專利名稱：：N-哌啶-4-基甲基-酰胺衍生物及其作為單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及可用作單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑的新的N-哌啶_4-基甲基酰胺衍生物。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及這些化合物在治療方法中的應(yīng)用，以及包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：目前，五羥色胺選擇性再攝取抑制劑(SSRI)對(duì)于治療若干CNS疾病，包括抑郁癥和恐慌癥都有效果。如精神病醫(yī)師和初級(jí)保健醫(yī)師通常所觀察到的，SSRI有效、耐受性良好并且易于給藥。然而，其與許多不希望的特性有關(guān)。因此，仍然非常需要就下述活性而言具有最佳藥理學(xué)特征的化合物單胺神經(jīng)遞質(zhì)五羥色胺、多巴胺和去甲腎上腺素的再攝取活性，例如五羥色胺再攝取與去甲腎上腺素和多巴胺再攝取活性的比值。US5，885，999中描述了中間體N-苯基-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺(中間體8)的合成。但是，并未公開所述化合物的藥物用途。WO2007/093603的實(shí)施例10中描述了八個(gè)中間體，所有N_哌啶_4_基甲基-酰胺衍生物的合成。并未公開這些化合物的藥物用途。發(fā)明概述本發(fā)明的一個(gè)目的是提供顯示出單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑活性的新的化合物。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供式I的化合物，其任意的立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任意混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽；其中If、Rb和RE如下述定義。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的式I化合物、其任意的立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任意混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供式I化合物、其任意的立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任意混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備用以治療、預(yù)防或者緩解哺乳動(dòng)物，包括人的疾病或障礙或病癥的藥物組合物的用途，其中所述疾病、障礙或病癥對(duì)抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取有應(yīng)答。5在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及治療、預(yù)防或緩解活的動(dòng)物體，包括人的疾病或障礙或病癥的方法，其中所述障礙、疾病或病癥對(duì)抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取有應(yīng)答，所述方法包括向有需要的活的動(dòng)物體，包括人給予治療有效量的式I化合物、其任意的立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任意混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。通過(guò)下列詳述和實(shí)施例，本發(fā)明的其它目的對(duì)于所屬領(lǐng)域熟練技術(shù)人員而言也將是顯而易見的。發(fā)明詳述在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供式I化合物，-N,〇、/RR(i)其任意的立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任意混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽；其中Ra代表氫或烷基；該烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代鹵代、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羥基、氨基、硝基、烷氧基、環(huán)烷氧基、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烯基和炔基；Rb代表芳基或雜芳基；該芳基或雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代卣代、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羥基、烷氧基、環(huán)烷氧基、苯基氧基、芐氧基、烷氧基烷基、環(huán)烷氧基烷基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烯基、炔基、硫烷基、硫代烷氧基、-NR'R"、-(C=0)NR'R〃或-NR'(C二0)R";其中R'和R〃彼此獨(dú)立地為氫或烷基；Re代表氫或烷基；條件是所述化合物不為N-(4-氯_苯基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-節(jié)基-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-苯基-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-(3-甲氧基-苯基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-N-哌啶_4_基甲基-丙酰胺；N-(4-甲氧基-苯基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-(4-氟_苯基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；或者N-苯基-N-哌啶-4-基甲基-乙酰胺。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，Ra代表烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ra代表甲基或乙基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ra代表被烷氧基取代的烷基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，Rb代表任選取代的芳基，例如任選取代的苯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rb代表苯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rb代表鹵代苯基，例如氟代苯基、氯代苯基、4-鹵代苯基或3-鹵代苯基，例如4-氯苯基、4_氟苯基或3-氟苯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rb代表二鹵代苯基，例如二氯苯基或氯氟苯基，例如3，4-二氯苯基、4_氯-3-氟苯基或3-氯-4-氟苯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rb代表烷氧基苯基，例如4-烷氧基苯基、3-烷氧基苯基或甲氧基苯基，例如4-甲氧基苯基或3-甲氧基苯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rb代表被亞甲二氧基取代的苯基，例如苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，Rb代表任選取代的萘基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rb代表羥基萘基，例如羥基萘_2-基，例如6-羥基萘-2-基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rb代表烷氧基萘基，例如甲氧基萘基，例如甲氧基萘-2-基，例如6-甲氧基萘-2-基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rb代表芐氧基萘基，例如芐氧基萘_2-基，例如6-芐氧基萘-2-基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，Rb代表任選取代的吡啶基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rb代表吡啶基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rb代表鹵代吡啶基、氯代吡啶基，例如氯代-吡啶_2-基，例如5-氯-吡啶-2-基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，Re代表氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，『代表烷基，例如甲基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物為N-(3-氯_苯基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-苯基-N-哌啶-4-基甲基_丙酰胺；N-哌啶-4-基甲基-N-吡啶-2-基-丙酰胺；N-(3，4-二氯-苯基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-(6-甲氧基_萘-2-基)-N-哌啶_4_基甲基-丙酰胺；N-(5-氯-吡啶-2-基)-N-哌啶_4_基甲基-丙酰胺；N-(6-節(jié)氧基_萘-2-基)-N-哌啶_4_基甲基-丙酰胺；N-(6-羥基_萘-2-基)-N-哌啶_4_基甲基-丙酰胺；或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物為N-(3，4-二氯-苯基)-N-哌啶_4_基甲基-乙酰胺；N_(3，4-二氯-苯基)_2-甲氧基_N_哌啶_4_基甲基-乙酰胺；^(3，4-二氯-苯基)-^(1_甲基-哌啶-4-基甲基)-丙酰胺；或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的用途的化合物為N-(4-氯_苯基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-節(jié)基-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-苯基-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-(3-甲氧基-苯基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-N-哌啶_4_基甲基-丙酰胺；N-(4-甲氧基-苯基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-(4-氟_苯基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-苯基-N-哌啶-4-基甲基-乙酰胺；或其藥學(xué)上可接受的鹽。本文中描述的實(shí)施方案的兩個(gè)或三個(gè)的任意組合也被認(rèn)為落入本發(fā)明的范圍之內(nèi)。取代基的定義在本發(fā)明的上下文中，鹵代代表氟代、氯代、溴代或碘代。在本發(fā)明的上下文中，烷基指單價(jià)飽和的直鏈或支鏈烴鏈。所述烴鏈可以含有l(wèi)-6個(gè)碳原子((V6-烷基)，包括戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、己基和異己基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，烷基代表C卜4_烷基，包括丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，烷基代表C卜3_烷基，其可以為甲基、乙基、丙基或異丙基。在本發(fā)明的上下文中，烯基指含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵的碳鏈，包括二烯、三烯和多烯。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的烯基包含2-6個(gè)碳原子(C2—e-烯基)，包括至少一個(gè)雙鍵。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的烯基為乙烯基；l-或2-丙烯基；l-、2-或3-丁烯基，或者1，3-丁二烯基；1-、2-、3-、4-或5-己烯基，或者1，3-己二烯基，或者1，3，5-己三烯基。在本發(fā)明的上下文中，炔基指含有一個(gè)或多個(gè)三鍵的碳鏈，包括二炔、三炔和多炔。在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的炔基包含2-6個(gè)碳原子(C2—e-炔基)，包括至少一個(gè)三鍵。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的炔基為乙炔基；1-或2-丙炔基；1-、2-或3-丁炔基或1，3-丁二炔基；l-、2-、3-、4-戊炔基或1，3-戊二炔基；1-、2-、3-、4-或5-己炔基或1，3_己二炔基或1，3，5-己三炔基。在本發(fā)明的上下文中，環(huán)烷基指例如含有3-7個(gè)碳原子的環(huán)狀烷基(C3—7_環(huán)烷基)，包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。烷氧基是-O-烷基，其中烷基如上述定義。環(huán)烷氧基意指-0-環(huán)烷基，其中環(huán)烷基如上述定義。環(huán)烷基烷基意指上述的環(huán)烷基和上述的烷基，意指例如環(huán)丙基甲基。硫代烷氧基為-S-烷基，其中烷基如上述定義。氨基為NH2或NH-烷基或N_(烷基)2，其中烷基如上述定義。在本發(fā)明的上下文中，芳基指碳環(huán)芳族環(huán)系，例如苯基、萘基(1-萘基或2-萘基)或荷基。本發(fā)明的單環(huán)雜芳基的例子包括芳族5-和6-員雜環(huán)單環(huán)基團(tuán)，包括但不限于例如噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、四唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、咪唑基、妣咯基、妣唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基或噠嗪基。本發(fā)明的雙環(huán)雜芳基的例子包括但不限于，例如噴嗪基、噴哚基、異噴哚基、噴唑基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并[d]異噻唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、鄰二氮雜萘基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、l，8-萘啶基、蝶啶基和茚基。藥學(xué)上可接受的鹽可以任何適于給藥意圖的形式提供本發(fā)明的化合物。適當(dāng)?shù)男问桨ū景l(fā)明的化合物的藥學(xué)上(即，生理學(xué)上)可接受的鹽，和預(yù)制-或前體藥物形式。藥學(xué)上可接受的加成鹽的例子包括但不限于無(wú)毒的無(wú)機(jī)和有機(jī)酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、阿康酸鹽、抗壞血酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、擰檬酸鹽、雙羥萘酸鹽、庚酸鹽、富馬酸鹽、谷氨酸鹽、羥乙酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、水楊酸鹽、山梨酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽等。這種鹽可以通過(guò)所屬領(lǐng)域公知和已描述的步驟來(lái)形成。本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子鹽例如包括但不限于含有陰離子基團(tuán)的本發(fā)明化合物的鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽、鋁鹽、鋰鹽、膽堿鹽、賴氨酸鹽和銨鹽等。這種陽(yáng)離子鹽可以通過(guò)所屬領(lǐng)域公知和已描述的步驟來(lái)形成。在本發(fā)明的上下文中，含N化合物的"鎗鹽"同樣被視為藥學(xué)上可接受的鹽。優(yōu)選的"鎗鹽"包括烷基_鎗鹽、環(huán)烷基_鎗鹽和環(huán)烷基烷基_鎗鹽。本發(fā)明化合物的預(yù)制_或前體藥物形式例如包括本發(fā)明物質(zhì)的適當(dāng)?shù)那绑w藥物的例子，其中本發(fā)明的物質(zhì)包括在母體化合物的一個(gè)或多個(gè)反應(yīng)性或可衍生基團(tuán)上進(jìn)行改性的化合物。尤其有利的是在羧基、羥基或氨基上改性的化合物。適當(dāng)?shù)难苌锏睦訛轷セ蝓０?。本發(fā)明的化合物可以為可溶或不溶形式，并結(jié)合藥學(xué)上可接受的溶劑，例如水、乙醇等?？扇苄问竭€可以包括水合形式，例如單水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等。通常認(rèn)為可溶形式與用于本發(fā)明目的的不溶形式是等價(jià)的。立體異構(gòu)體所屬領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，本發(fā)明的化合物可以以不同的立體異構(gòu)形式存在_包括對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或順_反_異構(gòu)體。本發(fā)明包括所有這些立體異構(gòu)體及其任何混合物，包括外消旋混合物?？梢圆捎靡阎姆椒ê图夹g(shù)將外消旋形式拆分為光學(xué)對(duì)映異構(gòu)體。分離對(duì)映異構(gòu)化合物(包括對(duì)映異構(gòu)中間體)的一種方式是-在所述化合物為手性酸的情況下-使用光學(xué)活性胺，和用酸處理以釋放非對(duì)映異構(gòu)的、拆分后的鹽。將外消旋物拆分為光學(xué)對(duì)映異構(gòu)體的另一種方法基于采用光學(xué)活性基質(zhì)的色譜法。因此，本發(fā)明的外消旋化合物還可以通過(guò)例如對(duì)本發(fā)明的D-或L-(酒石酸、扁桃酸或樟腦磺酸)鹽進(jìn)行分級(jí)結(jié)晶而將其拆分為其光學(xué)對(duì)映異構(gòu)體。還可以采用下述方式拆分本發(fā)明的化合物使本發(fā)明的化合物與光學(xué)活性的活化羧酸，例如衍生自(+)或(_)苯丙氨酸、(+)或(_)苯基甘氨酸、(+)或(_)樟腦酸的羧酸反應(yīng)形成非對(duì)映異構(gòu)的酰胺，或者使本發(fā)明的化合物與光學(xué)活性的氯甲酸酯等反應(yīng)形成非對(duì)映異構(gòu)的氨基甲酸酯。拆分光學(xué)異構(gòu)體的其他方法是所屬領(lǐng)域已知的。這種方法包括J叫uesJ，ColletA，&WilenS在"Enantiomers,Racemates，andResolutions，，，JohnWileyandSons,NewYork(1981)中描述的那些方法。還可以用光學(xué)活性原料或中間體制備光學(xué)活性化合物。標(biāo)記化合物本發(fā)明的化合物還可以使用其標(biāo)記或未標(biāo)記形式。在本發(fā)明的上下文中，標(biāo)記化合物的一個(gè)或多個(gè)原子被原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)與天然常規(guī)存在的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同的原子所取代。經(jīng)過(guò)標(biāo)記之后則很容易定量檢測(cè)所述化合物。本發(fā)明的標(biāo)記化合物可以在各種診斷方法中用作診斷工具、放射性示蹤物或監(jiān)測(cè)試劑，并且可以用于體內(nèi)受體成像。9本發(fā)明的標(biāo)記異構(gòu)體優(yōu)選含有至少一個(gè)作為標(biāo)記的放射性核素。發(fā)射正電子的放射性核素均為可用的候選物。在本發(fā)明的上下文中，放射性核素優(yōu)選選自2H(氖)、3H(氚)、13C14C131I125I123I禾口18F檢測(cè)本發(fā)明的標(biāo)記異構(gòu)體的物理方法可以選自正電子發(fā)射斷層顯像法(PositionEmissionTomography)(PET)、單光子成像計(jì)算機(jī)斷層顯像法(SinglePhotonImagingComputedTomography)(SPECT)、磁共振光譜(MRS)、磁共振成像(MRI)和計(jì)算機(jī)軸向X-射線斷層顯像法(ComputedAxialX-rayTomography)(CAT)或其組合。制備方法本發(fā)明的化合物可以采用化學(xué)合成中的常規(guī)方法，例如在工作實(shí)施例中描述的那些方法來(lái)合成。本申請(qǐng)中描述的方法所采用的原料是已知的，或者其可以通過(guò)常規(guī)方法由可商購(gòu)獲得的化學(xué)物質(zhì)容易地制備。同樣，還可以使用常規(guī)方法將本發(fā)明的一個(gè)化合物轉(zhuǎn)化為另一個(gè)化合物。還可以采用常規(guī)技術(shù)，例如萃取、結(jié)晶、蒸餾、色譜等方法分離本文中描述的反應(yīng)終產(chǎn)物。生物活性可以例如，按照WO97/30997(NeuroSearchA/S)中描述的方法試驗(yàn)本發(fā)明的化合物，試驗(yàn)其對(duì)單胺多巴胺、去甲腎上腺素和五羥色胺在突觸體中的再攝取的抑制能力。基于在這些試驗(yàn)中所觀察到的平衡活性，認(rèn)為本發(fā)明的化合物能夠用于治療、預(yù)防或緩解哺乳動(dòng)物，包括人的疾病或障礙或病癥，所述疾病、障礙或病癥對(duì)抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取有應(yīng)答。在一個(gè)特殊實(shí)施方案中，認(rèn)為本發(fā)明的化合物可以用于治療、預(yù)防或緩解情感障礙、抑郁癥、非典型性抑郁癥、繼發(fā)于疼痛的抑郁癥、嚴(yán)重抑郁障礙、心境惡劣障礙、雙相情感障礙、I型雙相情感障礙、II型雙相情感障礙、循環(huán)性情感障礙、一般醫(yī)學(xué)病癥引起的情感障礙、物質(zhì)誘發(fā)的情感障礙、假性癡呆、甘塞爾綜合征(Ganser'ssyndrome)、強(qiáng)迫癥、恐慌癥、無(wú)廣場(chǎng)恐怖癥的恐慌癥、有廣場(chǎng)恐怖癥的恐慌癥、無(wú)恐慌癥病史的廣場(chǎng)恐怖癥、恐慌發(fā)作、記憶缺陷、記憶喪失、注意缺陷多動(dòng)障礙、肥胖癥、焦慮癥、廣泛性焦慮癥、進(jìn)食障石尋、巾白金森病(Parkinson'sdisease)、帕金森癥(parkinsonism)、癡呆、老化性癡呆(dementiaofageing)、老年性癡呆(seniledementia)、阿爾茨海默病(Alzheimer'sdisease)、唐氏綜合征(Down'ssyndrome)、獲得性免疫缺陷綜合征癡呆復(fù)合征、老化性記憶功能障礙、特異恐怖癥、社交恐怖癥、社交焦慮障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、急性應(yīng)激障礙、藥物成癮、藥物濫用、藥物濫用易感性、可卡因?yàn)E用、尼古丁濫用、煙草濫用、酒精成癮、酒精中毒、偷竊癖、停止使用成癮性物質(zhì)而引起的戒斷癥狀、疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛、偏頭痛、緊張型頭痛、慢性緊張型頭痛、與抑郁癥有關(guān)的疼痛、纖維肌痛、關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、背部疼痛、癌癥性疼痛、腸易激性疼痛、腸易激綜合征、術(shù)后疼痛、乳腺切除術(shù)后疼痛綜合征(PMPS)、中風(fēng)后疼痛、藥物誘導(dǎo)的神經(jīng)病、糖尿病性神經(jīng)病、交感神經(jīng)維持性疼痛、三叉神經(jīng)痛、牙痛、面肌疼痛、幻肢疼痛、貪食癥、經(jīng)前期綜合征、經(jīng)前期焦慮障礙、晚黃體期綜合征、創(chuàng)傷后綜合征、慢性疲勞綜合征、持續(xù)性植物人狀態(tài)、尿失禁、壓力性尿失禁、急迫性尿失禁、夜間尿失禁、性功能障礙、早瀉、勃起困難、勃起功能障礙、過(guò)早的女性性高潮(prematurefemaleorgasm)、多動(dòng)腿綜合征、周期性肢體運(yùn)動(dòng)障礙、進(jìn)食障礙、神經(jīng)性厭食、睡眠障礙、全身性發(fā)育遲緩、孤獨(dú)癥、阿斯伯格障礙(Asperger'sdisorder)、雷特障礙(Rett'sdisorder)、童年瓦解性障礙、學(xué)習(xí)能力缺失、運(yùn)動(dòng)技能障礙、緘默癥、拔毛癖、發(fā)作性睡病、中風(fēng)后抑郁癥、中風(fēng)誘導(dǎo)的腦損傷、中風(fēng)誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷、吉勒德拉圖雷特病(GillesdelaTourettesdisease)、耳鳴、抽動(dòng)障礙、軀體變形障礙、對(duì)立違抗障礙和中風(fēng)后失能。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，認(rèn)為所述化合物可用于治療、預(yù)防或緩解抑郁癥。目前預(yù)期活性藥物成分(API)的適宜劑量為約0.1至約1000mgAPI/日，例如約10至約500mgAPI/日，例如約30至約lOOmgAPI/日，但還要取決于確切的給藥方式、其給藥形式、所要考慮的適應(yīng)癥、患者及尤其地所涉及的患者的體重，以及進(jìn)一步地主治醫(yī)師或獸醫(yī)的選擇和經(jīng)驗(yàn)。本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出亞微摩爾/升和微摩爾/升范圍內(nèi)，即低于1至約100M的生物活性。藥物組合物在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供新的藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的本發(fā)明的化合物。雖然用于治療的本發(fā)明化合物可以原始化合物的形式給藥，但是優(yōu)選將活性成分，任選地以生理上可接受的鹽的形式，與一種或多種助劑、賦形劑、載體、緩沖劑、稀釋劑和/或其他常規(guī)的藥物助劑一起引入到藥物組合物中。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，所述組合物包含本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體，和任選地所屬領(lǐng)域已知和使用的其它治療和/或預(yù)防成分。從與制劑的其它成分的相容性和對(duì)其受體沒(méi)有毒性的意義上來(lái)說(shuō)，所述載體必須是"可接受的"。本發(fā)明的藥物組合物可以任何方便的、適用于希望的療法的途徑給藥。給藥途徑包括口服給藥，尤其是片劑、膠囊劑、錠劑(drag6)、粉末劑，或者以液體形式和經(jīng)腸道外給藥，特別是經(jīng)皮、皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)注射給藥。所屬領(lǐng)域的任何熟練技術(shù)人員采用適用于希望的制劑的標(biāo)準(zhǔn)方法和常規(guī)技術(shù)即可制備本發(fā)明的藥物組合物。如果希望，還可以使用適合使活性成分持續(xù)釋放的組合物。在Remington'sPharmaceuticalSciences(MaackPublishingCo.，Easton，PA)的最新版本中可以找到制劑和給藥技術(shù)的進(jìn)一步的詳細(xì)描述。實(shí)際劑量取決于所治療的疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性，其在醫(yī)生的判斷范圍之內(nèi)，并且在將所述劑量滴定至本發(fā)明的特定情況下時(shí)可以對(duì)其進(jìn)行變化以產(chǎn)生所需的治療效果。然而，目前預(yù)期含有約0.1至約500mg活性成分/單位劑量，優(yōu)選約1至約100mg，最優(yōu)選約1至約10mg的藥物組合物適用于治療性處理。活性成分可以以每日一次或多次的劑量給藥。在某些情況下，以低至O.lyg/kg(靜脈內(nèi))和lPg/kg(口服)的劑量也可以獲得令人滿意的結(jié)果。目前認(rèn)為劑量范圍的上限為約10mg/kg(靜脈內(nèi))和100mg/kg(口服)。優(yōu)選的范圍為約0.1yg/kg至約10mg/kg/日(靜脈內(nèi))，和約1yg/kg至約100mg/kg/日(口月艮)。治療方法在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供一種治療、預(yù)防或緩解活的動(dòng)物體，包括人的疾病或障礙或病癥的方法，其中所述疾病、障礙或病癥對(duì)于抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中單胺神經(jīng)遞質(zhì)的11再攝取有應(yīng)答，所述方法包括向有需要的活的動(dòng)物體，包括人給予有效量的本發(fā)明的化合物。目前預(yù)期，適當(dāng)?shù)膭┝糠秶鸀镺.1至1000毫克/日、10至500毫克/日，和例如30至100毫克/日，但通常取決于確切的給藥方式、給藥形式、給藥所針對(duì)的適應(yīng)癥、所涉及的患者以及所涉及的患者的體重，以及進(jìn)一步地，主治醫(yī)師或獸醫(yī)的選擇和經(jīng)驗(yàn)。實(shí)施例參照下列實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但是這些實(shí)施例并不意圖以任何方式限制所要求的發(fā)明范圍。制備例實(shí)施例l2-節(jié)氧基-6-溴-萘(la)將6-溴萘酚(25.2g，113mmo1)和節(jié)基氯(39.0mL，339mmo1)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(125mL)中。加入碳酸鉀(46.9g，399mmo1)和碘化鈉(1.69g，11.3mmo1)，在80。C下將混合物攪拌過(guò)夜。真空濃縮反應(yīng)混合物。加入水和乙酸乙酯并分離各相。水相用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相、在硫酸鈉上干燥、過(guò)濾并真空濃縮。從乙醇中重結(jié)晶，得到為白色結(jié)晶化合物的2-芐氧基-6-溴-萘(27.8g，78%)。實(shí)施例24-[(3-氯-苯基氨基)-甲基]_哌啶-1-甲酸叔丁酯(2a)將4-氨基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.0g，14.0mmol)、3-溴氯苯(2.OmL，16.8mmo1)和叔丁醇鈉(2.06g，21.Ommol)溶解在甲苯(150mL)中并鼓泡通過(guò)氬氣。加入4，5_雙(二苯基膦)-9，9-二甲基氧雜蒽(Xanthphos)(251mg，0.42,1)和三(二亞芐基丙酮)合二鈀(Pd2(dba)3)(128mg，0.14,1)并在ll(TC下攪拌混合物3小時(shí)。加入碳酸氫鈉水溶液并過(guò)濾混合物。用鹽水洗滌有機(jī)層，在結(jié)合了活性炭的硫酸鈉上干燥。經(jīng)硅藻土墊過(guò)濾混合物并真空濃縮，得到為橙色粘稠油的粗產(chǎn)物。從乙酸乙酯/庚烷中結(jié)晶出4_[(3-氯-苯基氨基)_甲基]_哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.95g，65%)，得到白色固體。類似于化合物2a，由4-氨基-甲基-哌啶_1_甲酸叔丁酯和各種芳基鹵化物制備化合物2b-2f，如下表所示。H,N、Y、0、02b-2f12<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>實(shí)施例34-(吡啶-2-基氨基甲基)-哌啶-1_甲酸叔丁酯(3a)將4-氨基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.69g，12.53mmo1)與吡啶(0.61mL，7.52,1)混合。加入2-溴吡啶(0.60mL，6.27mmo1)并在125"下將混合物攪拌過(guò)夜。加入二氯甲烷和碳酸氫鈉并分離各相。水相用二氯甲烷萃取。在硫酸鈉上干燥合并的有機(jī)相、過(guò)濾并真空濃縮。用快速色譜法(乙酸乙酯/庚烷作為洗脫液)純化粗產(chǎn)物，得到為白色固體的4-(吡啶_2-基氨基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.82g，45%)。實(shí)施例44-{[(3-氯-苯基)-丙?；?氨基]_甲基)-哌啶-l-甲酸叔丁酯(4a)將4-[(3-氯-苯基氨基)_甲基]-哌啶-l-甲酸叔丁酯(2.92g，9.0mmo1)和三乙胺d.91mL，13.5mmo1)溶解在二氯甲烷(80mL)中并冷卻至0。C。滴加丙酰氯(0.88mL，9.89mmo1)，在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。加入水，用碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌有機(jī)層。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層、過(guò)濾并真空濃縮，得到為黃色油的4-{[(3-氯-苯基)-丙?；?氨基]-甲基卜哌啶-l-甲酸叔丁酯(3.0g，88%)。類似于化合物4a，制備了化合物4b-4g，其如下表所示。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>實(shí)施例5N-(3-氯-苯基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺(5a)將4-{[(3-氯-苯基)-丙?；鵢氨基]_甲基}_哌啶-1-甲酸叔丁酯(4a)(3.0g，7.88mmo1)溶解在二氯甲烷(80mL)中并冷卻至0t:。滴加混于二氯甲烷(20mL)中的三氟乙酸(8.OmL，107mmo1)，在室溫下將混合物攪拌1小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物并用甲苯、乙酸乙酯和乙醚進(jìn)行研磨。過(guò)濾所得的固體并用乙醚洗滌，得到N-(3-氯-苯基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺(3.lg，100%)，其為三氟乙酸鹽，Mp.=94-96°C。LC-ESI-HRMS的[M+H]+顯示281.1431道爾頓，計(jì)算值281.142066道爾頓，偏差3.7ppm。類似于化合物5a，制備了化合物5b-5g，其如下表所示。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>N-苯基-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺三氟乙酸鹽(5b)Mp.=98-100°CLC-ESI-HRMS的[M+H]+顯示247.1802道爾頓，計(jì)算值247.181038道爾頓，偏差_3.4ppm。N-哌啶-4-基甲基-N-吡啶-2-基-丙酰胺三氟乙酸鹽(5d)Mp.=108-110°CLC-ESI-HRMS的[M+H]+顯示248.1762道爾頓，計(jì)算值248.176287道爾頓，偏差-0.4。N-(3，4-二氯-苯基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺三氟甲酸鹽(5c)Mp.=123-125°CLC-ESI-HRMS的[M+H]+顯示315.1015道爾頓，計(jì)算值315.103094道爾頓，偏差_5.lppm。N-(6-甲氧基-萘-2-基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺三氟乙酸鹽(5f)Mp.=168-170°CLC-ESI-HRMS的[M+H]+顯示327.2077道爾頓，計(jì)算值327.207253道爾頓，偏差1.4ppm。N_(5-氯-吡啶-2-基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺三氟乙酸鹽(5e)Mp.=134-136°CLC-ESI-HRMS的[M+H]+顯示282.137道爾頓，計(jì)算值282.137315道爾頓，偏差_1.lppm。N-(6-芐氧基-萘-2-基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺三氟乙酸鹽(5g)Mp.=15H53。CLC-ESI-HRMS的[M+H]+顯示403.2369道爾頓，計(jì)算值403.238553道爾頓，偏差_4.lppm。^(3，4-二氯-苯基)-^哌啶-4-基甲基-乙酰胺三氟乙酸鹽(5h)Mp.=172—174°CLC-ESI-HRMS的[M+H]+顯示301.0887道爾頓，計(jì)算值301.087444道爾頓，偏差4.2ppm。N_(3，4-二氯-苯基)_2-甲氧基-N-哌啶_4_基甲基-乙酰胺三氟乙酸鹽(5i)Mp.=115-117°CLC-ESI-HRMS的[M+H]+顯示331.0987道爾頓，計(jì)算值331.098009道爾頓，偏差2.lppm。實(shí)施例6N_(6-羥基-萘-2-基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺三氟乙酸鹽(6a)將N-(6-芐氧基-萘-2-基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺(312mg，0.60mmo1)溶解在甲醇(5mL)中，加入鈀碳，在氫氣氛下攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物并真空濃縮，得到為白色固體的N_(6-羥基-萘-2-基)-N-哌啶_4-基甲基-丙酰胺(177mg，69%)，其為三氟乙酸鹽。Mp.=10H03°CLC-ESI-HRMS的[M+H]+顯示313.1932道爾頓，計(jì)算值313.191603道爾頓，偏差5.lppm。實(shí)施例7N_(3，4-二氯-苯基)-N-(l-甲基-哌啶_4-基甲基)_丙酰胺富馬酸鹽(7a)將N-(3，4-二氯-苯基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺(500mg，1.16mmol)溶解在二氯乙烷(5mL)中，加入低聚甲醛(paraformaldehyde)(0.13mL，1.51mmol)，在室溫下攪拌混合物1小時(shí)。逐份加入三乙酰氧基硼氫化鈉(509mg，2.33mmol)，并將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。用二氯甲烷進(jìn)行萃取，之后加入碳酸氫鈉水溶液。在硫酸鈉上干燥合并的有機(jī)相、過(guò)濾并真空濃縮。將橙色的油溶解在二氯甲烷/甲醇中并加入富馬酸。真空濃縮混合物并用乙醚進(jìn)行共蒸發(fā)。將白色固體懸浮在乙酸乙酯和庚烷的混合物中并過(guò)濾收集，得到N-(3，4_二氯-苯基)-N-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-丙酰胺富馬酸鹽(343mg，66%)LC-ESI-HRMS的[M+H]+顯示329.1172道爾頓，計(jì)算值329.118744道爾頓，偏差_4.7ppm。試驗(yàn)例體外抑制活性按照WO97/16451中的描述，試驗(yàn)了許多化合物抑制突觸體中單胺遞質(zhì)多巴胺(DA)、去甲腎上腺素(NA)和五羥色胺(5-HT)的再攝取能力。試驗(yàn)值以IC5。(對(duì)3H-DA、3H-NA或3H_5_HT的特異性結(jié)合產(chǎn)生50%的抑制時(shí)，試驗(yàn)物質(zhì)的濃度(pM))值給出。從下表中可見對(duì)所選的本發(fā)明化合物進(jìn)行試驗(yàn)所得的試驗(yàn)結(jié)果表l<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>權(quán)利要求式I化合物其任意的立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任意混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽；其中Ra代表氫或烷基；該烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代鹵代、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羥基、氨基、硝基、烷氧基、環(huán)烷氧基、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烯基和炔基；Rb代表芳基或雜芳基；該芳基或雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代鹵代、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羥基、烷氧基、環(huán)烷氧基、苯氧基、芐氧基、烷氧基烷基、環(huán)烷氧基烷基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烯基、炔基、硫烷基、硫代烷氧基、-NR′R″、-(C＝O)NR′R″或-NR′(C＝O)R″；其中R′和R″彼此獨(dú)立地為氫或烷基；Rc代表氫或烷基；條件是所述化合物不為N-(4-氯-苯基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-芐基-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-苯基-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-(3-甲氧基-苯基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-(4-甲氧基-苯基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-(4-氟-苯基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；或者N-苯基-N-哌啶-4-基甲基-乙酰胺。FPA00001011307000011.tif2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Ra代表烷基。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中Rb代表任選取代的苯基。4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中Rb代表任選取代的萘基。5.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中Rb代表任選取代的吡啶基。6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中RE代表氫。7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為N-(3-氯-苯基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-苯基-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-哌啶-4-基甲基-N-吡啶-2-基-丙酰胺；N-(3，4-二氯-苯基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-(6-甲氧基-萘-2-基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-(5-氯-吡啶-2-基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-(6-芐氧基-萘-2-基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-(6-羥基-萘-2-基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；或其藥學(xué)上可接受的鹽。8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為N-(3，4-二氯-苯基)-N-哌啶-4-基甲基-乙酰胺；N-(3，4-二氯-苯基)-2-甲氧基-N-哌啶-4-基甲基-乙酰胺；N-(3，4-二氯-苯基)-N-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-丙酰胺；或其藥學(xué)上可接受的鹽。9.藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物，或者下述化合物N-(4-氯-苯基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-芐基-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-苯基-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-(3-甲氧基-苯基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-(4-甲氧基-苯基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-(4-氟-苯基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-苯基-N-哌啶-4-基甲基-乙酰胺，或其任意的立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任意混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。10.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物或下述化合物N-(4-氯-苯基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-芐基-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-苯基-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-(3-甲氧基-苯基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-(4-甲氧基-苯基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N_(4-氟-苯基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；或N-苯基-N-哌啶-4-基甲基-乙酰胺，其任意的立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任意混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備藥物的用途。11.根據(jù)權(quán)利要求10的用途，用于制備藥物組合物，所述藥物組合物用于治療、預(yù)防或緩解哺乳動(dòng)物，包括人的疾病或障礙或病癥，其中所述疾病、障礙或病癥對(duì)抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取有應(yīng)答。12.根據(jù)權(quán)利要求ll的用途，其中所述疾病、障礙或病癥為情感障礙、抑郁癥、非典型性抑郁癥、繼發(fā)于疼痛的抑郁癥、嚴(yán)重抑郁障礙、心境惡劣障礙、雙相情感障礙、I型雙相情感障礙、II型雙相情感障礙、循環(huán)性情感障礙、一般醫(yī)學(xué)病癥引起的情感障礙、物質(zhì)誘發(fā)的情感障礙、假性癡呆、甘塞爾綜合征、強(qiáng)迫癥、恐慌癥、無(wú)廣場(chǎng)恐怖癥的恐慌癥、有廣場(chǎng)恐怖癥的恐慌癥、無(wú)恐慌癥病史的廣場(chǎng)恐怖癥、恐慌發(fā)作、記憶缺陷、記憶喪失、注意缺陷多動(dòng)障礙、肥胖癥、焦慮癥、廣泛性焦慮癥、進(jìn)食障礙、帕金森病、帕金森癥、癡呆、老化性癡呆、老年性癡呆、阿爾茨海默病、唐氏綜合征、獲得性免疫缺陷綜合征癡呆復(fù)合征、老化性記憶功能障礙、特異恐怖癥、社交恐怖癥、社交焦慮障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、急性應(yīng)激障礙、藥物成癮、藥物濫用、藥物濫用易感性、可卡因?yàn)E用、尼古丁濫用、煙草濫用、酒精成癮、酒精中毒、偷竊癖、停止使用成癮性物質(zhì)而引起的戒斷癥狀、疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛、偏頭痛、緊張型頭痛、慢性緊張型頭痛、與抑郁癥有關(guān)的疼痛、纖維肌痛、關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、背部疼痛、癌癥性疼痛、腸易激性疼痛、腸易激綜合征、術(shù)后疼痛、乳腺切除術(shù)后疼痛綜合征(PMPS)、中風(fēng)后疼痛、藥物誘導(dǎo)的神經(jīng)病、糖尿病性神經(jīng)病、交感神經(jīng)維持性疼痛、三叉神經(jīng)痛、牙痛、面肌疼痛、幻肢疼痛、貪食癥、經(jīng)前期綜合征、經(jīng)前期焦慮障礙、晚黃體期綜合征、創(chuàng)傷后綜合征、慢性疲勞綜合征、持續(xù)性植物人狀態(tài)、尿失禁、壓力性尿失禁、急迫性尿失禁、夜間尿失禁、性功能障礙、早瀉、勃起困難、勃起功能障礙、過(guò)早的女性性高潮、多動(dòng)腿綜合征、周期性肢體運(yùn)動(dòng)障礙、進(jìn)食障礙、神經(jīng)性厭食、睡眠障礙、全身性發(fā)育遲緩、孤獨(dú)癥、阿斯伯格障礙、雷特障礙、童年瓦解性障礙、學(xué)習(xí)能力缺失、運(yùn)動(dòng)技能障礙、緘默癥、拔毛癖、發(fā)作性睡病、中風(fēng)后抑郁癥、中風(fēng)誘導(dǎo)的腦損傷、中風(fēng)誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷、吉勒德拉圖雷特病、耳鳴、抽動(dòng)障礙、軀體變形障礙、對(duì)立違抗障礙或中風(fēng)后失能。13.治療、預(yù)防或緩解活的動(dòng)物體，包括人的疾病或障礙或病癥的方法，其中所述障礙、疾病或病癥對(duì)抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取有應(yīng)答，所述方法包括向有需要的活的動(dòng)物體給予治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物或下述化合物的步驟N-(4-氯-苯基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-芐基-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-苯基-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-(3-甲氧基-苯基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-(4-甲氧基-苯基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N_(4-氟-苯基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；或N-苯基-N-哌啶-4-基甲基-乙酰胺，或其任意的立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任意混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。全文摘要本發(fā)明涉及可用作單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑的新的N-哌啶-4-基甲基-酰胺。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及這些化合物在治療方法中的用途，以及包含本發(fā)明的化合物的藥物組合物。文檔編號(hào)C07D401/12GK101796027SQ200880101663公開日2010年8月4日申請(qǐng)日期2008年7月31日優(yōu)先權(quán)日2007年8月2日發(fā)明者B·L·艾里克森,D·彼特斯,E·O·尼爾森,G·曼羅,J·P·瑞德羅比申請(qǐng)人:神經(jīng)研究公司