專(zhuān)利名稱(chēng)：磷酸化吡喃酮類(lèi)似物和方法
磷酸化吡喃酮類(lèi)似物和方法交叉引用本申請(qǐng)要求于2007年7月31日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No. 60/953，188和于2008 年6月27日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No. 61/076，608的優(yōu)先權(quán)；其全部在此引入作為參考。
背景技術(shù)：
多酚(例如類(lèi)黃酮)已顯示出有益健康的效果。特別地，多酚可以通過(guò)降低共同 施用的治療藥物的副作用來(lái)提供有益的效果，在一些情況下作為組織轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白調(diào)節(jié)劑發(fā)揮 作用。盡管血液組織屏障結(jié)構(gòu)例如血腦屏障(BBB、血胰屏障、血腎屏障和血液-胎盤(pán)屏障) 可起到將組織與系統(tǒng)血循環(huán)隔離的作用，一些藥物制劑(例如麻醉劑)選擇性地跨越組織 從而引起組織特異性的毒性或副作用，而不是發(fā)揮理想的局部作用。此外，血液組織屏障可 受到疾病狀態(tài)和治療處理的影響，從而使得屏障變得松懈，繼而允許不希望的物質(zhì)穿過(guò)屏 障并不利地影響組織結(jié)構(gòu)。因此，在本領(lǐng)域中仍然需要降低共同施用的治療藥物的副作用 的化合物(例如新的組織轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白調(diào)節(jié)劑)和需要用于改善多酚、類(lèi)黃酮和相關(guān)化合物的 轉(zhuǎn)運(yùn)的組合物和方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一方面為用于口服施用的包含治療藥物或其藥學(xué)上或獸醫(yī)學(xué)上可接受 的鹽、糖苷、酯或前藥和磷酸化多酚(例如磷酸化吡喃酮類(lèi)似物)或其藥學(xué)上或獸醫(yī)學(xué)上可 接受的鹽、糖苷、酯或前藥的固體組合物。在一些實(shí)施方式中，磷酸化多酚包括磷酸化吡喃 酮類(lèi)似物，例如磷酸化類(lèi)黃酮。在一些實(shí)施方式中，磷酸化吡喃酮類(lèi)似物(例如磷酸化類(lèi)黃 酮)包括如磷酸化黃酮苷的磷酸化吡喃酮類(lèi)似物或如磷酸化類(lèi)黃酮苷元的磷酸化吡喃酮 類(lèi)似物。在一些實(shí)施方式中，磷酸化吡喃酮類(lèi)似物(例如磷酸化類(lèi)黃酮)選自磷酸化槲皮 素、磷酸化異槲皮素、磷酸化槲皮甙、磷酸化黃酮、磷酸化5，7- 二羥黃酮、磷酸化5，7，4 ’ -三 羥黃酮、磷酸化野漆樹(shù)甙、磷酸化香葉木甙、磷酸化高良姜精、磷酸化非瑟酮、磷酸化桑色 素、磷酸化蕓香苷、磷酸化莰非醇、磷酸化楊梅黃酮、磷酸化紫杉葉素、磷酸化4’，5，7-三羥 黃烷酮、磷酸化柚皮苷、磷酸化橙皮素、磷酸化橙皮苷、磷酸化查耳酮、磷酸化根皮素、磷酸 化根皮苷、磷酸化染料木黃酮、磷酸化5，7-雙脫氧槲皮素、磷酸化雞豆黃素A、磷酸化兒茶 素和磷酸化表兒茶素。在一些實(shí)施方式中，磷酸化吡喃酮類(lèi)似物(例如磷酸化類(lèi)黃酮)包 括磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化5，7_雙脫氧槲皮素。在一些實(shí)施方式中，磷酸化 吡喃酮類(lèi)似物(例如磷酸化類(lèi)黃酮)包括槲皮素_3’-0-磷酸。在一些實(shí)施方式中，磷酸化 吡喃酮類(lèi)似物(例如磷酸化類(lèi)黃酮)包括磷酸化非瑟酮。在一些實(shí)施方式中，磷酸化吡喃 酮類(lèi)似物(例如磷酸化類(lèi)黃酮)包括磷酸化5，7-雙脫氧槲皮素。在一些實(shí)施方式中，磷酸化多酚(例如磷酸化吡喃酮類(lèi)似物)包括單磷酸酯、二磷 酸酯、三磷酸酯、四磷酸酯或五磷酸酯。在一些實(shí)施方式中，磷酸化多酚(例如磷酸化吡喃酮類(lèi)似物)包括具有式(XXXV)
10的結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上或獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽、糖苷、酯或前藥
式(XXXV)其中禮、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10獨(dú)立地選自氫、羥基、-OPO3XY 和-OPO3Z，其 中X和Y獨(dú)立地選自氫、甲基、乙基、烷基、糖和陽(yáng)離子，其中Z為多價(jià)陽(yáng)離子，和其中R1-Rltl 中的至少一個(gè)為-OPO3XY或-0Ρ03Ζ。在一些實(shí)施方式中，磷酸化多酚(例如磷酸化吡喃酮類(lèi)似物)包括具有式 (XXXVII)的結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上或獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽、糖苷、酯或前藥
權(quán)利要求
一種包含治療藥物或其藥學(xué)上或獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽、糖苷、酯或前藥，和磷酸化吡喃酮類(lèi)似物或其藥學(xué)上或獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽、糖苷、酯或前藥的組合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述磷酸化吡喃酮類(lèi)似物包括磷酸化類(lèi)黃酮。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述磷酸化類(lèi)黃酮包括磷酸化黃酮苷。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述磷酸化類(lèi)黃酮選自磷酸化槲皮素、磷酸化 異槲皮素、磷酸化槲皮甙、磷酸化黃酮、磷酸化5，7- 二羥黃酮、磷酸化5，7，4 ’ -三羥黃酮、磷 酸化野漆樹(shù)甙、磷酸化香葉木甙、磷酸化高良姜精、磷酸化非瑟酮、磷酸化桑色素、磷酸化蕓 香苷、磷酸化莰非醇、磷酸化楊梅黃酮、磷酸化紫杉葉素、磷酸化4’，5，7-三羥黃烷酮、磷酸 化柚皮苷、磷酸化橙皮素、磷酸化橙皮苷、磷酸化查耳酮、磷酸化根皮素、磷酸化根皮苷、磷 酸化染料木黃酮、磷酸化5，7-雙脫氧槲皮素、磷酸化雞豆黃素A、磷酸化兒茶素和磷酸化表 兒茶素。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述磷酸化類(lèi)黃酮包括磷酸化槲皮素。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述磷酸化吡喃酮類(lèi)似物包括單磷酸酯、二磷 酸酯、三磷酸酯、四磷酸酯或五磷酸酯。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述磷酸化吡喃酮類(lèi)似物包括具有式(XXXV)的 結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上或獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽、糖苷、酯或前藥式(XXXV)
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述磷酸化吡喃酮類(lèi)似物包括具有式(XXXVII) 的結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上或獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽、糖苷、酯或前藥
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述磷酸化吡喃酮類(lèi)似物和/或其代謝物包括 血液組織屏障(BTB)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白調(diào)節(jié)劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，其中所述BTB轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白調(diào)節(jié)劑包括BTB轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白激 活劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，其中所述BTB轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白調(diào)節(jié)劑包括P-gP調(diào)節(jié)劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述磷酸化吡喃酮類(lèi)似物和/或其代謝物包括 副作用調(diào)節(jié)劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的組合物，其中所述副作用調(diào)節(jié)劑的量足以在向動(dòng)物施用該 組合物時(shí)降低治療藥物的副作用。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合物，其中所述副作用調(diào)節(jié)劑的量足以與沒(méi)有所述副作 用調(diào)節(jié)劑時(shí)的副作用相比平均降低治療藥物的副作用大約10%。
15.根據(jù)權(quán)利要求12所述的組合物，其中所述副作用選自高血糖、腎毒性、腎功能損 害、肌酸酐增加、尿路感染、少尿、出血性膀胱炎、溶血性尿毒癥綜合征或排尿障礙、肝壞死、 肝毒性、脂肪肝、靜脈閉塞性肝病、腹瀉、惡心、便秘、嘔吐、消化不良、厭食及其組合。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述治療藥物選自免疫抑制劑、抗病毒劑、抗 生素、抗腫瘤劑、安非他明、抗高血壓藥物、血管擴(kuò)張劑、巴比妥酸鹽、膜穩(wěn)定劑、心臟穩(wěn)定 劑、糖皮質(zhì)激素、降血脂藥物、降血糖藥物、大麻素類(lèi)、抗抑郁藥物、抗精神抑制劑、抗感染藥 物、免疫調(diào)節(jié)劑和化療藥物。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述治療藥物包括免疫調(diào)節(jié)劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述治療藥物包括免疫抑制劑。
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述治療藥物包括鈣調(diào)磷酸酶抑制劑。
20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述治療藥物包括他克莫司。
21.根據(jù)權(quán)利要求18所述的組合物，其中所述免疫抑制劑選自西羅莫司、環(huán)孢菌素、他 克莫司、霉酚酸酯、美沙酮和潑尼松。3
22.根據(jù)權(quán)利要求20所述的組合物，其中他克莫司存在的范圍為大約0.OOlmg至大約 5000mg，式(I)或式(II)的化合物的存在范圍為大約5mg至大約5000mg。
23.根據(jù)權(quán)利要求17所述的組合物，其中所述免疫調(diào)節(jié)劑包括他克莫司。
24.根據(jù)權(quán)利要求20所述的組合物，其中他克莫司的存在范圍為大約0.5mg至大約 lOOmg，式(XXXV)或式(XXXVII)的化合物的存在范圍為大約IOmg至大約1250mg。
25.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述治療藥物的治療效果與沒(méi)有磷酸化吡喃 酮類(lèi)似物時(shí)的治療效果相比提高。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的組合物，其中治療藥物的治療效果與沒(méi)有磷酸化吡喃酮類(lèi) 似物時(shí)的治療效果相比平均提高至少10%。
27.權(quán)利要求1所述的組合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
28.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述治療藥物與磷酸化吡喃酮類(lèi)似物的摩爾 比為大約0.001 1至大約10 1。
29.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述治療藥物和磷酸化吡喃酮類(lèi)似物存在于單一容器中。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的組合物，其中所述治療藥物和磷酸化吡喃酮類(lèi)似物在組合 物中混合。
31.一種試劑盒，包含含有治療藥物或其藥學(xué)上或獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽、糖苷、酯或前 藥和磷酸化吡喃酮類(lèi)似物或其藥學(xué)上或獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽、糖苷、酯或前藥的容器。
32.一種包含免疫抑制劑和磷酸化吡喃酮類(lèi)似物或其藥學(xué)上或獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽、 糖苷、酯或前藥的組合物。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的組合物，其中所述磷酸化吡喃酮類(lèi)似物包括磷酸化類(lèi)黃酮。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的組合物，其中所述磷酸化類(lèi)黃酮包括磷酸化黃酮苷。
35.根據(jù)權(quán)利要求32所述的組合物，其中所述免疫抑制劑選自西羅莫司、他克莫司、霉 酚酸酯、美沙酮、環(huán)孢菌素或潑尼松。
36.根據(jù)權(quán)利要求32所述的組合物，其中所述組合物包含液體。
37.根據(jù)權(quán)利要求32所述的組合物，其中所述組合物適于注射。
38.根據(jù)權(quán)利要求32所述的組合物，其中所述免疫抑制劑包括鈣調(diào)磷酸酶抑制劑。
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的組合物，其中所述鈣調(diào)磷酸酶抑制劑包括他克莫司。
40.一種組合物，其包含，含有阿片物質(zhì)或免疫抑制劑和磷酸化吡喃酮類(lèi)似物或其藥學(xué) 上或獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽、糖苷、酯或前藥的離子性復(fù)合物。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的組合物，其中所述磷酸化吡喃酮類(lèi)似物包括磷酸化類(lèi)黃酮。
42.根據(jù)權(quán)利要求40所述的組合物，其中所述磷酸化類(lèi)黃酮是黃酮苷。
43.根據(jù)權(quán)利要求40所述的組合物，其中所述免疫抑制劑包括生物堿鈣調(diào)磷酸酶抑制劑。
44.根據(jù)權(quán)利要求40所述的組合物，其中所述免疫抑制劑包括霉酚酸酯。
45.根據(jù)權(quán)利要求40所述的組合物，其中所述磷酸部分構(gòu)成離子性復(fù)合物中的陰離子。
46.根據(jù)權(quán)利要求40所述的組合物，其中所述免疫抑制劑上的胺基構(gòu)成離子性復(fù)合物 上的陽(yáng)離子。
47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的復(fù)合物，其中所述胺基被質(zhì)子化。
48.根據(jù)權(quán)利要求46所述的復(fù)合物，其中所述胺基包括伯、仲和叔胺。
49.一種包含式(XXXVIII)的化合物或其藥學(xué)上或獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽、糖苷、酯或前
50.一種治療動(dòng)物的方法，包括向需要治療的動(dòng)物施用有效量的治療藥物或其藥學(xué) 上或獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽、糖苷、酯或前藥和有效量的磷酸化吡喃酮類(lèi)似物或其藥學(xué)上或 獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽、糖苷、酯或前藥。
51.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中所述磷酸化吡喃酮類(lèi)似物包括具有式(XXXV)的 結(jié)構(gòu)的化合物
52.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中所述磷酸化吡喃酮類(lèi)似物包括具有式(XXXVII) 的結(jié)構(gòu)的化合物
53.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中所述磷酸化吡喃酮類(lèi)似物包括具有式 (XXXVIII)的結(jié)構(gòu)的化合物
54.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中所述磷酸化吡喃酮類(lèi)似物和/或其代謝物包括 BTB轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白調(diào)節(jié)劑。
55.根據(jù)權(quán)利要求54所述的方法，其中所述BTB轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白調(diào)節(jié)劑包括BTB轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白激 活劑。
56.根據(jù)權(quán)利要求54所述的方法，其中所述BTB轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白調(diào)節(jié)劑包括P-gP調(diào)節(jié)劑。
57.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中磷酸化吡喃酮類(lèi)似物和/或其代謝物包括副作 用調(diào)節(jié)劑。
58.根據(jù)權(quán)利要求57所述的方法，其中所述副作用調(diào)節(jié)劑的量足以在向動(dòng)物施用該組 合物時(shí)降低治療藥物的副作用。
59.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中所述副作用調(diào)節(jié)劑的量足以與沒(méi)有該副作用調(diào) 節(jié)劑時(shí)的副作用相比平均降低治療藥物的副作用大約10%。
60.根據(jù)權(quán)利要求57所述的方法，其中所述副作用選自高血糖、腎毒性、腎功能損害、 肌酸酐增加、尿路感染、少尿、出血性膀胱炎、溶血性尿毒癥綜合征或排尿障礙、肝壞死、肝 毒性、脂肪肝、靜脈閉塞性肝病、腹瀉、惡心、便秘、嘔吐、消化不良、厭食及其組合。
61.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中所述治療藥物選自免疫抑制劑、抗病毒劑、抗生 素、抗腫瘤劑、安非他明、抗高血壓藥物、血管擴(kuò)張劑、巴比妥酸鹽、膜穩(wěn)定劑、心臟穩(wěn)定劑、 糖皮質(zhì)激素、降血脂藥物、降血糖藥物、大麻素類(lèi)、抗抑郁藥物、抗精神抑制劑、抗感染藥物、 免疫調(diào)節(jié)劑和化學(xué)治療藥物。
62.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中所述治療藥物為免疫調(diào)節(jié)劑。
63.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中所述治療藥物為免疫抑制劑。
64.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中所述治療藥物為鈣調(diào)磷酸酶抑制劑。
65.根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中所述鈣調(diào)磷酸酶抑制劑為他克莫司。
66.根據(jù)權(quán)利要求63所述的方法，其中所述免疫抑制劑選自西羅莫司、他克莫司、霉酚 酸酯、美沙酮、環(huán)孢菌素或潑尼松。
67.根據(jù)權(quán)利要求62所述的方法，其中所述免疫調(diào)節(jié)劑包括西羅莫司。
68.根據(jù)權(quán)利要求64所述的組合物，其中他克莫司的存在范圍為大約0.5mg至大約 500mg，和式(XXXV)或式(XXXVII)的化合物的存在范圍為大約IOmg至大約2500mg。
69.根據(jù)權(quán)利要求64所述的組合物，其中他克莫司的施用范圍為大約0.5mg至大約 lOOmg，和式(XXXV)或式(XXXVII)的化合物的施用范圍為大約IOmg至大約1，250mg。
70.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中所述治療藥物的治療效果與沒(méi)有所述磷酸化吡 喃酮類(lèi)似物時(shí)的治療效果相比提高。
71.根據(jù)權(quán)利要求70所述的組合物，其中所述治療藥物的治療效果與沒(méi)有所述磷酸化 吡喃酮類(lèi)似物時(shí)的治療效果相比平均提高至少10%。
72.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中所述組合物包含藥學(xué)上可接受的賦形劑。
73.一種治療動(dòng)物的方法，包括向需要治療的動(dòng)物施用免疫抑制劑和包括磷酸化吡 喃酮類(lèi)似物或其藥學(xué)上或獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽、糖苷、酯或前藥的化合物。
74.根據(jù)權(quán)利要求73所述的方法，其中所述磷酸化吡喃酮類(lèi)似物包括磷酸化類(lèi)黃酮。
75.根據(jù)權(quán)利要求73所述的方法，其中所述類(lèi)黃酮包括黃酮苷或黃酮苷元。
76.根據(jù)權(quán)利要求73所述的方法，其中所述免疫抑制劑選自西羅莫司、霉酚酸酯、美沙7酮、他克莫司、霉酚酸酯、環(huán)孢菌素、voclosporin或潑尼松。
77.根據(jù)權(quán)利要求73所述的方法，其中所述組合物包含液體。
78.根據(jù)權(quán)利要求73所述的方法，其中所述組合物適于注射。
79.根據(jù)權(quán)利要求73所述的方法，其中所述免疫抑制劑包括鈣調(diào)磷酸酶抑制劑。
80.根據(jù)權(quán)利要求79所述的方法，其中所述鈣調(diào)磷酸酶抑制劑包括他克莫司。
81.一種治療動(dòng)物的方法，包括向需要治療的動(dòng)物施用包含免疫抑制劑和磷酸化吡 喃酮類(lèi)似物或其藥學(xué)上或獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽、糖苷、酯或前藥的離子性復(fù)合物。
82.—種治療動(dòng)物的方法，包括向需要治療的動(dòng)物施用治療藥物和式(XXXVIII)的化 合物或其藥學(xué)上或獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽、糖苷、酯或前藥
83. 一種包含式(XXXIX)的化合物或其藥學(xué)上或獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽、糖苷、酯或前藥 的組合物
84.根據(jù)權(quán)利要求83所述的組合物，其中R2為氫，和R1為-PO3XY或_Ρ03Ζ。
85.根據(jù)權(quán)利要求83所述的組合物，其中所述化合物包括槲皮素-3’-0-磷酸。
86.根據(jù)權(quán)利要求83所述的組合物，其中R1為氫，和R2為-PO3XY或_Ρ03Ζ。
87.根據(jù)權(quán)利要求83所述的組合物，其中所述化合物包括槲皮素-4’-0-磷酸。
88.根據(jù)權(quán)利要求85或87所述的組合物，其中該化合物的純度大于大約90%。
89.根據(jù)權(quán)利要求85或87所述的組合物，其中所述化合物的純度大于大約98%。
90.根據(jù)權(quán)利要求85或87所述的組合物，其中所述化合物的純度大于大約99%。
91.根據(jù)權(quán)利要求85或87所述的組合物，其中所述化合物的純度大于大約99.8%。
92.根據(jù)權(quán)利要求83所述的組合物，包含槲皮素-4’-0-磷酸和槲皮素-3’-0-磷酸的 混合物。
93.根據(jù)權(quán)利要求92所述的組合物，其中所述混合物包含大約95%至大約100%的槲 皮素-3’ -0-磷酸和大約5%至大約0%的槲皮素-4’ -0-磷酸。
94.根據(jù)權(quán)利要求92所述的組合物，其中所述混合物包含大約97%至大約100%的槲 皮素-3’ -0-磷酸和大約3%至大約0%的槲皮素-4’ -0-磷酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及磷酸化多酚、磷酸化類(lèi)黃酮和磷酸化吡喃酮類(lèi)似物。本發(fā)明還描述了使用這樣的磷酸化化合物來(lái)調(diào)控物質(zhì)的副作用的方法和組合物。本發(fā)明描述了調(diào)控血液-組織屏障(BTB)轉(zhuǎn)運(yùn)子的活性以提高藥物和其它化合物從生理區(qū)室流出并流入外部環(huán)境的方法和組合物。特別地，在此公開(kāi)的方法和組合物在磷酸化吡喃酮類(lèi)似物與治療藥物共施用時(shí)產(chǎn)生較低的副作用。
文檔編號(hào)C07F9/655GK101969959SQ200880105559
公開(kāi)日2011年2月9日 申請(qǐng)日期2008年7月30日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月31日
發(fā)明者V·李, W·羅賓斯 申請(qǐng)人:利默里克生物制藥公司