專利名稱：肼化合物的制造方法、以及肼化合物的制造中間體及其制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為殺蟲(chóng)劑等的活性成分有用的肼化合物的制造方法、以及適合用于該制造方法的制造中間體及其制造方法。

背景技術(shù)：
下述通式(I)表示的肼化合物，已知作為殺蟲(chóng)性化合物有用(國(guó)際公開(kāi)2007-043677號(hào)小冊(cè)子(專利文獻(xiàn)1))。

在此，R1和R2分別表示碳原子數(shù)1～6的烷基，R3表示碳原子數(shù)1～6的烷基、碳原子數(shù)3～6的烷氧基烷基、碳原子數(shù)3～6的烯基或碳原子數(shù)3～6的炔基，R4表示鹵素原子、碳原子數(shù)1～6的烷基或碳原子數(shù)1～6的全氟烷基，R5表示氫原子、鹵素原子、氰基、碳原子數(shù)1～6的烷基或碳原子數(shù)1～6的全氟烷基。R6表示氫原子、鹵素原子、氰基、可以由鹵素原子取代的碳原子數(shù)1～6的烷基、可以由鹵素原子取代的碳原子數(shù)1～6的烷氧基、可以由鹵素原子取代的碳原子數(shù)1～6的烷硫基、可以由鹵素原子取代的碳原子數(shù)1～6的烷基亞磺酰基或可以由鹵素原子取代的碳原子數(shù)1～6的烷基磺?；琑7表示鹵素原子或可以由鹵素原子取代的碳原子數(shù)1～6的烷基。
在該文獻(xiàn)中，作為上述通式(I)表示的肼化合物的制造方法，記載了將下述通式(A)表示的有機(jī)金屬化合物衍生為下述通式(B)表示的羧酸，并將該羧酸作為制造中間體的制造方法。

在此，R1～R7表示與前述相同的含義。
專利文獻(xiàn)1國(guó)際公開(kāi)2007-043677號(hào)小冊(cè)子

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供能夠從一般在操作上需要注意的上述通式(A)所示的有機(jī)金屬化合物有效地制造上述通式(I)表示的殺蟲(chóng)性化合物的新方法。另外，本發(fā)明的另一目的在于提供能夠適合用于該制造方法的制造中間體及其制造方法。
本發(fā)明提供下述通式(I)表示的肼化合物的制造方法，其中，包括使下述通式(II)表示的異氰酸酯化合物與下述通式(III)表示的有機(jī)金屬化合物反應(yīng)的步驟，
式(II)中，R1和R2分別獨(dú)立地表示碳原子數(shù)1～6的烷基，R3表示碳原子數(shù)1～6的烷基、碳原子數(shù)3～6的烷氧基烷基、碳原子數(shù)3～6的烯基或碳原子數(shù)3～6的炔基，R4表示鹵素原子、碳原子數(shù)1～6的烷基或碳原子數(shù)1～6的全氟烷基，R5表示氫原子、鹵素原子、氰基、碳原子數(shù)1～6的烷基或碳原子數(shù)1～6的全氟烷基，
式(III)中，R6表示氫原子、鹵素原子、氰基、可以由鹵素原子取代的碳原子數(shù)1～6的烷基、可以由鹵素原子取代的碳原子數(shù)1～6的烷氧基、可以由鹵素原子取代的碳原子數(shù)1～6的烷硫基、可以由鹵素原子取代的碳原子數(shù)1～6的烷基亞磺酰基或可以由鹵素原子取代的碳原子數(shù)1～6的烷基磺?；?，R7表示鹵素原子或可以由鹵素原子取代的碳原子數(shù)1～6的烷基。M表示Li、MgX或ZnX。X表示氯原子、溴原子或碘原子。

式(I)中，R1～R7表示與前述相同的含義。
在此，上述通式(III)中的M優(yōu)選為MgX。
另外，根據(jù)本發(fā)明，提供下述通式(II)表示的異氰酸酯化合物，
式(II)中，R1和R2分別獨(dú)立地表示碳原子數(shù)1～6的烷基，R3表示碳原子數(shù)1～6的烷基、碳原子數(shù)3～6的烷氧基烷基、碳原子數(shù)3～6的烯基或碳原子數(shù)3～6的炔基，R4表示鹵素原子、碳原子數(shù)1～6的烷基或碳原子數(shù)1～6的全氟烷基，R5表示氫原子、鹵素原子、氰基、碳原子數(shù)1～6的烷基或碳原子數(shù)1～6的全氟烷基。
另外，本發(fā)明提供下述通式(IV)表示的有機(jī)鎂化合物，
式(IV)中，X表示氯原子、溴原子或碘原子。
該有機(jī)鎂化合物是包含在上述通式(III)表示的化合物之中的化合物。
另外，本發(fā)明提供下式(V)表示的二溴化合物，
以及上述通式(IV)表示的有機(jī)鎂化合物的制造方法，該方法包括使該二溴化合物與下述通式(VI)表示的格利雅化合物反應(yīng)的步驟， R-MgX(VI) 式(VI)中，R表示碳原子數(shù)1～6的烷基或乙烯基，X表示氯原子、溴原子或碘原子。
另外，根據(jù)本發(fā)明，提供下式(VIII)表示的甲?；衔锏闹圃旆椒?，其中，包括使上述通式(IV)表示的有機(jī)鎂化合物與下述通式(VII)表示的化合物反應(yīng)的步驟，
HC(＝O)-Q (VII) 式(VII)中，Q表示由兩個(gè)碳原子數(shù)1～6的烷基取代的氨基或碳原子數(shù)1～3的烷氧基。
發(fā)明效果 根據(jù)本發(fā)明，可以提供以異氰酸酯化合物和有機(jī)金屬化合物為制造中間體的、上述通式(I)所示的肼化合物的新的制造方法以及能夠適合用于該制造方法的制造中間體。
另外，根據(jù)本發(fā)明，可以提供作為能夠用于上述方法的制造中間體等有用的、上述通式(IV)表示的有機(jī)鎂化合物及其制造方法。該有機(jī)鎂化合物比對(duì)應(yīng)的有機(jī)鋰化合物穩(wěn)定，另外，通過(guò)使用該化合物，能夠衍生出在上述通式(I)表示的肼化合物等殺蟲(chóng)性化合物的制造中有用的其它制造中間體。利用所述穩(wěn)定性，可以減輕工業(yè)生產(chǎn)中設(shè)備上的負(fù)擔(dān)。

具體實(shí)施例方式 <肼化合物的制造方法> 本發(fā)明的肼化合物，是下述通式(I)表示的化合物
該肼化合物作為殺蟲(chóng)劑等的活性成分有用。本發(fā)明中，該肼化合物通過(guò)使下述通式(II)表示的異氰酸酯化合物與下述通式(III)表示的有機(jī)金屬化合物反應(yīng)來(lái)制造。

在此，上述通式(I)和(II)中，R1和R2分別獨(dú)立地表示碳原子數(shù)1～6的烷基，R3表示碳原子數(shù)1～6的烷基、碳原子數(shù)3～6的烷氧基烷基、碳原子數(shù)3～6的烯基或碳原子數(shù)3～6的炔基，R4表示鹵素原子、碳原子數(shù)1～6的烷基或碳原子數(shù)1～6的全氟烷基，R5表示氫原子、鹵素原子、氰基、碳原子數(shù)1～6的烷基或碳原子數(shù)1～6的全氟烷基。
作為R1和R2的碳原子數(shù)1～6的烷基，可以列舉例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、己基。作為R3的碳原子數(shù)1～6的烷基，可以列舉例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、己基，作為碳原子數(shù)3～6的烷氧基烷基，可以列舉例如2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-異丙氧基乙基，作為碳原子數(shù)3～6的烯基，可以列舉例如2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基-2-丁烯基、2-戊烯基、2-己烯基，作為碳原子數(shù)3～6的炔基，可以列舉例如2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基。作為R4和R5的鹵素原子，可以列舉F原子、Cl原子、Br原子、I原子，作為碳原子數(shù)1～6的烷基，可以列舉例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、己基，作為碳原子數(shù)1～6的全氟烷基，可以列舉例如三氟甲基、五氟乙基。
另外，上述通式(I)和(III)中，R6表示氫原子、鹵素原子、氰基、可以由鹵素原子取代的碳原子數(shù)1～6的烷基、可以由鹵素原子取代的碳原子數(shù)1～6的烷氧基、可以由鹵素原子取代的碳原子數(shù)1～6的烷硫基、可以由鹵素原子取代的碳原子數(shù)1～6的烷基亞磺?；蛘呖梢杂甥u素原子取代的碳原子數(shù)1～6的烷基磺?；?，R7表示鹵素原子或者可以由鹵素原子取代的碳原子數(shù)1～6的烷基。
作為上述通式(I)表示的肼化合物，具體可以列舉例如以下化合物。
(a)R1為甲基、R2為甲基、R3為甲基、R4為甲基、R5為Cl原子、R6為Br原子、R7為Cl原子的化合物， (b)R1為甲基、R2為甲基、R3為甲基、R4為甲基、R5為氰基、R6為Br原子、R7為Cl原子的化合物， (c)R1為甲基、R2為甲基、R3為甲基、R4為Br原子、R5為Br原子、R6為Br原子、R7為Cl原子的化合物， (d)R1為甲基、R2為甲基、R3為甲基、R4為Cl原子、R5為Cl原子、R6為Br原子、R7為Cl原子的化合物， (e)R1為甲基、R2為甲基、R3為甲基、R4為甲基、R5為Cl原子、R6為三氟甲基、R7為Cl原子的化合物， (f)R1為甲基、R2為甲基、R3為甲基、R4為甲基、R5為Br原子、R6為三氟甲基、R7為Cl原子的化合物， (g)R1為甲基、R2為甲基、R3為甲基、R4為甲基、R5為氫原子、R6為三氟甲基、R7為Cl原子的化合物， (h)R1為甲基、R2為甲基、R3為甲基、R4為Br原子、R5為Cl原子、R6為三氟甲基、R7為Cl原子的化合物。
上述通式(III)中，M表示含金屬的基團(tuán)，具體而言表示Li、MgX或ZnX。在此，X表示氯原子、溴原子或碘原子。如果考慮通式(III)的有機(jī)金屬化合物的穩(wěn)定性和收率、以及通式(I)表示的肼化合物的收率等，則M優(yōu)選為MgX，更優(yōu)選為MgCl或MgBr。作為上述通式(III)表示的、M為MgX的化合物，例如可以優(yōu)選使用后述通式(IV)表示的有機(jī)鎂化合物。
另外，上述通式(I)～(III)表示的化合物，只要各自具有以上規(guī)定的R1～R7的取代基，也可以是取代基的種類不同的兩種以上化合物的混合物。
上述通式(II)表示的異氰酸酯化合物與通式(III)表示的有機(jī)金屬化合物的反應(yīng)中，有機(jī)金屬化合物的使用量相對(duì)于異氰酸酯化合物1摩爾通常為約0.8摩爾～約10摩爾，優(yōu)選約1.0摩爾～約2.0摩爾。
反應(yīng)溫度通常為約-80℃～約100℃，優(yōu)選約-10℃～約30℃。反應(yīng)時(shí)間根據(jù)反應(yīng)溫度、通式(III)的有機(jī)金屬化合物的使用量和種類等而不同，通常為約0.1小時(shí)～約100小時(shí)，典型地為約1小時(shí)～約10小時(shí)。
本反應(yīng)通常在溶劑的存在下進(jìn)行。作為溶劑，可以列舉例如甲苯、二甲苯等芳香烴，己烷、庚烷、環(huán)己烷等脂肪烴，二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃、叔丁基甲基醚、1，2-二正丁氧基乙烷、二乙二醇二正丁醚等醚以及它們的混合溶劑等。優(yōu)選四氫呋喃、四氫呋喃與芳香烴的混合溶劑。溶劑的使用量相對(duì)于通式(II)表示的異氰酸酯化合物1質(zhì)量份例如可以設(shè)定為約1質(zhì)量份～約100質(zhì)量份。優(yōu)選約1質(zhì)量份～約30質(zhì)量份。
上述異氰酸酯化合物與有機(jī)金屬化合物的反應(yīng)，更具體而言可以通過(guò)將含有有機(jī)金屬化合物的溶液S2添加到含有異氰酸酯化合物的溶液S1中來(lái)進(jìn)行。這些溶液S1、S2各自可以是制備異氰酸酯化合物、有機(jī)金屬化合物時(shí)的反應(yīng)混合物本身，例如就含有異氰酸酯化合物的溶液S1而言，也可以是從該反應(yīng)混合物中分離出異氰酸酯化合物后，使用適當(dāng)?shù)娜軇⒎蛛x出的異氰酸酯化合物溶解而制得的溶液。另外，溶液S1中的溶劑與溶液S2中的溶劑可以相同或不同。
反應(yīng)結(jié)束后的反應(yīng)混合物中所含的肼化合物，優(yōu)選進(jìn)行分離，并作為殺蟲(chóng)性化合物應(yīng)用于例如農(nóng)藥等。肼化合物例如可以通過(guò)對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行洗滌、分液、濃縮等通常的后處理操作來(lái)分離。分離出的肼化合物可以通過(guò)重結(jié)晶、柱層析等進(jìn)一步純化后使用。
<異氰酸酯化合物的制造方法> 上述通式(II)表示的異氰酸酯化合物的制造方法沒(méi)有特別限制，優(yōu)選應(yīng)用使用異氰酸酯化劑將下述通式(IX)表示的、對(duì)應(yīng)的氨基化合物(苯胺衍生物)的氨基異氰酸酯化的方法。

在此，R1～R5表示與通式(II)的情況相同的含義。作為異氰酸酯化劑，可以使用現(xiàn)有公知的異氰酸酯化劑，可以列舉例如三光氣(碳酸二(三氯甲)酯)、二光氣(氯甲酸三氯甲酯)、光氣等。使用三光氣作為異氰酸酯化劑時(shí)，其使用量相對(duì)于該氨基化合物1摩爾可以設(shè)定為約0.3摩爾～約3.3摩爾，優(yōu)選約0.33摩爾～約0.66摩爾。使用二光氣作為異氰酸酯化劑時(shí)，其使用量相對(duì)于該氨基化合物1摩爾可以設(shè)定為約0.455摩爾～約5摩爾，優(yōu)選約0.5摩爾～約1.0摩爾。使用光氣作為異氰酸酯化劑時(shí)，其使用量相對(duì)于該氨基化合物1摩爾可以設(shè)定為約0.8摩爾～約10摩爾，優(yōu)選約1.0摩爾～約2.0摩爾。反應(yīng)溶劑可以使用例如甲苯、二甲苯等芳香烴，氯苯等鹵代芳香烴，己烷、庚烷、環(huán)己烷等脂肪烴，1，2-二氯乙烷、氯仿等鹵代脂肪烴，二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃等醚，乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯，甲基異丁基酮、甲乙酮等酮，以及它們的混合溶劑等。作為其它反應(yīng)條件，可以采用在氨基化合物的異氰酸酯化的實(shí)施中本領(lǐng)域技術(shù)人員可以通常采用的條件。
反應(yīng)結(jié)束后，可以通過(guò)進(jìn)行例如濃縮、蒸餾等通常的后處理操作分離出溶劑、過(guò)剩的異氰酸酯化劑以及副產(chǎn)物氯化氫，從而分離出異氰酸酯化合物，或者也可以不分離異氰酸酯化合物，省略部分或全部后處理操作，將包含異氰酸酯化合物的混合物供給到下一步驟的與有機(jī)金屬化合物的反應(yīng)中。
上述通式(IX)表示的氨基化合物，例如可以通過(guò)如下所示的方法制備。

另外，通式(IX-a)表示的化合物可以是公知的化合物，或者可以通過(guò)使對(duì)應(yīng)的2-氨基苯甲酸衍生物與光氣類反應(yīng)的公知方法來(lái)制備。通式(IX-b)表示的化合物可以是公知的化合物，或者可以通過(guò)使對(duì)應(yīng)的肼類與氯甲酸酯反應(yīng)的公知方法來(lái)制備。
<有機(jī)金屬化合物的制造方法> 上述通式(III)表示的有機(jī)金屬化合物中，M為MgX(X表示氯原子、溴原子或碘原子)的有機(jī)鎂化合物，例如可以通過(guò)使下述通式(X)表示的、對(duì)應(yīng)的溴化合物與下述通式(VI)表示的格利雅化合物反應(yīng)來(lái)制備。

R-MgX (VI) 在此，通式(X)中的R6和R7表示與通式(III)的情況相同的含義。另外，通式(VI)中的X表示氯原子、溴原子或碘原子，優(yōu)選為氯原子或溴原子。通式(VI)表示的格利雅化合物可以是X不同的兩種以上化合物的混合物。
通式(VI)中的R為碳原子數(shù)1～6的烷基或乙烯基，從所得有機(jī)鎂化合物的收率等觀點(diǎn)考慮，R優(yōu)選為碳原子數(shù)1～3的烷基。碳原子數(shù)1～6的烷基的具體例可以列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、己基。
使用通式(VI)表示的格利雅化合物制造有機(jī)鎂化合物時(shí)，通式(VI)的格利雅化合物的使用量相對(duì)于上述通式(X)表示的溴化合物1摩爾通常為約0.5摩爾～約5摩爾，優(yōu)選約1摩爾～約3摩爾。
反應(yīng)溫度通常為約-80℃～約100℃，優(yōu)選-20℃～約30℃的范圍。反應(yīng)時(shí)間根據(jù)反應(yīng)溫度、通式(VI)的格利雅化合物的使用量和種類等而不同，通常為約0.1小時(shí)～約100小時(shí)，典型地為約1小時(shí)～約24小時(shí)。
使用該格利雅化合物的反應(yīng)優(yōu)選在溶劑的存在下進(jìn)行。作為溶劑，可以列舉例如甲苯、二甲苯等芳香烴，環(huán)己烷等脂肪烴，二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃等醚以及它們的混合溶劑等。優(yōu)選四氫呋喃、四氫呋喃與芳香烴的混合溶劑。溶劑的使用量相對(duì)于上式(X)表示的溴化合物1質(zhì)量份例如可以設(shè)定為約0.1質(zhì)量份～約100質(zhì)量份。優(yōu)選約1質(zhì)量份～約20質(zhì)量份。在此，本發(fā)明中，使用該格利雅化合物的反應(yīng)優(yōu)選通過(guò)將包含通式(VI)表示的格利雅化合物的溶液S4滴加到包含上式(X)表示的溴化合物的溶液S3中來(lái)進(jìn)行，此時(shí)，上述溶劑量是溶液S3和S4中所含溶劑的合計(jì)量。另外，溶液S3中的溶劑與溶液S4中的溶劑可以相同或不同。通式(VI)表示的格利雅化合物的制備可以通過(guò)現(xiàn)有公知的方法進(jìn)行。
反應(yīng)的進(jìn)行例如可以通過(guò)取出一部分反應(yīng)混合物，用適當(dāng)?shù)脑噭┾绾?，使用薄層色譜法、氣相色譜法、高效液相色譜法等色譜法或NMR等分析手段對(duì)該試劑與有機(jī)鎂化合物的反應(yīng)產(chǎn)物和原料溴化合物進(jìn)行定性或定量分析來(lái)確認(rèn)。作為猝滅用試劑，只要能將有機(jī)鎂化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槔蒙鲜鍪侄慰梢詸z測(cè)的化合物則沒(méi)有特別限制，可以列舉水、重水、醇類、二氧化碳、氯甲酸酯、N，N-二甲基甲酰胺(以下，有時(shí)記作DMF)、硫酸二甲酯、氯甲烷、丙酮等。例如，使用重水作為猝滅用試劑時(shí)，有機(jī)鎂化合物的-MgX基轉(zhuǎn)變?yōu)?D基，生成可以利用色譜法定量分析的下式(XII)表示的化合物
有機(jī)鎂化合物根據(jù)猝滅用試劑的種類可以轉(zhuǎn)變?yōu)轸然?、烷氧羰基化物、甲酰化物、甲基化物等?br> 優(yōu)選的方式中，反應(yīng)混合物中所含的有機(jī)鎂化合物不進(jìn)行分離而是將該反應(yīng)混合物直接供給到與上述異氰酸酯化合物的反應(yīng)中。通式(III)表示的、M為MgX的有機(jī)鎂化合物與對(duì)應(yīng)的有機(jī)鋰化合物相比具有更好的穩(wěn)定性，因此反應(yīng)混合物的保存以及使用該反應(yīng)混合物的反應(yīng)沒(méi)有必要一定在-80℃～-70℃的極低溫下進(jìn)行。
上述通式(III)表示的有機(jī)金屬化合物中，M為L(zhǎng)i的有機(jī)鋰化合物例如可以通過(guò)使下述通式(XI)
表示的對(duì)應(yīng)的化合物與二異丙基氨基鋰(以下有時(shí)記作LDA)反應(yīng)來(lái)制備。
上述通式(III)表示的、M為ZnX(X表示氯原子、溴原子或碘原子)的有機(jī)金屬化合物可以通過(guò)使M為L(zhǎng)i或MgX的化合物與鋅鹽反應(yīng)來(lái)制備。
上述通式(X)表示的溴化合物例如可以通過(guò)下述方法制備。下述例子中，說(shuō)明的是R6為Br原子、R7為Cl原子的情況。該制備方法的詳細(xì)情況如后所述。

另外，上述通式(XI)表示的化合物例如可以通過(guò)如下所示的方法來(lái)制備。

<有機(jī)鎂化合物> 以下，對(duì)本發(fā)明提供的下述通式(IV)
表示的有機(jī)鎂化合物進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。該化合物與對(duì)應(yīng)的有機(jī)鋰化合物相比穩(wěn)定性更優(yōu)良，作為上述通式(I)以及下述通式(I’)表示的殺蟲(chóng)性化合物的制造中間體極為有用。本發(fā)明的有機(jī)鎂化合物在其吡唑環(huán)上具有-MgX基，是所謂的格利雅試劑的一種，是包含在上述通式(III)中的化合物。

在此，上述通式(I’)中，R1表示可以由鹵素原子取代的C 1-C6烷基，R2表示氫原子或者可以由鹵素原子取代的C1-C6烷基，R3表示可以由鹵素原子取代的C1-C6烷基、可以由鹵素原子取代的C3-C6烷氧基烷基、可以由鹵素原子取代的C3-C6烯基或者可以由鹵素原子取代的C3-C6炔基，R4表示鹵素原子或者可以由鹵素原子取代的C1-C6烷基，R5表示氫原子、鹵素原子、氰基或者可以由鹵素原子取代的C1-C6烷基。
上述通式(IV)中，X為鹵素原子，具體而言為氯原子、溴原子和碘原子等。優(yōu)選X為氯原子或溴原子。本發(fā)明的有機(jī)鎂化合物可以是X不同的兩種以上有機(jī)鎂化合物的混合物。本發(fā)明的有機(jī)鎂化合物與下式(C)表示的鋰鹽相比保存穩(wěn)定性更高。即，下式(C)表示的鋰鹽在約-10℃的低溫條件下不穩(wěn)定，其保存有時(shí)需要例如-78℃的極低溫條件。這樣的極低溫條件下的保存，特別是在工業(yè)規(guī)模的制造時(shí)，有時(shí)設(shè)備上的負(fù)擔(dān)大。另一方面，上述通式(IV)表示的有機(jī)鎂化合物的保存穩(wěn)定性更高，更適合工業(yè)規(guī)模的制造。

上述通式(IV)表示的本發(fā)明的有機(jī)鎂化合物的制造方法可以優(yōu)選使用以下所示的方法。即，使下式(V)
表示的二溴化合物與下述通式(VI) R-MgX (VI) 表示的格利雅化合物反應(yīng)的方法。
通式(VI)中的X如上所述，從所得有機(jī)鎂化合物的收率等觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選X為氯原子或溴原子。通式(VI)表示的格利雅化合物可以是X不同的兩種以上化合物的混合物。另外，R為碳原子數(shù)1～6的烷基或乙烯基，從所得有機(jī)鎂化合物的收率等觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選R為碳原子數(shù)1～6的烷基。碳原子數(shù)1～6的烷基的具體例可以列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、己基。
通過(guò)使用上述通式(VI)的格利雅化合物的反應(yīng)，能夠以高收率得到本發(fā)明的有機(jī)鎂化合物。另外，在使用通式(VI)的格利雅化合物的反應(yīng)中，基本不發(fā)生Mg在吡唑環(huán)的3位的Br基上的插入反應(yīng)，可以選擇性地得到本發(fā)明的有機(jī)鎂化合物。
使用通式(VI)表示的格利雅化合物制造本發(fā)明的有機(jī)鎂化合物時(shí)，通式(VI)的格利雅化合物的使用量相對(duì)于上式(V)表示的二溴化合物1摩爾通常為約0.5摩爾～約5摩爾，優(yōu)選約1摩爾～約3摩爾。
反應(yīng)溫度通常為約-80℃～約100℃，優(yōu)選約-20℃～約30℃的范圍。反應(yīng)時(shí)間根據(jù)反應(yīng)溫度、通式(VI)的格利雅化合物的使用量和種類等而不同，通常為約0.1小時(shí)～約100小時(shí)，典型地為約0.1小時(shí)～約3小時(shí)。
使用該格利雅化合物的反應(yīng)通常在溶劑的存在下進(jìn)行。溶劑可以列舉例如甲苯、二甲苯等芳香烴，環(huán)己烷等脂肪烴，二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃等醚，以及它們的混合溶劑等。優(yōu)選四氫呋喃、四氫呋喃與芳香烴的混合溶劑。溶劑的使用量相對(duì)于上式(V)表示的二溴化合物1質(zhì)量份例如可以設(shè)定為約0.1質(zhì)量份～約100質(zhì)量份。優(yōu)選為約3質(zhì)量份～約20質(zhì)量份。在此，本發(fā)明中，使用該格利雅化合物的反應(yīng)優(yōu)選通過(guò)將包含通式(VI)表示的格利雅化合物的溶液S6滴加到包含上式(V)表示的二溴化合物的溶液S5中來(lái)進(jìn)行，此時(shí)，上述溶劑量是溶液S5和S6中所含溶劑的合計(jì)量。另外，溶液S5中的溶劑與溶液S6中的溶劑可以相同或不同。通式(VI)表示的格利雅化合物的制備可以通過(guò)現(xiàn)有公知的方法進(jìn)行。
反應(yīng)的進(jìn)行例如可以通過(guò)取出一部分反應(yīng)混合物，使用適當(dāng)?shù)脑噭┾绾?，使用薄層色譜法、氣相色譜法、高效液相色譜法等色譜法或NMR等分析手段對(duì)該試劑與有機(jī)鎂化合物的反應(yīng)產(chǎn)物和原料二溴化合物進(jìn)行定性或定量分析來(lái)確認(rèn)。作為猝滅用試劑，只要能將有機(jī)鎂化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槔蒙鲜鍪侄慰梢詸z測(cè)的化合物則沒(méi)有特別限制，可以列舉水、重水、醇類、二氧化碳、氯甲酸酯、DMF、硫酸二甲酯、氯甲烷、丙酮等。例如，使用重水作為猝滅用試劑時(shí)，有機(jī)鎂化合物的-MgX基轉(zhuǎn)變?yōu)?D基，生成可以利用色譜法定量分析的下式(XII’)表示的化合物
有機(jī)鎂化合物根據(jù)猝滅用試劑的種類可以轉(zhuǎn)變?yōu)轸然?、烷氧羰基化物、甲酰化物、甲基化物等。另外，作為猝滅用試劑，也可以使用后述的特定甲?；衔?。通過(guò)猝滅而得到它們的轉(zhuǎn)變物這一點(diǎn)也是通過(guò)與格利雅化合物的反應(yīng)生成了通式(IV)表示的有機(jī)鎂化合物的證明。
在優(yōu)選的方式中，反應(yīng)結(jié)束后的反應(yīng)混合物中所含的有機(jī)鎂化合物可以不進(jìn)行分離而供給與上述通式(II)表示的異氰酸酯化合物的反應(yīng)以制造上述通式(I)或(I’)表示的殺蟲(chóng)性化合物，或者也可以轉(zhuǎn)變?yōu)橄乱浑A段的制造中間體。本發(fā)明的有機(jī)鎂化合物具有良好的穩(wěn)定性，因此，反應(yīng)混合物的保存以及使用該反應(yīng)混合物的反應(yīng)沒(méi)有必要一定在-80℃～-70℃的極低溫下進(jìn)行。作為上述下一階段的制造中間體，可以列舉有機(jī)鎂化合物的-MgX基置換為羧基的羧化物、置換為甲?；募柞；锏?。羧化物例如可以通過(guò)使二氧化碳?xì)怏w與反應(yīng)混合物接觸而得到。另外，-MgX基置換為甲?；募柞；?，即下式(VIII)
表示的化合物可以通過(guò)使有機(jī)鎂化合物與下述通式(VII) HC(＝O)-Q (VII) 表示的化合物反應(yīng)而得到。
在此，通式(VII)中，Q表示由兩個(gè)碳原子數(shù)1～6的烷基取代的氨基或碳原子數(shù)1～3的烷氧基。氨基優(yōu)選由兩個(gè)烷基取代，此時(shí)，各烷基更優(yōu)選為碳原子數(shù)1～3的烷基。作為通式(VII)表示的化合物的具體例，可以列舉N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺等甲酸酰胺類，甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸正丙酯、甲酸異丙酯等甲酸酯類，可以優(yōu)選列舉甲酸酰胺類。
與上述通式(VII)表示的化合物的反應(yīng)，具體而言可以通過(guò)將有機(jī)鎂化合物與通式(VII)表示的化合物混合來(lái)進(jìn)行。另外，所述反應(yīng)也可以通過(guò)將通式(VII)表示的化合物添加到包含有機(jī)鎂化合物的反應(yīng)混合物中來(lái)進(jìn)行。通式(VII)表示的化合物的使用量相對(duì)于上式(IV)表示的有機(jī)鎂化合物1摩爾通常為約0.8摩爾～約10摩爾，優(yōu)選約1.0～約5摩爾。
反應(yīng)溫度通常為約-80℃～約100℃，優(yōu)選約-20℃約30℃的范圍。反應(yīng)時(shí)間通常為約0.1小時(shí)～約100小時(shí)，典型地為約0.1小時(shí)～約5小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，例如可以通過(guò)進(jìn)行洗滌、分液、濃縮等通常的后處理操作來(lái)分離甲?；铩７蛛x出的甲?；锟梢酝ㄟ^(guò)重結(jié)晶、柱層析等進(jìn)一步純化。另外，分離出的甲?；镆部梢圆患兓糜谙乱徊襟E?；蛘?，也可以不進(jìn)行部分或全部后處理操作而進(jìn)入下一步驟。
<二溴化合物> 上式(V)表示的二溴化合物可以使用工業(yè)上容易得到的原料優(yōu)選通過(guò)下述的方法來(lái)制造。

以下，對(duì)各步驟進(jìn)行說(shuō)明。
首先，通過(guò)2，3-二氯吡啶與肼的反應(yīng)，得到肼化合物(XIII)。本反應(yīng)中，肼的使用量相對(duì)于2，3-二氯吡啶1摩爾通常為約1摩爾～約10摩爾，優(yōu)選約2摩爾～約5摩爾。反應(yīng)溫度通常為約50℃～約100℃。反應(yīng)時(shí)間通常為約10小時(shí)～約100小時(shí)。溶劑可以使用例如正丁醇等醇，甲苯、二甲苯等芳香烴，氯苯等鹵代芳香烴，己烷、庚烷等脂肪烴，環(huán)己烷等脂環(huán)烴，氯仿等鹵代脂肪烴，二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃等醚，水，以及它們的混合溶劑等。
接著，通過(guò)肼化合物(XIII)與羧酰氯(XIV)的反應(yīng)，得到酯化合物(XV)。肼化合物(XIII)為3-氯吡啶-2-基肼，羧酰氯(XIV)為含有烷氧羰基的羧酰氯。在此，羧酰氯(XIV)中的Y表示碳原子數(shù)1～3的烷基。作為羧酰氯(XIV)的具體例，可以列舉甲基丙二酰氯、乙基丙二酰氯等。優(yōu)選乙基丙二酰氯。另外，通過(guò)該反應(yīng)得到的酯化合物(XV)可以是鹽酸鹽的形式。
本反應(yīng)中，羧酰氯(XIV)的使用量相對(duì)于肼化合物(XIII)1摩爾通常為約1摩爾～約10摩爾，優(yōu)選約1摩爾～約5摩爾。反應(yīng)溫度通常為約-10℃～約100℃，優(yōu)選約0℃～約30℃的范圍。反應(yīng)時(shí)間通常為約0.1小時(shí)～約10小時(shí)。溶劑可以使用例如甲苯、二甲苯等芳香烴，氯苯等鹵代芳香烴，己烷、庚烷等脂肪烴，環(huán)己烷等脂環(huán)烴，氯仿等鹵代脂肪烴，二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃等醚，乙酸乙酯等酯，甲基異丁基酮等酮，乙腈、丙腈等烷基腈，以及它們的混合溶劑等。其中，優(yōu)選使用乙腈。
反應(yīng)結(jié)束后，可以通過(guò)進(jìn)行通常的后處理操作分離出酯化合物(XV)，也可以不進(jìn)行部分或全部后處理操作而進(jìn)入下一步驟。
后續(xù)步驟是由酯化合物(XV)或其鹽酸鹽得到二溴化合物(V)的步驟。該步驟包括使酯化合物(XV)與堿反應(yīng)的第一操作和使該操作得到的化合物與溴化劑反應(yīng)的第二操作。第一操作中可使用的堿可以列舉例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等金屬氫氧化物。堿的使用量相對(duì)于酯化合物(XV)1摩爾為約1摩爾～約10摩爾。
反應(yīng)溫度可以設(shè)定為約-10℃～約100℃，優(yōu)選約0℃～約50℃的范圍。反應(yīng)時(shí)間通常為約0.1小時(shí)～約100小時(shí)，典型地為約1小時(shí)～約10小時(shí)。溶劑可以使用例如甲醇、乙醇、正丁醇等醇，甲苯、二甲苯等芳香烴，氯苯等鹵代芳香烴，環(huán)己烷等脂肪烴，氯仿等鹵代脂肪烴，二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃等醚，乙酸乙酯等酯，甲基異丁基酮等酮，乙腈、丙腈等烷基腈，DMF、N-甲基吡咯烷酮(以下有時(shí)簡(jiǎn)記為NMP)、1，3-二甲基咪唑烷酮(以下有時(shí)簡(jiǎn)記為DMI)、二甲亞砜(以下有時(shí)簡(jiǎn)記為DMSO)等非質(zhì)子高極性溶劑，水，以及它們的混合溶劑等。其中，優(yōu)選使用甲醇、乙醇、正丁醇等醇。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物中和后，通過(guò)進(jìn)行有機(jī)溶劑萃取、濃縮等后處理操作，可以分離出中間生成物。
作為后續(xù)的第二操作中可使用的溴化劑的例子，可以列舉三溴氧化磷、五溴化磷。溴化劑的使用量相對(duì)于酯化合物(XV)1摩爾在三溴氧化磷的情況下為約2摩爾～約10摩爾，優(yōu)選約2摩爾～約5摩爾。另外，三溴氧化磷可以兼作反應(yīng)溶劑使用。反應(yīng)溫度可以設(shè)定為約0℃～約200℃，優(yōu)選約30℃～約120℃的范圍。反應(yīng)時(shí)間通常為約1小時(shí)～約100小時(shí)，典型地為約5小時(shí)～約20小時(shí)。使用溶劑時(shí)，溶劑可以列舉例如氯仿等鹵代脂肪烴，乙腈、丙腈等烷基腈，聚磷酸，以及它們的混合溶劑。
反應(yīng)結(jié)束后，通過(guò)進(jìn)行通常的后處理操作，可以分離出上式(V)表示的二溴化合物。分離出的二溴化合物在制備上述有機(jī)鎂化合物時(shí)可以通過(guò)重結(jié)晶、柱層析等進(jìn)行純化。另外，二溴化合物也可以不進(jìn)行部分或全部后處理操作、不進(jìn)行純化而用于上述有機(jī)鎂化合物的制備。
以下，列舉實(shí)施例更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明，但是，本發(fā)明不限于這些例子。
[有機(jī)金屬化合物的制備] <實(shí)施例1>
將0.171g二溴化合物(V)溶解到1.71g脫水THF中。然后，在室溫下滴加異丙基氯化鎂(i-PrMgCl)的11％THF溶液(約1mol/L)0.96g，然后在相同溫度下保溫15分鐘，制備含有有機(jī)鎂化合物(IV-1)的溶液。
<實(shí)施例2>
將0.3376g二溴化合物(V)溶解于3.40g脫水THF中，并冷卻至-10℃。然后，在-10℃下滴加異丙基氯化鎂(i-PrMgCl)的11％THF溶液(相對(duì)于二溴化合物(V)相當(dāng)于2.0當(dāng)量)，并在相同溫度下保溫，在反應(yīng)體系中生成有機(jī)鎂化合物(IV-1)。保溫30分鐘時(shí)取樣0.2mL反應(yīng)混合物并用重水猝滅，使用1H-NMR測(cè)定猝滅后的生成物，判斷二溴化合物(V)未殘留，幾乎全部轉(zhuǎn)變?yōu)橹貧湮?XII’)。
<參考例1>
將5.0g化合物(XI-1)與30ml四氫呋喃的混合物冷卻到-78℃。之后，將2.0M二異丙基氨基鋰的庚烷/四氫呋喃/乙苯溶液11.7ml滴加到該混合物中，制備含有化合物(C)的溶液。
<參考例2>
將1.03g化合物(XI-1)溶解于約10g脫水THF中，并冷卻至-10℃。然后，在-10℃下滴加二異丙基氨基鋰(i-Pr2NLi)的THF溶液(相對(duì)于化合物(XI-1)相當(dāng)于1.1當(dāng)量)，并在相同溫度下保溫。保溫30分鐘時(shí)取樣0.2mL反應(yīng)混合物并用重水猝滅，使用1H-NMR測(cè)定猝滅后的生成物，判斷34％的化合物(XI-1)轉(zhuǎn)變?yōu)橹貧湮?XII’)。另外，確認(rèn)到與化合物(XII’)同等程度量的副產(chǎn)物。
[甲酰基化合物(VIII)的制備] <實(shí)施例3>
將0.3376g二溴化合物(V)溶解于3.40g脫水THF中，并冷卻至-80℃。然后，在-80℃～-75℃下滴加異丙基氯化鎂(i-PrMgCl)的11％THF溶液(約1mol/L)1.87g，并在相同溫度下保溫，在反應(yīng)體系中生成有機(jī)鎂化合物(IV)。保溫30分鐘時(shí)取樣0.2mL反應(yīng)混合物并用重水猝滅，使用1H-NMR測(cè)定猝滅后的生成物，判斷96.8％的二溴化合物(V)轉(zhuǎn)變?yōu)橹貧湮?XII’)?？傆?jì)保溫1小時(shí)后，在相同溫度下向反應(yīng)混合物中添加0.11g甲酸乙酯，然后在-80℃～-75℃保溫1.5小時(shí)、在-50℃～-45℃保溫1小時(shí)、在-10℃～-9℃保溫1小時(shí)、并在室溫下保溫14小時(shí)。在室溫下向所得混合物中添加4.04g水，用乙酸乙酯3.37g萃取后分液。油層依次用3.37g水、3.37g飽和食鹽水洗滌后，用硫酸鎂干燥，并濃縮，得到甲?；?VIII)的粗制物。對(duì)該粗制物進(jìn)行1H-NMR測(cè)定，判斷二溴化合物(V)未殘留，并確認(rèn)該粗制物由10％的甲?；?VIII)和90％的化合物(XI-1)構(gòu)成。
<實(shí)施例4> 將0.3373g二溴化合物(V)溶解于3.38g脫水THF中，并冷卻至-10℃。然后，在-11℃～-10℃下滴加異丙基氯化鎂的11％THF溶液(約1mol/L)1.87g，并在-11℃～-9℃下保溫30分鐘，在反應(yīng)體系中生成有機(jī)鎂化合物(IV)。在該時(shí)刻從反應(yīng)混合液中取樣并用重水猝滅，使用1H-NMR測(cè)定猝滅后的生成物，判斷100％的二溴化合物(V)轉(zhuǎn)變?yōu)橹貧湮?XII’)。進(jìn)而，升溫至室溫并保溫35分鐘后，再次將反應(yīng)混合液冷卻至-12℃～-9℃。在相同溫度下添加0.22g甲酸乙酯，并在-12℃～-10℃保溫33分鐘，然后再在相同溫度下添加0.23g甲酸乙酯，并在0℃～5℃下保溫30分鐘。在相同溫度下添加0.67g水進(jìn)行猝滅，在室溫下向所得混合物中添加3.37g水，并用乙酸乙酯3.37g萃取后分液。油層依次用3.37g水、3.37g飽和食鹽水洗滌后，用硫酸鎂干燥，并濃縮，得到甲?；?VIII)的粗制物。對(duì)該粗制物進(jìn)行1H-NMR測(cè)定，判斷二溴化合物(V)未殘留，并確認(rèn)該粗制物由23％的甲?；?VIII)和77％的化合物(XI-1)構(gòu)成。
<實(shí)施例5> 將0.3371g二溴化合物(V)溶解于3.39g脫水THF中，并冷卻至-10℃。然后，在-13℃～-8℃下滴加異丙基氯化鎂的11％THF溶液(約1mol/L)1.88g，并在-17℃～-4℃下保溫38分鐘，在反應(yīng)體系中生成有機(jī)鎂化合物(IV)。接著，在-12℃～-8℃下添加0.23g DMF，并在-12℃～-9℃下保溫1小時(shí)后，在相同溫度下添加1.69g飽和氯化銨水溶液，進(jìn)一步升溫在室溫下20℃下保溫3小時(shí)，并在室溫下靜置過(guò)夜。向所得混合物中添加3.37g水，并用3.37g乙酸乙酯萃取后分液。油層依次用3.37g水、3.37g飽和食鹽水洗滌后，用硫酸鎂干燥，并濃縮，得到甲?；?VIII)的粗制物。對(duì)該粗制物進(jìn)行1H-NMR測(cè)定，判斷二溴化合物(V)未殘留，并確認(rèn)該粗制物由50％的甲酰化物(VIII)和50％的化合物(XI-1)構(gòu)成。
<實(shí)施例6> 將0.3373g二溴化合物(V)溶解于3.39g脫水THF中，在18℃～24℃下滴加異丙基氯化鎂的11％THF溶液(約1mol/L)1.89g，并在20℃～26℃下攪拌2小時(shí)，在反應(yīng)體系中生成有機(jī)鎂化合物(IV)。接著，在25℃～28℃下添加0.23g DMF，并在25℃～28℃下保溫2.5小時(shí)后，在相同溫度下添加1.70g飽和氯化銨水溶液。將所得混合物冷卻至10℃并添加3.37g水，用乙酸乙酯3.36g萃取后分液。油層依次用3.39g水、3.37g飽和食鹽水洗滌后，用硫酸鎂干燥，并濃縮，得到甲?；?VIII)0.254g(收率87.5％)。對(duì)所得甲?；?VIII)進(jìn)行1H-NMR測(cè)定，判斷二溴化合物(V)未殘留，生成物為100％甲?；?VIII)。
所得甲?；?VIII)的1H-NMR數(shù)據(jù)如下所示。
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)7.11(s，1H)、7.47(dd，1H)、7.96(d，1H)、8.54(d，1H)、9.79(s，1H)。
[3-氯-2-(3，5-二溴吡唑-1-基)吡啶(二溴化合物(V))的制備] <實(shí)施例7> (1)3-氯吡啶-2-基肼(肼化合物(XIII))的制備
室溫下向200.88g 2，3-二氯吡啶與402.10g正丁醇的混合物中添加203.83g肼一水合物和183.85g碳酸鉀。然后，邊攪拌邊升溫，在內(nèi)部溫度109℃～111℃下持續(xù)攪拌31小時(shí)。將所得反應(yīng)混合物冷卻至29℃，添加401.0g水，在室溫下攪拌30分鐘后進(jìn)行過(guò)濾。濾出物依次用100g正丁醇和200g水洗滌后，在50℃下真空減壓干燥，得到187.81g 3-氯吡啶-2-基肼(肼化合物(XIII))。
所得3-氯吡啶-2-基肼的1H-NMR數(shù)據(jù)如下所示。
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)8.10(dd，1H)、7.47(dd，1H)、6.65(dd，1H)、6.24(bs，1H)、3.98(bs，2H)。
(2)[N’-(3-氯吡啶-2-基)肼基羰基]乙酸乙酯(酯化合物(XV-1))的制備
在14.25g 3-氯吡啶-2-基肼(肼化合物(XIII))與142.50g乙腈的混合物中，在內(nèi)部溫度21℃～25℃的范圍內(nèi)，邊攪拌邊滴加含量90％的乙基丙二酰氯15.00g。在相同溫度下繼續(xù)攪拌2小時(shí)后，追加1.00g乙基丙二酰氯，在室溫下繼續(xù)攪拌過(guò)夜。將所得反應(yīng)混合物減壓濃縮，并在40℃下真空干燥，得到29.64g[N’-(3-氯吡啶-2-基)肼基羰基]乙酸乙酯一鹽酸鹽(酯化合物(XV-1))。
所得[N’-(3-氯吡啶-2-基)肼基羰基]乙酸乙酯一鹽酸鹽的1H-NMR數(shù)據(jù)如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6，TMS)δ(ppm)10.53(bs，1H)，8.07(dd，1H)，8.01(d，1H)，6.95(dd，1H)，4.10(q，2H)，3.46(s，2H)，1.21(t，3H)。
(3)3-氯-2-(3，5-二溴吡唑-1-基)吡啶(二溴化合物(V))的制備
將29.00g[N’-(3-氯吡啶-2-基)肼基羰基]乙酸乙酯一鹽酸鹽(酯化合物(XV-1))與290.00g 99.5％乙醇的混合物冷卻，邊攪拌邊在內(nèi)部溫度4℃～10℃下滴加濃度1mol/L的氫氧化鈉的99.5％乙醇溶液300mL。在室溫下繼續(xù)攪拌3小時(shí)后，內(nèi)部溫度為24.6℃。將所得混合物再次冷卻，在內(nèi)部溫度10℃以下滴加濃度1mol/L的氫氧化鈉的99.5％乙醇溶液20mL。之后，在室溫下繼續(xù)攪拌過(guò)夜。將所得反應(yīng)混合物冷卻，在內(nèi)部溫度20℃以下滴加濃鹽酸，將反應(yīng)溶液的pH調(diào)節(jié)至3.97。然后，減壓下從混合物中蒸餾除去溶劑和水，殘?jiān)?0℃下真空干燥，得到46.77g粉末。在該粉末中加入140.31g水，在室溫下攪拌1小時(shí)后過(guò)濾，濾出物用140.31g水沖洗后減壓干燥，得到19.67g中間生成物。
將9.00g通過(guò)上述操作得到的該中間生成物與25.23g三溴氧化磷的混合物加熱，并在100℃下攪拌14小時(shí)。將所得反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，添加50g水和50g一氯苯(MCB)并攪拌。然后，邊冷卻邊在內(nèi)部溫度6℃～13℃下滴加48％氫氧化鈉水溶液21.14g，將pH調(diào)節(jié)為10.39。接著，過(guò)濾除去固形物后，向?yàn)V液中追加水和MCB進(jìn)行分液，將油層濃縮得到4.55g殘?jiān)?。該殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析進(jìn)行純化，得到3.21g 3-氯-2-(3，5-二溴吡唑-1-基)吡啶(二溴化合物(V))。進(jìn)行1H-NMR測(cè)定，結(jié)果純度為100％。高效液相色譜的面積百分?jǐn)?shù)(HPLC面積百分比純度)為92.4％。
所得3-氯-2-(3，5-二溴吡唑-1-基)吡啶的1H-NMR數(shù)據(jù)如下所示。
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)8.55(d，1H)、7.95(d，1H)、7.47(dd，1H)、6.53(s，1H)。
[氨基化合物(IX)的合成] <參考例3>
冰冷卻下在1.85g肼基甲酸甲酯(化合物(IX-b1))與60ml四氫呋喃的混合物中加入6.0g 6，8-二溴-2H-3，1-苯并噁嗪-2，4-1H-二酮(化合物(IX-a1)，Journal of Organic Chemistry(1947)，12，743-51記載的化合物)，并在冰冷卻下攪拌3小時(shí)。在升溫至室溫的反應(yīng)混合物中再追加0.46g肼基甲酸甲酯，并在室溫下攪拌15小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，在所得殘?jiān)凶⑷胨?，并過(guò)濾出殘留的固體。將該固體依次用水和乙酸乙酯洗滌，得到4.96g N-(2-氨基-3，5-二溴苯甲酰基)-N’-甲氧羰基肼(化合物(IX’))。
化合物(IX’)的1H-NMR數(shù)據(jù)如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6，TMS)δ(ppm)3.63(s，3H)、6.55(s，2H)、7.71(s，1H)、7.79(s，1H)、9.25(s，1H)、10.32(s，1H)。
然后，在冰冷卻下向3.67g化合物(IX’)、3.04g碳酸鉀和50ml N-甲基吡啶烷酮的混合物中滴加3.12g碘甲烷與2ml 1-甲基-2-吡咯烷酮的混合物，并在冰冷卻下攪拌4小時(shí)，再在室溫下攪拌3小時(shí)。在反應(yīng)混合物中注入水，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層水洗后用無(wú)水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。所得殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析，得到2.83g化合物(IX-1)。
化合物(IX-1)的1H-NMR數(shù)據(jù)如下所示。
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)3.11-3.18(m，6H)，3.76(bs，3H)，4.86(bs，1.4H)，5.23(bs，0.6H)，7.17-7.25(m，1H)，7.57(d，1H，J＝2Hz)。
[異氰酸酯化合物(II)的合成] <實(shí)施例8>
將0.202g化合物(IX-1)溶解于2.01g甲苯中，并將該溶液冷卻。然后，邊攪拌邊在內(nèi)部溫度2～3℃下滴加61.2mg三光氣與0.52g甲苯的混合溶液。在相同溫度下繼續(xù)攪拌10分鐘后，用2小時(shí)升溫至95℃。再用2小時(shí)升溫至112℃，然后進(jìn)行冷卻，制備含有異氰酸酯化合物(II-1)的溶液。
[肼化合物(I)的合成] <實(shí)施例9>
將含有上述異氰酸酯化合物(II-1)的溶液冷卻，在內(nèi)部溫度3～6℃的范圍內(nèi)，用15分鐘滴加上述實(shí)施例1得到的含有有機(jī)鎂化合物(IV-1)的溶液，然后停止冷卻，在室溫下攪拌過(guò)夜。在22.8℃下向所得反應(yīng)混合物中添加1.0g飽和氯化銨水溶液，結(jié)果溫度上升至24℃。然后，添加1.73g水和1.8g乙酸乙酯并劇烈攪拌。停止攪拌后進(jìn)行分液，并依次用1.7g水和1.7g飽和食鹽水洗滌取出的油層，然后減壓除去溶劑，得到肼化合物(I-1)的粗制物0.34g。對(duì)該粗制物進(jìn)行HPLC分析，結(jié)果肼化合物(I-1)的面積百分比為32.3％。使用硅膠柱層析純化該粗制物，得到96mg肼化合物(I-1)(收率27.5％)。
所得肼化合物(I-1)的1H-NMR數(shù)據(jù)如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6，TMS)δ(ppm)2.71(s，1.4H)、2.83(s，1.6H)、2.94(s，1.5H)、3.06(s，1.5H)、3.35-3.70(m，3.0H)、7.41(s，0.5H)、7.45(s，0.6H)、7.47(s，0.6H)、7.60-7.64(m，1.3H)、8.07(d，0.5H，J＝2Hz)、8.13(s，0.5H)、8.18(d，1.0H，J＝8Hz)、8.50(m，1.0H)、10.52(s，0.5H)、10.67(s，0.5H)。
<參考例4>
將0.33g氨基化合物(IX-1)、0.24g甲?；衔?VIII)、0.25g四氯鄰苯醌和2ml 1，4-二氧雜環(huán)己烷混合，在氮?dú)夥障略诩訜峄亓鳁l件下攪拌7小時(shí)。向自然冷卻至室溫的反應(yīng)混合物中注入碳酸氫鈉水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層水洗后，用水無(wú)硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。所得殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析，得到0.35g肼化合物(I-1)。
所得肼化合物(I-1)的1H-NMR數(shù)據(jù)如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6，TMS)δ(ppm)2.71(s，1.4H)、2.83(s，1.6H)、2.94(s，1.5H)、3.06(s，1.5H)、3.35-3.70(m，3.0H)、7.41(s，0.5H)、7.45(s，0.6H)、7.47(s，0.6H)、7.60-7.64(m，1.3H)、8.07(d，0.5H，J＝2Hz)、8.13(s，0.5H)、8.18(d，1.0H，J＝8Hz)、8.50(m，1.0H)、10.52(s，0.5H)、10.67(s，0.5H)。
<參考制劑例> 以下，給出使用肼化合物(I-1)作為有害節(jié)肢動(dòng)物防除劑時(shí)的制劑例。
將10質(zhì)量份上述肼化合物(I-1)、35質(zhì)量份含有50質(zhì)量％聚氧乙烯烷基醚硫酸銨鹽的白炭和55質(zhì)量份水混合，并利用濕式粉碎法進(jìn)行微粉碎，得到10％懸浮劑(flowable)。
在此公開(kāi)的實(shí)施方式和實(shí)施例從任何角度而言均應(yīng)視為例示性而非限制性的。本發(fā)明的范圍不受上述說(shuō)明的限制而如權(quán)利要求書(shū)所示，并包含與權(quán)利要求均等的含義和范圍內(nèi)的所有變更。
權(quán)利要求
1.一種下述通式(I)表示的肼化合物的制造方法，其中，包括使下述通式(II)表示的異氰酸酯化合物與下述通式(III表示的有機(jī)金屬化合物反應(yīng)的步驟，
式(II)中，R1和R2分別獨(dú)立地表示碳原子數(shù)1～6的烷基，R3表示碳原子數(shù)1～6的烷基、碳原子數(shù)3～6的烷氧基烷基、碳原子數(shù)3～6的烯基或碳原子數(shù)3～6的炔基，R4表示鹵素原子、碳原子數(shù)1～6的烷基或碳原子數(shù)1～6的全氟烷基，R5表示氫原子、鹵素原子、氰基、碳原子數(shù)1～6的烷基或碳原子數(shù)1～6的全氟烷基，
式(III)中，R6表示氫原子、鹵素原子、氰基、可以由鹵素原子取代的碳原子數(shù)1～6的烷基、可以由鹵素原子取代的碳原子數(shù)1～6的烷氧基、可以由鹵素原子取代的碳原子數(shù)1～6的烷硫基、可以由鹵素原子取代的碳原子數(shù)1～6的烷基亞磺?；蚩梢杂甥u素原子取代的碳原子數(shù)1～6的烷基磺?；?，R7表示鹵素原子或可以由鹵素原子取代的碳原子數(shù)1～6的烷基，M表示Li、MgX或ZnX，X表示氯原子、溴原子或碘原子，
式(I)中，R1～R7表示與前述相同的含義。
2.如權(quán)利要求1所述的肼化合物的制造方法，其中，所述通式(III)中的M為MgX。
3.下述通式(II)表示的異氰酸酯化合物，
式(II)中，R1和R2分別獨(dú)立地表示碳原子數(shù)1～6的烷基，R3表示碳原子數(shù)1～6的烷基、碳原子數(shù)3～6的烷氧基烷基、碳原子數(shù)3～6的烯基或碳原子數(shù)3～6的炔基，R4表示鹵素原子、碳原子數(shù)1～6的烷基或碳原子數(shù)1～6的全氟烷基，R5表示氫原子、鹵素原子、氰基、碳原子數(shù)1～6的烷基或碳原子數(shù)1～6的全氟烷基。
4.下述通式(IV)表示的有機(jī)鎂化合物，
式(IV)中，X表示氯原子、溴原子或碘原子。
5.一種通式(IV)表示的有機(jī)鎂化合物的制造方法，其中，包括使下式(V)表示的二溴化合物與下述通式(VI)表示的格利雅化合物反應(yīng)的步驟，
R-MgX(VI)
式(IV)中，X表示氯原子、溴原子或碘原子，
式(VI)中，R表示碳原子數(shù)1～6的烷基或乙烯基，X表示氯原子、溴原子或碘原子。
6.下式(V)表示的二溴化合物，
7.一種下式(VIII)表示的甲?；衔锏闹圃旆椒?，其中，包括使下述通式(IV)表示的有機(jī)鎂化合物與下述通式(VII)表示的化合物反應(yīng)的步驟，
式(IV)中，X表示氯原子、溴原子或碘原子，
HC(＝O)-Q(VII)
式(VII)中，Q表示由兩個(gè)碳原子數(shù)1～6的烷基取代的氨基或碳原子數(shù)1～3的烷氧基。
全文摘要
本發(fā)明提供作為殺蟲(chóng)性化合物有用的肼化合物的新的制造方法、以及能夠適合用于該制造方法的制造中間體及其制造方法。提供特定的異氰酸酯化合物和下述通式(IV)表示的有機(jī)鎂化合物作為該制造中間體。該有機(jī)鎂化合物可以由對(duì)應(yīng)的二溴化合物合成。
文檔編號(hào)C07C265/12GK101784537SQ200880103208
公開(kāi)日2010年7月21日 申請(qǐng)日期2008年8月6日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月14日
發(fā)明者廣瀨太郎, 兼松憲吾 申請(qǐng)人:住友化學(xué)株式會(huì)社