專利名稱：制備甲苯胺化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備作為農(nóng)藥活性成分(通用名氟啶胺(fluazinam))的 3-氯-^(3-氯-5-三氟甲基-2_吡啶基)-a ， a ， a-三氟_2， 6_ 二硝基-對甲苯胺的方 法。
背景技術(shù)：
USP 4，331，670(專利文獻1)公開了一種通過使2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶 和2， 4- 二氯-3， 5- 二硝基三氟甲苯在堿和溶劑存在下反應(yīng)而制備3-氯-N- (3-氯-5-三 氟甲基-2-吡啶基)-a， a， a-三氟-2，6-二硝基-對甲苯胺的方法，并公開了堿金屬氫 氧化物、碳酸鹽和氫化物，或堿土金屬氫氧化物和碳酸鹽作為堿的實例以及公開了非質(zhì)子 極性溶劑如二甲基甲酰胺、二甲亞砜、四氫呋喃(THF)、環(huán)丁砜和二噁烷作為溶劑的實例。
WO 2007/060662 (專利文獻2)公開了甲基異丁基酮(MIKB)在上述USP 4，331，670(專利文獻1)中公開的方法中作為溶劑的用途。專利文獻2公開了，當(dāng)使反應(yīng)中 存在的水(難以與MIBK溶混)最小化以減少水解副產(chǎn)物時，獲得較高產(chǎn)率，以及公開了存 在源自于反應(yīng)或歸屬于試劑的高濃度的水增加了水解副產(chǎn)物，并因此降低了產(chǎn)率。專利文 獻2還公開了溶劑與反應(yīng)物的比例應(yīng)大于約10% w/v，以及溶劑優(yōu)選為純MIBK(例如純度 為約98% )或水含量小于2%的再循環(huán)MIBK，以及在實施例2中描述的作為所需產(chǎn)物的氟 啶胺的制備中，反應(yīng)通過向2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶，2， 4- 二氯-3， 5- 二硝基三氟 甲苯和含有1.6X水的MIBK共沸物中加入固體K0H(3. 5mo1當(dāng)量)而進行。
專利文獻1 :USP 4， 331， 670
專利文獻2 :W0 2007/06066
發(fā)明內(nèi)容
由于氟啶胺為優(yōu)異的農(nóng)藥活性成分且高度有用，希望以環(huán)境友好方式的低成本的 簡單操作的合適方式制備氟啶胺。特別需要一種優(yōu)選從工業(yè)生產(chǎn)的成本、反應(yīng)程序的簡化 和安全角度考慮的方法。 為了更有效且工業(yè)上有利地制備3-氯-N- (3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-a ， a ， a-三氟-2，6-二硝基-對甲苯胺，通過對反應(yīng)條件和反應(yīng)程序的深入研究，本發(fā)明人 員發(fā)現(xiàn)有意使用顯著量的水帶來了各種優(yōu)點且產(chǎn)生所需產(chǎn)物的高產(chǎn)率，以及使用特定溶劑 或在顯著量的水存在下使用特定溶劑導(dǎo)致優(yōu)異的反應(yīng)產(chǎn)率并且有利于后處理操作如產(chǎn)物 分離、純化和回收并且基于這些發(fā)現(xiàn)完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明提供了如下方面。 [1] 一種制備3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-a ， a， a -三氟-2， 6_ 二硝基_對甲苯胺的方法，其包括(1)使2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶和2， 4- 二氯-3， 5-二硝基三氟甲苯在選自堿金屬氫氧化物和碳酸鹽和堿土金屬氫氧化物和碳酸鹽 作為堿性物質(zhì)的堿組分，選自酮、腈、醚和酯的溶劑和其量足以基本溶解堿組分的水存在下 反應(yīng)的步驟，(2)用酸中和或酸化反應(yīng)混合物的步驟，和(3)通過蒸餾從含有作為反應(yīng)產(chǎn)物 的3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-a ， a ， a -三氟_2，6_ 二硝基-對甲苯胺和 反應(yīng)溶劑的混合物中除去溶劑以沉淀產(chǎn)物晶體的步驟。 [2]根據(jù)[1]的方法，其中堿性物質(zhì)為氫氧化鈉或氫氧化鉀，且溶劑為酮、腈、醚或酯。 [3]根據(jù)[1]或[2]的方法，其中所述溶劑為二噁烷。 [4]根據(jù)[1]或[2]的方法，其中所述溶劑為乙酸乙酯。 [5]根據(jù)[1]或[2]的方法，其中所述溶劑為乙酸丁酯。 [6]根據(jù)[1]或[2]的方法，其中所述溶劑為甲基異丁基酮(MIBK)。 [7]根據(jù)[1]或[2]的方法，其中所述溶劑為四氫呋喃。 [8]根據(jù)[1]_[7]中任一項的方法，其中所述酸為鹽酸。 [9]根據(jù)[1]_[7]中任一項的方法，其中所述酸為硫酸。 [10]根據(jù)[1]-[9]中任一項的方法，其中在步驟(1)中，相對于lmol的2-氨 基_3-氯-5-三氟甲基吡啶，35-50%的氫氧化鈉水溶液，或氫氧化鈉水溶液、固體氫氧化鈉 和水的相應(yīng)量的混合物以至少2mol，優(yōu)選6-10mo1的量存在。 [11]根據(jù)[I]-[IO]中任一項的方法，其中在步驟(1)中，相對于全部水和溶劑，水 的存在量為至少7%，優(yōu)選14. 8-79%，特別優(yōu)選20-40%。 [12]根據(jù)[l]-[ll]中任一項的方法，其中在步驟(1)中，相對于lmol的2-氨 基-3-氯-5-三氟甲基吡啶，2， 4- 二氯-3， 5- 二硝基三氟甲苯的用量為0. 8-1. 2mo1，優(yōu)選 1-1. 05mol。 [13]根據(jù)[1]_[12]中任一項的方法，其中相對于100g 2-氨基-3-氯-5-三氟甲 基吡啶，所述溶劑的用量為50-1000g，優(yōu)選100-700g。 [14]根據(jù)[1]_[9]中任一項的方法，其中在步驟(2)中，分離反應(yīng)混合物，并用酸 中和有機相或酸化有機相。 [15]根據(jù)[1]_[9]和[14]中任一項的方法，其中用酸將pH調(diào)至2_7，優(yōu)選5_6。
[16]根據(jù)[1]_[9]中任一項的方法，其中在步驟(3)中，將含有作為反應(yīng)產(chǎn)物的 3-氯-^(3-氯-5-三氟甲基-2_吡啶基)-a ， a ， a-三氟_2， 6_ 二硝基-對甲苯胺和反 應(yīng)溶劑的混合物與水混合，然后通過蒸餾除去溶劑以沉淀產(chǎn)物晶體。 [17]根據(jù)[1]_[9]和[16]中任一項的方法，其中在步驟(3)中，在作為種晶的反 應(yīng)產(chǎn)物的a-晶體存在下沉淀晶體。 [18] —種純化作為產(chǎn)物的3-氯_N-(3-氯_5_三氟甲基_2_吡啶基)-a ， a ， a-三氟-2，6-二硝基-對甲苯胺的方法，其包括用含水異丙醇洗滌沉淀的晶體以得到具有 更少雜質(zhì)的更純形式的產(chǎn)物。 [19]根據(jù)[18]的方法，其中用水洗滌沉淀的晶體，然后用含水異丙醇洗滌沉淀的 晶體。 [20] —種干燥產(chǎn)物的方法，其包括在減壓下干燥作為產(chǎn)物的3-氯-N- (3-氯_5_三 氟甲基-2-吡啶基)-a， a， a-三氟-2，6-二硝基-對甲苯胺。
[21]根據(jù)[20]的干燥產(chǎn)物的方法，其中所述干燥在至多300mmHg的減壓下進行。
[22]根據(jù)[20]的干燥產(chǎn)物的方法，其中所述干燥在至多200mmHg的減壓下進行。
[23]根據(jù)[20]_[22]中任一項的干燥產(chǎn)物的方法，其中所述干燥在115。C或更低 的溫度下進行。 [24]根據(jù)[20]_[22]中任一項的干燥產(chǎn)物的方法，其中所述干燥在7(TC或更低的 溫度下進行。 [25] —種制備3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-a ， a， a-三氟-2， 6_ 二硝基_對甲苯胺的方法，其包括使2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶和2， 4- 二氯-3， 5-二硝基三氟甲苯在選自氫氧化鈉和氫氧化鉀的堿組分，選自酮、腈、醚和酯的溶劑以及其 量足以基本溶解堿組分的水存在下反應(yīng)。 根據(jù)本發(fā)明，在通過使2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶和2， 4- 二氯-3， 5_ 二硝 基三氟甲苯反應(yīng)制備3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-a ， a ， a -三氟-2，6_ 二
硝基_對甲苯胺中，不僅可以通過工業(yè)上有利的反應(yīng)體系通過簡單的程序以優(yōu)異產(chǎn)率得到 所需產(chǎn)物，而且可有效且工業(yè)有利地分離和純化所需產(chǎn)物。本發(fā)明方法得到的高產(chǎn)率的所 需產(chǎn)物并因此在工業(yè)適用性方面比常規(guī)方法有利。此外，從成本、操作和安全的角度，也是 一種極為優(yōu)異的工業(yè)方法。 從如下描述中，本發(fā)明的其他目的、特征、優(yōu)點和方面對本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員是清 楚的。然而，應(yīng)理解的是本說明書中的如下描述和具體實施例僅為了解釋的原因說明本發(fā) 明的優(yōu)選實施方案。根據(jù)如下描述和本說明書的剩余部分的教導(dǎo)，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員易 于理解在本發(fā)明目的和本說明書公開的本發(fā)明范圍內(nèi)的各種可能變化和/或變型。本說明
書中涉及的所有專利文獻和參考文獻出于解釋的原因而進行參考，并且它們的內(nèi)容應(yīng)理解
為作為本說明書的一部分引入本說明書中。 進行本發(fā)明的最佳模式 必須在足夠的堿濃度，優(yōu)選在最高可能的堿濃度或在高的堿條件下進行上述步驟 (1)。然而，存在堿的晶體使程序不利地復(fù)雜化，因為必須過濾反應(yīng)混合物或需要用于它們 溶解的大量水。作為堿性物質(zhì)，可提及堿組分，如堿金屬氫氧化物和碳酸鹽，堿土金屬氫氧 化物和碳酸鹽，特別可提及氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧 化鈣、氫氧化鎂、碳酸鈣和碳酸鎂。優(yōu)選提及氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣和氫氧化鎂。選 自氫氧化鈉和氫氧化鉀的堿優(yōu)選用于工業(yè)應(yīng)用。由于可在工業(yè)上以低價格獲得，特別優(yōu)選 氫氧化鈉。優(yōu)選堿以水溶液形式存在于體系中。固體堿如氫氧化鈉可加入反應(yīng)體系中以調(diào) 節(jié)堿濃度。為了簡化，本發(fā)明參考氫氧化鈉作為堿性物質(zhì)的典型實例進行描述，當(dāng)然可使用 其他堿性物質(zhì)代替氫氧化鈉。 在步驟(1)中，相對于lmol的2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶，反應(yīng)體系中可存 在至少2mol，優(yōu)選6-10mo1堿組分，例如至少2mol，優(yōu)選6_10mol的30-50%氫氧化鈉水溶 液，或相應(yīng)量的堿如氫氧化鈉和水。堿水溶液，如上述氫氧化鈉水溶液在反應(yīng)溶液中的濃度 優(yōu)選為35-50 %，特別優(yōu)選37-48%。當(dāng)然，所述水溶液或相應(yīng)量的堿如氫氧化鈉和水可通 過使用預(yù)先制備的預(yù)定濃度的堿水溶液，如氫氧化鈉水溶液而摻入反應(yīng)體系中。當(dāng)將含水 材料如未干燥的潮濕2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶或再循環(huán)溶劑用于反應(yīng)時，可通過考 慮材料中的水來使用固體堿如氫氧化鈉和水，從而在反應(yīng)器中得到上述水溶液，并且本發(fā)
6明包括這種情況。例如，可升高堿水溶液如氫氧化鈉水溶液在反應(yīng)體系中的濃度，只要在分 離所需產(chǎn)物時堿如氫氧化鈉不以晶體或固體形式剩余在反應(yīng)體系中。 在步驟(1)中，所述反應(yīng)在含有顯著量的水的反應(yīng)體系中進行。在反應(yīng)體系中含 有顯著量的水是指足以不留下晶體或固體形式的堿如氫氧化鈉的量，從而在反應(yīng)后分離所 需產(chǎn)物時，不必通過固-液分離如過濾而分離堿或通過加入水溶解堿。例如，相對于全部水 和溶劑，可存在至少7%，優(yōu)選14. 8-79%水并且通常存在20-40%的水。
在步驟(1)中，可相對于lmol的2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶使用0.8-1.2mo1 的2， 4- 二氯-3， 5- 二硝基三氟甲苯。優(yōu)選相對于lmol的2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶 可使用l-1.05mo1的2，4-二氯-3，5-二硝基三氟甲苯。反應(yīng)(1)為2-氨基-3-氯-5-三 氟甲基吡啶和2， 4-二氯-3， 5-二硝基三氟甲苯之間的縮合反應(yīng)，并且考慮到后者的略微損 失，優(yōu)選以上述范圍中的比例使用兩種原料，盡管在理論上它們以等摩爾量使用。然而，它 們的比例也可超出上述范圍。 在步驟(1)中，相對于100g 2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶可使用50-誦g， 優(yōu)選100-700g溶劑。除了顯著量的水，用于本發(fā)明方法的溶劑選自酮、腈、醚和酯。作為溶 劑，可提及酮如丙酮、甲基異丁基酮(MIBK)、甲基乙基酮，腈如乙腈，醚如二甲醚、乙醚、二異 丙基醚、甲基叔丁基醚、l，2-二甲氧基乙烷、l，2-二乙氧基乙烷、二噁烷、環(huán)戊基甲基醚、四 氫吡喃或四氫呋喃，酯如乙酸的甲酉旨、乙酉旨、正丙酉旨、異丙酉旨、正丁酉旨、異丁酉旨、叔丁酯等。作 為溶劑，優(yōu)選甲基異丁基酮(MIBK)、甲基乙基酮、乙腈、甲基叔丁基醚、1， 2- 二甲氧基乙烷 (DME)、l，2-二乙氧基乙烷(DEE)、二噁烷、環(huán)戊基甲基醚、四氫妣喃(THP)、四氫呋喃(THF)、 乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、乙酸異丁酯、乙酸叔丁酯等。使 用這種溶劑不僅適用于在反應(yīng)(1)中獲得較高產(chǎn)率，而且在本發(fā)明方法中大大簡化了回收 所需產(chǎn)物的操作。這種溶劑與水溶混或與水形成低沸點共沸物。 步驟(1)中的反應(yīng)程序如其中將原料和溶劑供入反應(yīng)器中的順序根據(jù)反應(yīng)為放 熱反應(yīng)以及2，4-二氯-3，5-二硝基三氟甲苯易于水解的考慮而確定。最佳程序包括首先 在反應(yīng)器中供入2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶和給定量的溶劑，將它們混合，然后供入 堿水溶液如氫氧化鈉水溶液和/或堿如固體氫氧化鈉，需要的話進一步加入水以調(diào)節(jié)所得 溶液的堿度，將所得溶液混合，將所得混合物暫時冷卻至5-3(TC，供入溶解在溶劑中的2， 4-二氯-3， 5-二硝基三氟甲苯。程序可考慮到待使用的反應(yīng)原料的價格和反應(yīng)條件而適當(dāng) 改變。 用于反應(yīng)的反應(yīng)溫度為10-4(TC，優(yōu)選15-35°C。反應(yīng)時間為約0. 5-5小時，優(yōu)選 約1.0-3.5小時。反應(yīng)可在惰性氣體如氮氣或氬氣的氣氛下進行。反應(yīng)的進行或完成可通 過儀器分析如HPLC監(jiān)測。在反應(yīng)完成后，用酸中和或酸化反應(yīng)混合物以鈍化反應(yīng)混合物中 的過量堿并從其鹽與堿如鈉的鹽中釋放游離的反應(yīng)產(chǎn)物。 在步驟(2)中，酸用于將反應(yīng)(1)完成后得到的反應(yīng)混合物中和或酸化。酸優(yōu)選 為鹽酸或硫酸(考慮到它們的工業(yè)可獲取性)，然而可使用任何濃度的任何酸，只要它可中 和或酸化反應(yīng)(1)完成后的反應(yīng)混合物。酸的用量使得其可中和或酸化反應(yīng)混合物。當(dāng)酸 以高濃度使用時，水可預(yù)先加入反應(yīng)器中。例如，在步驟(2)中，可將步驟(1)之后得到的 反應(yīng)混合物調(diào)節(jié)至pH為2-7，優(yōu)選pH為5-6。 另外，在步驟(2)中，可直接中和或酸化步驟(1)之后得到的反應(yīng)混合物，或可中
7和或酸化從反應(yīng)混合物中分離的有機相。在本發(fā)明方法中，由于反應(yīng)產(chǎn)物以堿鹽如鈉鹽形 式形成并可遷移入有機相中，在分離反應(yīng)后的反應(yīng)混合物時不存在產(chǎn)物損失。在分離前向 反應(yīng)器中加入水除去了過量氫氧化鈉或得至反應(yīng)的鹽如氯化鈉并且在隨后中和或酸化有 機相時有利于控制反應(yīng)體系的體積。 在步驟(3)中，在通過蒸餾從步驟(2)中和或酸化的有機相(即含有反應(yīng)
產(chǎn)物和溶劑的混合物)中除去反應(yīng)溶劑時，或在向混合物(含有作為反應(yīng)產(chǎn)物的
3-氯-^(3-氯-5-三氟甲基-2_吡啶基)-a ， a ， a-三氟_2， 6_ 二硝基-對甲苯胺和溶
劑的)中加入水，隨后通過蒸餾除去溶劑時，作為反應(yīng)產(chǎn)物的3-氯-N- (3-氯-5-三氟甲
基-2-吡啶基)-a， a， a-三氟-2，6-二硝基-對甲苯胺在水中結(jié)晶。 當(dāng)在步驟(3)中加入水時，水量在嚴格意義上不影響步驟(3)中的程序。然而，使
用過少或過大量的水在通過過濾回收沉淀的晶體時造成效率過低。在向有機相中加入給定
量的水后，產(chǎn)物保持溶解在溶劑中，并且由于通過蒸餾除去溶劑，產(chǎn)物在水中結(jié)晶。 步驟(3)中的溶劑與步驟(1)中使用的溶劑相同。溶劑可通過在10-65t:的溫度
下，任選在減壓下蒸餾而除去。除去的溶劑通常作為水共沸物回收并可在本發(fā)明方法中再循環(huán)。 在本發(fā)明中得到的所需產(chǎn)物的晶體，如3-氯_N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶 基)-a， a， a-三氟-2，6-二硝基-對甲苯胺(通用名氟啶胺)的晶體為公開于The Pesticide Manual (農(nóng)藥手冊)，第13版等中的已知化合物并且為稱作a -晶體的熔點為 115-117t:的淺黃色晶體。具有較低熔點的不同形式的晶體稱作P-晶體。從制備控制的 角度，穩(wěn)定生產(chǎn)a-晶體是所希望的。 在步驟(3)中，結(jié)晶可在作為種晶的產(chǎn)物的a-晶體存在下進行。當(dāng)進行這種操 作時，晶體以a-晶體的形式沉淀。此時，溶劑可通過除去約50_95%的溶劑，供入種晶，然 后除去剩余溶劑而兩步蒸除。該操作確保了 a-晶體的沉淀和回收。
在步驟(3)中沉淀于水中的晶體可通過常規(guī)過濾而容易地回收。
在步驟(3)中沉淀的3-氯_N-(3-氯_5_三氟甲基_2_吡啶基)-a ， a ， a -三 氟-2，6-二硝基-對甲苯胺的晶體可通過用含水異丙醇洗滌而純化。在通過洗滌的純化 方法中，可用水預(yù)先洗滌原料，然后用含水異丙醇洗滌。可適當(dāng)選擇用于洗滌的含水異丙 醇的水含量，以使不顯著溶解所需的3-氯_N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-a ， a ， a-三氟-2，6-二硝基-對甲苯胺的晶體。具有低水含量的異丙醇(IPA)不利于溶解所需 的3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-a ， a ， a -三氟-2，6_ 二硝基-對甲苯胺晶 體。通常使用至多90%的含水異丙醇，優(yōu)選至多85%的含水異丙醇。相對于100g作為原 料的所需產(chǎn)物的晶體，含水異丙醇的用量為50-500g，優(yōu)選100-200g。 用含水異丙醇洗滌在步驟(3)中的沉淀的3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶 基)-a ， a ， a-三氟-2，6-二硝基-對甲苯胺的晶體的結(jié)果如下所述。當(dāng)用85%的含水異 丙醇洗滌起始晶體(PhOH衍生物，O. 25 ;雜質(zhì)l，O. 63 ;雜質(zhì)2，0. 80 ;其它雜質(zhì)，2. 27 ;所需產(chǎn) 物，96. 05)時，在洗滌之后得到晶體(PhOH衍生物，O ;雜質(zhì)l，O ;雜質(zhì)2，0 ;其它雜質(zhì)，O. 74 ; 所需產(chǎn)物，99. 26) 。 PhOH衍生物是指2， 4- 二氯-3， 5- 二硝基三氟甲苯(DCDNBTF)的分解產(chǎn) 物，雜質(zhì)1是指2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶(ACTF)，雜質(zhì)2是指DCDNBTF，所需產(chǎn)物是 指3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-a ， a， a -三氟-2，6_ 二硝基-對甲苯胺。
將得到的產(chǎn)物3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-a ， a， a-三氟-2， 6-二硝基-對甲苯胺在減壓下適當(dāng)干燥得到高純度的干燥產(chǎn)物。在干燥產(chǎn)物的方法中，可 從不導(dǎo)致所需產(chǎn)物分解的條件中適當(dāng)選擇最佳條件，例如干燥可在最多300mmHg的減壓， 或至多200mmHg的減壓下進行。在干燥方法中，產(chǎn)物可例如在115。C或更低的溫度，或70°C 或更低的溫度下干燥。干燥方法可有效提供具有良好純度的農(nóng)藥活性成分的穩(wěn)定制備。
如此獲得的晶體用各種輔助劑配制為粉末、可濕性粉末、懸浮液形式的產(chǎn)品。
現(xiàn)在，本發(fā)明參考實施例詳細描述。然而，這些實施例僅是為了解釋的具體實施方 案并且絕不意味著限制或限定本發(fā)明范圍。應(yīng)理解的是本發(fā)明可以基于本說明書的概念以 各種模式進行。 所有實施例通過或可通過對本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員普通或常用的標(biāo)準技術(shù)進行。
實施例1 將33.7g 2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶(ACTF)(純度99%，0. 170mol) ， 130. 3g MIBK和14. 5g水供入配有攪拌器、溫度計和滴液漏斗的四頸燒瓶中，然后與109. 61g 48% NaOH水溶液和3. 59g NaOH片(純度99% )在攪拌下混合。將所得混合物冷卻至約15°C， 滴加入97. lOg(O. 175mol)55% 2， 4-二氯-3， 5-二硝基三氟甲苯(DCDNBTF)/MIBK溶液，同 時將溫度保持在3(TC或更低。然后使反應(yīng)在20-3(TC下進行約1小時。
將33. 4g水加入反應(yīng)混合物中，除去作為下層分離的水相。將73. 5g水加入MIBK 層中，然后滴加入70X硫酸用于中和直至pH達到5-6。除去作為下層的水層以得到作為反 應(yīng)產(chǎn)物的3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-a ， a， a -三氟-2，6_ 二硝基-對 甲苯胺的MIBK溶液。在向MIBK溶液加入68. 2g水之后，通過在減壓(150mmHg)下蒸餾除 去MIBK，直到達到57t:的內(nèi)部溫度。然后，加入作為種晶的0.07g的a -晶體和110g水， 通過在減壓(140mmHg)下蒸餾除去MIBK直至達到59°C的內(nèi)部溫度。 將所得漿料在減壓下過濾，將所得濾餅用138g水和90. 5g 85%含水異丙醇洗滌。 將所得黃色晶體在6(TC下干燥得到69. Og 3-氯-N- (3-氯-5-三氟甲基_2_吡啶基)-a ， a， a-三氟-2，6-二硝基-對甲苯胺。
實施例2 將24. 8g ACTF(純度99%，0. 125mol)和96g乙酸乙酯供入配有攪拌器、溫度計 和滴液漏斗的四頸燒瓶中，然后與93. 9g 44% NaOH水溶液混合。將所得混合物冷卻至約 1(TC，并加入40. 48g DCDNBTF粉末(純度98. 3%，0. 131mol)，同時將溫度保持在30。C或更 低。然后使反應(yīng)在室溫下進行約3小時。 在加入64g水之后，用63.4g 70%硫酸中和反應(yīng)混合物直至達到pH為5_6。除去 作為下層分離的水相以得到作為反應(yīng)產(chǎn)物的3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-妣啶基)-a ， a ， a-三氟-2，6-二硝基-對甲苯胺的乙酸乙酯溶液。 將50g水加入乙酸乙酯溶液，并通過在減壓(250mmHg)下蒸餾除去乙酸乙酯。將殘 留物緩慢冷卻至約2(TC的內(nèi)部溫度，并將所得漿料在減壓下過濾。將所得濾餅用100g水和 80g 85X含水IPA洗滌。將所得黃色晶體在6(TC下干燥得到47.0g 3-氯-N-(3-氯-5-三 氟甲基-2-吡啶基)-a， a， a-三氟-2，6-二硝基-對甲苯胺。
實施例3將49. 6g ACTF(純度99%，0. 25mol)和192g乙酸丁酯供入配有攪拌器、溫度計和滴液漏斗的四頸燒瓶中，然后與187. 8g 44% NaOH水溶液在攪拌下混合。
將所得混合物冷卻至約10°C ，并加入80. 96g DCDNBTF粉末(純度98. 3 % ， 0. 262mol)，同時將溫度保持在3(TC或更低。然后使反應(yīng)在室溫下進行約1. 5小時。
在加入128g水之后，用126.8g 70%硫酸中和反應(yīng)混合物直至達到pH為5-6。 除去作為下層分離的水相以得到作為反應(yīng)產(chǎn)物的3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶 基)-a， a， a-三氟-2，6-二硝基-對甲苯胺的乙酸丁酯溶液。 將100g水加入乙酸丁酯溶液，并通過在減壓(130mmHg)下蒸餾除去乙 酸丁酯，直到內(nèi)部溫度達到50°C。在溶液達到常規(guī)溫度之后，作為種晶加入O. lg 3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-a ， a， a -三氟_2，6_ 二硝基-對甲苯胺的 a-晶體，并進一步加入163g水。乙酸丁酯通過在減壓(120mmHg)下蒸餾除去，直至達到 45°C的內(nèi)部溫度。將殘留物緩慢冷卻至約20°C的內(nèi)部溫度，并將所得漿料在減壓下過濾。用 200g水和160g 85%含水IPA洗滌所得濾餅。將所得黃色晶體在6(TC下干燥得到100. 44g 3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-a ， a ， a -三氟-2，6_ 二硝基-對甲苯胺(熔 點117-119. 5°C )。
實施例4 將33. 7g ACTF (純度99 % ， 0. 170mol)和含有10 %水的144. 8g 二噁烷供入 配有攪拌器、溫度計和滴液漏斗的四頸燒瓶中，然后與109.61g 48% NaOH水溶液和 3.59g NaOH片(純度99% )在攪拌下混合。將所得混合物冷卻至約15 °C ，并滴加入 97. lOg(O. 175mol) 55% DCDNBTF/ 二噁烷溶液，同時將溫度保持在30。C或更低。然后在 20-3(TC下進行反應(yīng)約2小時。 將33. 4g水加入反應(yīng)混合物中，并除去作為下層分離的水層。在加入73. 5g水之 后，通過滴加入70%的硫酸將二噁烷層中和至pH為5-6。除去作為下層分離的水層，以得 到作為反應(yīng)產(chǎn)物的3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-a ， a， a-三氟-2，6-二 硝基_對甲苯胺的二噁烷溶液。將68. 2g水加入二噁烷溶液，且二噁烷通過在減壓下蒸餾 除去(250mmHg)，直到內(nèi)部溫度達到56°C。在加入作為種晶的0. 07g a -晶體之后，滴加入 lllg水以沉淀晶體。二噁烷進一步通過在減壓(150mmHg)下蒸餾除去，直到內(nèi)部溫度達到 60°C。 將所得漿料在減壓下過濾，將所得濾餅用138g水和90. 5g 85%含水IPA洗滌。將 所得黃色晶體在6(TC下干燥得到74.0g 3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-妣啶基)-a ， a ， a _三氟-2 ， 6- 二硝基-對甲苯胺。
實施例5 將20. 34g ACTF(純度96. 6%，0. lmol)和76. 4g乙腈供入配有攪拌器、溫度計和 滴液漏斗的四頸燒瓶中，然后與70. 3g 44% NaOH水溶液在攪拌下混合。將所得混合物冷卻 至約15°C ，滴加入58. 2g 55% DCDNBTF/乙腈溶液(純度97. 6% )，同時將溫度保持在30°C 或更低。然后使反應(yīng)在20-25t:下進行約3小時。 加入19. 7g水，并除去作為下層分離的水層。在加入43. 2g水之后，通過滴加入 70X的硫酸將乙腈層中和至pH為5-6。除去作為下層分離的水層，以得到作為反應(yīng)產(chǎn)物的 3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-a ， a ， a -三氟_2，6_ 二硝基-對甲苯胺的乙 腈溶液。將40. lg水加入乙腈溶液，并在減壓(150mmHg)下除去約90g乙腈。在加入作為種晶的a-晶體之后，滴加入65. 2g水以沉淀晶體。乙腈進一步通過在減壓(150mmHg)下 蒸餾除去，直到內(nèi)部溫度達到60°C。 將所得漿料在減壓下過濾，用81.4g水和62.3g 85 %含水IPA洗滌濾餅。將所 得黃色晶體在5(TC下干燥得到40. lg 3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-a， a， a _三氟-2， 6- 二硝基-對甲苯胺。
實施例6 將20. 34g ACTF(純度96. 6%，0. lmol)和76. 4g DME供入配有攪拌器、溫度計和 滴液漏斗的四頸燒瓶中，然后與70. 3g 44% NaOH水溶液在攪拌下混合。加入58. 2g 55% DCDNBTF/DME溶液(純度97. 6 % )，同時將溫度保持在3(TC或更低。然后，使反應(yīng)在25_30°C 下進行約1小時。 將19. 7g水加入反應(yīng)混合物中，并除去作為下層分離的水層。在加入43. 2g水之 后，通過滴加入70%的硫酸將DME層中和至pH為5-6。將作為上層分離的水層除去，得到 作為反應(yīng)產(chǎn)物的3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-a ， a， a-三氟-2，6-二硝 基-對甲苯胺的DME溶液。 將40. lg水加入DME溶液，且DME通過在減壓(250mmHg)下蒸餾除去，直到內(nèi)部溫 度達到55t:。在加入作為種晶的a-晶體之后，滴加入65.2g水以沉淀晶體。DME進一步 通過在減壓(150mmHg)下蒸餾除去，直到內(nèi)部溫度達到56°C 。 將所得槳料在減壓下過濾，將濾餅用81. 4g水和62. 3g 85%含水IPA洗滌。將所 得黃色晶體在5(TC下干燥得到43.5g 3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-a， a， a _三氟-2 ， 6- 二硝基-對甲苯胺。
實施例7 將20. 34g ACTF(純度96. 6%，0. lmol)和76. 4g DEE供入配有攪拌器、溫度計和 滴液漏斗的四頸燒瓶中，然后與70. 3g 44% NaOH水溶液在攪拌下混合。加入58. 2g 55% DCDNBTF/DEE溶液(純度97. 6 % )，同時將溫度保持在30 °C或更低。然后，使反應(yīng)在25-30 °C 下進行約5小時。 將19. 7g水加入反應(yīng)混合物中，并除去作為下層分離的水層。在加入43. 2g水之 后，通過滴加入70%的硫酸將DEE層中和至pH為5-6。除去作為下層分離的水層，以得到 作為反應(yīng)產(chǎn)物的3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-a ， a， a-三氟-2，6-二硝 基-對甲苯胺的DEE溶液。 將40. lg水加入DEE溶液，且DEE通過在減壓(250mmHg)下蒸餾除去，直到內(nèi)部溫 度達到58°C。在加入60g水之后，DEE通過在減壓下蒸餾除去(80mmHg)，直到內(nèi)部溫度達 到5(TC。在加入作為種晶的a-晶體之后，滴加入60g水以沉淀晶體。DEE進一步通過在 減壓下蒸餾除去(80mmHg)，直到內(nèi)部溫度達到45°C。 將所得槳料在減壓下過濾，將濾餅用81. 4g水和62. 3g 85%含水IPA洗滌。將所 得黃色晶體在5(TC下干燥得到44.7g 3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-a， a， a _三氟-2 ， 6- 二硝基-對甲苯胺。
實施例8 將20. 34g ACTF(純度96. 6%，0. lmol)和76. 4g THP供入配有攪拌器、溫度計和 滴液漏斗的四頸燒瓶中，然后與70.3g 44% NaOH水溶液在攪拌下混合。將所得混合物冷
11卻至約15°C ，并滴加入58. 0g 55% DCDNBTF/THP溶液(純度97. 2% )，同時將溫度保持在 3(TC或更低。然后使反應(yīng)在20-25t:下進行約6小時。 將19. 7g水加入反應(yīng)混合物中，并除去作為下層分離的水層。在加入43. 2g水之 后，通過滴加入70%的硫酸將THP層中和至pH為5-6。除去作為下層分離的水層，以得到 作為反應(yīng)產(chǎn)物的3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-a ， a， a-三氟-2，6-二硝 基-對甲苯胺的THP溶液。 將40. lg水加入THP溶液，并且約70g THP通過在減壓下蒸餾除去(150mmHg)。 在加入作為種晶的a-晶體之后，滴加入65. 2g水以沉淀晶體。THP進一步通過在減壓 (150mmHg)下蒸餾除去，直到內(nèi)部溫度達到60°C 。 將所得槳料在減壓下過濾，將濾餅用81. 4g水和62. 3g 85%含水IPA洗滌。將所 得黃色晶體在5(TC下干燥得到42.7g 3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-a， a， a _三氟-2 ， 6- 二硝基-對甲苯胺。
實施例9 將24.8g 2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶(ACTF)(純度99%，0. 125mol)和95. 8g THF供入配有攪拌器、溫度計和滴液漏斗的四頸燒瓶中，然后與93. 9g44% NaOH水溶液在攪 拌下混合。將所得混合物冷卻至約15t:，并且滴加入71. 7g(0. 129mol)55% 2， 4- 二氯-3， 5-二硝基三氟甲苯(DCDNBTF)/THF溶液，同時將溫度保持在3(TC或更低。然后，使反應(yīng)在 20-30。C下進行約3小時。 在加入126. 6g水之后，用70X的硫酸將反應(yīng)混合物中和至pH為5-6。除去作為 下層分離的水層，以得到作為反應(yīng)產(chǎn)物的3-氯_N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)_ a ， a ， a -三氟-2， 6- 二硝基-對甲苯胺的THF溶液。將50g水加入THF溶液，且THF通過在 減壓(250mmHg)下蒸餾除去，直到內(nèi)部溫度達到57°C 。將殘留物緩慢冷卻至約55°C的內(nèi)部 溫度，并滴加入91.2g水以沉淀晶體。THF進一步通過在減壓(150mmHg)下蒸餾除去，直到 內(nèi)部溫度達到63t:。 將所得槳料過濾，將濾餅用136g水和78. 9g 85%含水異丙醇(含水IPA)洗滌。 將所得黃色晶體在6(TC下干燥得到55. 2g 3-氯-N- (3-氯-5-三氟甲基_2_吡啶基)-a ， a， a-三氟-2，6-二硝基-對甲苯胺。
實施例10將33. 7g ACTF(純度99 %，0. 170mol)禾P 144. 8g含有10 %水的THF供入
配有攪拌器、溫度計和滴液漏斗的四頸燒瓶中，然后與109.61g 48% NaOH水溶液和 3.59g NaOH片(純度99% )在攪拌下混合。將所得混合物冷卻至約15 °C ，并滴加入 97. lOg(O. 175mol)55% DCDNBTF/THF溶液，同時將溫度保持在30。C或更低。然后，使反應(yīng)在 20-3(TC下進行約2小時。將33.4g水加入反應(yīng)混合物中，并除去作為下層分離的水層。在 加入73. 5g水之后，通過滴加入70%的硫酸將THF層中和至pH為5_6。除去作為下層分離 的水層，以得到作為反應(yīng)產(chǎn)物的3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-a ， a， a-三 氟-2，6- 二硝基-對甲苯胺的THF溶液。將68. 2g水加入THF溶液，并且THF通過在減壓 (250mmHg)下蒸餾除去，直到內(nèi)部溫度達到56°C。在加入0. 07g作為種晶的a -晶體之后， 滴加入lllg水以沉淀晶體。THF進一步通過在減壓(150mmHg)下蒸餾除去，直到內(nèi)部溫度 達到60。C。
12
將所得槳料在減壓下過濾，將濾餅用138g水和90. 5g 85%含水IPA洗滌。將所 得黃色晶體在6(TC下干燥得到74.7g 3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-a， a， a-三氟-2，6-二硝基-對甲苯胺(熔點117. 5-120°C )。
實施例11 將54. 5g K0H(純度85X )和50. 8g水供入配有攪拌器、溫度計和滴液漏斗的四頸 燒瓶中，然后在攪拌下冷卻至20-3(TC并與19. 8g 2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶(ACTF) (純度99%，0. lOOmol)和76. 6g THF混合。 將所得混合物冷卻至約20。C，并且滴加入57. 5g(0. 103mol)55% 2，4-二氯_3， 5-二硝基三氟甲苯(DCDNBTF)/THF溶液，同時將溫度保持在3(TC或更低。然后，使反應(yīng)在 20-30。C下進行2小時。 將19. 9g水加入反應(yīng)混合物中，并除去水層。在加入39. 3g水之后，用35%的濃鹽
酸將有機層調(diào)節(jié)至pH為5-6。又除去水層，得到作為反應(yīng)產(chǎn)物的3-氯-N-(3-氯-5-三氟
甲基-2-吡啶基)-a ， a ， a -三氟-2， 6- 二硝基-對甲苯胺的THF溶液。將40. lg水加入THF溶液，并且THF通過在減壓(250mmHg)下蒸餾除去，直到內(nèi)部
溫度達到52°C。在相同內(nèi)部溫度下加入O. 04ga -晶體作為種晶，并滴加入65. 3g水以沉淀
晶體。THF進一步通過在減壓(150mmHg)下蒸餾除去，直到內(nèi)部溫度達到62°C 。 在除去THF結(jié)束之后，加入37. 4g水以改善分散性，并將漿料冷卻至25。C或更低。 在減壓下過濾槳料，將濾餅用81.4g水和53. 25g 85 %含水異丙醇(含水IPA)
洗滌。將所得黃色晶體在6(TC下干燥得到43.2g 3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶
基)-a， a， a-三氟-2，6-二硝基-對甲苯胺。 實施例12 將16. 5g KOH(純度85% )和9. OOg水供入配有攪拌器、溫度計和滴液漏斗的四 頸燒瓶中，然后在攪拌下冷卻至20-30。C并與19. 8g ACTF(純度99X，0. lOOmol)和76. 6g
THF混合。將所得混合物冷卻至約20。C，并滴加入57. 5g(0. 103mol)55XDCDNBTF/THF溶液，
同時將溫度保持在3(TC或更低。然后，使反應(yīng)在20-3(TC下進行約22小時。將49. 9g水加入反應(yīng)混合物中并除去水層。在加入39. 3g水之后，用35%的濃鹽
酸將有機層的pH調(diào)節(jié)至5-6。又除去水層得到作為反應(yīng)產(chǎn)物的3-氯-N- (3-氯-5-三氟甲
基-2-吡啶基)-a ， a ， a -三氟-2， 6- 二硝基-對甲苯胺的THF溶液。將40. lg水加入THF溶液，并且THF通過在減壓下蒸餾除去(250mmHg)，直到內(nèi)部
溫度達到60°C。在相同的內(nèi)部溫度下加入0. 04ga -晶體作為種晶，并滴加入65. 3g水以
沉淀晶體。THF進一步通過在減壓(150mmHg)下蒸餾除去，直到內(nèi)部溫度達到60_62°C 。在
THF的除去結(jié)束之后，加入37. 4g水以改善分散性，并將漿料冷卻至25t:或更低。將槳料在減壓下過濾，將濾餅用81. 4g水和53. 25g 85%含水異丙醇(含水IPA)
洗滌。將所得黃色晶體在6(TC下干燥得到40.2g 3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶
基)-a， a， a-三氟-2，6-二硝基-對甲苯胺。 實施例13 將59. 4g KOH(純度85% )和84. 9g水供入配有攪拌器、溫度計和滴液漏斗的四 頸燒瓶中，然后在攪拌下冷卻至20-30。C并與19. 8g ACTF(純度99X，0. lOOmol)和76. 6g
13THF混合。將所得混合物冷卻至約20。C，并滴加入57. 5g(0. 103mol)55XDCDNBTF/THF溶液， 同時將溫度保持在3(TC或更低。然后，使反應(yīng)在20-3(TC下進行約6小時。
將19. 6g水加入反應(yīng)混合物中，除去水層。在加入39. 3g水之后，用35%的濃鹽酸 將pH調(diào)節(jié)至5-6。又除去水層，得到作為反應(yīng)產(chǎn)物的3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基_2_吡 啶基)-a ， a ， a -三氟-2， 6- 二硝基-對甲苯胺的THF溶液。 將40. lg水加入THF溶液并且THF通過在減壓下蒸餾除去(250mmHg)，直到內(nèi)部 溫度達到56°C。在相同內(nèi)部溫度下加入0. 04ga -晶體作為種晶，并滴加入65. 3g水以沉 淀晶體。THF進一步通過在減壓(150mmHg)下蒸餾除去，直到內(nèi)部溫度達到60°C 。在除去 THF結(jié)束之后，加入37. 4g水以改善分散性，并將漿料冷卻至25t:或更低。
將槳料在減壓下過濾，將濾餅用81. 4g水和53. 25g 85%含水異丙醇(含水IPA) 洗滌。將所得黃色晶體在6(TC下干燥得到41.9g 3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶 基)-a， a， a-三氟-2，6-二硝基-對甲苯胺。
工業(yè)實用性 本發(fā)明方法使得可以高產(chǎn)率和工業(yè)上有利的方式有效地得到高純度制備的農(nóng)藥 活性成分，氟啶胺，并且使得可以低成本和簡單操作有效地從用于其合成的反應(yīng)體系中分 離和純化所需產(chǎn)物并得到所需產(chǎn)物的干制劑。因此，本發(fā)明方法是工業(yè)上優(yōu)異的方法。
顯然，本發(fā)明可以本文或?qū)嵤├兴龅哪切┠Ｊ街獾钠渌Ｊ綄嵤?。鑒于本 文的教導(dǎo)，對本發(fā)明的許多變化和/或變型是可能的并且落在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
此處通過參考引入2007年8月2日申請的日本專利申請?zhí)?007-202210， 2007年 8月2日申請的日本專利申請?zhí)?007-202220， 2007年10月12日申請的日本專利申請?zhí)?2007-266000以及2008年2月19日申請的日本專利申請?zhí)?008-037841，包括說明書、權(quán) 利要求和摘要在內(nèi)的全部公開內(nèi)容。
權(quán)利要求
一種制備3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α，α，α-三氟-2，6-二硝基-對甲苯胺的方法，其包括(1)使2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶和2，4-二氯-3，5-二硝基三氟甲苯在選自堿金屬氫氧化物和碳酸鹽和堿土金屬氫氧化物和碳酸鹽作為堿性物質(zhì)的堿組分，選自酮、腈、醚和酯的溶劑和其量足以基本溶解堿組分的水存在下反應(yīng)的步驟，(2)用酸中和或酸化反應(yīng)混合物的步驟，和(3)通過蒸餾從含有作為反應(yīng)產(chǎn)物的3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α，α，α-三氟-2，6-二硝基-對甲苯胺和反應(yīng)溶劑的混合物中除去溶劑以沉淀產(chǎn)物晶體的步驟。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中堿性物質(zhì)為氫氧化鈉或氫氧化鉀，且溶劑為酮、腈、醚 或酯。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述溶劑為二噁烷。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述溶劑為乙酸乙酯。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述溶劑為乙酸丁酯。
6. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中所述溶劑為甲基異丁基酮。
7. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中所述溶劑為四氫呋喃。
8. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中所述酸為鹽酸。
9. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中所述酸為硫酸。
10. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中在步驟(1)中，相對于lmol的2-氨基-3-氯-5-三 氟甲基吡啶，35-50 %的氫氧化鈉水溶液，或氫氧化鈉水溶液、固體氫氧化鈉和水的相應(yīng)量 的混合物以至少2mo1的量存在。
11. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中在步驟(1)中，相對于全部水和溶劑，水的存在量為至 少7%。
12. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中在步驟(1)中，相對于lmol的2-氨基-3-氯-5-三 氟甲基吡啶，2，4-二氯_3，5-二硝基三氟甲苯的用量為0. 8-1. 2mo1。
13. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中相對于100g 2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶，所述 溶劑的用量為50-1000g。
14. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中在步驟(2)中，分離反應(yīng)混合物，并用酸中和有機相或 酸化有機相。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中用酸將pH調(diào)至2-7。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在步驟(3)中，將含有作為反應(yīng)產(chǎn)物的 3-氯-^(3-氯-5-三氟甲基-2_吡啶基)-a ， a ， a-三氟_2， 6_ 二硝基-對甲苯胺和反 應(yīng)溶劑的混合物與水混合，然后通過蒸餾除去溶劑以沉淀產(chǎn)物晶體。
17. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中在步驟(3)中，在作為種晶的反應(yīng)產(chǎn)物的a-晶體存 在下沉淀晶體。
18. —種純化作為產(chǎn)物的3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-a ， a， a-三 氟-2，6- 二硝基-對甲苯胺的方法，其包括用含水異丙醇洗滌沉淀的晶體以得到具有更少 雜質(zhì)的更純形式的產(chǎn)物。
19. 根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中用水洗滌沉淀的晶體，然后用含水異丙醇洗滌沉淀 的晶體。
20. —種干燥產(chǎn)物的方法，其包括在減壓下干燥作為產(chǎn)物的3-氯-N- (3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-a， a， a-三氟-2，6-二硝基-對甲苯胺。
21. 根據(jù)權(quán)利要求20的干燥產(chǎn)物的方法，其中所述干燥在至多300mmHg的減壓下進行。
22. 根據(jù)權(quán)利要求20的干燥產(chǎn)物的方法，其中所述干燥在至多200mmHg的減壓下進行。
23. 根據(jù)權(quán)利要求20的干燥產(chǎn)物的方法，其中所述干燥在115t:或更低的溫度下進行。
24. 根據(jù)權(quán)利要求20的干燥產(chǎn)物的方法，其中所述干燥在7(TC或更低的溫度下進行。
25. —種制備3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-a ， a ， a-三氟-2，6-二硝基_對甲苯胺的方法，其包括使2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶和2， 4- 二氯-3， 5- 二硝基三氟甲苯在選自氫氧化鈉和氫氧化鉀的堿組分，選自酮、腈、醚和酯的溶劑以及其量足以 基本溶解堿組分的水存在下反應(yīng)。
全文摘要
由于氟啶胺為優(yōu)異的農(nóng)藥活性成分且高度有用，希望以環(huán)境友好方式的低成本的簡單操作的合適方式有效制備氟啶胺。所需產(chǎn)物用簡單的操作通過使用工業(yè)有利的反應(yīng)體系通過包括如下步驟的方法以良好產(chǎn)率得到使ACTF和DCDNBTF在堿組分，選自酮、腈、醚和酯的溶劑和其量足以基本溶解堿組分的水存在下反應(yīng)的步驟，(2)用酸中和或酸化反應(yīng)混合物的步驟，和(3)通過蒸餾從含有作為反應(yīng)產(chǎn)物的氟啶胺和反應(yīng)溶劑的混合物中除去溶劑以沉淀產(chǎn)物晶體的步驟。
文檔編號C07D213/72GK101778824SQ20088010162
公開日2010年7月14日 申請日期2008年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月2日
發(fā)明者中村忠司, 吉澤博, 大島武, 安東孝芳, 安達規(guī)生, 村上勝美, 村井重夫, 磯貝章彥 申請人:石原產(chǎn)業(yè)株式會社