專利名稱：：酞嗪酮衍生物的制作方法專利說明酞嗪酮衍生物本發(fā)明涉及酞嗪酮衍生物和它們作為藥物的用途。具體而言，本發(fā)明涉及這些化合物抑制酶聚(ADP-核糖)聚合酶-1活性的用途，該酶也被稱為聚(ADP-核糖)合成酶和聚ADP-核糖基轉(zhuǎn)移酶，通常被稱為PARP-1。哺乳動物酶PARP-1(一種113-kDa的多結(jié)構(gòu)域蛋白質(zhì))通過其識別和快速結(jié)合DNA單鏈或雙鏈斷裂的能力而與DNA損傷的信號傳導(dǎo)有關(guān)(D′Amours，等，Biochem.J.，342，249-268(1999))。聚(ADP-核糖)聚合酶家族現(xiàn)在包括大約18種蛋白質(zhì)，它們在其催化結(jié)構(gòu)域方面都顯示一定水平的同源性，但它們的細胞功能不同(Ame，等，Bioessays.，26(8)，882-893(2004))。在該家族中，PARP-1(創(chuàng)始成員)和PARP-2是迄今為止僅有的通過發(fā)生DNA鏈斷裂激活催化活性的酶，這使得它們在家族中非常獨特。目前已知PARP-1參與各種DNA相關(guān)功能，包括基因擴增、細胞分裂、分化、細胞凋亡、DNA堿基切除修復(fù)以及對端粒長度和染色體穩(wěn)定性的作用(d′AddadiFagagna，等，NatureGen.，23(1)，76-80(1999))。對PARP-1調(diào)節(jié)DNA修復(fù)和其他過程的機制的研究已經(jīng)證實在細胞核內(nèi)其在聚(ADP-核糖)鏈的形成中的重要性(Althaus，F(xiàn).R.和Richter，C.，ADP-RibosylationofProteinsEnzymologyandBiologicalSignificance，Springer-Verlag，Berlin(1987))。與DNA結(jié)合的、活化的PARP-1利用NAD+在各種核靶蛋白質(zhì)(包括拓撲異構(gòu)酶、組蛋白和PARP自身)上合成聚(ADP-核糖)(Rhun，等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，245，1-10(1998))。聚(ADP-核糖基)化還與惡性轉(zhuǎn)化有關(guān)。例如，PARP-1活性在分離的SV40-轉(zhuǎn)化的成纖維細胞的細胞核內(nèi)更高，而白血病和結(jié)腸癌細胞都顯示比等量的正常白細胞和結(jié)腸粘膜更高的酶活性(Miwa，等，Arch.Biochem.Biophys.，181，313-321(1977)；Burzio，等，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，149，933-938(1975)；以及Hirai，等，CancerRes.，43，3441-3446(1983))。最近已經(jīng)證實與良性前列腺細胞相比，在惡性前列腺腫瘤中活性PARP(主要是PARP-1)水平的顯著升高與更高水平的遺傳不穩(wěn)定性有關(guān)(McNealy，等，AnticancerRes.，23，1473-1478(2003))。許多低分子量的PARP-1抑制劑已經(jīng)用于闡釋聚(ADP-核糖基)化在DNA修復(fù)中的功能性作用。在用烷化劑處理的細胞中，PARP的抑制導(dǎo)致DNA-鏈斷裂和細胞殺死的顯著增加(Durkacz，等，Nature，283，593-596(1980)；Berger，N.A.，RadiationResearch，101，4-14(1985))。后來，這種抑制劑被證實通過抑制潛在致死性損傷的修復(fù)而增強放射回應(yīng)的作用(Ben-Hur，等，BritishJournalofCancer，49(Suppl.VI)，34-42(1984)；Schlicker，等，Int.J.Radiat.Bioi.，75，91-100(1999))。據(jù)報道，PARP抑制劑在放射致敏的乏氧腫瘤細胞中有效(US5,032,617；US5,215,738和US5,041,653)。在某些腫瘤細胞系中，PARP-1(和PARP-2)活性的化學抑制還與對非常低劑量放射的顯著敏感化有關(guān)(Chalmers，Clin.Oncol.，16(1)，29-39(2004))。此外，PARP-1敲除(PARP-/-)的動物對烷化劑和γ-放射響應(yīng)而表現(xiàn)出基因組不穩(wěn)定性(Wang，等，GenesDev.，9，509-520(1995)；MenissierdeMurcia，等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，94，7303-7307(1997))。最近的數(shù)據(jù)表明PARP-1和PARP-2在保持基因組穩(wěn)定性上都具有重疊和非冗余功能，這使得它們都成為令人感興趣的靶點(MenissierdeMurcia，等，EMBO.J.，22(9)，2255-2263(2003))。近來還報道PARP抑制作用具有抗血管生成作用。已經(jīng)報道了VEGF的劑量依賴性減少和HUVECS中堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)誘導(dǎo)的增殖、遷移和管形成(Rajesh，等，Biochem.Biophys.Res.Comm.，350，1056-1062(2006))。在某些血管疾病、膿毒性休克、缺血性損傷和神經(jīng)毒性中也證實了PARP-1的作用(Cantoni，等，Biochim.Biophys.Acta，1014，1-7(1989)；Szabo，等，J.Clin.Invest.，100，723-735(1997))。導(dǎo)致隨后被PARP-1識別的DNA鏈斷裂的氧自由基DNA損傷是這種疾病狀態(tài)的主要成因，如PARP-1抑制劑研究所示(Cosi，等，J.Neurosci.Res.，39，38-46(1994)；Said，等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，93，4688-4692(1996))。最近，已證實PARP在失血性休克(Liaudet，等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，97(3)，10203-10208(2000))、諸如在黃斑變性(AMD)和色素性視網(wǎng)膜炎中眼睛(視覺)相關(guān)的氧化性損傷(Paquet-Durand，等，J.Neuroscience，27(38)，10311-10319(2007)以及在如肺、心臟和腎臟器官移植排斥(O’Valle，等，Transplant.Proc.，39(7)，2099-2101(2007)的發(fā)病中起作用。此外，已經(jīng)證實使用PARP抑制劑治療可以減輕PARP發(fā)揮作用的機理導(dǎo)致的急性疾病，例如胰腺炎及其相關(guān)的肝和肺損傷(Mota，等，Br.J.Pharmacol.，151(7)，998-1005(2007)。還證實可以通過抑制PARP-1活性來阻止哺乳動物細胞有效的逆轉(zhuǎn)錄病毒感染。已表明重組逆轉(zhuǎn)錄病毒載體感染的這種抑制作用在各種不同的細胞類型中發(fā)生(Gaken，等，J.Virology，70(6)，3992-4000(1996))。因此，PARP-1的抑制劑已被研發(fā)用于抗病毒治療和癌癥治療(WO91/18591)。此外，推測PARP-1抑制作用可以延緩人類成纖維細胞中老化特征的開始(Rattan和Clark，Biochem.Biophys.Res.Comm.，201(2)，665-672(1994))和例如動脈粥樣硬化的年齡相關(guān)疾病(Hans，等，Cardiovasc.Res.，(Jan31，2008))的發(fā)生。這可能與PARP在控制端粒功能中所起的作用相關(guān)(d′AddadiFagagna，等，NatureGen.，23(1)，76-80(1999))。還認為PARP抑制劑與炎性腸病(SzaboC.，RoleofPoly(ADP-Ribose)PolymeraseActivationinthePathogenesisofShockandInflammation，InPARPasaTherapeuticTarget；EdJ.Zhang，2002，CRCPress；169-204)、潰瘍性結(jié)腸炎(Zingarelli，B，等，Immunology，113(4)，509-517(2004))和克羅恩氏病(Jijon，H.B.，等，Am.J.Physiol.Gastrointest.LiverPhysiol.，279，G641-G651(2000))的治療相關(guān)。本發(fā)明的一些發(fā)明人之前已經(jīng)描述了(WO2007/045877)一類用作PARP抑制劑的1(2H)-酞嗪酮化合物。這類化合物中的一些可以由下式表示其中A和B一起表示任選取代的稠合芳環(huán)；R1選自H和鹵素；RN選自H和任選取代的C1-10烷基；RC1和RC2獨立地選自H、R、C(＝O)OR，其中R是任選取代的C1-10烷基、任選取代的C5-20芳基或任選取代的C3-20雜環(huán)基；RC1和RC2與它們所連接的碳原子一起可以形成任選取代的螺-稠合C5-7碳環(huán)或雜環(huán)。本發(fā)明人現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)當化合物中-A-B-表示的稠合芳環(huán)被稠合環(huán)己烯環(huán)替代時，該化合物顯示PARP活性抑制作用的水平和/或腫瘤細胞對放射治療和各種化學治療的增效作用的水平令人驚訝的增加，和/或化合物溶解度(在水性介質(zhì)和/或磷酸鹽緩沖液中)的令人驚訝的增加-提高的溶解度在配制化合物用于通過IV途徑給藥或供兒科使用的口服制劑(例如，液體和小片形式)中是有用的?？梢蕴岣弑景l(fā)明化合物的口服生物利用度。因此，本發(fā)明的第一方面提供式(I)化合物(或其鹽、溶劑化物、被保護形式或前藥)其中RH表示在稠合環(huán)己烯環(huán)上的一個或多個任選的取代基；R1選自H和鹵素；RN選自H和任選取代的C1-10烷基；和RC1和RC2獨立地選自H、R、C(＝O)OR，其中R是任選取代的C1-10烷基、任選取代的C5-20芳基或任選取代的C3-20雜環(huán)基；RC1和RC2與它們所連接的碳原子一起可以形成任選取代的螺稠合C5-7碳環(huán)或雜環(huán)。本發(fā)明的第二方面提供一種包含第一方面的化合物和藥物可接受載體或稀釋劑的藥物組合物。本發(fā)明的第三方面提供第一方面的化合物在人體或動物體的治療方法中的用途。本發(fā)明第四方面提供如本發(fā)明第一方面所定義的化合物在藥物制備中的用途，所述藥物用于(a)通過抑制細胞PARP(PARP-1和/或PARP-2)的活性而預(yù)防聚(ADP-核糖)鏈形成；(b)治療血管疾?。荒摱拘孕菘?；腦血管和心血管缺血性損傷；腦血管和心血管再灌注損傷；神經(jīng)毒性，包括對中風和帕金森氏病的急性和慢性治療；失血性休克；眼睛相關(guān)的氧化性損傷；移植排斥；炎性疾病，例如關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏?。欢喟l(fā)性硬化癥；糖尿病繼發(fā)效應(yīng)；以及心血管手術(shù)后的細胞毒性的急性治療；胰腺炎；動脈粥樣硬化；或者通過抑制PARP活性而改善的疾??；(c)在癌癥治療中用作輔助劑或用于增強電離放射或化學治療劑對腫瘤細胞的治療作用。具體而言，本發(fā)明第一方面定義的化合物可以與烷化劑、以及與拓撲異構(gòu)酶-1抑制劑一起用于抗癌組合療法(或者作為輔助劑)，所述烷化劑例如甲磺酸甲酯(MMS)、替莫唑胺和達卡巴嗪(DTIC)，所述拓撲異構(gòu)酶-1抑制劑例如托泊替康、依立替康、盧比替康、依沙替康、勒托替康、吉馬替康、二氟替康(高喜樹堿類)；以及7-取代的非斯蘭替康(non-silatecan)類；7-甲硅烷基喜樹堿類BNP1350；和非喜樹堿拓撲異構(gòu)酶-I抑制劑，例如吲哚并咔唑類，以及拓撲異構(gòu)酶-I和II雙重抑制劑，例如苯并吩嗪類、XR11576/MLN576和苯并吡啶并吲哚類。這種組合可以根據(jù)特定藥物的優(yōu)選施用方法例如作為靜脈內(nèi)制劑或通過口服施用來提供。本發(fā)明的其他方面提供通過抑制PARP而緩解的疾病的治療，包括向需要治療的受試者施用治療有效量的第一方面中定義的化合物，優(yōu)選以藥物組合物的形式施用，以及提供癌癥的治療，包括向需要治療的受試者組合施用治療有效量的第一方面中定義的化合物與放射治療(電離輻射)或化學治療劑，所述第一方面中定義的化合物優(yōu)選以藥物組合物的形式，與放射治療或化學治療劑同時或先后施用。在本發(fā)明的其他方面，所述化合物可以用于制備治療同源重組(HR)依賴性DNA雙鏈斷裂(DSB)修復(fù)活性缺失的癌癥的藥物或者用于治療患有HR依賴性DNADSB修復(fù)活性缺失的癌癥患者，包括向所述患者施用治療有效量的所述化合物。HR依賴性DNADSB修復(fù)途徑通過同源性機制修復(fù)DNA中的雙鏈斷裂(DSB)以重新形成連續(xù)的DNA螺旋(K.K.Khanna和S.P.Jackson，Nat.Genet.27(3)247-254(2001))。HR依賴性DNADSB修復(fù)途徑的組分包括但不限于ATM(NM_000051)、RAD51(NM_002875)、RAD51L1(NM_002877)、RAD51C(NM_002876)、RAD51L3(NM_002878)、DMC1(NM_007068)、XRCC2(NM_005431)、XRCC3(NM_005432)、RAD52(NM_002879)、RAD54L(NM_003579)、RAD54B(NM_012415)、BRCA1(NM_007295)、BRCA2(NM_000059)、RAD50(NM_005732)、MRE11A(NM_005590)和NBS1(NM_002485)。與HR依賴性DNADSB修復(fù)途徑有關(guān)的其他蛋白質(zhì)包括調(diào)節(jié)因子，例如EMSY(Hughes-Davies，等，Cell，115，pp523-535)。在“Wood，等，Science，291，1284-1289(2001)”中也對HR組分進行了描述。HR依賴性DNADSB修復(fù)缺失的癌癥可能包括或由一種或多種癌細胞組成，相對于正常細胞，它們通過該途徑修復(fù)DNADSB的能力降低或喪失，即在一種或多種癌細胞中HR依賴性DNADSB修復(fù)途徑的活性可能降低或喪失。在患有HR依賴性DNADSB修復(fù)缺失的癌癥的個體的一個或多個癌細胞中，HR依賴性DNADSB修復(fù)途徑的一種或多種組分的活性可能喪失。HR依賴性DNADSB修復(fù)途徑的組分在本領(lǐng)域中已經(jīng)進行了充分表征(參見例如Wood，等，Science，291，1284-1289(2001))，并且包括上文列出的組分。在一些優(yōu)選的實施方案中，所述癌細胞可能具有BRCA1和/或BRCA2缺失表型，即在癌細胞中BRCA1和/或BRCA2活性降低或喪失。具有該表型的癌細胞可能是BRCA1和/或BRCA2缺失的，即在癌細胞中BRCA1和/或BRCA2的表達和/或活性可能降低或喪失，例如通過編碼核酸的突變或多態(tài)性，或通過編碼調(diào)節(jié)因子的基因例如編碼BRCA2調(diào)節(jié)因子的EMSY基因的擴增、突變或多態(tài)性(Hughes-Davies，等，Cell，115，523-535)，或者通過表觀遺傳機制，例如基因啟動子甲基化。BRCA1和BRCA2是已知的腫瘤抑制基因，它們的野生型等位基因在雜合子攜帶者的腫瘤中常常缺失(JasinM.，Oncogene，21(58)，8981-93(2002)；Tutt，等，TrendsMolMed.，8(12)，571-6，(2002))。BRCA1和/或BRCA2突變與乳腺癌的聯(lián)系在本領(lǐng)域中進行了充分表征(Radice，P.J.，Exp.Clin.CancerRes.，21(3Suppl)，9-12(2002))。還已知編碼BRCA2結(jié)合因子的EMSY基因的擴增也與乳腺癌和卵巢癌有關(guān)。BRCA1和/或BRCA2突變的攜帶者也處于患卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌的高風險中。在一些優(yōu)選的實施方案中，所述個體就BRCA1和/或BRCA2或其調(diào)節(jié)因子的一種或多種變異如突變和多態(tài)性而言是雜合的。BRCA1和BRCA2變異的檢測是本領(lǐng)域熟知的，在例如EP699754、EP705903、“Neuhausen，S.L.和Ostrander，E.A.，Genet.Test，1，75-83(1992)”、“JanatovaM.，等，Neoplasma，50(4)，246-50(2003)”中進行了描述。在“Hughes-Davies，等，Cell，115，523-535”中對BRCA2結(jié)合因子EMSY擴增的測定進行了描述。與癌癥有關(guān)的突變和多態(tài)性可以通過檢測變異核酸序列的存在而以核酸水平或者通過檢測變異(即突變或等位基因變型)多肽的存在而以蛋白質(zhì)水平進行檢測。定義本文所用的術(shù)語“芳環(huán)”在常規(guī)意義上是指環(huán)狀芳香族結(jié)構(gòu)，即，具有離域π電子軌道的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。烷基本文所用的術(shù)語“烷基”涉及從具有1-20個碳原子的烴類化合物的碳原子上除去氫原子得到的一價基團(除非另有說明)，其可以是脂肪族或脂環(huán)族的，并且可以是飽和或不飽和的(例如部分不飽和的、完全不飽和的)。因此，術(shù)語“烷基”包括下文所述的子類烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基等。在烷基情況下，前綴(例如，C1-4、C1-7、C1-20、C2-7、C3-7等)表示碳原子數(shù)或碳原子數(shù)的范圍。例如，本文所用的術(shù)語“C1-4烷基”涉及具有1-4個碳原子的烷基。烷基的實例包括C1-4烷基(“低級烷基”)、C1-7烷基和C1-20烷基。注意第一前綴可以根據(jù)其他限定而變化；例如，對于不飽和烷基，第一前綴必須至少是2；對于環(huán)狀烷基，第一前綴必須至少是3；等等。(未取代的)飽和烷基的實例包括但不限于甲基(C1)、乙基(C2)、丙基(C3)、丁基(C4)、戊基(C5)、己基(C6)、庚基(C7)、辛基(C8)、壬基(C9)、癸基(C10)、十一烷基(C11)、十二烷基(C12)、十三烷基(C13)、十四烷基(C14)、十五烷基(C15)和二十烷基(C20)。(未取代的)飽和直鏈烷基的實例包括但不限于甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、正丁基(C4)、正戊基(戊基)(C5)、正己基(C6)和正庚基(C7)。(未取代的)飽和支鏈烷基的實例包括異丙基(C3)、異丁基(C4)、仲丁基(C4)、叔丁基(C4)、異戊基(C5)和新戊基(C5)。烯基本文所用的術(shù)語“烯基”涉及具有一個或多個碳-碳雙鍵的烷基。烯基的實例包括C2-4烯基、C2-7烯基、C2-20烯基。(未取代的)不飽和烯基的實例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、1-丙烯基(-CH＝CH-CH3)、2-丙烯基(烯丙基，-CH-CH＝CH2)、異丙烯基(1-甲基乙烯基，-C(CH3)＝CH2)、丁烯基(C4)、戊烯基(C5)和己烯基(C6)。炔基本文所用的術(shù)語“炔基”涉及具有一個或多個碳-碳叁鍵的烷基。炔基的實例包括C2-4炔基、C2-7炔基、C2-20炔基。(未取代的)不飽和炔基的實例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)和2-丙炔基(炔丙基，-CH2-C≡CH)。環(huán)烷基本文所用的術(shù)語“環(huán)烷基”涉及也是環(huán)狀基團的烷基；也就是說，從碳環(huán)化合物碳環(huán)的脂環(huán)族環(huán)原子上除去氫原子得到的一價基團，碳環(huán)可以是飽和或不飽和的(例如，部分不飽和的、完全不飽和的)，該基團具有3-20個碳原子(除非另有說明)，包括3-20個環(huán)原子。因此，術(shù)語“環(huán)烷基”包括子類環(huán)烯基和環(huán)炔基。優(yōu)選地，每個環(huán)具有3-7個環(huán)原子。環(huán)烷基的實例包括C3-20環(huán)烷基、C3-15環(huán)烷基、C3-10環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基。環(huán)烷基的實例包括但不限于從下列化合物衍生的基團飽和單環(huán)烴類化合物環(huán)丙烷(C3)、環(huán)丁烷(C4)、環(huán)戊烷(C5)、環(huán)己烷(C6)、環(huán)庚烷(C7)、甲基環(huán)丙烷(C4)、二甲基環(huán)丙烷(C5)、甲基環(huán)丁烷(C5)、二甲基環(huán)丁烷(C6)、甲基環(huán)戊烷(C6)、二甲基環(huán)戊烷(C7)、甲基環(huán)己烷(C7)、二甲基環(huán)己烷(C8)、薄荷烷(C10)；不飽和單環(huán)烴類化合物環(huán)丙烯(C3)、環(huán)丁烯(C4)、環(huán)戊烯(C5)、環(huán)己烯(C6)、甲基環(huán)丙烯(C4)、二甲基環(huán)丙烯(C5)、甲基環(huán)丁烯(C5)、二甲基環(huán)丁烯(C6)、甲基環(huán)戊烯(C6)、二甲基環(huán)戊烯(C7)、甲基環(huán)己烯(C7)、二甲基環(huán)己烯(C8)；飽和多環(huán)烴類化合物苧烷(C10)、蒈烷(C10)、蒎烷(C10)、莰烷(C10)、降蒈烷(C7)、降蒎烷(C7)、降莰烷(C7)、金剛烷(C10)、萘烷(十氫萘)(C10)；不飽和多環(huán)烴類化合物莰烯(C10)、檸檬烯(C10)、蒎烯(C10)；具有芳環(huán)的多環(huán)烴類化合物茚(C9)、二氫化茚(例如，2，3-二氫-1H-茚)(C9)、四氫萘(1，2，3，4-四氫萘)(C10)、苊(C12)、芴(C13)、非那烯(C13)、醋菲(C15)、醋蒽(C16)、膽蒽(C20)。雜環(huán)基本文所用的術(shù)語“雜環(huán)基”涉及從雜環(huán)化合物的環(huán)原子上除去氫原子得到的一價基團，該基團具有3-20個環(huán)原子(除非另有說明)，其中1-10個是環(huán)雜原子。優(yōu)選地，每個環(huán)具有3-7個環(huán)原子，其中1-4個是環(huán)雜原子。在這種情況中，前綴(例如，C3-20、C3-7、C5-6等)是指環(huán)原子數(shù)，或環(huán)原子數(shù)的范圍，無論是碳原子還是雜原子。例如，本文所用的術(shù)語“C5-6雜環(huán)基”涉及具有5或6個環(huán)原子的雜環(huán)基。雜環(huán)基的實例包括C3-20雜環(huán)基、C5-20雜環(huán)基、C3-15雜環(huán)基、C5-15雜環(huán)基、C3-12雜環(huán)基、C5-12雜環(huán)基、C3-10雜環(huán)基、C5-10雜環(huán)基、C3-7雜環(huán)基、C5-7雜環(huán)基和C5-6雜環(huán)基。單環(huán)雜環(huán)基的實例包括但不限于從下列化合物衍生的基團N1氮丙啶(C3)、吖丁啶(C4)、吡咯烷(四氫吡咯)(C5)、吡咯啉(例如，3-吡咯啉、2，5-二氫吡咯)(C5)、2H-吡咯或3H-吡咯(異吡咯、異唑)(C5)、哌啶(C6)、二氫吡啶(C6)、四氫吡啶(C6)、吖庚因(C7)；O1環(huán)氧乙烷(C3)、氧雜環(huán)丁烷(C4)、氧雜環(huán)戊烷(四氫呋喃)(C5)、氧雜環(huán)戊二烯(二氫呋喃)(C5)、噁烷(四氫吡喃)(C6)、二氫吡喃(C6)、吡喃(C6)、氧雜環(huán)庚三烯(C7)；S1硫雜環(huán)丙烷(C3)、硫雜環(huán)丁烷(C4)、硫雜環(huán)戊烷(四氫噻吩)(C5)、硫雜環(huán)己烷(四氫噻喃)(C6)、硫雜環(huán)庚烷(C7)；O2二氧雜環(huán)戊烷(C5)、二噁烷(C6)和二氧雜環(huán)庚烷(C7)；O3三氧雜環(huán)己烷(C6)；N2咪唑烷(C5)、吡唑烷(diazolidine)(C5)、咪唑啉(C5)、吡唑啉(二氫吡唑)(C5)、哌嗪(C6)；N1O1四氫噁唑(C5)、二氫噁唑(C5)、四氫異噁唑(C5)、二氫異噁唑(C5)、嗎啉(C6)、四氫噁嗪(C6)、二氫噁嗪(C6)、噁嗪(C6)；N1S1噻唑啉(C5)、噻唑烷(C5)、硫嗎啉(C6)；N2O1噁二嗪(C6)；O1S1氧硫雜環(huán)戊烯(C5)和氧硫雜環(huán)己烷(噻噁烷)(C6)；和N1O1S1噁噻嗪(C6)。取代的(非芳族)單環(huán)雜環(huán)基的實例包括從環(huán)狀形式的糖類衍生的基團，例如衍生自呋喃糖(C5)(例如阿拉伯呋喃糖、呋喃來蘇糖、呋喃核糖和呋喃木糖)和吡喃糖(C6)(例如阿洛吡喃糖(allopyranose)、阿卓吡喃糖、吡喃葡萄糖、吡喃甘露糖、古洛吡喃糖、艾杜吡喃糖、半乳哌喃糖和塔羅吡喃糖。螺-C3-7環(huán)烷基或雜環(huán)基本文所用的術(shù)語“螺C3-7環(huán)烷基或雜環(huán)基”是指與另一個環(huán)通過兩個環(huán)共用的單個原子連接的C3-7環(huán)烷基或C3-7雜環(huán)烷基。C5-20芳基本文所用的術(shù)語“C5-20芳基”涉及從C5-20芳香化合物的芳環(huán)原子上除去氫原子得到的一價基團，所述化合物具有一個環(huán)，或者兩個或多個環(huán)(例如，稠合的)，并且具有5-20個環(huán)原子，其中至少一個所述環(huán)是芳香環(huán)。優(yōu)選地，每個環(huán)具有5-7個環(huán)原子。環(huán)原子可以都是碳原子，如在“碳芳基”的情況中，該基團可以方便地稱為“C5-20碳芳基”。不具有環(huán)雜原子的C5-20芳基(即C5-20碳芳基)的實例包括但不限于從苯(即苯基)(C6)、萘(C10)、蒽(C14)、菲(C14)和芘(C16)衍生的基團。作為替代方案，環(huán)原子可以包括一個或多個雜原子，包括但不限于氧、氮和硫，例如在“雜芳基”中。在這種情況下，該基團可以方便地稱為“C5-20雜芳基”，其中“C5-20”是指環(huán)原子，無論是碳原子還是雜原子。優(yōu)選地，每個環(huán)具有5-7個環(huán)原子，其中0-4個是環(huán)雜原子。C5-20雜芳基的實例包括但不限于從下列化合物衍生的C5雜芳基呋喃(氧雜環(huán)戊二烯)、噻吩(硫雜環(huán)戊二烯)、吡咯(唑)、咪唑(1，3-二唑)、吡唑(1，2-二唑)、三唑、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、噁二唑、四唑和噁三唑；和從下列化合物衍生的C6雜芳基異噁嗪、吡啶(吖嗪)、噠嗪(1，2-二嗪)、嘧啶(1，3-二嗪；例如，胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶)、吡嗪(1，4-二嗪)和三嗪。雜芳基可以通過碳或雜環(huán)原子鍵合。含有稠環(huán)的C5-20雜芳基的實例包括但不限于衍生自苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、異吲哚的C9雜芳基；衍生自喹啉、異喹啉、苯并二嗪、吡啶并吡啶的C10雜芳基；衍生自吖啶和氧雜蒽的C14雜芳基。上述烷基、雜環(huán)基和芳基無論是單獨還是作為另一取代基的一部分，其自身可以任選被一個或多個選自它們自身和以下所列的其他取代基所取代。鹵素-F、-Cl、-Br、和-I。羥基-OH。醚-OR，其中R是醚取代基，例如C1-7烷基(也稱為C1-7烷氧基)、C3-20雜環(huán)基(也稱為C3-20雜環(huán)基氧基)或C5-20芳基(也稱為C5-20芳基氧基)，優(yōu)選C1-7烷基。硝基-NO2。氰基(腈)-CN。酰基(酮)-C(＝O)R，其中R是?；〈?，例如H、C1-7烷基(也稱為C1-7烷基?；駽1-7烷酰基)、C3-20雜環(huán)基(也稱為C3-20雜環(huán)基酰基)或C5-20芳基(也稱為C5-20芳基?；?，優(yōu)選C1-7烷基。?；膶嵗ǖ幌抻?C(＝O)CH3(乙?；?、-C(＝O)CH2CH3(丙酰基)、-C(＝O)C(CH3)3(丁酰基)和-C(＝O)Ph(苯甲?；?、苯甲酮)。羧基(羧酸)-COOH。酯(羧酸根、羧酸酯、氧羰基)-C(＝O)OR，其中R是酯取代基，例如，C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選C1-7烷基。酯基的實例包括但不限于-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OC(CH3)3和-C(＝O)OPh。氨?；?氨基甲酰基、氨甲酰基、氨基羰基、羧酰胺(carboxamide))-C(＝O)NR1R2，其中R1和R2獨立地是氨基取代基，如對氨基所定義的。氨酰基的實例包括但不限于-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)NHCH2CH3和-C(＝O)N(CH2CH3)2，以及R1和R2與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)結(jié)構(gòu)的氨?；?，例如哌啶基羰基、嗎啉基羰基、硫代嗎啉基羰基和哌嗪基羰基中的酰氨基。氨基-NR1R2，其中R1和R2獨立地是氨基取代基，例如氫、C1-7烷基(也稱為C1-7烷基氨基或二-C1-7烷基氨基)、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選H或C1-7烷基，或在“環(huán)狀”氨基的情況中，R1和R2與它們連接的氮原子一起形成具有4-8個環(huán)原子的雜環(huán)。氨基的實例包括但不限于-NH2、-NHCH3、-NHCH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2和-NHPh。環(huán)狀氨基的實例包括但不限于氮雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、全氫二氮雜基、嗎啉代基和硫代嗎啉代基。環(huán)狀氨基可以在其環(huán)上被本文定義的任何取代基取代，例如羧基、羧酸根和氨?；ｕ０被??；被?-NR1C(＝O)R2，其中R1是酰胺取代基，例如氫、C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選H或C1-7烷基，最優(yōu)選H，R2是?；〈?，例如C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選C1-7烷基。?；０被膶嵗ǖ幌抻?NHC(＝O)CH3、-NHC(＝O)CH2CH3和-NHC(＝O)Ph。R1和R2可以一起形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，例如在琥珀酰亞氨基、馬來酰亞氨基和鄰苯二酰亞氨基中琥珀酰亞氨基馬來酰亞氨基鄰苯二酰亞氨基脲基-N(R1)CONR2R3，其中R2和R3獨立地是氨基取代基，如對氨基所定義的，R1是脲基取代基，例如氫、C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選氫或C1-7烷基。脲基的實例包括但不限于-NHCONH2、-NHCONHMe、-NHCONHEt、-NHCONMe2、-NHCONEt2、-NMeCONH2、-NMeCONHMe、-NMeCONHEt、-NMeCONMe2、-NMeCONEt2和-NHC(＝O)NHPh。酰氧基(反酯)-OC(＝O)R，其中R是酰氧基取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選C1-7烷基。酰氧基的實例包括但不限于-OC(＝O)CH3(乙酰氧基)、-OC(＝O)CH2CH3、-OC(＝O)C(CH3)3、-OC(＝O)Ph、-OC(＝O)C6H4F和-OC(＝O)CHXPh。巰基-SH。硫醚(硫化物)-SR，其中R是硫醚取代基，例如，C1-7烷基(也稱為C1-7烷硫基)、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選C1-7烷基。C1-7烷硫基的實例包括但不限于-SCH3和-SCH2CH3。亞砜(亞硫?；?-S(＝O)R，其中R是亞砜取代基，例如，C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選C1-7烷基。亞砜基的實例包括但不限于-S(＝O)CH3和-S(＝O)CH2CH3。磺?；?砜)-S(＝O)2R，其中R是砜取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選C1-7烷基。砜基的實例包括但不限于-S(＝O)2CH3(甲基磺?；⒓谆酋；?、-S(＝O)2CF3、-S(＝O)2CH2CH3和4-甲基苯磺酰基(甲苯磺?；?。硫代氨?；?硫代氨甲?；?-C(＝S)NR1R2，其中R1和R2獨立地是氨基取代基，如對氨基所定義的。氨?；膶嵗ǖ幌抻?C(＝S)NH2、-C(＝S)NHCH3、-C(＝S)N(CH3)2和-C(＝S)NHCH2CH3?；酋０被?NR1S(＝O)2R，其中R1是氨基取代基，如對氨基所定義的，R是磺酰氨基取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選C1-7烷基?；酋０被膶嵗ǖ幌抻?NHS(＝O)2CH3、-NHS(＝O)2Ph和-N(CH3)S(＝O)2C6H5。如上所述，形成上述所列取代基的基團，例如C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基和C5-20芳基，本身可以被取代。因此，上述定義涵蓋被取代的取代基。具體實施例方式只要適用，下列具體取代基可以應(yīng)用于本發(fā)明的每個方面。稠合環(huán)己烯環(huán)可以在任何可得的環(huán)位置具有一個或多個取代基(RH)。這些取代基選自鹵素、硝基、羥基、醚、巰基、硫醚、氨基、C1-7烷基，C3-20雜環(huán)基和C5-20芳基。稠合環(huán)己烯環(huán)也可以具有共同形成環(huán)的一個或多個取代基。具體而言，這些可以具有式-(CH2)m-或-O-(CH2)p-O-，其中m是2、3、4或5，p是1、2或3。有利的具體取代基包括但不限于鹵素、羥基和氨基(例如NH2)。如果稠合環(huán)己烯環(huán)具有唯一的取代基，那么該化合物可以是下式化合物在一些實施方案中，所述環(huán)己烯環(huán)是未取代的。在一些實施方案中，R1選自H、Cl和F，或者H和F。在一些實施方案中，R1是F。在另一些實施方案中，R1是H。在一些實施方案中，RC2是H，RC1是C1-4烷基。C1-4烷基可以是未取代的，例如甲基、乙基、丙基。在一些實施方案中，RC1是甲基。如果C1-4烷基(例如甲基)被取代，那么其可以在其末端處被羧基或氨酰基取代。氨酰基的氨基取代基與它們所連接的N原子一起可以是環(huán)狀的。氨酰基的環(huán)狀部分優(yōu)選為含氮的C5-7雜環(huán)基，例如吡咯烷基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、嗎啉代基，所有這些基團都可以被進一步取代，如上所述。具體而言，取代基可以包括但不限于羥基、取代的和未取代的C1-4烷基(例如甲基、羥甲基、甲氧基-乙基、二甲基氨基-乙基)和C5-7雜環(huán)基(例如N-哌啶基、嗎啉代基)。在一些實施方案中，RC1和RC2都是C1-4烷基。C1-4烷基可以是未取代的，例如甲基、乙基、丙基。在一些實施方案中，RC1和RC2都是甲基。在一些實施方案中，RN是H。在另一些實施方案中，RN是C1-4烷基(例如甲基、乙基)，其可以是未取代的或者在其末端被羧基、氨基或氨?；约斑€有酯基取代。氨?；陌被虬被〈c它們所連接的N原子一起，可以是環(huán)狀的。所述氨基或氨?；沫h(huán)狀部分優(yōu)選為含氮的C5-7雜環(huán)基，例如吡咯烷基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、嗎啉代基，所有這些基團都可以被進一步取代，如上所述。具體而言，取代基可以包括但不限于羥基、取代的和未取代的C1-4烷基(例如甲基、羥甲基、羥乙基、甲氧基-乙基、二甲基氨基-乙基)和C5-7雜環(huán)基(例如N-哌啶基、嗎啉代基)。在一些實施方案中，RC2是H，RC1是C1-4烷基(如上所述)，并且RN是H。在這些實施方案中，所述化合物在RC2和RC1鍵合處具有手性中心。所述化合物可以是兩種立體異構(gòu)體的外消旋混合物、立體異構(gòu)體中的任一種較多的混合物或者可以是與另一種立體異構(gòu)體基本分離的立體異構(gòu)體之一。只要合適，上述具體取代基可以相互組合應(yīng)用。本發(fā)明的其他方面是下列實施例中的化合物(化合物6、13、13a、13b和15)。包括其他形式上文包括這些取代基的熟知的離子、鹽、溶劑化物和被保護形式。例如，在提及羧酸(-COOH)時也包括其陰離子(羧酸根)形式(-COO-)、鹽或溶劑化物以及常規(guī)被保護形式。類似地，提及氨基也包括氨基的質(zhì)子化形式(-N+HR1R2)、鹽或溶劑化物(例如鹽酸鹽)以及氨基的常規(guī)被保護形式。類似地，提及羥基也包括其陰離子形式(-O-)、鹽或溶劑化物以及羥基的常規(guī)被保護形式。異構(gòu)體、鹽、溶劑化物、被保護形式和前藥某些化合物可以以一種或多種特定的幾何異構(gòu)體、光學異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、差向異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體或端基異構(gòu)體形式存在，包括但不限于順式(cis)-與反式(trans)-型；E-與Z-型；c-、t-與r-型；內(nèi)-與外-型；R-、S-與內(nèi)消旋-型；D-與L-型；d-與l-型；(+)與(-)型；酮-、烯醇-與烯醇化物-型；順(syn)-與反(anti)-型；順錯(synclinal)-與反錯(anticlinal)-型；α-與β-型；直立(axial)與平伏型；船式-、椅式-、扭曲式-、信封式-與半椅式-型；及其組合，以下統(tǒng)稱為“異構(gòu)體”(或“異構(gòu)型”)。如果化合物是結(jié)晶形式，則它可以以多種不同的多晶型存在。注意，除了下文討論的互變異構(gòu)形式外，特別要從本文所用的術(shù)語“異構(gòu)體”中排除的是結(jié)構(gòu)(或組成)異構(gòu)體(即原子之間的連接不同而不僅僅是原子的空間位置不同的異構(gòu)體)。例如，提及甲氧基-OCH3不能解釋為提及其結(jié)構(gòu)異構(gòu)體羥甲基-CH2OH。類似地，提及鄰氯苯基不能解釋為提及其結(jié)構(gòu)異構(gòu)體間氯苯基。但是，提及一類結(jié)構(gòu)則可以包括在該類型范圍內(nèi)的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體形式(例如，C1-7烷基包括正丙基和異丙基；丁基包括正-、異-、仲-和叔丁基；甲氧基苯基包括鄰-、間-和對-甲氧基苯基)。上述的排除不涉及互變異構(gòu)體形式，例如酮、烯醇和烯醇化物形式，例如下面的互變異構(gòu)體對酮/烯醇、亞胺/烯胺、酰胺/亞氨基醇、脒/脒、亞硝基/肟、硫酮/烯巰基、N-亞硝基/羥基偶氮基和硝基/酸式硝基。與本發(fā)明特別相關(guān)的是下文所示的互變異構(gòu)體對注意，特別包括在術(shù)語“異構(gòu)體”內(nèi)的是具有一個或多個同位素取代的化合物。例如，H可以是任何的同位素形式，包括1H、2H(D)和3H(T)；C可以是任何的同位素形式，包括12C、13C和14C；O可以是任何的同位素形式，包括16O和18O等。除非另有說明，提及具體化合物包括所有這樣的異構(gòu)體形式，包括(全部或部分地)其外消旋混合物和其他混合物。所述異構(gòu)體形式的制備(例如不對稱合成)和分離(例如分步結(jié)晶和層析法)方法是本領(lǐng)域已知的，或者很容易按照已知方式通過對本文所教導(dǎo)的方法或已知方法進行適應(yīng)性修改而獲得。除非另有說明，提及具體化合物還包括其離子和鹽形式，例如如下所討論的。除非另有說明，提及具體化合物還包括其溶劑化物形式，例如如下所討論的。除非另有說明，提及具體化合物還包括其前藥，例如如下所討論的。除非另有說明，提及具體化合物還包括其被保護形式，例如如下所討論的。除非另有說明，提及具體化合物還包括其不同的多晶型，例如如下所討論的。制備、純化和/或處理活性化合物的相應(yīng)鹽，例如藥學可接受的鹽，可能是方便的或者所希望的。藥學可接受的鹽的實例在“Berge等，“PharmaceuticallyAcceptableSalts”，J.Pharm.Sci.，66，1-19(1977)中進行了討論。例如，如果化合物是陰離子性的，或者具有可以是陰離子的官能團(例如，-COOH可以是-COO-)，則可以與適合的陽離子生成鹽。適合的無機陽離子的實例包括但不限于堿金屬離子例如Na+和K+，堿土金屬陽離子例如Ca2+和Mg2+，和其他陽離子例如Al3+。適合的有機陽離子的實例包括但不限于銨離子(即NH4+)和取代的銨離子(例如NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)。某些適合的取代的銨離子的實例是從下列衍生的那些乙胺、二乙胺、二環(huán)己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、芐胺、苯基芐胺、膽堿、葡甲胺和氨丁三醇，以及氨基酸，例如賴氨酸和精氨酸。常見季銨離子的實例是N(CH3)4+。如果化合物是陽離子性的，或者具有可以是陽離子的官能團(例如-NH2可以是-NH3+)，則可以與適合的陰離子生成鹽。適合的無機陰離子的實例包括但不限于從下列無機酸衍生的那些鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、亞硫酸、硝酸、亞硝酸、磷酸和亞磷酸。適合的有機陰離子的實例包括但不限于從下列有機酸衍生的那些乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、棕櫚酸、乳酸、蘋果酸、撲酸、酒石酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、天冬氨酸、苯甲酸、肉桂酸、丙酮酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、草酸、羥乙磺酸、戊酸和葡糖酸。適合的聚合陰離子的實例包括但不限于從下列聚合物酸衍生的那些鞣酸、羧甲基纖維素。制備、純化和/或處理活性化合物的相應(yīng)溶劑化物可能是方便的或者所希望的。本文中所用的術(shù)語“溶劑化物”在常規(guī)意義上是指溶質(zhì)(例如活性化合物、活性化合物的鹽)和溶劑的復(fù)合物。如果溶劑是水，則溶劑化物可以方便地稱作水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物等。制備、純化和/或處理化學保護形式的活性化合物可能是方便的或者所希望的。本文所用的術(shù)語“化學保護形式”涉及其中的一個或多個反應(yīng)性官能團被保護而免于不希望的化學反應(yīng)的化合物，即化合物為被保護或保護基團(也稱作被掩蔽或掩蔽基團或被封閉或封閉基團)的形式。通過保護反應(yīng)性官能團，可以進行涉及其他未保護的反應(yīng)性官能團的反應(yīng)，而不影響被保護的基團；保護基團通常在隨后的步驟中除去，而基本不影響分子的剩余部分。參見，例如，“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”(T.Green和P.Wuts；3rdEdition；JohnWileyandSons，1999)。例如，羥基可以被保護為醚(-OR)或酯(-OC(＝O)R)，例如，叔丁基醚；芐基、二苯甲基(二苯基甲基)或三苯甲基(三苯基甲基)醚；三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基醚；或乙?；?-OC(＝O)CH3、-OAc)。例如，醛或酮基團可以分別作為縮醛或縮酮進行保護，其中羰基(＞C＝O)通過與例如伯醇反應(yīng)轉(zhuǎn)化為二醚(＞C(OR)2)。在酸的存在下醛基或酮基很容易通過使用大量過量的水水解而再生。例如，胺基團可以作為例如酰胺或尿烷進行保護，例如甲基酰胺(-NHCO-CH3)；芐氧基酰胺(-NHCO-OCH2C6H5、-NH-Cbz)；叔丁氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)3、-NH-Boc)；2-聯(lián)苯-2-丙氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5、-NH-Bpoc)；9-芴基甲氧基酰胺(-NH-Fmoc)；6-硝基藜蘆氧基酰胺(-NH-Nvoc)；2-三甲基甲硅烷基乙氧基酰胺(-NH-Teoc)；2，2，2-三氯乙氧基酰胺(-NH-Troc)；烯丙氧基酰胺(-NH-Alloc)；(2-苯磺?；?乙氧基酰胺(-NH-Psec)；或者在適合的情況下，作為N-氧化物(＞NO·)進行保護。例如，羧酸基團可以作為酯或酰胺進行保護，所述酯例如C1-7烷基酯(例如甲基酯、叔丁基酯)；C1-7鹵代烷基酯(例如C1-7三鹵烷基酯)；三C1-7烷基甲硅烷基-C1-7烷基酯；C5-20芳基-C1-7烷基酯(例如芐基酯、硝基芐基酯)；所述酰胺例如甲基酰胺。例如，巰基可以作為硫醚(-SR)進行保護，例如芐基硫醚；乙酰氨基甲基醚(-S-CH2NHC(＝O)CH3)。制備、純化和/或處理前藥形式的活性化合物可能是方便的或者所希望的。本文所用的術(shù)語“前藥”是指當進行代謝(例如在體內(nèi))時生成所希望的活性化合物的化合物。通常，前藥是無活性的，或者其活性低于活性化合物，但可以提供有利的操作、給藥或代謝特性。例如，某些前藥是活性化合物的酯(例如生理上可接受的代謝不穩(wěn)定的酯)。在代謝過程中，酯基(-C(＝O)OR)裂解生成活性藥物。所述的酯可以通過例如將母體化合物中的任何一個羧酸基團(-C(＝O)OH)的酯化而形成，在適當?shù)那闆r下，可先對母體化合物中存在的任何其他反應(yīng)性基團進行保護，然后再根據(jù)需要脫保護。這種代謝不穩(wěn)定的酯的實例包括以下這些其中R是C1-20烷基(例如-Me、-Et)；C1-7氨基烷基(例如氨基乙基、2-(N，N-二乙基氨基)乙基、2-(4-嗎啉基)乙基)；和酰氧基-C1-7烷基(例如酰氧基甲基、酰氧基乙基，例如新戊酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基、1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基-羰基氧基乙基、1-(苯甲酰氧基)乙基、異丙氧基-羰基氧基甲基、1-異丙氧基-羰基氧基乙基、環(huán)己基-羰基氧基甲基、1-環(huán)己基-羰基氧基乙基、環(huán)己基氧基-羰基氧基甲基、1-環(huán)己基氧基-羰基氧基乙基、(4-四氫吡喃基氧基)羰基氧基甲基、1-(4-四氫吡喃基氧基)羰基氧基乙基、(4-四氫吡喃基)羰基氧基甲基和1-(4-四氫吡喃基)羰基氧基乙基)的酯。其他適合的前藥形式包括膦酸酯和羥乙酸鹽。具體而言，羥基(-OH)可以通過與氯代二芐基亞磷酸酯反應(yīng)，然后氫化形成膦酸酯基團-O-P(＝O)(OH)2而制備成膦酸酯前藥。這種基團在代謝過程中可以通過磷酸酯酶清除而生成具有羥基的活性藥物。另外，某些前藥被酶催化活化生成活性化合物，或是經(jīng)進一步的化學反應(yīng)而生成活性化合物的化合物。例如，前藥可以是糖衍生物或其他的糖苷結(jié)合物，或者可以是氨基酸酯衍生物。首字母縮略詞為方便起見，許多化學基團用熟知的縮寫表示，包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基(nPr)、異丙基(iPr)、正丁基(nBu)、叔丁基(tBu)、正己基(nHex)、環(huán)己基(cHex)、苯基(Ph)、聯(lián)苯基(biPh)、芐基(Bn)、萘基(naph)、甲氧基(MeO)、乙氧基(EtO)、苯甲?；?Bz)和乙酰基(Ac)。為方便起見，許多化合物用熟知的縮寫表示，包括但不限于甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、異丙醇(i-PrOH)、甲乙酮(MEK)、乙醚或二乙基醚(Et2O)、乙酸(AcOH)、二氯甲烷(亞甲基氯，DCM)、三氟乙酸(TFA)、二甲基甲酰胺(DMF)、四氫呋喃(THF)和二甲基亞砜(DMSO)。合成本發(fā)明的式I化合物可以由式2的前體合成式2其中R、R1、RN1、RC1和RC2如前文所定義，OProt表示被保護的羥基。所示出的各種取代基可以與式I化合物中的定義相同，或者可以是這些定義的基團的被保護形式或前體，這樣就需要進一步的轉(zhuǎn)化來獲得所希望的化合物。本發(fā)明的化合物的合成可以通過利用標準技術(shù)例如堿催化、HBTU偶聯(lián)而除去羥基保護基然后形成酰胺鍵來進行。式2化合物可以通過使式3或式4化合物式3式4分別與式5或式6化合物偶聯(lián)來合成式5式6其中R、R1、RN1、RC1、RC2和OProt如前文所定義。脲鍵形成反應(yīng)在標準條件下進行。式5和6的化合物可以根據(jù)已知方法合成(參見例如2007/045877的實施例)。其中RN1是H的式4化合物可以由式7化合物式7通過還原硝基而合成，其中R和R1如前文所定義。這可以例如利用鐵粉和氯化銨進行。式7化合物可以由式8化合物式8通過與肼的源化合物，例如水合肼，在0℃到所用溶劑沸點的范圍內(nèi)的溫度下進行反應(yīng)而合成，其中R和R1如前文所定義。式8化合物可以由式9化合物式9通過與式10化合物式10在醋酸鈉的存在下、在高溫下(例如約240℃)反應(yīng)來合成，其中R和R1如前文所定義。式2的化合物式2其中R、R1、RC1、RC2和OProt如前文所定義，RN1是H，也可以由式11化合物式11其中R和R1如前文所定義，通過用叔胺(例如三乙胺)處理、隨后在同時存在疊氮化物(例如疊氮化二苯基膦)的情況下與式12反應(yīng)來合成，其中RC1、RC2和OProt如前文所定義。式11化合物可以通過使式13化合物或式14化合物或式13化合物和式14化合物的混合物式13其中R和R1如前文所定義，式14其中R和R1如前文所定義，與肼的源化合物，例如水合肼，任選地在堿(例如三乙胺)的存在下，任選地在溶劑(例如工業(yè)用甲基化酒精)的存在下，在0℃到所用溶劑沸點的范圍內(nèi)的溫度下反應(yīng)來合成。式13或式14化合物或其混合物可以通過使式15化合物式15其中R和R1如前文所定義，與能夠水解腈部分的試劑(例如氫氧化鈉)在溶劑(例如水)的存在下，在0℃到所用溶劑沸點的范圍內(nèi)的溫度下反應(yīng)來合成。式15化合物可以通過使式16化合物式16其中R1如前文所定義，與式17化合物式17其中R如前文所定義，在堿(例如甲醇鈉)的存在下，在溶劑(例如甲醇)中，任選地在去水劑(例如丙酸乙酯)的存在下，在0℃到所用溶劑沸點的范圍內(nèi)的溫度下反應(yīng)來合成。式1化合物還可以通過使式18化合物式18其中R和R1如前文所定義，與能夠水解腈部分的試劑(例如氫氧化鈉)在溶劑(例如水)的存在下，在0℃到所用溶劑沸點的范圍內(nèi)的溫度下反應(yīng)，隨后使所得中間體與肼的源化合物(例如水合肼)在0℃到所用溶劑沸點的范圍內(nèi)的溫度下反應(yīng)來合成。式18化合物可以通過使式19化合物式19其中R如前文所定義，Ra是C1-4烷基，與式6化合物，在堿(例如三乙胺或六甲基二硅基胺基鋰)的存在下，在溶劑(例如四氫呋喃)的存在下，在-80℃到所用溶劑沸點的范圍內(nèi)的溫度下反應(yīng)來合成。式19化合物可以通過與WO02/26576中描述的方法類似的方法來合成。式11化合物還可以通過與上述方法類似的方法來合成，其中所有通式中的腈部分被能夠生成羧酸(例如酯或甲酰胺部分)或腈的前體(例如溴基)的其他部分替代。用途本發(fā)明提供活性化合物，具體是抑制PARP活性的活性化合物。本文使用的術(shù)語“活性”涉及能夠抑制PARP活性的化合物，具體包括具有內(nèi)在活性的化合物(藥物)以及這樣的化合物的前藥，所述前藥本身可以顯示很少或不顯示內(nèi)在活性。為了評價具體化合物提供的PARP抑制作用，下文實施例描述了一種可以方便使用的測定法。本發(fā)明還提供抑制細胞中PARP活性的方法，包括使所述細胞與有效量的活性化合物接觸，所述活性化合物優(yōu)選是藥學可接受組合物的形式。這種方法可以在體外或體內(nèi)實施。例如，可以使細胞樣品在體外生長并將活性化合物與所述細胞接觸，觀察化合物對這些細胞的作用。作為“作用”的實例，可以測定某一時間內(nèi)實現(xiàn)DNA修復(fù)的量。當發(fā)現(xiàn)活性化合物對細胞產(chǎn)生影響時，可將其在治療攜帶相同細胞類型的細胞的患者的方法中用作化合物功效的預(yù)后標記物或診斷標記物。就治療病癥而言，本文所用的術(shù)語“治療”通常涉及對于人類或動物(例如在獸醫(yī)應(yīng)用中)獲得某些期望的治療效果的治療或療法，所述期望的治療效果例如抑制病癥進展，包括進展速率的下降、進展速率的停止、病癥的改善和病癥的治愈。還包括作為預(yù)防措施的治療(即預(yù)防)。本文使用的術(shù)語“輔助的”是指活性化合物與已知治療手段聯(lián)合應(yīng)用。這些手段包括用于治療不同癌癥類型時的細胞毒性藥物療法和/或電離輻射。具體而言，已知活性化合物可以增強多種癌癥化療治療劑的作用，所述治療劑包括用于治療癌癥的拓撲異構(gòu)酶類的毒性藥物(例如托泊替康、依立替康和盧比替康)、大多數(shù)已知的烷化劑(例如DTIC、替莫唑胺)和基于鉑的藥物(例如卡鉑、順鉑)?；钚曰衔镆部梢杂米骷毎囵B(yǎng)添加劑以抑制PARP，例如為了使細胞在體外對已知的化學治療劑或電離輻射治療劑更加敏感?；钚曰衔镆部梢杂米黧w外測定法的一部分，例如為了確定候選宿主是否可能從所討論的化合物治療中受益。給藥活性化合物或包含活性化合物的藥物組合物可以通過任何適宜的給藥途徑施用給受試者，無論全身性/外周性還是在期望的作用部位，包括但不限于口服(例如通過攝入)；局部(包括例如透皮、鼻內(nèi)、眼內(nèi)、口腔和舌下)；肺(例如，使用例如氣霧劑通過例如口或鼻的吸入或吹入療法)；直腸；陰道；胃腸外，例如通過注射，包括皮下、皮內(nèi)、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、心內(nèi)、鞘內(nèi)、脊柱內(nèi)、囊內(nèi)、囊下、眼眶內(nèi)、腹膜內(nèi)、氣管內(nèi)、表皮下、關(guān)節(jié)內(nèi)、蛛網(wǎng)膜下和胸骨內(nèi)；通過植入藥庫，例如皮下或肌內(nèi)。受試者可以是真核生物、動物、脊椎動物、哺乳動物、嚙齒動物(例如豚鼠、倉鼠、大鼠、小鼠)、鼠科動物(例如家鼠)、犬科動物(例如狗)、貓科動物(例如貓)、馬科動物(例如馬)、靈長類、類人猿(例如猴或猿)、猴類(例如絨猴、狒狒)、猿類(例如大猩猩、黑猩猩、猩猩、長臂猿)或人類。制劑盡管可以單獨施用活性化合物，但優(yōu)選其作為含有如上所述的至少一種活性化合物與一種或多種藥學可接受的載體、佐劑、賦形劑、稀釋劑、填充劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、潤滑劑或其他本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的物質(zhì)以及任選的其他治療劑或預(yù)防劑的藥物組合物(如制劑)。因此，本發(fā)明還提供如上所定義的藥物組合物和制備藥物組合物的方法，所述方法包括將至少一種如上所定義的活性化合物與一種或多種藥學可接受的載體、賦形劑、緩沖劑、佐劑、穩(wěn)定劑或本文描述的其他物質(zhì)混合。本文所用的術(shù)語“藥學可接受的”涉及在合理醫(yī)學判斷的范圍內(nèi)適合用于與受試者(例如人類)組織接觸而沒有過度毒性、刺激性、過敏反應(yīng)或其他問題或并發(fā)癥的化合物、物質(zhì)、組合物和/或劑型，其同時具有合理的受益/風險比。每種載體、賦形劑等在與制劑的其他成分相容的意義上必須也是“可接受的”。合適的載體、稀釋劑、賦形劑等可以在標準藥學教科書中找到。參見，例如“HandbookofPharmaceuticalAdditives”，第2版(M.Ash和I.Ash編)，2001(SynapseInformationResources，Inc.，Endicott，NewYork，USA)，“Remington′sPharmaceuticalSciences”，第20版，Lippincott，Williams&Wilkins出版，2000；和“HandbookofPharmaceuticalExcipients”，第2版，1994。制劑可以方便地采用單元劑型的形式，并且可以通過藥學領(lǐng)域熟知的任何方法制備。這些方法包括將活性化合物與構(gòu)成一種或多種輔助成分的載體組合的步驟。一般而言，所述制劑通過將活性化合物與液體載體或細碎的固體載體或與兩者一起均勻、充分地混合，然后根據(jù)需要使產(chǎn)品成型來制備。制劑可以是液體、溶液劑、混懸劑、乳劑、酏劑、糖漿劑、片劑、錠劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑、扁囊劑、丸劑、針劑、栓劑、陰道栓劑、軟膏劑、凝膠劑、糊劑、乳膏劑、噴霧劑、氣霧劑、泡沫劑、洗劑、油劑、大丸劑、藥糖劑或氣溶膠。適合于口服給藥(例如通過攝入)的制劑可以是離散單元，例如膠囊劑、扁膠囊或片劑，每個均含有預(yù)定量的活性化合物；散劑或顆粒劑；在水性液體或非水性液體中的溶液劑或混懸劑；或水包油型液體乳劑或油包水型液體乳劑；大丸劑；藥糖劑；或糊劑。片劑可以通過常規(guī)方法，例如任選地與一種或多種輔助成分一起壓片或模制來制備。壓制的片劑可以通過在合適的機器中將自由流動形式例如粉末或顆粒形式的活性化合物，任選與一種或多種粘合劑(如聚維酮、明膠、阿拉伯膠、山梨糖醇、黃耆膠、羥丙基甲基纖維素)、填充劑或稀釋劑(如乳糖、微晶纖維素、磷酸氫鈣)、潤滑劑(如硬脂酸鎂、滑石粉、二氧化硅)、崩解劑(如淀粉羥乙酸鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑或濕潤劑(如月桂基硫酸鈉)和防腐劑(如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、山梨酸)混合壓制來制備。模制片劑可以通過在合適的機器中模制用惰性液體稀釋劑濕潤的粉狀化合物的混合物來制備。片劑可以任選地進行包衣或壓痕，并且可以通過使用例如不同比例的羥丙基甲基纖維素以提供期望的釋放性質(zhì)來配制片劑，以提供活性化合物的緩釋或控釋。片劑可以任選具有腸溶包衣以提供在腸道部分而不是在胃部的釋放。適合于局部給藥的制劑(例如透皮、鼻內(nèi)、眼內(nèi)、口腔和舌下)可以制備為軟膏劑、乳膏劑、混懸劑、洗劑、散劑、溶液劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣溶膠或油劑。作為替代方案，制劑可以含有貼片或敷料例如浸有活性化合物和任選一種或多種賦形劑或稀釋劑的繃帶或粘性硬膏劑。適合于口內(nèi)局部給藥的制劑包括錠劑，其在矯味的基質(zhì)(通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠)中包含活性化合物；軟錠劑，其在惰性基質(zhì)(例如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠)中包含活性化合物；和漱口劑，其在適合的液體載體中包含活性化合物。適合用于眼部局部給藥的制劑還包括滴眼液，其中活性化合物溶于或混懸于合適的載體中，特別是用于活性化合物的水性溶劑中。載體是固體的適用于經(jīng)鼻給藥的制劑包括顆粒尺寸為例如約20-約500微米的粗粉末，其以采用嗅劑的方式給藥，即將裝有粉末的容器靠近鼻子通過鼻道快速吸入。載體是液體的用于例如鼻腔噴霧、滴鼻劑給藥或通過噴霧器以氣霧劑給藥的合適的制劑包括活性化合物的水性或油性溶液劑。適合于通過吸入給藥的制劑包括從加壓包裝中產(chǎn)生噴霧劑的制劑，使用合適的氣霧噴射劑如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合適的氣體。適合于經(jīng)皮膚局部給藥的制劑包括軟膏劑、乳膏劑和乳劑。當配制為軟膏劑時，活性化合物任選與石蠟或與水混溶的軟膏基質(zhì)一起使用。作為替代方案，活性化合物可以用水包油型乳膏基質(zhì)配制成乳膏劑。如果需要的話，乳膏基質(zhì)的水相可以包含例如至少約30％w/w的多元醇，即具有兩個或多個羥基的醇如丙二醇、丁-1，3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇及其混合物。局部制劑可以期望地包含增強活性化合物通過皮膚或其他病患區(qū)域的吸收或滲透的化合物。這樣的皮膚滲透強化劑的實例包括二甲基亞砜和相關(guān)類似物。當制備為局部乳劑時，油相可以任選僅包含乳化劑(另外稱作利泄劑)，或者其可以包含至少一種乳化劑與脂肪或油或脂肪和油的混合物。優(yōu)選地，包含親水性乳化劑以及用作穩(wěn)定劑的親脂性乳化劑。還優(yōu)選包含油和脂肪。總體而言，含有穩(wěn)定劑或不含有穩(wěn)定劑的乳化劑組成所謂的乳化蠟，該蠟與油和/或脂肪一起組成所謂的乳化軟膏基質(zhì)，從而構(gòu)成乳膏劑的油分散相。合適的利泄劑和乳劑穩(wěn)定劑包括吐溫(Tween)60、司盤(Span)80、鯨蠟硬脂醇、肉豆蔻醇、單硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸鈉。適合于制劑的油或脂肪的選擇基于實現(xiàn)所需的美容性質(zhì)，因為活性化合物在大多數(shù)可能用在藥物乳劑的油中的溶解度可能非常低。因此乳膏劑應(yīng)該優(yōu)選是非油膩、不染色和可以洗掉的產(chǎn)品，其具有適當?shù)恼吵矶纫员苊鈴墓芑蚱渌萜髦袧B漏?？梢允褂弥辨溁蛑ф溡辉蚨榛ダ缍惣憾狨?、異鯨蠟醇硬脂酸酯、椰子脂肪酸丙二醇二酯、肉豆蔻酸異丙醋、油酸癸酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、棕櫚酸2-乙基己基酯或稱作CrodamolCAP的支鏈酯的混合物，最后三個是優(yōu)選的酯。這些可以單獨使用或根據(jù)所需性質(zhì)組合使用?；蛘?，可以使用高熔點脂質(zhì)如白軟石蠟和/或液體石蠟或其他礦物油。適用于直腸給藥的制劑可以是具有合適基質(zhì)的栓劑的形式，合適的基質(zhì)含有例如可可脂或水楊酸酯。適用于陰道給藥的制劑可以是含有除活性化合物外還含有本領(lǐng)域已知的合適載體的陰道栓劑、棉球、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫劑或噴霧劑的形式。適用于胃腸外給藥的制劑(例如通過注射，包括皮內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)和真皮內(nèi))包括水性和非水性的等滲、無熱原的無菌注射溶液劑，其可以含有抗氧化劑、緩沖劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、抑菌劑和使制劑與受試者的血液等滲的溶質(zhì)；水性和非水性的無菌混懸劑，其可以包括助懸劑和增稠劑，以及脂質(zhì)體或設(shè)計用于使化合物靶向血液組分或一種或多種器官的其他微粒系統(tǒng)。用于這種制劑的合適的等滲載體的實例包括氯化鈉注射液、林格溶液、林格乳酸鹽注射液。通常，活性化合物在溶液中的濃度為約1ng/ml-約10μg/ml，例如約10ng/ml-約1μg/ml。制劑可以是單位劑量或多劑量密封容器的形式，例如安瓿瓶和管形瓶，并且可以儲存于冷凍干燥(凍干)條件下，只需要在使用前即刻加入無菌液體載體例如注射用水即可?？梢詮臒o菌粉末、顆粒和片劑制備臨時的注射溶液和混懸液。制劑可以是脂質(zhì)體或設(shè)計來使活性化合物靶向于血液組分或一種或多種器官的其他微粒系統(tǒng)的形式。劑量應(yīng)當理解，活性化合物和含有活性化合物的組合物的合適劑量可以因患者而異。確定最佳劑量通常涉及在治療利益水平與本發(fā)明治療的任何風險或者有害副作用之間進行權(quán)衡。所選的劑量水平將取決于各種因素，包括但不限于具體化合物的活性、給藥途徑、給藥時間、化合物的排泄速率、治療的持續(xù)時間、組合使用的其他藥物、化合物和/或物質(zhì)以及患者的年齡、性別、體重、病癥、一般健康狀況和病史?；衔锏牧亢徒o藥途徑最終由醫(yī)生決定，但是通常所述劑量應(yīng)能獲得作用位點處的局部濃度以實現(xiàn)期望的效果，而不引起實質(zhì)的有害或有毒副作用。體內(nèi)施用在整個療程中可以以單劑量、連續(xù)或間歇(例如在適當?shù)拈g隔以分開的劑量)進行。確定最有效的給藥方式和劑量的方法對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是熟知的，并且會隨著用于治療的制劑、治療目的、所治療的靶細胞、所治療的受試者而變化?？梢赃M行單次或多次給藥，劑量水平和模式由治療醫(yī)生選擇。一般而言，活性化合物的合適劑量為每kg受試者體重每日約100μg-約250mg。如果活性化合物是鹽、酯、前藥等，施用的量以母體化合物為基礎(chǔ)計算，因此所用的實際重量會成比例地增加。實施例一般實驗方法制備型HPLC儀器WatersZMDLC-MS系統(tǒng)，編號LD352，電噴射離子化模式下運行。流動相A0.1％甲酸水溶液流動相B0.1％甲酸的乙腈溶液柱GenesisC184μm50×4.6mm梯度流量1.0ml/min。PDA掃描范圍210-400nm。實施例1(a)3-(3-硝基-苯亞甲基)-4，5，6，7-四氫-3H-異苯并呋喃-1-酮(2)使用‘Wood’sAlloy’浴將4，5，6，7-四氫-異苯并呋喃-1，3-二酮(1)(2.50g，16.4mmol)和3-硝基苯乙酸(2.72g，15.0mmol)在醋酸鈉(60.0mg，0.750mmol)存在下加熱至240℃。一旦反應(yīng)達到240℃，加入額外量的醋酸鈉(60.1mg，0.750mmol)。然后將反應(yīng)混合物再加熱45分鐘，之后冷卻至80℃。向濃稠膠狀物中加入乙醇(20ml)，將混合物打漿30分鐘。將得到的懸浮液冷卻至室溫并過濾。固體用額外的冷乙醇(2×5ml)進一步洗滌，干燥以得到所希望的產(chǎn)物，為幾何異構(gòu)體混合物。LC-MS主峰，(2.48g)并且采用粗產(chǎn)物；m/z(LC-MS，ESP)，RT＝4.48分鐘(未觀察到電離作用)。(b)3-(3-甲基-苯亞甲基)-4，5，6，7-四氫-3H-異苯并呋喃-1-酮(3)使用水合肼(1.7ml，34.0mmol)滴加處理3-(3-硝基-苯亞甲基)-4，5，6，7-四氫-3H-異苯并呋喃-1-酮(2)(2.48g，13.9mmol)的水(25ml)懸浮液，然后加熱至100℃16小時。將混合物冷卻至約5℃，過濾得到的懸浮液并使用水(5ml)和乙醚(2×5ml)洗滌。然后在真空烘箱中過夜干燥該固體。LC-MS主峰，(2.48g，純度84％)并且無需進一步純化；m/z(LC-MS，ESP)，RT＝3.55分鐘(M+H285)。(c)4-(3-氨基-苯甲基)-5，6，7，8-四氫-2H-酞嗪-1-酮(4)向3-(3-甲基-苯亞甲基)-4，5，6，7-四氫-3H-異苯并呋喃-1-酮(3)(2.48g，8.720mmol)的乙醇(50ml)和水(50ml)懸浮液中一次性加入鐵粉(0.96g，17.2mmol)、氯化銨(450mg，8.720mmol)。將該反應(yīng)加熱至80℃3小時，然后冷卻至室溫。過濾深棕色懸浮液并用乙醇(2×25ml)通過硅藻土塞洗。將濾液真空濃縮，得到淺棕色泡沫。LC-MS主峰，(1.69g，純度97％)并且無需進一步純化；m/z(LC-MS，ESP)，RT＝2.75分鐘(M+H256)。(d)2-{3-[3-(4-氧-3，4，5，6，7，8-六氫-酞嗪-1-基甲基)-苯基]-脲基}-丙酸乙基酯(5)向4-(3-氨基-苯甲基)-5，6，7，8-四氫-2H-酞基-1-酮(4)(0.472mg，1.850mmol)的無水THF(25ml)溶液中加入2-異氰基丙酸乙酯(266mg，1.850mmol)的2mlTHF溶液。然后將所得溶液攪拌4小時，隨后真空濃縮，得到棕色油。對該粗制油進行快速層析，洗脫劑為4∶1的己烷∶乙酸乙酯(Rf＝0.14純乙酸乙酯)。LC-MS主峰，(7.20g，純度98％)；m/z(LC-MS，ESP)，RT＝3.20分鐘(M+H389.4)。(e)5-甲基-3-[3-(4-氧-3，4，5，6，7，8-六氫-酞嗪-1-基甲基)-苯基]-咪唑啉-2，4-二酮(6)向2-{3-[3-(4-氧-3，4，5，6，7，8-六氫-酞嗪-1-基甲基)-苯基]-脲基}-丙酸乙基酯(5)(0.715g，1.80mmol)的無水DMA(2ml)溶液中加入細粉狀氫氧化鈉(71mg，1.80mmol)。然后將反應(yīng)混合物浸沒到50℃的預(yù)熱油浴中，加熱10分鐘，隨后通過加入HCl(1N，0.5ml)來結(jié)束反應(yīng)。然后將反應(yīng)混合物真空濃縮至干燥。對該粗制油進行快速層析，洗脫劑為4∶1的己烷∶乙酸乙酯(Rf＝0.18，純乙酸乙酯)。LC-MS主峰，(0.25g，純度95％)；1HNMR(300MHz，D6DMSδppm12.61(s，1H)，8.41(s，1H)，7.40(dd，J＝11.46，4.58Hz，1H)，7.29-7.12(m，2H)，4.32-4.15(m，1H)，3.94(s，2H)，2.46(m，4H)，1.61(s，4H)，1.34(d，J＝6.94Hz，3H)。M/z(LC-MS，ESP)，RT＝3.04分鐘(M+H353.2)。實施例2(a)3-(3-溴-4-氟-苯亞甲基)-4，5，6，7-四氫-3H-異苯并呋喃-1-酮(8)使用‘Wood’sAlloy’浴將4，5，6，7-四氫-異苯并呋喃-1，3-二酮(7)(16.7g，109.7mmol)和3-溴-4-氟苯乙酸(15.0g，64.37mmol)在醋酸鈉(0.259g，3.160mmol)存在下加熱至210℃4.5小時。然后將反應(yīng)混合物倒入坩堝中，冷卻得到結(jié)晶固體。使用研缽和研棒研磨固體，并用乙醇(20ml)磨細。然后過濾所得懸浮液并用額外的乙醇(10ml)洗滌。然后干燥固體得到所希望的產(chǎn)物，為幾何異構(gòu)體混合物。LC-MS主峰，(20.78g，純度94％)并且無需進一步純化；m/z(LC-MS，ESP)，RT＝4.74分鐘(未觀察到電離作用)。(b)4-(3-溴-4-氟-芐基)-5，6，7，8-四氫-2H-酞嗪-1-酮(9)向懸浮于水(150ml)中的3-(3-溴-4-氟-苯亞甲基)-4，5，6，7-四氫-3H-異苯并呋喃-1-酮(8)(順式/反式混合物)(20.78g，64.3mmol)中加入水合肼(12.5ml，257.2mmol)。將反應(yīng)加熱至85℃18小時，然后冷卻至室溫。過濾分離淺褐色懸浮液，使用水(1×50ml)、己烷(1×50ml)和乙醚(1×25ml)洗滌，然后在真空烘箱中干燥過夜。LC-MS主峰，(19.1g，純度91％)并且無需進一步純化；m/z(LC-MS，ESP)，RT＝3.92分鐘(M+H337&339)。(c)2-氟-5-(4-氧-3，4，5，6，7，8-六氫-酞嗪-1-基甲基)-芐腈(10)向4-(3-溴-4-氟-苯甲基)-5，6，7，8-四氫-2H-酞嗪-1-酮(9)(9.53g，28.2mmol)的元水DMF(95ml)溶液中一次性加入氰化銅(I)(3.5g，42.3mmol)。將混合物加熱至160℃18小時。然后將反應(yīng)冷卻，并通過硅藻土過濾，使用甲醇(30ml)洗滌。真空濃縮濾液得到棕色油。LC-MS主峰，(8.01g，純度66％)并采用粗產(chǎn)物進行下一步轉(zhuǎn)化；m/z(LC-MS，ESP)，RT＝3.50分鐘(M+H284.3)。(d)2-氟-5-(4-氧-3，4，5，6，7，8-六氫-酞嗪-1-基甲基)-苯甲酸(11)將粗制的2-氟-5-(4-氧-3，4，5，6，7，8-六氫-酞嗪-1-基甲基)芐腈(10)(9.9g，34.9mmol)懸浮于水(245ml)中，并使用氫氧化鈉(6.98g，174mmol)處理。將混合物加熱至60℃18小時。然后將反應(yīng)冷卻至5℃，逐滴加入濃硫酸直至形成沉淀(約10ml，pH2)。混懸液在5℃攪拌10分鐘，并過濾。使用水(2×8ml)洗滌分離的固體，使用DCM(20ml)研磨，然后進行干燥。LC-MS單峰，(4.48g，純度98％)無需進一步純化即可用于下一步；m/z(LC-MS，ESN)，RT＝1.96分鐘(M-H301.3)。(e)2-{3-[2-氟-5-(4-氧-3，4，5，6，7，8-六氫-酞嗪-1-基甲基)-苯基]-脲基}-丙酸甲基酯(12)向2-氟-5-(4-氧-3，4，5，6，7，8-氫-酞嗪-1-基甲基)-苯甲酸(11)(0.50g，1.650mmol)的乙腈(2.5ml)懸浮液中加入三乙胺(0.46ml，3.31mmol)，懸浮液溶解得到棕色溶液，隨后將該棕色溶液加熱至85℃。同時將溶解在乙腈(5ml)和N-甲基吡咯烷酮(0.5ml)中的D/L丙氨酸甲酯鹽酸鹽(2.30g，1.650mmol)和疊氮化二苯基膦(0.357ml，1.650mmol)加入到反應(yīng)混合物中。加熱40分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并真空濃縮。然后對該粗制油進行快速層析，洗脫劑為7∶13的己烷∶乙酸乙酯(Rf＝0.14)。LC-MS單峰，(0.67g，純度98％)；m/z(LC-MS，ESP)，RT＝3.37分鐘(M+H403.2)。(f)3-[2-氟-5-(4-氧-3，4，5，6，7，8-六氫-酞嗪-1-基甲基)-苯基]-5-甲基咪唑啉-2，4-二酮(13)向2-{3-[2-氟-5-(4-氧-3，4，5，6，7，8-六氫-酞嗪-1-基甲基)-苯基]-脲基}-丙酸甲基酯(12)(0.425g，1.053mmol)的無水DMA(5ml)溶液中一次性加入氫氧化鈉粉末(0.433mg，1.053mmol)。然后將反應(yīng)混合物置于50℃的預(yù)熱油浴中10分鐘，通過加入HCl(2N，約1ml)進行中和。然后將混合物濃縮至干燥，并進行快速層析，洗脫劑為純乙酸乙酯(Rf＝0.15)。LC-MS單峰，(0.457g，純度99％)；1HNMR(300MHz，D6DMSδppm12.61(s，1H)，8.51(s，1H)，7.40-7.15(m，3H)，4.32(m，1H)，3.93(s，2H)，2.46(m，4H)，1.63(s，4H)，1.35(d，J＝6.94Hz，3H).M/z(LC-MS，ESP)，RT＝3.28分鐘(M+H371.1)。實施例3(a)2-甲基-2-[[3-[(4-氧-5，6，7，8-四氫-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯基]氨基甲?；被鵠丙酸甲酯(14)向4-(3-氨基-苯甲基)-5，6，7，8-四氫-2H-酞嗪-1-酮(4)(50mg，0.195mmol)的無水DCM(10ml)溶液中加入2-異氰酸基-2-甲基-丙酸甲酯(60mg，0.428mmol)。將所得溶液攪拌2天，用水(3×10ml)清洗，用硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到半結(jié)晶固體(44mg)。(b)5，5-二甲基-3-[3-[(4-氧-5，6，7，8-四氫-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯基]咪唑啉-2，4-二酮(15)向2-甲基-2-[[3-[(4-氧-5，6，7，8-四氫-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯基]氨基甲酰基氨基]丙酸甲酯(14)(44mg，0.11mmol)的無水DMF(2ml)溶液中加入細粉狀氫氧化鈉(4mg，0.072mmol)。然后將反應(yīng)混合物浸沒到50℃的預(yù)熱油浴中5小時，然后通過加入1MHCl進行中和。通過制備型色譜將所希望的產(chǎn)物從所得溶液中分離，得到固體(3.6mg，純度98％)。M/z(LC-MS，ESP)，RT＝7.69分鐘(M+H367.1)。實施例4使3-[2-氟-5-(4-氧-3，4，5，6，7，8-六氫-酞嗪-1-基甲基)-苯基]-5R/S-甲基咪唑啉-2，4-二酮(13)(250mg，0.67mmol)的異丙醇(12mL)和己烷(6mL)溶液通過與GilsonPrep(200ml頭)系統(tǒng)相連的Merck50mm20μmChiralcelOD柱，流量(40mL/min)，采用等梯度洗脫液己烷∶異丙醇50/50。監(jiān)測270nM&230nM處的級分。收集兩種組分并真空濃縮，得到RT＝15.32-19.56分鐘級分A(125mg)RT＝33.46-41.90分鐘級分B(125mg)分析條件儀器GilsonPrep(200ml頭)柱Merck50mm20μmChiralcelOD-NoHE001Packed21-01-03洗脫劑異己烷/IPA50/50流量40ml/min波長270,230nm樣品濃度18mg/ml(250mg在8mlIPA然后6ml流動相中)注射體積14ml(250mg)運行時間50min所分離的化合物是實施例5抑制作用為了評價化合物的抑制作用，使用以下測定法確定IC50值。將從Hela細胞核提取物中分離的哺乳動物PARP用Z緩沖液(25mMHepes(Sigma)；12.5mMMgCl2(Sigma)；50mMKCl(Sigma)；1mMDTT(Sigma)；10％甘油(Sigma)0.001％NP-40(Sigma)；pH7.4)在96孔FlashPlates(商標)(NEN，UK)中培養(yǎng)，并加入不同濃度的所述抑制劑。將所有化合物在DMSO中稀釋，使最終分析濃度在10至0.01μM之間，DMSO的最終濃度為每孔1％。每個孔的總測定體積為40μl。在30℃下培養(yǎng)10分鐘后，加入10μl含有NAD(5μM)、3H-NAD和30mer雙鏈DNA-低聚體的反應(yīng)混合物引發(fā)反應(yīng)。指定的陽性和陰性反應(yīng)孔與化合物孔(未知)組合進行處理以計算酶活性％。然后將平板振搖2分鐘，在30℃下培養(yǎng)45分鐘。培養(yǎng)后，向每個孔中加入50μl30％的乙酸終止反應(yīng)。然后將平板在室溫下振搖1小時。將平板轉(zhuǎn)移至TopCountNXT(商標)(Packard，UK)上進行閃爍計數(shù)。記錄值為對每個孔計數(shù)30秒后的每分鐘的計數(shù)(cpm)。然后使用下列方程計算每種化合物的酶活性％計算IC50值(抑制50％酶活性時的濃度)，其是在不同濃度范圍內(nèi)測定的，通常從10μM至0.001μM。將這種IC50值作為比較值以鑒別增加的化合物功效?；衔?具有5nM的平均IC50，化合物13具有4nM的平均IC50。化合物13a具有3nM的平均IC50，化合物13b具有5nM的平均IC50?；衔?5具有28nM的平均IC50。增效因子化合物的增效因子(PF50)計算為對照細胞生長的IC50除以加入PARP抑制劑后細胞生長的IC50的比值。對照組細胞和化合物處理的細胞的生長抑制曲線都是有烷化劑甲磺酸甲酯(MMS)存在下的。使用固定濃度為0.2微摩爾的受試化合物。MMS的濃度范圍為0-10μg/ml。使用磺酰羅丹明B(SRB)測定法(Skehan，P.，等，(1990)Newcolorimetriccytotoxicityassayforanticancer-drugscreening.J.Natl.CancerInst.82，1107-1112.)評價細胞生長。將2,000個HeLa細胞以100μl的體積接種于平底96孔微量滴定板的每個孔中，在37℃下培養(yǎng)6小時。使用單獨的培養(yǎng)液或含有最終濃度為0.5、1或5μM的PARP抑制劑的培養(yǎng)液更換細胞。使細胞再生長1小時，然后向未處理的細胞或用PARP抑制劑處理的細胞中加入一系列濃度的MMS(通常為0、1、2、3、5、7和10μg/ml)。單獨使用PARP抑制劑處理的細胞用于評價PARP抑制劑的生長抑制作用。將細胞再放置16小時，然后更換培養(yǎng)液，并使細胞在37℃再生長72小時。然后移走培養(yǎng)液，用100μl冰冷的10％(w/v)三氯乙酸固定細胞。將平板在4℃下培養(yǎng)20分鐘，然后用水洗滌四次。然后用100μl0.4％(w/v)SRB的1％乙酸溶液將每個孔中的細胞染色20分鐘，然后用1％乙酸洗滌四次。然后使平板在室溫下干燥2小時。向每個孔中加入100μl的10mMTris堿溶解被染色細胞中的染料。輕輕振搖平板，在室溫下放置30分鐘，然后在564nM下在Microquant微量滴定板讀數(shù)器上測量光密度?；衔?在200nM下具有20的平均PF50，化合物13在200nM下具有57的平均PF50?；衔?3a在30nM下具有25的平均PF50，化合物13b在30nM下具有9的平均PF50?；衔?5在200nM下具有2的平均PF50。溶解度測定可以用于評價本發(fā)明化合物溶解度的典型測定法如下所示。在水和pH7.4的磷酸緩沖鹽水(pbs)中評價化合物的溶解度。在室溫下使樣品在溶劑中(振搖)平衡20小時。在該階段后，目測樣品以確定未溶解的固體存在/不存在。必要時，離心或過濾樣品以除去不溶物，分析溶液以測定DS的溶解度，使用DMSO將水和DMSO樣品稀釋至相似的濃度。將通過HPLC(使用二極管陣列檢測器)得到的樣品峰面積與由DMSO溶液(稀釋到與樣品相同的濃度)得到的峰面積進行比較，根據(jù)用于初始溶解的樣品的重量進行定量。假定樣品在用于測試的水平下完全溶解于DMSO中。通過比較峰面積的比例，并且已知初始樣品的濃度，可以計算溶解度。樣品的制備在4-ml玻璃小瓶中精確稱取約1mg的樣品，通過移液管向其中加入剛好1.0ml的水、緩沖劑水溶液或DMSO。每個小瓶超聲約2分鐘以幫助固體溶解。在室溫下保持樣品20小時，使用定軌振蕩器振搖。在該階段后檢查小瓶以確定未溶解的固體存在/不存在。必要時，離心或通過0.45μm過濾器過濾樣品，以除去不溶物，使用DMSO合適地稀釋所有樣品后，分析濾液以確定溶液中化合物的濃度。使用下文所示方法將20μl注入到HPLC中，以一式兩份的方式注射所有樣品。使用該方法可以測定的最大溶解度是標稱1.0mg/ml，溶解度為重量除以所用溶劑的體積。分析技術(shù)使用WatersMicromassZQ儀(或等同物)將樣品進行LC/MS，試驗參數(shù)通常如下所示。WatersMicromassZQ為陽離子模式從m/z100至800進行掃描流動相A-0.1％甲酸的水溶液流動相B-0.1％甲酸的乙腈溶液柱-JonesChromatographyGenesis4μC18柱，4.6x50mm流量2.0ml/min注射體積30μl注入到20μl環(huán)中梯度-從95％A/5％B起始，4分鐘后升至95％B，保持4分鐘，然后回到起始條件(如果必要，可以進行調(diào)整，以獲得更好的峰分離)PDA檢測從210至400nm進行掃描樣品的定量含有水性稀釋劑的樣品瓶的初始檢查顯示化合物在該濃度下在該緩沖劑中是否能夠溶解。如果其不能溶解，將表現(xiàn)在通過HPLC/MS得到的溶液的濃度上。如果溶液是澄清的，則在水性溶劑中的濃度與在DMSO中的濃度是相似的，除非發(fā)生化合物的降解。這在色譜圖上應(yīng)該是可見的。假定樣品在DMSO中將完全溶解，因此由該樣品得到的峰尺寸會表現(xiàn)100％的溶解度。假定所有樣品的稀釋是相同的，則溶解度(mg/ml)＝(pbs溶液的面積/DMSO溶液的面積)×(DMSO溶液/稀釋液中的初始重量)?；衔?具有0.5mg/ml的水中溶解度，化合物13具有0.9mg/ml的水中溶解度?；衔?5具有0.105mg/ml的水中溶解度。VC8測定為了評價化合物對BRCA2缺失的(VC8-倉鼠細胞株)和BRCA2補足的(VC8+BAC)細胞的生長抑制作用，使用下列測定法確定GI50值。將500個VC8細胞或200個VC8+BAC細胞以90μl的體積接種于平底96孔微量滴定板的每個孔中，在37℃下培養(yǎng)4-6小時。所有化合物都在培養(yǎng)基(Dulbecco′sModifiedEagle′s培養(yǎng)基(DMEM)，10％胎牛血清，青霉素/鏈霉素/谷氨酰胺)中進行稀釋并以0-300nM的最終濃度加入到細胞中。將細胞再放置48小時，然后將培養(yǎng)基更換成新鮮的培養(yǎng)基(沒有化合物)并使細胞在37℃下生長總共120小時。然后移走培養(yǎng)基，用50μl冰冷的10％(w/w)三氯乙酸固定細胞。將平板在4℃下培養(yǎng)30分鐘，然后用水洗滌三次。然后用50μl0.4％(w/v)磺酰羅丹明B(SRB)的1％乙酸溶液將每個孔中的細胞染色15分鐘，然后用1％乙酸洗滌三次。然后使平板在室溫下干燥2小時。向每個孔中加入100μl的10mMTris堿溶解被染色細胞中的染料。然后振搖平板，在564nM下在Microquant微量滴定板讀數(shù)器上測量光密度。GI50計算為抑制50％細胞生長所需要的化合物濃度，以μM計?；衔?3具有0.0105μM的VC8平均GI50和28.97μM的VC8+BACGI50。權(quán)利要求1.一種式(I)的化合物其中RH表示在稠合環(huán)己烯環(huán)上的一個或多個任選的取代基；R1選自H和鹵素；RN選自H和任選取代的C1-10烷基；以及RC1和RC2獨立地選自H、R、C(＝O)OR，其中R是任選取代的C1-10烷基、任選取代的C5-20芳基或任選取代的C3-20雜環(huán)基；RC1和RC2與它們所連接的碳原子一起可以形成任選取代的螺稠合C5-7碳環(huán)或雜環(huán)。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有下式3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的化合物，其中RH選自H、鹵素、硝基、羥基、醚、巰基、硫醚、氨基、C1-7烷基，C3-20雜環(huán)基和C5-20芳基。4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任意一項所述的化合物，其中R1選自H、Cl和F。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中R1選自H和F。6.根據(jù)權(quán)利要求1至5任意一項所述的化合物，其中RC2是H，RC1是C1-4烷基。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中RC1是甲基。8.根據(jù)權(quán)利要求1至7任意一項所述的化合物，其中RN選自H和C1-4烷基。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中RN是H。10.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至9任意一項的化合物和藥學可接受的載體或稀釋劑。11.根據(jù)權(quán)利要求1至9任意一項所述的化合物在治療人體或動物體的方法中的用途。12.根據(jù)權(quán)利要求1至9任意一項所述的化合物在制備抑制PARP活性的藥物中的用途。13.根據(jù)權(quán)利要求1至9任意一項所述的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療血管疾?。荒摱拘孕菘?；缺血性損傷；神經(jīng)毒性；失血性休克；病毒感染；或者通過抑制PARP活性而改善的疾病。14.根據(jù)權(quán)利要求1至9任意一項所述的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物在癌癥治療中用作輔助劑或用于增強電離放射或化學治療劑對腫瘤細胞的治療作用。15.根據(jù)權(quán)利要求1至9任意一項所述的化合物在制備用于治療個體癌癥的藥物中的用途，所述癌癥是HR依賴性DNADSB修復(fù)途徑缺失。16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的用途，其中所述癌癥包括一種或多種通過HR修復(fù)DNADSB的能力相對于正常細胞降低或喪失的癌細胞。17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的用途，其中所述癌細胞具有BRCA1或BRCA2缺失表型。18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的用途，其中所述癌細胞是BRCA1或BRCA2缺失的。19.根據(jù)權(quán)利要求15至18任意一項所述的用途，其中所述個體就編碼HR依賴性DNADSB修復(fù)途徑組分的基因的突變而言是雜合的。20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的用途，其中所述個體就BRCA1和/或BRCA2的突變而言是雜合的。21.根據(jù)權(quán)利要求15至20任意一項所述的用途，其中所述癌癥是乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌。22.根據(jù)權(quán)利要求15至21任意一項所述的用途，其中所述治療進一步包括施用電離放射或化學治療劑。全文摘要一種式(I)的化合物其中RH表示在稠合環(huán)己烯環(huán)上的一個或多個任選的取代基；R1選自H和鹵素；RN選自H和任選取代的C1-10烷基；以及RC1和RC2獨立地選自H、R、C(＝O)OR，其中R是任選取代的C1-10烷基、任選取代的C5-20芳基或任選取代的C3-20雜環(huán)基；RC1和RC2與它們所連接的碳原子一起可以形成任選取代的螺稠合C5-7碳環(huán)或雜環(huán)。文檔編號C07D403/10GK101809017SQ200880106493公開日2010年8月18日申請日期2008年9月12日優(yōu)先權(quán)日2007年9月14日發(fā)明者穆罕默德·哈什姆·賈瓦齊,基思·艾倫·米尼爾,尼爾·莫里森·巴爾·馬丁申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司