專利名稱：：1，(3)，5-取代的咪唑、它們在治療高血壓中的用途以及它們的制備方法專利說明1，(3)，5-取代的咪唑、它們在治療高血壓中的用途以及它們的制備方法本發(fā)明涉及1，5-和1，3，5-取代的咪唑衍生物。該化合物用作血管緊張素IIAT1受體拮抗劑，并在治療高血壓和其它心血管疾病中具有治療作用。本發(fā)明還涉及制備所要求保護的衍生物的合成方法。
背景技術(shù)：
：在正常血壓和高血壓受試者中，腎素-血管緊張素系統(tǒng)(rennin-angiotensinsystem，RAS)在調(diào)節(jié)心血管內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和電解質(zhì)/流體平衡方面起重要的作用1-6。血管緊張素II(AII)，為一種在RAS中通過血管緊張素-轉(zhuǎn)化酶(ACE)由血管緊張素I得到的八肽，其是已知的最有效的血管收縮劑之一。也發(fā)現(xiàn)AII為心肌梗塞后心臟、脈管肥大和心室改造(ventricularremodeling)中涉及的生長因子。因此，RAS已經(jīng)成為治療心血管疾病的重要靶點。通過抑制ACE降低AII水平是治療高血壓的很好的方法，這通過ACE抑制劑成功地作為抗高血壓藥得到證實。然而，由于ACE抑制劑可能增加緩激肽的水平且導(dǎo)致副作用如干咳和血管性水腫(如一些AII拮抗劑中出現(xiàn)的那樣)，在其受體位點可拮抗AII的藥物已經(jīng)被認為對于阻斷RAS是較特異的方法。雖然AII的肽類似物(如sarilesin和sarmesin)通過競爭性與受體結(jié)合來抑制AII的作用，但是它們作為臨床試劑的應(yīng)用仍受限，因為它們作用時間短、生物利用度差和部分激動活性。然而，這些I型和II30型AII拮抗劑在我們手中對于鑒定藥效基團和涉及AII非肽擬似物已經(jīng)成分非常有用的工具。DuPont發(fā)現(xiàn)第一個有效的和口服活性非肽AII拮抗劑氯沙坦在該領(lǐng)域中引起的廣泛的研究興趣。在過去幾年中，一些專利和出版物描述了新的AII受體拮抗劑，包括坎地沙坦、厄貝沙坦、纈沙坦、替米沙坦、他索沙坦和依普羅沙坦，已經(jīng)證明它們安全且有效地用于治療高血壓和其它心血管疾病。近幾年來，我們的工作一直致力于肽激素AII、競爭性拮抗劑sarmesin以及其它環(huán)肽衍生物的構(gòu)象分析。具有不同抗高血壓效果的sarmesin與AT1受體拮抗劑的比較研究提供了有關(guān)構(gòu)象與生物活性之間的關(guān)系的線索。(A)血管緊張素I受體拮抗劑咪唑5位的負電荷和烷基或酯/羧基的作用血管緊張素II為八肽激素(Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe)，其為有效的動脈血管收縮藥，其通過與細胞膜上存在的特定受體相互作用而發(fā)揮作用。利用血管緊張素受體拮抗劑阻斷血管緊張素II的作用，從而治療高血壓和充血性心力衰竭和其它心血管疾病以及相關(guān)的疾病，如糖尿病腎病?；谛揎桝NGII的肽結(jié)構(gòu)的先驅(qū)工作得到了有效的修飾肽(Sarilesin，沙拉新(Saralasin)，Sarmesin)，它們在體外表現(xiàn)出有力的和選擇性ANGII受體拮抗作用。然而，然而這些試劑在體內(nèi)的作用由于它們快速代謝為非活性化合物而被嚴重削弱。因此，研究關(guān)注于鑒別和開發(fā)非肽ANGII受體拮抗劑，而這些拮抗劑需要同時抵抗肽類拮抗劑的代謝失活且對于ANGII受體具有選擇性。1982年，Takeda(日本)提交了一份專利申請，其中公開了發(fā)現(xiàn)非肽ANGII受體拮抗劑。這些初始化合物的活性較低但表現(xiàn)出良好的選擇性。在接下來的幾年中，通過修飾肽的工作得到了更加詳細的認識，且DuPont加入到開發(fā)Takeda的早期先導(dǎo)的廣泛的研究中。這些努力通過DuP753(氯沙坦)的開發(fā)得到了回報，現(xiàn)在DuP753用于治療多種高血壓病癥。氯沙坦的抗高血壓活性很強，這是因為其在體內(nèi)通過羥基甲基轉(zhuǎn)化為羧酸根而產(chǎn)生了長效代謝產(chǎn)物(EXP3174)，其提供了親和所需的負電荷。同樣，纈沙坦(CGP48933)是含有與EXP3174中類似的羧酸根基團的有效的血管緊張素受體拮抗劑。事實上，EXP3174、CGP48933和另一種血管緊張素擬似物SK108566的共同特征是在不同芳香模板上間隔相似距離存在兩個酸性基團(acidgroups)。許多其它公司已經(jīng)在開發(fā)它們自己的血管緊張素擬似物，以競爭分享抗高血壓藥的巨大的世界范圍的市場。在這些分子中有7個拮抗劑已上市。纈沙坦是氯沙坦之后第二個上市的分子，而Irbersartan、依普羅沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、他索沙坦和奧美沙坦10隨后開始生產(chǎn)。市場上的血管緊張素抑制劑氯沙坦的咪唑環(huán)的再定向和丁基(脂肪族)和CH2OH-基團的位置改變提供了用于在麻醉的大鼠和兔中治療高血壓的新化合物?；趯β壬程沟倪溥颦h(huán)的5個可能方向中4個的研究，觀察到其中聯(lián)苯基部分與咪唑N原子相連而不是與雜環(huán)的C原子相連的化合物具有最高的活性。根據(jù)該認識，我們開發(fā)了一系列的化合物以嘗試得到在氯沙坦中觀察到的高生物活性。當(dāng)在大鼠分離子宮測試和麻醉的兔中研究時，氯沙坦的咪唑環(huán)的2和5-位上的取代基的位置變化提供了具有明顯體外活性的化合物。用保護基(如Trt，Cl-Trt，芐基和衍生物)進一步保護四唑增加了親脂性且進一步增加了在麻醉的大鼠和兔中的活性持續(xù)時間。在通過透皮遞送的動物模型中，親脂化合物有效降低了血壓。除了依普羅沙坦以外，大多數(shù)上述非肽拮抗劑是基于對氯沙坦的一個或多個片段的修飾。因此，市場上的化合物之間存在許多結(jié)構(gòu)相似性。(a)它們通常具有聯(lián)苯基骨架；(b)第一個苯基(“間隔基”)與氮雜環(huán)相連，且第二個苯基(“末端”)與酸性基團相連，如羧基、四唑、磺酰脲、三氟甲磺酰胺(triflamide)或取代的磺酰胺；(c)大多數(shù)與聯(lián)苯基四唑(BPT)相連的雜環(huán)具有使氫鍵合到相應(yīng)受體上的鄰接基團，如羧基、堿性氮基團、內(nèi)酰胺氧；(d)所有的分子具有與雜環(huán)相連的烷基鏈；認為這些烷基鏈與AT1受體中的親脂口袋相匹配。(B)藥物的皮膚遞送向患者給藥的最廣泛使用的途徑為通過口(口服)的藥片或通過將其作為肌內(nèi)或靜脈內(nèi)注射直接遞送。然而，親脂分子能夠通過皮膚遞送，正如在多種皮膚方案中即是如此。事實上，除了通常的營養(yǎng)脈管，例如動脈、毛細血管和靜脈，皮膚含有大量的皮下靜脈叢，它們能夠容納大量的血液。通過皮膚遞送藥物直接進入靜脈，能夠分流門脈循環(huán)并消除在肝中的首過代謝(firstpassmetabolism)作用，由此消除來自活性代謝產(chǎn)物的副作用。除皮膚制劑外，還開發(fā)了其它體系藥物作為透皮貼片(transdermalpatches)。例如，1981年FDA批準的第一個透皮硝酸甘油貼片，且由于其方便得到了廣泛地認可。最近，2003年FDA批準了奧昔布寧的透皮制劑。如下表所示，現(xiàn)在至少8個不同類的藥物被制備成透皮貼片，且它們通過皮膚緩慢、恒定和延長釋放各自的藥物。透皮硝酸甘油貼片已經(jīng)使用了許多年用于預(yù)防心絞痛(由于冠狀動脈疾病由運動引起的胸痛)。那些貼片具有浸透有硝酸甘油的聚合物基質(zhì)或硅酮凝膠。藥物儲器與皮膚之間的半透膜導(dǎo)致恒定遞送硝酸甘油。該作用在30分鐘內(nèi)開始，且在60-180分鐘內(nèi)看到最大效果，且持續(xù)作用8-14小時。Catapres-TTS為多層膜，0.2mm厚，含有可樂定作為活性試劑。迄今為止，該制劑是唯一一個通過皮膚提供抗高血壓藥物的制劑。而且，可樂定貼片已經(jīng)用于在服用阿片的患者中降低戒斷癥狀。遞送的藥物的量正比于所用貼片的大小。其具有4層(a)聚酯膜支持層，(b)可樂定、礦物油、聚異丁烯和膠體二氧化硅的藥物儲器，(c)控制可樂定遞送速率的微孔聚丙烯膜，和(d)粘合制劑。該貼片設(shè)計成以恒定的速率釋放可樂定7天。在5％的患者中觀察到過敏性接觸敏感?？蓸范ǖ慕Y(jié)構(gòu)OrthoEvra開發(fā)了用于提供激素避孕的透皮避孕貼片。每天每貼片遞送20g的乙炔雌二醇和150g的諾孕曲敏(norelgestonin)。該貼片每周更換一次。在隨機研究中，該貼片的避孕效果與口服避孕相似，但該貼片的順應(yīng)性明顯更好。在1.9％的女性中出現(xiàn)由于在施用位點的反應(yīng)導(dǎo)致停止貼片。睪酮的透皮遞送在1994年首次可獲得，其作為陰囊貼片。此后開發(fā)了更多的用于裸露皮膚的睪酮貼片。它們的主要優(yōu)點是在大多數(shù)患者中保持穩(wěn)定的血清睪酮濃度。睪酮也可通過皮膚遞送，2000年FDA批準了含酒精的凝膠制劑。它們用途的唯一適應(yīng)癥是替代性治療男性性腺功能減退癥。透皮尼古丁體系能夠以幾種劑量遞送尼古丁，且已經(jīng)用于戒煙。隨機研究已經(jīng)表明與單獨行為干涉相比，伴隨較高劑量范圍的尼古丁貼片的行為干涉可加倍戒斷速率。東莨菪堿貼片已經(jīng)用于預(yù)防運動病，作為手術(shù)前藥物或用于降低生殖泌尿道或胃腸道的過度運動。東莨菪堿貼片應(yīng)該施用于耳后，其在預(yù)期需要使用前的2-3小時施加。它們3天內(nèi)可以遞送最多1mg的東莨菪堿。奧昔布寧通過阻斷毒蕈堿受體松弛膀胱平滑肌，且已經(jīng)在膀胱過度活動(沖動尿失禁、尿頻、夜尿)的患者中使用。2003年FDA批準了奧昔布寧的透皮制劑。隨機研究已經(jīng)表明透皮奧昔布寧與口服制劑一樣有效，但直接將藥物遞送到皮膚靜脈中降低了口干的發(fā)生率。在14％使用奧昔布寧貼片的患者中觀察到局部瘙癢癥，而安慰劑中為4％。芬太尼為僅有的用于在癌性疼痛的患者中使用的透皮制劑。在使用貼片的12-14小時開始止痛，且在移除貼片的16-24小時持續(xù)止痛。血管緊張素的非肽擬似物從血管緊張素的肽到環(huán)狀和非肽擬似物將血管緊張素轉(zhuǎn)化為其非肽擬似物拮抗劑的方法包括下述步驟a)肽(工具)，b)肽模型(配體-受體相互作用)，c)環(huán)肽(藥物先導(dǎo))，和d)非肽擬似物(藥物)。a)肽(工具)血管緊張素IIAsp1-Arg2-Val3-Tyr4-Ile5-His6-Pro7-Phe8血管緊張素II由8個氨基酸組成。結(jié)構(gòu)-活性研究已經(jīng)表明了殘基Arg2、Tyr4、His6、Phe8和C-末端羧基對于活性的重要性。由于代謝降解，肽拮抗劑(如Sarilesin和Sarmesin)不能用作抗高血壓的藥物。因此，肽激素血管緊張素可僅用作設(shè)計作為藥物的非肽擬似物的工具。b)肽模型(配體-受體相互作用)構(gòu)象模型1994年，開發(fā)了包含芳香環(huán)簇的血管緊張素II的模型，且因此從三聯(lián)氨基酸Tyr4-His6-Phe8得到電荷傳遞網(wǎng)(chargerelaysystem)。這3個氨基酸是血管緊張素II表現(xiàn)出激動活性的重要要求。肽激動劑和拮抗劑之間的骨架結(jié)構(gòu)的對比核磁共振研究表明激動劑顯示環(huán)簇集并形成電荷傳遞網(wǎng)。該簇集也存在于競爭性拮抗劑Tyr(Me)4ANGII(Sarmesin)中，其沒有電荷傳遞網(wǎng)的電勢以及酪氨酸根陰離子的形成，而該酪氨酸根陰離子為在提出的模型中表現(xiàn)激動劑活性的重要要求。而且，當(dāng)使用分子模型技術(shù)和疊加研究時，所提出的ANGII的構(gòu)象與最近發(fā)現(xiàn)的非肽ANGII受體拮抗劑EXP-3174及其類似物疊合。最后，環(huán)簇集構(gòu)象得到了新的受限ANGII環(huán)類似物[Sar1，Lys3，Glu5]ANGII的涉及和合成的支持，在大鼠子宮測試和麻醉兔中檢測時該類似物具有激動活性。該有效的環(huán)類似物采用整體環(huán)簇集作為主要分子特征設(shè)計而成。基于對于ANGII具有生物活性的要求(存在Phe、Tyr和His)的結(jié)構(gòu)活性關(guān)系，能夠推出形成環(huán)簇集和隨后的電荷傳遞網(wǎng)的能力是對于ANGII表現(xiàn)出生物活性的關(guān)鍵空間電子分子特征。理論計算進一步改善了該模型，且改善的模型包括Asp1-Arg2和Arg2-Tyr4之間的靜電相互作用。c)環(huán)肽(藥物先導(dǎo))在所示的所有環(huán)狀結(jié)構(gòu)中，僅有環(huán)(3-5)[Sar1，Glu3，Lys5]ANGII維持環(huán)簇集，即在相同平面上的Phe，Tyr，His側(cè)鏈表現(xiàn)出生物活性。如根據(jù)模型所期待的，環(huán)(3-5)[Sar1，Glu3，Lys5，Ile8]ANGII表現(xiàn)出拮抗活性。所有其它的由于沒有整體簇集而為非活性的。血管緊張素II環(huán)狀肽d)非肽擬似物(藥物)基于計算機輔助模型研究，其中對于活性需要組氨酸、酪氨酸和苯丙氨酸側(cè)鏈(即，咪唑、苯酚、苯丙氨酸)和酸性基團如四唑或COOH，本發(fā)明提供了下式化合物更具體地，本發(fā)明意欲提供新的1，5-和1，3，5-取代的咪唑衍生物，其用作血管緊張素IIAT1受體拮抗劑，且在治療高血壓和其它心血管疾病中具有治療作用。更特別地，但不排他，本發(fā)明意欲提供適合于透皮給藥的親脂性(單烷基化和二烷基化的)1，5-和1，3，5-取代的咪唑。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的第一方面涉及式I化合物，或其可藥用鹽其中R為H、鹵素；X為烷基、烯基、-(CH2)vCOOR1或CH＝CH-(CH2)vCOOR1，其中v為0-10；或R和X連接從而形成稠合的苯并咪唑體系；R1為H、烷基、芳烷基、三苯甲基、鹵素、鹵代烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧基烷氧基、氰基、羥基、羥基烷基、硝基、四唑基、噁二唑基、三唑基、OCH(CH3)-OCOO-環(huán)己基、環(huán)酸酐(cylcoanhydride)或甲基-5-甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)(dioxolane)；Y為H、CH2O-烷基、CH2S-烷基、CH2-鹵素、CH2OH、CH2SH、CHO、COOH或鹵素；W1和W2各自獨立地為-(CH2)n-K-Z-Z1，其中n為1-5；K為聯(lián)苯基(biphenyl)或單苯基(monophenyl)；Z為四唑基或COO-；Z1為H、三苯甲基、鹵代三苯甲基、CH2Ph、COOH、COO-烷基或CH(Ph)2，其中各個Ph基團任選被一個或多個鹵素取代；且E為陰離子。本發(fā)明的第二方面涉及式II或式III化合物，或其可藥用鹽其中R為H、鹵素；X為烯基、-(CH2)vCOOR1或CH＝CH-(CH2)vCOOR1，其中v為0-10；或R和X連接從而形成稠合的苯并咪唑體系；或當(dāng)Z1為鹵代三苯甲基、COOH、COO-烷基、CH2(C6H4-Hal)或CH(Ph)2，其中各個Ph基團任選被一個或多個鹵素取代時，X為烷基；R1為H、烷基、芳烷基、三苯甲基、鹵素、鹵代烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧基烷氧基、氰基、羥基、羥基烷基、硝基、四唑基、噁二唑基、三唑基、OCH(CH3)-OCOO-環(huán)己基、環(huán)酸酐或甲基-5-甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)；Y為H、CH2O-烷基、CH2S-烷基、CH2-鹵素、CH2OH、CH2SH、COOH、鹵素或CHO；W1為-(CH2)n-K-Z-Z1，其中n為1-5；K為聯(lián)苯基或單苯基；Z為四唑基或COO-；且Z1為H、三苯甲基、鹵代三苯甲基、CH2Ph、COOH、COO-烷基或CH(Ph)2，其中各個Ph基團任選被一個或多個鹵素取代。本發(fā)明的第三方面涉及藥物組合物，其包含本發(fā)明的化合物以及可藥用稀釋劑、賦形劑或載體。本發(fā)明的第四方面涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽在制備用于治療高血壓或心血管疾病的藥物中的用途。本發(fā)明的第五方面涉及上述定義的化合物，其用于醫(yī)藥。本發(fā)明的第六方面涉及一種在受試者中治療高血壓或心血管疾病的方法，所述方法包括向受試者給藥治療有效量的本發(fā)明化合物或其可藥用鹽。本發(fā)明的第七方面涉及一種制備本發(fā)明化合物的方法。具體而言，本發(fā)明提供了與現(xiàn)有技術(shù)方法不同的更有效的方法，現(xiàn)有技術(shù)的方法包括多個步驟、效率較差的合成方案。尤其是，本發(fā)明提供了提供了優(yōu)選的合成方案，得到關(guān)鍵的1，5-咪唑骨架作為藥物先導(dǎo)。已經(jīng)開發(fā)了通用的且選擇性的烷基化方案，其通過下述方案促進了1，5-二取代的咪唑的合成選擇性烷基化4(5)-丁基咪唑的N-1咪唑氮，其中N-3咪唑氮暫時被三苯甲基保護。用在聯(lián)苯基部分具有不同藥效團的溴化物干凈且選擇性地烷基化N-1位得到有力的SAR工具以優(yōu)化結(jié)構(gòu)。發(fā)明詳述如上所述，本發(fā)明的第一方面涉及如上定義的式I或式II或式III的化合物，其具有作為血管緊張素II受體拮抗劑的治療作用。具體地，本發(fā)明包括合成血管緊張素II受體拮抗劑，其具有下述內(nèi)容的一項或多項(1)氯沙坦(Losartin)的烷基(丁基)被酯或羧基替代以相對于已知的非肽血管緊張素II拮抗劑加入另一個對于較高親和力所需的負電荷；(2)-CH2OH和丁基(或其酯/羧基替代)在咪唑中相對于氯沙坦是互換的(reversed)；和/或(3)四唑基被三苯甲基部分或芐基衍生物保護以增加親脂性和作用的持續(xù)時間。特別地，本發(fā)明使用尿刊酸(urocanicacid)，其為合成氯沙坦類似物(其中丁基和羥基甲基互換)的基礎(chǔ)。在基于尿刊酸的類似物中，當(dāng)丁基被丙酸(或其酯)或丙烯酸(或其酯)基團替代時，該互換保持。與具有丁基的類似物相比，引入羧基或酯基增加了類似物對于其受體的親和力并增加了抑制作用。而且，尿刊酸作為起始原料使得通過1，5-二取代的咪唑以四步高產(chǎn)率步驟經(jīng)濟有效地合成了強效的AT1拮抗劑。親水化合物通過羧基的酯化和四唑基的三苯甲基化轉(zhuǎn)化為親脂化合物，從而使得其能夠透皮遞送。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，或其可藥用鹽其中R為H、鹵素；X為烷基、烯基、-(CH2)vCOOR1或CH＝CH-(CH2)vCOOR1，其中v為0-10；或R和X連接從而形成稠合的苯并咪唑體系；R1為H、烷基、芳烷基、三苯甲基、鹵素、鹵代烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧基烷氧基、氰基、羥基、羥基烷基、硝基、四唑基、噁二唑基、三唑基、OCH(CH3)-OCOO-環(huán)己基、環(huán)酸酐或甲基-5-甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)；Y為H、CH2O-烷基、CH2S-烷基、CH2-鹵素、CH2OH、CH2SH、CHO、COOH或鹵素；W1和W2各自獨立地為-(CH2)n-K-Z-Z1，其中n為1-5；K為聯(lián)苯基或單苯基；Z為四唑基或COO-；Z1為H、三苯甲基、鹵代三苯甲基、CH2Ph、COOH、COO-烷基或CH(Ph)2，其中各個Ph基團任選被一個或多個鹵素取代；且E為陰離子。本文所用的術(shù)語“烷基”包括飽和直鏈和支鏈烷基。優(yōu)選地，所述烷基為C1-20烷基，更優(yōu)選地為C1-15烷基，更優(yōu)選地為C1-12烷基，更優(yōu)選地為C1-6烷基，更優(yōu)選地為C1-3烷基。尤其優(yōu)選的烷基包括，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基。本文所用的術(shù)語“環(huán)烷基”是指環(huán)狀烷基。優(yōu)選地，所述環(huán)烷基為C3-12環(huán)烷基。本文所用的術(shù)語“芳基”是指取代的(單-或多-)或未取代的單芳香或多芳香體系，其中所述多芳香體系可以為稠合或非稠合的。優(yōu)選地，術(shù)語“芳基”包括具有6-10個碳原子的基團，如苯基、萘基等。術(shù)語“芳基”與術(shù)語“芳香基團”同義。術(shù)語“芳烷基”用作如上給出的術(shù)語烷基和芳基的結(jié)合。優(yōu)選的芳烷基包括CH2Ph和CH2CH2Ph等。本發(fā)明的一個優(yōu)選方面涉及式I或II化合物，或其可藥用鹽其中R為H、鹵素；X為烷基、烯基、-(CH2)vCOOR1或CH＝CH-(CH2)vCOOR1，其中v為0-10；或R和X連接從而形成稠合的苯并咪唑體系；R1為H、烷基、芳烷基、三苯甲基、鹵素、鹵代烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧基烷氧基、氰基、羥基、羥基烷基、硝基、四唑基、噁二唑基、三唑基、OCH(CH3)-OCOO-環(huán)己基或環(huán)酸酐；Y為H、CH2O-烷基、CH2S-烷基、CH2OH、CH2SH或CHO；W1和W2各自獨立地為-(CH2)n-K-Z-Z1，其中n為1-5；K為聯(lián)苯基或單苯基；Z為四唑基或COO-；Z1為H、三苯甲基、氯代三苯甲基、芐基或CH(Ph)2；且E為陰離子。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述化合物為式I化合物。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述陰離子E-為鹵離子，更優(yōu)選地為Br-。在另一個優(yōu)選的實施方案中，所述化合物為式II化合物。在另一個優(yōu)選的實施方案中，所述化合物為式II化合物。在一個優(yōu)選的實施方案中，W1＝W2。在一個尤其優(yōu)選的實施方案中，W1為在另一個尤其優(yōu)選的實施方案中，W1為優(yōu)選地，n為1、2或3，更優(yōu)選地為1或2，甚至更優(yōu)選地為1。在一個優(yōu)選的實施方案中，Y為H、CH2OH、CH2OMe、CH2OEt、CH2SH、CH2SMe、鹵素或CH2SEt。更優(yōu)選地，Y為H、CH2OH、CH2OMe、CH2OEt、CH2SH、CH2SMe或CH2SEt。甚至更優(yōu)選地，Y為CH2OH。優(yōu)選地，R為H、F、Br、I或Cl。甚至更優(yōu)選地，R為H或Cl。在一個優(yōu)選的實施方案中，Z1為H、三苯甲基、鹵代三苯甲基、芐基或二苯甲基(dibenzyl)，更優(yōu)選地為H、三苯甲基、鹵代三苯甲基或芐基。在另一個優(yōu)選的實施方案中，Z1為H、三苯甲基、氯代三苯甲基或二苯甲基或芐基，更優(yōu)選地為H、三苯甲基、氯代三苯甲基或芐基。在一個優(yōu)選的實施方案中，X為CH＝CH-COOR1、CH2CH2COOR1或COOR1。在另一個優(yōu)選的實施方案中，X為tBu且Z1為鹵代三苯甲基、芐基或CHPh2。在一個優(yōu)選的實施方案中，R1為H或烷基。更優(yōu)選地，R1為H、Me或Et。在一個更優(yōu)選的實施方案中，所述化合物為式M化合物式M其中X為CH＝CH-COOMe；R為H或鹵素；Z1為H、三苯甲基、2-氯三苯甲基或芐基；且Y如上所定義。在一個更優(yōu)選的實施方案中，所述化合物為式N化合物式N其中X為CH2CH2COOMe；R為H或鹵素；Z1為H、三苯甲基、2-氯三苯甲基或芐基；且Y如上所定義。在一個更優(yōu)選的實施方案中，所述化合物為式O化合物式O其中X為CH＝CHCOOMe；R為H或鹵素；Z1為H、三苯甲基、2-氯三苯甲基或芐基；且Y如上所定義。在一個更優(yōu)選的實施方案中，所述化合物為式P化合物式P其中X為CH2CH2COOMe；R為H或鹵素；Z1為H、三苯甲基、2-氯三苯甲基或芐基；且Y如上所定義。在一個更優(yōu)選的實施方案中，所述化合物為式Q化合物式Q其中R為H或鹵素；Z1為H、三苯甲基、2-氯三苯甲基或芐基；且Y如上所定義。在一個更優(yōu)選的實施方案中，所述化合物為式R化合物其中R為H或鹵素；Z1為H、三苯甲基、2-氯三苯甲基或芐基；且Y如上所定義。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及一類新的尿刊酸的1，3-雙-(聯(lián)苯基)-咪唑-5-羧酸酯和1，3-雙-(苯基)-咪唑-5-羧酸酯，分別表示為式M′、N′、O′和P′。式M′，N′，O′，P′其中R＝H、鹵素；X＝-CH＝CH-COOR1(式M′，O′)、-CH2-CH2-COOR1(式N′，P′)；Z1＝H、三苯甲基、氯代三苯甲基、芐基、CH(Ph)2、2-氯三苯甲基；R1＝H、CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、CH2CH2CH2CH3、-Bz、-CH2Bz。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及一類新的1，3-雙-(聯(lián)苯基)-5-丁基咪唑和1，3-雙-(苯基)-5-丁基咪唑，分別表示為式Q′、R′。式Q′，R′其中R＝H、鹵素；Z1＝H、三苯甲基、氯代三苯甲基、芐基、CH(Ph)2、2-氯三苯甲基。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及通過用三苯甲基保護N-3而用溴亞甲基聯(lián)苯基(或單苯基、三苯甲基、四唑基)選擇性烷基化N-1的方法。其中Y＝H、HOCH2-、CH3OCH2-、C2H5OCH2-、HSCH2-、CH3SCH2-、C2H5SCH2-R＝H、鹵素(C1、Br、I、F)、(C1-C6)烷基；X＝-CH＝CH-COOR1、-CH2-CH2-COOR1、-COOR1；Z＝COOH、COOR1-四唑基-四唑基-Z1Z1＝H、三苯甲基、氯代三苯甲基、芐基、CH(Ph)2；R1＝H、CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、CH2CH2CH2CH3、-Bz、-CH2Bz、(C2-C5)烯基、(C2-C5)炔基。本發(fā)明的另一方面涉及式II或式III化合物，或其可藥用鹽其中R為H、鹵素；X為烯基、-(CH2)vCOOR1或CH＝CH-(CH2)vCOOR1，其中v為0-10；或R和X連接從而形成稠合的苯并咪唑體系；或當(dāng)Z1為鹵代三苯甲基、COOH、COO-烷基、CH2(C6H4-Hal)或CH(Ph)2，其中各個Ph基團任選被一個或多個鹵素取代時，X為烷基；R1為H、烷基、芳烷基、三苯甲基、鹵素、鹵代烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧基烷氧基、氰基、羥基、羥基烷基、硝基、四唑基、噁二唑基、三唑基、OCH(CH3)-OCOO-環(huán)己基、環(huán)酸酐或甲基-5-甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)；Y為H、CH2O-烷基、CH2S-烷基、CH2-鹵素、CH2OH、CH2SH、COOH、鹵素或CHO；W1為-(CH2)n-K-Z-Z1，其中n為1-5；K為聯(lián)苯基或單苯基；Z為四唑基或COO-；且Z1為H、三苯甲基、鹵代三苯甲基、CH2Ph、COOH、COO-烷基或CH(Ph)2，其中各個Ph基團任選被一個或多個鹵素取代。在一個優(yōu)選的實施方案中，W2為在另一個優(yōu)選的實施方案中，W2為優(yōu)選地，n為1、2或3，更優(yōu)選地為1或2，甚至更優(yōu)選地為1。在一個優(yōu)選的實施方案中，Y為H、CH2OH、CH2OMe、CH2OEt、CH2SH、CH2SMe、COOH或鹵素或CH2SEt。更優(yōu)選地，Y為H、CH2OH、CH2OMe、CH2OEt、CH2SH、CH2SMe或CH2SEt。甚至更優(yōu)選地，Y為CH2OH。在一個優(yōu)選的實施方案中，R為H、Br、F、I或Cl。甚至更優(yōu)選地，R為H或Cl。在一個優(yōu)選的實施方案中，Z1為H、三苯甲基、鹵代三苯甲基、二苯甲基或芐基，更優(yōu)選地為H、三苯甲基、鹵代三苯甲基或芐基。在另一個優(yōu)選的實施方案中，Z1為H、三苯甲基、氯代三苯甲基、二苯甲基或芐基，更優(yōu)選地，Z1為H、三苯甲基、氯代三苯甲基或芐基。在一個優(yōu)選的實施方案中，X為CH＝CH-COOR1、CH2CH2COOR1或COOR1。在一個優(yōu)選的實施方案中，X為烷基，且Z1為鹵代三苯甲基、COOH、COO-烷基或CH(Ph)2，其中各個Ph基團任選被一個或多個鹵素取代。優(yōu)選地，對于該實施方案，X為tBu。在一個優(yōu)選的實施方案中，R1為H或烷基。在一個優(yōu)選的實施方案中，R1為H、Me或Et。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述化合物為式A化合物式A其中R＝H或鹵素；R1＝H、CH3或-CH2CH3；Z1＝H、氯代三苯甲基、芐基或三苯甲基；Y如上所定義。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述化合物為式B化合物式B其中R＝H或鹵素；R1＝H、CH3或-CH2CH3；Z1＝H或三苯甲基；Y如上所定義。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述化合物為式C化合物式C其中R＝H或鹵素；R1＝H、CH3或-CH2CH3；Z1＝H、氯代三苯甲基、芐基或三苯甲基；Y如上所定義。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述化合物為式D化合物式D其中R＝H或鹵素；R1＝H、CH3或-CH2CH3；Z1＝H或三苯甲基；Y如上所定義。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述化合物為式E化合物式E其中R＝H或鹵素；R1＝H、CH3或-CH2CH3；Z1＝H或三苯甲基；Y如上所定義。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述化合物為式F化合物式F其中R＝H或鹵素R1＝H、CH3或-CH2CH3；Z1＝H或三苯甲基；Y如上所定義。對于上述式A-F化合物，優(yōu)選地Y＝H、HOCH2-、CH3OCH2-、C2H5OCH2-、HSCH2-、CH3SCH2-、C2H5SCH2。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及一類新的1-聯(lián)苯基-5-咪唑酯，表示為式A′、B′、C′。式A′，B′，C′其中Y＝H、HOCH2-、CH3OCH2-、C2H5OCH2-、HSCH2-、CH3SCH2-、C2H5SCH2-；R′＝H、鹵素(Cl、Br、I、F)或(C1-C6)烷基；X＝-CH＝CH-COOR1(式A′)、-CH2-CH2-COOR1(式B′)、-COOR1(式C′)；Z′＝-COOR1，-四唑基-四唑基-Z′1；R1＝H、CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、CH2CH2CH2CH3、-Bz、-CH2Bz(C2-C5)烯基、(C2-C5)炔基；Z′1＝H、三苯甲基、氯代三苯甲基、芐基、CH(Ph)2。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及一類新的1-單苯基-5-咪唑酯，表示為式D′、E′、F′。式D′，E′，F(xiàn)′其中Y＝H、HOCH2-、CH3OCH2-、C2H5OCH2-、HSCH2-、CH3SCH2-、C2H5SCH2-；R′＝H、鹵素(Cl、Br、I、F)、(C1-C6)烷基；Z′＝-COOR1，-四唑基-四唑基-Z′1Z′1＝H、三苯甲基、氯代三苯甲基、芐基、CH(Ph)2；X＝-CH＝CH-COOR1(式D′)、-CH2-CH2-COOR1(式E′)、-COOR1(式F′)；R1＝H、CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、CH2CH2CH2CH3、-Bz、-CH2Bz、(C2-C5)烯基、(C2-C5)炔基。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及在被麻醉兔動物模型中治療高血壓的方法，包括口服給藥本發(fā)明的化合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及通過透皮給藥治療高血壓。在本發(fā)明的一個更優(yōu)選的實施方案中，所述化合物為如下所示式A、B、C、D、E、F、M、N、O、P、Q或R化合物。各式化合物的詳細說明式A化合物其中在5位為CH＝CH-COOR1且在1位為聯(lián)苯基式A式B化合物其中在5位為CH2CH2COOR1且在1位為聯(lián)苯基式B式C化合物其中在5位為COOR1且在1位為聯(lián)苯基式C式D化合物其中在5位為CH＝CHCOOR1且在1位為單苯基式D式E化合物其中在5位為CH2CH2COOR1且在1位為單苯基式E式F化合物其中在5位為COOR1且在1位為單苯基式F活性合成了新的基于1，5-二取代咪唑的血管緊張素II(AII)受體AT1拮抗劑，其相對于氯沙坦，咪唑的1，4位的丁基和羥基亞甲基是互換位置的，并在麻醉的兔中評價它們的受體親和力和拮抗活性。我們的AII受體AT1拮抗劑的設(shè)計基于血管緊張素II和Sarmesin(其中主要的構(gòu)象定義為Tyr4的苯酚、His6的咪唑、苯基和Phe8的羧酸根的環(huán)簇集(J.Med.Chem.1999，42，1714))的模型。與具有5-甲基或稠合環(huán)的化合物相比，具有5-丁基取代基的化合物表現(xiàn)出較高的抗-高血壓活性。最有前景的候選化合物利用對AT1和AT2受體的體外結(jié)合研究進行進一步評估，以檢測它們的特異性以及與體內(nèi)研究的相關(guān)性。尤其是，化合物5-丁基-2-羥基甲基-1-[[2′-[[N-(2-氯-三苯基甲基)]四唑-5-基]聯(lián)苯-4-基]甲基]咪唑20，且特別是5-丁基-1-羥基甲基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基]聯(lián)苯-4-基]甲基]咪唑22在實驗?zāi)Ｐ椭惺歉叨葟娦У??；衔?2(具有未保護四唑基)對于AT1受體表現(xiàn)出與氯沙坦相似的親和力，而化合物20(具有被三苯甲基保護的四唑)表現(xiàn)出較低的親和力。結(jié)果表明氯沙坦的咪唑模板上的丁基和羥基甲基的再定向?qū)τ贏T1受體保持高度的親和力，且1，4位取代基的空間(spacing)是非常重要的。這些化合物及其中間體的二烷基化對于受體活性產(chǎn)生了更高的親和力，且增加了拮抗活性。因此，通過對化合物20和22及其中間體擴增(extensive)烷基化得到的1，3-二烷基化的4(5)-取代的咪唑，增加了對于血管緊張素II受體產(chǎn)生更好親和力所需的負電荷，以及產(chǎn)生了對于透皮給藥所需的更高親脂性。治療用途已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物抑制血管緊張素II活性，且因此用于治療高血壓和其它心臟疾病。本文所用的表述“藥物的制備”包括本發(fā)明化合物直接用作藥物，以及其在對于其它治療試劑的篩選過程中的用途，或在制備此類藥物的任一階段的用途。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述藥物為適于局部或透皮給藥的形式。更優(yōu)選地，所述藥物為透皮貼片的形式。在另一個優(yōu)選的實施方案中，所述藥物為口服、靜脈內(nèi)或皮下給藥劑型。本發(fā)明的另一方面涉及一種在受試者中治療高血壓或心血管疾病的方法，所述方法包括向所述受試者給藥治療有效量的如上定義的式I或式II或式III的化合物或其可藥用鹽。優(yōu)選地，所述化合物通過透皮給藥，更優(yōu)選地通過透皮貼片的方式給藥。優(yōu)選地，所述受試者為人。本發(fā)明的另一方面涉及如上定義的式I或式II或式III的化合物，其用于醫(yī)藥。本發(fā)明的另一方面涉及如上定義的式I或式II或式III的化合物，其用于治療高血壓或心血管疾病。藥物組合物本發(fā)明的另一方面涉及藥物組合物，其包含本發(fā)明化合物以及可藥用稀釋劑、賦形劑或載體或其混合物。雖然本發(fā)明化合物(包括它們的可藥用鹽、酯和可藥用溶劑合物)可以單獨給藥，但通常它們與藥物載體、賦形劑或稀釋劑混合給藥，尤其是對于治療人時。藥物組合物可以為人用藥和獸用藥用于人或動物。對于本文所述的多種不同形式的藥物組合物的此類適宜賦形劑的實例可見于“HandbookofPharmaceuticalExcipients，第2版，(1994)，AWade和PJWeller編。對于治療用途可接受的載體或稀釋劑在藥學(xué)領(lǐng)域是公知的，且描述于，例如，Remington′sPharmaceuticalSciences，MackPublishingCo.(A.R.Gennaroedit.1985)中。適宜的載體的實例包括乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露醇、山梨醇等。適宜的稀釋劑的實例包括乙醇、甘油和水。對于藥物載體、賦形劑或稀釋劑的選擇可以根據(jù)打算給藥的途徑和標準藥物實踐。除載體、賦形劑或稀釋劑外，藥物組合物可包含任何適宜的粘合劑、潤滑劑、助懸劑、包衣劑、助溶劑。適宜的粘合劑的實例包括淀粉、明膠、天然糖如葡萄糖、無水乳糖、自由流動的乳糖、β-乳糖、玉米甜味劑、天然的和合成的膠如阿拉伯膠、西黃蓍膠或海藻酸鈉、羧甲基纖維素和聚乙二醇。適宜的潤滑劑的實例包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。在藥物組合物中可以包含防腐劑、穩(wěn)定劑、色素和甚至香味劑。防腐劑的實例包括苯甲酸鈉、山梨酸和對羥基苯甲酸的酯。也可以使用抗氧化劑和助懸劑。鹽/酯本發(fā)明化合物可以以鹽或酯存在，尤其是可藥用的鹽或酯。本發(fā)明化合物的可藥用鹽包括適宜的酸加成鹽或其堿鹽。適宜的藥用鹽的綜述見于Berge等人，JPharmSci，66，1-19(1977)。鹽通過下述方法得到，例如與強無機酸如礦物酸，如硫酸、磷酸或氫鹵酸得到鹽；與強有機羧酸，如未取代的或取代的(如，被鹵素取代)具有1-4個碳原子的烷羧基，如乙酸得到的鹽；與飽和或不飽和的二元羧酸，例如草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、鄰苯二甲酸或四鄰苯二甲酸得到的鹽；與羥基羧酸例如抗壞血酸、羥乙酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸得到的鹽；與氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸得到的鹽；與苯甲酸得到的鹽；或與有機磺酸，如未取代的或取代的(例如，被鹵素取代的)(C1-C4)-烷基-或芳基-磺酸，如甲磺酸或?qū)妆交撬岬玫降柠}。酯利用有機酸或醇/氫氧化物(取決于被酯化的官能團)而形成。有機酸包括羧酸，如未取代的或取代的(如，被鹵素取代)含1-12個碳原子的烷羧酸，如乙酸；飽和或不飽和二元羧酸，例如草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、鄰苯二甲酸或四鄰苯二甲酸；羥基羧酸，例如抗壞血酸、羥乙酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸；氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸；苯甲酸；或有機磺酸，如未取代的或取代的(例如，被鹵素取代)(C1-C4)-烷基-或芳基-磺酸，如甲磺酸或?qū)妆交撬?。適宜的氫氧化物包括無機氫氧化物，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋁。醇包括未取代的或取代的(如被鹵素取代的)含1-12個碳原子的烷醇。對映異構(gòu)體/互變異構(gòu)體在之前討論的本發(fā)明所有方面中，本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的所有適宜的對映異構(gòu)體和互變異構(gòu)體。本領(lǐng)域技術(shù)人員會識別具有光學(xué)性質(zhì)(一個或多個手性碳原子)或互變異構(gòu)特性的化合物。相應(yīng)的對映異構(gòu)體和/或互變異構(gòu)體可以通過本領(lǐng)域已知的方法拆分/制備。立體異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體一些本發(fā)明化合物可以作為立體異構(gòu)體和/或幾何異構(gòu)體存在-例如它們可具有一個或多個不對稱和/或幾何中心，且可以以兩種或更多種立體異構(gòu)和/或幾何異構(gòu)的形式存在。本發(fā)明包括那些抑制劑的所有單個立體異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體，及其混合物。權(quán)利要求中所用的術(shù)語包括這些形式，只要所述形式保持適宜的功能活性(不必達到相同的程度)。本發(fā)明也包括試劑或其可藥用鹽的所有適宜的同位素變體。本發(fā)明藥物或其可藥用鹽的同位素變體如下定義其中至少一個原子被具有相同原子序數(shù)但原子量與天然存在的原子量不同的原子替代?？梢該饺氲奖景l(fā)明藥物及其可藥用鹽的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分別如2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F和36Cl。本發(fā)明藥物及其可藥用鹽的一些同位素變體，例如，其中摻入放射性同位素如3H或14C的那些，用于藥物和/或底物組織分布研究。氚(即3H)和碳-14(即14C)同位素由于它們制備和檢測簡便是尤其優(yōu)選的。而且，用同位素如氘(即2H)取代由于更好的代謝穩(wěn)定性可提供一些優(yōu)點，例如，增加體內(nèi)半衰期或降低劑量需求，且因此在一些情況中是優(yōu)選的。本發(fā)明的藥物及其可藥用鹽的同位素變體通?？赏ㄟ^常規(guī)方法使用適適宜試劑的適當(dāng)同位素變體制備。溶劑合物本發(fā)明還包括溶劑合物形式的本發(fā)明化合物。權(quán)利要求中所用的術(shù)語包括這些形式。多晶型本發(fā)明進一步涉及多種晶型、多晶型和無水(含水)晶型的本發(fā)明化合物。在藥物工業(yè)中已經(jīng)確立了化合物可以通過稍微改變合成制備這些化合物時使用的純化或分離方法而分離出這些晶型中的任何一種。前藥本發(fā)明還包括前藥形式的本發(fā)明化合物。這些前藥通常為下述本發(fā)明化合物，其中一個或多個適宜的基團被修飾使得當(dāng)向人或哺乳動物受試者給藥后該修飾逆轉(zhuǎn)。該逆轉(zhuǎn)通常是通過這些受試者中天然存在的酶進行的，盡管可能與該前藥同時給藥第二種試劑使得在體內(nèi)進行逆轉(zhuǎn)。該修飾的實例包括酯(例如，上述那些中的任何一種)，其中逆轉(zhuǎn)可以通過酯酶等進行。其它這種體系對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的。給藥本發(fā)明的藥物組合物可適于口服、直腸、陰道、胃腸外、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、動脈內(nèi)、鞘內(nèi)、支氣管內(nèi)、皮下、真皮內(nèi)、透皮、靜脈內(nèi)、經(jīng)鼻、含服或舌下途徑給藥。對于口服給藥，尤其適用于壓縮片劑(compressedtablets)、丸劑、片劑、凝膠、滴劑和膠囊。優(yōu)選地，這些組合物每劑含有1-250mg，且更優(yōu)選地10-100mg的活性成分。其它形式的給藥包括溶液或乳液，其通過靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、鞘內(nèi)、皮下、真皮內(nèi)、腹膜內(nèi)或肌內(nèi)注射給藥，且其從無菌或可滅菌溶液制備。本發(fā)明的藥物組合物也可以為栓劑、陰道栓劑、懸浮劑、乳劑、洗劑、軟膏劑、乳膏劑、凝膠、噴霧、溶液或撲粉的形式。另一種透皮給藥是使用皮膚貼片。例如，可將活性成分摻入到由聚乙二醇或液體石蠟的水性乳劑組成的乳膏中。活性成分也可以以1-10％重量的濃度摻入到由白蠟或白軟石蠟基質(zhì)以及視需要的穩(wěn)定劑和防腐劑組成的軟膏中。注射劑型每劑可包含10-1000mg，優(yōu)選10-250mg的活性成分。組合物可以以單位劑型配制，即含有單位劑量，或多劑量或亞劑量的分離部分的形式。劑量本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠簡單地確定向受試者給予的即時組合物的適合劑量，而不用過多的實驗。通常，醫(yī)師將確定對于個體患者最合適的準確劑量，且其依賴于多種因素，包括所用具體化合物的活性，化合物的代謝穩(wěn)定性和作用時間，患者年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食，給藥方式和時間，排泄速率，藥物組合，具體疾病的嚴重程度，和個體正在接受的治療。本文公開的劑量是示例性的平均情況。當(dāng)然，在個體情況中，使用更高或更低的劑量范圍可能是有利的，且其在本發(fā)明的范圍內(nèi)。根據(jù)需要，給予的試劑的劑量為0.01-30mg/kg體重，如0.1-10mg/kg，更優(yōu)選地0.1-1mg/kg體重。血管緊張素受體阻斷劑的透皮用途在西方社會中，僅有約一半的高血壓患者正在接受治療，且被治療的患者中僅有1/3的血壓得到了良好的控制。產(chǎn)生這樣的結(jié)果的主要原因是治療缺乏患者順應(yīng)性。在文獻中幾乎沒有涉及改善衛(wèi)生保健目標的方法。其中，認為較低的劑量對于改善病人順應(yīng)性是至關(guān)重要的。透皮制劑尤其具有優(yōu)點，因為它們可以以延長的時間(高達1周)遞送抗高血壓藥。除了可樂定貼片，目前使用的沒有含抗高血壓藥的其它制劑。更新的抗高血壓藥物，如血管緊張素II受體阻斷劑與其它類型抗高血壓藥物的效果相當(dāng)，且具有非常好的耐受性(副作用的發(fā)生與安慰劑相似)。而且，使用它們的相關(guān)適應(yīng)癥為心力衰竭、糖尿病、蛋白尿慢性腎病和左心室肥大。由于干咳(男性中7％，女性中15％)或血管性水腫不能耐受ACE抑制劑的患者受益于血管緊張素II受體阻斷劑。已經(jīng)證明本發(fā)明的血管緊張素II受體阻斷劑在兔中在控制血管緊張素II-導(dǎo)致的高血壓中與氯沙坦效果相當(dāng)。而且，申請人已經(jīng)表明這些親水化合物可以通過將高親脂性基團(如三苯甲基或氯代三苯甲基)加入到四唑藥效團中而轉(zhuǎn)化為非常親脂的分子。咪唑5位或吲哚3位的羧基酯化也增加了親脂性。4(5)-取代的咪唑的二烷基化進一步增加了親和力和親脂性。在向患有血管緊張素II-導(dǎo)致的高血壓的兔中靜脈內(nèi)給藥時，親水和親脂的兩種制劑均已經(jīng)表現(xiàn)出具有相似的抗高血壓功效。因此，本發(fā)明還涉及血管緊張素II受體阻斷劑通過下述方法轉(zhuǎn)化為親脂分子四唑基用三苯甲基部分保護以及酯化咪唑5位的羧基，且本發(fā)明還涉及這些分子在透皮遞送血管緊張素II阻斷劑中的用途。初步實驗已經(jīng)表明在通過輸注血管緊張素II產(chǎn)生高血壓的有知覺的兔中，當(dāng)向裸露皮膚施用15mg本發(fā)明的親脂血管緊張素II受體阻斷劑與凡士林的混合物時，血壓能夠降低20mmHg，保持2個小時。方法本發(fā)明的另一方面涉及一種制備本發(fā)明化合物的方法。至今，為了得到最終產(chǎn)物需要冗長的步驟。通常，低產(chǎn)率和形成立體異構(gòu)體增加了合成的總成本。一個此類的實例為強效氯沙坦類似物的合成，其描述于Wahhab等人(DrugResearch，43，11，1993)。然而，申請人最近的研究在已建立的生物測試中已經(jīng)大幅改善了這些先導(dǎo)結(jié)構(gòu)的活性，而且改善了合成方法以提供適合大規(guī)模生產(chǎn)的更短步驟、區(qū)域選擇性、高產(chǎn)率的方法。而且，通過新方法的二烷基化，以及將親水化合物轉(zhuǎn)化為親脂化合物，增加了拮抗活性并使其能夠透皮遞送。因此，本發(fā)明的一個方面涉及4步、高產(chǎn)率合成基于1，5-咪唑的AT1受體拮抗劑。四唑被三苯甲基(或其衍生物)三苯甲基化將化合物轉(zhuǎn)化為用于透皮遞送的親脂前藥形式。尤其是，Barlos方法(Barlos和Gatos等人，1999)的使用使得當(dāng)用三苯甲基氯代三苯甲基化時排他地保護了1，5-烷基咪唑的N1咪唑。隨后通過Br-Bip-Tet-Tr的烷基化以先前沒有報道的簡單且常規(guī)的方式將藥效團聯(lián)苯基四唑引入到所需的咪唑環(huán)的N3位。該方案大大縮減了從市售1，5-丁基咪唑或1，5-烷基酯咪唑出發(fā)合成強效的基于1，5-咪唑的AT1受體拮抗劑所需的步驟。6步順序(三苯甲基化、烷基化、雙脫三苯甲基化、四唑三苯甲基化、羥基甲基化、脫三苯甲基化)是從1，5-丁基咪唑制備所需強效氯沙坦類似物22的高度區(qū)域選擇性、高產(chǎn)率的方法。該方法明顯改善了低產(chǎn)率、12步且產(chǎn)生多個異構(gòu)體的現(xiàn)有技術(shù)的方法。本發(fā)明還提供了通過在5位丁基進行適當(dāng)?shù)匦揎椩O(shè)計和合成其它對于第二受體具有雙重活性的強效的AT1受體拮抗劑的通用方法。本發(fā)明還提供了方便的一鍋合成法，其用于通過1，5-咪唑骨架合成親脂性ATI受體拮抗劑。尤其是，該一鍋合成法包括4個不同步驟(i)三苯甲基化；(ii)烷基化；(iii)兩個三苯甲基的脫三苯甲基化；和(iv)四唑的選擇性三苯甲基化。而且，5位烷基鏈被羧基替換。羧基的酯化和四唑的三苯甲基化將親水化合物轉(zhuǎn)化為適于透皮遞送的親脂化合物。本發(fā)明也描述了4(5)-咪唑二烷基化衍生物，其具有連接到咪唑環(huán)的1和3位的氮的聯(lián)苯基四唑三苯甲基部分。4個不同步驟三苯甲基化、烷基化、兩個三苯甲基的脫三苯甲基化和四唑的選擇性氯代三苯甲基化，可以如下以一鍋合成法進行含有N-1三苯甲基化的咪唑衍生物14，15，27的有機相(DCM)用5％NaHCO3，H2O洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。將溴化衍生物10或11加入到干燥的含有N-1三苯甲基咪唑的有機相中，使得在N-3位烷基化(14a，15a，14b，27a)。在同一鍋中利用50％TFA的DCM溶液進行脫三苯甲基化。蒸發(fā)溶劑和TFA，得到油狀物質(zhì)(16，17，24，28)。將產(chǎn)物16和17溶于DCM中，然后加入DIPEA和氯三苯甲基氯用于選擇性氯代三苯甲基化四唑部分。混合物用5％NaHCO3和H2O洗滌。通過快速柱色譜法純化，得到最終咪唑烷基化的產(chǎn)物18，19。選擇性烷基化咪唑N1(對于短步驟、高效合成化合物20)后產(chǎn)生的關(guān)鍵中間體物質(zhì)18事實上可以從4(5)丁基或烷基咪唑獲得。雖然主要的目標產(chǎn)物需要至少6步，但該關(guān)鍵中間體18可以以一鍋合成法獲得，其包括4步，然后羥基甲基化和常規(guī)的脫三苯甲基化，得到主要化合物。一個實例是從關(guān)鍵中間體物質(zhì)18一鍋法合成親脂物質(zhì)20。本發(fā)明的一個方面涉及一種制備如上定義的式I化合物的方法，所述方法包括下述步驟(i)將式III化合物與三苯甲基氯反應(yīng)，得到式IIIa化合物；(ii)將所述式IIIa化合物與Br-(CH2)n-K-Z-Z1反應(yīng)，得到式IV化合物；(iii)將所述式IV化合物轉(zhuǎn)化為式I化合物。優(yōu)選地，步驟(ii)包括將所述式IIIa化合物與Br-(CH2)n-K-Z′-Z′1反應(yīng)，其中Z′為四唑基且Z′1為三苯甲基、氯代三苯甲基、芐基或CH(Ph)2，得到式IVa化合物以及將所述式IVa化合物轉(zhuǎn)化為式I化合物。在一個優(yōu)選的實施方案中，Z′1為三苯甲基。在另一個優(yōu)選的實施方案中，Z′1為芐基。在一個優(yōu)選的實施方案中，步驟(ii)在碳酸鉀存在下，且Br-(CH2)n-K-Z′-Z′1與化合物IIIa的比例至少為3∶1的條件下進行。更優(yōu)選地，步驟(iii)包含下述步驟(iii)(a)將所述式IVa化合物轉(zhuǎn)化為式IVb化合物；(iii)(b)用2-氯三苯甲基氯處理所述式IVb化合物，得到式IVc化合物；(iii)(c)將所述式IVc化合物轉(zhuǎn)化為式I化合物。優(yōu)選地，步驟(iii)(c)包括用甲醛處理所述式IVc化合物，得到式I化合物，其中Y為CH2OH。優(yōu)選地，步驟(ii)和(iii)以一鍋法進行。本發(fā)明的另一個方面涉及一種制備如上定義的式II化合物的方法，所述方法包括下述步驟(i)將式III化合物與三苯甲基氯反應(yīng)，得到式IIIa化合物；(ii)將所述式IIIa化合物與Br-(CH2)n-K-Z-Z1反應(yīng)，得到式V化合物；(iii)將所述式V化合物轉(zhuǎn)化為式VI化合物；(iv)將所述式VI化合物轉(zhuǎn)化為式II化合物。優(yōu)選地，對于該實施方案，步驟(ii)包括將式IIIa化合物與Br-(CH2)n-K-Z′-Z′1反應(yīng)，其中Z′為四唑基且Z′1為三苯甲基、氯代三苯甲基、芐基或CH(Ph)2，得到式Va化合物以及將所述式Va化合物轉(zhuǎn)化為式VIa化合物，以及將所述式VIa化合物轉(zhuǎn)化為式II化合物。在一個優(yōu)選的實施方案中，Z′1為三苯甲基。在另一個優(yōu)選的實施方案中，Z′1為芐基。優(yōu)選地，對于該實施方案，步驟(ii)在碳酸鉀存在下，且Br-(CH2)n-K-Z′-Z′1與化合物IIIa的比例為約1∶1的條件下進行。優(yōu)選地，步驟(iv)包含下述步驟(iv)(a)將所述式VIa化合物轉(zhuǎn)化為式VIb化合物；(iv)(b)用2-氯三苯甲基氯處理所述式VIb化合物，得到式VIc化合物；(iv)(c)將所述式VIc化合物轉(zhuǎn)化為式II化合物。優(yōu)選地，步驟(iv)(c)包括用甲醛處理所述式VIc化合物，得到式I化合物，其中Y為CH2OH。式III化合物可通過類似方法制備。Cltr相比于Trt的優(yōu)點與三苯甲基相比，Cltr作為含氮基團(伯胺和仲胺、咪唑、四唑等)中的保護基較不穩(wěn)定(Barlos和Gatos等，1999)。與三苯甲基碳正離子(carbonations)相比，氯原子至三苯甲基的苯環(huán)中的引入通過脫保護后超共軛產(chǎn)生更加穩(wěn)定的碳正離子。因此，該基團相比于三苯甲基對酸更加不穩(wěn)定，且在體內(nèi)環(huán)境中更容易除去，得到活性物質(zhì)22。因此，20和22之間的活性的高度不同支持了在體外實驗中期望使用無三苯甲基的22。親脂性四唑三苯甲基化合物20不能以與22相同的程度與AT1受體結(jié)合，因為藥效團四唑被氯代三苯甲基保護了。體內(nèi)實驗中20，22之間活性的最小差異(再次有利于22)可以如下解釋通過20中高度酸敏感的Cltr25部分的緩慢脫保護，得到了為活性成分的游離的四唑化合物22。本發(fā)明提供了類似物的合成，其中與氯沙坦相比，所述類似物在咪唑環(huán)周圍的取代情況不同。因此，烷基鏈和羥基甲基具有不同的環(huán)境位置(topographicalposition)以最優(yōu)化模擬丁基鏈與AII中Ile5的異丙基的親脂疊合，并且用來探索羥基甲基轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物中的羧酸根的位置的重要性。同時，引入其它的聯(lián)苯基(單苯基)四唑部分，如二烷基化的衍生物，增加了負電荷，因此增加了對于血管緊張素II受體的親和力。烷基化使用溴聯(lián)苯基中間體在4(5)-烷基咪唑環(huán)的N-1位選擇性實現(xiàn)，或在環(huán)的N-1和N-3氮原子上實現(xiàn)。使用已經(jīng)建立的方法制備聯(lián)苯基中間體5，10和11(反應(yīng)方程式1)。其它溴聯(lián)苯基中間體在本發(fā)明中用于烷基化4(5)咪唑。烷基化的實例在下面提供。利用Barlos方法將三苯甲基選擇性引入到4(5)-丁基咪唑環(huán)的N-1位是促進隨后在N-1位選擇性烷基化咪唑環(huán)的關(guān)鍵步驟。強效AII非肽擬似物22和23的合成描述于反應(yīng)方程式2中。首先，化合物14和15通過使用三苯甲基氯三苯甲基化4(5)-丁基咪唑來制備。該反應(yīng)在咪唑環(huán)的N-1位選擇性引入了三苯甲基。咪唑的N-3位被三苯甲基部分保護，從而使得其能夠在下一步在N-1位選擇性烷基化該環(huán)。烷基化試劑根據(jù)設(shè)計的靶點改變，從而使得在N-3位引入其它所需的藥效團。在該工作中，所用的烷基化試劑為反應(yīng)方程式1中描述的溴化聯(lián)苯基四唑衍生物10。用溴化物10烷基化14和15在室溫進行幾個小時，然后同時脫保護兩個三苯甲基，得到化合物16和17，其為TFA鹽。這些鹽用DIPEA中和，然后選擇性氯代三苯甲基化四唑部分，分別得到18和19。用2-氯三苯甲基保護四唑是羥基甲基化前的必須步驟。在2位選擇性羥基甲基化1，5-二取代的咪唑衍生物18和19，得到化合物20和21，產(chǎn)率分別為37％和47％。用50％TFA處理化合物20和21方便地實現(xiàn)脫三苯甲基化，分別得到22和23。更有效地合成化合物22利用溴甲基四唑衍生物11，通過描述于反應(yīng)方程式2中的更短途徑使25脫芐基化而得到。也使用苯并咪唑26以示例性說明該通用烷基化方法(反應(yīng)方程式3)。用三苯甲基氯三苯甲基化26得到化合物27?；衔?7隨后被烷基化、脫三苯甲基化和羥基甲基化，得到29。在羥基甲基化芐基-保護的聯(lián)苯基四唑基咪唑的情況中，產(chǎn)率總體上良好(50-70％)。通過在四唑上使用芐基保護，可以在羥基甲基化反應(yīng)中使用更高的溫度(140℃)。芐基與2-氯三苯甲基保護基相比熱穩(wěn)定性高很多。后者在溫度高于105℃時開始裂解，在該溫度達到最大羥基甲基化/最小脫三苯甲基化的平衡。使用10％鈀/碳通過氫解干凈地移除芐基，得到最終化合物30。尤其是，本發(fā)明提供了血管緊張素II受體拮抗劑的有效合成，其中(a)連接至咪唑環(huán)的羥基甲基和丁基與氯沙坦相比處于不同的環(huán)境位置。根據(jù)我們的疊合模型，這種環(huán)境變化會使丁基鏈空間上更加接近Ile5的異丙基，(b)四唑被三苯甲基部分或芐基衍生物保護，其增加了親脂性、生物利用度和作用時間；(c)丁基被甲基、稠合的苯并基團和烷基酯替換(substituted)至咪唑的4，5-位進一步證實丁基或酯基在活性中的重要性，(d)4(5)-烷基咪唑的咪唑環(huán)被二烷基化以增加對于更好親和力所需的負電荷。結(jié)構(gòu)活性與生物活性的關(guān)系檢測了幾類基于咪唑的AII拮抗劑。實例包括在咪唑環(huán)的5位具有丁基或甲基烷基鏈和在咪唑環(huán)的4，5位具有稠合苯基的那些化合物。合成化合物表現(xiàn)的生物活性可以通過設(shè)計它們使用的疊合模型解釋。丁基衍生物18、20、22、25比甲基衍生物21，23更有效，表明該鏈對于模擬Sarmesin中的Ile5的異丙基可能是最佳的。基于我們的受體模型構(gòu)象的模擬研究表明丁基與AII中Ile側(cè)鏈重疊。與甲基相比，丁基由于誘導(dǎo)效應(yīng)還是更好的電子供體，這可能是對于最大親和力的另一個因素。苯并咪唑衍生物28、29、30(其中咪唑的烷基被稠合至咪唑的苯并基團替換)的效果更差，表明電子供體烷基對于最大活性的重要性。苯并基團的共振效應(yīng)降低了咪唑環(huán)的電子密度，其是更高活性的必要條件。在丁基咪唑衍生物中，在2位具有羥基甲基的那些化合物(22、20、25)與沒有該部分的18相比更加有效。在氯沙坦中，該基團轉(zhuǎn)化為羧酸根，得到活性代謝產(chǎn)物EXP3174。我們的疊合研究表明，咪唑羧酸根模擬了酪氨酸的苯酚陰離子(phenolate)，這是對于活性重要的藥效團，因為其提供了用于受體親和的負電荷。而且，在我們的測試中，化合物22、20、25表現(xiàn)出相似的活性，22的活性稍好。分別具有氯代三苯甲基和芐基四唑保護的20和25類似物的可能的脫保護表明它們可以作為20的前藥。它們的體內(nèi)效果順序為20＞25，表明在體內(nèi)環(huán)境形成游離四唑的脫保護速率不同，這解釋了所觀察到的不同的效果。氯代三苯甲基是酸敏感性基團，其在酸環(huán)境中容易移除(Barlos等人34-37)，而芐基是更穩(wěn)定的保護基，其也可以在體內(nèi)測試的化學(xué)和酶環(huán)境中裂解(雖然較困難)為游離的四唑。體外結(jié)合研究表明22具有與原型氯沙坦相似程度的親和力，而20的親和力較低，表明對于與AT1受體結(jié)合游離的四唑基是必需的。所有這些發(fā)現(xiàn)表明使用酸敏感性氯代三苯甲基作為四唑保護基在體外實驗中產(chǎn)生較慢的脫保護，且在體內(nèi)實驗中產(chǎn)生較快的脫保護，這可解釋化合物22和20的結(jié)合親和力不同但體內(nèi)活性相似。上述SAR的發(fā)現(xiàn)還表明羥基甲基與丁基鏈環(huán)境位置的互換對于分子活性沒有明顯影響。本發(fā)明通過下述非限制性實施例進行進一步的描述。實施例1.實驗方法縮寫所用的縮寫符合IUPAC-IUBCommissiononBiochemicalNomenclature(Eur.J.Biochem.1984，138，9；J.Biol.Chem.1989，264，663)規(guī)定?？s寫AcN，乙腈；DCM，二氯甲烷；AcOH，乙酸；Et2O，乙醚；EtOAc，乙酸乙酯；THF，四氫呋喃；TFA，三氟乙酸；TEA，三乙胺；DMSO，二甲亞砜；DIPEA，N，N′-異丙基乙胺；NBS，N-溴代琥珀酰亞胺。分析方法MP/NMR/HPLC熔點使用Electrothermal9100熔點儀測定，且未校正。紅外譜記錄在Perkin-Elmer16PC分光光度計上。1H(400MHz)NMR譜在CDCl3或DMSO-d6中用BrukerAvanceDPX-400波譜儀得到?；瘜W(xué)位移以(ppm)值使用四甲基硅烷作為內(nèi)標得到，且偶合常數(shù)(J)以赫茲(Hz)為單位給出。液相色譜所示溶劑體系的加速流(快速色譜)在硅膠(230-400目，Merck)上進行。所有中間體和最終產(chǎn)物用裝配600E體系控制器和996二極管陣列檢測器的WatersHPLC體系檢測純度。分析在反相柱(LichrosorbC18，250x4mm)上進行，使用線性梯度的乙腈(AcN)/水，0.1％水性制備型三氟乙酸(TFA)，流速為1mL/分鐘。微量分析在CarloErbaEA1108CHNS元素分析儀上進行。制備方法最終化合物(22)和(33)在相同的HPLC體系中純化。使用具有7m填充材料的LichrosorbRP-18反相制備柱(250x10mm)。將粗產(chǎn)物溶于MeOH中，通過離心使澄清，且溶液通過具有500L樣品管的Rheodyne7125注射器注射。使用步進線性梯度乙腈(AcN)(0.1％TFA水溶液)/水(0.1％TFA水溶液)進行分離，經(jīng)60分鐘，流速3mL/分鐘。在230和254nm監(jiān)測洗脫液，且主要產(chǎn)物的洗脫時間通常在25-30分鐘區(qū)域。收集含主要產(chǎn)物峰的餾分，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀移除乙腈。凍干后，將產(chǎn)物保存于-20℃。起始原料購自Aldrich，且以收到狀態(tài)使用。NMR波譜-對于所選化合物的實驗方法將化合物22溶于DMSO溶劑中(5mg/0.4mL)，使用TMS作為化學(xué)位移參照，使用BrukerAC300儀器在298K進行1D1HNMR和2D實驗(DQF-COSY，ROESY)。使用Bruker軟件提供的脈沖序列和相位循環(huán)程序收集所有數(shù)據(jù)。分子模型在SiliconGraphics上使用購自MolecularSimulationIncorporated(MSI)的QUANTA軟件進行計算機計算。首先最小化22以達到能量最小，然后進行MolecularDynamics。最小化和MolecularDynamics中設(shè)定的介電常數(shù)為45。對于MD模擬使用1fs的時間步長。模擬方案由2個最小化周期構(gòu)成(最速下降和共軛梯度)，首先固定溶質(zhì)，然后使所有原子自由移動。在完全模擬過程中，使用由NMR得到的距離并使用10Kcalmol-1-1的力常數(shù)進行限制。無限制的MonteCarlo構(gòu)象研究輔助限制下的MolecularDynamics實驗以擴充構(gòu)象空間，并增加產(chǎn)生更低能量構(gòu)象異構(gòu)體的可能，其與ROE數(shù)據(jù)一致。下述反應(yīng)方程式進一步詳細描述合成。反應(yīng)方程式1反應(yīng)方程式1試劑和條件(a)Mg，THF，室溫，2小時；(b)4，4-二甲基-2-(2-甲氧基苯基)噁唑啉(3)，THF，室溫，3小時；(c)Py/POCl3，10℃至100℃，3小時；(d)NaN3，(N-Bu)3SnCl，Tol，110℃，96小時；(e)2NHCl的H2O溶液∶THF1∶3，室溫，16小時；(f)Trt-Cl，DIPEA，DCM，室溫，1小時；(g)Bzl-Br，DIPEA，DCM，室溫，1小時；(h)NBS，DBP，CCl4，回流，6小時。反應(yīng)方程式2試劑和條件(a)Trt-Cl，TEA，DCM，室溫，1小時；(b)聯(lián)苯基四唑(10)，DCM；(b’)聯(lián)苯基四唑(11)；(c)1.50％TFA的DCM溶液，Et3SiH，室溫，1小時；2.DIPEA，DCM，室溫，1/2小時；(d)Cltr-Cl，DIPEA，DCM，室溫，1小時；(d’)HCHO37％，140℃，8小時；(e)HCHO37％，DIPEA，105℃，16小時；(e’)10％Pd/C，AcOH，H2，室溫，24小時；(f)50％TFA的DCM溶液，Et3SiH，室溫，1小時。反應(yīng)方程式3反應(yīng)方程式3試劑和條件(a)Trt-Cl，TEA，DCM，室溫，1小時；(b)聯(lián)苯基四唑(11)，DCM；(c)1.50％TFA的DCM溶液，Et3SiH，室溫，1小時；2.DIPEA，DCM，室溫，1/2小時；(d)HCHO37％，140℃，8小時；(f)10％Pd/C，AcOH，H2，室溫，24小時。合成步驟用三苯基甲基保護咪唑環(huán)的N-3的通用方法向所需的咪唑衍生物(12)、(13)或(26)(80.5mmol)在無水DCM(240mL)中的溶液中緩慢加入TEA(27.9mL，201.25mmol)和三苯基甲基氯(25.2g，88.5mmol)?；旌衔镌谑覝財嚢?小時。真空下移除溶劑，加入水，并用EtOAc萃取內(nèi)含物。有機層用5％NaHCO3(x3)和水(x2)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，并移除溶劑，得到化合物(14)，(15)，(27)，其進一步通過從異丙基醚中結(jié)晶而純化。3-(三苯基甲基)-5-丁基咪唑(14)產(chǎn)率88％；mp97-100℃；1HNMR(CDCl3)7.35-7.14(m，16H)，6.52(s，1H)，2.55(t，J＝7.8Hz，2H)，1.62(p，J＝7.6Hz，2H)，1.36(h，J＝7.6Hz，2H)，0.92(t，J＝7.4Hz，3H)。3-(三苯基甲基)-5-甲基咪唑(15)產(chǎn)率89％；mp220-222℃；1HNMR(CDCl3)7.35-7.16(m，16H)，6.54(s，1H)，2.22(s，3H)。1-(三苯基甲基)-苯并咪唑(27)產(chǎn)率85％；mp170-172℃；1HNMR(CDCl3)7.79-7.15(m，19H)，7.89(s，1H)。用溴化的聯(lián)苯基四唑衍生物烷基化N-3三苯甲基化的咪唑衍生物的N-1和移除三苯甲基的通用方法向所需的三苯甲基化的咪唑衍生物(14)、(15)或(27)(27.2mmol)在無水DCM(80mL)中的溶液中加入適宜的溴化聯(lián)苯基四唑保護的衍生物(10)(16.6g，30mmol)或(11)(12.2g，30mmol)?；旌衔镉谑覝財嚢?6小時。真空下移除溶劑，并加入50％TFA的DCM溶液(70mL)和三乙基硅烷(8.8mL，54.4mmol)。于室溫攪拌1小時后，反應(yīng)混合物在真空下濃縮。粗產(chǎn)物用Et2O研磨，得到(16)和(17)。對于另2個產(chǎn)物的后處理如下進行將粗產(chǎn)物溶于DCM(60mL)中，并緩慢加入DIPEA(9.35mL，55mmol)。所得混合物于室溫攪拌0.5小時。真空下移除溶劑，加入EtOAc，且有機相用5％檸檬酸(x3)和水(x2)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，并移除溶劑，得到化合物(24)和(28)，其進一步通過用Et2O研磨而純化。5-丁基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基]咪唑的三氟乙酸鹽(16)產(chǎn)率53％；mp68-70℃；1HNMR(CDCl3)8.12-7.08(m，10H)，5.08(s，2H)，2.75(t，J＝7.6Hz，2H)，1.75(p，J＝7.6Hz，2H)，1.51(h，J＝7.2Hz，2H)，1.02(t，J＝7.2Hz，3H)。5-甲基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基]咪唑的三氟乙酸鹽(17)產(chǎn)率60％；mp107-109℃；1HNMR(CDCl3)8.38-7.12(m，10H)，5.12(s，2H)，2.41(s，3H)。1-[[2′-[(N-芐基)四唑-5-基]聯(lián)苯-4-基]甲基]-5-丁基咪唑(24)產(chǎn)率61％；mp69-71℃；1HNMR(CDCl3)7.65-6.78(m，13H)，5.04(s，2H)，4.84(s，2H)，2.37(t，J＝7.6Hz，2H)，1.54(p，J＝7.6Hz，2H)，1.35(h，J＝7.6Hz，2H)，0.89(t，J＝7.6Hz，3H)。1-[[2′-[(N-芐基)四唑-5-基]聯(lián)苯-4-基]甲基]苯并咪唑(28)產(chǎn)率55％；mp62-64℃；1HNMR(CDCl3)7.98-6.74(m，18H)，5.35(s，2H)，4.81(s，2H)。用2-氯-三苯基甲基保護四唑的通用方法向所需的三氟乙酸鹽(16)或(17)(8.1mmol)在無水DCM(25mL)中的溶液中緩慢加入DIPEA(5.6ml，32.4mmol)和2-氯-三苯基甲基氯(2.8g，8.9mmol)?；旌衔镉谑覝財嚢?小時。真空下移除溶劑，加入水，并用EtOAc萃取內(nèi)含物。有機層用5％檸檬酸(x3)和水(x2)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾并在真空下濃縮，得到粗產(chǎn)物，其用硅膠柱色譜法純化(對于產(chǎn)物(18)的洗脫液3％MeOH/CHCl3，對于產(chǎn)物(19)的洗脫液6％MeOH/CHCl3)。5-丁基-1-[[2′-[[N-(2-氯-三苯基甲基)]四唑-5-基]聯(lián)苯-4-基]甲基]咪唑(18)產(chǎn)率62％；mp87-88℃；1HNMR(CDCl3)8.33-6.71(m，10H)，5.03(s，2H)，2.44(t，J＝7.6Hz，2H)，1.54(p，J＝7.6Hz，2H)，1.34(h，J＝7.4Hz，2H)，0.89(t，J＝7.4Hz，3H)。5-甲基-1-[[2′-[[N-(2-氯-三苯基甲基)]四唑-5-基]聯(lián)苯-4-基]甲基]咪唑(19)產(chǎn)率72％；mp100-102℃；1HNMR(CDCl3)7.53-6.72(m，24H)，5.03(s，2H)，1.98(s，3H)。羥基甲基化化合物(18)，(19)的咪唑環(huán)的通用方法將所需化合物(18)或(19)(0.94mmol)，甲醛溶液37％(0.25mL，3.3mmol)和DIPEA(0.4mL，2.35mmol)的混合物在Curtius管中于105℃加熱16小時。冷卻后，將反應(yīng)分配于水和EtOAc中。有機相用5％檸檬酸(x3)和水(x2)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾且在真空下濃縮，得到粗產(chǎn)物，其用硅膠柱色譜法純化(洗脫液3.5％MeOH/CHCl3)。5-丁基-2-羥基甲基-1-[[2′-[[N-(2-氯-三苯基甲基)]四唑-5-基]聯(lián)苯-4-基]甲基]咪唑(20)產(chǎn)率37％；mp191-193℃；1HNMR(CDCl3)7.95-6.70(m，23H)，5.04(s，2H)，4.45(s，2H)，2.30(t，J＝7.6Hz，2H)，1.50(p，J＝7.6Hz，2H)，1.27(h，J＝7.4Hz，2H)，0.85(t，J＝7.4Hz，3H)。5-甲基-2-羥基甲基-1-[[2′-[[N-(2-氯-三苯基甲基)]四唑-5-基]聯(lián)苯-4-基]甲基]咪唑(21)產(chǎn)率47％；mp156-158℃；1HNMR(CDCl3)7.96-6.72(m，23H)，5.08(s，2H)，4.59(s，2H)，1.99(s，3H)。羥基甲基化化合物(24)，(28)的咪唑環(huán)的通用方法將所需化合物(24)或(28)(0.33mmol)和甲醛溶液37％(0.1mL，1.17mmol)的混合物在Curtius管中于140℃加熱8小時。冷卻后，反應(yīng)分配于水和乙酸乙酯中。有機萃取物用無水硫酸鈉干燥，過濾并在真空下移除溶劑，得到黃色油狀物。粗產(chǎn)物(25)在HPLC體系中純化。使用經(jīng)65分鐘35-70％B的線性梯度。產(chǎn)物(29)用硅膠柱色譜法純化(洗脫液3.5％MeOH/CHCl3)。1-[[2′-[(N-芐基)四唑-5-基]聯(lián)苯-4-基]甲基]-5-丁基-2-羥基甲基咪唑(25)產(chǎn)率70％；1HNMR(CDCl3)7.66-6.82(m，14H)，5.24(s，2H)，4.96(s.2H)，4.81(s.2H)，2.47(t，J＝7.6Hz，2H)，1.57(p，J＝7.2Hz，2H)，1.38(h，J＝7.2Hz，2H)，0.92(t，J＝7.2Hz，3H)。1-[[2′-[(N-芐基)四唑-5-基]聯(lián)苯-4-基]甲基]-2-羥基甲基苯并咪唑(29)產(chǎn)率50％；mp62-63℃；1HNMR(CDCl3)7.82-6.75(m，17H)，5.46(s，2H)，4.96(s，2H)，4.82(s，2H)。移除2-氯-三苯基甲基的通用方法在一定量的所需羥基甲基化的咪唑衍生物(20)或(21)(0.3mmol)中加入50％TFA的DCM溶液(0.8mL)和三乙基硅烷(0.05mL，0.3mmol)。在室溫攪拌1小時后，反應(yīng)混合物在真空下濃縮，且殘余物從Et2O中結(jié)晶，得到(22)和(23)。5-丁基-2-羥基甲基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基]咪唑的三氟乙酸鹽(22)產(chǎn)率80％；mp109-111℃；1HNMR(CDCl3)7.84-6.93(m，9H)，5.32(s，2H)，4.75(br，s，2H)，2.59(t，J＝7.4Hz，2H)，1.64(p，J＝7.2Hz，2H)，1.41(h，J＝7.2Hz，2H)，0.92(t，J＝7.4Hz，3H)。5-甲基-2-羥基甲基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基]咪唑的三氟乙酸鹽(23)產(chǎn)率82％；mp76-78℃；1HNMR(CDCl3)7.84-6.94(m，9H)，5.33(s，2H)，4.77(s，2H)，2.31(s，3H)。移除芐基的通用方法向所需化合物(25)或(29)(0.42mmol)在AcOH(3mL)中的溶液中加入10％鈀/碳(0.06g)作為催化劑，并向溶液中鼓入氫氣。在室溫攪拌24小時后，過濾反應(yīng)混合物以移除催化劑，且濾液在真空下濃縮。殘余物在HPLC體系中純化。對于產(chǎn)物(22)使用經(jīng)60分鐘的線性梯度20-80％B。對于產(chǎn)物(30)使用經(jīng)60分鐘的線性梯度20-50％B。5-丁基-2-羥基甲基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基]咪唑的三氟乙酸鹽(22)產(chǎn)率75％；mp109-111℃；1HNMR(CDCl3)7.84-6.93(m，9H)，5.32(s，2H)，4.75(br，s，2H)，2.59(t，J＝7.4Hz，2H)，1.64(p，J＝7.2Hz，2H)，1.41(h，J＝7.2Hz，2H)，0.92(t，J＝7.4Hz，3H)。2-羥基甲基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基]苯并咪唑的三氟乙酸鹽(30)產(chǎn)率72％；1HNMR(DMSO-d6)7.66-7.01(m，12H)，5.59(s，2H)，4.89(s，2H)。一鍋法合成1，5-二取代的咪唑4個不同的步驟三苯甲基化、烷基化、兩個三苯甲基的脫三苯甲基化和選擇性氯代三苯甲基化四唑，可以在如下的一鍋反應(yīng)中進行將含N-1三苯甲基化的咪唑衍生物14、15、27的有機相(DCM)用5％NaHCO3，H2O洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。將溴化衍生物10或11加入到干燥的含N-1三苯甲基咪唑的有機相中，使得在N-3位烷基化(14a、15a、14b、27a)。在同一鍋中使用50％TFA的DCM溶液進行脫三苯甲基化。蒸發(fā)溶劑和TFA，得到油狀物質(zhì)(16、17、24、28)。將產(chǎn)物16和17溶于DCM中，然后加入DIPEA和氯代三苯甲基氯以選擇性氯代三苯甲基化四唑部分?；旌衔镉?％NaHCO3和H2O洗滌。最終咪唑烷基化產(chǎn)物18、19通過用快速柱色譜法純化獲得。1.親脂四唑三苯甲基氯衍生物6的合成2的合成將4(5)丁基咪唑(1)(10g，80.5mmol)，三乙胺(27.9ml，201.25mmol)，三苯基甲基氯(25.2g，88.5mmol)和無水二氯甲烷(200ml)混合，并在室溫攪拌1小時。反應(yīng)混合物用5％NaHCO3和水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，在真空下濃縮，且殘余物從乙醚中結(jié)晶，得到26.5g(90％)白色固體。3的合成將(2)(10g，27.2mmol)和N-(三苯基甲基)-5-[4′-(溴甲基)聯(lián)苯-2-基]四唑(16.6g，30mmol)在二氯甲烷(80ml)中的溶液在室溫攪拌72小時。混合物在真空下濃縮。用異丙基醚研磨粗產(chǎn)物得到25g的(3)，為灰白色固體。4的合成向50％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(50ml)中加入化合物(3)(25g，29.5mmol)和三乙基硅烷(9.4ml，59mmol)。所得混合物在室溫攪拌1小時，在真空下濃縮。用乙醚研磨粗產(chǎn)物，得到8g的(4)(75％)，為灰白色固體。烷基化產(chǎn)物通過使用制備RP-HPLC純化。5的合成向(4)(8g，22.3mmol)在二氯甲烷(60ml)中的溶液中加入N，N′-二異丙基乙胺(9.5ml，55.8mmol)和2-氯三苯基甲基氯(7.7g，24.5mmol)?；旌衔镌谑覝財嚢?小時，然后用5％檸檬酸和水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，并在真空下濃縮。通過柱色譜法(洗脫液97.5∶2.5氯仿/甲醇)，得到9.6g(68％)的(5)，為灰白色固體。6的合成將(5)(0.6g，0.94mmol)，N，N′-二異丙基乙胺(0.4ml，2.35mmol)和甲醛溶液(37％，0.25ml，3.3mmol)的混合物在Curtious管中于95℃加熱16小時。冷卻后，反應(yīng)分配于水和氯仿中，且水相用氯仿萃取。有機萃取物用5％檸檬酸和水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，且在真空中移除溶劑，得到黃色油狀物。通過柱色譜法(洗脫液96.5∶3.5氯仿/甲醇)，得到250mg(40％)的(6)，為灰白色固體。7的合成向50％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(1ml)中加入化合物(6)(250mg，0.37mmol)和三乙基硅烷(0.06ml，0.37mmol)。所得混合物在室溫攪拌1小時，并在真空下濃縮，得到黃色油狀物，將其從乙醚中結(jié)晶，得到115mg(80％)的(7)，為灰白色固體。2.合成二烷基化的衍生物42的合成將4(5)丁基咪唑(1)(10g，80.5mmol)，三乙胺(27.9ml，201.25mmol)，三苯基甲基氯(25.2g，88.5mmol)和無水二氯甲烷(200ml)混合，并在室溫攪拌1小時。反應(yīng)混合物用5％NaHCO3和水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，在真空下濃縮，且殘余物從乙醚中結(jié)晶，得到26.5g(90％)，為白色固體。3的合成將(2)(10g，27.2mmol)和N-(三苯基甲基)-5-[4′-(溴甲基)聯(lián)苯-2-基]四唑(33.2g，60mmol)在二氯甲烷(120ml)中的溶液在室溫攪拌。72小時后，觀察到形成二烷基化的產(chǎn)物(3)。在烷基化反應(yīng)過程中，單烷基化的產(chǎn)物變?yōu)槎榛漠a(chǎn)物。混合物在真空下濃縮。用異丙基醚研磨粗產(chǎn)物，得到25g的(3)，為灰白色固體。4的合成向50％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(60ml)中加入化合物(3)(25g，23.2mmol)和三乙基硅烷(10ml，61mmol)。所得混合物于室溫攪拌1小時，在真空下濃縮。用乙醚研磨粗產(chǎn)物，得到10.2g(74％)脫保護的二烷基化的產(chǎn)物(4)，為灰白色固體。烷基化產(chǎn)物的通過使用制備RP-HPLC純化。3.基于尿刊酸的AT1受體拮抗劑的合成URO-1的合成將尿刊酸(1)(10g，72.4mmol)，甲醇(50ml，1.24mol)和濃硫酸(2ml，36.7mmol)混合，并在回流溫度攪拌24小時。將反應(yīng)混合物溶于乙酸乙酯，并用5％NaHCO3和水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，在真空下濃度，且殘余物從石油醚中結(jié)晶，得到9.6g(92％)的白色固體。URO-2的合成將(2)(5g，32.9mmol)溶于甲醇中，并加入1.2g的催化劑Pd/碳。將混合物置于氫化設(shè)備中保持24小時以進行還原。過濾混合物，并在真空下濃縮，得到4.8g(95％)的黃色油狀物。URO-3的合成將油狀物(3)(3.9g，25.8mmol)，三乙胺(10.6ml，75.6mmol)，三苯基甲基氯(7.1g，25.8mmol)溶于二氯甲烷(50ml)中，并在室溫攪拌1小時。將反應(yīng)混合物溶于乙酸乙酯，并用5％NaHCO3和水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，在真空下濃縮，殘余物從異丙基醚中結(jié)晶，得到9.2g(90％)的白奶油色固體(4)。URO-4的合成將(4)(5g，12.6mmol)和N-(三苯基甲基)-5-[4′-(溴甲基)聯(lián)苯-2-基]四唑(7.03g，12.6mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液于室溫氮氣氛下攪拌72小時?；旌衔镌谡婵障聺饪s。用異丙基醚研磨粗產(chǎn)物，得到7.5g(59％)的三氟乙酸鹽(5)，為灰白色固體。柱色譜法(洗脫液97.5∶2.5氯仿/甲醇)，得到5.6g(50％)的(5)。URO-5的合成向50％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(30ml)中加入化合物(5)(3g，3.5mmol)和三乙基硅烷(3ml，19.6mmol)。所得混合物于室溫攪拌1小時，并在真空下濃縮。用乙醚研磨粗產(chǎn)物，得到0.88g的(6)(65％)，為黃色油狀物。通過柱色譜法(洗脫液96.5∶3.5氯仿/甲醇)，得到650mg(47％)的(6)，為黃色油狀物，加入N，N′-二異丙基乙胺(1.5ml，9mmol)和2-氯三苯基甲基氯(0.5g，1.8mmol)?；旌衔镉谑覝財嚢?小時，然后用5％檸檬酸和水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，并在真空下濃縮。通過柱色譜法(洗脫液97.5∶2.5氯仿/甲醇)，得到0.82g(68％)的(7)，為灰白色固體。4.URO-5的二烷基化衍生物的合成URO-1的合成將尿刊酸(10g，72.4mmol)，甲醇(50ml，1.24mol)和濃硫酸(2ml，36.7mmol)混合，并于回流溫度攪拌24小時。將反應(yīng)混合物溶于乙酸乙酯中，并用5％NaHCO3和水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，在真空下濃度，且殘余物從石油醚中結(jié)晶，得到9.6g(92％)的白色固體。URO-2的合成將(2)(5g，32.9mmol)溶于甲醇中，并加入1.2g的催化劑Pd/碳。將混合物置于氫化設(shè)備中保持24小時，以進行還原。過濾混合物，并在真空下濃縮，得到4.8g(95％)黃色油狀物。URO-3的合成將油狀物(3)(3.9g，25.8mmol)，三乙胺(10.6ml，75.6mmol)，三苯基甲基氯(7.1g，25.8mmol)溶于二氯甲烷(50ml)中，并在室溫攪拌1小時。將反應(yīng)混合物溶于乙酸乙酯中，并用5％NaHCO3和水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，在真空下濃度，且殘余物從異丙基醚中結(jié)晶，得到9.2g(90％)白奶油色固體(4)。DURO-4的二烷基化衍生物的合成將(4)(5g，12.6mmol)和N-(三苯基甲基)-5-[4′-(溴甲基)聯(lián)苯-2-基]四唑(14.06g，25.2mmol)在二氯甲烷(35ml)中的溶液于室溫攪拌。72小時后，觀察到形成二烷基化的產(chǎn)物(5)。烷基化反應(yīng)過程中，單烷基化產(chǎn)物變?yōu)槎榛a(chǎn)物。混合物在真空下濃縮。用異丙基醚研磨粗產(chǎn)物，得到7.8g(56％)的(5)，為黃色固體。通過柱色譜法(洗脫液97.5∶2.5氯仿/甲醇)，得到6.9g(50％)的(5)。DURO-5的二烷基化衍生物的合成向50％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(45ml)中加入化合物(5)(4g，3.6mmol)和三乙基硅烷(4ml，26mmol)。所得混合物在室溫攪拌1小時，并在真空下濃縮。用乙醚研磨粗產(chǎn)物，得到1.7g的(6)(75％)，為灰黃色固體。烷基化產(chǎn)物通過使用制備RP-HPLC純化。起始原料的新合成方法1.4(5)-丁基咪唑(3)的合成對于合成4(5)-丁基咪唑最初所選的方法總結(jié)于反應(yīng)方程式6中。己醛(1)使用聚合物負載的溴化物溴化，且得到的溴化醛(2)不用進一步純化直接使用。該溴化試劑較貴，但避免了通常使用溴化物需要的繁雜的后處理。溴化醛(2)是穩(wěn)定的，且易于通過蒸餾純化。在高壓釜中于液氨中與乙酸甲脒的環(huán)縮合反應(yīng)中使用純化的溴化醛(2)得到所需的咪唑(3)。如其所述，這兩個初始步驟提供了對于任何大規(guī)模生產(chǎn)可接受的途徑。其它咪唑衍生物反應(yīng)方程式6另一種制備4(5)-丁基咪唑的方法利用市售的4(5)-甲酰基咪唑作為起始原料。丁基可以通過簡單的witting/氫化方法加入到5-位。4(5)甲?；溥蚩梢酝ㄟ^溫和MnO2氧化4(5)-羥基甲基咪唑(使用果糖作為起始原料方便地合成)得到(反應(yīng)方程式7)。反應(yīng)方程式73.N-四唑基聯(lián)苯基取代基(7)的合成所需的芐基鹵化物可以通過2種方法制備。腈(4)用三甲基錫疊氮化物(trimethyltinazide)處理得到甲錫烷基(starunyl)四唑衍生物(5)。其常規(guī)地轉(zhuǎn)化為三苯甲基衍生物(6)，其用N-溴代琥珀酰亞胺溴化得到鹵化物(7)(反應(yīng)方程式8)。反應(yīng)方程式8或者，將對甲苯基氯(8)轉(zhuǎn)化為酰胺(9)，并用TMSN3/PPh3/DEAD處理得到保護的四唑(10)。(10)至(7)的轉(zhuǎn)化如前所述(反應(yīng)方程式9)。反應(yīng)方程式9體內(nèi)和體外檢測申請人:已經(jīng)在[Onassis30CardiacInstitute]中使用麻醉的兔建立了體內(nèi)測試，使我們用于評估相關(guān)功效。這使得待選擇的活性最好的化合物用于進一步評估。該測試是常規(guī)測試，且構(gòu)成檢測AII拮抗劑活性的常規(guī)方法。因此，我們評估了體內(nèi)活性，其使得我們在其它實驗(例如，體外實驗)中進一步評估活性最好和最適宜的化合物用于進一步評估。對于體內(nèi)最有效的化合物(所有具有羥基甲基，其已知為最優(yōu)化親和力和活性)進行體外實驗。沒有-CH2OH基團化合物的體內(nèi)活性較差，且沒有檢測體外活性。用于生物實驗的材料和方法體內(nèi)實驗在根據(jù)之前描述的方法46，47的研究中使用成年血壓正常的雄性新西蘭白兔(體重為2.5至3.3kg)。簡言之，用戊巴比妥(30mg/kg)麻醉動物，插管并利用小動物的呼吸器(MDIndustries，Mobile，Al，USA)機械通入100％氧氣。潮氣量(tidalvolume)為15ml，并調(diào)節(jié)速率使得血液氣體在正常范圍內(nèi)。插入2根聚乙烯導(dǎo)管，一根在頸動脈中，用于通過連接多通道記錄儀的傳感器(Nihon-Kohden，Model6000，Japan)連續(xù)監(jiān)測血壓，且另一根在頸靜脈中，用于給藥通過將血管緊張素II(AII)(Hypertensin，CIBA)稀釋到5％葡萄糖中的溶液(終濃度為5g/ml)。根據(jù)之前的測試，該兔通過注射泵(HarvardApparatusPump22，HarvardApparatus，Natick.MA，USA)以恒定速率0.2ml/分鐘(1g/分鐘)輸注血管緊張素誘導(dǎo)次最大(submaximal)血管緊張素II-依賴性高血壓。每種化合物(包括氯沙坦)首先用0.05ml的DMSO溶解，然后稀釋到葡萄糖5％中，終濃度為2mg/mL。建立高血壓后5分鐘，通過耳靜脈2次累積IV推注每種化合物(2和3.5mol)，間隔20分鐘。第二次推注后檢測血壓20分鐘，然后停止輸注血管緊張素，并再記錄血壓20分鐘，直到實驗結(jié)束。在相同實驗?zāi)Ｐ椭惺褂猛谱⑾嗤瑒┝康穆壬程?，作為陽性對照。體外結(jié)合實驗結(jié)合緩沖液包含20nMTris-HCl，100mMNaCl，5mMMgCl2，并調(diào)節(jié)pH＝7.4。對于結(jié)合研究，在緩沖液中加入0.1％BSA。在實驗之間將緩沖液存儲于4℃。用于實驗的5種藥物的濃度為范圍為10-5-10-9，十倍稀釋，且一式三份。所有藥物為DMSO溶解的，且當(dāng)稀釋時DMSO濃度不超過1％v/v。對于實驗所用的放射性配體為[125I]Sar1，Ile8-血管緊張素II，一種適合AT1和AT2受體的非特異性肽。整個過程中保持放射性配體的恒定濃度為0.1nM(40000cpm)?？傮w結(jié)合定義為在沒有競爭性化合物時的結(jié)合。非特異性結(jié)合，在10-5M氯沙坦存在下為約300cpm。使用兩種膜用于結(jié)合實驗。含有人AT1的膜購自PerkinElmerLifeSciences，Inc.，Boston，MA，USA，且含有AT1或AT2受體的膜由A.Balmforth教授，BiomedicalSciences，UniversityofLeeds友情提供。在每個結(jié)合測試中使用23.5μg的膜蛋白。結(jié)合測試包括25μL放射性配體，25μL檢測化合物或緩沖液，和50μL膜樣品。培養(yǎng)于室溫進行至少1.5小時。使用BrandelCellHarvester在GF/B過濾器(預(yù)先浸泡在1％v/v聚乙亞胺中)上收集樣品并用冷卻的結(jié)合緩沖液洗滌。在PackardRiasStar5405γ計數(shù)器上檢測過濾器上保留的放射活性。完整細胞的結(jié)合測試在與以上給出的類似方式進行(除了所用的緩沖液通過加入(incubation)150mMNaCl調(diào)節(jié)為等滲)。105細胞在50μl緩沖液中代替膜的使用。過濾器的洗滌也使用等滲緩沖液進行。2.生物學(xué)方法體內(nèi)研究這些化合物的抗高血壓效果和效力程度在通過輸注AII產(chǎn)生高血壓的麻醉的兔中檢測。所有化合物在劑量2和3.5mol具有劑量依賴AII拮抗作用，效力順序為22，20，15，18，23，21，30，29。對于體內(nèi)效力將化合物如下分組4位具有羥基亞甲基的化合物22(游離四唑)，20(四唑被三苯甲基保護)，25(四唑被芐基保護)在該測試中是最有效的抗高血壓試劑。它們的體內(nèi)功效順序為20＞25，這表明了在體內(nèi)環(huán)境中可能的脫保護形成游離四唑的順序，這解釋了觀察到的功效的不同。氯代三苯甲基是在酸環(huán)境中容易去除的酸敏感性基團(Barlos等人34-37)，而芐基是較穩(wěn)定的保護基，其雖然更困難但也可以在體內(nèi)測試的化學(xué)和酶環(huán)境中被去除形成游離四唑?；衔?8(四唑被氯代三苯甲基保護，且在4位沒有羥基甲基)與20和25相比功效較差，因為其沒有羥基甲基，而在氯沙坦中該基團被代謝形成羧酸根提供更高的功效。在2位具有羥基甲基的化合物23(甲基代替丁基，游離四唑)和21(甲基，四唑被氯代三苯甲基保護)的功效較差，表明烷基的長度(丁基vs甲基)對于最大化活性起著重要的作用?；衔?0(稠合的苯并咪唑，游離四唑)和具有羥基甲基的21(稠合的苯并咪唑，四唑被氯代三苯甲基保護)的活性最低，表明對于更高的親和力和活性需要富電子的咪唑環(huán)連接給電子丁基及其誘導(dǎo)效應(yīng)，而不是稠合的苯并咪唑部分。體外結(jié)合研究從體內(nèi)研究來看，表明類似物22和20對于進一步研究是最有希望的。兩個分子之間唯一的不同在于22在其結(jié)構(gòu)中沒有保護性Cltr基團。結(jié)合實驗利用兩種不同來源的含AT1受體的膜制品、一種含AT2受體的膜制品和細胞培養(yǎng)物進行，以檢測處于研究中的分子的特異性，并將它們的結(jié)合效果與它們在體內(nèi)觀察到的活性進行比較。將含有AT1受體的膜和細胞培養(yǎng)物的實驗重復(fù)三次且一式三份檢測顯示相同的結(jié)果。發(fā)現(xiàn)化合物22對于AT1受體具有高親和力，其為氯沙坦的親和力的～1/3(IC50值分別為53.8±6.4nM和16.4±1.6nM)?；衔?0對于AT1受體的親和力低很多(IC50值為～10M)。這可能歸因于20由于龐大的氯代三苯甲基部分產(chǎn)生的親脂特性。實驗在DMSO溶液中進行，且因此在進入膜之前20可能不會在水性環(huán)境的屏障中廣泛分布。為了證實這些分子(如氯沙坦)對于AT2受體沒有結(jié)合親和力，在僅含這種受體的雙層膜中進行實驗。初步實驗表明新的衍生物對于與AT2受體結(jié)合的[125I]Sar1，Ile8-血管緊張素II沒有任何競爭性。因此，這些分子與原型氯沙坦明顯具有相似的結(jié)合和生物特性。透皮給藥將有意識的兔通過輸注血管緊張素II導(dǎo)致高血壓。將15mg的本發(fā)明的親脂血管緊張素II受體阻斷劑化合物20(或其二烷基化的對應(yīng)物)與凡士林的混合物施加到裸露的皮膚上。血壓降低20mmHg，保持2個小時。NMR和計算機分析方法所選化合物的說明22的確認和構(gòu)象特性在我們的研究中合成的活性最好的合成類似物22的1HNMR譜的峰確認通過將1D1HNMR積分結(jié)果與2DDQF-COSY和ROESY實驗得到的結(jié)果結(jié)合而獲得。ROEs表現(xiàn)出22的構(gòu)象特性，總結(jié)為H7-H11，H6-H11和H7-H13/17。H8-H10與聯(lián)苯基體系的芳香環(huán)之間沒有ROE表明22的丁基鏈在空間上與聯(lián)苯基體系的環(huán)不接近，如在氯沙坦中觀察到的那樣。對于22在限制條件下使用MonteCarlo和Dynamics實驗得到隨機構(gòu)象異構(gòu)體。根據(jù)所產(chǎn)生的一些簇集，僅有2個構(gòu)象異構(gòu)體與NOE數(shù)據(jù)相符。這2個構(gòu)象異構(gòu)體的差別僅在于咪唑-四唑取向關(guān)系不同。在第一個能量較低的構(gòu)象異構(gòu)體中，2個芳香環(huán)的關(guān)系為反式，而在第二個構(gòu)象異構(gòu)體中它們?yōu)轫樖健?2與Sarmesin的C-末端部分的疊合使用下述匹配方法將2個構(gòu)象異構(gòu)體與Sarmesin的C-末端部分疊合(i)22的咪唑環(huán)與相應(yīng)的His6的咪唑；(ii)22的正丁基鏈與Sarmesin的Ile5碳鏈；(iii)22的四唑與Sarmesin的電子等排的Phe8的羧酸根；(iv)22的羥基甲基與Sarmesin的Tyr4的酚羥基，和(v)22間隔基苯環(huán)與sarmesin的Pro7的吡咯烷基。感興趣地是，22模擬了與氯沙坦相似的Sarmesin中圍繞Pro7形成的翻轉(zhuǎn)29。構(gòu)象異構(gòu)體I表現(xiàn)出更高的疊合，匹配基團的RMS為1.8。22與氯沙坦的疊合能力可以解釋其較高的生物活性。該模型能夠使我們進一步研究血管緊張素II藥效團的空間特性，并設(shè)計和合成非肽氯沙坦類似物。對于活性的重要特征是存在至少一個負電荷(由羧酸根提供)。事實上，氯沙坦的抗高血壓活性很大，這是由于長效的代謝產(chǎn)物(EXP3174)，其在體內(nèi)由于羥基甲基轉(zhuǎn)化為羧酸根而產(chǎn)生，分子特征也符合AT1拮抗劑依普羅沙坦和纈沙坦。因此，設(shè)計新衍生物的原理基于通過之前公開報導(dǎo)的疊合研究最佳化丁基鏈對于sarmesin中Ile5的異丙基的擬似性，在4為丁基被烷基酯或烷基羧基替換(substitution)，以及二烷基化咪唑環(huán)以增加負電荷。為了實現(xiàn)該目的，修飾咪唑環(huán)中的取代，且烷基鏈位于與氯沙坦咪唑環(huán)的相應(yīng)取代基的不同位置。結(jié)論總之，本發(fā)明提供了新的、新穎的和一般性合成關(guān)鍵1，5-二取代的咪唑中間體的方法，該中間體能夠用于合成基于咪唑的AII受體拮抗劑。氯沙坦中丁基和羥基甲基取代基的互換得到較高活性的類似物。合成是區(qū)域選擇性的、便利的和高產(chǎn)率的，使其成為經(jīng)濟有效的方法。該便利的方法使得方便地引入帶有所需藥效團的烷基化試劑，其為設(shè)計和合成對于不同藥物用途有效的物質(zhì)。而且，本發(fā)明使得其它4(5)取代的咪唑能夠烷基化，例如在5位具有羧基或酯基的尿刊酸，這對于增加負電荷以及對于受體的親和力是需要的。本發(fā)明還提供了二烷基化的4(5)烷基咪唑或4(5)酸/酯咪唑或稠合的苯并咪唑，進一步增加了對于更好的親和力所需的負電荷。最后，本發(fā)明提供了將所有上述物質(zhì)轉(zhuǎn)化為透皮給藥所需的親脂形式的轉(zhuǎn)化。本發(fā)明中提供了2步順序(N-3三苯甲基化，N-1烷基化)，用于在用聯(lián)苯基或苯基四唑烷基化后，區(qū)域選擇地、高產(chǎn)率地合成關(guān)鍵中間體1，5-二取代的咪唑。用Trt，Cl-Trt，芐基適當(dāng)?shù)乇Ｗo四唑，且隨后羥基甲基化提供了親脂性前藥物質(zhì)，其通過透皮給藥長時間高活性地治療高血壓和心血管疾病。而且，提供了簡單的2步順序用于合成用于透皮給藥的親脂性1，3二取代的咪唑。總之，本發(fā)明公開了血管緊張素II的新的強效的親脂性非肽擬似物，其基于4(5)烷基咪唑、尿刊酸或稠合的苯并咪唑，其通過透皮給藥用于治療高血壓和心血管疾病。本發(fā)明的多種修改和變體對于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是明顯的，且沒有背離本發(fā)明的范圍和精神。雖然本發(fā)明已經(jīng)通過具體的優(yōu)選的實施方案進行描述，但是應(yīng)該理解所要求的本發(fā)明不應(yīng)不適當(dāng)?shù)叵薅檫@些具體的實施方案。事實上，對于進行本發(fā)明所述的方式的多種改變對于相關(guān)領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的，且包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。參考文獻1.Ferrario，C.M.TheRenin-AngiotensinSystemImportanceinPhysiologyandPathology.J.Cardiovasc.Pharmacol.1990，15(3)，51-55.2.Sealey，J.E.；Laragh，J.H.TheRenin-Angiotensin-AldosteronieSystemforNormalRegulationofBloodPressureandSodiumandPotassiumHomeostasis.InHypertensionPathophysiology，DiagnosisandManagement；Laragh，J.H.，Brenner，B.M.，Eds.；RavenPressNewYork，1990；pp1287-1317.3.Greenlee，W.J.Hypertension.TreatmentbyBlockadeoftheRenin-AngiotensinSystem.InProceedings，XIVthInternationalSymposiumonMedicinalChemistry；Awouters，F(xiàn).，Eds.；ElsevienAmsterdam，1997，pp97-107.4.Page，I.H.，HypertensionMechanisms；HarcourtBraceJovanovichNewYork，1987，pp347-470.5.Gavras，H.；Gavras，I.BioactivePeptidesintheTreatmentofHypertensionandHeartFailure.BioactivePeptidesinDrugDiscoveryandDesignMedicalAspects，(Eds.)J.MatsoukasandT.Mavromoustakos，BiomedicalandHealthResearch，IOSPress，1999，22，41-50.6.Gavras，H.；Brunner，H.R.；Turini，G.A.；Kershaw，G.R.；Tifft，C.P.；Cuttelod，S.；Gavras，I.；Vukovich，R.A.；McKinstry，D.N.Anti-hypertensiveeffectoftheoralangiotensinconverting-enzymeinhibitorSQ14225inman.N.Engl.J.Med.1978，298，991-995.7.Corvol，P.NewTherapeuticProspectsofRenin-AngiotensinSystemInhibition.Clin.Exp.Hypertens.，PartA1989，All(Suppl.2)，463-470.8.Berecek，K.H.；King，S.J.；Wu，J.N.Angiotensin-ConvertingEnzymeandConvertingEnzymeInhibitors.CellularandMolecularBiologyoftheRenin-AngiotensinSystem；CRCPressbocaRaton，F(xiàn)L，1993；pp183-220.9.Waeber，B.；Nussberger，J.；Brunner，H.R.Angiotensin-Converting-EnzymeInhibitorsinHypertension.InHypertensionPathophysiology，DiagnosisandManagement；Laragh，J.H.，Brenner，B.M.，Eds；RavenPressNewYork，1990；pp2209-2232.10.(a)Lindgren，B.R.；Andersson，RG.G.Angiotensin-ConvertingEnzymeInhibitorsandTheirInfluenceonInflammation，BronchialReactivityandCough.Med.Toxicol.AdverseDrugExp.1989，4，369-380.(b)Ondetti，M.A.；Cushman，D.W.InhibitionoftheRenin-AngiotensinSystemANewApproachtotheTherapyofHypertension.J.Med.Chem.1981，24，355-361.11.(a)Wexler，R.R.；Greenlee，W.J.；Irvin，J.D.；Goldberg，M.R.；Prendergast，K.；Smith，R.D.；Timmermans，P.B.M.W.M.NonpeptideAngiotensinIIreceptorantagoniststhenextgenerationinantihypertensivetherapy.J.Med.Chem.1996，39，625-655.(b)Timmermans，P.B.M.W.M.；Carini，D.J.；Chiu，A.T.；Duncia，J.V.；Price，W.A.，Jr.；Wells，G.J.；Wong，P.C.；Wexler，R.R.；Johnson，A.L.NonpeptideAngiotensinIIReceptorAntagonists.Am.J.Hypertens.1990，3，599-604.(c)Levens，N.R.；deGasparo，M.；Wood，J.M.；Bottari，S.P.CouldthePharmacologicalDifferencesObservedBetweenAngiotensinIIAntagonistsandInhibitorsofAngiotensinConvertingEnzymebeClinicallyBeneficial？Pharmacol.Toxicol.1992，71，241-249.(d)Timmermans，P.B.M.W.M.；Wong，P.C.；Chiu，A.T.；Herblin，W.F.；Benfield，P.；Carini，D.J.；Lee，R.J.；Wexler，R.R.；Saye，J.A.M.；Smith，R.D.AngiotensinIIReceptorsandAngiotensinIIReceptorAntagonists.Pharmacol.Rev.1993，45，205-251.(e)Bottari，S.P.；deGasparo，M.；Steckelings，U.M.；Levens，N.R.AngiotensinIIReceptorSubtypesCharacterization，SignallingMechanisms，andPossiblePhysiologicalImplications.Front.Neuroendocrinol.1993，14，123-171.12.(a)Moore，G.；Smith，J.；Baylis，B.；Matsoukas，J.DesignandPharmacologyofPeptideMimetics.Adv.Pharmacol.(SanDiego)1995，6，91-141.(b)Giannis，A.；Bubsam，F(xiàn).PeptidomimeticsinDrugDesign.Adv.Drug.Res.1997，29，1-78.(c)Adang，A.；Hermkens，P.；Linders，J.；Ottenheijm，H.；Staveren，C.CaseHistoriesofPeptidomimeticsProgressionfromPeptidestoDrugs.J.R.Neth.Chem.Soc.1994，113，63-78.13.(a)Sasaki，K.；Yamano，Y.；Bardhan，S.；Iwai，N.；Murray，J.J.；Hasegawa，M.；Matsuda，Y；Inagami，T.CloningandExpressionofaComplementaryDNAEncodinga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物轉(zhuǎn)化為式I化合物。46.權(quán)利要求45的方法，其中步驟(ii)包括將所述式IIIa化合物與Br-(CH2)n-K-Z′-Z′1反應(yīng)，其中Z′為四唑基且Z′1為三苯甲基、氯代三苯甲基、芐基或CH(Ph)2，得到式IVa化合物以及將所述式IVa化合物轉(zhuǎn)化為式I化合物。47.權(quán)利要求46的方法，其中Z′1為三苯甲基或芐基。48.權(quán)利要求45的方法，其中步驟(ii)在碳酸鉀存在下，且Br-(CH2)n-K-Z′-Z′1與化合物IIIa的比例為至少3∶1的條件下進行。49.權(quán)利要求45的方法，其中步驟(iii)包括下述步驟(iii)(a)將所述式IVa化合物轉(zhuǎn)化為式IVb化合物；(iii)(b)用2-氯三苯甲基氯處理所述式IVb化合物得到式IVc化合物；(iii)(c)將所述式IVc化合物轉(zhuǎn)化為式I化合物。50.權(quán)利要求49的方法，其中步驟(iii)(c)包括用甲醛處理所述式IVc化合物，得到式I化合物，其中Y為CH2OH。51.一種制備如權(quán)利要求20中所定義的式II化合物的方法，所述方法包括下述步驟(i)將式III化合物與三苯甲基氯反應(yīng)，得到式IIIa化合物；(ii)將所述式IIIa化合物與Br-(CH2)n-K-Z-Z1反應(yīng)得到式V化合物；(iii)將所述式V化合物轉(zhuǎn)化為式VI化合物；(iv)將所述式VI化合物轉(zhuǎn)化為式II化合物。52.權(quán)利要求51的方法，其中步驟(ii)包括使所述式IIIa化合物與Br-(CH2)n-K-Z′-Z′1反應(yīng)，其中Z′為四唑基且Z′1為三苯甲基、氯代三苯甲基、芐基或CH(Ph)2，得到式Va化合物，以及將所述式Va化合物轉(zhuǎn)化為式VIa化合物，以及將所述式VIa化合物轉(zhuǎn)化為式II化合物。53.權(quán)利要求52的方法，其中Z′1為三苯甲基。54.權(quán)利要求52的方法，其中Z′1為芐基。55.權(quán)利要求52的方法，其中步驟(ii)在碳酸鉀存在下，且Br-(CH2)n-K-Z′-Z′1與化合物IIIa的比例為約1∶1的條件下進行。56.權(quán)利要求52的方法，其中步驟(iv)包括下述步驟(iv)(a)將所述式VIa化合物轉(zhuǎn)化為式VIb化合物；(iv)(b)用2-氯三苯甲基氯處理所述式VIb化合物得到式VIc化合物；(iv)(c)將所述式VIc化合物轉(zhuǎn)化為式II化合物。57.權(quán)利要求56的方法，其中步驟(iv)(c)包括用甲醛處理所述式VIc化合物，得到式I化合物，其中Y為CH2OH。58.權(quán)利要求44的方法，其中步驟(ii)和(iii)以一鍋法進行。59.權(quán)利要求1-34中任一項中所定義的化合物，其用于醫(yī)藥。60.權(quán)利要求1-34中任一項中所定義的化合物，其用于治療高血壓或心血管疾病。全文摘要本發(fā)明提供了新的親水性或親脂性的1，5和1，3，5-取代的咪唑化合物，其用作適于透皮遞送的血管緊張素IIAT1受體拮抗劑。本發(fā)明還提供了包含此類化合物的藥物組合物，制備化合物的方法和中間體，以及它們在治療高血壓和心血管疾病的方法中的用途。文檔編號C07D233/66GK101765590SQ200880100474公開日2010年6月30日申請日期2008年5月23日優(yōu)先權(quán)日2007年5月24日發(fā)明者約翰·馬特索卡斯,邁克爾·馬拉古達基斯,迪米特里奧斯·弗拉克?？扑股暾埲?埃爾德魯格股份有限公司