專利名稱：作為nk3受體拮抗劑的吡咯烷芳基-醚的制作方法
專利說(shuō)明作為NK3受體拮抗劑的吡咯烷芳基-醚 本發(fā)明涉及通式I的化合物或其藥用活性鹽，
其中 Ar1是芳基或五或六元雜芳基； Ar2是芳基或五或六元雜芳基； R1是氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素取代的低級(jí)烷基、鹵素取代的低級(jí)烷氧基、S-低級(jí)烷基、-S(O)2-低級(jí)烷基、-S(O)2-二低級(jí)烷基氨基、-(CH2)qR、氰基、氨基、單或二低級(jí)烷基氨基、NHC(O)-低級(jí)烷基、環(huán)烷基，或者是任選地被低級(jí)烷基取代的五元雜芳基； 其中R是氰基、二低級(jí)烷基氨基或吡咯烷-1-基； R2是氫、鹵素、低級(jí)烷基、被鹵素或氰基取代的低級(jí)烷基； R3是氫或低級(jí)烷基或CH2OH； R4是氫、鹵素、低級(jí)烷基、被鹵素或氰基取代的低級(jí)烷基； n是1、2或3；當(dāng)n是2或3時(shí)，R1可以相同或不同； o是1、2或3；當(dāng)o是2或3時(shí)，R2可以相同或不同； p是1、2或3；當(dāng)p是2或3時(shí)，R4可以相同或不同； q是1或2。
本發(fā)明包括式(I)化合物所有的立體異構(gòu)體形式、包括單一非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體以及其外消旋和非外消旋混合物。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物是高效的NK-3受體拮抗劑，用于治療抑郁、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂癥、焦慮和注意缺陷多動(dòng)癥(ADHD)。
三種主要的哺乳動(dòng)物速激肽，即P物質(zhì)(SP)、神經(jīng)激肽A(NKA)和神經(jīng)激肽B(NKB)屬于神經(jīng)肽類家族，該家族具有共同的COOH-末端五肽序列Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2。作為神經(jīng)遞質(zhì)，這些肽通過(guò)三種不同的神經(jīng)激肽(NK)受體(稱為NK-1、NK-2和NK-3)發(fā)揮其生物學(xué)活性。SP優(yōu)先地與NK-1受體結(jié)合，NKA優(yōu)先地與NK-2受體結(jié)合，NKB優(yōu)先地與NK-3受體結(jié)合。
NK-3受體的特征在于主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)，已經(jīng)證明了其參與中樞單胺能系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。這些性質(zhì)使得NK-3受體成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂如焦慮、抑郁、雙相情感障礙、帕金森病、精神分裂癥和疼痛的潛在靶點(diǎn)(Neurosci.Letters，2000，283，185-188；Exp.Opin.Ther.Patents 2000，10，939-960；Neuroscience，1996，74，403-414；Neuropeptides，1998，32，481-488)。
精神分裂癥是主要的神經(jīng)精神醫(yī)學(xué)病癥之一，其特征是嚴(yán)重和慢性的精神損害。世界人口的大約1％患有這種破壞性的疾病。癥狀在成人期的早期出現(xiàn)并且隨后出現(xiàn)人際溝通和社交障礙時(shí)期。精神分裂癥表現(xiàn)為聽(tīng)覺(jué)和視覺(jué)幻覺(jué)、偏執(zhí)狂、妄想(陽(yáng)性癥狀)、感情遲鈍、抑郁、快感缺乏、言語(yǔ)貧乏、記憶力和注意力缺陷以及回避社交(陰性癥狀)。
數(shù)十年來(lái)，科學(xué)家和臨床醫(yī)師們都在努力尋找用于藥理學(xué)治療精神分裂癥的理想藥物。但是，由于其廣泛的癥狀組合，該病癥的復(fù)雜性阻礙了這些研究的發(fā)展。沒(méi)有用于診斷精神分裂癥的特異性病灶特征，而且沒(méi)有持續(xù)出現(xiàn)在全部患者身上的單個(gè)癥狀。因此，精神分裂癥作為單個(gè)病癥或作為多個(gè)不同病癥進(jìn)行診斷已經(jīng)經(jīng)過(guò)討論但仍懸而未決。開(kāi)發(fā)用于治療精神分裂癥的新藥中主要的困難是缺乏關(guān)于此類疾病起因和性質(zhì)的知識(shí)。已經(jīng)基于藥理學(xué)研究提出過(guò)一些神經(jīng)化學(xué)類假說(shuō)，用來(lái)在理論上解釋相應(yīng)治療方法的研究，即多巴胺、5-羥色胺和谷氨酸假說(shuō)。但是考慮到精神分裂癥的復(fù)雜性，可能需要對(duì)陽(yáng)性和陰性體征和癥狀有效的合適的多受體親和的特性。此外，由于精神分裂癥患者較低的堅(jiān)持能力，治療精神分裂癥的理想藥物最好具有允許每天給藥一次的低劑量。
近幾年，在文獻(xiàn)中出現(xiàn)的選擇性NK1和NK2受體拮抗劑的臨床研究顯示了治療嘔吐、抑郁、焦慮、疼痛和偏頭痛(NK1)和哮喘(NK2和NK1)的結(jié)果。最令人激動(dòng)的數(shù)據(jù)是在使用NK1受體拮抗劑治療化療引起的嘔吐、惡心和抑郁以及使用NK2受體拮抗劑治療哮喘中所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)。與之相反，直到2000年，文獻(xiàn)中都沒(méi)有出現(xiàn)關(guān)于NK3受體拮抗劑的臨床數(shù)據(jù)。來(lái)自Sanofi-Synthelabo的奧沙奈坦(SR 142，801)是第一個(gè)被描述用于NK3速激酶受體的用于有效治療精神分裂癥的確認(rèn)有效且有選擇性的非肽類拮抗劑，其在文獻(xiàn)中(Current Opinion in Investigational Drugs，2001，2(7)，950-956和Psychiatric Disorders Study4，Schizophrenia，2003年6月，Decision Recources，Inc.，Waltham，Massachusetts)進(jìn)行了報(bào)道。所提出的藥物SR 142，801在II期臨床試驗(yàn)中顯示對(duì)精神分裂癥的陽(yáng)性癥狀，例如行為改變、妄想、幻覺(jué)、極端情緒、受激的運(yùn)動(dòng)活動(dòng)和言語(yǔ)散亂有活性，但是對(duì)于治療抑郁、快感缺乏、社會(huì)隔絕或記憶力和注意力缺陷的陰性癥狀沒(méi)有活性。
神經(jīng)激肽-3受體拮抗劑已經(jīng)被描述為對(duì)疼痛或炎癥以及精神分裂癥有效，Exp.Opinion.Ther.Patents(2000)，10(6)，939-960和Current Opinionin Investigational Drugs，2001，2(7)，950-956956和Psychiatric DisordersStudy 4，Schizophrenia，2003年6月，Decision Recources，Inc.，Waltham，Massachusetts)。
本發(fā)明的目標(biāo)是新的式I化合物、它們的制備、基于本發(fā)明化合物的藥物和它們的生產(chǎn)，以及式I化合物在控制或預(yù)防疾病中的用途，所述疾病例如抑郁、疼痛、雙相情感障礙、精神病、帕金森病、精神分裂癥、焦慮和注意缺陷多動(dòng)癥(ADHD)。
采用本發(fā)明化合物的優(yōu)選的適應(yīng)癥有抑郁、精神病、帕金森病、精神分裂癥、焦慮和注意缺陷多動(dòng)癥(ADHD)。
不管所討論的術(shù)語(yǔ)是單獨(dú)出現(xiàn)還是組合出現(xiàn)，在本說(shuō)明書中都采用下面所用的通用術(shù)語(yǔ)的定義。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”指含有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基等。優(yōu)選的低級(jí)烷基是具有1-4個(gè)碳原子的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“鹵素取代的低級(jí)烷基”指其中至少一個(gè)氫原子被鹵素替換的如上文所定義的烷基，例如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CF2CF3等。優(yōu)選的鹵素取代的低級(jí)烷基是具有1-4個(gè)碳原子的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基”指其中烷基如上文所定義且經(jīng)由氧原子連接的基團(tuán)，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基等。優(yōu)選的烷氧基是具有1-4個(gè)碳原子的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“鹵素取代的低級(jí)烷氧基”指其中烷基如上文的“鹵素取代的低級(jí)烷基”所定義且經(jīng)由氧原子連接的基團(tuán)。優(yōu)選的鹵素取代的低級(jí)烷氧基是具有1-4個(gè)碳原子的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”指氯、碘、氟和溴。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”表示含有3-7個(gè)碳原子的飽和碳環(huán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。
術(shù)語(yǔ)“芳基”表示由一個(gè)或多個(gè)稠合環(huán)組成的含有6-14個(gè)碳原子的環(huán)狀芳香族烴基團(tuán)，其中至少一個(gè)環(huán)是芳香性的，例如苯基、芐基、萘基或茚滿基。優(yōu)選苯基基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“五或六元雜芳基”指含有至少一個(gè)選自N、O或S的雜原子的環(huán)狀芳香族烴基，例如喹喔啉基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、吡啶-2、3或4-基、嘧啶基、噁唑基、[1.2.4]噁二唑基、[1.3.4]噁二唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、異噁唑基、吡咯基、呋喃基或咪唑基。優(yōu)選的雜芳基是嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、呋喃基、異噁唑基、吡咯基、噻唑基或吡啶基。
術(shù)語(yǔ)“可藥用的酸加成鹽”包括無(wú)機(jī)和有機(jī)酸的鹽，例如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等的鹽。
以下幾組的式I化合物是優(yōu)選的 -式I化合物，其中Ar1是苯基，例如以下化合物 4-[(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-芐腈 6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-噁唑-5-基-苯甲?；?-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈 6-((SR)-1-{(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲?；鵠-吡咯烷-3-基}-乙氧基)-煙腈 6-((SR)-1-{(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯甲?；鵠-吡咯烷-3-基}-乙氧基)-煙腈 6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯甲?；?-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈 6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-1-(4-氰基-2-氟-苯甲酰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈，或 {(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(SR)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-甲酮。
-式I化合物，其中Ar1是吡啶-4-基，例如以下化合物 [(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-甲酮，或 (2-氯-吡啶-4-基)-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(SR)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-甲酮。
-式I化合物，其中Ar1是吡啶-3-基，例如以下化合物 [(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-甲酮 [(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-甲酮 [(3S，4R)-3-[(R)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲酮 [(3R，4S)-3-[(S)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲酮 5-[(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-吡啶-2-甲腈 [(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-二甲基氨基甲基-吡啶-3-基)-甲酮 [(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲硫基-吡啶-3-基)-甲酮 6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(6-氰基-吡啶-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈 5-[(3S，4R)-3-[(R)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-吡啶-2-甲腈 5-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(SR)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-羰基}-吡啶-2-甲腈 5-[(3RS，4SR)-3-[(SR)-1-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-吡啶-2-磺酸二甲基酰胺 6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈 6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(6-甲磺?；?吡啶-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈 6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(6-咪唑-1-基-吡啶-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈 6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(5-甲基-吡啶-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈 6-((SR)-1-{(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙氧基)-煙腈 {(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(SR)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基)-甲酮 (6-氯-吡啶-3-基)-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(SR)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-甲酮，或 6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(6-乙基-5-甲基-吡啶-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈。
-式I化合物，其中Ar1是五元雜芳基，例如以下化合物 [(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(1-環(huán)丙基-2，5-二甲基-1H-吡咯-3-基)-甲酮. -式I化合物，其中Ar1是嘧啶，例如以下化合物 [(3R，4S)-3-[(S)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(2-甲基-嘧啶-5-基)-甲酮 5-[(3S，4R)-3-[(R)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-嘧啶-2-甲腈，或 (2-環(huán)丙基-嘧啶-5-基)-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(SR)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-甲酮。
-式I化合物，其中Ar1是噠嗪基，例如以下化合物 6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(6-甲基-噠嗪-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈 [(3R，4S)-3-[(S)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲基-噠嗪-4-基)-甲酮 {(3S，4R)-3-(4-氯-3-氟-苯基)-4-[(S)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-(6-甲基-噠嗪-4-基)-甲酮 6-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(6-甲基-噠嗪-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈 [(3R，4S)-3-[(R)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-2-羥基-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲基-噠嗪-4-基)-甲酮 [(3R，4S)-3-[(S)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲基-噠嗪-4-基)-甲酮，或 {(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-[(S)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-(6-甲基-噠嗪-4-基)-甲酮。
本發(fā)明的另一個(gè)目標(biāo)是式I的化合物或其藥用活性鹽，
其中 Ar1是芳基或五或六元雜芳基； Ar2是芳基或五或六元雜芳基； R1是氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氰基、氨基、單或二低級(jí)烷基氨基、環(huán)烷基或者是被鹵素、氰基或氨基取代的低級(jí)烷基； R2是氫、鹵素、低級(jí)烷基、氰基或被鹵素或氰基取代的低級(jí)烷基； R3是氫或低級(jí)烷基； R4是氫、低級(jí)烷基或鹵素； n是1、2或3；當(dāng)n是2或3時(shí)，R1可以相同或不同； o是1、2或3；當(dāng)o是2或3時(shí)，R2可以相同或不同； p是1、2或3；當(dāng)p是2或3時(shí)，R4可以相同或不同。
本發(fā)明的式I化合物的制備可以以連續(xù)的或匯聚式(convergent)的合成途徑來(lái)進(jìn)行。本發(fā)明化合物的合成方法顯示于下述流程1至7中。進(jìn)行此類反應(yīng)以及純化所得產(chǎn)物所需的技術(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的。在下文方法描述中所用的取代基和指示物具有本文所給出的意義，除非另有相反的說(shuō)明。
更具體而言，式I化合物可以通過(guò)下文所給出的方法、通過(guò)實(shí)施例中給出的方法或者通過(guò)類似的方法來(lái)制備。適合于每個(gè)反應(yīng)步驟的反應(yīng)條件是本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的。反應(yīng)順序不局限于流程1中所顯示的順序，但是，根據(jù)反應(yīng)原料以及它們各自的反應(yīng)性，反應(yīng)步驟的順序可以自由地改變。起始原料是市售的，或者可以通過(guò)與下文所給出的方法類似的方法、通過(guò)說(shuō)明書中引用的參考文獻(xiàn)或?qū)嵤├兴龅姆椒ɑ蛘咄ㄟ^(guò)本領(lǐng)域公知的方法來(lái)制備。
本發(fā)明的式I化合物及其可藥用鹽可以通過(guò)下文所述的方法制備，該方法包括 a)將式VII-1的化合物
與下式的化合物反應(yīng)
生成式I化合物
其中，各定義具有與上文所述相同的含義，并且X是鹵素、優(yōu)選氯或羥基，或者 b)將式XV化合物
與下式的化合物反應(yīng)
得到式I化合物
并且，在需要時(shí)，將所得化合物轉(zhuǎn)化為可藥用的酸加成鹽。該方法在下面的流程中更加詳細(xì)地描述。
流程1
將(E)-3-取代的苯基-丙烯酸乙酯衍生物II與從N-(甲氧基甲基)-N-(苯基甲基)-N-(三甲基硅烷基)甲基胺III在催化量的酸例如TFA存在下原位產(chǎn)生的偶氮甲堿葉立德通過(guò)立體特異性的1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)來(lái)合成3，4-二取代的吡咯烷IV。將酯部分使用例如LiAlH4的標(biāo)準(zhǔn)條件還原得到醇V。其與例如苯酚、吡啶-醇、嘧啶-醇進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的Mitsunobu反應(yīng)得到芳基-醚VI。然后使用與芳環(huán)的取代基相容的一些已知方法進(jìn)行選擇性的N-脫芐基反應(yīng)，得到VII。使用已知的方法與合適的酰氯或羧酸偶聯(lián)來(lái)獲得最終衍生物I-1。
流程2

將取代的(E)-4-苯基-丁-3-烯-2-酮衍生物VIII與從N-(甲氧基甲基)-N-(苯基甲基)-N-(三甲基硅烷基)甲基胺III在催化量的酸例如TFA存在下原位產(chǎn)生的偶氮甲堿葉立德通過(guò)立體特異性的1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)來(lái)合成3，4-二取代的吡咯烷IX。將乙酰基部分使用例如LiAlH4的標(biāo)準(zhǔn)條件還原得到兩個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體X-A和X-B，隨后將其通過(guò)柱色譜分離。然后將所述非對(duì)映異構(gòu)體按照相同的方式分別轉(zhuǎn)化為最終衍生物I-3和I-2。例如將X-B與例如苯酚、吡啶-醇、嘧啶-醇進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)Mitsunobu反應(yīng)得到芳基-醚XI-B。然后使用與芳環(huán)的取代基相容的一些已知方法進(jìn)行選擇性的N脫芐基反應(yīng)，得到XII-B。最終的I-2衍生物通過(guò)使用已知的方法與合適的酰氯或羧酸偶聯(lián)來(lái)制備。
當(dāng)Ar2是鄰-吡啶基或鄰-嘧啶基時(shí)，可能發(fā)生親核芳香取代反應(yīng)，將衍生物X-A轉(zhuǎn)化為XI-B。
流程3
或者，將中間體IX使用與芳環(huán)的取代基相容的一些已知方法進(jìn)行N-脫芐基反應(yīng)，得到XIII。使用已知的方法與合適的酰氯或羧酸偶聯(lián)得到酰胺XIV。使用例如LiBH4對(duì)乙?；糠诌M(jìn)行還原，產(chǎn)生兩個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體XV-A和XV-B，將其通過(guò)柱色譜分離。兩者均與例如苯酚、吡啶-醇、嘧啶-醇進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)Mitsunobu反應(yīng)，得到芳基-醚衍生物I-3和I-2。
流程4
在流程4中著重介紹了制備中間體IX的一種可選擇的方法。將市售的丁-3-炔-2-酮XVI與從N-(甲氧基甲基)-N-(苯基甲基)-N-(三甲基硅烷基)甲基胺III在催化量的酸例如TFA存在下原位產(chǎn)生的偶氮甲堿葉立德通過(guò)1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)來(lái)合成二氫吡咯衍生物XVII。采用Rh(I)催化劑例如乙酰丙酮酰雙(亞乙基)化銠催化，在例如(R)或(S)-BINAP的手性膦配體的存在下進(jìn)行硼酸的1，4-加成，得到旋光富集的二取代的吡咯烷IX。類似的Rh-催化的不對(duì)稱1，4-芳基化反應(yīng)在以前已有報(bào)道(Tet.Lett.，2004，45(16)，3265)。
流程5

流程5描述了R3是羥甲基基團(tuán)的I型衍生物的制備方法。將(E)-3-取代的苯基-丙烯酸衍生物XVIII與從N-(甲氧基甲基)-N-(苯基甲基)-N-(三甲基硅烷基)甲基胺III在催化量的酸例如TFA存在下原位產(chǎn)生的偶氮甲堿葉立德通過(guò)立體特異性的1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)來(lái)制備3，4-二取代吡咯烷XIX。使用已知的方法獲得酰胺衍生物XX。使用例如LiAlH4的標(biāo)準(zhǔn)條件對(duì)酰胺部分進(jìn)行還原，得到醛XXI。進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的維蒂希反應(yīng)得到乙烯基衍生物XXII。使用催化量的OsO4與輔氧化劑例如NMO的組合，得到兩個(gè)非對(duì)映異構(gòu)的二醇XXIII-A和XXIII-B。使用DMAP作為催化劑將這些二醇中的伯醇羥基選擇性地進(jìn)行硅烷化，分別得到XXIV-A和XXIV-B。
XXIV-A進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的Mitsunobu反應(yīng)，得到芳基-醚XXV-A。然后使用已知的方法進(jìn)行選擇性地N-脫芐基反應(yīng)，得到XXVI-A。使用已知的方法與合適的酰氯或羧酸偶聯(lián)，得到酰胺衍生物。使用已知的方法例如TBAF將硅烷基脫去，得到最終的I-4型衍生物。最后，使用相同的合成路線(與XXIV轉(zhuǎn)化為I-4相同)，將非對(duì)映異構(gòu)體XXIV-B轉(zhuǎn)化為I-5。
流程6
流程6描述了旋光純的酰胺XX的制備方法。將外消旋的羧酸衍生物XIX轉(zhuǎn)化為兩個(gè)非對(duì)映異構(gòu)的噁唑烷酮衍生物XXVIII和XXIX，其可使用硅膠色譜容易地分離。使用已知的條件，例如三甲基鋁和胺組合，將XXVIII轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的酰胺XX。
流程7
流程7描述了R3是乙基基團(tuán)的I型衍生物的合成方法。用乙基鋰處理酰胺衍生物XX，得到酮衍生物XXX。使用例如LiAlH4的標(biāo)準(zhǔn)條件還原羰基部分，得到醇XXXI-A和XXXI-B，其隨后使用與流程2中所述相同的合成路線分別轉(zhuǎn)化為I-6和I-7。
鹽的形成是在室溫下按照自身已知和本領(lǐng)域所有技術(shù)人員熟悉的方法來(lái)完成。不僅與無(wú)機(jī)酸形成的鹽，而且與有機(jī)酸形成的鹽也在考慮范圍之內(nèi)。此類鹽的實(shí)例有鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、馬來(lái)酸鹽、琥珀酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽等。
如上文所提到的，式I化合物及其可藥用的加成鹽具有有價(jià)值的藥理學(xué)特性。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物是神經(jīng)激肽3(NK-3)受體拮抗劑。所述化合物按照下文所述的試驗(yàn)進(jìn)行研究。
試驗(yàn)方法 按照下文給出的試驗(yàn)研究了化合物。
[3H]SR142801競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合分析 采用[3H]SR142801(目錄號(hào)TRK1035，比活性74.0Ci/mmol，安瑪西亞(Amersham)，GE醫(yī)療保健英國(guó)有限公司(GE Healthcare UK limited)，白金漢郡，UK)和由瞬時(shí)表達(dá)重組人NK3受體的HEK293細(xì)胞分離的膜，進(jìn)行了hNK3受體結(jié)合試驗(yàn)。熔融后，將膜勻漿物在4℃下于48,000Xg離心10分鐘，將沉淀物重新混懸于50mM Tris-HCl，4mM MnCl2，1μM膦酰二肽，0.1％BSA結(jié)合緩沖液(pH 7.4)中，最終分析濃度為5μg蛋白質(zhì)/孔。對(duì)于抑制試驗(yàn)，將膜與相當(dāng)于放射性配體KD值的濃度的[3H]SR142801和10種濃度的抑制性化合物(0.0003-10μM)(總反應(yīng)體積為500μl)于室溫(RT)孵育75分鐘。在孵育結(jié)束時(shí)，將膜用Filtermate 196收集器(帕卡德生物技術(shù)公司(Packard BioScience))過(guò)濾到Unitfilter(96-孔白色微量滴定板，具有結(jié)合的GF/C濾器，預(yù)先在0.3％PEI+0.3％BSA中孵育1小時(shí)，帕卡德生物技術(shù)公司，Meriden，CT)上，用冰冷的50mM Tris-HCl緩沖液(pH 7.4)洗滌4次。在10μM SB222200存在下測(cè)定兩種放射性配體的非特異性結(jié)合。加入45μl Microscint 40(Canberra Packard S.A.，Zürich，瑞士)和振搖1小時(shí)后，在具有淬滅校正的Packard Top-count微量板閃爍計(jì)數(shù)器上對(duì)濾器上的放射活性進(jìn)行計(jì)數(shù)(5分鐘)。采用EXcel-fit 4軟件(微軟)，按照Hill方程y＝100/(1+(X/IC50)nH)擬合抑制曲線，其中nH＝斜率因子。由抑制曲線得到IC50值，采用Cheng-Prussoff方程Ki＝IC50/(1+[L]/KD)計(jì)算親和常數(shù)(Ki)值，其中[L]是放射性配體的濃度，KD是來(lái)自飽和等溫線的在受體上的解離常數(shù)。所有試驗(yàn)一式兩份進(jìn)行，計(jì)算各Ki值的平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤(SEM)。
下表1顯示了hNK-3受體親和性的優(yōu)選化合物的一些結(jié)果。
表1 式I化合物及其可藥用的酸加成鹽可用作藥物，例如以藥物制劑的形式用作藥物。藥物制劑可以經(jīng)口服施用，例如以片劑、包衣片劑、錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或混懸劑的形式。但是，施用還可以經(jīng)直腸(例如以栓劑形式)或胃腸外(例如以注射溶液形式)進(jìn)行。
式I化合物及其可藥用的酸加成鹽可以用制備片劑、包衣片劑、錠劑和硬明膠膠囊的藥學(xué)上惰性的無(wú)機(jī)或有機(jī)賦形劑進(jìn)行加工。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等可用作這類賦形劑，例如用于片劑、錠劑和硬明膠膠囊。
適合于軟明膠膠囊的賦形劑有例如植物油、蠟類、脂肪、半固體和液體多元醇等。
適合于生產(chǎn)溶液劑和糖漿劑的賦形劑有例如水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。
適合于注射溶液的賦形劑有例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
適合于栓劑的賦形劑有例如天然或硬化油、蠟類、脂肪、半液體或液體多元醇等。
而且，藥物制劑可含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可以含有其它在治療上有價(jià)值的物質(zhì)。
劑量可以在寬限度內(nèi)改變，并且當(dāng)然將適合于各具體情況中的個(gè)體需求。通常，當(dāng)口服施用時(shí)，日劑量約10-1000mg通式(I)化合物/人應(yīng)當(dāng)是適當(dāng)?shù)?，但在需要時(shí)也可以超出上述上限。
實(shí)施例A 以常用方式制備了下述組成的片劑mg/片 活性物質(zhì) 5 乳糖 45 玉米淀粉 15 微晶纖維素 34 硬脂酸鎂 1片重100 實(shí)施例B 制備了下述組成的膠囊 mg/粒膠囊 活性物質(zhì) 10 乳糖 155 玉米淀粉 30 滑石粉5 膠囊填充物重量200 首先將活性物質(zhì)、乳糖和玉米淀粉在混合器中混合，然后在粉碎機(jī)中混合。將混合物送回混合器中，向其中加入滑石粉，充分混合。通過(guò)機(jī)器將混合物填充入硬明膠膠囊中。
實(shí)施例C 制備了下述組成的栓劑 mg/粒栓劑 活性物質(zhì)15 栓劑物質(zhì)1285 總重1300 將栓劑物質(zhì)在玻璃或鋼制容器中熔化，充分混合，冷卻至45℃。然后，向其中加入微細(xì)粉末狀的活性物質(zhì)，攪拌直至其完全分散。將混合物倒入適宜大小的栓劑模具中，放置冷卻，然后從模具中取出栓劑，在蠟紙或金屬箔中單個(gè)包裝。
下述實(shí)施例非限制性地解釋了本發(fā)明。所有溫度以攝氏度形式給出。
實(shí)驗(yàn)方法 縮寫 CH2Cl2＝二氯甲烷； DMAP＝二甲基氨基吡啶； HOBt＝1-羥基-苯并三唑水合物； EDC＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽； Et3N＝三乙胺； EtOAc＝乙酸乙酯； H＝己烷； RT＝室溫； PPh3＝三苯基膦； DBAD＝偶氮二甲酸二叔丁酯 通用方法I酰胺偶聯(lián)(吡咯烷XII和羧酸) 向攪拌過(guò)的羧酸衍生物(市售或文獻(xiàn)中已知的)(1mmol)在10mLCH2Cl2的溶液中加入(1.3mmol)EDC、(1.3mmol)HOBt和Et3N(1.3mmol)。室溫下一小時(shí)后，加入通式(XII)的吡咯烷中間體。在室溫下攪拌該混合物過(guò)夜，然后將其倒在水上并用CH2Cl2萃取。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)相并真空濃縮。經(jīng)快速色譜法或制備型HPLC純化得到標(biāo)題化合物。
通用方法II將式XII化合物與酰氯偶聯(lián) 用Et3N(1.2mmol)和酰氯(1.2mmol)處理式(XII)的吡咯烷(1mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液，并在室溫下攪拌過(guò)夜。經(jīng)制備型HPLC純化得到標(biāo)題化合物。
通用方法IIIMitsunobu反應(yīng) 將結(jié)合在樹(shù)脂上的PPh3(2.2mmol)懸浮于THF(50mL)中。然后加入DBAD(1.6mmol)和苯酚、吡啶-醇或嘧啶-醇(1.5mmol)。室溫下5分鐘后加入式V、XI或XV的醇，并在室溫下攪拌過(guò)夜。將該反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，然后真空濃縮。將粗的殘余物溶于EtOAc中，用NaOH(1M)水溶液洗滌，有機(jī)相用Na2SO4干燥。經(jīng)柱色譜或制備型HPLC純化得到標(biāo)題化合物。
式XII-B、XV-A和XV-B的吡咯烷中間體描述 式XII-B的吡咯烷中間體 吡咯烷XII-B-1 (3RS，4SR)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(RS)-1-(4-三氟甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷
a)1-[(3SR，4RS)-1-芐基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙酮(IX-1) 在0℃下將N-(甲氧基甲基)-N-(苯基甲基)-N-(三甲基硅烷基)甲基胺(32.78g，0.138mol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液歷經(jīng)30分鐘的時(shí)間逐滴加入(E)-4-(3，4-二氯-苯基)-丁-3-烯-2-酮(19.80g，0.092mol)和三氟乙酸(1.05mL，0.009mol)在CH2Cl2(100mL)的攪拌的溶液中。移去冰浴，并在25℃下再攪拌該溶液48小時(shí)。然后濃縮并經(jīng)快速色譜法(SiO2，CH2Cl2/MeOH98∶2)純化，得到28.3g(88％)標(biāo)題化合物，為黃色油狀。ES-MS m/e348.2(M+H+)。
b)(RS)-1-[(3SR，4RS)-1-芐基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(X-A-1)和(SR)-1-[(3SR，4RS)-1-芐基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(X-B-1) 在0℃下向1-[(3SR，4RS)-1-芐基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙酮(IX-1)(14.90g，0.043mol)在THF(300mL)的溶液中分批加入LiAlH4(2.05g，0.051mol)。持續(xù)攪拌一小時(shí)，并通過(guò)加入NH4Cl水溶液小心猝滅該反應(yīng)混合物，真空濃縮并用EtOAC萃取產(chǎn)物。將合并的有機(jī)相用Na2SO4干燥并真空濃縮。將兩個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體通過(guò)柱色譜(SiO2，EtOAc/H，1∶1)分離，得到4.69g(31％)的(SR)-1-[(3SR，4RS)-1-芐基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(X-B-1)，為白色固體，ES-MS m/e350.2(M+H+)和5.30g(35％)的(RS)-1-[(3SR，4RS)-1-芐基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(X-A-1)，為白色固體，ES-MS m/e350.2(M+H+)。
c)(3RS，4SR)-1-芐基-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(RS)-1-(4-三氟甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷(XI-B-1) 在0℃下向PPh3(PPh3結(jié)合聚合物，3mmol PPh3/g樹(shù)脂)(1.80g，5.59mmol)在THF(40mL)的混懸液中加入4-三氟甲基-苯酚(0.618g，3.81mmol)，然后加入DBAD(0.936g，4.07mmol)。5分鐘后加入(SR)-1-[(3SR，4RS)-1-芐基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(X-B-1)(0.89g，2.54mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，經(jīng)硅藻土過(guò)濾并真空濃縮。用EtOAc/1M的NaOH水溶液萃取，隨后經(jīng)柱色譜(SiO2，EtOAc/H，1∶6)純化，得到0.990g(79％)標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀。ES-MSm/e493.0(M+H+)。
d)(3RS，4SR)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(RS)-1-(4-三氟甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷(XII-B-1) 向0.99g(2.00mmol)的(3RS，4SR)-1-芐基-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(RS)-1-(4-三氟甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷(XI-B-1)溶于CH3CN(25mL)的溶液中加入0.40mL(3.00mmol)的氯甲酸2，2，2-三氯乙基酯，并在室溫下持續(xù)攪拌4小時(shí)。真空除去揮發(fā)物，并將該粗產(chǎn)物溶于AcOH(20mL)中，然后分批加入總量為800mg的Zn粉。室溫下三小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用硅藻土過(guò)濾，真空除去溶劑，隨后用EtOAc/NaHCO3水溶液(堿性pH)萃取。有機(jī)相用Na2SO4干燥并經(jīng)柱色譜(SiO2，CH2Cl2/MeOH 9∶1)純化，得到0.54g(67％)標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀。ES-MS m/e404.2(M+H+)。
吡咯烷XII-B-2 5-氯-2-{(RS)-1-[(3SR，4RS)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶
a)2-{(RS)-1-[(3SR，4RS)-1-芐基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-氯-吡啶(XI-B-2) 在0℃下向PPh3(PPh3結(jié)合聚合物，3mmol PPh3/g樹(shù)脂)(3.14g，9.4mmol)在THF(70mL)的混懸液中加入5-氯-吡啶-2-醇(0.832g，6.42mmol)，然后加入DBAD(1.578g，6.85mmol)。5分鐘后加入(SR)-1-[(3SR，4RS)-1-芐基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(X-B-1)(1.50g，4.28mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，用硅藻土過(guò)濾并真空濃縮。用EtOAc/1M的NaOH水溶液萃取，隨后經(jīng)柱色譜(SiO2，EtOAc/H，1∶6)純化，得到1.71g(87％)標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀。ES-MS m/e461.2(M+H+)。
b)5-氯-2{(RS)-1-[(3SR，4RS)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(XII-B-2) 向1.71g(3.71mmol)的2-{(RS)-1-[(3SR，4RS)-1-芐基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-氯-吡啶(XI-B-2)溶于CH3CN(50mL)的溶液中加入0.75mL(5.57mmol)的氯甲酸2，2，2-三氯乙基酯，并在室溫下持續(xù)攪拌4小時(shí)。真空除去揮發(fā)物，并將該粗產(chǎn)物溶于AcOH(30mL)中，然后分批加入總量為1.0g的Zn粉。室溫下三小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用硅藻土過(guò)濾，真空除去溶劑，隨后用EtOAc/NaHCO3水溶液(堿性pH)萃取。有機(jī)相用Na2SO4干燥并經(jīng)柱色譜(SiO2，CH2Cl2/MeOH 9∶1)純化，得到0.74g(54％)標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀。ES-MS m/e373.1(M+H+)。
吡咯烷XII-B-3 6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈
a)6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-1-芐基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈(XI-B-3) 在0℃下向PPh3(PPh3結(jié)合聚合物，3mmol PPh3/g樹(shù)脂)(1.97g)在THF(300mL)的混懸液中加入6-羥基-煙腈(0.61g，5.1mmol)，然后加入DBAD(1.10g)。5分鐘后加入(RS)-1-[(3RS，4SR)-1-芐基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(1.20g，3.4mmol，如上文所述)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，用硅藻土過(guò)濾并真空濃縮。用EtOAc/1M的NaOH水溶液萃取，隨后經(jīng)柱色譜(SiO2，EtOAc/H，1∶4)純化，得到1.02g(66％)標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀。ES-MS m/e452.0(M+H+)。
b)6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈(XII-B-3) 向0.75g(1.70mmol)的6-{(SR)-1-[(3RS，4SR-1-芐基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈溶于CH3CN(50mL)的溶液中加入0.56mL(4.14mmol)的氯甲酸2，2，2-三氯乙基酯，并在室溫下持續(xù)攪拌4小時(shí)。真空除去揮發(fā)物，并將該粗產(chǎn)物溶于AcOH(30mL)中，然后分批加入總量為0.45g的Zn粉。室溫下三小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用硅藻土過(guò)濾，真空除去溶劑，隨后用EtOAc/NaHCO3水溶液(堿性pH)萃取。有機(jī)相用Na2SO4干燥并經(jīng)柱色譜(SiO2，CH2Cl2/MeOH 9∶1)純化，得到0.36g(60％)標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀。ES-MS m/e362.3(M+H+)。
吡咯烷XII-B-4 2-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-三氟甲基-吡啶
a)2-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-1-芐基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-三氟甲基-吡啶(XI-B-4) 在0℃下向PPh3(PPh3結(jié)合聚合物，3mmol PPh3/g樹(shù)脂)(0.77g)在THF(25mL)的混懸液中加入5-三氟甲基-吡啶-2-醇(0.28g，1.75mmol)，然后加入DBAD(0.43g)。5分鐘后加入(RS)-1-[(3RS，4SR)-1-芐基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(0.41g，1.17mmol，如上文所述)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，用硅藻土過(guò)濾并真空濃縮。用EtOAc/1M的NaOH水溶液萃取，隨后經(jīng)柱色譜(SiO2，EtOAc/H，1∶4)純化，得到0.45g(78％)標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀。ES-MS m/e495.8(M+H+)。
b)2-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-三氟甲基-吡啶(XII-B-4) 向0.45g(0.91mmol)的2-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-1-芐基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-三氟甲基-吡啶溶于甲苯(5mL)的溶液中加入0.30mL(2.7mmol)的氯甲酸1-氯乙基酯和0.46mL的Hunig堿。將該反應(yīng)混合物在100℃加熱一小時(shí)。冷卻至室溫后，真空除去揮發(fā)物并將粗產(chǎn)物溶于MeOH(5mL)中。將該反應(yīng)混合物在85℃加熱30分鐘，并在冷卻至室溫后，真空除去揮發(fā)物并將殘余物直接經(jīng)柱色譜(SiO2，CH2Cl2/MeOH 9∶1)純化，得到0.32g(87％)標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀。ES-MS m/e405.9(M+H+)。
吡咯烷XII-B-5 5-氯-2-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶
a)1-(1-芐基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-乙酮(XVIII) 在0℃向N-(甲氧基甲基)-N-(苯基甲基)-N-(三甲基硅烷基)甲基胺(9.76g，0.041mol)在CH2Cl2(40mL)的溶液中歷經(jīng)5分鐘的時(shí)間逐滴加入丁-3-炔-2-酮(2.0g，0.029mol)，然后加入三氟乙酸(0.22mL，0.003mol)(強(qiáng)放熱反應(yīng))。30分鐘后移去冰浴，將該溶液在25℃再攪拌2小時(shí)。然后濃縮并經(jīng)快速色譜法(SiO2，EtOAc/庚烷1∶1)純化，得到2.90g(49％)標(biāo)題化合物，為黃色油狀。ES-MS m/e202.2(M+H+)。
b)1-[(3R，4S)-1-芐基-4-(3-氯-4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙酮(IX-5) 在氬氣中向兩頸瓶中裝入(乙酰丙酮)雙亞乙基銠(31mg，0.05當(dāng)量)、(R)-BINAP(76mg，0.05當(dāng)量)和3-氯-4-氟-苯基硼酸(850mg，2.0當(dāng)量)。加入60mL的MeOH和6.0mL的H2O，然后加入1-(1-芐基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-乙酮。將該反應(yīng)混合物在60℃加熱2小時(shí)，冷卻至室溫并真空濃縮。經(jīng)快速色譜法(SiO2，EtOAc/庚烷2/1)純化，得到180mg(22％)標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀。
c)(S)-1-[(3R，4S)-1-芐基-4-(3-氯-4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(X-A-5)和(R)-1-[(3R，4S)-1-芐基-4-(3-氯-4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(X-B-5) 在0℃下向1-[(3R，4S)-1-芐基-4-(3-氯-4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙酮(191mg，0.57mmol)在THF(7mL)的溶液中分批加入LiAlH4(19mg，0.50mmol)。持續(xù)攪拌一小時(shí)，通過(guò)加入NH4Cl水溶液小心猝滅該反應(yīng)混合物，真空濃縮并用EtOAC萃取產(chǎn)物。合并的有機(jī)相用Na2SO4干燥并真空濃縮。兩個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體經(jīng)柱色譜(SiO2，EtOAc/H，1∶1)分離，得到81mg(42％)的(R)-1-[(3R，4S)-1-芐基-4-(3-氯-4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(X-B-5)，為白色固體，ES-MS m/e334.2(M+H+)和43mg(22％)的(S)-1-[(3R，4S)-1-芐基-4-(3-氯-4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(X-A-5)，為白色固體，ES-MS m/e334.2(M+H+)。
d)2-{(S)-1-[(3R，4S)-1-芐基-4-(3-氯-4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-氯-吡啶(XI-B-5) 在0℃下向PPh3(PPh3結(jié)合聚合物，3mmol PPh3/g樹(shù)脂)(141mg，0.53mmol)在THF(8mL)的混懸液中加入5-氯-吡啶-2-醇(47mg，0.36mmol)，然后加入DBAD(90mg，0.39mmol)。5分鐘后加入(R)-1-[(3R，4S)-1-芐基-4-(3-氯-4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(81mg，0.24mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，用硅藻土過(guò)濾并真空濃縮。用EtOAc/1M的NaOH水溶液萃取，隨后經(jīng)柱色譜(SiO2，EtOAc/H，1∶3)純化，得到88mg(81％)標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀。ES-MS m/e446.2(M+H+)。
e)5-氯-2-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(XII-B-5) 向88mg(0.19mmol)的2-{(S)-1-[(3R，4S)-1-芐基-4-(3-氯-4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-氯-吡啶溶于甲苯(2mL)的溶液中加入0.06mL(0.57mmol)的氯甲酸1-氯乙基酯和0.10mL的Hunig堿。將該反應(yīng)混合物在100℃加熱一小時(shí)。冷卻至室溫后，真空除去揮發(fā)物并將粗產(chǎn)物溶于MeOH(5mL)中。將該反應(yīng)混合物在85℃加熱30分鐘，并在冷卻至室溫后，真空除去揮發(fā)物并將殘余物直接經(jīng)柱色譜(SiO2，CH2Cl2/MeOH 9∶1)純化，得到43mg(61％)標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀。ES-MS m/e355.1(M+H+)。
吡咯烷XII-B-6 6-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈
a)6-{(S)-1-[(3R，4S)-1-芐基-4-(3-氯-4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈(XI-B-6) 向43mg(0.13mmol)的(S)-1-[(3R，4S)-1-芐基-4-(3-氯-4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇在DMF(5mL)的攪拌的溶液中加入NaH(9mg，0.18mmol)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物30分鐘，然后在50℃攪拌20分鐘。將6-氯-煙腈(22mg，0.16mmol)在DMF(1mL)中的溶液逐滴加入并在50℃繼續(xù)攪拌3小時(shí)。將該反應(yīng)混合物真空濃縮。用EtOAc/H2O萃取，然后經(jīng)柱色譜(SiO2，EtOAc/H，1∶3)純化，得到48mg(86％)標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀。ES-MS m/e436.1(M+H+)。
b)6-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈(XII-B-6) 向48mg(0.11mmol)的6-{(S)-1-[(3R，4S)-1-芐基-4-(3-氯-4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈溶于甲苯(1mL)的溶液中加入47mg(0.33mmol)的氯甲酸1-氯乙基酯和43mg(0.33mmol)的Hunig堿。將該反應(yīng)混合物在100℃加熱一小時(shí)。冷卻至室溫后，真空除去揮發(fā)物并將粗產(chǎn)物溶于MeOH(5mL)中。將該反應(yīng)混合物在85℃加熱30分鐘，并在冷卻至室溫后，真空除去揮發(fā)物并將殘余物直接經(jīng)柱色譜(SiO2，CH2Cl2/MeOH 9∶1)純化，得到28mg(72％)標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀。ES-MS m/e346.1(M+H+)。
吡咯烷XII-B-7 5-氯-2-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶
a)1-[(3R，4S)-1-芐基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙酮(IX-7) 在氬氣中向兩頸瓶中裝入(乙酰丙酮)雙亞乙基銠(0.239g，0.05當(dāng)量)、(R)-BINAP(0.575g，0.05當(dāng)量)和3，4-二氟-苯基硼酸(7.3g，2.5當(dāng)量)。加入400mL的MeOH和40mL的H2O，然后加入1-(1-芐基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-乙酮(3.72g)。將該反應(yīng)混合物在55℃加熱8小時(shí)，冷卻至室溫并真空濃縮。經(jīng)快速色譜法(SiO2，EtOAc/庚烷2/1)純化，得到2.31g(40％)標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀。ES-MS m/e316.1(M+H+)。
b)(S)-1-[(3R，4S)-1-芐基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(X-A-7)和(R)-1-[(3R，4S)-1-芐基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(X-B-7) 在0℃下向1-[(3R，4S)-1-芐基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙酮(2.31g，7.32mmol)在THF(80mL)的溶液中分批加入LiAlH4(0.245g，6.44mmol)。持續(xù)攪拌一小時(shí)，通過(guò)加入NH4Cl水溶液小心猝滅該反應(yīng)混合物，真空濃縮并用EtOAC萃取產(chǎn)物。合并的有機(jī)相用Na2SO4干燥并真空濃縮。兩個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體經(jīng)柱色譜(SiO2，EtOAc/H，1∶1)分離，得到0.98g(42％)的(R)-1-[(3R，4S)-1-芐基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(X-B-7)，為白色固體，ES-MS m/e318.1(M+H+)和0.86g(37％)的(S)-1-[(3R，4S)-1-芐基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(X-A-7)，為白色固體，ES-MS m/e318.1(M+H+)。
c)2-{(S)-1-[(3R，4S)-1-芐基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-氯-吡啶(XI-B-7) 在0℃下向PPh3(PPh3結(jié)合聚合物，3mmol PPh3/g樹(shù)脂)(1.78g，6.79mmol)在THF(20mL)的混懸液中加入5-氯-吡啶-2-醇(0.60g，4.63mmol)，然后加入DBAD(1.14g，4.95mmol)。5分鐘后加入(R)-1-[(3R，4S)-1-芐基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(0.98g，3.09mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，用硅藻土過(guò)濾并真空濃縮。用EtOAc/1M的NaOH水溶液萃取，隨后經(jīng)柱色譜(SiO2，EtOAc/H，1∶3)純化，得到0.917g(69％)標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀。ES-MS m/e429.2(M+H+)。
d)5-氯-2-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]乙氧基}-吡啶(XII-B-7) 向917mg(2.13mmol)的2-{(S)-1-[(3R，4S)-1-芐基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-氯-吡啶溶于甲苯(20mL)的溶液中加入0.69mL(6.39mmol)的氯甲酸1-氯乙基酯和1.09mL(6.39mL)的Hunig堿。將該反應(yīng)混合物在100℃加熱一小時(shí)。冷卻至室溫后，真空除去揮發(fā)物并將粗產(chǎn)物溶于MeOH(20mL)中。將該反應(yīng)混合物在85℃加熱30分鐘，并在冷卻至室溫后，真空除去揮發(fā)物并將殘余物直接經(jīng)柱色譜(SiO2，CH2Cl2/MeOH 9∶1)純化，得到464mg(64％)標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀。ES-MS m/e339.1(M+H+)。
吡咯烷XII-B-8 6-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈
a)6-{(S)-1-[(3R，4S)-1-芐基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈(XI-B-8) 向84mg(0.26mmol)的(S)-1-[(3R，4S)-1-芐基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇在DMF(10mL)的攪拌的溶液中加入NaH(19mg，0.40mmol)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物30分鐘，然后在50℃攪拌20分鐘。將6-氯-煙腈(45mg，0.32mmol)在DMF(2mL)中的溶液逐滴加入并在50℃繼續(xù)攪拌3小時(shí)。將該反應(yīng)混合物真空濃縮。用EtOAc/H2O萃取，然后經(jīng)柱色譜(SiO2，EtOAc/H，1∶3)純化，得到66mg(60％)標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀。ES-MS m/e420.3(M+H+)。
b)6-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈(XII-B-8) 向66mg(0.16mmol)的6-{(S)-1-[(3R，4S)-1-芐基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈溶于甲苯(2mL)的溶液中加入67mg(0.47mmol)的氯甲酸1-氯乙基酯和61mg(0.47mmol)的Hunig堿。將該反應(yīng)混合物在100℃加熱一小時(shí)。冷卻至室溫后，真空除去揮發(fā)物并將粗產(chǎn)物溶于MeOH(10mL)中。將該反應(yīng)混合物在85℃加熱30分鐘，并在冷卻至室溫后，真空除去揮發(fā)物并將殘余物直接經(jīng)柱色譜(SiO2，CH2Cl2/MeOH 9∶1)純化，得到45mg(85％)標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀。ES-MS m/e330.3(M+H+)。
吡咯烷XII-B-9 5-氯-2-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶
a)1-[(3R，4S)-1-芐基-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙酮(IX-9) 在氬氣中向兩頸瓶中裝入(乙酰丙酮)雙亞乙基銠(31mg，0.05當(dāng)量)、(R)-BINAP(74mg，0.05當(dāng)量)和4-氯-3-氟-苯基硼酸(825mg，2.5當(dāng)量)。加入30mL的MeOH和3mL的H2O，然后加入1-(1-芐基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-乙酮(480mg)。將該反應(yīng)混合物在55℃加熱3小時(shí)，冷卻至室溫并真空濃縮。經(jīng)快速色譜法(SiO2，EtOAc/庚烷2/1)純化，得到261mg(33％)標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀。ES-MS m/e332.1(M+H+)。
b)(S)-1-[(3R，4S)-1-芐基-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(X-A-9)和(R)-1-[(3R，4S)-1-芐基-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(X-B-9) 在0℃下向1-[(3R，4S)-1-芐基-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙酮(260mg，0.78mmol)在THF(10mL)的溶液中分批加入LiAlH4(26mg，0.68mmol)。持續(xù)攪拌一小時(shí)，通過(guò)加入NH4Cl水溶液小心猝滅該反應(yīng)混合物，真空濃縮并用EtOAC萃取產(chǎn)物。合并的有機(jī)相用Na2SO4干燥并真空濃縮。兩個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體經(jīng)柱色譜(SiO2，EtOAc/H，1∶1)分離，得到101mg(38％)的(R)-1-[(3R，4S)-1-芐基-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(X-B-9)，為白色固體，ES-MS m/e334.2(M+H+)和80mg(30％)的(S)-1-[(3R，4S)-1-芐基-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(X-A-9)，為白色固體，ES-MSm/e334.2(M+H+)。
c)2-{(S)-1-[(3R，4S)-1-芐基-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-氯-吡啶(XI-B-9) 在0℃下向PPh3(PPh3結(jié)合聚合物，3mmol PPh3/g樹(shù)脂)(216mg，0.65mmol)在THF(10mL)的混懸液中加入5-氯-吡啶-2-醇(58mg，0.45mmol)，然后加入DBAD(110mg，0.48mmol)。5分鐘后加入(R)-1-[(3R，4S)-1-芐基4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(100mg，0.30mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，用硅藻土過(guò)濾并真空濃縮。用EtOAc/1M的NaOH水溶液萃取，隨后經(jīng)柱色譜(SiO2，EtOAc/H，1∶3)純化，得到100mg(75％)標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀。ES-MS m/e445.1(M+H+)。
d)5-氯-2-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(XII-B-9) 向98mg(0.22mmol)的2-{(S)-1-[(3R，4S)-1-芐基-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-氯-吡啶溶于甲苯(5mL)的溶液中加入0.072mL(0.66mmol)的氯甲酸1-氯乙基酯和0.11mL(0.66mL)的Hunig堿。將該反應(yīng)混合物在100℃加熱一小時(shí)。冷卻至室溫后，真空除去揮發(fā)物并將粗產(chǎn)物溶于MeOH(5mL)中。將該反應(yīng)混合物在85℃加熱30分鐘，并在冷卻至室溫后，真空除去揮發(fā)物并將殘余物直接經(jīng)柱色譜(SiO2，CH2Cl2/MeOH 9∶1)純化，得到75mg(95％)標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀。ES-MS m/e355.1(M+H+)。
吡咯烷XII-B-10 6-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈
a)6-{(S)-1-[(3R，4S)-1-芐基-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈(XI-B-10) 向88mg(0.26mmol)的(S)-1-[(3R，4S)-1-芐基-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇在DMF(6mL)的攪拌的溶液中加入NaH(19mg，0.40mmol)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物30分鐘，然后在50℃攪拌20分鐘。將6-氯-煙腈(45mg，0.32mmol)在DMF(2mL)中的溶液逐滴加入并在50℃繼續(xù)攪拌3小時(shí)。將該反應(yīng)混合物真空濃縮。用EtOAc/H2O萃取，然后經(jīng)柱色譜(SiO2，EtOAc/H，1∶3)純化，得到100mg(87％)標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀。ES-MS m/e436.2(M+H+)。
b)6-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈(XII-B-10) 向100mg(0.23mmol)的6-{(S)-1-[(3R，4S)-1-芐基-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈溶于甲苯(2mL)的溶液中加入98mg(0.69mmol)的氯甲酸1-氯乙基酯和89mg(0.69mmol)的Hunig堿。將該反應(yīng)混合物在100℃加熱一小時(shí)。冷卻至室溫后，真空除去揮發(fā)物并將粗產(chǎn)物溶于MeOH(10mL)中。將該反應(yīng)混合物在85℃加熱30分鐘，并在冷卻至室溫后，真空除去揮發(fā)物并將殘余物直接經(jīng)柱色譜(SiO2，CH2Cl2/MeOH 9∶1)純化，得到60mg(76％)標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀。ES-MS m/e346.1(M+H+)。
吡咯烷XII-B-11 5-氯-2-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶
a)1-[(3R，4S)-1-芐基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙酮(IX-11) 在氬氣中向兩頸瓶中裝入(乙酰丙酮)雙亞乙基銠(45mg，0.05當(dāng)量)、(R)-BINAP(110mg，0.05當(dāng)量)和4-氯-苯基硼酸(1.20g，2.2當(dāng)量)。加入100mL的MeOH和10mL的H2O，然后加入1-(1-芐基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-乙酮(0.70g)。將該反應(yīng)混合物在55℃加熱8小時(shí)，冷卻至室溫并真空濃縮。經(jīng)快速色譜法(SiO2，EtOAc/庚烷2/1)純化，得到0.36g(33％)標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀。ES-MS m/e314.0(M+H+)。
b)(S)-1-[(3R，4S)-1-芐基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(X-A-11)和(R)-1-[(3R，4S)-1-芐基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(X-B-11) 在0℃下向1-[(3R，4S)-1-芐基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙酮(0.52g，1.65mmol)在THF(20mL)的溶液中分批加入LiAlH4(55mg，1.45mmol)。持續(xù)攪拌一小時(shí)，通過(guò)加入NH4Cl水溶液小心猝滅該反應(yīng)混合物，真空濃縮并用EtOAC萃取產(chǎn)物。合并的有機(jī)相用Na2SO4干燥并真空濃縮。兩個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體經(jīng)柱色譜(SiO2，EtOAc/H，1∶1)分離，得到0.24g(46％)的(R)-1-[(3R，4S)-1-芐基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(X-B-11)，為白色固體，ES-MS m/e316.1(M+H+)和0.25g(47％)的(S)-1-[(3R，4S)-1-芐基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(X-A-11)，為白色固體，ES-MS m/e316.1(M+H+)。
c)2-{(S)-1-[(3R，4S)-1-芐基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-氯-吡啶(XI-B-11) 在0℃下向PPh3(PPh3結(jié)合聚合物，3mmol PPh3/g樹(shù)脂)(0.44g，1.69mmol)在THF(50mL)的混懸液中加入5-氯-吡啶-2-醇(0.15g，1.15mmol)，然后加入DBAD(0.28g，1.23mmol)。5分鐘后加入(R)-1-[(3R，4S)-1-芐基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(0.25g，0.79mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，用硅藻土過(guò)濾并真空濃縮。用EtOAc/1M的NaOH水溶液萃取，隨后經(jīng)柱色譜(SiO2，EtOAc/H，1∶3)純化，得到0.22g(65％)標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀。ES-MS m/e427.8(M+H+)。
d)5-氯-2-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(XII-B-11) 向220mg(0.51mmol)的2-{(S)-1-[(3R，4S)-1-芐基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-氯-吡啶溶于甲苯(5mL)的溶液中加入0.17mL(1.53mmol)的氯甲酸1-氯乙基酯和0.27mL(1.53mmol)的Hunig堿。將該反應(yīng)混合物在100℃加熱一小時(shí)。冷卻至室溫后，真空除去揮發(fā)物并將粗產(chǎn)物溶于MeOH(10mL)中。將該反應(yīng)混合物在85℃加熱30分鐘，并在冷卻至室溫后，真空除去揮發(fā)物并將殘余物直接經(jīng)柱色譜(SiO2，CH2Cl2/MeOH 9∶1)純化，得到110mg(62％)標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀。ES-MS m/e337.1(M+H+)。
吡咯烷XII-B-12 6-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈
a)6-{(S)-1-[(3R，4S)-1-芐基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈(XI-B-12) 向250mg(0.79mmol)的(S)-1-[(3R，4S)-1-芐基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇在DMF(10mL)的攪拌的溶液中加入NaH(57mg，1.18mmol)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物30分鐘，然后在50℃攪拌20分鐘。將6-氯-煙腈(132mg，0.95mmol)在DMF(2mL)中的溶液逐滴加入并在50℃繼續(xù)攪拌3小時(shí)。將該反應(yīng)混合物真空濃縮。用EtOAc/H2O萃取，然后經(jīng)柱色譜(SiO2，EtOAc/H，1∶3)純化，得到265mg(80％)標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀。ES-MS m/e418.3(M+H+)。
b)6-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈(XII-B-12) 向265mg(0.63mmol)的6-{(S)-1-[(3R，4S)-1-芐基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈溶于甲苯(4mL)的溶液中加入0.20mL(1.89mmol)的氯甲酸1-氯乙基酯和0.32mL(1.89mmol)的Hunig堿。將該反應(yīng)混合物在100℃加熱一小時(shí)。冷卻至室溫后，真空除去揮發(fā)物并將粗產(chǎn)物溶于MeOH(10mL)中。將該反應(yīng)混合物在85℃加熱30分鐘，并在冷卻至室溫后，真空除去揮發(fā)物并將殘余物直接經(jīng)柱色譜(SiO2，CH2Cl2/MeOH 9∶1)純化，得到148mg(67％)標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀。ES-MS m/e328.2(M+H+)。
吡咯烷XII-B-13 5-氯-2-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶
a)1-[(3R，4S)-1-芐基-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙酮(IX-13) 在氬氣中向兩頸瓶中裝入(乙酰丙酮)雙亞乙基銠(185mg，0.05當(dāng)量)、(R)-BINAP(442mg，0.05當(dāng)量)和4-氟-苯基硼酸(4.87g，2.5當(dāng)量)。加入300mL的MeOH和30mL的H2O，然后加入1-(1-芐基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-乙酮(2.8g)。將該反應(yīng)混合物在60℃加熱8小時(shí)，冷卻至室溫并真空濃縮。經(jīng)快速色譜法(SiO2，EtOAc/庚烷2/1)純化，得到0.40g(10％)標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀。ES-MS m/e298.2(M+H+)。
b)(S)-1-[(3R，4S)-1-芐基-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(X-A-13)和(R)-1-[(3R，4S)-1-芐基-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(X-B-13) 在0℃下向1-[(3R，4S)-1-芐基-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙酮(0.38g，1.27mmol)在THF(15mL)的溶液中分批加入LiAlH4(43mg，1.13mmol)。持續(xù)攪拌一小時(shí)，通過(guò)加入NH4Cl水溶液小心猝滅該反應(yīng)混合物，真空濃縮并用EtOAC萃取產(chǎn)物。合并的有機(jī)相用Na2SO4干燥并真空濃縮。兩個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體經(jīng)柱色譜(SiO2，EtOAc/H，1∶1)分離，得到0.16g(41％)的(R)-1-[(3R，4S)-1-芐基-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(X-B-13)，為白色固體，ES-MS m/e300.2(M+H+)和0.15g(39％)的(S)-1-[(3R，4S)-1-芐基-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(X-A-13)，為白色固體，ES-MS m/e300.2(M+H+)。
c)2-{(S)-1-[(3R，4S)-1-芐基-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-氯-吡啶(XI-B-13) 在0℃下向PPh3(PPh3結(jié)合聚合物，3mmol PPh3/g樹(shù)脂)(0.36g，1.1mmol)在THF(40mL)的混懸液中加入5-氯-吡啶-2-醇(97mg，0.75mmol)，然后加入DBAD(0.18g，0.80mmol)。5分鐘后加入(R)-1-[(3R，4S)-1-芐基-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(0.15g，0.50mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，用硅藻土過(guò)濾并真空濃縮。用EtOAc/1M的NaOH水溶液萃取，隨后經(jīng)柱色譜(SiO2，EtOAc/H，1∶3)純化，得到0.15g(73％)標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀。ES-MS m/e411.2(M+H+)。
d)5-氯-2-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(XII-B-13) 向285mg(0.69mmol)的2-{(S)-1-[(3R，4S)-1-芐基-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-氯-吡啶溶于甲苯(5mL)的溶液中加入0.22mL(2.07mmol)的氯甲酸1-氯乙基酯和0.35mL(2.07mmol)的Hunig堿。將該反應(yīng)混合物在100℃加熱一小時(shí)。冷卻至室溫后，真空除去揮發(fā)物并將粗產(chǎn)物溶于MeOH(10mL)中。將該反應(yīng)混合物在85℃加熱30分鐘，并在冷卻至室溫后，真空除去揮發(fā)物并將殘余物直接經(jīng)柱色譜(SiO2，CH2Cl2/MeOH 9∶1)純化，得到152mg(68％)標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀。ES-MS m/e321.1(M+H+)。
吡咯烷XII-B-14 5-氯-2-{(RS)-1-[(3SR，4RS)-4-(2，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶
a)(E)-4-(2，4-二氟-苯基)-丁-3-烯-2-酮 在二頸瓶中裝入2，4-二氟苯甲醛(4.0g，28.1mmol)和(2-氧代-丙基)-膦酸二甲酯(5.78g，33.0mmol)，并在0℃冷卻。逐滴加入K2CO3(7.62g，55.1mmol)在H2O(14mL)中的溶液。在室溫下持續(xù)攪拌過(guò)夜。用EtOAc萃取產(chǎn)物，并用Na2SO4干燥有機(jī)相。經(jīng)快速色譜法(SiO2，庚烷/EtOAc 1∶3)純化，得到4.0g(79％)標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀。
b)1-[(3SR，4RS)-1-芐基-4-(2，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙酮(IX-14) 在0℃將N-(甲氧基甲基)-N-(苯基甲基)-N-(三甲基硅烷基)甲基胺(7.82g，32.9mmol)在CH2Cl2(40mL)中的溶液歷經(jīng)30分鐘的時(shí)間逐滴加入(E)-4-(2，4-二氟-苯基)-丁-3-烯-2-酮(4.0g，21.9mmol)和三氟乙酸(0.17mL，0.21mmol)在CH2Cl2(10mL)的攪拌的溶液中。移去冰浴，并在25℃再攪拌該溶液48小時(shí)。然后濃縮并經(jīng)快速色譜法(SiO2，CH2Cl2/MeOH 98∶2)純化，得到6.2g(89％)標(biāo)題化合物，為黃色油狀。ES-MS m/e316.1(M+H+)。
c)(RS)-1-[(3SR，4RS)-4-(2，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(X-A-14)和(SR)-1-[(3SR，4RS)-4-(2，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(X-B-14) 在0℃下向1-[(3SR，4RS)-1-芐基-4-(2，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙酮(IX-14)(1.87g，5.92mmol)在THF(30mL)的溶液中分批加入LiAlH4(0.19g，5.21mol)。持續(xù)攪拌一小時(shí)，通過(guò)加入NH4Cl水溶液小心猝滅該反應(yīng)混合物，真空濃縮并用EtOAC萃取產(chǎn)物。合并的有機(jī)相用Na2SO4干燥并真空濃縮。兩個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體經(jīng)柱色譜(SiO2，EtOAc/H，1∶1)分離，得到0.72g(38％)的(SR)-1-[(3SR，4RS)-4-(2，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(X-B-14)，為白色固體，ES-MS m/e318.1(M+H+)和0.374g(19％)的(RS)-1-[(3SR，4RS)-4-(2，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(X-A-14)，為白色固體，ES-MS m/e318.1(M+H+)。
d)2-{(RS)-1-[(3SR，4RS)-1-芐基-4-(2，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-氯-吡啶(XI-B-14) 在0℃下向PPh3(PPh3結(jié)合聚合物，3mmol PPh3/g樹(shù)脂)(1.27g，4.85mmol)在THF(25mL)的混懸液中加入5-氯-吡啶-2-醇(0.429g，3.31mmol)，然后加入DBAD(0.81g，3.51mmol)。5分鐘后將(SR)-1-[(3SR，4RS)-4-(2，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(X-B-14)(0.70g，2.20mmol)加入。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，用硅藻土過(guò)濾并真空濃縮。用EtOAc/1M的NaOH水溶液萃取，隨后經(jīng)柱色譜(SiO2，EtOAc/H，1∶6)純化，得到0.69g(73％)標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀。ES-MS m/e429.2(M+H+)。
e)5-氯-2-{(RS)-1-[(3SR，4RS)-4-(2，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(XII-B-14) 向570mg(1.32mmol)的2-{(RS)-1-[(3SR，4RS)-1-芐基-4-(2，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-氯-吡啶溶于甲苯(12mL)的溶液中加入0.43mL(3.96mmol)的氯甲酸1-氯乙基酯和0.68mL(3.96mmol)的Hunig堿。將該反應(yīng)混合物在100℃加熱一小時(shí)。冷卻至室溫后，真空除去揮發(fā)物并將粗產(chǎn)物溶于MeOH(10mL)中。將該反應(yīng)混合物在85℃加熱30分鐘，并在冷卻至室溫后，真空除去揮發(fā)物并將殘余物直接經(jīng)柱色譜(SiO2，CH2Cl2/MeOH 9∶1)純化，得到350mg(78％)標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀。ES-MS m/e339.1(M+H+)。
吡咯烷XII-B-15 2-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-三氟甲基-吡啶
a)2-{(S)-1-[(3R，4S)-1-芐基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-三氟甲基-吡啶(XI-B-12) 向250mg(0.79mmol)的(S)-1-[(3R，4S)-1-芐基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇在DMF(10mL)的攪拌的溶液中加入NaH(57mg，1.18mmol)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物30分鐘，然后在50℃攪拌20分鐘。將2-氯-5-三氟甲基-吡啶(172mg，0.95mmol)在DMF(2mL)中的溶液逐滴加入并在50℃繼續(xù)攪拌3小時(shí)。將該反應(yīng)混合物真空濃縮。用EtOAc/H2O萃取，然后經(jīng)柱色譜(SiO2，EtOAc/H，1∶4)純化，得到350mg(96％)標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀。ES-MS m/e461.3(M+H+)。
b)2-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-三氟甲基-吡啶(XII-B-15) 向340mg(0.74mmol)的6-{(S)-1-[(3R，4S)-1-芐基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈溶于甲苯(6mL)的溶液中加入0.24mL(2.21mmol)的氯甲酸1-氯乙基酯和0.38mL(2.21mmol)的Hunig堿。將該反應(yīng)混合物在100℃加熱一小時(shí)。冷卻至室溫后，真空除去揮發(fā)物并將粗產(chǎn)物溶于MeOH(10mL)中。將該反應(yīng)混合物在85℃加熱30分鐘，并在冷卻至室溫后，真空除去揮發(fā)物并將殘余物直接經(jīng)柱色譜(SiO2，CH2Cl2/MeOH 9∶1)純化，得到150mg(55％)標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀。ES-MS m/e371.2(M+H+)。
式XV-A和XV-B的吡咯烷中間體 吡咯烷XV-A-1/XV-B-1 [(3RS，4SR)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-((RS)-1-羥基-乙基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲酮(XV-A-1)和[(3RS，4SR)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-((SR)-1-羥基-乙基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲酮(XV-B-1)
a)1-[(3SR，4RS)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙酮(XIII-1) 向4.00g(9.20mmol)的1-[(3SR，4RS)-1-芐基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙酮(IX-1)溶于CH3CN(50mL)的溶液中加入2.48mL(18.40mmol)的氯甲酸2，2，2-三氯乙基酯，并在室溫下連續(xù)攪拌3小時(shí)。真空除去揮發(fā)物并將粗產(chǎn)物溶于AcOH(30mL)中，然后分批加入總量為1.5g的Zn粉。室溫下三小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物用硅藻土過(guò)濾，真空除去溶劑，隨后用EtOAc/NaHCO3水溶液(堿性pH)萃取。有機(jī)相用Na2SO4干燥并經(jīng)柱色譜(SiO2，CH2Cl2/MeOH 9∶1-8∶2)純化，得到1.50g(63％)標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀。ES-MS m/e258.0(M+H+)。
b)1-[(3SR，4RS)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙酮(XIV-1) 向6-甲氧基-煙酸(0.53g，3.40mmol)在CH2Cl2(15mL)的攪拌的溶液中加入EDC(0.659g，3.40mmol)、HOBt(0.465g，3.40mmol)和Et3N(0.59mL，4.3mmol)。室溫下一小時(shí)后，加入1-[(3SR，4RS)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙酮(XIII-1)(0.74g，2.90mmol)并繼續(xù)攪拌過(guò)夜。然后將該反應(yīng)混合物倒在水上并用CH2Cl2萃取。合并的有機(jī)相用Na2SO4干燥并真空濃縮。經(jīng)快速色譜法(SiO2，EtOAc/H，1∶1)純化，得到0.64g(57％)標(biāo)題化合物，為白色固體。ES-MS m/e393.1(M+H+)。
c)[(3RS，4SR)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-((RS)-1-羥基-乙基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲酮(XV-A-1)和[(3RS，4SR)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-((SR)-1-羥基-乙基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲酮(XV-B-1) 在-78℃向1-[(3SR，4RS)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙酮(XIV-1)(0.64g，1.60mmol)在MeOH(10mL)的攪拌的溶液中加入LiBH4(0.047g，1.70mmol)。將溫度緩慢升至室溫(歷經(jīng)1小時(shí))，并通過(guò)加入水猝滅該反應(yīng)混合物。用EtOAc萃取產(chǎn)物，合并的有機(jī)相用Na2SO4干燥。兩個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體經(jīng)柱色譜(SiO2)分離，得到0.15g(23％)的[(3RS，4SR)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-((RS)-1-羥基-乙基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲酮(XV-A-1)，為白色固體，ES-MS m/e395.3(M+H+)和0.48g(75％)的[(3RS，4SR)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-((SR)-1-羥基-乙基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲酮(XV-B-1)，為白色固體，ES-MS m/e395.3(M+H+)。
實(shí)施例1 4-[(3SR，4RS)-3-(4-氯-苯氧基甲基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-芐腈
a)(3SR，4RS)-1-芐基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯 在0℃將N-(甲氧基甲基)-N-(苯基甲基)-N-(三甲基硅烷基)甲基胺(2.46g，10.4mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液歷經(jīng)30分鐘的時(shí)間逐滴加入(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酸乙酯(2.40g，10.4mmol)和三氟乙酸(0.08mL，1mmol)在CH2Cl2(10mL)攪拌的溶液中。移去冰浴，并在25℃再攪拌該溶液48小時(shí)。然后濃縮并經(jīng)快速色譜法(SiO2，EtOAc/H 1∶4)純化，得到2.48g(66％)標(biāo)題化合物，為黃色油狀。ES-MS m/e379.3(M+H+)。
b)[(3SR，4RS)-1-芐基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲醇 在0℃下向(3SR，4RS)-1-芐基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(1.00g，2.64mmol)在THF(15mL)的溶液中分批加入LiAlH4(211mg，5.56mmol)。持續(xù)攪拌2小時(shí)，通過(guò)加入NH4Cl水溶液猝滅該反應(yīng)混合物，真空濃縮并用EtOAC萃取產(chǎn)物。合并的有機(jī)相用Na2SO4干燥并真空濃縮。經(jīng)快速色譜法(SiO2，EtOAc)分離，得到0.70g(79％)標(biāo)題化合物，為白色固體，ES-MS m/e336.3(M+H+)。
c)(3SR，4RS)-1-芐基-3-(4-氯-苯氧基甲基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷 使用Mitsunobu反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)方法(通用方法III)，將[(3SR，4RS)-1-芐基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲醇(700mg，2.08mmol)與4-氯-苯酚(294mg，2.28mmo])偶聯(lián)，得到標(biāo)題產(chǎn)物(360mg，39％)，為無(wú)色油狀。ES-MS m/e446.1(M+H+)。
d)(3SR，4RS)-3-(4-氯-苯氧基甲基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷 向350mg(0.78mmol)的(3SR，4RS)-1-芐基-3-(4-氯-苯氧基甲基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷溶于CH3CN(8mL)的溶液中加入0.12mL(0.86mmol)的氯甲酸2，2，2-三氯乙基酯，并在室溫下連續(xù)攪拌2小時(shí)。真空除去揮發(fā)物并將粗產(chǎn)物溶于AcOH(5mL)中，然后分批加入總量為200mg的Zn粉。室溫下三小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物用硅藻土過(guò)濾，真空除去溶劑，隨后用EtOAc/NaHCO3水溶液(堿性pH)萃取。有機(jī)相用Na2SO4干燥并經(jīng)柱色譜(SiO2，CH2Cl2/MeOH 9∶1-8∶2)純化，得到210mg(75％)標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀。ES-MS m/e357.1(M+H+)。
e)4-[(3SR，4RS)-3-(4-氯-苯氧基甲基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-芐腈 使用通用方法II，將(3SR，4RS)-3-(4-氯-苯氧基甲基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷(105mg，0.29mmol)與4-氰基-苯甲酰氯(58mg，0.35mmol)偶聯(lián)，得到55mg(39％)標(biāo)題化合物，為白色固體。ES-MS m/e486.9(M+H+)。
實(shí)施例2 4-{(3RS，4SR)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(RS)-1-(4-三氟甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷-1-羰基}-芐腈
按照通用方法II偶聯(lián) -吡咯烷中間體(3RS，4SR)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(RS)-1-(4-三氟甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷(XII-B-1)， -酰氯4-氰基-苯甲酰氯(市售)， ES-MS m/e534.6(M+H+)。
實(shí)施例3 {(3RS，4SR)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(RS)-1-(4-三氟甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-吡啶-3-基-甲酮
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體(3RS，4SR)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(RS)-1-(4-三氟甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷(XII-B-1)， -羧酸煙酸(市售)， ES-MS m/e509.0(M+H+)。
實(shí)施例4 {(3RS，4SR)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(RS)-1-(4-三氟甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-吡啶-4-基-甲酮
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體(3RS，4SR)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(RS)-1-(4-三氟甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷(XII-B-1)， -羧酸異煙酸(市售)， ES-MS m/e509.0(M+H+)。
實(shí)施例5 {(3RS，4SR)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(RS)-1-(4-三氟甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-甲酮
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體(3RS，4SR)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(RS)-1-(4-三氟甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷(XII-B-1)， -羧酸2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸(市售)， ES-MS m/e540.2(M+H+)。
實(shí)施例6 {(3RS，4SR)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(RS)-1-(4-三氟甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-(6-甲基-吡啶-3-基)-甲酮
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體(3RS，4SR)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(RS)-1-(4-三氟甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷(XII-B-1)， -羧酸6-甲基-煙酸(市售)， ES-MS m/e523.0(M+H+)。
實(shí)施例7 {(3RS，4SR)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(RS)-1-(4-三氟甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體(3RS，4SR)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(RS)-1-(4-三氟甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷(XII-B-1)， -羧酸6-氟-煙酸(市售)， ES-MS m/e527.1(M+H+)。
實(shí)施例8 {(3RS，4SR)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(RS)-1-(4-三氟甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-甲酮
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體(3RS，4SR)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(RS)-1-(4-三氟甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷(XII-B-1)， -羧酸2-甲氧基-異煙酸(市售)， ES-MS m/e539.2(M+H+)。
實(shí)施例9 {(3RS，4SR)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(RS)-1-(4-三氟甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲酮
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體(3RS，4SR)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(RS)-1-(4-三氟甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷(XII-B-1)， -羧酸6-甲氧基-煙酸(市售)， ES-MS m/e539.3(M+H+)。
實(shí)施例10 4-[(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-芐腈
按照通用方法II偶聯(lián) -吡咯烷中間體5-氯-2-{(RS)-1-[(3SR，4RS)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(XII-B-2)， -酰氯4-氰基-苯甲酰氯(市售)， ES-MS m/e502.2(M+H+)。
實(shí)施例11 [(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲酮
按照通用方法II偶聯(lián) -吡咯烷中間體5-氯-2-{(RS)-1-[(3SR，4RS)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(XII-B-2)， -酰氯6-甲氧基-煙酸(市售)， ES-MS m/e508.1(M+H+)。
實(shí)施例12 [(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-甲酮
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體5-氯-2-{(RS)-1-[(3SR，4RS)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(XII-B-2)， -羧酸2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸(市售)， ES-MS m/e509.1(M+H+)。
實(shí)施例13 [(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(4-二甲基氨基-苯基)-甲酮
按照通用方法II偶聯(lián) -吡咯烷中間體5-氯-2-{(RS)-1-[(3SR，4RS)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(XII-B-2)， -酰氯4-二甲基氨基-苯甲酰氯(市售)， ES-MS m/e519.8(M+H+)。
實(shí)施例14 [(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體5-氯-2-{(RS)-1-[(3SR，4RS)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(XII-B-2)， -羧酸6-氟-煙酸(市售)， ES-MS m/e495.9(M+H+)。
實(shí)施例15 [(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-甲酮
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體5-氯-2-{(RS)-1-[(3SR，4RS)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基卜乙氧基}-吡啶(XII-B-2)， -羧酸2-甲基-異煙酸(市售)， ES-MS m/e491.9(M+H+)。
實(shí)施例16 [(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-甲酮
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體5-氯-2-{(RS)-1-[(3SR，4RS)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(XII-B-2)， -羧酸6-甲基-煙酸(市售)， ES-MS m/e491.9(M+H+)。
實(shí)施例17 [(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(2-甲基-嘧啶-5-基)-甲酮
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體5-氯-2-{(RS)-1-[(3SR，4RS)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(XII-B-2)， -羧酸2-甲基-嘧啶-5-甲酸(市售)， ES-MS m/e492.8(M+H+)。
實(shí)施例18 [(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-甲酮
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體5-氯-2-{(RS)-1-[(3SR，4RS)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(XII-B-2)， -羧酸2-甲氧基-異煙酸(市售)， ES-MS m/e507.8(M+H+)。
實(shí)施例19 [(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-甲酮
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體5-氯-2-{(RS)-1-[(3SR，4RS)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(XII-B-2)， -羧酸6-二甲基氨基-煙酸(市售)， ES-MS m/e519.2(M+H+)。
實(shí)施例20 (6-氨基-吡啶-3-基)-[(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體5-氯-2-{(RS)-1-[(3SR，4RS)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(XII-B-2)， -羧酸6-氨基-煙酸(市售)， ES-MS m/e493.2(M+H+)。
實(shí)施例21 [(3S，4R)-3-[(R)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲酮 和 [(3R，4S)-3-[(S)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲酮 將包含[(3S，4R)-3-[(R)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲酮和[(3R，4S)-3-[(S)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲酮的外消旋混合物通過(guò)手性制備型HPLC拆分，得到兩種旋光純的對(duì)映異構(gòu)體。ES-MS m/e508.1(M+H+)。
實(shí)施例22 {(3RS，4SR)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(SR)-1-(5-氟-嘧啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲酮
按照通用方法III的Mitsunobu反應(yīng) -吡咯烷中間體[(3RS，4SR)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-((RS)-1-羥基-乙基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲酮(XV-A-1)， -嘧啶-醇5-氟-嘧啶-2-醇(市售)， ES-MS m/e490.9(M+H+)。
實(shí)施例23 {(3RS，4SR)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(SR)-1-(5-氟-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲酮
按照通用方法III的Mitsunobu反應(yīng) -吡咯烷中間體[(3RS，4SR)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-((RS)-1-羥基-乙基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲酮(XV-A-1)， -吡啶-醇5-氟-吡啶-2-醇(市售)， ES-MS m/e490.0(M+H+)。
實(shí)施例24 {(3RS，4SR)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(SR)-1-(5-甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲酮
按照通用方法III的Mitsunobu反應(yīng) -吡咯烷中間體[(3RS，4SR)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-((RS)-1-羥基-乙基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲酮(XV-A-1)， -吡啶-醇5-甲基-吡啶-2-醇(市售)， ES-MS m/e486.0(M+H+)。
實(shí)施例25 {(3RS，4SR)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(RS)-1-(5-氟-嘧啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲酮
按照通用方法III的Mitsunobu反應(yīng) -吡咯烷中間體[(3RS，4SR)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-((SR)-1-羥基-乙基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲酮(XV-B-1)， -嘧啶-醇5-氟-嘧啶-2-醇(市售)， ES-MS m/e491.0(M+H+)。
實(shí)施例26 {(3RS，4SR)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(RS)-1-(5-氟-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲酮
按照通用方法III的Mitsunobu反應(yīng) -吡咯烷中間體[(3RS，4SR)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-((SR)-1-羥基-乙基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲酮(XV-B-1)， -吡啶-醇5-氟-吡啶-2-醇(市售)， ES-MS m/e490.9(M+H+)。
實(shí)施例27 [(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(5-氯-噻吩-2-基)-甲酮
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體5-氯-2-{(RS)-1-[(3SR，4RS)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(XII-B-2)， -羧酸5-氯-噻吩-2-甲酸(市售)， ES-MS m/e516.7(M+H+)。
實(shí)施例28 [(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(2，5-二甲基-呋喃-3-基)-甲酮
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體5-氯-2-{(RS)-1-[(3SR，4RS)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(XII-B-2)， -羧酸2，5-二甲基-呋喃-3-甲酸(市售)， ES-MS m/e492.9(M+H+)。
實(shí)施例29 [(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-異噁唑-5-基-甲酮
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體5-氯-2-{(RS)-1-[(3SR，4RS)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(XII-B-2)， -羧酸異噁唑-5-甲酸(市售)， ES-MS m/e468.2(M+H+)。
實(shí)施例30 {5-[(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-呋喃-2-基}-乙腈
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體5-氯-2-{(RS)-1-[(3SR，4RS)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(XII-B-2)， -羧酸5-氰基甲基-呋喃-2-甲酸(市售)， ES-MS m/e505.9(M+H+)。
實(shí)施例31 [(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(1-環(huán)丙基-2，5-二甲基-1H-吡咯-3-基)-甲酮
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體5-氯-2-{(RS)-1-[(3SR，4RS)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(XII-B-2)， -羧酸1-環(huán)丙基-2，5-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(市售)， ES-MS m/e533.8(M+H+)。
實(shí)施例32 [(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲氧基-噻吩-2-基)-甲酮
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體5-氯-2-{(RS)-1-[(3SR，4RS)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(XII-B-2)， -羧酸5-甲氧基-噻吩-2-甲酸(市售)， ES-MS m/e510.9(M+H+)。
實(shí)施例33 [(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(2-氯-噻唑-5-基)-甲酮
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體5-氯-2-{(RS)-1-[(3SR，4RS)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(XII-B-2)， -羧酸2-氯-噻唑-5-甲酸(市售)， ES-MS m/e517.8(M+H+)。
實(shí)施例34 6-{(RS)-1-[(3SR，4RS)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈
按照通用方法III的Mitsunobu反應(yīng) -吡咯烷中間體[(3RS，4SR)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-((SR)-1-羥基-乙基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲酮(XV-B-1)， -吡啶-醇6-羥基-煙腈(市售)， ES-MS m/e497.0(M+H+)。
實(shí)施例35 5-[(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-吡啶-2-甲腈
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體5-氯-2-{(RS)-1-[(3SR，4RS)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(XII-B-2)， -羧酸6-氰基-煙酸(市售)， ES-MS m/e503.1(M+H+)。
實(shí)施例36 6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(2，4-二甲基-嘧啶-5-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈(XII-B-3) -羧酸2，4-二甲基-嘧啶-5-甲酸(市售)， ES-MS m/e496.3(M+H+)。
實(shí)施例37 [(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(2，4-二甲基-嘧啶-5-基)-甲酮
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體5-氯-2-{(RS)-1-[(3SR，4RS)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(XII-B-2)， -羧酸2，4-二甲基-嘧啶-5-甲酸(市售)， ES-MS m/e507.2(M+H+)。
實(shí)施例38 N-{5-[(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-吡啶-2-基}-乙酰胺
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體5-氯-2-{(RS)-1-[(3SR，4RS)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(XII-B-2)， -羧酸6-乙酰氨基-煙酸(市售)， ES-MS m/e354.1(M+H+)。
實(shí)施例39 [(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-二甲基氨基甲基-吡啶-3-基)-甲酮
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體5-氯-2-{(RS)-1-[(3SR，4RS)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(XII-B-2)， -羧酸6-二甲基氨基甲基-煙酸(如下文所述)， ES-MS m/e535.1(M+H+)。
6-二甲基氨基甲基-煙酸 第1步在室溫下向6-甲基煙酸(市售)(500mg，3.64mmol)在THF(14mL)的攪拌的溶液中加入1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲(DDH)(1.06g，3.71mmol)。持續(xù)攪拌過(guò)夜并真空濃縮。經(jīng)柱色譜(SiO2，CH2Cl2/MeOH8/2)純化，得到410mg(52％)的6-溴甲基-煙酸，為淺橙色固體。ES-MS m/e214.2-216.3(M+H+)。
第2步向6-溴甲基-煙酸(350mg，1.62mmol)在EtOH(3mL)的攪拌的溶液中加入二甲基胺的EtOH溶液(2mL，30％的溶液)。繼續(xù)攪拌1小時(shí)，真空濃縮。經(jīng)柱色譜(SiO2，CH2Cl2/MeOH8/2，含1％氨水)純化，得到205mg(70％)的6-二甲基氨基甲基-煙酸，為淺褐色固體。ES-MS m/e181.1(M+H+)。
實(shí)施例40和41 [(3R，4S)-3-[(S)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(2-甲基-嘧啶-5-基)-甲酮 和 [(3S，4R)-3-[(R)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(2-甲基-嘧啶-5-基)-甲酮
通過(guò)制備型手性HPLC分離外消旋混合物，得到兩種旋光純的對(duì)映異構(gòu)體，所述外消旋混合物按照以下方法制備 按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體5-氯-2-{(RS)-1-[(3SR，4RS)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(XII-B-2)， -羧酸2-甲基-嘧啶-5-甲酸(市售)， ES-MS m/e492.8(M+H+)。兩種對(duì)映異構(gòu)體的MS譜相同。
實(shí)施例42 [(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-甲酮
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體5-氯-2-{(RS)-1-[(3SR，4RS)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(XII-B-2)， -羧酸4-二甲基氨基甲基-苯甲酸(市售)， ES-MS m/e533.8(M+H+)。
實(shí)施例43 6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(6-二甲基氨基甲基-吡啶-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈(XII-B-3) -羧酸6-二甲基氨基甲基-煙酸(如上文所述)， ES-MS m/e525.5(M+H+)。
實(shí)施例44 [(3S，4R)-3-[(R)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-苯基]-甲酮
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體5-氯-2-{(RS)-1-[(3SR，4RS)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(XII-B-2)， -羧酸4-(2-二甲基氨基-乙基)-苯甲酸(如EP 529858A1中所述)， ES-MS m/e547.8(M+H+)。
實(shí)施例45 [(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲硫基-吡啶-3-基)-甲酮
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體5-氯-2-{(RS)-1-[(3SR，4RS)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(XII-B-2)， -羧酸6-甲硫基-煙酸(市售)， ES-MS m/e523.1(M+H+)。
實(shí)施例46 [(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-[6-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-吡啶-3-基]-甲酮
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體5-氯-2-{(RS)-1-[(3SR，4RS)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(XII-B-2)， -羧酸6-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-煙酸(市售)， ES-MS m/e573.9(M+H+)。
實(shí)施例47 [(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲磺?；?吡啶-3-基)-甲酮
在室溫下向[(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲硫基-吡啶-3-基)-甲酮(如上文所述)(35mg，0.067mmol)在CH2Cl2(3mL)的攪拌的溶液中加入mCPBA(33mg，0.19mmol)。2小時(shí)后，加入Na2S2O3(50mg在1mL的H2O中)水溶液。有機(jī)層用飽和NaHCO3水溶液洗滌并用Na2SO4干燥。真空濃縮有機(jī)相并經(jīng)柱色譜(SiO2，EtOAc)純化，得到25mg(67％)的標(biāo)題化合物，為白色固體。ES-MS m/e554.9(M+H+)。
實(shí)施例48 [(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(2-甲硫基-嘧啶-5-基)-甲酮
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體5-氯-2-{(RS)-1-[(3SR，4RS)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(XII-B-2)， -羧酸2-甲硫基-嘧啶-5-甲酸(市售)，ES-MS m/e525.3(M+H+)。
實(shí)施例49 4-[(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-芐腈
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體5-氯-2-{(RS)-1-[(3SR，4RS)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(XII-B-2)， -羧酸4-氰基-苯甲酸(市售)， ES-MS m/e488.2(M+H+)。
實(shí)施例50 5-[(3S，4R)-3-[(R)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-嘧啶-2-甲腈
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體5-氯-2-{(RS)-1-[(3SR，4RS)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(XII-B-2)， -羧酸2-氰基-嘧啶-5-甲酸(按標(biāo)準(zhǔn)水解方法從市售的相應(yīng)甲酯制備)， ES-MS m/e504.1(M+H+)。
實(shí)施例51 [(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(2-甲磺酰基-嘧啶-5-基)-甲酮
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體5-氯-2-{(RS)-1-[(3SR，4RS)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(XII-B-2)， -羧酸2-甲磺?；?嘧啶-5-甲酸(市售)，ES-MS m/e555.8(M+H+)。
實(shí)施例52 6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(6-氰基-吡啶-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈(XII-B-3) -羧酸6-氰基-煙酸(市售)， ES-MS m/e492.3(M+H+)。
實(shí)施例53和54 5-[(3R，4S)-3-[(S)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-吡啶-2-甲腈 和 5-[(3S，4R)-3-[(R)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-吡啶-2-甲腈
通過(guò)制備型手性HPLC分離外消旋混合物，得到兩種旋光純的對(duì)映異構(gòu)體，所述外消旋混合物按照以下方法制備 按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體5-氯-2-{(RS)-1-[(3SR，4RS)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(XII-B-2)， -羧酸6-氰基-煙酸(市售)， ES-MS m/e504.1(M+H+)。兩種對(duì)映異構(gòu)體的MS譜相同。
實(shí)施例55 4-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(SR)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-羰基}-芐腈
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體2-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-三氟甲基-吡啶(XII-B-4) -羧酸4-氰基-苯甲酸(市售)， ES-MS m/e534.4(M+H+)。
實(shí)施例56 5-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(SR)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-羰基}-吡啶-2-甲腈
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體2-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-三氟甲基-吡啶(XII-B-4) -羧酸6-氰基-煙酸(市售)， ES-MS m/e535.6(M+H+)。
實(shí)施例57 6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(2-甲基-嘧啶-5-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈(XII-B-3) -羧酸2-甲基-嘧啶-5-甲酸(市售)， ES-MS m/e484.2(M+H+)。
實(shí)施例58 5-[(3RS，4SR)-3-[(SR)-1-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-吡啶-2-磺酸二甲基酰胺
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈(XII-B-3) -羧酸6-二甲基氨基磺?；?煙酸(如下文所述)， 6-二甲基氨基磺?；?煙酸 第1步在0℃向6-氨磺?；?煙酸甲酯(250mg，1.15mmol)在DMF(10mL)的攪拌的溶液中加入NaH(53mg，55％，1.20mmol)。10分鐘后，加入MeI(0.079mL，1.26mL)。持續(xù)攪拌一小時(shí)，然后加入H2O猝滅該反應(yīng)。用EtOAc萃取產(chǎn)物，合并的有機(jī)相用Na2SO4干燥并真空濃縮。經(jīng)柱色譜(SiO2，EtOAc/H，1/2)純化，得到51mg標(biāo)題化合物(19％)，為白色固體。
實(shí)施例59 6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-噁唑-5-基-苯甲?；?-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈(XII-B-3) -羧酸4-噁唑-5-基-苯甲酸(市售)， ES-MS m/e534.8(M+H+)。
實(shí)施例60 6-((SR)-1-{(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酰基]-吡咯烷-3-基}-乙氧基)-煙腈
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈(XII-B-3) -羧酸4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酸(市售)， ES-MS m/e549.8(M+H+)。
實(shí)施例61 6-((SR)-1-{(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯甲?；鵠-吡咯烷-3-基}-乙氧基)-煙腈
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈(XII-B-3) -羧酸4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯甲酸(市售)， ES-MS m/e550.0(M+H+)。
實(shí)施例62 6-((SR)-1-{(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[4-(3-乙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲?；鵠-吡咯烷-3-基}-乙氧基)-煙腈
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈(XII-B-3) -羧酸4-(3-乙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酸(市售)， ES-MS m/e563.9(M+H+)。
實(shí)施例63 6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯甲?；?-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈(XII-B-3) -羧酸4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯甲酸(市售)， ES-MS m/e535.7(M+H+)。
實(shí)施例64 6-((SR)-1-{(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯甲酰基]-吡咯烷-3-基}-乙氧基)-煙腈
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈(XII-B-3) -羧酸4-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯甲酸(市售)， ES-MS m/e547.8(M+H+)。
實(shí)施例65 6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈(XII-B-3) -羧酸6-吡唑-1-基-煙酸(市售)， ES-MS m/e534.9(M+H+)。
實(shí)施例66 6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(6-甲磺?；?吡啶-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈
按通用方法I的酰胺偶聯(lián)，吡咯烷中間體6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈(XII-B-3)和羧酸6-甲硫基-煙酸(市售)偶聯(lián)，得到相應(yīng)的酰胺。將粗產(chǎn)物溶于CH2Cl2并加入mCPBA(1.4當(dāng)量)。室溫下繼續(xù)攪拌2小時(shí)，然后加入Na2S2O3水溶液猝滅該反應(yīng)物，然后用NaOH水溶液洗滌有機(jī)相。有機(jī)相用Na2SO4干燥并真空濃縮。經(jīng)柱色譜純化得到22mg(58％)標(biāo)題化合物，為白色固體。ES-MS m/e545.1(M+H+)。
實(shí)施例67 6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-1-(4-氰基-2-氟-苯甲酰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈(XII-B-3) -羧酸4-氰基-2-氟-苯甲酸(市售)， ES-MS m/e509.1(M+H+)。
實(shí)施例68 6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(6-甲基-吡啶-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈(XII-B-3) -羧酸6-甲基-煙酸(市售)，ES-MS m/e481.2(M+H+)。
實(shí)施例69 6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-1-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈(XII-B-3) -羧酸1H-苯并咪唑-5-甲酸(市售)，ES-MS m/e506.1(M+H+)。
實(shí)施例70 6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(2-甲氧基-嘧啶-5-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈(XII-B-3) -羧酸2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸(市售)，ES-MS m/e498.2(M+H+)。
實(shí)施例71 6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(6-咪唑-1-基-吡啶-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈(XII-B-3) -羧酸6-咪唑-1-基-煙酸(市售)，ES-MS m/e533.1(M+H+)。
實(shí)施例72 6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈(XII-B-3) -羧酸6-三氟甲基-煙酸(市售)，ES-MS m/e535.1(M+H+)。
實(shí)施例73 6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(5-甲基-吡啶-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈(XII-B-3) -羧酸5-甲基-煙酸(市售)，ES-MS m/e481.1(M+H+)。
實(shí)施例74 6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(5-氟-吡啶-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈(XII-B-3) -羧酸5-氟-煙酸(市售)，ES-MS m/e485.4(M+H+)。
實(shí)施例75 6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(6-氟-吡啶-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈(XII-B-3) -羧酸6-氟-煙酸(市售)，ES-MS m/e485.4(M+H+)。
實(shí)施例76 6-((SR)-1-{(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙氧基)-煙腈
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈(XII-B-3) -羧酸6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-煙酸(市售)，ES-MS m/e565.2(M+H+)。
實(shí)施例77 6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(噠嗪-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈(XII-B-3) -羧酸噠嗪-4-甲酸(市售)，ES-MS m/e468.1(M+H+)。
實(shí)施例78 6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-1-(3-氯-6-甲基-噠嗪-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈(XII-B-3) -羧酸3-氯-6-甲基-噠嗪-4-甲酸(市售)，ES-MS m/e518.0(M+H+)。
實(shí)施例79 {(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(SR)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-(2-甲基-嘧啶-5-基)-甲酮
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體2-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-三氟甲基-吡啶(XII-B-4) -羧酸2-甲基-嘧啶-5-甲酸(市售)， ES-MS m/e525.2(M+H+)。
實(shí)施例80 {(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(SR)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基)-甲酮
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體2-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-三氟甲基-吡啶(XII-B-4) -羧酸6-吡唑-1-基-煙酸(市售)， ES-MS m/e576.3(M+H+)。
實(shí)施例81 (6-氯-吡啶-3-基)-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(SR)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-甲酮
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體2-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-三氟甲基-吡啶(XII-B-4) -羧酸6-氯-煙酸(市售)，ES-MS m/e546.1(M+H+)。
實(shí)施例82 (2-氯-吡啶-4-基)-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(SR)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-甲酮
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體2-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-三氟甲基-吡啶(XII-B-4) -羧酸2-氯-異煙酸(市售)，ES-MS m/e544.0(M+H+)。
實(shí)施例83 {(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(SR)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-甲酮
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體2-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-三氟甲基-吡啶(XII-B-4) -羧酸4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酸(市售)，ES-MS m/e591.3(M+H+)。
實(shí)施例84 6-{(S)-1-[(3R，4S)-1-(2-環(huán)丙基-嘧啶-5-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈(XII-B-3) -羧酸2-環(huán)丙基-嘧啶-5-甲酸(市售)，ES-MS m/e508.2(M+H+)。
實(shí)施例85 (2-環(huán)丙基-嘧啶-5-基)-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(SR)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-甲酮
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體2-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-三氟甲基-吡啶(XII-B-4) -羧酸2-環(huán)丙基-嘧啶-5-甲酸(市售)，ES-MS m/e551.2(M+H+)。
實(shí)施例86 6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(6-乙基-5-甲基-吡啶-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈(XII-B-3) -羧酸6-乙基-5-甲基-煙酸(在J.Het.Chem.1987，24(2)，351-5中所述)，ES-MS m/e509.3(M+H+)。
實(shí)施例87 [(3RS，4SR)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-2-羥基-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(2-甲基-嘧啶-5-基)-甲酮
a)(3RS，4SR)-1-芐基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-甲酸 在0℃下向N-(甲氧基甲基)-N-(苯基甲基)-N-(三甲基硅烷基)甲基胺(16.87g，0.071mol)和(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酸(7.71g，0.036mol)在THF(50mL)的溶液中加入三氟乙酸(0.19mL，0.002mol)。將該混合物逐步加溫至室溫并攪拌過(guò)夜。然后用正庚烷(250mL)稀釋。收集所得白色沉淀并用庚烷洗滌，得到11.6g(94％)標(biāo)題化合物，為白色固體。ES-MS m/e350.2(M+H+)。
b)(3RS，4SR)-1-芐基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-甲酸甲氧基-甲基-酰胺 在室溫下向N，O-二甲基羥基胺鹽酸化物(0.41g，4.2mmol)和1.23g(3.5mmol)的(3RS，4SR)-1-芐基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-甲酸在DMF(20mL)的溶液中加入Hunig堿(1.79ml，10.5mmol)和HATU(1.468g，3.9mmol)，并持續(xù)攪拌一小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物并用氯化銨水溶液洗滌三次。分離的有機(jī)層用鹽水洗滌并用Na2SO4干燥，真空濃縮，得到1.36g(99％)標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀。ES-MS m/e393.1(M+H+)。
c)(3RS，4SR)-1-芐基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-甲醛 在0℃下向6.58g(0.017mol)的(3RS，4SR)-1-芐基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(3A)溶于THF(100mL)的溶液中逐滴加入16mL(0.017mol)氫化鋁鋰(1.0M的THF溶液)并攪拌一小時(shí)。通過(guò)加入氯化銨水溶液猝滅該反應(yīng)物，用乙酸乙酯萃取兩次。用無(wú)水硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層并真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜用庚烷和乙酸乙酯(3∶2)的混合物洗脫純化，得到5.21g(93％)標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀。ES-MS m/e334.2(M+H+)。
d)(3SR，4RS)-1-芐基-3-(3，4-二氯-苯基)-4-乙烯基-吡咯烷 在0℃下向甲基三苯基碘化鏻(5.53g，0.0136mol)在THF(50mL)的混懸液中逐滴加入正丁基鋰(1.6N的庚烷溶液，6.5mL，0.0104mol)并攪拌1小時(shí)。在0℃下向該反應(yīng)混合物逐滴加入2.68g(0.008mol)的(3RS，4SR)-1-芐基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-甲醛在THF(15mL)中的溶液，并再攪拌一小時(shí)。通過(guò)加入氯化銨溶液猝滅該反應(yīng)并用乙酸乙酯萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層并真空濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜用庚烷和乙酸乙酯(4∶1)的混合物洗脫純化，得到2.12g(80％)標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀。ES-MS m/e332.1(M+H+)。
e)(SR)-1-[(3RS，4SR)-1-芐基-4-(3，4-二氯-芐基)-吡咯烷-3-基]-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙醇和(RS)-1-[(3RS，4SR)-1-芐基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙醇 在室溫下向OsO4(73mg，0.3mmol)在MeCN(3mL)、叔丁醇(4.5mL)和水(1.5mL)的溶液中加入NMO(50％水溶液，0.42mL，2mmol)和(3SR，4RS)-1-芐基-3-(3，4-二氯-苯基)-4-乙烯基-吡咯烷(331mg，1.0mmol)在MeCN(4mL)中的溶液。將全部混合物劇烈攪拌過(guò)夜。加入飽和Na2SO2水溶液猝滅該反應(yīng)物。然后真空濃縮該混合物，然后用AcOEt稀釋，并用鹽水洗滌。分離的水層用AcOEt萃取兩次。合并的有機(jī)相用Na2SO4干燥。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜用DCM至丙酮洗脫純化，得到255mg(70％)非對(duì)映異構(gòu)的二醇的混合物，為淺黃色油狀。ES-MS m/e366.0(M+H+)。
將殘余物溶于DCM(10mL)，然后在室溫下先后加入TBDMSCl(133mg，0.86mmol)、Hunig堿(0.205mL，1.21mmol)和DMAP(20mg，0.16mmol)，并將所得混合物攪拌過(guò)夜。用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物，并用氯化銨水溶液洗滌三次。分離的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在過(guò)濾后真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜用庚烷和乙酸乙酯的混合物(4∶1到3∶1)洗脫純化，得到124mg(32％)的(SR)-1-[(3RS，4SR)-1-芐基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙醇和156mg(40％)的(RS)-1-[(3RS，4SR)-1-芐基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙醇(6A-2)，為淺褐色油狀。ES-MS m/e480.2(M+H+)。
f)2-[(RS)-1-[(3RS，4SR)-1-芐基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-5-氯-吡啶 將(RS)-1-[(3SR，4RS)-1-芐基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙醇(123mg，0.256mmol)和PPh3(PPh3結(jié)合聚合物，3mmol PPh3/g樹(shù)脂)(125mg，0.38mmol)懸浮在THF(3mL)中。向該混合物中加入5-氯-吡啶-2-醇(50mg，0.384mmol)，然后加入DBAD(0.088g，0.384mmol)。在45℃攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜。用乙酸乙酯稀釋該混合物，用硅藻土過(guò)濾并真空濃縮。殘余物經(jīng)柱色譜(SiO2，EtOAc/H，1∶15)純化，得到108mg(72％)標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀。ES-MS m/e593.3(M+H+)。
g)2-{(RS)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-氯-吡啶 向108mg(0.182mmol)的2-[(RS)-1-[(3RS，4SR)-1-芐基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-5-氯-吡啶(7A-1)溶于甲苯(2mL)的溶液中加入0.059mL(0.547mmol)的氯甲酸1-氯乙基酯，然后加入0.093mL(0.547mmol)的Hunig堿，并在100℃加熱該混合物40分鐘，然后真空濃縮。將殘余物溶于甲醇(5mL)并在回流溫度下加熱30分鐘。將該混合物真空濃縮并用乙酸乙酯稀釋，然后用碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層并在過(guò)濾后真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(DCM/MeOH 10∶1到4∶1)純化，得到0.047g(51％)標(biāo)題化合物，為淺褐色油狀。ES-MS m/e501.2(M+H+)。
h)[(3RS，4SR)-3-[(RS)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(2-甲基-嘧啶-5-基)-甲酮 在-20℃下向2-{(RS)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-氯-吡啶(8A-1)220mg)在DMF(12mL)的溶液中加入Hunig堿(0.132mL，0.78mmol)，然后加入HATU(202mg)。用乙酸乙酯稀釋該混合物并用氯化銨水溶液洗滌三次，用碳酸氫鈉水溶液洗滌。分離的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在過(guò)濾后真空濃縮。殘余物經(jīng)TLC(SiO2，MeOH/DCM，1∶20)純化，得到24mg(40％)標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀。ES-MS m/e623.1(M+H+)。
i)[(3RS，4SR)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-2-羥基-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(2-甲基-嘧啶-5-基)-甲酮 向0.024g(0.038mmol)的[(3RS，4SR)-3-[(RS)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲基-噠嗪-4-基)-甲酮溶于THF(4mL)的溶液中加入0.05mL的TBAF(1.0M的THF溶液)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物30分鐘。用乙酸乙酯稀釋該混合物，并用水和碳酸氫鈉水溶液依次洗滌。分離的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在過(guò)濾后真空濃縮。殘余物經(jīng)TLC(SiO2，MeOH/DCM，1∶10)純化，得到18mg(93％)標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀。ES-MS m/e509.2(M+H+)。
實(shí)施例88 [(3RS，4SR)-3-[(SR)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-2-羥基-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(2-甲基-嘧啶-5-基)-甲酮
a)2-[(SR)-1-[(3RS，4SR)-1-芐基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-5-氯-吡啶 將(SR)-1-[(3SR，4RS)-1-芐基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙醇(如上文所述)(13.2mg.0.0275mmol)和PPh3(PPh3結(jié)合聚合物，3mmol PPh3/g樹(shù)脂)(18mg，0.055mmol)懸浮在THF(2mL)中。向該混合物中加入5-氯-吡啶-2-醇(7mg，0.055mmol)，然后加入DBAD(13mg，0.055mmol)。在40℃攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜。用乙酸乙酯稀釋該混合物，用硅藻土過(guò)濾并真空濃縮。殘余物經(jīng)TLC(SiO2，EtOAc/H，1∶4)純化，得到7.2mg(44％)標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀。ES-MSm/e593.3(M+H+)。
b)2-{(SR)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-氯-吡啶 所得的標(biāo)題化合物為淺褐色油狀，是從2-[(SR)-1-[(3RS，4SR)-1-芐基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-5-氯-吡啶按照通用方法IV制備的。ES-MS m/e501.1(M+H+) c)[(3RS，4SR)-3-[(SR)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(2-甲基-嘧啶-5-基)-甲酮 所得的標(biāo)題化合物為淺黃色油狀，是從2-{(SR)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-氯-吡啶(8A-2)按照通用方法I制備。ES-MS m/e623.1(M+H+)。
d)[(3RS，4SR)-3-[(SR)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-2-羥基-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1基]-(2-甲基-嘧啶-5-基)甲酮 在0℃下向[(3RS，4SR)-3-[(SR)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(2-甲基-嘧啶-5-基)-甲酮(10B)(3.9mg，0.0063mmol)在THF(2mL)的溶液中加入TBAF(1.0M的THF溶液，0.01mL，0.01mmol)。攪拌該混合物1小時(shí)，然后通過(guò)加入氯化銨水溶液猝滅該反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌分離的有機(jī)層，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥。在殘余物經(jīng)TLC(SiO2，DCM/MeOH 10∶1)純化后得到標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀(1.6mg，50％產(chǎn)率)。ES-MS m/e509.1(M+H+)。
實(shí)施例89 6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(6-甲基-噠嗪-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈(XII-B-3) -羧酸6-甲基-噠嗪-4-甲酸(如下文所述)， ES-MS m/e482.3(M+H+)。
6-甲基-噠嗪-4-甲酸 向3-氯-6-甲基-噠嗪-4-甲酸(500mg，2.89mmol)在MeOH(50mL)的攪拌的溶液中加入NaOH(395mg，9.85mmol)顆粒，然后加入150mg的Pd/C(10％)。將該反應(yīng)混合物放入H2氣中3小時(shí)(大氣壓)。用硅藻土過(guò)濾該反應(yīng)混合物，用HCl水溶液(ph＝6)酸化，并真空濃縮。經(jīng)柱色譜(SiO2，CH2Cl2/MeOH 7/3)純化，得到120mg(29％)的6-甲基-噠嗪-4-甲酸，為褐色固體。
實(shí)施例90 {(3S，4R)-3-(4-氯-3-氟-苯基)-4-[(S)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-(2-甲基-嘧啶-5-基)-甲酮
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體5-氯-2-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(XII-B-9) -羧酸2-甲基-嘧啶-5-甲酸(市售)，ES-MS m/e475.3(M+H+)。
實(shí)施例91 6-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(2-甲基-嘧啶-5-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體6-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈(XII-B-10) -羧酸2-甲基-嘧啶-5-甲酸(市售)， ES-MS m/e466.2(M+H+)。
實(shí)施例92 6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲基-吡啶-2-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈(XII-B-3) -羧酸4-甲基-吡啶-2-甲酸(市售)，ES-MS m/e481.1(M+H+)。
實(shí)施例93 6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(6-甲基-吡啶-2-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈(XII-B-3) -羧酸6-甲基-吡啶-2-甲酸(市售)，ES-MS m/e481.2(M+H+)。
實(shí)施例94 6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(嘧啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈(XII-B-3) -羧酸嘧啶-4-甲酸(市售)，ES-MS m/e468.1(M+H+)。
實(shí)施例95 6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(2-甲基-嘧啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈(XII-B-3) -羧酸2-甲基-嘧啶-4-甲酸(市售)，ES-MS m/e482.2(M+H+)。
實(shí)施例96 6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(吡嗪-2-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈(XII-B-3) -羧酸吡嗪-2-甲酸(市售)，ES-MS m/e468.3(M+H+)。
實(shí)施例97 6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(5-甲基-吡嗪-2-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈(XII-B-3) -羧酸5-甲基-吡嗪-2-甲酸(市售)，ES-MS m/e482.3(M+H+)。
實(shí)施例98 6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-1-(2-叔丁基-嘧啶-5-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈(XII-B-3) -羧酸2-叔丁基-嘧啶-5-甲酸(市售)，ES-MS m/e524.2(M+H+)。
實(shí)施例99 6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(2-甲基-嘧啶-5-羰基)-吡咯烷-3-基]-丙氧基}-煙腈
a)1-[(3RS，4SR)-1-芐基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-丙烷-1-酮 在-78℃向377mg(0.959mmol)的(3RS，4SR)-1-芐基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(如上文所述)溶于THF(4mL)的溶液中逐滴加入0.676mL(1.15mmol)乙基鋰(1.7M的二丁基醚溶液)并攪拌一小時(shí)。用氯化銨水溶液猝滅該反應(yīng)物并用乙酸乙酯萃取。將分離的有機(jī)層在無(wú)水硫酸鈉上干燥并真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜用庚烷和乙酸乙酯(10∶1)的混合物洗脫純化，得到212mg(61％)標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀。ES-MSm/e362.2(M+H+)。
b)(RS)-1-[(3RS，4SR)-1-芐基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-丙烷-1-醇和(SR)-1-[(3RS，4SR)-1-芐基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-丙烷-1-醇 在0℃向1-[(3RS，4SR)-1-芐基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-丙烷-1-酮(211mg，0.5825mmol)在THF(5mL)的溶液中加入LAH(1M在THF中的溶液，0.58mL，0.58mmol)并攪拌30分鐘。通過(guò)加入KF水溶液(135mg在0.5mL水中的溶液)猝滅該反應(yīng)物。將該混合物劇烈攪拌10分鐘，然后加入無(wú)水硫酸鈉。通過(guò)棉墊過(guò)濾除去不溶物，并用乙酸乙酯洗滌濾餅。真空濃縮濾液，并將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(庚烷/乙酸乙酯3∶1到1∶1)純化，得到(RS)-1-[(3RS，4SR)-1-芐基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-丙烷-1-醇，為淺黃色油狀，ES-MS m/e364.1(M+H+)和(SR)-1-[(3RS，4SR)-1-芐基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-丙烷-1-醇，為淺黃色油狀，ES-MS m/e364.1(M+H+)。
c)6-{(SR)-1[(3RS，4SR)-1-芐基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-丙氧基}-煙腈 室溫下向(SR)-1-[(3RS，4SR)-1-芐基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-丙烷-1-醇(15.2mg，0.0417mmol)和6-氯-煙腈(7mg，0.05mmol)在1mL的DMF的溶液中加入氫化鈉(60％，10mg，0.25mmol)。將該混合物攪拌過(guò)夜并通過(guò)加入氯化銨水溶液猝滅反應(yīng)。用乙酸乙酯萃取該混合物，用水洗滌分離的有機(jī)層兩次，然后用鹽水洗滌。
有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥并在過(guò)濾后真空濃縮。殘余物經(jīng)TLC(庚烷/乙酸乙酯2∶1)純化，得到標(biāo)題化合物(12.4mg，64％產(chǎn)率)，為淺黃色油狀。ES-MS m/e466.1(M+H+)。
d)6-{(SR)-1-[(3RS，4RS)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-丙氧基}-煙腈 按照脫芐基的通用方法IV，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀。ES-MSm/e376.1(M+H+)。
e)6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(2-甲基-嘧啶-5-羰基)-吡咯烷-3-基]-丙氧基}-煙腈 按照通用方法I，將6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-丙氧基}-煙腈和2-甲基-嘧啶-5-甲酸進(jìn)行酰胺化，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀。ES-MS m/e496.3(M+H+)。
實(shí)施例100 6-{(RS)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(2-甲基-嘧啶-5-羰基)-吡咯烷-3-基]-丙氧基}-煙腈
a)6-{(RS)-1-[(3RS，4SR)-1-芐基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-丙氧基}-煙腈 室溫下向(RS)-1-[(3RS，4SR)-1-芐基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-丙烷-1-醇(如上文所述)(21.0mg，0.0576mmol)和6-氯-煙腈(9.6mg，0.069mmol)在1mL的DMF的溶液中加入氫化鈉(60％，10mg，0.25mmol)。攪拌該混合物過(guò)夜并通過(guò)加入氯化銨水溶液猝滅反應(yīng)。用乙酸乙酯萃取該混合物并用水洗滌分離的有機(jī)層兩次，然后用鹽水洗滌。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥并在過(guò)濾后真空濃縮。殘余物經(jīng)TLC(庚烷/乙酸乙酯2∶1)純化，得到標(biāo)題化合物(19.6mg，73％產(chǎn)率)，為淺黃色油狀。ES-MS m/e466.1(M+H+)。
b)6-{(RS)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-丙氧基}-煙腈 按照脫芐基的通用方法IV，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀。ES-MSm/e376.1(M+H+)。
c)6-{(RS)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(2-甲基-嘧啶-5-羰基)-吡咯烷-3-基]-丙氧基}煙腈 按照通用方法I，將6-{(RS)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-丙氧基}-煙腈和2-甲基-嘧啶-5-甲酸進(jìn)行酰胺化，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀。ES-MS m/e496.3(M+H+)。
實(shí)施例101 {(3S，4R)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-4-[(S)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-(2-甲基-嘧啶-5-基)-甲酮
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體5-氯-2-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(XII-B-5) -羧酸2-甲基-嘧啶-5-甲酸(市售)， ES-MS m/e475.1(M+H+)。
實(shí)施例102 6-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(2-甲基-嘧啶-5-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體6-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈(XII-B-6) -羧酸2-甲基-嘧啶-5-甲酸(市售)， ES-MS m/e466.2(M+H+)。
實(shí)施例103 [(3R，4S)-3-[(S)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-(2-甲基-嘧啶-5-基)-甲酮
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體5-氯-2-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(XII-B-7) -羧酸2-甲基-嘧啶-5-甲酸(市售)， ES-MS m/e459.2(M+H+)。
實(shí)施例104 [(3R，4S)-3-[(S)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲基-噠嗪-4-基)-甲酮
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體5-氯-2-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(XII-B-7) -羧酸6-甲基-噠嗪-4-甲酸(如上文所述)， ES-MS m/e459.3(M+H+)。
實(shí)施例105 6-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(3，4-二氟-苯基)-1-(2-甲基-嘧啶-5-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體6-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈(XII-B-8) -羧酸2-甲基-嘧啶-5-甲酸(市售)， ES-MS m/e450.2(M+H+)。
實(shí)施例106 6-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(3，4-二氟-苯基)-1-(6-甲基-噠嗪-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體6-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈(XII-B-8) -羧酸6-甲基-噠嗪-4-甲酸(如上文所述)， ES-MS m/e450.1(M+H+)。
實(shí)施例107 {(3S，4R)-3-(4-氯-3-氟-苯基)-4-[(S)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-(6-甲基-噠嗪-4-基)-甲酮
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體5-氯-2-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(XII-B-9) -羧酸6-甲基-噠嗪-4-甲酸(如上文所述)， ES-MS m/e475.0(M+H+)。
實(shí)施例108 {(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-[(S)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-(6-甲基-噠嗪-4-基)-甲酮
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體5-氯-2-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(XII-B-11) -羧酸6-甲基-噠嗪-4-甲酸(如上文所述)， ES-MS m/e457.2(M+H+)。
實(shí)施例109 {(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-[(S)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-(2-甲基-嘧啶-5-基)-甲酮
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體5-氯-2-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(XII-B-11) -羧酸2-甲基-嘧啶-5-甲酸(市售)， ES-MS m/e457.3(M+H+)。
實(shí)施例110 {(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(SR)-1-(5-乙炔基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-(6-甲基-噠嗪-4-基)-甲酮
a)2-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-1-芐基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-溴-吡啶 按照Mitsunobu反應(yīng)的通用方法，用(SR)-1-[(3SR，4RS)-1-芐基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(如上文所述)和5-溴-吡啶-2-醇反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀。ES-MS m/e507.0(M+H+)。
b)2-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-1-芐基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶 在氬氣中向2-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-1-芐基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-溴-吡啶(128mg，0.253mmol)和二(三苯基膦)氯化鈀(II)(53mg，0.076mmol)和三苯基膦(16.6mg，0.0632mmol)和CuI(11mg，0.0578mmol)在THF(3mL)和二乙胺(1.5mL)的混懸液中加入乙炔基三甲基硅烷(0.108mL，0.759mmol)。將該混合物在85℃加熱過(guò)夜。用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物，并用氯化銨水溶液洗滌兩次。分離的有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥并在過(guò)濾后真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(DCM)純化，得到89.5mg(68％)標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀。ES-MS m/e523.3(M+H+)。
c)2-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-乙炔基-吡啶 按照用于脫芐基的通用方法IV，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀。同時(shí)發(fā)生脫硅烷化反應(yīng)。ES-MS m/e361.1(M+H+)。
d){(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(SR)-1-(5-乙炔基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-(6-甲基-噠嗪-4-基)-甲酮 按照酰胺反應(yīng)的通用方法I，2-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-乙炔基-吡啶和6-甲基-噠嗪-4-甲酸反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀。ES-MS m/e481.2(M+H+)。
實(shí)施例111 6-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(6-甲基-噠嗪-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體6-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈(XII-B-12) -羧酸6-甲基-噠嗪-4-甲酸(如上文所述)， ES-MS m/e448.1(M+H+)。
實(shí)施例112 [(3R，4S)-3-[(R)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-2-羥基-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲基-噠嗪-4-基)-甲酮
a)(S)-4-芐基-3-[(3R，4S)-1-芐基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-羰基]-噁唑烷-2-酮和(S)-4-芐基-3-[(3S，4R)-1-芐基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-羰基]-噁唑烷-2-酮 在-20℃下向(3RS，4SR)-1-芐基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-甲酸(如上文所述)(13.39g，0.038mol)在THF(200mL)的溶液中加入三乙胺(13.32mL，0.096mol)，然后加入特戊酰氯(11.76mL，0.096mol)。在相同溫度下繼續(xù)攪拌2小時(shí)，并向該混合物中加入(S)-4-芐基-噁唑烷-2-酮(8.13g，0.046mol)和氯化鋰(1.94g，0.046mol)。將該反應(yīng)混合物逐漸加溫至室溫并攪拌過(guò)夜。用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物并用水洗滌兩次，然后用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。分離的有機(jī)相用Na2SO4干燥并真空濃縮。兩種非對(duì)映異構(gòu)體經(jīng)柱色譜(SiO2，EtOAc/H，1∶2)分離，得到9.47g(49％)的(S)-4-芐基-3-[(3R，4S)-1-芐基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-羰基]-噁唑烷-2-酮，為白色固體，ES-MSm/e509.3(M+H+)和9.40g(48％)的(S)-4-芐基-3-[(3S，4R)-1-芐基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-羰基]-噁唑烷-2-酮，為白色固體，ES-MS m/e509.3(M+H+)。
b)(3R，4S)-1-芐基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-甲酸甲氧基-甲基-酰胺 在室溫下向N，O-二甲基羥基胺鹽酸化物(3.61g，0.037mol)在DCM(40mL)的混懸液中逐滴加入三甲基鋁(2.0M的庚烷溶液，18.5ml，0.037mol)，并繼續(xù)攪拌一小時(shí)。歷經(jīng)10分鐘的時(shí)間向該混合物中加入(S)-4-芐基-3-[(3R，4S)-1-芐基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-羰基]-噁唑烷-2-酮(9.47g，0.0186mol)在DCM(50mL)中的溶液。繼續(xù)攪拌三小時(shí)。通過(guò)加入酒石酸鉀鈉水溶液猝滅該反應(yīng)物，并用乙酸乙酯萃取。分離的有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并真空濃縮。經(jīng)柱色譜(SiO2，EtOAc/H，2∶3)純化，得到6.58g(90％)標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀。ES-MS m/e393.1(M+H+)。
c)(3R，4S)-1-芐基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-甲醛 在0℃下向6.58g(0.017mol)的(3R，4S)-1-芐基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-甲酸甲氧基-甲基-酰胺溶于THF(100mL)的溶液中逐滴加入16mL(0.017mol)氫化鋁鋰(1.0M的THF溶液)并攪拌一小時(shí)。用氯化銨水溶液猝滅該反應(yīng)物并用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜用庚烷和乙酸乙酯(3∶2)的混合物洗脫純化，得到5.21g(93％)標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀。ES-MS m/e334.2(M+H+)。化合物為淺黃色油狀。ES-MS m/e393.1(M+H+)。
d)(3S，4R)-1-芐基-3-(3，4-二氯-苯基)-4-乙烯基-吡咯烷 在0℃下向甲基三苯基碘化鏻(5.53g，0.0136mol)在THF(50mL)的混懸液中逐滴加入正丁基鋰(1.6N的庚烷溶液，6.5mL，0.0104mol)并攪拌一小時(shí)。在0℃下向該反應(yīng)混合物中逐滴加入2.68g(0.008mol)的(3R，4S)-1-芐基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-甲醛在THF(15mL)中的溶液并再攪拌一小時(shí)。用氯化銨水溶液猝滅該反應(yīng)物并用乙酸乙酯萃取。分離的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜用庚烷和乙酸乙酯(4∶1)的混合物洗脫純化，得到2.12g(80％)標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀。ES-MSm/e332.1(M+H+)。
f)(S)-1-[(3R，4S)-1-芐基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙醇 將(DHQ)2PHAL(452mg，0.6mmol)溶于MeCN(20mL)、叔-BuOH(28mL)和水(12mL)中。向該溶液中加入OsO4(73mg，0.3mmol)并將所得混合物攪拌30分鐘。在室溫下向該溶液中加入NMO(50％水溶液，1.47mL，7mmol)和(3S，4R)-1-芐基-3-(3，4-二氯-苯基)-4-乙烯基-吡咯烷(1.93g，5.8mmol)在MeCN(20mL)中的溶液。將全部混合物劇烈攪拌80分鐘。通過(guò)加入飽和Na2SO3水溶液(10ml)猝滅該反應(yīng)物。然后將該混合物真空濃縮，隨后用AcOEt稀釋，并用鹽水洗滌。分離的水相用AcOEt萃取兩次。合并的有機(jī)相用Na2SO4干燥。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜用DCM至丙酮洗脫純化，得到1.85g所述二醇的混合物，為淺黃色油狀。ES-MS m/e366.0(M+H+)。
將殘余物溶于DCM(30mL)中，然后在室溫下加入TBDMSCl(915mg，6mmol)、Hunig堿(1.29mL，8mmol)和DMAP(124mg)，并將所得混合物攪拌過(guò)夜。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物并用氯化銨水溶液洗滌三次。分離的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在過(guò)濾后真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜用庚烷和乙酸乙酯(4∶1-3∶1)的混合物洗脫純化，得到1.64g(67％)標(biāo)題化合物，為淺褐色油狀。ES-MS m/e480.2(M+H+)。
g)2-[(R)-1-[(3R，4S)-1-芐基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-5-氯-吡啶 將(S)-1-[(3R，4S)-1-芐基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙醇(17)和PPh3(PPh3結(jié)合聚合物，3mmol PPh3/g樹(shù)脂)(614mg，1.87mmol)懸浮于THF(10mL)中。向該混合物中加入5-氯-吡啶-2-醇(0.243g，1.87mmol)，然后加入DBAD(0.431g，1.87mmol)。在45℃攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜。用乙酸乙酯稀釋該混合物，經(jīng)硅藻土過(guò)濾并真空濃縮。殘余物經(jīng)柱色譜(SiO2，EtOAc/H，1∶15)純化，得到571mg(77％)標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀。ES-MS m/e593.3(M+H+)。
h)2-{(R)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-氯-吡啶 向570mg(0.96mmol)的2-[(R)-1-[(3R，4S)-1-芐基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-5-氯-吡啶溶于甲苯(4mL)的溶液中加入0.31mL(2.89mmol)的氯甲酸1-氯乙基酯，并隨后加入0.491mL(2.89mmol)的Hunig堿，將該混合物在100℃加熱40分鐘，然后真空濃縮。將殘余物溶于甲醇(5mL)中并在室溫下攪拌過(guò)夜。將該混合物真空濃縮并用乙酸乙酯稀釋，然后用碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次。分離的有機(jī)層用硫酸鈉干燥并在過(guò)濾后真空濃縮，得到0.40g(83％)標(biāo)題化合物，為淺褐色油狀。ES-MS m/e501.2(M+H+)。
i)[(3R，4S)-3-[(R)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲基-噠嗪-4-基)-甲酮 在-20℃下向2-{(R)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-氯-吡啶(220mg)在DMF(12mL)的溶液中加入Hunig堿(0.132mL，0.78mmol)，然后加入HATU(202mg)和6-甲基-噠嗪-4-甲酸(0.78mmol，如上文所述)。用乙酸乙酯稀釋該混合物，并用氯化銨水溶液洗滌三次，然后用碳酸氫鈉水溶液洗滌。分離的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在過(guò)濾后真空濃縮。殘余物經(jīng)TLC(SiO2，MeOH/DCM，1∶10)純化，得到74mg(27％)標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀。ES-MS m/e623.3(M+H+)。
i)[(3R，4S)-3-[(R)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-2-羥基-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(2-甲基-嘧啶-5-基)-甲酮 向[(3R，4S)-3-[(R)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲基-噠嗪-4-基)-甲酮(0.074g，0.119mmol)溶于THF(4mL)的溶液中加入0.014mL(0.24mmol)乙酸和0.119mL的TBAF(1.0M的THF溶液)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。用乙酸乙酯稀釋該混合物并用水洗滌，然后用碳酸氫鈉水溶液洗滌。分離的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在過(guò)濾后真空濃縮。殘余物經(jīng)TLC(SiO2，MeOH/DCM，1∶10)純化，得到55mg(91％)標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀。ES-MS m/e507.1(M+H+)。
實(shí)施例113 [(3R，4S)-3-[(S)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-(3，6-二甲基-噠嗪-4-基)-甲酮
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體5-氯-2-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(XII-B-7) -羧酸3，6-二甲基-噠嗪-4-甲酸(對(duì)市售的乙酯進(jìn)行水解反應(yīng)制備)，ES-MS m/e473.1(M+H+)。
實(shí)施例114 6-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(3，4-二氟-苯基)-1-(3，6-二甲基-噠嗪-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體6-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈(XII-B-8) -羧酸3，6-二甲基-噠嗪-4-甲酸(對(duì)市售的乙酯進(jìn)行水解反應(yīng)制備)，ES-MS m/e464.2(M+H+)。
實(shí)施例115 [(3R，4S)-3-[(S)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲基-噠嗪-4-基)-甲酮
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體5-氯-2-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(XII-B-13) -羧酸6-甲基-噠嗪-4-甲酸(如上文所述)， ES-MS m/e441.2(M+H+)。
實(shí)施例116 [(3R，4S)-3-[(R)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-2-羥基-乙基]-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲基-噠嗪-4-基)-甲酮
a)(3RS，4SR)-1-芐基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-甲酸 在0℃下向N-(甲氧基甲基)-N-(苯基甲基)-N-(三甲基硅烷基)甲基胺(48.3g，204mmol)和(E)-3-(3，4-二氟-苯基)-丙烯酸(15g，81.5mmol)在THF(200mL)的溶液中加入三氟乙酸(0.312mL，0.0041mol)。將該混合物逐漸加溫至室溫并攪拌過(guò)夜。然后真空濃縮并用正庚烷(500mL)稀釋殘余物，然后劇烈攪拌1小時(shí)。收集所得白色沉淀并用庚烷洗滌，得到26g(100％)標(biāo)題化合物，為白色固體。MS m/e318.1(M+H+)。
b)(S)-4-芐基-3-[(3R，4S)-1-芐基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-羰基]-噁唑烷-2-酮 在-20℃下向(3RS，4SR)-1-芐基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-甲酸(25g，78.8mmol)在THF(350mL)的溶液中加入三乙胺(27.45mL，197mmol)，并隨后加入特戊酰氯(24.2mL，197mmol)。在相同溫度下繼續(xù)攪拌兩小時(shí)，并向該混合物中加入(S)-4-芐基-噁唑烷-2-酮(14.7g，82.7mmol)和氯化鋰(3.67g，86.7mmol)。將該反應(yīng)混合物逐漸加溫至室溫并攪拌過(guò)夜。用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物并用水洗滌兩次，然后用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。分離的有機(jī)相用Na2SO4干燥并真空濃縮。兩種非對(duì)映異構(gòu)體經(jīng)柱色譜(SiO2，EtOAc/H，15∶85)分離，得到18g(48％)的(S)-4-芐基-3-[(3R，4S)-1-芐基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-羰基]-噁唑烷-2-酮，為白色固體。MS m/e477.1(M+H+)。
c)(3R，4S)-1-芐基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-甲酸甲氧基-甲基-酰胺 在室溫下向N，O-二甲基羥基胺鹽酸化物(7.82g，80.6mmol)在DCM(130mL)的混懸液中逐滴加入三甲基鋁(2.0M的庚烷溶液，40.3ml，80.6mmol)并繼續(xù)攪拌一小時(shí)。歷經(jīng)10分鐘的時(shí)間向該混合物中加入(S)-4-芐基-3-[(3R，4S)-1-芐基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-羰基]-噁唑烷-2-酮(19.2g，40.3mmol)在DCM(100mL)中的溶液。繼續(xù)攪拌三小時(shí)。通過(guò)加入酒石酸鉀鈉水溶液猝滅該反應(yīng)物并用乙酸乙酯萃取。分離的有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并真空濃縮。經(jīng)柱色譜(SiO2，EtOAc/H，15∶85)純化，得到13g(90％)標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀。ES-MS m/e361.2(M+H+)。
d)(3R，4S)-1-芐基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-甲醛 在0℃下向3.24g(9mmol)的(3R，4S)-1-芐基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-甲酸甲氧基-甲基-酰胺在THF(60mL)的溶液中逐滴加入9mL(9mmol)氫化鋁鋰(1.0M的THF溶液)并攪拌一小時(shí)。用氯化銨水溶液猝滅該反應(yīng)物并用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜用庚烷和乙酸乙酯(3∶2)的混合物洗脫純化，得到2.7g(99％)標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀。ES-MS m/e302.1(M+H+)。
e)(3S，4R)-1-芐基-3-(3，4-二氟-苯基)-4-乙烯基-吡咯烷 在0℃下向甲基三苯基碘化鏻(6.35g，15.6mmol)在THF(60mL)的混懸液中逐滴加入正丁基鋰(1.6N的庚烷溶液，7.4mL，0.0119mol)并攪拌一小時(shí)。在0℃下向該反應(yīng)混合物中逐滴加入2.77g(9.2mmol)的(3R，4S)-1-芐基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-甲醛在THF(15mL)中的溶液并再攪拌一小時(shí)。用氯化銨水溶液猝滅該反應(yīng)物并用乙酸乙酯萃取。分離的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜用庚烷和乙酸乙酯(7∶3)的混合物洗脫純化，得到1.7g(62％)標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀。ES-MSm/e300.1(M+H+)。
f)(S)-1-[(3R，4S)-1-芐基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙醇 將(DHQ)2PHAL(178mg，0.2mmol)溶于MeCN(20mL)、叔BuOH(28mL)和水(12mL)中。向該溶液中加入OsO4(29mg，0.114mmol)并將所得混合物攪拌30分鐘。在室溫下向該溶液中加入NMO(50％水溶液，1.44mL，7mmol)和(3S，4R)-1-芐基-3-(3，4-二氟-苯基)-4-乙烯基-吡咯烷(1.707g，6mmol)的MeCN(20mL)溶液。將全部混合物劇烈攪拌3小時(shí)。通過(guò)加入飽和Na2SO3水溶液(10ml)猝滅該反應(yīng)物。然后將該混合物真空濃縮，然后用AcOEt稀釋，并用鹽水洗滌。分離的水相用AcOEt萃取兩次。合并的有機(jī)相用Na2SO4干燥。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜用DCM至丙酮洗脫純化，得到1.97g所述二醇的混合物，為淺黃色油狀。ES-MS m/e334.2(M+H+)。
將殘余物溶于DCM(10mL)中，然后在室溫下加入TBDMSCl(1.247g，8mmol)、Hunig堿(2mL，12mmol)和DMAP(144mg，1mmol)，并將所得混合物攪拌過(guò)夜。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物并用氯化銨水溶液洗滌三次。分離的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在過(guò)濾后真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜用庚烷和乙酸乙酯(4∶1)的混合物洗脫純化，得到1.49g(56％)標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀。ES-MS m/e448.3(M+H+)。
g)2-[(R)-1-[(3R，4S)-1-芐基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-5-氯-吡啶 按照Mitsunobu反應(yīng)的通用方法，用(S)-1-[(3R，4S)-1-芐基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙醇和5-氯-吡啶-2-醇反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。ES-MS m/e559.2(M+H+)。
h)2-{(R)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-[(3R，4S)-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-氯-吡啶 按照用于脫芐基的通用方法IV，得到標(biāo)題化合物。ES-MS m/e469.2(M+H+)。
i)[(3R，4S)-3-[(R)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-(4-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲基-噠嗪-4-基)-甲酮 按照酰胺的通用方法I，將2-{(R)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-[(3R，4S)-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-氯-吡啶和6-甲基-噠嗪-4-甲酸反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。ES-MS m/e589.1(M+H+)。
j)[(3R，4S)-3-[(R)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-2-羥基-乙基]-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-(2-甲基-嘧啶-5-基)-甲酮 向[(3R，4S)-3-[(R)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲基-噠嗪-4-基)-甲酮(0.050g，0.085mmol)溶于THF(4mL)的溶液中加入0.10mL的TBAF(1.0M的THF溶液)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜。用乙酸乙酯稀釋該混合物，用水和碳酸氫鈉水溶液先后洗滌。分離的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在過(guò)濾后真空濃縮。殘余物經(jīng)TLC(SiO2，MeOH/DCM，1∶10)純化，得到40mg(84％)標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀。ES-MS m/e475.1(M+H+)。
實(shí)施例117 [(3RS，4SR)-3-[(SR)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(2，4-二氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲基-噠嗪-4-基)-甲酮
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體5-氯-2-{(RS)-1-[(3SR，4RS)-4-(2，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(XII-B-14) -羧酸6-甲基-噠嗪-4-甲酸(如上文所述)，ES-MS m/e459.3(M+H+)。
實(shí)施例118 [(3R，4S)-3-[(S)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(2，4-二氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-(2-甲基-嘧啶-5-基)-甲酮
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體5-氯-2-{(RS)-1-[(3SR，4RS)-4-(2，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(XII-B-14) -羧酸2-甲基-嘧啶-5-甲酸(市售)， ES-MS m/e459.3(M+H+)。
實(shí)施例119 {(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-[(S)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-(6-甲基-噠嗪-4-基)-甲酮
按照通用方法I偶聯(lián) -吡咯烷中間體2-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-三氟甲基-吡啶(XII-B-15) -羧酸6-甲基-噠嗪-4-甲酸(市售)， ES-MS m/e491.2(M+H+)。
權(quán)利要求
1.式I的化合物，或其藥用活性鹽，包括式I化合物的單一非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體以及其外消旋和非外消旋混合物，
其中
Ar1是芳基或五或六元雜芳基；
Ar2是芳基或五或六元雜芳基；
R1是氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素取代的低級(jí)烷基、鹵素取代的低級(jí)烷氧基、S-低級(jí)烷基、-S(O)2-低級(jí)烷基、-S(O)2-二低級(jí)烷基氨基、-(CH2)qR、氰基、氨基、單或二低級(jí)烷基氨基、NHC(O)-低級(jí)烷基、環(huán)烷基，或者是任選地被低級(jí)烷基取代的五元雜芳基；
其中R是氰基、二低級(jí)烷基氨基或吡咯烷-1-基；
R2是氫、鹵素、低級(jí)烷基、被鹵素或氰基取代的低級(jí)烷基；
R3是氫或低級(jí)烷基或CH2OH；
R4是氫、鹵素、低級(jí)烷基、被鹵素或氰基取代的低級(jí)烷基；
n是1、2或3；當(dāng)n是2或3時(shí)，R1可以相同或不同；
o是1、2或3；當(dāng)o是2或3時(shí)，R2可以相同或不同；
p是1、2或3；當(dāng)p是2或3時(shí)，R4可以相同或不同；
q是1或2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中Ar1是苯基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的式I化合物，其中所述化合物為
4-[(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-芐腈
6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-噁唑-5-基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈
6-((SR)-1-{(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲?；鵠-吡咯烷-3-基}-乙氧基)-煙腈
6-((SR)-1-{(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯甲?；鵠-吡咯烷-3-基}-乙氧基)-煙腈
6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯甲?；?-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈
6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-1-(4-氰基-2-氟-苯甲?；?-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈，或
{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(SR)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-甲酮。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中Ar1是吡啶-4-基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的式I化合物，所述化合物為
[(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-甲酮，或
(2-氯-吡啶-4-基)-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(SR)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-甲酮。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中Ar1是吡啶-3-基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的式I化合物，所述化合物為
[(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-甲酮
[(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-甲酮
[(3S，4R)-3-[(R)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲酮
[(3R，4S)-3-[(S)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲酮
5-[(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-吡啶-2-甲腈
[(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-二甲基氨基甲基-吡啶-3-基)-甲酮
[(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲硫基-吡啶-3-基)-甲酮
6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(6-氰基-吡啶-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈
5-[(3S，4R)-3-[(R)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-吡啶-2-甲腈
5-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(SR)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-羰基}-吡啶-2-甲腈
5-[(3RS，4SR)-3-[(SR)-1-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-吡啶-2-磺酸二甲基酰胺
6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈
6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(6-甲磺酰基-吡啶-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈
6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(6-咪唑-1-基-吡啶-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈
6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(5-甲基-吡啶-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈
6-((SR)-1-{(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙氧基)-煙腈
{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(SR)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基)-甲酮
(6-氯-吡啶-3-基)-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(SR)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-甲酮，或
6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(6-乙基-5-甲基-吡啶-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中Ar1是五元雜芳基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的式I化合物，所述化合物為
[(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(1-環(huán)丙基-2，5-二甲基-1H-吡咯-3-基)-甲酮。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中Ar1是嘧啶。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的式I化合物，所述化合物為
[(3R，4S)-3-[(S)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(2-甲基-嘧啶-5-基)-甲酮
5-[(3S，4R)-3-[(R)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-嘧啶-2-甲腈，或
(2-環(huán)丙基-嘧啶-5-基)-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(SR)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-甲酮。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中Ar1是噠嗪基。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的式I化合物，其中所述化合物為
6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(6-甲基-噠嗪-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈
[(3R，4S)-3-[(S)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲基-噠嗪-4-基)-甲酮
{(3S，4R)-3-(4-氯-3-氟-苯基)-4-[(S)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-(6-甲基-噠嗪-4-基)-甲酮
6-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(6-甲基-噠嗪-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈
[(3R，4S)-3-[(R)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-2-羥基-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲基-噠嗪-4-基)-甲酮
[(3R，4S)-3-[(S)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲基-噠嗪-4-基)-甲酮
{(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-[(S)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-(6-甲基-噠嗪-4-基)-甲酮。
14.制備權(quán)利要求1-13中任意一項(xiàng)所述的化合物的方法，該方法包括
a)將式VII-1的化合物
與下式的化合物反應(yīng)
生成式I化合物
其中，各定義具有與上文所述相同的含義，并且X是鹵素、優(yōu)選氯或羥基，或者
b)將式XV化合物
與下式的化合物反應(yīng)
得到式I化合物
并且，在需要時(shí)將所得化合物轉(zhuǎn)化為可藥用的酸加成鹽。
15.按照權(quán)利要求14所述的方法或等同方法制備的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物。
16.藥物，其包含一種或多種權(quán)利要求1-13中任意一項(xiàng)所述的化合物和可藥用的賦形劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的藥物，其用于治療抑郁、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂癥、焦慮或注意缺陷多動(dòng)癥(ADHD)。
18.權(quán)利要求1-13中任意一項(xiàng)所述的化合物在制備治療抑郁、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂癥、焦慮和注意缺陷多動(dòng)癥(ADHD)的藥物中的用途。
19.如上文所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式I的化合物，或其藥用活性鹽，包括式I化合物的所有立體異構(gòu)形式、單一非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體以及其外消旋和非外消旋混合物，其中Ar1是芳基或五或六元雜芳基；Ar2是芳基或五或六元雜芳基；R1是氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素取代的低級(jí)烷基、鹵素取代的低級(jí)烷氧基、S-低級(jí)烷基、-S(O)2-低級(jí)烷基、-S(O)2-二低級(jí)烷基氨基、-(CH2)qR、氰基、氨基、單或二低級(jí)烷基氨基、NHC(O)-低級(jí)烷基、環(huán)烷基，或者是任選地被低級(jí)烷基取代的五元雜芳基；其中R是氰基、二低級(jí)烷基氨基或吡咯烷-1-基；R2是氫、鹵素、低級(jí)烷基、被鹵素或氰基取代的低級(jí)烷基；R3是氫或低級(jí)烷基或CH2OH；R4是氫、鹵素、低級(jí)烷基、被鹵素或氰基取代的低級(jí)烷基；n是1、2或3；當(dāng)n是2或3時(shí)，R1可以相同或不同；o是1、2或3；當(dāng)o是2或3時(shí)，R2可以相同或不同；p是1、2或3；當(dāng)p是2或3時(shí)，R4可以相同或不同；q是1或2。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物是高效的NK-3受體拮抗劑，用于治療抑郁、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂癥、焦慮或注意缺陷多動(dòng)癥(ADHD)。
文檔編號(hào)C07D401/08GK101778837SQ200880102376
公開(kāi)日2010年7月14日 申請(qǐng)日期2008年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月7日
發(fā)明者P·雅布翁斯基, 川崎賢一, H·柯納斯特, A·林博格, M·內(nèi)特科文, H·拉特尼, C·雷默, 吳希罕 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司