H， 6. 01 ;N， 12. 38.實(shí)測值C， 58. 04 ;H， 5. 84 ;N， 12. 26. [畫]實(shí)施例127^「(52)-4-丁基-2-叔丁基異噻唑-5(2!1)-亞基1-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯 甲酰胺 向?qū)嵤├齀IOB的產(chǎn)物(1.0g，4.7mmo1)在THF(50mL)內(nèi)的溶液中加入2-甲氧 基-5-(三氟甲基)苯甲酸(1. lg，5. 2mmo1， JRDFluorochemicals Ltd) 、N-(3-二甲基氨基丙 基)-N-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.0g，5. 2mmol，Aldrich)、l-羥基苯并三唑(0. 8g，5. 2mmo1， Aldrich)和三乙胺(2. OmL， 14. 3mmo1，Aldrich)。將該混合物在60。C攪拌12小時(shí)。然后將 該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用1M NaHC03水溶液(50mL)稀釋，并且用乙酸乙酯(2X50mL)萃 取。將合并的有機(jī)萃取液干燥(化2504)，過濾并濃縮。使用Anal0gix⑧Intelliflash28()TM 通過柱色譜純化殘余物(3102，0-50%乙酸乙酯在己烷中的混合物)，獲得了 1.23g(63% ) 本標(biāo)題化合物。力NMR(300MHz， DMS0_d6) S ppm (X93(t， J = 7.3Hz，3H)，1. 17-1.45(m， 2H) ， 1. 62 (s， 9H) ， 1. 64-1. 73 (m， 2H) ， 2. 64—2. 80 (m， 2H) ， 3. 88 (s， 3H) ， 7. 30 (d， J = 8. 7Hz，1H) ，7. 80(dd， J = 8. 3，2. 8Hz， 1H) ，8. 08(d， J = 2. 4Hz， 1H) ， 8. 64 (s， 1H) ;MS(ESI+)m/z 415(M+H)+ ;元素分析C2。H25F3N202S的計(jì)算值C，57. 95 ;H，6. 08 ;N，6. 76.實(shí)測值C，57. 82 ; H，5. 92 ;N，7. 07. [腦]實(shí)施例128 N-「(5Z)-2-叔丁某-4-(3-德,某丙某)異噻唑_5 (2H)-亞某1 _5_氯,_N ' _德, 某-2_甲氧,某苯甲亞胺酰胺 [1040] 實(shí)施例128A「(5Z)-2-叔丁某-4-(3-德,某丙某)異噻唑-5(2H)-亞某]氡某甲酸乙酯 [1042] 將實(shí)施例30A的產(chǎn)物、2_甲基丙-2-胺(Aldrich) 、 0_乙基異硫氰酸根合甲亞胺 酸酉旨(0—ethyl carbonisothiocyanatidate) (Aldrich)禾口石典(EMDchemicals) ^f吏用實(shí)施例 110A中描述的方法進(jìn)行處理，獲得了本標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 296(M+H)+. [1043] 實(shí)施例128B4- (2-叔丁某-5-亞氡某-2， 5- 二氫異噻唑_4_某)丁腈 將實(shí)施例128A的產(chǎn)物和碘三甲基甲硅烷(Aldrich)使用實(shí)施例110B中描述的方 法進(jìn)行處理，獲得了本標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 224(M+H)+. [1046] 實(shí)施例128C 5-氯,-2-甲氧,某苯甲亞胺酸乙酯鹽酸鹽在0°C向5-氯-2-甲氧基節(jié)腈(9. 3g，0. 056mol， Maybridge)和乙醇(16. 2mL，
0. 28mol)在CH2C12(40mL)內(nèi)的冷溶液中通入HC1氣體30分鐘。將該反應(yīng)混合物在冰箱中 放置5天。然后將該反應(yīng)混合物濃縮，并且用乙醚研制以除去未反應(yīng)的原料。將沉淀減壓 干燥，獲得了 7. lg(51% )本標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 214(M+H)+. 實(shí)施例128D5-氯-N-氰某-2-甲氧某苯甲亞胺酸乙酯 向5-氯-2-甲氧基苯甲亞胺酸乙酯(1.3g，6. 2mmol，將實(shí)施例128C的產(chǎn)物用碳 酸鹽水溶液洗滌之后獲得的)在MeCN(2mL)內(nèi)的溶液中加入磷酸二氫鈉一水合物(3. 4g， 24. 7mmo1)、磷酸氫鈉七水合物(3. 3g， 12. 4mmo1)和氨腈(0. 52g， 12. 4mmo1)在水(20mL)中 的溶液。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，然后用二氯甲烷(3X15mL)萃取。將合并的有 機(jī)萃取液干燥(Na2S04)，過濾并濃縮。殘余物含有約30%原料。將殘余物用一半量的試劑 再次處理以讓反應(yīng)完全，獲得了 1.32g(90% )本標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 239(M+H)+. [1052] 實(shí)施例128E N-「(5Z)-2-叔丁基-4-(3-氰基丙基)異噻唑_5 (2H)-亞基V5-氯-N '-氰 某-2-甲氧,某苯甲亞胺ffi胺將實(shí)施例128B的產(chǎn)物(0. 2g， 0. 9,1， crude)、實(shí)施例128D的產(chǎn)物(0. 25g，
1. Ommol)和三乙胺(0. 25mL， 1. 8mmo1)在乙醇(lmL)中的混合物在20mL閃爍瓶中于80°C 加熱2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，濃縮，然后用飽和NaHC0"10mL)稀釋。將水 層用乙酸乙酯(3X15mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取液干燥(N^S0》，過濾并濃縮。使用 Analogix Intelliflash280TM通過柱色譜純化殘余物(Si02，0-50%乙酸乙酯在二氯
甲烷中的混合物)，獲得了 115mg(15% )本標(biāo)題化合物。^NMR(300MHz， DMS0_d6) S ppm 1. 67 (s， 9H) ， 1. 83-2. 07 (m， 2H) ， 2. 49-2. 58 (m， 2H) ， 2. 77-2. 90 (m， 2H) ， 3. 82 (s， 3H) ， 7. 22 (d，J = 8. 8Hz， 1H) ，7. 38 (d， J = 2. 7Hz， 1H) ， 7. 54(dd， J = 8. 8， 2. 7Hz， 1H) ，8. 92 (s， 1H); MS(ESI+)m/z 416(M+H)+ ;元素分析C2。H22C1N50S的計(jì)算值C，57. 75 ;H，5. 33 ;N， 16. 84.實(shí) 測值C， 57. 59 ;H， 5. 13 ;N， 16. 38. [1055] 實(shí)施例129 N- 「 (5Z) -4- 丁某-2-叔丁某異噻唑-5 (2H)-亞某]_5_德,某_2_羥某苯甲酰胺 [1057]本標(biāo)題化合物是作為副產(chǎn)物從實(shí)施例130B獲得的。111 NMR(300MHz，DMS0-d6) S ppm
0. 83-1. 11 (m ;3H) ， 1. 22-1. 51 (m， 2H) ， 1. 56-1. 74(m，2H) ， 1. 66(s，9H) ，2. 63-2. 79(m，2H)，
7. 08(d， J = 8. 8Hz， 1H) ， 7. 82(dd， J = 8. 6， 2. 2Hz， 1H) ，8. 24 (d， J = 2. 4Hz， 1H) ，8. 87 (s， 1H) ， 14. 99(s， 1H) ;MS(ESI+)m/z 358(M+H)+. 實(shí)施例130N- 「 (5Z) -4- 丁某-2-叔丁某異噻唑-5 (2H)-亞某]_5_氰某_2_ (2,2,2-三氟乙氧
辨麵 [1060] 實(shí)施例130A5-氰某-2-(2,2,2-三氟乙氧某)苯甲酸 向丙酮(20mL)、5-氰基-2-羥基苯甲酸甲酯(2. Og， 11. 3mmo1， Astatech)和碳 酸鉀(3. lg，22.6mmo1)在40mL密封瓶內(nèi)的混合物中滴加三氟甲磺酸2， 2， 2-三氟乙基酯 (3.9g，16.9mmo1， TCI)。將該混合物回流攪拌過夜，然后減壓濃縮。將殘余物溶解在水 (50mL)和二氯甲烷(50mL)中。分離各層，并且將水層用二氯甲烷(3X50mL)萃取。將合并的 有機(jī)萃取液干燥(Na^O》，過濾并濃縮，獲得了 1.8g 5-氰基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲 酸甲酯粗產(chǎn)物，將其懸浮在甲醇/水(1 : l，lOOmL)中，并且用5N氫氧化鈉水溶液(2.8mL， 13.9mmo1)處理。在4(TC攪拌16小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物濃縮，然后用二氯甲烷洗滌。用 2N HCl水溶液將水層酸化至pH 2以沉淀出產(chǎn)物。將沉淀過濾并減壓干燥，獲得了 1. lg 本標(biāo)題化合物與未反應(yīng)的5-氰基-2-羥基苯甲酸(5 : 2比例)的產(chǎn)物混合物。MS(ESI+) m/z 263(M+NH4)+. [1063] 實(shí)施例130B_5_氰基_2_ (2， 2， 2_三氟乙氧 某)苯甲ffi胺 將實(shí)施例130A的產(chǎn)物、實(shí)施例110B的產(chǎn)物、^(3-二甲基氨基丙基)_^乙 基碳二亞胺鹽酸鹽、l-羥基苯并三唑和三乙胺使用實(shí)施例127中描述的方法進(jìn)行處理， 獲得了本標(biāo)題化合物。力NMR(300MHz， DMS0-d6) S卯m 0. 91 (t， 3H) ， 1. 20-1. 47 (m， 2H)，
1. 53-1. 72 (m， 2H) ， 1. 63 (s， 9H) ， 2. 57—2. 85 (m， 2H) ， 4. 94 (q， J = 8. 9Hz， 2H) ， 7. 40 (d， J =
8. 7Hz， 1H) ，7. 97(dd， J = 8. 7， 2. 4Hz， 1H) ，8. 17(d， J = 2. 0Hz， 1H) ，8. 67(s， 1H) ;MS(ESI+)m/ z 440(M+H)+.實(shí)施例131N-「(5Z)-2-叔丁基_4-(3-氰基丙基)異噻唑_5 (2H)-亞基1 _5_氰基_2_(2，2， 2-三氟乙氧某)苯甲酰胺 將實(shí)施例128B的產(chǎn)物、實(shí)施例13(^的產(chǎn)物、^(3-二甲基氨基丙基)_^乙基碳二 亞胺鹽酸鹽、l-羥基苯并三唑和三乙胺使用實(shí)施例127中描述的方法進(jìn)行處理，獲得了本 標(biāo)題化合物。'H NMR(300MHz，DMS0-d6) S卯m 1. 63(s，9H) ， 1. 90-2. 04(m，2H) ，2. 52-2. 57 (m，2H) ，2. 76-2. 87(m，2H) ，4. 94(q， J = 8. 8Hz， 2H) ， 7. 40 (d， J = 8. 8Hz， 1H) ， 7. 97 (dd， J = 8.6，2.2Hz，lH)，8.21(d， J = 2. 0Hz， 1H) ， 8. 71 (s， 1H) ;MS(ESI+)m/z 451 (M+H) + ;元素分析: C21H21F3N402S的計(jì)算值C，55. 99 ;H，4. 70 ;N， 12. 44.實(shí)測值:C ;56. 15 ;H，4. 83 ;N， 12. 25. [1069] 實(shí)施例132 N- 「 (5Z) -2-叔丁某-4- (3-氰某丙某)異噻唑_5 (2H)-亞某，_5_氰某_2_羥某苯 申麵本標(biāo)題化合物是作為實(shí)施例131的副產(chǎn)物獲得的。^ NMR(300MHz，DMS0-d6) S ppm
1. 67(s，9H) ， 1. 92-2. 12(m，2H) ，2. 58(t， J = 7. 1Hz， 2H) ， 2. 77-2. 91 (m， 2H) ， 7. 09 (d， J = 8. 8Hz， 1H) ，7. 82(dd， J = 8. 6， 2. 2Hz， 1H) ，8. 26(d， J = 2. OHz， 1H) ，8. 88(s， 1H) ， 14. 75(s， 1H) ;MS(ESI+)m/z 369(M+H)+ ;元素分析C19H2。N402S的計(jì)算值C，61. 94 ;H，5. 47 ;N， 15. 21. 實(shí)測值C， 61. 49 ;H， 5. 40 ;N， 14. 87. 實(shí)施例133N- 「 (5Z) -2-叔丁某-4- (3-氰某丙某)異噻唑_5 (2H)-亞某]_5_氯_2_ (2, 2, 2_三 氟Z氧某)辨麵 [1074] 實(shí)施例133A5-氯-2-(2,2,2_三氟乙氧某)苯甲酸 將市售5-氯-2-羥基苯甲酸甲酯(Maybridge)、碳酸鉀、三氟甲磺酸2，2，2-三 氟乙基酯(TCI)和氫氧化鈉根據(jù)實(shí)施例130A的方法進(jìn)行處理，獲得了本標(biāo)題化合物。 MS(ESI+)m/z 253(M-H)+. [1077] 實(shí)施例133BN- 「 (5Z) -2-叔丁基-4- (3-氰基丙基)異噻唑_5 (2H)-亞基1 _5_氯_2_ (2， 2， 2_三 g乙氧某)苯甲ffi胺 將實(shí)施例128B的產(chǎn)物、實(shí)施例133八的產(chǎn)物、^(3-二甲基氨基丙基)_^乙基碳二 亞胺鹽酸鹽、l-羥基苯并三唑和三乙胺使用實(shí)施例127中描述的方法進(jìn)行處理，獲得了本 標(biāo)題化合物。力NMR(300MHz，DMS0-d6) S卯m 1. 63 (s， 9H) ， 1. 90-2. 14 (m， 2H) ， 2. 50-2. 61 (m， 2H) ， 2. 76-2. 91 (m， 2H) ， 4. 79 (q， J = 9. OHz， 2H) ， 7. 25 (d， J = 8. 8Hz， 1H) ， 7. 53 (dd， J = 9. 0，
2. 9Hz， 1H) ，7. 85(s， 1H) ，8. 70(s， 1H) ;MS(ESI+)m/z 460(M+H)+ ;元素分析C2。H21C1F3N302S的 計(jì)算值C， 52. 23 ;H， 4. 60 ;N， 9. 14.實(shí)測值C， 51. 97 ;H， 4. 32 ;N， 8. 74.實(shí)施例134N- 「 (5Z) -2-叔丁基-4- (3-氰基丙基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-2-甲氧基-5-(三 將實(shí)施例128B的產(chǎn)物、2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸(JRDFluorochemicals)、 N-(3- 二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、1-羥基苯并三唑和三乙胺使用實(shí)施例 127中描述的方法進(jìn)行處理，獲得了本標(biāo)題化合物？H NMR(300MHz，DMS0-d6) S卯m 1.63(s， 9H) ， 1. 92-2. 07 (m， 2H) ， 2. 55 (t， J = 7. 1Hz， 2H) ， 2. 77—2. 89 (m， 2H) ， 3. 79—3. 95 (m， 3H)， 7. 30(d， J = 8. 5Hz， 1H) ， 7. 80(dd， J = 9. 0，2. 9Hz， 1H) ，8. 07(d， J = 2. OHz， 1H) ，8. 69(s， 1H) ;MS(ESI+)m/z 426(M+H)+ ;元素分析:C20H22F3N302S的計(jì)算值:C，56. 46 ;H，5. 21 ;N，9. 88. 實(shí)測值C，56. 26 ;H，5. 15 ;N，9. 78. [觀]實(shí)施例135[腦]N-「(5Z)-4- 丁某-2-叔丁某異噻唑-5(2H)_亞某]_5_氯,-2-羥某苯甲酰胺 [1085] 將實(shí)施例110B的產(chǎn)物、5-氯-2_羥基苯甲酸(Aldrich)、N-(3-二甲基氨基 丙基)-N-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、l-羥基苯并三唑和三乙胺使用實(shí)施例127中描述的方 法進(jìn)行處理，獲得了本標(biāo)題化合物。'H NMR (300MHz ， DMS0-d6) S ppm 0. 85-1. 02 (m， 3H)， 1.26-1.49(m，2H)，1.57-1.71(m，2H)，1.65(s，9H)，2.64-2.81(m，2H)，6.96(d， J = 8. 8Hz， 1H) ，7. 42(dd， J = 8. 8，2. 7Hz， 1H) ，7. 84(d， J = 3. lHz， 1H) ， 8. 83 (s， 1H) ， 13. 92 (s， 1H); LCMS(ESI+)m/z 367(M+H)+. [腿]實(shí)施例136N- 「 (5Z) -2-叔丁某-4-(環(huán)戊某甲某)異噻唑_5 (2H)-亞某V5-氯_2_甲氧某苯 申麵實(shí)施例136A [翻]3-環(huán)戊某丙醛 在-78。C向CH2Cl2(100mL)中滴加草酰氯(4. lmL，46. 8mmo1， Aldrich)和無水 DMS0(5. 5mL，78. Ommol， Aldrich) 。 5分鐘后，加入在5mL CH2C12中的3-環(huán)戊基丙-l-醇 (5. 0g，39. 0,1， Aldrich)。將該混合物在-78。C攪拌0. 5小時(shí)，加入三乙胺(27. 2mL， 195. Ommol)。然后將該混合物經(jīng)由0. 5小時(shí)溫?zé)嶂潦覝亍嚢?小時(shí)后，加入100mL水。 分離各相，并且將水相用乙醚(3X100mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取液依次用50mL 1%HC1 水溶液、50mL水、50mL 5 % NaHC03水溶液和50mL飽和NaCl水溶液洗滌。將有機(jī)層干燥 (MgSO》，過濾并濃縮，獲得了 4. lg(83% )本標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 144(M+NH4)+. [翻]實(shí)施例136B N- 「 (5Z) -2-叔丁基-4-(環(huán)戊基甲基)異噻唑_5 (2H)-亞基]_5_氯_2_甲氧基苯 甲酰胺 將實(shí)施例136A的產(chǎn)物、2-甲基丙-2-胺(Aldrich)、實(shí)施例1C和碘使用實(shí)施 例110A中描述的方法進(jìn)行處理，獲得了本標(biāo)題化合物。^NMR(300MHz， MS0_d6) S ppm
1. 13-1. 36 (m， 2H) ， 1. 43—1. 57 (m， 2H) ， 1. 53—1. 71 (m， 2H) ， 1. 62 (s， 9H) ， 2. 17—2. 38 (m， 1H)，
2. 69 (d， J = 7. 5Hz， 2H) ， 3. 79 (s， 3H) ， 7. 13 (d， J = 8. 7Hz， 1H) ， 7. 47 (dd， J = 8. 9， 3. OHz， 1H) ，7. 72(d， J = 2. 8Hz， 1H) ，8. 64(s， 1H) ;MS(ESI+)m/z 407(M+H)+ ;元素分析C21H27C1N202S 的計(jì)算值C，61. 98 ;H，6. 69 ;N，6. 88.實(shí)測值C，61. 55 ;H，6. 46 ;N，6. 88. 實(shí)施例137N- 「 (5Z) -2-叔丁基-4- (3_氰基_3_甲基丁基)異噻唑_5 (2H)-亞基]_5_氯-2-甲
氧,某苯甲ffi胺 實(shí)施例137A 2，2-二甲基-6-氧代己烷腈 向三甲基胺氧化物(1. 5g， 19. 6mmol， Aldrich)在DMS0(10mL)內(nèi)的懸浮液中加入 6-溴-2，2-二甲基己烷腈(0.84mL，4.9mmo1， Aldrich)。在室溫?cái)嚢柽^夜后，將該反應(yīng)混 合物用水(lOmL)處理，并且用己烷(4X10mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水(20mL) 洗滌，干燥(NaSO》，過濾并濃縮，獲得了 0.65g(80X純度)本標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 157(M+NH4) + [1099] 實(shí)施例137B[謂]N- 「 (5Z) -2-叔丁某-4- (3-氰某-3-甲某丁某)異噻唑-5 (2H)-亞某1 -5-氯-2-甲
氧某辨麵 將實(shí)施例137A的產(chǎn)物、2-甲基丙-2-胺(Aldrich)、實(shí)施例1C的產(chǎn)物和碘使用實(shí) 施例110A中描述的方法進(jìn)行處理，獲得了本標(biāo)題化合物。^ NMR(300MHz， MS0_d6) S卯m
1. 39 (s， 6H) ， 1. 62 (s， 9H) ， 1. 88—2. 06 (m， 2H) ， 2. 80-2. 91 (m， 2H) ， 3. 81 (s， 3H) ， 7. 14 (d， J = 8. 9Hz， 1H) ，7. 47(dd， J = 8. 9， 2. 8Hz， 1H) ， 7. 84(d， J = 2. 8Hz， 1H) ，8. 71(s， 1H) ;MS(ESI+)m/ z 420(M+H)+. 實(shí)施例138 N- 「 (5Z) -2-叔丁某-4- (4-氰某丁某)異噻唑-5 (2H)-亞某]-5-氯-2-甲氧某苯 申麵 實(shí)施例138A [腦]7-氣代庚烷腈 將7-溴庚烷腈和三甲基胺氧化物使用實(shí)施例137A中描述的方法進(jìn)行處理，獲得 了本標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 143(M+NH4)+. [1107] 實(shí)施例138B N- 「 (5Z) -2-叔丁某-4- (4-氰某丁某)異噻唑_5 (2H)-亞某]-5-氯-2-甲氧某苯 申麵 將實(shí)施例138A的產(chǎn)物、2-甲基丙-2-胺(Aldrich)、實(shí)施例1C的產(chǎn)物和碘使用實(shí) 施例110A中描述的方法進(jìn)行處理，獲得了本標(biāo)題化合物。^ NMR(300MHz， MS0_d6) S卯m 1.52-1.61(m，2H)，1.62(s，9H)，1.71-1.89(m，2H)，2.55(t， J = 7. lHz， 2H) ， 2. 74 (t， J = 7. 4Hz，2H) ，3. 80(s，3H) ，7. 13(d， J = 8. 9Hz， 1H) ， 7. 47(dd， J = 8. 9， 2. 8Hz， 1H) ， 7. 74(d， J =2. 8Hz， 1H) ，8. 65(s， 1H) ;MS(ESI+)m/z 406(M+H)+. [川0] 實(shí)施例139 N- 「 (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2- (2-氟乙氧基)苯甲 鍾 實(shí)施例139A 5-氯-2-(2-氟乙氧基)苯甲酸 本標(biāo)題化合物是由5-氯-2_羥基苯甲酸(Aldrich)使用Journal ofLabelled Compounds & Radiopharmaceuticals (2001) ， 44 (2) ， 127-139中描述的方法獲得的。 MS(ESI+)m/z 236(M+NH4)+. [川5] 實(shí)施例139B N- 「 (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2- (2-氟乙氧基)苯甲 鍾 將實(shí)施例139A的產(chǎn)物、實(shí)施例110B的產(chǎn)物、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基 碳二亞胺鹽酸鹽、l-羥基苯并三唑和三乙胺使用實(shí)施例127中描述的方法進(jìn)行處理，獲 得了本標(biāo)題化合物。力NMR(300MHz， DMS0_d6) S卯m 0. 80-1. 00 (m， 3H) ， 1. 16-1. 43 (m， 2H) ， 1. 52-1. 72 (m， 2H) ， 1. 62 (s， 9H) ， 2. 62—2. 84 (m， 2H) ， 4. 20—4. 29 (m， 1H) ， 4. 30—4. 41 (m， 1H) ， 4. 60-4. 67 (m， 1H) ， 4. 75—4. 83 (m， 1H) ， 7. 16 (d， J = 8. 7Hz， 1H) ， 7. 47 (dd， J = 8. 7，
2. 8Hz， 1H) ，7. 76(d， J = 2. 8Hz， 1H) ， 8. 63 (s， 1H) ;MS(ESI+)m/z 413(M+H)+;元素分析C2。H26C1FN202S的計(jì)算值C，58. 17 ;H，6. 35 ;N，6. 78.實(shí)測值C，58. 10 ;H，6. 24 ;N，6. 75. [川8] 實(shí)施例140 2- (2-氡某-2-氣代乙氣某)-N- 「 (5Z) -4- 丁某-2-叔丁某異噻唑-5 (2H) _亞
某ys-氯,苯甲酰胺 實(shí)施例140A 2- (2-氡某-2-氣代乙氣某)-5-氯,苯甲酸 將市售5-氯-2-羥基苯甲酸甲酯(Maybridge)、碳酸鉀、2-氯乙腈(Aldrich)和 氫氧化鈉根據(jù)實(shí)施例130A中描述的方法進(jìn)行處理，獲得了本標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 248 (M+H20) + [1123] 實(shí)施例140B 2- (2-氡某-2-氣代乙氣某)-N- 「 (5Z) _4_ 丁某_2_叔丁某異噻唑_5 (2H) _亞
某ys-氯,苯甲酰胺 將實(shí)施例140A的產(chǎn)物、實(shí)施例110B的產(chǎn)物、^(3-二甲基氨基丙基)_^乙基 碳二亞胺鹽酸鹽、l-羥基苯并三唑和三乙胺使用實(shí)施例127中描述的方法進(jìn)行處理，獲得 了本標(biāo)題化合物。力NMR (300MHz ， DMS0-d6) S卯m 0. 80-1. 02 (m， 3H) ， 1. 21-1. 44 (m， 2H)， 1. 54-1. 74(m，2H) ， 1. 63(s，9H) ，2. 62—2. 80(m，2H) ，4. 59(s，2H) ，7. 22(d， J = 8. 8Hz， 1H)， 7. 50(dd， J = 8. 8， 2. 7Hz， 1H) ， 7. 59(s， 1H) ， 7. 88(d， J = 2. 7Hz， 1H) ，8. 22(s， 1H) ，8. 68(s， 1H) ;MS(ESI+)m/z 424(M+H)+. [1126] 實(shí)施例141 2-(2_氨基-2-氧代乙氧基)-N-「(5Z)-2-叔丁基-4_(3_氰基丙基)異噻 唑-5 (2H)-亞基]-5-氯苯甲酰胺 將實(shí)施例140A的產(chǎn)物、實(shí)施例128B的產(chǎn)物、N_ (3- 二甲基氨基丙基)_N_乙基碳 二亞胺鹽酸鹽、l-羥基苯并三唑和三乙胺使用實(shí)施例127中描述的方法進(jìn)行處理，獲得了 本標(biāo)題化合物。力NMR(300MHz， DMS0_d6) S卯m 1. 63 (s， 9H) ， 1. 91-2. 09 (m， 2H) ， 2. 54 (t， J =7. 1Hz，2H) ，2. 77-2. 91(m，2H) ，4. 59(s，2H) ，7. 22(d， J = 8. 8Hz， 1H) ， 7. 51(dd， J = 9. 0， 2.9Hz，lH)，7.61(s，lH)，7.90(d， J = 2.7Hz，lH)，8. 17 (s， 1H) ， 8. 73 (s， 1H) ;LC/MS (ESI+)m/ z 435(M+H)+. [1129] 實(shí)施例142N- 「 (5Z) -2-叔丁基-4- (4， 4， 4_三氟丁基)異噻唑_5 (2H)-亞基1 -5-氯-2-甲氧
某苯甲酰胺 實(shí)施例142A 6， 6， 6-三氟己醛 將市售6-溴-l， 1， 1-三氟己烷(Oakwood)和三甲基胺氧化物使用實(shí)施例137A中 描述的方法進(jìn)行處理，獲得了本標(biāo)題化合物。MS (ESr)m/z 154 (M+NH4_H20) +. [1134] 實(shí)施例142BN- 「 (5Z) -2-叔丁基-4- (4， 4， 4_三氟丁基)異噻唑_5 (2H)-亞基1 -5-氯-2-甲氧
某苯甲酰胺 將實(shí)施例142A的產(chǎn)物、2_甲基丙-2_胺(Aldrich)、實(shí)施例1C的產(chǎn)物和碘使用實(shí) 施例110A中描述的方法進(jìn)行處理，獲得了本標(biāo)題化合物。^ NMR(300MHz， MS0_d6) S卯m1. 62(s，9H) ， 1. 81-2. 06(m，2H) ，2. 19—2. 43 (m， 2H) ， 2. 79(t， J = 7. 5Hz，2H) ，3. 79(s，3H)， 7. 13(d， J = 9. lHz， 1H) ，7. 47(dd， J = 8. 7， 2. 8Hz， 1H) ， 7. 75(d， J = 2. 8Hz， 1H) ，8. 67(s， 1H) ;MS(ESI+)m/z 435(M+H)+ ;元素分析C19H22C1F3N202S的計(jì)算值C，52. 47 ;H，5. 10 ;N，
6. 44.實(shí)測值C， 52. 35 ;H， 5. 02 ;N， 6. 44. [1137] 實(shí)施例143_2_甲氣某_5_ (三tt甲某) 辨麵 實(shí)施例143A [1140] 4-甲某戊醛 將市售4_甲基戊-l-醇、草酰氯、匿SO和三乙胺使用實(shí)施例136A中描述的方法 進(jìn)行處理，獲得了本標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 100(M+NH4-H20)+. [1142] 實(shí)施例143B 「(5Z)-2-叔丁某-4-(2-甲某丙某)異噻唑-5(2H)-亞某]氡某甲酸乙酯 [1144] 將實(shí)施例143A的產(chǎn)物、2_甲基丙-2-胺(Aldrich) ，0-乙基異硫氰酸根合甲亞胺 酸酉旨(O—ethyl carbonisothiocyanatidate) (Aldrich)禾口石典(EMDchemicals) ^f吏用實(shí)施例 110A中描述的方法進(jìn)行處理，獲得了本標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 285(M+H)+. [1145] 實(shí)施例143C 2-叔丁某-4-異丁某異噻唑-5 (2H)-亞胺 將實(shí)施例143B的產(chǎn)物和碘三甲基甲硅烷(Aldrich)使用實(shí)施例110B中描述的方 法進(jìn)行處理，獲得了本標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 213(M+H)+. [1148] 實(shí)施例143D N- 「 (5Z) -2-叔丁基-4-異丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]_2_甲氧基_5_ (三氟甲基) 苯甲酰胺 將實(shí)施例143C的產(chǎn)物、2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸(JRDFluorochemicals)、 N-(3- 二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、1-羥基苯并三唑和三乙胺使用實(shí)施例 127中描述的方法進(jìn)行處理，獲得了本標(biāo)題化合物？H NMR(300MHz，DMS0-d6) S卯m 0. 89(d， J = 6. 3Hz，6H) ， 1. 63(s，9H) ， 1. 94-2. 16(m， 1H) ，2. 59(d， J = 7. 1Hz， 2H) ， 3. 88 (s， 3H)，
7. 30(d， J = 8. 7Hz， 1H) ， 7. 79(dd， J = 9. 1，2. OHz， 1H) ，8. 06(d， J = 2. 4Hz， 1H) ，8. 63(s， 1H) ;MS(ESI+)m/z 415(M+H)+ ;元素分析C2。H25F3N202S的計(jì)算值C，57. 95 ;H，6. 08 ;N，6. 76. 實(shí)測值C， 58. 04 ;H， 6. 09 ;N， 6. 79. 實(shí)施例144 N- 「 (5Z) -2-叔丁基-4-異丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]_5_氯-2- (2-氟乙氧基)苯 甲酰胺 將實(shí)施例143C的產(chǎn)物、實(shí)施例139A的產(chǎn)物、N_(3_ 二甲基氨基丙基)_N_乙 基碳二亞胺鹽酸鹽、l-羥基苯并三唑和三乙胺使用實(shí)施例127中描述的方法進(jìn)行處 理，獲得了本標(biāo)題化合物。力NMR(300MHz， DMS0_d6) S卯m 0. 89 (d， J = 6. 7Hz， 6H)，
1. 63(s，9H) ， 1. 81-2. 17(m， 1H) ， 2. 60 (d， J = 7. 1Hz，2H) ，4. 16—4. 29 (m， 1H) ，4. 31—4. 45 (m， 1H) ， 4. 59-4. 69 (m， 1H) ， 4. 75—4. 87 (m， 1H) ， 7. 16 (d， J = 8. 7Hz， 1H) ， 7. 47 (dd， J = 8. 7，
2. 8Hz， 1H) ，7. 75(d， J = 2. 8Hz， 1H) ，8. 62(s， 1H) ;MS(ESI+)m/z 413(M+H)+ ;元素分析
91C2。H26C1FN202S的計(jì)算值C，58. 17 ;H，6. 35 ;N，6. 78.實(shí)測值C，58. 21 ;H，6. 44 ;N，6. 80. [1154] 實(shí)施例145 N- 「 (5Z) -2-叔丁某-4-異丁某異噻唑-5 (2H)-亞某]-5-氰某-2-甲氧某苯甲酰 腔 將實(shí)施例143C的產(chǎn)物、實(shí)施例26B的產(chǎn)物、N_(3_ 二甲基氨基丙基)_N_乙基碳 二亞胺鹽酸鹽、l-羥基苯并三唑和三乙胺使用實(shí)施例127中描述的方法進(jìn)行處理，獲得 了本標(biāo)題化合物。力NMR(300MHz， DMS0-d6) S卯m 0. 89 (d， J = 6. 3Hz， 6H) ， 1. 63 (s， 9H)， 1. 91-2. 19 (m， 1H) ， 2. 59 (d， J = 7. lHz， 2H) ， 3. 88 (s， 3H) ， 7. 29 (d， J = 8. 7Hz， 1H) ， 7. 91 (dd， J = 8. 7，2. 4Hz， 1H) ，8. 08(d， J = 2. 4Hz， 1H) ，8. 64(s， 1H) ;MS (ESI+)m/z372 (M+H) + ;元素分 析C2。H25N302S的計(jì)算值C，64. 66 ;H，6. 78 ;N， 11. 31.實(shí)測值C，64. 64 ;H，6. 62 ;N， 11. 18. [1157] 實(shí)施例146N- 「 (5Z) -2-叔丁某-4-異丁某異噻唑-5 (2H)-亞某]_2_乙氧某-5-(三氟甲某)
辨麵 實(shí)施例146A2-tt-5-(三tt甲某)苯甲酸乙酯 向2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(5.0g，22.0mmo1)在THF(25mL)內(nèi)的溶液中 加入Et3N(3. lmL，22. Ommol)，然后加入EtOH(l. 3mL，22. 0,1)。將該混合物在室溫?cái)嚢? 小時(shí)，并且用飽和朋4(:1水溶液(10mL)處理。分離各層，并且將水層用3X10mL EtOAc萃 取，將合并的有機(jī)層用無水化2504干燥，過濾并減壓濃縮。通過柱色譜純化粗產(chǎn)物(Si02， 60 %己烷在EtOAc中的混合物)，獲得了本標(biāo)題化合物(4. 8g， 20. 3mmo1 ， 92 %的產(chǎn)率).^ NMR(300MHz， CDC13) S卯m 1. 42(t， J = 7. 1Hz，3H) ，4. 43(q， J = 7. 1Hz，2H) ，7. 23-7. 34(m， 1H) ，7. 74-7. 82(m， 1H) ，8. 23(dd， J = 6. 3， 2. 4Hz， 1H) [1162] 實(shí)施例146B 2-乙氧某-5-(三氟甲某)苯甲酸乙酯 向EtOH(2. 5mL，42. 7,1)在25mL THF內(nèi)的溶液中加入KOt-Bu (4. 6g，40. 6,1)。 將該混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，然后經(jīng)由插管加入在25mL THF中的實(shí)施例146A的產(chǎn)物。 將該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后用飽和NH4C1水溶液處理。分離各層，將水層用3X 10mL EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層用無水化2504干燥，過濾并減壓濃縮。通過柱色譜純化(Si02， 60X己烷在EtOAc中的混合物，然后100% EtOAc)，獲得了本標(biāo)題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 263 (M+H) +. [1165] 實(shí)施例142-乙氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸 向?qū)嵤├?46B的產(chǎn)物(1. 63g，6. 2mmo1)在EtOH(50mL)內(nèi)的溶液中加入40% KOH水溶液(5.81g，31. lmmol)。將該混合物攪拌1小時(shí)，然后部分減壓干燥。將產(chǎn)物 用20mL EtOAc稀釋，并且將該溶液用10 % HC1水溶液酸化。分離各層，并且將水層用 EtOAc(3X20mL)萃取。將合并的有機(jī)層用Na2S04干燥，過濾并減壓濃縮，獲得了本標(biāo)題化 合物(1. 39g，5. 94mmol，95X的產(chǎn)率)。MS (DCI/NH3)m/z 252(M+NH4)+. [謂]實(shí)施例146D_2_乙氧基_5_ (三氟甲基)辨麵將實(shí)施例143C的產(chǎn)物、實(shí)施例146C的產(chǎn)物、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二 亞胺鹽酸鹽、l-羥基苯并三唑和三乙胺使用實(shí)施例127中描述的方法進(jìn)行處理，獲得了本 標(biāo)題化合物。力NMR(300MHz，DMS0-d6) S卯m 0. 89 (d， J = 6. 3Hz， 6H) ， 1. 35 (t， J = 6. 9Hz， 3H) ， 1. 63(s，9H) ， 1. 94-2. 19(m， 1H) ，2. 60(d， J = 7. 1Hz， 2H) ， 4. 18 (q， J = 6.9Hz，2H)， 7. 29(d， J = 8. 7Hz， 1H) ， 7. 76(dd， J = 9. 1，2. 4Hz， 1H) ，8. 04(d， J = 2. 4Hz， 1H) ，8. 63(s， 1H) ;MS(ESI+)m/z 429(M+H)+ ;元素分析:C20H27F3N202S的計(jì)算值:C，58. 86 ;H，6. 35 ;N，6. 54. 實(shí)測值C， 59. 01 ;H， 6. 38 ;N， 6. 58. [1171] 實(shí)施例147 N-「(5Z)-2-叔丁某-4-戊某異噻唑-5(2H)_亞某1_5_氯,_2_甲氣某苯甲酰胺 [1173] 將市售庚醛(Aldrich)、2-甲基丙_2_胺(Aldrich)、實(shí)施例1C的產(chǎn)物和碘使用 實(shí)施例IIOA中描述的方法進(jìn)行處理，獲得了本標(biāo)題化合物。^ NMR(300MHz，MS0-d6) S卯m 0. 80-0. 98 (m， 3H) ， 1. 17—1. 49 (m， 4H) ， 1. 62 (s， 9H) ， 1. 63—1. 72 (m， 2H) ， 2. 62—2. 89 (m， 2H)， 3. 79 (s， 3H) ， 7. 13 (d， J = 8. 7Hz， 1H) ， 7. 47 (dd， J = 8. 7， 2. 8Hz， 1H) ， 7. 75 (d， J = 2. 8Hz， 1H) ，8. 63(s， 1H) ;MS(ESI+)m/z 395(M+H)+ ;元素分析C2。H27C1N202S的計(jì)算值C，60. 82 ;H， 6. 89 ;N， 7. 09.實(shí)測值C， 60. 67 ;H， 6. 96 ;N， 7. 03. [1174] 實(shí)施例148 N- 「 (5Z) -2-叔丁某-4- (4-氟丁某)異噻唑_5 (2H)-亞某]-5-氯-2-甲氧某苯甲 鍾 實(shí)施例148A [1177] 6-氟己醛 將市售1-溴-6-氟己烷(Narchem)和三甲基胺氧化物使用實(shí)施例137A中描述的 方法進(jìn)行處理，獲得了本標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 136(M+NH4)+. [1179] 實(shí)施例148B 「(5Z)-2-叔丁基-4-(4-氟丁基)異噻唑-5(2H)-亞基]氨基甲酸乙酯 [1181]將實(shí)施例148A的產(chǎn)物、2-甲基丙-2-胺(Aldrich) 、0-乙基異硫氰酸根合甲亞胺 酸酯(O-ethyl carbonisothiocyanatidate) (Aldrich)和碘使用實(shí)施例110A中描述的方 法進(jìn)行處理，獲得了本標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 303(M+H)+. [1182] 實(shí)施例148C 2-叔丁基-4- (4-氟丁基)異噻唑-5 (2H)-亞胺 將實(shí)施例148B的產(chǎn)物和碘三甲基甲硅烷(Aldrich)使用實(shí)施例110B中描述的方 法進(jìn)行處理，獲得了本標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 231(M+H)+. [1185] 實(shí)施例148D N- 「 (5Z) -2-叔丁基-4- (4-氟丁基)異噻唑_5 (2H)-亞基]_5_氯_2_甲氧基苯甲 鍾 將實(shí)施例148C的產(chǎn)物、5-氯-2-甲氧基苯甲酸(Aldrich) 、 N-(3-二甲基氨基丙 基)-N-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、l-羥基苯并三唑和三乙胺使用實(shí)施例127中描述的方法進(jìn) 行處理，獲得了本標(biāo)題化合物。力NMR(300MHz， DMS0-d6) S卯m 1. 62 (s， 9H) ， 1. 68-1. 86 (m， 4H)，2.74(t，J = 7.3Hz，2H)，3.79(s，3H)，4.41(t， J = 5. 9Hz， 1H) ， 4. 50—4. 64 (m， 1H)，7. 13(d， J = 9. lHz， 1H) ，7. 47(dd， J = 8. 7， 2. 8Hz， 1H) ， 7. 74 (d， J = 2. 8Hz， 1H) ，8. 65 (s， 1H) ;MS(ESI+)m/z 399(M+H)+ ;元素分析C19H24C1FN202S的計(jì)算值C，57. 20 ;H，6. 06 ;N， 7. 02.實(shí)測值C，57. 12 ;H，6. 11 ;N，7. 06. [1188] 實(shí)施例149 N- 「 (5Z) -2-叔丁某-4- (4- tt丁某)異噻唑_5 (2H)-亞某]_2_甲氣某_5_ (三tt 鴨)辨麵 將實(shí)施例148C的產(chǎn)物、2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸(JRDFluorochemicals Ltd)、 N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、l-羥基苯并三唑和三乙胺使用實(shí) 施例127中描述的方法進(jìn)行處理，獲得了本標(biāo)題化合物。^ NMR(300腿z， MS0_d6) S卯m 1. 63(s，9H) ， 1. 66-1. 87(m，4H) ，2. 75(t， J = 7.3Hz，2H)，3. 88 (s， 3H) ， 4. 41 (t， J = 5. 9Hz， 1H) ，4. 51-4. 67 (m， 1H) ， 7. 30 (d， J = 8. 5Hz， 1H) ， 7. 79(dd， J = 8. 5， 3. lHz， 1H) ，8. 07 (d， J =2. OHz， 1H) ，8. 67 (s， 1H) ;MS(ESI+)m/z 433(M+H)+ ;元素分析C2。H24F4N202S的計(jì)算值C， 55. 54 ;H， 5. 59 ;N， 6. 48.實(shí)測值C， 55. 87 ;H， 5. 61 ;N， 6. 49. [1191] 實(shí)施例150N- 「 (5Z) -4- 丁某-2-叔丁某異噻唑-5 (2H)-亞某1 _5_氯_2_ 「2_ ( 二甲某氨
某)-2-氧,代乙氧,某]苯甲酰胺 向3-戊酮(lOmL)、碳酸鉀(0. 28g，2. 0,1)和實(shí)施例135(0. 25g，0. 7,1)的混 合物中滴加2-氯-N， N- 二甲基乙酰胺(0. 25g，2. Ommol， Fluka)?；亓?6小時(shí)后，將該反 應(yīng)混合物冷卻至室溫，用飽和NaHC03(10mL)處理，并且用乙酸乙酯(3X20mL)萃取。將合 并的有機(jī)萃取液干燥(Na2S04)，過濾并濃縮。使用Anal0gix⑧Intelliflash28(T通過柱 色譜純化殘余物(Si02，0-50X乙酸乙酯在二氯甲烷中的混合物)，獲得了 50mg(16% )本標(biāo) 題化合物。力NMR(300MHz， DMS0_d6) S卯m (X92(t， J = 7. 3Hz， 3H) ， 1. 33 (t， 2H) ， 1. 62 (s， 9H) ， 1. 63-1. 71 (m， 2H) ， 2. 66—2. 76 (m， 2H) ， 2. 83 (s， 3H) ， 3. 00 (s， 3H) ， 4. 87 (s， 2H) ， 6. 98 (d， J =9. 2Hz， 1H) ， 7. 42 (dd， J = 9. 0， 2. 9Hz， 1H) ， 7. 76 (d， J = 3. 1Hz， 1H) ， 8. 62 (s， 1H) ;MS (ESI+) m/z 452(M+H)+ ;元素分析C22H3。C1N303S的計(jì)算值C，58. 46 ;H，6. 69 ;N，9. 30.實(shí)測值C， 58. 41 ;H，6. 83 ;N，9. 26. [1194] 實(shí)施例151N-「(5Z)-4- 丁某-2-(2,2,2-三氟_1,1_ 二甲某乙某)異噻唑_5(2H)_亞 某]-5-氯,-2-甲氧,某苯甲酰胺 [1196] 實(shí)施例151A 「 (5Z) -4- 丁某-2- (2, 2, 2-三氟-1,1- 二甲某乙某)異噻唑_5 (2H)-亞某]氨某 甲酸乙酯 將市售己醛(Aldrich)、l，l，l-三氟-2-甲基丙-2-胺(Chemcollect) 、0-乙基異 硫氰酸根合甲亞胺酸酯(O-ethyl carbonisothiocyanatidate) (Aldrich)和碘使用實(shí)施例 IIOA中描述的方法進(jìn)行處理，獲得了本標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 339(M+H)+. [1199] 實(shí)施例151B4-丁基-2-(1，1，1-三氟-2_甲基丙-2_基)異噻唑-5(2H)-亞胺 將實(shí)施例151A的產(chǎn)物和碘三甲基甲硅烷(Aldrich)使用實(shí)施例110B中描述的方
法進(jìn)行處理，獲得了本標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 267(M+H)+.[1202] 實(shí)施例151C N-「(5Z)_4- 丁某-2-(2,2,2-三氟_1,1_ 二甲某乙某)異噻唑_5(2H)_亞
某]-5-氯,-2-甲氧,某苯甲酰胺 將實(shí)施例151B的產(chǎn)物、5-氯-2_甲氧基苯甲酸(Aldrich)、 N-(3-二甲基氨基 丙基)-N-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、l-羥基苯并三唑和三乙胺使用實(shí)施例127中描述的方 法進(jìn)行處理，獲得了本標(biāo)題化合物。力NMR(300MHz， DMS0-d6) S卯m 0. 76-1. 03 (m， 3H)， 1. 14-1. 43 (m， 2H) ， 1. 57—1. 76 (m， 2H) ， 1. 92 (s， 6H) ， 2. 65—2. 85 (m， 2H) ， 3. 82 (s， 3H) ， 7. 16 (d， J = 8. 7Hz， 1H) ，7. 52(dd， J = 8. 9， 3. 0Hz， 1H) ， 7. 84(d， J = 3. 2Hz， 1H) ， 8. 77(s， 1H); MS(ESI+)m/z 435(M+H)+ ;元素分析:C19H22C1F3N202S的計(jì)算值C，52. 47 ;H，5. 10 ;N，6. 44.實(shí) 測值C，52. 71 ;H，5. 18 ;N，6. 50. [1205] 實(shí)施例152 N_「 (5Z) -4- 丁某-2-(2_氟_1,1_ 二甲某乙某)異噻唑_5 (2H)-亞某1 _2_甲氧 某-5-(三tt甲某)苯甲酰胺 [1207] 實(shí)施例152A1-氟-N-亞己某-2-甲某丙-2-胺在0°C向1-氟-2-甲基丙-2-胺鹽酸鹽(ABCR) (2g， 15. 7mmo1)、無水硫酸鎂 (3. 77g， 31. 4,1)和碳酸鉀(2. 17g， 15. 68,1)在二氯甲烷(lOOmL)內(nèi)的懸浮液中滴加己 醛(1. 93mL， 15. 7mmo1)。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0小時(shí)，然后過濾并濃縮，獲得了本標(biāo) 題化合物，為淺黃色液體。 [1210] 實(shí)施例152B 「 (5Z) -4- 丁基-2-(2-氟-1， 1- 二甲基乙基)異噻唑-5 (2H)-亞基]氨基甲酸乙 酯 將實(shí)施例152A的產(chǎn)物、0-乙基異硫氰酸根合甲亞胺酸酯(O-ethylcarbonisothi ocyanatidate) (Aldrich)和碘使用實(shí)施例ID中描述的方法進(jìn)行處理，獲得了本標(biāo)題化合 物。將該產(chǎn)物使用Analogix⑧Intel 1 if lash28(T通過柱色譜純化(Si02， 0-50 %乙酸乙 酯在己烷中的混合物)，獲得了本標(biāo)題化合物。MS (ESI+) m/z 303 (M+H) +. [1213] 實(shí)施例152C 4-丁基-2-(1-氟-2_甲基丙-2_基)異噻唑-5(2H)-亞胺 將實(shí)施例152B的產(chǎn)物和碘三甲基甲硅烷(Aldrich)使用實(shí)施例110B中描述的方 法進(jìn)行處理，獲得了本標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 231 (M+H)+. [1216] 實(shí)施例152D N-「 (5Z) -4- 丁基-2-(2-氟-1， 1- 二甲基乙基)異噻唑_5 (2H)-亞基1 _2_甲氧 某-5-(三氟甲某)苯甲酰胺 向?qū)嵤├?52C的產(chǎn)物(0. 46g，2. Ommol)在THF(10mL)內(nèi)的溶液中加入2-甲 氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(0. 52g，2. 2mmo1， JRDFluorochemicals Ltd)和三乙 胺(0. 84mL， 6. Ommol)。在60°C攪拌14小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用飽和 NaHC03(10mL)處理，并且用乙酸乙酯(3X20mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取液干燥(Na2S04)， 過濾并濃縮。使用Analogix⑧Intelliflash280 通過柱色譜純化殘余物(Si02，0_50% 乙酸乙酯在二氯甲烷中的混合物)，獲得了 75mg本標(biāo)題化合物。^ NMR(300MHz，匿SO-de)S卯m 0. 93 (t， J = 7. 3Hz，3H) ， 1. 22—1. 46 (m， 2H) ， 1. 65(s，2H) ， 1. 65(s，6H) ，2. 63—2. 83 (m， 2H) ，3. 89(s，3H) ，4. 60(d， J = 47. 1Hz， 2H) ， 7. 31 (d， J = 8. 8Hz， 1H) ， 7. 80 (dd， J = 8. 6， 2. 5Hz， 1H) ，8. 10(d， J = 2. 4Hz， 1H) ，8. 63(s， 1H) ;MS(ESI+)m/z 433(M+H)+ ;元素分析 C20H24F4N202S的計(jì)算值C， 55. 54 ;H， 5. 59 ;N， 6. 48.實(shí)測值C， 55. 75 ;H， 5. 23 ;N， 6. 43. 實(shí)施例153 N- 「 (5Z) -4- 丁某-2-叔丁某異噻唑-5 (2H)-亞某]_5_氯,_2_ (德,某甲氣某)苯甲
酰胺 向?qū)嵤├?35的產(chǎn)物(300mg，0. 82mmo1)在THF/DMF(1 : 1，4mL)內(nèi)的溶液中加入 氫化鈉(39. 2mg， 0. 98,1)和2-漠乙月青(65 y L， 0. 98,1)。將該反應(yīng)在40。C攪拌4小時(shí)， 并且在8(TC攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用飽和NaHC0"10mL)處理，并且用乙酸
乙酯(3X20mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取液干燥(N^so》，過濾并濃縮。使用Analogix⑧
Intellif lash28(T通過柱色譜純化殘余物(Si02， 0_50 %乙酸乙酯在二氯甲烷中的混合 物)，獲得了 15mg本標(biāo)題化合物。NMR(300MHz，DMS0-d6) S卯m () 93(t， J = 7. 3Hz，3H)， 1. 20-1. 48 (m， 2H) ， 1. 53-1. 77 (m， 2H) ， 1. 63 (s， 9H) ， 2. 62-2. 82 (m， 2H) ， 5. 22 (s， 2H) ， 7. 29 (d， J = 9. lHz， 1H) ，7. 58(dd， J = 8. 7， 2. 8Hz， 1H) ， 7. 86 (d， J = 2. 8Hz， 1H) ， 8. 67(s， 1H); MS(ESI+)m/z 406(M+H)+ ;元素分析C2。H24C1N302S的計(jì)算值C，59. 17 ;H，5. 96 ;N， 10. 35.實(shí) 測值C， 59. 18 ;H， 5. 78 ;N， 10. 37. [1222] 實(shí)施例154 N- 「 (5Z) -4- 丁某-2- (2-氟-1,1-二甲某乙某)異噻唑_5 (2H)-亞某1 _5_氯_2_甲
氧,某苯甲ffi胺 本標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例1D中描述的方法，用實(shí)施例152A的產(chǎn)物替代實(shí)施 例1A的產(chǎn)物而制得的。該產(chǎn)物使用Analogix⑧Intelliflash280 通過柱色譜純化 (Si02，使用0-50 %乙酸乙酯在己烷中的混合物進(jìn)行梯度洗脫)，獲得了本標(biāo)題化合物。 工H NMR (400MHz ， CDC13) S ppm 0.98(t，J = 7. 4Hz， 3H) ， 1. 36—1. 48 (m， 2H) ， 1. 71 (s， 6H)， 1. 70-1. 78 (m， 2H) ， 2. 70-2. 90 (m， 2H) ， 3. 92 (s， 3H) ， 4. 44 (d， J = 47. 3Hz， 2H) ， 6. 92 (d， J = 8. 9Hz， 1H) ，7. 35(dd， J = 8. 9， 3. 1Hz， 1H) ，8. OO(s， 1H) ，8. 13(d， J = 3. 1Hz， 1H) MS (ESI+)m/ z 399(M+H)+. [1225] 實(shí)施例155 N- 「 (5Z) -4-(芐氧基)-2-叔丁基異噻唑_5 (2H)-亞基]_5_氯_2_甲氧基苯甲酰 胺 本標(biāo)題化合物本標(biāo)題化合物是根據(jù)實(shí)施例9的方法，將4-丙基環(huán)己酮用2-(芐氧 基)乙醛替代而制得的。力NMR(300MHz， DMS0-d6) S卯m 158 (s， 9H) ， 3. 80 (s， 3H) ， 5. 28 (s， 2H) ，714(d， J = 9. 2Hz， 1H) ， 7. 31—7. 42 (m， 3H) ， 7. 44—7. 54(m，3H) ，7. 79(d， J = 2. 7Hz， 1H)， 8.73(s，lH) ;MS(DCI/NH3)m/z 431(M+H)+.元素分析C22H23C1N203S的計(jì)算值C，61. 32 ;H， 5. 38 ;N， 6. 50.實(shí)測值C， 61. 09 ;H， 5. 43 ;N， 6. 49. [1228] 實(shí)施例156 N-「(5Z)-2-叔丁基-4-(1-甲基乙氧基)異噻唑_5 (2H)-亞基1 _5_氯_2_甲氧基 苯甲酰胺 實(shí)施例156A[1231] N-「(5Z)-2-叔丁某-4-羥某異噻唑-5(2H)_亞某]_5_氯,_2_甲氣某苯甲酰胺 [1232] 將實(shí)施例155的產(chǎn)物(500mg， 1. 16,1)在無水CH2Cl2(20mL)中的溶液于(TC用 三氟甲磺酸(1741mg，11.6mmo1)處理1小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉溶液，并且分離出有機(jī) 層，用無水MgS04干燥并減壓濃縮，獲得了 400mg粗產(chǎn)物，其不用純化而直接用于下一反應(yīng)。 工H NMR(300MHz， DMS0-d6) S卯m 1. 55-1. 71 (m， 9H) ， 3. 77-3. 87 (m， 3H) ， 7. 18 (d， J = 9. 1Hz， 1H) ，7. 54(dd， J = 8.9，2.2Hz，lH)，7.81(d， J = 2. 4Hz， 1H) 8. 65 (s， 1H) ;MS (DCI/NH3)m/z 341(M+H) + 實(shí)施例156B ^「(52)-2-叔丁某-4-(1_甲某乙氧某)異噻唑_5 (2H)-亞某V5_氯_2_甲氧某
辨麵 將得自步驟1的產(chǎn)物(70mg， 0. 2mmo1) 、2-碘丙烷(85mg， 0， 5mmo1)和碳酸鉀 (42mg，0. 3mmo1)在DMF(10mL)中的混合物在50。C攪拌12小時(shí)。然后將該混合物倒入水內(nèi)， 并且用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用水洗滌，用MgS04干燥，并且減壓濃縮。將殘余物通過 色譜法純化(己烷EtOAc 1 : l)，獲得了 49mg本標(biāo)題化合物。力NMR(300MHz，DMS0-d6) Sppm 1.27(d， J = 6. 1Hz， 6H) ， 1. 61 (s， 9H) ， 3. 80 (s， 3H) ， 4. 62-4. 89 (m， 1H) ， 7. 13(d， J = 8. 8Hz， 1H) ，7. 47(dd， J = 8. 8， 2. 7Hz， 1H) ， 7. 75(d， J = 2. 7Hz， 1H) ，8. 70(s， 1H) ;MS(DCI/ NH3)m/z 383(M+H)+.元素分析C18H23C1N203S的計(jì)算值C， 56. 46 ;H， 6. 05 ;N， 7. 32.實(shí)測值 C，57. 13 ;H，5. 95 ;N，6. 93. [固]實(shí)施例157 ^「(52)-2-叔丁基-4-(1_甲基丙氧基)異噻唑_5 (2H)-亞基V5-氯_2_甲氧基 苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物本標(biāo)題化合物是根據(jù)實(shí)施例156B的方法，將2-碘丙烷用2_碘 丁烷替代而制得的。力NMR(300MHz， DMS0-d6) S卯m 0. 99 (t， J = 7. 5Hz， 3H) ， 1. 21 (d， 3H) ， 1. 49-1. 79(m， 11H) ，3. 80(s，3H) ，4. 46-4. 68 (m， J = 5. 9Hz， 1H) ， 7. 13(d， J = 9. 1Hz， 1H) ，7. 48(dd， J = 8. 7， 2. 8Hz， 1H) ，7. 80(d， J = 3. 2Hz， 1H) ，8. 69(s， 1H) ;MS (DCI/NH3)m/z 397 (M+H) +. [1239] 實(shí)施例158 N- 「 (5Z) -2-叔丁基-4- (4-氟丁氧基)異噻唑_5 (2H)-亞基]_5_氯_2_甲氧基苯 甲酰胺 本標(biāo)題化合物本標(biāo)題化合物是根據(jù)實(shí)施例156B的方法，將2-碘丙烷用 卜溴-4-氟丁烷替代而制得的。'H NMR(300MHz， DMS0_d6) S卯ml. 53-1. 63(m，9H)， 1. 72-1. 93(m，4H) ，3. 79(s，3H) ，4. 21(t， J = 6. 3Hz，2H) ，4. 46(t， J = 5. 9Hz， 1H) ，4. 62(t， J =5. 9Hz， 1H) ， 7. 13 (d， J = 8. 7Hz， 1H) ， 7. 48 (dd， J = 8. 7， 2. 8Hz， 1H) ， 7. 76 (d， J = 3. 2Hz， 1H) ，8. 76(s， 1H) ;MS(DCI/NH3)m/z 415(M+H)+. [1242] 實(shí)施例159 N- 「 (5Z) -2-叔丁基-4-(氰基甲氧基)異噻唑_5 (2H)-亞基]_5_氯_2_甲氧基苯 甲酰胺 本標(biāo)題化合物本標(biāo)題化合物是根據(jù)實(shí)施例156B的方法，將2-碘丙烷用2_溴乙 腈替代而制得的。力NMR(300MHz， DMS0-d6) S卯m 1. 62 (s， 9H) ， 3. 82 (s， 3H) ， 5. 35 (s， 2H)，7. 15(d， J = 9. 2Hz， 1H) ，7. 50(dd， J = 9. 0，2. 9Hz， 1H) ， 7. 86 (d， J = 2. 7Hz， 1H) ，8. 93 (s，
1H) ;MS(DCI/NH3)m/z 380(M+H)+. [1245] 實(shí)施例160 N-「(5Z)-2-叔丁某-4-(「(2S)-5-氧,代吡咯烷-2-某]甲氧,某1異噻唑-5(2H)-亞 某]-5-氯,-2-甲氧,某苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物本標(biāo)題化合物是根據(jù)實(shí)施例156B的方法，將2-碘丙烷用4_甲 基苯磺酸(S)-(5-氧代吡咯烷-2-基)甲基酯替代而制得的。力NMR(300MHz， DMS0-d6) S ppm 1. 61 (s， 9H) ， 1. 83-1. 98 (m， 1H) ， 2. 08—2. 34 (m， 3H) ， 3. 80 (s， 3H) ， 3. 82—3. 90 (m， 1H)， 3. 96-4. 08(m， 1H) ，4. 23(dd， J = 10. 3， 4. 8Hz， 1H) ， 7. 14 (d， J = 9. 1Hz， 1H) ， 7. 49 (dd， J =8. 7，2. 8Hz， 1H) ，7. 78(d， J = 2. 8Hz， 1H) ， 7. 88 (s， 1H) ， 8. 81 (s， 1H) ;MS (DCI/NH3) m/z 438 (M+H) +. [1248] 實(shí)施例161N-「(5Z)-2-叔丁某-4-(「(2R)-5-氧,代吡咯烷-2-某]甲氧,某1異噻唑-5(2H)-亞 某]-5-氯,-2-甲氧,某苯甲酰胺 本標(biāo)題化合物本標(biāo)題化合物是根據(jù)實(shí)施例156B的方法，將2-碘丙烷用4-甲基 苯磺酸(R)-(5-氧代吡咯烷-2-基)甲基酯替代而制得的。力NMR(300MHz， DMS0-d6) S ppm 1. 54-1. 65 (m， 9H) ， 1. 86—1. 92 (m， 1H) ， 2. 06—2. 32 (m， 3H) ， 3. 80 (s， 3H) ， 3. 82—3. 86 (m， J = 5. 6， 5. 6Hz， 1H) ，3. 95—4. 07 (m， 1H) ，4. 23 (dd， J = 9. 9， 4. 8Hz， 1H) ， 7. 14(d， J = 8. 7Hz， 1H)， 7.49(dd， J = 8. 9，3. 0Hz， 1H) ，7. 78(d， J = 2. 8Hz， 1H) ， 7. 88 (s， 1H) ， 8. 81 (s， 1H) ;MS(DCI/ NH3)m/z 438(M+H)+. [1251] 實(shí)施例162 「 (5Z) -2-叔丁基-5- {「 (5-氯_2_甲氧基苯基)羰基]亞氨基} _3_甲基_2， 5_ 二 氧'異噻卩華_4_某]M某甲酸叔丁酯 [1253] 實(shí)施例162A (5Z)-2-叔丁基-5-{「(5-氯-2_甲氧基苯基)羰基]亞氨基卜3_甲基-2，5-二 氫異噻唑-4_甲酸乙酯 向3-氧代丁酸乙酯(1. 3g，10mmo1)和2_甲基丙_2_胺(0. 73g， lOmmol)在甲 苯(15mL)內(nèi)的溶液中加入無水硫酸鎂(3. 0g，25mmo1)和Montmorillonite K10(3.0g， lOmmol)。將所得混合物在45t:攪拌14小時(shí)，然后冷卻至室溫。將該混合物用無水乙醚稀 釋，過濾并用乙醚洗滌。將濾液和洗滌液合并，并減壓濃縮。將殘余物溶解在THF(60mL) 中，加入5-氯-2-甲氧基苯甲酰基異硫氰酸酯(2. 16g，9. 5mmol)，并且將該混合物在室溫 攪拌2小時(shí)。加入碘(2. 4g，9. 5mmol)，然后加入MeOH(100mL)和吡啶(10mL)。將該混合物 在室溫靜置過夜，然后用乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液處理1小時(shí)。分離各層，并且將水層 用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，用鹽水洗滌，用MgS(^干燥并減壓濃縮。將固體用己烷-乙 醚(1 : 1)研制，獲得了 2. 8g本標(biāo)題化合物。力NMR(300MHz，DMS0-d6) S卯m 1.37(t，3H)， 1. 74(s，9H) ，2. 76(s，3H) ，3. 82(s，3H) ，4. 32(q， J = 6. 9Hz，2H) ，7. 16(d， J = 8. 7Hz， 1H)， 7.52(dd， J = 8.7，2.8Hz，lH)，8.01(d， J = 3.2Hz，lH) ;MS(DCI/NH3)m/z 411(M+H)+. [1256] 實(shí)施例162B (5Z)-2-叔丁基-5-{「(5-氯-2_甲氧基苯基)羰基]亞氨基卜3_甲基-2，5-二氫異噻唑-4-甲酸 向?qū)嵤├?62A的產(chǎn)物(1. 45g，3. 5,1)在二氧雜環(huán)己烷(7. 5mL)和乙醇(15mL)內(nèi)的溶液中加入1N Na0H(5mL，5mmol)，并且將該混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。加入另一份1N NaOH (2. 5mL， 2. 5,1)，并且將該反應(yīng)繼續(xù)9小時(shí)。加入水(15mL)，減壓除去有機(jī)相。將該溶液酸化至pH 4，將該固體過濾，用水洗滌，并減壓干燥，獲得了 1.2g本標(biāo)題化合物。^ NMR(300MHz，DMS0-d6) S卯m 1. 74 (s， 9H) ， 2. 85 (s， 3H) ， 3. 85 (s， 3H) ， 7. 19(d， J = 8. 7Hz，1H) ，7. 54(dd， J = 9. 1，2. 8Hz， 1H) ， 7. 81(d， J = 2. 8Hz， 1H) ;MS (DCI/NH3)m/z 383(M+H)+.[1259] 實(shí)施例162C 「 (5Z) -2-叔丁某-5- {「 (5-氯-2-甲氧某苯某)羰某]亞氨某} -3-甲某-2, 5- 二氫異噻唑-4-某]氡某甲酸叔丁酯 將實(shí)施例162B的產(chǎn)物(784mg，2mmo1)、三乙胺(0. 57mL，4. lmmol)和疊氮磷酸二苯酯(1. 13g，4. lmmol)在二氧雜環(huán)己烷(10mL)中的混合物在80°C回流3小時(shí)。加入叔丁醇(30mL)，并且繼續(xù)在8(TC加熱8小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫并減壓濃縮。加入水，并且將該混合物用EtOAc萃取。將乙酸乙酯層用10% NaHCOy鹽水洗滌，并減壓濃縮。通過色譜法純化(EtOAc-MeOH 9 : l)，獲得了 10mg產(chǎn)物。NMR(300MHz， DMS0_d6) S卯m 1.47(s，9H) ， 1. 68-1. 76 (m， 9H) ， 2. 50-2. 54 (m， 3H) ， 3. 79 (s， 3H) ， 7. 12 (d， J = 8. 7Hz， 1H) ， 7. 47 (dd， J=8. 9，3. 0Hz， 1H) ，7. 82(d， J = 2. 8Hz， 1H) ，8. 45(s， 1H) ;MS (DCI/NH3)m/z 454(M+H)+.[1262] e.牛物數(shù)據(jù) (i)體外方法_CB2和CB^放射配體結(jié)合i式驗(yàn): 本文描述的CB工和CB2放射配體結(jié)合試驗(yàn)用于確定本發(fā)明化合物相對于CB工受體與CB2結(jié)合的選擇性。 生長穩(wěn)定表達(dá)人CB2受體的HEK293細(xì)胞直到形成融合單層。簡言之，收獲細(xì)胞，在蛋白酶抑制劑存在下TE緩沖液(50mM Tris-HCl、lmM MgCl2禾P lmM EDTA)用多電子2X10秒脈沖均化，隨后以45000Xg離心20分鐘。最后的膜小球在貯存緩沖液(50mM Tris-HCl、lmM MgCl2和lmM EDTA和10X蔗糖)中再均化，在_781:冷凍直到使用。通過在含有在試驗(yàn)緩沖液(50mM Tris，25mM EDTA、5mM MgCl2和0. 5mg/mL脂肪酸，無BSA，pH7. 4)中的([3H]CP-55, 940 (120Ci/mmol，非選擇性CB激動劑，商業(yè)上由Tocris獲得)的深孔板的孔中加入膜制劑(對人CB2蛋白質(zhì)濃度5iig/孔)引發(fā)飽和度結(jié)合反應(yīng)。在3(TC培養(yǎng)90分鐘后，通過加入300 ii 1/孔的冷試驗(yàn)緩沖液，停止結(jié)合反應(yīng)，隨后通過UniFilter-96GF/C過濾板(在lmg/mL BSA中預(yù)浸泡2小時(shí))快速真空過濾。結(jié)合活性在使用Microscint-20的TopCount中計(jì)數(shù)，飽和實(shí)驗(yàn)用0. 01-8nM的12個(gè)濃度的[3H]CP-55， 940進(jìn)行。競爭實(shí)驗(yàn)用0. 5nM[3H]CP-55, 940和5個(gè)濃度(選自0. OlnM-10 y M范圍)的置換配體進(jìn)行。加入10 y M未標(biāo)記的CP-55, 940 (Tocris， Ellisville， MO)用于評價(jià)非特異結(jié)合。 生長穩(wěn)定表達(dá)大鼠CB2受體的HEK293細(xì)胞直到形成融合單層。簡言之，收獲細(xì)胞，在蛋白酶抑制劑存在下TE緩沖液(50mM Tris-HCI、lmM MgCl^PlmM EDTA)用多電子2X 10秒脈沖均化，隨后以45000Xg離心20分鐘。最后的膜小球在貯存緩沖液(50mM Tris-HCl、lmM MgCl2和lmM EDTA和10X蔗糖)中再均化，在_781:冷凍直到使用。通過在含有在試驗(yàn)緩沖液(50mM Tris，25mM EDTA、5mM MgCl2和0. 5mg/mL脂肪酸，無BSA，pH7. 4)中的([3H]CP-55, 940 (120Ci/mmol，非選擇性CB激動劑，商業(yè)上由Tocris獲得)的深孔板的孔中加入膜制劑(對大鼠CB2蛋白質(zhì)濃度20iig/孔)引發(fā)飽和度結(jié)合反應(yīng)。在3(TC培養(yǎng)45分鐘后，通過加入300 ii1/孔的冷試驗(yàn)緩沖液，停止結(jié)合反應(yīng)，隨后通過UniFilter-96GF/C過濾板(在lmg/mL BSA中預(yù)浸泡2小時(shí))快速真空過濾。結(jié)合活性在使用Microscint-20的TopCount中計(jì)數(shù)，飽和實(shí)驗(yàn)用0. 01-8nM的12個(gè)濃度的[3H]CP_55， 940進(jìn)行。競爭實(shí)驗(yàn)用0. 5nM[3H]CP-55，940和5個(gè)濃度(選自0. OlnM-10 ii M范圍)的置換配體進(jìn)行。加入10 ii M未標(biāo)記的CP-55, 940(Tocris， Ellisville， MO)用于評價(jià)非特異結(jié)合。 發(fā)現(xiàn)所測試的本發(fā)明化合物以小于約1 ， OOOnM，優(yōu)選小于400nM，更優(yōu)選小于200nM，最優(yōu)選小于lOOnM的&與CB2受體結(jié)合。 由Peikin Elmer購買HEK293人CB!膜。通過在含有[3H]CP_55， 940 (120Ci/mmol，Peekin Elmer， Boston,MA)和使總體積達(dá)到250 y L的足夠體積的試驗(yàn)緩沖液(50mM Tris，2. 5mM EDTA， 5mM MgCl2和0. 5mg/mL脂肪酸，無BSA， pH7. 4)的孑L (Scienceware 96-孔De印Well板，VWR， WestChester， PA)中加入膜(8-12iig/孔)引發(fā)結(jié)合。培養(yǎng)(30°C，90分鐘)后，通過加入300 ii L/孔冷試驗(yàn)緩沖液停止結(jié)合，通過UniFilter-96GF/C過濾板(Perkin Elmer， Boston, MA)(在0. 3 % PEI中預(yù)浸泡至少3小時(shí))快速真空過濾(FilterMate Cell Harvester,Perkin Elmer，Boston，MA)，隨后用冷試驗(yàn)緩沖液洗滌5次。結(jié)合活性在使用Micro-scint-20的TopCount (均來自Perkin Elmer， Boston,MA)中計(jì)數(shù)。競爭實(shí)驗(yàn)用lnM[3H]CP-55, 940和5個(gè)濃度(lnM-10 y M)的置換配體進(jìn)行。加入10 y M未標(biāo)記的CP-55, 940 (Tocris， El 1 isvi 11 e， M0)用于評價(jià)非特異結(jié)合。發(fā)現(xiàn)所測試的本發(fā)明化合物以比對于CB2受體的&高約10倍到約1000倍的&結(jié)合CB工受體。這些結(jié)果表明，本發(fā)明化合物優(yōu)先結(jié)合CB2受體，從而是CB2受體的選擇性配體。[1269] ii)體內(nèi)數(shù)據(jù)[1270] 動物 使用成年雄性Sprague-Dawley大鼠(250_300g體重，CharlesRiverLabora-tories， Portage, MI)。云力物處理禾口實(shí)驗(yàn)方案由在AbbottLaboratories的Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC)核準(zhǔn)。對所有夕卜科方法，動物保持鹵代烷麻醉(4-5%引起，1-3%保持)狀態(tài)，在手術(shù)前和后，切口位置用10%聚維酮碘溶液消毒。 手術(shù)后疼痛的切口樽型 手術(shù)后疼痛的皮膚切口模型用現(xiàn)有技術(shù)描述的方法(Brennan等，1996， Pain，64，493)產(chǎn)生，所有大鼠用鼻椎體輸送的異氟烷麻醉，在消毒后進(jìn)行右后爪切開，左后爪的足底面通過孔放置消毒塑料蓋布中，切開lcm縱向口，透過后爪足底面的皮膚和筋膜，由腳后跟的最外緣0. 5cm開始，向腳趾延伸，抬高足底肌肉，縱向切開肌肉起端，附著點(diǎn)保持完好，隨后用雙褥墊縫線(5-0尼龍)縫合。手術(shù)后，讓動物恢復(fù)2小時(shí)，此時(shí)，如下所述評價(jià)觸覺異常性疼痛。為評價(jià)抗疼痛效果，在皮膚切開后90分鐘i.p.給藥載體或試驗(yàn)化合物，在化合物給藥30分鐘后評價(jià)觸覺異常性疼痛。 如Chaplan， S. R. ， F. W. Bach， J. W. Pogrel， J. M. Chung禾口 T. L. Yaksh， 1994，Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw，J. Neurosci. Methods,53， 55中所述，用von Frey細(xì)絲(Stoelting， Wood Dale, IL)校準(zhǔn)，測量觸覺異常性疼痛。大鼠放置入在懸掛的金屬比網(wǎng)狀格柵頂部的倒轉(zhuǎn)的單個(gè)塑料籠(20X 12. 5X20cm)中，使其適應(yīng)試驗(yàn)場所20分鐘。von Frey細(xì)絲由籠子的下方通過金屬絲網(wǎng)狀格柵的開口直接向切口 l-3mm(直接鄰近)區(qū)域垂直施用，隨后保持在此位置約8秒，用足夠的力導(dǎo)致細(xì)絲的輕微彎曲。明確的反應(yīng)包括后爪由于剌激突然收回或在剌激消失后立即的畏縮行為。用現(xiàn)有(up-down)方法(Dixon， W.J. ，1980， Efficient analysis of experimentalobseivations， Ann. Rev. PharmacolToxicol. 20,441)測定50%收回閾值。[1275] 在手術(shù)后疼痛的切口模型中，所測試的一些本發(fā)明化合物在爪回收反應(yīng)時(shí)間方面相對于鹽水載體顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)上的明顯改變，其效力低于約300iimol/kg。在更優(yōu)選實(shí)施方案中，所測試的本發(fā)明化合物在手術(shù)后疼痛的切口模型中顯示低于約50ymol/kg的效力。[1276] 鵬雄鄉(xiāng)白勺德鵬劍翻 脊髓神經(jīng)結(jié)扎引起的神經(jīng)病性疼痛模型(SNL模型)用最初由Kim和Ch皿g(Kim，SH.禾口JM Chung，1992，An experimental model forperipheral neuropathy produced bysegmental spinal nerve ligation in therat， Pain 50， 355)描述的方法生產(chǎn)。大鼠的左側(cè)L5和L6脊髓神經(jīng)與相鄰的椎骨柱分離，用5-0絲縫線在DRG遠(yuǎn)側(cè)牢固結(jié)扎，注意避免損傷L4脊髓神經(jīng)。虛假的大鼠進(jìn)行相同的方法，但沒有神經(jīng)結(jié)扎。在評價(jià)觸覺異常性疼痛前，所有動物允許恢復(fù)至少一周，不超過三周。 如Chaplan， S. R. ， F. W. Bach， J. W. Pogrel， J. M. Chung禾口 T. L. Yaksh， 1994，Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw，J. Neurosci. Methods,53， 55中所述，用von Frey細(xì)絲(Stoelting， Wood Dale, IL)校準(zhǔn)，測量觸覺異常性疼痛。大鼠放置入在懸掛的金屬絲網(wǎng)狀格柵頂部的倒轉(zhuǎn)的單個(gè)塑料籠(20X 12. 5X20cm)中，使其適應(yīng)試驗(yàn)場所20分鐘。von Frey細(xì)絲垂直施用于選擇的后爪的足底表面，隨后在此位置保持約8秒，用足夠的力導(dǎo)致細(xì)絲的輕微彎曲。明確的反應(yīng)包括后爪由于剌激突然收回或在剌激消失后立即的畏縮行為。用現(xiàn)有方法(Dixon， W.J. ，1980， Efficient analysis ofexperimental obseivations, Ann. Rev. Pharmacol Toxicol. 20，441)測定50%收回閾值。僅基線閾值得分小于4. 25g的大鼠用于此實(shí)驗(yàn)，排除顯示運(yùn)動缺陷動物。還在若干對照組，包括未實(shí)驗(yàn)、假手術(shù)的和鹽水輸注的動物以及神經(jīng)損傷大鼠的對側(cè)爪中測定觸覺異常性疼痛閾值。
辣椒堿i秀導(dǎo)的繼發(fā)機(jī)制過敏: 讓大鼠熟悉實(shí)驗(yàn)房間1小時(shí)。將大鼠簡單地束縛住，通過足底內(nèi)注射將在10ii L載體(10%乙醇和2_羥基丙基環(huán)糊精)中的10i!g辣椒堿施用到右后爪中央內(nèi)。在給予辣椒堿后180分鐘，在遠(yuǎn)離注射部位的足跟測定繼發(fā)機(jī)制痛覺過敏(Joshi等人，2006，Neuroscience 143,587-596)。在測試之間30分鐘(給予辣椒堿之后150分鐘)注射(i. p.)化合物。 如上所述測定觸覺異常性疼痛。 發(fā)現(xiàn)所測試的一些本發(fā)明化合物在爪回收反應(yīng)時(shí)間方面相對于鹽水載體顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)上的明顯改變，其效力低于約300iimol/kg。在更優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物顯示低于約50iimol/kg的效力。[酬 f.使用化合物的方法 本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及在需要治療的哺乳動物(包括人)中治療疼痛(例如神經(jīng)病性疼痛和感受傷害疼痛)的方法。所述方法包括向哺乳動物給藥治療有效量的任何本發(fā)明化合物或其可藥用鹽。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括向哺乳動物聯(lián)合給藥治療有效量的任何本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與一種或多種非甾類抗炎藥物(NSAID)。[1285] 本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及在需要治療的哺乳動物中治療選自炎性病癥、免疫病癥、神經(jīng)學(xué)病癥、免疫系統(tǒng)癌癥、呼吸道病癥和心血管病癥的病癥的方法，所述方法包括向哺乳動物給藥治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽。 本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及在需要治療的哺乳動物中提供神經(jīng)保護(hù)的方法。所述方法包括向哺乳動物給藥治療有效量的任何本發(fā)明化合物或其可藥用鹽。[1287] 除了本文包含的數(shù)據(jù)以外，若干證明鏈證明支持CB2受體在痛覺喪失中發(fā)揮作用的結(jié)論。HU-308是第一高度選擇CB2激動劑之一，確定在持久疼痛的大鼠福爾馬林模型中引起防感受傷害響應(yīng)(Ha皿s，L.等，Proc. Nat Acad. Sci， 1999,96， 14228-14233)丄82-選擇性大麻素配體AM-1241顯示在急性熱疼痛(Malan，T.P.等，Pain， 2001， 93， 239-245 ;Ibrahim，匪等，Proc. Nat， Acad. Sci. ，2005， 102 (8) ， 3093-3098)、持久疼痛(Hohmann， A. G.等，J. Pharmacol. Exp. Ther， 2004， 308， 446-453)、炎性疼痛(Nackley， A. G.等，Neuroscience，2003， 119,747-757 ;Quartilho， A.等，Anesthesiology, 2003，99，955-60)和神經(jīng)性疼痛(Ibrahim, M. M.等，Proc. Nat. Acad. Sci. ， 2003， 100， 10529-10533)的動物模型中強(qiáng)有力的止痛功效。CB2-選擇性部分激動劑GW405833,還稱為L768242在神經(jīng)性、切口和慢性和急性炎性疼痛的嚙齒動物模型中是有效的(Valenzano， K. J.等，Neuropharmacology, 2005， 48，658-672和Clayton, N.，等，Pain， 2002， 96， 253-260)。 存在CBj周節(jié)劑的潛能具有阿片樣物質(zhì)節(jié)省作用。嗎啡的止痛效果和非選擇性CB激動劑A^THC之間的協(xié)同作用已被證實(shí)(Cichewicz， D. L， Life Sci.2004，74，1317-1324)。因此，在與較低劑量的嗎啡或其他阿片樣物質(zhì)聯(lián)合使用時(shí)，CB2配體具有疊加或協(xié)同的止痛效果，提供降低不利的阿片樣物質(zhì)事件，例如耐藥、便秘和呼吸窘迫的策略，而沒有犧牲止痛作用。 CB2受體存在于與免疫功能相關(guān)的組織和細(xì)胞類型中，CB2受體mRNA由從B細(xì)胞、天然殺傷細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和T細(xì)胞表達(dá)(Galiegue等，Eur. J. Biochem.，1995,232,54-61)。對CB2功能喪失的小鼠的研究顯示CB2受體在調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)中的作用(Buckley, N. E等，Eur. J. Phaimacol. 2000， 396， 141-149)。雖然在功能喪失和野生類型動物中免疫細(xì)胞發(fā)展和分化是類似的，但在CB2受體功能喪失小鼠中不存在A 9-THC免疫抑制效果，提供在免疫調(diào)節(jié)中包含CB2受體的證據(jù)。同樣，選擇性CB2調(diào)節(jié)劑用于治療自免疫疾病，包括，但不限于，多發(fā)硬化癥、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、重癥肌無力、1型糖尿病、易激性腸綜合征、牛皮癬、銀屑病關(guān)節(jié)炎和肝炎，和免疫相關(guān)疾病，例如，但不限于，器官移植后的組織排異、谷蛋白敏感腸病(腹腔疾病)、哮喘、慢性呼吸窘迫疾病、肺氣腫、支氣管炎、急性呼吸窘迫綜合征、過敏、過敏性鼻炎、皮炎和斯耶格倫綜合征。 小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞被認(rèn)為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的免疫細(xì)胞，在其中它們調(diào)節(jié)免疫響應(yīng)的引發(fā)和進(jìn)程。CB2受體在小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中的表達(dá)取決于炎癥狀態(tài)，相對于靜止或完全活化的小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，在接觸抗原的、增殖和遷移的小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)較高含量 B2 (Carlisle's. J.，等，Int. Immunopharmacol. ，2002， 2， 69)。神經(jīng)性炎癥誘導(dǎo)小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)的許多改變，存在CB2受體和大麻素系統(tǒng)內(nèi)的其他組分的增量調(diào)節(jié)。神經(jīng)炎癥出現(xiàn)在若干神經(jīng)變性疾病中，觀察到小神經(jīng)膠質(zhì)CB2受體的誘導(dǎo)(Carrier, E. J.，等Current
102Drug Taigets-CNS &Neuiological Disorders, 2005， 4， 657-665)。因此，CB2配體可臨床用于治療神經(jīng)炎癥。 多發(fā)性硬化是CNS的免疫傳遞疾病，其中神經(jīng)元傳導(dǎo)神經(jīng)脈沖的能力由于脫髓鞘和軸突傷害變?nèi)?，由慢性炎癥的結(jié)果發(fā)生脫髓鞘，隨后導(dǎo)致廣泛的臨床癥狀，其不可預(yù)先地波動，通常隨年齡噁化，包括疼痛肌肉痙攣、顫動、共濟(jì)失調(diào)、運(yùn)動虛弱、括約肌功能障礙和說話困難(Pertwee， R. G. ， Pharmacol Ther. 2002， 95， 165-174)。在實(shí)驗(yàn)自免疫腦脊髓炎(EAE)過程中，CB2受體在活化小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中增量調(diào)節(jié)(Maresz， K等，J. Neurochem. 2005，95，437-445) 。 CB2受體活化預(yù)防炎性細(xì)胞，例如白細(xì)胞補(bǔ)充入CNS(Ni，X.等人，Multiple Sclerosis，2004，10，158-164)，在實(shí)驗(yàn)、漸進(jìn)的脫髓鞘中起保護(hù)作用(Aievalo-Martin， A.;等人，J. Neurosci. ， 2003， 23 (7) ， 2511-2516)，它們是多發(fā)性硬化發(fā)展過程中的關(guān)健特征。因此，CB2受體調(diào)節(jié)劑提供脫髓鞘病理學(xué)的唯一治療。[1292] 早老性癡呆是慢性神經(jīng)變性疾病，被認(rèn)為是老年癡呆的最常見形式，近年的研究顯示在與早老性癡呆患者的大腦的小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)的神經(jīng)炎斑中CB2受體表達(dá)增量調(diào)節(jié)(Benito， C.，等，J. Neurosci. ，2003,23(35) ， 111. 36-11141)。在體外試驗(yàn)中，用CB2受體激動劑JWH-133治療取消13 -淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化和神經(jīng)毒性，結(jié)果可用CB2拮抗劑SR144528阻斷(Ramirez, B. G.等，J. Neurosci. ， 2005， 25 (8) ， 1904-1913)。CB2調(diào)節(jié)劑同時(shí)具有抗炎癥和神經(jīng)保護(hù)作用，因此臨床用于治療神經(jīng)炎癥和提供與早老性癡呆發(fā)展中相關(guān)的神經(jīng)保護(hù)。 在人炎性腸疾病組織中觀察到增加水平的上皮CB2受體表達(dá)(Wright, K.等，Gastroenterology, 2005， 129， 437-453)。在大鼠中誘導(dǎo)了在內(nèi)毒素炎癥后重新確定正常輸送的CB2受體的活化(Mathison， R.等，Br. J. Pharmacol. 2004， 142， 1247-1254) 。 CB2受體在人結(jié)腸上皮細(xì)胞系中的活化抑制TNF-a誘導(dǎo)的白介素-8(比-8)釋放(Ihenetu， K.等，Eur. J. Pharmacol. 2003， 458， 207-215)。由上皮細(xì)胞釋放的化學(xué)因子，例如嗜中性化學(xué)引誘劑，IL-8在炎性腸病中增量調(diào)節(jié)(Warhurst， A. C.等，Gut， 1998，42， 208-213)。因此，給藥CB2受體調(diào)節(jié)劑代表了治療治療炎癥和腸胃道疾病，包括，但不限于，炎性腸病、易激性腸綜合征、分泌性腹瀉、潰瘍性大腸炎、局限性回腸炎和胃食管逆流疾病(GERD)新方法。[1294] 肝纖維化作為慢性肝損傷響應(yīng)發(fā)生，最終導(dǎo)致硬化，由于門靜脈高血壓、肝功能衰竭和肝細(xì)胞癌的嚴(yán)重并發(fā)癥，它是主要的世界范圍的健康問題(Lotersztajn， S.等，A皿u.Rev. Pharmacol Toxicol. ， 2005， 45， 605-628)。雖然不能在正常人肝中檢測到CB2受體，但CB2受體表達(dá)肝硬化患者的肝活組織檢查樣本，在培養(yǎng)的肝肌纖維原細(xì)胞中CB2受體的活化產(chǎn)生有效的抗纖維化作用(Julien，B.等，Gastroenterology, 2005， 128， 742-755)。此外，相對于野生小鼠，慢性給藥四氯化碳后，CB2功能喪失的小鼠發(fā)展提高的肝纖維化。給藥CB2受體調(diào)節(jié)劑代表治療肝纖維化的唯一方法。 咳嗽是許多炎性肺病，包括哮喘、慢性窘迫性肺病、病毒感染和肺纖維化的主要和持久癥狀(Patel， H. J.等，Brit. L. Pharmacol. ， 2003， 140， 261-268)。近年的研究提供在呼吸道中存在神經(jīng)元CB2受體的證據(jù)，表明CB2受體活化在抑制咳嗽中的作用(Patel，H. J.等，Brit. J. Pharmacol. ， 2003， 140， 261-268和Yoshihara， S.等，Am. J. Respir. Crit.Caie Med. ， 2004， 170， 941-946)。外來和內(nèi)生大麻素配體均經(jīng)CB2受體抑制C_纖維活化，降低呼吸道組織中的神經(jīng)性炎性反應(yīng)(Yoshihara， S.等，J. Pharmacol. Sci. 2005， 98 (1)，
10377-82 ;Yoshihara， S.等，Allergy andlmmunology， 2005， 138， 80-87)。因此，CB2選擇性調(diào) 節(jié)劑作為止咳藥，用于治療肺炎、慢性咳嗽和各種呼吸道炎性疾病，包括，但不限于，哮喘、 慢性窘迫性肺病和肺纖維化。 對骨質(zhì)量密度存在一個(gè)顯著的遺傳分布，CB2受體基因與人骨質(zhì)疏松癥相關(guān) (Karsak，M.等，Human Molecular Genetics, 2005， 14 (22) ， 3389-3396)。破骨細(xì)胞和造骨細(xì) 胞主要通過一個(gè)稱為重建的過程來保持骨結(jié)構(gòu)和功能，其包括骨的再吸收和合成(Boyle， W. .J等，Nature, 2003， 423， 337-342)。在破骨細(xì)胞和造骨細(xì)胞前體細(xì)胞中檢測到CB2受 體表達(dá)，在大鼠中給藥CB2激動劑導(dǎo)致骨形成中的劑量依賴的增加(Grotenhermen， F.和 Miiller-Vahl， K. ， Expert Opin. Pharmaco—ther. ， 2003， 4 (12) ， 2367—2371)。大麻素反f敫 動劑，包括CB2選擇性反激動劑SR144528，已顯示在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥模型的小鼠中抑制破 骨細(xì)胞活性，和逆轉(zhuǎn)卵巢切除術(shù)引起的骨損失(Ralston， S. H.等，Nature Medicine, 2005， 11,774-779)。因此，CB2調(diào)節(jié)劑用于治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松、骨關(guān)節(jié)炎和骨疾病。 [1297] 動脈粥樣硬化是慢性炎性疾病，是心臟病和休克的最主要原因，在人和小鼠動脈 粥樣硬化斑中檢測到CB2受體，向阿樸脂蛋白E功能喪失小鼠給藥低劑量THC減緩動脈粥 樣硬化損害的進(jìn)程，該效果由CB2選擇性拮抗劑SR144528抑制(Steffens， S.等，Nature, 2005,434,782-786)。因此，具有CB2受體活性的化合物臨床用于治療動脈粥樣硬化。 [1298] CB2受體在免疫系統(tǒng)的惡性細(xì)胞中表達(dá)，指明CB2受體誘導(dǎo)下垂癥構(gòu)成治療免疫系 統(tǒng)惡性腫瘤的新方法。選擇性CB2受體激動劑誘導(dǎo)惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤(Sanchez, C.，等，Cancer Res. ，2001， 61， 5784-5789)、皮膚癌(Casanova, M. L.等，J. Clin. Invest. 2003， 111,43-50) 和淋巴瘤(McKallip，R. J.等，Blood， 2002， 15 (2) ，637-634)的衰退。因此，CB2調(diào)節(jié)劑可用 作抗癌藥物治療免疫起源的腫瘤。 CB2受體的活化已被證實(shí)保護(hù)心臟防止缺血再灌注的有害影響(L印icier，P.等， Brit， J. Pharm. 2003，139， 805-815 ;Bouchard， J-F.等，LifeSci.2003， 72，1859-1870 ; Fili卯o， C. D等，J. Leukoc. Biol. 2004， 75， 453-459)。因此，CB2調(diào)節(jié)劑可用于治療或預(yù)防 心血管疾病和心肌梗塞的發(fā)展。 在本發(fā)明的藥物組合物中的活性成分的實(shí)際劑量水平可變化以得到針對特定患 者、組合物和給藥方式所需治療響應(yīng)有效的活性化合物的量。選擇的劑量水平將取決于特 定化合物的活性、給藥途徑、所治療的癥狀的嚴(yán)重程度和所治療患者的癥狀和先前的醫(yī)療 史。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員知道以低于達(dá)到期望療效所需的水平開始化合物的劑量并且逐 漸提高劑量直至達(dá)到期望的療效。 本發(fā)明化合物還可以作為藥物組合物給藥，所述藥物組合物包含化合物和一種或 多種可藥用載體。短語本發(fā)明化合物的"治療有效量"是指在以施用于任何醫(yī)治治療的合 理效果風(fēng)險(xiǎn)比下治療疾病的化合物的足夠量。然而，應(yīng)理解本發(fā)明化合物和組合物的總?cè)?用量將于臨床醫(yī)生在合理醫(yī)治判斷范圍內(nèi)決定。對任何特定患者具體的治療有效劑量水平 將取決于各種因素，包括所治療的病癥和病癥嚴(yán)重程度；所使用的特定化合物的活性；所 采用的特定組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；給藥時(shí)間、給藥途徑和 所采用的特定化合物的分泌速率；治療的持續(xù)時(shí)間；與所采用的特定化合物聯(lián)合或同時(shí)使 用的藥物等醫(yī)學(xué)技術(shù)中已知的因素。例如，本領(lǐng)域眾所周知，以低于達(dá)到期望療效所需的水 平開始化合物的劑量并且逐漸提高劑量直至達(dá)到期望的療效。[1302] 向人或其他動物給藥的本發(fā)明化合物的總?cè)談┝吭诩s0. lmg/kg體重至約lOOmg/ kg體重范圍內(nèi)。更優(yōu)選的劑量可以在約0. 3mg/kg體重至約30mg/kg體重范圍內(nèi)。如果需 要，有效日劑量可分成多個(gè)劑量用于給藥。因此，單劑量組合物可含有該數(shù)量或其構(gòu)成日劑 量的約數(shù)。g.靴細(xì)， 本發(fā)明還提供了藥物組合物，其含有本發(fā)明化合物或其可藥用鹽或溶劑化物。藥
物組合物含有與一種或多種無毒可藥用載體一起配制的本發(fā)明化合物。 本發(fā)明的另一個(gè)方面是藥物組合物，其中包含單獨(dú)或者與一種或多種非甾類抗炎
藥物(NSAID)組合的本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與一種或多種可藥用載體。 本發(fā)明的藥物組合物可口服、直腸、腸胃外、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、局部(例如作為粉
末、軟膏或滴劑)、頰或作為口服或鼻內(nèi)噴霧向人或其他哺乳動物給藥。用于本文的術(shù)語"腸
胃外"是指給藥方式，包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下和關(guān)節(jié)內(nèi)注射和輸注。 用于本文的術(shù)語"可藥用載體"是指無毒惰性固體、半固體或液體填料、稀釋劑、
包膠囊材料或各種類型的配制輔料?？捎米骺伤幱玫妮d體的材料的某些實(shí)例是，糖，例如
但不限于乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如，但不限于，玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其
衍生物，例如，但不限于，羧基甲基纖維素鈉、乙基纖維素和纖維素乙酸酯；粉末黃芪膠；麥
芽；明膠；滑石；賦形劑，例如，但不限于，可可脂和栓劑蠟；油，例如，但不限于，花生油、棉
籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇，例如聚乙二醇；酯，例如，但不限于，
乙基油酸酯和乙基乳酸酯；瓊脂；緩沖劑，例如，但不限于，氫氧化鎂和氫氧化鋁；褐藻酸；
無熱原水；等滲鹽水；林格溶液；乙醇和磷酸緩沖液以及其他無毒相容的潤滑劑，例如，但
不限于，月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂以及根據(jù)配制者的判斷，著色齊U、脫模齊U、包衣齊IJ、增甜、
調(diào)味劑和加香劑、防腐劑和抗氧化劑也可存在于組合物中，這是根據(jù)制劑人員的判斷。 用于腸胃外注射的本發(fā)明的藥物組合物含有可藥用的無菌含水或非水溶液、分散
液、懸浮液或乳液以及在使用前用于重新配制成無菌注射溶液或分散液的無菌粉末。合適
的含水和非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑的實(shí)例包括水、乙醇、多元醇(例如乙二醇、丙二
醇、聚乙二醇等)、植物油(例如橄欖油)、注射用有機(jī)酯(例如乙基油酸酯)和其合適的混
合物。合適的流動性可例如通過使用涂層材料，例如卵磷脂、在分散液情況下通過保持所需
的粒度和通過使用表面活性劑保持。 這些組合物還可含有輔料，例如防腐劑、增濕劑、乳化劑和分散劑。預(yù)防微生物作 用可通過包括各種抗菌和抗真菌藥物，例如對羥基苯甲酸酯、氧代丁醇、苯酚山梨酸等確 保。同樣合適的是包括等張劑，例如糖、氯化鈉等，可注射藥物形式的延長吸收可通過包括 延遲吸收的藥物，例如單硬脂酸鋁和明膠實(shí)現(xiàn)。 在某些情況下，為延長藥物的效果，需要減緩藥物由皮下或肌內(nèi)注射中吸收，這可 通過使用具有較差水溶性的結(jié)晶或無定形材料的液體懸浮液實(shí)現(xiàn)。因而藥物的吸收速率取 決于其溶解的速率，進(jìn)而取決于結(jié)晶尺寸和結(jié)晶形式。作為選擇，腸胃外給藥藥物形式的延 遲吸收通過在油賦形劑中溶解或懸浮藥物實(shí)現(xiàn)。 注射貯庫形式通過在可降解聚合物，例如聚丙交酯-聚乙交酯中形成藥物的微膠 囊基質(zhì)制備，根據(jù)藥物與聚合物的比率和所使用的具體聚合物的性質(zhì)，可控制藥物釋放的 速率。其他可生物降解的聚合物的實(shí)例包括聚(原酸酯)和聚(酐)，儲存注射用配方還可
105通過在與身體組織相容的脂質(zhì)體或微乳液中夾帶藥物制備。 注射用制劑可通過經(jīng)細(xì)菌保留過濾器或以無菌固體組合物形式加入消毒劑消毒， 消毒劑在使用前可溶解或分散在無菌水或其他無菌注射介質(zhì)中。 用于口服給藥的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉劑和顆粒。在該固體劑型中，活 性化合物可與至少一種惰性、可藥用的載體或賦形劑，例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或如 下組分混合，a)填充劑或增量劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合劑， 例如羧基甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯樹膠；c)濕潤劑，例如 甘油；d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉；e) 溶解延遲劑，例如石蠟；f)吸收加速劑，例如季銨化合物；g)增濕劑，例如鯨蠟基醇和甘油 單硬脂酸酯；h)吸收劑，例如高嶺土和膨潤土和i)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、 固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉和它們的混合物。在膠囊、片劑和丸劑的情況下，劑型還可含 有緩沖劑。 類似類型的固體組合物還可在軟和硬填充明膠膠囊中用作填料，使用載體，例如 乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等。 片劑、糖錠劑、膠囊、丸劑和顆粒的固體劑型可用涂層和殼制備，例如腸衣涂層和 其他藥物配制技術(shù)中已知的涂層。它們可任選含有乳濁劑，還可以組合物，它們僅僅或優(yōu)先 在腸道的某些部分，任選以延遲方式釋放活性成分。可使用的植入的組合物的實(shí)例包括聚 合物和蠟。 如果需要，活性化合物還可以與一種或多種上述載體呈微膠囊化形式。 用于口服給藥的液體劑型包括可藥用的乳液、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。除活性
化合物外，液體劑型可含有常用于現(xiàn)有技術(shù)的惰性稀釋劑，例如水和其他溶劑、增溶劑和乳
化劑，例如乙醇、異丙醇、乙基碳酸酯、乙酸乙酯、芐醇、芐基苯甲酸酯、丙二醇、l，3-丁二醇、
二甲基甲酰胺、油(尤其是棉籽、花生、玉米、微生物、橄欖、蓖麻和芝麻油)、甘油、四氫糠
醇、聚乙二醇和脫水山梨糖醇的脂肪酸酯和它們的混合物。 除惰性稀釋劑外，口服組合物還含有輔料，例如增濕劑、乳化和懸浮劑、增甜劑、矯 味劑和香料劑。 除活性化合物外，懸浮液可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂基醇、聚氟乙烯山梨 糖醇和脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂、黃氏膠和它們的混合物。 [1320] 用于直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選是栓劑，其可通過將本發(fā)明化合物與合適的非 剌激性載體或載體，例如可可脂、聚乙二醇或在室溫下是固體但在體溫下是液體，因而在直 腸或陰道腔內(nèi)熔融并釋放活性化合物的的栓劑蠟混合制備。 本發(fā)明化合物還可以脂質(zhì)體形式給藥，如現(xiàn)有技術(shù)中已知，脂質(zhì)體通常由磷脂或 其他脂質(zhì)物質(zhì)得到，脂質(zhì)體通過單或多薄層水合液體結(jié)晶形成，它們的含水介質(zhì)中分散。可 以使用使用能夠形成脂質(zhì)體的無毒、生理學(xué)可接受和可代謝的脂質(zhì)。除本發(fā)明化合物外，脂 質(zhì)體形式的本發(fā)明組合物可含有穩(wěn)定劑、防腐劑、賦形劑等。優(yōu)選的脂質(zhì)是天然和合成的磷 脂和磷脂?；憠A(卵磷脂)，單獨(dú)或一起使用。 形成脂質(zhì)體的方法是現(xiàn)有技術(shù)中已知的，參見例如Prescott， Ed. ， Methods in Cell Biology, Volume XIV， Academic Press, New York, N. Y. (1976) ， p. 33及以下。 [1323] 用于本發(fā)明化合物局部給藥用劑型包括粉劑、噴霧劑或軟膏劑和吸入劑?；钚曰衔锟稍跓o菌條件下與可藥用的載體和任何需要的防腐劑、緩沖液或可能需要的推進(jìn)劑混 合。眼制劑、眼膏、分級和溶液也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。 本發(fā)明化合物可以以衍生自無機(jī)或有機(jī)酸的其可藥用鹽的形式使用。術(shù)語"可藥 用鹽"是指那些鹽，所述鹽在合理醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適用于接觸人和低等動物的組織而沒有 異常毒性、剌激性、變應(yīng)性反應(yīng)等，且與合理的效益/危險(xiǎn)比率相稱。 可藥用鹽為本領(lǐng)域眾所周知的。例如，S.M.Berge等人詳細(xì)描述了可藥用鹽 (J. Pharmaceutical Sciences, 1977，66 :let seq)。所述鹽可在本發(fā)明化合物的最終分離 和純化過程中原位制備或者通過使游離堿官能團(tuán)與合適的有機(jī)酸反應(yīng)從而在原位單獨(dú)制 備。代表性酸加成鹽包括但不限于乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲 酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡萄糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半 硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽(羥乙基 磺酸鹽)、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2_萘磺酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過 硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸 鹽、谷氨酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。而且，可將堿性含氮基團(tuán)用試劑季銨 化，所述試劑如低級烷基卣化物如甲基、乙基、丙基、和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二 烷基硫酸鹽如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸鹽；長鏈鹵化物，如癸基、月桂基、肉 豆蔻基和硬脂?；穆然?、溴化物和碘化物；芳基烷基卣化物，如節(jié)基和苯乙基的溴化物 等。從而得到可溶解或可分散在水或油中的產(chǎn)物?？捎糜谛纬煽伤幱盟峒映甥}的酸的實(shí)例 包括此類無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸，以及此類有機(jī)酸如乙酸、富馬酸、草酸、馬來 酸、4_甲基苯磺酸、琥珀酸和檸檬酸。 堿加成鹽可通過將含羧酸部分與合適的堿(例如但不限于可藥用金屬陽離子的 氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)或者與氨或有機(jī)伯、仲或叔胺反應(yīng)，在本發(fā)明化合物的最終 分離和純化過程中原位制備?？伤幱名}包括但不限于以堿金屬或堿土金屬為基礎(chǔ)的陽離子 如鋰、鈉、鉀、鈣、鎂和鋁的鹽等，和非毒性季銨和胺陽離子，包括銨、四甲銨、四乙銨、甲胺、 二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。用于形成堿加成鹽的其他代表性有機(jī)胺包括乙二 胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。 術(shù)語"可藥用前藥"或"前藥"用于本文時(shí)，代表本發(fā)明化合物的那些前藥，所述前 藥在合理醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)，適用于接觸人和低等動物的組織而沒有異常毒性、剌激性、變 應(yīng)性反應(yīng)等，且與合理的效益/危險(xiǎn)比率相稱，并有效于其預(yù)期用途。 本發(fā)明包括通過合成方式形成的或者通過前藥的生物轉(zhuǎn)化形成的本發(fā)明化合物。 [1329] 本發(fā)明化合物可作為非溶劑化以及溶劑化形式存在，包括水合形式，例如半水合 物。通常，與可藥用溶劑，例如水和乙醇的溶劑化形式對本發(fā)明的用途而言等同于非溶劑化 形式。
權(quán)利要求
式(I)化合物或其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或其組合，其中L是C＝O、C＝S、S(O)2或C＝NCN；R1是烷基、鏈烯基、炔基、-(CRaRb)m-OH、-(CRaRb)m-O(烷基)、-(CRaRb)m-CN、鹵代烷基或G1；R2是烷基、鏈烯基、炔基、G1、-C(RZb)＝NO(RZ1)、-O(RZa)、-N(Z1)(RZ2b)、-(CRaRb)m-N3、-(CRaRb)m-CN、鹵代烷基、-(CRaRb)m-O(RZa)、-(CRaRb)m-S(RZb)、-(CRaRb)m-C(O)O(RZb)、-(CRaRb)m-C(O)N(RZ1)(RZ2a)、-(CRaRb)m-SO2N(RZ1)(RZ2a)、-(CRaRb)m-C(O)(RZb)、-(CRaRb)m-SO2(RZd)、-SO2(RZd)、-(CRaRb)m-C(RZb)＝NO(RZ1)、-(CRaRb)m-N(RZ1)(RZ2b)或-(CRaRb)m-G1；R3是氫、烷基、鹵素、-CN、-G2、鹵代烷基或-(CRaRb)m-G2；R4是烷基、鏈烯基、炔基、-(CRaRb)n-CN、-(CRaRb)n-OH、-(CRaRb)n-O(烷基)、鹵代烷基、G2或-(CRaRb)m-G2；或者R2和R3或者R3和R4與它們所連接的原子一起形成5、6或7元單環(huán)，所述單環(huán)含有0或1個(gè)另外的雙鍵，0或1個(gè)選自O(shè)、S、N或N(H)的另外的雜原子，每一所述環(huán)獨(dú)立地為未取代的或者被1、2、3、4或5個(gè)選自下列的取代基(R21)取代氧代基、烷基、鏈烯基、炔基、鹵素、-CN、-O(R1a)、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)(R1a)、-N(RZ3)(R3a)、-N(R3a)C(O)R1a、-N(R3a)C(O)O(R1a)、-N(R3a)C(O)N(RZ3)(R3a)、-N(R3a)S(O)2(R2a)、-N(R3a)S(O)2N(RZ3)(R3a)、-SO2(R2a)、-C(O)N(RZ3)(R3a)、-S(O)2N(RZ3)(R3a)、-(CR1gR1h)u-G2、-(CR1gR1h)u-CN、-(CR1gR1h)u-O(R1a)和鹵代烷基，每一所述環(huán)的兩個(gè)相鄰或非相鄰原子任選通過具有1、2、3或4個(gè)碳原子的亞烷基橋連接；并且在同一碳原子上的兩個(gè)取代基(R21)與所述碳原子任選形成3-6元單環(huán)，所述單環(huán)含有0、1或2個(gè)選自O(shè)、S或N(H)的雜原子；RZa在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、烷基、鹵代烷基、-(CRcRd)p-O(烷基)、G1、-(CRcRd)q-CN或-(CRcRd)q-G1；RZb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、烷基、鹵代烷基、G1或-(CRcRd)q-G1；RZ1在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、烷基或鹵代烷基；RZ2a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、烷基、鹵代烷基、G1或-(CRcRd)q-G1，或者RZ2b在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、烷基、鹵代烷基、G1、-C(O)RZc、-C(O)ORZc、-C(O)N(RZ1)(RZc)、-S(O)2RZd、-S(O)2N(RZ1)(RZc)或-(CRcRd)q-G1，RZc在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、烷基、鹵代烷基、G1或-(CReRf)t-G1；RZd在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為烷基、鹵代烷基、G1或-(CReRf)t-G1；G1在每次出現(xiàn)時(shí)為芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)，其中每一G1獨(dú)立地是未取代的或者被1、2、3、4或5個(gè)選自下列的取代基取代烷基、鏈烯基、炔基、鹵素、-CN、氧代基、-G2、-NO2、-C(RZ3)＝N-O(R1a)、-OR1a、-O-(CR1gR1h)u-CN、-OC(O)R1a、-OC(O)N(RZ3)(R3a)、-O-(CR1gR1h)u-CON(RZ3)(R3a)、-O-(CR1gR1h)u-SO2N(RZ3)(R3a)、-SR1a、-S(O)2R2a、-S(O)2N(RZ3)(R3a)、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)N(RZ3)(R3a)、-N(RZ3)(R3a)、-N(RZ3)C(O)R1a、-N(RZ3)S(O)2R2a、-N(RZ3)C(O)O(R1a)、-N(RZ3)C(O)N(RZ3)(R3a)、-(CR1gR1h)u-NO2、-(CR1gR1h)u-OR1a、-(CR1gR1h)u-OC(O)R1a、-(CR1gR1h)u-OC(O)N(RZ3)(R3a)、-(CR1gR1h)u-SR1a、-(CR1gR1h)u-S(O)2R2a、-(CR1gR1h)u-S(O)2N(RZ3)(R3a)、-(CR1gR1h)u-C(O)R1a、-(CR1gR1h)u-C(O)OR1a、-(CR1gR1h)u-C(O)N(RZ3)(R3a)、-(CR1gR1h)u-N(RZ3)(R3a)、-(CR1gR1h)u-N(RZ3)C(O)R1a、-(CR1gR1h)u-N(RZ3)S(O)2R2a、-(CR1gR1h)u-N(RZ3)C(O)O(R1a)、-(CR1gR1h)u-N(RZ3)C(O)N(RZ3)(R3a)、-(CR1gR1h)u-G2、-(CR1gR1h)u-CN和鹵代烷基；R1a和R3a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、烷基、鹵代烷基、G2或-(CRkRx)v-G2；R2a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為烷基、鹵代烷基、G2或-(CRkRx)v-G2；G2在每次出現(xiàn)時(shí)為芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)，其中每一G2獨(dú)立地是未取代的或者被1、2、3、4或5個(gè)選自下列的取代基取代烷基、鏈烯基、炔基、鹵素、-CN、氧代基、-NO2、-OR1b、-OC(O)R1b、-OC(O)N(RZ4)(R3b)、-SR1b、-S(O)2R2b、-S(O)2N(RZ4)(R3b)、-C(O)R1b、-C(O)OR1b、-C(O)N(RZ4)(R3b)、-N(RZ4)(R3b)、-N(RZ4)C(O)R1b、-N(RZ4)C(O)O(R1b)、-N(RZ4)C(O)N(RZ4)(R3b)、-(CR2gR2h)w-NO2、-(CR2gR2h)w-OR1b、-(CR2gR2h)w-OC(O)R1b、-(CR2gR2h)w-OC(O)N(RZ4)(R3b)、-(CR2gR2h)w-SR1b、-(CR2gR2h)w-S(O)2R2b、-(CR2gR2h)wS(O)2N(RZ4)(R3b)、-(CR2gR2h)w-C(O)R1b、-(CR2gR2h)w-C(O)OR1b、-(CR2gR2h)w-C(O)N(RZ4)(R3b)、-(CR2gR2h)w-N(RZ4)(R3b)、-(CR2gR2h)w-N(RZ4)C(O)R1b、-(CR2gR2h)w-N(RZ4)C(O)O(R1b)、-(CR2gR2h)w-N(RZ4)C(O)N(RZ4)(R3b)、-(CR2gR2h)w-CN和鹵代烷基；m、q、t、u、v和w在每次出現(xiàn)時(shí)分別獨(dú)立地為1、2、3、4或5；n和p在每次出現(xiàn)時(shí)分別獨(dú)立地為2、3、4或5；R1b和R3b在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、烷基或鹵代烷基；R2b在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為烷基或鹵代烷基；Ra、Rc、Rd、Re、Rf、R1g、R1h、R2g、R2h、Rk和Rx在每次出現(xiàn)時(shí)分別獨(dú)立地為氫、鹵素、烷基或鹵代烷基；每一出現(xiàn)的Rb獨(dú)立地為氫、鹵素、烷基、鹵代烷基或OH；并且RZ3和RZ4在每次出現(xiàn)時(shí)分別獨(dú)立地為氫、烷基或鹵代烷基；條件是所述化合物不是4-甲基-N-[(3Z)-1-苯基-1，4，5，6-四氫-3H-環(huán)戊二烯并[c]異噻唑-3-亞基]苯磺酰胺；N-[(3Z)-1-環(huán)己基-4，5，6，7-四氫-2，1-苯并異噻唑-3(1H)-亞基]-4-甲基苯磺酰胺；或4-甲基-N-[(3Z)-1-苯基-4，5，6，7-四氫-2，1-苯并異噻唑-3(1H)-亞基]苯磺酰胺。F2008800206670C00011.tif
2. 權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中R1是G1。
3. 權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中R2是烷基、炔基、鏈烯基、G1、 -C(Rzb) =NO (RZ1) 、 -0 (RZa) 、 -N(RZ1) (RZ2b) 、 - (CRaRb)m_N3、 - (CRaRb)m_CN，卣代烷基、-(CRaRb) 邁-O (RZa) 、 - (CRaRb) m-C (0) 0 (Rzb) 、 - (CRaRb) m_C (0) (Rzb) 、 - (CRaRb) m_C (Rzb) = NO (RZ1) 、 - (CRaRb) m-N(Rzl) (RZ2b)或-(CIfRb)m-G1。
4. 權(quán)利要求l的化合物或其可藥用鹽，其中W是氫或C卜e烷基，并且W是烷基、鹵代烷基或G2。
5. 權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中 R3是氫、(V6烷基、卣代烷基或環(huán)烷基；R2是烷基、鏈烯基、炔基、G1、 -C(Rzb) = N0(RZ1) 、 -0(Rza) 、 _N(RZ1) (RZ2b) 、 _(CRaRb) m-N3、 - (CRaRb)m-CN，卣代烷基、_ (CRaRb)m_0 (RZa) 、 - (CRaRb)m_C (0) 0 (Rzb) 、 - (CRaRb)m_C (0) (Rzb) 、 - (CRaRb) m-C (Rzb) = NO (RZ1) 、 - (CRaRb) m_N (RZ1) (RZ2b)或-(CRaRb)邁-G1 ;W是G、并且W是烷基、鹵代烷基或G2。
6. 權(quán)利要求5的化合物或其可藥用鹽，其中R1是任選取代的苯基或任選取代的萘基。
7. 權(quán)利要求5的化合物或其可藥用鹽，其中R1是任選取代的環(huán)烷基。
8. 權(quán)利要求6的化合物或其可藥用鹽，其中 R3是氫或(V6烷基；R2是烷基、鏈烯基、炔基、-(CRaRb)m-CN、鹵代烷基、_(CRaRb)m-0(RZa)或-(CRaRb) [G1 ;并且R4是(V6烷基、鹵代烷基或C3—6環(huán)烷基。
9. 權(quán)利要求7的化合物或其可藥用鹽，其中 R3是氫或(V6烷基；R2是烷基、鏈烯基、炔基、-(CRaRb)m-CN、鹵代烷基、_(CRaRb)m-0(RZa)或-(CRaRb) [G1 ;并且R4是(V6烷基、鹵代烷基或C3—6環(huán)烷基。
10. 權(quán)利要求8的化合物或其可藥用鹽，其中L是C = 0。
11. 權(quán)利要求9的化合物或其可藥用鹽，其中L是C = 0。
12. 權(quán)利要求8的化合物或其可藥用鹽，其中L是C = NCN。
13. 權(quán)利要求9的化合物或其可藥用鹽，其中L是C = NCN。
14. 權(quán)利要求l的化合物或其可藥用鹽，其中其中I^和RS與它們所連接的原子一起 形成5、6或7元單環(huán)，所述單環(huán)含有0或1個(gè)另外的雙鍵，O或1個(gè)選自0、 S、 N或N(H) 的另外的雜原子，每一所述環(huán)獨(dú)立地為未取代的或者被1、2、3、4或5個(gè)選自下列的取 代基(R21)取代氧代基、烷基、鏈烯基、炔基、鹵素、_CN、 -0(Rla)、 -C(O)OH、 -C(O)O(烷 基)、-C (0) (Rla) 、 -N (RZ3) (R3a) 、 -N (R3a) C (0) Rla、 _N (R3a) C (0) 0 (Rla) 、 _N (R3a) C (0) N (RZ3) (R3a) 、 -N (R3a) S (0) 2 (R2a) 、 -N (R3a) S (0) 2N (RZ3) (R3a) 、 _S02 (R2a) 、 _C (0) N (RZ3) (R3a) 、 _S (0) 2N (RZ3) (R3a) 、 - (CRlgRlh) U-G2、 - (CRlgRlh) U_CN、 - (CRlgRlh) u_0 (Rla)和卣代烷基，每一所述環(huán)的兩個(gè)相鄰 或非相鄰原子任選通過具有1、2、3或4個(gè)碳原子的亞烷基橋連接；并且在同一碳原子上的 兩個(gè)取代基(R21)與所述碳原子任選形成3-6元單環(huán)，所述單環(huán)含有0、l或2個(gè)選自0、S或 N(H)的雜原子。
15. 權(quán)利要求14的化合物或其可藥用鹽，其中R1是G1，并且R4是烷基、鹵代烷基或G2。
16. 權(quán)利要求14的化合物或其可藥用鹽，其中 R1是任選取代的苯基或任選取代的萘基；并且 R4是(V6烷基、鹵代烷基或C3—6環(huán)烷基。
17. 權(quán)利要求14的化合物或其可藥用鹽，其中R1是任選取代的環(huán)烷基，并且R4是(V6烷基、卣代烷基或C3—6環(huán)烷基。
18. 權(quán)利要求14的化合物或其可藥用鹽，其中L是C(0)，R1是G、并且W是烷基、鹵代 烷基或G2。
19. 權(quán)利要求14的化合物或其可藥用鹽，其中L是C(O) ， R1是任選取代的苯基或任選 取代的萘基，并且R4是烷基、鹵代烷基或G2
20. 權(quán)利要求14的化合物或其可藥用鹽，其中L是C(O) ，R1是任選取代的環(huán)烷基，并且 W是烷基、鹵代烷基或G2。
21. 具有式(II)的權(quán)利要求14的化合物<formula>formula see original document page 5</formula>或其可藥用鹽，其中L是C = 0、C = S、S(0)2或C = NCN ;G3是CH2或N(H);R21是氧代基、烷基、鏈烯基、炔基、鹵素、_CN、 -0(Rla) 、 -C(O)OH、 -C(O)O(烷基)、-C(O) (Rla) 、 -N (RZ3) (R3a) 、 -N (R3a) C (0) Rla、 _N (R3a) C (0) 0 (Rla) 、 _N (R3a) C (0) N (RZ3) (R3a) 、 _N (R3a) S (0) 2 (R2a) 、 -N (R3a) S (0) 2N (RZ3) (R3a) 、 -S02 (R2a) 、 -C (0) N (RZ3) (R3a) 、 -S (0) 2N (RZ3) (R3a) 、-(CRlgRlh)u-G2、-(CRlgRlh)u-CN、-(CRlgRlh)u-0(Rla)和鹵代烷基；并且在同一碳原子上的 兩個(gè)取代基(R21)與所述碳原子一起任選形成3-6元單環(huán)，所述單環(huán)含有0、 1或2個(gè)選自0、 S或N(H)的雜原子;r是0、1、2、3、4或5 ;W是G、并且W是烷基、鹵代烷基或G2。
22.權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中所述化合物選自N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； N- [ (5Z) -4- 丁基-2- (1 ， 1- 二甲基丙基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲 酰胺；N- [ (5Z) -4- 丁基-2-環(huán)丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； N-[ (5Z) -4- 丁基-2， 3- 二甲基異噻唑-5 (2H)-亞基]六氫_2，5-亞甲基并環(huán)戊二 烯-3a(lH)-甲酰胺；N- [ (5Z) -4- 丁基-2- (1-甲基環(huán)丁基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -4-烯丙基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； ^[(52)-2-叔丁基-4-[(3-甲基-4，5-二氫異噁唑-5-基)甲基]異噻唑_5 (2H)-亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4-(環(huán)丙基甲基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[ 基]-5-N_ —環(huán)戊烷 N_胺；N_ 酰胺；N_ 苯甲酰胺N.唑-5 (2H:N_ 酰胺；N_基]-5-N_胺；N_氧基苯l N_ N_胺；N_胺；N_ 甲酰胺 N_基]-5-N_基]-5-N_基苯甲蹈 N_胺；N_ 甲酰胺 N_ N_3Z 瓦-3Z -3-5Z5Z5Z5Z5Z5Z 瓦-5Z5Z 酰 5Z 5Z:5Z:5Z:5zIt -:5zIt -:5z:胺:5z :5z :5z'5Z1-叔丁基-5-丙基-4，5，6，7-四氫_2，1-苯并異噻唑-3(1H)_亞 2-甲氧基苯甲酰胺；-1-叔丁基_1，4，6，7-四氫-3H-螺[2，1-苯并異噻唑-5，2' -[1，3] 二氧雜 亞基]_5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；-2-叔丁基_4- (2-羥基乙基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰-2-叔丁基-4- (2-甲氧基乙基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲-2-叔丁基-4- (2-嗎啉-4-基乙基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基-2-叔丁基-4-[2-(5，5-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-2-基)乙基]異噻 亞基]_5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；4_ (2-疊氮基乙基)-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲2_叔丁基_4-[(3E)-3-(甲氧基亞氨基)丙基]異噻唑-5(2H)_亞 2-甲氧基苯甲酰胺； 4_ (2-氨基乙基)-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰2-胺；2-2-叔丁基-4-[2-(二甲基氨基)乙基]異噻唑_5(211)-亞基]-5-氯-2-甲叔丁基_4-甲基異噻唑_5(211)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； 叔丁基_4- (3-羥基丁基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰-2-叔丁基-4- (2-氰基乙基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰-2-叔丁基-4- (2， 3- 二羥基丙基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯-2-叔丁基_4-[(E)-(甲氧基亞氨基)甲基]異噻唑-5(2H)_亞 2-甲氧基苯甲酰胺；2_叔丁基_4-(1，3- 二氧雜環(huán)戊烷-2-基甲基)異噻唑-5(2H)_亞 2-甲氧基苯甲酰胺；-2-叔丁基-4- (1-羥基-2-甲基丙基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧-2-叔丁基-4-(氰基甲基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰-4- [ (1Z) - 丁 -1-烯基]-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯-4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氰基-2-甲氧基苯甲酰胺； -2-叔丁基-4- (2-乙基環(huán)丙基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-胺；N-胺；N-胺；N-胺；N-苯甲酰胺N.胺；N-基苯甲酰 N. N.酰胺；N. N.胺；N.苯甲酰胺 N-基]-5 N-N-N-N-4-唑-4-基 4唑-4-基 N. N.甲酰胺；5Z5Z5Z5Z5Z5Z5Z 酰 5Z 胺 5Z 5Z5Z 5Z5Z5Z 瓦-5Z 5Z 5Z 5Z 酰 5Z5Z5Z 5Z2-胺；-2--4--2--2--2- 叔丁基-4-(羥基甲基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2 叔丁基_4-(甲氧基甲基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯叔丁基-4-(乙氧基甲基)異噻唑-5(2H) 叔丁基_4- (3-氰基丙基)異噻唑-5 (2H)-叔丁基_4-[羥基(苯基)甲基]異噻唑 (疊氮基甲基)_2-叔丁基異噻唑_5 (2H) 叔丁基_4- (2-環(huán)丁基-1-羥基乙基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲 叔丁基_4-[環(huán)丁基(羥基)甲基]異噻唑_5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧 芐基_2-叔丁基異噻唑_5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； 叔丁基_4- (2-環(huán)丁基乙基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲 叔丁基_4-異丁基異噻唑_5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； 叔丁基_4-(環(huán)丁基甲基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰-亞基]-5-氯--亞基]-5-氯--5(2H)-亞基]- 亞基]-5-氯--2--2--2--5--2-甲氧基苯甲酰 甲氧基苯甲酰 甲氧基苯甲酰 甲氧基苯甲酰 氯-2-甲氧基 甲氧基苯甲酰-2-叔丁基-4-四氫-2H-吡喃-4-基異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基-2-叔丁基_4-[羥基(1，3-噻唑-2-基)甲基]異噻唑-5(2H)_亞 2-甲氧基苯甲酰胺； 4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-2， 5- 二甲氧基苯甲酰胺 4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺； 4- 丁基_2-叔丁基異噻唑-5(211)-亞基]-2-甲氧基-5-甲基苯甲酰胺； 2_叔丁基-4-[羥基(噻吩-2-基)甲基]異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲 胺；2-叔丁基_5-[(5-氯-2-甲氧基苯甲?；?亞氨基]-2，5-二氫異噻 丁酸甲酯；2-叔丁基_5-[(5-氰基-2-甲氧基苯甲酰基)亞氨基]-2，5-二氫異噻 丁酸甲酯；4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-氟苯甲酰胺； 4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2- (2， 2， 2-三氟乙氧基)苯^[(52)-4-丁基-2-叔丁基異噻唑-5(211)-亞基]-2-甲氧基-5-(甲基磺?；?苯甲 酰胺；N-[(5Z)-2-叔丁基-4-[羥基(1，3-噻唑-4-基)甲基]異噻唑-5(2H)_亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (2-呋喃基甲基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲 酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (2-呋喃基甲基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氰基-2-甲氧基苯 甲酰胺；N-[ (5Z) -2-叔丁基-4-(1， 3-噻唑-4-基甲基)異噻唑-5 (2H)-亞基]_5_氯_2_甲氧 基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4-(噻吩-2-基甲基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氰基-2-甲氧基 苯甲酰胺；N-[ (5Z) -2-叔丁基-4-(噻吩-2-基甲基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯 甲酰胺；5_氨基-N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-2-甲氧基苯甲酰胺； N_[(5Z)-4- 丁基_2-叔丁基異噻唑-5(211)-亞基]-5-甲?；?2-甲氧基苯甲酰胺； N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-2-甲氧基-5- [ (E)-(甲氧基亞氨基)甲基]苯甲酰胺；N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-(甲?；被?_2_甲氧基苯甲酰胺；N-[(5Z)-4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5(2H)_亞基]_5_[(E)-(羥基亞氨基)甲基]-2_甲氧基苯甲酰胺；3_ ({[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H) _亞基]氨基}羰基)_4_甲氧基苯甲酸； N-[(5Z)-4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5(2H)_亞基]-5-碘-2-甲氧基苯甲酰胺； N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-乙炔基-2-甲氧基苯甲酰胺； N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-2-甲氧基_5_ (三氟甲氧基)苯甲酰胺；5-乙酰基-N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-2-甲氧基苯甲酰胺； N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H) _亞基]_5_ ( 二氟甲基)-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]_5_ (氟甲基)-2-甲氧基苯甲酰胺； N-[ (5Z) -2-叔丁基-4-(四氫呋喃-2-基甲基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧 基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]_5_ [ (1Z) -N-羥基乙亞胺酰 基]-2_甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-5- (1 ， 1- 二氟乙基)_2_甲氧基苯 甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (2-呋喃基甲基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-2-氟_3_ (三氟甲基) 苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (2-呋喃基甲基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-2-甲氧基-5-(三氟 甲基)苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4-(異丙氧基甲基)異噻唑_5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲 酰胺；N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-2-氟_3_ (三氟甲基)苯甲酰胺； 3-(([(5Z)-4-丁基-2-叔丁基異噻唑-5(2H)-亞基]氨基}羰基)_4-甲氧基苯甲酸 甲酯；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (4-氧代戊基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (4-氧代戊基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-2-甲氧基-5-(三氟甲 基)苯甲酰胺；N-[ (5Z) -2-叔丁基-4- (4-氧代戊基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-2-氟-3-(三氟甲基) 苯甲酰胺；N3- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-4-甲氧基間苯二甲酰胺； N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (4-羥基-4-甲基戊基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-2-氟_3_ (三 氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (4-羥基-4-甲基戊基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯_2_甲氧 基苯甲酰胺；^[(52)-2-叔丁基-4-(4-羥基-4-甲基戊基)異噻唑-5(211)-亞基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-異丙基-2-甲氧基苯甲酰胺； N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (4-氟-4-甲基戊基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (3-氧代丁基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(5Z)-2-叔丁基-4-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]異噻唑_5(2H)_亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (4， 4- 二氟戊基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲 酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (3-氟-3-甲基丁基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基 苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (4-氟-4-甲基戊基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-2-甲氧基-5-(三 氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- {[ (2R)-四氫呋喃-2-基甲氧基]甲基}異噻唑_5 (2H)-亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(5Z)-2-叔丁基-4-[(2-氟乙氧基)甲基]異噻唑_5(211)-亞基]-5-氯-2-甲氧 基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- [ (2， 2- 二氟乙氧基)甲基]異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲 氧基苯甲酰胺；3_ ({[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H) _亞基]氨基}羰基)_2， 2， 3-三甲基環(huán) 戊烷甲酸甲酯；3_ ({[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H) _亞基]氨基}羰基)_1 ， 2， 2-三甲基環(huán) 戊烷甲酸甲酯；N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-1-苯基環(huán)己烷甲酰胺；N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]_1_ (2-氯-4-氟苯基)環(huán)己烷甲酰胺；3_ ({[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H) _亞基]氨基}羰基)_2， 2， 3-三甲基環(huán) 戊烷甲酸；N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-3-氧代環(huán)戊烷甲酰胺； N-[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-1-苯基環(huán)戊烷甲酰胺； N1-[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-N3， N3， 1， 2， 2-五甲基環(huán)戊烷-1， 3-二甲酰胺；N1-[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-N3， 1 ， 2， 2-四甲基環(huán)戊烷-1 ， 3- 二 甲酰胺；N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-3- [ (3， 3- 二氟氮雜環(huán)丁烷_1_基) 羰基]-l，2，2-三甲基環(huán)戊烷甲酰胺；(1S， 4R) -N-[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑_5 (2H)-亞基]_4， 7， 7-三甲基-3-氧 代-2-氧雜二環(huán)[2. 2. 1]庚烷-1-甲酰胺；(1R， 4S) -N-[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑_5 (2H)-亞基]_4， 7， 7-三甲基-3-氧 代-2-氧雜二環(huán)[2. 2. 1]庚烷-1-甲酰胺；3_ ({[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H) _亞基]氨基}羰基)吡咯烷_1_甲酸乙酯；3_ ({[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H) _亞基]氨基}羰基)_1 ， 2， 2-三甲基環(huán) 戊烷甲酸；3- (([(5Z)-4-丁基-2-叔丁基異噻唑-5(2H)-亞基]氨基}羰基)吡咯烷-l-甲酸叔 丁酯；N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H) _亞基]_1_ (3-氰基吡啶-2-基)吡咯 烷-3_甲酰胺；4- (([(5Z)-4-丁基-2-叔丁基異噻唑-5(2H)-亞基]氨基}羰基)二環(huán)[2. 2. 2]辛 烷-l-甲酸甲酯；N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氧代-1-苯基吡咯烷_3_甲酰胺；N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]_5_氯-N'-氰基-2-甲氧基苯甲 亞胺酰胺；N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲硫代酰胺； ^[(32)-1-叔丁基-5-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氫_2， 1-苯并異噻唑-3 (1H)-亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；(3Z) -1-叔丁基-3-[ (5-氯-2-甲氧基苯甲?；?亞氨基]-1 ， 4， 6， 7-四氫異噻唑并[4，3-cN_ 氧基苯 N_ N_ N_ N_ N_ N_ N_ N_ N_ N_ 甲基) N_氫-2H-N_甲基) N_胺；N_ 氧基苯N_N_ 苯甲酰N_氟乙氧 N_胺；N_ 乙氧基N_ 基)苯N_N_胺；N_ 基苯甲 N_妣啶-5(3H)-甲 (3Z)-l-叔丁基-甲酰胺； 5Z) -4- 丁基-2-5Z) -4- 丁基-2-5Z) -4- 丁基-2-5Z) -4- 丁基-2-5Z) -4- 丁基-2-5Z) -4- 丁基-2-5Z) -4- 丁基-2-5Z) -4- 丁基-2-5Z) -4- 丁基-2-5Z) -4-丁基-2-甲亞胺酰胺； 5Z) _4-丁基 匕喃_6-甲酰胺 5Z) -4- 丁基-2 甲亞胺酰胺； 5Z) -4- 丁基-2-酸叔丁酯；`4，5，6，7-四氫異噻唑并[4，3-c]吡啶-3(lH)-亞基]-5-氯-2-甲5Z 亞 5Z 5Z5Z )5Z5Z苯 5Z酰 5Z 5Z5Z 胺 5Z叔丁基異噻唑_5 (2H)-亞基] 叔丁基異噻唑_5 (2H)-亞基] 叔丁基異噻唑_5 (2H)-亞基] 叔丁基異噻唑_5 (2H)-亞基] 叔丁基異噻唑_5 (2H)-亞基] 叔丁基異噻唑_5 (2H)-亞基] 叔丁基異噻唑_5 (2H)-亞基] 叔丁基異噻唑_5 (2H)-亞基] 叔丁基異噻唑_5 (2H)-亞基] 叔丁基異噻唑_5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯磺酰胺； 萘-1-磺酰胺；-5_(二甲基氨基)萘-l-磺酰胺；環(huán)己烷磺酰胺；苯磺酰胺；喹啉-8-磺酰胺；-2，2，3，3-四甲基環(huán)丙烷甲酰胺；-2，3-二氯苯磺酰胺；金剛烷-1-甲酰胺；-N'-氰基_2-甲氧基-5-(三氟`2_叔丁基異噻唑-5(2H)_亞基]-2，2- 二甲基-4-氧代-3，4- 二叔丁基異噻唑_5 (2H)-亞基]-N'-氰基-2-乙氧基-5-(三氟叔丁基異噻唑_5 (2H)-亞基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰2_叔丁基-4- (3-氰基丙基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-N'-氰基-2-甲 胺酰胺；4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-5--氰基-2-羥基苯甲酰胺； 氰基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)2_叔丁基-4- (3-氰基丙基)異噻唑-5 (2H)-苯甲酰胺；2_叔丁基-4- (3-氰基丙基)異噻唑-5 (2H)-2_叔丁基-4- (3-氰基丙基)異噻唑-5 (2H)-甲酰胺；2_叔丁基-4- (3-氰基丙基)異噻唑-5 (2H)-胺；4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-2-叔丁基-4-(環(huán)戊基甲基)異噻唑-5(2H)--亞基]-5-氰基-2-(2，2，2-三亞基]-5-氰基-2-羥基苯甲?！獊喕鵠_5-氯-2- (2， 2， 2-三氟-亞基]-2-甲氧基_5-(三氟甲-氯-2-羥基苯甲酰胺； 亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰-2-叔丁基-4- (3-氰基-3-甲基丁基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯_2_甲氧-2-叔丁基-4- (4-氰基丁基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N一[(5Z)一4一丁基一2一叔丁基異噻唑一5(2H)一亞基黨5一氯一2一(2一氟乙氧基)苯甲酰胺；2一(2一氨基一2一氧代乙氧基)一N一[(5Z)一4一丁基一2一叔丁基異噻唑一5(2H)一亞基黨5一氯苯甲酰胺；2一(2一氨基一2一氧代乙氧基)一N一[(5Z)一2一叔丁基一4一(3一氰基丙基)異噻唑一5(2H)一亞基黨5一氯苯甲酰胺；N一[(5Z)一2一叔丁基一4一(4，4，4一三氟丁基)異噻唑一5(2H)一亞基黨5一氯一2一甲氧基苯甲酰胺；N一[(5Z)一2一叔丁基一4一異丁基異噻唑一5(2H)一亞基黨2一甲氧基一5一(三氟甲基)苯甲酰胺；N一[(5Z)一2一叔丁基一4一異丁基異噻唑一5(2H)一亞基黨5一氯一2一(2一氟乙氧基)苯甲酰胺；N一[(5Z)一2一叔丁基一4一異丁基異噻唑一5(2H)一亞基黨5一氰基一2一甲氧基苯甲酰胺；N一[(5Z)一2一叔丁基一4一異丁基異噻唑一5(2H)一亞基黨2-,z+氧基一5一(三氟甲基)苯甲酰胺；N一[(5Z)一2一叔丁基一4一戊基異噻唑一5(2H)一亞基黨5一氯一2一甲氧基苯甲酰胺；N一[(5Z)一2一叔丁基一4一(4一氟丁基)異噻唑一5(2H)一亞基黨5一氯一2一甲氧基苯甲酰胺；N一[(5Z)一2一叔丁基一4一(4一氟丁基)異噻唑一5(2H)一亞基黨2一甲氧基一5一(三氟甲基)苯甲酰胺；N一[(5Z)一4一丁基一2一叔丁基異噻唑一5(2H)一亞基黨5一氯一2-[1 2一(二甲基氨基)一2一氧代乙氧基]苯甲酰胺；N一[(5Z)一4一丁基一2一(2，2，2一三氟一l，卜二甲基乙基)異噻唑一5(2H)一亞基黨5一氯一2一甲氧基苯甲酰胺；N一[(5Z)一4一丁基一2一(2一氟一l，卜二甲基乙基)異噻唑一5(2H)一亞基黨2一甲氧基一5一(三氟甲基)苯甲酰胺；N一[(5Z)一4一丁基一2一叔丁基異噻唑一5(2H)一亞基黨5一氯一2一(氰基甲氧基)苯甲酰胺；N一[(5Z)一4一丁基一2一(2一氟一l，卜二甲基乙基)異噻唑一5(2H)一亞基黨5一氯一2一甲氧基苯甲酰胺；N一[(5Z)一4一(芐基。Xy)一2一叔丁基異噻唑一5(2H)一亞基黨5一氯一2一甲氧基苯甲酰胺；N一[(5Z)一2一叔丁基一4一羥基異噻唑一5(2H)一亞基黨5一氯一2一甲氧基苯甲酰胺；N一[(5Z)一2一叔丁基一4一(卜甲基乙氧基)異噻唑一5(2H)一亞基黨5一氯一2一甲氧基苯甲酰胺；N一[(5Z)一2一叔丁基一4一(卜甲基丙氧基)異噻唑一5(2H)一亞基黨5一氯一2一甲氧基苯甲酰胺；N一[(5Z)一2一叔丁基一4一(4一氟丁氧基)異噻唑一5(2H)一亞基黨5一氯一2一甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4-(氰基甲氧基)異噻唑_5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(5Z)-2-叔丁基-4-([(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}異噻唑-5(2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(5Z)-2-叔丁基-4-([(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}異噻唑-5(2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；禾口[(5Z) -2-叔丁基-5- {[ (5-氯-2-甲氧基苯基)羰基]亞氨基} -3-甲基-2， 5- 二氫異噻唑-4-基]氨基甲酸叔丁酯；或其可藥用鹽。
23. 藥物組合物，其中所述組合物含有與可藥用的載體組合的治療有效量的權(quán)利要求1的式(I)化合物或其可藥用鹽。
24. 在需要治療的哺乳動物中治療神經(jīng)病性疼痛、感受傷害疼痛和炎性疼痛的方法，所述方法包括向哺乳動物給藥治療有效量的權(quán)利要求l的式(I)化合物或其可藥用鹽。
25. 在需要治療的哺乳動物中治療選自炎性病癥、免疫病癥、神經(jīng)學(xué)病癥、免疫系統(tǒng)癌癥、呼吸道病癥和心血管病癥的病癥的方法，所述方法包括向哺乳動物給藥治療有效量的權(quán)利要求1的式(I)化合物或其可藥用鹽。
全文摘要
本申請涉及含有亞異噻唑基的化合物式(I)化合物，其中R1、R2、R3、R4和L如說明書中所定義，包含所述化合物的組合物，以及使用所述化合物和組合物治療病癥和疾病的方法。
文檔編號C07D417/04GK101765593SQ200880020667
公開日2010年6月30日 申請日期2008年4月16日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月17日
發(fā)明者A·佩雷斯-梅德拉諾, D·W·奈爾遜, M·J·達(dá)特, M·V·帕特爾, S·佩迪, T·科拉薩, W·A·卡羅爾, X·王, 李彤梅 申請人:雅培制藥有限公司