專利名稱：可用作核激素受體功能調(diào)節(jié)劑的稠合雜環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明一般性地涉及稠合雜環(huán)化合物，涉及在雄激素受體-相關(guān)的狀況如癌癥的治療中使用該化合物的方法，和涉及包括該化合物的藥學(xué)組合物。

背景技術(shù)：

前列腺癌瘤(CaP)是男性的癌癥-相關(guān)的死亡的第二主要原因。據(jù)報道，在2003年估計有221,000個診斷為CaP的新案例，估計有28,900例死亡。參見American Cancer Society，Key Statistics about ProstateCancer 2003；Jemal等，CA Cancer J.Clin.卷52(2002)， p.23-47。CaP呈現(xiàn)較高速率的發(fā)病率和死亡率，迫使需要迅速的探測和有效的治療。

CaP一般用手術(shù)，即根治性前列腺切除術(shù)處理。該程序呈現(xiàn)的缺點是在手術(shù)風(fēng)險和損傷方面，另外，它的有用性可能局限于早期階段，器官限制的癌癥。在晚期情況中，癌癥可能已經(jīng)擴展到被除去的組織范圍外，使得手術(shù)不太可能成為成功的治療。放射療法也已經(jīng)廣泛用作選項和/或手術(shù)的補充，但是成功有限。

近年來，各種治療策略已經(jīng)集中于抑制雄激素[睪酮(T)和二氫睪酮(DHT)]在前列腺腫瘤生長中的作用。雄激素受體(AR)是核激素受體(NHR)總科中結(jié)合配體的轉(zhuǎn)錄因子，其是前列腺癌發(fā)展和生長的重要介導(dǎo)體。雄激素(T和DHT)競爭結(jié)合到AR(DHT比T具有較高結(jié)合親合性)，T和DHT二者均活化AR，影響細胞功能并刺激前列腺及其他組織，包括前列腺腫瘤細胞的生長。

近來針對治療CaP的嘗試已經(jīng)集中于開發(fā)充當(dāng)雄激素受體調(diào)節(jié)劑的化合物。結(jié)合到AR和模仿天然配體(例如T或DHT)的效果的化合物稱為“激動劑”，而抑制天然配體結(jié)合到AR的效果的化合物稱為“拮抗劑”。已證明AR拮抗劑和/或激動劑(統(tǒng)稱為“抗雄激素類”)對治療CaP有用。

然而，AR與NHR′s亞科的其它成員有關(guān)，其彼此具有序列同源性。該亞科中其它成員包括雌激素受體(ER)，孕激素受體(PR)，糖皮質(zhì)激素受體(GR)，鹽皮質(zhì)素類受體(MR)，和醛甾酮受體(ALDR)。已知這些受體的配體在男人和女人的健康中起重要作用?？紤]到這些NHR′s的序列同源相似性，對一種或多種類固醇受體具有良好特異性，但對其它類固醇受體具有減少的或沒有交叉反應(yīng)性(由此減少或避免不希望的副作用)的化合物的發(fā)展已經(jīng)成為挑戰(zhàn)。存在數(shù)種已知的經(jīng)批準(zhǔn)的非甾體抗雄激素，包括比卡魯胺，氟他胺，和Anandrone。然而，這些抗雄激素可以可逆結(jié)合至AR，且如果治療持續(xù)數(shù)年時間，腫瘤可能變得具有雄激素獨立性。雄激素-獨立性腫瘤不受天然配體(T和DHT)的影響，由此抗雄激素可能在雄激素-獨立性腫瘤的治療中損失有效性。

如可以認識到的，仍然需要相比現(xiàn)在已知的抗雄激素更有效的AR拮抗劑和/或AR拮抗劑(具有不同的藥理學(xué)分布特性)。


發(fā)明內(nèi)容

本文中所述的是式(I)的化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其中 L是鍵，CR8R9，或CR8R9CR10R11； R1是H，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，CN，-C(＝O)Rb，-C(＝O)NRbRc，或-C(＝O)ORa； R2是H，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，鹵代，CN，-C(＝O)Rb，-C(＝O)NRbRc，-C(＝O)ORa，-NRbRc，-NRaC(＝O)Ra，-NRaC(＝O)NRbRc，-NRaC(＝O)ORa，-NRaSO2Ra，-NRaSO2NRbRc，-NO2，-ORa，或-SO2Ra； R3是芳基，取代的芳基，雜芳基，或取代的雜芳基，其中R3經(jīng)R3的碳原子連接到該核環(huán)的N原子； R4是H，烷基，或取代的烷基； R5是H，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，鹵代，CN，-C(＝O)Rb，-C(＝O)NRbRc，-NRbRc，-C(＝O)ORa，-NRaC(＝O)Ra，-NRaC(＝O)ORa，-NRaSO2Ra；-NO2，-ORa，或-SO2Ra； R6和R7各自獨立地是H，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，F(xiàn)，Cl，Br，CN，-C(＝O)NRbRc ，-C(＝O)ORa ，-NRbRc ，-NRaC(＝O)Ra ，-NRaC(＝O)NRbRc，-NRaC(＝O)ORa，-NRaSO2Ra，-NRaSO2NRbRc，NO2，-ORa，-OC(＝O)Rb，-OC(＝O)NRbRc，-SO2Ra，和/或-SO2NRbRc，條件是當(dāng)L是鍵時，R6和R7不是F，Cl，Br，-NRbRc，-NRaC(＝O)Ra，-NRaC(＝O)NRbRc，-NRaC(＝O)ORa，-NRaSO2Ra，-NRaSO2NRbRc，NO2，-ORa，-OC(＝O)Rb，-OC(＝O)NRbRc，-SO2Ra，或-SO2NRbRc； R8和R9各自獨立地是H，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，F(xiàn)，Cl，Br，CN，-C(＝O)NRbRc，-C(＝O)ORa，-NRbRc，-NRaC(＝O)Ra，-NRaC(＝O)NRbRc，-NRaC(＝O)ORa，-NRaSO2Ra，-NRaSO2NRbRc，NO2，-ORa，-OC(＝O)Rb，-OC(＝O)NRbRc，-SO2Ra，和/或-SO2NRbRc，條件是當(dāng)L是CR8R9時，R8和R9不是F，Cl，Br，-NRbRc，-NRaC(＝O)Ra，-NRaC(＝O)NRbRc，-NRaC(＝O)ORa，-NRaSO2Ra，-NRaSO2NRbRc，NO2，-ORa，-OC(＝O)Rb，-OC(＝O)NRbRc，-SO2Ra，或-SO2NRbRc； R10和R11各自獨立地是H，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，-C(＝O)NRbRc，和/或-C(＝O)ORa； Q1，Q2，Q3，和Q4各自獨立地是H，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，環(huán)烯基，取代的環(huán)烯基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，羥基酰胺，硫醇，烷基硫基，取代的烷基硫基，鹵代，CN，-C(＝O)Rb，-C(＝O)NRbRc，-C(＝O)ORa，-NRbRc，-NRbORa，-NRaC(＝O)Ra，-NRaC(＝O)NRbRc，-NRaC(＝O)ORa，-NRaSO2Ra，-NRaSO2NRbRc，N3，NO2，-ORa，-OC(＝O)Rb，-OC(＝O)NRbRc，-SO2Ra，-SO2NRbRc，和/或-SO2ORa；或 Q1和Q2一起形成＝CRdRd，＝O，＝NRd，＝NORb，或＝NNRcRd；和/或Q3和Q4一起形成＝CRdRd，＝O，＝NRd，＝NORb，或＝NNRcRd；或 Q1和Q3一起形成-O-或NRb，和Q2和Q4各自獨立地是H，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，環(huán)烯基，取代的環(huán)烯基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，羥胺，CN，-C(＝O)Rb，-C(＝O)NRbRc，和/或-C(＝O)ORa； 各Ra獨立地是H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，和/或取代的雜環(huán)； 各Rb獨立地是H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，和/或取代的雜環(huán)； 各Rc獨立地是H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，和/或取代的雜環(huán)；或Rb和Rc與它們連接的氮原子一起，可以形成4-7元雜環(huán)或取代的雜環(huán)；和 各Rd獨立地是H，-C(＝O)ORa，-C(＝O)NRbRc，-ORa，-SO2Ra，-SO2NRbRc，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，和/或取代的雜環(huán)，和/或取代的雜環(huán)。

本文中進一步所述的是至少一種藥學(xué)組合物，其包括至少一種式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體；和至少一種藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑。

本文中甚至進一步所述的是調(diào)節(jié)至少一種核激素受體功能的方法，包括向有此需要的患者施用有效量的至少一種式(I)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體。

本文中還甚至進一步所述的為至少一種治療狀況或病癥的方法，包括向有此需要的哺乳動物物種施用治療有效量的至少一種式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體。
附圖簡述
本發(fā)明參考如下所述的附圖舉例說明。



圖1顯示實施例1化合物的N-1形式的觀察到的(在室溫)和模擬的(在大約-30℃)PXRD圖案(

)。

圖2顯示實施例3化合物的N-1形式的觀察到的(在室溫(r.t.))和模擬的(在約25℃溫度(T))粉末x射線衍射(PXRD)圖案(


)。

圖3顯示實施例3化合物的N-2形式的觀察到的(在室溫)和模擬的(在大約25℃)PXRD圖案(

)。

圖4顯示實施例37化合物的N-1形式的模擬的PXRD(在大約-50℃)。

圖5顯示實施例37化合物的N-2形式的模擬的(在室溫)和觀察到的(在室溫)PXRD。

圖6顯示實施例119化合物的N-1形式在大約室溫的模擬的(頂部)和觀察到的(底部)PXRD。

圖7顯示實施例174化合物的CHF-1形式在大約室溫的模擬的(頂部)和觀察到的(底部)PXRD。

圖8顯示實施例185化合物的N-1形式在大約室溫的模擬的(頂部)和觀察到的(底部)PXRD。
發(fā)明的詳細說明
在閱讀以下詳細說明時，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以更容易地理解本發(fā)明的特征和優(yōu)勢。將理解到本發(fā)明某些出于清楚原因在分開的實施方案上下文中所述的特征，也可合并形成單一實施方案。反之，出于簡潔的原因，在單一實施方案范圍中所述的本發(fā)明各種特征，也可合并以形成其子組合。

本文作為示例或優(yōu)選而標(biāo)識的實施方案是用于例證性的而非限制。

除非本文另外具體地聲明，單數(shù)引用對象也可包括復(fù)數(shù)。例如，″a″和“an”可涉及一種，或一種或更多種。

除非另行指明，具有不飽和原子價的任何雜原子被認為具有足夠滿足原子價的氫原子。

本文闡述的定義優(yōu)先于任何通過參考引入本文的專利，專利申請，和/或?qū)＠暾埑霭嫖镏嘘U述的定義。

用于描述本發(fā)明的術(shù)語定義在下文闡述。除非另行指明，為基團或術(shù)語而提供的初始定義每次都適用，使得該基團或術(shù)語單獨地或作為另一基團的一部分使用。說明書通篇中，基團和其取代基可以被本領(lǐng)域技術(shù)人員選擇以提供穩(wěn)定的部分和化合物。

術(shù)語“烷基”和“烷”指包含1至12個碳原子，優(yōu)選地1-6個碳原子，和更優(yōu)選1-4個碳原子的直鏈或支鏈鏈烷(烴)基團。示例性“烷基”和/或“烷”基團包括但不局限于例如，甲基；乙基；丙基；異丙基；正丁基，異丁基；叔丁基；戊基；己基；異己基；庚基；4，4-二甲基戊基；二乙基戊基；辛基；2，2，4-三甲基戊基；壬基；癸基；十一烷基；和十二烷基。

術(shù)語“低級烷基”是指包含1-4個碳原子和優(yōu)選地1至2個碳原子的烷基和/或“烷”基團。當(dāng)下標(biāo)關(guān)于烷基或其它基團被使用時，該下標(biāo)是指該基團可包含的碳原子數(shù)目。例如，術(shù)語“C0-4烷基”包括鍵和包含1-4個碳原子的烷基，和術(shù)語“℃1-4烷基”是指包含1-4個碳原子的烷基。示例性低級烷基包括但不局限于例如，甲基；乙基；丙基；異丙基；正丁基；叔丁基；和異丁基。

術(shù)語“取代的烷基”是指烷基在任何可獲得的和可取代的位置被至少一個、優(yōu)選地1-4個取代基取代。示例性取代基包括但不局限于例如，鹵代(例如單鹵代取代基或多鹵代取代基形成(就后者來說)基團，例如全氟烷基基團或攜帶-CCl3或-CF3的烷基)；烷氧基；烷基硫基；羥基；羧基(即，-COOH)；烷氧羰基；烷基羰基氧基；CN；氨基(即，-NH2)；烷基氨基；二烷基氨基；氨基甲酰基；氨基甲酸酯基；脲；脒基；硫醇(即，-SH)；雜環(huán)；環(huán)烷基；雜環(huán)烷基；-S-芳基；-S-雜環(huán)；-S(＝O)-芳基；-S(＝O)-雜環(huán)；芳基烷基-O-；S(O)2-芳基；-S(O)2-雜環(huán)；-NHS(O)2-芳基；-NHS(O)2-雜環(huán)；NHS(O)2NH-雜環(huán)；-NHS(O)2NH-芳基；-O-芳基；-O-雜環(huán)；-NH-芳基；-NH-雜環(huán)；-NHC(＝O)-芳基；-NHC(＝O)-烷基；-NHC(＝O)-雜環(huán)；-OC(＝O)-芳基；-OC(＝O)-雜環(huán)；-NHC(＝O)NH-芳基；-NHC(＝O)NH-雜環(huán)；-OC(＝O)O-烷基；-OC(＝O)O-芳基；-OC(＝O)O-雜環(huán)；-OC(＝O)NH-芳基；-OC(＝O)NH-雜環(huán)；-NHC(＝O)O-芳基；-NHC(＝O)O-雜環(huán)；-NHC(＝O)O-烷基；-C(＝O)NH-芳基；-C(＝O)NH-雜環(huán)；-C(＝O)O-芳基；-C(＝O)O-雜環(huán)；-N-(烷基)S(O)2-芳基；-N-(烷基)S(O)2-雜環(huán)；-N-(烷基)S(O)2NH-芳基；-N-(烷基)S(O)2NH-雜環(huán)；-N-(烷基)-芳基；-N-(烷基)-雜環(huán)；-N-(烷基)C(＝O)-芳基；-N-(烷基)C(＝O)-雜環(huán)；-N-(烷基)C(＝O)NH-芳基；N-(烷基)C(＝O)NH-雜環(huán)；-OC(＝O)N-(烷基)-芳基；-OC(＝O)N-(烷基)-雜環(huán)；-N-(烷基)C(＝O)O-芳基；-N-(烷基)C(＝O)O-雜環(huán)；-C(＝O)N-(烷基)-芳基；-C(＝O)N(烷基)-雜環(huán)；-NHS(O)2N(烷基)-芳基；-NHS(O)2N(烷基)-雜環(huán)；-NHP(O)2N(烷基)-芳基；-NHC(＝O)N-(烷基)-芳基；-NHC(＝O)N-(烷基)-雜環(huán)；-N-(烷基)S(O)2N(烷基)-芳基；-N-(烷基)S(O)2N(烷基)-雜環(huán)；-N-(烷基)C(＝O)N-(烷基)-芳基；-N-(烷基)C(＝O)N-(烷基)雜環(huán)；和-Si(烷基)3。上述的示例性取代基中，在各情況下，基團如“烷基″和“環(huán)烷基”可以自身被選自-CF3，鹵素，-C≡CH，-CN，-NH2，-OCF3，和-NO2的基團取代。上述的示例性取代基中，在各情況下，基團如“芳基”，和“雜環(huán)”可以自身被選自甲基，環(huán)丙基，-CF3，鹵素，-C≡CH，-CN，-NH2，-OCF3，和-NO2的基團取代。

術(shù)語“取代的低級烷基”是指低級烷基在任何可獲得的和可取代的位置由在以上定義術(shù)語“取代的烷基”中作為示例性烷基取代基的至少一種取代基所取代。

術(shù)語“芳基”是指環(huán)狀的芳族烴基團，具有1至3個芳族環(huán)，特別是單環(huán)或二環(huán)基團，例如苯基，聯(lián)苯基，或萘基。當(dāng)芳基包含兩個或更多個芳族環(huán)(例如二環(huán)等)，該芳族環(huán)可以在單點接合(例如聯(lián)苯基)或稠合(例如萘基和菲基)。

術(shù)語“取代的芳基”是指由至少一個取代基，優(yōu)選地1至5個取代基取代的芳基，該取代是在任何可獲得的和可取代的環(huán)位置，或在稠合或連接到其上的任何環(huán)上的化合價允許之處。示例性取代基包括但不局限于例如，烷基，取代的烷基，或在上文針對取代的烷基敘述的那些。

術(shù)語“烯基”是指包含2到12個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基團。示例性烯基包括但不局限于例如，乙烯基和烯丙基。術(shù)語“取代的烯基”是指烯基被至少一個取代基，優(yōu)選地1-4個取代基，在任何可獲得的連接點取代。示例性取代基包括但不局限于例如，取代的烷基；烯基；和在定義術(shù)語“取代的烷基”中作為示例性烷基取代基引述的取代基。

術(shù)語“環(huán)烷基”是指包含1-4個環(huán)和每個環(huán)3-8個碳的完全飽和的烴基團。示例性環(huán)烷基包括但不局限于例如，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，和環(huán)庚基。

術(shù)語“取代的環(huán)烷基”是指環(huán)烷基被至少一個取代基，優(yōu)選地1-4個取代基，在任何可獲得的連接點取代。示例性取代基包括針對取代的烷基所述的那些基團。

術(shù)語“環(huán)烯基”是指在環(huán)中具有至少一個雙鍵并包含1-4個環(huán)和每個環(huán)3-8個碳的部分飽和烴基團。示例性環(huán)烯基包括但不局限于例如，環(huán)丁烯基，環(huán)戊烯基，和環(huán)己烯基。

術(shù)語“取代的環(huán)烯基”是指環(huán)烯基被至少一個取代基，優(yōu)選地1-4個取代基，在任何可獲得的連接點取代。示例性取代基包括但不局限于例如，在以上對術(shù)語“取代的烯基”的定義中作為示例性烯基取代基所述的取代基。

術(shù)語“烷基氨基”是指一個氫原子替換為烷基的氨基。由此，烷基氨基是指基團-NH(烷基)。

術(shù)語“取代的烷基氨基”是指一個氫原子被替換為取代的烷基的烷基氨基。由此，烷基氨基是指基團-NH(取代的烷基)。

術(shù)語“二烷基氨基”是指兩個氫原子被替換為選自烷基和/或取代的烷基的基團的氨基。

術(shù)語“烷氧基”或“烷基硫基”分別地是指通過氧鍵合(-O-)或硫鍵合(-S-)結(jié)合的烷基。

術(shù)語“取代的烷氧基”或“取代的烷基硫基”分別地指通過氧或硫鍵合結(jié)合的取代的烷基。

術(shù)語“羰基”是指C(＝O)。

術(shù)語“烷氧基羰基”是指通過羰基結(jié)合的烷氧基。由此，烷氧羰基是指基團-C(＝O)O(烷基)。

術(shù)語“烷基羰基”是指通過羰基結(jié)合的烷基。由此，烷基羰基是指基團-C(＝O)(烷基)。

術(shù)語“烷基羰基氧基”是指通過氧鍵合結(jié)合的烷基羰基。由此，烷基羰基氧基是指基團-OC(＝O)(烷基)。

術(shù)語“雜環(huán)”，“雜環(huán)的”指完全飽和，部分飽和，或完全不飽和的芳族(即，“雜芳基”)或非芳族環(huán)狀基團例如3-7元單環(huán)，7-11元雙環(huán)，或10-16元三環(huán)體系(在至少一個含碳原子的環(huán)中具有至少一個雜原子)。包含雜原子的雜環(huán)的各環(huán)可以具有1，2，3，或4個選自N，O，和/或S的雜原子，其中N和/或S雜原子可任選地被氧化和N雜原子可任選地被季銨化。雜環(huán)可以在所述環(huán)或環(huán)系統(tǒng)的任何雜原子或碳原子處連接于分子其余部分。

包含季銨化N的示例性基團包括但不局限于例如，四烷基銨基團，例如四甲基銨和N-甲基吡啶鎓；質(zhì)子化的銨物質(zhì)，例如三甲基氫化銨和N-氫化吡啶鎓；胺N-氧化物，例如N-甲基-嗎啉-N-氧化物和吡啶-N-氧化物；和N-氨基-銨基團，例如N-氨基吡啶鎓。

示例性單環(huán)雜環(huán)或雜環(huán)族化合物包括但不局限于例如，環(huán)氧乙烷；氮雜環(huán)丁烷基；吡咯烷基；吡咯基；吡唑基；環(huán)氧丙烷基；吡唑啉基；咪唑基；咪唑啉基；咪唑烷基；噁唑基；噁唑烷基；異噁唑啉基；異噁唑基；噻唑基；噻二唑基；噻唑烷基；異噻唑基；異噻唑烷基；呋喃基；四氫呋喃基；噻吩基；噁二唑基；哌啶基；哌嗪基；2-氧代哌嗪基；2-氧代哌啶基；2-氧代吡咯烷基；2-氧代氮雜

基；氮雜

基；六氫二氮雜

基；4-哌啶酮基；吡啶基；吡嗪基；嘧啶基；噠嗪基；三嗪基；三唑基；四唑基；四氫吡喃基；嗎啉基；硫嗎啉基；硫嗎啉基亞砜；硫嗎啉基砜；1，3-二氧戊環(huán)；和四氫-1，1-二氧代噻吩基。

示例性雙環(huán)雜環(huán)或雜環(huán)族化合物包括但不局限于例如，吲哚基；異吲哚基；苯并噻唑基；苯并間二氧雜環(huán)戊烯基；苯并噁唑基；苯并噁二唑基；苯并噻吩基；奎寧環(huán)基；喹啉基；四氫異喹啉基；異喹啉基；苯并咪唑基；苯并吡喃基；吲嗪基；氧茚基；苯并呋咱基；色原酮基；香豆素基；苯并吡喃基；噌啉基；喹喔啉基；吲唑基；吡咯并吡啶基；呋喃并吡啶基，例如呋喃[2，3-c]吡啶基，呋喃[3，2-b]吡啶基]，和呋喃[2，3-b]吡啶基；二氫苯并二噁英基；二氫二氧苯并噻吩基；二氫異吲哚基；二氫吲哚基；二氫喹啉基；二氫喹唑啉基，例如3，4-二氫-4-氧代-喹唑啉基；三嗪基氮雜

基；和四氫喹啉基。

示例性三環(huán)雜環(huán)，或雜環(huán)族化合物包括但不局限于例如，咔唑基；benzidolyl；菲咯啉基；二苯并呋喃基；吖啶基；菲啶基；和呫噸基。

術(shù)語“取代的雜環(huán)”和“取代的雜環(huán)的”是指在任何可獲得的連接點由至少一個、優(yōu)選地1-4個選自烷基和針對取代的烷基所述的那些基團的取代基取代的雜環(huán)。

術(shù)語“雜芳基”是指芳族雜環(huán)。

術(shù)語“取代的雜芳基”是指在任何可獲得的連接點被至少一個取代基，優(yōu)選地1-4個取代基取代的芳族雜環(huán)。示例性取代基包括但不局限于例如以上定義術(shù)語“取代的雜環(huán)”中描述的取代基。

術(shù)語“硝基”是指基團-NO2。

術(shù)語“氨基甲?；笔侵富鶊F-C(＝O)NH-，其在一端結(jié)合于分子其余部分，而另一端結(jié)合于氫或有機部分，例如烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，烷基羰基，羥基，和取代的氮。

術(shù)語“氨基甲酸酯基”是指基團-O-C(＝O)NH-，其在一端結(jié)合于分子其余部分，而另一端結(jié)合于氫或有機部分，例如烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，烷基羰基，羥基，和取代的氮。

術(shù)語“脲”是指基團-NH-C(＝O)NH-，其在一端結(jié)合于分子其余部分，而另一端結(jié)合于氫或有機部分，例如烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，烷基羰基，羥基，和取代的氮。

術(shù)語“脒基”是指基團-C(＝NH)(NH2)。

術(shù)語“取代的氨基甲?；保叭〈陌被姿狨セ?，“取代的脲”，和“取代的脒基”分別是指氨基甲?；被姿狨セ?，脲，和脒基，其中一個更多的氫基團被有機部分，例如烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，烷基羰基，羥基，和取代的氮替代。

術(shù)語“鹵素”和“鹵代”是指氟、氯、溴、和碘。

如本文使用的術(shù)語“鹽”，表示與無機和/或有機酸和/或堿形成的酸式和/或堿式鹽，且如本文中使用的該術(shù)語進一步包括兩性離子(“內(nèi)鹽”)。

如本文使用的術(shù)語“兩性離子”，表示既含有堿性部分，包括但不限于例如胺，吡啶和咪唑；又含有酸性部分包括但不限于例如羧酸，的化合物。

如本文使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”，表明被鑒定為″藥學(xué)上可接受的″主題對于向患者的施用是合適的和生理學(xué)可接受的。例如，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”表示合適的和生理學(xué)可接受的鹽。

當(dāng)官能團被稱為“被保護”時，官能團為經(jīng)修飾的形式以減輕，特別是排除，在被保護位點的不希望有的副反應(yīng)。針對本文中所述的方法和化合物的合適保護基包括但不限于標(biāo)準(zhǔn)教科書中所述的那些，如Greene，T.W.等，Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley，N.Y.(1991)。式(I)的化合物還可以形成鹽。因此，當(dāng)本文涉及式(I)的化合物時，除非另行指明，該對象包括其鹽。在一個實施方案中，式(I)的化合物形成藥學(xué)上可接受的鹽。在另一實施方案中，式(I)的化合物形成可以例如用來分離和/或純化式(I)的化合物的鹽。式(I)化合物的鹽可以由例如，式(I)化合物與例如介質(zhì)(其允許如此形成的鹽例如被沉淀出或經(jīng)凍干分離)中當(dāng)量數(shù)的酸或堿反應(yīng)形成。

式(I)的化合物可以和無機和/或有機酸形成的示例性的酸式鹽包括但不局限于例如，包括醋酸鹽，抗壞血酸，苯甲酸鹽，苯磺酸鹽，硫酸氫鹽，檸檬酸鹽，硫酸鹽，鹽酸鹽，氫溴化物，氫碘酸鹽，馬來酸鹽，甲烷磺酸鹽，硝酸鹽，水楊酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，對-甲苯磺酸鹽，和乳酸鹽。該鹽可以根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法形成。

式(I)的化合物可以與無機和/或有機堿形成的示例性堿式鹽包括但不局限于例如，銨鹽；堿金屬鹽，例如鈉，鋰和鉀鹽堿土金屬鹽，例如鈣和鎂鹽；與有機堿，例如芐星青霉素，二環(huán)基胺，哈胺(例如N，N-雙(dehydroabietyl)乙二胺)，N-甲基-D-葡糖胺，N-甲基-D-咪唑雙酰胺，和叔丁基胺形成的鹽；與氨基酸例如精氨酸和賴氨酸形成的鹽；和使用例如低級烷基鹵化物(例如甲基，乙基，丙基，和丁酰基氯化物，溴化物和碘化物)，二烷基硫酸酯(例如二甲基，二乙基，二丁基，和二戊基硫酸酯)，長鏈鹵化物(例如癸基，月桂基，十四烷基和硬脂酰基氯化物，溴化物和碘化物)，和芳烷基鹵化物(例如芐基和苯乙基溴化物)以季銨化含堿性氮的基團而形成的鹽。該鹽可以根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法形成。

式(I)的化合物的前體藥物和溶劑合物也被本文所考慮。如本文使用的術(shù)語“前體藥物”，表示這樣的化合物，其一旦施用至受試者，則經(jīng)歷通過新陳代謝和/或體內(nèi)化學(xué)過程的化學(xué)轉(zhuǎn)化以得到式(I)的化合物和/或衍生物，或其鹽和/或溶劑合物。各種形式的前體藥物在本領(lǐng)域中是眾所周知的。例如該前體藥物衍生物參見 a)Design of Prodrugs，編者H.Bundgaard，(Elsevier，1985)和Methods in Enzymology，卷112，p.309-396，編者K.Widder等(Academic Press，1985)； b)A Textbook of Drug Design and Development，編者Krosgaard-Larsen和H.Bundgaard，第5章，“Design and Application ofProdrugs，”，H.Bundgaard，p.113-191(1991)；和 c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)。

如本文使用的術(shù)語“溶劑合物”，表示通過至少一種溶劑與至少一種包括至少一個式(I)的化合物的溶質(zhì)通過化學(xué)相互作用產(chǎn)生的化合物。示例性溶劑合物包括但不局限于例如，水合物。

式(I)的化合物的全部立體異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體，例如由于在各種取代基上的不對稱碳而存在的立體異構(gòu)體，以混合物或以純或基本上純的形式，進一步為本文所考慮。在一個實施方案中，式(I)的化合物的全部對映體，互變異構(gòu)體，和非對映體，以及由其產(chǎn)生的混合物，化合物，外消旋化合物，外消旋混合物，和外消旋體被本文所考慮。在另一實施方案中，式(I)的化合物的全部旋光異構(gòu)體，包括純或基本上純的旋光異構(gòu)體，即，基本上無其它異構(gòu)體的旋光異構(gòu)體由本文所考慮。

當(dāng)希望包含式(I)的化合物的單一對映體的化合物時，該化合物可以通過拆分最終產(chǎn)品或者通過從異構(gòu)體純的原材料或任何適宜中間體的立體有擇合成而獲得。最終產(chǎn)品，中間體，或原材料的拆分可用任何合適的本領(lǐng)域已知的方法實施，包括，例如，物理方法，例如分級結(jié)晶，分離或結(jié)晶非對映衍生物，和通過手性柱色譜法分離。單獨的旋光異構(gòu)體可以從外消旋體例如如此獲得通過例如常規(guī)方法，例如與有旋光力的酸成鹽隨后結(jié)晶。根據(jù)式(I)的化合物的手性中心可以具有如IUPAC 1974Recommendations所定義的S或R構(gòu)型。

在一個實施方案中，提供式(I)的化合物，其中L是鍵。該實施方案的化合物具有由式(Ia)表示的結(jié)構(gòu)
或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體；其中Q1，Q2，Q3，Q4，R1，R2，R3，R4，R5，R6，和R7如上文所定義。

在另一實施方案中，提供式(I)的化合物，其中L是CR8R9。該實施方案的化合物具有由式(Ib)表示的結(jié)構(gòu)
或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體；其中Q1，Q2，Q3，Q4，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，和R9如上文所定義。

在進一步的實施方案中，提供式(I)的化合物，其中L是CR8R9CR10R11。該實施方案的化合物具有由式(Ic)表示的結(jié)構(gòu)
或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體；其中Q1，Q2，Q3，Q4，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，和R11如上文所定義。

在一個實施方案中，提供式(I)的化合物，其中R4是H，甲基，或取代的甲基。優(yōu)選地，R4是H或甲基，和更優(yōu)選，R4是H。例如，該實施方案提供式(I)的化合物，其中L是CR8R9和R4是H。

在另一實施方案中，提供式(I)的化合物，其中R2是H，C1-4烷基，或取代的C1-4烷基。合適的R2基團的實例包括但不局限于H，甲基，取代的甲基，乙基，和取代的乙基。優(yōu)選地，R2是H或甲基，和更優(yōu)選，R2是H。例如，該實施方案提供式(I)的化合物，其中L是CR8R9且R2是H；以及式(I)的化合物，其中L是CR8R9，R2是H，和R4是H。

在進一步的實施方案中，提供式(I)的化合物，其中R5是H，C1-4烷基，或取代的C1-4烷基。合適的R5基團的實例包括但不局限于H，甲基，取代的甲基，乙基，和取代的乙基。優(yōu)選地，R5是H或甲基，和更優(yōu)選，R5是H。例如，該實施方案提供式(I)的化合物，其中L是CR8R9且R5是H；以及式(I)的化合物，其中L是CR8R9，R5是H，且R4是H；和式(I)的化合物，其中L是CR8R9，R5是H，R4是H，和R2是H。

更進一步的實施方案中，提供式(I)的化合物，其中R1是H，-C(＝O)NRbRc，C1-4烷基，或取代的C1-4烷基。合適的R1基團的實例包括但不局限于H，甲基，取代的甲基，乙基，取代的乙基，和-C(＝O)NRbRc，其中Rb是H，烷基，或取代的烷基，和Rc是H，烷基，或取代的烷基，或Rb和Rc與它們連接的氮原子一起可以形成4-7元雜環(huán)或取代的雜環(huán)。優(yōu)選地R1是H，甲基，或取代的甲基，和更優(yōu)選，R1是甲基。例如，該實施方案提供式(I)的化合物，其中L是CR8R9和R1是甲基。此外，該實施方案提供式(I)的化合物，其中L是CR8R9，R1是甲基，和R4是H；以及式(I)的化合物，其中L是CR8R9，R1是甲基，R4是H，和R5是H；和式(I)的化合物，其中L是CR8R9，R1是甲基，R5是H，R4是H，和R2是H。

根據(jù)一個實施方案，提供式(I)的化合物，其中R3是取代的芳基，雜芳基，或取代的雜芳基，優(yōu)選地取代的芳基或取代的雜芳基，其中R3經(jīng)R3的碳原子連接到該核環(huán)的N原子。對于R3的合適的基團的實例包括但不局限于取代的苯基，取代的萘基，取代的吡啶基，取代的喹啉，取代的異喹啉，和取代的苯并噁二唑。優(yōu)選地，R3被1，2，或3個取代基取代。合適的取代基的實例包括但不局限于烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，F(xiàn)，Cl，Br，CN，O-烷基，和O-(取代的烷基)。優(yōu)選取代基包括-CH3，-CF3，F(xiàn)，Cl，CN，環(huán)丙烷基，和-OCF3。

在一個實施方案中，提供式(I)的化合物，其中R3是具有以下結(jié)構(gòu)的取代的芳基
或具有以下結(jié)構(gòu)的取代的雜芳基
其中Rn，Rm，Rx，Ry，和Rz各自獨立地是H，C1-4烷基，取代的C1-4烷基，環(huán)丙基，取代的環(huán)丙基，炔基，取代的炔基，ORe，鹵代，和/或CN，其中Re是烷基或取代的烷基，條件是Rn，Rm，Rx，Ry，和Rz的至少之一不是H。該實施方案的一個實例中，R3是
其中Rm是H；Rn是H；Rx是H，F(xiàn)，Cl，或-CH3；Ry是F，Cl，Br，I，-CF3，-OCF3，或-CH3；和Rz是CN，Cl，或Br。該實施方案的另一個實例中，R3是
其中Ry是F，Cl，Br，I，-CF3，-OCF3，或-CH3；和Rz是CN，Cl，或Br。R3的實例包括但不局限于

在另一實施方案中，提供式(I)的化合物，其中R1是H，烷基，或取代的烷基。優(yōu)選地，R1是H，C1-4烷基，或取代的C1-4烷基，和更優(yōu)選，R1是H或CH3。

在進一步的實施方案中，提供式(I)的化合物，其中R2是H，烷基，取代的烷基，或-C(＝O)NRbRc。

在另一實施方案中，提供式(I)的化合物，其中Q1，Q2，Q3，和Q4各自獨立地是H，OH，-NRbRc，-NRbORa，N3，-NHC(＝O)Ra，-NHSO2Ra，和/或-NHC(＝O)ORa，條件是Q1，Q2，Q3，和Q4的至少之一不是H；或Q1和Q2一起形成＝CRdRd，＝O，＝NRb，＝NORb，或＝NNRbRc；和/或Q3和Q4一起形成＝CRdRd，＝O，＝NRb，＝NORb，或＝NNRbRc；或Q1和Q3一起形成-O-或NRb，和Q2和Q4各自獨立地是H，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，環(huán)烯基，取代的環(huán)烯基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，羥胺，CN，-C(＝O)Rb，-C(＝O)NRbRc，和/或-C(＝O)ORa；其中各Ra獨立地是H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，和/或取代的雜環(huán)；各Rb獨立地是H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，和/或取代的雜環(huán)；和各Rc獨立地是H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，和/或取代的雜環(huán)。在這種實施方案中，優(yōu)選地各Ra獨立地是C1-4烷基，取代的C1-4烷基，苯基，和/或取代的苯基；各Rb獨立地是H，烷基，和/或取代的烷基；和各Rc獨立地是H，烷基，和/或取代的烷基。

一個實施方案提供式(I)的化合物，具有由式(Id)表示的結(jié)構(gòu)
其中L，R3，R6，R7，Q1，Q2，Q3，和Q4在上文定義。

在另一實施方案中，提供式(Id)的化合物，其中R6是H；R7是H；R8和R9，當(dāng)存在時，是H；R3是取代的芳基或取代的雜芳基，優(yōu)選地取代的苯基或取代的吡啶基；Q1，Q2，Q3，和Q4各自獨立地是H，OH，-NRbRc，-NRbORa，-NRaC(＝O)Ra，-NRaSO2Ra，和/或-NRaC(＝O)ORa；或Q1和Q2一起形成＝CRdRd，＝O，＝NRb，＝NORb，或＝NNRbRc；和/或Q3和Q4一起形成＝CRdRd，＝O，＝NRb，＝NORb，或＝NNRbRc；或Q1和Q3一起形成-O-或NRb，和Q2和Q4各自獨立地是H，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，環(huán)烯基，取代的環(huán)烯基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，羥胺，CN，-C(＝O)Rb，-C(＝O)NRbRc，和/或-C(＝O)ORa；各Ra獨立地是C1-4烷基，取代的C1-4烷基，苯基，和/或取代的苯基；各Rb獨立地是H，烷基，和/或取代的烷基；和各Rc獨立地是H，烷基，和/或取代的烷基；或Rb和Rc與它們連接的氮原子一起可以形成4-7元雜環(huán)或取代的雜環(huán)。

一個實施方案提供式(Id)的化合物，其中R3是具有以下結(jié)構(gòu)的取代的芳基
或具有以下結(jié)構(gòu)的取代的雜芳基
其中Rn，Rm，Rx，Ry，和Rz各自獨立地是H，C1-4烷基，取代的C1-4烷基，環(huán)丙基，取代的環(huán)丙基，炔基，取代的炔基，ORe，鹵代，和/或CN，其中Re是烷基或取代的烷基，條件是Rn，Rm，Rx，Ry，和Rz的至少之一不是H。該實施方案的一個實例中，R3是
其中Rm是H；Rn是H；Rx是H，F(xiàn)，Cl，或-CH3；Ry是F，Cl，Br，I，-CF3，-OCF3，或-CH3；和Rz是CN，Cl，或Br。該實施方案的另一個實例中，R3是
其中Ry是F，Cl，Br，I，-CF3，-OCF3，或-CH3；和Rz是CN，Cl，或Br。

在另一實施方案中，提供具有由式(Ie)表示結(jié)構(gòu)的化合物
其中R3是取代的芳基或取代的雜芳基，優(yōu)選地取代的苯基或取代的吡啶基，其中R3經(jīng)R3的碳原子連接到該核環(huán)的N原子；Q1，Q2，Q3，和Q4各自獨立地是H，OH，-NRbRc，-NRbORa，-NHC(＝O)Ra，-NHSO2Ra，和/或-NHC(＝O)ORa；或Q1和Q2一起形成＝CRdRd，＝O，＝NRb，＝NORb，或＝NNRbRc；和/或Q3和Q4一起形成＝CRdRd，＝O，＝NRb，＝NORb，或＝NNRbRc；或Q1和Q3一起形成-O-或NRb，和Q2和Q4各自獨立地是H，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，環(huán)烯基，取代的環(huán)烯基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，羥胺，CN，-C(＝O)Rb，-C(＝O)NRbRc，和/或-C(＝O)ORa；各Ra獨立地是C1-4烷基，取代的C1-4烷基，苯基，和/或取代的苯基；各Rb獨立地是H，烷基，和/或取代的烷基；和各Rc獨立地是H，烷基，和/或取代的烷基；或Rb和Rc與它們連接的氮原子一起可以形成4-7元雜環(huán)或取代的雜環(huán)。

在另一實施方案中，提供式(Ie)的化合物，其中R3是具有以下結(jié)構(gòu)的取代的芳基
或具有以下結(jié)構(gòu)的取代的雜芳基
其中Rn，Rm，Rx，Ry，和Rz各自獨立地是H，C1-4烷基，取代的C1-4烷基，環(huán)丙基，取代的環(huán)丙基，炔基，取代的炔基，ORe，鹵代，和/或CN，其中Re是烷基或取代的烷基，條件是Rn，Rm，Rx，Ry，和Rz的至少之一不是H。該實施方案的一個實例中，R3是
其中Rm是H；Rn是H；Rx是H，F(xiàn)，Cl，或-CH3；Ry是F，Cl，Br，I，-CF3，-OCF3，或-CH3；和Rz是CN，Cl，或Br。該實施方案的另一個實例中，R3是
其中Ry是F，Cl，Br，I，-CF3，-OCF3，或-CH3；和Rz是CN，Cl，或Br。

在進一步的實施方案中，提供式(Ie)的化合物，其中Q1，Q2，Q3，和Q4各自獨立地是H，OH，-NRbRc，-NRbORa，-NHC(＝O)Ra，-NHSO2Ra，和/或-NHC(＝O)ORa；或Q1和Q2一起形成＝CRdRd，＝O，＝NRb，＝NORb，或＝NNRbRc；和/或Q3和Q4一起形成＝CRdRd，＝O，＝NRb，＝NORb，或＝NNRbRc；或Q1和Q3一起形成-O-或NRb，和Q2和Q4各自獨立地是H，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，環(huán)烯基，取代的環(huán)烯基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，羥胺，CN，-C(＝O)Rb，-C(＝O)NRbRc，和/或-C(＝O)ORa；各Ra獨立地是C1-4烷基，取代的C1-4烷基，苯基，和/或取代的苯基；各Rb獨立地是H，烷基，和/或取代的烷基；和各Rc獨立地是H，烷基，和/或取代的烷基。

在另一實施方案中，提供化合物，其具有由式(If)表示的結(jié)構(gòu)
其中R3是取代的芳基或取代的雜芳基，優(yōu)選地取代的苯基或取代的吡啶基(pyrindinyl)，其中R3經(jīng)R3的碳原子連接到該核環(huán)的N原子；Q1，Q2，Q3，和Q4各自獨立地是H，OH，-NRbRc，-NRbORa，-NHC(＝O)Ra，-NHSO2Ra，和/或-NHC(＝O)ORa，條件是Q1，Q2，Q3，和Q4的至少之一不是H；或Q1和Q2一起形成＝CRdRd，＝O，＝NRb，＝NORb，或＝NNRbRc；和/或Q3和Q4一起形成＝CRdRd，＝O，＝NRb，＝NORb，或＝NNRbRc；或Q1和Q3一起形成-O-或NRb，和Q2和Q4各自獨立地是H，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，環(huán)烯基，取代的環(huán)烯基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，羥胺，CN，-C(＝O)Rb，-C(＝O)NRbRc，和/或-C(＝O)ORa；各Ra獨立地是C1-4烷基，取代的C1-4烷基，苯基，和/或取代的苯基；各Rb獨立地是H，烷基，和/或取代的烷基；和各Rc獨立地是H，烷基，和/或取代的烷基；或Rb和Rc與它們連接的氮原子一起可以形成4-7元雜環(huán)或取代的雜環(huán)。

一個實施方案涉及式(I)的化合物，其中Q1和Q3一起形成-O-或NRb，和Q2和Q4各自獨立地是H，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，環(huán)烯基，取代的環(huán)烯基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，羥胺，CN，-C(＝O)Rb，-C(＝O)NRbRc，和/或-C(＝O)ORa。該實施方案的化合物通過式(Ig)和(Ih)表示
或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體；和L，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，Rb，和Rd如上文所定義。

在另一實施方案中，提供式(Id)的化合物，其具有由式(If)表示的結(jié)構(gòu)
其中R3是取代的芳基或取代的雜芳基，優(yōu)選地取代的苯基，其中R3經(jīng)R3的碳原子連接到該核環(huán)的N原子；Q1，Q2，Q3，和Q4各自獨立地是H，OH，-OC(＝O)Rb，-OC(＝O)NRbRc，-NRbRc，-NRbORa，-NHC(＝O)Ra，-NHSO2Ra，和/或-NHC(＝O)ORa，條件是Q1，Q2，Q3，和Q4的至少之一不是H；或Q1和Q2一起形成＝O＝NRb，＝NORb，或＝NNRbRc；和/或Q3和Q4一起形成＝O＝NRb，＝NORb，或＝NNRbRc；或Q1和Q3一起形成-O-或NRb，和Q2和Q4各自獨立地是H，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，環(huán)烯基，取代的環(huán)烯基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，羥胺，CN，-C(＝O)Rb，-C(＝O)NRbRc，和/或-C(＝O)ORa；各Ra獨立地是C1-4烷基，取代的C1-4烷基，苯基，和/或取代的苯基；各Rb獨立地是H，烷基，和/或取代的烷基；和各Rc獨立地是H，烷基，和/或取代的烷基。

在一個實施方案中，提供式(I)的化合物，其中 L是鍵，CR8R9，或CR8R9CR10R11； R1是H，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，-CN，-C(＝O)NRbRc，或-C(＝O)ORa； R2是H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，-C(＝O)NRbRc，或-C(＝O)ORa； R3是任選地被取代的1-或2-環(huán)芳基或雜芳基，其中R3經(jīng)R3的碳原子連接到該核環(huán)的N原子； R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，和R11各自獨立地是H，烷基，和/或取代的烷基； Q1，Q2，Q3，和Q4各自獨立地是H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，CN，-C(＝O)Rb，-C(＝O)NRbRc，-C(＝O)ORa，-NRbRc，-NRbORa，-NRaC(＝O)Ra，-NRaC(＝O)NRbRc，-NRaC(＝O)ORa，-NRaSO2Ra，-NRaSO2NRbRc，N3，-ORa，-OC(＝O)Rb，-OC(＝O)NRbRc，-SO2Ra，-SO2NRbRc，和/或-SO2ORa；或 Q1和Q2一起形成＝CRdRd，＝O，＝NRd，＝NORb，或＝NNRcRd；和/或Q3和Q4一起形成＝CRdRd，＝O，＝NRd，＝NORb，或＝NNRcRd；或 Q1和Q3一起形成-O-或NRb，和Q2和Q4各自獨立地是H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，CN，-C(＝O)Rb，-C(＝O)NRbRc，和/或-C(＝O)ORa； 各Ra獨立地是H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，和/或取代的雜環(huán)； 各Rb獨立地是H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，和/或取代的雜環(huán)； 各Rc獨立地是H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，和/或取代的雜環(huán)；或Rb和Rc與它們連接的氮原子一起，可以形成4-7元雜環(huán)或取代的雜環(huán)；和 各Rd獨立地是H，-C(＝O)ORa，-C(＝O)NRbRc，-ORa，-SO2Ra，-SO2NRbRc，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，和/或取代的雜環(huán)，和/或取代的雜環(huán)。

在一個實施方案中，提供式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其中 L是鍵，CR8R9，或CR8R9CR10R11； R1是H，任選地被OH取代的C1-4烷基，其中Ra是H或C1-4烷基的-C(＝O)ORa，或其中Rb和Rc獨立地是H和/或C1-4烷基的-C(＝O)NRbRc； R2是i)H，ii)任選地被OH取代的C1-4烷基，iii)-C(＝O)ORa，其中Ra是任選地被芳基取代的C1-4烷基，或iv)-C(＝O)NHRc，其中Rc是任選地被芳基或-CF3取代的C1-2烷基或苯基； R3是1-或2-環(huán)芳基或雜芳基，其任選地被1-3個獨立選自如下基團的取代基所取代甲基，環(huán)丙基，-CF3，鹵素，-C≡CH，-CN，-NH2，-NO2，和/或-ORa，其中各Ra獨立地是任選地被1或多個鹵素取代的C1-3烷基，其中R3經(jīng)R3的碳原子連接到該核環(huán)的N原子； R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，和R11獨立地是H和/或C1-4烷基；和 Q1，Q2，Q3，和Q4各自獨立地是 i)H，ii)OH，iii)-N3，iv)CN，v)任選地被OH，-C(＝O)NHCH3，或-C(＝O)N(CH3)2取代的C1-4烷基，vi)單環(huán)雜環(huán)，vii)-NHORa，其中Ra是C1-4烷基，viii)-C(＝O)Rb，其中Rb是H或C1-4烷基；ix)其中Ra是H或C1-4烷基的-C(＝O)O Ra，x)-C(＝O)NRbRc，其中Rb和Rc獨立地是H或C1-4烷基，xi)-NHC(＝O)ORa，其中Ra是任選地被OH，OCH3，或單環(huán)雜環(huán)取代的C1-4烷基，xii)-NHC(＝O)Ra，其中Ra是任選地被-OCH3，-N(CH3)2，或單環(huán)雜環(huán)取代的C1-4烷基，xiii)-NRbRc，其中Rb和Rc獨立地是H或任選地被鹵素或-CF3取代的單環(huán)雜環(huán)，xiv)-NHSO2Ra，其中Ra是單環(huán)雜環(huán)，任選地被-CF3，C3-6環(huán)烷基，或苯基取代的C1-4烷基或任選地被鹵素或-NHC(＝O)(C1-4烷基)取代的苯基，xv)-NHSO2NRbRc，其中Rb和Rc獨立地是H和/或C1-4烷基，或xvi)-SO2Ra，其中Ra是C1-4烷基或苯基，任選地被鹵素取代；或 Q1和Q2一起或Q3和Q4一起是 i)＝CHRd，其中Rd是H，-C(＝O)ORa或-C(＝O)NRbRc，其中Ra，Rb，和Rc獨立地是H和/或C1-4烷基，ii)＝O，iii)＝NORb，其中Rb是H，苯基，單環(huán)雜環(huán)，或任選地被苯基取代的C1-4烷基，iv)＝NRd，其中Rd是單環(huán)雜環(huán)，v)＝NNRcRd，其中Rc和Rd獨立地是H或C1-4烷基；或 Q1和Q3一起是＝O，其中Q2和Q4各自是H。在該實施方案中，優(yōu)選地Q1，Q2，Q3，和Q4中的至少兩個是H。
優(yōu)選地，R3是苯基，萘基，吡啶基，或喹啉基，任選地被1-3個獨立選自以下基團的取代基所取代甲基，環(huán)丙基，-CF3，鹵素，-C≡CH，-CN，-NH2，-NO2，和/或-ORa，其中各Ra獨立地是任選地被1個或更多個鹵素取代的C1-3烷基。

在一個實施方案中，提供式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其中 L是鍵，CR8R9，或CR8R9CR10R11； R1是H，甲基，乙基，-C(＝O)NHCH3，-C(＝O)N(CH3)2，-CH2OH，-C(＝O)OH，或-C(＝O)OCH3； R2是H，甲基，-CH2OH，-C(＝O)OCH2-苯基，-C(＝O)NHCH2-苯基，-C(＝O)NHCH2CF3，-C(＝O)NHCH2CH3，或-C(＝O)NH-苯基； R3是i)苯基，或ii)苯基，萘基，吡啶基，或喹啉基，被1-3個獨立選自以下的取代基所取代甲基，環(huán)丙基，-CF3，鹵素，-C≡CH，-CN，-NH2，-OCF3，和-NO2，其中R3經(jīng)R3的碳原子連接到該核環(huán)的N原子； R4是H或甲基； R5，R6，R7，R10，和R11各自是H； R8和R9獨立地是H和/或甲基；和 Q1，Q2，Q3，和Q4各自獨立地是H，OH，-CH3，-CH2OH，-CN，-N3，-NH2， -NHOCH3，-C(＝O)H，-C(＝O)OH，-C(＝O)NHCH3，-C(＝O)N(CH3)2， -NHC(＝O)OCH3，-NHC(＝O)OCH2CH3，-NHC(＝O)OCH(CH3)2， -NHC(＝O)OCH2CH2OH，-NHC(＝O)OCH2CH2OCH3，-NHC(＝O)CH3， -NHC(＝O)CH2CH3，-CH2C(＝O)NHCH3，-CH2C(＝O)N(CH3)2， -NHC(＝O)CH(CH3)2，-NHC(＝O)CH2OCH3，-NHC(＝O)CH2N(CH3)2，

-NHSO2CH3，-NHSO2CH2CH3，-NHSO2-苯基，-NHSO2CH2CF3， -NHSO2NHCH3，

-SO2CH2CH3，

或
或Q1和Q2一起或Q3和Q4一起是＝CH2，＝CHC(＝O)OH，＝CHC(＝O)NHCH3，＝CHC(＝O)OCH3，＝CHC(＝O)N(CH3)2，＝O，＝NOH，＝NOCH3，＝NOCH2CH3，＝NOCH(CH3)2，＝NOC(CH3)3，＝N-O-苯基，＝N-NHCH3，

＝N-OCH2-苯基，

或 Q1和Q3一起是＝O，其中Q2和Q4各自是H。在該實施方案中，優(yōu)選地Q1，Q2，Q3，和Q4中的至少兩個是H。

在一個實施方案中，提供具有下式的化合物

或其藥學(xué)上可接受的鹽。

在另一實施方案中，式(I)的化合物，其中Q1，Q2，Q3，和Q4的至少之一是OH，可以提供作為前體藥物。在該實施方案中，式(I)的化合物可以作為具有式(Ik)或式(Im)的前體藥物提供；
其中Rz是這樣的基團其在前體藥物給藥期間或之后分裂以提供Q1，Q2，Q3，和Q4的至少之一為OH的式(I)的化合物。對于Rz的合適基團的實例包括酯，氨基酸酯，酰胺，酯連接的肽，烷氧基，磷酸基(-P(＝O)(OH)2)，或磷酸酯基(-P(＝O)(OR)2和-P(＝O)(OH)(OR)，其中R是烷基)。
實施例1的化合物的晶形
在一個實施方案中，實施例1的化合物作為包括結(jié)晶形式的結(jié)晶物質(zhì)提供。實施例1的化合物的一種結(jié)晶形式包括在本文中稱為“形式N-1”或“N-1形式”的凈結(jié)晶形式。

在一個實施方案中，實施例1的化合物的N-1形式的特征為大致等于以下的晶胞參數(shù) 晶胞大小


α＝90.0° β＝90.0° γ＝90.0° 空間群P212121 實施例1的分子/不對稱單元1
密度(計算值)＝1.491g/cm3， 其中形式N-1的晶胞參數(shù)在約-30℃的溫度測量。

在另一實施方案中，實施例1的化合物的N-1形式特征為基本上根據(jù)圖3所示圖案的模擬的粉末x射線衍射(PXRD)圖案和/或基本上根據(jù)圖3所示圖案的觀察到的PXRD圖案。

在又一實施方案中，實施例1的化合物的N-1形式特征為包括四個或更多，優(yōu)選五個或更多的選自以下的2θ值的PXRD圖案(在約25℃的溫度，

)7.4±0.2，13.5±0.2，14.3±0.2，14.8±0.2，15.3±0.2，16.2±0.2，19.4±0.2，20.2±0.2，和21.7±0.2，其中形式N-1的PXRD圖案在約25℃的溫度測量。

還甚至進一步的實施方案中，實施例1的化合物的N-1形式是基本上純的。

仍然又一個實施方案中，實施例1的化合物的N-1形式包含至少約90重量％，優(yōu)選地至少約95重量％，和更優(yōu)選至少約99重量％，基于實施例1的化合物的形式N-1的重量。

在又一實施方案中，實施例1的化合物的基本上純的形式N-1具有基本上純的相均一性，由模擬的PXRD圖案中所沒有的峰造成的試驗測得的PXRD圖案的總峰面積小于約10％，優(yōu)選地小于約5％，和更優(yōu)選小于約2％。最優(yōu)選，基本上純的結(jié)晶形式具有基本上純的相均一性，由模擬的PXRD圖案中所沒有的峰造成的試驗測得的PXRD圖案的總峰面積小于約1％。

在另一實施方案中，實施例1的化合物的結(jié)晶形式基本上由形式N-1組成。該實施方案的結(jié)晶形式可包括至少約90重量％，優(yōu)選地至少約95重量％，和更優(yōu)選至少約99重量％的實施例1的化合物的形式N-1，基于該結(jié)晶形式的重量。

在又一實施方案中，提供藥學(xué)組合物，其包括實施例1的化合物的形式N-1；和至少一種藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑。

又一實施方案中，藥學(xué)組合物包括基本上純的實施例1的化合物的形式N-1；和至少一種藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑。

仍然甚至進一步的實施方案中，治療有效量的實施例1的化合物的形式N-1與至少一種藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑組合以提供至少一種藥學(xué)組合物。

仍然還進一步的實施方案提供治療增殖疾病的方法，包括向有此需要的患者施用治療有效量的實施例1的化合物，其中實施例1的化合物以包括形式N-1的結(jié)晶形式提供。優(yōu)選地，該增殖疾病是癌癥，和更優(yōu)選是乳腺癌，子宮內(nèi)膜癌，子宮癌，或前列腺癌。

在一個實施方案中，患者是人類。

在另一實施方案中，該增殖疾病是前列腺癌。

甚至進一步的實施方案中，該方法包括施用實施例1的化合物的基本上由形式N-1組成的結(jié)晶形式。
實施例3的化合物的晶形
在一個實施方案中，實施例3的化合物
作為包括一種或多種結(jié)晶形式的結(jié)晶物質(zhì)被提供。實施例3的化合物的合適的結(jié)晶形式的實例包括形式N-1和形式N-2。

實施例3的化合物的第一結(jié)晶形式包括在本文中稱為“形式N-1”或“N-1形式”的凈結(jié)晶形式。

在一個實施方案中，實施例3的N-1形式的特征為大致等于以下的晶胞參數(shù) 晶胞大小


α＝90.0° β＝90.0° γ＝90.0° 空間群P212121 實施例3的分子/不對稱單元1
密度(計算值)＝1.466g/cm3， 其中形式N-1的晶胞參數(shù)在約25℃的溫度測量。

在另一實施方案中，實施例3的N-1形式特征為基本上根據(jù)圖1所示圖案的模擬的粉末x射線衍射(PXRD)圖案和/或基本上根據(jù)圖1所示圖案的觀察到的PXRD圖案。

在又一實施方案中，實施例3的N-1形式特征為包括四個或更多個，優(yōu)選五個或更多個選自以下的2θ值的PXRD圖案(在約25℃的溫度，

)9.1±0.2；11.5±0.2，13.3±0.2；14.1±0.2；16.1±0.2；16.7±0.2，17.3±0.2，21.2±0.2和24.6±0.2；其中形式N-1的PXRD圖案在約25℃的溫度測量。

還甚至進一步的實施方案中，實施例3的N-1形式特征為基本上如列在表A中的分級原子坐標(biāo)。
表A 實施例3的形式N-1的分級原子坐標(biāo) (在約25℃的溫度計算) 括號中的數(shù)字是以最小有效位的估計標(biāo)準(zhǔn)差。

仍然還甚至進一步的實施方案中，實施例3的N-1形式是基本上純的。

仍然又一個實施方案中，實施例3的N-1形式包含至少約90重量％，優(yōu)選地至少約95重量％，和更優(yōu)選至少約99重量％的形式N-1，基于第一結(jié)晶形式的重量。

在又一實施方案中，實施例3的基本上純的第一結(jié)晶形式具有基本上純的相均一性，由模擬的PXRD圖案中所沒有的峰造成的試驗測得的PXRD圖案的總峰面積小于約10％，優(yōu)選地小于約5％，和更優(yōu)選小于約2％。最優(yōu)選，基本上純的第一結(jié)晶形式具有基本上純的相均一性，由模擬的PXRD圖案中所沒有的峰造成的試驗測得的PXRD圖案的總峰面積小于約1％。

在另一實施方案中，實施例3的第一結(jié)晶形式基本上由形式N-1組成。該實施方案的第一結(jié)晶形式可包括至少約90重量％，優(yōu)選地至少約95重量％，和更優(yōu)選至少約99重量％的形式N-1，基于第一結(jié)晶形式的重量。

在又一實施方案中，提供藥學(xué)組合物，其包括實施例3的化合物的形式N-1；和至少一種藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑。

又一實施方案中，藥學(xué)組合物包括實施例3的化合物的基本上純的第一結(jié)晶形式；和至少一種藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑。

仍然甚至進一步的實施方案中，治療有效量的實施例3的化合物的形式N-1與至少一種藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑組合以提供至少一種藥學(xué)組合物。

仍然還進一步的實施方案提供治療增殖疾病的方法，包括向有此需要的患者施用治療有效量的實施例3的化合物，其中實施例3的化合物以包括形式N-1的第一結(jié)晶形式提供。優(yōu)選地，增殖疾病是癌癥，和更優(yōu)選地是乳腺癌，子宮內(nèi)膜癌，子宮癌，或前列腺癌。

在一個實施方案中，患者是人類。

在另一實施方案中，增殖疾病是前列腺癌。

甚至進一步的實施方案中，該方法包括施用實施例3的化合物的基本上由形式N-1組成的第一結(jié)晶形式。

實施例3的化合物的第二結(jié)晶形式包括在本文中稱為“形式N-2”或“N-2形式”的凈結(jié)晶形式。

在一個實施方案中，實施例3的化合物的N-2形式特征為大致等于以下的晶胞參數(shù) 晶胞大小


α＝90.0° β＝90.0° γ＝90.0° 空間群P212121 實施例3的分子/不對稱單元1
密度(計算值)＝1.488g/cm3， 其中形式N-2的晶胞參數(shù)在約25℃的溫度測量。

在另一實施方案中，實施例3的N-2形式特征為基本上根據(jù)圖1所示圖案的模擬的粉末x射線衍射(PXRD)圖案和/或基本上根據(jù)圖1所示圖案的觀察到的PXRD圖案。

在又一實施方案中，實施例3的N-2形式特征為包括四個或更多個，優(yōu)選五個或更多個選自以下的2θ值的PXRD圖案(


，在約25℃的溫度)6.1±0.2，9.9±0.2；12.1±0.2，14.6.±0.2；18.2±0.2，20.5±0.2；22.0±0.2，22.6±0.2，26.0±0.2和29.5±0.2，其中形式N-2的PXRD圖案在約25℃的溫度測量。

還甚至進一步的實施方案中，實施例3的N-2形式特征為基本上如列在表B中的分級原子坐標(biāo)。
表B 實施例3的形式N-2的分級原子坐標(biāo) (在約25℃的溫度計算) 括號中的數(shù)字是以最小有效位的估計標(biāo)準(zhǔn)差。

仍然還甚至進一步的實施方案中，實施例3的化合物的N-2形式是基本上純的。

在仍然又一個實施方案中，實施例3的化合物的N-2形式包含至少約90重量％，優(yōu)選地至少約95重量％，和更優(yōu)選至少約99重量％的形式N-2，基于第二結(jié)晶形式的重量。

在又一實施方案中，實施例3的基本上純的第二結(jié)晶形式具有基本上純的相均一性，由模擬的PXRD圖案中所沒有的峰造成的試驗測得的PXRD圖案的總峰面積小于約10％，優(yōu)選地小于約5％，和更優(yōu)選小于約2％。最優(yōu)選，基本上純的第二結(jié)晶形式具有基本上純的相均一性，由模擬的PXRD圖案中所沒有的峰造成的試驗測得的PXRD圖案的總峰面積小于約1％。

在另一實施方案中，實施例3的化合物的第二結(jié)晶形式基本上由形式N-2組成。該實施方案的第二結(jié)晶形式可包括至少約90重量％，優(yōu)選地至少約95重量％，和更優(yōu)選至少約99重量％的形式N-2，基于第二結(jié)晶形式的重量。

在又一實施方案中，提供藥學(xué)組合物，其包括實施例3的化合物的形式N-2；和至少一種藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑。

又一實施方案中，藥學(xué)組合物包括實施例3的化合物的基本上純的第二結(jié)晶形式；和至少一種藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑。

仍然甚至進一步的實施方案中，治療有效量的實施例3的化合物的形式N-2與至少一種藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑組合以提供至少一種藥學(xué)組合物。

仍然還進一步的實施方案提供治療增殖疾病的方法，包括向有此需要的患者施用治療有效量的實施例3的化合物，其中實施例3的化合物以包括形式N-2的第二結(jié)晶形式提供。優(yōu)選地，增殖疾病是癌癥，和更優(yōu)選地是乳腺癌，子宮內(nèi)膜癌，子宮癌，或前列腺癌。

在一個實施方案中，患者是人類。

在另一實施方案中，增殖疾病是前列腺癌。

甚至進一步的實施方案中，該方法包括施用實施例3的化合物的基本上由形式N-2組成的第二結(jié)晶形式。
實施例37化合物的晶形
在一個實施方案中，實施例37的化合物作為包括一種或多種結(jié)晶形式的結(jié)晶物質(zhì)提供。實施例37的化合物的合適的結(jié)晶形式的實例包括形式N-1和形式N-2。

實施例37的化合物的第一結(jié)晶形式包括在本文中稱為“形式N-1”或“N-1形式”的凈結(jié)晶形式。

在一個實施方案中，實施例37的N-1形式特征為大致等于以下的晶胞參數(shù) 晶胞大小


α＝90.0° β＝90.0° γ＝90.0° 空間群P212121 實施例37的分子/不對稱單元3
密度(計算值)＝1.429g/cm3， 其中形式N-1的晶胞參數(shù)在約-50℃的溫度測量。

在另一實施方案中，實施例37的N-1形式特征為基本上根據(jù)圖4所示圖案的模擬的粉末x射線衍射(PXRD)圖案和/或基本上根據(jù)圖4所示圖案的觀察到的PXRD圖案。

在又一實施方案中，實施例37的N-1形式特征為包括四個或更多個，優(yōu)選五個或更多個選自以下的2θ值的PXRD圖案(


，在約25℃的溫度)6.4±0.2，7.0±0.2，7.7±0.2，9.5±0.2，12.6±0.2，14.4±0.2，17.5±0.2，和19.2±0.2，其中形式N-1的PXRD圖案在約25℃的溫度測量。

仍然還甚至進一步的實施方案中，實施例37的化合物的N-1形式是基本上純的。

仍然又一個實施方案中，實施例37的化合物的N-1形式包含至少約90重量％，優(yōu)選地至少約95重量％，和更優(yōu)選至少約99重量％的實施例37的化合物的形式N-1，基于第一結(jié)晶形式的重量。

在又一實施方案中，實施例37的化合物的基本上純的第一結(jié)晶形式具有基本上純的相均一性，由模擬的PXRD圖案中所沒有的峰造成的試驗測得的PXRD圖案的總峰面積小于約10％，優(yōu)選地小于約5％，和更優(yōu)選小于約2％。最優(yōu)選，基本上純的第一結(jié)晶形式具有基本上純的相均一性，由模擬的PXRD圖案中所沒有的峰造成的試驗測得的PXRD圖案的總峰面積小于約1％。

在另一實施方案中，實施例37的化合物的第一結(jié)晶形式基本上由形式N-1組成。該實施方案的第一結(jié)晶形式可包括至少約90重量％，優(yōu)選地至少約95重量％，和更優(yōu)選至少約99重量％的形式N-1，基于第一結(jié)晶形式的重量。

在又一實施方案中，提供藥學(xué)組合物，其包括形式N-1；和至少一種藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑。

又一實施方案中，藥學(xué)組合物包括實施例37的化合物的基本上純的第一結(jié)晶形式；和至少一種藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑。

仍然甚至進一步的實施方案中，治療有效量的形式N-1與至少一種藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑組合以提供至少一種藥學(xué)組合物。

仍然還進一步的實施方案提供治療增殖疾病的方法，包括向有此需要的患者施用治療有效量的實施例37的化合物，其中實施例37的化合物以包括形式N-1的第一結(jié)晶形式提供。優(yōu)選地，增殖疾病是癌癥，和更優(yōu)選地是乳腺癌，子宮內(nèi)膜癌，子宮癌，或前列腺癌。

在一個實施方案中，患者是人類。

在另一實施方案中，增殖疾病是前列腺癌。

甚至進一步的實施方案中，該方法包括施用實施例37的化合物的基本上由形式N-1組成的第一結(jié)晶形式。

實施例37的化合物的第二結(jié)晶形式包括凈結(jié)晶形式，在本文中稱為“形式N-2”或“N-2形式”。

在一個實施方案中，該N-2形式特征為大致等于以下的晶胞參數(shù) 晶胞大小


α＝90.0° β＝90.0° γ＝90.0° 空間群P212121 實施例37的分子/不對稱單元1
密度(計算值)＝1.470g/cm3， 其中形式N-2的晶胞參數(shù)在約25℃的溫度測量。

在另一實施方案中，該N-2形式特征為基本上根據(jù)圖1所示圖案的模擬的粉末x射線衍射(PXRD)圖案和/或基本上根據(jù)圖1所示圖案的觀察到的PXRD圖案。

在又一實施方案中，該N-2形式特征為包括四個或更多個，優(yōu)選五個或更多個選自以下的2θ值的PXRD圖案(

在約25℃的溫度)8.7±0.2，11.5±0.2，11.8±0.2，14.0.±0.2，15.9±0.2，17.4±0.2，20.0±0.2，22.0±0.2，和23.8±0.2，其中形式N-2的PXRD圖案在約25℃的溫度測量。

仍然還甚至進一步的實施方案中，實施例37的化合物的N-2形式是基本上純的。

在仍然又一個實施方案中，實施例37的化合物的N-2形式包含至少約90重量％，優(yōu)選地至少約95重量％，和更優(yōu)選至少約99重量％的形式N-2，基于第二結(jié)晶形式的重量。

在又一實施方案中，基本上純的第二結(jié)晶形式具有基本上純的相均一性，由模擬的PXRD圖案中所沒有的峰造成的試驗測得的PXRD圖案的總峰面積小于約10％，優(yōu)選地小于約5％，和更優(yōu)選小于約2％。最優(yōu)選，基本上純的第二結(jié)晶形式具有基本上純的相均一性，由模擬的PXRD圖案中所沒有的峰造成的試驗測得的PXRD圖案的總峰面積小于約1％。

在另一實施方案中，實施例37的化合物的第二結(jié)晶形式基本上由形式N-2組成。該實施方案的第二結(jié)晶形式可包括至少約90重量％，優(yōu)選地至少約95重量％，和更優(yōu)選至少約99重量％的形式N-2，基于第二結(jié)晶形式的重量。

在又一實施方案中，提供藥學(xué)組合物，其包括形式N-2；和至少一種藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑。

又一實施方案中，藥學(xué)組合物包括實施例37的化合物的基本上純的第二結(jié)晶形式；和至少一種藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑。

仍然甚至進一步的實施方案中，治療有效量的形式N-2與至少一種藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑組合以提供至少一種藥學(xué)組合物。

仍然還進一步的實施方案提供治療增殖疾病的方法，包括向有此需要的患者施用治療有效量的實施例37的化合物，其中實施例37的化合物以包括形式N-2的第二結(jié)晶形式提供。優(yōu)選地，增殖疾病是癌癥，和更優(yōu)選地是乳腺癌，子宮內(nèi)膜癌，子宮癌，或前列腺癌。

在一個實施方案中，患者是人類。

在另一實施方案中，增殖疾病是前列腺癌。

甚至進一步的實施方案中，該方法包括施用基本上由形式N-2組成的實施例37的化合物的第二結(jié)晶形式。
實施例119的化合物的晶形
在一個實施方案中，實施例119的化合物作為包括結(jié)晶形式的結(jié)晶物質(zhì)提供。實施例119的化合物的一種結(jié)晶形式包括在本文中稱為“形式N-1”或“N-1形式”的凈結(jié)晶形式。

實施例119的化合物的第一結(jié)晶形式包括在本文中稱為“形式N-1”或“N-1形式”的凈結(jié)晶形式。

在一個實施方案中，實施例119的N-1形式特征為大致等于以下的晶胞參數(shù) 晶胞大小


α＝90.0° β＝90.0° γ＝90.0° 空間群P212121 實施例119的分子/不對稱單元1
密度(計算值)＝1.407g/cm3， 其中形式N-1的晶胞參數(shù)在約25℃的溫度測量。

在另一實施方案中，實施例119的N-1形式特征為基本上根據(jù)圖6所示圖案的模擬的粉末x射線衍射(PXRD)圖案和/或基本上根據(jù)圖6所示圖案的觀察到的PXRD圖案。

在另一實施方案中，實施例119的N-1形式特征為基本上如表C中所列的分級原子坐標(biāo)。
表C 化合物119的形式N-1的分級原子坐標(biāo) 在約25℃的溫度計算
仍然還甚至進一步的實施方案中，實施例119的化合物的N-1形式是基本上純的。

仍然又一個實施方案中，實施例119的化合物的N-1形式包含至少約90重量％，優(yōu)選地至少約95重量％，和更優(yōu)選至少約99重量％的實施例119的化合物的形式N-1，基于第一結(jié)晶形式的重量。

在又一實施方案中，實施例119的化合物的基本上純的第一結(jié)晶形式具有基本上純的相均一性，由模擬的PXRD圖案中所沒有的峰造成的試驗測得的PXRD圖案的總峰面積小于約10％，優(yōu)選地小于約5％，和更優(yōu)選小于約2％。最優(yōu)選，基本上純的第一結(jié)晶形式具有基本上純的相均一性，由模擬的PXRD圖案中所沒有的峰造成的試驗測得的PXRD圖案的總峰面積小于約1％。

在另一實施方案中，實施例119的化合物的第一結(jié)晶形式基本上由形式N-1組成。該實施方案的第一結(jié)晶形式可包括至少約90重量％，優(yōu)選地至少約95重量％，和更優(yōu)選至少約99重量％的形式N-1，基于第一結(jié)晶形式的重量。

在又一實施方案中，提供藥學(xué)組合物，其包括形式N-1；和至少一種藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑。

又一實施方案中，藥學(xué)組合物包括實施例119的化合物的基本上純的第一結(jié)晶形式；和至少一種藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑。

仍然甚至進一步的實施方案中，治療有效量的形式N-1與至少一種藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑組合以提供至少一種藥學(xué)組合物。

仍然還進一步的實施方案提供治療增殖疾病的方法，包括向有此需要的患者施用治療有效量的實施例119的化合物，其中實施例119的化合物以包括形式N-1的第一結(jié)晶形式提供。優(yōu)選地，增殖疾病是癌癥，和更優(yōu)選地是乳腺癌，子宮內(nèi)膜癌，子宮癌，或前列腺癌。

在一個實施方案中，患者是人類。

在另一實施方案中，增殖疾病是前列腺癌。

甚至進一步的實施方案中，該方法包括施用基本上由形式N-1組成的實施例119的化合物的第一結(jié)晶形式。
實施例174的化合物的結(jié)晶形式
在一個實施方案中，實施例174的化合物包括在本文中稱為“形式CHF-1”或“CHF-1形式”的氯仿溶劑合物結(jié)晶形式。對于實施例174的各分子，該CHF-1形式包括大約一個氯仿分子。

在一個實施方案中，該CHF-1形式特征為大致等于以下的晶胞參數(shù) 晶胞大小


α＝90.0° β＝90.0° γ＝90.0° 空間群P212121 實施例174的分子/不對稱單元1
密度(計算值)＝1.477g/cm3， 其中形式CHF-1的晶胞參數(shù)在約25℃的溫度測量。

在另一實施方案中，該CHF-1形式特征為基本上根據(jù)圖7所示圖案的模擬的粉末x射線衍射(PXRD)圖案和/或基本上根據(jù)圖7所示圖案的觀察到的PXRD圖案。

在另一實施方案中，實施例174的CHF-1形式特征為基本上如表D中所列的分級原子坐標(biāo)。
表D 化合物174的形式CHF-1的分級原子坐標(biāo) 在約25℃的溫度計算
仍然還甚至進一步的實施方案中，實施例174的化合物的CHF-1形式是基本上純的。

仍然又一個實施方案中，實施例174的化合物的CHF-1形式包含至少約90重量％，優(yōu)選地至少約95重量％，和更優(yōu)選至少約99重量％的形式CHF-1，基于第二結(jié)晶形式的重量。

在又一實施方案中，基本上純的第二結(jié)晶形式具有基本上純的相均一性，由模擬的PXRD圖案中所沒有的峰造成的試驗測得的PXRD圖案的總峰面積小于約10％，優(yōu)選地小于約5％，和更優(yōu)選小于約2％。最優(yōu)選，基本上純的第二結(jié)晶形式具有基本上純的相均一性，由模擬的PXRD圖案中所沒有的峰造成的試驗測得的PXRD圖案的總峰面積小于約1％。

在另一實施方案中，實施例174的化合物的第二結(jié)晶形式基本上由形式CHF-1組成。該實施方案的第二結(jié)晶形式可包括至少約90重量％，優(yōu)選地至少約95重量％，和更優(yōu)選至少約99重量％的形式CHF-1，基于第二結(jié)晶形式的重量。
實施例185的化合物的晶形
在一個實施方案中，實施例185的化合物作為包括結(jié)晶形式的結(jié)晶物質(zhì)提供。實施例185的化合物的一種結(jié)晶形式包括在本文中稱為″形式N-1″或″N-1形式″的凈結(jié)晶形式。

在一個實施方案中，實施例185的N-1形式特征為大致等于以下的晶胞參數(shù) 晶胞大小


α＝90.0° β＝90.0° γ＝90.0° 空間群P212121 實施例185的分子/不對稱單元1
密度(計算值)＝1.527g/cm3， 其中形式N-1的晶胞參數(shù)在約25℃的溫度測量。

在另一實施方案中，實施例185的N-1形式特征為基本上根據(jù)圖8所示圖案的模擬的粉末x射線衍射(PXRD)圖案和/或基本上根據(jù)圖8所示圖案的觀察到的PXRD圖案。

在另一實施方案中，實施例185的N-1形式特征為基本上如表E中所列的分級原子坐標(biāo)。
表E 化合物185的形式N-1的分級原子坐標(biāo) 在約25℃的溫度計算
仍然還甚至進一步的實施方案中，實施例185的化合物的N-1形式是基本上純的。

仍然又一個實施方案中，實施例185化合物的N-1形式包含至少約90重量％，優(yōu)選地至少約95重量％，和更優(yōu)選至少約99重量％的實施例185化合物的形式N-1，基于第一結(jié)晶形式的重量。

在又一實施方案中，實施例185的化合物的基本上純的第一結(jié)晶形式具有基本上純的相均一性，由模擬的PXRD圖案中所沒有的峰造成的試驗測得的PXRD圖案的總峰面積小于約10％，優(yōu)選地小于約5％，和更優(yōu)選小于約2％。最優(yōu)選，基本上純的第一結(jié)晶形式具有基本上純的相均一性，由模擬的PXRD圖案中所沒有的峰造成的試驗測得的PXRD圖案的總峰面積小于約1％。

在另一實施方案中，實施例185的化合物的第一結(jié)晶形式基本上由形式N-1組成。該實施方案的第一結(jié)晶形式可包括至少約90重量％，優(yōu)選地至少約95重量％，和更優(yōu)選至少約99重量％的形式N-1，基于第一結(jié)晶形式的重量。

在又一實施方案中，提供藥學(xué)組合物，其包括形式N-1；和至少一種藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑。

又一實施方案中，藥學(xué)組合物包括實施例185的化合物的基本上純的第一結(jié)晶形式；和至少一種藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑。

仍然甚至進一步的實施方案中，治療有效量的形式N-1與至少一種藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑組合以提供至少一種藥學(xué)組合物。

仍然還進一步的實施方案提供治療增殖疾病的方法，包括向有此需要的患者施用治療有效量的實施例185的化合物，其中實施例185的化合物以包括形式N-1的第一結(jié)晶形式提供。優(yōu)選地，增殖疾病是癌癥，和更優(yōu)選地是乳腺癌，子宮內(nèi)膜癌，子宮癌，或前列腺癌。

在一個實施方案中，患者是人類。

在另一實施方案中，增殖疾病是前列腺癌。

甚至進一步的實施方案中，該方法包括施用基本上由形式N-1組成的實施例185的化合物的第一結(jié)晶形式。
制備方法
通常，式(I)的化合物可以根據(jù)以下方案和本領(lǐng)域技術(shù)人員的常識和/或使用下述實施例中闡述的方法制備。溶劑，溫度，壓力，和其它反應(yīng)條件可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地選擇。原材料是市售可得的或容易地被本領(lǐng)域技術(shù)人員制備。組合技術(shù)可以用于化合物制備，例如，在中間體具有適合這些技術(shù)的基團的情況下。該方案中，基團L，Q1，Q2，Q3，Q4，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，和R11在上文描述。
方案1
步驟1
通式II的二烯和通式III的親二烯體可以在熱或路易斯酸性條件下在溶劑例如甲苯，THF和/或異丙醇中經(jīng)歷[4+2]環(huán)加成作用以產(chǎn)生通式IV的化合物。

二烯II和親二烯體III可以獲自商品化的來源或者可以容易地由本領(lǐng)域技術(shù)人員制備。P1是合適的醇保護基。
步驟2
通式V的化合物可以經(jīng)由本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種方法官能化式IV化合物的烯烴而產(chǎn)生。該官能化方法包括但不局限于例如，二羥基化；氨基羥基化；加氫作用；羥基化作用；硼氫化反應(yīng)或作用和隨后的氧化；環(huán)氧化；氮丙啶化；環(huán)丙烷化；溴化；和氯化。所得的產(chǎn)物可能經(jīng)歷進一步官能團操作，包括但不限于，例如，通過用(二乙基氨基)三氟化硫處理轉(zhuǎn)化羥基為氟官能度并還原疊氮化物成相應(yīng)胺和進一步衍生化成氨基甲酸烷基酯，酰胺，磺酰胺或脲。其它著名的官能化烯烴的方法可參見標(biāo)準(zhǔn)合成有機參考文獻，例如Larock，R.C.，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers，New York(1989)和March，J.，Advanced Organic Chemistry，John Wiley&Sons Inc.USA(1985)。

例如，化合物IV可以用試劑如在溶劑如THF中的BH3·THF處理。在適宜條件下去除保護基P1后，用反應(yīng)劑如過氧化氫的進一步處理可以提供化合物V，其中Q2或Q4是OH。例如，如果P1是叔丁基二甲基甲硅烷基基團，與酸如HCl水溶液在溶劑如THF中的反應(yīng)可以去除保護基以提供醇V。
步驟3
通式V的化合物可以在還原條件下處理，例如在溶劑體系如THF/MeOH中的硼氫化鈉，且所得的產(chǎn)物可以在合適條件下環(huán)化，例如與HCl水溶液反應(yīng)，得到根據(jù)式I的相應(yīng)化合物。

當(dāng)R2＝H，式I的化合物可以用強堿例如二異丙基氨基化鋰處理以產(chǎn)生可以與各種親電子試劑例如甲基碘和氯甲酸甲酯反應(yīng)的陰離子，以產(chǎn)生通式I的化合物，其中R3是相應(yīng)烷基或?；鶊F。
方案2

方案2舉例說明合成由通式I表示的化合物的可供選擇的方法。通式V的化合物可以通過方案I中略述的一般程序來制備。
步驟1
化合物V中的醇可以被適當(dāng)?shù)乇Ｗo以提供相應(yīng)化合物VI。例如，化合物V可以用反應(yīng)劑如在溶劑如DMF中的叔丁基二甲基甲硅烷基氯和咪唑處理以得到化合物VI，其中P1是叔丁基二甲基甲硅烷基基團。
步驟2
酰亞胺VI可以通過在文獻中已知的方法轉(zhuǎn)化為相應(yīng)酸酐VII。例如，化合物VI可以與堿如含水氫氧化鈉在溶劑如THF中反應(yīng)。隨后用酸如HCl水溶液處理可以提供中間體酰氨基酸。用在溶劑如THF中的反應(yīng)劑如冰醋酸在升高的溫度(例如60℃)進一步處理酰氨基酸中間體可提供所需酸酐VII。
步驟3
酸酐VII可以用合適的反應(yīng)劑NH2R3在堿如在溶劑如甲苯中的三乙胺存在下在合適的溫度(例如175℃，在壓力管中)處理以得到相應(yīng)酰亞胺VIII。
步驟4
保護基P1可以在文獻中已知的標(biāo)準(zhǔn)條件下除去以提供相應(yīng)醇Va。例如，如果P1是叔丁基二甲基甲硅烷基基團，酰亞胺VIII與酸如HCl水溶液在溶劑如THF中的反應(yīng)可以去除保護基以提供醇Va。
步驟5
醇Va可以在描述于方案I步驟3中的條件下處理以產(chǎn)生由通式I表示的所需化合物。

核激素受體(NHR)家族包括雄激素受體(AR)，雌激素受體(ER)，孕激素受體(PR)，糖皮質(zhì)激素受體(GR)，鹽皮質(zhì)激素受體(MR)，類固醇和外源性受體(SXR)，其它類固醇結(jié)合性NHR，Orphan受體，以及其它NHR。

如本文中使用的術(shù)語“調(diào)節(jié)”是指例如，活化(例如激動劑活性)或抑制(例如拮抗劑活性)至少一種NHR。

如本文中使用的術(shù)語“NHR-相關(guān)的狀況”表示可以通過調(diào)節(jié)與該狀況或病癥相關(guān)的至少一種NHR的功能而治療的狀況或病癥。該治療包括預(yù)防，部分減輕，或治愈狀況或病癥。調(diào)節(jié)可局部地出現(xiàn)，例如，被治療的受試者某些組織內(nèi)，或更廣泛地遍及受試者全身。

式(I)的化合物適用于調(diào)節(jié)核激素受體，具體地雄激素受體(AR)的功能。式(I)化合物可用于治療AR-相關(guān)的狀況。在一個實施方案中，至少一種式(I)的化合物有選擇地調(diào)節(jié)在NHR家族內(nèi)的雄激素受體。

式(I)的化合物可以用于治療許多與AR途徑相關(guān)的醫(yī)療狀況和/或病癥。式(I)化合物可以通過，例如，激動(agonizing)，部分激動(agonizing)，拮抗，和/或部分拮抗AR而調(diào)節(jié)AR的功能。在一個實施方案中，至少一種式(I)的化合物選擇性地調(diào)節(jié)至少一種AR的功能。在另一實施方案中，至少一種式(I)的化合物激動(agonize)或部分激動至少一種AR的功能。又一實施方案中，至少一種式(I)的化合物拮抗或部分拮抗至少一種AR的功能。

與AR途徑相關(guān)的醫(yī)療狀況包括但不局限于例如，良性的前列腺增生，女性多毛癥(hirsutism)，粉刺，毛發(fā)過多(hyperpilosity)，皮脂溢，子宮內(nèi)膜異位，多囊卵巢綜合征，雄激素性脫發(fā)，前列腺腺瘤和腫瘤形成(neoplasies)，包含雄激素受體的良性或惡性腫瘤細胞，性腺機能減退，骨質(zhì)疏松，抑制精子發(fā)生，性欲，惡病質(zhì)，厭食，用于男性的年齡相關(guān)的降低的睪酮水平的雄激素補充，前列腺癌，乳腺癌，子宮內(nèi)膜癌，子宮癌，熱潮紅，和肯尼迪氏疾病。例如，例如針對早期前列腺癌的治療，考慮pan AR調(diào)節(jié)，前列腺選擇性AR調(diào)節(jié)(“SARM”)是特別優(yōu)選的。在一個實施方案中，化合物(I)通過用作AR的拮抗劑或部分拮抗劑用來治療前列腺癌。

式(I)化合物可用于拮抗，優(yōu)選地選擇性地拮抗突變的AR，例如，許多腫瘤細胞系中發(fā)現(xiàn)的那些。示例性突變AR，包括但不局限于前列腺腫瘤細胞系中發(fā)現(xiàn)的那些，例如LNCap(T877A mutation，Biophys.Acta，187，1052(1990))；PCa2b(L701H&T877A mutations，J.Urol.，162，2192(1999))；和CWR22(H874Y mutation，Mol.Endo.，11，450(1997))。

一個實施方案提供藥學(xué)組合物，其包括至少一種根據(jù)式(I)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體；任選地至少一種藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑；和任選地至少一種其它抗癌癥試劑。

更進一步實施方案提供治療至少一種狀況或病癥的方法，包括向有此需要的患者施用治療有效量的至少一種式(I)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體；任選地同時施用或者順序施用至少一種其它抗癌癥試劑，和任選地同時施用或者順序施用至少一種其它抗癌癥治療。

短語“抗癌癥試劑”包括任何用于治療癌癥，優(yōu)選地前列腺癌，的已知試劑。

在癌癥治療中，化療劑和/或其它治療(例如放射療法)的組合是通常有利的。其它治療劑可具有與該主要治療劑相同或不同的作用機理。可以特別有利地采用細胞毒類藥物組合，其中被施用的兩種或更多種藥物以不同方式或者在不同的細胞周期階段作用，和/或其中該兩種或更多種藥物具有重疊毒性或副作用，和/或其中被合并的藥物各具有由患者表明的對具體疾病狀態(tài)的經(jīng)證明的治療功效。

因此，式(I)(或本文公開的其它式)的化合物可以與可用于癌癥或其它增殖疾病治療中的其它抗癌癥試劑和治療結(jié)合施用。本發(fā)明在本文進一步包括本文的式I(或本文公開的其它式)的化合物在制備用于治療癌癥的藥物中的用途，和/或其包括與說明該化合物用于與用于治療癌癥的其它抗癌癥試劑和治療組合的說明書一起包裝本文的式(I)化合物。本發(fā)明進一步包括套件形式的式(I)的化合物和一種或多種另外試劑的組合，例如其中它們被包裝在一起或被放入分開的包裝中以作為套件一起銷售，或其中它們被包裝以一起配制。

其它抗癌癥試劑可以選自以下的任何一種或多種烷化劑(包括氮芥類，烷基磺酸鹽，亞硝基脲，氮丙啶衍生物，和三氮烯)；抗血管生成藥(包括基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑)；抗代謝物(包括腺苷脫氨酶抑制劑，葉酸拮抗藥，嘌呤類似物，和嘧啶類似物)；抗生素或抗體(包括單克隆抗體，CTLA-4抗體，蒽環(huán)類抗生素)；芳香酶抑制劑；細胞-周期響應(yīng)改性劑；酶；法呢基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑；激素和抗激素試劑和類固醇(包括合成類似物，糖皮質(zhì)激素，雌激素/抗雌激素[例如，SERMs]，雄激素/抗雄激素，孕酮，孕激素受體激動劑，和促黃體生成激素-釋放[LHRH]激動劑和拮抗劑)；胰島素樣生長因子(IGF)/胰島素樣生長因子受體(IGFR)系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑(包括IGFR1抑制劑)；整聯(lián)蛋白-信號抑制劑；激酶抑制劑(包括多激酶抑制劑和/或Src激酶或Src/abl的抑制劑，細胞周期蛋白依賴性激酶[CDK]抑制劑，panHer，Her-1和Her-2抗體，VEGF抑制劑，包括抗VEGF抗體，EGFR抑制劑，促分裂原活化蛋白[MAP]抑制劑，MEK抑制劑，Aurora激酶抑制劑，PDGF抑制劑，和其它酪氨酸激酶抑制劑或絲氨酸-蘇氨酸激酶抑制劑；微管-破裂(disruptor)試劑，如海鞘素或其類似物和衍生物；微管-穩(wěn)定劑如紫杉烷類，和天然出現(xiàn)的epothilones和其合成和半合成類似物；微管-結(jié)合、去穩(wěn)定劑(包括長春花生物堿)；局部異構(gòu)酶抑制劑；異戊二烯基-蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑；鉑配位絡(luò)合物；信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑；和用作抗癌癥和細胞毒素試劑的其他試劑如生物反應(yīng)調(diào)節(jié)物，生長因子，和免疫調(diào)節(jié)劑。

另外，式(I)的化合物可以與由于其解決與上述狀況相關(guān)的副作用的特別有用性而被選擇的其它治療劑一起配制或共同施用。例如，本發(fā)明的化合物可以與試劑一起配制以預(yù)防惡心，超敏性和胃刺激，如止吐藥，和H1和H2抗組胺藥。

上述其它治療劑，當(dāng)用于與本發(fā)明的化合物組合時，可以例如以Physicians’Desk Reference(PDR)中所示的那些量或由本領(lǐng)域技術(shù)人員以其它方式測定的那些量來使用。

短語“抗癌癥治療”包括但不限于，例如，放射療法和手術(shù)，例如閹割。

在一個實施方案中，至少一種式(I)的化合物用來治療癌癥。

可以利用式(I)化合物治療的癌癥包括但不局限于例如，癌瘤，包括，例如，膀胱，乳房，結(jié)腸，腎，肝臟，肺(包括小細胞肺癌)，食管，膽囊，卵巢，胰腺，胃，頸，甲狀腺，前列腺，和皮膚(包括鱗狀細胞癌)的癌瘤；造血的淋巴系腫瘤，例如白血病，急性淋巴細胞性白血病，急性淋巴母細胞性白血病，B細胞淋巴瘤，T細胞淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，毛細胞淋巴瘤，和Burkett’s淋巴瘤；造血的髓細胞樣系腫瘤，例如急性和慢性粒性白血病，脊髓發(fā)育不良綜合征，和早幼粒細胞性白血??；間質(zhì)來源的腫瘤，包括，例如，纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤；中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤，包括，例如，星形細胞瘤，成神經(jīng)細胞瘤，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，和神經(jīng)鞘瘤；和其它腫瘤，例如黑素瘤，精原細胞瘤，畸胎癌，骨肉瘤，著色性干皮病，角化棘皮瘤，甲狀腺小囊癌癥，和卡波濟氏肉瘤。

在另一實施方案中，至少一種式(I)的化合物用來治療前列腺癌，乳腺癌，子宮癌，和/或子宮內(nèi)膜癌。

在另一實施方案中，至少一種式(I)的化合物用來治療前列腺癌。

在又一實施方案中，至少一種式(I)的化合物用來治療前列腺的腺瘤和瘤形成。

在一個實施方案中，患者是哺乳動物，包括但不限于，例如，人類和家畜，例如狗，貓，和馬。

還進一步的實施方案中，患者是人類。

根據(jù)式(I)的化合物可以例如與已知用于治療晚期轉(zhuǎn)移性前列腺癌的療法結(jié)合使用，包括但不限于例如，“完全雄激素切除療法”，其中通過經(jīng)化學(xué)睪丸切除控制雄激素到前列腺組織的供應(yīng)，隨后施用至少一種AR拮抗劑，來抑制腫瘤生長。式(I)的化合物可以用作完全切除療法中的AR拮抗劑，單獨的或組合其它AR拮抗劑如氟他胺，比卡魯胺，尼魯米特，或乙酸賽普龍。

式(I)的化合物可進一步用作手術(shù)的輔助劑。

根據(jù)式(I)的化合物可以例如與抗體療法，包括但不限于例如抗PSCA的抗體療法組合使用，或與用于治療癌癥的疫苗/免疫調(diào)節(jié)試劑協(xié)同使用。

根據(jù)式(I)的化合物可以任何適于待治療狀況的方式施用，其可以取決于位點特異性治療的需要或待遞送的式(I)化合物數(shù)量。

本文考慮的任何藥學(xué)組合物可以，例如，通過任何可接受的和適合的口服制劑而經(jīng)口遞送。示例性口服制劑包括但不局限于例如，片劑；含片；錠劑；含水或油狀懸浮體；可分散性粉劑或顆粒；乳狀液；硬或軟膠囊；漿；和酏劑。用于口服的藥學(xué)組合物可以根據(jù)任何本領(lǐng)域已知的用于口服的藥學(xué)組合物制備方法來制備。為了提供藥學(xué)上美觀的和可口的制劑，根據(jù)本發(fā)明的藥學(xué)組合物可以包含選自甜味劑，調(diào)味劑，著色劑，粘滑劑，抗氧化劑，和防腐劑的至少一種試劑。

片劑可以，例如，通過如下來制備混合至少一種式(I)的化合物與至少一種適合制備片劑的無毒的藥學(xué)上可接受的賦形劑。示例性賦形劑包括但不局限于例如，惰性的稀釋劑，例如碳酸鈣，碳酸鈉，乳糖，磷酸鈣，和磷酸鈉；制粒和崩解劑，例如微晶纖維素，交聯(lián)羧甲纖維素(crosscarmellose)鈉，玉米淀粉，和藻酸；粘合劑，例如淀粉，明膠，聚乙烯-吡咯烷酮，和阿拉伯膠；和潤滑劑，例如硬脂酸鎂，硬脂酸，和滑石。另外，片劑可以未包衣，或通過已知的技術(shù)包衣以掩蔽嘗起來令人不愉快的藥物的不好的味道，或延遲活性成分在胃腸道中的崩解和吸收由此較長時間地保持活性成分的效果。示例性的水溶性味道掩蔽材料，包括但不局限于羥丙基-甲基纖維素和羥丙基-纖維素。示例性的時間延遲材料，包括但不局限于乙基纖維素和纖維素醋酸丁酸酯。

硬明膠膠囊可以，例如，通過如下來制備混合至少一種式(I)的化合物與至少一種惰性固體稀釋劑，例如碳酸鈣；磷酸鈣；和高嶺土。

軟明膠膠囊可以，例如，通過如下來制備混合至少一種式(I)的化合物與至少一種水溶性的載體，例如聚乙二醇；和至少一種油介質(zhì)，例如花生油，液狀石蠟，和橄欖油。

含水懸浮液可以如此制備例如，通過混合至少一種式(I)的化合物與適合制備含水懸浮液的至少一種賦形劑。示例性的適合制備含水懸浮液的賦形劑，包括但不局限于例如，懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，羥丙基甲基-纖維素，海藻酸鈉，藻酸，聚乙烯-吡咯烷酮，黃蓍樹膠，和阿拉伯樹膠；分散或潤濕劑，例如天然出現(xiàn)的磷脂，例如，卵磷脂；烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯；環(huán)氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物，如，例如十七亞乙基(heptadecaethylene)-氧基鯨蠟醇；環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧化乙烯山梨糖醇單油酸酯；和環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚乙烯去水山梨糖醇單油酸酯。含水懸浮液還可以包含至少一種防腐劑，例如對-羥基苯甲酸乙酯和正丙酯；至少一種著色劑；至少一種調(diào)味劑；和/或至少一種甜味劑，包括但不限于，例如，蔗糖，糖精，和阿司帕坦。

油性懸浮體可以，例如，通過如下來制備在植物油中，例如花生油；橄欖油；芝麻油；和椰子油；或在礦物油中，例如液狀石蠟中懸浮至少一種式(I)的化合物。油性懸浮體還可以包含至少一種增稠劑，例如蜂蠟；硬石蠟；和十六烷醇。為了提供可口的油性懸浮體，已經(jīng)在上文描述的至少一種甜味劑，和/或至少一種調(diào)味劑可以加到該油性懸浮體。油性懸浮體可以進一步包含至少一種防腐劑，包括但不限于，例如，抗氧化劑，例如叔丁基化對羥基茴香醚，和α-生育酚。

可分散性粉劑和顆?？梢?，例如，通過如下來制備混合至少一種式(I)的化合物與至少一種分散和/或潤濕劑；至少一種懸浮劑；和/或至少一種防腐劑。合適的分散劑，潤濕劑，和懸浮劑已經(jīng)如上所述。示例性防腐劑包括但不局限于例如，抗氧化劑，例如，抗壞血酸。另外，可分散性粉劑和顆粒還可以包含至少一種賦形劑，包括但不限于，例如，甜味劑；調(diào)味劑；和著色劑。

至少一種式(I)的化合物的乳狀液可以，例如，作為水包油乳狀液制備。油相可以通過，但不限于，例如，植物油，例如橄欖油和花生油；礦物油，例如液狀石蠟；和其混合物提供。合適的乳化劑包括但不局限于例如，天然出現(xiàn)的磷脂，例如，大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯，例如去水山梨糖醇單油酸酯；和偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如聚氧化乙烯去水山梨糖醇單油酸酯。乳狀液還可以包含甜味劑，調(diào)味劑，防腐劑，和/或抗氧化劑。

本文考慮的任何藥學(xué)組合物也可以經(jīng)任何藥學(xué)上可接受的和合適的可注射形式，例如，靜脈內(nèi)，皮下地，和/或肌內(nèi)地遞送。示例性的可注射的形式包括但不局限于例如，無菌的含水溶液，其包括可接受的賦形劑和溶劑，例如水，林格氏溶液，和等滲氯化鈉溶液；無菌的水包油微乳狀液；和含水或油質(zhì)的(oleagenous)懸浮體。

無菌的可注射的水包油微乳狀液可以，例如，通過如下來制備1)在油相中溶解至少一種式(I)的化合物，例如豆油和卵磷脂的混合物；2)將包含式(I)的油相與水和甘油混合物組合；和3)加工該組合以形成微乳狀液。

無菌的含水或油質(zhì)的懸浮體可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法制備。例如，無菌的含水溶液或懸浮體可以用無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑例如1，3-丁烷二醇制備；無菌的油質(zhì)的懸浮體可以用無菌的無毒的可接受的溶劑或懸浮介質(zhì)例如無菌的不揮發(fā)油例如合成甘油單或二酸酯；和脂肪酸，例如油酸制備。

本文考慮的任何藥學(xué)組合物可以，例如，進一步經(jīng)任何可接受的和合適的直腸制劑，包括但不限于例如栓劑施用。栓劑可以通過如下來制備將至少一種式(I)的化合物與至少一種合適的無刺激性的賦形劑(其在直腸溫度是液體但在低于直腸溫度的溫度是固體)混合。示例性的無刺激性的賦形劑包括但不局限于例如，可可脂；甘油膠；氫化植物油；各種分子量的聚乙二醇的混合物；和聚乙二醇的脂肪酸酯。

本文考慮的任何藥學(xué)組合物可以，例如，經(jīng)任何可接受的和合適的局部用制劑施用，包括但不限于，例如，霜劑；膏劑；膠狀物；溶液；懸浮體，透皮貼片；和鼻內(nèi)吸入器。為了該應(yīng)用，局部用制劑包括洗口藥和含漱劑。

鼻用氣霧劑或吸入施用的示例性的組合物包括溶液，其可包含例如苯甲醇或其他適合的防腐劑、吸收促進劑以增強吸收和/或生物利用率，和/或其它增溶或分散劑，如本領(lǐng)域已知的那些。

“有效量”的式(I)化合物可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員測定，且包括約1至約500毫克/天的哺乳動物示例性劑量，優(yōu)選地約5至約300毫克/天，和更優(yōu)選，約10至約200毫克/天，在單一劑量中或在單獨分開劑量中或以單獨分開劑量形式。針對成年人類的示例性劑量為約20，40，60，80，100，和120毫克活性化合物/天，其可以單一劑量或以單獨分開劑量形式施用，如1-4次/天。

然而針對任何特別受試者的特定劑量水平和給藥頻率可以不同且通常取決于許多因素，包括但不限于，例如，以施用形式的特定式(I)化合物的生物利用率；特定式(I)化合物的新陳代謝穩(wěn)定性和作用時間；受試者的物種，年齡，體重，一般的健康狀態(tài)，性別，和飲食；施用模式和時間；排泄速率；藥物組合；和特別狀況的嚴重程度。

式(I)的化合物還可以與由于其在與上述狀況相關(guān)的施用療法中的特別有用性而被選擇的其它治療劑一起配制或共同施用。例如，本發(fā)明的化合物可以與試劑一起配制以預(yù)防惡心，超敏性，和/或胃刺激，例如止吐藥和H1和H2抗組胺藥。

上述其它治療劑，當(dāng)與式(I)的化合物組合使用時，可以例如以Physicians’Desk Reference(PDR)中所示的那些量或由本領(lǐng)域技術(shù)人員以其它方式測定的那些量來使用。
實施例
本發(fā)明進一步在下面實施例定義。應(yīng)當(dāng)理解的是實施例僅僅通過舉例說明給出。從上面的討論和實施例可知，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以確定本發(fā)明的必要特性，且不脫離其精神和范圍，可以做各種改變和修飾以使本發(fā)明適應(yīng)各種用途和狀況。因此，本發(fā)明不受在下文闡述的示例性的實施例限制，而是受到所附權(quán)利要求的限定。
縮寫 Ac醋酸酯/鹽 AcOH 乙酸 Ac2O 乙酸酐 CH2Cl2二氯甲烷 DMAP 二甲基氨基吡啶 DIEA 二異丙基乙胺 DMF 二甲基甲酰胺 DMSO 二甲基亞砜 Et乙基 Et2O 二乙醚 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH乙醇 Et3N三乙基胺 Et3SiH 三乙基硅烷 h 小時 HATUO-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基-脲鎓六氟磷酸鹽 HCl 鹽酸 iPr 異丙基 iPrOH 異丙醇 LiHMDS 雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鋰 mCPBA 3-氯過氧苯甲酸 Me 甲基 MeOH甲醇 min 分鐘 NBS N-溴代琥珀酰亞胺 n-BuLi 正丁基鋰 NaOMe 甲醇鈉 PMe3三甲基膦 RT 保留時間 TBDMSCl 叔丁基二甲基甲硅烷基氯 TEA 三乙胺 TFA 三氟乙酸 Tf2O三氟甲基磺酸酐 THF 氫呋喃 VCD 振動的圓二色性 實驗 實施例1和實施例2 ((1S，3R，4S，5S，8S，12R)-3-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(1)和 4-((1R，3S，4R，5R，8R，12S)-3-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(2)
制劑1A5-甲基-2-呋喃乙醇

n-BuLi溶液(83.0毫升，133毫摩爾，1.6M，在己烷中)在0℃在氮氣下被添加到2-甲基呋喃(10.0毫升，111毫摩爾)在THF(85毫升)中的攪拌溶液。反應(yīng)混合物在室溫攪拌4小時并冷卻至0℃。添加逐滴環(huán)氧乙烷(8.30毫升，166毫摩爾)和在16小時內(nèi)使得反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝亍Ｌ砑语柡秃然@，分離所得的層，含水層用二乙醚(2x250毫升)提取。合并的有機層經(jīng)無水Na2SO4干燥和在減壓下濃縮。在大氣壓(170-185℃)蒸餾產(chǎn)生10.1克(80.3毫摩爾，72％)的制劑1A，為淡黃色油。
制劑1B2-[2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-5-甲基呋喃

向制劑1A(2.00克，15.9毫摩爾)在DMF(50ml)中的溶液中接連添加咪唑(162克，23.9毫摩爾)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(2.63克，17.5毫摩爾)。在25℃攪拌2小時以后，反應(yīng)混合物傾倒入二乙醚(300毫升)和用水(1x100毫升)，含水1N HCl(1x100毫升)，水(1x100毫升)，鹽水(1x50毫升)洗滌且經(jīng)無水MgSO4干燥。制劑1B(3.85克，100％)通過LCMS和NMR分析。HPLC4.35分鐘(RT)(YMC S5ODS柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。
制劑1C

4-(2，5-二氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-1-基)-2-(三氟)苯基氰(140克，526毫摩爾)(對于合成，參考美國專利申請公開號2005/0192253 A1)和制劑1B(190克，790毫摩爾)在異丙醇(500ml)和THF(50ml)中的混合物在80攝氏度加熱1.5小時。使得反應(yīng)混合物在30分鐘內(nèi)冷卻到50℃并且以之前制備的產(chǎn)物作為晶種(晶種可以通過如下來制備濃縮小等份試樣的反應(yīng)混合物并允許結(jié)晶，或通過用柱色譜法進行分離)。使得反應(yīng)混合物冷卻至室溫12小時和進一步在冰浴中冷卻1小時。固體物料通過過濾收集，用冷異丙醇沖洗，和干燥以得到215.8克(81％)的制劑1C。HPLC3.90分鐘(RT)(Chromolith柱4.6x 50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。
制劑1D和制劑1E

向制劑1C(100克，197毫摩爾)在THF(500ml)中的在0℃的溶液中在30分鐘內(nèi)逐滴添加1M的BH3-THF在THF(500ml，500毫摩爾)中的溶液。添加完成后，在0℃攪拌反應(yīng)混合物另外的15分鐘。接下來，通過逐滴添加含水pH 7.2磷酸鹽緩沖液(700ml)使反應(yīng)猝滅，伴有氫氣逸出。含水過氧化氫(30％，350毫升)被添加到冷卻的反應(yīng)混合物并攪拌反應(yīng)混合物另外的30分鐘。反應(yīng)混合物用鹽水(0.8升)稀釋和用EtOAc(0.8升)提取。有機層在0℃冷卻并與20％Na2S2O3含水溶液(1.0升)攪拌30分鐘。有機層在EM QUANT Peroxide Test Strip上測試過氧化物為陰性。添加鹽水(0.8升)和分離各層。有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾，和減壓除去溶劑，得到稠油。粗制的混合物溶解于EtOAc(170毫升)和用一些之前制備的產(chǎn)物作為晶種(晶種可以用柱色譜法純化樣品來制備)。攪拌該混合物5分鐘和慢慢地添加己烷(350毫升)至所得的懸浮體。所得的混合物攪拌12小時且慢慢地添加更多己烷(400毫升)。在另外的1小時攪拌以后，過濾混合物和用4∶1己烷/EtOAc(500ml)沖洗固體以得到30.8克(37％)的制劑1E。母液在減壓下濃縮和于硅膠上純化(330克ISCO柱)，用在50分鐘內(nèi)(100毫升/分鐘)從CH2Cl2到40％EtOAc/CH2Cl2的梯度洗脫。產(chǎn)物被收集和在減壓下濃縮以得到36克(35％)制劑1D。HPLC3.673分鐘(RT)(制劑1D)。HPLC1.987分鐘(RT)(制劑1E)(Chromolith柱4.6x 50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。
實施例1和實施例2
向水浴冷卻的MeOH(50ml)中的制劑1D(29克，55毫摩爾)添加在MeOH(200ml)中的2％濃HCl。反應(yīng)混合物攪拌10分鐘然后真空濃縮。將殘余物溶解在EtOAc中，用鹽水洗滌，然后經(jīng)MgSO4干燥，過濾和濃縮。粗制材料溶解于THF(200ml)和MeOH(100毫升)且在冰浴中冷卻。向反應(yīng)分份添加NaBH4(5.35克，141毫摩爾)。攪拌反應(yīng)30分鐘然后慢慢地用飽和含水NH4Cl(300ml)猝滅隨后添加水(200ml)和鹽水(400毫升)?；旌衔镉肊tOAc提取兩次然后有機層經(jīng)MgSO4干燥，過濾，且濃縮。粗制材料懸浮于CH2Cl2(100毫升)和在水浴中冷卻。向混合物添加TFA(100毫升)且所得的溶液攪拌15分鐘，隨后添加Et3SiH(30ml)。在攪拌1小時以后，將反應(yīng)在真空中濃縮和向殘余物添加冰浴中冷卻的1N NaOH(300ml)。向混合物添加鹽水(400毫升)和用EtOAc提取兩次。有機層經(jīng)MgSO4干燥，過濾和濃縮。粗制材料于硅膠上純化，使用330克ISCO柱，用100％CH2Cl2至100％EtOAc洗脫。產(chǎn)物被收集和濃縮，然后用冷EtOAc/己烷研制用冷EtOAc/己烷清洗過濾和在真空下干燥以得到9.95克外消旋材料。

對映體(4.68克外消旋材料)于手性O(shè)J prep上分離，用庚烷中30％(1∶1EtOH/MeOH)洗脫。兩種對映體被收集和真空濃縮以得到實施例1和實施例2。

實施例12.16克。HPLC2.137min(RT)(Chromolith柱4.6x 50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝395[M+H]+。手性HPLC6.48分鐘(RT)(OJ柱，用在庚烷中30％(1∶1EtOH/MeOH)洗脫，1毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。[α]D＝-29.20度，在MeOH中，在25℃(10.5毫克/毫升)。由X-射線晶體衍射法證實相對構(gòu)型和由VCD分析證實絕對立體化學(xué)。

實施例22.22克。HPLC2.131min(RT)(Chromolith柱4.6x 50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝395[M+H]+。手性HPLC17.62分鐘(RT)(OJ柱，用在庚烷中30％(1∶1EtOH/MeOH)洗脫，1毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm8.07(1H，d，J＝2.20Hz)，7.91(1H，dd)，7.81(1H，d，J＝8.80Hz)，5.82(1H，d，J＝7.70Hz)，3.99(1H，dd，J＝7.15，3.85Hz)，3.64-3.72(1H，m)，3.55-3.62(1H，m)，2.70(1H，d，J＝7.70Hz)，2.46(1H，t，J＝7.70Hz)，2.25(1H，dd，J＝13.20，7.15Hz)，1.97-2.08(2H，m)，1.69(3H，s)，1.50(1H，dd，J＝12.92，3.57Hz)。
實施例3和4 4-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-2-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(3)和 4-((1S，2R，4S，5R，8R，12S)-2-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(4)

向制劑1E(25克，60.9毫摩爾)在THF(225毫升)和MeOH(25毫升)中的溶液中在-5℃在20分鐘期間內(nèi)分份添加硼氫化鈉(4.6克，122毫摩爾)。反應(yīng)混合物攪拌2小時并逐滴添加含水2M HCl(200ml)猝滅。在真空中濃縮反應(yīng)混合物直到油開始從該溶液中出來。THF(5mL)被添加以得到均勻溶液。向該反應(yīng)混合物添加含水2M HCl(200ml)并繼續(xù)攪拌18小時。在0℃冷卻反應(yīng)混合物30分鐘，過濾，且固體用冷(0℃)水(100毫升)洗滌。干燥固體以得到15.7克(65.4％)實施例3和實施例4的外消旋混合物。HPLC2.03分鐘(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝395[M+H]+。15.7克與類似制備的另一24.5克組合且對映體通過制備柱色譜法分離(Chiralcel OJ 5厘米x50厘米20μ，Chiral Technologies Inc.)，用在庚烷中30％(1∶1EtOH/MeOH)洗脫。濃縮合適的級分提供19.9克的實施例3，為白色固體，和19克的實施例4，為白色固體。

實施例3HPLC2.03分鐘(RT)(Chromolith柱4.6x 50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝395[M+H]+。手性HPLC5.46分鐘(RT)[Chiralcel OJ 5cmx50cm 20μ，Chiral Technologies Inc.(800North Five Point Road，West Chester，PA19380，美國)，用在庚烷中30％(1∶1EtOH/MeOH)洗脫，1毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控]。對映體純度＞99.9％；比旋光實施例3[α]D＝-29.674度，在MeOH中，在25℃(10.15mg/毫升)。實施例31H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.19(1H，d，J＝8.80Hz)，8.14(1H，d，J＝1.65Hz)，7.94(1H，dd，J＝8.52，1.92Hz)，6.08(1H，d，J＝7.70Hz)，4.84(1H，d，J＝6.05Hz)，3.67-3.75(1H，m)，3.50-3.58(1H，m)，3.35-3.42(1H，m)，2.82(1H，d，J＝8.25Hz)，2.42(1H，t，J＝7.70Hz)，2.22(1H，dd，J＝13.47，6.87Hz)，1.92(1H，d，J＝14.85Hz)，1.73-1.82(1H，m)，1.59(3H，s)，1.36(1H，dd，J＝13.20，1.65Hz)。由X-射線晶體衍射法證實相對構(gòu)型和由VCD分析證實絕對立體化學(xué)。

實施例4HPLC2.00分鐘(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝395[M+H]+。手性HPLC12.11分鐘(RT)[Chiralcel OJ 5cmx50cm 20μ，Chiral TechnologiesInc.(800North Five Point Road，West Chester，PA 19380，美國)，用在庚烷中30％(1∶1EtOH/MeOH)洗脫，1毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控]。對映體純度＞99.9％；比旋光實施例4[α]D＝+27.651度，在MeOH中，在25℃(10.04毫克/毫升)。實施例41H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.19(1H，d，J＝8.80Hz)，8.14(1H，d，J＝1.65Hz)，7.94(1H，dd，J＝8.52，1.92Hz)，6.08(1H，d，J＝7.70Hz)，4.84(1H，d，J＝6.05Hz)，3.67-3.75(1H，m)，3.50-3.58(1H，m)，3.35-3.42(1H，m)，2.82(1H，d，J＝8.25Hz)，2.42(1H，t，J＝7.70Hz)，2.22(1H，dd，J＝13.47，6.87Hz)，1.92(1H，d，J＝14.85Hz)，1.73-1.82(1H，m)，1.59(3H，s)，1.36(1H，dd，J＝13.20，1.65Hz)。
實施例3制備結(jié)晶形式N-1
實施例3(19.9g)在乙醇(250ml)中的混合物加熱至回流1小時。所得的溶液在熱的時候用熱乙醇(10毫升)清洗過濾。向該溶液添加H2O(250ml)和在攪拌下冷卻至室溫以結(jié)晶。混合物在室溫攪拌18小時然后冷卻到0℃且添加另一300毫升H2O。在攪拌1小時以后，晶體通過過濾收集和用冷的3∶1H2O∶EtOH(200ml)沖洗。晶體在65℃在減壓下干燥1小時以得到18.2克實施例3HPLC2.03分鐘(RT)(Chromolith柱4.6x 50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。(M+H)+395。HPLC6.02分鐘(RT)[Chiralcel OJ 5厘米x 50厘米20μ，Chiral Technologies Inc.(800North Five Pomt Road，West Chester，PA 19380，美國)，用在庚烷中30％(1∶1EtOH/MeOH)洗脫，1毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控]。對映體純度＞99.9％ 實施例3制備結(jié)晶形式N-2
實施例3(3.5g)在最低量的2∶1MeOH/DMSO中的溶液在制備反相HPLC上運行，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在15分鐘內(nèi)洗脫。收集產(chǎn)物級分和在32℃(浴溫)減壓除去甲醇。結(jié)晶出現(xiàn)和將混合物冷卻至室溫和用含水NaHCO3中和。晶體通過過濾收集，用水沖洗然后干燥以得到2.52克實施例3。HPLC1.98分鐘(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。
制劑1F和制劑1G

向制劑1E(50g，24.4毫摩爾)在無水四氫呋喃(THF，1升)中的溶液中添加乙酸乙烯酯(300ml)，然后添加脂肪酶(100g)(來自豬胰腺的脂肪酶，類型II)。在42℃在氮氣下攪拌反應(yīng)92小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并用THF沖洗過濾通過中等孔隙度玻璃料漏斗。固體物料轉(zhuǎn)移到1升燒杯；添加THF(500ml)和在室溫攪拌20分鐘。然后其再次過濾。固體用THF沖洗(5x 100毫升)。真空濃縮合并的濾液以得到粗制材料，其通過在硅膠上的快速色譜法純化。溶解于CH2Cl2(120毫升)的粗制材料負載于兩個330克硅膠柱(7厘米x23厘米)。各柱已經(jīng)用在CH2Cl2中10％丙酮平衡。制劑1G用在CH2Cl2(2.5升)中10％丙酮完全地洗脫。制劑1F然后用在CH2Cl2(1升)中80％丙酮洗脫以得到24克的制劑1F和26克的制劑1G，各作為淺黃色固體。

制劑1FHPLC2.483分鐘(RT)(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。手性HPLC＞99.9％ee@16.26分鐘(RT)(Chiral OJ NP 10um 4.6x250mm，用15％EtOH/15％MeOH/70％庚烷洗脫)。相反對映體具有的(RT)～6.5分鐘。

制劑1GHPLC2.801分鐘(RT)(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝453.0[M+H]+；手性HPLC＞99％ee@5.99分鐘(RT)(Chiral OJ NP 10um 4.6x250mm，用20％EtOH/20％MeOH/60％庚烷洗脫)。
實施例3 4-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-2-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(3)

在30分鐘期間內(nèi)向制劑1E(33克，80.4毫摩爾)在THF(330毫升)中的冰浴中冷卻的溶液中逐滴添加溶于H2O(33毫升)的硼氫化鈉(4.56克，120毫摩爾)。反應(yīng)混合物攪拌5小時和用逐滴添加的丙酮(30ml)猝滅。反應(yīng)混合物攪拌20分鐘然后真空濃縮。向所得的殘余物添加含水6M HCl(500ml)且反應(yīng)混合物攪拌18小時。然后在0℃冷卻反應(yīng)混合物30分鐘，過濾，且固體用冷(0℃)水(100毫升)洗滌。干燥固體以得到20.77克(65.5％)的實施例3。

HPLC2.00分鐘(RT)(Chromolith柱46x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝395[M+H]+；手性HPLC5.31分鐘(RT)[Chiralcel OJ 5cmx50cm 20μ，Chiral Technologies Inc.(800NorthFive Point Road，West Chester，PA 19380，美國)，用在庚烷中30％(1∶1EtOH/MeOH)洗脫，1毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控]。對映體純度＞99.9％；比旋光[α]D＝-29.674°度，在MeOH中，在25℃(10.15mg/毫升)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.19(1H，d，J＝8.80Hz)，8.14(1H，d，J＝1.65Hz)，7.94(1H，dd，J＝8.52，1.92Hz)，6.08(1H，d，J＝7.70Hz)，4.84(1H，d，J＝6.05Hz)，3.67-3.75(1H，m)，3.50-3.58(1H，m)，3.35-3.42(1H，m)，2.82(1H，d，J＝8.25Hz)，2.42(1H，t，J＝7.70Hz)，2.22(1H，dd，J＝13.47，6.87Hz)，1.92(1H，d，J＝14.85Hz)，1.73-1.82(1H，m)，1.59(3H，s)，1.36(1H，dd，J＝13.20，1.65Hz)。
實施例5 4-((1R，4R，5S，8S，12R)-4-甲基-2，6-二氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(5)

戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin periodinane)(12克，28.3毫摩爾)在室溫被添加到實施例3(3.0克，7.6毫摩爾)在THF(20ml)和CH2Cl2(30ml)中的溶液。在室溫攪拌反應(yīng)混合物18小時且添加CH2Cl2(50ml)，含水15％Na2S2O3溶液(25毫升)，和含水2M Na2CO3溶液(25毫升)。攪拌該混合物1小時和分離各層。有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾，且在減壓下濃縮以得到2.9克(97％)的實施例5。

HPLC2.62分鐘(RT)(Chromolith柱4.6x 50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝393[M+H]+。
實施例6 4-((1R，2R，4R，5S，8S，12R)-2-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(6)

硼氫化鈉(0.56克，14.7毫摩爾)在0℃分份添加到實施例5(2.9克，7.39毫摩爾)在THF(10毫升)和MeOH(10毫升)中的溶液中。反應(yīng)混合物攪拌15分鐘和用逐滴添加的含水飽和氯化銨(20ml)猝滅。有機溶劑在真空中除去和殘余物用EtOAc提取。有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾，且濃縮。粗制材料通過硅膠色譜法純化，使用80克ISCO柱，用在CH2Cl2中0-100％EtOAc在70毫升/分鐘洗脫。濃縮合適的級分提供2.9克(99％)的實施例6，為白色固體。

HPLC2.43分鐘(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝395[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm8.12(1H，d，J＝1.65Hz)，7.94(1H，dd，J＝8.52，1.92Hz)，7.83(1H，d，J＝8.80Hz)，5.98(1H，d，J＝7.70Hz)，4.02-4.08(1H，m)，3.59-3.64(1H，m)，3.32(1H，t，J＝7.70Hz)，2.90(1H，d，J＝7.70Hz)，2.18(1H，dd，J＝13.20，9.90Hz)，2.04-2.13(1H，m)，1.99(1H，d，J＝4.40Hz)，1.79(1H，d，J＝14.30Hz)，1.68(3H，s)，1.54(1H，d，J＝4.40Hz)。
實施例7

在0℃向?qū)嵤├?(2.9克，7.3毫摩爾)在CH2Cl2(20ml)中的溶液中接連添加吡啶(0.728毫升，9毫摩爾)和三氟甲烷磺酸酐(1.3毫升，8.2毫摩爾)。反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，添加水(15毫升)，和分離各層。有機層用含水1N HCl(5mL)洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，且濃縮。將殘余物溶解在DMF(10毫升)中且添加疊氮化鈉(1.5克，22毫摩爾)。反應(yīng)混合物在60℃加熱1小時，允許冷卻至室溫，且傾倒入冰冷的水(50ml)與含水2M碳酸鈉(5mL)。在0℃攪拌該混合物10分鐘，固體通過過濾收集，用冷水沖洗，和真空干燥。所得的粗制品疊氮化物產(chǎn)物溶解于THF(15毫升)，添加三甲基膦(1M THF，20毫升，20毫摩爾)并繼續(xù)攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物被濃縮至它的原始體積的一半且添加MeOH(15毫升)，隨后添加含水50％NaOH(3毫升)。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，用含水飽和碳酸氫鹽稀釋，和用EtOAc提取兩次。有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾，且真空濃縮以得到2.6克(90％)的實施例7，為白色固體。

HPLC1.70分鐘(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝394[M+H]+。
實施例8 ((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)氨基甲酸甲基酯(8)

實施例7(2.5克，6.3毫摩爾)在THF(20ml)中的溶液在10分鐘內(nèi)在室溫滴加到羰二咪唑(4克，24.6毫摩爾)在THF中(30ml)的溶液中。反應(yīng)混合物攪拌10分鐘且添加MeOH(30ml)，隨后添加甲醇鈉(0.68克，12.6毫摩爾)。反應(yīng)混合物攪拌進一步的5分鐘和在減壓下濃縮。所得的殘余物與冷的(0℃)含水2M HCl(50ml)攪拌30分鐘。固體沉淀物通過過濾收集，用冷的(0℃)水洗滌和干燥以得到2.1克(74％)的實施例8。

HPLC2.44分鐘(RT)(Chromolith柱4.6x 50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝452[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm8.09(1H，s)，7.91(1H，dd，J＝8.80，1.65Hz)，7.81(1H，d，J＝8.25Hz)，4.75(1H，d，J＝9.90Hz)，3.95-4.01(1H，m)，3.67(3H，s)，3.58-3.64(1H，m)，3.50-3.58(1H，m)，2.80(1H，d，J＝7.70Hz)，2.56(1H，t，J＝7.70Hz)，2.39(1H，dd，J＝13.75，8.25Hz)，1.99-2.08(1H，m)，1.89-1.96(1H，m)，1.74(3H，s)，1.43(1H，dd，J＝14.30，2.20Hz)。
實施例9 N-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)乙烷磺酰胺(9)

在室溫向?qū)嵤├?(320毫克，0.81毫摩爾)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中接連添加三乙胺(0.34毫升，2.44毫摩爾)和乙磺酰氯(0.085毫升，0.89毫摩爾)。反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，用含水1M HCl洗滌，用無水硫酸鎂干燥，和濃縮。粗制材料通過硅膠色譜法用40克ISCO柱純化，從100％CH2Cl2到100％EtOAc梯度洗脫。合適的級分在減壓下濃縮，得到234毫克(59％)的實施例9。

HPLC2.19分鐘(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝486[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm8.19(1H，d，J＝8.80Hz)，8.13(1H，d，J＝1.65Hz)，7.93(1H，dd，J＝8.80，1.65Hz)，7.15(1H，d，J＝8.80Hz)，6.09(1H，d，J＝7.70Hz)，3.48-3.60(2H，m)，3.36(1H，t，J＝11.00Hz)，2.98(2H，q，J＝7.33Hz)，2.88(1H，d，J＝7.70Hz)，2.60(1H，t，J＝7.70Hz)，2.37(1H，dd，J＝13.20，8.25Hz)，1.90-1.97(1H，m)，1.77-1.87(1H，m)，1.59(3H，s)，1.54(1H，dd，J＝13.20，2.20Hz)，1.17(3H，t，J＝7.42Hz)。
實施例10

向冷的(0℃)實施例3(1克，2.53毫摩爾)在CH2Cl2(10毫升)中的溶液接連添加吡啶(0.24毫升，3.29毫摩爾)和三氟甲烷磺酸酐(0.457毫升，2.78毫摩爾)。反應(yīng)混合物攪拌10分鐘和用水(15毫升)和含水1NHCl(5mL)洗滌。有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘余物溶解在THF(10毫升)中和在室溫與四丁銨疊氮化物(1.44克，5.07毫摩爾)攪拌3小時。然后添加三甲基膦(1M，在THF中，7毫升)并攪拌繼續(xù)另外的30分鐘。反應(yīng)混合物被濃縮至它的原始體積的一半且添加MeOH(3毫升)，隨后添加含水1M NaOH(3毫升)。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，用飽和含水碳酸氫鈉稀釋，和用EtOAc提取。有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘余物溶解在CH2Cl2(10毫升)中且添加4N HCl(二噁烷中)(1.5毫升)。過濾所得的沉淀物以得到1.0克的實施例10。

HPLC1.98分鐘(RT)(Chromolith柱4.6x 50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝394[M+H]+。
實施例11 N-((1R，2R，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)丙酰胺(11)

實施例10(22毫克，0.051毫摩爾)，三乙胺(21μl，0.153毫摩爾)，和丙酸酐(9.9μl，0.076毫摩爾)在CH2Cl2(0.5毫升)中的溶液-懸浮體在室溫攪拌1小時。反應(yīng)混合物用含水1M HCl洗滌，和有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾，且濃縮。殘余物通過硅膠色譜法純化(12克ISCO柱)，用從100％CH2Cl2到100％EtOAc的梯度洗脫。濃縮合適的級分提供19.3毫克的實施例11。

HPLC2.47分鐘(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝450[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm8.07(1H，d，J＝2.20Hz)，7.91(1H，dd，J＝8.80，2.20Hz)，7.82(1H，d，J＝8.25Hz)，5.94(1H，d，J＝7.70Hz)，4.22-4.29(1H，m)，3.52-3.62(2H，m)，2.85(1H，d)，2.79(1H，t，J＝7.70Hz)，2.22-2.34(3H，m)，2.04-2.13(1H，m)，1.92-1.97(1H，m)，1.69(3H，s)，1.39(1H，dd，J＝13.20，6.05Hz)，1.19(3H，t，J＝7.42Hz)。
實施例12 4-((1S，3R，4R，5R，8R，12S)-3-疊氮基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(12)

向?qū)嵤├?(9.95克，0.025摩爾)在放入水浴中的CH2Cl2(100毫升)中的溶液中添加吡啶(2.43毫升，0.030摩爾)，隨后添加三氟甲烷磺酸酐(4.6毫升，0.028摩爾)。在攪拌10分鐘以后，反應(yīng)混合物用1N HCl(水溶液)酸化的水洗滌。有機相經(jīng)MgSO4干燥，過濾，且然后真空濃縮。將殘余物溶解在DMF(30ml)中且添加NaN3(3.25克，0.050摩爾)?；旌衔锛訜嶂?0℃1小時然后冷卻至室溫。反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋和用10％LiCl(水溶液)洗滌兩次。真空濃縮有機層且所得的固體在H2O中(100毫升)攪拌30分鐘。固體過濾，用H2O沖洗，和干燥以得到10.3克的實施例12。

HPLC2.938min(RT)(Chromolith柱4.6x 50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝420[M+H]+。
實施例13 4-((1S，3R，4R，5R，8R，12S)-3-氨基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(13)

向在水浴冷卻的THF(50ml)中的實施例12(10.3克，0.0246摩爾)添加PMe3(49毫升，1M，在THF中)。攪拌該混合物10分鐘然后在真空中除去溶劑。將殘余物溶解在MeOH(30ml)中且添加50％NaOH(0.7毫升，水溶液)。攪拌該混合物30分鐘然后真空濃縮。向該殘余物添加水和鹽水然后用EtOAc提取兩次。有機層經(jīng)MgSO4干燥，過濾和在真空中濃縮。所得的固體用EtOAc/己烷(100毫升，1∶1)研制并用EtOAc/己烷清洗過濾，然后干燥，得到8.8克的實施例13。

HPLC2.107分鐘(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝394[M+H]+。
實施例14 ((1S，3R，4R，5R，8R，12S)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)氨基甲酸甲基酯(14)

在THF(10毫升)中的實施例13(1.18克，3.0毫摩爾)在10分鐘內(nèi)逐滴添加到羰二咪唑(1.5克，9.25毫摩爾)在THF(10毫升)中的溶液中。攪拌該混合物30分鐘。接下來，添加MeOH(20ml)，隨后添加NaOMe(0.162克，3毫摩爾)。反應(yīng)混合物攪拌5分鐘然后真空濃縮。向該殘余物添加EtOAc和用1M HCl洗滌兩次和用飽和NaHCO3水溶液洗滌一次。有機層經(jīng)MgSO4干燥，過濾，且然后真空濃縮。殘余物通過于120克ISCO柱上的硅膠色譜法純化，用從100％CH2Cl2直到6％MeOH/CH2Cl2的梯度洗脫。收集產(chǎn)物，真空濃縮，和干燥以得到1.2克的實施例14。

HPLC2.638分鐘(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝452[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm8.05(1H，d，J＝2.20Hz)，7.92(1H，dd，J＝8.52，1.92Hz)，7.82(1H，d，J＝8.25Hz)，5.86(1H，d，J＝7.15Hz)，4.71(1H，s)，4.03-4.13(1H，m)，3.70(3H，s)，3.63-3.67(1H，m)，3.54-3.61(1H，m)，3.16(1H，d，J＝7.70Hz)，2.60(1H，t，J＝7.70Hz)，2.29(1H，t，J＝12.10Hz)，1.97-2.06(1H，m)，1.88-1.94(1H，m)，1.73(3H，s)，1.38(1H，dd，J＝12.65，2.75Hz)。
實施例15 (1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(3-氯-4-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-6-酮(15)
制劑15A

向制劑1F(3.6克，8.8毫摩爾)在DMF(9ml)中的溶液中添加TBSCl(2.7克，18毫摩爾)和咪唑(1.5克，22毫摩爾)。在22℃攪拌反應(yīng)混合物4小時。反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋(200ml)和用水洗滌(3×50毫升)，經(jīng)無水MgSO4干燥并過濾。在真空中濃縮該濾液以得到5.5克的制劑15A，為白色固體。

HPLC4.985分鐘(RT)(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝639.1[M+H]+。
制劑15B

向制劑15A(5.5克，8.6毫摩爾)在THF(50ml)中的溶液中添加1N NaOH(50毫升，50毫摩爾)。在22℃攪拌反應(yīng)混合物60分鐘然后添加THF(100毫升)，隨后在30分鐘內(nèi)添加1N HCl(52毫升，52毫摩爾，pH＜4)。該溶液然后用EtOAc(100毫升)稀釋和有機層被分離，用鹽水洗滌(100毫升)，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，且濃縮和在真空中干燥以得到中間體酰氨基酸，為白色固體(5.0g)。

HPLC4.558分鐘(RT)(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝657.6[M+H]+。

粗制的酰氨基酸(5.0克，7.2毫摩爾)懸浮于THF(50ml)，然后添加冰醋酸(25毫升)。反應(yīng)混合物在60℃密封壓力管中加熱10小時，隨后冷卻到22℃。在真空中濃縮該混合物，隨后與庚烷反復(fù)共沸以除去乙酸。粗產(chǎn)物通過于二氧化硅上的快速色譜法使用ISCO自動化系統(tǒng)純化(120克柱，流速85毫升/分鐘溶劑A己烷，溶劑BEtOAc，0％B至50％B，25分鐘內(nèi))以得到1.43克的制劑15B，為白色固體。

MS(ES)m/z＝529.6[M+OAc]-1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 3.86(2H，m)，3.62(1H，m)，3.00(1H，d，J＝7.5Hz)，2.90(1H，d，J＝7.5Hz)，2.32(1H，m)，2.11(2H，m)，1.54(3H，s)，1.49(1H，m)，0.81(9H，s)，0.80(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.01(3H，s)，-0.02(3H，s)，-0.03(3H，s)。
制劑15C

向在壓力管中的制劑15B(1.3克，2.76毫摩爾)在甲苯(12毫升)中的溶液中添加3-氯-4-氟苯胺(1.0克，6.9毫摩爾)和Et3N(1.3毫升)，隨后添加MgSO4(1.3g)。密封壓力管和在175℃攪拌該混合物30小時，然后冷卻至室溫。所得的棕色混合物用EtOAc稀釋(30ml)，用EtOAc沖洗濾過硅藻土。有機物然后用水(2x 50毫升)，鹽水(1x 100毫升)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，和濃縮以得到粗產(chǎn)物，其通過于二氧化硅上的快速色譜法純化(ISCO自動化系統(tǒng)80克柱，流速60毫升/分鐘，溶劑A己烷，溶劑BEtOAc，0％B至60％B，25分鐘內(nèi))以得到1.1克的制劑15C，為白色固體。(67％收率)。

HPLC5.13分鐘(RT)(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝598.1[M+H]+。
制劑15D

向制劑15C(1.1克，1.8毫摩爾)在THF(100毫升)中的溶液中添加12N HCl(2.5ml)。在22℃攪拌反應(yīng)混合物3小時，然后將其在真空中濃縮和與甲苯共沸以得到0.75克的制劑15D，為白色固體。

HPLC2.41分鐘(RT)(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝370[M+H]+。
實施例15
實施例15從制劑15D通過描述于實施例3中的一般程序制備。

HPLC2.39分鐘(RT)(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝354.1[M+H]+。
實施例16 2-氯-4-((1S，3R，4S，5S，8S，12R)-3-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)苯基氰(16)
制劑16A

制劑16A從制劑1D通過針對制劑15D所述的一般程序制備。

HPLC1.787分鐘(RT)(Chromolith SpeedROD柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝411[M+H]+。
制劑16B和16C

制劑16A(7.5克，18.3毫摩爾)溶解于40毫升的THF和250毫升的甲基叔丁基醚。向該混合物添加90毫升(0.95摩爾)的乙酸乙烯酯和12克的Porcine Pancrease Lipase類型II(Sigma Aldrich)。所得的漿料加熱至40℃達60小時，在此時刻反應(yīng)進展至大約55％轉(zhuǎn)化率，99％對映體過量，如根據(jù)手性HPLC監(jiān)控測定。

制劑16BHPLC2.721分鐘(RT)(YMC S-5ODS-A柱4.6x50mm，在4分鐘內(nèi)用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。手性HPLC6.13分鐘(不希望有的對映體)和8.30分鐘(所需對映體)[Chiralcel OJ柱10um 4.6x250mm，用10-90％(1∶1EtOH∶MeeOH)/庚烷在20分鐘內(nèi)洗脫，在220nm監(jiān)控]。

制劑16CHPLC3.158分鐘(RT)(YMC S-5ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。手性HPLC8.43分鐘(RT)[Chiralcel OJ柱10um 4.6x250mm，用10-90％(1∶1EtOH∶MeOH)/庚烷在20分鐘內(nèi)洗脫，在220nm監(jiān)控]。

在這時候漿料過濾通過硅藻土墊和真空濃縮。所得的產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化，洗脫劑系統(tǒng)0-5％MeOH/CH2Cl2。獲得制劑16B(3.2克，7.8毫摩爾，43％收率)，為白色固體。全部特征與外消旋體相同。
制劑16D

向制劑16B(30克，57.2毫摩爾)在DMF(50ml)中的溶液中添加咪唑(5.84克，85.8毫摩爾)，TBSCl(11.2克，74.3毫摩爾)和催化量的DMAP。反應(yīng)在22℃攪拌18小時。反應(yīng)混合物然后添加到冰-水，和用醚提取兩次。合并的提取物用10％LiCl和鹽水洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥并過濾。濃縮濾液和通過在硅膠上的快速柱純化(330克ISCO柱，EtOAc/己烷0-40％)。獲得制劑16A(34.5g)，為無色的粘性油。

HPLC4.430分鐘(RT)(Chromolith SpeedROD柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝639.5[M+H]+。
制劑16E

向制劑16D(34.5克，54.1毫摩爾)在THF(300mL)中的溶液中添加1N NaOH(300毫升，300毫摩爾)。在22℃攪拌反應(yīng)混合物50分鐘，添加EtOAc(500ml)，和所得的混合物用1N HCl(225毫升，225毫摩爾，pH＝5)在攪拌同時慢慢地酸化。有機層被分離，用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾和濃縮和在真空中干燥以得到中間體酰氨基酸，為無色的粘性油。

HPLC4.266分鐘(RT)(Chromolith SpeedROD柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝657.7[M+H]+。

粗制的酰氨基酸溶解于THF(300毫升)然后添加冰醋酸(150ml)。反應(yīng)混合物在60℃加熱20小時隨后冷卻到22℃。在真空中濃縮該混合物，隨后與庚烷反復(fù)共沸以除去乙酸。粗產(chǎn)物通過于二氧化硅上的快速色譜法純化，使用ISCO自動化系統(tǒng)(330克柱，EtOAc/己烷0-40％)以得到18.5克的制劑16E，為白色固體。

MS(ES)m/z＝471[M+H]+。1H NMR(CDCl3)3.88-3.91(m，2H)，3.79-3.81(m，1H)，3.20(d，J＝7.6Hz，1H)，2.91(d，J＝7.6Hz，1H)，2.23-2.30(m，2H)，2.12-2.17(m，1H)，1.74-1.78(m，1H)，0.88(s，18H)，0.04-0.06(m，12H) 實施例16
從制劑16E和4-氰基-3-氯苯胺通過來自制劑15B的實施例15的制備所述一般程序制備實施例16。

HPLC1.853分鐘(RT)(Chromolith SpeedROD柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝361[M+H]+。
實施例17 (1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-乙基-2-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-5-甲酰胺(17)
制劑17A

在5分鐘時期內(nèi)向制劑15A(2.10克，3.29毫摩爾)和氯甲酸芐基酯(95％，0.695毫升，4.93毫摩爾)在THF(30ml)中的溶液中在-78℃添加liHMDS(10M，在THF中，6.58毫升，6.58毫摩爾)。在-78℃在3小時以后，用飽和含水NH4Cl(50ml)和鹽水(25毫升)使反應(yīng)猝滅。在溫?zé)岬绞覝匾院螅旌衔镉肊tOAc提取(2x50毫升)。合并的有機物用鹽水洗滌一次和經(jīng)無水MgSO4干燥。粗制品材料通過于二氧化硅上的快速色譜法純化，用在庚烷中0-20％EtOAc洗脫以得到1.58克的制劑17A，為白色泡沫。

HPLC5.68分鐘(RT)(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。
制劑17B

向壓力瓶中的制劑17A(5.20克，11.5毫摩爾)在EtOAc(100毫升)中的溶液中添加Pd/C(DeGussa，10％Pd，1.00g)。密封瓶子和引入50psi的H2。在4小時以后，釋放壓力和用氮吹掃瓶子。該溶液然后過濾穿過硅藻土，用EtOAc沖洗，和在22℃濃縮以得到4.81克的制劑17B，作為白色泡沫。

HPLC5.03分鐘(RT)(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。
制劑17C

向制劑17B(0.50克，0.73毫摩爾)在DMF(8.0毫升)中的溶液中連續(xù)地添加1-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽(0.211克，1.1毫摩爾)，1-羥基-7-氮雜苯并三唑(0.150克，1.1毫摩爾)，DIEA(0.384毫升，2.19毫摩爾)和乙胺氫氯酸鹽(0.090克，1.09毫摩爾)。所得的混合物在室溫攪拌16小時然后用EtOAc(75ml)稀釋和用1NHCl(25毫升)洗滌一次，用飽和含水NaHCO3(25毫升)洗滌一次，用鹽水(25毫升)洗滌一次和經(jīng)無水MgSO4干燥。過濾和濃縮產(chǎn)生0.577克的制劑17C，為黃色固體。

HPLC5.241分鐘(RT)(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。
制劑17D

向粗制品制劑17C(0.57g)在THF(20ml)中的溶液中添加12N HCl(1.0毫升)且所得的混合物在室溫攪拌3小時?；旌衔锶缓笥肊tOAc(50ml)稀釋和用飽和含水NaHCO3(25毫升)和鹽水(25毫升)猝滅?；旌衔锶缓笥肊tOAc提取(3×25毫升)。合并的有機物然后經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾和在真空中濃縮以得到0.330毫克的制劑17D，為黃色泡沫。

HPLC2.746分鐘(RT)(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。
實施例17
實施例17從制劑17D通過描述于實施例3中的一般方法制備。

HPLC2.90分鐘(RT)(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝524.1[M+OAc]-；1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δppm 8.23(1H，d，J＝1.7Hz)，8.11(1H，d，J＝8.2Hz)，8.05(1H，dd，J＝1.7，8.2Hz)，(7.31(1H，bs)，6.18(1H，d，7.7Hz)，3.85(1H，dd，J＝2.2，7.1Hz)，3.57(1H，ddd，J＝1.7，5.0，11.0Hz)，3.51(1H，dt，J＝2.2，8.1Hz)，3.31(1H，m)，3.01(1H，m)，3.12(1H，d，J＝7.7Hz)，2.53(1H，dd，J＝6.6，13.2Hz)，1.95(1H，m)，1.70(3H，s)，1.38(1H，dd，J＝2.2，13.8Hz)，1.05(3H，t，J＝7.1Hz)。
實施例18 (1S，3R，4S，5R，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷5-羧酸芐基酯(18)
制劑18A

在5分鐘內(nèi)向外消旋制劑16D(2.10克，3.29毫摩爾)和氯甲酸芐基酯(95％，0.695毫升，4.93毫摩爾)在THF中(30ml)的溶液中在-78℃添加LiHMDS(1.0M，在THF中，6.58毫升，6.58毫摩爾)。在-78℃在3小時以后，用飽和含水NH4Cl(50ml)和鹽水(25毫升)使反應(yīng)猝滅。在溫?zé)岬绞覝匾院?，混合物用EtOAc提取(2x50毫升)。合并的有機物用鹽水洗滌一次和經(jīng)無水MgSO4干燥。粗制材料通過于二氧化硅上的快速色譜法純化，用在庚烷中0-20％EtOAc洗脫以得到1.66克的制劑18A，為白色泡沫。

HPLC5.86分鐘(RT)(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。
制劑18B

制劑18B從制劑18A通過描述于制劑15D中的一般程序制備。

HPLC3.20分鐘(RT)(YMC ODS-A柱46x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。
實施例18
在10分鐘時期內(nèi)在-78℃向制劑18B(2.1克，3.83毫摩爾)在THF(50ml)中的溶液中添加三乙基硼氫化鋰(1.0M，11.5毫升，11.5毫摩爾)。在-78℃在2小時以后，通過LC分析不存在初始酰亞胺且反應(yīng)小心地用飽和含水NH4Cl(25毫升)猝滅然后用鹽水(25毫升)稀釋?；旌衔锶缓笥肊tOAc提取(3×30毫升)。合并的有機物然后經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾和濃縮至黃色泡沫。粗制的半縮醛胺(hemiaminal)中間體然后在22℃懸浮在CH2Cl2(50ml)中且添加TFA(2.0毫升)得到黃色均質(zhì)溶液。在6小時以后，通過LC分析不存在縮醛胺和反應(yīng)用甲苯(30ml)稀釋和真空濃縮至黃色泡沫。粗產(chǎn)物通過于二氧化硅上的快速色譜法純化，用在CH2Cl2中0-20％丙酮洗脫以得到0.98克的實施例18，為白色泡沫。

HPLC3.31分鐘(RT)(YMC ODS-A柱4.6x 50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δppm 8.23(1H，d，J＝1.7Hz)，8.11(1H，d，J＝8.2Hz)，8.05(1H，dd，J＝1.7，8.2Hz)，7.33(5H，m)，6.20(1H，d，J＝7.7Hz)，5.18(2H，dd，J＝12.6，19.8Hz)，4.25(1H，dd，J＝4.4，7.7Hz)，3.57(2H，m)，3.02(1H，d，J＝7.1Hz)，2.31(1H，dd，J＝7.1，12.1Hz)，2.09(1H，m)，1.88(1H，d，J＝14.9Hz)，1.76(3H，s)，1.48(1H，dd，J＝3.9，12.6Hz)。
實施例19 (1R，3S)-N-((1R，2S)-2-(((4S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基-1-哌啶基)羰基)環(huán)己基)-3-羥基環(huán)戊烷甲酰胺(19)

在0℃向制劑18B(0.8克，1.52毫摩爾)在THF(20ml)和MeOH(2.0毫升)中的溶液中添加硼氫化鈉(0.150克，2.0毫摩爾)。在0℃在1小時以后，通過LC分析不存在初始酰亞胺且反應(yīng)小心地用飽和含水NH4Cl(10毫升)猝滅然后用鹽水(10毫升)稀釋。混合物然后用EtOAc提取(3×20毫升)。合并的有機物然后經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾和濃縮至黃色泡沫。粗制品LC-MS測量顯示還原酰亞胺以及還原芐基酯為伯醇。粗制的半縮醛胺(hemiaminal)二醇中間體然后在22℃懸浮在CH2Cl2(20ml)中且添加TFA(0.5毫升)產(chǎn)生黃色均質(zhì)溶液。在6小時以后，通過LC分析不存在縮醛胺和反應(yīng)用甲苯(30ml)稀釋和真空濃縮至黃色泡沫。粗產(chǎn)物通過于二氧化硅上的快速色譜法純化，用在CH2Cl2中0-30％丙酮洗脫以得到0.218克的實施例19，為白色泡沫。

HPLC2.45分鐘(RT)(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝483[M+OAc]-。
實施例20

外消旋實施例20從實施例18通過描述于制劑17B中的一般方法制備。

HPLC2.56分鐘(RT)(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。
實施例21和22 (1S，3R，4S，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-乙基-3-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-5-甲酰胺(21)和 (1R，3S，4R，5R，8R，12S)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-乙基-3-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-5-甲酰胺(22)

實施例21和22從實施例20通過描述于制劑17C中的一般方法制備。單獨的對映體通過手性正相色譜法分離。Chiracel OJ柱4.6x250mm，用在庚烷中25％1∶1EtOH/MeOH以80毫升/分鐘洗脫并在220nm監(jiān)控。

實施例21手性HPLC＞99％ee@10.5分鐘(RT)(Chiracel OJ柱，4.6x 250mm，25％1∶1EtOH/MeOH，在庚烷中，1毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。HPLC2.86分鐘(RT)(YMC ODS-A柱4.6x 50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS[M+OAc]-＝524.1；1HNMR(500MHz，丙酮-d6)δppm 8.23(1H，d，J＝2.2Hz)，8.11(1H，d，J＝8.8Hz)，8.05(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，(7.40(1H，bs)，6.13(1H，d，7.7Hz)，4.17(1H，dd，J＝3.3，7.1Hz)，3.55(2H，m)，3.32(1H，m)，3.15(1H，m)，3.12(1H，d，J＝7.7Hz)，2.27(1H，dd，J＝1.7，5.5Hz)，2.06(1H，m)，1.87(1H，d，J＝14.3Hz)，1.67(3H，s)，1.47(1H，dd，J＝3.8，12.6Hz)，1.07(3H，t，J＝7.2Hz)。沒有確立實施例21的絕對立體化學(xué)。盡管該化合物表示單一對映體，但所示的命名和結(jié)構(gòu)不反映該化合物的絕對立體化學(xué)。

實施例22手性HPLC＞99％ee@17.3分鐘(RT)(Chiracel OJ柱，4.6x250mm，25％1∶1EtOH/MeOH，在庚烷中，1毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。HPLC2.86分鐘(RT)(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝524.1[M+OAc]-；1HNMR(500MHz，丙酮-d6)δppm 8.23(1H，d，J＝2.2Hz)，8.11(1H，d，J＝88Hz)，8.05(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，(7.40(1H，bs)，6.13(1H，d，7.7Hz)，4.17(1H，dd，J＝3.3，7.1Hz)，3.55(2H，m)，3.32(1H，m)，3.15(1H，m)，3.12(1H，d，J＝7.7Hz)，2.27(1H，dd，J＝1.7，5.5Hz)，2.06(1H，m)，1.87(1H，d，J＝14.3Hz)，1.67(3H，s)，1.47(1H，dd，J＝3.8，12.6Hz)，1.07(3H，t，J＝7.2Hz)。沒有確立實施例22的絕對立體化學(xué)。盡管該化合物表示單一對映體，但所示的命名和結(jié)構(gòu)不反映該化合物的絕對立體化學(xué)。
實施例23 (1R，2S，4R，5R，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷5-羧酸芐基酯(23)

實施例23是從制劑17A通過描述于實施例18中的一般方法制備。

HPLC3.37分鐘(RT)(YMC ODS-A柱4.6x 50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝587.1[M+OAc]-；1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δppm 8.05(1H，d，J＝1.9Hz)，7.89(1H，d，J＝1.9Hz)，7.84(1H，d，J＝8.6Hz)，7.34(2H，m)，7.33(3H，m)，5.98(1H，d，J＝7.3Hz)，5.17(2H，s)，3.79(1H，t，J＝8.6Hz)，3.65(1H，m)，3.55(1H，m)，2.64(1H，d，J＝7.3Hz)，2.53(1H，dd，J＝6.8，14.9Hz)，206(1H，m)，1.98(1H，m)，1.68(1H，d，J＝9.4Hz)，1.57(3H，s)，1，53(1H，dd J＝1.7，14.9Hz)。
實施例24 4-((1R，2S，4R，5R，8S，12R)-2-羥基-5-(羥甲基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(24)

實施例24是從制劑17A通過描述于實施例19中的一般方法制備。

HPLC2.36分鐘(RT)(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝483.2[M+OAc]-。
實施例25和26 4-((1S，3R，4S，5S，8S，12R)-3-羥基-4，8-二甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(25)和 4-((1R，3S，4R，5R，8R，12S)-3-羥基-4，8-二甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(26)

在惰性氣氛下外消旋制劑16A(2.5g；4.8毫摩爾)在50毫升干燥THF中的溶液被冷卻至-78℃。甲基鋰(1.6M，Et2O中，7.5毫升，12毫摩爾)慢慢地經(jīng)添加漏斗添加，和在-78℃攪拌10分鐘。淺黃溶液用10毫升飽和含水氯化銨猝滅和用50毫升CH2Cl2稀釋。分離各層且含水相用25毫升CH2Cl2提取兩次。合并有機提取物，用無水硫酸鈉干燥，和真空濃縮顯示2.65克的混合物半縮醛胺(hemiaminal)，為灰白色泡沫，90％純度。

所得的粗制異構(gòu)混合物溶解于45毫升干燥CH2Cl2并冰浴中冷卻至0℃。三氟乙酸(5mL)慢慢地經(jīng)注射器添加，和該溶液在0℃攪拌20分鐘。在環(huán)境溫度減壓除去揮發(fā)物，和剩余粘性的琥珀油溶解于CH2Cl2和用15毫升的1N NaOH處理。在允許黃色雙相的混合物攪拌10分鐘后，分離各層且含水相用20毫升CH2Cl2提取三次。合并有機層和用無水硫酸鈉干燥。過濾和濃縮提供灰白色泡沫，其于硅膠上純化(5-20％丙酮/CH2Cl2洗脫的期望產(chǎn)物(清潔地)；60-90％丙酮/CH2Cl2洗脫的外型(exo)亞甲基副產(chǎn)品)，得到0.728克(37％)的實施例25，為白色泡沫。

HPLC2.663分鐘(RT)(YMC ODS柱4.6x50mm，用包含0.2％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝409[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.02(1H，s)，7.85(2H，s)，4.01-3.93(2H，m)，3.85-3.82(1H，m)，2.77(1H，d，J＝7.6Hz)，2.24(1H，dd，J＝12.8，7.2Hz)，2.14(1H，d，J＝8.0Hz)，2.09-2.06(2H，m)，1.8-1.76(1H，br s)，1.64(3H，s)，1.52(1H，dd，J＝12.8，3.6Hz)，1.38(3H，s)。

單獨的對映體通過手性正相HPLC分離(Chiralpak AD柱半制備柱(2x50厘米)，用在庚烷中15％EtOH/MeOH(1∶1)以20毫升/分鐘等度洗脫，在256nm監(jiān)控)。

實施例25RT＝16.0分鐘。1H NMR和LC-MS與該外消旋體匹配。沒有確立實施例25的絕對立體化學(xué)。盡管該化合物表示單一對映體，所示的命名和結(jié)構(gòu)不反映該化合物的絕對立體化學(xué)。

實施例26RT＝23.0分鐘。1H NMR和LC-MS與該外消旋體匹配。沒有確立實施例26的絕對立體化學(xué)。盡管該化合物表示單一對映體，所示的命名和結(jié)構(gòu)不反映該化合物的絕對立體化學(xué)。
實施例27 4-((1R，2E，4R，5S，8S，12R)-2-(羥基亞氨基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(27)

實施例27從實施例25通過針對實施例2到實施例14的轉(zhuǎn)化所述的一般程序制備。

HPLC3.02分鐘(RT)(YMC ODS柱4.6x 50mm，用包含0.2％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝466.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.00(1H，s)，7.85(2H，s)，5.80(1H，br s)，4.15-4.00(1H，m)，3.89-4.00(1H，m)，3.88-3.80(1H，m)，3.71(3H，s)，3.24(1H，d，J＝8.0Hz)，2.28-2.34(2H，m)，1.95-2.05(2H，m)，1.67(3H，s)，1.41(3H，s)，1.26(1H，dd，J＝7.2，3.6Hz)。沒有確立實施例27的絕對立體化學(xué)。盡管該化合物表示單一對映體，但所示的命名和結(jié)構(gòu)不反映該化合物的絕對立體化學(xué)。
實施例28
制劑28A

制劑28A從實施例132通過針對制劑34A所述的一般方法制備。

HPLC3.516分鐘(RT)(YMC ODS柱4.6x50mm，用包含0.2％H3PO4的10-90％含水甲醇在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝409[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.77(1H，d，J＝2.01Hz)，7.56-7.65(1H，m)，7.53(1H，dd，J＝8.60，201Hz)，5.88(1H，d，J＝7.55Hz)，4.78(1H，dd，J＝10.07，4.28Hz)，350-3.64(2H，m)，3.05(1H，t，J＝7.68Hz)，2.90(1H，d，J＝7.81Hz)，2.34(1H，dd，J＝13.98，10.20Hz)，2.02-2.16(1H，m)，1.76-1.92(2H，m)，1.65(3H，s) 實施例28
向制劑28A(30毫克；0.06毫摩爾)在1.5毫升DMSO中的溶液中在環(huán)境溫度在氮氣氣氛下添加四乙基氰化銨(60毫克，0.38毫摩爾)。加熱該溶液至60℃2小時。冷卻反應(yīng)混合物并用水和EtOAc稀釋。有機層用水和鹽水洗滌四次，然后用無水硫酸鎂干燥，過濾，且真空濃縮提供無色的膜，其于使用0-20％丙酮/CH2Cl2作為流動相的硅膠上純化。得到實施例28(0.011克，50％)，為白色膜。

HPLC2.760分鐘(RT)(YMC ODS柱4.6x50mm，用包含0.2％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝428[M+OAc]-；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.73(1H，s)，7.60(1H，d，J＝8.6Hz)，7.53(1H，d，J＝8.6Hz)，5.79(1H，d，J＝7.6Hz)，3.65-3.58(2H，m)，2.80(1H，d，J＝7.8Hz)，2.75(1H，dd，J＝8.8，3.7Hz)，2.45(1H，t，J＝7.6Hz)，2.28-2.23(2H，m)，2.06-2.00(2H，m)，1.73(3H，s)。
實施例29

向?qū)嵤├?(791毫克，2.02毫摩爾)在16毫升的吡啶中的攪拌溶液添加278毫克的鹽酸羥胺(4.04毫摩爾，2當(dāng)量)。所得的溶液加熱至114℃達1小時。通過HPLC證實原材料的消失，判斷反應(yīng)完成。反應(yīng)允許冷卻至室溫，然后用20毫升EtOAc，4毫升H2O和0.5毫升的1N HCl稀釋。提取有機物和用4毫升H2O和0.5毫升的1N HCl沖洗兩次。有機物然后用鹽水沖洗，經(jīng)無水Na2SO4干燥和真空濃縮。所得的產(chǎn)物經(jīng)帶有0-5％MeOH/CH2Cl2的洗脫劑系統(tǒng)的硅膠色譜法純化，得到實施例29(640毫克，1.57毫摩爾，78％收率)，為白色固體。

MS(ES)m/z＝466.10[M+OAc]-；HPLC3.286分鐘(RT)(YMC S-5 ODS-A 4.6x50mm柱，具有洗脫劑狀況10-90％MeOH/水，H3PO4反荷離子5分鐘運行)。HPLC16.52分鐘(RT)(Sunfire C183.5u 4.6x150mm低pH柱(30分鐘運行))。1H NMR d6DMSO10.67ppm(1H，s)，8.20ppm(1H，d，J＝8.52Hz)，8.12ppm(1H，d，J＝1.65Hz)，7.93ppm(1H，dd，J＝8.66，2.06Hz)，6.08ppm(1H，d，J＝7.7Hz)，3.60ppm(1H，m)，3.49ppm(1H，m)，3.16ppm(1H，d，J＝7.97Hz)，2.65ppm(2H，m)，2.39ppm(1H，d)，2.15ppm(1H，m)，1.86ppm(1H，m)，1.62ppm(3H，s)。
實施例30 4-((1R，2E，4R，5S，8S，12R)-2-(甲氧基亞胺基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(30)

向?qū)嵤├?9(1.0克，2.55毫摩爾)在30毫升的吡啶中的攪拌溶液添加320mg的甲氧基胺鹽酸鹽(3.83毫摩爾，1.5當(dāng)量)。所得的溶液加熱至40℃達0.5小時。通過HPLC證實原材料的消失，判斷反應(yīng)完成。反應(yīng)允許冷卻至室溫，然后用100毫升EtOAc，20毫升的H2O和10ml的1N HCl稀釋。提取有機物和用20ml H2O和10毫升的1N HCl沖洗兩次。有機物然后用鹽水沖洗，經(jīng)無水Na2SO4干燥和真空濃縮。所得的產(chǎn)物經(jīng)具有洗脫劑系統(tǒng)0-5％MeOH/DCM的硅膠色譜法純化。獲得實施例30(1.01克，2.4毫摩爾，94％收率)，為白色固體。

MS(ES)m/z＝422.40[M+H]+。HPLC3.680分鐘(RT)(YMCS-5ODS-A 4.6x50mm柱，具有洗脫劑狀況10-90％MeOH/水與H3PO4反荷離子(5分鐘運行))。HPLC20.842分鐘(RT)(Sunfire C 183.5u4.6x150mm低pH柱(30分鐘運行))。1H NMR d6-DMSO8.20ppm(1H，d，J＝8.52Hz)，8.13ppm(1H，d，J＝1.65Hz)，7.93ppm(1H，dd，J＝8.52Hz，1.92Hz)，6.09ppm(1H，d，J＝7.7Hz)，3.78ppm(3H，s)，3.60ppm(1H，m)，3.50ppm(1H，m)，3.17ppm(1H，d)，2.71ppm(2H，m)，2.43ppm(1H，d)，2.15ppm(1H，m)，1.86ppm(1H，m)，1.62ppm(3H，s)。
實施例31 外消旋-4-((1R，2S，3R，4S，5S，8S，12R)-2，3-二羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(31)
制劑31A

在22℃向外消旋制劑1C(40.0克，79.0毫摩爾)在丙酮(200ml)中的溶液中添加4-甲基嗎啉-N-氧化物(31.0克，水中60％，158.0毫摩爾)，隨后添加OsO4(在H2O中1.5％溶液，10.0毫升，0.80毫摩爾)。在22℃攪拌反應(yīng)2小時然后在真空中除去溶劑。添加異丙醇(200ml)且固體通過過濾分離以得到34克的外消旋制劑31A，為米白色固體。

HPLC3.93分鐘(RT)(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z 541.5[M+H]+。
制劑31B

制劑31A(34.0克，63.0毫摩爾)懸浮于5％12N HCl在MeOH(60ml)中的溶液和在22℃攪拌1小時。懸浮體然后被過濾分離以得到26克為米白色固體的外消旋制劑31A。

HPLC2.4分鐘(RT)(YMC ODS-A柱4.6x 50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝429.4[M+H]+。
實施例31
在0℃向制劑31B(26.0克，61.0毫摩爾)在THF(225毫升)和MeOH(25毫升)中的溶液中添加NaBH4(4.5克，122.0毫摩爾)。在0℃攪拌反應(yīng)混合物1小時。接下來，反應(yīng)混合物通過添加飽和NH4Cl溶液(200ml)酸化和用EtOAc提取(3×250毫升)。合并有機相，用鹽水洗滌和用無水硫酸鎂干燥并過濾。在真空中濃縮該濾液以得到粗制的還原酰亞胺中間體，為白色固體。

上述固體在22℃被添加到在CH2Cl2中的5％TFA和在22℃攪拌2小時。添加甲苯(100毫升)。在真空中濃縮反應(yīng)混合物以得到粗制品材料，其用在使用330克柱的ISCO中的快速色譜法純化，流速100毫升/分鐘，溶劑ACH2Cl2，溶劑BMeOH。梯度在25分鐘內(nèi)0％B至30％B以得到11克作為硼絡(luò)合物的白色固體。硼絡(luò)合物被分成1克樣品且各樣品溶解于10毫升MeOH和5毫升的90％H2O/10％MeOH/0.1％TFA。樣品用使用130克柱的ISCO中的C18反相色譜法再提純，流速50毫升/分鐘，溶劑A90％H2O/10％MeOH/0.1％TFA溶劑B10％H2O/90％MeOH/0.1％TFA。在30分鐘中0％B至100％B，得到8.8克的外消旋實施例31，為白色固體。

HPLC2.5分鐘(RT)(YMC ODS-A柱4.6x 50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝411.3[M+H]+。
實施例32和實施例33 外消旋-4-((1R，2S，3R，4S，5S，8S，12R)-3-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)-2-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(32)，和 外消旋-4-((1R，2S，3R，4S，5S，8S，12R)-2-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)-3-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(33)

在-78℃向?qū)嵤├?1(8.8克，21.5毫摩爾)在CH2Cl2(100毫升)中的懸浮液添加2，6-二甲基吡啶(5.0毫升，42.9毫摩爾)，隨后添加叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(5.4毫升，23.6毫摩爾)。在-78℃攪拌反應(yīng)混合物30分鐘然后通過添加飽和10％檸檬酸(200ml)酸化和用CH2Cl2(3×250毫升)提取。合并有機相，用鹽水洗滌和用無水硫酸鎂干燥并過濾。在真空中濃縮該濾液以得到粗制材料，其被分成兩個部分且用在使用330克柱的ISCO中的快速色譜法純化，流速100毫升/分鐘，溶劑ACH2Cl2，溶劑BEtOAc。梯度在25分鐘中0％B至30％B以得到6.4克作為外消旋實施例32的白色固體和和2.0克作為外消旋實施例33的白色固體。

實施例32HPLC3.95分鐘(RT)(YMC ODS-A柱4.6x 50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝525.2[M+H]+。1H NMRCDCl3(ppm)7.91(1H，d，J＝1.8Hz)，7.79(1H，m)，7.69(1H，m)，5.73(1H，d，J＝7.6Hz)，3.75(1H，d，J＝5.9Hz)，3.48(2H，m)，2.82(1H，d，J＝6.7Hz)，2.52(1H，d，J＝7.8Hz)，2.25(1H，m)，2.05(H，m)，185(1H，m)，1.47(3H，s)0.81(9H，s)，0.01(6H，d，J＝11.4Hz)。

實施例33HPLC3.95分鐘(RT)(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝525.2[M+H]+。1H NMRCDCl3(ppm)7.87(1H，d，J＝1.8Hz)，7.75(1H，m)，7.66(1H，m)，5.69(1H，d，J＝7.6Hz)，3.64(1H，d，J＝5.9Hz)，3.60(1H，m)，3.46(2H，m)，2.78(1H，d，J＝8.9Hz)，2.52(1H，d，J＝7.8Hz)，2.20(1H，m)，1.87(H，m)，1.65(1H，m)，1.50(3H，s)0.78(9H，s)，0.01(6H，d，J＝6.6Hz)。
實施例34 外消旋-N-((1R，2R，3R，4S，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)-4-氟苯磺酰胺(34)
制劑34A
(1R，2S，3R，4S，5S，8S，12R)-3-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基外消旋-三氟甲烷磺酸酯(34A)

在0℃向?qū)嵤├?2(6.4克，12.2毫摩爾)在CH2Cl2(150ml)中的溶液中添加吡啶(2.5毫升，30.5毫摩爾)，隨后添加三氟甲烷磺酸酐(4.1毫升，24.4毫摩爾)。在0℃攪拌反應(yīng)混合物2小時。接下來，添加水(200ml)和用CH2Cl2提取(3×250毫升)。合并有機相，用鹽水洗滌和用無水硫酸鎂干燥并過濾。在真空中濃縮該濾液以得到7.5克的外消旋制劑34A，為白色固體。

HPLC4.32分鐘(RT)(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝715.1[M+OAc]-。
制劑34B外消旋-4-((1R，2R，3R，4S，5S，8S，12R)-2-疊氮基-3-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(34B)

在22℃向制劑34A(7.5克，11.4毫摩爾)在甲苯(100毫升)中的懸浮液添加四丁基疊氮化銨(12克，42.7毫摩爾)。在70℃在氮氣攪拌反應(yīng)17小時。然后通過rotavap除去溶劑且粗制材料用使用120克柱的ISCO中的快速色譜法純化，流速85毫升/分鐘，溶劑A己烷，溶劑BEtOAc。梯度在25分鐘中0％B至60％B以得到6.0克的外消旋制劑34B，為白色固體。

HPLC4.3分鐘(RT)(YMC ODS-A柱4.6x 50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝608.2[M+OAc]-。
制劑34C和34D

向制劑34B(6.0克，10.9毫摩爾)添加PMe3(在THF中1M溶液，35.0毫升，35.0毫摩爾)。反應(yīng)在22℃在氮氣下攪拌2小時。接下來，添加1N NaOH(30ml)。反應(yīng)在50℃在氮氣下攪拌5小時和允許保留在22℃達17h。添加EtOAc(200ml)和水(200ml)。有機層被分離，用鹽水洗滌，和用無水硫酸鎂干燥并過濾。在真空中濃縮該濾液和粗制材料用使用120克柱的ISCO中的快速色譜法純化，流速85毫升/分鐘，溶劑ACH2Cl2，溶劑BEtOAc。梯度在25分鐘中0％B至100％B以得到5.0克的制劑34C和34D的外消旋混合物，為白色固體。

HPLC3.4分鐘(RT)(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝524.1[M+H]+。

制劑34C和34D的混合物(6.0g)通過SFC手性HPLC分離。Chiracel OD-H柱(0.46厘米x 25厘米)在100巴使用，用80/20二氧化碳/MeOH在3.0毫升/分鐘(35℃)洗脫，在270nm監(jiān)控。

制劑34C獲得2.3克，RT＝4.79分鐘。沒有確立制劑34C的絕對立體化學(xué)。盡管該化合物表示單一對映體，但所示的命名和結(jié)構(gòu)不反映該化合物的絕對立體化學(xué)。

制劑34D獲得2.3克，(RT)＝3.32分鐘。沒有確立制劑34D的絕對立體化學(xué)。盡管該化合物表示單一對映體，但所示的命名和結(jié)構(gòu)不反映該化合物的絕對立體化學(xué)。
實施例34
向制劑34C(0.070克，0.13毫摩爾)在CH2Cl2(1毫升)中的溶液中在0℃添加Hunig′s堿(0.094毫升，0.54毫摩爾)，隨后添加4-氟苯-1-磺酰氯(0.052克，0.27毫摩爾)。在22℃攪拌反應(yīng)混合物17小時。接下來，添加1N HCl(3毫升)和在22℃攪拌反應(yīng)混合物8小時。然后添加水(10毫升)和用CH2Cl2(3×15毫升)提取。合并有機相，用鹽水洗滌和用無水硫酸鎂干燥并過濾。在真空中濃縮該濾液和粗制材料用使用12克柱的ISCO中的快速色譜法純化，流速30毫升/分鐘，溶劑ACH2Cl2，溶劑B丙酮梯度在25分鐘中0％B至60％B以得到0.070克的實施例34，為白色固體。

HPLC3.1分鐘(RT)(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝566.1[M-H]-.1H NMRCDCl3(ppm)7.98(1H，d，J＝1.8Hz)，7.91(2H，m)，7.89(1H，m)，7.77(1H，m)，7.21(2H，m)，5.84(1H，d，J＝7.4Hz)，5.36(1H，m)，3.68(1H，m)，3.50(2H，m)，3.0(1H，m)，2.76(1H，m)，2.69(1H，d，J＝7.8Hz)，2.20(1H，m)，1.90(H，m)，1.65(1H，m)，1.57(3H，s)。沒有確立實施例34的絕對立體化學(xué)。盡管該化合物表示單一對映體，但所示的命名和結(jié)構(gòu)不反映該化合物的絕對立體化學(xué)。
實施例35 N-((1R，2S，3S，4S，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)-4-氟苯磺酰胺(35)
制劑35A和35B

制劑35A和35B的外消旋混合物通過針對實施例34所述的一般程序從實施例33制備。

HPLC3.5分鐘(RT)(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝524.1[M+H]+。

制劑35C和35D的混合物(1.0g)通過SFC手性HPLC分離。Chiracel AD-H柱(0.46厘米x 25厘米)在100巴使用，用80/20二氧化碳/IPA在2.0毫升/分鐘(35℃)洗脫，在270nm監(jiān)控。

制劑35A獲得0.47克，(RT)＝1.88分鐘。沒有確立制劑35A的絕對立體化學(xué)。盡管該化合物表示單一對映體，但所示的命名和結(jié)構(gòu)不反映該化合物的絕對立體化學(xué)。

制劑35B獲得0.47克，(RT)＝3.50分鐘。沒有確立制劑35B的絕對立體化學(xué)。盡管該化合物表示單一對映體，但所示的命名和結(jié)構(gòu)不反映該化合物的絕對立體化學(xué)。
實施例35
實施例35根據(jù)用于實施例34的一般程序從制劑35A制備。

HPLC3.0分鐘(RT)(YMC ODS-A柱4.6x 50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝566.0[M-H]+。沒有確立實施例35的絕對立體化學(xué)。盡管該化合物表示單一對映體，但所示的命名和結(jié)構(gòu)不反映該化合物的絕對立體化學(xué)。
實施例36 4-((1R，2S，4R，5S，8S，10S，12R)-2-羥基-4，10-二甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(36)
制劑36A

制劑15A(1.28g，2.004毫摩爾)在20毫升的乙酸/水/THF(3/1/1.5)中的混合物在100℃在微波反應(yīng)器中加熱30分鐘。固體碳酸鈉被添加到該反應(yīng)混合物以猝滅酸。反應(yīng)混合物然后在EtOAc(40ml)和飽和碳酸氫鈉(30ml)之間分配。分離各層且有機層用飽和碳酸氫鈉洗滌，通過硫酸鎂干燥，和通過快速柱色譜法純化，用10-60％EtOAc/己烷洗脫以得到0.87克的制劑36A，為白色固體。

HPLC2.04分鐘(RT)(Phenomenex Luna 5u C18柱，4.6x30mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在2分鐘內(nèi)洗脫，5毫升/分鐘，在254nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝525[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.87(d，J＝8.52Hz，1H)，7.76(d，J＝1.65Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.25，1.92Hz，1H)，4.10(dd，J＝6.87，2.75Hz，1H)，3.83-3.89(m，1H)，3.71(dt，J＝11.27，3.85Hz，1H)，3.23(d，J＝7.15Hz，1H)，2.89(d，J＝7.15Hz，1H)，2.35(dt，J＝14.29，3.85Hz，1H)，2.20(dd，J＝12.92，6.87Hz，1H)，2.03-2.10(m，1H)，1.57(s，3H)，1.54(dd，J＝13.06，2.89Hz，1H)，0.81(s，9H)，0.029(s，3H)，0.00(s，3H)。
制劑36B

戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin periodinane)(428毫克，1.009毫摩爾)在室溫被添加到制劑36A(353毫克，0.673毫摩爾)在CH2Cl2(6毫升)中的溶液。反應(yīng)混合物攪拌20分鐘。反應(yīng)混合物然后在EtOAc(30ml)和水(10毫升)之間分配，分離各層且有機層用水洗滌一次，用硫酸鎂干燥，和通過快速柱色譜法純化，用0-50％EtOAc/CH2Cl2洗脫以得到制劑36B，為白色固體(326毫克，0.624毫摩爾，93％收率)。

HPLC2.04分鐘(RT)(Phenomenex Luna 5u C18柱，4.6x30mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在2分鐘內(nèi)洗脫，5毫升/分鐘，在254nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝523[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 9.76(s，1H)，7.89(d，J＝8.25Hz，1H)，7.79(d，J＝1.92Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.39，206Hz，1H)，4.25(dd，J＝7.01，3.16Hz，1H)，3.41(d，J＝7.14Hz，1H)，3.62(d，J＝18.97Hz，1H)，3.01(d，J＝18.70Hz，1H)，2.93(d，J＝7.42Hz，1H)，2.24(dd，J＝12.92，7.15Hz，1H)，1.61(s，3H)，1.50-1.57(m，4H)，0.82(s，9H)，0.0(s，3H)，-0.04(s，3H) 制劑36C

甲基溴化鎂(3.0M溶液，0.624毫升，1.871毫摩爾)在-78℃滴加到制劑36B(0.326克，0.624毫摩爾)在THF(10毫升)中的溶液中且反應(yīng)混合物攪拌1小時。反應(yīng)混合物然后用飽和NH4Cl(10毫升)猝滅和用EtOAc提取(2x20毫升)。合并的有機層通過硫酸鎂干燥，濃縮和通過快速柱色譜法純化，用10-100％EtOAc/己烷洗脫，得到制劑36C(196毫克，0.364毫摩爾，58.3％收率)，為無色的油。

HPLC2.16分鐘(RT)(Phenomenex Luna 5u C18柱，4.6x30mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在2分鐘內(nèi)洗脫，5毫升/分鐘，在254nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝539[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.87(d，J＝8.25Hz，1H)，7.75(d，J＝1.65Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.39，1.79Hz，1H)，4.14(dd，J＝6.87，2.75Hz，1H)，3.83-3.93(m，1H)，3.37(d，J＝7.15Hz，1H)，2.88(d，J＝7.15Hz，1H)，2.31(dd，J＝14.02，2.47Hz，1H)，2.20(dd，J＝12.92，6.87Hz，1H)，1.82(dd，J＝14.30，11.27Hz，1H)，1.57(s，3H)，1.54(dd，J＝13.06，2.61Hz，1H)，1.15-1.21(m，4H)，0.79-0.82(s，9H)，0.03(s，3H)，0.00(s，3H) 實施例36

向制劑36C(196毫克，0.364毫摩爾)在THF(5mL)和MeOH(0.500毫升)在冰/MeOH浴中冷卻的混合物中分份添加NaBH4(27.5毫克，0.728毫摩爾)。冷攪拌反應(yīng)2小時然后2M HCl水溶液(4毫升)慢慢地添加至反應(yīng)混合物。在室溫攪拌所得溶液2天。反應(yīng)混合物用EtOAc提取3次且合并的有機層通過硫酸鎂干燥，真空濃縮和通過快速柱色譜法純化，用0-10％MeOH/CH2Cl2洗脫以得到實施例36(110毫克，0.269毫摩爾，74.0％收率)，為白色固體。

LC/MS Rt 1.43min，MS(ES)m/z＝409[M+H]+(PhenomenexLuna 5u C18柱，4.6x30mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在2分鐘內(nèi)洗脫，5毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。手性HPLC7.27分鐘(RT)(Chiralcel OJ柱4.6x 250mm，用在庚烷中30％(1∶1EtOH/MeOH)洗脫，1毫升/分鐘，在220和254nm監(jiān)控)。X-射線晶體衍射法證實于吡喃上包含立構(gòu)中心的甲基的分配(assigment)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.27(d，J＝1.92Hz，1H)，8.10(dd，J＝8.52，2.20Hz，1H)，7.74(d，J＝8.80Hz，1H)，5.64(d，J＝7.70Hz，1H)，3.74-3.83(m，2H)，2.72(d，J＝8.52Hz，1H)，2.39(t，J＝7.98Hz，1H)，2.21-2.28(m，2H)，1.93(dd，J＝15.53，9.76Hz，1H)，1.63(s，3H)，1.56(d，J＝9.90Hz，1H)，1.50(s，5H)，1.46(dd，J＝13.88，2.34Hz，1H)，1.27(d，J＝6.32Hz，3H)。
實施例37 4-((1R，2R，4R，5S，8S，12R)-2-羥基-2，4-二甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(37)

甲基溴化鎂(3M，在醚中，0.476毫升，1.427毫摩爾)在-30℃逐滴添加到實施例3(280毫克，0.714毫摩爾)在THF(10毫升)中的溶液中。所得的反應(yīng)混合物攪拌1小時。反應(yīng)混合物然后用飽和氯化銨(10毫升)猝滅和用EtOAc提取(2x20毫升)。合并的有機層通過硫酸鎂干燥，真空濃縮和通過在硅膠上的快速色譜法純化，使用自動化ISCO系統(tǒng)(40克柱，用10-100％EtOAc/己烷洗脫，流速40毫升/分鐘)以得到實施例37(64毫克，22％收率)，為白色固體，連同204毫克的回收原材料。

LC/MS Rt 1.642min，MS(ES)m/z＝409[M+H]+(PhenomenexLuna 5u C18柱，4.6x30mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在2分鐘內(nèi)洗脫，5毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。手性HPLC7.05分鐘(RT)(Chiralcel OJ柱4.6x 250mm，用在庚烷中30％(1∶1EtOH/MeOH)洗脫，1毫升/分鐘，在220和254nm監(jiān)控)。X-射線晶體衍射法證實新形成的叔醇的立體化學(xué)分配。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.10(d，J＝1.65Hz，1H)，7.94(dd，J＝8.52，1.92Hz，1H)，7.83(d，J＝8.52Hz，1H)，5.97(d，J＝7.97Hz，1H)，3.57-3.64(m，2H)，3.54(t，J＝7.97Hz，1H)，2.87(d，J＝7.97Hz，1H)，1.75-1.93(m，3H)，1.66(s，3H)，1.60(br s，2H)，1.35(s，3H) 實施例38和實施例39 4-((1S，4S，7S，8R，10S，11R)-10-羥基-8-甲基-6-氧代-3，12-二氧雜-5-氮雜四環(huán)[5.3.1.11，8.04，11]十二烷-5-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(38)和 4-((1S，4S，7S，8R，10S，11R)-10-羥基-8-甲基-6-氧代-3，12-二氧雜-5-氮雜四環(huán)[5.3.1.11，8.04，11]十二烷-5-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(39)
制劑38A

外消旋制劑38A從5-甲基-2-羥甲基呋喃和4-(2，5-二氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-1-基)-2-(三氟)苯基氰(針對合成，參照美國專利申請公開號2005/0192253A1)通過在實施例3中論述的一般程序制備。

HPLC1.872分鐘(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝397[M+H]+。
實施例38和39
在-15℃向攪拌制劑38A(212毫克，0.53毫摩爾)在2毫升的15％MeOH(在THF中)中的混合物添加NaBH4(40.6毫克，1.06毫摩爾)。該混合物在-15℃攪拌20分鐘，在此時刻添加另一批NaBH4(40.6毫克，1.06毫摩爾)?；旌衔锶缓笤?15℃攪拌20分鐘和用10毫升的飽和含水NH4Cl溶液猝滅。猝滅混合物在室溫攪拌30分鐘，用5毫升的水稀釋和用固體NaCl飽和。混合物然后用EtOAc提取(3×30毫升)。合并EtOAc提取物被干燥(MgSO4)，過濾和在真空中濃縮以得到粗制的lactaminol中間體。lactaminol中間體溶解于12毫升在CH2Cl2中的20％TFA，在室溫攪拌30分鐘，然后用100ml的無水甲苯稀釋和真空濃縮。其通過使用12克硅膠柱的ISCO自動快速色譜法系統(tǒng)純化，以35毫升/分鐘用CH2Cl2/EtOAc溶劑洗脫和20分鐘0％至100％梯度洗脫以得到122毫克的實施例38和39的外消旋混合物，為白色固體。

該外消旋混合物(100mg)隨后進行在Chiralpak OJ(2x25cm)柱上的手性HPLC。用30％庚烷∶MeOH∶EtOH(50∶25∶25)洗脫提供實施例38(23.8毫克)和實施例39(31.2毫克)。

實施例38手性HPLC＞99％ee，@5.88分鐘(RT)(Chiralpak OJ 250x4.6mm，10微米柱(micro column)，30％等度洗脫，庚烷/(EtOH∶MeOH)1∶1，1毫升/分鐘，在254nm監(jiān)控)。LC/MSMS(ES)m/z＝439[M+H]+。HPLC2.02分鐘(RT)(Chromolith SpeedROD柱4.6x50mm，包含0.2％磷酸的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。1H NMR400MHz，DMSO-d6)δppm 8.41(s，1H)8.10-8.22(m，2H)5.96(d，J＝7.55Hz，1H)5.08(d，J＝4.78Hz，1H)4.02-4.18(m，3H)3.12(t，J＝7.43Hz，1H)2.86(d，J＝7.55Hz，1H)2.26(dd，J＝13.35，6.55Hz，1H)1.53(s，3H)1.41(d，J＝13.35Hz，1H)。沒有確立實施例38的絕對立體化學(xué)。盡管該化合物表示單一對映體，但所示的命名和結(jié)構(gòu)不反映該化合物的絕對立體化學(xué)。

實施例39手性HPLC96％ee@8.60分鐘(RT)(Chiralpak OJ 250x4.6mm，10微米柱(micro column)，30％等度洗脫，庚烷/(EtOH∶MeOH)1∶1，1毫升/分鐘，在254nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝439[M+H]+。HPLC2.03分鐘(RT)(Chromolith SpeedROD柱4.6x50mm，包含0.2％磷酸的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.41(s，1H)8.03-8.29(m，2H)5.96(d，J＝7.55Hz，1H)5.08(d，J＝5.04Hz，1H)3.95-4.22(m，3H)3.12(t，J＝7.55Hz，1H)2.86(d，J＝7.55Hz，1H)2.26(dd，J＝13.35，6.55Hz，1H)1.53(s，3H)1.42(d，J＝13.35Hz，1H)。沒有確立實施例39的絕對立體化學(xué)。盡管該化合物表示單一對映體，但所示的命名和結(jié)構(gòu)不反映該化合物的絕對立體化學(xué)。
實施例40 2-環(huán)丙基-4-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-2-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)苯基氰(40)
制劑40A

向4-氨基-2-溴苯基氰(2.00克，10.2毫摩爾)，環(huán)丙基硼酸(1，18克，13.7毫摩爾)和K3PO4(3.23克，15.2毫摩爾)在EtOH/H2O/甲苯(2毫升/2毫升/12毫升)的混合溶劑中的攪拌混合物在氮氣下添加PdCl2(PPh3)2(0.72克，1.03毫摩爾)。該混合物在80℃加熱19小時并冷卻至室溫。接下來，混合物用150毫升的EtOAc稀釋并過濾通過頂部為硅藻土層的硅膠墊。該墊進一步用EtOAc(2x100毫升)沖洗。濾液用25毫升的鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾和在真空中濃縮以得到粗制的胺。粗制的胺通過使用120克硅膠柱的ISCO自動快速色譜儀純化，用己烷/CH2Cl2溶劑在25分鐘的50％至100％梯度洗脫以得到0.75克的制劑40A，為47％收率的白色固體。

HPLC1.55分鐘(RT)(Chromolith SpeedROD柱4.6x50mm，包含0.2％磷酸的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝159[M+H]+。4-氨基-2-環(huán)丙基-苯基氰的1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.34(d，J＝8.31Hz，1H)6.44(dd，J＝8.31，2.27Hz，1H)6.12(d，J＝2.01Hz，1H)4.01(s，2H)2.13-2.24(m，1H)1.02-1.12(m，2H)0.68-0.76(m，2H)。
實施例40
實施例40從制劑40A和制劑15B通過描述于實施例15中的一般程序制備。

HPLC1.94分鐘(RT)(Chromolith SpeedROD柱4.6x 50mm，包含0.2％磷酸的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝367[M+H]+。
實施例41和42 4-((1R，2S，4R，5S，8S，13R)-2-羥基-4-甲基-6-氧代-9，14-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.4.1.11，4.05，13]十四烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(42)
制劑41A

向2-甲基呋喃(10.35克，126毫摩爾)在THF(100毫升)中的攪拌溶液在氮氣下在冰浴中在10分鐘內(nèi)滴加2.5M正丁基鋰(48.2毫升，121毫摩爾)。該混合物然后在0℃攪拌1小時和在室溫攪拌2小時。叔丁基(3-碘丙氧基)二甲基硅烷(32.9克，110毫摩爾)在0℃在20分鐘內(nèi)逐滴添加。所得的混合物在0℃攪拌4小時和用30毫升的飽和NH4Cl溶液猝滅。該混合物被真空濃縮和在30毫升的水和EtOAc(3x 60毫升)之間分配。合并的EtOAc提取物被干燥(MgSO4)，過濾和在真空中濃縮。其負載到350克的二氧化硅和用1L 20％CH2Cl2/己烷，1L 30％CH2Cl2/己烷，隨后2L 40％CH2Cl2/己烷洗脫以得到制劑41A(叔丁基二甲基(3-(5-甲基呋喃-2-基)丙氧基)硅烷)(23.7克，93毫摩爾，85％收率)。

HPLC4.14分鐘(RT)(Chromolith SpeedROD柱4.6x 50mm，包含0.2％磷酸的10-90％含水甲醇在4分鐘內(nèi)，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 5.90(s，2H)3.59(t，J＝6.17Hz，2H)2.56(t，J＝7.55Hz，2H)2.18(s，3H)1.65-1.81(m，2H)0.85(s，9H)0.01(s，6H)；MS(ES)m/z＝255[M+H]+。
制劑41B和41C

制劑41B和41C從制劑41A通過針對制劑1D和1E所述的一般方法制備。

制劑41BMS(ES)m/z＝539[M+H]+；HPLC3.67分鐘(RT)(Chromolith SpeedROD柱4.6x 50mm，包含0.2％磷酸的10-90％含水甲醇在4分鐘內(nèi)，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。

制劑41CMS(ES)m/z＝425[M+H]+；HPLC2.08分鐘(RT)(Chromolith SpeedROD柱4.6x 50mm，包含0.2％磷酸的10-90％含水甲醇在4分鐘內(nèi)，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。
實施例41和42
實施例41和42的外消旋混合物從制劑41C通過針對實施例3所述一般方法制備。

外消旋混合物(0.45g)使用于Chiralpak IA(0.46x 25厘米)柱上的制備手性HPLC分離。用20％甲醇/二氧化碳洗脫提供實施例41(186毫克)和實施例42(173毫克)。

外消旋混合物1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.32(s，1H)8.17(d，J＝8.80Hz，1H)7.96(dd，J＝8.80，2.20Hz，1H)5.89(d，J＝7.15Hz，1H)4.97(d，J＝6.60Hz，1H)3.74-3.85(m，1H)3.67-3.74(m，1H)3.57-3.66(m，1H)2.80(d，J＝9.35Hz，1H)2.72(dd，J＝8.81，7.05Hz，1H)2.20(dd，J＝12.37，7.42Hz，1H)2.12-2.18(m，1H)1.94-2.02(m，1H)1.74-1.82(m，1H)1.66-1.73(m，1H)1.48(s，3H)1.22(dd，J＝12.37，3.57Hz，1H)。

實施例41MS(ES)m/z＝409[M+H]+；HPLC2.14分鐘(RT)(Chromolith SpeedROD柱4.6x50mm，包含0.2％磷酸的10-90％含水甲醇在4分鐘內(nèi)，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)；手性HPLC98％ee，在5.73分鐘(Chirapak OJ 250x4.6mm，10微米柱(micro column)，30％等度洗脫，庚烷/(EtOH∶MeOH 1∶1)，1毫升/分鐘，在254nm監(jiān)控)。沒有確立實施例41的絕對立體化學(xué)。盡管該化合物表示單一對映體，但所示的命名和結(jié)構(gòu)不反映該化合物的絕對立體化學(xué)。

實施例42MS(ES)m/z＝409[M+H]+；HPLC2.14分鐘(RT)(Chromolith SpeedROD柱4.6x50mm，包含0.2％磷酸的10-90％含水甲醇在4分鐘內(nèi)，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)；手性HPLC98％ee，在7.87分鐘(Chirapak OJ 250x4.6mm，10微米，30％等度洗脫，庚烷/(EtOH∶MeOH 1∶1)，1毫升/分鐘，在254nm監(jiān)控)。沒有確立實施例42的絕對立體化學(xué)。盡管該化合物表示單一對映體，但所示的命名和結(jié)構(gòu)不反映該化合物的絕對立體化學(xué)。
實施例43和44

實施例43和44的外消旋混合物從制劑41B通過針對實施例1所述的一般方法制備。

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.35(s，J＝2.01Hz，1H)8.17(d，J＝8.81Hz，1H)7.96(dd，J＝8.69，2.14Hz，1H)5.79(d，J＝6.80Hz，1H)4.86(d，J＝6.04Hz，1H)3.78-3.87(m，1H)3.54-3.69(m，2H)2.79(dd，J＝8.81，7.05Hz，1H)2.70(d，1H)2.25(dd，J＝13.09，7.05Hz，1H)1.97-2.16(m，2H)1.76-1.89(m，1H)1.68(dd，J＝9.95，4.41Hz，1H)1.37(s，3H)1.26(dd，J＝13.09，2.01Hz，1H)。

外消旋混合物(0.41g)隨后進行于Chiralpak IA(2x25cm)柱上的手性HPLC。用15％甲醇/二氧化碳洗脫提供對映體A(173毫克)和對映體B(165毫克)。

實施例43MS(ES)m/z＝409[M+H]+；HPLC2.07分鐘(RT)(Chromolith SpeedROD柱4.6x50mm，包含0.2％磷酸的10-90％含水甲醇在4分鐘內(nèi)，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)；手性HPLC＞99％ee@5.59分鐘(RT)(Chirapak OJ 250x4.6mm，10微米柱，30％等度洗脫，庚烷/(EtOH∶MeOH 1∶1)，1毫升/分鐘，在254nm監(jiān)控)。沒有確立實施例43的絕對立體化學(xué)。盡管該化合物表示單一對映體，但所示的命名和結(jié)構(gòu)不反映該化合物的絕對立體化學(xué)。

實施例44MS(ES)m/z＝409[M+H]+；HPLC2.06分鐘(RT)(Chromolith SpeedROD柱4.6x 50mm，包含0.2％磷酸的10-90％含水甲醇在4分鐘內(nèi)，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)；手性HPLC＞99％ee，在7.49分鐘(Chirapak OJ 250x 4.6mm，10微米柱(micro column)，30％等度洗脫，庚烷/(EtOH∶MeOH1∶1)，1毫升/分鐘，在254nm監(jiān)控)。沒有確立實施例44的絕對立體化學(xué)。盡管該化合物表示單一對映體，但所示的命名和結(jié)構(gòu)不反映該化合物的絕對立體化學(xué)。
實施例45 4-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-2-氨基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-氯苯基氰(45)

實施例45是從4-氰基-3-氯苯胺和制劑15B通過順次應(yīng)用描述于實施例15，3，4和5中的一般程序制備。

HPLC1.56min(RT)(YMC ODS柱4.6x 50mm，用包含0.2％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝360.0[M+H]+。
實施例46 2-氯-4-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-2-((6-氯-4-嘧啶基)氨基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)苯基氰(46)

在22℃向?qū)嵤├?5(0.050g；0.14毫摩爾)在干燥DMF(0.2毫升)中的溶液中在氮氣下在密封管裝置中添加4，6-二氯嘧啶(0.042g；0.28毫摩爾)。所得的淺黃溶液在油浴中加熱至100℃過夜。

HPLC顯示期望的產(chǎn)物與原材料的1∶1比率。該溶液被冷卻至室溫和用5毫升水和10毫升EtOAc稀釋。含水層用EtOAc(3×10毫升)返提取且有機層被合并，用無水硫酸鎂干燥，和過濾。真空濃縮所得的濾液顯示粘性的棕色油，其使用4g ISCO硅膠柱純化，用0-30％丙酮/CH2Cl2洗脫，得到實施例46(0.023g(35％)，為白色固體。

HPLC2.995分鐘(RT)(YMC ODS柱4.6x 50mm，用包含0.2％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝4719[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.31(1H，s)，7.78(1H，s)，7.78(1H，s)，7.57(2H，dd，J＝20，8Hz)，6.32(1H，s)，5.82(1H，d，J＝8Hz)，4.90-4.50(1H，br s)，3.51-3.48(2H，m)，2.77(1H，d，J＝8Hz)，2.58-2.54(1H，m)，1.92-1.80(2H，m)，1.72(3H，s)，1.47-1.44(2H，m)。
實施例47 N-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(3-氯-4-氰基苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)-N′-甲基磺酰胺(47)

在0℃在氮氣下向氯磺?；惽杷狨?0.052毫升；0.6毫摩爾)在干燥CH2Cl2(4.0毫升)中的溶液中慢慢地經(jīng)注射器添加2-氯乙醇(0.040毫升；0.6毫摩爾)。在0℃攪拌淺黃溶液2小時。該溶液然后在0℃經(jīng)套管轉(zhuǎn)移至包含在干燥CH2Cl2(4.0毫升)中的實施例45(0.225g；0.6毫摩爾)的溶液。所得溶液慢慢地溫?zé)嶂潦覝睾蛿嚢柽^夜，沉淀物慢慢地形成。真空濃縮所得的懸浮體顯示白色固體，其一半溶解于在密封管裝置中的干燥乙腈(1.5毫升)和用N，N-二異丙基乙胺(0.1毫升；0.6毫摩爾)和甲胺溶液(2M，在THF中，0.45毫升，0.9毫摩爾)處理。所得的溶液加熱至90℃過夜?；旌衔锉焕鋮s和真空濃縮。剩余殘余物使用4g二氧化硅柱純化。期望的產(chǎn)物作為無色帶洗脫，使用20％丙酮/CH2Cl2作為洗脫液，得到0.005克(4％)的實施例47，為無色的膜。

HPLC2.373分鐘(RT)(YMC ODS柱4.6x50mm，用包含0.2％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝450.9[M-H]-. 實施例48 4-((1S，3S，4S，5S，8S，12R)-3-羥基-3，4-二甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(48)

實施例48從實施例271通過用于實施例37的一般程序制備。

HPLC2.67分鐘(RT)(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝409[M+H]+。
實施例49 4-((1R，4S，5S，8S，12R)-4-甲基-3-亞甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(49)

甲基三苯基鏻溴化物與氨基鈉(2.4mmol/g，2.5克，6毫摩爾)在干燥甲苯(30ml)中的懸浮體在氮氣下加熱至回流3小時。將混合物冷卻至室溫和允許保持室溫1.5小時。金色的上清液通過注射器分離和用于以下烯化反應(yīng)。

上述溶液(19毫升，0.38毫摩爾)被添加到實施例269(100毫克，0.26毫摩爾)在干燥THF(2mL)中的溶液。在室溫攪拌反應(yīng)混合物過夜，然后濃縮和通過ISCO柱純化(4克柱，EtOAc/己烷＝0-100％，10毫升/分鐘)以得到實施例49(89.7毫克，90％)，為白色固體。

HPLC2.84分鐘(RT)(Chromolith柱4.6x 50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝391[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm8.08(d，J＝2.20Hz，1H)7.93(dd，J＝8.25，2.20Hz，1H)7.82(d，J＝8.80Hz，1H)5.88(d，J＝7.70Hz，1H)5.03-5.08(m，1H)4.97-5.02(m，1H)3.64-3.73(m，1H)3.55-3.62(m，1H)2.83(d，J＝7.70Hz，1H)2.58(t，J＝7.70Hz，1H)2.40-2.48(m，1H)2.31-2.37(m，1H)2.05-2.14(m，1H)1.95-2.02(m，1H)1.78(s，3H) 實施例50和實施例51 4-((1R，4R，5S，8S，12R)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(50)和 4-((1S，4S，5R，8R，12S)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(51)
制劑50A

制劑1C(10克，19.7毫摩爾)和10％Pd/C(1.7g)在EtOAc(100毫升)中的混合物在室溫在1個氫氣大氣壓下攪拌。在氫下攪拌2小時以后，反應(yīng)混合物過濾通過用EtOAc清洗的0.45微米濾膜。在減壓下除去溶劑，得到10g的外消旋制劑50A，為白色泡沫。

HPLC3.901分鐘(RT)(Chromolith柱4.6x 50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝509[M+H]+。
實施例50和51
實施例50和51的外消旋混合物從制劑50A通過描述于實施例3中轉(zhuǎn)化制劑1E為實施例3和4的混合物的一般方法制備。對映體通過制備柱色譜法分離(Chiralcel OJ 5cmx50cm 20μ，ChiralTechnologies Inc.)，以80毫升/分鐘用在庚烷中25％(1∶1EtOH/MeOH)洗脫。

實施例50HPLC2.595min(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝379[M+H]+。手性HPLC5.16min(RT)(OJ柱，用在庚烷中25％(1∶1EtOH/MeOH)洗脫，1毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。由VCD分析證實絕對立體化學(xué)。

實施例51HPLC2.585分鐘(RT)(Chromolith柱4.6x 50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝379[M+H]+。手性HPLC14.76min(RT)(OJ柱，用在庚烷中25％(1∶1EtOH/MeOH)洗脫，1毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。
實施例52和53 4-((1R，4R，5S，8S，12R)-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(52)和 4-((1S，4S，5R，8R，12S)-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(53)
制劑52A

制劑52A從呋喃和4-(2，5-二氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-1-基)-2-(三氟)苯基氰(140克，526毫摩爾)根據(jù)于美國專利申請公開號2005/0192253A1)的實施例1中描述的一般程序制備。
制劑52B

制劑52B從制劑52A通過針對制劑50A所述的一般方法制備。
實施例52和53
實施例52和53的外消旋混合物從制劑52B通過描述于實施例3中轉(zhuǎn)化制劑1E為實施例3和4的混合物的一般方法制備。對映體通過制備柱色譜法分離(Chiralcel OJ 5cmx50cm 20μm，ChiralTechnologies Inc.)，以80毫升/分鐘用在庚烷中30％(1∶1EtOH/MeOH)洗脫。

實施例52HPLC2.445min(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝365[M+H]+。手性HPLC6.98min(RT)(OJ柱，用在庚烷中30％(1∶1EtOH/MeOH)洗脫，1毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。沒有確立實施例52的絕對立體化學(xué)。盡管該化合物表示單一對映體，但所示的命名和結(jié)構(gòu)不反映該化合物的絕對立體化學(xué)。

實施例53HPLC2.445min(RT)(Chromolith柱4.6x 50mm，用包含01％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝365[M+H]+。手性HPLC13.37min(RT)(OJ柱，用在庚烷中30％(1∶1EtOH/MeOH)洗脫，1毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。沒有確立實施例53的絕對立體化學(xué)。盡管該化合物表示單一對映體，但所示的命名和結(jié)構(gòu)不反映該化合物的絕對立體化學(xué)。
實施例54和實施例55 4-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-2-羥基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(54)和 4-((1S，2R，4S，5R，8R，12S)-2-羥基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(55)

實施例54和55的外消旋混合物從制劑52A通過描述于實施例1和2中的一般程序制備。對映體通過制備柱色譜法分離(ChiralcelOJ 5cmx50cm 20μm，Chiral Technologies Inc.)，以80毫升/分鐘用在庚烷中25％(1∶1EtOH/MeOH)洗脫。

實施例54HPLC1.875min(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝381[M+H]+。手性HPLC9.41分鐘(RT)(OJ柱，用在庚烷中25％(1∶1EtOH/MeOH)洗脫，1毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。沒有確立實施例54的絕對立體化學(xué)。盡管該化合物表示單一對映體，但所示的命名和結(jié)構(gòu)不反映該化合物的絕對立體化學(xué)。

實施例55HPLC1.885分鐘(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝381[M+H]+。子性HPLC14.75min(RT)(OJ柱，用在庚烷中25％(1∶1EtOH/MeOH)洗脫，1毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。沒有確立實施例55的絕對立體化學(xué)。盡管該化合物表示單一對映體，但所示的命名和結(jié)構(gòu)不反映該化合物的絕對立體化學(xué)。
實施例56和實施例57 4-((1S，3R，4S，5S，8S，12R)-3-羥基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(56)和 4-((1R，3S，4R，5R，8R，12S)-3-羥基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(57)

實施例56和57從制劑52A根據(jù)描述于實施例1和2中的一般程序制備。對映體通過制備柱色譜法分離(Chiralcel OJ 5cmx50cm20μm，Chiral Technologies Inc.)，以80毫升/分鐘用在庚烷中30％(1∶1EtOH/MeOH)洗脫。

實施例56HPLC1.992min(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝381[M+H]+。手性HPLC5.35min(RT)(OJ柱，用在庚烷中30％(1∶1EtOH/MeOH)洗脫，1毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。沒有確立實施例56的絕對立體化學(xué)。盡管該化合物表示單一對映體，但所示的命名和結(jié)構(gòu)不反映該化合物的絕對立體化學(xué)。

實施例57HPLC1.978分鐘(RT)(Chromolith柱4.6x 50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝381[M+H]+。手性HPLC16.10min(RT)(OJ柱，用在庚烷中30％(1∶1EtOH/MeOH)洗脫，1毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。沒有確立實施例57的絕對立體化學(xué)。盡管該化合物表示單一對映體，但所示的命名和結(jié)構(gòu)不反映該化合物的絕對立體化學(xué)。
實施例58和實施例59 4-((R，2S，4R，5S，8S，12R)-4-乙基-2-羥基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(58)和 4-((1S，2R，4S，5R，8R，12S)-4-乙基-2-羥基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(59)

實施例58和59的外消旋混合物從2-乙基呋喃根據(jù)描述于實施例1和2中的一般程序制備。對映體通過制備柱色譜法分離(Chiralcel OJ 5cmx50cm 20μm，Chiral Technologies Inc.)，以80毫升/分鐘用在庚烷中30％(1∶1EtOH/MeOH)洗脫。

實施例58HPLC2.258分鐘(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝409[M+H]+。(M+H)+。手性HPLC5.14分鐘(RT)(OJ柱，用在庚烷中30％(1∶1EtOH/MeOH)洗脫，1毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。沒有確立實施例58的絕對立體化學(xué)。盡管該化合物表示單一對映體，但所示的命名和結(jié)構(gòu)不反映該化合物的絕對立體化學(xué)。

實施例59HPLC2.265分鐘(RT)(Chromolith柱46x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝409[M+H]+。手性HPLC15.8分鐘(RT)(OJ柱，用在庚烷中30％(1∶1EtOH/MeOH)洗脫，1毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。沒有確立實施例59的絕對立體化學(xué)。盡管該化合物表示單一對映體，但所示的命名和結(jié)構(gòu)不反映該化合物的絕對立體化學(xué)。
實施例60和實施例61 4-((1S，3R，4S，5S，8S，12R)-4-乙基-3-羥基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(60)和 4-((1R，3S，4R，5R，8R，12S)-4-乙基-3-羥基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(61)

實施例60和61的外消旋混合物從2-乙基呋喃根據(jù)用于實施例1和2中的一般程序制備。對映體通過制備柱色譜法分離(ChiralcelOJ 5cmx50cm 20μm，通過Chiral Technologies Inc.)，以80毫升/分鐘用在庚烷中30％(1∶1EtOH/MeOH)洗脫。

實施例60HPLC2.290分鐘(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝409[M+H]+。手性HPLC6.2分鐘(RT)(OJ柱，用在庚烷中30％(1∶1EtOH/MeOH)洗脫，1毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。沒有確立實施例60的絕對立體化學(xué)。盡管該化合物表示單一對映體，但所示的命名和結(jié)構(gòu)不反映該化合物的絕對立體化學(xué)。

實施例61HPLC2.280分鐘(RT)(Chromolith柱4.6x 50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝409[M+H]+。手性HPLC29.2分鐘(RT)(OJ柱，用在庚烷中30％(1∶1EtOH/MeOH)洗脫，1毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。沒有確立實施例61的絕對立體化學(xué)。盡管該化合物表示單一對映體，但所示的命名和結(jié)構(gòu)不反映該化合物的絕對立體化學(xué)。
實施例62 2-乙炔基-4-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-2-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)苯基氰(62)

向?qū)嵤├?18(300毫克，0.66毫摩爾)在THF(3毫升)和Et3N(3毫升)中的溶液中，在惰性氣氛下添加三甲基甲硅烷基乙炔(326毫克，3.3毫摩爾)，Pd(Cl)2(PPH3)2(92.6毫克，0.132毫摩爾)，CuI(12.6毫克，0.066毫摩爾)。混合物加熱至50℃15分鐘，然后冷卻至室溫。向該反應(yīng)混合物添加EtOAc和水和使混合物濾過硅藻土(celite)，伴EtOAc清洗。添加鹽水和提取混合物。有機層經(jīng)MgSO4干燥，過濾然后減壓除去溶劑。殘余物懸浮于MeOH(5mL)和在室溫添加飽和含水碳酸鉀(200ml)。攪拌該混合物15分鐘并用MeOH清洗過濾通過硅藻土。在去除溶劑以后，粗制的混合物于硅膠上純化(12克ISCO柱)，用從100％CH2Cl2到100％EtOAc梯度在15分鐘內(nèi)洗脫。產(chǎn)物峰在減壓下收集和濃縮且所得的固體用EtOAc/Et2O(1∶1)研制并過濾以得到89.9mg的實施例62，為白色泡沫。

HPLC1.610分鐘(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝351[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm7.83(1H，d，J＝1.65Hz)，7.62-7.71(2H，m)，5.86(1H，d，J＝7.15Hz)，3.80(1H，t，J＝742Hz)，3.54-3.66(2H，m)，3.46(1H，s)，2.71(1H，d，J＝7.70Hz)，2.35(1H，t，J＝7.70Hz)，2.30(1H，dd，J＝13.75，6.60Hz)，2.07-2.13(1H，m)，1.92-2.01(1H，m)，1.76(3H，s)，1.68(1H，d，J＝9.90Hz) 實施例63 (1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氯-3-乙炔基苯基)-2-羥基-4-甲基-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-6-酮(63)

實施例63從實施例114根據(jù)描述于實施例62中的一般方法制備。

HPLC2.015分鐘(RT)(Chromolith柱4.6x 50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝360[M+H]+。
實施例64 2-氟-4-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-2-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-6-(三氟甲基)苯基氰(64)
制劑64A

向3-氟-5-(三氟甲基)苯胺(39.32克，219.5毫摩爾)在EtOH(210毫升)中的溶液中逐滴添加Ac2O(24.9毫升，263.4毫摩爾)。反應(yīng)混合物攪拌1小時然后濃縮，得到制劑64A，為淺黃色固體(56.5克，100％，包含一些Ac2O)。

使用HPLC2.518分鐘(RT)(Chromolith SpeedROD 4.6x50mm，線性梯度使用10％MeOH，90％水，和0.1％TFA(溶劑A)和90％MeOH，10％水，和0.1％TFA(溶劑B)；t＝0分鐘，0％B，t＝4分鐘，100％B(5分鐘)。流速是4毫升/分鐘且UV探測設(shè)定為220)。MS(ES)m/z＝220[M-H]-。
制劑64B

在0℃向制劑64A(28.8克，130毫摩爾)在HOAc(300ml)中的溶液中，在1小時內(nèi)滴加Br2(36.6毫升，715毫摩爾)。使得反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝睾蛿嚢?天，其后混合物傾倒入攪拌冰水產(chǎn)生橙色固體沉淀物。固體通過過濾收集，用水洗滌，在高真空下干燥以得到制劑64B(32.6克，83％)，為黃色固體。

使用HPLC2.938分鐘(RT)(Chromolith SpeedROD 4.6x50mm，線性梯度使用10％MeOH，90％水，和0.1％TFA(溶劑A)和90％MeOH，10％水，和0.1％TFA(溶劑B)；t＝0分鐘，0％B，t＝4分鐘，100％B(5分鐘)。流速是4毫升/分鐘且UV探測設(shè)定為220)。MS(ES)m/z＝300[M-H]-。
制劑64C

制劑64B(2.4克，8毫摩爾)，CuCN(0.896克，10毫摩爾)在DMF(10毫升)中的混合物在150℃在氮氣下加熱過夜。接下來，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫然后傾倒入冰水中。添加EtOAc，和濾出不溶性固體和用大量的EtOAc沖洗。有機層被分離，含水層用EtOAc提取一次。合并的提取物用飽和NaHCO3水溶液，10％LiOH和鹽水洗滌，且經(jīng)MgSO4干燥。所得的材料濃縮和通過ISCO柱純化(80克，10-100％EtOAc/己烷)，得到制劑64C(1.45克，75％)，為淺黃色固體。

使用HPLC2.362分鐘(RT)(Chromolith SpeedROD 4.6x50mm，線性梯度使用10％MeOH，90％水，和0.1％TFA(溶劑A)和90％MeOH，10％水，和0.1％TFA(溶劑B)；t＝0分鐘，0％B，t＝4分鐘，100％B(5分鐘)。流速是4毫升/分鐘且UV探測設(shè)定為220)。MS(ES)m/z＝245[M-H]-。
制劑64D

向制劑64C(1.45克，5.89毫摩爾)在EtOH(10毫升)中的溶液中添加濃HCl(12N，10毫升)?；旌衔锛訜嶂粱亓?小時然后濃縮以得到白色固體。固體溶解于EtOAc，用飽和NaHCO3水溶液洗滌，經(jīng)MgSO4干燥和濃縮以得到制劑64D(1.11g，93％)，為白色固體。

采用HPLC1.970分鐘(RT)(Chromolith SpeedROD 4.6x50mm，線性梯度使用10％MeOH，90％水，和0.1％TFA(溶劑A)和90％MeOH，10％水，和0.1％TFA(溶劑B)；t＝0分鐘，0％B，t＝4分鐘，100％B(5分鐘)。流速是4毫升/分鐘且UV探測設(shè)定為220)。MS(ES)m/z＝205[M+H]+。
實施例64
實施例64從制劑64D根據(jù)描述于實施例15中的一般方法制備。

采用HPLC2.75分鐘(RT)(Chromolith SpeedROD 4.6x50mm，線性梯度使用10％MeOH，90％水，和0.1％TFA(溶劑A)和90％MeOH，10％水，和0.1％TFA(溶劑B)；t＝0分鐘，0％B，t＝4分鐘，100％B(5分鐘)。流速是4毫升/分鐘且UV探測設(shè)定為220)。MS(ES)m/z＝413.2[M+H]+。
實施例65 2-氯-4-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-2-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-6-(三氟甲基)苯基氰(65)
制劑65A

向1-氯-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(2.90克，12.9毫摩爾)在120毫升的EtOAc中的攪拌混合物，添加SnCl2二水合物(12.0克，51.6毫摩爾)。該混合物加熱至回流3小時并冷卻至室溫。接下來，混合物用100ml的EtOAc稀釋和用2.5N NaOH溶液(1×150毫升)洗滌。分離含水層和用EtOAc提取(1×200毫升)。合并的EtOAc層用鹽水洗滌(1×40毫升)，干燥(MgSO4)，過濾和在真空中濃縮以定量收率得到2.51克的制劑65A(3-氯-5-(三氟甲基)苯胺)，為黃色固體。

HPLC2.57分鐘(RT)(Chromolith SpeedROD柱4.6x50mm，包含0.2％磷酸的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝196[M+H]+。
制劑65B

向制劑65A(2.51克，12.9毫摩爾)在EtOH(130毫升)中的攪拌混合物添加乙酸酐(15.0毫升，159毫摩爾)。在室溫攪拌該混合物17小時?；旌衔锶缓髢A倒入40毫升的冰，10毫升的飽和NaHCO3溶液和60毫升的EtOAc的混合物。含水層被分離和用EtOAc提取(1x60毫升)。合并EtOAc層用鹽水洗滌(1×20毫升)，干燥(MgSO4)，過濾和在真空中濃縮以94％收率得到2.88克的制劑65B。

HPLC2.84分鐘(RT)(Chromolith SpeedROD柱4.6x50mm，包含0.2％磷酸的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝238[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.4(s，1H，NH)7.96(s，1H)7.91(s，1H)7.50(s，1H)，2.09(s，3H)。
制劑65C

向制劑65B(2.88克，12.1毫摩爾)在40毫升的HOAc中的攪拌溶液添加Br2(3.00毫升，58.5毫摩爾)。反應(yīng)進展通過LC監(jiān)控。反應(yīng)用3天完成且在大約各12小時間隔處添加大約1.5毫升Br2。混合物然后傾倒入80毫升的冰和水的混合物。過濾沉淀物和用水沖洗(3x20毫升)。沉淀物在泵真空下干燥，且通過CombiFlash ISCO色譜儀純化，其使用以在20分鐘梯度洗脫內(nèi)0％到100％的CH2Cl2/EtOAc溶劑洗脫的80克柱以84％收率得到3.21克的制劑65C。

HPLC3.16分鐘(RT)(Chromolith SpeedROD柱4.6x50mm，包含0.2％磷酸的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝316[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.7(s，1H，NH)8.23(s，1H)8.06(s，1H)2.10(s，3H)。
制劑65D

向制劑65C(0.87克，2.75毫摩爾)在2.5毫升的DMF中的攪拌混合物添加CuCN(0.74克，8.25毫摩爾)。該混合物在155℃加熱3小時且添加另一批CuCN(0.32克，3.57毫摩爾)。加熱繼續(xù)20小時。冷卻反應(yīng)混合物用40毫升的EtOAc稀釋并過濾通過用EtOAc(3x 50毫升)沖洗的硅藻土墊。在真空中濃縮該濾液和通過CombiFlash ISCO色譜儀純化，其使用在20分鐘梯度洗脫中從0％到50％的CH2Cl2/EtOAc溶劑洗脫的40克柱以58％收率得到0.87克的制劑65D。

HPLC2.58分鐘(RT)(Chromolith SpeedROD柱4.6x50mm，包含0.2％磷酸的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝261[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.9(s，1H，NH)8.23(s，1H)8.06(s，1H)2.10(s，3H)。
制劑65E

向制劑65D(0.86克，3.28毫摩爾)在3.6毫升的EtOH中的攪拌混合物添加3.6毫升的12N HCl。該混合物加熱至回流40分鐘并冷卻至室溫。在真空中濃縮該混合物然后用40毫升的飽和NaHCO3溶液稀釋。含水層被固體NaHCO3進一步堿化和用EtOAc提取(3x80毫升)。合并的EtOAc提取物用鹽水洗滌(1×20毫升)，干燥(MgSO4)，過濾和在真空中濃縮。該粗制品苯胺與10毫升的CH2Cl2混合且過濾沉淀物。沉淀物(0.47g)是制劑65E。濾液直接負載到4克ISCO柱，和通過CombiFlash ISCO色譜儀純化，其通過用在20分鐘梯度洗脫中從0％到100％的CH2Cl2/己烷溶劑洗脫以得到0.23克的所需制劑65E。制劑65E總收率是0.70克(97％)。

HPLC2.01分鐘(RT)(Chromolith SpeedROD柱4.6x 50mm，包含0.2％磷酸的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝221[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.05(s，2H，NH2)7.00(s，1H)6.95(s，1H)。
實施例65
實施例65從制劑65E根據(jù)描述于實施例15中的一般方法制備。

HPLC2.47分鐘(RT)(Chromolith SpeedROD柱4.6x50mm，包含0.2％磷酸的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝429[M+H]+ 實施例66 2-溴-4-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-2-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)苯基氰(66)
制劑66A

4-硝基苯胺(10.0克，72毫摩爾)溶解于CH2Cl2(300毫升)和MeOH(175毫升)且添加四丁基溴化銨(38克，79.4毫摩爾)。在室溫5分鐘以后，添加并強烈攪拌10％含水Na2SO3。然后分離有機層和其用水洗滌一次，用鹽水洗滌一次和經(jīng)MgSO4干燥。粗制品材料通過用醚洗脫的二氧化硅柱塞。濃縮產(chǎn)生制劑66A，為橙色固體(15g)。
制劑66B

制劑66A(25克，115.7毫摩爾)溶解于50毫升12N HCl在100毫升水中的混合物然后冷卻到0℃。向該混合物慢慢地添加亞硝酸鈉(15.9克，230.7毫摩爾)在25毫升水中的溶液，同時保持反應(yīng)溫度在0℃。在0℃攪拌反應(yīng)1小時，然后慢慢地加到機械攪拌的剛制備的氰化亞銅(8.25克，92.2毫摩爾)和氰化鉀(18.8克，288.4毫摩爾)在水(125毫升)中在50℃的溶液中。在50℃攪拌反應(yīng)1小時，然后允許冷卻到25℃。含水混合物然后用CH2Cl2(3×150毫升)提取。有機層用硫酸鈉干燥，過濾和在真空中濃縮以得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)物通過在硅膠上的色譜法純化，用10％EtOAc-pet醚洗脫得到制劑66B(11.0g)，為白色固體。

HPLC4.22分鐘(RT)(Eclipse XDB C18柱，4.6x150mm，用50-90％含水乙腈在15分鐘內(nèi)(0.01M乙酸銨)洗脫，1.0毫升/分鐘，在280nm監(jiān)控)。
制劑66C

向制劑66B(8.39克，37.12毫摩爾)在乙酸(42毫升)和EtOAc(42毫升)中的維持在80℃的溶液中，添加鐵粉(8.3克，150.3毫摩爾)并且機械攪拌。反應(yīng)混合物維持80℃直到全部原材料被消耗(4小時)。冷卻反應(yīng)混合物，濾過硅藻土且殘余物用EtOAc洗滌。濾液然后用飽和NaHCO3中和且有機層用水，鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，和真空濃縮，得到制劑66C(6.5g)，為米白色固體。不需要純化。

HPLC4.22分鐘(RT)(Eclipse XDB C18柱，4.6x150mm，用50-90％含水乙腈在15分鐘內(nèi)(0.01M乙酸銨)洗脫，1.0毫升/分鐘，在280nm監(jiān)控)。
實施例66
實施例66從制劑66C和制劑15B根據(jù)描述于實施例15中的一般方法制備。

HPLC2.29分鐘(RT)(YMC ODS柱4.6x 50mm，用包含0.2％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝464.2[M+OAc]-。
實施例67 4-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-2-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲氧基)苯基氰(67)
制劑67A

NBS(20.1克，111.9毫摩爾)在DMF中(40ml)的溶液在室溫在40分鐘內(nèi)逐滴添加到3-三氟甲基苯胺(20.0克，112.9毫摩爾)在DMF(80ml)中的溶液中。反應(yīng)混合物攪拌過夜。在12小時以后，反應(yīng)混合物傾倒入水和用EtOAc提取且有機層經(jīng)無水Na2SO4干燥。在真空中濃縮產(chǎn)生26克的制劑67A。

MS(ES)m/z＝256.2[M+1]+。
制劑67B

NaOH含水溶液(10.2克，254毫摩爾，在20毫升水中)被添加到制劑67A在叔丁醇(100毫升中)的溶液。接下來，二叔丁基二碳酸酯(60.1毫升，254毫摩爾)在叔丁醇中的溶液在室溫添加且所得的混合物攪拌4天。反應(yīng)混合物成為懸浮體并過濾。殘余物用少量的水洗滌。濃縮濾液至它的一半體積然后用EtOAc提取(2x 200毫升)。有機層用鹽水溶液洗滌和經(jīng)無水Na2SO4干燥。在真空中去除溶劑產(chǎn)生制劑67B(31.0g)，為白色固體。
制劑67C

氰化銅(36克，402毫摩爾)在室溫被添加到制劑67B(54克，152毫摩爾)在DMF(700ml)中的溶液且所得的混合物在油浴中加熱至回流和攪拌。在5小時回流以后，添加另外的CuCN(18克，200毫摩爾))且混合物再保持在回流條件下5小時。冷卻反應(yīng)并添加FeCl3.6H2O(99g)和1N HCl(982毫升)，混合物攪拌1.5小時?；旌衔镉肊tOAc提取(2x 300毫升)。有機層然后用水，鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。在真空中去除溶劑產(chǎn)生粗制的制劑67C，其通過使用硅膠(100-200目)的柱色譜法純化，用在己烷中16％EtOAc洗脫，得到18克的制劑67C，為淺黃色固體。

HPLC2.29分鐘(RT)(Zorbax SB-C18柱4.6x 50mm，用包含0.25％TFA的30-90％含水乙腈在4分鐘內(nèi)洗脫，1毫升/分鐘，在280nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝203.0[M+H]+。
實施例67
實施例67從制劑67B和制劑15B根據(jù)描述于實施例15中的一般程序制備。

HPLC2.60分鐘(RT)(YMC ODS柱4.6x 50mm，用包含0.2％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝469.1[M+OAc]-。
實施例68 3-氟-4-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-2-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(68)
制劑68A

制劑68A從2-氟-3-三氟甲基苯胺根據(jù)針對制劑64B所述的一般程序制備。
制劑68B

向制劑68A(15.0克，67.8毫摩爾)在濃硫酸(35mL)中的冷卻到-5℃的溶液中，逐滴添加發(fā)煙硝酸(4.35毫升，101.8毫摩爾)。反應(yīng)慢慢地溫?zé)嶂潦覝夭⑶覕嚢?小時。通過傾倒入冰水使反應(yīng)猝滅然后混合物被提取入EtOAc。EtOAc層用水，飽和碳酸氫鈉水溶液溶液然后鹽水洗滌，且用Na2SO4干燥。在真空中去除溶劑提供制劑68B(17g)，為黃色固體。
制劑68C

制劑68C從制劑68B根據(jù)針對制劑66C所述一般方法制備。
制劑68D

濃H2SO4(5.2毫升，101.7毫摩爾)逐滴添加到制劑68C(12.0克，50.8毫摩爾)在乙酸(60ml)和水(24毫升)中的溶液中。所得的溶液被冷卻至0℃且然后在攪拌下添加逐滴NaNO2(7.0克，101.7毫摩爾)在30毫升的水中的溶液，同時保持溫度在-5℃至0℃。反應(yīng)混合物攪拌90分鐘，然后KI的溶液(25.2毫升，152毫摩爾，在20毫升水中)然后在-5℃添加。使得反應(yīng)混合物達到室溫和在室溫攪拌6小時。冰然后添加到反應(yīng)混合物且所得的混合物被提取入EtOAc。有機層用水，鹽水洗滌和經(jīng)無水Na2SO4干燥。在真空中去除溶劑產(chǎn)生粗制品制劑65D，其通過使用硅膠的柱色譜法純化(100-200目，用8-10％EtOAc-pet醚洗脫)以得到15克的制劑68D，為紅油。
制劑68E

制劑68E從制劑68D根據(jù)描述于制劑67C和65E中的一般方法制備。

HPLC2.96分鐘(RT)(Zorbax SB-C18柱4.6x50mm，用包含0.25％TFA的30-90％含水乙腈在4分鐘內(nèi)洗脫，1毫升/分鐘，在280nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝205.0[M+H]+。
實施例68
實施例68從制劑68E和制劑15B根據(jù)描述于實施例15中的一般方法制備。

HPLC2.07分鐘(RT)(YMC ODS柱4.6x 50mm，用包含0.2％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝413[M+H]+。
實施例69 2-氯-6-氟-4-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-2-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)苯基氰(69)
制劑69A

制劑69A從3-氯-5-氟苯胺根據(jù)針對制劑67C所述的一般方法制備。

HPLC2.97分鐘(RT)(Zorbax SB-C18柱4.6x 50mm，用包含0.25％TFA的30-90％含水乙腈在4分鐘內(nèi)洗脫，1毫升/分鐘，在280nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝171.0[M+H]+。
實施例69

實施例69從制劑69A和制劑15B根據(jù)描述于實施例15中的一般方法制備。

HPLC3.008分鐘(RT)(YMC ODS柱4.6x 50mm，用包含0.2％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝379.2[M+H]+。
實施例70 2，6-二氯-4-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-2-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)苯基氰(70)
制劑70A

制劑70A是從3，5-二氯苯胺根據(jù)描述于實施例64中的一般方法制備。
實施例70
實施例70從制劑70A和制劑15B根據(jù)描述于實施例15中的一般方法制備。

HPLC2.75分鐘(RT)(YMC ODS柱4.6x50mm，用包含0.2％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝453.0[M+OAc]-。
實施例71 外消旋-4-((1R，5S，8S，9S，10R，12S，13R)-9-甲基-7-氧代-4，11，14-三氧雜-6-氮雜戊環(huán)[6.4.1.11，9.05，13.010，12]十四烷-6-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(71)
制劑71A

向外消旋制劑1C(5.00g，9.90毫摩爾)在二氯甲烷(100毫升)中的溶液中添加mCPBA(～70％，7.3克，29.6毫摩爾)且所得的混合物在室溫攪拌19小時。然后添加3-羥基吡啶(0.94克，9.9毫摩爾)產(chǎn)生適度放熱。在20分鐘以后，添加飽和含水NaHCO3(100毫升)且混合物攪拌強烈30分鐘。所得的層分離且有機相用飽和含水NaHCO3(30ml)洗滌一次，鹽水(30ml)洗滌一次和用無水硫酸鈉干燥。粗制的環(huán)氧化物然后溶于THF(100毫升)和添加12N HCl(5mL)。在3小時在室溫以后，混合物用EtOAc稀釋(100毫升)和用飽和含水NaHCO3(40ml)中和。所得的混合物用EtOAc(100毫升)提取三次和用無水硫酸鎂干燥。過濾和濃縮在真空中產(chǎn)生4.36克的制劑71A，為白色固體。

HPLC2.300分鐘(RT)(YMC ODS-A柱4.6x 50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。
實施例71
實施例71從制劑71A通過針對從制劑1D制備實施例3所述的一般方法制備。

HPLC2.604分鐘(RT)(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝451.2[M+OAc]-。
實施例72 4-((1S，3S，4S，5S，8S，12R)-3-羥基-3-(羥甲基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(72)

實施例72從實施例49通過針對制劑31A所述的一般方法制備。

HPLC1.972分鐘(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝425[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.08(s，1H)，7.93(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)7.85(d，J＝8.80Hz，1H)5.87(d，J＝7.6Hz，1H)，3.59-3.78(m，4H)3.0(d，J＝7.6Hz，1H)，2.50(t，J＝7.6Hz，1H)2.42(s，1H)2.24-2.52(m，4H)1.75(s，3H)。
實施例73 4-((1S，3R，4S，5S，8S，12R)-3-羥基-4，5-二甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(73)
制劑73A

制劑73A從制劑16D通過制劑17A所示一般方法使用甲基碘作為親電子試劑制備。

HPLC4.463分鐘(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝653[M+H]+。
實施例73

實施例73從制劑73A通過顯示于實施例17的一般方法制備。

HPLC2.50分鐘(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝409[M+H]+。
實施例74 ((1R，3S，4S，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4，5-二甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)氨基甲酸甲基酯(74)

實施例74從實施例73通過顯示于實施例12-14的一般方法制備。

HPLC2.611分鐘(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝466[M+H]+。
實施例75 4-((1S，3S，4S，5S，8S，12R)-3-羥基-4，5-二甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(75)

實施例75從實施例73通過顯示于實施例3和4的一般方法制備。

HPLC2.482分鐘(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝409[M+H]+。
實施例76 4-((1R，3R，4S，5S，8S，12R)-3-疊氮基-4，5-二甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(76)

實施例76從實施例75通過顯示于實施例12的一般方法制備。

HPLC3.001分鐘(RT)(Chromolith柱4.6x 50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝434[M+H]+。
實施例77 ((1R，3R，4S，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4，5-二甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)氨基甲酸甲基酯(77)

實施例77從實施例76通過顯示于實施例13和14的一般方法制備。

HPLC2.498分鐘(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝466[M+H]+。
實施例78 ((1R，3R，4S，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4，5-二甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)氨基甲酸異丙基酯(78)

實施例78從實施例76通過顯示于實施例13和14的一般方法制備。

HPLC2.865分鐘(RT)(Chromolith柱4.6x 50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝494[M+H]+。
實施例79 4-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-2-羥基-4，5-二甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(79)
制劑79A

制劑79A從制劑15A通過顯示于制劑17A的一般方法使用甲基碘作為親電子試劑制備。

HPLC3.90分鐘(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝653[M+H]+。
實施例79

實施例79從制劑79A通過顯示于實施例17的一般方法制備。

HPLC2.123分鐘(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝409[M+H]+。
實施例80 (1R，3S，4S，5S，8S，12R)-3-疊氮基-7-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-6-酮(80)

實施例80從實施例136通過顯示于實施例12的一般方法制備。

HPLC3.180分鐘(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝429[M+H]+。
實施例81 4-((1R，3R，4S，5S，8S，12R)-3-疊氮基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(81)

實施例81從實施例156通過顯示于實施例12的一般方法制備。

HPLC2.943分鐘(RT)(Chromolith柱4.6x 50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝420[M+H]+。
實施例82 4-((1R，3S，4S，5S，8S，12R)-3-疊氮基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(82)

實施例82從實施例1通過顯示于實施例12的一般方法制備。

HPLC2.865分鐘(RT)(Chromolith柱4.6x 50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝420[M+H]+。
實施例83 4-((1R，3R，4S，5S，8S，12R)-3-疊氮基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2，6-二氯苯基氰(83)

實施例83從實施例158通過顯示于實施例12的一般方法制備。

HPLC3.120分鐘(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝478[M+H]+。
實施例84 (1R，2S，4R，5S，8S，12R)-2-疊氮基-7-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-6-酮(84)

實施例84從實施例110通過順次應(yīng)用描述于實施例3，4和12中的方法制備。

HPLC3.236分鐘(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝429[M+H]+。
實施例85 2-氯-4-(1R，2S，4R，5S，8S，12R)-4-甲基-6-氧代-2-((4-(三氟甲基)-2-嘧啶基)氨基)-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)苯基氰(85)

實施例85從實施例45和2-氯-4-三氟甲基嘧啶通過描述于實施例46中的一般方法制備。

HPLC3.358分鐘(RT)(YMC ODS柱4.6x50mm，用包含0.2％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝504.0[M-H]-。
實施例86 2-氯-4-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-4-甲基-6-氧代-2-(2-嘧啶基氨基)-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)苯基氰(86)

實施例86從實施例45和2-氯嘧啶通過顯示于實施例46的一般方法制備。

HPLC2.503分鐘(RT)(YMC ODS柱4.6x50mm，用包含0.2％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝438.0[M+H]+。
實施例87 2-氯-4-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-4-甲基-6-氧代-2-(4-嘧啶基氨基)-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)苯基氰(87)

實施例87從實施例45和4-氯嘧啶通過針對實施例46所述的一般方法制備。

HPLC1.908分鐘(RT)(YMC ODS柱4.6x50mm，用包含0.2％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝438.1[M+H]+。
實施例88 2-氯-4-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-2-((4-氟苯基)磺酰基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)苯基氰(88)

在22℃在氮氣下向NaH(1.785毫克，0.045毫摩爾)在干燥DMSO(800μL)中的懸浮液添加4-氟苯硫酚(4.54μL，0.043毫摩爾)。氣體放出停止后，添加制劑28A(20毫克，0.041毫摩爾)在0.4毫升DMSO中的溶液和在室溫攪拌反應(yīng)混合物。在1.5小時以后，反應(yīng)混合物用1mlEtOAc和0.5毫升水稀釋。分離各層且含水層用EtOAc(2x5毫升)返提取。無色的有機層用水和鹽水洗滌，然后合并和用無水硫酸鎂干燥。過濾和在真空中濃縮提供無色的油。

粗制的硫化物通過快速色譜法純化，用0-10％丙酮/CH2Cl2作為流動相洗脫，得到0.020克，為白色泡沫。

向硫醚(19毫克，0.040毫摩爾)在干燥CH2Cl2(403μL)中的溶液中在22℃在氮氣下添加mCPBA(20.89毫克，0.121毫摩爾)且所得的無色的溶液在室溫攪拌。在1.5小時以后，如HPLC所測，硫化物不存在。LCMS表明對于所需砜的正確m/z。反應(yīng)混合物用0.5毫升CH2Cl2稀釋和用0.4毫升10％含水Na2SO3和0.4毫升飽和含水NaHCO3猝滅。雙相混合物強烈攪拌30分鐘(直到透明，無色)。分離有機和含水層且含水層用CH2Cl2(2x5毫升)返提取。合并無色的有機物且經(jīng)無水Na2SO4干燥。過濾和在真空中濃縮提供0.021g的實施例88，為白色固體。

HPLC2.990分鐘(RT)(YMC ODS柱4.6x50mm，用包含0.2％H3PO4的10-90％含水甲醇在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝561.2[M+OAc]-1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.93-8.01(3H，m)，7.81(1H，d，J＝2.01Hz)，7.59(1H，dd，J＝8.69，1.89Hz)，7.51(2H，t，J＝8.81Hz)，6.01(1H，d，J＝7.81Hz)，4.10(1H，dd，J＝8.94，4.41Hz)，3.49-3.57(1H，m)，3.34-3.40(1H，m)，2.95(1H，d，J＝7.81Hz)，2.74(1H，t，J＝7.81Hz)，2.24-2.34(1H，m)，2.07-2.19(2H，m)，1.79(1H，dd，J＝13.60，4.78Hz)，1.53(3H，s)。
實施例89 N-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-2-(3-(3-吡啶基)-1-吡咯烷基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(89)

實施例89從實施例3通過針對實施例49所述的一般方法制備。

HPLC2.860分鐘(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝391[M+H]+。
實施例90和91 4-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-2-(甲氧基氨基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.111，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(90)和 4-((1R，2R，4R，5S，8S，12R)-2-(甲氧基氨基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(91)

實施例30(100mg，0.237mmol)在室溫溶解于DCE(2mL)。向該混合物添加乙酸(0.14毫升)隨后添加氰基硼氫鈉(150毫克，1.187毫摩爾)和攪拌20小時。通過LCMS判斷反應(yīng)完成。觀察到兩個新峰峰1在3.080分鐘和峰2在3.306分鐘。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(30ml)稀釋和用碳酸氫鈉(2x30毫升)提取。乙酸乙酯層然后用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾和在減壓下濃縮。粗制品于Isco(120克柱)0-20％EtOAc-DCM純化以得到實施例91(峰1)(42毫克，0.099毫摩爾)和實施例90(峰2)(10毫克，0.023毫摩爾)。這兩個峰的NOE特征顯示實施例91和實施例90分別地是內(nèi)型和外型異構(gòu)體。

實施例90MS(ES)m/z＝424.23[M+H]+；HPLC(RT)3.65分鐘(YMC ODS柱4.6x 50mm，用包含0.2％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。；1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 1.61(s，3H)1.76(dd，J＝13.47，5.77Hz，1H)1.90(d，J＝14.30Hz，1H)2.22(t，1H)2.39-2.58(m，1H)3.00(s，2H)3.48-3.67(m，3H)3.78-3.94(m，3H)6.07-6.25(m，1H)7.90-8.04(m，2H)8.16(s，1H)。

實施例91MS(ES)m/z＝424.25[M+H]+；HPLC(RT)3.461分鐘(YMC ODS柱4.6x50mm，用包含0.2％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)；1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 1.26(dd，J＝12.65，6.05Hz，1H)1.51(s，3H)1.71(d，J＝14.85Hz，1H)1.82-1.90(m，1H)2.07-2.25(m，1H)2.80(d，J＝8.25Hz，1H)3.21(dd，J＝10.45，6.05Hz，1H)3.34(t，J＝7.70Hz，1H)3.39-3.58(m，5H)6.01(d，J＝7.70Hz，1H)7.77-7.98(m，2H)8.09(s，1H)。
實施例92 4-((R，2E，4R，5S，8S，12R)-4-甲基-2-(4-嗎啉基亞胺基)-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(92)

向?qū)嵤├?(85毫克，0.216毫摩爾)在吡啶(2mL)中的攪拌溶液添加N-氨基嗎啉鹽酸鹽(0.287mmol，1.5當(dāng)量)。在50℃攪拌該混合物1小時。通過LCMS判斷反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。其然后用EtOAc(6毫升)稀釋和用1N HCl(2x10毫升)提取。乙酸乙酯層然后用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾和在減壓下濃縮。粗制品于Isco(12克柱)0-5％MeOH-DCM純化以得到實施例92(59毫克，58％，0.133毫摩爾)。

HPLC3.541min(RT)(YMC ODS柱4.6x50mm，用包含0.2％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝477.3[M+H]+；1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 1.72(s，3H)1.86(d，J＝14.85Hz，1H)2.29-2.43(m，1H)2.56(d，J＝17.32Hz，1H)2.65-2.90(m，6H)3.10(d，J＝7.97Hz，1H)3.64(dd，J＝7.56，2.06Hz，2H)3.72-3.91(m，4H)6.03(d，J＝7.70Hz，1H)7.89-8.11(m，2H)8.17(s，1H)。
實施例93 4-((1R，3E，4S，5S，8S，12R)-4-甲基-3-(4-嗎啉基亞胺基)-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(93)

實施例93從實施例271通過針對實施例92所述的一般方法制備。

HPLC3.491分鐘(RT)(YMC ODS柱4.6x 50mm，用包含0.2％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝477.4[M+H]+。1H NMR d6DMSO8.20ppm(1H，d，J＝8.52Hz)，8.14ppm(1H，d，J＝1.65Hz)，7.94ppm(1H，d)，6.07ppm(1H，d，J＝7.7Hz)，3.65ppm(4H，t，J＝4.67Hz)，3.52ppm(2H，s)，2.84ppm(1H，d，J＝7.97Hz)，2.76-2.82ppm(2H，m)，2.68-2.76ppm(3H，m)，2.60(1H，d，J＝16.22Hz)，2.40-2.46(1H，m)，1.99-2.08(1H，m)，1.87-1.95(1H，m)，1.59ppm(3H，s)。
實施例94 4-((1R，2E，4R，5S，8S，12R)-4-甲基-2-(甲基亞肼基)-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(94)

實施例94從實施例3通過針對實施例92所述的一般方法制備。

HPLC3.078分鐘(RT)(YMC ODS柱4.6x50mm，用包含0.2％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝421.2[M+H]+。
實施例95 2-氯-4-((1R，4S，5S，8S，12R)-4-甲基-3-亞甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)苯基氰(95)

實施例95通過描述于實施例49中的一般方法來制備。

HPLC2.658分鐘(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝357[M+H]+。
實施例96 2-氯-4-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-2-(1H-咪唑-1-基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)苯基氰(96)

向?qū)嵤├?5在0.5毫升水中的懸浮液添加85％磷酸(0.05毫升)，產(chǎn)生具有pH＝2的溶液。然后添加多聚甲醛(0.005g，0.17毫摩爾)。添加乙二醛(水中40％；0.025毫升；0.17毫摩爾)且所得的乳狀的懸浮體加熱至80℃。在15分鐘以后，添加0.030毫升飽和含水NH4Cl且該溶液加熱至100℃過夜。反應(yīng)混合物用水稀釋和添加飽和含水NaHCO3，隨后添加EtOAc。含水層用5毫升EtOAc提取三次和用鹽水洗滌以減少乳狀液。合并有機部分，干燥(MgSO4)，過濾，且真空濃縮，得到0.040g(57％)的實施例96，為棕褐色固體。

HPLC1.920分鐘(RT)(YMC ODS柱4.6x 50mm，用包含0.2％H3PO4的10-90％含水甲醇在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝411.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.74(1H，app s)，7.60(1H，d，J＝8.60Hz)，7.53(1H，dd，J＝8.60，2.01Hz)，7.49(1H，s)，7.01(1H，s)，6.95(1H，s)，5.83(1H，d，J＝7.55Hz)，4.22-4.21(1H，m)，3.47(2H，d，J＝7.8Hz)，2.85(1H，d，J＝7.8Hz)，2.55-2.49(2H，m)，2.01-1.96(1H，m)，1.82(3H，s)，1.69-1.61(1H，m)，1.29-1.25(1H，m)。
實施例97 4-((1R，2R，4R，5S，8S，12R)-2-((4-氟苯基)磺?；?-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(97)

實施例97從實施例3通過描述于實施例88中的一般方法制備。

HPLC3.361分鐘(RT)(YMC ODS柱4.6x 50mm，用包含0.2％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝5951[M+OAc]-。
實施例98 4-((1R，2R，4R，5S，8S，12R)-2-(乙磺?；?-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(98)

實施例98從實施例3通過描述于實施例88中的一般方法制備。

HPLC2.861分鐘(RT)(YMC ODS柱4.6x 50mm，用包含0.2％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝529.1[M+OAc]-。
實施例99和100 (1S，3R，4S，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-羥基-4-甲基-6-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-5-甲酰胺(99)，和 (1S，3R，4S，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-羥基-4-甲基-6-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-5-甲酰胺(100)

實施例99和100從實施例20通過描述于制劑17C中的一般方法制備。單獨的對映體通過手性正相色譜法分離。Chiracel OJ柱4.6x 250mm，用在庚烷中30％1∶1EtOH/MeOH在80毫升/分鐘洗脫并在220nm監(jiān)控。

實施例99手性HPLC＞99％ee，RT＝7.76分鐘，Chiracel OJ柱，4.6x250mm，25％1∶1EtOH/MeOH，在庚烷中，1毫升/分鐘，220nm。HPLC2.915分鐘(RT)(YMC ODS-A柱4.6x 50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS[M-H]-＝518.0。沒有確立實施例99的絕對立體化學(xué)。盡管該化合物表示單一對映體，但所示的命名和結(jié)構(gòu)不反映該化合物的絕對立體化學(xué)。

實施例100手性HPLC＞99％ee@15.3分鐘(RT)(Chiracel OJ柱，4.6x 250mm，25％1∶1EtOH/MeOH，在庚烷中，1毫升/分鐘，220nm)。HPLC2.915分鐘(RT)(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝518.1[M+H]+。沒有確立實施例100的絕對立體化學(xué)。盡管該化合物表示單一對映體，但所示的命名和結(jié)構(gòu)不反映該化合物的絕對立體化學(xué)。
實施例101 (1R，2S，4R，5S，8S，12R)-N-芐基-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-5-甲酰胺(101)

實施例101從實施例17B通過描述于實施例17中的一般方法制備。

HPLC3.313分鐘(RT)(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝526.2[M-H]-。
實施例102 3a，6-環(huán)氧-3aH-吡喃并[2，3，4-cd]異吲哚-6a(4H)-甲酰胺，8-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]八氫-4-羥基-6-甲基-7-氧代-N-苯基-，(3aR，4S，6R，6aS，8aS，8bR)-(102)

實施例102從實施例17B通過描述于實施例17中的一般方法制備。

HPLC3.431分鐘(RT)(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝512.0[M-H]-。
實施例103 (2E)-((1R，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-亞基)乙酸甲基酯(103)

向?qū)嵤├?(50毫克，0.128毫摩爾)在THF(2mL)中的溶液中添加(三苯基膦烯(triphenylphosphoranylidene))乙酸甲基酯(51毫克，0.153毫摩爾)。反應(yīng)混合物攪拌3天然后真空濃縮。所得的殘余物通過ISCO柱純化(4.0克柱，EtOAc/己烷＝0-80％，10毫升/分鐘)以得到實施例103(40.5毫克，71％)，為黃色固體。

HPLC3.023分鐘(RT)(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝440[M+H]+；1H NMR(500MHz，CDCl3.)δppm 8.08(d，J＝2.20Hz，1H)7.93(dd，J＝8.25，2.20Hz，1H)7.83(d，J＝8.80Hz，1H)5.89(d，J＝7.7Hz，1H)5.70(s，1H)3.70-3.75(m，5H)，2.82-3.05(m，3H)2.58(t，J＝7.7Hz，1H)2.20-2.27(m，1H)1.98(d，J＝14.3Hz，1H)1.81(s，3H)。
實施例104

實施例104從4-氰基-1-萘胺(naphthalamine)和制劑15B通過描述于實施例15中的一般方法制備。

HPLC(RT)2.663分鐘(YMC ODS-A柱4.6x 50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝377.22[M+H]+。
實施例105

實施例105從2-氰基-7-氨基喹啉和制劑15B通過描述于實施例15中的一般方法制備。

HPLC(RT)2.483分鐘(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝378.2[M+H]+。
實施例106和107 4-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-2-羥基-2，4-二甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(107)

實施例106和107從實施例89通過針對制劑1D和1E所述的一般方法以質(zhì)量比率20∶1制備。

實施例106HPLC2.307分鐘(RT)(ChromolithSpeedROD柱4.6x50mm，包含0.2％磷酸的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝409[M+H]+。

實施例107HPLC2.113min(RT)(ChromolithSpeedROD柱4.6x50mm，包含0.2％磷酸的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝409[M+H]+。
實施例108和109 1-(4-(8-(2-氯苯氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-基)苯基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)脲(109)

向?qū)嵤├?06(361毫克，0.885mmol)在CH2Cl2(10毫升)中的溶液中添加戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martinperiodinane)(750毫克，1.77毫摩爾)。在室溫攪拌反應(yīng)混合物2.5小時然后真空濃縮。所得的殘余物通過ISCO柱純化(12克柱，EtOAc/己烷＝0-40％，30毫升/分鐘)以得到實施例108(113毫克，31％)，為黃色半固體。柱用10％MeOH/CH2Cl2沖洗，合并所需級分，濃縮，得到實施例109(105毫克，28％)，為黃色固體。

實施例108HPLC2.472分鐘(RT)(ChromolithSpeedROD柱4.6x 50mm，包含0.2％磷酸的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝439[M+H+MeOH]+。

實施例109HPLC2.680min(RT)(ChromolithSpeedROD柱4.6x50mm，包含0.2％磷酸的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝423[M+H]+。
實施例110-126 (1S，3R，4S，5S，8S，12R)-7-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-羥基-4-甲基-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-6-酮(110)； (1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-2-羥基-4-甲基-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-6-酮(111)； (1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氯-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羥基-4-甲基-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-6-酮(112)； (1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(3，4-二氯苯基)-2-羥基-4-甲基-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-6-酮(113)； (1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(3-溴-4-氯苯基)-2-羥基-4-甲基-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-6-酮(114)； 4-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-2-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基氰(115)； 2-氯-3-氟-4-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-2-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)苯基氰(116)； (1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(3，5-二氯苯基)-2-羥基-4-甲基-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-6-酮(117)； 4-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-2-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-碘苯基氰(118)； 2-氯-4-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-2-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)苯基氰(119)； 2-氯-5-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-2-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)苯基氰(120)； 2-氟-4-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-2-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-3-甲基苯基氰(121)； 4-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-2-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-甲基苯基氰(122)； 4-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-2-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-甲氧基苯基氰(123)；和 4-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-2-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2，6-二甲基苯基氰(124)
列在下表1中的實施例110-126，根據(jù)描述于實施例15中的一般程序制備。
表1
a Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控。
b YMC Combiscreen ODS-A S5柱(4.6x50毫米)。具有0.2％磷酸的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控 c[M+OAc]- d經(jīng)描述于實施例15中的程序合成所需的苯胺是市售可得的 e苯胺通過描述于如下中的方法來制備Salvati，Mark E等人，Preparation of fused succinimides as modulators of nuclear hormonereceptor function。PCT Int.Appl.(2003)，763pp.WO 2003062241 A120030731 f苯胺通過描述于如下中的方法來制備Novak，Michael；Rovin，Lise H.；Pelecanou，Maria；Mulero，Julio J.；Lagerman，Robert K.Journal of OrganicChemistry(1987)，52(10)，2002-10。
g苯胺通過描述于如下中的方法來制備Van Dort，Marcian E.；Robins，Diane M.；Wayburn，Bess.Journal of Medicinal Chemistry(2000)，43(17)，3344-3347。
h苯胺通過描述于如下中的方法來制備Mackman，Richard LKatz，Bradley A.；Breitenbucher，J.Guy；Hui，Hon C.；Verner，Erik；Luong，Christine；Liu，Liang；Sprengeler，Paul A.Journal of MedicinalChemistry(2001)，44(23)，3856-3871。
1[α]D＝-10.20度，在MeOH中，在25℃(10.0毫克/毫升)。X-射線晶體衍射法證實絕對立體化學(xué)。
j[α]D＝-6.58度，在MeOH中，在25℃(10.35毫克/毫升)。X-射線晶體衍射法和VCD分析證實絕對立體化學(xué)。
實施例127至135 2-溴-4-((1R，2R，4R，5S，8S，12R)-2-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)苯基氰(127)； (1R，2R，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氯-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羥基-4-甲基-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-6-酮(128)； 2-氟-4-(1R，2R，4R，5S，8S，12R)-2-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-6-(三氟甲基)苯基氰(129)； 2-氯-6-氟-4-((1R，2R，4R，5S，8S，12R)-2-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)苯基氰(130)； 3-氟-4-((1R，2R，4R，5S，8S，12R)-2-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜 環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(131)； 2-氯-4-((1R，2R，4R，5S，8S，12R)-2-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)苯基氰(132)； (1R，2R，4R，5S，8S，12R)-7-(3-溴-4-氯苯基)-2-羥基-4-甲基-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-6-酮(133)； 2-氯-4-((1R，2R，4R，5S，8S，12R)-2-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-6-(三氟甲基)苯基氰(134)；和 4-((1R，2R，4R，5S，8S，12R)-2-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲氧基)苯基氰(135)
列在下表2中的實施例127至135根據(jù)描述于實施例5和6中的一般程序制備。
表2
a Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控。
b YMC Combiscreen ODS-A S5柱(4.6x50毫米)。具有0.2％磷酸的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)，4毫升/分鐘，監(jiān)控@220nm。
c[M+OAc]- 實施例136至155 (1S，3R，4S，5S，8S，12R)-7-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-羥基-4-甲基-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-6-酮(136)； 2-氟-4-((1S，3R，4S，5S，8S，12R)-3-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)苯基氰(137)； (1S，3R，4S，5S，8S，12R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-3-羥基-4-甲基-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-6-酮(138)； 2-氟-4-((1S，3R，4S，5S，8S，12R)-3-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-6-(三氟甲基)苯基氰(139)； (1S，3R，4S，5S，8S，12R)-7-(4-氯-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-3-羥基-4-甲基-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-6-酮(140)； (1S，3R，4S，5S，8S，12R)-7-(3-溴-4-氯苯基)-3-羥基-4-甲基-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-6-酮(141)； 4-((1S，3R，4S，5S，8S，12R)-3-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基氰(142)； (1S，3R，4S，5S，8S，12R)-7-(3，4-二氯苯基)-3-羥基-4-甲基-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-6-酮(143)； 2-氯-3-氟-4-((1S，3R，4S，5S，8S，12R)-3-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)苯基氰(144)； (1S，3R，4S，5S，8S，12R)-7-(4-氯-3-乙炔基苯基)-3-羥基-4-甲基-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-6-酮(145)； 2-溴-4-((1S，3R，4S，5S，8S，12R)-3-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)苯基氰(146)； 3-氟-4-((1S，3R，4S，5S，8S，12R)-3-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(147)； 2，6-二氯-4-((1S，3R，4S，5S，8S，12R)-3-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)苯基氰(148)； (1S，3R，4S，5S，8S，12R)-7-(3，5-二氯苯基)-3-羥基-4-甲基-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-6-酮(149)； 2-氯-6-氟-4-((1S，3R，4S，5S，8S，12R)-3-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)苯基氰(150)； 4-((1S，3R，4S，5S，8S，12R)-3-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-甲氧基苯基氰(151)； 2-氯-4-((1S，3R，4S，5S，8S，12R)-3-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-3-甲基苯基氰(152)； 2-氯-4-((1S，3R，4S，5S，8S，12R)-3-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-6-(三氟甲基)苯基氰(153)；和 外消旋-4-((1R，3S，4R，5R，8R，12S)-3-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-甲基苯基氰(154)
列在下表3中的實施例136至155根據(jù)描述于實施例16中的一般程序制備。
表3


aChromolith柱4.6x 50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控。
b YMC Combiscreen ODS-A S5柱(4.6x 50毫米)。具有0.2％磷酸的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控 c[M+OAc]- 實施例156至159 4-((1S，3S，4S，5S，8S，12R)-3-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(156)； 3-氟-4-((1S，3S，4S，5S，8S，12R)-3-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(157)；和 2，6-二氯-4-((1S，3S，4S，5S，8S，12R)-3-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)苯基氰(158)
列在下表4中的實施例156至159根據(jù)描述于實施例5和6中的一般程序制備。
表4
a Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控。
實施例160至173 ((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)氨基甲酸乙基酯(160)； ((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)氨基甲酸異丙基酯(161)； ((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)氨基甲酸2-羥乙基酯(162)； 2-甲氧基乙基((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)氨基甲酸酯(163)； ((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)氨基甲酸2-(4-嗎啉基)乙基酯(164)； ((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3，1.11，4.05，12]十三烷-2-基)氨基甲酸甲基酯(165)； ((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(3-氯-4-氰基苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)氨基甲酸甲基酯(166)； ((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(3-氯-4-氰基苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)氨基甲酸異丙基酯(167)； ((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)氨基甲酸異丙基酯(168)； ((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(3，5-二氯-4-氰基苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)氨基甲酸甲基酯(169)； ((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(3-溴-4-氰基苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)氨基甲酸甲基酯(170)；和 ((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(3-溴-4-氯苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)氨基甲酸甲基酯(171)
列在下表5中的實施例160到173從相應(yīng)外型胺根據(jù)描述于實施例8中一般程序制備。
表5


a Chromolith柱4.6x 50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控。
b YMC Combiscreen ODS-A S5柱(4.6x 50毫米)。具有0.2％磷酸的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控 c[M+OAc]- 實施例174至191 N-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(3-氯-4-氰基苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)乙烷磺酰胺(174)； N-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(3-氯-4-氰基苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)苯磺酰胺(175)； N-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(3-氯-4-氰基苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)甲烷磺酰胺(176)； N-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)甲烷磺酰胺(177)； N-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(3-溴-4-氯苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)乙烷磺酰胺(178)； N-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(3-溴-4-氰基苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)乙烷磺酰胺(179)； N-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)甲烷磺酰胺(180)； N-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲氧基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)苯磺酰胺(181)； N-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(3-氯-4-氰基苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)環(huán)丙烷磺酰胺(182)； N-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(3-氯-4-氰基苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)-2-吡啶磺酰胺(183)； N-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)乙烷磺酰胺(184)； N-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(3-氯-4-氰基苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)-2，2，2-三氟乙烷磺酰胺(185)； N-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(3，5-二氯-4-氰基苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)乙烷磺酰胺(186)； N-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(3-氯-4-氰基-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.111，4.05，12]十三烷-2-基)乙烷磺酰胺(187)； N-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲氧基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)乙烷磺酰胺(188)； N-(4-(((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(3-氯-4-氰基苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)氨磺?；?苯基)乙酰胺(189)，和 N-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)乙烷磺酰胺(190)
列在下表6中的實施例174到191從相應(yīng)外型胺根據(jù)描述于實施例9中的一般程序制備。
表6

a Chromolith柱4.6x 50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控。
b YMC Combiscreen ODS-A S5柱(4.6x50毫米)。具有0.2％磷酸的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控。
c[M+OAc]- 實施例192至200 N-((1R，2R，4R，5S，8S，12R)-7-(3-溴-4-氰基苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)乙烷磺酰胺(192)； N-((1R，2R，4R，5S，8S，12R)-7-(3-氯-4-氰基苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)乙烷磺酰胺(193)； N-((1R，2R，4R，5S，8S，12R)-7-(3-氯-4-氰基苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)苯磺酰胺(194)； N-((1R，2R，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)乙烷磺酰胺(195)； N-((1R，2R，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)環(huán)丙烷磺酰胺196)； N-((1R，2R，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)乙烷磺酰胺(197)； N-((1R，2R，4R，5S，8S，12R)-7-(3-氨基-4-氰基-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)乙烷磺酰胺(198)； N-((1R，2R，4R，5S，8S，12R)-7-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)乙烷磺酰胺(199)；和 N-((R，2R，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)甲烷磺酰胺(200)
列在下表7中的實施例192到200從相應(yīng)內(nèi)型胺根據(jù)描述于實施例9中的一般程序制備。
表7

aChromolith柱4.6x 50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控。
b YMC Combiscreen ODS-A S5柱(4.6x50毫米)。具有0.2％磷酸的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控 c[M+OAc]- 實施例201至206 ((1R，2R，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[63.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)氨基甲酸甲基酯(201)； ((1R，2R，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)氨基甲酸甲基酯(202)； ((1R，2R，4R，5S，8S，12R)-7-(3-溴-4-氰基苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)氨基甲酸甲基酯(203)； ((1R，2R，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氯-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)氨基甲酸甲基酯(204)； ((1R，2R，4R，5S，8S，12R)-7-(3-氯-4-氰基苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)氨基甲酸甲基酯(205)，和 ((1R，2R，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)氨基甲酸甲基酯(206)
列在下表8中的實施例201到206從相應(yīng)內(nèi)型胺根據(jù)描述于實施例8中的一般程序制備。
表8
aChromolith柱4.6x 50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控。
b YMC Combiscreen ODS-A S5柱(4.6x50毫米)。具有0.2％磷酸的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控 c[M+OAc]- 實施例207至212 ((1R，3R，4S，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)氨基甲酸甲基酯(207)； ((1R，3R，4S，5S，8S，12R)-7-(3，5-二氯-4-氰基苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)氨基甲酸甲基酯(208)； ((1R，3R，4S，5S，8S，12R)-7-(3，5-二氯-4-氰基苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)氨基甲酸異丙基酯(209)； ((1R，3R，4S，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)氨基甲酸甲基酯(210)；和 ((1R，3R，4S，5S，8S，12R)-7-(3-溴-4-氯苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)氨基甲酸甲基酯(211)
列在下表9中的實施例207到212從相應(yīng)外型胺根據(jù)描述于實施例8中的一般程序制備。
表9
a Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控。
實施例213至214 N-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)丙酰胺(213)；和 N-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(3-氯-4-氰基苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)丙酰胺(214)
列在下表10中的實施例213到214從相應(yīng)外型胺根據(jù)描述于實施例11中的一般程序制備。
表10
aChromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控。
b YMC Combiscreen ODS-A S5柱(4.6x50毫米)。具有0.2％磷酸的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控 c[M+OAc]- 實施例215至221 N-((1R，2R，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)丙酰胺(215)； N-((1R，2R，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)乙酰胺(216)； N-((1R，2R，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.31.11，4.05，12]十三烷-2-基)-2-甲基丙酰胺(217)； N-((1R，2R，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)-2-甲氧基乙酰胺(218)； N-((1R，2R，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)-N2，N2-二甲基甘氨酰胺(219)； N-((1R，2R，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)-3-(4-嗎啉基)丙酰胺(220)；和 N-((1R，2R，4R，5S，8S，12R)-7-(3-氯-4-氰基苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)丙酰胺(221)
列在下表11中的實施例215到221從相應(yīng)內(nèi)型胺根據(jù)描述于實施例11中的一般程序制備。
表11

aChromolith柱4.6x 50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控。
b YMC Combiscreen ODS-A S5柱(4.6x 50毫米)。具有0.2％磷酸的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控。
c[M+OAc]- 實施例222至223 N-((1R，3S，4S，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)乙烷磺酰胺(222)；和 N-((1R，3S，4S，5S，8S，12R)-7-(3，5-二氯-4-氰基苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)乙烷磺酰胺(223)
列在下表12中的實施例222到223從相應(yīng)內(nèi)型胺根據(jù)描述于實施例9中的一般程序制備。
表12
aChromolith柱4.6x 50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控。
b YMC Combiscreen ODS-A S5柱(4.6x 50毫米)。具有0.2％磷酸的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控 c[M+OAc]- 實施例224至226 N-((1R，3R，4S，5S，8S，12R)-7-(3，5-二氯-4-氰基苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)乙烷磺酰胺(224)；和 N-((1R，3R，4S，5S，8S，12R)-7-(3-溴-4-氯苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)乙烷磺酰胺(225)
列在下表13中的實施例224到226從相應(yīng)外型胺根據(jù)描述于實施例9中的一般程序制備。
表13
aChromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控。
b YMC Combiscreen ODS-A S5柱(4.6x50毫米)。具有0.2％磷酸的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控 c[M+OAc]- 實施例227至234 ((1S，3R，4R，5R，8R，12S)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)氨基甲酸乙基酯(227)； ((1S，3R，4R，5R，8R，12S)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)氨基甲酸異丙基酯(228)； ((1S，3R，4R，5R，8R，12S)-7-(4-氰基-3-三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)氨基甲酸2-羥乙基酯(229)； ((1S，3R，4R，5R，8R，12S)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)氨基甲酸2-甲氧基乙基酯(230)； ((1S，3R，4R，5R，8R，12S)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)氨基甲酸2-(4-嗎啉基)乙基酯(231)； ((1S，3R，4R，5R，8R，12S)-7-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)氨基甲酸甲基酯(232)； ((1S，3R，4R，5R，8R，12S)-7-(3，5-二氯-4-氰基苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)氨基甲酸甲基酯(233)；和 ((1S，3R，4R，5R，8R，12S)-7-(3-氯-4-氰基苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)氨基甲酸甲基酯(234)
列在下表14中的實施例227到234從相應(yīng)內(nèi)型胺根據(jù)描述于實施例8中的一般程序制備。
表14

a Chromolith柱4.6x 50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控。
b YMC Combiscreen ODS-A S5柱(4.6x50毫米)。具有0.2％磷酸的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控。
c[M+OAc]- 實施例235 ((1S，3S，4R，5R，8R，12S)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)氨基甲酸甲基酯(235)
列在下表15中的實施例235從相應(yīng)外型胺根據(jù)描述于實施例8中的一般程序制備。
表15
aChromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控。
實施例236至237 N-((1R，3S，4S，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)丙酰胺(236)；和 N-((1R，3S，4S，5S，8S，12R)-7-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)丙酰胺(237)
列在下表16中的實施例236到237從相應(yīng)內(nèi)型胺根據(jù)描述于實施例11中的一般程序制備。
表16
a Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控。
實施例238至239 ((1S，2S，4S，5R，8R，12S)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)氨基甲酸甲基酯(238)；和 ((1S，2S，4S，5R，8R，12S)-7-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[63.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)氨基甲酸甲基酯(239)
列在下表17中的實施例238到239從相應(yīng)內(nèi)型胺根據(jù)描述于實施例8中的一般程序制備。
表17
aChromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控。
實施例240至241 2-溴-4-((1S，2R，4S，5R，8R，12S)-2-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)苯基氰(240)；和 2-氟-4-((1S，2R，4S，5R，8R，12S)-2-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-6-(三氟甲基)苯基氰(241)
列在下表18中的實施例240至241根據(jù)描述于實施例15中的一般程序制備。
表18
aChromolith柱4.6x50mm，用包含01％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控。
bYMC Combiscreen ODS-A S5柱(4.6x 50毫米)。具有0.2％磷酸的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控 c[M+OAc]- 實施例242至243 ((1S，2R，4S，5R，8R，12S)-7-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)氨基甲酸甲基酯(242)；和 ((1S，2R，4S，5R，8R，12S)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)氨基甲酸甲基酯(243)
列在下表19中的實施例242到243從相應(yīng)外型胺根據(jù)描述于實施例8中的一般程序制備。
表19
aChromolith柱4.6x 50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控。
實施例244至250 ((1R，2R，3R，4S，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)氨基甲酸甲基酯(244)； N-((1R，2R，3R，4S，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)乙酰胺(245)； N-((1R，2R，3R，4S，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)甲烷磺酰胺(246)； N-((1R，2R，3R，4S，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)-2，2，2-三氟乙烷磺酰胺(247)； N-((1R，2R，3R，4S，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)-4-氟苯磺酰胺(248)； N-((1R，2R，3R，4S，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)乙烷磺酰胺(249)；和 N-((1R，2R，3R，4S，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)環(huán)丙烷磺酰胺(250)
列在下表20中的實施例244至250根據(jù)描述于實施例30和32中的一般程序制備。
表20

a Chromolith柱4.6x 50mm，用包含01％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控。
b YMC Combiscreen ODS-A S5柱(4.6x 50毫米)。具有0.2％磷酸的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控。
c[M+OAc]- 實施例251至256 ((1S，2R，3R，4R，5R，8R，12S)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)氨基甲酸甲基酯(251)； N-((1R，2S，3S，4S，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)甲烷磺酰胺(252)； N-((1R，2S，3S，4S，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)-2，2，2-三氟乙烷磺酰胺(253)； N-((1S，2R，3R，4R，5R，8R，12S)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)乙酰胺(254)； N-((1R，2S，3S，4S，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)乙烷磺酰胺(255)；和 N-((1R，2S，3S，4S，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)-4-氟苯磺酰胺(256)
列在下表21中的實施例251至256根據(jù)描述于實施例31和32中的一般程序制備。
表21


a Chromolith柱4.6x 50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控。
b YMC Combiscreen ODS-A S5柱(4.6x 50毫米)。具有0.2％磷酸的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控。
c[M+OAc]- 實施例257至263 2-溴-4-((1R，4R，5S，8S，12R)-4-甲基-2，6-二氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)苯基氰(257)； (1R，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氯-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2，6-二酮(258)； 3-氟-4-((1R，4R，5S，8S，12R)-4-甲基-2，6-二氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(259)； 4-((1R，4R，5S，8S，12R)-4-甲基-2，6-二氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲氧基)苯基氰(260)； 2-氯-4-((1R，4R，5S，8S，12R)-4-甲基-2，6-二氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)苯基氰(261)； 2-氯-4-((1R，4R，5S，8S，12R)-4-甲基-2，6-二氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-6-(三氟甲基)苯基氰(262)；和 4-((1R，4R，5S，8S，12R)-4-甲基-2，6-二氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲氧基)苯基氰(263)
列在下表22中的實施例257至263根據(jù)描述于實施例5中的一般程序制備。
表22
a Chromolith柱4.6x 50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控。
b YMC Combiscreen ODS-A S5柱(4.6x50毫米)。具有0.2％磷酸的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控。
c[M+OAc]- 實施例264至268 3-氯-5-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-2-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.31.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-吡啶甲腈(264)； 5-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-2-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-3-甲基-2-吡啶甲腈(265)； 5-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-2-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-3-甲氧基-2-吡啶甲腈(266)； 5-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-2-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-吡啶甲腈(267)；和 3-溴-5-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-2-羥基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-吡啶甲腈(268)
列在下表23中的實施例264至268根據(jù)描述于實施例15中的一般程序制備。
表23
aChromolith柱4.6x50mm，用包含01％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控。
b YMC Combiscreen ODS-A S5柱(46x50毫米)。具有0.2％磷酸的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控。
c[M+OAc]- d對于吡啶胺原材料的制備參見Salvati，Mark E等，Preparation of fusedsuccinimides as modulators of nuclear hormone receptor function。PCT Int.Appl.(2003)，763pp.WO 2003062241 A1 20030731。
實施例269至272 3-氟-4-((1S，4S，5S，8S，12R)-4-甲基-3，6-二氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(269)； (1S，4S，5S，8S，12R)-7-(3-溴-4-氯苯基)-4-甲基-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3，6-二酮(270)； 4-((1S，4S，5S，8S，12R)-4-甲基-3，6-二氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(271)；和 2-氯-4-((1S，4S，5S，8S，12R)-4-甲基-3，6-二氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)苯基氰(272)
列在下表24中的實施例269至272根據(jù)描述于實施例5中的一般程序制備。
表24
aChromolith柱4.6x 50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控。
b YMC Combiscreen ODS-A S5柱(4.6x50毫米)。具有0.2％磷酸的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控。
c[M+OAc]- 實施例273至278 4-((1R，2E，4R，5S，8S，12R)-2-(乙氧基亞胺基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[63.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(273)； 4-((1R，2E，4R，5S，8S，12R)-2-((芐氧基)亞氨基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(274)； 4-((1R，4R，5S，8S，12R)-2-(叔丁氧基亞胺基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(275)； 4-((1R，4R，5S，8S，12R)-2-(異丙氧基亞胺基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(276)； 4-((1R，2E，4R，5S，8S，12R)-4-甲基-6-氧代-2-(苯氧基亞胺基)-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(277)；和 4-((1R，4R，5S，8S，12R)-4-甲基-6-氧代-2-((四氫-2H-吡喃-2-基氧基)亞氨基)-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(278)
列在下表25中的實施例273至278根據(jù)描述于實施例30中的一般程序制備。
表25

aChromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控。
b YMC Combiscreen ODS-A S5柱(4.6x 50毫米)。具有0.2％磷酸的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控。
c[M+OAc]- 實施例279至284 4-((1R，3E，4S，5S，8S，12R)-3-(甲氧基亞胺基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(279)； 4-((1R，3E，4S，5S，8S，12R)-3-(乙氧基亞胺基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(280)； 4-((1R，4S，5S，8S，12R)-3-((芐氧基)亞氨基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(281)； 4-((1R，3E，4S，5S，8S，12R)-3-(叔丁氧基亞胺基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(282)； 4-((1R，4S，5S，8S，12R)-3-(異丙氧基亞胺基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(283)；和 4-((1R，4S，5S，8S，12R)-4-甲基-6-氧代-3-(苯氧基亞胺基)-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(284)
列在下表26中的實施例279至284根據(jù)描述于實施例30中的一般程序制備。
表26

a Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控。
b YMC Combiscreen ODS-A S5柱(4.6x50毫米)。具有0.2％磷酸的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控。
c[M+OAc]- 實施例285至291 ((1R，3S，4S，5S，8S，12R)-7-(3，5-二氯-4-氰基苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)氨基甲酸甲基酯(285)； ((1R，3S，4S，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)氨基甲酸甲基酯(286)； ((1R，3S，4S，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)氨基甲酸乙基酯(287)； ((1R，3S，4S，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)氨基甲酸異丙基酯(288)； ((1R，3S，4S，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)氨基甲酸2-羥乙基酯(289)； ((1R，3S，4S，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)氨基甲酸2-甲氧基乙基酯(290)；和 ((1R，3S，4S，5S，8S，12R)-7-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧雜-7-氮雜四環(huán)[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)氨基甲酸甲基酯(291)
列在下表27中的實施例285到291從相應(yīng)內(nèi)型胺根據(jù)描述于實施例8中的一般程序制備。
表27
a Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水甲醇在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控。
b YMC Combiscreen ODS-A S5柱(4.6x50毫米)。具有0.2％磷酸的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控。
c[M+OAc]- 實施例292

實施例49(30毫克，0.077mmol)、SeO2(15毫克，0.14mmol)在95％EtOH(1.3毫升)中的混合物在150℃在微波下加熱5小時?；旌衔锉焕鋮s至室溫，濃縮和通過ISCO硅膠柱純化(4克柱、15毫升/分鐘、EtOAc/己烷0-90％)而得到實施例292(25.0毫克，80％)，為白色固體。

HPLC2.47分鐘(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝407[M+H]+。
實施例293和294

實施例292(20mg，0.049mmol)和10％Pd/C(9.8mmol)在MeOH(5ml)中的混合物在氫氣瓶下攪拌2小時。催化劑通過硅藻土濾出。濃縮濾液和通過Chiralpak AD制備HPLC柱純化，(100毫升/分鐘，MeOH/EtOH/庚烷＝15/15/70)而得到實施例293(3.9毫克，19％)和294(12.8毫克，64％)，二者均為白色固體。

實施例293HPLC2.15分鐘(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝409[M+H]+。

實施例294HPLC2.15分鐘(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝409[M+H]+。
實施例295

向?qū)嵤├?03(89毫克，0.199mmol)在THF/MeOH/H2O(2ml/2ml/1ml)中的溶液中添加LiOH一水合物(52.4毫克，1.2mmol)。在室溫攪拌反應(yīng)混合物過夜。接下來，反應(yīng)混合物用1NHCl(2ml)酸化，濃縮和用EtOAc提取三次。萃取物用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，濃縮而得到實施例295(93毫克，100％)，為白色固體。

HPLC2.691分鐘(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝433[M-H]-。
實施例296

向?qū)嵤├?95(19.7毫克，0.047mmol)在THF(1ml)中溶液中添加CH3NH2在THF中(0.24ml，0.48mmol)的2M溶液，隨后添加HATU(27毫克，0.070mmol)和TEA(25μL，0.18mmol)。反應(yīng)混合物攪拌1小時，濃縮和通過反相制備HPLC純化而得到實施例296(17.3毫克，85％)，為白色固體。

HPLC2.532分鐘(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝448[M+H]+。
實施例297和298

實施例296(27毫克，0.06mmol)和10％Pd/C(12毫克)在MeOH/EtOAc(5ml/3毫升)中的混合物在氫氣瓶下在室溫攪拌5小時。催化劑濾出且濃縮濾液和通過制備HPLC純化而得到實施例297(6.0毫克，22％)和298(13.2毫克，49％)，二者均為白色固體。

實施例297HPLC2.218分鐘(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝450[M+H]+。

實施例298HPLC2.325mid(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝450[M+H]+。
實施例299

實施例299從實施例295通過描述于實施例296中的一般程序制備。

HPLC2.618分鐘(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝462[M+H]+。
實施例300和301

實施例300和301從實施例299通過描述于實施例297中的一般程序制備。

實施例300HPLC2.533min(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝464[M+H]+。

實施例301HPLC2.493分鐘(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝464[M+H]+。
實施例302

實施例302從實施例109通過描述于實施例296中的一般程序制備。

HPLC2.597min(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝450[M+H]+。
實施例303

向?qū)嵤├?08(100毫克，0.246mmol)在MeOH(2ml)中的溶液中添加碳酸鉀(51毫克，0.369mmol)。在室溫攪拌反應(yīng)混合物2小時。濃縮該溶液，添加水和提取混合物三次。合并的提取物用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾和濃縮。剩余物通過ISCO硅膠柱純化(4克柱，15毫升/分鐘，EtOAc/己烷＝1/1)而得到實施例303(33毫克，33％)和回收的實施例108(15毫克)。

HPLC2.418分鐘(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝407[M+H]+。
實施例304

向?qū)嵤├?03(28毫克，0.069mmol)在1，4-二氧雜環(huán)己烷(1ml)中的溶液中添加NaH2PO4(36毫克，0.3mmol)在H2O(0.25毫升)中的溶液，隨后添加氨基磺酸(11.6毫克，0.12mmol)。反應(yīng)混合物然后冷卻到0℃和通過移液管添加80％亞氯酸鈉(11.3毫克，0.1毫摩爾)在H2O(0.2毫升)中的溶液。在10分鐘以后，添加亞硫酸鈉(14毫克，0.11毫摩爾)和攪拌20分鐘。反應(yīng)混合物通過反相制備HPLC純化而得到酸實施例304(19.5毫克，66％)，為白色固體。

HPLC2.155分鐘(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝421[M+H]+。
實施例305

實施例305從實施例304通過描述于實施例296中的一般程序制備。

HPLC2.115min(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝436[M+H]+。
實施例306

實施例306從實施例304通過描述于實施例296中的一般程序制備。

HPLC2.217min(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝450[M+H]+。
實施例307

實施例307從實施例295通過描述于實施例296中的一般程序制備。

HPLC2.597min(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝472[M+H]+。
實施例308和309

實施例308和309通過對于實施例41和42所示的一般程序來制備。

實施例308MS(ES)m/z＝410[M+H]+；HPLC2.28min(RT)(Chromolith SpeedROD柱4.6x50mm，包含0.2％磷酸的10-90％含水甲醇在4分鐘內(nèi)，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)；手性HPLC98％ee，在7.52分鐘(Chirapak OJ 250x4.6mm，10微米柱(micro column)，30％等度洗脫，庚烷/(EtOH∶MeOH 1∶1)，1毫升/分鐘，在254nm監(jiān)控)。沒有確立實施例308的絕對立體化學(xué)。盡管該化合物表示單一對映體，但所示命名和結(jié)構(gòu)不反映化合物的絕對立體化學(xué)。

實施例309MS(ES)m/z＝410[M+H]+；HPLC2.28分鐘(RT)(Chromolith SpeedROD柱4.6x 50mm，包含0.2％磷酸的10-90％含水甲醇在4分鐘內(nèi)，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)；手性HPLC98％ee，在12.47分鐘(Chirapak OJ 250x4.6mm，10微米，30％等度洗脫，庚烷/(EtOH∶MeOH 1∶1)，1毫升/分鐘，在254nm監(jiān)控)。沒有確立實施例309的絕對立體化學(xué)。盡管該化合物表示單一對映體，但所示命名和結(jié)構(gòu)不反映化合物的絕對立體化學(xué)。
實施例310和311

實施例310和311通過對于實施例41和42所示的一般程序來制備。

實施例310MS(ES)m/z＝375[M+H]+；HPLC1.83分針(RT)(Chromolith SpeedROD柱4.6x50mm，包含0.2％磷酸的10-90％含水甲醇在4分鐘內(nèi)，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)；手性HPLC98％ee，在7.54分鐘(Chirapak OJ 250x4.6mm，10微米柱(micro column)，30％等度洗脫，庚烷/(EtOH∶MeOH 1∶1)，1毫升/分鐘，在254nm監(jiān)控)。沒有確立實施例310的絕對立體化學(xué)。盡管該化合物表示單一對映體，但所示命名和結(jié)構(gòu)不反映化合物的絕對立體化學(xué)。

實施例311MS(ES)m/z＝375[M+H]+；HPLC1.83分鐘(RT)(Chromolith SpeedROD柱4.6x 50mm，包含0.2％磷酸的10-90％含水甲醇在4分鐘內(nèi)，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)；手性HPLC98％ee，在14.69分鐘(Chirapak OJ 250x4.6mm，10微米，30％等度洗脫，庚烷/(EtOH∶MeOH 1∶1)，1毫升/分鐘，在254nm監(jiān)控)。沒有確立實施例311的絕對立體化學(xué)。盡管該化合物表示單一對映體，但所示命名和結(jié)構(gòu)不反映化合物的絕對立體化學(xué)。
實施例312和313
制劑312A

向呋喃(100.0克，1.469摩爾)在THF(700ml)中的冷卻到-80℃的溶液中添加正丁基鋰(571.2毫升，2.7M，1.544摩爾)。反應(yīng)混合物慢慢地溫?zé)嶂潦覝睾蛿嚢柽^夜。反應(yīng)混合物再次冷卻到-80℃且慢慢地添加氧化乙烯(180毫升，2.936摩爾)的冷卻THF(100ml)溶液。使得反應(yīng)混合物到達室溫且攪拌14小時。通過GC分析監(jiān)控反應(yīng)發(fā)展。冷卻反應(yīng)混合物至0℃且慢慢地添加飽和氯化銨(200ml)。用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物(2x500ml)和有機層用水，鹽水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥和在減壓下濃縮而得到產(chǎn)物。材料通過真空蒸餾純化。收率95克(58％)的制劑312A，為無色液體。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(m，1H)，6.32(m，1H)，6.11(m，1H)，3.89(m，2H)，2.90(m，2H)，1.90(s，1H)。
制劑312B

向制劑312A(100.0克，0.892摩爾)在干燥CH2Cl2(500ml)中的溶液添加咪唑(78.66克，1.155摩爾)，隨后冷卻到0℃。滴加在CH2Cl2中的TBDMSCl(148.0克，0.982摩爾)。在添加以后，反應(yīng)混合物在室溫攪拌4小時。在完成反應(yīng)以后，添加水并攪拌5分鐘且有機層被分離。有機層用水和鹽水溶液洗滌。有機層用Na2SO4干燥和在減壓下濃縮。材料通過快速色譜法使用己烷作為洗脫液純化而得到制劑312B，為無色液體180克(92％)。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31(t，1H，3JHH＝1.2)，6.28(m，1H)，6.06(m，1H)，3.86(t，2H，3JHH＝7.2)，2.86(t，2H，3JHH＝7.2)，0.89(s，9H)，0.02(s，6H)。
制劑312C

向制劑312B(60.0克，0.265摩爾)在THF(600毫升)中的冷卻到-78℃的溶液中添加正丁基鋰(104.3毫升，2.8M，0.292摩爾)，隨后溫?zé)岬绞覝夭嚢?小時。反應(yīng)混合物再次冷卻到-78℃且滴加干燥DMF(410毫升，0.53摩爾)。在-78℃攪拌反應(yīng)混合物45分鐘和在室溫攪拌1小時。反應(yīng)混合物用飽和氯化銨(200ml)猝滅并且產(chǎn)物在乙酸乙酯中提取。有機層用水和鹽水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥和在減壓下濃縮。產(chǎn)物通過快速色譜法純化，使用在己烷中20％乙酸乙酯而得到40g的制劑312C，為棕色液體(60％)。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.53(s，1H)，7.18(d，1H，3JHH＝3.6)，6.33(d，1H，3JHH＝36，)，3.92(t，2H，3JHH＝6.4)，2.96(t，2H，3JHH＝6.4)，0.88(s，9H)，0.005(s，6H)。
制劑312D

向制劑312C(64.9克，0.255摩爾)在干燥THF(400毫升)中的溶液中分份在0℃在N2下添加NaBH4(14.47克，0.383摩爾)和在室溫攪拌3小時。反應(yīng)通過TLC監(jiān)控。通過在1小時內(nèi)逐滴添加飽和Na2HCO3溶液猝滅反應(yīng)混合物。含水層用乙酸乙酯提取三次，用硫酸鈉干燥和在減壓下濃縮。分離作為黃色液體的制劑312D(50g，77％)并且進行下一步而無需進一步提純。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.20(d，1H，3JHH＝4)，6.02(d，1H，3JHH＝4)，4.56(s，1H)，3.86(t，2H，3JHH＝8)，2.85(t，2H，3JHH＝8)，0.88(s，9H)，0.02(s，6H)。MSm/z＝255(M-1)。
制劑312E

在THF(100ml)中的制劑312D(26克，0.102摩爾)在0℃滴加到NaH(60％10.13克，0.2535摩爾)在THF(200ml)中的懸浮液。在相同溫度攪拌反應(yīng)混合物1小時。滴加溴化芐(12.7毫升，0.1064摩爾)，同時保持反應(yīng)溫度在0℃。反應(yīng)混合物慢慢地溫?zé)嶂潦覝睾蛿嚢柽^夜。在由TLC測量反應(yīng)完成以后，慢慢地添加冰水和混合物用乙酸乙酯提取三次。合并的有機層用水，鹽水洗滌兩次，用硫酸鈉干燥，和濃縮。產(chǎn)物通過柱色譜法純化，使用石油醚中5％乙酸乙酯作為洗脫液，得到作為黃色液體的28克(80％)的制劑312E。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37(m，5H)，6.23(dd，1H)，6.04(dd，1H)，4.56(s，1H)，4.45(s，1H)，3.88(t，2H，3JHH＝4)，2.87(t，2H，3JHH＝4)，0.89(s，9H)，0.04(s，6H)，MSm/z＝347(M+1)。
制劑312F

向制劑312E(5.0克，0.0144摩爾)在IPA和THF(15∶1)(12.5毫升)的混合物中的溶液中添加4-(2，5-二氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-1-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(3.0克，0.0112摩爾)。在80℃攪拌反應(yīng)混合物1.5小時而得到透明溶液和進一步在55℃攪拌48小時。通過TLC監(jiān)控反應(yīng)發(fā)展直到～70％轉(zhuǎn)化。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物和在高真空下干燥，得到6.5g的制劑312F。

MSm/z＝613(M+1)。
制劑312G和312H

向制劑312F(6.5克)在THF(70毫升)中的冷卻到0℃的溶液中添加甲硼烷甲硫醚絡(luò)合物(3.5毫升，36.9毫摩爾)。添加完成后，溫度提升到室溫和攪拌30分鐘。冷卻反應(yīng)混合物至-10℃，且滴加磷酸鹽緩沖液(pH＝7.2)溶液(90毫升)，同時保持內(nèi)部溫度低于20℃。滴加H2O2(30％，40毫升)，同時保持內(nèi)部溫度低于20℃。反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，添加乙酸乙酯且有機層被分離。含水層用乙酸乙酯提取兩次。合并的有機層被濃縮以最小化乙酸乙酯體積。有機層被冷卻至0℃和添加10％亞硫酸鈉溶液。有機層用水，鹽水洗滌和濃縮。產(chǎn)物通過于中性氧化鋁上的梯度色譜法純化，使用pet-醚/乙酸乙酯混合物。制劑312H(1.3克)分離為白色泡沫狀固體，用在pet-醚中30％乙酸乙酯作為洗脫液洗脫。分離為白色固體的制劑312G(0.80克)，用pet-醚中70％乙酸乙酯洗脫。

制劑312G1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(d，1H，3JHH＝8)，7.83(s，1H)，7.64(dd，1H)，7.34(m，5H)，4.69(d，2H，2JHH＝12，)，4.20-4.12(m，3H)，4.05(d，1H，2JHH＝10.7)，3.92(d，1H，2JHH＝10.7)，3.24(d，1H，3JHH＝7.24)，3.19(d，1H，3JHH＝7.24)，2.5-2.00(m，4H)，0.95(s，9H)，0.05(s，6H)。MSm/z＝517(M+1)。

制劑312H1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(d，1H，3JHH＝8.4)，7.83(s，1H)，7.66(dd，1H)，7.34(m，5H)，4.69(d，1H，2JHH＝12)，4.53(d，1H，2JHH＝12)，4.14(m，2H)，4.06(s，1H)，3.96(m，2H)，3.16(d，1H，3JHH＝8)，3.10(d，1H，3JHH＝8)，2.36-2.31(m，4H)，0.95(s，9H)，0.05(s，6H)。MSm/z＝631[M+H]+。
制劑312I

向制劑312H(2.0克，0.0031摩爾)在乙酸乙酯中的溶液中添加2M HCl(40ml)和在室溫攪拌2小時。在消耗原材料之后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃 ]取兩次，將合并的有機層用水洗滌，用硫酸鈉干燥和濃縮而得到制劑312I，為白色固體(1.2克，75％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.92(d，1H，3JHH＝8.32)，7.84(s，1H)，7.66(dd，1H)，7.34(m，5H)，4.74(d，1H，2JHH＝11.4)，4.58(d，1H，2JHH＝11.4)，4.26-4.04(m，4H)，3.78(m，2H)，3.40(d，1H，3JHH＝7.3)，3.17(d，1H，3JHH＝7.3)，2.41(m，2H)，2.17(m，2H)。MSm/z＝517[M+H]+。
實施例312和313
在THF(22毫升)和MeOH(2.2毫升)中的制劑312I(2.2克，0.0043摩爾)被冷卻至-5℃，和在15分鐘內(nèi)分份添加NaBH4(0.21克，0.00554摩爾)。反應(yīng)混合物通過TLC監(jiān)控。原材料消失之后，反應(yīng)混合物慢慢地用2M含水HCl(20ml)猝滅。反應(yīng)混合物在真空條件下被濃縮而除去一些THF。油開始從溶液中出來且通過添加最低量的THF(2ml)再溶解。再向混合物添加2M含水HCl(20ml)且在室溫攪拌48小時。油狀反應(yīng)物料用乙酸乙酯提取三次。將合并的有機層用水洗滌，用硫酸鈉干燥和濃縮。外消旋混合物通過快速色譜法純化，使用石油醚中的30％乙酸乙酯，得到1.3克，為白色固體。對映體的混合物通過手性制備HPLC分離，使用OD-H SC/191柱(250mmx20mm，5μ，探測波長210nm)。

實施例312手性HPLC27.4分鐘(RT)(OD-H SC/601(250mmx4.6mm，5μ，探測波長210nm。流動相己烷/IPA(80∶20)。流速1.0毫升/分鐘)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.10(s，1H)，7.95(d，1H，3JHH＝8.56)，7.85(d，1H，3JHH＝8.56)，7.39(m，5H)，5.86(d，1H，3JHH＝7.6)，4.80(d，1H，2JHH＝11.56)，4.66(d，1H，2JHH＝11.6)，4.39(d，1H，2JHH＝9.56)，4.26(m，1H)，4.15(d，1H，2JHH＝9.56)，3.62(m，2H)，3.01(d，1H，3JHH＝7.88)，2.91(s，1H)，2.48(t，1H，3JHH＝7.68)，2.13(m，1H)，2.06(m，2H)1.59(m，1H，)。LC-MS2.35分鐘(RT)(柱ATLANTIS dC1875x4.6mm5μ，流動相0.1％HCOOH/CH3CN；流量0.8毫升/分鐘。)，m/z＝500[M+H]+。沒有確立實施例312的絕對立體化學(xué)。盡管該化合物表示單一對映體，但所示命名和結(jié)構(gòu)不反映化合物的絕對立體化學(xué)。

實施例313手性HPLC38.65分鐘(RT)(OD-HSC/601(250mmx4.6mm，5μ，探測波長210nm。流動相己烷/IPA(80∶20)。流速1.0毫升/分鐘)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.10(s，1H)，7.95(d，1H，3JHH＝g.56)，7.85(d，1H，3JHH＝8.56)，7.39(m，5H)，5.86(d，1H，3JHH＝7.6)，4.80(d，1H，2JHH＝11.56)，4.66(d，1H，2JHH＝11.6)，4.39(d，1H，2JHH＝9.56)，4.26(m，1H)，4.15(d，1H，2JHH＝9.56)，3.62(m，2H)，3.01(d，1H，3JHH＝7.88，)，2.91(s，1H)，2.48(t，1H，3JHH＝7.68)，2.13(m，1H)，2.06(m，2H)1.59(m，1H，)。LC-MS2.35分鐘(RT)(柱ATLANTIS dC1875x4.6mm 5μ，流動相0.1％HCOOH/CH3CN；流量0.8毫升/分鐘)，m/z＝500[M+H]+。沒有確立實施例313的絕對立體化學(xué)。盡管該化合物表示單一對映體，但所示命名和結(jié)構(gòu)不反映化合物的絕對立體化學(xué)。
實施例314和315

向?qū)嵤├?12和313的外消旋混合物(2.3克，0.0046摩爾)在干燥CH2Cl2(25毫升)中的在-78℃的溶液中逐滴添加三氯化硼(15毫升，在DCM中的1M溶液)和攪拌1小時。反應(yīng)混合物慢慢地用MeOH(20ml)猝滅隨后添加飽和NaHCO3溶液和用CH2Cl2提取。有機層用硫酸鈉干燥和濃縮而得到1.5g的實施例314和315的混合物，為白色固體。這兩個對映體通過手性制備HPLC分離，使用手性AD-H SC/531(250mmx20mm，5μ，探測波長210nm)。

實施例314手性HPLC16.0分鐘(RT)(柱AD-HSC/600(250mmx4.6mm，5μ，探測波長210nm)。流動相己烷/IPA(80∶20)。流速1.0毫升/分鐘)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.19(s，1H)，8.00(dd，2H)，6.02(d，1H，3JHH＝7.24)，4.25-4.14(m，3H)，3.63-3.56(m，2H)，3.14(d，1H，3JHH＝8)，2.63(t，1H，3JHH＝8)，2.29(m，1H)，2.22-1.93(m，2H)，1.49(dd，1H)。LC-MS1.3分鐘(RT)(柱ATLANTIS dC1875x4.6mm5μ，流動相0.1％HCOOH/CH3CN流量0.8毫升/分鐘)，m/z＝411(M+1)。沒有確立實施例314的絕對立體化學(xué)。盡管該化合物表示單一對映體，但所示命名和結(jié)構(gòu)不反映化合物的絕對立體化學(xué)。

實施例315手性HPLC42.8分鐘(RT)(柱AD-HSC/600(250mmx4.6mm，5μ，探測波長210nm)。流動相己烷/IPA(80∶20)。流速1.0毫升/分鐘)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.19(s，1H)，8.00(dd，2H)，6.02(d，1H，3JHH＝7.24)，4.25-4.14(m，3H)，3.63-3.56(m，2H)，3.14(d，1H，3JHH＝8)，2.63(t，1H，3JHH＝8)，2.29(m，1H)，2.22-1.93(m，2H)，1.49(dd，1H)。LC-MS1.3分鐘(RT)(柱ATLANTIS dC1875x 4.6mm5μ，流動相0.1％HCOOH/CH3CN流量0.8毫升/分鐘)，m/z＝411(M+1)。沒有確立實施例315的絕對立體化學(xué)。盡管該化合物表示單一對映體，但所示命名和結(jié)構(gòu)不反映化合物的絕對立體化學(xué)。
實施例316

向?qū)嵤├?12和313的外消旋混合物(2.0克，0.004摩爾)在干燥DMF(50ml)中的溶液中添加咪唑(0.544克，0.008摩爾)且該溶液被冷卻至0℃。TBDMSCl(0.75克，0.005摩爾)被添加到該反應(yīng)混合物，隨后添加催化量的DMAP。在攪拌反應(yīng)混合物室溫2小時。由TLC測量完成反應(yīng)之后，慢慢地添加水且所得的混合物用乙酸乙酯萃取(3×30毫升)。將合并的有機層用水，鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥和濃縮。材料通過柱色譜法純化，使用pet-醚中20％乙酸乙酯作為洗脫液而得到2.3g的外消旋實施例316，為泡沫狀的固體。

MSm/z＝615[M+H]+。
實施例317

在干燥CH2Cl2(25.0毫升)中實施例316(0.3克，0.0037mol，1當(dāng)量)被冷卻至-100℃且滴加在CH2Cl2中的三氯化硼(20毫升，在CH2Cl2中1M)。在相同溫度攪拌反應(yīng)混合物1小時和慢慢地用MeOH(20ml)猝滅，隨后添加飽和NaHCO3溶液。產(chǎn)物用CH2Cl2提取(2x50毫升)，用硫酸鈉干燥和濃縮而得到實施例317(1.6克，84％)，為白色固體。

LC-MS4.177分鐘(RT)(柱ATLANTIS dC1875x4.6mm，5μ，流動相0.1％HCOOH/CH3CN；流量0.8毫升/分鐘)，m/z＝523[M+H]+。
實施例318

向?qū)嵤├?17(1.8克，0.0034摩爾)在干燥DCM(20ml)的溶液中添加2，2，6，6-四甲基哌啶-1-烴氧基(TEMPO)(53毫克，0.00034摩爾)，KBr(25mg，0.00034摩爾)，隨后水(1.8毫升)。冷卻反應(yīng)混合物至0℃，隨后逐滴添加次氯酸鈉(同時使用5％NaHCO3調(diào)節(jié)pH至大約9.5，25毫升)。在室溫攪拌反應(yīng)混合物2小時。含水層用乙酸乙酯萃取(3×25毫升)。將合并的有機層用水，鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥和濃縮。收率1.2克，(66％)，為黃色液體。

MSm/z＝521[M+H]+。
實施例319

向?qū)嵤├?18(1.2克，0.0023摩爾)在叔丁醇(25毫升)和水(10ml)中的冷卻到0℃的溶液中添加亞氯酸鈉(0.645克，0.009摩爾)，磷酸二氫鈉(0.925克，0.009摩爾)，隨后緩慢添加2-甲基-2-丁烯(1.5毫升，0.0138摩爾)。在室溫攪拌該混合物4小時。反應(yīng)發(fā)展通過TLC監(jiān)控。反應(yīng)過程中，白色固體沉淀出且其過濾和真空干燥而得到0.80g的實施例319，為白色固體。

LC-MS2.94分鐘(RT)(柱ATLANTIS dC1875x 4.6mm5μ，流動相0.1％HCOOH/CH3CN；流量0.8ml/分鐘)，m/z＝539[M+H]+。
實施例320

實施例319(0.6克，0.0011摩爾)溶解于干燥CH2Cl2(10ml)，冷卻到0℃，且滴加三甲硅烷基重氮甲烷(10毫升，二乙醚中3M溶液)。在0℃攪拌反應(yīng)混合物1小時。由TLC測量原材料消失之后，反應(yīng)混合物在減壓下直接濃縮。產(chǎn)物通過快速柱色譜法純化，使用pet-醚中10％乙酸乙酯作為洗脫液而得到0.42g的實施例320，為白色固體。

LC-MS3.922分鐘(RT)(柱ATLANTIS dC1875x 4.6mm5μ，流動相0.1％HCOOH/CH3CN；流量0.8毫升/分鐘)，m/z＝552[M+H]+。
實施例321和322

實施例320(0.4克，0.0007摩爾)在N2下溶解于干燥DMF(7.0毫升)且添加氟化銫(0.32克，0.0021摩爾)。反應(yīng)混合物加熱至70℃1小時。反應(yīng)混合物用水猝滅和用乙酸乙酯提取(3×20毫升)。合并的有機層用水洗滌三次，用Na2SO4干燥和濃縮。產(chǎn)物通過快速柱色譜法純化，使用CHCl3中3％MeOH作為洗脫液而得到0.021g(68％)實施例321和322的外消旋混合物，為白色固體。對映體通過手性制備HPLC分離(Agillent 1200系列)，使用AD-H SC/531柱(250mmx20mm，5μ，探測波長210nm)。

實施例321手性HPLC16.53分鐘(RT)(柱AD-HSC/600(250mmx4.6mm，5μ，探測波長210nm)。流動相己烷/IPA(80∶20)。流速1.0毫升/分鐘)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.21(s，1H)，8.02-7.95(dd，2H)，6.05(d，1H，3JHH＝7.2)，4.42(m，1H)，3.88(s，3H)，3.63-3.33(m，3H)，2.65(t，1H，3JHH＝8)，2.27(m，1H)，2.09(m，2H)，1.58(dd，1H)。LC-MS1.35分鐘(RT)(柱ATLANTIS dC1875x 4.6mm 5μ，流動相0.1％HCOOH/CH3CN；流量0.8毫升/分鐘)，m/z＝438[M+H]+。沒有確立實施例321的絕對立體化學(xué)。盡管該化合物表示單一對映體，但所示命名和結(jié)構(gòu)不反映化合物的絕對立體化學(xué)。

實施例322手性HPLC29.07分鐘(RT)(柱AD-HSC/600(250mmx4.6mm，5μ，探測波長210nm)。流動相己烷/IPA(80∶20)。流速1.0毫升/分鐘)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.21(s，1H)，8.02-7.95(dd，2H)，6.05(d，1H，3JHH＝7.2)，4.42(m，1H)，3.88(s，3H)，3.63-3.33(m，3H)，2.65(t，1H，3JHH＝8)，2.27(m，1H)，2.09(m，2H)，1.58(dd，1H)。LC-MS1.35分鐘(RT)(柱ATLANTIS dC1875x4.6mm 5μ，流動相0.1％HCOOH/CH3CN；流量0.8毫升/分鐘)，m/z＝438[M+H]+。沒有確立實施例322的絕對立體化學(xué)。盡管該化合物表示單一對映體，但所示命名和結(jié)構(gòu)不反映化合物的絕對立體化學(xué)。
實施例323

在15分鐘內(nèi)向外消旋制劑312G(2.2克，.0.0043摩爾)在THF(22毫升)和MeOH(2.2毫升)中的在冰/鹽浴中冷卻的溶液中分份添加NaBH4(0.21克，0.00554摩爾)。反應(yīng)混合物通過TLC監(jiān)控。原材料消失之后，反應(yīng)混合物慢慢地用2M含水HCl(20ml)猝滅。反應(yīng)混合物在真空條件下被濃縮而除去一些THF。油開始從溶液出來且通過添加最低量的THF(2ml)再溶解。再向混合物添加2M含水HCl(20ml)且在室溫攪拌48小時。油狀反應(yīng)物料用乙酸乙酯提取三次。將合并的有機層用水洗滌，用硫酸鈉干燥和濃縮。產(chǎn)物通過使用60％乙酸乙酯與石油醚的快速色譜法純化，而得到1.2g的實施例323，為白色固體。

1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.10(s，1H)，7.91(d，1H，3JHH＝8.48)，7.83(d，1H，3JHH＝8.48)，7.35(m，5H)，5.93(d，1H，3JHH＝7.20，)，4.75(d，1H，2JHH＝12)，4.63(d，1H，2JHH＝12)，4.19(d，1H，2JHH＝10.8)，4.08(d，1H，2JHH＝10.8，)，3.79(m，1H)，3.66-3.55(m，2H)，2.91(d，1H，3JHH＝7.72，)，2.39(t，1H，3JHH＝7.6)，2.18-1.97(m，6H)。LC-MS2.02分鐘(RT)(柱ATLANTIS dC1875x 4.6mm 5μ，流動相0.1％HCOOH/CH3CN；流量0.8毫升/分鐘)，m/z＝500[M+H]+。
實施例324和325

向?qū)嵤├?23(2.3克，0.0046摩爾)在干燥CH2Cl2(25毫升)中的在-78℃的溶液中添加三氯化硼(18毫升，1M溶液，在DCM中)且攪拌該混合物1小時。反應(yīng)混合物然后慢慢地用MeOH(20ml)猝滅，隨后是飽和NaHCO3溶液且用CH2Cl2提取。有機層用硫酸鈉干燥和濃縮而得到1.5g的實施例324和325的外消旋混合物，為白色固體。這兩個對映體通過手性制備HPLC分離，使用OD-H SC/191(250mmx20mm，5μ，探測波長210nm)。

實施例324手性HPLC13.0分鐘(RT)(柱AD-HSC/600(250mm x 4.6mm，5μ，探測波長210nm)。流動相在己烷/IPA(80∶20)中0.1％TFA。流速1.0毫升/分鐘)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.19(s，1H)，7.99(dd，2H)，6.06(d，1H，3JHH＝8)，4.15(d，2H，3JHH＝4)，3.84(d，1H，3JHH＝8)，3.60-3.55(m，2H)，3.05(d，1H，3JHH＝4)，2.55(t，1H，3JHH＝8)，2.20(m，1H)，2.07-1.92(m，3H)。LC-MS1.20分鐘(RT)(柱ATLANTIS dC1875x 4.6mm 5μ，流動相0.1％HCOOH/CH3CN流量0.8毫升/分鐘)，m/z＝411[M+H]+。沒有確立實施例324的絕對立體化學(xué)。盡管該化合物表示單一對映體，但所示命名和結(jié)構(gòu)不反映化合物的絕對立體化學(xué)。

實施例325手性HPLC14.6分鐘(RT)(柱AD-HSC/600(250mmx4.6mm，5μ，探測波長210nm)。流動相在己烷/IPA(80∶20)中0.1％TFA。流速1.0毫升/分鐘)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.19(s，1H)，7.99(dd，2H)，6.06(d，1H，3JHH＝8)，4.15(d，2H，3JHH＝4)，3.84(d，1H，3JHH＝8)，3.60-3.55(m，2H)，3.05(d，1H，3JHH＝4)，2.55(t，1H，3JHH＝8)，2.20(m，1H)，2.07-1.92(m，3H)。LC-MS1.20分鐘(RT)(柱ATLANTIS dC1875x 4.6mm 5μ，流動相0.1％HCOOH/CH3CN流量08毫升/分鐘)，m/z＝411[M+H]+。沒有確立實施例325的絕對立體化學(xué)。盡管該化合物表示單一對映體，但所示命名和結(jié)構(gòu)不反映化合物的絕對立體化學(xué)。
實施例326和327
制劑326A

3-氧代丁酸甲基酯(10.0克，86毫摩爾)在THF(60ml)中的溶液經(jīng)加料漏斗在0℃在氮氣下添加到在3頸2升圓底燒瓶中的氫化鈉(3.44毫升，103毫摩爾)在THF(500ml)中的懸浮液。控制添加速度以致內(nèi)部溫度不到達高于3℃。添加完成后，溶液顏色改變至灰色。在0℃攪拌反應(yīng)混合物20分鐘。然后慢慢地添加丁基鋰(53.8毫升，86毫摩爾)以致內(nèi)部溫度保持低于3℃。在0℃攪拌該混合物20分鐘。該溶液顏色改變至黃色色彩。反應(yīng)然后冷卻到-78℃和經(jīng)加料漏斗添加2-氯丙酸甲基酯(11.78毫升，103毫摩爾)，隨后添加三氟化硼乙醚絡(luò)合物(12.71毫升，103毫摩爾)。反應(yīng)混合物慢慢地溫?zé)嶂?℃3小時。接下來，添加飽和NH4Cl和EtOAc以猝滅反應(yīng)。有機層被分離和用鹽水洗滌和經(jīng)MgSO4干燥。所得的產(chǎn)物過濾而除去溶劑和將殘余物溶解在CH2Cl2中且用ISCO中的快速色譜法純化，使用330柱，流速100毫升/分鐘，溶劑ACH2Cl2，溶劑BEtOAc。梯度25分鐘內(nèi)0％B至70％B。制劑326A用約40％B洗脫而得到7.8g的黃色油。

HPLC(RT)2063分鐘(YMC ODS-A柱4.6x 50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝2052[M-H]-。
制劑326B

在22℃向制劑326A((Z)-6-氯-3-羥基-5-氧代庚-3-烯酸甲基酯)(6.7克，32.4毫摩爾)在THF(100ml)中的溶液中添加1，8-二氮雜雙環(huán)并[5.4.0]十一碳-7-烯(9.70毫升，64.9毫摩爾)。在22℃攪拌反應(yīng)混合物16小時和用EtOAc和1N HCl稀釋。分離有機相和用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，濃縮和用ISCO中的快速色譜法純化，使用120克柱，流速85毫升/分鐘，溶劑A己烷，溶劑BEtOAc。梯度25分鐘內(nèi)0％B至100％B。制劑326B用50％B洗脫而得到3.2g的淺黃色油。

HPLC(RT)1.2分鐘(YMC ODS-A柱4.6x 50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝171.06[M+H]+。
制劑326C

向制劑326B(2-(5-甲基-4-氧代-4，5-二氫呋喃-2-基)乙酸甲基酯)(3.2克，18.81毫摩爾)在CH2Cl2(50ml)中的在0℃的溶液中添加TEA(2.87毫升，20.69毫摩爾)，隨后添加叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲基磺酸酯(4.54毫升，19.75毫摩爾)。在0℃攪拌反應(yīng)2小時。材料用使用120克柱的ISCO中的快速色譜法純化，流速30毫升/分鐘，溶劑A己烷，溶劑BEtOAc。梯度25分鐘內(nèi)0％B至50％B。制劑326C用15％B洗脫而得到3.6g的黃色液體。

HPLC(RT)3.97分鐘(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝285.21[M+H]+。
制劑326D

制劑326C(2-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5-甲基呋喃-2-基)乙酸乙基酯)(3.6克，12.66毫摩爾)和4-(2，5-二氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-1-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(3.37克，12.66毫摩爾)在50毫升瓶中混合。添加THF(10ml)以致其形成均勻溶液。在N2下在室溫攪拌反應(yīng)混合物16小時(30分鐘內(nèi)反應(yīng)完全)。溶劑通過減壓除去和將殘余物溶解在CH2Cl2中且用使用330克柱的ISCO中的快速色譜法純化，流速100毫升/分鐘，溶劑A己烷，溶劑BEtOAc。梯度25分鐘內(nèi)0％B至100％B而得到2.60g的制劑326D，為白色固體。

HPLC(RT)4.11分鐘(YMC ODS-A柱4.6x 50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。
制劑326E

向制劑326D(2.6克，4.72毫摩爾)在THF中在0℃的溶液中慢慢地添加BH3·THF絡(luò)合物(1.0M，在THF中，5.0毫升，5.0毫摩爾)。在0℃攪拌反應(yīng)15分鐘，隨后兩次分開添加5ml的BH3·THF絡(luò)合物。在0℃攪拌反應(yīng)混合物3小時，然后其溫?zé)岬绞覝?0分鐘。反應(yīng)混合物然后冷卻到0℃且添加pH 7磷酸鹽緩沖液(15毫升)，隨后添加在水(10ml)中的30％H2O2。在0℃攪拌反應(yīng)混合物和溫?zé)嶂潦覝厍以谑覝財嚢?6小時。添加EtOAc。分離有機物和用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，濃縮且材料用使用120克柱的ISCO中的快速色譜法純化，(流速85毫升/分鐘，溶劑A己烷，溶劑BEtOAc梯度25分鐘內(nèi)0％B至100％B)而得到1.60g的制劑326E，為白色固體。

HPLC(RT)3.83分鐘(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝541.1[M+H]+。
實施例326和327
向制劑326E(1.1克，2.035毫摩爾)在THF/MeOH(20ml)中的在0℃的溶液中添加硼氫化鈉(0.385克，10.17毫摩爾)。在0℃攪拌反應(yīng)1小時。添加飽和NH4Cl和EtOAc。有機層被分離和用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥和濃縮而得到1.1g的中間體縮醛胺，為白色固體。

上述制備的縮醛胺在0℃溶解于CH2Cl2(20ml)且滴加TFA(3ml)。反應(yīng)然后在室溫攪拌2小時。除去溶劑和剩余物用使用80克柱的ISCO中的快速色譜法純化(流速50毫升/分鐘，溶劑A己烷，溶劑BEtOAc梯度25分鐘內(nèi)0％B至80％B)而得到0.800g的實施例325和326的外消旋混合物，為白色固體。

HPLC(RT)3.8分鐘(YMC ODS-A柱4.6x 50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝523.1[M-H]-。

外消旋混合物(660毫克)通過SFC手性HPLC分離。Chiracel OJ-H柱(3厘米x25厘米)在100巴使用，用90/10二氧化碳/MeOH在130毫升/分鐘(35℃)洗脫，在270nm監(jiān)控。

實施例326獲得0.23克，(RT)＝2.34分鐘。沒有確立實施例325的絕對立體化學(xué)。盡管該化合物表示單一對映體，但所示命名和結(jié)構(gòu)不反映化合物的絕對立體化學(xué)。

實施例327獲得0.23克，(RT)＝6.69分鐘。沒有確立實施例326的絕對立體化學(xué)。盡管該化合物表示單一對映體，但所示命名和結(jié)構(gòu)不反映化合物的絕對立體化學(xué)。
實施例328

向?qū)嵤├?26和327的外消旋混合物(150毫克，0.286毫摩爾)添加在THF(1ml)中10％HCl。在N2下在22℃攪拌反應(yīng)16小時。除去溶劑和向所得的殘余物添加CH2Cl2。固體通過過濾收集而得到90毫克的外消旋實施例328，為白色固體。

HPLC(RT)2.4分鐘(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝411.0[M-H]-。
實施例329和330

外消旋實施例31(1.0克)通過SFC手性HPLC分離。ChiracelOJ-H柱(3厘米x25厘米)在100巴使用，用90/10二氧化碳/MeOH在150毫升/分鐘(35℃)洗脫，在270nm監(jiān)控。

實施例329獲得0.4克，(RT)＝4.42分鐘。沒有確立實施例328的絕對立體化學(xué)。盡管該化合物表示單一對映體，但所示命名和結(jié)構(gòu)不反映化合物的絕對立體化學(xué)。

實施例330獲得0.4克，(RT)＝6.27分鐘。沒有確立實施例329的絕對立體化學(xué)。盡管該化合物表示單一對映體，但所示命名和結(jié)構(gòu)不反映化合物的絕對立體化學(xué)。
實施例331和332

外消旋混合物實施例71(460毫克)通過SFC手性HPLC分離。Chiracel AD-H柱(0.46厘米x 25厘米)在100巴使用，用80/20二氧化碳/MeOH在3毫升/分鐘(35℃)洗脫，在270nm監(jiān)控。

實施例331獲得0.23克，(RT)＝2.7分鐘。沒有確立實施例330的絕對立體化學(xué)。盡管該化合物表示單一對映體，但所示命名和結(jié)構(gòu)不反映化合物的絕對立體化學(xué)。

實施例332獲得0.23克，(RT)＝3.5分鐘。沒有確立實施例331的絕對立體化學(xué)。盡管該化合物表示單一對映體，但所示命名和結(jié)構(gòu)不反映化合物的絕對立體化學(xué)。
實施例333

實施例333從實施例70通過顯示于實施例5和6的一般程序制備。

HPLC(RT)3.481分鐘(YMC ODS-A柱4.6x 50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝395.16[M+H]+。
實施例334

實施例334通過顯示于實施例5和6的一般程序來制備。

HPLC(RT)3.025分鐘(YMC ODS-A柱4.6x 50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝375.38[M+H]+。
實施例335

實施例335從實施例146通過顯示于實施例5和6的一般程序制備。

HPLC(RT)3.106分鐘(YMC ODS-A柱4.6x 50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝405.12[M+H]+。
實施例336

實施例336從實施例334通過顯示于實施例7和8的一般程序制備。

HPLC(RT)3.083分鐘(YMC ODS-A柱4.6x 50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝432.50[M+H]+。
實施例337

實施例337從實施例333通過顯示于實施例7和9的一般程序制備。

HPLC(RT)3.650分鐘(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝554.1[M+H]+。
實施例338

實施例338從實施例333通過顯示于實施例7和9的一般程序制備。

HPLC(RT)3.548分鐘(YMC ODS-A柱4.6x 50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝540.07[M+H]+。
實施例339

實施例339從實施例127通過顯示于實施例7和9的一般程序制備。

HPLC(RT)3.246分鐘(YMC ODS-A柱4.6x 50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝552.37[M+H]+。
實施例340

實施例340從實施例334通過顯示于實施例7和9的一般程序制備。

HPLC(RT)2.891分鐘(YMC ODS-A柱4.6x 50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝466.38[M+H]+。
實施例341

實施例341從實施例70通過顯示于實施例10和9的一般程序制備。

HPLC(RT)3.270分鐘(YMC ODS-A柱4.6x 50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝418.25[M+H]+。
實施例342

實施例342從實施例70通過顯示于實施例10和8的一般程序制備。

HPLC(RT)3.676分鐘(YMC ODS-A柱4.6x 50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝452.17[M+H]+。
實施例343

實施例343從實施例146通過顯示于實施例10和9的一般程序制備。

HPLC(RT)3.395分鐘(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝497.10[M+H]+。
實施例344

實施例344從實施例16通過顯示于實施例10和9的一般程序制備。

HPLC(RT)3.253分鐘(YMC ODS-A柱4.6x 50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝452.24[M+H]+。
實施例345

實施例345從實施例156通過顯示于實施例7和9的一般程序制備。

HPLC(RT)3.063分鐘(YMC ODS-A柱4.6x 50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝486.17[M+H]+。
實施例346

實施例346從實施例159通過顯示于實施例7和9的一般程序制備。

HPLC(RT)2.92分鐘(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝45230[M+H]+。
實施例347

實施例347從2-氯-4-(2，5-二氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-1-基)苯基氰和制劑1B通過顯示于實施例1和3的一般程序制備。

HPLC(RT)2.23分鐘(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝361.3[M+H]+。
實施例348

實施例347從實施例348通過顯示于實施例10和8的一般程序制備。

HPLC(RT)3.270分鐘(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝418.25[M+H]+。
實施例349

實施例349從實施例29通過顯示于實施例30的一般程序制備。

HPLC(RT)4.218分鐘(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝464.31[M+H]+。
實施例350

實施例350從實施例1通過顯示于實施例34A和88的一般程序制備。

HPLC(RT)3.380分鐘(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝471.39[M+H]+。
實施例351

實施例351從實施例156通過顯示于實施例34A和88的一般程序制備。

HPLC(RT)3.220分鐘(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝471.30[M+H]+。
實施例352

向外消旋實施例32(0.78克，1.487毫摩爾)在CH2Cl2(50ml)中的在25℃的溶液中添加戴斯-馬丁氧化劑(1.261克，2.97毫摩爾)。在25℃攪拌反應(yīng)48小時。然后添加水中(40ml)5％Na2SO3。在25℃攪拌反應(yīng)20分鐘。分離有機相，用飽和NaHCO3，鹽水洗滌和用無水硫酸鎂干燥并過濾。在真空中濃縮該濾液而得到0.78g的實施例352，為白色固體。

HPLC(RT)4.1分鐘(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝523.0[M+H]+。
實施例353

外消旋實施例353從實施例352通過顯示于實施例30的一般程序制備。MS(ES)m/z＝552.3[M+H]+。
實施例354

外消旋實施例354從實施例353通過顯示于制劑15D的一般程序制備。

HPLC(RT)3.201分鐘(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分鐘內(nèi)洗脫，4毫升/分鐘，在220nm監(jiān)控)。MS(ES)m/z＝438.23[M+H]+。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δppm 1.49(s，3H)1.82-1.91(m，1H)2.04-2.22(m，1H)2.58(t，J＝7.84Hz，1H)3.07(d，J＝7.97Hz，1H)3.44-3.69(m，2H)3.79(s，3H)4.37(d，J＝6.87Hz，1H)5.64(d，J＝6.87Hz，1H)6.04(d，J＝7.70Hz，1H)793(dd，J＝8.52，1.92Hz，1H)8.12(d，J＝1.65Hz，1H)8.20(d，J＝8.52Hz，1H)。
化合物的生物試驗 AR結(jié)合試驗
用于全細胞結(jié)合試驗，在96-孔微量滴定板中的人類LNCaP細胞(T877A突變株AR)或MDA 453(野生型AR)(分別地包含RPMI 1640或補充有的10％炭脫除的CA-FBS(Cocaleco Biologicals)的DMEM)，在37℃培養(yǎng)以除去可能與細胞中受體絡(luò)合的任何內(nèi)源配體。在48小時以后，進行飽和分析以測定氚化二氫睪酮[3H]-DHT的Kd，或進行競爭性結(jié)合以評估測試化合物與[3H]-DHT競爭的能力。用于飽和分析，在不存在(全部結(jié)合)或存在(非特異性結(jié)合)500倍摩爾過量的未標(biāo)記的DHT的情況下將包含[3H]-DHT(濃度范圍0.1nM到16nM)的培養(yǎng)基添加到細胞。在37℃4小時后，取出各濃度的[3H]-DHT的總結(jié)合培養(yǎng)基的等份試樣以評估游離的[3H]-DHT的量。除去剩余培養(yǎng)基，細胞用PBS洗滌三次且收獲到UniFilter GF/B板(Packard)上，添加Microscint(Packard)且在Top-Counter(Packard)中平板計數(shù)來評估結(jié)合的[3H]-DHT的量。

用于飽和分析，在總結(jié)合和非特異性結(jié)合之間的差定義為特異性結(jié)合。特異性結(jié)合通過Scatchard分析評估以測定[3H]-DHT的Kd。參見例如D.Rodbard，Mathematics and Statistics of Ligand AssaysAnIllustrated GuideInJ.Langon和J.J.Clapp編輯，Ligand Assay，MassonPublishing U.S.A.，Inc.，New York，p45-99，(1981)，其中公開內(nèi)容通過參考引入本文。

用于競爭研究，包含2nM[3H]-DHT和濃度范圍10-10至10-5M的本發(fā)明的化合物(“測試化合物”)的培養(yǎng)基被添加到細胞。各樣品重復(fù)兩次。在37℃90分鐘以后，洗滌細胞，收獲，和如上述計數(shù)。繪制數(shù)據(jù)為針對給定化合物的劑量反應(yīng)曲線范圍內(nèi)剩余[3H]-DHT的量(％不存在測試化合物情況下的對照)。在log-logit轉(zhuǎn)化之后量化抑制不存在競爭配體情況下結(jié)合的[3H]-DHT的50％的量的測試化合物的濃度(IC50)。通過將Cheng-Prusoff公式應(yīng)用至該IC50值來測定KI值，其中
在修正非特異性結(jié)合以后，測定IC50值。IC50定義為減少50％特異性結(jié)合所需競爭配體的濃度。針對MDA453的[3H]-DHT的Kd值是0.7nM。

測試本文中例如，實施例中所述的化合物，且發(fā)現(xiàn)顯示至雄激素受體的親合力。
AR結(jié)合試驗
用于全細胞結(jié)合試驗，人類胸部腺癌MDA-MB-453細胞(American Type Culture Collection，Rockville，MD，ATCC#HTB-131)，其表達功能性內(nèi)源野生型AR，在包含補充有10％胎牛血清(FBS)(Invitrogen/GIBCO Life Science)的達爾伯克氏改良伊格爾氏培養(yǎng)基(DMEM)(Mediatech CAT#45000-668)的T-225組織培養(yǎng)瓶中生長到接近融合。為了除去可能絡(luò)合細胞中受體的任何內(nèi)源配體，除去組織培養(yǎng)基且細胞在無血清DMEM中在37℃被培養(yǎng)過夜。次日，細胞用無鎂和鈣的磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)(Invitrogen/GIBCO Life Science)沖洗，使用細胞脫除劑緩沖劑(Mediatech)收獲且再懸浮在無血清的DMEM中以實現(xiàn)96-孔試驗板的最終試驗濃度4×105個細胞/孔。用氚化的二氫睪酮([3H]-DHT)的飽和分析或競爭性結(jié)合試驗用來分別評估測試化合物Kd和Ki值。用于飽和分析，在不存在(全部結(jié)合)或存在(非特異性結(jié)合)500倍摩爾過量的未標(biāo)記的DHT的情況下將包含[3H]-DHT(濃度范圍0.1nM到16nM)的培養(yǎng)基(DMEM-10％炭脫除的CA-FBS，Hyclone)添加到細胞。在室溫90分鐘后，取出各濃度的[3H]-DHT的總結(jié)合培養(yǎng)基的等份試樣以評估游離的[3H]-DHT的量。剩余培養(yǎng)基除去后，細胞用PBS洗滌三次和收獲到UniFilter GF/B板(PerkinElmer)之上。添加Microscint 20溶液(PerkinElmer)并且該板在TopCount檢測器(Packard)上計數(shù)以評估結(jié)合的[3H]-DHT的量。特異性結(jié)合通過Scatchard分析評估以測定[3H]-DHT的Kd。

用于競爭研究，包含2nM[3H]-DHT和濃度范圍10-10至10-5M的測試化合物的培養(yǎng)基被添加到細胞。各樣品重復(fù)兩次。在室溫在90分鐘以后，通過濾過GF/B濾板(PerkinElmer)隨后用冰冷的1×PBS(沒有鈣和鎂)洗滌以除去未結(jié)合的標(biāo)記物而收獲細胞。測試化合物在濃度范圍內(nèi)的競爭數(shù)據(jù)被繪制為在不存在測試化合物(全部信號的百分比)的情況下特異性結(jié)合的[3H]-DHT的百分數(shù)抑制。在修正非特異性結(jié)合以后，測定IC50值。IC50定義為減少50％特異性結(jié)合所需競爭配體的濃度。抑制50％的量的特異性結(jié)合的[3H]-DHT的測試化合物濃度(IC50)使用四參數(shù)邏輯方程量化以擬合數(shù)據(jù)。通過將Cheng-Prusoff公式應(yīng)用至該IC50值來測定K1值，其中
針對MDA-MB-453的對于[3H]-DHT的Kd值是0.4nM。

特異性結(jié)合通過Scatchard分析評估以測定[3H]-DHT的Kd。參見例如D.Rodbard，Mathematics and Statistics of Ligand AssaysAn Illustrated GuideInJ.Langon和J.J.Clapp，編輯，Ligand Assay，Masson Publishing U.S.A.，Inc.，New York，p 45-99，(1981)。
使用MDA-MB-453或22RV1細胞系的雄激素受體轉(zhuǎn)活試驗
化合物可以在基于細胞的轉(zhuǎn)活試驗中測試，該試驗用于測量雄激素受體(AR)轉(zhuǎn)錄活性的拮抗作用。轉(zhuǎn)活試驗提供鑒定抑制天然激素二氫睪酮(DHT)的效果的拮抗劑的方式。人類胸部腺癌MDA-MB-453細胞系(American Type Culture Collection，Rockville，MD，ATCC#HTB-131)，其表達功能性內(nèi)源野生型AR，用報道子質(zhì)粒瞬時轉(zhuǎn)染且測試不存在或存在測試化合物的情況下的AR依賴性轉(zhuǎn)活活性。pGL3PSA-Luc報道子質(zhì)粒包括熒光蟲熒光素酶基因的cDNA和包含前列腺特異性抗原(PSA)的雄激素響應(yīng)元件(AREs)的上游啟動子序列。該質(zhì)粒起AR的轉(zhuǎn)錄-調(diào)節(jié)活性報道子的作用。為了檢測拮抗劑，轉(zhuǎn)活試驗在存在固定濃度的天然的AR激素(DHT)的情況下進行以誘發(fā)規(guī)定的報道子信號。被懷疑的拮抗劑增加濃度的添加將降低報道子信號(熒光素酶活性)。

MDA-MB-453和22RV1細胞分別地維持在DMEM(Cellgro，Cat.#10-014-CM)或RPMI 1640(Gibco Cat#11875-085)且補充有10％FBS(Invitrogen/GIBCO Life Science)。通過根據(jù)制造商最優(yōu)化狀況使用Lipofectamine 2000反應(yīng)劑(Invitrogen，Cat.#11668-019)和無血清Opti-MEM I培養(yǎng)基(Invitrogen，Cat#31985-070)，細胞用1.3ug/毫升pGL3PSA-Luc質(zhì)粒而本體轉(zhuǎn)染到瓶中。轉(zhuǎn)染在37℃用5％二氧化碳進行16-18小時。轉(zhuǎn)染后，洗滌細胞，用胰蛋白酶處理，計數(shù)，和在96-孔板中，在包含10％炭/右旋糖酐處理的胎牛血清(GIBCO Cat.#11054-020)的DMEM(針對MDA-MB-453細胞)或包含10％FBS(Invitrogen/GIBCO Life Science)的RPMI 1640(GIBCO Cat#110835)(針對22RV1細胞)中，以30,000個細胞每孔播種。

轉(zhuǎn)染后，在不存在(空白)或存在(對照)3nM DHT(Sigma，Cat.#A-8380)和存在或不存在標(biāo)準(zhǔn)抗雄激素比卡魯胺或測試化合物(濃度為從10-10至10-5M)情況下培養(yǎng)細胞。各個樣品一式兩份。化合物稀釋是通過Tecan Genesis(Tecan，Triangle Park，美國北卡羅來納州)進行。在48小時培養(yǎng)以后，根據(jù)制造商的說明書使用Steady-Glo熒光素酶試驗體系(Promega，Cat.#E2550)測量熒光素酶活性且于PackardTopCount(PerkinElmer)上測量發(fā)光。對于各熒光素酶樣品讀數(shù)，％對照(不存在化合物)計算為 ％對照＝100x[平均樣品-平均空白]/[平均對照-平均空白] 繪制數(shù)據(jù)且IC50值定義為抑制對照的熒光素酶活性的50％的化合物濃度。

本文中所述的化合物在上文描述的AR轉(zhuǎn)活試驗中測試，使用MDA-MB-453細胞。獲得以下結(jié)果。
表28 MDA-MB-453雄激素受體轉(zhuǎn)活試驗 發(fā)育未全的大鼠前列腺重量(IRPW)試驗
式(I)的化合物作為AR拮抗劑的活性可以在發(fā)育未全的雄性大鼠模型中研究，如L G.Hershberger等，Proc.Soc.Expt.Biol.Med.，83，175(1953)；P.C.Walsh和R.F.Gittes，“Inhibition of extratesticularstimuli to prostate growth in the castrated rat by antiandrogens”，Endocrinology，86，624(1970)；和B.J.Furr等，“ICI 176，334A novelnon-steroid，peripherally selective antiandrogen”，J Endocrinol.，113，R7-9(1987)所述，其中公開內(nèi)容通過參考引入本文。

雄性性輔助器官，如前列腺和精囊，在生殖功能中起重要作用。這些腺體被刺激以生長和保持尺寸和通過連續(xù)存在血清睪酮(T)保持分泌功能，睪酮(T)是在睪丸里在垂體促黃體生成激素(LH)和促卵泡激素(FSH)支配下通過間質(zhì)細胞產(chǎn)生的主要的血清雄激素(＞95％)。睪酮在前列腺內(nèi)通過5α-還原酶轉(zhuǎn)化為更主動的形式，二氫睪酮(DHT)。在大鼠前列腺中腎上腺雄激素也貢獻約20％的全部DHT，相比而言在65歲的男性中是40％。F.Labrie等Clin.Invest.Med.，16，475-492(1993)。然而，這不是主要的途徑，因為動物和人類中，在沒有伴隨腎上腺切除術(shù)情況下的閹割引起前列腺和精囊?guī)缀跬耆膬?nèi)卷。因此，在正常情況下，腎上腺并未支持顯著的前列腺組織生長。M.C.Luke和D.S.Coffey，“The Physiology of Reproduction”，編者E.Knobil和J.D.Neill，1，1435-1487(1994)。既然雄性性器官是對雄激素活性調(diào)節(jié)最有響應(yīng)的組織，則該模型用來測定發(fā)育未全的閹割大鼠中性輔助器官的雄激素依賴性生長。

雄性發(fā)育未全的大鼠(19-20天的Sprague-Dawley，HarlanSprague-Dawley)在甲氧氟烷麻醉下閹割。在手術(shù)五天之后這些閹割大鼠(60-70g，23-25天)被給藥3天。動物用花生油賦形劑中睪酮丙酸鹽(丙酸睪酮)皮下給藥(s.c.)1毫克/千克，且在溶解/懸浮的80％PEG 400和20％吐溫80表面活性劑(PEGTW)中的抗雄激素測試化合物(式(I)的化合物)通過管飼法口服給藥(p.o.)。動物以0.5毫升的賦形劑/100g體重(v/w)給藥。試驗組如下 1.對照賦形劑 2.丙酸睪酮(TP)(3毫克/大鼠/天，皮下的) 3.TP+比卡魯胺(p.o.施用，在PEGTW中，QD)，公知的抗雄激素，作為參考化合物。
4.為證明拮抗劑活性，式(I)的化合物(″測試化合物″)(p.o.，在PEGTW中，QD)與TP(s.c.如組2施用)以一系列劑量施用。
5.為證明激動劑活性，式(I)的化合物(“測試化合物”)以一系列劑量單獨施用(p.o.，PEGTW中，QD)。

3-天治療的最后，犧牲動物，稱重腹部前列腺。為了比較不同試驗的數(shù)據(jù)，性器官重量首先標(biāo)準(zhǔn)化為毫克每100克的體重，通過TP誘發(fā)的器官重量增加被認為是最大增加(100％)。ANOVA之后用單尾Student或Fischer’s準(zhǔn)確測試以統(tǒng)計分析。

性器官重量的得失反映改變的細胞數(shù)目(DNA含量)和細胞質(zhì)量(蛋白質(zhì)含量)，這取決于血清雄激素濃度。見Y.Okuda等，J.Urol.，145，188-191(1991)，其中公開內(nèi)容通過參考引入本文。因此，器官濕重的測量足夠表明雄激素和雄激素拮抗劑的生物活性。發(fā)育未全的閹割大鼠中，外源雄激素的置換以劑量依賴性方式增加精囊(SV)和腹部前列腺(VP)。

當(dāng)給藥3毫克/大鼠/天的睪酮(T)或1毫克/大鼠/天的丙酸睪酮(TP)，持續(xù)3天時，器官重量的最大增加為4-5倍。T和TP的EC50分別地為約1毫克和0.03毫克。VP和SV的重量增加也與血清T和DHT濃度增加有關(guān)。雖然T的施用顯示在皮下注射后2小時T和DHT的血清濃度為TP的5倍高，但是此后這些高水平非常迅速地下降。相比之下，在TP-治療的動物中T和DHT的血清濃度在24小時期間相當(dāng)一致，因此，TP顯示為游離T的約10-30倍高的效力。
[3H]-胸腺嘧啶脫氧核苷摻入
Flag-AR-LNCaP細胞源自于前列腺癌LNCaP細胞，其具有稠合穩(wěn)定轉(zhuǎn)染入親本LNCaP細胞的Flag標(biāo)記的野生型AR。這些具有增加的AR水平的細胞給抗雄激素賦予耐藥性。Flag-AR-LnCaP細胞保持在RPMI培養(yǎng)基，其具有10％血清和800ug/毫升G418用于選擇。[3H]-胸腺嘧啶脫氧核苷摻入試驗中，LNCaP或Flag-AR-LNCaP細胞在96孔板中以6000個細胞/孔播種，且保持在補充有5％炭葡聚糖-脫除的血清的無酚磺酞的RPMI培養(yǎng)基中。在24小時以后，化合物在存在最終濃度0.5nM DHT的情況下被添加到細胞。化合物治療四天后，[3H]-胸腺嘧啶脫氧核苷脈沖4小時，然后板收獲并使用TOPCOUNT檢測器計數(shù)。

對于各次重復(fù)，％抑制(相比于不存在化合物的對照)計算為 ％抑制＝100x[1-[[平均樣品-平均空白]/[平均對照-平均空白]]] 繪制數(shù)據(jù)，且IC50定義為顯示在不存在化合物的對照中觀察到的[3H]-胸腺嘧啶脫氧核苷摻入的50％抑制的化合物濃度。

本文中例如實施例中所述的化合物，在上述發(fā)育未全的大鼠前列腺重量實驗中測試。獲得以下結(jié)果。
表29 發(fā)育未全的大鼠前列腺重量(IRPW)試驗(3mpk PO QD×4天) a在5mpk測試化合物，PO，QD x 4大 人類腫瘤異種移植試驗
利用三個人類腫瘤異種移植體CWR-22(Wainstem等，1994)，LuCap 23.1(Ellis等，1996)，和LuCap 35(Linja等，2001)。CWR-22品系獲自Dr.T.Prestlow(Case Western Reserve)，LuCap 23.1和LuCap 35品系來自Dr.Robert Vesella(University of Washington，Seattle，WA)。

腫瘤品系保持在Balb/c無胸腺(nu/nu)小鼠中。腫瘤作為成熟的雄性裸鼠(4-6周齡)中的皮下移植體繁殖，使用從供體小鼠獲得的腫瘤片段。腫瘤傳代每5-6周出現(xiàn)。

用于抗癌功效試驗，檢測有意義的響應(yīng)所需的所需動物數(shù)目在實驗開始時匯集和各自用13號套管針給予腫瘤片段的皮下植入物(～50毫克)。腫瘤允許長到大約100-200毫克(在此范圍外的腫瘤被排除)且動物均勻分布于各種治療和對照組。各動物的治療是基于單獨的體重。每天檢查被治療動物的治療相關(guān)的毒性/死亡率。各組動物在治療引發(fā)之前稱重(Wt1)，然后在最后的治療劑量后再稱重(Wt2)。身體重量差異(Wt2-Wt1)提供治療-相關(guān)的毒性的測量。

對于LuCap 23.1和LuCap 35研究每周測量腫瘤，和對于CWR-22研究每周測量兩次。腫瘤大小(mm3)從以下公式計算腫瘤重量＝(長度x寬度2)÷2。體重每周獲取。

腫瘤響應(yīng)終點以腫瘤生長抑制(％T/C)表示，其定義為被治療腫瘤(T)與對照組(C)的中值腫瘤重量比率。

為了評估腫瘤細胞殺滅，腫瘤體積倍增時間首先用下式計算 TVDT＝[(對照腫瘤到達目標(biāo)大小的中值時間(天))- (對照腫瘤到達目標(biāo)大小的一半的中值時間(天))]。
和，Log細胞殺滅＝(T-C)÷(3.32x TVDT)
使用Gehan’s泛化Wilcoxon實驗進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學(xué)評價。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其中
L是鍵，CR8R9，或CR8R9CR10R11；
R1是H，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，CN，-C(＝O)Rb，-C(＝O)NRbRc，或-C(＝O)ORa；
R2是H，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，鹵代，CN，-C(＝O)Rb，-C(＝O)NRbRc，-C(＝O)ORa，-NRbRc，-NRaC(＝O)Ra，-NRaC(＝O)NRbRc，-NRaC(＝O)ORa，-NRaSO2Ra，-NRaSO2NRbRc，-NO2，-ORa，或-SO2Ra；
R3是芳基，取代的芳基，雜芳基，或取代的雜芳基，其中R3經(jīng)R3的碳原子連接到該核環(huán)的N原子；
R4是H，烷基，或取代的烷基；
R5是H，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，鹵代，CN，-C(＝O)Rb，-C(＝O)NRbRc，-NRbRc，-C(＝O)ORa，-NRaC(＝O)Ra，-NRaC(＝O)ORa，-NRaSO2Ra；-NO2，-ORa，或-SO2Ra；
R6和R7各自獨立地是H，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，F(xiàn)，Cl，Br，CN，-C(＝O)NRbRc，-C(＝O)ORa，-NRbRc，-NRaC(＝O)Ra，-NRaC(＝O)NRbRc，-NRaC(＝O)ORa，-NRaSO2Ra，-NRaSO2NRbRc，NO2，-ORa，-OC(＝O)Rb，-OC(＝O)NRbRc，-SO2Ra，和/或-SO2NRbRc，條件是當(dāng)L是鍵時，R6和R7不是F，Cl，Br，-NRbRc，-NRaC(＝O)Ra，-NRaC(＝O)NRbRc，-NRaC(＝O)ORa，-NRaSO2Ra，-NRaSO2NRbRc，NO2，-ORa，-OC(＝O)Rb，-OC(＝O)NRbRc，-SO2Ra，或-SO2NRbRc；
R8和R9各自獨立地是H，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，F(xiàn)，Cl，Br，CN，-C(＝O)NRbRc，-C(＝O)ORa，-NRbRc，-NRaC(＝O)Ra，-NRaC(＝O)NRbRc，-NRaC(＝O)ORa，-NRaSO2Ra，-NRaSO2NRbRc，NO2，-ORa，-OC(＝O)Rb，-OC(＝O)NRbRc，-SO2Ra，和/或-SO2NRbRc，條件是當(dāng)L是CR8R9時，R8和R9不是F，Cl，Br，-NRbRc，-NRaC(＝O)Ra，-NRaC(＝O)NRbRc，-NRaC(＝O)ORa，-NRaSO2Ra，-NRaSO2NRbRc，NO2，-ORa，-OC(＝O)Rb，-OC(＝O)NRbRc，-SO2Ra，或-SO2NRbRc；
R10和R11各自獨立地是H，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，-C(＝O)NRbRc，和/或-C(＝O)ORa；
Q1，Q2，Q3，和Q4各自獨立地是H，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，環(huán)烯基，取代的環(huán)烯基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，羥基酰胺，硫醇，烷基硫基，取代的烷基硫基，鹵代，CN，-C(＝O)Rb，-C(＝O)NRbRc，-C(＝O)ORa，-NRbRc，-NRbORa，-NRaC(＝O)Ra，-NRaC(＝O)NRbRc，-NRaC(＝O)ORa，-NRaSO2Ra，-NRaSO2NRbRc，N3，NO2，-ORa，-OC(＝O)Rb，-OC(＝O)NRbRc，-SO2Ra，-SO2NRbRc，和/或-SO2ORa；或
Q1和Q2一起形成＝CRdRd，＝O，＝NRd，＝NORb，或＝NNRcRd；和/或Q3和Q4一起形成＝CRdRd，＝O，＝NRd，＝NORb，或＝NNRcRd；或
Q1和Q3一起形成-O-或NRb，和Q2和Q4各自獨立地是H，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，環(huán)烯基，取代的環(huán)烯基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，羥胺，CN，-C(＝O)Rb，-C(＝O)NRbRc，和/或-C(＝O)ORa；
各Ra獨立地是H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，和/或取代的雜環(huán)；
各Rb獨立地是H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，和/或取代的雜環(huán)；
各Rc獨立地是H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，和/或取代的雜環(huán)；或Rb和Rc與它們連接的氮原子一起，可以形成4-7元雜環(huán)或取代的雜環(huán)；和
各Rd獨立地是H，-C(＝O)ORa，-C(＝O)NRbRc，-ORa，-SO2Ra，-SO2NRbRc，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，和/或取代的雜環(huán)，和/或取代的雜環(huán)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其中
R1是H，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，-CN，-C(＝O)NRbRc，或-C(＝O)ORa；
R2是H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，-C(＝O)NRbRc，或-C(＝O)ORa；
R3是1-或2-環(huán)芳基或雜芳基，其任選地被取代；
R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，和R11各自獨立地是H，烷基，和/或取代的烷基；和
Q1，Q2，Q3，和Q4各自獨立地是H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，CN，-C(＝O)Rb，-C(＝O)NRbRc，-C(＝O)ORa，-NRbRc，-NRbORa，-NRaC(＝O)Ra，-NRaC(＝O)NRbRc，-NRaC(＝O)ORa，-NRaSO2Ra，-NRaSO2NRbRc，N3，-ORa，-OC(＝O)Rb，-OC(＝O)NRbRc，-SO2Ra，-SO2NRbRc，和/或-SO2ORa；或
Q1和Q2一起形成＝CRdRd，＝O，＝NRd，＝NORb，或＝NNRcRd；和/或Q3和Q4一起形成＝CRdRd，＝O，＝NRd，＝NORb，或＝NNRcRd；或
Q1和Q3一起形成-O-或NRb，且Q2和Q4各自獨立地是H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，CN，-C(＝O)Rb，-C(＝O)NRbRc，和/或-C(＝O)ORa。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其中
R1是H，任選地被OH取代的C1-4烷基，其中Ra是H或C1-4烷基的-C(＝O)ORa，或其中Rb和Rc獨立地是H和/或C1-4烷基的-C(＝O)NRbRc；
R2是i)H，ii)任選地被OH取代的C1-4烷基，iii)-C(＝O)ORa，其中Ra是任選地被芳基取代的C1-4烷基，或iv)-C(＝O)NHRc，其中Rc是任選地被芳基或-CF3取代的C1-2烷基或苯基；
R3是1-或2-環(huán)芳基或雜芳基，其任選地被1-3個獨立選自如下基團的取代基所取代甲基，環(huán)丙基，-CF3，鹵素，-C≡CH，-CN，-NH2，-NO2，和/或-ORa，其中各Ra獨立地是任選地被1個或更多個鹵素取代的C1-3烷基；
R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，和R11獨立地是H和/或C1-4烷基；和
Q1，Q2，Q3，和Q4各自獨立地是
i)H，ii)OH，iii)-N3，iv)CN，v)任選地被OH，-C(＝O)NHCH3，或-C(＝O)N(CH3)2取代的C1-4烷基，vi)單環(huán)雜環(huán)，vii)-NHORa，其中Ra是C1-4烷基，viii)-C(＝O)Rb，其中Rb是H或C1-4烷基；ix)其中Ra是H或C1-4烷基的-C(＝O)ORa，X)-C(＝O)NRbRc，其中Rb和Rc獨立地是H或C1-4烷基，xi)-NHC(＝O)ORa，其中Ra是任選地被OH，OCH3，或單環(huán)雜環(huán)取代的C1-4烷基，xii)-NHC(＝O)Ra，其中Ra是任選地被-OCH3，-N(CH3)2，或單環(huán)雜環(huán)取代的C1-4烷基，xiii)-NRbRc，其中Rb和Rc獨立地是H或任選地被鹵素或-CF3取代的單環(huán)雜環(huán)，xiv)-NHSO2Ra，其中Ra是單環(huán)雜環(huán)，任選地被-CF3，C3-6環(huán)烷基，或苯基取代的C1-4烷基，或任選地被鹵素或-NHC(＝O)(C1-4烷基)取代的苯基，xv)-NHSO2NRbRc，其中Rb和Rc獨立地是H和/或C1-4烷基，或xvi)-SO2Ra，其中Ra是任選地被鹵素取代的苯基或C1-4烷基；或
Q1和Q2一起或Q3和Q4一起是
i)＝CHRd，其中Rd是H，-C(＝O)ORa或-C(＝O)NRbRc，其中Ra，Rb，和Rc獨立地是H和/或C1-4烷基，ii)＝O，iii)＝NORb，其中Rb是H，苯基，單環(huán)雜環(huán)，或任選地被苯基取代的C1-4烷基，iv)＝NRd，其中Rd是單環(huán)雜環(huán)，v)＝NNRcRd，其中Rc和Rd獨立地是H或C1-4烷基；或
Q1和Q3一起是＝O，其中Q2和Q4各自是H。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其中
R1是H，甲基，乙基，-C(＝O)NHCH3，-C(＝O)N(CH3)2，-CH2OH，-C(＝O)OH，或-C(＝O)OCH3；
R2是H，甲基，-CH2OH，-C(＝O)OCH2-苯基，-C(＝O)NHCH2-苯基，-C(＝O)NHCH2CF3，-C(＝O)NHCH2CH3，或-C(＝O)NH-苯基；
R3是i)苯基，或ii)苯基，萘基，吡啶基，或喹啉基，其被1-3個獨立選自以下的取代基所取代甲基，環(huán)丙基，-CF3，鹵素，-C≡CH，-CN，-NH2，-OCF3，和-NO2；
R4是H或甲基；
R5，R6，R7，R10，和R11各自是H；
R8和R9獨立地是H和/或甲基；和
Q1，Q2，Q3，和Q4各自獨立地是H，OH，-CH3，-CH2OH，-CN，-N3，-NH2，
-NHOCH3，-C(＝O)H，-C(＝O)OH，-C(＝O)NHCH3，-C(＝O)N(CH3)2，
-NHC(＝O)OCH3，-NHC(＝O)OCH2CH3，-NHC(＝O)OCH(CH3)2，
-NHC(＝O)OCH2CH2OH，-NHC(＝O)OCH2CH2OCH3，-NHC(＝O)CH3，
-NHC(＝O)CH2CH3，-CH2C(＝O)NHCH3，-CH2C(＝O)N(CH3)2，
-NHC(＝O)CH(CH3)2，-NHC(＝O)CH2OCH3，-NHC(＝O)CH2N(CH3)2，
-NHSO2CH3，-NHSO2CH2CH3，-NHSO2-苯基，-NHSO2CH2CF3，-NHSO2NHCH3，
-SO2CH2CH3，
或Q1和Q2一起或Q3和Q4一起是＝CH2，＝CHC(＝O)OH，＝CHC(＝O)NHCH3，＝CHC(＝O)OCH3，＝CHC(＝O)N(CH3)2，＝O，＝NOH，＝NOCH3，＝NOCH2CH3，＝NOCH(CH3)2，＝NOC(CH3)3，＝N-O-苯基，＝N-NHCH3，
＝N-OCH2-苯基，或
或Q1和Q3一起是＝O，其中Q2和Q4各自是H。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其中L是CR8R9。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其中Q1，Q2，Q3，和Q4中的至少兩個是H。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其中R3是
其中
Rn，Rm，Rx，Ry，和Rz各自獨立地是H，C1-4烷基，取代的C1-4烷基，環(huán)丙基，取代的環(huán)丙基，炔基，取代的炔基，ORe，鹵代，和/或CN；和
Re是烷基或取代的烷基；
條件是Rn，Rm，Rx，Ry，和Rz中的至少一個不是H。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其中
L是-CH2-；
R1是甲基；
R2，R4，R5，R6，R7，R8和R9是H；和
R3是取代的芳基或取代的雜芳基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其中所述化合物是
10.藥學(xué)組合物，包括至少一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體；和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
11.治療狀況或病癥的方法，包括向有此需要的哺乳動物施用治療有效量的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其中所述狀況或病癥是良性的前列腺增生，女性多毛癥，粉刺，前列腺的腺瘤和瘤形成，包含雄激素受體的良性或惡性腫瘤細胞，毛發(fā)過多，皮脂溢，子宮內(nèi)膜異位，多囊卵巢綜合征，雄激素性脫發(fā)，性腺機能減退，骨質(zhì)疏松，抑制精子生成，性欲，惡病質(zhì)，厭食，用于男性的年齡相關(guān)的睪酮水平降低的雄激素補充，前列腺癌，乳腺癌，子宮內(nèi)膜癌，子宮癌，熱潮紅，和肯尼迪氏疾病。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所述狀況或病癥是乳腺癌，子宮內(nèi)膜癌，子宮癌，或前列腺癌。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述狀況或病癥是前列腺癌。
14.調(diào)節(jié)哺乳動物中雄激素受體功能的方法，其包括向有此需要的哺乳動物施用雄激素受體調(diào)節(jié)有效量的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體。
全文摘要
公開了式(I)的稠合雜環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體。也公開在治療至少一種雄激素受體-相關(guān)的狀況，例如癌癥中使用該化合物的方法，和包括該化合物的藥學(xué)組合物。
文檔編號C07D491/00GK101687881SQ200880022261
公開日2010年3月31日 申請日期2008年6月26日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月27日
發(fā)明者D·J·諾里斯, A·V·加維, J·A·巴洛, J·F·奧斯丁, W·山, Y·趙, A·J·納蒂安, W·韓 申請人:百時美施貴寶公司