專利名稱：：替米沙坦的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及取代在(4'-[(21-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯(lián)苯基)的聯(lián)苯基團(tuán)2位的替米沙坦中間體的制備方法，本發(fā)明還涉及將該中間體轉(zhuǎn)化為替米沙坦和/或其鹽的方法。根據(jù)本發(fā)明的方法具有成本和時(shí)間效益，并且以高產(chǎn)率和高質(zhì)量生產(chǎn)替米沙坦。
背景技術(shù)：
：替米沙坦的化學(xué)名為4'-[(2_11-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯(lián)苯基-2-羧酸，其結(jié)構(gòu)如式1所示，它是血管緊張素II受體亞型l的非肽類拮抗劑(AT「拮抗劑)，用于治療高血壓。它可以單獨(dú)使用，或者和其它藥學(xué)活性化合物聯(lián)用，例如氫氯噻嗪。Me替米沙坦公開于EP0502314以及J.Med.Chem.，36(25)，4040-4051(1993)。其多晶型則從EP1144386和J.Pharm.Sci.89(11)，1465-1479(2000)獲知。EP0502314和J.Med.Chem.，36(25)，4040-4051(1993)公開了一種用替米沙坦的叔丁基取代的中間體制備替米沙坦的方法(流程l)。該方法的最終產(chǎn)物難以過濾、洗滌和分離。這些特性成為有效的大規(guī)模生產(chǎn)的障礙。流程1從由式3代表的化學(xué)名為4'_[(2-n-丙基_4_甲基_6_(1_甲基苯并咪唑]-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯(lián)苯基-2-腈的化合物(又稱為替米沙坦腈)合成替米沙坦公開于EP0502314A、W02004/087676、CN1412183和US2006/264491。9式3的化合物制備(流程2):流程2所公開的方法可以用于大規(guī)模生產(chǎn)替米沙坦，并且其純化也相對(duì)容易。US2006/0264491公開了通過水解將4'((1，4"-二甲基-2'-丙基(2，6'-聯(lián)-1H-苯并咪唑)-r-基)-甲基)-(1，1'-聯(lián)苯基)-2-甲酰胺反應(yīng)成替米沙坦，分離替米沙坦粗品以及可選地通過結(jié)晶純化替米沙坦粗品。無定形替米沙坦公開于US2006/111417和WO2006/050921，而替米沙坦的結(jié)晶形式公開于WO00/43370、IN2005MU00164和US2006/0276525。替米沙坦的多種鹽，例如可從CN1548421、WO03/037876、W02006/044754、WO2006/050509、WO2006/050921、EP1719766、W02006/136916、WO2007/010558和WO2007/147889獲知。除了上面討論的替米沙坦的制備方法以外，仍然需要一種進(jìn)一步改進(jìn)的合成替米沙坦的方法。因此，本發(fā)明的目的是提供一種新的生產(chǎn)取代在(4'-[(2-!!-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯(lián)苯基)的聯(lián)苯基團(tuán)2位的替米沙坦中間體的方法，該方法適合用于工業(yè)規(guī)模并且經(jīng)濟(jì)，即具有成本和時(shí)間效益，所生產(chǎn)的中間體能夠以高質(zhì)量和高產(chǎn)率轉(zhuǎn)化成替米沙坦和/或其鹽。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供新型的替米沙坦中間體及其衍生物，這些化合物的合成方法是新的，具有成本和時(shí)間效益。
發(fā)明內(nèi)容—方面，本發(fā)明提供制備合成替米沙坦的關(guān)鍵中間體的方法，該中間體即取代在4'-[(2-!1-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)_甲基]-聯(lián)苯基的聯(lián)苯基團(tuán)2位的替米沙坦中間體。另一方面，本發(fā)明提供新型的中間體，這些中間體用于合成可選為分離/或純化形式的取代在4'-[(21-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)_甲基]_聯(lián)苯基的聯(lián)苯基團(tuán)2位的替米沙坦中間體，以及它們?cè)谥苽涮婷咨程购?或其鹽中作為中間體的用途。另一方面，本發(fā)明提供取代在4'-[(21-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯(lián)苯基的聯(lián)苯基團(tuán)2位的替米沙坦中間體，其通過本發(fā)明的方法制備，純度大于98%，優(yōu)選大于99%，其中單個(gè)雜質(zhì)的含量低于0.15%。另一方面，本發(fā)明提供一種的藥物組合物，其用于以單位劑量形式給藥有效量的通過本發(fā)明的方法制備的替米沙坦或其鹽，所述替米沙坦或其鹽單獨(dú)使用或者和其它活性成分聯(lián)用。發(fā)明詳述本發(fā)明的目的是提供一種新的具有成本和時(shí)間效益的制備替米沙坦衍生物的中間體的方法，所述替米沙坦衍生物的中間體取代在4'-[(2-11-丙基-4-甲基-e-(i-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯(lián)苯基的聯(lián)苯基團(tuán)2位。這些衍生物由式3"代表其中&是C「Ce烷基，R2是C「Ce烷基，R3是C「Ce烷基，Z是能夠轉(zhuǎn)化成四唑基或羧基的基團(tuán)，其可以選自CN和CORe，其中Re可以是N(R)或OR"其中R是H、C「Ce烷基或節(jié)基。優(yōu)選地，Z是-CN、-C00Me、-C00Et、-C0NH2或_C0NMe2首先，該創(chuàng)造性的方法(方法A)包括以下步驟a)用起始化合物8"酰化N-烷基-取代的二氨基苯以形成化合物7"，b)縮合以形成化合物6"，11<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>c)還原以獲得化合物5"，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>d)芳烷基化以獲得化合物4"，以及<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>e)縮合以制備化合物3"其中&是C「Ce烷基，R2是C「Ce烷基，R3是C「Ce烷基，Z是能夠轉(zhuǎn)化成四唑基或羧基的基團(tuán)，其可以選自CN和CORe，其中Re可以是N(R^或OR"其中R是H、CrC6烷基或芐基，并且X是Cl、Br或I。更特別地，本發(fā)明的目的是提供一種制備式3'代表的替米沙坦中間體的方法(流程3，其中Z如前面定義)流程3更特別地，本發(fā)明的目的是提供一種制備替米沙坦腈的方法(流程3，其中Z是CN)，包括以下步驟步驟a)在合適的溶劑和合適的催化劑存在下，用化合物S酰化N-甲基苯_1，2_二胺，以形成化合物7(N-(2-氨基苯基)-4-(丁酰胺基)-N，3-二甲基-5-硝基苯甲酰胺)?？捎玫暮线m的催化劑包括但不限于吡啶、三乙胺及其類似物?？捎玫暮线m的溶劑包括但不限于四氫呋喃、二氧六環(huán)、二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲基甲酰胺及其類似物，以及任何其混合物。進(jìn)行酰化的溫度可以在大約0-大約IO(TC的范圍內(nèi)，特別是大約20-大約60°C的范圍內(nèi)，并且更特別地，在所用溶劑的回流溫度下。上述優(yōu)選的反應(yīng)條件、催化劑和溶劑也是進(jìn)行根據(jù)本發(fā)明更寬廣方面的?；襟E(a)的優(yōu)選的具體化形式。本文的以下部分也應(yīng)當(dāng)進(jìn)行相同的必要的變通。步驟b)在合適的溶劑和合適的催化劑存在下縮合化合物7，以形成化合物6(N-(2-甲基-4-(1-甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-6-硝基苯基)丁酰胺)?？捎玫暮线m的催化劑包括但不限于妣啶、對(duì)甲苯磺酸、乙酸以及類似的促進(jìn)分子內(nèi)縮合的有機(jī)和無機(jī)化合物。步驟b)中可用的合適的溶劑包括但不限于四氫呋喃、二氧六環(huán)、吡啶、乙酸、甲苯及其類似溶劑，以及任何其混合物。進(jìn)行縮合的溫度可以在大約O-大約13(TC的范圍內(nèi)，特別是大約20-大約6(TC的范圍內(nèi)，并且更特別地，在所用溶劑的回流溫度下。步驟c)在合適的溶劑和合適的催化劑存在下氫化還原化合物6，以獲得化合物5(N-(2-氨基-6-甲基-4-(1-甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)丁酰胺)。步驟c)中可用的合適的催化劑包括但不限于鈀炭、Raney-Ni以及類似的氫化催化劑?？捎玫暮线m的溶劑包括但不限于四氫呋喃、甲醇、乙醇、丙醇和其它具有少于6個(gè)碳原子的低級(jí)醇和醚；水；以及任何其混合物。進(jìn)行還原的溫度可以在大約0-大約100°C的范圍內(nèi)，特別是大約20-大約50°C的范圍內(nèi)，并且更特別地，在所用溶劑的回流溫度下。步驟d)包括在合適的溶劑和合適的催化劑存在下，用4'-(溴甲基)聯(lián)苯基-2-腈烷基化化合物5，以形成化合物4(N-((2-氰基-聯(lián)苯基-4'-甲基)氨基-6-甲基-4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)丁酰胺)。步驟d)中合適的催化劑可以是無機(jī)堿催化劑，包括但不限于，堿金屬的氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀及其它堿性氫氧化物；堿金屬的碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀及其它堿性碳酸鹽；堿金屬的碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀及類似的碳酸氫鹽。也可以使用這些化合物的混合物以及堿性磷酸鹽，例如磷酸三鈉。步驟d)中可用的合適的溶劑包括但不限于四氫呋喃、乙腈、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺及其類似物；以及任何其混合物。進(jìn)行烷基化的溫度可以在大約O-大約IO(TC的范圍內(nèi)，特別是大約20-大約50°C的范圍內(nèi)，并且更特別地，在所用溶劑的回流溫度下。步驟e)在合適的溶劑和合適的催化劑存在下縮合化合物4，以形成化合物3(4'-[(2-!1-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)_甲基]-聯(lián)苯基_2-腈)。該步驟(包括根據(jù)本發(fā)明更寬廣方面的步驟e，如前面所述)中可用的合適的催化劑包括但不限于吡啶、對(duì)甲苯磺酸、乙酸及其類似物。合適的溶劑包括但不限于四氫呋喃、二氧六環(huán)、吡啶、乙酸、甲苯及其類似物，以及任何其混合物。進(jìn)行縮合的溫度可以在大約0-大約130°C的范圍內(nèi)，特別是大約20-大約60°C的范圍內(nèi)，并且更特別地，在所用溶劑的回流溫度下。起始化合物8"或8(4_(丁酰胺基)-3-甲基-5-硝基苯甲酸)可以按照J(rèn).Med.Chem.，36(25)，4040-4051(1993)公開的方法制備，或者通過酰化4-氨基-5-甲基-3-硝基苯甲酸制備，其公開于US3691166、US7220862、W02005/065779和WO2007/056155。對(duì)于?；磻?yīng)方法，可以采用那些本領(lǐng)域所知的?；被鶊F(tuán)的方法，例如用氯化物、混合酸酐和偶聯(lián)試劑活化。本發(fā)明另一方面是方法B。該方法也涉及替米沙坦衍生物的中間體的制備，所述替米沙坦衍生物的中間體取代在4'-[(2-n-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯(lián)苯基的聯(lián)苯基團(tuán)2位，這些衍生物由式3"代表，該方法包括以下步驟a)酯化起始化合物12"以形成化合物11"，b)烷基化以形成化合物10"，14<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中Ri是C「Ce烷基，R2是C「Ce烷基，R3是d-C6垸基，R4是C0NR5，其中R5是H或CrC3烷基，Z是能夠轉(zhuǎn)化成四唑基或羧基的基團(tuán)，其可以選自CN和C0R6，其中Re可以是N(R)2或OR"其中R是H、C「C6烷基或芐基，并且X是Cl、Br或I。本發(fā)明優(yōu)選的方面是制備式3'的替米沙坦中間體的縮短的方法(流程4，其中Z如前面所定義)流程4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>本發(fā)明該實(shí)施方式的另一個(gè)優(yōu)選的方面是制備替米沙坦腈的方法(流程4，其中Z是CN)，包括以下步驟a)酯化化合物12(7-甲基-2-丙基-3H-苯并[d]咪唑-5-羧酸)的羧基基團(tuán)以形成化合物11(7-甲基-2-丙基-3H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯)，b)用4'-(溴甲基)聯(lián)苯基-2-腈烷基化化合物11以形成化合物10(4'_((7-甲基_2-丙基-3H-苯并[d]咪唑-5-甲氧基羰基-3-基)-甲基)-聯(lián)苯基-2-腈)，c)水解化合物10以形成化合物9(4'-((7-甲基_2_丙基_3H_苯并[d]咪唑_5_羧基-3-基)_甲基-聯(lián)苯基-2_腈)，以及d)縮合化合物9和N-甲基苯-1，2-二胺以形成化合物3(4'-[(2_n-丙基_4_甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯(lián)苯基-2-腈)。步驟a)包括在合適的溶劑和合適的催化劑存在下酯化化合物12的羧基基團(tuán)以形成化合物11(7-甲基-2-丙基-3H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯)。合適的催化劑可以是無機(jī)酸催化劑，包括但不限于，鹽酸、硫酸和類似的無機(jī)強(qiáng)酸。可用的合適的溶劑包括但不限于，甲醇、四氫呋喃、乙腈、甲苯和類似的有機(jī)溶劑，以及任何其混合物。進(jìn)行酯化的溫度可以在大約0-大約100°C的范圍內(nèi)，特別是大約20-大約50°C的范圍內(nèi)，并且更特別地，在所用溶劑的回流溫度下。步驟b)包括在合適的溶劑和合適的催化劑存在下用4'-(溴甲基)聯(lián)苯基-2-腈烷基化化合物11以形成化合物10(4'-((7-甲基-2-丙基-3H-苯并[d]咪唑-5_甲氧基羰基-3-基)-甲基)-聯(lián)苯基-2-腈)。合適的催化劑可以是無機(jī)堿催化劑，包括但不限于，堿金屬的氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀及類似的堿性氫氧化物；堿金屬的碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀及類似的碳酸鹽，例如碳酸銨；和堿金屬的碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀及類似的碳酸氫鹽，例如碳酸氫銨?？捎玫暮线m的溶劑包括但不限于丙酮、四氫呋喃、乙腈、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺及類似的有機(jī)溶劑；以及任何其混合物。進(jìn)行烷基化的溫度可以在大約O-大約10(TC的范圍內(nèi)，特別是大約20-大約5(TC的范圍內(nèi)，并且更特別地，在所用溶劑的回流溫度下。步驟c)包括在合適的溶劑和合適的催化劑存在下水解化合物10以形成化合物9(4'-((7-甲基-2-丙基-3H-苯并[d]咪唑-5-羧基-3-基)-甲基-聯(lián)苯基-2-腈)。合適的催化劑可以是無機(jī)堿催化劑，包括但不限于，堿金屬的氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀及其類似物；堿金屬的碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀及類似的碳酸鹽，例如碳酸銨?？捎玫暮线m的溶劑包括但不限于，甲醇、乙醇、丙醇及其類似物、水；以及任何其混合物。進(jìn)行水解的溫度可以在大約0-大約8(TC的范圍內(nèi)，特別是大約20-大約5(TC的范圍內(nèi)，并且更特別地，在所用溶劑的回流溫度下。步驟d)包括在合適的溶劑和合適的催化劑存在下縮合化合物9和N-甲基苯-1，2-二胺以形成化合物3(4'-[(21-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-l-基)-甲基]-聯(lián)苯基_2-腈)。可用的合適的催化劑包括但不限于，S0C12以及促進(jìn)水分去除的類似化合物?？捎玫暮线m的溶劑包括但不限于，二氯甲烷、甲苯、氯苯及其類似物，以及任何其混合物。進(jìn)行縮合的溫度可以在大約O-大約13(TC的范圍內(nèi)，特別是大約20-大約IO(TC的范圍內(nèi)，并且更特別地，在所用溶劑的回流溫度下。如前面所提到的，這些優(yōu)選的條件對(duì)于方法B是通用的，并且不限于通過方法B制備替米沙坦腈的具體實(shí)施方式。起始化合物12"或12(7-甲基-2-丙基-3H-苯并[d]咪唑-5-羧酸)可以通過任何現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法制備，例如J.Med.Chem.，36(25)，4040-4051(1993)、WO97/19911、CN1623992、有機(jī)化學(xué)26(3)，318-323(2006)和W02006/044754。本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的方面是以下的制備替米沙坦衍生物的中間體的方法，所述替米沙坦衍生物的中間體取代在4'-[(2-n-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-l-基)-甲基]-聯(lián)苯基的聯(lián)苯基團(tuán)2位，這些衍生物由式3"代表，該方法包括以下步驟a)烷基化化合物11"以形成化合物10"，以及b)縮合以形成化合物3"10〃orR9〃(R4=H)其中Ri是C「Ce烷基，R2是C「Ce烷基，R3是C「Ce烷基，R4是C0NRs，其中Rs是H或C「C3烷基，Z是能夠轉(zhuǎn)化成四唑基或羧基的基團(tuán)，其可以選自CN和C0R6，其中R6可以是N(R)2或OR"其中R是H、CrC6烷基或芐基，并且X是Cl、Br或I。步驟a)包括在合適的溶劑和合適的催化劑存在下烷基化化合物11"以形成化合物10"，以及可選地在合適的溶劑和合適的催化劑存在下水解化合物IO"以形成化合物9"。合適的催化劑可以是無機(jī)堿催化劑，包括但不限于，堿金屬的氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀及類似的堿性氧化物和氫氧化物；堿金屬的碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀及類似的碳酸鹽，例如碳酸銨；和堿金屬的碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀及類似的碳酸氫鹽，例如碳酸氫銨?？捎玫暮线m的溶劑包括但不限于四氫呋喃、乙腈、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺及其類似物；以及任何其混合物。進(jìn)行烷基化的溫度可以在大約0-大約IO(TC的范圍內(nèi)，特別是大約20-大約50°C的范圍內(nèi)，并且更特別地，在所用溶劑的回流溫度下。步驟b)包括在合適的溶劑和合適的催化劑存在下縮合化合物9"或化合物IO"和N-甲基苯-1，2_二胺以形成化合物3"。更特別地，本發(fā)明的目的是提供一種制備式3'的替米沙坦中間體的方法(流程5，其中Z如前面所定義)，包括流程518Me9'a其中Z是能夠轉(zhuǎn)化成四唑基或羧基的基團(tuán)，其可以選自CN和CORe，其中Re可以是N(R^或OR"其中R是H、CrC6烷基或芐基，并且&是CrC6烷基。更特別地，本發(fā)明的目的是提供一種制備替米沙坦腈的方法(流程5，其中Z是CN)，包括以下步驟a)用4'-(溴甲基)聯(lián)苯基-2-腈烷基化化合物11(7-甲基_2_丙基_3H_苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯)，然后水解酯基以形成化合物9(4'-((7-甲基-2-丙基-3H-苯并[d]咪唑-5-甲氧基羰基-3-基)-甲基)-聯(lián)苯基-2-腈)，b)縮合化合物9和N-甲基苯-l，2-二胺以形成化合物9a(l-((2'-氰基聯(lián)苯基-4-基)甲基)_4-甲基-N-(2-(甲基氨基)苯基)-2-丙基-lH-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺)，以及c)環(huán)合化合物9a以形成化合物3(4'-[(2-!1-丙基-4-甲基-6_(1_甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯(lián)苯基-2-腈)。步驟a)包括在合適的溶劑和合適的催化劑存在下用4'-(溴甲基)聯(lián)苯基-2-腈烷基化化合物11(7-甲基-2-丙基-3H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯)，以在水解后形成化合物9(4'-((7-甲基-2-丙基-3H-苯并[d]咪唑-5-甲氧基羰基-3-基)-甲基)-聯(lián)苯基-2-腈)，而不用分離酯。合適的催化劑可以是無機(jī)堿催化劑，包括但不限于，堿金屬的氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀及類似的堿性氧化物和氫氧化物；堿金屬的碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸鈉、磷酸鉀及類似的強(qiáng)堿鹽；和堿金屬的碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀及類似的碳酸氫鹽，例如碳酸氫銨?？梢允褂酶郊拥拇呋瘎?，例如碘化物，包括碘化鈉、碘化鉀和碘化鋰。優(yōu)選使用碘化鉀?？捎玫暮线m的溶劑包括但不限于四氫呋喃、l，4-二氧六環(huán)、l，2-二甲氧基乙烷、乙腈、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺JMS(K丙酮J-丁酮、3-戊酮及其類似物；以及任何其混合物。進(jìn)行烷基化的溫度可以在大約0-大約120°C的范圍內(nèi)，特別是大約20-大約60°C的范圍內(nèi)，并且更特別地，在所用溶劑的回流溫度下。烷基化步驟之后，除去溶劑，進(jìn)行酯基團(tuán)的水解而不用分離酯中間體。向殘留物中加入其它的溶劑?？捎玫暮线m的溶劑包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇以及類似的醇；水，以及任何其混合物。合適的催化劑可以是無機(jī)堿催化劑，包括但不限于，堿金屬的氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀及類似的堿性氧化物和氫氧化物；和堿金屬的碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀及類似的碳酸鹽，例如碳酸銨。進(jìn)行水解的溫度可以在大約0-大約8(TC的范圍內(nèi)，特別是大約20-大約5(TC的范圍內(nèi)，并且更特別地，在所用溶劑的回流溫度下。反應(yīng)完全后(l-10h后)，混合物冷卻，加入酸調(diào)節(jié)混合物的pH值為2-7，優(yōu)選5-6，所述酸例如礦酸，例如HC1、H2S04或H3P04的水溶液，優(yōu)選加入HC1水溶液。步驟b)包括在合適的溶劑和合適的試劑存在下縮合化合物9和N-甲基苯-1，2_二胺以形成化合物9a(1-((2'-氰基聯(lián)苯基-4-基)甲基)-4-甲基-N-(2-(甲基氨基)苯基)-2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺)。N-甲基苯-1，2_二胺可以無機(jī)酸鹽的形式使用，例如HC1、H3P04或112304的無機(jī)酸^!.o可用的合適的形成酰胺鍵的試劑包括但不限于，S0Cl2及其類似物。催化劑的用量為1-7當(dāng)量，優(yōu)選3-5當(dāng)量。可用的合適的溶劑包括但不限于，吡啶、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、二氯甲烷、氯仿、1，2-二甲氧基乙烷、1冊(cè)、2_甲基-THF、l，4-二氧六環(huán)、戊烷和類似的極性非質(zhì)子有機(jī)溶劑；以及其混合物。進(jìn)行縮合的溫度可以在大約O-大約13(TC的范圍內(nèi)，特別是大約20-大約IO(TC的范圍內(nèi)，并且更特別地，在所用溶劑的回流溫度下。從殘留物中進(jìn)行分離步驟(提取)后，加入有機(jī)溶劑沉淀產(chǎn)物(化合物9a)，所述有機(jī)溶劑例如非極性溶劑，優(yōu)選己烷、庚烷、石油醚、環(huán)己烷、醚(二乙醚、二異丙醚、叔丁基甲基醚)、苯、甲苯、二甲苯及其類似物。步驟c)包括環(huán)合化合物9a以形成化合物3(4'-[(2-!1-丙基-4-甲基-6-(1_甲基苯并咪唑_2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯(lián)苯基-2-腈)。向化合物9a中加入有機(jī)溶劑。關(guān)于有機(jī)溶劑，可以使用以下溶劑甲苯、二甲苯、苯、環(huán)己烷、1，4-二氧六環(huán)、THF、2-甲基-THF、l，2-二甲氧基乙烷、二異丙醚、叔丁基甲基醚及其類似物。向該混合物中加入催化量的酸催化劑。使用Lewis酸，優(yōu)選113803。酸性催化劑存在的量為l-50mol^，優(yōu)選l-10mol%。進(jìn)行環(huán)合的溫度可以在大約0-大約14(TC的范圍內(nèi)，特別是在所用溶劑的回流溫度下。反應(yīng)期間形成的水可以分離和除去。環(huán)合完全后，反應(yīng)混合物可選地用活性炭處理。最后，產(chǎn)物溶液冷卻到-10-30°C，優(yōu)選15-25t:，然后分離和干燥產(chǎn)物。起始化合物11"或11(7-甲基-2-丙基-3H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯)可以通過任何現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法制備，例如J.Med.Chem.，36(25)，4040-4051(1993)、W097/19911、CN1623992、有機(jī)化學(xué)26(3)，318-323(2006)和W02006/044754。本發(fā)明的另一個(gè)方面是方法C，該方法用于替米沙坦衍生物的中間體的制備，20所述替米沙坦衍生物的中間體取代在4'-[(2-!1-丙基-4-甲基-e-(i-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)_甲基]_聯(lián)苯基的聯(lián)苯基團(tuán)2位，這些衍生物由式3"代表，該方法包括以下步驟a)?；衔?2"的垸基二氨基苯以形成化合物15"，14"13"d)縮合以形成化合物3"其中Ri是C!-C6烷基，R2是C「C6烷基，R3是C「C6烷基，Z是能夠轉(zhuǎn)化成四唑基或羧基的基團(tuán)，其可以選自CN和C0Re，其中R6可以是N(R)2或0R"其中R是H、Q-Ce烷基或芐基，并且X是Cl、Br或I。本發(fā)明一個(gè)特別的方面是制備式3'的替米沙坦中間體的方法(流程6，其中Z如前面所定義)21流程63,其中Ri是C「Ce烷基，R2是C「Ce烷基，R3是C「Ce烷基，Z是能夠轉(zhuǎn)化成四唑基或羧基的基團(tuán)，其可以選自CN和C0R6，其中R6可以是N(R)2或01^，其中R是H、CrC6烷基或芐基。本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的方面是制備替米沙坦腈的方法(流程6，其中Z是CN)，包括以下步驟a)用化合物12(7-甲基-2-丙基-3H-苯并[d]咪唑-5-羧酸)?；疦-甲基-2-硝基苯胺以形成化合物15(N，7-二甲基-N-(2-硝基苯基)-2-丙基-3H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺)，b)用4'-(溴甲基)聯(lián)苯基-2-腈烷基化化合物15以形成化合物14(4'-((N，7-二甲基-N-(2-硝基苯基)-2-丙基-3H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺_3-基)-甲基)-聯(lián)苯基_2-腈)，c)還原化合物14以形成化合物13(4'-((N，7-二甲-^(2-氨基苯基)-2_丙基-3H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺-3-基)-甲基)-聯(lián)苯基-2-腈)，以及d)縮合化合物13以形成化合物3(4'-[(21-丙基-4-甲基-6_(1_甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯(lián)苯基-2-腈)。步驟a)包括用亞硫酰氯或草酰氯處理化合物12，然后在合適的溶劑和合適的催化劑存在下?；疦-甲基-2-硝基苯胺以形成化合物15(N，7-二甲基-N-(2-硝基苯基)_2-丙基-3H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺)。22可用的合適的催化劑包括但不限于，吡啶、三乙胺和類似的堿催化劑?？捎玫暮线m的催化劑包括但不限于，四氫呋喃、二氧六環(huán)、二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲基甲酰胺及其類似物，以及任何其混合物。進(jìn)行酰化的溫度可以在大約0-大約IO(TC的范圍內(nèi)，特別是大約20-大約60°C的范圍內(nèi)，并且更特別地，在所用溶劑的回流溫度下。步驟b)包括在合適的溶劑和合適的催化劑存在下用4'-(溴甲基)聯(lián)苯基-2-腈烷基化化合物15以形成化合物14(4'-((&7-二甲基-^(2-硝基苯基)-2-丙基-311-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺-3-基)-甲基)-聯(lián)苯基-2-腈)。合適的催化劑可以是無機(jī)堿催化劑，包括但不限于，堿金屬的氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀及其類似物；堿金屬的碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀及其類似物；堿金屬的碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀及其類似物。在上下文中，表述"及其類似物"可以特別包括相應(yīng)的氫氧化銨、碳酸銨和碳酸氫銨；這在本申請(qǐng)全文中都適用。可用的合適的溶劑包括但不限于，四氫呋喃、乙腈、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺和類似的極性非質(zhì)子溶劑；以及其混合物。進(jìn)行烷基化的溫度可以在大約O-大約10(TC的范圍內(nèi)，特別是大約20-大約5(TC的范圍內(nèi)，并且更特別地，在所用溶劑的回流溫度下。步驟c)包括在合適的溶劑和合適的催化劑存在下還原化合物14以形成化合物13(4'-((N，7-二甲-N-(2-氨基苯基)-2-丙基-3H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺-3-基)-甲基)-聯(lián)苯基-2_腈)?？捎玫暮线m的催化劑包括但不限于鈀炭、Raney-Ni以及類似的氫化催化劑?？捎玫暮线m的溶劑包括但不限于四氫呋喃、甲醇、乙醇、丙醇和類似的質(zhì)子溶劑；水；以及任何其混合物。進(jìn)行還原的溫度可以在大約O-大約10(TC的范圍內(nèi)，特別是大約20-大約5(TC的范圍內(nèi)，并且更特別地，在所用溶劑的回流溫度下。步驟d)包括在合適的溶劑和合適的催化劑存在下縮合化合物13以形成化合物3(4'-[(2-!1-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)_甲基]-聯(lián)苯基_2-腈)?？捎玫暮线m的催化劑包括但不限于吡啶、對(duì)甲苯磺酸、乙酸及其類似化合物(見前面)。合適的溶劑包括但不限于四氫呋喃、二氧六環(huán)、吡啶、乙酸、甲苯及其類似化合物(見前面)，以及任何其混合物。進(jìn)行縮合的溫度可以在大約O-大約13(TC的范圍內(nèi)，特別是大約20-大約6(TC的范圍內(nèi)，并且更特別地，在所用溶劑的回流溫度下。起始化合物12"或12(7-甲基-2-丙基-3H-苯并[d]咪唑-5-羧酸)可以通過任何現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法制備，例如J.Med.Chem.，36(25)，4040-4051(1993)、WO97/19911、CN1623992、有機(jī)化學(xué)26(3)，318-323(2006)和W02006/044754。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是通過本發(fā)明方法制備的式3的取代在4'-[(2-!1-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯(lián)苯基的聯(lián)苯基團(tuán)2位的替米沙坦中間體以及式3'和3"代表的其衍生物，這些物質(zhì)的純度大于98%，優(yōu)選大于99%，其中單個(gè)雜質(zhì)的含量低于0.15%。我們意外地發(fā)現(xiàn)式3或3'或3"的化合物的化學(xué)純度在生產(chǎn)替米沙坦或替米沙坦衍生物和/或其鹽的方法中起到關(guān)鍵的作用。如果，例如式3的化合物的化學(xué)純度低于98%，則由式3化合物制備的替米沙坦物質(zhì)將不符合藥典要求。通過本發(fā)明方法制備的式3'和3"的取代在4'_[(2-n-丙基_4_甲基_6_(1_甲基苯并咪唑_2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯(lián)苯基的聯(lián)苯基團(tuán)2位的替米沙坦中間體以及替米沙坦衍生物的中間體通過水解方法(流程7a和流程7b)分別轉(zhuǎn)化成式1和l"的替米沙坦和替米沙坦衍生物。合適的水解方法是現(xiàn)有技術(shù)中已知的，例如公開在EP0502314、CN1412183、WO2004/087676和正在進(jìn)行的申請(qǐng)WO2007/147889中。流程7aMeMe流程7b其中&是d-C6烷基，R2是C「Ce烷基，R3是C「Ce烷基，Z是能夠轉(zhuǎn)化成四唑基或羧基的基團(tuán)，其可以選自CN和CORe，其中Re可以是N(R^或01^，其中R是H、CrC6烷基或芐基。所得替米沙坦優(yōu)選轉(zhuǎn)化成其藥學(xué)上可接受的鹽，例如鈉、鉀、葡甲胺、特丁胺鹽，或者從任何現(xiàn)有技術(shù)所知的其它鹽，例如從正在進(jìn)行的申請(qǐng)W02007/147889所知的其它鹽。另一方面，本發(fā)明提供合成替米沙坦腈新型的中間體，其可選地為分離和/或純化的形式，這些中間體選自化合物4，化學(xué)名N-((2-氰基-聯(lián)苯基-4'-甲基)氨基_6-甲基-4-(1_甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)丁酰胺化合物5，化學(xué)名N-(2-氨基-6-甲基-4-(1_甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)丁酰胺化合物6，化學(xué)名N-(2-甲基-4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑_2_基)_6_硝基苯基)丁酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>化合物9，化學(xué)名4'-((7-甲基-2-丙基-3H-苯并[d]咪唑_5-羧基-3-基)-甲基)-聯(lián)苯基-2-腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>化合物9a，化學(xué)名l-((2'-氰基聯(lián)苯基-4_基)甲基)-4_甲基-N-(2-(甲基氨基)苯基)-2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>化合物10，化學(xué)名4'-((7-甲基-2-丙基-3H-苯并[d]咪唑_5_甲氧基羰基_3-基)-甲基)-聯(lián)苯基_2'化合物13，化學(xué)名4'-((N，7-二甲基-N-(2-氨基苯基)-2-丙基-3H-苯并[d]咪唑_5_甲酰胺-3-基)-甲基)-聯(lián)苯基_2-腈化合物14，化學(xué)名4'-((N，7-二甲基-N-(2-硝基苯基)-2-丙基-3H-苯并[d]咪唑_5_甲酰胺-3-基)-甲基)-聯(lián)苯基_2-腈化合物15，化學(xué)名N，7-二甲基-N-(2-硝基苯基)_2_丙基_3H_苯并[d]咪唑_5_甲酰胺另一方面，本發(fā)明提供所述新型的中間體在制備替米沙坦和/或其鹽中的用途。根據(jù)本發(fā)明的方法避免了1，7'-二甲基_2'-丙基-lH，3'H-2，5'-聯(lián)苯并[d]咪唑的使用，其是本領(lǐng)域已知的合成替米沙坦的關(guān)鍵中間體(參見流程l)，其難以制備(現(xiàn)有技術(shù)中公開的方法在15(TC使用多聚磷酸達(dá)20小時(shí))。本發(fā)明的另一方面是一種藥物組合物，其用于給藥有效量的通過本發(fā)明的一種方法制備的替米沙坦或其鹽，所述替米沙坦或其鹽單獨(dú)使用或者和其它活性成分和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑聯(lián)用，所述賦形劑選自但不限于堿性劑、稀釋劑、粘合劑、崩解劑、表面活性劑、結(jié)晶阻滯劑、潤滑劑和助流劑。術(shù)語"藥學(xué)上可接受的賦形劑"指用于將藥理活性化合物轉(zhuǎn)化成適合給藥于患者的藥物劑型的添加劑。本發(fā)明的固體藥物組合物優(yōu)選制成單位劑量形式，每劑量含有約10-160mg，優(yōu)選約20-80mg替米沙坦和/或其鹽。當(dāng)本發(fā)明穩(wěn)定的固體藥物組合物含有一種或多種其它活性成分時(shí)，所述其它活性成分的含量為6.25-50mg，優(yōu)選12.5-25mg。術(shù)語"單位劑量形式"指適于給藥于人類或其它哺乳動(dòng)物的單一劑量的物理上分離的單元，每單元含有計(jì)算好的能產(chǎn)生理想的治療效果的預(yù)定量的替米沙坦和/或其鹽以及合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑。術(shù)語堿性劑指維持藥物組合物的pH值至少為7，優(yōu)選至少為8的這些試劑。藥物組合物的pH通過將合適量的藥物組合物溶解于中性水中并且制備20X[w/w]的溶液測(cè)定。可以使用用于檢測(cè)PH的任何標(biāo)準(zhǔn)pH計(jì)。用于本發(fā)明藥物組合物的堿性劑可以選自，但不限于氨水、膽堿、叔丁基胺、乙醇胺、NaOH、KOH、Ca(OH)2、Na和K的碳酸鹽、碳酸氫鹽和磷酸鹽、葡甲胺、哌嗪、二乙胺、L-精氨酸和任何其混合物。優(yōu)選氨水、NaOH、KOH和葡甲胺。本發(fā)明藥物組合物中所用的稀釋劑可以選自但不限于，微晶纖維素、粉狀纖維素、乳糖(無水和一水合物)、可壓縮糖、果糖、右旋糖酐、糖醇(如甘露醇、山梨醇、麥芽糖醇、木糖醇、乳糖醇)或其它糖(如蔗糖、棉籽糖、海藻糖、果糖或其混合物)、硅化微晶纖維素、磷酸氫鈣、碳酸鈣、乳酸鈣以及任何其混合物。優(yōu)選水溶性的填充劑例如甘露醇、山梨醇、木糖醇和乳糖其它糖。本發(fā)明藥物組合物中所用的粘合劑可以選自但不限于，聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素或其它纖維素醚類、淀粉、預(yù)膠化淀粉或聚甲基丙烯酸酯以及任何其混合物。本發(fā)明藥物組合物中所用的崩解劑可以選自但不限于，交聯(lián)聚維酮、淀粉、預(yù)膠化淀粉、羥基乙酸淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)或鈣(CMC-Ca)、交聯(lián)CMC-Na、波拉克林鉀、低取代羥丙基纖維素以及任何其混合物。優(yōu)選地，至少一種崩解劑選自交聯(lián)CMC-Na、淀粉和低取代羥丙基纖維素。本發(fā)明藥物組合物中所用的表面活性劑可以選自但不限于，陰離子、陽離子、兩性和非離子表面活性劑。陰離子表面活性劑，其親水基團(tuán)帶有負(fù)電荷，例如羰基(RC00—)，磺酸基(RS03—)或硫酸基(誦3—)，例子包括月桂酸鉀(CH3(CH2)10C00—K+)、十二烷基硫酸鈉(CH3(CH2)nS04—Na+)。陽離子表面活性劑，其親水基團(tuán)帶有正電荷(如季銨鹵化物，R4N+Cl—)，例子包括西曲溴銨，主要由十四基(約68%)、十二基(約22%)和十六烷基三甲基溴化銨(約7%)以及苯扎氯胺組成的混合物，通式為[CeHsCH2N+(CH3)2R]Cr的烷基芐基二甲基氯化銨混合物，其中R代表C8H17至C18H37的烷基混合物。兩性表面活性劑(也稱為兩性離子表面活性劑)，其分子含有或能夠潛在地同時(shí)含有負(fù)電荷和正電荷(如硫化甜菜堿(sulfobetaines)，RN+(CH3)2CH2CH2S03—)，例子包括N-十二基_N，N_二甲基甜菜堿(C12H25N+(CH3)2CH2C00—)。非離子型表面活性劑，其親水基不帶電荷，其水溶性源自高極性基團(tuán)，例如羥基或聚乙二醇基團(tuán)((-0CH^H20-)》，例子包括聚氧乙烯乙二醇單醚(如聚西托醇)，山梨糖酯(^口3115@;)和聚山梨醇酉旨(7\^6118@)，聚乙二醇-聚丙二醇共聚物，以及任何其混合物。優(yōu)選非離子表面活性劑。本發(fā)明藥物組合物中所用的結(jié)晶阻滯劑可以選自但不限于，聚維酮、共聚維酮、交聯(lián)聚維酮、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素以及任何其混合物。優(yōu)選聚維酮和共聚維酮。本發(fā)明藥物組合物中所用的潤滑劑和助流劑可以選自但不限于，硬脂酸或硬脂酸鹽(如硬脂酸鎂)、棕櫚酸鎂、油酸鎂、氫化植物油、氫化蓖麻油、滑石粉、硬脂酰富馬酸鈉、聚乙二醇類、二氧化硅以及任何其混合物。優(yōu)選地，至少一種潤滑劑選自硬脂酸、硬脂酸鎂、氫化植物油。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明藥物組合物含有一種或多種賦形劑，選自葡甲胺、Poloxamer188、聚維酮K30、KOH、NaOH、山梨醇、微晶纖維素、乳糖、甘露醇、麥芽糖和硬脂酸鎂。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明藥物組合物含有作為賦形劑的葡甲胺、聚維酮K30、NaOH、山梨醇、乳糖和硬脂酸鎂。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明藥物組合物的特征在于其由替米沙坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、葡甲胺、聚維酮K30、NaOH、山梨醇、乳糖、硬脂酸鎂組成。在本發(fā)明藥物組合物中，葡甲胺存在的量可以是l-30mg，聚維酮K30存在的量可以是5-30mg，NaOH和硬脂酸鎂各自存在的量可以是2-10mg，并且山梨醇和乳糖各自存在的量可以是50-300mg。本發(fā)明藥物組合物可以通過本領(lǐng)域所知的任何方法制備，例如噴霧干燥、流化床制粒和凍干。如果藥物組合物通過噴霧干燥方法制備，替米沙坦和/或其鹽與可選的堿性劑和/或可選的結(jié)晶阻滯劑一起溶解于合適的溶劑中，例如水或有機(jī)溶劑中，然后噴霧干燥。噴霧干燥后的顆粒進(jìn)一步和其它藥學(xué)上可接受的賦形劑混合以形成最終組合物。如果用流化床制粒法，替米沙坦和/或其鹽與可選的堿性劑和/或結(jié)晶阻滯劑一起溶解于合適的溶劑中，例如水或有機(jī)溶劑中，以形成制粒液。其它藥學(xué)上可接受的賦形劑置于流化床制粒機(jī)中然后用制粒液噴霧。制粒過程完成后，所得顆粒干燥，并且可選地和其它藥學(xué)上可接受的賦形劑混合以形成最終組合物。本發(fā)明藥物組合物可以進(jìn)一步含有至少一種其它活性藥物成分。替米沙坦和/或其鹽與至少一種其它活性藥物成分的治療劑量的任意組合都可用于本發(fā)明的藥物組合物中。所述其它活性藥物成分可以選自但不限于，利尿藥，例如氫氯噻嗪或吲達(dá)帕胺；抗高血壓藥，例如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑，例如卡托普利、伊那普利、賴諾普利、群多普利、西拉普利、雷米普利、福辛普利、哌道普利或任何其藥學(xué)上可接受的鹽；血管緊張素受體阻斷劑(ARB);AT「受體拮抗劑，例如坎地沙坦、厄貝沙坦、依奧沙坦、奧美沙坦、纈沙坦或任何其藥學(xué)上可接受的鹽；*丐通道阻斷劑(CCB)，例如氨氯地平、地爾硫卓、非洛地平、尼非地平、尼群地平和維拉帕米或任何其藥學(xué)上可接受的鹽；13-腎上腺素阻斷劑，例如醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他索洛爾、比索洛爾、美托洛爾或任何其藥學(xué)上可接受的鹽；a_和13_腎上腺素混合阻斷劑卡維洛爾也可以包括在內(nèi)；脂肪調(diào)控劑，例如3-羥基-3_甲基戊二酰輔酶A(HMGCoA)還原酶抑制劑，例如洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、西利伐他汀、羅蘇伐他汀或任何其藥學(xué)上可接受的鹽；以及抗糖尿病藥，例如磺酰尿、氯茴苯酸類(例如那格列奈和瑞格列奈)或任何其藥學(xué)上可接受的鹽，噻唑烷二酮(例如吡格列酮或羅格列酮)或任何其藥學(xué)上可接受的鹽，a-葡糖苷酶抑制劑、腸促胰島素?cái)M似物或雙胍，例如甲福明二甲雙胍或類似物以及其藥學(xué)上可接受的鹽。利尿藥，例如氫氯噻嗪或吲達(dá)帕胺，可以都存在于顆粒內(nèi)，或者它們可以在制粒后都加在顆粒外相，或者它們可以分布在顆粒和顆粒外相。每個(gè)劑量單位中，利尿藥的量可以在5-50mg，優(yōu)選10-30mg。替米沙坦和/或其鹽與任何這些量的利尿藥的任何組合都是可能的，例如替米沙坦和/或其鹽與氫氯噻嗪的比例[mg:mg]可以是40:12.5、80:12.5和80:25。如果使用吲達(dá)帕胺作為利尿藥，O.5-3mg，優(yōu)選1.25mg吲達(dá)帕胺和20、40或80mg替米沙坦(游離酸)組合。根據(jù)本發(fā)明的含有替米沙坦和/或其鹽與至少一種其它活性藥物成分(例如氫氯噻嗪)的藥物組合物可以通過本領(lǐng)域所知的任何方法制備。例如，替米沙坦和/或其鹽可以通過噴霧干燥或者流化床方法制粒以形成含有替米沙坦的顆粒。然后該顆粒和至少一種其它活性藥物成分混合并壓制成片劑。另一種可能性是替米沙坦和/或其鹽可以制粒，并且其它活性藥物成分也可以制粒。然后兩種獨(dú)立的顆?；旌显谝黄鹨孕纬勺罱K組合物。另一種可能性是至少一種其它活性藥物成分可以制粒，然后所得的顆粒和替米沙坦和/或其鹽混合，然后形成最終組合物。再一種可能性是替米沙坦和/或其鹽制粒，然后所得顆粒用任何顆粒-分隔試劑包衣。然后包衣的顆粒和其它活性藥物混合，然后再形成最終組合物。還有一種可能性是其它活性藥物成分可以制粒，然后用任何顆粒_分隔試劑包衣。該包衣的顆粒然后和含有替米沙坦和/或其鹽的顆?；旌?，再形成最終組合物。在另一種可能性中，可以制備雙層的片劑。一層含有替米沙坦和/或其鹽的顆粒，另一層含有至少一種其它活性藥物成分。在另一種可能性中，雙層片劑可以通過前面的方法制備，其中該雙層再由第三層隔開，以確保顆粒的分離。在另一種可能性中，可以制備一種具有中間片芯和環(huán)繞該片芯的外層的雙層片劑?？蛇x地，該雙層可以再由顆粒分隔層分隔。替米沙坦和/或其鹽可以存在于片芯，其它活性藥物成分存在于外層，或者反之亦然。本發(fā)明藥物組合物可以任何劑型給藥于患者，例如片劑、丸劑、錠劑、糖錠、膠囊、粉末、液體、栓劑、袋裝劑、酏劑、溶液劑、糖漿、混懸劑等，優(yōu)選片劑或膠囊形式。劑型可以根據(jù)患者的給藥途徑調(diào)整，例如口服、頰部、腸胃外、眼部、直腸以及透皮途徑，優(yōu)選口服途徑。根據(jù)本發(fā)明制備的替米沙坦鹽可以包括在藥物組合物中，或者它也可以在制備本發(fā)明藥物組合物的過程中就地形成。在后一種情況下，替米沙坦和相應(yīng)的堿性試劑一起置于溶劑中然后混合。從而獲得替米沙坦的溶解的鹽形式。該替米沙坦鹽可以在噴霧干燥或者流化床方法中直接使用。最后，本發(fā)明提供一種治療疾病狀態(tài)的方法，這種疾病狀態(tài)通過給藥于需要這種治療的患者根據(jù)本發(fā)明的方法制備的替米沙坦和/或其鹽而預(yù)防、緩解或者消除。本發(fā)明還提供根據(jù)本發(fā)明的方法制備的替米沙坦和/或其鹽在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物含有前面描述的治療疾病狀態(tài)的藥物組合物，所述疾病狀態(tài)通過給藥替米沙坦和/或其鹽而預(yù)防、緩解或者消除。本發(fā)明還提供根據(jù)本發(fā)明的方法制備的替米沙坦和/或其鹽在治療疾病狀態(tài)中的用途，所述疾病狀態(tài)通過給藥替米沙坦和/或其鹽而預(yù)防、緩解或者消除。提供以下實(shí)施例以更詳細(xì)地說明本發(fā)明的特定方面，但應(yīng)當(dāng)理解的是，這些實(shí)施例不以任何方式限制本發(fā)明。具體實(shí)施方式實(shí)施例1N-(2-氨基苯基)-4-(丁酰胺基)-N，3-二甲基_5_硝基苯甲酰胺(化合物7)的制備往3.9g(20mmol)N-甲基苯_1，2_二胺二鹽酸鹽和10mlCH2C12的混合物中加入1.6ml吡啶(20mmol)，室溫下攪拌以獲得游離的N_甲基苯-1，2-二胺溶液。所得溶液加入到2.66g(10mmo1)化合物8、3.24g(20mmol)CDI和60mlTHF的混合物中，攪拌3h并過濾。濕的濾餅在烘箱中干燥，獲得2.26g固體化合物7(產(chǎn)率61%)。力NMR(300MHz，DMS0-d6):S8.33(s，1H)，8.19(s，1H)，7.11(d，2H，J=6.9Hz)，6.63(d，2H，J=7.8Hz)，2.70(s，3H)，2.302.36(m，5H)，1.60(m，2H)，0.93(t，3H，J=7.5Hz);ESI-MS:369[M-1]—實(shí)施例2N_(2-甲基-4-(1-甲基-lH-苯并[d]咪唑_2_基)_6_硝基苯基)丁酰胺(化合物6)的制備:370mg(lmmo1)化合物7和5ml吡啶的混合物加熱至回流，攪拌5h。混合物用乙酸乙酯稀釋、用水洗滌、Na2S04干燥并過濾，真空下除去溶劑，獲得0.3g化合物6(產(chǎn)率85%)。ESI-MS:353[M+1]+實(shí)施例3N-(2-氨基-6-甲基-4-(1-甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)丁酰胺(化合物5)的制備0.21g(0.6mmo1)化合物6、8ml甲醇和3.5mg(0.06mmol)Raney-Ni的混合物在室溫下于^中攪拌2h。白色固體形成，加入甲醇以溶解該白色固體。所得混合物過濾，濾液在真空下濃縮，獲得O.183g白色固體(產(chǎn)率94.8%)。力NMR(300MHz，DMS0_d6):S7.61(d，1H，J=4.5Hz)，7.57(d，1H，J=7.2Hz)，7.24(m，2H)，7.05(s，1H)，6.90(s，1H)，3.86(s，3H)，2.34(t，2H，J=7.2Hz)，1.65(m，2H)，0.97(t，3H，J=4.5Hz);ESI-MS:323[M+1]+實(shí)施例4N-((2-氰基-聯(lián)苯基-4'-甲基)氨基-6-甲基-4-(1-甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)丁酰胺(化合物4)的制備往0.13g(0.4mmo1)化合物5、0.llgK2C03(0.8mmo1)和5mlDMF的混合物中加入0.115g(0.42mmol)4'-溴甲基-聯(lián)苯基-2-腈，室溫下攪拌22h。混合物用乙酸乙酯稀釋、用水和飽和鹽水洗滌、化2504干燥并過濾，減壓下除去溶劑，獲得固體。用甲醇洗滌該固體獲得81mg化合物4(產(chǎn)率40%)。力NMR(300MHz，DMS0_d6):S7.93(d，1H，J=8.lHz)，7.79(m，1H)，7.457.62(m，8H，J=7.2Hz)，7.21(m，2H)，6.90(s，1H)，6.62(s，1H)，4.52(s，2H)，3.49(s，3H)，2.42(t，2H，J=7.2Hz)，1.69(m，2H)，0.96(t，3H，J=4.5Hz);ESI-MS:514[M+1]+實(shí)施例5從化合物4的制備4'_[(2-n-丙基_4_甲基_6_(1_甲基苯并咪唑_2_基)-苯并30咪唑-l-基)-甲基]-聯(lián)苯基-2-腈(化合物3):往45mg(0.08mmol)化合物4和5ml甲苯的混合物中加入15mg(0.42mmo1)p-TsOH，加熱至回流，攪拌5h?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ♂尅⒂盟惋柡望}水洗滌、Na^04干燥并過濾，真空下除去溶劑，獲得37mg化合物3(產(chǎn)率86%)。力NMR(300MHz，CDC13):S7.75(m，2H)，7.62(m，1H)，7.167.51(m，llH)，5.48(s，2H)，3.80(s，3H)，2.94(t，2H，J=7.2Hz)，2.77(s，3H)，1.85(m，2H)，1.06(t，3H，J=4.5Hz);EI-MS:495[M]+實(shí)施例67-甲基-2-丙基-3H-苯并[d]咪唑_5_羧酸甲酯(化合物11)的制備5g(23mmol)7-甲基-2-丙基_3H_苯并[d]咪唑-5-羧酸加入到100ml甲醇中，攪拌，加入3ml濃鹽酸(37%)，然后于7(TC加熱20h。再加入3ml濃鹽酸，然后加熱回流4h。再加入4ml濃鹽酸，然后加熱回流3h。真空下除去溶劑，獲得6.6g化合物11的粗品。實(shí)施例74'-((7-甲基-2-丙基-3H-苯并[d]咪唑_5_甲氧基羰基_3-基)-甲基)-聯(lián)苯基-2-腈(化合物IO)的制備6.6g化合物11的粗品和5.48g(20mmol)4'-溴甲基-聯(lián)苯基-2-腈溶解于100mlDMF中，然后加入13.8g(100mmol)K2C03，室溫下攪拌18h。往混合物中加入150ml水，白色固體形成。過濾獲得濾餅，干燥后獲得兩批化合物10粗品，共8g(產(chǎn)率82.5%)。力NMR(300MHz，DMS0_d6):S7.97(m，2H)，7.74(t，1H，J=6.3Hz)，7.537.67(m，5H)，7.19(d，2H，J=8.1Hz)，5.68(s，2H)，3.83(s，3H)，2.88(t，2H，J=7.2Hz)，2.58(s，3H)，1.76(m，2H)，0.94(t，3H，J=4.5Hz)實(shí)施例84'-((7-甲基-2-丙基-3H-苯并[d]咪唑_5-羧基-3-基)-甲基)-聯(lián)苯基-2-腈(化合物9)的制備往7.2g化合物10和180ml甲醇的混合物中加入30ml10%NaOH，加熱回流5h。真空下除去溶劑。往混合物中加入50ml水，用1MHCl調(diào)節(jié)pH值至5-6。過濾混合物，獲得濕的濾餅，水洗和干燥后獲得4.5g化合物9(產(chǎn)率65%)。力NMR(300MHz，DMS0_d6):S7.94(m，2H)，7.75(t，1H，J=6.3Hz)，7.547.65(m，5H)，7.20(d，2H，J=8.1Hz)，5.68(s，2H)，2.88(t，2H，J=7.5Hz)，2.58(s，3H)，1.77(m，2H)，0.96(t，3H，J=4.5Hz)實(shí)施例94'-((7-甲基-2-丙基-3H-苯并[d]咪唑_5-羧基-3-基)-甲基)-聯(lián)苯基-2-腈(化合物9)的制備400g化合物ll(1.72mol，HPLC純度98.9%)、480gK2C0^P1.7gKI加入到2.OL丙酮中。然后加入440g(1.72mol)4'-溴甲基-聯(lián)苯基-2-腈，混合物于回流溫度下攪拌18h。減壓下蒸去溶劑，然后加入2L甲醇和1.72L2MNaOH，混合物于回流溫度下攪拌4h。冷卻混合物，于30-4(TC下用720ml12MHC1調(diào)節(jié)pH值至5_6。過濾形成的固體沉淀，水洗，干燥后獲得600g化合物9(產(chǎn)率:85%，HPLC純度97.5%)。實(shí)施例10從化合物9制備4'-[(2-!1-丙基-4-甲基-6_(1_甲基苯并咪唑_2_基)-苯丙咪唑-l-基)-甲基]-聯(lián)苯基-2-腈(化合物3):200mg化合物9加入到lmlS0Cl2中?；旌衔锛訜嶂粱亓鳌?小時(shí)后，于減壓和45t:下蒸去S0Cl2，獲得淺黃色泡沫狀殘留物。殘留物溶解于2ml干燥吡啶中，加入100mgN-甲基苯-1，2-二胺?；旌衔锛訜峄亓?4h。真空蒸去吡啶。殘留物用乙酸乙酯提取，用NaHC03和鹽水洗滌，無水Na^04干燥后過濾，濃縮得188mg化合物3粗品(產(chǎn)率78%)。EI-MS:496[M+1]+實(shí)施例11從化合物9制備4'-[(2-n-丙基_4_甲基_6_(1-甲基苯并咪唑_2_基)-苯并咪唑-l-基)-甲基]-聯(lián)苯基-2-腈(化合物3):445g(l.09mol)化合物9加入到1.5LCH2C12中，然后加入513g(4.35mol)S0C12?；旌衔镌诨亓鳒囟认录訜?h，減壓下濃縮混合物，獲得淺黃色泡沫狀殘留物。殘留物溶解于5.5LCH2C12中，于10-15。C滴加到由425g(2.18mol)N_甲基苯-1，2-二胺二鹽酸鹽、916gNaHC0p3L水和2LCH2C12組成的混合物中，滴加時(shí)間10h?；旌衔镌谠摐囟认聰嚢鑜h。然后停止攪拌，分層。有機(jī)層水洗(2X5L)，減壓下濃縮至殘留物體積為約3-4L。于3(TC下往該殘留物中滴加3L石油醚，滴加時(shí)間lh。濾出形成的固體，干燥后獲得560gl-((2'-氰基聯(lián)苯基-4-基)甲基)-4-甲基-N-(2-(甲基氨基)苯基)-2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺(產(chǎn)率90%，HPLC純度90%)。往該產(chǎn)物(560g，0.98mol)中加入5L甲苯和3g(0.048mol)H3B03?；旌衔锛訜嶂粱亓?，分離反應(yīng)期間形成的水。反應(yīng)完全后(約2h)，50g炭加入到反應(yīng)混合物中，該混合物回流0.5h。熱濾后，濾液冷卻至15-25°C，然后在該溫度下攪拌5h。濾出形成的沉淀，干燥后獲得303g化合物3(HPLC純度99.9%)。濾液濃縮至大約2L體積，濃縮液于15-25t:攪拌5h。濾出形成的固體，干燥后獲得150g化合物3(HPLC純度98.4%，總產(chǎn)率90%)。實(shí)施例12N，7-二甲基-N-(2-硝基苯基)-2-丙基-3H-苯并[d]咪唑_5_甲酰胺(化合物15)的制備往1.09g(5mmo1)2_丙基_3H_苯并[d]咪唑_5_羧酸禾口50mlCH2C12的混合物中加入7.26mJ(100mmol)S0Cl2?；旌衔飻嚢?8h，減壓濃縮。殘留物溶解于30mlDMF中，加入1.6g(10.5mmol)N-甲基-2-硝基苯胺?；旌衔锸覝叵聰嚢?8h。加入飽和NaHC03調(diào)節(jié)pH值至8。所得混合物用乙酸乙酯提取兩次。合并后的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，無水Na2S04干燥，過濾并濃縮，獲得殘留物，硅膠層析純化后獲得O.69g化合物15(產(chǎn)率39%)。力NMR(300MHz，DMS0_d6):S7.707.83(m，3H)，7.44(m，1H)，6.847.07(m，2H)，3.47(s，3H)，3.37(s，3H)，2.29(m，2H)，1.775(m，2H)，0.93(t，3H，J=4.5Hz);ESI-MS:353[M+1]+;351[M-1]—實(shí)施例134'-((N，7-二甲基-N-(2-硝基苯基)-2-丙基-3H-苯并[d]咪唑_5_甲酰32胺-3_基)_甲基)_聯(lián)苯基_2-腈(化合物14)的制備0.7g化合物15(2mmol)和0.82g(3mmol)4'-溴甲基-聯(lián)苯基_2_腈溶解于30ml乙腈中。然后加入O.55g(4mmol)K^(V室溫下攪拌22h。加入甲醇稀釋反應(yīng)混合物。然后過濾，真空濃縮濾液，得殘留物。使用乙酸乙酯溶解殘留物。然后水洗，無水化2504干燥，過濾并濃縮，獲得0.84g化合物14的粗品(產(chǎn)率77%)。力NMR(300MHz，DMS0-d6):S7.95(d，1H，J=4.8Hz)，7.527.81(m，8H)，7.32(m，1H)，6.886.99(m，4H)，5.38(s，3H)，3.37(s，3H)，2.71(m，2H)，2.39(s，3H)，1.66(m，2H)，0.91(t，3H，J=4.5Hz);EI-MS:543[M]+,實(shí)施例144'-((N，7-二甲基-N-(2-氨基苯基)-2-丙基-3H-苯并[d]咪唑_5_甲酰胺-3-基)_甲基)_聯(lián)苯基-2-腈(化合物13)的制備100mg(0.2mmo1)化合物14溶解于35ml甲醇中，然后加入40mgPd/C(10X)，室溫下在H2中攪拌2h。反應(yīng)混合物過濾除去Pd/C，濾液真空濃縮，獲得63mg化合物13，呈白色固體(產(chǎn)率67%)。ESI-MS-SMDM+ir-COSaS]實(shí)施例15從化合物13制備4'-[(21-丙基-4-甲基-6_(1_甲基苯并咪唑_2_基)-苯并咪唑-l-基)-甲基]-聯(lián)苯基-2-腈(化合物3):lOOmg(O.2mmo1)化合物13和5ml吡啶加熱回流22h(TLC監(jiān)控反應(yīng))，冷卻到室溫。加入乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物。有機(jī)相依次用水、飽和NH4C1溶液和鹽水洗滌，Na2S04干燥，過濾并濃縮，獲得74mg殘留物。殘留物經(jīng)硅膠層析純化后獲得45mg化合物3(產(chǎn)率47%)。丄HNMR(300MHz，CDCl3):S7.77(m，2H)，7.59(m，1H)，7.517.26(m，9H)，5.47(s，3H)，3.78(s，3H)，2.94(t，2H，J=7.8Hz)，2.77(s，3H)，1.88(m，2H)，1.06(t，3H，J=4.5Hz);EI-MS:495[M]+實(shí)施例164'-[(2-!1-丙基-4-甲基-6-(1_甲基苯并咪唑_2_基)-苯并咪唑_1_基)-甲基]-聯(lián)苯基-2-羧酸(化合物1)的制備2.5g化合物3(5mmo1)、1.Og氫氧化鈉(25mmo1)、0.18g水(lOmmol)禾P30ml乙二醇的混合物回流8h。反應(yīng)完全后，反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入H20(250ml)。用H0Ac(12ml)調(diào)節(jié)溶液的PH值至4后，產(chǎn)物沉淀，然后用CH2C12提取3次。合并后的有機(jī)相用鹽水洗滌，Na2S04干燥，過濾并濃縮濾液，獲得2.55g化合物1的粗品(產(chǎn)率98%)。實(shí)施例174'-[(2-!1-丙基-4-甲基-6-(1_甲基苯并咪唑_2_基)-苯并咪唑_1_基)-甲基]-聯(lián)苯基-2-羧酸(化合物1)的制備15g化合物3(30mmo1)、6.0g氫氧化鉀(91mmo1)、1.6g水和54ml丙二醇的混合物回流19h。反應(yīng)完全后，反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入H20(120ml)。用6MHC1(17ml)調(diào)節(jié)溶液的PH值至4.9后，產(chǎn)物用CH2C12提取3次。合并后的有機(jī)相用水洗滌，Na^04干燥，過濾并濃縮濾液。殘留物中加入丙酮。過濾懸浮液，獲得12.55g化合物1的粗品。33實(shí)施例184'-[(2-!1-丙基-4-甲基-6-(1_甲基苯并咪唑_2_基)-苯并咪唑_1_基)-甲基]-聯(lián)苯基-2-羧酸(化合物l)的結(jié)晶3g替米沙坦和20mlN，N-二甲基甲酰胺的混合物加熱至大約IO(TC，直至替米沙坦溶解。過濾該溶液，冷卻至室溫。溶液在該溫度下攪拌3h，然后在(TC下攪拌2h。濾出產(chǎn)物，用DMF洗滌，于70-9(TC下減壓干燥，獲得2.7g替米沙坦(HPLC純度99.5%)。實(shí)施例194'-[(2-!1-丙基-4-甲基-6-(1_甲基苯并咪唑_2_基)-苯并咪唑_1_基)-甲基]-聯(lián)苯基-2-羧酸(化合物l)的結(jié)晶21.4g替米沙坦、107ml乙醇和1.lg炭的混合物于室溫下攪拌15min。然后加入4.7ml25%朋3，混合物再攪拌1.5h。然后過濾混合物，濾液加熱至80°C。在該溫度下緩慢加入4.76ml乙酸，混合物冷卻至室溫?；旌衔镌谠摐囟认聰嚢鑜h，然后濾出產(chǎn)物，用水和乙醇洗滌后于70-9(TC下減壓干燥，獲得19.7g替米沙坦(HPLC純度99.6%)。實(shí)施例20替米沙坦和/或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備1.0g(2.0,1)化合物3、5ml異丙醇、5ml水和1.03g(18.4mmol)K0H的混合物于12(TC加熱大約48h。然后該溶液冷卻至室溫，加入10ml水?；旌衔锛尤?MHC1中和，直至pH值達(dá)到大約7。過濾、洗滌和干燥產(chǎn)物(替米沙坦)。所得替米沙坦通過加入相應(yīng)的酸或堿再經(jīng)過后續(xù)的分離轉(zhuǎn)化成其鹽。實(shí)施例21含有根據(jù)本發(fā)明的方法或任何已知方法制備的替米沙坦或其鹽的藥物組合物<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>前面提及的含有替米沙坦的組合物可以通過多種方法制備。兩種合適的方法是噴霧干燥和流化床制粒。如果替米沙坦和/或其鹽通過噴霧干燥方法制備，替米沙坦和/或其鹽與堿性劑和/或可選的結(jié)晶阻滯劑一起溶解于合適的溶劑(水或有機(jī)溶劑)中，然后噴霧干燥。噴霧干燥后的顆粒進(jìn)一步和其它賦形劑混合以形成壓片用的最終組合物。如果用流化床制粒法，替米沙坦和/或其鹽與堿性劑和/或可選的結(jié)晶阻滯劑一起溶解于合適的溶劑(水或有機(jī)溶劑)中，以形成制粒液體。其它賦形劑置于流化床制粒機(jī)中然后用制粒液體噴霧。制粒過程完成后，顆粒進(jìn)行干燥，并且可選地和其它賦形劑混合以形成壓片用的最終組合物，所述其它賦形劑例如流動(dòng)控制試劑和/或潤滑劑。實(shí)施例22含有根據(jù)本發(fā)明的方法或任何已知方法制備的替米沙坦和/或其鹽以及氫氯噻嗪的聯(lián)用產(chǎn)品的藥物組合物<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>含有替米沙坦的顆?？梢?，例如按照實(shí)施例21制備。含有氫氯噻嗪的顆?？梢酝ㄟ^任何已知方法制備，例如濕法或干法制粒、噴霧干燥等。然后通過將兩種顆粒混合在一起制備最終的組合物。另一種可能性是替米沙坦和/或其鹽制粒，然后所得顆粒用任何顆粒-分隔試劑包衣。然后包衣的顆粒和含有氫氯噻嗪的顆?；旌希灾苽渥罱K組合物。另一種可能性是含有氫氯噻嗪的顆粒用任何顆粒_分隔試劑包衣。然后該包衣的顆粒和含有替米沙坦和/或其鹽的顆?；旌?，然后再形成最終組合物。在另一種可能性中，可以制備雙層的片劑。一層含有替米沙坦和/或其鹽的顆粒，另一層含有含有氫氯噻嗪的顆粒。在另一種可能性中，雙層片劑可以通過前面的方法制備，其中雙層再由第三層隔開，以確保顆粒的分離。在另一種可能性中，可以制備一種具有中間片芯和環(huán)繞該片芯的外層的雙層片劑。可選地，該雙層可以再由顆粒分隔層分隔。替米沙坦和/或其鹽可以存在于片芯，氫氯噻嗪存在于外層，或者反之亦然。權(quán)利要求制備式3”代表的替米沙坦衍生物的中間體的方法其中R1是C1-C6烷基，R2是C1-C6烷基，R3是C1-C6烷基，Z是能夠轉(zhuǎn)化成四唑基或羧基的基團(tuán)，其可以選自CN和COR6，其中R6是N(R)2或OR1，其中R是H、C1-C6烷基或芐基，該方法選自以下方法A、B和C中的任何一種方法A包括以下步驟a)用式8”代表的化合物酰化烷基-未取代的二氨基苯以形成式7”的化合物，b)縮合以形成式6”的化合物，c)還原以形成式5”的化合物，d)烷基化式5”的化合物中的氨基以形成式4”的化合物，其中X是Br、Cl、I，以及e)縮合式4”的化合物以制備式3”的化合物，其中的取代基如前面定義；方法B包括以下步驟a)酯化式12”的化合物以形成式11”的化合物，b)烷基化以形成式10”的化合物，c)水解以形成式9”的化合物，以及d)縮合以形成式3”的化合物其中在方法B的通式中R1是C1-C6烷基，R2是C1-C6烷基，R3是C1-C6烷基，R4是CONR5，其中R5是H或C1-C3烷基，Z是能夠轉(zhuǎn)化成四唑基或羧基的基團(tuán)，其可以選自CN和COR6，其中R6可以是N(R)2或OR1，其中R是H、C1-C6烷基或芐基，并且X是Cl、Br或I；方法C包括以下步驟a)用式12”的化合物酰化o-硝基苯基-C1-6-烷基胺以形成式15”的化合物，b)烷基化以形成式14”的化合物，c)還原以形成式13”的化合物，以及d)縮合以形成式3”的化合物，其中在方法C的通式中R1是C1-C6烷基，R2是C1-C6烷基，R3是C1-C6烷基，Z是能夠轉(zhuǎn)化成四唑基或羧基的基團(tuán)，其可以選自CN和COR6，其中R6可以是N(R)2或OR1，其中R是H、C1-C6烷基或芐基，并且X是Cl、Br或I。F2008800228877C00011.tif,F2008800228877C00012.tif,F2008800228877C00013.tif,F2008800228877C00014.tif,F2008800228877C00021.tif,F2008800228877C00022.tif,F2008800228877C00023.tif,F2008800228877C00024.tif,F2008800228877C00025.tif,F2008800228877C00031.tif,F2008800228877C00032.tif,F2008800228877C00033.tif,F2008800228877C00034.tif,F2008800228877C00041.tif2.根據(jù)權(quán)利要求1的制備式3'的替米沙坦中間體的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>Z是能夠轉(zhuǎn)化成四唑基或羧基的基團(tuán)，其可以選自CN和C0R6，其中R6可以是N(R)2或0&，其中R是H、C「C6烷基或芐基，并且&是C「C6烷基。3.制備式3'代表的取代在(4'-[(2-n-丙基-4-甲基-6-(l-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯(lián)苯基)的聯(lián)苯基團(tuán)2位的替米沙坦衍生物的中間體的方法，包括以下步驟a)N-烷基化化合物11然后水解以形成化合物9'，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>b)縮合化合物9'與N-甲基苯-l，2-二胺以形成化合物9'a，以及<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>Z是能夠轉(zhuǎn)化成四唑基或羧基的基團(tuán)，其可以選自CN和C0R6，其中R6可以是N(R)2或0&，其中R是H、C「C6烷基或芐基，并且&是C「C6烷基。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任何一項(xiàng)的制備分別由式1或l"代表的替米沙坦或替米沙坦衍生物的方法，還包括將式3'或3"的化合物中的基團(tuán)Z轉(zhuǎn)化成羧基的步驟射R工是C「C6焼基，R2是C「C6焼基，R3是C「C6烷基，Z是能夠轉(zhuǎn)化成四唑基或羧基的基團(tuán)，其可以選自CN和C0R6，其中R6可以是N(R)2或0&，其中R是H、C「C6烷基或芐基。5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中Z到羧基的轉(zhuǎn)化通過水解進(jìn)行。6.根據(jù)權(quán)利要求4或5的方法，還包括將式l"的替米沙坦或其衍生物轉(zhuǎn)化成其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。7.根據(jù)權(quán)利要求4-6任何一項(xiàng)的方法，還包括將替米沙坦或其衍生物或它們之一的藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的賦形劑一起配制以提供藥物的步驟。8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中替米沙坦或其衍生物或它們之一的藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的賦形劑和其它活性藥物成分一起配制以提供藥物。9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中其它活性藥物成分是利尿藥，優(yōu)選氫氯噻嗪。10.根據(jù)權(quán)利要求7-9任何一項(xiàng)的方法，其中所述藥物尤其以片劑或膠囊形式供口服使用。11.化合物，選自(i)式4代表的N-((2-氰基-聯(lián)苯基-4'-甲基)氨基-6-甲基-4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)丁酰胺(ii)式5代表的N-(2-氨基-6-甲基-4-(l-甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)丁酰胺(iii)式6代表的N-(2-甲基-4-丁酰胺甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-6-硝基苯基)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(iv)式9代表的4'-((7-甲基基)-聯(lián)苯基-2-腈-2-丙基-3H-苯并[d]咪唑-5-羧基-3-基)-甲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(v)式9&代表的1-((2'-氰基聯(lián)苯基-4-基)甲基)-4-甲基-N-(t(甲基氨基)苯基)_2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(vi)式10代表的4'-((7-甲基-2-丙基-3H-基)-聯(lián)苯基-2-腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>苯并[d]咪唑-5-甲氧基羰基-3-基)-甲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(vii)式13代表的4'_((唑-5-甲酰胺_3-基)-甲基)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>〗，7-二甲基-N-(2-氨基苯基)-2-丙基-3H-苯并[d]咪聯(lián)苯基-2-腈Me(viii)式14代表的4'-((&7-二甲基-^(2-硝基苯基)-2-丙基-311-苯并[d]咪唑_5-甲酰胺-3-基)-甲基)-聯(lián)苯基-2-腈(ix)式15代表的N，7-二甲基-N-(2-硝基苯基)-2-丙基-3H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物作為中間體在制備權(quán)利要求4中定義的具有式l"的替米沙坦或其衍生物，或它們之一的藥學(xué)上可接受的鹽中的用途。13.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物作為中間體在制備含有權(quán)利要求4中定義的具有式1"的替米沙坦或其衍生物，或它們之一的藥學(xué)上可接受的鹽的藥物中的用途。14.藥物組合物，含有權(quán)利要求4中定義的具有式l"的替米沙坦或其衍生物，或它們之一的藥學(xué)上可接受的鹽，其中替米沙坦或其衍生物或其鹽通過或者能夠通過根據(jù)權(quán)利要求4-6任何一項(xiàng)的方法獲得。15.根據(jù)權(quán)利要求14的藥物組合物，其還含有堿性劑和水溶性稀釋劑，其重量大于組合物總重量的70%，其中所述制劑既不含有表面活性劑，也不含有水不溶性稀釋劑。16.根據(jù)權(quán)利要求15的藥物組合物，其特征在于，其由替米沙坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、葡甲胺、聚維酮K30、NaOH、山梨醇、乳糖、硬脂酸鎂組成。17.根據(jù)權(quán)利要求14-16任何一項(xiàng)的藥物組合物，用于治療疾病狀態(tài)，這種疾病狀態(tài)通過給藥替米沙坦和/或其鹽而預(yù)防、緩解或者消除，特別是高血壓。18.權(quán)利要求1或2中定義的式3'或3"的替米沙坦中間體，其根據(jù)權(quán)利要求1-3任何一項(xiàng)的方法制備，并且其純度大于98%，優(yōu)選大于99%，其中單個(gè)雜質(zhì)的含量低于0.15%。及其鹽。全文摘要本發(fā)明公開了新的制備替米沙坦腈中間體(4′-[(2-n-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑]-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯(lián)苯基-2-腈)的方法，以及將其進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成替米沙坦和/或其鹽的方法。文檔編號(hào)C07D235/20GK101743228SQ200880022887公開日2010年6月16日申請(qǐng)日期2008年7月3日優(yōu)先權(quán)日2007年7月3日發(fā)明者吳明軍,柳永建,格雷戈?duì)枴と埋R克,歐洋,沈敬山,羅克·楚佩特,蔣翔銳,西爾沃·祖普契奇,陳偉銘申請(qǐng)人:新梅斯托克爾卡托瓦納茲德拉韋爾公司