專利名稱：：1’,3’-二取代的-4-苯基-3,4,5,6-四氫-2h,1’h-[1,4’]二吡啶-2’-酮的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新型的吡啶酮(pyridinone)衍生物，其是代謝型谷氨酸(metabotropicglutamate)受體亞型2(“mGluR2”)的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(positiveallostericmodulator)，并且其可用于治療或預(yù)防與谷氨酸功能障礙相關(guān)的神經(jīng)和精神障礙以及其中涉及代謝型受體(metabotropicreceptors)的mGluR2亞型的疾病。本發(fā)明還涉及包括這樣的化合物的藥物組合物，制備這樣的化合物和組合物的方法，以及這樣的化合物在用于預(yù)防或治療神經(jīng)和精神障礙以及其中涉及mGluR2的疾病中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：谷氨酸是哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的主要氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)。谷氨酸在多種生理功能中起主要作用，如學(xué)習(xí)和記憶，而且在感官知覺、突觸可塑性的發(fā)展、運動控制、呼吸和心血管功能的調(diào)節(jié)中其主要作用。此外，谷氨酸是幾種不同的神經(jīng)和精神疾病的焦點，其中存在谷氨酸能神經(jīng)傳遞(glutamatergicneurotransmission)的不平衡。谷氨酸通過激活離子化谷氨酸受體通道(iGluR)以及造成快速興奮傳遞的NMDA、AMPA和紅藻氨酸受體來介導(dǎo)突觸神經(jīng)傳遞。此外，谷氨酸激活代謝型谷氨酸受體(mGluR)，其具有更多的有助于突觸效能的微調(diào)的調(diào)節(jié)作用。谷氨酸通過結(jié)合于受體的較大的胞外氨基末端結(jié)構(gòu)域(在本文中被稱為正位結(jié)合位點(正向結(jié)合位點，orthostericbindingsite))來激活mGluR。該結(jié)合引起受體的構(gòu)象變化，其導(dǎo)致G-蛋白的激活和胞內(nèi)信號途徑(胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路)。mGluR2亞型通過Gai-蛋白的激活而負偶聯(lián)于腺苷酸環(huán)化酶，并且Gai-蛋白的激活導(dǎo)致抑制突觸中的谷氨酸釋放。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中，mGluR2受體主要在整個皮層、丘腦區(qū)、畐1J嘆球(accessoryolfactorybulb)、海馬、扁舉兆體、尾殼(caudate-putamen)禾口伏核(nucleusaccumbens)中很豐富。激活的mGluR2在臨床試驗中顯示，對于治療焦慮性障礙(焦慮癥，anxietydisorder)是有效的。此外，激活的mGluR2在各種動物模型中顯示是有效的，因此代表一種潛在的新型的用于治療精神分裂癥、癲癇、成癮/藥物依賴性、帕金森病、疼痛、睡眠障礙和亨廷頓氏舞蹈癥(杭廷頓氏舞蹈癥，Huntington’sdisease)的治療方法(途徑)。至今，大部分可用的靶向mGluR的藥物工具是正向配體(orthostericligands)，其激活家族的幾個成員，因為它們是谷氨酸的結(jié)構(gòu)類似物。用于開發(fā)作用于mGluR的選擇性化合物的一種新途徑是識別通過變構(gòu)機制起作用的化合物，其中通過結(jié)合到與高度保守的正位結(jié)合位點不同的位點來調(diào)節(jié)受體。最近，已經(jīng)出現(xiàn)了mGluR的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑作為提供這種有吸引力的備選物(alternative)的新型藥物實體。作為mGluR2正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，已經(jīng)描述了多種化合物。W02004/092135(NPS&AstraZeneca)、W02004/018386、W02006/014918和W02006/015158(Merck)、W02001/56990(EliLilly)和W02006/030032(Addex&JanssenPharmaceutica)分別描述了作為mGluR2正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的苯磺酰胺、乙酰苯(苯乙酮)、茚滿酮、吡啶基甲基磺酰胺和吡啶酮衍生物。其中沒有一種特別公開的化合物與本發(fā)明的化合物結(jié)構(gòu)相關(guān)。證實了這樣的化合物并不通過自身激活受體。相反，它們能夠使受體對一定濃度的谷氨酸產(chǎn)生最大的反應(yīng)，該濃度自身引起最小的反應(yīng)。突變分析已明確地證實，mGluR2正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的結(jié)合并不發(fā)生在正變構(gòu)部位(positiveallostericsite)，而是發(fā)生在位于受體的七個跨膜區(qū)內(nèi)的變構(gòu)部位。動物數(shù)據(jù)提示mGluR2的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑在焦慮和精神病模型中具有類似于利用正向激動劑(正位激動劑)獲得的效果。mGluR2的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑顯示在恐懼增強驚嚇，以及在焦慮的應(yīng)激引起的體溫升高模型中起作用。此外，這樣的化合物顯示在恢復(fù)克他命(氯胺酮)或安非他明引起的移動加快(hyperlocomotion)中，以及恢復(fù)安非他明引起的精神分裂癥的聲驚嚇效應(yīng)模型的前脈沖抑制的破壞中起作用(J.Pharmacol.Exp.Ther.2006，318，173-185；Psychopharmacology2005，179，271—283)。最近的動物研究進一步揭示了代謝型谷氨酸受體亞型2的選擇性正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑聯(lián)苯茚滿酮(BINA)抑制精神病的致幻藥模型，支持了靶向mGluR2受體用于治療精神分裂癥的谷氨酸功能障礙的策略(Mol.Pharmacol.2007，72，477-484)。正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑能夠增強谷氨酸反應(yīng)，但是它們也顯示出增強對正向mGluR2激動劑諸如LY379268或DCG-IV的反應(yīng)。這些數(shù)據(jù)還提供了證明又一新型的治療上面提及的涉及mGluR2的神經(jīng)和精神疾病的治療方法的證據(jù)，其使用mGluR2的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑和mGluR2的正向激動劑的組合。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及具有代謝型谷氨酸受體2調(diào)節(jié)劑活性的化合物，所述化合物具有化學(xué)式⑴OTjR3O)以及它們的立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中R1是CV6烷基；或用C3_7環(huán)烷基，苯基，或用鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基取代的Ci_3烷基；R2是鹵素、三氟甲基、C^烷基或環(huán)丙基；R3是氫、氟、羥基、羥基CV3烷基、羥基C"烷氧基、氟代C"烷基、氟代CV3烷氧基或氰基；以及Ar是未取代的苯基；或用η個基團R4取代的苯基，其中η是1、2或3；R4選自由氫、鹵素、C"烷基、羥基CV3烷基、多鹵代C"烷基、氰基、羥基、氨基、羧基、C1^3烷氧基CV3烷基、C1^3烷氧基、多鹵代Ch3烷氧基、CV3烷基羰基、單和二(Cu烷基)氨基、以及嗎啉基組成的組；或兩個鄰近(連位)的R4基團連接在一起形成以下化學(xué)式的二價基團-N=CH-NH-(a)，-CH=CH-NH-(b)，或-O-CH2-CH2-NH-(c)；或鄰位的R3和R4基團連接在一起形成以下化學(xué)式的二價基團-CH2-O-(d)，或-O-CH2-(e)；以及它們的藥用鹽和溶劑化物。在一個實施方式中，本發(fā)明涉及一種化學(xué)式(I)的化合物或其立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中R1是CV6烷基；或用C3_7環(huán)烷基，苯基，或用鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基取代的Ci_3烷基；R2是鹵素、三氟甲基、Ch烷基或環(huán)丙基；R3是氫、氟、羥基、羥基CV3烷基、羥基C"烷氧基、氟代C"烷基、氟代CV3烷氧基或氰基；以及Ar是未取代的苯基、或用η個基團R4取代的苯基，其中η是1、2或3；R4選自由氫、鹵素；CV3烷基；羥基CV3烷基、多鹵代C"烷基；氰基；輕基；氨基；羧基；Cp3烷氧基Cp3烷基；Cp3烷氧基；多鹵代CV3烷氧基；CV3烷基羰基；單(Ch烷基)氨基和二(C"烷基)氨基、嗎啉基組成的組；或兩個鄰近的R4基團連接在一起形成以下化學(xué)式的二價基團-N=CH-NH-(a)，-CH=CH-NH-(b)，或-O-CH2-CH2-NH-(C)；以及其藥用鹽和溶劑化物。在一個實施方式中，本發(fā)明涉及一種根據(jù)化學(xué)式(I)的化合物或其立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中R1是1-丁基、2-甲基-1-丙基、3-甲基-1-丁基、(環(huán)丙基)甲基或2_(環(huán)丙基)-1_乙基；R2是氯、溴、環(huán)丙基或三氟甲基；R3是氫、氟或氰基；以及Ar是未取代的苯基；或用鹵素、三氟甲基、嗎啉基或羥基C"烷基取代的苯基；或其藥用鹽或溶劑化物。在一個實施方式中，本發(fā)明涉及一種根據(jù)化學(xué)式(I)的化合物或其立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中R1是1-丁基、3-甲基-1-丁基、(環(huán)丙基)甲基或2_(環(huán)丙基)-1_乙基；R2是氯；R3是氫或氟；以及Ar是未取代的苯基；或用羥基Cu烷基取代的苯基；或其藥用鹽或溶劑化物。在一個實施方式中，本發(fā)明涉及化合物3，-氯-1，-環(huán)丙基甲基-4-苯基-3，4，5，6-四氫-2扎1，!1-[1，4，]二吡啶_2，_酮(Ε1)或1，-丁基-3，-氯-4-苯基-3，4，5，6-四氫_2H，1，H_[1，4，]二吡啶_2，_酮(E2)。作為基團或基團的一部分的符號Cu烷基定義了具有1至3個碳原子的飽和的、直鏈或支鏈的烴基，如甲基、乙基、1-丙基和1-甲基乙基；例如，羥基Ci_3烷基例如定義了羥甲基、2-羥乙基、3-羥丙基和1-羥基-1-甲基乙基。作為基團或基團的一部分的符號Cp6烷基定義了具有1至6個碳原子的飽和的、直鏈或直鏈烴基，如甲基、乙基、1-丙基、1-甲基乙基、1-丁基、2-甲基1-丙基、3-甲基-1-丁基、1_戊基、1_己基等。符號C3_7環(huán)烷基定義了具有3至7個碳原子的飽和的環(huán)狀烴基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。作為基團或基團的一部分的符號鹵基(halo)或鹵素是氟(氟基)、氯(氯基)、溴(溴基)、碘(碘基)的總稱。對于治療應(yīng)用，化學(xué)式(I)的化合物的鹽是其中的反離子(抗衡離子)是藥用(藥物可接受)的那些鹽。然而，非藥用(非藥物可接受)的酸和堿的鹽也可以用于例如藥用化合物的制備或純化中。所有的鹽，無論是否是藥用的，都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。藥用鹽被定義為包括根據(jù)化學(xué)式(I)的化合物能夠形成的治療活性的無毒酸加成鹽形式。所述鹽可以通過用合適的酸處理根據(jù)化學(xué)式(I)的堿性形式化合物而獲得，其中所述合適的酸為例如無機酸，例如氫商酸，尤其是鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸和磷酸；有機酸，例如乙酸、羥基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環(huán)拉酸(環(huán)己氨磺酸，Cyclamicacid)、水楊酸、對氨基水楊酸和雙羥萘酸(撲酸)。相反地，所述鹽形式可以通過用合適的堿處理而被轉(zhuǎn)化成游離的堿形式。含有酸性質(zhì)子的根據(jù)化學(xué)式(I)的化合物還可以通過用適當(dāng)?shù)挠袡C堿和無機堿處理而被轉(zhuǎn)化成它們的治療活性無毒的堿鹽形式。適當(dāng)?shù)膲A鹽形式包括例如銨鹽、堿和堿土金屬鹽，尤其是鋰、鈉、鉀、鎂和鈣鹽，與有機堿的鹽，例如芐星、N-甲基-D-葡糖胺、羥基胺鹽(hybraminesalt)、以及與氨基酸的鹽，例如精氨酸和賴氨酸。相反地，所述鹽形式可以通過用適當(dāng)?shù)乃崽幚矶晦D(zhuǎn)化成游離的酸形式。術(shù)語溶劑化物包括化學(xué)式(I)的化合物能夠形成的溶劑加成形式(solventadditionforms)以及其鹽。這樣的溶劑加成形式的實例是例如水合物、醇化物等。如上文中使用的術(shù)語“立體化學(xué)異構(gòu)形式”定義了化學(xué)式(I)的化合物可能擁有的所有可能的異構(gòu)形式。除非另外提及或指出，否則化合物的化學(xué)名稱(命名)表示所有可能的立體化學(xué)異構(gòu)形式的混合物，所述混合物包含基礎(chǔ)分子結(jié)構(gòu)的所有非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體。本發(fā)明還包括化學(xué)式(I)的化合物的每一個單獨的異構(gòu)形式以及它們的鹽和溶劑化物，基本上沒有，即，伴隨少于10%，優(yōu)選少于5%，尤其是少于2%，并且最優(yōu)選少于的其他異構(gòu)體。因此，例如當(dāng)化學(xué)式(I)的化合物被指定為(R)時，這意味著該化合物基本上沒有(S)異構(gòu)體。立體基因中心(Stereogeniccenters)可具有R-或S-構(gòu)型；二價環(huán)狀(部分地)飽和基上的取代基可具有順式或反式構(gòu)型。依照CAS命名法規(guī)則，當(dāng)在化合物中存在兩個已知的絕對構(gòu)型的立體基因中心時，將R或S描述符分配給(基于Cahn-Ingold-Prelog順序法則)最低編號的手性中心，參考中心。使用相關(guān)的描述符[R*，m或[R*，Sl顯示第二個立體基因中心的構(gòu)型，其中R*總是被指定為參考中心，并且[R*，m表示具有相同手性的中心，而[R*，Sl表示不同手性的中心。例如，如果化合物中最低編號的手性中心具有S構(gòu)型，并且第二個中心是R，則立體描述符將被指定為S_[R*，S*]。如果使用“α”和“β”，則具有最少環(huán)數(shù)的環(huán)體系中的不對稱碳原子上的最高優(yōu)先級取代基的位置總是任意地在由環(huán)體系確定的平面(meanplane)的“α”位置。環(huán)體系中的另一不對稱碳原子上的最高優(yōu)先級取代基的位置(根據(jù)化學(xué)式(I)的化合物中的氫原子)相對于參考原子上的最高優(yōu)先級取代基的位置被命名為“α”，如果其在由環(huán)體系確定的平均平面的相同側(cè)上，，或者被命名為“β”，如果其在由環(huán)體系確定的平均平面的另一側(cè)上。在該應(yīng)用的框架中，元素，尤其是當(dāng)關(guān)于根據(jù)化學(xué)式(I)的化合物而提及時，包括該元素的所有同位素和同位素混合物，天然存在的或合成產(chǎn)生的，具有天然豐度或以同位素富集形式。化學(xué)式(I)的放射性標(biāo)記化合物可以包括選自3Η、"(:、18Ρ、122Ι、123Ι、125Ι、131Ι、75BrJ6BrJ7Br和82Br的組中的放射性同位素。優(yōu)選地，放射性同位素選自3H、"C和18F的組。制備根據(jù)本發(fā)明的化合物通?？梢酝ㄟ^一系列的步驟來制備，這些步驟中的每一個對于技術(shù)人員來說都是已知的。尤其是，可根據(jù)以下合成方法來制備該化合物?；瘜W(xué)式(I)的化合物可以以對映異構(gòu)體的外消旋混合物形式來合成，其可依照本領(lǐng)域已知的拆分程序(拆分流程，resolutionprocedures)來彼此分開。化學(xué)式(I)的外消旋化合物可以通過與合適的手性酸反應(yīng)而被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的非對映體鹽形式。隨后例如通過選擇性或分步結(jié)晶來分離所述非對映體鹽形式，并且通過堿從其釋放對映異構(gòu)體。分離化學(xué)式(I)的化合物的對映異構(gòu)形式的備選方式涉及使用手性固定相的液相色譜。所述純的立體化學(xué)異構(gòu)形式還可來源于適當(dāng)?shù)钠鹗疾牧系南鄳?yīng)的純立體化學(xué)異構(gòu)形式，假定反應(yīng)立體定向地發(fā)生。A.最終化合物的制備實驗程序(流程)1根據(jù)化學(xué)式(I)的化合物(在R2是鹵素的情況下)可以通過使化學(xué)式(II)的中間體與N-鹵代琥珀酰亞胺試劑，如N-氯代琥珀酰亞胺、N-溴代琥珀酰亞胺或N-碘代琥珀酰亞胺，按照反應(yīng)圖解(1)進行反應(yīng)而制備。該反應(yīng)在合適的反應(yīng)惰性溶劑和非質(zhì)子溶劑中進行，如，例如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷，在合適的溫度，通常在室溫下攪拌反應(yīng)混合物所需的時間以實現(xiàn)反應(yīng)的完成，通常1小時。在反應(yīng)圖解(1)中，R2是鹵素，并且所有其它的變量如在化學(xué)式(I)中定義。反應(yīng)圖解1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>實驗稈序2可替換地，根據(jù)化學(xué)式(I)的化合物可以通過使化學(xué)式(III)的中間體與化學(xué)式(IV)的中間體(其可以是商業(yè)上可獲得的或可以通過本領(lǐng)域的任何技術(shù)人員熟知的程序來合成)按照反應(yīng)圖解(2)反應(yīng)而制備。該反應(yīng)在合適的反應(yīng)惰性溶劑，例如甲苯中，在合適的堿(例如，叔丁醇鈉)，金屬基催化劑，具體地鈀催化劑，如醋酸鈀(II)，以及合適的配體例如[1，1’_聯(lián)二萘]-2，2’_雙二[二苯膦](BINAP)存在的情況下進行，加熱使反應(yīng)完成的合適的時間，例如在密封管中在100°C下達16小時。在反應(yīng)圖解(2)中，Za是適合于Pd介導(dǎo)的偶聯(lián)胺的基團，如，例如鹵素或三氟甲磺酸鹽。所有的其它變量如在化學(xué)式(I)中所定義。反應(yīng)圖解2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>化學(xué)式(II)和化學(xué)式(III)的這樣的中間體可按照反應(yīng)圖解(3)至(11)(參見下述)來制備?？赏ㄟ^本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的合成方法來進行使最終化合物中存在的不同官能團轉(zhuǎn)化成根據(jù)化學(xué)式(I)的其它官能團。此外，根據(jù)化學(xué)式(I)的化合物可以通過進一步修飾化學(xué)式(I)的化合物由技術(shù)人員利用本領(lǐng)域已知的程序來制備-在合適的反應(yīng)惰性溶劑(例如，1，2_二甲氧基乙烷或二甲基甲酰胺)中，在熱條件下使用合適的堿，例如氫化鈉，用合適的烷化劑例如對甲苯磺酸氟乙酯來烷基化在它們的結(jié)構(gòu)中包含一個或多個羥基取代基的化學(xué)式(I)化合物。_用合適的氟化劑，如，例如三氟化(二乙氨基)硫，來氟化在它們的結(jié)構(gòu)中包含一個或多個羥基取代基的化學(xué)式(I)的化合物。該反應(yīng)可以在合適的反應(yīng)惰性溶劑(例如，二氯甲烷)中，在適度的低溫下，如例如在_78°C至30°C范圍的溫度下在例如0.5至12小時內(nèi)進行。-通過使用合適的偶聯(lián)體系，如，例如偶氮二羧酸二叔丁酯/三苯基膦，在熱條件下，使在它們的結(jié)構(gòu)中包含一個或多個羥基取代基的化學(xué)式(I)的化合物與醇衍生物反應(yīng)。B.中間體的制備實驗稈序3可通過使化學(xué)式(V)的中間體與化學(xué)式(IV)的中間體按照反應(yīng)圖解(3)反應(yīng)來制備化學(xué)式(II)的中間體。該反應(yīng)在合適的反應(yīng)惰性溶劑(例如，甲苯)中，在合適的堿(例如，叔丁醇鈉)，金屬基催化劑，具體地鈀催化劑，如醋酸鈀(II)，以及合適的配體例如[1，1’-聯(lián)二萘]_2，2’-雙二[二苯膦](BINAP)存在的情況下進行，加熱使反應(yīng)完成的合適的時間，例如在密封管中在100°C下達16小時。在反應(yīng)圖解(3)中，所有的變量如在化學(xué)式⑴中所定義。反應(yīng)圖解3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>實驗稈序4可通過使化學(xué)式(VI)的中間體，其中Y是H或R2(如化學(xué)式I中定義)，與合適的鹵化劑(例如三溴氧化磷(phosphorusoxybromide))反應(yīng)來制備化學(xué)式(Ill-a)和(III_b)的中間體。該反應(yīng)可在合適的反應(yīng)惰性溶劑例如DMF中，在適度升高的溫度下，如，例如110°C進行使反應(yīng)完成的合適時間，例如1小時。在反應(yīng)圖解⑷中，變量R1如在化學(xué)式(I)中所定義。反應(yīng)圖解4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>實驗稈序5可通過使化學(xué)式(VI-a)的中間體與三氟甲磺酸酐(triflicanhydride)反應(yīng)來制備化學(xué)式(III-C)的中間體。該反應(yīng)可以在合適的反應(yīng)惰性溶劑例如二氯甲烷中，在堿例如吡啶存在的情況下，在低溫，如，例如-78°C下進行。在反應(yīng)圖解(5)中，所有的變量如在化學(xué)式(I)中所定義。反應(yīng)圖解5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>實驗稈序6可通過在合適的反應(yīng)惰性溶劑中，如，例如乙醇，在催化劑(如，例如活性碳上的10%鈀)存在的情況下，氫解化學(xué)式(Vll-a、VII-b或VII-C)的中間體確保反應(yīng)完成的時間來制備化學(xué)式(VI)的中間體，通常在室溫下和1個大氣壓的氫氣中進行2小時。在反應(yīng)圖解(6)中，變量R1如在化學(xué)式(I)中所定義。實驗稈序7可替換地，化學(xué)式(VI)的中間體(其中Y=鹵素)可以通過使化學(xué)式(VII-d)的中間體在乙酸和氫溴酸的混合物中反應(yīng)，并在一定溫度下加熱該混合物使反應(yīng)完成所需的時間來制備，通常在微波輻射下在130°C下30分鐘。在反應(yīng)圖解(7)中，變量R1如在化學(xué)式⑴中所定義。反應(yīng)圖解7Υγ^“酸性水解"ιYY^Rl^(Vl)<v"-d):Y=鹵素Y=去實驗稈序8可以通過使商業(yè)上可獲得的4-芐氧基-IH-吡啶-2-酮與商業(yè)上可獲得的化學(xué)式(VIII)的烷化劑反應(yīng)，由本領(lǐng)域已知的程序來制備化學(xué)式(VII-a)的中間體，其中Zb是合適的離去基團，其中所述反應(yīng)利用堿，如，例如K2CO3,以及可選的碘鹽，如，例如KI，在惰性溶劑中，如，例如乙腈或DMF，在適度的高溫下，如，例如80-120°C進行使反應(yīng)完成的合適時間，例如16小時。在反應(yīng)圖解⑶中，變量R1如在化學(xué)式⑴中所定義，并且Zb是合適的離去基團，如，例如鹵素。反應(yīng)圖解8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>實驗稈序9化學(xué)式(VII-b)的中間體可以通過使化學(xué)式(Vll-e)的中間體(其中Y是碘)與商業(yè)上可獲得的2，2-二氟-2-(氟磺?；?乙酸甲酯，在合適的反應(yīng)惰性溶劑(例如，DMF)中，在合適的銅鹽如碘化亞銅(I)存在的情況下反應(yīng)，加熱使反應(yīng)完成的合適時間，例如在100°C下5小時來制備。在反應(yīng)圖解(9)中，變量R1如在化學(xué)式⑴中所定義。反應(yīng)圖解9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(Vll-e),其中Y=I實驗程序10化學(xué)式(VII-d)的中間體可以通過使化學(xué)式(Vll-a)的中間體與市售的N-鹵代琥珀酰亞胺，如N-氯代琥珀酰亞胺(NCS)、N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)或N-碘代琥珀酰亞胺(NIS)，在合適的反應(yīng)惰性溶劑(例如，DMF、二氯甲烷或乙酸)中，通常在室溫下反應(yīng)1至24小時來制備。在反應(yīng)圖解(10)中，變量R1如在化學(xué)式⑴中所定義。反應(yīng)圖#軍10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>實驗稈序11化學(xué)式(VII-C)的中間體可以通過使化學(xué)式(VII-d)的中間體與Ch烷基或環(huán)丙基硼酸衍生物，如環(huán)丙基硼酸或甲基硼酸，在合適的反應(yīng)惰性溶劑(例如，1，4_二噁烷)中，在合適的鈀催化劑復(fù)合物(例如，[1，1’_雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀-DCM復(fù)合物)存在的情況下，并且在合適的堿(如碳酸氫鈉)存在的情況下，加熱使反應(yīng)完成的合適時間來制備，例如在微波輻射下在175°C下20分鐘。在反應(yīng)圖解(11)中，變量R1如在化學(xué)式⑴中所定義。反應(yīng)圖解11<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>實驗稈序12可以采用本領(lǐng)域已知的程序，按照反應(yīng)圖解(12)通過去保護化學(xué)式(IX)的中間體中的哌啶氮來制備化學(xué)式(IV)的中間體，其中L是用于哌啶衍生物的氮原子的合適的保護基，如，例如叔丁氧羰基、乙氧羰基、芐氧羰基、芐基和甲基。在反應(yīng)圖解(12)中，所有的變量如在化學(xué)式(I)中所定義。反應(yīng)圖解(12)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>實驗稈序13可以采用本領(lǐng)域已知的程序，按照反應(yīng)圖解(13)通過氫化化學(xué)式(X)的中間體來制備化學(xué)式(IV-a)的中間體。在反應(yīng)圖解(13)中，Ar如在化學(xué)式(I)中所定義。反應(yīng)圖解(13)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>實驗稈序14可以采用本領(lǐng)域已知的程序，按照反應(yīng)圖解(14)通過氫化化學(xué)式(XI)的中間體來制備化學(xué)式(IX-a)的中間體，其中L是用于四氫吡啶衍生物的氮原子的合適的保護基，如，例如叔丁氧羰基、乙氧羰基、芐氧羰基、芐基和甲基。在反應(yīng)圖解(14)中，Ar如在化學(xué)式⑴中所定義。反應(yīng)圖解(14)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>實驗稈序15可以采用本領(lǐng)域已知的程序，按照反應(yīng)圖解(15)，通過去保護化學(xué)式(XI)的中間體中的四氫吡啶氮來制備化學(xué)式(X)的中間體，其中L是用于四氫吡啶衍生物的氮原子的合適的保護基，如，例如叔丁氧羰基、乙氧羰基、芐氧羰基、芐基和甲基。在反應(yīng)圖解(15)中，Ar如在化學(xué)式(I)中所定義。反應(yīng)圖解(15)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>實驗稈序16通過使化學(xué)式(XII)的中間體與化學(xué)式(XIII)的中間體按照反應(yīng)圖解(16)反應(yīng)來制備化學(xué)式(XI)的中間體。該反應(yīng)在合適的反應(yīng)惰性溶劑(例如，1，4_二噁烷)中，或惰性溶劑的混合物(例如，1，4-二噁烷/DMF)中，在合適的堿例如含水NaHCO3或Na2CO3,合適的催化劑，例如Pd復(fù)合物催化劑(例如，Pd(PPh3)4),在熱條件下，例如在微波輻射下在150°C加熱反應(yīng)混合物，進行例如10分鐘。在反應(yīng)圖解(16)中，所有的變量如化學(xué)式(I)中所定義；Ze是適合于Pd介導(dǎo)的與硼酸或硼酯(boronicester)偶聯(lián)的基團，如，例如鹵素或三氟甲磺酸；L是四氫吡啶衍生物的氮原子的合適的保護基，如，例如叔丁氧羰基、乙氧羰基、芐氧羰基、芐基和甲基，并且R4和R5是氫或CV4烷基，或可以連在一起以形成，例如化學(xué)式-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、或-C(CH3)2C(CH3)2_的二價基。反應(yīng)圖解(16)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>實驗稈序17化學(xué)式(IV)的中間體，其中民表示氟或用氟取代的Ch烷基，所述民由-Li-F表示，其中！^表示C"烷基或共價鍵，并且所述中間體由化學(xué)式(IV-b)表示，可以通過本領(lǐng)域已知的程序通過使化學(xué)式(IX-b)的中間體(其中L是哌啶基團的氮原子的合適的保護基，例如叔丁氧羰基、乙氧羰基、芐氧羰基、芐基和甲基)與合適的氟化劑(例如，三氟化(二乙氨基)硫)，按照反應(yīng)圖解(17)的步驟(a)反應(yīng)，產(chǎn)生化學(xué)式(ΙΧ-c)的中間體來制備。該反應(yīng)可以在合適的反應(yīng)惰性溶劑(例如，二氯甲烷)中進行。該反應(yīng)可在適度的低溫，例如-78°C至30°C范圍的溫度下進行例如0.5至12小時。所得到的化學(xué)式(IX_c)的中間體然后可按照反應(yīng)圖解(17)的步驟(b)通過采用本領(lǐng)域已知的程序去保護哌啶氮而轉(zhuǎn)化成化學(xué)式(IV-b)的中間體，例如在上文的實驗程序15中描述的那些。在反應(yīng)圖解(17)中，Ar如在化學(xué)式(I)中所定義。反應(yīng)圖解(17)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>實驗稈序18化學(xué)式(IV)的中間體(其中R3表示用氟取代的CV3烷氧基，所述Cu烷氧基由Q表示，所述R3由-Q-F表示，并且所述中間體由化學(xué)式(IV-d)表示)可以通過本領(lǐng)域已知的程序通過使化學(xué)式(IX-d)的羥基取代的中間體(其中L是哌啶基團的氮原子的合適的保護基，例如叔丁氧羰基、乙氧羰基、芐氧羰基、芐基和甲基)與合適的氟化劑諸如三氟化(二乙氨基)硫，按照反應(yīng)圖解(18)的步驟(a)反應(yīng)產(chǎn)生化學(xué)式(IX-e)的中間體而制備。該反應(yīng)可以在合適的反應(yīng)惰性溶劑(例如，二氯甲烷)中，在適度的低溫，例如_78°C至30°C范圍的溫度下進行例如0.5至12小時?；瘜W(xué)式(IX-e)的中間體然后可按照反應(yīng)圖解(18)的步驟(b)通過采用本領(lǐng)域已知的程序去保護哌啶氮而轉(zhuǎn)化成化學(xué)式(IV-d)的中間體，例如在上文的實驗程序17中描述的那些。在反應(yīng)圖解(18)中，Ar如在化學(xué)式⑴中所定義。反應(yīng)圖解(18)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>實驗稈序19化學(xué)式(IX-b)的中間體(其中Ll表示CH2,并且所述中間體由化學(xué)式(IX_f)表示)可通過使化學(xué)式(XIV)的中間體(其中L是是哌啶基團的氮原子的合適的保護基，例如叔丁氧羰基、乙氧羰基、芐氧羰基、芐基和甲基)與合適的還原劑(例如，氫化鋁鋰)按照反應(yīng)圖解(19)反應(yīng)來制備。該反應(yīng)可在合適的溶劑(例如，四氫呋喃)中，在適度低溫，例如-20°C下進行。在反應(yīng)圖解(19)中，Ar如在化學(xué)式⑴中所定義。反應(yīng)圖解(19)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>根據(jù)化學(xué)式(VIII)、(ix-b)、(ix-d)、(XII)、(XIII)和XIV的起始材料是商業(yè)上可獲得的或可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員通常已知的常規(guī)反應(yīng)程序而制備。藥理學(xué)本發(fā)明中提供的化合物是代謝型谷氨酸受體的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，尤其是，它們是mGluR2的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明的化合物并不表現(xiàn)出對谷氨酸識別位點，正位配體位點的結(jié)合，而是表現(xiàn)出對受體的七個跨膜區(qū)內(nèi)的變構(gòu)位點的結(jié)合。在谷氨酸或mGluR2激動劑存在的情況下，本發(fā)明的化合物提高mGluR2反應(yīng)。本發(fā)明中提供的化合物由于它們提高這樣的受體對谷氨酸或mGluR2激動劑反應(yīng)的能力而期待在mGluR2中具有效果，提高該受體的反應(yīng)。因此，本發(fā)明涉及一種用作藥物的根據(jù)本發(fā)明的化合物，以及根據(jù)本發(fā)明的化合物或根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物在用于制備用于治療或預(yù)防，尤其是治療，包括人的哺乳動物中的病癥的藥物中的應(yīng)用，所述治療或預(yù)防是通過mGluR2的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，尤其是其正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用(neuromodulatoryeffect)來影響或促進的。本發(fā)明還涉及用于制備治療或預(yù)防，尤其是治療，包括人的哺乳動物中的病癥的藥物的根據(jù)本發(fā)明的化合物或根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，所述治療和預(yù)防是通過mGluR2的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，尤其是其正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用來影響或促進的。本發(fā)明還涉及一種用于治療或預(yù)防，尤其是治療，包括人的哺乳動物中的病癥的根據(jù)本發(fā)明的化合物或根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，所述治療和預(yù)防是通過mGluR2的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，尤其是其正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用來影響或促進的。并且，本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明的化合物或根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物在用于制備在包括人的哺乳動物體內(nèi)用于治療、預(yù)防、減輕、控制或降低各種與谷氨酸功能障礙相關(guān)的神經(jīng)和精神障礙的風(fēng)險的藥物中的應(yīng)用，所述治療或預(yù)防是通過mGluR2的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用來影響或促進的。在本發(fā)明聲稱涉及根據(jù)本發(fā)明的化合物或組合物在制備例如治療哺乳動物的藥物中的應(yīng)用的情況下，應(yīng)理解在某些司法管轄范圍中這樣的應(yīng)用被解釋為，例如治療哺乳動物的方法，包括給予需要例如這樣的治療的哺乳動物有效量的根據(jù)本發(fā)明的化合物或組合物。尤其是，與谷氨酸功能障礙相關(guān)的神經(jīng)和精神障礙包括以下病癥或疾病中的一種或多種急性神經(jīng)和精神障礙，如，例如心臟旁路手術(shù)和移植后的腦缺損、中風(fēng)、腦缺血、脊損傷、頭部創(chuàng)傷、圍產(chǎn)期缺氧、心臟停搏、低血糖神經(jīng)元損傷、癡呆(包括AIDS引起的癡呆)、阿耳茨海默氏病、亨廷頓氏舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化、眼損傷、視網(wǎng)膜病、認知障礙、特發(fā)性和藥物引起的帕金森癥、肌肉痙攣和與包括震顫、癲癇、抽搐的肌肉痙攣狀態(tài)(muscularspasticity)相關(guān)的障礙、偏頭痛(周期性偏頭痛)、尿失禁、物質(zhì)耐受性(substancetolerance)、物質(zhì)戒斷(substancewithdrawal)(包括如，例如鴉片劑、尼古丁、煙制品、酒精、苯并二氮萆類、可卡因、鎮(zhèn)靜劑、催眠藥等的物質(zhì))、精神病、精神分裂癥、焦慮(包括廣泛性焦慮癥(泛化性焦慮癥)、心理失衡癥(panicdisorder)和強迫性障礙(強迫癥，obsessivecompulsivedisorder))、心境障礙(包括抑郁癥、狂癥、雙相型障礙)、三叉神經(jīng)痛、聽力損失、耳鳴、眼睛黃斑變性、嘔吐、腦水腫、疼痛(包括急性和慢性狀態(tài)、劇痛、頑固性疼痛、神經(jīng)性疼痛、創(chuàng)傷后疼痛)、遲發(fā)性運動障礙、睡眠障礙(包括發(fā)作性睡病)、注意力缺陷/多動障礙(活動過度障礙，hyperactivitydisorder)和品行障礙。尤其是，該病癥或疾病是選自由焦慮性障礙、精神病性障礙、人格障礙、物質(zhì)相關(guān)的障礙(substance-relateddisorders)、進食障石導(dǎo)(飲食失i周，eatingdisorders,)、心境障礙、偏頭疼、癲癇或驚厥性障礙(convulsivedisorders)、兒童期障礙(childhooddisorders)、認知障礙、神經(jīng)變性(neurodegeneration)、神經(jīng)毒性和局部缺血組成的組中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙。優(yōu)選地，該中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙是選自廣場恐怖癥(agoraphobia)、泛化性焦慮癥(GAD)、強迫性障礙(強迫癥，obsessive-compulsivedisorder)(OCD)、心理失衡癥(panicdisorder)、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(posttraumaticstressdisorder)(PTSD)、社交恐十布癥禾口其它恐怖癥的組中的焦慮性障礙。優(yōu)選地，該中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙是選自精神分裂癥、妄想性障礙(delusionaldisorder)、情感分裂性精神障礙(精神分裂癥障礙)、精神分裂癥樣障礙(schizophreniformdisorder)和物質(zhì)引起的精神病性障礙的組中的精神病性障礙(psychoticdisorder)。優(yōu)選地，該中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙是選自強迫性人格障礙(obsessive-compulsivepersonalitydisorder)和精神分裂樣、精神分裂型障礙(schizotypaldisorder)的組中的人格障礙。優(yōu)選地，該中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙是選自酒精濫用、酒精依賴、酒精戒斷(酒精戒除，alcoholwithdrawal)、酒精戒斷性譫妄(酒精脫癮性譫妄，alcoholwithdrawaldelirium)、酒精引起的精神病性障礙、安非他明依賴、安非他明戒斷、可卡因依賴、可卡因戒斷、尼古丁依賴、尼古丁戒斷、阿片樣物質(zhì)依賴和阿片樣物質(zhì)戒斷的組中的物質(zhì)相關(guān)障礙。優(yōu)選地，該中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙是選自神經(jīng)性厭食癥和神經(jīng)性貪食癥的組中的進食障礙。優(yōu)選地，該中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙是選自雙相型障礙(I型和II型)、循環(huán)情感性障礙、抑郁癥、情緒惡劣性障礙、重度抑郁性障礙和物質(zhì)引起的心境障礙的組中的心境障礙。優(yōu)選地，該中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙是偏頭痛。優(yōu)選地，該中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙是選自全身性非驚厥性癲癇、全身性驚厥性癲癇、小發(fā)作癲癇持續(xù)狀態(tài)(癲癇小發(fā)作狀態(tài)，petitmalstatus印il印ticus)、大發(fā)作癲癇持續(xù)狀態(tài)(癲癇大發(fā)作狀態(tài))、具有或沒有意識損傷的局部性癲癇(partial印il印sy)、嬰兒痙攣、部分性癲癇持續(xù)狀態(tài)(持續(xù)性部分性癲癇，epilepsypartialiscontinua)和其它形式的癲癇的組中的癲癇或驚厥性障礙。優(yōu)選地，該中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙是注意力缺陷/活動過度障礙。優(yōu)選地，該中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙是選自譫妄、物質(zhì)引起的持續(xù)性譫妄、癡呆，由HIV疾病引起的癡呆、由亨廷頓氏舞蹈病引起的癡呆、由帕金森病引起的癡呆、阿耳茨海默氏型癡呆、物質(zhì)引起的持續(xù)性癡呆和輕度認知損傷的組中的認知障礙。在上面提及的障礙中，焦慮、精神分裂癥、偏頭痛、抑郁和癲癇的治療尤其重要。目前，美國精神病1·辦會的Diagnostic&StatisticalManualofMentalDisorders的第四版(DSM-IV)提供了一種用于識別本文描述的障礙的診斷工具。本領(lǐng)域的技術(shù)人員會認識到，存在本文所述的神經(jīng)和精神病障礙的備選的命名法、疾病分類學(xué)和分類系統(tǒng)，并且其隨著醫(yī)學(xué)和科學(xué)進步而發(fā)展。因為這樣的mGluR2的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(包括化學(xué)式⑴的化合物)能提高mGluR2對谷氨酸的反應(yīng)，因此有利的是本發(fā)明的方法利用內(nèi)源性谷氨酸(endogenousglutamate)。因為mGluR2的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(包括化學(xué)式(I)的化合物)能提高mGluR2對激動劑的反應(yīng)，因此應(yīng)理解本發(fā)明延伸到通過給予治療有效量的mGluR2的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(包括化學(xué)式⑴的化合物)與mGluR2激動劑的組合來治療與谷氨酸功能障礙相關(guān)的神經(jīng)和精神障礙。本發(fā)明的化合物可與一種或多種其它藥物組合用于治療、預(yù)防、控制、減輕、或降低化學(xué)式(I)的化合物或其它藥物可對其具有效用的疾病或病癥的風(fēng)險，其中藥物一起組合比單獨任一種藥物更安全或更有效。藥物組合物本發(fā)明還涉及一種包括藥用載體或稀釋劑以及作為活性成分的治療有效量的根據(jù)本發(fā)明的化合物，尤其是根據(jù)化學(xué)式(I)的化合物，其藥用鹽、其溶劑化物或其立體化學(xué)異構(gòu)形式的藥物組合物。對于給藥用途，根據(jù)本發(fā)明的化合物，尤其是根據(jù)化學(xué)式(I)的化合物，其藥用鹽、其溶劑化物和立體化學(xué)異構(gòu)形式，或其任何亞組或組合可以被配制成各種藥物形式。作為適當(dāng)?shù)慕M合物，可以列舉所有的通常用于系統(tǒng)給予藥物的組合物。為了制備本發(fā)明的藥物組合物，使有效量的作為活性成分的特定化合物(可選地以鹽形式)與藥用載體或稀釋劑在緊密混合物組合，其載體或稀釋劑可采取多種形式，取決于給藥所期望的制劑(pr印aration)的形式。這些藥物組合物期望以尤其適合于口服、直腸、經(jīng)皮、通過腸胃外注射或通過吸入給藥的單一劑型。例如，在制備口服劑型組合物中，可以采用任何普通的藥物介質(zhì)(pharmaceuticalmedia)，如，例如在口服液制劑(如，例如懸浮液、糖漿、酏劑、乳液和溶液)的情況下的水、乙二醇、油、酒精等；或固體載體，如，例如在粉末、藥丸、膠囊和片劑的情況下的淀粉、糖類、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。因為便于給藥，因此口服給藥是優(yōu)選的，并且片劑和膠囊表示最有利的口服劑量單位形式，在該情況下顯然采用固體藥物載體。對于腸外組合物，載體通常將包括至少以較大部分的無菌水，雖然還可以包括其它成分，例如用于輔助溶解。例如，可以制備可注射溶液，其中載體包括鹽溶液、葡萄糖溶液或鹽和葡萄糖溶液的混合物。還可制備可注射懸浮液，其中可以采用適當(dāng)?shù)囊后w載體、懸浮劑等。還包括的是固體形式制劑，其在使用之前不久用于被轉(zhuǎn)化成液體形式制劑。在適合于經(jīng)皮給藥的組合物中，載體可選地包括滲透增強劑和/或合適的潤濕劑，可選地與較小比例的合適的任何特性的添加劑組合，該添加劑并不對皮膚引入顯著的有害作用。所述添加劑可有助于皮膚給藥和/或可以有助于制備期望的組合物。這些組合物可以以各種途徑給予，例如作為透皮貼劑、噴滴劑、軟膏。為了便于給藥和劑量的均一性，將上述藥物組合物配制成單位劑型是特別有利的。如本文所用的單位劑型是指適合作為單一劑量的物理分散單位，每個單位包含被計算以與所需的藥物載體聯(lián)合產(chǎn)生期望的治療效應(yīng)的預(yù)定量的活性成分。這樣的單位劑型的實例是片劑(包括刻痕片或包衣片劑)、膠囊、藥丸、粉狀產(chǎn)品袋、糯米紙、栓劑、可注射溶液或懸浮液等，以及其分開的倍數(shù)。確切的給藥劑量和頻率取決于所使用的化學(xué)式(I)的特定化合物、待治療的特定病癥、待治療病癥的嚴重性、年齡、體重、性別、障礙程度和特定患者的一般生理狀況以及個體可能服用的其它藥物，如本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的。此外，顯然的是，可以根據(jù)治療的受治療者的反應(yīng)和/或根據(jù)開出本發(fā)明的化合物處方的醫(yī)生的評價來降低或提高所述有效的每日量。取決于給藥模式，該藥物組合物將包括按重量計0.05%至99%，優(yōu)選按重量計0.1%至70%，更優(yōu)選按重量計0.至50%的活性成分，以及按重量計至99.95%，優(yōu)選按重量計30%至99.9%，更優(yōu)選按重量計50%至99.9%的藥用載體，所有百分比是基于該組合物的總重量。如已經(jīng)提及的，本發(fā)明還涉及一種在治療、預(yù)防、控制、減輕或降低化學(xué)式(I)的化合物或其它藥物可對其具有效用的疾病或病癥的風(fēng)險中的藥物組合物，該藥物組合物包括根據(jù)本發(fā)明的化合物和一種或多種其它藥物，以及這樣的組合物在用于制備藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明的化合物和mGluR2正向激動劑的組合。本發(fā)明還涉及用作藥物的這樣的組合。本發(fā)明還涉及一種包括下述的產(chǎn)品(a)根據(jù)本發(fā)明的化合物，其藥用鹽或其溶劑化物，和(b)mGluR2正向激動劑，作為組合制劑用于同時、分別或順序來治療或預(yù)防包括人的哺乳動物中的病癥，該治療或預(yù)防是通過mGluR2變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，尤其是正mGluR2變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用來影響或促進的。這樣的組合或產(chǎn)品的不同藥物可與藥用載體或稀釋劑一起組合成單一制劑，或它們均可以與藥用載體或稀釋劑一起存在于單獨的制劑中。以下的實施例用于說明，而并不限制本發(fā)明的范圍。^在以下的實施例中說明了用于制備本發(fā)明的化合物的幾種方法。除非另有說明，否則所有的起始材料由商業(yè)供應(yīng)商獲得，并且無需進一步純化而使用。在下文中，“THF”表示四氫呋喃；“DMF”表示N，N-二甲基甲酰胺；“EtOAc”表示乙酸乙酯；“DCM”表示二氯甲烷；“DME”表示1，2-二甲氧基乙烷；“DCE”表示1，2-二氯乙烷；“DIPE”表示二異丙醚；“DMS0”表示二甲亞砜；“BINAP”表示[1，1，-聯(lián)二萘]-2，2，-雙二[二苯膦]；“DBU”表示1，8_二氮雜-7-雙環(huán)[5.4.0]i^一碳烯；Xantphos表示(9，9-二甲基-9!1-咕噸-4，5-二基)二[二苯膦]；MeOH表示甲醇；“q.s.”表示足量；“Μ.P.”表示熔點。在單一模式反應(yīng)器initiatorSixtyEXP微波反應(yīng)器(BiotageAB)中或在多模式反應(yīng)器MicroSYNTHLabstation(Milestone,Inc.)中進行微波輔助的反應(yīng)。描述14-芐氧基-1-環(huán)丙基甲基-IH-吡啶-2-酮(Dl)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>將溴代甲基環(huán)丙烷(3.68g，27.33mmol)和碳酸鉀(10.3g，74.52mmol)加入到在乙腈(200ml)中的4-芐氧基-IH-吡啶-2-酮(5.0g，24.84mmol)的溶液中，并在回流下加熱混合物16小時。通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物，并在真空中濃縮。然后用二乙醚研磨粗殘留物以產(chǎn)生作為白色固體的純Dl(6.32g，98%)。描述21-環(huán)丙基甲基-4-羥基-IH-吡啶-2-酮(D2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>在氫氣氣氛下，攪拌在乙醇(300ml)中的中間體Dl(2.0g，7.83mmol)與催化量的活性碳上的10%鈀的混合物2小時。通過硅藻土來過濾混合物，并在真空中蒸發(fā)溶劑以產(chǎn)生中間體D2(1.3g，100%)，其被使用而無需進一步純化。描述34-溴-1-環(huán)丙基甲基-IH-吡啶-2-酮(D3)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>將三溴氧化磷(5.4g,18.9mmol)加入到在DMF(140ml)中的中間體D2(1.42g，8.6mmol)的溶液中，并在110°C下加熱混合物1小時。在冰浴中冷卻之后，在水與EtOAc之間分配溶液。在用EtOAc提取三次之后，干燥(Na2SO4)合并的有機部分(餾分，fractions)，并在真空中蒸發(fā)溶劑。通過柱層析(硅膠；DCM作為洗提液)來純化粗產(chǎn)品。收集期望的部分，并在真空中蒸發(fā)以產(chǎn)生中間體03(1.828，93%)。描述74-溴-1-(3-甲基丁基)-IH-吡啶_2_酮(D7)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>中間體D7按照用于合成D3實施的相同程序，使用4-羥基-1-(3-甲基丁基)-IH-吡啶-2-酮作為起始材料來制備，其通過用于合成中間體D2相同的方法，通過使4-芐氧基-IH-吡啶-2-酮與1-溴-3-甲基丁烷反應(yīng)來制備。描述44-芐氧基-1-丁基-IH-吡啶-2-酮(D4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>將1-溴丁烷(3.75g,27.33mmol)和碳酸鉀(10.3g,74.52mmol)加入到在乙腈(200ml)中的4-芐氧基-IH-吡啶-2-酮(5.0g，24.84mmol)的溶液中，并在回流下加熱混合物16小時。通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物，并在真空中濃縮。然后用二乙醚研磨粗殘留物以獲得作為白色固體的純D4(6.26g，98%)。描述51-丁基-4-羥基-IH-吡啶-2-酮(D5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>在氫氣氣氛中，攪拌在乙醇(300ml)中的中間體D4(2.Olg,7.83mmol)與催化量的活性炭上的10%鈀的混合物2小時。通過硅藻土來過濾該混合物，并在真空中蒸發(fā)溶劑以產(chǎn)生中間體D5(1.3g，100%)，其被使用而無需進一步純化。描述64-溴-1-丁基-IH-吡啶-2-酮(D6)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>將三溴氧化磷(5.4g,18.9mmol)加入到在DMF(140ml)中的中間體D5(1.44g，8.6mmol)的溶液中，并在110°C下加熱混合物1小時。在冰浴中冷卻之后，在水與EtOAc之間分配溶液。用EtOAc提取三次之后，干燥(Na2SO4)合并的有機部分，并在真空中蒸發(fā)溶齊U。通過柱層析(硅膠；DCM作為洗提液)來純化粗產(chǎn)品。收集期望的部分，并在真空中蒸發(fā)以產(chǎn)生中間體D6(1.82g，93%)。描述81-丁基-3-氯-4-羥基-IH-吡啶_2_酮(D8)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>將N-氯代琥珀酰亞胺(1.6g，11.96mmol)力卩入到在DMF(30ml)中的中間體D5(2.0g,11.96mmol)的溶液中。在室溫下攪拌反應(yīng)過夜，然后在真空中濃縮。通過柱層析(硅膠；0-5%甲醇/DCM作為洗提液)來純化粗產(chǎn)品以產(chǎn)生中間體D8(2.0g,83%)0描述9三氟-甲磺酸1-丁基-3-氯-2-氧代-1，2-二氫吡啶_4_基酯(D9)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>將吡啶(1.60ml,19.8mmol)加入到在DCM(80ml)中的中間體D8(2.0g，9.92mmol)的冷卻(_78°C)溶液中。攪拌所得到的溶液10分鐘，之后，加入三氟甲磺酸酐(1.90ml，10.9mmol)，并且在_78°C下攪拌所得到的溶液3小時。然后，將該混合物加熱到室溫，并通過加入含水飽和氯化銨來結(jié)束。用水稀釋混合物，用DCM提取，干燥(Na2SO4),并在真空中蒸發(fā)溶劑，得到粗的中間體D9(3.31g，100，其被使用而無需進一步純化。描述104-芐氧基-1-環(huán)丙基甲基-3-碘-IH-吡啶_2_酮(DlO)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>將N-碘代琥珀酰亞胺(2.64g，11.74mmol)加入到在乙酸(40ml)中的中間體Dl(3.Og,11.74mmol)的溶液中。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時，之后在真空中濃縮，通過快速層析(硅膠；0-3%甲醇/DCM作為洗提液)來純化，并最終從二乙醚中重結(jié)晶以產(chǎn)生作為固體的中間體D10(4.12g,92%)0描述114-芐氧基-1-環(huán)丙基甲基-3-三氟甲基-IH-吡啶-2-酮(Dll)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>將2，2-二氟-2-(氟磺?；?乙酸甲酯(0.67ml,5.24mmol)和中間體DlO(1.0g，2.63mmol)加入到在DMF(30ml)中的碘化亞銅(I)(0.99g，5.24mmol)的溶液中。然后在100°C下加熱混合物5小時，之后通過硅藻土來過濾，并在真空中濃縮濾液。通過柱層析(硅膠；DCM作為洗提液)來純化殘留物以產(chǎn)生中間體Dl1(0.76g，89%)。描述121-環(huán)丙基甲基-4-羥基-3-三氟甲基-IH-吡啶-2-酮(D12)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>在氫氣氣氛下，攪拌中間體Dl1(2.Og，6.19mmol)，催化量的活性碳上的10%鈀和乙醇(60ml)的混合物2小時。通過硅藻土來過濾混合物，并在真空中蒸發(fā)溶劑以產(chǎn)生粗中間體D12(1.45g，100%)，其被使用而無需進一步純化。描述134-溴-1-環(huán)丙基甲基-3-三氟甲基-IH-吡啶-2-酮(D13)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>將三溴氧化磷(7.03g,24.5mmol)加入到在DMF(50ml)中的中間體D12(2.60g，11.lmmol)的溶液中，在110°C下加熱該混合物1小時。在冰浴中冷卻之后，在水與EtOAc之間分配溶液。在用EtOAc提取三次之后，干燥(Na2SO4)合并的有機部分，并在真空中蒸發(fā)溶劑。通過柱層析(硅膠；DCM作為洗提液)來純化粗產(chǎn)品。收集期望的部分，并在真空中蒸發(fā)以產(chǎn)生中間體D13(1.38g，42%)。描述144-芐氧基-1-(4-三氟甲氧.基-芐基)-IH-吡啶_2_酮(D14)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>將1-溴甲基-4-三氟甲氧基苯(3.32g，13.04mmol)和碳酸鉀(3.51g，25.46mmol)加入到在乙腈(IOml)中的4-芐氧基-IH-吡啶-2-酮(2.5g,12.42mmol)的混合物中。在回流溫度下加熱反應(yīng)混合物24小時。在冷卻至室溫之后，通過硅藻土過濾，用甲醇洗滌固體殘留物，并在真空中蒸發(fā)合并的有機提取物。由此獲得的粗殘留物用DIPE沉淀以產(chǎn)生作為白色固體的中間體D14(4.5g,96%)0描述154-芐氧基-3-氯-1-(4-三氟甲氧基-芐基)_1Η_吡啶_2_酮(D15)<image>imageseeoriginaldocumentpage25</image>將N-氯代琥珀酰亞胺(1.68g，12.61mmol)加入到在DMF(30ml)中的中間體D14(4.31g,11.47mmol)的溶液中，并在室溫下攪拌混合物24小時。蒸發(fā)溶劑，并用水(4X25ml)洗滌固體殘留物。用DIPE洗滌粗固體以產(chǎn)生作為白色固體的中間體D15(4.5g，95%)。描述163-氯-4-羥基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-IH-吡啶-2-酮(D16)<image>imageseeoriginaldocumentpage25</image>將氫溴酸(0.Iml)加入到在乙酸(20ml)中的中間體D15(4.5g，10.98mmol)的混合物中。在微波輻射下，在130°C下加熱溶液30分鐘。在冷卻至室溫之后，在真空下蒸發(fā)溶齊U，并用NaHCO3的飽和水溶液處理殘留物直到溶液達到大約8的pH。通過過濾來收集沉淀的白色固體，并用冷的DIPE洗滌以產(chǎn)生中間體D16(l.lg,31%)0描述174-溴-3-氯-1-(4-三氟甲氧基-芐基)_1Η_吡啶_2_酮(D17)<image>imageseeoriginaldocumentpage25</image>將三溴氧化磷(1.05g,3.75mmol)加入到在DMF(5ml)中的中間體D16(1.0g，3.13mmol)的溶液中，并在115°C下加熱該混合物4小時。在真空中蒸發(fā)溶劑，并用NaHCO3的飽和水溶液處理粗殘留物。用DCM(3X5ml)提取混合物，干燥(Na2SO4)有機部分，并在真空中蒸發(fā)溶劑。通過柱層析(硅膠；二乙醚作為洗提液)來純化粗產(chǎn)物。收集期望的部分，并在真空中蒸發(fā)以產(chǎn)生作為黃色油的中間體D17(0.21g，18%)0描述181，-環(huán)丙基甲基-4-苯基-3，4，5，6-四氫-2H，1，H_[l，4，]二吡啶_2，_酮(D18)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>將4-苯基哌啶(0.45g，2.78mmol)、醋酸鈀(II)(0.016g，0.069mmol)、叔丁醇鈉(0.34g，3.5mmol)和BINAP(0.065g，0.104mmol)加入到在甲苯(5ml)中的中間體D3(0.32g，1.39mmol)的溶液中。反應(yīng)混合物在密封管中在100°C下加熱16小時，之后被冷卻至室溫，用水(5ml)稀釋，然后用EtOAc(3X5ml)提取。干燥(Na2SO4)合并的有機部分，并在真空中蒸發(fā)溶劑。通過柱層析(硅膠；0-4%甲醇/DCM作為洗提液)來純化粗產(chǎn)品。收集期望的部分，并在真空中蒸發(fā)以獲得中間體D18(0.33g,78%)0描述191，-丁基-4-苯基-3，4，5，6-四氫-2H，1，H_[l，4，]二吡啶_2，-酮(19)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>將4-苯基哌啶(0.45g，2.78mmol)、醋酸鈀(II)(0.016g，0.069mmol)、叔丁醇鈉(0.34g，3.5mmol)和BINAP(0.065g，0.104mmol)加入到在甲苯(5ml)中的中間體D6(0.32g，1.39mmol)的溶液中。反應(yīng)混合物在密封管中在100°C下加熱16小時，之后被冷卻至室溫，然后用水(5ml)稀釋，并用EtOAc(3X5ml)提取。干燥(Na2SO4)合并的有機部分，并在真空下蒸發(fā)溶劑。通過柱層析(硅膠；0-4%甲醇/DCM作為洗提液)來純化粗產(chǎn)品。收集期望的部分，并在真空中蒸發(fā)以獲得中間體D19(0.38g，89%)。描述201’-環(huán)丙基甲基-2’-氧代-4-苯基_3，4，5，6，1’，2’-六氫_2H_[1，4’]二吡啶-4-腈(D20)JNJ-38818468<image>imageseeoriginaldocumentpage27</image>將4-氰基-4-苯基哌啶鹽酸鹽(0.314g，1.41mmol)、醋酸鈀(II)(0.013g,0.059mmol)、叔丁醇鈉(0.347g,3.54mmol)和BINAP(0.051g,0.08mmol)加入到在甲苯(5ml)中的中間體D3(0.27g，l.18mmol)的攪拌溶液中。反應(yīng)混合物在密封管中在100°C下加熱16小時，在冷卻至室溫后，用水稀釋混合物，并用EtOAc提取。干燥(Na2SO4)合并的有機部分，并在真空下蒸發(fā)溶劑。通過柱層析(硅膠；在甲醇(7M)中的10%氨/DCM作為洗提液)來純化粗產(chǎn)品。收集期望的部分，并在真空中蒸發(fā)以獲得作為淺黃色油的中間體D20(0.35g,87%)。描述214-羥基-4-苯基哌啶-1-羧酸叔丁酯(D21)<image>imageseeoriginaldocumentpage27</image>將2-溴苯甲酸甲酯(1.816ml,12.936mmol)[CAS610-94-6]加入到在1，4-二噁烷(28ml)中的1,2,3,6-四氫_4_(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶(4g,12.936mmol)[CAS375853-82-0](在WO2004072025A220040826中描述的合成)和NaHCO3的飽和水溶液(24ml)的溶液中。使用氮氣流對所得到的溶液進行脫氣，并將Pd(PPh3)4(0.747g,0.647mmol)加入到該溶液中。然后，在密封管中在140°C下微波處理反應(yīng)5分鐘。然后，用EtOAc稀釋所得到的經(jīng)冷卻的反應(yīng)混合物，并通過硅藻土片進行過濾。收集濾液，經(jīng)Na2SO4干燥，并在真空中濃縮。然后通過柱層析(硅膠；DCM比DCM/EtOAc達到6%作為洗提液)來純化粗反應(yīng)混合物。收集期望的部分，并在真空中蒸發(fā)以獲得D21(4.04g，98%)。描述224-(2-氟-4-甲氧羰基-苯基)-3，6_二氫_2H_吡啶羧酸叔丁酯(D22)<image>imageseeoriginaldocumentpage28</image>將4-溴-3-氟苯甲酸甲酯(2.261g，9.702mmol)[CAS849758-12-9]加入到在1，4-二噁烷(21ml)中的1,2,3,6-四氫_4_(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶(3g，9.702mmol)[CAS375853-82-0](合成描述在WO2004072025A220040826中)和NaHCO3的飽和水溶液(18ml)的溶液中。使用氮氣流對所得到的溶液進行脫氣，并將Pd(PPh3)4(0.561g,0.485mmol)加入到該溶液中。然后，在密封管中在150°C下微波處理反應(yīng)5分鐘。然后，用EtOAc稀釋所得到的經(jīng)冷卻的反應(yīng)混合物，并通過硅藻土片過濾。收集濾液，經(jīng)Na2SO4干燥，并在真空中濃縮。然后通過柱層析(硅膠；DCM比DCM/EtOAc達到6%作為洗提液)來純化粗反應(yīng)混合物。收集期望的部分，并在真空中蒸發(fā)以獲得D22(2.107g,65%)。描述234-(2-氟-4-甲氧羰基-苯基)_哌啶-1-羧酸叔丁酯(D23)<image>imageseeoriginaldocumentpage28</image>在室溫下，在活性碳(0.588g)上的10%鈀存在的情況下，氫化甲醇(120ml)中的中間體D22(2.81g，8.379mmol)的溶液直到反應(yīng)完成。過濾掉固體，并在真空中蒸發(fā)濾液以給出D23(2.73g,97%)。描述244-[2-氟-4-(l-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(D24)<image>imageseeoriginaldocumentpage28</image>在氫氣氣氛下，將在甲苯/THF(17.339ml,24.274mmol)中的1.4M的溴化甲基鎂的溶液逐滴加入到在二乙醚(150ml)中的中間體D23(2.73g，8.091mmol)的冷卻(0°C)溶液中。然后在50°C下攪拌所得到的反應(yīng)混合物2小時。在冰浴中冷卻之后，利用氯化銨的飽和水溶液小心地終止混合物，然后用EtOAc提取。干燥(Na2SO4)合并的有機相，并在真空中蒸發(fā)溶劑以獲得D24(3.16g，100%)0描述252-(3-氟-1-哌啶-4-基-苯基)-丙_2_醇(D25)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>將在異丙醇(13.5ml)和水(27ml)中的中間體D24(3.067g，7.852mmol)禾口KOH(2.54g，45.268mmol)的混合物在密封管中在180°C下微波處理60分鐘。然后，將所得到的冷卻的反應(yīng)混合物用水和鹽水稀釋，并用二氯甲烷提取。干燥(Na2SO4)合并的有機提取物，并在真空中蒸發(fā)溶劑。用二氯甲烷處理殘留物，產(chǎn)生濾出的固體，以獲得1.03g的中間體D25。在真空中蒸發(fā)濾液，然后通過柱層析(硅膠；DCM/(在MeOH中的NH37N溶液)梯度達到10%作為洗提液)來純化由此獲得的殘留物。收集期望的部分，并在真空中蒸發(fā)以產(chǎn)生第二批0.5g的D25(總量=1.53g,82%)。Μ.P.151°C。描述264-(2-甲氧羰基-苯基)_哌啶-1-羧酸叔丁酯(D26)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>在室溫下，在活性碳(0.846g)上的10%鈀存在的情況下，氫化在甲醇(120ml)中的中間體D21(4.04g，12.729mmol)的溶液，直到反應(yīng)完成。過濾出固體，并在真空中蒸發(fā)濾液以給出作為白色固體的D26(3.67g,90%)0描述274-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)_苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(D27)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>在氫氣氣氛下，將在甲苯/THF(17.443ml,24.421mmol)中的1.4M的溴化甲基鎂的溶液逐滴加入到在二乙醚(150ml)中的中間體D26(2.6g，8.14mmol)的冷卻(0°C)溶液中。在45°C下攪拌所得到的反應(yīng)混合物2小時。在冰浴中冷卻之后，利用氯化銨的飽和水溶液小心地終止混合物，然后用EtOAc提取。干燥(Na2SO4)合并的有機相，并在真空中蒸發(fā)溶劑以產(chǎn)生D27(2.77g,69%)。描述282-(2-哌啶-4-基-苯基)_丙-2-醇(D28)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>將在異丙醇(13.5ml)和水(27ml)中的中間體D27(2.77g，5.636mmol)禾口KOH(2.43g，43.357mmol)的混合物在密封管中在180°C下微波處理60分鐘。然后，用水和鹽水稀釋所得到的冷卻的反應(yīng)混合物，并用二氯甲烷提取。用二氯甲烷處理殘留物，產(chǎn)生濾出的固體。產(chǎn)率0.737g的中間體D28。在真空中蒸發(fā)濾液，然后通過柱層析(硅膠；DCM/(在MeOH中的NH37N溶液)梯度達到10%作為洗提液)來純化殘留物。收集期望的部分，并在真空中蒸發(fā)以產(chǎn)生第二批0.306g的中間體D28(總量=1.04g,84%)0Μ.P.219.5°C。描述294-羥基-4-苯基哌啶-1-羧酸叔丁酯(D29)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>將二碳酸二叔丁酯(2.95g，13.53mmol)加入到在DCM(50ml)中的4-羥基-4-苯基哌啶(2g，11.28mm0l)的溶液中。在室溫下攪拌該反應(yīng)5小時。在真空下去除溶劑，提供期望的粗中間體D29(3.12g，100%)，其被使用而無需進一步純化。描述304-氟-4-苯基哌啶-1-羧酸叔丁酯(D30)<image>imageseeoriginaldocumentpage31</image>在N2氣氛下，將在干DCM(q.s.)中的三氟化(二乙氨基)硫(0.74ml,5.67mmol)的溶液加入到在干DCM(30ml)中的D29(1.5g，5.4mmol)的冷卻(_78°C)溶液中。在加入完成之后，在_78°C下攪拌反應(yīng)混合物1小時，然后使其達到室溫，并且攪拌另外的30分鐘。加入飽和的NaHCO3水溶液(90ml)，并攪拌混合物15分鐘，然后分離有機層。此后，加入3-氯過氧苯甲酸(0.2g，1.18mmol)，并在室溫下攪拌反應(yīng)30分鐘。用含水飽和的NaHCO3、水和鹽水洗滌反應(yīng)混合物，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，并在真空中濃縮，提供期望的粗中間體D30(1.48g，98%)，其被使用而無需進一步純化。描述314-氟-4-苯基哌啶鹽酸鹽(D31)<image>imageseeoriginaldocumentpage31</image>將D30(l.48g，5.29mmol)溶解在二噁烷中的4NHCl中。在室溫下，攪拌反應(yīng)2小時。去除溶劑。用二乙醚研磨粗產(chǎn)物，并在真空中干燥以提供期望的作為鹽酸鹽的中間體D31(l.10g，97%)，其被使用而無需進一步純化。描述321，-丁基-4-氟-4-苯基-3，4，5，6-四氫-2H，1，H_[l，4，]二吡啶_2_酮(D32)<image>imageseeoriginaldocumentpage31</image>將D31(0.2g，0.94mmol)、醋酸鈀(II)(0.009g，0.04mmol)、叔丁醇鈉(0.25g,2.58mmol)和BINAP(0.037g，0.06mmol)加入到在甲苯(5ml)中的中間體D6(0.20g,0.86mmol)的攪拌溶液中。反應(yīng)混合物在密封管中在100°C下加熱16小時。在冷卻至室溫后，用水稀釋該混合物，并用EtOAc提取。干燥(Na2SO4)合并的有機相，并在真空中蒸發(fā)溶齊U。通過柱層析(硅膠；在甲醇(7N)中的10%氨/DCM作為洗提液)來純化粗產(chǎn)品。收集期望的部分，并在真空中蒸發(fā)以獲得作為淺黃色油的D32(0.21g，87%)。描述234-芐氧基-3-溴-1-環(huán)丙基甲基-IH-吡啶_2_酮(D33)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>在室溫下，攪拌在DCM(IOOml)中的中間體Dl(3.Og,11.7mmol)和N-溴代琥珀酰亞胺(2.09g，11.7mmOl)的溶液1小時。在真空下蒸發(fā)溶劑，并通過柱層析(硅膠；DCM作為洗提液)來純化粗殘留物。收集期望的部分，并在真空中蒸發(fā)以產(chǎn)生033(3.568，91%)。描述344-芐氧基-3-環(huán)丙基-1-環(huán)丙基甲基-IH-吡啶_2_酮(D34)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>將NaHCO3(1.Og,過量)、環(huán)丙基硼酸(0.74g，8.93mmol)、碳酸鉀(1.23g，8.93mmol)和[1，1，-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-DCM復(fù)合物(0.36g，0.45mmol)加入到在1，4_二噁烷(IOml)中的中間體DlO(1.0g，2.98mmol)的溶液中。將所得到的混合物在微波輻射下在175°C下加熱20分鐘，之后，通過硅藻土過濾，并在真空中蒸發(fā)溶劑。通過柱層析(硅膠；0-3%甲醇/DCM作為洗提液)來純化粗殘留物。收集期望的部分，并在真空中蒸發(fā)以產(chǎn)生D34(0.6g,69%)0描述353-環(huán)丙基-1-環(huán)丙基甲基-4-羥基-IH-吡啶_2_酮(D35)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>在氫氣氣氛下，攪拌在乙醇(150ml)中的中間體D34(l.Og,3.38mmol)和催化量的活性碳上的10%鈀的混合物2小時。通過硅藻土來過濾混合物，并在真空中蒸發(fā)溶劑以產(chǎn)生中間體D35(0.69g，100%)，其被使用而無需進一步純化。描述364-溴-3-環(huán)丙基-1-環(huán)丙基甲基-IH-吡啶_2_酮(D36)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>將三溴氧化磷(2.4g,8.28mmol)加入到在DMF(60ml)中的中間體D35(0.85g，4.14mmol)的溶液中，并在110°C下加熱混合物1小時。在冰浴中冷卻之后，在水與EtOAc之間分配溶液。用EtOAc(3X200ml)提取，干燥(Na2SO4)合并的有機部分，并在真空中蒸發(fā)溶劑。通過柱層析(硅膠；DCM作為洗提液)來純化粗產(chǎn)品。收集期望的部分，并在真空中蒸發(fā)以產(chǎn)生中間體D36(0.99g,89%)0描述374-(1，-環(huán)丙基甲基-2，-氧代-3，4，5，6，1，，2，-六氫_2H_[1，4，]二吡啶_4_基)苯甲酸(D37)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>將4-哌啶4-基苯甲酸甲酯(0.40g,1.81mmol)、醋酸鈀(II)(0.015g，0.069mmol)、叔丁醇鈉(0.34g,3.44mmol)和BINAP(0.06g,0.096mmol)加入到在甲苯(IOml)中的中間體D3(0.31g，1.37mm0l)的攪拌溶液中。反應(yīng)混合物在密封管中在100°C下加熱16小時。在冷卻至室溫之后，用EtOAc稀釋該混合物，然后通過硅藻土過濾，其后在真空中蒸發(fā)溶劑。用DCM/甲醇的混合物處理粗殘留物，然后過濾掉。在真空中將濾液蒸干以產(chǎn)生粗的D37(0.48g，100%)，其被使用而無需進一步純化。描述384-(1，-環(huán)丙基甲基-2，-氧代-3，4，5，6，1，，2，-六氫_2H_[1，4，]二吡啶_4_基)苯甲酸甲酯(D38)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>將中間體D37(0.43g,1.23mmol)、DBU(0.18g,1.23mmol)、碳酸二甲酯(4.5ml，過量，93mmol)和乙腈(5ml)的混合物在微波輻射下在160°C下加熱20分鐘。用水稀釋冷卻的粗混合物，并加入EtOAc，其后用10%檸檬酸水溶液洗滌有機層，干燥(Na2SO4),并在真空中蒸發(fā)溶劑。通過柱層析(硅膠；0-3%甲醇/DCM作為洗提液)來純化粗殘留物。收集期望的部分，并在真空中蒸發(fā)以產(chǎn)生D38(0.19g,38%)0描述391，-環(huán)丙基甲基-4-[4-(l-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-3，4，5，6_四氫_2H，1，H-[l，4，]二吡啶-2，-酮(D39)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>在氮氣氣氛下，將在甲苯/THF(1.12ml,1.57mmol)中的1.4M的溴化甲基鎂的溶液逐滴加入到在THF(20ml)中的中間體D38(0.19g，0.52mmol)的冷卻(0°C)溶液中。在45°C下攪拌所得到的反應(yīng)混合物2小時。在冰浴中冷卻之后，利用氯化銨的飽和水溶液小心地終止混合物，然后用EtOAc提取。干燥(Na2SO4)合并的有機相，并在真空中蒸發(fā)溶劑。通過柱層析(硅膠；0-5%甲醇/DCM作為洗提液)來純化殘留物。收集期望的部分，并在真空中蒸發(fā)以產(chǎn)生作為油的D39(0.077g,40%)。實施例13，-氯-1，-環(huán)丙基甲基-4-苯基-3，4，5，6-四氫-2扎1，!1-[1，4，]二吡啶_2’_酮(El)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>在室溫下，攪拌在DCM(IOml)中的中間體D18(0.2g，0.65mmol)和N-氯代琥珀酰亞胺(0.09g，0.65mmol)的溶液1小時。在真空中蒸發(fā)溶劑，并通過柱層析(硅膠；0_3%甲醇/DCM作為洗提液)來純化粗產(chǎn)品。收集期望的部分，并在真空中蒸發(fā)，然后使所得到的固體從二乙醚中重結(jié)晶以產(chǎn)生作為白色固體的化合物El(0.10g，47%)。熔點170.8°C。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm0·35-0.42(m，2Η)，0·57-0.64(m，2Η)，1·19-1.33(m，1H)，1·85-2.OO(m,4H)，2.64-2.76(m,1H)，2.85-2.99(m,2H)，3.76-3.87(m,4H)，6.05(d,J=7.6Hz,1H)，7.19-7.29(m,4H)，7.29-7.38(m,2H).實施例21，-丁基-3，-氯-4-苯基-3，4，5，6-四氫-2!1，1，!1-[1，4，]二吡啶_2，_酮(E2)<image>imageseeoriginaldocumentpage35</image>在室溫下，攪拌在DCM(IOml)中的中間體D19(0.43g，0.65mmol)和N-氯代琥珀酰亞胺(0.19g,1.40mmol)的溶液1小時。在真空中蒸發(fā)溶劑，并通過柱層析(硅膠；0_3%甲醇/DCM作為洗提液)來純化粗產(chǎn)品。收集期望的部分，并在真空中蒸發(fā)，然后使所得到的固體從二乙醚中重結(jié)晶以產(chǎn)生作為白色固體的化合物E2(0.39g,82%)0熔點149.4°C。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm0.95(t，J=7.3Hz,3H),1.31-1.42(m,2H),1.68-1.78(m,2H)，1.85-1.98(m,4H)，2.64-2.73(m,1H)，2.87-2.96(m,2H)，3.82(brd,J=12.1Ηζ，2Η)，3·93(t,J=7.3Ηζ，2Η)，6·03(d,J=7.6Hz,1Η)，7.10(d,J=7.6Hz,1Η)，7.19-7.28(m,3Η)，7.29-7.37(m,2Η).實施例33，-溴-Γ-環(huán)丙基甲基-4-苯基-3，4，5，6-四氫-2扎1，!1-[1，4，]二吡啶_2’_酮(Ε3)Oc^將N-溴代琥珀酰亞胺(0.145g，0.82mmol)加入到在DCM(IOml)中的中間體D18(0.25g,0.82mmol)的溶液中。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時。隨后，在真空中蒸發(fā)溶劑，并通過柱層析(硅膠；0-3%甲醇/DCM作為洗提液)來純化粗殘留物。收集期望的部分，并在真空中蒸發(fā)以產(chǎn)生作為白色固體的化合物E3(0.20g,64%)0熔點150°C。1HNMR(500MHz，DMS0-d6)δppm0.34-0.40(m,2Η),0.44-0.50(m,2Η),1.16-1.26(m,1Η),1.77(qd,J=12.38，3.61Hz，2Η)，1.88(brd,J=12.1Ηζ，2Η)，2.68-2.78(m,1Η)，2·91(brt,J=11.9Ηζ，2Η)3·69(brd,J=12.1Ηζ，2Η)，3·74(d,J=7.2Ηζ，2Η)，6.21(d，J=7·5Hz，1Η)，7·19-7.25(m，1Η)，7·27-7.36(m，4Η)，7·69(d，J=7.5Hz,1H).實施例41，-環(huán)丙基甲基-4-苯基-3，-三氟甲基-3，4，5，6_四氫_2H，1，H_[l，4，]二吡啶-2’_酮(E4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>將4-苯基哌啶(0.33g，2.02mmol)、醋酸鈀(II)(0.012g，0.05mmol)、叔丁醇鈉(0.24g，2.52mmol)和BINAP(0.05g，0.08mmol)加入到在甲苯(7ml)中的中間體D13(0.3g,l.Olmmol)的溶液中。反應(yīng)混合物在密封管中在100°C下加熱16小時，其后被冷卻至室溫，然后用水(5ml)稀釋，并用EtOAc(3X5ml)提取。干燥(Na2SO4)合并的有機部分，并在真空中蒸發(fā)溶劑。通過柱層析(硅膠；0-4%甲醇/DCM作為洗提液)來純化粗產(chǎn)品。收集期望的部分，并在真空中蒸發(fā)以產(chǎn)生作為白色固體的化合物E4(0.llg，31%)。熔點177.2°C。1HNMR(500MHz，DMS0-d6)δppm0.33-0.38(m,2Η),0.45-0.50(m,2Η),1.13-1.22(m，1Η)，1.64-1.75(m，2H)，1.84(brd,J=11.ΟΗζ，2Η)，2.72—2.80(m，1Η)，3.14(brt,J=12.1Ηζ,2Η),3.59(brd,J=13.0Hz，2H)，3.65(d，J=7.2Hz，2H)，6.21(d，J=7.8Hz,1H)，7.19-7.23m,1H)，7.24-7.29(m,2H)，7.29-7.34(m,2H)，7.73(d,J=7.8Hz,1H).實施例53，-氯-4-苯基-1，_(4-三氟甲氧基芐基)-3，4，5，6-四氫-2H，1，H_[l，4，]二吡啶-2’_酮(E5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>在90°C下攪拌在1，4_二噁烷(3ml)中的中間體D17(0.2g，0.52mmol)、4_苯基哌啶(0.lg，0.62mmol)、l-(2，_二叔丁基膦)聯(lián)苯醋酸鈀(II)(0.01g,0.026mmol)和磷酸鉀(0.23g，1.lmmol)的混合物35小時。通過硅藻土來過濾混合物，并在用更多的1，4_二噁烷洗滌之后，蒸干濾液。通過柱層析(硅膠；庚烷/二乙醚11作為洗提液)來純化粗產(chǎn)品。收集期望的部分，并在真空中蒸發(fā)以產(chǎn)生作為白色固體的化合物E5(0.075g,31%)。熔點168.6°C。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm1·83-1.98(m，4H)，2·65-2.75(m，1H)，2·89-2.98(m，2H)，3·84(brd,J=12.2Hz，2H)，5·12(s，2H)，6·06(d,J=7.6Hz,1H)，7.14(d,J=7.6Hz,2H)，7.15-7.28(m,5H)，7.29-7.40(m,4H).實施例63’-氯-1’-環(huán)丙基甲基-2’-氧代-4-苯基_3，4，5，6，1’，2’-六氫_2H_[1，4’]二吡啶-4-腈(E6)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>在室溫下，攪拌在DCM(25ml)中的中間體D20(0.35g，1.03mmol)和N-氯代琥珀酰亞胺(0.14g，1.03mmol)的溶液1小時。在加入更多的DCM之后，用鹽水洗滌該溶液，干燥(Na2SO4),并在真空中蒸發(fā)溶劑。通過柱層析(硅膠；流動相甲醇(7N)中的10%氨/DCM作為洗提液)來純化粗產(chǎn)品，并且通過制備的HPLC進一步純化。收集期望的部分，并在真空中蒸發(fā)以產(chǎn)生作為白色固體的化合物E6(0.17g,47%)0熔點173.7°C。1HNMR(400MHz，DMS0-d6)δppm0.17-0.23(m,2H),0.26-0.33(m,2Η),0.97-1.09(m,1Η)，1.91-2.02(m，2Η)，2.11(brd,J=12.9Ηζ，2Η)2·98(brt,J=12.4Hz,2H)，3.54-3.63(m,4H)，6.14(d,J=7.4Hz,1H)，7.20-7.26(m,1H)，7.27-7.35(m,2H)，7.40-7.44(m,2H)，7.52(d,J=7.4Hz,1H)·實施例71，-丁基-3-氯-4-氟-4-苯基—3，4，5，6_四氫_2H，1，H-[1，4，]二吡啶_2_酮(E7)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>在室溫下，攪拌在DCM(30ml)中的中間體D32(0.21g，0.66mmol)和N-氯代琥珀酰亞胺(0.08g，0.66mmol)的溶液10分鐘。在加入更多的DCM之后，用鹽水洗滌該溶液，干燥(Na2SO4),并在真空中蒸發(fā)溶劑。通過柱層析(硅膠；甲醇(7M)中的10%氨/DCM作為洗提液)來純化粗產(chǎn)品，并通過制備的HPLC進一步純化。收集期望的部分，并在真空中蒸發(fā)以產(chǎn)生作為白色固體的化合物E7(0.065g,21%).熔點136.7°C。1HNMR(400MHz，DMS0-d6)δppm0.89(t,J=7.4Hz，3H)，1·21—1.32(m，2H)，1.54-1.64(m，2H)，2.03(t,J=11.8Hz，2H)，2.16(td,J=13.9,4.6Hz,1H)，2.26(td,J=13.6,4.6Hz,1H)，3.17(dd,J=12.3，11.lHz，2H)，3.54-3.64(m，2H)，3.87(t,J=7.2Hz,2H)，6.26(d,J=7.6Hz,1H)，7.32-7.38(m,1H)，7.42(t，J=7.4Hz,2H)，7.45-7.51(m,2H)，7.62(d,J=7.4Hz,1H)·實施例83，-環(huán)丙基-1’-環(huán)丙基甲基-4-苯基-3，4，5，6-四氫_2Η，ΓH_[l，4，]二吡啶-2’_酮(Ε8)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>將4-苯基哌啶(0.22g，l.34mmol)、醋酸鈀(II)(0.008g，0.034mmol)、叔丁醇鈉(0.16g,1.68mmol)和BINAP(0.032g，0.05mmol)加入到在甲苯(5ml)中的中間體D36(0.18g，0.67mmol)的溶液中。反應(yīng)混合物在密封管中在100°C下加熱16小時，其后被冷卻至室溫，然后用水(5ml)稀釋，并用EtOAc(3X5ml)提取。干燥(Na2SO4)合并的有機部分，并在真空中蒸發(fā)溶劑。通過柱層析(硅膠；0-4%甲醇/DCM作為洗提液)來純化粗產(chǎn)品。收集期望的部分，并在真空中蒸發(fā)以產(chǎn)生作為白色固體的化合物E8(0.18g,77%)0熔點201.9°C。1HNMR(500MHz,DMS0_d6)δppm0.30-0.35(m,2H)0.41-0.47(m,2H)0.74-0.80(m,2H),0.86-0.92(m，2H)，1.11-1.21(m,1H)，1.60-1.67(m,1H)，1.73-1.89(m,4H)，2.63-2.72(m,1H)，2.87(brt,J=11.1Hz,2H),3.57-3.65(m,4H),6.07(d,J=7.5Hz,1H)，7.19-7.24(m,1H)，7.26-7.37(m,4H)，7.46(d,J=7.5Hz,1H).實施例93，-氯-1，-環(huán)丙基甲基-4-[4-(l-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-3，4，5，6_四氫-2H，1，H-[l，4，]二吡啶-2，-酮(E9)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>在室溫下，攪拌在DCM(8ml)中的中間體D39(0.077g，0.21mmol)和N-氯代琥珀酰亞胺(0.03g，0.21mmol)的溶液5分鐘。用NaHCO3飽和溶液洗滌粗混合物，然后用DCM提取，干燥(Na2SO4)合并的有機部分，并在真空中蒸發(fā)溶劑。通過柱層析(硅膠；0-5%甲醇/DCM作為洗提液)來純化粗殘留物。進行第二次柱層析(硅膠；DCM/EtOAc11，并且最后100%EtOAc作為洗提液)。收集期望的部分，然后在真空中蒸發(fā)，并使所得到的固體從二乙醚中結(jié)晶以產(chǎn)生作為白色固體的化合物E9(0.06g,71%)01HNMR(400MHz,CDCl3)δppm0·35-0.41(m，2Η)，0·56-0.64(m，2Η)，1·19-1.30(m，1H)，1.59(s，6H)，1.73(s,1H)，1.85-1.99(m,4H)，2.65-2.76(m,1H)，2.87-2.97(m,2H)，3.78-3.87(m,4H),6.05(d,J=7.6Hz,1H)，7.21-7.26(m，3H)，7.45(d,J=8.3Hz，2H).實施例203，-氯-1，-環(huán)丙基甲基-4-(2_氟-乙氧基)-4_苯基-3，4，5，6-四氫-2扎1，!1-[1，4，]二吡啶_2，-酮(E20)C^oF―“f在0°C下，將在1，2_二甲氧基乙烷(3ml)中的化合物Ε31(0·164g,0.46mmol)的溶液逐滴加入到在1，2-二甲氧基乙烷(0.5ml)的氫化鈉(0.023g，0.58mmol)的混合物中。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物15分鐘，隨后加入在1，2_二甲氧基乙烷(Iml)中的2-氟代甲苯磺酸乙酯(2-fluoroethyltosylate)[CAS:383-50_6](0.222g,lmmol)的溶液。在密封管中在180°C微波處理該反應(yīng)混合物20分鐘。將混合物冷卻至室溫，并且加入另外量的氫化鈉(0.023g,0.58mmol)?；旌衔镌谖⒉ㄝ椛湎略?80°C下加熱20分鐘。在冷卻至室溫之后，加入飽和的氯化銨水溶液，并用EtOAc提取混合物。分離有機層，干燥(Na2SO4),并蒸發(fā)溶劑。首先通過柱層析(硅膠；洗提液100/0至90/10的DCM/EtOAc)來純化粗產(chǎn)品。收集期望的部分，并在真空至蒸發(fā)以產(chǎn)生化合物E20(0.041g，18%)01HNMR(400MHz,CDCl3)δppm0.36-0.40(m，2H)，0·58-0.62(m,2Η)，1.22-1.28(m,1Η)，2·12-2.21(m，4H)，3.27-3.36(m，4H)，3.57(brd,J=12.IHz，2H)，3.80(d，J=7.2Hz,2H),4.51(dm,J=47.7Hz，2H)，6.08(d，J=7.5Hz，lH)，7.23(d,J=7.5Hz，lH)，7.29-7.32(m,1H)，7.37-7.41(m,2H)，7.44-7.46(m,2H).實施例213，-氯-1，-環(huán)丙基甲基-4-氟甲基-4-苯基-3，4，5，6-四氫_2Η，ΓH_[l，4，]二吡啶-2’_酮(Ε21)<image>imageseeoriginaldocumentpage40</image>將三氟化(二乙氨基)硫(0.046ml,0.35mmol)加入到在DCM(Iml)中的化合物E30(0.119g，0.32mmol)的冷卻(_78°C)溶液中。在_78°C下攪拌反應(yīng)混合物3小時，然后在0°C下另外攪拌2小時。隨后，加入另外的三氟化(二乙氨基)硫(0.046ml，0.35mmol)，并在室溫下另外攪拌混合物1小時。加入Na2CO3(飽和水溶液)，并用DCM稀釋該混合物。分離有機層，干燥(Na2SO4),并蒸發(fā)直到干燥。通過柱層析(硅膠；洗提液100/0至80/20的DCM/EtOAc)來純化粗產(chǎn)品。收集期望的部分，在真空中蒸發(fā)，并且最后冷凍干燥以產(chǎn)生作為白色泡沫的化合物E21(0.019g，16%)ο1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm0.33-0.40(m，2H)，0·52-0.65(m,2H)，1.17-1.29(m,1H)，1·74-1.96(m，4H)，2·96(d，J=22.7Ηζ,2Η),3.06(dt,J=11.6,3.7Ηζ,2Η),3.45-3.52(m,2Η)，3.79(d,J=7.2Ηζ,2Η),6.01(d,J=7.6Hz,1Η)，7.20-7.36(m,6Η).實施例221，-丁基-3，-氯-4-羥基甲基-4-苯基-3，4，5，6-四氫-2H，1，H_[l，4，]二吡啶-2’-酮(E22)<image>imageseeoriginaldocumentpage40</image>將4-羥甲基-4-苯基哌啶(0.172g，0.9mmol)、醋酸鈀(II)(0.007g，0.03mmol)、碳酸銫(0.391g,1.2mmol)和Xantphos(0.035g，0.06mmol)加入到三氟甲苯(2ml)中的中間體D9(0.2g，0.6mmol)的溶液中。反應(yīng)混合物在密封管中在100°C下加熱24小時，其后冷卻至室溫。隨后，用DCM、H2O(5ml)稀釋，并用EtOAc(3X5ml)提取。通過硅藻土來過濾該混合物，并且將濾液蒸發(fā)至干燥。首先通過柱層析(硅膠；洗提液90/10至0/100的DCM/EtOAc)來純化粗產(chǎn)品，然后通過反相HPLC來純化。收集期望的部分，在真空中蒸發(fā)，并在最后冷凍干燥以產(chǎn)生作為白色泡沫的化合物E22(0.041g,18%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm0·93(t，J=7·3Hz，3Η)，1·13(brt，J=6·7Hz，1Η)，1.28-1.40(m,2Η)，1.64-1.75(m,2Η)，1.98-2.08(m,2H)，2.31-2.40(m,2H)，2.98-3.10(m,2H),3.41-3.51(m,2H),3.63(d,J=6.5Hz,2H),3.90(t,J=7.3Hz,2H),5.92(d,J=7.5Hz,1H)，7.04(d,J=7.5Hz,1H)，7.27-7.33(m,1H)，7.36-7.46(m,4H).實施例281，-丁基-3，-氯-4-[2-(l-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-3，4，5，6_四氫-2H，1，H-[l，4，]二吡啶-2，-酮(E28)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>將在乙腈(Ilml)中的中間體D9(0.254g，0.76mmol)、中間體D28(0.2g，0.912mmol)和二異丙基乙胺(0.199ml,1.114mmol)的混合物在微波輻射下在180°C下加熱5分鐘。在真空中蒸發(fā)冷卻的粗混合物。通過柱層析(硅膠；DCM/EtOAc/MeOH作為洗提液)來純化粗殘留物。收集期望的部分，并在真空中蒸發(fā)。用二異丙基醚處理獲得的固體殘留物。過濾該固體以產(chǎn)生化合物E28(0.183g,61%)0M.P.182°C。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm0.95(t,J=7.3Hz，3H)，1.32-1.42(m,2H)，1.70(s,6H)，1.71-1.77(m,2H)，1.79(s,1H)，1.82-1.90(m,2H)，1.91-2.05(m,2H)，2.88-2.98(m,2H),3.76-3.87(m,3H),3.93(t,J=7.3Hz,2H),6.03(d,J=7·5Ηζ，1Η)，7·11(d,J=7.5Hz,1H)，7·16(td,J=7.8，1.4Hz,1H)，7.28(td,J=7.4，1.4Hz,1H)，7.41(dd，J=7.7，1.6Hz,1H)，7.42(dd,J=7.6，1.7Hz,1H)·實施例291，-丁基-3，-氯-4-[2-氟-4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-3，4，5，6_四氫-2H，1，H-[l，4，]二吡啶-2，-酮(E29)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>將在乙腈(Ilml)中的中間體D9(0.261g，0.781mmol)、中間體D25(0.223g，0.938mmol)和二異丙基乙胺(0.204ml,1.172mmol)的混合物在微波輻射下在180°C下加熱5分鐘。在真空中蒸發(fā)冷卻的粗混合物。通過柱層析(硅膠；DCM/EtOAc/MeOH/NH3作為洗提液)來純化粗殘留物。收集期望的部分，并在真空中蒸發(fā)。用二異丙基醚來處理獲得的固體殘留物。過濾該固體以產(chǎn)生化合物E29(0.239g，73%)。M.P.150.5°C。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm0·95(t，J=7.3Hz，3H)，1·31-1.43(m，2H)，1·57(s，6H)，1.68-1.76(m,2H)，1.77(s,1H)，1.87-1.96(m,4H)，2.86-2.98(m,2H)，2.98-3.09(m,1H),3.81(brd,J=12.OHz，2H)，3.93(t，J=7.3Hz,2H)，6.03(d,J=7.5Hz,1H)，7.11(d,J=7.5Hz,1H)，7.16-7.25(m,3H)·實施例321-丁基-3-氯_4-(1，H，3H_螺[2_苯并呋喃_1，4，-哌啶]_1，-基)口比啶-2(IH)-酮(E32)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>將在乙腈(4ml)中的中間體D9(0.15g，0.45mmol)、3H_螺[2_苯并呋喃_1，4，-哌啶](0.102g，0.54mmol)和二異丙基乙胺(0.097ml,0.056mmol)的混合物在微波輻射下在180°C下加熱5分鐘。在真空中蒸發(fā)冷卻的粗混合物。通過柱層析(硅膠；DCM/EtOAc/MeOH/NH3作為洗提液)來純化粗殘留物。收集期望的部分，并在真空中蒸發(fā)。用二異丙基醚來處理獲得的固體殘留物。過濾該固體以產(chǎn)生化合物E32(0.14g,84%).1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm0.95(t，J=7.3Ηζ,3Η),1.30-1.43(m,2Η),1.67-1.79(m，2H)，1.85(dd，J=13.8,2.20Ηζ,2Η),2.12(dt,J=13.0，4.7Hz，2Η)，3.25(dt,J=12.4,2.31Ηζ，2Η)，3·57-3.68(m，2Η)，3·94(t,J=7.3Ηζ，2Η)，6·06(d,J=7.4Hz,1Η)，7.12(d,J=7.4Hz,1Η)，7.16-7.34(m，7H).實施例331-丁基-3-氯-4-(ΓΗ-螺[I-苯并呋喃-3，4，_哌啶]-1，-基)吡啶_2(1Η)_酮(Ε33)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>將在乙腈(4ml)中的中間體D9(0.15g，0.45mmol)、螺[1_苯并呋喃_3，4，-哌啶](0.102g，0.54mmol)和二異丙基乙胺(0.097ml,0.056mmol)的混合物在微波輻射下在180°C下加熱5分鐘。在真空中蒸發(fā)冷卻的粗混合物。通過柱層析(硅膠；DCM/EtOAc/MeOH/NH3作為洗提液)來純化粗殘留物。收集期望的部分，并在真空中蒸發(fā)。用二異丙基醚來處理獲得的固體殘留物。過濾該固體以產(chǎn)生化合物E33(0.116g,84%)。1HNMR(500MHz，CDC13)δppm0.95(t，J=7.4Ηζ,3Η),1.30-1.43(m,2H),1.66-1.79(m,2H)，1.86(d,J=13.3Hz,2H)，2.05-2.19(m,2H)，2.84-2.97(m,2H)，3.68(d,J=12.7Ηζ，2Η)，3·94(t,J=7.4Hz，2H)，4.44(s，2H)，6.01(d,J=7.5Hz,1H)，6·83(d,J=7.8Hz,1H)，6.92(t,J=7.4Hz,1H)，7.07-7.24(m,3H).根據(jù)實施例1中描述的反應(yīng)程序來制備化合物E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19、E23、E24、E25和E26。根據(jù)實施例9中描述的反應(yīng)程序來制備化合物E27。根據(jù)實施例22中描述的反應(yīng)程序來制備化合物E30和化合物E31。物理-化學(xué)數(shù)據(jù)LCMS-一般稈序使用來自AgilentTechnologies的HP1100來進行HPLC測量，其包括具有脫氣裝置的泵(四個一組或兩個一組)、自動取樣器、柱加熱爐、二極管陣列檢測器(DAD)和如在以下各個方法中專用的柱。來自柱的流被分流至MS質(zhì)譜儀。MS檢測器配備有電噴霧離子源。使用氮氣作為霧化器氣體。離子源溫度保持在140°C。使用MassLynx-Openlynx軟件進行數(shù)據(jù)采集。LCMS方法除_了__實_德龍1_互&__1^_另足5二_￡2_7_、__互2_8_、__巨_四_、__E3_0__所_有_的_實_越焚JJM表用YATAlk,—.除了一般程序在60°C下，以lml/min的流速，在來自Agilent的XDB-C18筒(1.8ym,2.IX30mm)上進行反相HPLC。使用的梯度條件為:6.5分鐘內(nèi)為90%A(0.5g/l醋酸銨溶液)、5%B(乙腈)、5%C(甲醇)至50%B和50%C，7分鐘至100%B,并且在7.5分鐘直到9.0分鐘平衡到初始條件。注射體積為2μ1。通過使用0.1秒的停留時間在0.5秒中從100掃描至750僅以正離子化模式采集高分辨率質(zhì)譜(飛行時間，T0F)。毛細管針電壓是2.5kV，并且錐電壓是20V。Leucine-Enkephaline是用于鎖定質(zhì)量校準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。LCMS方法.:__j亥友和除了一般程序在40°C下，以1.5ml/min的流速在來自AdvancedChromatographyTechnologies的ACE-C18柱(3.0μm，4.6X30mm)上進行反相HPLC。使用的梯度條件為6.5分鐘內(nèi)80%A(0.5g/l醋酸銨溶液)、10%B(乙腈)、10%C(甲醇)至50%B和50%C，7分鐘至100%B,并且在7.5分鐘直到9.0分鐘平衡到初始條件。注射體積為5μ1。通過使用0.1秒的停留時間在0.5秒中從100掃描至750僅以正離子化模式采集高分辨率質(zhì)譜(飛行時間，T0F)。對于正離子化模式，毛細管針電壓為2.5kV，并且錐電壓是20V。Leucine-Enkephaline是用于鎖定質(zhì)量校準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。LCMS方法:該方法用于實施例E25除了一般程序在60°C下，以0.8ml/min的流速，在來自Agilent的XDB-C18筒(1.8μm，2.IX30mm)上進行反相HPLC。使用的梯度條件為6.0分鐘內(nèi)90%A(0.5g/l醋酸銨溶液)、10%B(乙腈/甲醇，1/1的混合物)至100%B,保持到6.5分鐘，并在7.0分鐘直到9.0分鐘平衡到初始條件。注射體積為2μ1。通過使用0.08秒的通道間延遲在0.1秒中從100掃描至1000僅以正離子化模式采集低分辨率質(zhì)譜(SQD檢測器；四極)。毛細管針電壓為3kV，并且錐電壓是20V。LCMS方法該方法用于實施例E27.除了一般程序在60°C下，以1.Oml/min的流速在來自Waters的Sunfire_C18柱(2.5μm，2.IX30mm)上進行反相HPLC。使用的梯度條件為6.5分鐘內(nèi)95%A(0.5g/l醋酸銨溶液+5%乙腈)、2.5%B(乙腈)、2.5%C(甲醇)至50%B和50%C，保持到7分鐘，并在7.3分鐘直到9.O分鐘平衡到初始條件。注射體積為2μ1。通過使用0.3秒的停留時間在0.5秒中從100掃描至750來采集高分辨率質(zhì)譜(飛行時間，TOF)。對于正離子化模式毛細管針電壓為2.5kV，而對于負離子化模式為2.9kV。對于正離子化和負離子化模式，錐電壓都是20V。Leucine-Enkephaline是用于鎖定質(zhì)量校準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。亥友實例？二和另_3_3_“.除了一般程序在60°C下，以0.8ml/min的流速在來自Waters的BEH-C18柱(1.7ym,2.IX50mm)上進行反相HPLC，無需分流至MS檢測器。使用的梯度條件為4.9分鐘內(nèi)95%A(0.5g/l醋酸銨溶液+5%乙腈)、5%B(乙腈/甲醇，1/1的混合物)至20%A、80%B,5.3分鐘內(nèi)至100%B，保持到5.8分鐘，并在6.O分鐘直到7.O分鐘平衡到初始條件。注射體積為0.5μ1。通過使用0.08秒的通道間延遲在0.1秒中從100掃描至1000來采集低分辨率質(zhì)譜(SQD檢測器；四極)。毛細管針電壓為3kV。對于正離子化模式錐電壓為20V，而對于負離子化模式為30V。LCMS方法該方法用于實施例E30和E31。除了一般程序在60°C下，以lml/min的流速在來自Agilent的XDB-C18濾筒(1.8ym,2.IX30mm)上進行反相HPLC。使用的梯度條件為90%A(0.5g/l醋酸銨溶液、5%B(乙腈)、5%C(甲醇)保持O.2分鐘，3.5分鐘內(nèi)至50%B、50%C，保持到3.65分鐘，并且在3.8分鐘直到5.O分鐘平衡到初始條件。注射體積為2μ1。通過使用0.3秒的停留時間在0.5秒中從100掃描至750來采集高分辨率質(zhì)譜(飛行時間，TOF)。對于正離子化模式毛細管針電壓為2.5kV，而對于負離子化模式為2.9kV。對于正離子化和負離子化模式，錐電壓都是20V。Leucine-Enkephaline是用于鎖定質(zhì)量校準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。熔點對于多種化合物，在MettlerFP62裝置上的開放毛細管(opencapillarytubes)中確定熔點。以;Tc/分鐘或10°C/分鐘的溫度梯度來測量熔點。最高溫度為300°C。熔點從數(shù)字顯示器上讀取，并且根據(jù)通常與該分析方法有關(guān)的實驗誤差(實驗不確定性，experimentaluncertainty)獲得。核磁共振(NMR)在分別以400MHz和500MHz運行的BrukerDPX400或BrukerAV-500分光計上記錄1HNMR譜。所有報道的化學(xué)位移(δ)相對于四甲基硅烷以ppm表示。表1列出了根據(jù)以上實施例之一制備的化學(xué)式⑴的化合物表1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>Nd不確定表2<image>imageseeoriginaldocumentpage46</image><image>imageseeoriginaldocumentpage47</image>P.藥理學(xué)實施例本發(fā)明中提供的化合物是mGluR2的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。這些化合物通過結(jié)合到變構(gòu)位點而不是谷氨酸結(jié)合位點而表現(xiàn)出加強谷氨酸反應(yīng)。當(dāng)存在化學(xué)式(I)的化合物時，mGluR2對谷氨酸濃度的反應(yīng)升高。由于其提高受體功能的能力，化學(xué)式(I)的化合物期待基本上對mGluR2具有作用。在表3示出了使用下文描述的[35S]GTPiS結(jié)合測定方法在mGluR2測試的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的行為，該結(jié)合測定適合于識別這樣的化合物，尤其是根據(jù)化學(xué)式⑴的化合物?！窶S1GTPYS結(jié)合測定[35SJGTPγS結(jié)合測定是用于研究G蛋白偶聯(lián)受體(coupledrec印tor)(GPCR)功能的基于功能膜的測定，由此測量GTP的未水解形式，[35S]GTPγS(用發(fā)射γ的35S標(biāo)記的鳥苷5’-三磷酸)的整合。G蛋白α亞單位催化鳥苷三磷酸(GTP)到鳥苷5’-二磷酸(GDP)的交換，以及由于激動劑引起的GPCR的活化，[35S]GTPyS變得被整合并且不能被切除以繼續(xù)交換循環(huán)(Harper(1998)CurrentProtocolsinPharmacology2.6.1-10，JohnWiley&Sons，Inc.)。放射性[35S]GTPγS整合的量是G蛋白活性的直接度量，因此激動劑的活性可被確定。mGluR2受體顯示出優(yōu)先偶聯(lián)于GaI-蛋白，該方法的優(yōu)選偶聯(lián)，因此其被廣泛用于研究重組細胞系和組織中的mGluR2受體的受體活化(Schaffhauseretal2003,Pinkertonet已1，2004，Muteletal(1998)JournalofNeurochemistry.712558-64；Schaffhauseretal(1998)MolecularPharmacology53:228-33)。在本文中，我們描述了使用來自用人mGluR2受體轉(zhuǎn)染的并由Schaffhauser等人((2003)MolecularPharmacology4:798-810)改造的細胞的膜的[35S]GTPyS結(jié)合測定的應(yīng)用，用于檢測本發(fā)明的化合物的正變構(gòu)調(diào)節(jié)(PAM)性能。膜制備培養(yǎng)CHO細胞至預(yù)匯合(pre-confluence)，并在PBS中洗滌之前，用5mM丁酸鹽刺激24小時，然后在勻漿緩沖液(50mMTris-HCl緩沖液，pH7.4，4°C)中通過刮取收集細胞。使用ultra-turrax勻漿器簡單地(15s)使細胞裂解物均勻。勻漿以23500xg離心10分鐘，并去除上清液。沉淀物重新懸浮在5mMTris-HCl,pH7.4中，并再次離心(30OOOxg,20min，4°C)。最終的沉淀物重新懸浮在50mMHEPES，pH7.4中，并在使用前以適當(dāng)?shù)牡确荼２卦赺80°C。通過Bradford法(Bio-Rad，USA)用牛血清白蛋白作為標(biāo)準(zhǔn)來確定蛋白濃度。[35S]GTPyS結(jié)合測定使用冷凍膜來進行在包含人mGluR2的膜中測試化合物的mGluR2的正變構(gòu)調(diào)節(jié)活性的測量，在測定緩沖液(50mMHEPESpH7.4,IOOmMNaCl,3mMMgCl2,50μMGDP,10μg/ml皂苷)中用增加濃度的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(0.3碰至5(^11)和最小預(yù)定濃度的谷氨酸(PAM測定)或未添加谷氨酸在96孔微孔板(15μg/測定孔，30分鐘，3(rC)中預(yù)溫育之前，解凍并且簡單地勻漿該冷凍膜。對于PAM測定，用EC25濃度，即產(chǎn)生25%最大反應(yīng)的谷氨酸的濃度的谷氨酸預(yù)溫育，并且是根據(jù)公布的數(shù)據(jù)(Pinetal.(1999)Eur.J.Pharmacol.375277-294)。在加入[35S]GTPγS(0.InM,f.c.)以達到200μ1的總反應(yīng)體積之后，短暫地振蕩微孔板，并進一步溫育，以通過活化(30分鐘，30°C)使[35S]GTPyS整合。在玻璃纖^Μ((Unifilter96-wellGF/Bfilterplates,Perkin-Elmer,DownersGrove,USA)微孔板上通過快速真空過濾，然后通過用300μ1的冰冷洗滌緩沖液(Na2PO4.2H20IOmM,NaH2PO4.H2OIOmM,ρΗ=7.4)洗滌三次來終止反應(yīng)，其中微孔板使用96孔板細胞收集器(Filtermate,Perkin-Elmer,USA)。然后空氣干燥過濾器，并向每個孔中加入40μ1的液體閃爍體(liquidscintillationcocktail)(Microscint-0)，并在96孔閃爍板讀取器(Top-Count,Perkin-Elmer,USA)中測量膜結(jié)合的[35S]GTPyS。在冷的10MGTP存在的情況下，確定非特異性[35S]GTPyS結(jié)合。每條曲線每個數(shù)據(jù)點使用兩個試樣并以11個濃度進行至少一次。數(shù)據(jù)分析使用PrismGraphPad軟件(GraphPadInc,SanDiego,USA)來產(chǎn)生在添加的EC25WmGluR2激動劑谷氨酸存在的情況下用于確定正變構(gòu)調(diào)節(jié)(PAM)的本發(fā)明的代表性化合物的濃度-反應(yīng)曲線。該曲線擬合成允許確定EC5tl值的四參數(shù)邏輯方程(Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10~((LogEC5tl-X)*斜坡斜率)。EC5tl是造成谷氨酸反應(yīng)的一半最大增強的化合物濃度。這是通過從沒有正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的谷氨酸反應(yīng)減去在完全飽和濃度的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑存在下的谷氨酸最大反應(yīng)而計算的。然后，產(chǎn)生一半的最大效果的濃度被計算為EC50O用于根據(jù)本發(fā)明的化合物的藥理學(xué)數(shù)據(jù)在mGluR2激動劑-預(yù)定的EC25濃度的谷氨酸存在的情況下測試所有的化合物，以確定正變構(gòu)調(diào)節(jié)(GTPyS-PAM)。顯示的值是來自至少一個實驗的11個濃度反應(yīng)曲線的兩倍值的平均值。所有的測試化合物顯示了大于5.0，從6.05至7.20的pEC5Q(-IogEC5tl)值。單個實驗的PEC5tl值的確定誤差估計為約0.3對數(shù)單位。<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>nd=不確定E.組合物實施例如所有這些實施例中所使用的“活性成分”涉及化學(xué)式(I)的最終化合物，其藥用鹽、其溶劑化物和立體化學(xué)異構(gòu)形式。本發(fā)明的配方(劑型)的處方的通常實例如下1.片劑活性成分5至50mg磷酸二鈣20mg乳糖30mg滑石IOmg硬脂酸鎂5mg馬鈴薯淀粉補加至200mg在該實施例中，活性成分可用相同量的根據(jù)本發(fā)明的任何化合物代替，尤其是相同量的任何示例性化合物。2.懸浮液制備含水懸浮液用于口服給藥，使得Iml包含1至5mg的活性化合物之一、50mg的羧甲基纖維素鈉、Img的苯甲酸鈉、500mg的山梨糖醇和水a(chǎn)d1ml。3.灃射劑通過攪拌在水中的按體積計10%丙二醇中的按重量計1.5%的本發(fā)明的活性成分來制備腸外組合物。4.軟膏活性成分5至IOOOmg硬脂醇3g羊毛脂5g凡士林(Whitepetroleum)15g水補加至IOOg在該實施例中，活性成分可以用相同量的根據(jù)本發(fā)明的任何化合物代替，尤其是相同量的任何示例性化合物。合理的變化并不認為是偏離了本發(fā)明的范圍。顯然的是，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以以多種方式改變由此描述的發(fā)明。權(quán)利要求一種具有化學(xué)式(I)的化合物或其立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中R1是C1-6烷基；或用C3-7環(huán)烷基，苯基，或用鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基取代的C1-3烷基；R2是鹵素、三氟甲基、C1-3烷基或環(huán)丙基；R3是氫、氟、羥基、羥基C1-3烷基、羥基C1-3烷氧基、氟代C1-3烷基、氟代C1-3烷氧基或氰基；以及Ar是未取代的苯基；或用n個R4基團取代的苯基，其中n是1、2或3；R4選自由氫、鹵素、C1-3烷基、羥基C1-3烷基、多鹵代C1-3烷基、氰基、羥基、氨基、羧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷氧基、多鹵代C1-3烷氧基、C1-3烷基羰基、單(C1-3烷基)氨基和二(C1-3烷基)氨基、以及嗎啉基組成的組；或兩個相鄰的R4基團連接在一起形成以下化學(xué)式的二價基團-N＝CH-NH-(a)，-CH＝CH-NH-(b)，或-O-CH2-CH2-NH-(c)；或鄰位的R3和R4基團連接在一起形成以下化學(xué)式的二價基團-CH2-O-(d)，或-O-CH2-(e)；或其藥用鹽或溶劑化物。FPA00001052923300011.tif2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是1-丁基、2-甲基-1-丙基、3-甲基-1-丁基、(環(huán)丙基)甲基或2-(環(huán)丙基)-1_乙基；R3是氫、氟或氰基；以及Ar是未取代的苯基；或用鹵素、三氟甲基、嗎啉基或羥基CV3烷基取代的苯基；或其藥用鹽或溶劑化物。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是1-丁基、3-甲基-1-丁基、(環(huán)丙基)甲基或2-(環(huán)丙基)-1_乙基；R2是氣；R3是氫或氟；以及Ar是未取代的苯基；或用羥基CV3烷基取代的苯基；或其藥用鹽或溶劑化物。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述化合物選自‘3，-氯-1，-環(huán)丙基甲基-4-苯基-3,4,5,6-四氫-2Η，ΓH_[l，4，]二吡啶_2，-酮；’1’-丁基-3’-氯-4-苯基-3，4，5，6-四氫-2Η，1’H_[l，4’]二吡啶-2’-酮；或其藥用鹽或溶劑化物5.一種藥物組合物，包括治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的化合物和藥用載體或賦形劑。6.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的化合物，用作藥物。7.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物在用于制備治療或預(yù)防包括人的哺乳動物體內(nèi)的病癥的藥物中的應(yīng)用，所述治療或預(yù)防是通過mGluR2正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用來影響或促進的。8.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物在用于制備治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的藥物中的應(yīng)用，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙選自焦慮性障礙、精神病性障礙、人格障礙、物質(zhì)相關(guān)的障礙、進食障礙、心境障礙、偏頭疼、癲癇或驚厥性障礙、兒童期障礙、認知障礙、神經(jīng)變性、神經(jīng)毒性和局部缺血的組。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其中，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙是焦慮性障礙，其選自廣場恐怖癥、廣泛性焦慮癥(GAD)、強迫性障礙(OCD)、驚恐性障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)、社交恐怖癥和其它恐怖癥的組。10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其中，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙是精神病性障礙，其選自精神分裂癥、妄想性障礙、情感分裂性精神障礙、精神分裂癥樣障礙和物質(zhì)引起的精神病性障礙的組。11.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其中，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙是人格障礙，其選自強迫性人格障礙和精神分裂樣、精神分裂型障礙的組。12.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其中，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙是物質(zhì)相關(guān)的障礙，其選自酒精濫用、酒精依賴、酒精戒斷、酒精脫癮性譫妄、酒精引起的精神病性障礙、安非他明依賴、安非他明戒斷、可卡因依賴、可卡因戒斷、尼古丁依賴、尼古丁戒斷、阿片樣物質(zhì)依賴和阿片樣物質(zhì)戒斷的組。13.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其中，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙是進食障礙，其選自神經(jīng)性厭食癥和神經(jīng)性貪食癥的組。14.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其中，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙是心境障礙，其選自雙相型障礙(I型和II型)、循環(huán)情感性障礙、抑郁癥、情緒惡劣性障礙、重度抑郁性障礙和物質(zhì)引起的心境障礙的組。15.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其中，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙是偏頭痛。16.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其中，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙是癲癇或驚厥性障礙，其選自全身性非驚厥性癲癇、全身性驚厥性癲癇、小發(fā)作癲癇持續(xù)狀態(tài)、大發(fā)作癲癇持續(xù)狀態(tài)、具有或沒有意識受損的局部性癲癇、嬰兒痙攣、部分性癲癇持續(xù)狀態(tài)、以及其它形式的癲癇的組。17.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其中，所述兒童期障礙是注意缺陷/多動癥。18.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其中，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙是認知障礙，其選自譫妄、物質(zhì)引起的持續(xù)性譫妄、癡呆、由HIV疾病引起的癡呆、由亨廷頓氏舞蹈病引起的癡呆、由帕金森病引起的癡呆、阿耳茨海默氏型癡呆、物質(zhì)引起的持續(xù)性癡呆以及輕度認知受損的組。19.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其中，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙選自焦慮癥、精神分裂癥、偏頭痛、抑郁和癲癇的組。20.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的化合物聯(lián)合mGluR2的正向激動劑在用于制備治療或預(yù)防根據(jù)權(quán)利要求7至19中任一項所列舉的病癥的藥物中的應(yīng)用。21.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的化合物，用于治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙選自焦慮性障礙、精神病性障礙、人格障礙、物質(zhì)相關(guān)的障礙、進食障礙、心境障礙、偏頭疼、癲癇或驚厥性障礙、兒童期障礙、認知障礙、神經(jīng)變性、神經(jīng)毒性和局部缺血的組。22.—種治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法，所述方法包括給予受治療者根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的化合物，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙選自焦慮性障礙、精神病性障礙、人格障礙、物質(zhì)相關(guān)的障礙、進食障礙、心境障礙、偏頭痛、癲癇或驚厥性障礙、兒童期障礙、認知障礙、神經(jīng)變性、神經(jīng)毒性和局部缺血的組。全文摘要本發(fā)明涉及新型化合物，尤其是根據(jù)化學(xué)式(I)的新型吡啶酮衍生物，其中所有基團如在本申請和權(quán)利要求中所定義。根據(jù)本發(fā)明的化合物是代謝型受體-亞型2(“mGluR2”)的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，其可用于治療或預(yù)防與谷氨酸功能障礙相關(guān)的神經(jīng)和精神障礙以及其中涉及代謝型受體的mGluR2亞型的疾病。尤其是，這樣的疾病是選自焦慮癥、精神分裂癥、偏頭痛、抑郁和癲癇的組中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙。本發(fā)明還涉及藥物組合物和制備這樣的化合物和組合物的方法，以及這樣的化合物在預(yù)防和治療這樣的涉及mGluR2的疾病中的應(yīng)用。文檔編號C07D401/04GK101801951SQ200880107135公開日2010年8月11日申請日期2008年9月12日優(yōu)先權(quán)日2007年9月14日發(fā)明者喬斯·瑪麗亞·錫德-努涅斯,安德烈斯·阿韋利諾·特拉班科-蘇亞雷斯,格雷戈爾·詹姆斯·麥克唐納,特里·帕特里克·芬恩,紀堯姆·阿爾伯特·雅克·迪韋,羅伯特·約翰內(nèi)斯·呂特延斯申請人:奧梅-楊森制藥有限公司;阿德克斯法爾馬股份公司