專利名稱：用于合成用于治療丙型肝炎的化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
—般地，本發(fā)明公開(kāi)內(nèi)容一般性地涉及合成((1S)-l-(((2S)-2-(5-(4' _(2_((2S )-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁?；?-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯(lián) 苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯二鹽酸鹽的方 法。本發(fā)明公開(kāi)內(nèi)容一般性地還涉及在此方法中使用的中間體。
背景技術(shù)：
丙型肝炎病毒(HCV)是一種主要的人類病原體，感染全世界約1.7億人，其為1型 人類免疫缺陷性病毒感染數(shù)目的大約5倍。這些HCV感染個(gè)體的大部分發(fā)展為嚴(yán)重的進(jìn)行 性肝疾病，包括肝硬化和肝細(xì)胞癌。 目前，最有效的HCV療法使用a -干擾素和利巴韋林(ribavirin)的聯(lián)合，導(dǎo)致在 40 %的患者中持續(xù)有效。最近的臨床結(jié)果證明，作為單一療法，聚乙二醇化的(pegylated) a-干擾素要優(yōu)于未改性的a-干擾素。然而，即便用含聚乙二醇化的a-干擾素和利巴韋 林的聯(lián)合的實(shí)驗(yàn)性治療方案，仍然有大部分的患者對(duì)病毒載量沒(méi)有持續(xù)減少。因此，存在明 顯和未被滿足的需要開(kāi)發(fā)治療HCV感染的有效療法。

發(fā)明內(nèi)容
化合物((1S)-l-(((2S)-2-(5-(4' -(2-((2S) + ((2S)_2_((甲氧羰基)氨 基)_3-甲基丁?；?-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯(lián)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-妣 咯烷基)羰基)_2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯二鹽酸鹽可用于治療HCV感染。
H3CO
、、、、、
2HCI 0CH3
(I) 為了大規(guī)模生產(chǎn)的目的，需要有效的和節(jié)約成本的高產(chǎn)率合成化合物(I)及相關(guān) 類似物。 在第一方面中，本發(fā)明公開(kāi)內(nèi)容提供了一種制備式(7)的化合物或其藥學(xué)上可接
受的鹽的方法；
6<formula>formula see original document page 7</formula> 其中 n是0、l或2; s是0、l、2、3或4; u和v各自獨(dú)立地選自0、1、2或3 ; x選自0、s、s(o)、so2、ch2、chr5禾口 c(r5)2 ; 條件是當(dāng)n是0時(shí)，X選自ch2、CHR5和C(R5)2 ; R1和R2各自獨(dú)立地選自烷氧基、烷基和鹵代；禾口 當(dāng)s是2、3或4時(shí)，所述環(huán)上的每個(gè)RS獨(dú)立地選自烷氧基、烷基和芳基，其中所述 烷基可以任選形成具有相鄰碳原子的稠合3-至6-元環(huán)，其中所述3-至6-元環(huán)任選被一 個(gè)或兩個(gè)烷基取代； 條件是取代所述咪唑環(huán)的兩個(gè)雜環(huán)是相同的； 所述方法包含 (a)將式(3)的化合物
<formula>formula see original document page 7</formula>(3); 其中 u、 v、 R1和R2如式(7)所述；禾口 LG是離去基團(tuán)； 與式(4)的化合物反應(yīng)
<formula>formula see original document page 7</formula>
(4); 其中PG是氮保護(hù)基； (b)步驟(a)的產(chǎn)物用選自乙酸銨、甲酸銨、氨基磺酸銨、磷酸銨、檸檬酸銨、氨基 甲酸銨和氨的試劑處理；禾口 (c)步驟(b)的產(chǎn)物用脫保護(hù)劑處理。
在第一萬(wàn)面的第一實(shí)施萬(wàn)案中，n是l ;s是0;u和v各自是0;和X是CH^
在第一方面的第二實(shí)施方案中，LG是鹵化物。在第一方面的第三實(shí)施方案中，所 述鹵化物是溴化物。 在第一方面的第四實(shí)施方案中，步驟(a)用堿進(jìn)行。在第一方面的第五實(shí)施方案 中，所述堿是二異丙基乙胺。 在第一方面的第六實(shí)施方案中，在步驟(b)中使用的所述試劑是乙酸銨。 在第一方面的第七實(shí)施方案中，PG通過(guò)下式表示
<formula>formula see original document page 8</formula>


射
/表示與所述母體分子部分的連接點(diǎn)；禾口
R'選自烷基、芳基和芳基烷基。在第一方面的第八實(shí)施方案中，PG是叔丁氧羰基。 在第一方面的第九實(shí)施方案中，步驟(c)的脫保護(hù)劑是酸。在第一方面的第十實(shí) 施方案中，所述酸是鹽酸。 在第二方面中，本發(fā)明公開(kāi)內(nèi)容提供了一種制備式(I)化合物的方法，
<formula>formula see original document page 8</formula>
(1)， 其中 n是0、l或2; s是0、l、2、3或4; u和v各自獨(dú)立地選自0、1、2或3 ; X選自0、 S、 S (0) 、 S02、 CH2、 CHR5和C (R5) 2 ; 條件是當(dāng)n是0時(shí)，X選自CH2、 CHR5和C (R5) 2 ; R1和R2各自獨(dú)立地選自烷氧基、烷基和鹵代；禾口 當(dāng)s是2、3或4時(shí)，所述環(huán)上的每個(gè)R5獨(dú)立地選自烷氧基、烷基和芳基，其中所述 烷基可以任選形成具有相鄰碳原子的稠合3-至6-元環(huán)，其中所述3-至6-元環(huán)任選被一 個(gè)或兩個(gè)烷基取代； 條件是取代所述咪唑環(huán)的兩個(gè)雜環(huán)是相同的；禾口 R9選自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、 芳基鏈烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳氧基烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)鏈烯基、(環(huán)烷基)烷 基、環(huán)烷基氧基烷基、卣代烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基鏈烯基、雜環(huán)基烷氧基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)氧 基烷基、羥基烷基、-NR。Rd、 (NR。Rd)鏈烯基、(NR。Rd)烷基和(NR。Rd)羰基；


所述萬(wàn)法包含
(a)將式(3)的化合物
(3);



射
u、v、R1和R2如式(7)所述；和
LG是離去基團(tuán)；
與式(4)的化合物反應(yīng)
幽
(R5)s
(4); 其中PG是氮保護(hù)基； (b)步驟(a)的產(chǎn)物用選自乙酸銨、甲酸銨、氨基磺酸銨、磷酸銨、檸檬酸銨、氨基 甲酸銨和氨的試劑處理；禾口 (c)步驟(b)的產(chǎn)物用脫保護(hù)劑處理，以得到式(7)的化合物
H
(R5)s
(7);和
(d)式(7)的化合物用式(8)的化合物處理
o
(8); 其中W如上所定義。 在第二方面的第一實(shí)施方案中，n是1 ;s是0 ;u和v各自是0 ;和X是C^。
在第二方面的第二實(shí)施方案中，LG是鹵化物。在第二方面的第三實(shí)施方案中，所 述鹵化物是溴化物。 在第二方面的第四實(shí)施方案中，步驟(a)用堿進(jìn)行。在第二方面的第五實(shí)施方案
9中，所述堿是二異丙基乙胺。 在第二方面的第六實(shí)施方案中，在步驟(b)中使用的試劑是乙酸銨。 在第二方面的第七實(shí)施方案中，PG通過(guò)下式表示 其中 /表示與所述母體分子部分的連接點(diǎn)；禾口 R'選自烷基、芳基和芳基烷基。在第二方面的第五實(shí)施方案中，PG是叔丁氧羰基。
在第二方面的第八實(shí)施方案中，所述步驟(c)的脫保護(hù)劑是酸。在第二方面的第 九實(shí)施方案中，所述酸是鹽酸。 本發(fā)明公開(kāi)內(nèi)容的其它實(shí)施方案可以包含在此公開(kāi)的兩種或多種實(shí)施方案和/ 或方面的適宜組合。 本發(fā)明公開(kāi)內(nèi)容的還有其它實(shí)施方案和方面根據(jù)下面所提供的說(shuō)明書將是明顯 的。 本發(fā)明公開(kāi)內(nèi)容的化合物還可以作為互變異構(gòu)體的形式存在；因此，本發(fā)明公開(kāi) 內(nèi)容還包括所有的互變異構(gòu)形式。 如本說(shuō)明書中所使用的那樣，下列術(shù)語(yǔ)具有所述的含義 在此所使用的術(shù)語(yǔ)〃 鏈烯基〃 是指含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的2-6個(gè)碳原子的直 鏈或支鏈基團(tuán)。 在此所使用的術(shù)語(yǔ)〃 鏈烯氧基〃 是指通過(guò)氧原子與母體分子部分連接的鏈烯基。
在此所使用的術(shù)語(yǔ)〃 鏈烯氧基羰基〃 是指通過(guò)羰基與母體分子部分連接的鏈烯氧基。 在此所使用的術(shù)語(yǔ)〃 烷氧基〃 是指通過(guò)氧原子與母體分子部分連接的烷基。
在此所使用的術(shù)語(yǔ)〃 烷氧基烷基〃 是指被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)烷氧基取代的烷基。
在此所使用的術(shù)語(yǔ)〃 烷氧基烷基羰基〃 是指通過(guò)羰基與母體分子部分連接的烷
氧基烷基。 在此所使用的術(shù)語(yǔ)〃 烷氧羰基〃 是指通過(guò)羰基與母體分子部分連接的烷氧基。
在此所使用的術(shù)語(yǔ)〃 烷氧羰基烷基〃 是指被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)烷氧羰基取代的烷基。 在此所使用的術(shù)語(yǔ)〃 烷基〃 是指衍生自含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴 的基團(tuán)。在本發(fā)明公開(kāi)內(nèi)容的化合物中，當(dāng)m和/或n為l或2時(shí)；X和/或Y分別為CHR5 和/或CHR6，以及R5和/或R6為烷基，每個(gè)烷基可以任選形成具有相鄰碳原子的稠合的 3-至6-元環(huán)，以得到如下所示的結(jié)構(gòu)之一
<formula>formula see original document page 11</formula>
是烷基。當(dāng)w是2時(shí)，所述兩個(gè)R^烷 其中z是l、2、3或4，w是0、l或2，以及R 基可以是相同的或不同的。
在此所使用的術(shù)語(yǔ)'
在此所使用的術(shù)語(yǔ)'基。 在此所使用的術(shù)語(yǔ)〃 烷基羰基氧基〃 是指通過(guò)氧原子與母體分子部分連接的烷
是指通過(guò)羰基與母體分子部分連接的烷基。
是指被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)烷基羰基取代的烷
是指通過(guò)硫原子與母體分子部分連接的烷基。 是指通過(guò)磺酰基與母體分子部分連接的烷基。 是指苯基，或雙環(huán)稠合環(huán)系，其中所述環(huán)的一個(gè)或兩 在此所使用的術(shù)語(yǔ)"
在此所使用的術(shù)語(yǔ)"
在此所使用的術(shù)語(yǔ)' 個(gè)是苯基。雙環(huán)稠合環(huán)系由與4-至6-元芳香族或非芳香族碳環(huán)稠合的苯基組成。本發(fā)明 公開(kāi)內(nèi)容的芳基可以通過(guò)該基團(tuán)內(nèi)任何可取代的碳原子與母體分子部分連接。芳基的代表 性例子包括，但不局限于，茚滿基、茚基、萘基、苯基和四氫萘基。本發(fā)明公開(kāi)內(nèi)容的芳基任 選被1、2、3、4或5個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、 烷基、烷基羰基、第二個(gè)芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、卣代、卣代烷氧基、鹵 代烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、-NRXRy、 (NRXRO烷基、氧代 和-P (0) 0R2，其中每個(gè)R獨(dú)立地選自氫和烷基；以及其中所述芳基烷基和雜環(huán)基烷基的烷 基部分是未取代的以及其中所述第二個(gè)芳基、所述芳基烷基的芳基部分、所述芳基羰基的 芳基部分、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基和雜環(huán)基羰基的雜環(huán)基部分進(jìn)一步任選被一個(gè)、兩個(gè)或三 個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自烷氧基、烷基、氰基、卣代、卣代烷氧基、卣代烷基和
在此所使用的術(shù)語(yǔ)" 在此所使用的術(shù)語(yǔ)'
芳基。
的烷基。 在此所使用的術(shù)語(yǔ)'
的芳基烷氧基烷基。 在此所使用的術(shù)語(yǔ)'
是指被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)芳基取代的鏈烯基。 '是指通過(guò)一個(gè)烷氧基與母體分子部分連接的
在此所使用的術(shù)語(yǔ)〃 芳基烷氧基烷基〃 是指被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)芳基烷氧基取代
芳基烷氧基烷基羰基〃 是指通過(guò)羰基與母體分子部分連接
芳基烷氧羰基〃 是指通過(guò)羰基與母體分子部分連接的芳基 在此所使用的術(shù)語(yǔ)〃 芳基烷基〃 是指被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)芳基取代的烷基。所述 芳基烷基的烷基部分任選進(jìn)一步被一個(gè)或兩個(gè)其它基團(tuán)取代，所述其它基團(tuán)獨(dú)立地選自烷
11氧基、烷基羰基氧基、鹵代、鹵代烷氧基、鹵代烷基、雜環(huán)基、羥基和_NRERd，其中所述雜環(huán)基
任選進(jìn)一步被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自烷氧基、烷基、未取代芳基、未取代芳基烷氧基、未取
代芳基烷氧羰基、鹵代、鹵代烷氧基、鹵代烷基、羥基和-NRxRy的取代基取代。 在此所使用的術(shù)語(yǔ)〃 芳基烷基羰基〃 是指通過(guò)羰基與母體分子部分連接的芳基院基。 在此所使用的術(shù)語(yǔ)〃 芳基羰基〃 是指通過(guò)羰基與母體分子部分連接的芳基。
在此所使用的術(shù)語(yǔ)〃 芳氧基〃 是指通過(guò)氧原子與母體分子部分連接的芳基。
在此所使用的術(shù)語(yǔ)〃 芳氧基烷基〃 是指被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)芳氧基取代的烷基。
在此所使用的術(shù)語(yǔ)〃 芳氧羰基〃 是指通過(guò)羰基與母體分子部分連接的芳氧基。
在此所使用的術(shù)語(yǔ)〃 芳基磺酰基〃 是指通過(guò)磺?；c母體分子部分連接的芳基。
在此所使用的術(shù)語(yǔ)〃 堿〃 是指在沒(méi)有充當(dāng)親核試劑的反應(yīng)期間能夠接受質(zhì)子的 試劑。堿的實(shí)例包括二甲硅烷基酰胺如六甲基二硅氮烷(disilazide)鋰，非親核性胺如三 乙胺、二異丙基乙胺和二異丙胺；雜環(huán)胺如咪唑、吡啶、噠嗪和嘧啶；以及雙環(huán)胺如DBN(l， 5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯)和DBU(l，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0] i^—碳-7-烯。對(duì)于 具體轉(zhuǎn)化所選的堿將取決于起始物質(zhì)的性質(zhì)、在其中進(jìn)行反應(yīng)的溶劑或諸溶劑以及反應(yīng)進(jìn) 行時(shí)的溫度。 在此所使用的術(shù)語(yǔ) 〃 羰基 〃 是指-C (0) _。
在此所使用的術(shù)語(yǔ) 〃 羧基 〃 是指-C02H。
在此所使用的術(shù)語(yǔ)〃 氰基〃 是指-CN。 在此所使用的術(shù)語(yǔ)〃 環(huán)烷基〃 是指具有3-7個(gè)碳原子以及0個(gè)雜原子的飽和單環(huán) 烴環(huán)系。環(huán)烷基的代表性例子包括，但不局限于，環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。本發(fā)明公開(kāi)內(nèi)容 的環(huán)烷基任選被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自烷氧基、 烷基、芳基、氰基、鹵代、鹵代烷氧基、鹵代烷基、雜環(huán)基、羥基、羥基烷基、硝基和-NRxRy，其中 所述芳基和雜環(huán)基進(jìn)一步任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自烷氧基、烷基、氰基、卣代、鹵 代烷氧基、卣代烷基、羥基和硝基的取代基取代。 在此所使用的術(shù)語(yǔ)〃 (環(huán)烷基)鏈烯基〃 是指被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)環(huán)烷基取代的 鏈烯基。 在此所使用的術(shù)語(yǔ)〃 (環(huán)烷基)烷基〃 是指被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)環(huán)烷基取代的烷 基。所述(環(huán)烷基)烷基的烷基部分進(jìn)一步任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自羥基和-NlTRd的 基團(tuán)取代。 在此所使用的術(shù)語(yǔ)〃 環(huán)烷基氧基〃 是指通過(guò)氧原子與母體分子部分連接的環(huán)烷基。 在此所使用的術(shù)語(yǔ)〃 環(huán)烷基氧基烷基〃 是指被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)環(huán)烷基氧基取代 的烷基。 在此所使用的術(shù)語(yǔ)〃 環(huán)烷基磺?；?是指通過(guò)磺酰基與母體分子部分連接的環(huán)院基。 在此所使用的術(shù)語(yǔ)〃 脫保護(hù)劑〃 是指能夠除去氮保護(hù)基的物質(zhì)。脫保護(hù)劑的實(shí)例 包括酸如三氟乙酸和鹽酸；甲硅烷基試劑如三甲基甲硅烷基碘；以及環(huán)胺如嗎啉。脫保護(hù) 劑的其它實(shí)例，以及這些試劑可以被除去的保護(hù)基，可以在Greene，T. W. and Wuts，P. G. M.，
12"Protective Groups inOrganic Synthesis", 3"片反中找至lj。
在此所使用的術(shù)語(yǔ)〃 甲酰基〃 是指-CHO。
焼基。
在此所使用的術(shù)語(yǔ)" 在此所使用的術(shù)語(yǔ)'
鹵代〃 和〃 鹵化物〃 是指F、Cl、Br、或I。
鹵代烷氧基〃 是指通過(guò)氧原子與母體分子部分連接的鹵代
在此所使用的術(shù)語(yǔ)〃 鹵代烷氧羰基〃 是指通過(guò)羰基與母體分子部分連接的鹵代 在此所使用的術(shù)語(yǔ)〃 卣代烷基〃 是指被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)卣原子取代的烷基。 在此所使用的術(shù)語(yǔ)
和硫的雜原子的四-、五-、;
雜環(huán)基〃 是指含有一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧
-或七-元環(huán)。所述四元環(huán)具有o個(gè)雙鍵，所述五元環(huán)具有
0-2個(gè)雙鍵，以及所述六-和七-元環(huán)具有0-3個(gè)雙鍵。術(shù)語(yǔ)〃 雜環(huán)基〃 還包括雙環(huán)基團(tuán)， 其中所述雜環(huán)基環(huán)與另一單環(huán)雜環(huán)基或4-至6-元芳香族或非芳香族碳環(huán)稠合；以及橋連 雙環(huán)基團(tuán)如7-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚-7-基、2-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-2-基和2-氨雜雙環(huán) [2.2.2]辛-3-基。本發(fā)明公開(kāi)內(nèi)容的雜環(huán)基可以通過(guò)該基團(tuán)內(nèi)的任何碳原子或氮原子與 母體分子部分連接。雜環(huán)基的實(shí)例包括，但不局限于，苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、二氫吲 哚基、噴哚基、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、哌嗪基、哌啶基、妣唑基、妣啶基、妣咯 烷基、吡咯并吡啶基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、硫代嗎啉基、7-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚-7-基、 2-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-2-基和2-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛_3_基。本發(fā)明公開(kāi)內(nèi)容的雜環(huán)基 任選被1 、 2 、 3 、 4或5個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、 烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、卣代、卣代烷氧基、卣代烷基、第二個(gè)雜環(huán) 基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、-NRXRy、 (NRXR0烷基和氧代，其中所述 芳基烷基和雜環(huán)基烷基的烷基部分是未取代的，以及其中所述芳基、所述芳基烷基的芳基 部分、所述芳基羰基的芳基部分、第二雜環(huán)基和所述雜環(huán)基烷基和雜環(huán)基羰基的雜環(huán)基部 分進(jìn)一步任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自烷氧基、烷基、氰基、 鹵代、鹵代烷氧基、鹵代烷基和硝基。 在此所使用的術(shù)語(yǔ)〃 雜環(huán)基鏈烯基〃 是指被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)雜環(huán)基取代的鏈烯 基。
環(huán)基。 在此所使用的術(shù)語(yǔ)
環(huán)基烷氧基。 在此所使用的術(shù)語(yǔ)
在此所使用的術(shù)語(yǔ)〃 雜環(huán)基烷氧基〃 是指通過(guò)烷氧基與母體分子部分連接的雜
雜環(huán)基烷氧羰基〃 是指通過(guò)羰基與母體分子部分連接的雜 雜環(huán)基烷基
是指被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)雜環(huán)基取代的烷基。 所述雜環(huán)基烷基的烷基部分任選進(jìn)一步被一個(gè)或兩個(gè)其它基團(tuán)取代，所述其它基團(tuán)獨(dú)立地 選自烷氧基、烷基羰基氧基、芳基、鹵代、鹵代烷氧基、鹵代烷基、羥基和^『1^，其中所述芳 基任選進(jìn)一步被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自烷氧基、烷基、未取代芳基、未取代芳基烷氧基、未 取代芳基烷氧羰基、鹵代、鹵代烷氧基、鹵代烷基、羥基和-NRxRy的取代基取代。
在此所使用的術(shù)語(yǔ)〃 雜環(huán)基羰基〃 是指通過(guò)羰基與母體分子部分連接的雜環(huán)基。
在此所使用的術(shù)語(yǔ)〃 雜環(huán)基氧基〃 是指通過(guò)氧原子與母體分子部分連接的雜環(huán)基。 在此所使用的術(shù)語(yǔ)〃 雜環(huán)基氧基烷基〃 是指被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)雜環(huán)基氧基取代 的烷基。 在此所使用的術(shù)語(yǔ)〃 雜環(huán)基氧基羰基〃 是指通過(guò)羰基與母體分子部分連接的雜
環(huán)基氧基。 在此所使用的術(shù)語(yǔ) 〃 羥基 〃 是指-OH。 在此所使用的術(shù)語(yǔ)〃 羥基烷基〃 是指被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)羥基取代的烷基。 在此所使用的術(shù)語(yǔ)〃 羥基烷基羰基〃 是指通過(guò)羰基與母體分子部分連接的羥基院基。 在此所使用的術(shù)語(yǔ)〃 離去基團(tuán)〃 是指在SN2反應(yīng)中能夠被親核試劑置換的基團(tuán)。 代表性的離去基團(tuán)包括磺酸酯如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和芐基磺酸酯；和鹵化物如溴、氯和 碘。 在此所使用的術(shù)語(yǔ)〃 硝基〃 是指_冊(cè)2。 在此所使用的術(shù)語(yǔ)〃 -NRERd〃是指兩個(gè)基團(tuán)，lT和Rd，其通過(guò)氮原子與母體分子部 分連接?！汉蚏d獨(dú)立地選自氫、鏈烯氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、 烷基磺?；?、芳基、芳基烷氧羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳氧羰基、芳基磺酰 基、環(huán)烷基、環(huán)烷基磺?；?、甲?；?、卣代烷氧羰基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷氧羰基、雜環(huán)基烷基、 雜環(huán)基烷基羰基、雜環(huán)基羰基、雜環(huán)基氧基羰基、羥基烷基羰基、(Nino烷基、(NR6Rf)烷基 羰基、(NlTRf)羰基、(NlTRf)磺?；?、-C(NCN)0R'和-C (NCN) NRxRy，其中R'選自烷基和未取 代的苯基，以及其中所述芳基烷基、芳基烷基羰基、雜環(huán)基烷基和雜環(huán)基烷基羰基的烷基部 分任選進(jìn)一步被一個(gè)-NR6Rf基團(tuán)取代；以及其中所述芳基，所述芳基烷氧羰基、芳基烷基、 芳基烷基羰基、芳基羰基、芳氧羰基和芳基磺?；姆蓟糠?，所述雜環(huán)基以及所述雜環(huán)基 烷氧羰基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烷基羰基、雜環(huán)基羰基和雜環(huán)基氧基羰基的雜環(huán)基部分任選 進(jìn)一步被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自烷氧基、烷基、氰基、鹵代、 鹵代烷氧基、卣代烷基和硝基。 在此所使用的術(shù)語(yǔ)〃 (NReRd)鏈烯基〃 是指被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)-NReRd取代的鏈烯基。 在此所使用的術(shù)語(yǔ)〃 (NReRd)烷基〃 是指被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)-NRcRd基團(tuán)取代的 烷基。所述(NRERd)烷基的烷基部分進(jìn)一步任選被一個(gè)或兩個(gè)其它基團(tuán)取代，所述其它基團(tuán) 選自烷氧基、烷氧基烷基羰基、烷氧羰基、烷基硫烷基、芳基烷氧基烷基羰基、羧基、雜環(huán)基、 雜環(huán)基羰基、羥基和(NlTRf)羰基；其中所述雜環(huán)基進(jìn)一步任選被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或 五個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自烷氧基、烷基、氰基、卣代、卣代烷氧基、卣代烷基 和硝基。 在此所使用的術(shù)語(yǔ)〃 (NReRd)羰基〃 是指通過(guò)羰基與母體分子部分連接的_NReRd 基團(tuán)。 在此所使用的術(shù)語(yǔ)〃 -NR6Rf〃是指兩個(gè)基團(tuán)，R6和Rf，其通過(guò)氮原子與母體分子部 分連接。R6和Rf獨(dú)立地選自氫、烷基、未取代芳基、未取代芳基烷基、未取代環(huán)烷基、未取代 (環(huán)烷基)烷基、未取代雜環(huán)基、未取代雜環(huán)基烷基、(NRXR0烷基和(NRXRy)羰基。
在此所使用的術(shù)語(yǔ)〃 (NR6Rf)烷基〃 是指被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)-NReRf基團(tuán)取代的烷基。 在此所使用的術(shù)語(yǔ)〃 (NReRf)烷基羰基〃 是指通過(guò)羰基與母體分子部分連接的 (NReRf)烷基。 在此所使用的術(shù)語(yǔ)〃 (NR6Rf)羰基〃 是指通過(guò)羰基與母體分子部分連接的_NReRf 基團(tuán)。 在此所使用的術(shù)語(yǔ)〃 (NR6Rf)磺酰基〃 是指通過(guò)磺?；c母體分子部分連接 的-N『Rf基團(tuán)。
在此所使用的術(shù)語(yǔ)〃 -NRxRy〃是指兩個(gè)基團(tuán)，Rx和Ry，其通過(guò)氮原子與母體分子部
分連接。Rx和Ry獨(dú)立地選自氫、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、未取代芳基、未取代芳基烷氧羰 基、未取代芳基烷基、未取代環(huán)烷基、未取代雜環(huán)基和(NIT R")羰基，其中IT和R"獨(dú)立 地選自氫和烷基。
(NRXRy)烷基〃 是指被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)-NRXRy基團(tuán)取代的烷
基。
在此所使用的術(shù)語(yǔ)'
在此所使用的術(shù)語(yǔ)〃 (NRXR0羰基〃 是指通過(guò)羰基與母體分子部分連接的-NRxRy
在此所使用的術(shù)語(yǔ)' 在此所使用的術(shù)語(yǔ)'
氧代〃 是指=0。
氮保護(hù)基〃 表示基團(tuán)，其在合成步驟期間意欲保護(hù)氨基不發(fā) 生不希望的反應(yīng)。常見(jiàn)的N-保護(hù)基包含?；缫阴；?、苯甲酰基、2-溴乙酰基、4-溴苯甲 ?；?、叔丁基乙酰基、甲醛(carboxaldehyde)、2-氯乙酰基、4-氯苯甲酰基、a _氯丁?；?、 4-硝基苯甲酰基、o-硝基苯氧基乙酰基、鄰苯二甲?；⑿挛祯；⒈；⑷纫阴；?三氟乙酰基；磺?；绫交酋；蛯?duì)甲苯磺?；?；氨基甲酸酯形成基團(tuán)如芐氧羰基、芐氧 羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、對(duì)氯芐氧羰基、對(duì)甲氧基芐氧羰基等。
在此所使用的術(shù)語(yǔ) 〃 磺?；?〃 是指_S02-。 在本發(fā)明公開(kāi)內(nèi)容中的所有方法可以作為連續(xù)方法進(jìn)行。在此所使用的術(shù)語(yǔ)〃 連 續(xù)法〃 表示所述步驟的進(jìn)行不需要分離中間體。
方案l
(R2>u (， 方案1說(shuō)明了式(I)化合物的合成。式(3)的化合物，其可以使用實(shí)施例中所述 的方法進(jìn)行合成，可以與式(4)的化合物(其是市場(chǎng)上可買到的或通過(guò)本領(lǐng)域普通技術(shù)人 員已知的方法合成)在非親核性堿存在下反應(yīng)，得到式(5)的化合物。非親核性堿的例子 包括二異丙基乙胺、三乙胺、六甲基二硅烷和二異丙胺等。在此反應(yīng)中使用的溶劑的實(shí)例包 括乙腈、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、甲苯、四氫吡喃、丙酮、DMS0、 DMF、 DMA、 NMP和二氯甲烷。該反應(yīng)典型地在約2(TC至約4(TC的溫度下進(jìn)行，所述反應(yīng)時(shí)間典型地約 為1至約12小時(shí)。 通過(guò)用乙酸銨、甲酸銨、氨基磺酸銨、磷酸銨、檸檬酸銨、氨基甲酸銨或氨處理，式 (5)的化合物可以被轉(zhuǎn)化為式(6)的化合物。在此反應(yīng)中使用的溶劑的實(shí)例包括甲苯、二甲 苯、均三甲基苯和乙酸。該反應(yīng)典型地在約85t:至約ll(TC的溫度下進(jìn)行，所述反應(yīng)時(shí)間典 型地約為10至約20小時(shí)。 通過(guò)含在式(6)化合物中的保護(hù)基的脫保護(hù)反應(yīng)，可以制得式(7)的化合物。代 表性的脫保護(hù)劑包括HC1 (用于叔丁氧羰基保護(hù)基)，三甲基甲硅烷基碘(用于甲氧基_和 乙氧羰基保護(hù)基)，和嗎啉(用于9-荷基甲氧羰基保護(hù)基)。反應(yīng)條件和時(shí)間隨所選的脫 保護(hù)劑而改變并且對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)它們是已知的。 通過(guò)與適當(dāng)取代的氨基酸在偶合劑如1， 1' _羰基二咪唑、二 (2-氧代-3-噁唑烷 基)次膦酰氯(phosphinic chloride) 、l-羥基-7-氮雜苯并三唑、l-羥基苯并三唑水合 物、3-羥基-1 ， 2， 3-苯并三嗪-4 (3H)-酮、1- (3- 二甲氨基丙基)_3_乙基碳化二亞胺鹽酸 鹽、4-硝基苯酚、五氟苯酚、2-羥基吡啶、N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基鄰苯二酰胺、2-巰基 苯并噁唑、三甲基乙酰氯、氯甲酸異丁酉旨、氯代二甲氧基三唑、草酰氯、2-羥基吡啶-^氧化
16物、5-硝基-2-羥基吡啶、Boc-L-纈氨酸酐及其混合物存在下偶合，式(7)的化合物可以轉(zhuǎn) 化為式(I)的化合物。溶劑的實(shí)例包括乙酸異丙酯、丙酮、NMP、二氯甲烷、2-甲基四氫呋喃、 乙酸乙酯和乙腈。具體的條件將隨偶合劑的性質(zhì)而改變并且對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言是 已知的。
具體實(shí)施例方式
下列非限制性實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明公開(kāi)內(nèi)容。 實(shí)施例<formula>formula see original document page 17</formula> 化合物(3)的制備 在裝備有氮?dú)夤芫€、懸吊的攪拌器和熱電偶的1升三頸圓底燒瓶中裝入 20g(83. 9mmo1， 1當(dāng)量)1， 1'-(聯(lián)苯-4，4' -二基)二乙酮，200mL CH2C12和8. 7mL(27. lg， 169. 3mmo1，2. 02當(dāng)量)溴。將所述混合物在氮?dú)庵性诃h(huán)境條件下攪拌約20小時(shí)。所得淤槳 中加入200mL CH^l^通過(guò)真空蒸餾濃縮至約150mL。然后，所述淤槳進(jìn)行溶劑交換，換成四 氫呋喃(THF)，通過(guò)真空蒸餾得到200mL的目標(biāo)體積。將該淤漿在1小時(shí)內(nèi)冷卻至20_25°C ， 在20-25t:下再攪拌另一小時(shí)。過(guò)濾灰白色結(jié)晶固體，用150mL (^2(]12洗滌。所述產(chǎn)物在 真空中在60。C干燥，得到27. 4g(69. 2,1,82% )所需產(chǎn)物: 力NMR(400MHz， CDC13) S 7. 95—7. 85 (m， 4H) ， 7. 60—7. 50 (m， 4H) ， 4. 26 (s， 4H) ;13C NMR(100MHz， CDC13) S 191. 0， 145. 1， 133. 8， 129. 9， 127. 9， 30. 8 ;IR(KBr， cm—1) 3007， 2950， 1691， 1599， 1199 ;分析計(jì)算值C16H12Br202 :C，48. 52 ;H，3. 05 ;Br，40. 34.實(shí)測(cè)值C，48. 53 ; H， 3. 03 ;Br， 40. 53. HRMS計(jì)算值C16H13Br202 (M+H ;DCI+) :394. 9282.實(shí)測(cè)值:394. 9292. mp 224-226 °C .<formula>formula see original document page 17</formula> 化合物(5)的制備
向安裝有氮?dú)夤芫€、熱電偶和懸吊攪拌器的500mL夾套燒瓶中加入 20g(50. 5mmo1，1當(dāng)量)的化合物3、22. 8g (105. 9mole， 2. 10當(dāng)量)1_ (叔丁氧羰基)_L_脯 氨酸和200mL乙腈。將所述淤槳冷卻至20。C，接著加入18. 2mL(13. 5g， 104. 4,1， 2. 07當(dāng) 量)二異丙基乙胺(DIPEA)。將所述淤漿溫?zé)嶂?5t:并攪拌3小時(shí)。所得澄清有機(jī)溶液用 3xl00mL 13wt^NaCl水溶液洗滌。所述富含乙腈的溶液通過(guò)真空蒸餾將溶劑換成甲苯(目 標(biāo)體積=215mL)，直到存在小于0. 5vol^的乙腈為止?；衔?6)的制備 向化合物5的甲苯溶液中加入78g(1.011moles，20當(dāng)量)乙酸銨并加熱到 95-100°C。將所述混合物在95-10(TC下攪拌15小時(shí)。反應(yīng)完成后，將所述混合物冷卻至 70-80°C ，加入7mL乙酸、40mL正丁醇和80mL 5vo1 %的乙酸水溶液。將所得雙相溶液進(jìn)行相 分離，同時(shí)保持溫度〉5(TC。向所述富集有機(jī)相中加入80mL 5vo1 %乙酸水溶液、30mL乙酸 和20mL正丁醇，同時(shí)保持溫度> 50°C 。將所得雙相溶液進(jìn)行相分離，同時(shí)保持溫度> 50°C ， 將所述富集有機(jī)相再用80mL 5vol^乙酸水溶液洗滌。然后，將富集有機(jī)相進(jìn)行溶劑交換， 換成甲苯，通過(guò)真空蒸餾得到215mL的目標(biāo)體積。在保持溫度> 6(TC的同時(shí)，加入64mL甲 醇。將所得淤漿加熱至70-75t:并熟化1小時(shí)。將所述淤漿在1小時(shí)內(nèi)冷卻至20-25t:并 在此溫度下熟化另一小時(shí)。過(guò)濾淤漿，濾餅用200mL 10 : 3甲苯甲醇洗滌。所述產(chǎn)物在 真空中在70。C下進(jìn)行干燥，得到19. 8g(31. 7,1,63% )所需產(chǎn)物: 力NMR (400MHz， DMS0_d6) S 13. 00-1 1. 00 (s ， 2H) ， 7. 90-7. 75 (m， 4H)， 7. 75-7. 60 (m， 4H) ， 7. 60-7. 30 (s， 2H) ， 4. 92-4. 72 (m， 2H) ， 3. 65-3. 49 (m， 2H) ， 3. 49-3. 28 (m， 2H) ，2. 39-2. 1 (m，2H) ，2. 10-1. 87(m，6H) ， 1. 60-1. 33 (s，8H) ， 1. 33-1. 07 (s， 10H) ;13C NMR(100MHz， DMS0-d6) S 154. 1， 153. 8， 137. 5， 126. 6， 125. 0，78. 9，78. 5，55. 6，55. 0，47. 0， 46. 7， 33. 7， 32. 2， 28. 5， 28. 2， 24. 2， 23. 5 ;IR(KBr， cm-l) 2975， 2876， 1663， 1407， 1156， 1125 ; HRMS計(jì)算值C36H45N604(M+H ;ESI+) :625.3502.實(shí)測(cè)值625. 3502. mp 190_195°C (分解)。
化合物(6)的另一種制備 向化合物5的甲苯溶液中加入78g(1.011moles，20當(dāng)量)乙酸銨并加熱到 95-100°C。將所述混合物在95-10(TC下攪拌15小時(shí)。反應(yīng)完成后，所述混合物冷卻至50-6(TC，加入140mL 2 : 1乙酸水。將所得雙相溶液進(jìn)行相分離，同時(shí)保持溫度> 50°C 。 有機(jī)層用70mL 1 : 1乙酸水洗滌。將富集水層混合，通過(guò)真空蒸餾移去殘余的甲苯。在 保持溫度50-6(TC的同時(shí)，加入50mL甲醇，接著加入68mL 10N NaOH。將所得淤漿在1小 時(shí)內(nèi)冷卻至20-25t:并在此溫度下熟化另一小時(shí)。過(guò)濾淤漿，濾餅用200mL水洗滌，接著用 75mL MeOH洗滌。所述產(chǎn)物在真空中在7(TC干燥，得到27. 4g粗產(chǎn)物。在1L裝備有氮?dú)夤?線、懸吊攪拌器和熱電偶的夾套燒瓶中裝入63mL NMP和25g上述粗產(chǎn)物。所述混合物加熱 至50-6(TC，加入83mL MeOH。將所得淤漿在50-6(TC下攪拌18小時(shí)。然后，向所述淤漿中 加入208mL MeOH，同時(shí)保持溫度> 50°C 。在1. 5小時(shí)內(nèi)將所述淤漿冷卻至環(huán)境溫度并再攪 拌2小時(shí)。過(guò)濾固體，用75mL MeOH洗滌，在7(TC下真空干燥，得到18. 0g(28. 8,1,62%
校準(zhǔn)的)所需產(chǎn)物。
化合物(7)的制備 向250mL裝備有氮?dú)夤芫€和懸吊攪拌器的反應(yīng)器中加入25. Og化合物 6(40. Olmmol， 1當(dāng)量)，接著加入250mL甲醇和32. 85mL(400. lmmol， 10當(dāng)量)6M HCl水溶 液。將溫度增加到5(TC并在5(TC攪動(dòng)5小時(shí)。將所得淤漿冷卻至20-25t:并在攪拌下保 持約18小時(shí)。過(guò)濾淤槳，得到一種固體，該固體依次用100mL 90%甲醇/水(V/V)和2x 100mL甲醇進(jìn)行洗滌。所述濕濾餅在真空烘箱中在5(TC干燥過(guò)夜，得到18. 12g(31. 8mmo1， 79.4% )所需產(chǎn)物。
化合物(7)的另一種制備 向裝備有機(jī)械攪拌器、熱電偶和氮入口的夾套反應(yīng)器中裝入2.8L異丙醇、1.32L 水和lkg化合物6 (1. 6moles， 1當(dāng)量)。然后，在環(huán)境溫度下，在30min內(nèi)，向所述淤漿中裝入 1. 31L(1. 58kg， 16. Omoles， 10當(dāng)量)濃鹽酸。將所得溶液加熱至50。C并攪拌2. 5小時(shí)。通 過(guò)加入7. 2L異丙醇對(duì)產(chǎn)物結(jié)晶，接著將所述淤漿冷卻至環(huán)境溫度。過(guò)濾收集產(chǎn)物，用3. 7L 20%水/異丙醇洗滌，接著用7.4L異丙醇洗滌。所述濕濾餅在真空烘箱中在5(TC干燥，得 到0. 84kg(l. 44moles，90% )所需產(chǎn)物。
化合物(7)的重結(jié)晶 向250mL裝備有氮?dú)夤芫€和懸吊攪拌器的反應(yīng)器中加入17.8g上述化合物7，接著 加入72mL甲醇。將所得淤漿在5(TC攪拌4小時(shí)，冷卻至20-25。C并在20-25。C在攪拌下保 持1小時(shí)。淤漿過(guò)濾，得到一種結(jié)晶固體，該結(jié)晶固體用60mL甲醇洗滌。所得濕濾餅在真
19空烘箱中在5(TC干燥4天，得到14. 7g(25. 7mmo1，82. 6% )純化產(chǎn)物
力NMR (400MHz ， DMS0-d6) S 10. 5-10. 25 (br， 2H) ， 10. 1-9. 75 (br， 2H) ， 8. 19 (s， 2H)， 7. 05 (d， J = 8. 4， 4H) ， 7. 92 (d， J = 8. 5， 4H) ， 5. 06 (m， 2H) ， 3. 5-3. 35 (m， 4H) ， 2. 6-2. 3 (m， 4H)， 2. 25-2. 15(m，2H) ，2. 18—1. 96(m，2H) ;13C NMR(100MHz， DMS0_d6) S 156. 6， 142. 5， 139. 3， 128. 1， 127. 5， 126. 1， 116. 9，53. 2，45. 8，29. 8，24. 3 ;IR(KBr， cm—0 3429， 2627， 1636， 1567， 1493， 1428， 1028.分析計(jì)算值C26H32N6C14 :C，54. 75 ;H，5. 65 ;C1，24. 86 ;用1. 9%水調(diào)節(jié)C， 53. 71 ;H， 5. 76 ;N， 14. 46 ;C1， 24. 39.實(shí)測(cè)值C， 53. 74 ;H， 5. 72 ;N， 14. 50 ;C1， 24. 49 ;KF = 1.9.mp 240°C (分解)。
<formula>formula see original document page 20</formula> 化合物(I)的制備 在裝備有氮?dú)夤芫€和懸吊攪拌器的1升夾套燒瓶中依次加入100mL乙腈、 13. 69g(89. 4mmo1，2. 5當(dāng)量)羥基苯并三唑水合物、15. 07g(86mmo1， 2. 4當(dāng)量)N-(甲氧羰 基)-L-纈氨酸、16. 46g(85. 9mmo1， 2. 4當(dāng)量)1_(3_ 二甲氨基丙基)_3_乙基碳化二亞胺 鹽酸鹽和另外100mL的乙腈。將所得溶液在2(TC攪拌1小時(shí)，加入20. 4g(35. 8mmo1， 1當(dāng) 量)純化的化合物7。將所述淤漿冷卻至約0t:，在30分鐘內(nèi)加入18. 47g(142. 9mmo1，4當(dāng) 量)二異丙基乙胺，同時(shí)保持溫度低于1(TC。在3小時(shí)內(nèi)，將所述溶液緩慢地加熱到15°C 并在15t:保持12小時(shí)。向所得溶液中加入120mL 13wt% NaCl水溶液并加熱到5(TC達(dá)1 小時(shí)。冷卻至2(TC后，加入100mL乙酸異丙酯。該雙相溶液通過(guò)0. 45 y m過(guò)濾器過(guò)濾，將所 述混合物分離。將富集有機(jī)相用2x 240mL 0. 5N含13wt% NaCl的NaOH溶液洗滌，接著用 120mL 13wt^NaCl水溶液洗滌。然后，所述混合物通過(guò)真空蒸餾將溶劑換成乙酸異丙酯， 得到400mL的目標(biāo)體積。將所得霧狀溶液冷卻至2(TC并通過(guò)0. 45 y m過(guò)濾器過(guò)濾。然后， 所述透明溶液通過(guò)真空蒸餾將溶劑換成乙醇，得到140mL的目標(biāo)體積。在保持5(TC的溫度 下，加入66. 4mL(82. 3mmo1，2. 3當(dāng)量)1. 24M在乙醇中的HC1。然后，向所述混合物中加入 33mg(0.04mmo1，0.001當(dāng)量)的化合物(I)的晶種(參見(jiàn)下面制備)，所得淤槳在5(TC攪 拌3小時(shí)。將所述混合物在1小時(shí)內(nèi)冷卻至2(TC并在此溫度下再熟化22小時(shí)。將所述淤 漿過(guò)濾，濕濾餅用100mL 2 : l丙酮乙醇洗滌。所述固體在真空烘箱中在7(TC干燥，得到 22. 15g(27. 3mmo1，76. 3% )所需產(chǎn)物。
<formula>formula see original document page 20</formula>
化合物(I)的另一種制備 向裝備有機(jī)械攪拌器、熱電偶和氮?dú)馊肟诘膴A套反應(yīng)器中依次裝入10L乙腈、 0. 671kg(4. 38moles，2. 50當(dāng)量)1-羥基苯并三唑、0. 737kg(4. 21moles，2. 40當(dāng)量)N-(甲 氧羰基)-L-纈氨酸和0. 790kg (4. 12moles， 2. 35當(dāng)量)1- (3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳化 二亞胺鹽酸鹽。將所述混合物在20。C攪拌1小時(shí)，冷卻至5。C，加入lkg(l. 75moles， 1. 00 當(dāng)量)化合物7。在保持溫度< 1(TC的同時(shí)，加入0.906kg(7.01moles，4當(dāng)量)二異丙基 乙胺。將所述混合物在2小時(shí)內(nèi)加熱至15-2(TC并再攪動(dòng)15小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，所述混合 物用6. 0L 13wt% NaCl水溶液洗滌一次，用6. 1L(6. 12moles，3. 5當(dāng)量)含13wt% NaCl的 1.0M Na0H水溶液洗滌兩次，接著用6.0L 13wt% NaCl水溶液洗滌一次。然后，通過(guò)共沸蒸 餾從富集有機(jī)溶液中除去水。將所述混合物冷卻至2(TC，攪動(dòng)1小時(shí)，過(guò)濾。然后，將富集 有機(jī)溶液通過(guò)真空蒸餾進(jìn)行溶劑交換，換成Et0H，得到5L的目標(biāo)體積。在保持50°C的溫度 下，加入3. 2L(4. 0moles，2. 3當(dāng)量)在Et0H中的1.25M HC1。所述混合物用1.6g化合物 (I)(參見(jiàn)下面制備)接種晶種并在5(TC攪動(dòng)3小時(shí)。將所得淤漿冷卻至2(TC并攪動(dòng)至少 3小時(shí)。過(guò)濾收集產(chǎn)物，用5L 2 : 1丙酮Et0H洗滌，得到1. 29kg(約90wt^產(chǎn)物)濕的 粗產(chǎn)物。向裝備有懸吊攪拌器、氮?dú)馊肟诤蜔犭娕嫉姆磻?yīng)器中裝入1. 11kg上述粗產(chǎn)物和7L 甲醇。所得溶液用Cuno Zeta Carbon (TM) 55SP處理。所述碳用15L Me0H洗滌，通過(guò)真空蒸 餾將合并的濾液和洗滌液濃縮至4L。向所述濃縮溶液中加入5L丙酮并用1. 6g化合物(I) (參見(jiàn)下面制備)接種晶種，同時(shí)保持溫度5(TC。加入額外10L丙酮，將所得淤漿在5(TC 攪拌3小時(shí)。將所述淤漿冷卻至2(TC并在2(TC攪動(dòng)3小時(shí)。過(guò)濾收集產(chǎn)物，用5L 2 : 1 丙酮:Et0H洗滌，在真空中在50-6(TC干燥，得到0.900kg(lllmoles，74^校準(zhǔn)的)化合物
(1)。
H3CO 化合物(I)的碳處理和重結(jié)晶 化合物(I)的溶液通過(guò)將3. 17g上述化合物(I)溶解在22mL甲醇中制得。該溶 液在 5psig以 58mL/min的流速通過(guò)47mm Cuno Zeta Carbon 53SP過(guò)濾器。該碳過(guò) 濾器用32mL甲醇漂洗。將該溶液通過(guò)真空蒸餾濃縮至16mL。在保持溫度40_50°C的同時(shí)， 加入15. 9mL丙酮和5mg化合物(I)的晶種(參見(jiàn)下面的步驟)。然后，在30分鐘內(nèi)，向所 得淤漿中加入32mL丙酮。將所述淤漿在5(TC保持2小時(shí)，在約1小時(shí)內(nèi)冷卻至2(TC并在 2(TC保持約20小時(shí)。將所述固體過(guò)濾，用16mL 2 : 1丙酮甲醇洗滌，在真空烘箱中在 6(TC干燥，得到2. 14g(67. 5% )提純的化合物(I): 力NMR(400MHz， DMS0-d6，80°C ) :8. 02 (d， J = 8. 34Hz， 4H) ， 7. 97 (s， 2H) ， 7. 86 (d， J = 8. 34Hz，4H) ，6. 75(s，2H) ，5. 27(t， J = 6. 44Hz， 2H) ， 4. 17 (t， J = 6.95Hz，2H)， 3. 97-4. 11 (m， 2H) ， 3. 74—3. 90 (m， 2H) ， 3. 57 (s， 6H) ， 2. 32—2. 46 (m， 2H) ， 2. 09—2. 31 (m， 6H)， 1. 91-2. 07(m，2H) ，0. 88(d， J = 6. 57Hz， 6H) ， 0. 79 (d， J = 6.32Hz，6H) ;13C NMR(75MHz，
21DMS0-d6) : S 170. 9， 156. 9， 149. 3， 139. 1， 131. 7， 127. 1， 126. 5， 125. 9， 115. 0，57. 9，52. 8， 51. 5，47. 2，31. 1，28. 9，24. 9， 19. 6， 17. 7 ;IR(純凈，cm—0 :3385， 2971， 2873， 2669， 1731， 1650.分析計(jì)算值C4。H52N806C12 :C，59. 18 ;H，6. 45 ;N， 13. 80 ;C1，8. 73.實(shí)測(cè)值C，59. 98 ;H， 6.80 ;N，13.68 ;Cl，8.77.mp 267°C (分解)。特征衍射峰位置如下(度2 9 ±0. 1)tRT，基于 用具有旋轉(zhuǎn)毛細(xì)管的衍射儀(CuKa)收集的高質(zhì)量圖案，其中2e用NIST其它適宜標(biāo)準(zhǔn)品 進(jìn)行校準(zhǔn)10. 3， 12. 4， 12. 8， 13. 3， 13. 6， 15. 5， 20. 3， 21. 2， 22. 4， 22. 7， 23. 7.
化合物(I)的晶種的制備在250mL圓底燒瓶中裝入6. Og(lO. 5mmol，l當(dāng)量)化合物5、3. 87g (22. lmmo1，2. 1
當(dāng)量)N-(甲氧羰基)-L-纈氨酸、4. 45g (23. 2mmo1 ， 2. 2當(dāng)量)1- (3- 二甲氨基丙基)-3-乙 基碳化二亞胺鹽酸鹽、0. 289g(2. 14mmol，0. 2當(dāng)量)1-羥基苯并三唑和30mL乙腈。然后，向 所得淤漿中加入7. 33mL(42. 03mmo1，4當(dāng)量)二異丙基乙胺，在24-3(TC下攪拌約18小時(shí)。 向混合物中加入6mL水，加熱到5(TC達(dá)約5小時(shí)。將混合物冷卻，向其中加入32mL乙酸乙 酯和30mL水。分離層，富集有機(jī)層用30mL 10wt% NaHC03水溶液、30mL水和20mL 10wt% NaCl水溶液洗滌。然后，將富集有機(jī)層在MgS04中干燥，過(guò)濾，濃縮成一種殘余物。然后，粗 物質(zhì)通過(guò)快速色譜法提純(硅膠，0-10%甲醇，在二氯甲烷中)，得到化合物(I)的游離堿。
在20°C下，將化合物(I)的游離堿(0. 03g)溶于lmL異丙醇中。加入無(wú)水 HCl(70iiL，溶于乙醇中，約1.25M濃度)，攪拌反應(yīng)混合物。向所述溶液中加入甲基叔丁基 醚(lmL)，所得淤槳在4(TC至5(TC劇烈攪拌12小時(shí)。將結(jié)晶淤槳冷卻至20°C，并過(guò)濾。濕 濾餅在2(TC風(fēng)干。獲得白色結(jié)晶固體(化合物(I)的N-2晶型)。
權(quán)利要求
一種制備式(7)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法；其中n是0、1或2；s是0、1、2、3或4；u和v各自獨(dú)立地選自0、1、2或3；X選自O(shè)、S、S(O)、SO2、CH2、CHR5和C(R5)2；條件是當(dāng)n是0時(shí)，X選自CH2、CHR5和C(R5)2；R1和R2各自獨(dú)立地選自烷氧基、烷基和鹵代；和當(dāng)s是2、3或4時(shí)，所述環(huán)上的每個(gè)R5獨(dú)立地選自烷氧基、烷基和芳基，其中所述烷基可以任選形成具有相鄰碳原子的稠合3-至6-元環(huán)，其中所述3-至6-元環(huán)任選被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代；條件是取代所述咪唑環(huán)的兩個(gè)雜環(huán)是相同的；所述方法包含(a)將式(3)的化合物其中u、v、R1和R2如式(7)所述；和LG是離去基團(tuán)；與式(4)的化合物反應(yīng)其中PG是氮保護(hù)基；(b)步驟(a)的產(chǎn)物用選自乙酸銨、甲酸銨、氨基磺酸銨、磷酸銨、檸檬酸銨、氨基甲酸銨和氨的試劑處理；和(c)步驟(b)的產(chǎn)物用脫保護(hù)劑處理。FPA00001018175100011.tif,FPA00001018175100012.tif,FPA00001018175100021.tif
2.條件是當(dāng)n是0時(shí)，X選自CH2、 CHR5和C (R5) 2 ;R1和^各自獨(dú)立地選自烷氧基、烷基和鹵代；禾口當(dāng)s是2、3或4時(shí)，所述環(huán)上的每個(gè)R5獨(dú)立地選自烷氧基、烷基和芳基，其中所述烷基 可以任選形成具有相鄰碳原子的稠合3-至6-元環(huán)，其中所述3-至6-元環(huán)任選被一個(gè)或 兩個(gè)烷基取代；條件是取代所述咪唑環(huán)的兩個(gè)雜環(huán)是相同的；所述方法包含(a)將式(3)的化合物(R2)U (R1)vLG-(3);射u、v、R1和R2如式(7)所述；和LG是離去基團(tuán)；與式(4)的化合物反應(yīng)PG 、N,i)nHO(R5)S(4);其中PG是氮保護(hù)基；(b) 步驟(a)的產(chǎn)物用選自乙酸銨、甲酸銨、氨基磺酸銨、磷酸銨、檸檬酸銨、氨基甲酸 銨和氨的試劑處理；禾口(c) 步驟(b)的產(chǎn)物用脫保護(hù)劑處理。 2.權(quán)利要求1的方法，其中n是l ; s是0 ;U禾口 V各自是0 ;禾口X是CH2。
3. 權(quán)利要求1的方法，其中LG是鹵化物。
4. 權(quán)利要求3的方法，其中所述鹵化物是溴化物。
5. 權(quán)利要求1的方法，其中步驟(a)用堿進(jìn)行。
6. 權(quán)利要求5的方法，其中所述堿是二異丙基乙胺。
7. 權(quán)利要求l的方法，其中在步驟(b)中所使用的試劑是乙酸銨,
8. 權(quán)利要求1的方法，其中PG通過(guò)下式表示<formula>formula see original document page 3</formula>其中/表示與所述母體分子部分的連接點(diǎn)；禾口 R'選自烷基、芳基和芳基烷基。
9. 權(quán)利要求8的方法，其中PG是叔丁氧羰基。
10. 權(quán)利要求9的方法，其中步驟(c)的脫保護(hù)劑是酸c
11. 權(quán)利要求io的方法，其中所述的酸是鹽酸。
12. —種制備式(I)化合物的方法，<formula>formula see original document page 3</formula>其中n是0、1或2 ;s是0、1、2、3或4 ;u和v各自獨(dú)立地選自0U、2或3 ;X選自0、 S、 S (0) 、 S02、 CH2、 CHR5禾口 C (R5) 2 ;條件是當(dāng)n是0時(shí)，X選自CH2、 CHR5和C (R5) 2 ;R1和^各自獨(dú)立地選自烷氧基、烷基和鹵代；禾口當(dāng)s是2、3或4時(shí)，所述環(huán)上的每個(gè)R5獨(dú)立地選自烷氧基、烷基和芳基，其中所述烷基 可以任選形成具有相鄰碳原子的稠合3-至6-元環(huán)，其中所述3-至6-元環(huán)任選被一個(gè)或 兩個(gè)烷基取代；條件是取代所述咪唑環(huán)的兩個(gè)雜環(huán)是相同的；禾口R9選自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基 鏈烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳氧基烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)鏈烯基、(環(huán)烷基)烷基、環(huán)烷基氧基垸基、卣代烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基鏈烯基、雜環(huán)基烷氧基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基氧基 烷基、羥基烷基、-NR。Rd、 (NR。Rd)鏈烯基、(NR。Rd)烷基和(NRERd)羰基；所述方法包含(a)將式(3)的化合物<formula>formula see original document page 4</formula>u、v、R1和R2如式(7)所述；禾口 LG是離去基團(tuán)； 與式(4)的化合物反應(yīng)<formula>formula see original document page 4</formula>其中PG是氮保護(hù)基；(b) 步驟(a)的產(chǎn)物用選自乙酸銨、甲酸銨、氨基磺酸銨、磷酸銨、檸檬酸銨、氨基甲酸 銨和氨的試劑處理；禾口(c) 步驟(b)的產(chǎn)物用脫保護(hù)劑處理，以得到式(7)的化合物(R2)u (R (7);和(d)式(7)的化合物用式(8)的化合物處理<formula>formula see original document page 4</formula>其中Rs如上所定義。
13.權(quán)利要求12的方法，其中n是l ;s是0 ;U和V各自是0 ;禾口X是CH2。
14. 權(quán)利要求12的方法，其中LG是鹵化物。
15. 權(quán)利要求14的方法，其中所述鹵化物是溴化物。
16. 權(quán)利要求12的方法，其中步驟(a)用堿進(jìn)行。
17. 權(quán)利要求16的方法，其中所述堿是二異丙基乙胺。
18. 權(quán)利要求12的方法，其中在步驟(b)中所使用的試劑是乙酸銨。
19. 權(quán)利要求12的方法，其中PG通過(guò)下式表示丄；射/表示與所述母體分子部分的連接點(diǎn)；禾口 R'選自烷基、芳基和芳基烷基。
20. 權(quán)利要求19的方法，其中PG是叔丁氧羰基。
21. 權(quán)利要求20的方法，其中步驟(c)的脫保護(hù)劑是酸。
22. 權(quán)利要求21的方法，其中所述酸是鹽酸。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)內(nèi)容一般性地涉及合成((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁?；?-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯(lián)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯二鹽酸鹽的方法。本發(fā)明公開(kāi)內(nèi)容還一般性地涉及在此方法中使用的中間體。
文檔編號(hào)C07D403/14GK101778841SQ200880102448
公開(kāi)日2010年7月14日 申請(qǐng)日期2008年7月31日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月8日
發(fā)明者J·漢, M·J·史密斯, S·K·沛克, 耿彭 申請(qǐng)人:百時(shí)美施貴寶公司