專利名稱：：抗真菌組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物組合物，更具體地涉及抗真菌用藥物組合物。
背景技術(shù)：
：在氣候特性為高溫多濕的日本，對病原真菌引起的真菌病的對策是特別重要的醫(yī)藥課題。所述疾病即使看起來已經(jīng)徹底根治，但還會因殘留活菌而反復(fù)復(fù)發(fā)，因而，夏季等是容易復(fù)發(fā)的季節(jié)，必須要反復(fù)治療。因此，希望有藥效良好的抗真菌劑。此外，真菌病中，有些發(fā)生在手足部，例如足癬、甲癬等；有些發(fā)生在體部皮膚，例如頑癬、夕“)等；而有些發(fā)生在頭皮，例如脂溢性皮炎(脂漏性皮膚炎，seborrheicdermatitis)等；希望開發(fā)出能夠適用于各種部位的具有通用性的劑型。作為抗真菌效果良好的抗真菌劑，例如作為通式(1)所表示的化合物的一種的盧立康唑(AU-tluliconazole)，其作為能夠縮短治療期間的藥劑引人注目(參照例如特開平09-100279號公報、特開平02-275877號公報)。該化合物對甲癬也是有用的，而且已知有水凝膠形式的用于甲癬的制劑(參照例如國際公開第03/105841號小冊子)。由此，可以說在抗菌特性方面，通式(1)所表示的化合物也是優(yōu)異的。美中不足的是，在溶解性方面，通式(1)所表示的化合物難溶于水性媒介，因而必須在制劑化中使用助溶劑，于是，如何控制因所述助溶劑造成的生物學(xué)藥物利用度的改變成為制劑化研究中的大課題。特別是，在共存有用于調(diào)節(jié)粘度的纖維素類增粘劑等的情況下，所述纖維素類增粘劑的添加還具有提高角質(zhì)層貯留(以下，也稱做角質(zhì)層中藥劑的貯留或保持)的作用，如果出于粘度調(diào)整的目的而改變增粘劑的配合量，則有些情況下，制劑的藥物動力學(xué)特性也會變化，而生物利用度也會發(fā)生改變。醫(yī)藥方面，通常保持生物等效性是必要的，可以說在通式(1)所表示的化合物的制劑設(shè)計中需要開發(fā)能夠彌補這種藥動力學(xué)特性的變化、保持生物等效性的系統(tǒng)。另一方面，全然不知包含1)選自下述通式(1)所表示的化合物及其生理上可接受的鹽中的1種或2種以上，2)選自聚丙二醇、二元酸的二酯、三乙酸甘油酯、2-乙基-1，3-己二醇、聚桂醇和聚氧化乙烯-聚氧化丙烯二醇中的1種或2種以上，以及3)選自葡萄糖酸-S-內(nèi)酯、丙二醇、甘油和乳酸中的1種或2種以上的抗真菌用藥物組合物，也全然不知通過采用這種構(gòu)成，能夠補償伴隨制劑成分的改變而發(fā)生的通式(1)所表示的化合物的生物利用度的變化。而且，出于吸收促進劑、pH穩(wěn)定化劑等目的，使聚丙二醇、二元酸的二酯、三乙酸甘油酯、2-乙基-1，3-己二醇、聚桂醇、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯二醇、葡萄糖酸-δ-內(nèi)酯、丙二醇、甘油或乳酸等成分包含在抗真菌藥物組合物中的技術(shù)(參照例如特表2004-529935號公報、特開2003-252798號公報、特表2004-529923號公報、國際公開第96/011710號小冊子、國際公開第01/003742號小冊子)是已知的。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>通式(1)式中，X表示鹵素或氫。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>
發(fā)明內(nèi)容發(fā)明所要解決的問題有鑒于這種情況，本發(fā)明提供對伴隨因制劑成分改變而產(chǎn)生的通式(1)所示化合物的生物利用度的變化進行補償?shù)南到y(tǒng)。鑒于上述情況，本發(fā)明人等為尋求對伴隨因制劑成分改變而發(fā)生的通式(1)所示化合物的生物利用度的變化進行補償?shù)南到y(tǒng)進行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過將抑制角質(zhì)層對通式(1)的化合物的吸收的成分、即選自聚丙二醇、二元酸的二酯、三乙酸甘油酯、2-乙基-1，3-己二醇、聚桂醇和聚氧化乙烯-聚氧化丙烯二醇中的1種或2種以上，以及促進角質(zhì)層對通式(1)的化合物的吸收的成分、即選自葡萄糖酸-S-內(nèi)酯、丙二醇、甘油和乳酸中的1種或2種以上組合，來進行制劑化，并改變上述兩者的組合，能夠?qū)νㄊ?1)所表示的化合物的角質(zhì)層貯留性進行控制，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明如以下所示。<1>一種抗真菌用藥物組合物，其包含1)選自所述通式(1)所表示的化合物及其生理上可接受的鹽中的1種或2種以上，2)選自聚丙二醇、二元酸的二酯、三乙酸甘油酯、2-乙基-1，3-己二醇、聚桂醇和聚氧化乙烯-聚氧化丙烯二醇中的1種或2種以上，和3)選自葡萄糖酸_S-內(nèi)酯、丙二醇、甘油和乳酸中的1種或2種以上。<2><1>所述的藥物組合物，其中，所述通式(1)所表示的化合物是盧立康唑。<3><1>或<2>所述的藥物組合物，其中含有三乙酸甘油酯作為選自聚丙二醇、二元酸的二酯、三乙酸甘油酯、2-乙基-1，3-己二醇、聚桂醇和聚氧化乙烯-聚氧化丙烯二醇中的1種或2種以上化合物。<4><1><3>中任一項所述的藥物組合物，其中包含葡萄糖酸_5-內(nèi)酯作為選自葡萄糖酸_S-內(nèi)酯、丙二醇、甘油和乳酸中的1種或2種以上化合物。<5><1><4>中任一項所述的藥物組合物，其中，所述抗真菌用藥物組合物為均相溶液形式。<6><1><5>中任一項所述的藥物組合物，其中還包含乙醇和/或水。<7><1><6>中任一項所述的藥物組合物，其以脂溢性皮炎為對象疾病。<8>一種調(diào)整<1><7>中任一項所述的藥物組合物中的通式(1)所表示的化合物和/或其鹽在角質(zhì)層中的貯留性的方法，所述方法包括當(dāng)應(yīng)該增大在角質(zhì)層中的貯留性時，進行下述操作使選自聚丙二醇、二元酸的二酯、三乙酸甘油酯、2-乙基-1，3-己二醇、聚桂醇和聚氧化乙烯-聚氧化丙烯二醇中的1種或2種以上的總含量，相對于藥物組合物總量減少，和/或使選自葡萄糖酸_S-內(nèi)酯、丙二醇、甘油和乳酸中的1種或2種以上的總含量，相對于藥物組合物總量增加；當(dāng)應(yīng)該減小在角質(zhì)層中的貯留性時，進行下述操作使選自聚丙二醇、二元酸的二酯、三乙酸甘油酯、2-乙基-1，3-己二醇、聚桂醇和聚氧化乙烯-聚氧化丙烯二醇中的1種或2種以上的總含量，相對于藥物組合物總量增加，和/或使選自葡萄糖酸_S-內(nèi)酯、丙二醇、甘油和乳酸中的1種或2種以上的總含量減少。發(fā)明效果根據(jù)本發(fā)明，可以提供能夠補償伴隨制劑成分改變而發(fā)生的通式(1)所示化合物的生物利用度的變化的系統(tǒng)。發(fā)明的具體實施例方式<1>作為本發(fā)明藥物組合物的必要成分的通式(1)所示化合物本發(fā)明的藥物組合物用于抗真菌，其包含上述通式(1)所表示的化合物和/或其鹽。當(dāng)通式(1)所表示的化合物中的X為鹵素時，作為鹵素，優(yōu)選可以示例出氯、溴、碘、氟。這其中，特別優(yōu)選氯。此外，作為通式(1)所表示的化合物，具體地，可以優(yōu)選示例出例如(R)-(-)-(E)-[4-(2，4-二氯苯基)-1，3_二硫雜環(huán)戊烷-2-亞基]-1-咪唑基乙腈(盧立康唑)、(R)-(+)-(E)-[4-(2-氯苯基)-1，3-二硫雜環(huán)戊烷-2-亞基]-1-咪唑基乙腈、(E)-[4-(2-氯苯基)-1，3_二硫雜環(huán)戊烷-2-亞基]-1-咪唑基乙腈(拉諾康唑(，7-f’/一>，lanoconazole))等。這些化合物是已知化合物，其制造方法和抗真菌特性也是已知的(參照例如特開昭62-93227號公報)。這其中，盧立康唑在本發(fā)明中的效果特別強，因而優(yōu)選。此外，作為上述“其生理上可接受的鹽”，只要是生理上可接受的鹽即可，沒有特殊限制，可以優(yōu)選示例出例如鹽酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽，檸檬酸鹽、草酸鹽、乳酸鹽、醋酸鹽等有機酸鹽，甲磺酸鹽(*>酸塩，mesylate)、甲苯磺酸鹽等含硫酸鹽。從安全性、溶解性方面來看，更優(yōu)選鹽酸鹽。通式(1)所表示的化合物和/或其生理上可接受的鹽可以單獨使用一種，也可以將兩種以上組合使用。本發(fā)明的抗真菌用藥物組合物中的通式(1)所表示的化合物和/或其生理上可接受的鹽的優(yōu)選含量以總量計，相對于藥物組合物總量優(yōu)選為0.0120w/v%，更優(yōu)選為0.110w/v%。所述化合物的量可以根據(jù)溶解性和其制劑特性來確定。<2>本發(fā)明的藥物組合物中所含的聚丙二醇、二元酸的二酯、三乙酸甘油酯、2-乙基-1，3-己二醇、聚桂醇、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯二醇本發(fā)明的藥物組合物中，作為必要成分，除了包含所述通式(1)所表示的化合物和/或其鹽以外，還包含選自三乙酸甘油酯、聚丙二醇、二元酸的二酯、2-乙基-1，3-己二醇、聚桂醇和聚氧化乙烯-聚氧化丙烯二醇中的1種或2種以上。作為所述聚丙二醇，優(yōu)選其聚合度為1000以上、更優(yōu)選1500以上，聚合度的上限值優(yōu)選為10000、更優(yōu)選為5000。作為構(gòu)成所述二元酸的二酯的二元酸，可以優(yōu)選示例出酒石酸、已二酸、癸二酸、琥珀酸等，特別優(yōu)選已二酸、癸二酸；作為酯部分，優(yōu)選碳原子數(shù)14的烴基，具體地可以適宜示例出甲基酯、乙基酯、丙基酯、異丙基酯、丁基酯、仲丁基酯、叔丁基酯等，可以優(yōu)選示例出乙基酯、異丙基酯。具體地，優(yōu)選已二酸二異丙基酯、癸二酸二乙基酯。在本發(fā)明的藥物組合物中，所述聚丙二醇、二元酸的二酯、三乙酸甘油酯、2-乙基-1，3-己二醇、聚桂醇、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯二醇起到下述作用穩(wěn)定地溶解通式⑴的溶劑，以及通式⑴所表示的化合物的角質(zhì)層貯留性抑制劑。為了起到這種作用，相對于藥物組合物的總量，各所述成分的優(yōu)選含量均為0.0160w/v%，更優(yōu)選0.150w/v%。特別優(yōu)選設(shè)定為可增可減的含量。所述成分中的任何一種均具有下述附加效果在于60°C保存1個星期的嚴(yán)苛條件下的保存中，能夠提高通式(1)所表示的化合物的保存穩(wěn)定性。<3>本發(fā)明的藥物組合物中所含的葡萄糖酸_S-內(nèi)酯、丙二醇、甘油、乳酸本發(fā)明的藥物組合物中除了包含所述通式(1)所表示的化合物和/或其鹽以外，還包含選自葡萄糖酸-S-內(nèi)酯、丙二醇、甘油和乳酸中的1種或2種以上。所述成分起到下述作用是通式(1)所表示的化合物的經(jīng)皮吸收性促進劑，且多為能夠穩(wěn)定地溶解通式(1)的溶劑。為了起到這種作用，相對于藥物組合物總量，各所述成分的優(yōu)選含量均為0.0160w/v%，更優(yōu)選0.150w/v%。特別優(yōu)選設(shè)定為可增可減的的含量。所述成分中的任何一種均具有下述附加效果在于60°C保存1個星期的嚴(yán)苛條件下的保存中，能夠提高通式(1)所表示的化合物的保存穩(wěn)定性。<4>本發(fā)明的藥物組合物本發(fā)明的藥物組合物用于抗真菌，其包含所述必要成分。本發(fā)明的藥物組合物只要是已知的可用于抗真菌制劑的劑型、且能夠含有所述必要成分的制劑即可，均可以不受特殊限制地適用。從“可以控制對角質(zhì)層的吸收性”的效果來看，優(yōu)選適用于皮膚外用制劑。本發(fā)明的藥物組合物中所含的必要成分多具有角質(zhì)層吸收抑制作用和吸收促進作用，而且具有良好的溶劑特性、或溶解促進作用，因而，優(yōu)選采取下述形式，即在除乙醇以外不包含例如甲乙酮、丙酮、乙酸乙酯等易燃性溶劑的條件下以均相溶液形式進行制劑化。羥基丙基纖維素、羧基甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羥基乙基纖維素等纖維素類增粘劑能夠提高粘度、抑制液流，具有提高使用性的效果，同時還具有提高角質(zhì)層對藥劑的吸收性的效果。因此，有些情況下，在體系的粘度調(diào)整中，如果對所述成分的含量進行微調(diào)，則在角質(zhì)層貯存性也會隨之改變，生物等效性的保持變得困難。因此，可以在含有這樣的成份的體系中應(yīng)用本發(fā)明的藥物組合物，并對與所述角質(zhì)層吸收性相關(guān)的所述兩種必要成分的量的比進行調(diào)整，保持生物等效性。因此，特別優(yōu)選適用于這樣的劑型。而且，本申請發(fā)明中的均相溶液是指相溶的液態(tài)物質(zhì)，其中觀察不到混濁，且在偏振光下觀察不到液晶或微小晶體。而且，這種粘稠的溶液形式即使在例如發(fā)際線施用，也不會從應(yīng)施用的部位擴散開，只要是施用于這樣的部位的制劑、抗真菌用醫(yī)藥，即可優(yōu)選作為脂溢性皮炎治療藥、脂溢性皮炎預(yù)防藥等脂溢性皮炎處置藥應(yīng)用。此外，在所述構(gòu)成中，作為必要成分的、對角質(zhì)層具有吸收促進作用的成分和對角質(zhì)層具有吸收抑制作用的成分多具有良好的溶劑效果、或溶解促進作用，所以，能夠在除乙醇以外不含丙酮、甲乙酮等溶劑的條件下進行制劑化，作為施用于靠近眼睛的部位的脂溢性皮炎治療藥、脂溢性皮炎預(yù)防藥等脂溢性皮炎處置藥，溶劑中的揮發(fā)成分刺激眼睛的可能性小，這是有利的特性。本發(fā)明的藥物組合物中，除了所述成分以外，還可以包含通常在藥物組合物中使用的、用于制劑化的任意成分。作為這樣的任意成分，可以優(yōu)選示例出例如夏威夷核果油(力7f？7油，macadamianutoil)、鱷梨油(70卜、油，avocadooil)、玉米油、橄欖油、菜籽油、芝麻油、蓖麻油、紅花油、棉籽油、希蒙得木油(**〃油，jojobaoil)、椰子油、棕櫚油、液體羊毛脂、氫化椰子油、氫化油、日本蠟(*”口々，Japanwax)、氫化蓖麻油、蜂蠟、小燭樹蠟(矢\>尹〗J，口々，candelillawax)、巴西棕櫚蠟、水蠟(夕口勺，ibotawax)、羊毛脂、還原羊毛脂、硬質(zhì)羊毛脂、希蒙得木油等油、蠟類；液體石蠟、角鯊?fù)?、姥鮫烷、地蠟(ozokerite)、石蠟、地蠟(ceresin)、凡士林、微晶蠟等烴類；油酸、異硬脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、山崳酸、十一烯酸等高級脂肪酸類；鯨蠟醇、硬脂醇、異硬脂醇、二十二烷醇、辛基十二烷醇、肉豆蔻醇、十八醇十六醇混合物(力卜7f7丨”mn>，cetostearylalcohol)等高級醇等；異辛酸鯨蠟基酯、肉豆蔻酸異丙基酯、異硬脂酸己基癸基酯、乳酸鯨蠟基酯、蘋果酸二異硬脂基酯、二-2-乙基己酸乙二醇酯、二癸酸新戊二醇酯、二-2-庚基十一烷酸甘油酯、三-2-乙基己酸甘油酯、三羥甲基丙烷三-2-乙基己酸酯、三羥甲基丙烷三異硬脂酸酯、季戊四醇四-2-乙基己酸酯等合成酯油類；二甲基聚硅氧烷、甲基苯基聚硅氧烷、二苯基聚硅氧烷等鏈狀聚硅氧烷；八甲基環(huán)四硅氧烷、十甲基環(huán)五硅氧烷、十二甲基環(huán)六硅氧烷等環(huán)狀聚硅氧烷；氨基改性聚硅氧烷、聚醚改性聚硅氧烷、烷基改性聚硅氧烷、氟改性聚硅氧烷等改性聚硅氧烷等硅油等油劑類；脂肪酸皂(月桂酸鈉、棕櫚酸鈉等)、月桂基硫酸鉀、烷基硫酸三乙醇胺醚等陰離子表面活性劑類；硬脂基三甲基氯化銨、苯扎氯銨、月桂基胺氧化物等陽離子表面活性劑類；咪唑啉類兩性表面活性劑(氫氧化-2-椰油?；?2-咪唑啉鐺-1-羧基乙氧基-2-鈉鹽(2-cocoyl-imidazoliniumhydroxide-1-carboxyethyloxy-2-sodium)等)、甜菜堿類表面活性劑(烷基甜菜堿、酰胺甜菜堿、硫代甜菜堿等)、?；谆；撬?acylmethyltaurine)等兩性表面活性劑類；去水山梨糖醇脂肪酸酯類(單硬脂酸去水山梨糖醇酯、倍半油酸山梨坦等)、甘油脂肪酸酯類(單硬脂酸甘油酯等)、丙二醇脂肪酸酯類(單硬脂酸丙二醇酯等)、氫化蓖麻油衍生物、甘油烷基醚、P0E去水山梨糖醇脂肪酸酯類(P0E去水山梨糖醇單油酸酯、單硬脂酸聚氧化乙烯去水山梨糖醇酯等)、P0E山梨醇脂肪酸酯類(P0E-山梨醇單月桂酸酯等)、P0E甘油脂肪酸酯類(P0E-甘油單異硬脂酸酯等)、P0E脂肪酸酯類(聚乙二醇單油酸酯、P0E二硬脂酸酯等)、P0E烷基醚類(P0E2-辛基十二烷基醚等)、P0E烷基苯基醚類(P0E壬基苯基醚等)、P0E/P0P烷基醚類(P0E/P0P2-癸基十四烷基醚等).Tetronic類、P0E蓖麻油/氫化蓖麻油衍生物(P0E蓖麻油、P0E氫化蓖麻油等)、蔗糖脂肪酸酯、烷基葡糖苷等非離子表面活性劑類；聚乙二醇、1，3_丁二醇、赤蘚醇、山梨糖醇、木糖醇、甘露糖醇、二丙二醇、二甘油、異戊二醇、1，2_戊二醇、2，4_己二醇、1，2_己二醇、1，2_辛二醇等多元醇類；吡咯烷酮羧酸鈉、乳酸鈉等保濕成分類；羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、任選被烷基改性的羧基乙烯基聚合物和/或其鹽、羧基甲基纖維素、乙基纖維素、黃胞膠等增粘劑、緩沖鹽等pH調(diào)節(jié)劑、苯甲醇、水楊酸乙二醇酯等溶劑等。這些成分中，作為本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選包含的成分，優(yōu)選可以示例出羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羧基甲基纖維素、乙基纖維素、黃胞膠等增粘劑。這是因為，所述成分不但是制劑物性發(fā)生改變的因素，還是生物利用度發(fā)生改變的因素，可以淋漓盡致地發(fā)揮本發(fā)明的藥物組合物的效果。本發(fā)明的藥物組合物可以通過采用常規(guī)方法對這些成分進行處理來生產(chǎn)。<5>本發(fā)明的藥物組合物的生物等效性調(diào)整方法就本發(fā)明的藥物組合物的生物等效性的調(diào)整方法而言，在所述角質(zhì)層吸收性方面，使選自葡萄糖酸-s-內(nèi)酯、丙二醇、甘油和乳酸中的吸收促進成分的量與選自聚丙二醇、二元酸的二酯、三乙酸甘油酯、2-乙基-1，3-己二醇、聚桂醇和聚氧化乙烯-聚氧化丙烯二醇中的吸收抑制成分的量之間達到平衡，使其總是保持一定的角質(zhì)層吸收特性。而且，本申請中所稱的保持生物等效性是指使通式(1)所表示的化合物的角質(zhì)層吸收特性為一定。當(dāng)為了調(diào)整所述增粘劑成分的組間偏差、調(diào)節(jié)粘度而調(diào)整該成分的含量，由此結(jié)果導(dǎo)致藥劑的角質(zhì)層吸收性降低，從而必須增加角質(zhì)層吸收性時，可以進行下述操作相對于藥物組合物總量，使所述角質(zhì)層吸收促進成分的總含量增加，和/或相對于藥物組合物總量，使所述角質(zhì)層吸收抑制成分的總含量減少。該減少量、增加量的程度優(yōu)選可以這樣來確定例如，預(yù)先以角質(zhì)層吸收促進成分與經(jīng)皮吸收抑制成分的質(zhì)量比為一個軸，以角質(zhì)層吸收程度為另一軸，在二維坐標(biāo)中進行做圖，得到標(biāo)準(zhǔn)曲線，通過該標(biāo)準(zhǔn)曲線來計算和確定。當(dāng)然，這種校正值也可以通過多重回歸分析等來數(shù)學(xué)公式化，該數(shù)學(xué)公式也是可以利用的。與上述情況相反，當(dāng)必須減少角質(zhì)層吸收性時，可以進行下述操作相對于藥物組合物總量，使所述角質(zhì)層吸收促進成分的總含量減少；和/或相對于藥物組合物總量，使所述角質(zhì)層吸收抑制成分的總含量增加。這樣，通過調(diào)整角質(zhì)層吸收促進成分與角質(zhì)層吸收抑制成分的混合比，可以保持生物等效性，而不受制劑成分的組間偏差等的影響。以下，舉出實施例對本發(fā)明進行更詳細(xì)的說明，但本發(fā)明不受這些實施例的限定。實施例1按照如下所示的處方，制備了作為本發(fā)明的藥物組合物的皮膚外用制劑15。即，在盧立康唑中加入適當(dāng)量的乙醇使之溶解，再向其中加入三乙酸甘油酯和葡萄糖酸_S-內(nèi)酯并使其均勻分散，然后，緩慢加入羥基丙基纖維素，再進一步加入水，并使之均一化，得到了皮膚外用制劑。這些皮膚外用制劑中的任何一個的粘度均為100800mPas(粘度計東機產(chǎn)業(yè)制RE80R；粘度測定條件錐度0.8°，錐半徑2.4cm，轉(zhuǎn)速lOrpm，溫度25°C)，其不易發(fā)生滴液，適于向發(fā)際線等處給藥的脂溢性皮炎制劑。此外，其中不含甲乙酮(MEK)、丙酮等這樣的溶劑性強的成分，一時性刺激感小，同樣適用于足癬等。[表1]<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>*參照表2[表2]<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><角質(zhì)層貯留性試驗>室溫條件下，在離體豚鼠后肢的足底部涂布所述皮膚外用制劑，室溫放置2小時后，從涂布部位將該皮膚外用制劑擦拭掉，再用透明膠帶將涂布部位膠帶剝離5次。然后，將足底部切下，剝離角質(zhì)層并將其修整為一定大小，再減壓干燥24小時。在所得干燥物中添加甲醇，在超聲波破碎機中抽提作為測定對象的盧立康唑，在使用濾器進行過濾后，在下述的分析條件下，使用LC-MS/MS(Micromass公司制造)測定了施用2小時后盧立康唑在角質(zhì)層中的濃度。該結(jié)果示于表3。由該結(jié)果可知通過組合配合角質(zhì)層吸收抑制成分與角質(zhì)層吸收促進成分，并改變其量的比，能夠?qū)崿F(xiàn)任意的吸收特性。<HPLC條件〉<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>〈MS/MS條件><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>[表3]<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><在嚴(yán)苛條件下保存時的穩(wěn)定性>對于皮膚外用制劑15，評價了嚴(yán)苛保存條件(60°C、1個星期)下的盧立康唑的經(jīng)時穩(wěn)定性。盧立康唑的立體結(jié)構(gòu)發(fā)生變化而得到的S-E異構(gòu)體的定量使用HPLC(島津制作所制LC-20AD，HPLC條件柱，CHIRALCELOD-RH4.6X150mm；柱溫度，35°C；流動相，甲醇/I.8%六氟磷酸鉀水溶液的混合液(8317、v/v)；流速，0.56mL/min.；檢測，295nm)來實施。此外，Z異構(gòu)體及其它類似物的定量使用HPLC(AgilentTechnologies制AgilentllOO；HPLC條件柱，Inertsil0DS-24.6X150mm；柱溫度，40°C；流動相，0.13%1—^一烷基磺酸鈉混合液(水/乙腈/醋酸(100)(54451、v/v/v))溶液；流速，1.OmL/min.；檢測，295nm)來實施。結(jié)果示于表4以及表5。由該表可知，任何一個檢測樣品均能夠穩(wěn)定存在。即可以說，在葡萄糖酸_5-內(nèi)酯、三乙酸甘油酯、羥基丙基纖維素/乙醇體系中，盧立康唑即使在嚴(yán)苛條件下保存，也能夠穩(wěn)定存在，而這與葡萄糖酸_S-內(nèi)酯和三乙酸甘油酯的量的比無關(guān)。[表4]<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>[表5]<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>實施例2像實施例1那樣按照下述處方制備了作為本發(fā)明的藥物組合物的皮膚外用制劑6。涂布該制劑2小時后，角質(zhì)層中盧立康唑的濃度為4.532yg/cm2，將該制劑中的丙二醇替換為乙醇而得到的比較例1為0.221ug/cm2。HPLC表明嚴(yán)苛保存(60°C、1個星期)后，皮膚外用制劑6中的S-E異構(gòu)體為1.65%，高于比較例1的1.45%?？芍伎梢宰鳛榇龠M角質(zhì)層吸收的成分使用。[表6]<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>實施例3像實施例1那樣按照下述處方制備了作為本發(fā)明的藥物組合物的皮膚外用制劑7。涂布該制劑2小時后，角質(zhì)層中盧立康唑的濃度為0.584μg/cm2，將該制劑中的2-乙基-1，3-己二醇用乙醇替代而得到的比較例2為0.950μg/cm2。HPLC表明嚴(yán)苛保存(60°C、1個星期)后，皮膚外用制劑7中的S-E異構(gòu)體為1.06%，高于比較例2的0.38%?？芍?_乙基-1，3-己二醇可以作為抑制角質(zhì)層吸收的成分使用。[表7]<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>實施例4像實施例1那樣按照下述處方制備了作為本發(fā)明的藥物組合物的皮膚外用制劑8。涂布該制劑2小時后，角質(zhì)層中盧立康唑的濃度為0.736μg/cm2，將該制劑中的濃甘油(100%甘油)用乙醇替代而得到的比較例3為0.345μg/cm20HPLC表明嚴(yán)苛保存(601個星期)后，皮膚外用制劑8中的S-E異構(gòu)體為0.79%，高于比較例3的0.47%?？芍獫飧视涂梢宰鳛榇龠M角質(zhì)層吸收的成分使用。[表8]<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>實施例5像實施例1那樣按照下述處方制備了作為本發(fā)明的藥物組合物的皮膚外用制劑9。涂布該制劑2小時后，角質(zhì)層中盧立康唑的濃度為2.018μg/cm2，將該制劑中的乳酸用乙醇替代而得到的比較例1為0.221μg/cm2。HPLC表明嚴(yán)苛保存(60°C、1個星期)后，皮膚外用制劑9中的S-E異構(gòu)體為0.14%，低于比較例1的1.45%。可知乳酸可以作為促進角質(zhì)層吸收的成分使用。[表9]<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>實施例6像實施例1那樣按照下述處方制備了作為本發(fā)明的藥物組合物的皮膚外用制劑10。涂布該制劑2小時后，角質(zhì)層中盧立康唑的濃度為0.358μg/cm2，將該制劑中的聚氧化乙烯(20)聚氧化丙烯(20)二醇用乙醇替代而得到的比較例2為0.950μg/cm2。HPLC表明嚴(yán)苛保存(60°C、1個星期)后，皮膚外用制劑10中的S-E異構(gòu)體為1.26%，高于比較例2的0.38%。可知聚氧化乙烯(20)聚氧化丙烯(20)二醇可以作為抑制角質(zhì)層吸收的成分使用。[表10]<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>像實施例1那樣按照下述處方制備了作為本發(fā)明的藥物組合物的皮膚外用制劑11。涂布該制劑2小時后，角質(zhì)層中盧立康唑的濃度為0.148μg/cm2，將該制劑中的聚桂醇用乙醇替代而得到的比較例1為0.221μg/cm2。HPLC表明嚴(yán)苛保存(60°C、1個星期)后，皮膚外用制劑11中的S-E異構(gòu)體為0.19%，低于比較例1的1.45%?？芍酃鸫伎梢宰鳛橐种平琴|(zhì)層吸收的成分使用。[表11]<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>實施例8像實施例1那樣按照下述處方制備了作為本發(fā)明的藥物組合物的皮膚外用制劑12。涂布該制劑2小時后，角質(zhì)層中盧立康唑的濃度為0.199μg/cm2，將該制劑中的聚丙二醇2000用乙醇替代而得到的比較例1為0.221μg/cm2。HPLC表明嚴(yán)苛保存(60°C、1個星期)后，皮膚外用制劑12中的S-E異構(gòu)體為0.78%，低于比較例1的1.45%?？芍郾?000可以作為抑制角質(zhì)層吸收的成分使用。[表12]<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>實施例9像實施例1那樣按照下述處方制備了作為本發(fā)明的藥物組合物的皮膚外用制劑13。涂布該制劑2小時后，角質(zhì)層中盧立康唑的濃度為0.306μg/cm2，將該制劑中的癸二酸二乙酯用乙醇替代而得到的比較例2為0.950μg/cm2。HPLC表明嚴(yán)苛保存(60°C、1個星期)后，皮膚外用制劑13中的S-E異構(gòu)體為0.14%，低于比較例2的0.38%。可知癸二酸二乙酯可以作為抑制角質(zhì)層吸收的成分使用。[表13]<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>工業(yè)實用件本發(fā)明可以用于脂溢性皮炎用皮膚外用制劑等藥物組合物。權(quán)利要求一種抗真菌用藥物組合物，其包含1)選自下述通式(1)所表示的化合物及其生理上可接受的鹽中的1種或2種以上；2)選自聚丙二醇、二元酸的二酯、三乙酸甘油酯、2-乙基-1，3-己二醇、聚桂醇和聚氧化乙烯-聚氧化丙烯二醇中的1種或2種以上；以及3)選自葡萄糖酸-δ-內(nèi)酯、丙二醇、甘油和乳酸中的1種或2種以上，通式(1)式中，X表示鹵素或氫。FPA00001045457400011.tif2.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，所述通式(1)表示的化合物是盧立康唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>3.權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其含有三乙酸甘油酯作為選自聚丙二醇、二元酸的二酯、三乙酸甘油酯、2-乙基-1，3-己二醇、聚桂醇和聚氧化乙烯-聚氧化丙烯二醇中的1種或2種以上化合物。4.權(quán)利要求13中任一項所述的藥物組合物，其含有葡萄糖酸-δ-內(nèi)酯作為選自葡萄糖酸-δ-內(nèi)酯、丙二醇、甘油和乳酸中的1種或2種以上化合物。5.權(quán)利要求14中任一項所述的藥物組合物，其中，所述抗真菌用藥物組合物為均相溶液形式。6.權(quán)利要求15中任一項所述的藥物組合物，其還包含乙醇和/或水。7.權(quán)利要求16中任一項所述的藥物組合物，其以脂溢性皮炎為對象疾病。8.一種調(diào)整權(quán)利要求17中任一項所述藥物組合物中的通式(1)所示化合物和/或其鹽的角質(zhì)層貯留性的方法，該方法包括在應(yīng)該增強在角質(zhì)層的貯留性時，進行下述操作使選自聚丙二醇、二元酸的二酯、三乙酸甘油酯、2-乙基-1，3-己二醇、聚桂醇和聚氧化乙烯-聚氧化丙烯二醇中的1種或2種以上化合物的總含量相對于藥物組合物總量減小，和/或使選自葡萄糖酸_δ-內(nèi)酯、丙二醇、甘油和乳酸中的1種或2種以上化合物的總含量相對于藥物組合物總量增大；在應(yīng)該減弱在角質(zhì)層的貯留性時，進行下述操作使選自聚丙二醇、二元酸的二酯、三乙酸甘油酯、2-乙基-1，3-己二醇、聚桂醇和聚氧化乙烯-聚氧化丙烯二醇中的1種或2種以上化合物的總含量相對于藥物組合物總量增大，和/或使選自葡萄糖酸_δ-內(nèi)酯、丙二醇、甘油和乳酸中的1種或2種以上化合物的總含量相對于藥物組合物總量減小。全文摘要抗真菌用藥物組合物，其包含1)選自通式(1)所表示的化合物及其生理上可接受的鹽中的1種或2種以上、2)選自聚丙二醇、二元酸的二酯、三乙酸甘油酯、2-乙基-1，3-己二醇、聚桂醇和聚氧化乙烯-聚氧化丙烯二醇中的1種或2種以上、以及3)選自葡萄糖酸-δ-內(nèi)酯、丙二醇、甘油和乳酸中的1種或2種以上。(這里，式中X表示鹵素或氫。)通式(1)文檔編號C07D409/06GK101808638SQ20088010591公開日2010年8月18日申請日期2008年9月5日優(yōu)先權(quán)日2007年9月5日發(fā)明者增田孝明,小林直子,笹川英明,西田直人申請人:寶麗制藥股份有限公司;日本農(nóng)藥株式會社