專(zhuān)利名稱(chēng)：制備氰亞氨基-1,3-噻唑烷的方法
制備氰亞氨基-1，3-噻唑烷的方法 本發(fā)明涉及一種制備氰亞氨基-1，3-噻唑烷的方法，所述氰亞氨基-1，3-噻唑烷 是用于制備作物保護(hù)活性成分和藥物的重要結(jié)構(gòu)單元(building block)。已悉知，氰亞氨基-1，3-噻唑烷可通過(guò)使N-氰基碳亞氨基二硫代碳酸二甲酯 與半胱胺在乙醇中加熱回流而得到(參見(jiàn)Archiv der Pharmazie305, 731 (1972)和DE 2205745)。
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這里所述產(chǎn)率太低而不能用于工業(yè)生產(chǎn)該產(chǎn)品。EP 1 460 068 Al記載了在堿金 屬氫氧化物存在下的N-氰基碳亞氨基二硫代碳酸二甲酯和半胱胺的反應(yīng)。該方法的一個(gè) 缺點(diǎn)為堿金屬氫氧化物的高堿性，在劑量不精確的情況下，所述高堿性會(huì)造成產(chǎn)物損失并 因而降低產(chǎn)率。在Chimia(Chimia 2003,57, No 11，710_714)中記載了另一種方法。其記載了 40°C下與碳酸氫鈉在乙醇中的反應(yīng)。對(duì)于上文所列缺點(diǎn)和問(wèn)題，需要提供一種由N-氰基碳亞氨基二硫代碳酸二甲酯 高產(chǎn)率和高選擇性地得到氰亞氨基-1，3-噻唑烷的方法。由于甲硫醇是所需原料，因而還需要提供一種能夠回收甲硫醇的方法。該目的通過(guò)以下方法實(shí)現(xiàn)在水和堿金屬碳酸鹽或堿金屬碳酸氫鹽的存在下，使 N-氰基碳亞氨基二硫代碳酸二甲酯與2-氨基乙硫醇或其鹽(式(I))反應(yīng)，得到式(II)的 氰亞氨基-1，3-噻唑烷，
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<image>image see original document page 3</image>在式⑴化合物中，X代表一個(gè)酸根，例如鹵素離子、乙酸根、硫酸根或硫酸氫根。所述反應(yīng)依照方案1進(jìn)行<image>image see original document page 4</image>
其中A為一種堿金屬。令人驚奇的是，在堿金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽和水的存在下，該反應(yīng)能夠在
5-15°C之間的較低溫度下進(jìn)行。產(chǎn)物可以以高產(chǎn)率形成。在工業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)中，連續(xù)釋放 的氣態(tài)甲硫醇能夠回收，例如通過(guò)冷凝。優(yōu)選使用式⑴化合物實(shí)施本發(fā)明方法，式中，X為一個(gè)酸根，例如鹵素離子、乙酸 根、硫酸根或硫酸氫根。X優(yōu)選為氯離子、硫酸根或硫酸氫根。對(duì)本發(fā)明方法而言，使用堿金屬碳酸鹽或堿金屬碳酸氫鹽。優(yōu)選使用碳酸氫鈉、碳 酸氫鉀、碳酸鈉和碳酸鉀。特別優(yōu)選碳酸氫鈉和碳酸鈉。在本發(fā)明方法中用作原料的式(I)的半胱胺鹽市售可得，并為有機(jī)化學(xué)中公知的 化合物。本發(fā)明方法在水的存在下進(jìn)行。也可使用含水的溶劑混合物。除水外，所述溶劑 混合物還可含有其他溶劑。實(shí)例包括鹵代烴，尤其是氯代烴，例如四氯乙烯、四氯乙烷、 二氯丙烷、二氯甲烷、二氯丁烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷、三氯乙烯、五氯乙烷、二氟苯、1， 2-二氯乙烷、氯苯、溴苯、二氯苯、氯甲苯、三氯苯；醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇；醚，例 如乙基丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基正丁基醚、苯甲醚、苯乙醚、環(huán)己基甲基醚、二甲基醚、二 乙醚、二甲基乙二醇(dimethylglycol)、二苯醚、二丙醚、二異丙醚、二正丁醚、二異丁醚、二 異戊醚、乙二醇二甲醚、異丙基乙基醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、二噁烷、二氯二乙醚，和環(huán) 氧乙烷和/或環(huán)氧丙烷的聚醚；胺，例如三甲胺、三乙胺、三丙胺和三丁胺、N-甲基嗎啉、批 啶、烷基化吡啶和四亞甲基二胺；硝基烴，例如硝基甲烷、硝基乙烷、硝基丙烷、硝基苯、氯代 硝基苯、鄰硝基甲苯；腈，例如乙腈、甲基腈(methyl nitrile)、丙腈、丁腈、異丁腈、芐腈、苯 基腈、間氯芐腈；以及化合物例如四氫噻吩二氧化物和二甲亞砜、四亞甲基亞砜、二丙基亞 砜、芐基甲基亞砜、二異丁基亞砜、二丁基亞砜、二異戊基亞砜；砜，例如二甲砜、二乙砜、二 丙砜、二丁砜、二苯砜、二己砜、甲基乙基砜、乙基丙基砜、乙基異丁基砜和五亞甲基砜；脂族 烴、脂環(huán)烴或芳香烴，例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷；例如所稱(chēng)的具有沸點(diǎn)在例如40°C 至250°C范圍內(nèi)的組分的石油溶劑(white spirits)、饊花烴、沸程在70°C至190°C范圍內(nèi) 的石油餾分、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、石油醚、揮發(fā)油、辛烷、苯、甲苯、氯苯、溴苯、硝基苯、二甲 苯；酯，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯和乙酸異丁酯，及碳酸二甲酯、碳酸二丁酯和碳 酸亞乙酯；酰胺，例如六亞甲基磷酰胺、甲酰胺、N-甲基甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二 丙基甲酰胺、N，N-二丁基甲酰胺、N-甲基吡咯烷、N-甲基己內(nèi)酰胺、1，3_ 二甲基_3，4，5，
6-四氫_2(IH)-嘧啶、辛基吡咯烷酮、辛基己內(nèi)酰胺、1，3- 二甲基-2-咪唑啉二酮、N-甲酰 基哌啶、N，N’ -1，4- 二甲?；哙?；酮，例如丙酮、苯乙酮、甲基乙基酮、甲基丁基酮。此外，本發(fā)明方法可在含水雙相體系中進(jìn)行。在此情況下，使用另一種與水不混溶 或僅極有限混溶的溶劑。
可與水一起使用的優(yōu)選溶劑為甲醇、乙醇、THF、丁醇。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，溶劑由至少50%的水組成。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，溶劑由至少95%的水組成。在一個(gè)極特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所用溶劑僅為水。將半胱胺鹽酸鹽或半胱胺溶解于堿金屬碳酸鹽或堿金屬碳酸氫鹽的溶液中。該操 作可在室溫下進(jìn)行。隨后，將所述溶液冷卻至5-15°C，優(yōu)選10°C。N-氰基碳亞氨基二硫代 碳酸二甲酯按計(jì)量添加。半胱胺鹽酸鹽與N-氰基碳亞氨基二硫代碳酸二甲酯的摩爾比優(yōu)選在1 0.7至 1 1.5的范圍內(nèi)。特別優(yōu)選在1 0.95至1 1.05的范圍內(nèi)。所述計(jì)量添加完成后，將反應(yīng)混合物在10_15°C的溫度下再攪拌0. 5-10小時(shí)。優(yōu) 選1-4小時(shí)。然而，也可使用更長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間。反應(yīng)完成時(shí)，可將溶液的pH用酸調(diào)至4-6。該步驟不是實(shí)施本方法所必需的，但可 導(dǎo)致更高的產(chǎn)率。所用的所述酸可為一種無(wú)機(jī)酸或一種有機(jī)酸。例如，可使用鹽酸、磷酸、 硫酸或硝酸。本發(fā)明方法可間歇或連續(xù)地進(jìn)行。此外，該方法可在標(biāo)準(zhǔn)壓力、降低的壓力或升高 的壓力下實(shí)施。后處理(workup)可通過(guò)過(guò)濾實(shí)現(xiàn)。這還可除去甲硫醇。因而無(wú)需現(xiàn)有技術(shù)中所 述的復(fù)雜蒸餾步驟。制備氰亞氨基-1，3-噻唑烷的本發(fā)明方法在以下實(shí)施例中進(jìn)行描述，所述實(shí)施例 進(jìn)一步說(shuō)明了以上描述的內(nèi)容。但是，所述實(shí)施例不應(yīng)以限制性的方式進(jìn)行解釋。制備實(shí)施例實(shí)施例1在室溫下，向26. 5g碳酸鈉的150ml水的溶液中計(jì)量添加28. 8g半胱胺鹽酸鹽。將 該反應(yīng)混合物冷卻至10°C并計(jì)量添加37. Ig N-氰基碳亞氨基二硫代碳酸二甲酯。所述計(jì) 量添加結(jié)束后，將混合物在10°C下再攪拌2小時(shí)，然后加熱至20°C。在20°C下，逐滴添加 37g 20%的鹽酸。然后過(guò)濾混合物，并用IOOml水洗滌固體。減壓干燥后，得到30. 3g氰亞 氨基-1，3-噻唑烷(相當(dāng)于94. 7%的產(chǎn)率)。實(shí)施例2在室溫下，向26. 5g碳酸鈉的150ml水的溶液中計(jì)量添加28. 8g半胱胺鹽酸鹽。將 該反應(yīng)混合物冷卻至10°C并計(jì)量添加37. Ig N-氰基碳亞氨基二硫代碳酸二甲酯。所述計(jì) 量添加結(jié)束后，將混合物在10°C下再攪拌2小時(shí)，然后加熱至20°C。隨后過(guò)濾該混合物，并 用2X IOOml水洗滌固體。減壓干燥后，得到29. 8g氰亞氨基-1，3-噻唑烷(相當(dāng)于93%的
產(chǎn)率)。 實(shí)施例3在室溫下，向23. 8g碳酸氫鈉的200ml水的溶液中計(jì)量添加28. 8g半胱胺鹽酸鹽。 將該反應(yīng)混合物冷卻至10°c并計(jì)量添加37. Ig N-氰基碳亞氨基二硫代碳酸二甲酯。所述 計(jì)量添加結(jié)束后，將混合物在10°C下再攪拌3小時(shí)，然后加熱至20°C。然后過(guò)濾該混合物， 并用IOOml水洗滌固體。減壓干燥后，得到29. 4g氰亞氨基-1，3-噻唑烷(相當(dāng)于92%的
產(chǎn)率)。
權(quán)利要求
制備氰亞氨基-1，3-噻唑烷的方法，所述方法通過(guò)在至少一種堿金屬碳酸鹽或堿金屬碳酸氫鹽的存在下，使N-氰基碳亞氨基二硫代碳酸二甲酯和半胱胺的鹽反應(yīng)而進(jìn)行，其中所述溶劑由至少50％的水組成。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所用溶劑僅為水。
3.權(quán)利要求1和2中任一項(xiàng)的方法，其中所述反應(yīng)在5-15°C的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的方法，其中所述N-氰基碳亞氨基二硫代碳酸二甲酯與半胱 胺的鹽的摩爾比在1 0.7至1 1.5的范圍內(nèi)。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中所述堿金屬碳酸鹽選自碳酸鈉和碳酸鉀，并且 所述堿金屬碳酸氫鹽選自碳酸氫鈉和碳酸氫鉀。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備氰亞氨基-1，3-噻唑烷的方法，所述氰亞氨基-1，3-噻唑烷是制備作物保護(hù)活性成分和藥物的重要結(jié)構(gòu)單元，其通過(guò)以下方案制備其中A為一種堿金屬，并且X代表一種酸根。
文檔編號(hào)C07D277/18GK101801943SQ200880106940
公開(kāi)日2010年8月11日 申請(qǐng)日期2008年9月2日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月14日
發(fā)明者B·勒科里, K·勞倫斯, K·杰利奇, M·利特曼, N·盧 申請(qǐng)人:拜爾農(nóng)作物科學(xué)股份公司