專利名稱：：作為nk3受體拮抗劑的哌啶衍生物的制作方法作為NK3受體拮抗劑的脈啶衍生物本發(fā)明涉及通式I化合物或其藥學(xué)活性鹽<image>imageseeoriginaldocumentpage7</image>其中ArVAr2彼此獨(dú)立地選自苯基或吡啶基，它們?nèi)芜x地被一個或兩個選自下列的取代基所取代鹵素、低級烷基、低級烷氧基、被鹵素取代的低級烷基、被鹵素取代的低級烷氧基、被烷氧基取代的低級烷基、被氰基取代的低級烷基、低級二_烷基氨基、吡啶基或氰基；R1是氫、低級烷基、-(CH2)20-低級烷基或環(huán)烷基R2是-S(0)2-低級烷基或-C(0)-低級烷基；或R1和R2與它們所連接的N-原子一起形成吡咯烷-2-酮或哌啶-2-酮基；R3是氫、鹵素或低級烷基；R4是氫或低級烷基；R5/R5'彼此獨(dú)立地選自氫、低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、被羥基取代的低級烷基或環(huán)烷基；或R5和R5'與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)烷基。本發(fā)明包括式(I)化合物的所有立體異構(gòu)體形式、包括單一非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體以及其外消旋和非外消旋混合物。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物是高效的NK-3受體拮抗劑，可用于治療抑郁、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂癥、焦慮和注意力缺陷多動障礙(ADHD)。三種主要的哺乳動物速激肽、即P物質(zhì)(SP)、神經(jīng)激肽A(NKA)和神經(jīng)激肽B(NKB)屬于神經(jīng)肽類家族，該家族具有共同的C00H-末端五肽序列Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2。作為神經(jīng)遞質(zhì)，這些肽通過三種不同的神經(jīng)激肽(NK)受體(稱為NK-l、NK-2和NK-3)發(fā)揮其生物學(xué)活性。SP優(yōu)先地與NK-1受體結(jié)合，NKA優(yōu)先地與NK-2結(jié)合，NKB優(yōu)先地與NK-3受體結(jié)合NK-3受體的特征在于主要在CNS中表達(dá)，已經(jīng)證明了其參與中樞單胺能系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。這些性質(zhì)使得NK-3受體成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙如焦慮、抑郁、雙相性精神障礙、帕金森病、精神分裂癥和疼痛的潛在靶標(biāo)(Neurosci.Letters,2000，283，185-188；Exp.Opin.Ther.Patents2000，10,939-960；Neuroscience,1996,74,403-414；Neuropeptides,1998，32，481-488)。精神分裂癥是主要的神經(jīng)精神病之一，其特征在于嚴(yán)重的和慢性的精神損害。這種毀滅性的疾病影響約1%的世界人口。其癥狀開始于早期成年期，然后是人際關(guān)系和社交障礙時期。精神分裂癥表現(xiàn)為幻聽和幻視、偏執(zhí)、妄想(陽性癥狀)、感情遲鈍、抑郁、快感缺乏、言語貧乏、記憶力和注意力缺陷以及社交回避(陰性癥狀)。數(shù)十年來，科學(xué)家和臨床醫(yī)師們一直致力于發(fā)現(xiàn)用于精神分裂癥的藥理學(xué)治療的理想藥物。但是，由于癥狀的多樣性所造成的這些障礙的復(fù)雜性使得這些努力鮮有成效。就精神分裂癥的診斷而言，不存在特定的病灶特征，并且沒有單一癥狀始終存在于所有患者中。因此，精神分裂癥作為單一精神障礙或者作為多種不同精神障礙的診斷已有討論，但是尚無定論。精神分裂癥新藥開發(fā)中的主要困難是缺乏關(guān)于這種疾病的原因和性質(zhì)的認(rèn)識。在藥理學(xué)研究的基礎(chǔ)上已經(jīng)提出了一些神經(jīng)化學(xué)假說以使相應(yīng)療法的開發(fā)合理化多巴胺、血清素和谷氨酸假說。但是考慮到精神分裂癥的復(fù)雜性，對抗陽性與陰性表現(xiàn)和癥狀的功效可能需要適宜的多受體親和性。此外，理想的抗精神分裂癥藥將優(yōu)選具有允許每天給藥一次的低劑量，因?yàn)榫穹至寻Y患者的堅持能力低。近些年來，文獻(xiàn)中報道了用選擇性NK1和NK2受體拮抗劑進(jìn)行的臨床研究，顯示了對嘔吐、抑郁、焦慮、疼痛以及偏頭痛(NK1)和哮喘(NK2和NK1)的治療結(jié)果。在利用NK1受體拮抗劑治療化學(xué)療法-誘發(fā)的嘔吐、惡心和抑郁以及利用NK2受體拮抗劑治療哮喘中產(chǎn)生了最令人興奮的數(shù)據(jù)。相反，直到2000年才有文獻(xiàn)報道關(guān)于NK3受體拮抗劑的臨床數(shù)據(jù)。Sanofi-Synthelabo的Osanetant(SR142,801)是第一種確定的強(qiáng)效的選擇性非肽類NK3速激肽受體拮抗劑，可治療精神分裂癥，這在文獻(xiàn)中有報道(CurrentOpinioninInvestigationalDrugs,2001,2(7),950-956禾口PsychiatricDisordersStudy4,Schizophrenia,2003年6月，DecisionRecources,Inc.,Waltham,Massachusetts)。所提出的藥物SR142，801已經(jīng)在II期試驗(yàn)中顯示對精神分裂癥的陽性癥狀例如行為改變、妄想、幻覺、極端情緒、興奮性運(yùn)動活動和語無倫次有活性，但是在抑郁、快感缺乏、社會隔絕或記憶與注意力缺陷等陰性癥狀的治療中無活性。神經(jīng)激肽-3受體拮抗劑被描述為可用于疼痛或炎癥以及精神分裂癥(Exp.Opinion.Ther.Patents(2000)，10(6)，939-960禾口CurrentOpinioninlnvestigationalDrugs，2001，2(7)，950-956956和PsychiatricDisordersStudy4，Schizophrenia,2003年6月，DecisionRecources，Inc.，Waltham,Massachusetts)0本發(fā)明的目標(biāo)是新的式I化合物、它們的制備、基于本發(fā)明化合物的藥物和它們的生產(chǎn)以及式I化合物在控制和預(yù)防疾病中的用途，所述疾病例如有抑郁、疼痛、雙相性精神障礙、精神病、帕金森病、精神分裂癥、焦慮和注意力缺陷多動障礙(ADHD)。采用本發(fā)明化合物的優(yōu)選的適應(yīng)癥有抑郁、精神病、帕金森病、精神分裂癥、焦慮和注意力缺陷多動障礙(ADHD)。應(yīng)用本說明書中所用的通用術(shù)語的下述定義，不管所討論的術(shù)語是單獨(dú)出現(xiàn)還是組合出現(xiàn)。如本文所用的術(shù)語“低級烷基”指含有1至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基等。優(yōu)選的低級烷基是具有1-4個碳原子的基團(tuán)。術(shù)語“被鹵素取代的低級烷基”指其中至少一個氫原子被鹵素替換的如上文所定義的烷基，例如-cf3、-chf2、-ch2f、-ch2cf3、-ch2ch2cf3、-ch2cf2cf3等。優(yōu)選的被鹵素取代的低級烷基是具有1-4個碳原子的基團(tuán)。術(shù)語“被羥基取代的低級烷基”指其中至少一個氫原子被羥基替換的如上文所定義的烷基，例如-ch2oh、-ch2ch2oh等。術(shù)語“低級烷氧基”指其中烷基如上文所定義且經(jīng)由氧原子連接的基團(tuán)，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基等。優(yōu)選的烷氧基是具有1-4個碳原子的基團(tuán)。術(shù)語“被鹵素取代的低級烷氧基”指其中烷基是如上文所定義的“被鹵素取代的低級烷基”且經(jīng)由氧原子連接的基團(tuán)。優(yōu)選的被鹵素取代的低級烷氧基是具有1-4個碳原子的基團(tuán)。術(shù)語“商素”指氯、碘、氟和溴。術(shù)語“可藥用的酸加成鹽”包括無機(jī)和有機(jī)酸的鹽，例如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等的鹽。下面的式I化合物的組是優(yōu)選的優(yōu)選的是其中的Ar1和Ar2都是苯基的式I化合物。特別優(yōu)選的是下列化合物其中-R1是甲基且R2是S(0)2CH3，例如2-(3，4-二氯-苯基)-N-(3-氟-4-三氟甲基-芐基)-4-[4-(甲磺?；?甲基-氨基)-哌啶-1-基]_2，N-二甲基-丁酰胺N-(4-氯-3-三氟甲基-芐基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-[4-(甲磺?；?甲基-氨基)-哌啶-1-基]_2，N-二甲基-丁酰胺2-(3，4-二氯-苯基)-N-(4-氟-3-三氟甲基-芐基)-4-[4-(甲磺?；?甲基-氨基)-哌啶-1-基]_2，N-二甲基-丁酰胺N-(3,4-二氯-芐基)-2-(3,4-二氯-苯基)_4_[4_(甲磺酰基-甲基-氨基)_哌啶-1-基]-2，N-二甲基-丁酰胺或2-(3，4-二氯-苯基)-N-[1-(3，4-二氯-苯基)-2-羥基-乙基]_4_[4_(甲磺?；?甲基-氨基)_哌啶-1-基]-2-甲基-丁酰胺；非對映異構(gòu)體1。-R1是環(huán)丙基且R2是S(0)2CH3，例如4-[4-(環(huán)丙基-甲磺?；?氨基)_哌啶-1-基]-2-(3，4_二氯-苯基)-N-(3-氟-4-三氟甲基-芐基)_2，N-二甲基-丁酰胺N-(4-氯-3-三氟甲基-芐基)-4-[4_(環(huán)丙基-甲磺酰基-氨基)_哌啶-1-基]-2-(3，4-二氯-苯基)-2，N-二甲基-丁酰胺4-[4-(環(huán)丙基-甲磺?；?氨基)_哌啶-1-基]-2-(3，4_二氯-苯基)-N-(4-氟-3-三氟甲基-芐基)-2，N-二甲基-丁酰胺或4-[4-(環(huán)丙基-甲磺?；?氨基)_哌啶-1-基]-N_(3，4-二氯-芐基)_2_(3，4_二氯-苯基)_2，N-二甲基-丁酰胺。-R1是乙基且R2是S(0)2CH3，例如2-(3,4-二氯-苯基)-4-[4_(乙基-甲磺?；?氨基)_哌啶-1-基]-N_(3-氟-4-三氟甲基-芐基)_2，N-二甲基-丁酰胺N-(3，4-二氯-芐基)-2-(3，4-二氯-苯基)_4_[4_(乙基-甲磺?；?氨基)_哌啶-I-基]-2，N-二甲基_丁酰胺N-(3，4-二氯-芐基)-2-(3，4-二氯-苯基)_4_[4_(乙基-甲磺?；?氨基)_哌啶-1-基]-2-甲基-丁酰胺N-(4_氯-芐基)-2-(3，4_二氯-苯基)-4-[4_(乙基-甲磺?；?氨基)_哌啶-1-基]-2，N-二甲基-丁酰胺N-(4-氯-3-三氟甲基-芐基)-2-(3，4_二氯-苯基)_4_[4_(乙基-甲磺?；?氨基)-哌啶-1-基]_2，N-二甲基-丁酰胺2-(3,4-二氯-苯基)-4-[4_(乙基-甲磺?；?氨基)_哌啶-1-基]-N-(4-氟-3-三氟甲基-芐基)_2，N-二甲基-丁酰胺N-(3_氯-芐基)-2-(3，4_二氯-苯基)-4-[4_(乙基-甲磺?；?氨基)_哌啶-1-基]-2，N-二甲基-丁酰胺2-(3，4-二氯-苯基)-4-[4-(乙基-甲磺?；?氨基)_哌啶基]_2，N-二甲基-N-(4-三氟甲基-芐基)_丁酰胺2-(3，4-二氯-苯基)-4-[4-(乙基-甲磺酰基-氨基)_哌啶基]_2，N-二甲基-N-(4-甲基-芐基)-丁酰胺N-(2_氯-芐基)-2-(3，4_二氯-苯基)-4-[4_(乙基-甲磺?；?氨基)_哌啶-1-基]-2，N-二甲基-丁酰胺或2-(3，4-二氯-苯基)-N-[1-(3，4-二氯-苯基)-2-羥基-乙基]-4-[4-(乙基-甲磺?；鵢氨基)_哌啶-1-基]-2-甲基-丁酰胺；非對映異構(gòu)體1。-R1和R2與它們所連接的N-原子一起形成吡咯烷-2-酮基，例如2-(3,4-二氯-苯基)-N-(3_氟_4_三氟甲基-芐基)_2，N_二甲基_4_[4_(2_氧代_吡咯烷-1-基)_哌啶-1-基]-丁酰胺N-(3，4-二氯-芐基)-2-(3，4-二氯-苯基)-2，N-二甲基_4-[4-(2_氧代-吡咯烷-1-基)_哌啶-1-基]-丁酰胺N-(3，4-二氯-芐基)-2-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-4-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-丁酰胺N-(4-氯-芐基)-2-(3，4-二氯-苯基)-2，N-二甲基-4-[4_(2_氧代-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-丁酰胺N-(4-氯-3-三氟甲基-芐基)-2-(3，4_二氯-苯基)_2，N-二甲基-4-[4-(2-氧代_吡咯烷-1-基)_哌啶-1-基]-丁酰胺2-(3,4-二氯-苯基)-N-(4_氟_3_三氟甲基-芐基)_2，N_二甲基_4_[4_(2_氧代_吡咯烷-1-基)_哌啶-1-基]-丁酰胺N-(3-氯-芐基)-2-(3，4-二氯-苯基)-2，N-二甲基-4-[4_(2_氧代-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-丁酰胺2-(3,4-二氯-苯基)-2，N-二甲基_4-[4-(2_氧代-吡咯烷基)_哌啶-1-基]-N_(4-三氟甲基-芐基)_丁酰胺2-(3，4-二氯-苯基)-2，N-二甲基-N_(4_甲基-芐基)_4-[4-(2_氧代-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-丁酰胺N-(2-氯-芐基)-2-(3，4-二氯-苯基)-2，N-二甲基-4-[4_(2_氧代-吡咯烷-1-基)_哌啶-1-基]-丁酰胺2-(3,4-二氯-苯基)-N-[-l_(3，4-二氯-苯基)_2_羥基-乙基]_2_甲基-4-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-丁酰胺；非對映異構(gòu)體12-(3，,4-二氯-苯基)-2_甲基_-4-[4-(2-氧代-吡口!F烷-1-基)_哌啶-1-基]_-N-(2,2,2-三氟-1-苯基-乙基)__丁酰胺2-(3，,4-二氯-苯基)-2_甲基_-4-[4-(2-氧代-吡口!F烷-1-基)_哌啶-1-基]_-N-[2,2,2-三氟-l-(4-氟_苯基)-乙基]-丁酰胺N--(4--氯-芐基)-2_(3，4-:二氯_苯基)-N-甲基--4-[4--(2-氧代-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-丁酰胺(R或S)-2_(3，4-二氯-苯基)-N_(4-氟-3-三氟甲基-芐基)_2，N_二甲基-4-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-丁酰胺(R或S)-2-(3,4-二氯-苯基)-N-[(S或R)(3,4-二氯-苯基)-2-羥基-乙基]-2-甲基-4-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-丁酰胺2-(3,4-二氯-苯基)-2_甲基_4-[4_(2-氧代-吡咯烷基)-哌啶-1-基]-N-(⑶-1-苯基-丙基)-丁酰胺2-(3，4-二氯-苯基)4--2-0或幻甲基-4-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-丁酰胺或2-(3，4-二氯-苯基)-N-(4_氟_3_三氟甲基-芐基)_2_甲基_4_[4_(2_氧代-吡咯烷-1-基)_哌啶-1-基]-丁酰胺。-R1是低級烷基且R2是C(0)CH3，例如4-[4-(乙?；?甲基-氨基)_哌啶-1-基]-2-(3，4-二氯-苯基)-N-(3_氟_4_三氟甲基-芐基)-2-甲基-丁酰胺4-[4-(乙酰基-甲基-氨基)_哌啶-1-基]-N-(3，4-二氯-芐基)-2-(3，4-二氯-苯基)-2，N-二甲基-丁酰胺4-[4-(乙?；?甲基-氨基)_哌啶-1-基]-N-(3，4-二氯-芐基)-2-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-丁酰胺4-[4-(乙?；?甲基-氨基)_哌啶-1-基]-N-(4-氯-芐基)-2-(3，4_二氯-苯基)-2，N-二甲基-丁酰胺4-[4_(乙?；?甲基-氨基)_哌啶-1-基]-N_(4-氯-3-三氟甲基-芐基)-2_(3，4-二氯-苯基)_2，N-二甲基-丁酰胺4-[4-(乙?；?甲基-氨基)_哌啶-1-基]-2-(3，4-二氯-苯基)-N-(4_氟_3_三氟甲基-芐基)-2，N-二甲基-丁酰胺4-[4-(乙?；?甲基-氨基)_哌啶-1-基]-N-(3-氯-芐基)_2_(3，4_二氯-苯基)-2，N-二甲基-丁酰胺4-[4-(乙酰基-甲基-氨基)_哌啶-1-基]-2-(3，4-二氯-苯基)-2，N-二甲基-N-(4-三氟甲基-芐基)-丁酰胺4-[4-(乙酰基-甲基-氨基)_哌啶-1-基]-2_(3，4-二氯-苯基)-N-[l_(3，4-二氯-苯基)-2-羥基-乙基]-2-甲基-丁酰胺；非對映異構(gòu)體1(R或S)-4-[4_(乙酰基-甲基-氨基)_哌啶-1-基]-2-(3，4_二氯-苯11基)-N_(4-氟-3-三氟甲基-芐基)_2，N-二甲基-丁酰胺4-[4-(乙?；?甲基-氨基)_哌啶-1-基]-N-[l_(4-氯-苯基)_2_羥基-乙基]-2-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-丁酰胺(非對映異構(gòu)體1)4-[4-(乙?；?丙基-氨基)_哌啶-1-基]-2-(3，4_二氯-苯基)-N-[(R)-1-(4-氟-苯基)-2-羥基-乙基]-2-甲基-丁酰胺(差向異構(gòu)體1)4-[4-(乙?；?丙基-氨基)_哌啶-1-基]-2-(3，4_二氯-苯基)-N-[(R)-1-(4-氟-苯基)-2-羥基-乙基]-2-甲基-丁酰胺(差向異構(gòu)體2)4-[4-(乙?；?丙基-氨基)_哌啶-1-基]-2_(3，4-二氯-苯基)_2_甲基-N-((S)-1-苯基-丙基)-丁酰胺4-[4-(乙酰基-乙基-氨基)-哌啶-1-基]-2-(3，4_二氯-苯基)-N-[(R)-1-(4-氟-苯基)-2-羥基-乙基]-2-甲基-丁酰胺(差向異構(gòu)體1)或4-[4-(乙酰基-乙基-氨基)_哌啶-1-基]-2_(3，4-二氯-苯基)_2_甲基-N-((S)-1-苯基-丙基)-丁酰胺。-R1是-(CH2)20CH3且R2是C(0)CH3，例如4-{4-[乙酰基_(2_甲氧基-乙基)_氨基]-哌啶-1-基}-2-(3，4_二氯-苯基)-N-[1-(4-氟-苯基)-2-羥基-乙基]-2-甲基-丁酰胺(非對映異構(gòu)體1)4-{4-[乙酰基_(2_甲氧基-乙基)_氨基]-哌啶-1-基}-2-(3，4_二氯-苯基)-N-[1-(3,4-二氯-苯基)-2-羥基-乙基]-2-甲基-丁酰胺(非對映異構(gòu)體1)4-{4-[乙?；鵢(2_甲氧基-乙基)_氨基]-哌啶-1-基}-2-(3，4_二氯-苯基)-N-[(R)-1-(4-氟-苯基)-2-羥基-乙基]-2-(R或S)甲基-丁酰胺或4-{4-[乙酰基-(2-甲氧基-乙基)_氨基]-哌啶-1-基}-2-(3，4_二氯-苯基)-2-甲基-N-(⑶-1-苯基-丙基)-丁酰胺。本發(fā)明的式I化合物的制備可以以順序或匯聚合成路線進(jìn)行。如下流程1中顯示了本發(fā)明化合物的合成。進(jìn)行反應(yīng)和將所得產(chǎn)物純化所要求的技術(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。以下方法描述中所用的取代基和指數(shù)具有上文給出的含義，有相反指示時除外。更詳細(xì)地講，式I化合物可通過下文給出的方法、通過實(shí)施例中給出的方法或通過類似方法制備。對于各反應(yīng)步驟而言適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。但是，反應(yīng)順序不限于流程1中所示的順序，根據(jù)原料和它們各自的反應(yīng)活性，可以自由地改變反應(yīng)步驟的順序。原料可以自商業(yè)途徑獲得或者可以通過與下文所述方法類似的方法、通過說明書中所引用的文獻(xiàn)中或?qū)嵤├兴龅姆椒ɑ蛘咄ㄟ^本領(lǐng)域已知的方法來制備。本發(fā)明的式I化合物及其可藥用鹽可以通過下述方法來制備，所述方法包括a)在含水堿性條件下從式IV化合物中除去0-保護(hù)基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>并且將式IV化合物在偶聯(lián)條件下與下式的胺反應(yīng)4Hr"Vr5Ar^R5'以得到式I化合物R。NFt,n-r2R"-Ar'R。其中的定義具有以上所述的相同含義，并且如果需要的話，將得到的化合物轉(zhuǎn)化成可藥用酸加成鹽。該方法在流程1中有更詳細(xì)的描述。一般實(shí)驗(yàn)部分流程1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>R1、R2、R3、R4、R5、R5'、Ar1和Ar2如以上所定義并且R，是0_保護(hù)基諸如芐基。步驟a)苯基乙酸酯衍生物II是商購的或可通過文獻(xiàn)中所述的方法得到。酯衍生物II與保護(hù)的溴烷基醛(商購的或通過本領(lǐng)域已知的方法合成得到)在堿性條件下的反應(yīng)生成醛衍生物III，如類似于文獻(xiàn)中所述(對于文獻(xiàn)中記載的影響該反應(yīng)的反應(yīng)條件可參見例如ComprehensiveOrganicTransformations:AGuidetoFunctionalGroupPreparations,第2版，RichardC.Larock.JohnWiley&Sons，NewYork,NY.1999)。然而，在堿和溶劑的存在下，可方便地將酯衍生物II與各種保護(hù)的溴烷基醛(商購的或通過已知的方法得到)進(jìn)行反應(yīng)。對所用溶劑的性質(zhì)沒有具體的限制，只要它對所涉及的反應(yīng)或試劑沒有不利影響并且它可以溶解試劑至少至某種程度即可。適宜溶劑的實(shí)例包括二甲基甲酰胺(DMF)、四氫呋喃(THF)等。對該階段所用堿的性質(zhì)沒有具體的限制，通常用于該類反應(yīng)的任何堿在此都可使用。該堿的實(shí)例包括NaH等。該反應(yīng)可在寬泛的溫度范圍內(nèi)發(fā)生，并且精確的反應(yīng)溫度對于本發(fā)明來說不是關(guān)鍵的。從室溫加熱至回流可方便進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)所需的時間也可根據(jù)許多因素、尤其是反應(yīng)溫度和試劑的性質(zhì)而寬泛地變化。然而，0.5小時至幾天的時間通常足以得到醛保護(hù)的中間體，該中間體可在溶劑的存在下進(jìn)行保護(hù)基的酸性裂解。對所用溶劑的性質(zhì)沒有具體的限制，只要它對所涉及的反應(yīng)或試劑沒有不利影響并且它可以溶解試劑至少至某種程度即可。適宜溶劑的實(shí)例包括四氫呋喃(THF)等。對該階段所用酸的性質(zhì)沒有具體的限制，通常用于該類反應(yīng)的任何酸在此都可使用。所述酸的實(shí)例包括HC1等。該反應(yīng)可在寬泛的溫度范圍內(nèi)發(fā)生，并且精確的反應(yīng)溫度對于本發(fā)明來說不是關(guān)鍵的。從室溫加熱至回流可方便進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)所需的時間也可根據(jù)許多因素、尤其是反應(yīng)溫度和試劑的性質(zhì)而寬泛地變化。然而，0.5小時至幾天的時間通常足以得到醛衍生物III。步驟b)還原氨基化廣泛地記載于文獻(xiàn)中(對于文獻(xiàn)中記載的影響該反應(yīng)的反應(yīng)條件可參見例如-ComprehensiveOrganicTransformations:AGuidetoFunctionalGroupPreparations,第2版，RichardC.Larock.JohnWiley&Sons,NewYork,NY.1999)。然而，我們發(fā)現(xiàn)，在還原條件下在溶劑的存在下可方便地將醛衍生物III用哌啶衍生物轉(zhuǎn)化(JournalofMedicinalChemistry(2006)，49(16)，4801-4804)以得到酯衍生物IV。對所用溶劑的性質(zhì)沒有具體的限制，只要它對所涉及的反應(yīng)或試劑沒有不利影響并且它可以溶解試劑至少至某種程度即可。適宜溶劑的實(shí)例包括四氫呋喃(THF)等。對該階段所用還原劑的性質(zhì)沒有具體的限制，通常用于該類反應(yīng)的任何還原劑在此都可使用。所述還原劑的實(shí)例包括三乙酰氧基硼氫化鈉等。該反應(yīng)可在寬泛的溫度范圍內(nèi)發(fā)生，并且精確的反應(yīng)溫度對于本發(fā)明來說不是關(guān)鍵的。從室溫加熱至回流可方便進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)所需的時間也可根據(jù)許多因素、尤其是反應(yīng)溫度和試劑的性質(zhì)而寬泛地變化。然而，0.5小時至幾天的時間通常足以得到酯衍生物IV。步驟c)酯衍生物II與羥基_保護(hù)的烷基鹵(商購的或通過本領(lǐng)域已知的方法合成得到)在堿性條件下的反應(yīng)導(dǎo)致羥基保護(hù)基裂解成內(nèi)酯V，如文獻(xiàn)中所述(對于文獻(xiàn)中記載的影響該反應(yīng)的反應(yīng)條件可參見例如ComprehensiveOrganicTransformations:AGuidetoFunctionalGroupPreparations,第2版，RichardC.Larock.JohnWiley&Sons,NewYork,NY.1999)。然而，在堿和溶劑的存在下可方便地將酯衍生物II與2_(2_溴乙氧基)四氫-2-H-吡喃(可購買到)反應(yīng)。對所用溶劑的性質(zhì)沒有具體的限制，只要它對所涉及的反應(yīng)或試劑沒有不利影響并且它可以溶解試劑至少至某種程度即可。適宜溶劑的實(shí)例包括二甲基甲酰胺(DMF)、四氫呋喃(THF)等。對該階段所用堿的性質(zhì)沒有具體的限制，通常14用于該類反應(yīng)的任何堿在此都可使用。該堿的實(shí)例包括NaH等。該反應(yīng)可在寬泛的溫度范圍內(nèi)發(fā)生，并且精確的反應(yīng)溫度對于本發(fā)明來說不是關(guān)鍵的。從室溫加熱至回流可方便進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)所需的時間也可根據(jù)許多因素、尤其是反應(yīng)溫度和試劑的性質(zhì)而寬泛地變化。然而，0.5小時至幾天的時間通常足以得到羥基保護(hù)的中間體，該中間體可在溶劑的存在下進(jìn)行保護(hù)基的酸性裂解。對所用溶劑的性質(zhì)沒有具體的限制，只要它對所涉及的反應(yīng)或試劑沒有不利影響并且它可以溶解試劑至少至某種程度即可。適宜溶劑的實(shí)例包括二甲基甲酰胺(DMF)、四氫呋喃(THF)等。對該階段所用酸的性質(zhì)沒有具體的限制，通常用于該類反應(yīng)的任何酸在此都可使用。所述酸的實(shí)例包括HC1等。該反應(yīng)可在寬泛的溫度范圍內(nèi)發(fā)生，并且精確的反應(yīng)溫度對于本發(fā)明來說不是關(guān)鍵的。從室溫加熱至回流可方便進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)所需的時間也可根據(jù)許多因素、尤其是反應(yīng)溫度和試劑的性質(zhì)而寬泛地變化。然而，0.5小時至幾天的時間通常足以得到內(nèi)酯衍生物V。步驟d)內(nèi)酯衍生物V通過內(nèi)酯V與親電子試劑在堿的存在下在溶劑的存在下的反應(yīng)可方便地轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的取代的內(nèi)酯衍生物VI。對所用溶劑的性質(zhì)沒有具體的限制，只要它對所涉及的反應(yīng)或試劑沒有不利影響并且它可以溶解試劑至少至某種程度即可。適宜溶劑的實(shí)例包括二甲基甲酰胺(DMF)、四氫呋喃(THF)等。對該階段所用堿的性質(zhì)沒有具體的限制，通常用于該類反應(yīng)的任何堿在此都可使用。該堿的實(shí)例包括NaH等。該反應(yīng)可在寬泛的溫度范圍內(nèi)發(fā)生，并且精確的反應(yīng)溫度對于本發(fā)明來說不是關(guān)鍵的。從室溫加熱至回流可方便進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)所需的時間也可根據(jù)許多因素、尤其是反應(yīng)溫度和試劑的性質(zhì)而寬泛地變化。然而，0.5小時至幾天的時間通常足以得到內(nèi)酯衍生物VI。步驟e)內(nèi)酯衍生物VI可通過兩步反應(yīng)順序方便地轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酯衍生物VII。任何通常使用的合成順序都是可應(yīng)用的，然而，我們發(fā)現(xiàn)，在酸的存在下可方便地用HBr打開內(nèi)酯衍生物VII。任何通常使用的與HBr組合可完成該反應(yīng)的酸都可使用。所述酸的實(shí)例包括乙酸等。該反應(yīng)可在寬泛的溫度范圍內(nèi)發(fā)生，并且精確的反應(yīng)溫度對于本發(fā)明來說不是關(guān)鍵的。從室溫加熱至回流可方便進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)所需的時間也可根據(jù)許多因素、尤其是反應(yīng)溫度和試劑的性質(zhì)而寬泛地變化。然而，0.5小時至幾天的時間通常足以得到中間形成的酸衍生物，將該衍生物進(jìn)行酯化條件。常用方法記載于文獻(xiàn)中，然而，我們發(fā)現(xiàn)，通過與S0C12在甲醇中反應(yīng)可方便地將中間形成的酸轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酯衍生物VII。該反應(yīng)可在寬泛的溫度范圍內(nèi)發(fā)生，并且精確的反應(yīng)溫度對于本發(fā)明來說不是關(guān)鍵的。從室溫加熱至回流可方便進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)所需的時間也可根據(jù)許多因素、尤其是反應(yīng)溫度和試劑的性質(zhì)而寬泛地變化。然而，0.5小時至幾天的時間通常足以得到酯衍生物VII。步驟f)酯衍生物VII用哌啶衍生物轉(zhuǎn)化成哌啶衍生物IV可通過任何通常使用的方法來完成。然而，我們發(fā)現(xiàn)，在溶劑和堿的存在下可方便酯衍生物VII與哌啶衍生物的反應(yīng)。對所用溶劑的性質(zhì)沒有具體的限制，只要它對所涉及的反應(yīng)或試劑沒有不利影響并且它可以溶解試劑至少至某種程度即可。適宜溶劑的實(shí)例包括二甲基甲酰胺(DMF)、四氫呋喃(THF)等。對該階段所用堿的性質(zhì)沒有具體的限制，通常用于該類反應(yīng)的任何堿在此都可使用。該堿的實(shí)例包括DIPEA、NEt3等。該反應(yīng)可在寬泛的溫度范圍內(nèi)發(fā)生，并且精確的反應(yīng)溫度對于本發(fā)明來說不是關(guān)鍵的。從室溫加熱至回流可方便進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)所需的時間也可根據(jù)許多因素、尤其是反應(yīng)溫度和試劑的性質(zhì)而寬泛地變化。然而，0.5小時至幾天的時間通常足以得到哌啶衍生物IV。步驟g)哌啶衍生物IV轉(zhuǎn)化成最終的酰胺衍生物可按照文獻(xiàn)中所述的方法來完成。然而，我們發(fā)現(xiàn)，使用兩步反應(yīng)順序是適宜的，其中將IV中的酯官能團(tuán)在含水堿性條件下裂解并且將釋放的酸官能團(tuán)用相應(yīng)的胺在偶聯(lián)條件下轉(zhuǎn)化成哌啶衍生物I。對所用的堿水溶液的性質(zhì)沒有具體的限制，只要它對所涉及的反應(yīng)或試劑沒有不利影響并且它可以溶解試劑至少至某種程度即可。適當(dāng)?shù)膲A水溶液的實(shí)例包括NaOH、LiOH等。任何通常使用的共溶劑都可使用。實(shí)例包括THF等。羧酸與胺的偶聯(lián)廣泛地描述在文獻(xiàn)中并且這些方法是本領(lǐng)域已知的(對于文獻(xiàn)中記載的影響該反應(yīng)的反應(yīng)條件可參見例如-ComprehensiveOrganicTransformations:AGuidetoFunctionalGroupPreparations,第2版，RichardC.Larock.JohnWiley&Sons，NewYork，NY.1999)。中間形成的酸通過與胺(商購的或通過參考文獻(xiàn)中所述的方法或通過本領(lǐng)域已知的方法得到)偶聯(lián)，通過用偶聯(lián)劑方便地轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰胺。例如，偶聯(lián)劑如N，N’-羰基二咪唑(⑶I)、N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺0(0、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、1-[二(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸鹽(擬1^)、1-羥基-1，2，3-苯并三唑(H0BT)、0-苯并三唑-1-基-N，N，N，，N，-四甲基脲六氟硼酸鹽(TBTU)等可同等地使用以進(jìn)行所述的轉(zhuǎn)化。我們發(fā)現(xiàn)，在溶劑如二甲基甲酰胺(DMF)中以及在堿的存在下可方便進(jìn)行反應(yīng)。對所用溶劑的性質(zhì)沒有具體的限制，只要它對所涉及的反應(yīng)或試劑沒有不利影響并且它可以溶解試劑至少至某種程度即可。適宜溶劑的實(shí)例包括DMF、二氯甲烷(DCM)、二惡烷、THF等。對該階段所用堿的性質(zhì)沒有具體的限制，通常用于該類反應(yīng)的任何堿在此都可使用。該堿的實(shí)例包括三乙胺和二異丙基乙基胺等。該反應(yīng)可在寬泛的溫度范圍內(nèi)發(fā)生，并且精確的反應(yīng)溫度對于本發(fā)明來說不是關(guān)鍵的。我們發(fā)現(xiàn)，從室溫加熱至回流可方便進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)所需的時間也可根據(jù)許多因素、尤其是反應(yīng)溫度和試劑的性質(zhì)而寬泛地變化。然而，0.5小時至幾天的時間通常足以得到哌啶衍生物I。實(shí)施例中間體12-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺?；被?哌啶基)_2_甲基-丁酸a)步驟13-(3，4-二氯-苯某)-二氫-呋喃-2-酮(可購買到)16將30.00g(137mmol)(3，4_二氯-苯基)-乙酸甲酯(可購買到)、6.47g(151mmol)NaH(55%)和35.80g(171mmol)2-(2-溴-乙氧基)_四氫_吡喃在100mLDMF中的混合物在室溫下攪拌17小時。將混合物蒸發(fā)至干并在水和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。將合并的有機(jī)相用NaCl水溶液洗滌，用Na2S04干燥并蒸發(fā)。將殘余物用400mL4NHC1的二惡烷溶液處理并在室溫下攪拌16小時。將混合物蒸發(fā)至干并進(jìn)行硅膠柱色譜，用乙酸乙酯和庚烷梯度洗脫。將合并的產(chǎn)物級分蒸發(fā)得到18.5g(58%)黃色油狀標(biāo)題化合物。b)步驟23-(3,4-二氯-苯基)-3-甲基-二氫-呋喃-2-酮將18.50g(80mmol)3-(3，4-二氯-苯基)-二氫-呋喃-2-酮、3.84g(88mmol)NaH(55%懸浮液)和14.20g(100mmol)碘甲烷在300mLTHF中的混合物在室溫下攪拌64小時。加入NH4C1飽和水溶液并將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相用NaCl飽和水溶液洗滌，用Na2S04干燥，過濾并蒸發(fā)至干。將殘余物通過快速硅膠色譜純化，用乙酸乙酯和庚烷梯度洗脫。將含產(chǎn)物的級分蒸發(fā)得到16g(82%)黃色油狀標(biāo)題化合物。MS(m/e):246.0(MH+)。c)步驟34-溴-2-(3,4-二氯-苯基)-2-甲基-丁酸甲酯向3.30g(13.5讓01)3-(3，4-二氯-苯基)-3-甲基-二氫-呋喃_2_酮的在15mL乙酸中的混合物中加入48mLHBr(33%)的乙酸溶液，63小時后再次加入20mLHBr(33%)的乙酸溶液并在室溫下繼續(xù)攪拌21小時。將混合物倒在冰水上并用乙醚萃取。將合并的有機(jī)相用NaCl飽和水溶液洗滌，用Na2S04干燥，過濾并蒸發(fā)至干。向殘余物中加入150mL甲苯并加入6.50mL(89.Ommol)亞硫酰氯。將混合物在75°C下加熱4小時，冷卻至0°C，用20mL甲醇處理并在室溫下靜置16小時。將混合物蒸發(fā)至干并進(jìn)行硅膠柱色譜。用乙酸乙酯和庚烷梯度洗脫。將含產(chǎn)物的級分蒸發(fā)得到4.32g(94%)淺黃色油狀標(biāo)題化合物。MS(m/e):341.9(MH+)。d)步驟42-(3,4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基氨基-哌啶基)~2~甲基-丁酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>將0.70g(2.05mmol)4-溴_2_(3，4_二氯-苯基)_2_甲基-丁酸甲酯和1.83g(10.30mmol)N-哌啶-4-基-甲磺酰胺(可購買到)在30mLN,N-二甲基乙酰胺中的混合物在60°C下攪拌89小時。將混合物蒸發(fā)至干并加入甲醇、DCM和Isolute，然后蒸發(fā)至干。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜，用DCM、甲醇和NH3水梯度洗脫。將含產(chǎn)物的級分蒸發(fā)得到0.76g(84%)淺棕色蠟狀固體狀標(biāo)題化合物。MS(m/e):437.3(MH+)。e)步驟5將0.76g(1.7mm0l)2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4_甲磺酰基氨基-哌啶-1-基)_2_甲基-丁酸甲酯和0.23g(5.4mmol)LiOHH20在15mL水和15mLTHF中的混合物在室溫下攪拌18小時。將混合物蒸發(fā)并用4NHC1水溶液處理，然后蒸發(fā)至干。殘余物不經(jīng)進(jìn)一步純化即可用于隨后的步驟。MS(m/e):423.1(MH+)。中間體22-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺?；被?哌啶-1-基)_丁酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>a)步驟12-(3,4-二氯-苯某)-4-氧代-丁酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>將25.0g(114謹(jǐn)ol)(3，4_二氯-苯基)-乙酸甲酯(可購買到)、5.7g(131mmol)NaH(55%)和23.lg(137mmol)溴乙醛二甲縮醛在80mLDMF中的混合物在室溫下攪拌3小時。將混合物倒在冰/水混合物上并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)相用NaCl水溶液洗滌，用Na2S04干燥并蒸發(fā)至干。將殘余物溶于250mLTHF并用300mLINHC1在室溫下處理20小時。加入水并將混合物用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)相用NaCl水溶液洗滌，用Na2S04干燥，蒸發(fā)至干，進(jìn)行硅膠柱色譜，用庚烷和乙酸乙酯梯度洗脫。將含產(chǎn)物的級分蒸發(fā)得到9.7g(32%)淺黃色油狀標(biāo)題化合物。MS(m/e)260.1/262.2(MH+)b)步驟22-(3,4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺?；被?哌啶基)-丁酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>將0.89g(3.4mmol)2_(3，4_二氯-苯基)_4_氧代-丁酸甲酯、0.67g(3.7mmol)N-哌啶-4-基-甲磺酰胺(可購買到)、1.08g(5.Ommol)三乙酰氧基硼氫化鈉和0.30g(5.Ommol)乙酸在40mLTHF中的混合物在室溫下攪拌64小時。加入水和Na2C03水溶液并將混合物用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)級分用飽和NaCl水溶液洗滌，用Na2S04干燥，過濾并蒸發(fā)至干。將殘余物通過快速硅膠色譜純化，用DCM、甲醇和NH3水梯度洗脫。將含產(chǎn)物的級分蒸發(fā)得到1.21g(84%)米白色固體狀標(biāo)題化合物。MS(m/e):423.1(MH+)。c)步驟3將1.16g(2.7mmol)2_(3,4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺?；被?哌啶基)_丁酸甲酯和0.35g(8.2mmol)LiOH*H20在20mL水和20mLTHF中的混合物在室溫下攪拌69小時并蒸發(fā)。將殘余物用4NHC1水溶液處理并蒸發(fā)至干，然后真空干燥。殘余物不經(jīng)進(jìn)一步純化即可用于隨后的步驟。MS(m/e):409.4(MH+)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>a)步驟12-(3,4-二氯-苯基)-4-「4-(甲磺酰基-甲基-氨基)-哌啶-1-基1-2-甲基-丁按照類似于合成2-(3,4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺?；被?哌啶基)_2_甲基-丁酸甲酯(中間體1，步驟4)所述的方法，該標(biāo)題化合物從4-溴-2-(3，4-二氯-苯基)-2_甲基-丁酸甲酯和N-甲基-N-哌啶-4-基-甲磺酰胺(DE2824064)制得，為淺黃色粘稠油。MS(m/e):451.2(MH+)。b)步驟2按照類似于合成2-(3,4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺?；被?哌啶-1-基)-2-甲基-丁酸(中間體1，步驟5)所述的方法，該標(biāo)題化合物從2-(3,4-二氯-苯基)-4-[4-(甲磺酰基-甲基-氨基)_哌啶-1-基]-2-甲基-丁酸甲酯通過用LiOHH20皂化來制得，為米白色泡沫。MS(m/e):437.1(MH+)。中間體42-(3，4-二氯-苯基)-2-氟-4-[4-(甲磺?；?甲基-氨基)-哌啶基]-丁酸19<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>a)步驟13-(3,4-二氯-苯基)-3-氟-二氫-呋喃-2-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>將4.00g(18.7mmol)3-(3，4-二氯-苯基)-二氫-呋喃-2-酮(可購買到)、0.83g(19.Ommol)NaH(55%的油懸浮液)和6.00g(19.Ommol)N-氟苯磺酰亞胺(可購買到)在100mLTHF中的混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物過濾并將濾液蒸發(fā)至干。加入DCM和Isolute并將混合物蒸發(fā)至干。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜，用庚烷和甲苯梯度洗脫。將含產(chǎn)物的級分蒸發(fā)得到3.8g(88%)無色油狀標(biāo)題化合物。MS(m/e)248.1/250.1/251.1(MH+)。b)步驟2_0]4-、遼-2-(3，4-二氯,-苯某)-2-氟-丁酸甲酯按照類似于制備4-溴-2-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-丁酸甲酯(中間體1，步驟3)所述的方法，該標(biāo)題化合物從3-(3,4-二氯-苯基)-3-氟-二氫-呋喃-2-酮通過用乙酸和HBr酸性溴化、隨后用S0C12和甲醇酯化來合成。得到無色油狀標(biāo)題化合物。MS(m/e)342/346/348(MH+)c)步驟32-(3,4-二氯-苯基)-2-氟-4-「4_(甲磺酰基-甲基-氨基)-哌啶基1-丁酸甲酯按照類似于合成2-(3,4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺?；被?哌啶基)_2_甲基-丁酸甲酯(中間體1，步驟4)所述的方法，該標(biāo)題化合物從4-溴-2-(3，4-二氯-苯基)_2_氟-丁酸甲酯和N-甲基-N-哌啶-4-基-甲磺酰胺(DE2824064)制得，為淺棕色蠟狀固體。MS(m/e):455.1(MH+)。d)步驟4按照類似于合成2-(3,4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺?；被?哌啶基)_2_甲基-丁酸(中間體1，步驟5)所述的方法，該標(biāo)題化合物從2-(3，4_二氯-苯基)-2-氟-4-[4-(甲磺?；?甲基-氨基)_哌啶-1-基]-丁酸甲酯通過用LiOH-H20皂化制得，為米白色固體。MS(m/e):441.1(MH+)。中間體5N-環(huán)丙基-N-哌啶-4-基-甲磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>將9.40g(40.8mmol)1_芐基-環(huán)丙基哌啶~4~胺(可購買到)，5.14g(44.8mmol)甲磺酰氯和4.95g(49.0mmol)NEt3在150mLDCM中的混合物在室溫下攪拌17小時。將混合物蒸發(fā)至干并進(jìn)行硅膠柱色譜，用DCM、甲醇和NH3水梯度洗脫。將含產(chǎn)物的級分蒸發(fā)得到11.40g(90%)淺黃色固體狀標(biāo)題化合物。MS(m/e):309.3(MH+)。b)步驟2將11.3g(36.6mmol)N-(l-芐基-哌啶-4-基)-N-環(huán)丙基甲磺酰胺和5.lgPd/C(10%)在150mLTHF、300mL甲醇和31.7mL甲酸中的混合物在室溫下氫化。將混合物過濾并蒸發(fā)至干。加入水和Na2C03水溶液并將混合物用THF/乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)相用NaCl飽和水溶液洗滌，用Na2S04干燥，過濾并蒸發(fā)至干。向殘余物中加入DCM并進(jìn)行快速硅膠色譜，用DCM、甲醇和NH3水梯度洗脫。將含產(chǎn)物的級分蒸發(fā)得到5g(62%)白色固體狀標(biāo)題化合物。MS(m/e):219.1(MH+)。中間體64-[4_(環(huán)丙基-甲磺酰基-氨基)-哌啶-1-基]-2_(3，4-二氯-苯基)-2_甲基-丁酸a)步驟14-「4-(環(huán)丙基-甲磺?；?氨基)-哌啶-1-基1-2-(3,4-二氯-苯基)~2~甲基-丁酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>a)步驟1N-(l~芐基_哌啶-4-基)-N-環(huán)丙基_甲磺酰胺按照類似于合成2-(3,4-二氯-苯基)-4-(4_甲磺酰基氨基-哌啶基)_2_甲基-丁酸甲酯(中間體1，步驟4)所述的方法，該標(biāo)題化合物從4-溴-2-(3，4-二氯-苯基)-2_甲基-丁酸甲酯和N-環(huán)丙基-N-哌啶-4-基-甲磺酰胺制得，為粘稠的無色油。MS(m/e):476.9(MH+)。b)步驟2按照類似于合成2-(3,4-二氯-苯基)-4-(4_甲磺?；被?哌啶基)_2_甲基-丁酸(中間體1，步驟5)所述的方法，該標(biāo)題化合物從4-[4_環(huán)丙基-甲磺?；?氨基]_哌啶-1-基]-2-(3,4-二氯-苯基)-2-甲基-丁酸甲酯通過用LiOHH20皂化來制得，為白色泡沫。MS(m/e):446.1(MH+)。中間體72-(3,4-二氯-苯基)-2-氟_4_(4-甲磺?；被?哌啶基)_丁酸a)步驟12-(3，4-二氯,-苯某)-2-氟-4-(4-甲磺酰某氨某-哌啶某)-丁酸甲酯按照類似于合成2-(3,4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺?；被?哌啶基)_2_甲基-丁酸甲酯(中間體1，步驟4)所述的方法，該標(biāo)題化合物從4-溴-2-(3，4-二氯-苯基)_2_氟-丁酸甲酯和N-哌啶-4-基-甲磺酰胺(可購買到)制得，為淺棕色蠟狀固體。MS(m/e):441.1(MH+)。b)步驟2按照類似于合成2-(3,4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺?；被?哌啶基)_2_甲基-丁酸(中間體1，步驟5)所述的方法，該標(biāo)題化合物從2-(3，4_二氯-苯基)-2_氟-4-(4-甲磺酰基氨基-哌啶-1-基)_丁酸甲酯通過用LiOHH20皂化來制得，并用HC1轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的米白色固體狀的鹽。MS(m/e)427.1(MH+)。中間體8N-乙基-N-哌啶-4-基-甲磺酰胺22<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>a)步驟14~乙基氨基_哌啶-1-甲酸芐酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>將28.93g(124mmol)l-(芐氧基羰基)-4_哌啶酮(可購買到)、8.30g(186mmol)乙基胺(2N的THF溶液)、39.42g(186mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉和11.10g(186mmol)乙酸在300mLTHF中的混合物在室溫下攪拌68小時。加入水和Na2C03水溶液并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相用NaCl飽和水溶液洗滌，用Na2S04干燥，過濾并蒸發(fā)至干。將粗品標(biāo)題化合物用于隨后的步驟。MS(m/e)263.0(1^)0b)步驟24_(乙某-甲磺酰某-氡某)_哌啶-1-甲酸芐酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>將32.68g(125mmol)4_乙基氨基-哌啶甲酸芐酯、16.00g(140mmol)甲磺酰氯和19.30(149mmol)DIPEA在300mLDCM中的混合物在室溫下攪拌80分鐘。將混合物濃縮，加入Isolute并蒸發(fā)至干。將殘余物進(jìn)行快速硅膠色譜，用DCM、甲醇和NH3水梯度洗脫。將含產(chǎn)物的級分蒸發(fā)并將殘余物用庚烷和二乙醚所形成的混合物研制。將沉淀物過濾并干燥得到32.4g(76%)白色固體狀標(biāo)題化合物。MS(m/e)341.1(MH+)。c)步驟3將32.4g(95mmol)4-(乙基-甲磺?；?氨基)_哌啶甲酸芐酯在400mLTHF和300mL甲醇中的溶液在室溫下在3.5gPd/C(10%)上氫化。將混合物過濾并蒸發(fā)至干得到粗品標(biāo)題化合物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即可用于隨后的步驟。MS(m/e):207.1(MH+)。中間體92-(3,4-二氯-苯基)-4-[4_(乙基-甲磺酰基-氨基)_哌啶基]_2_甲基-酸a)步驟12-(3,4-二氯-苯基)-4-「4_(乙基-甲磺?；?氨基)-哌啶基1甲基-丁酸甲酯按照類似于合成2-(3,4-二氯-苯基)-4-(4_甲磺?；被?哌啶基)_2_甲基-丁酸甲酯(中間體1，步驟4)所述的方法，該標(biāo)題化合物從4-溴-2-(3，4-二氯-苯基)-2_甲基-丁酸甲酯和N-乙基-N-哌啶-4-基-甲磺酰胺(中間體8)制得，為淺黃色粘稠油。MS(m/e):467.OOffif)。b)步驟2按照類似于合成2-(3,4-二氯-苯基)-4-(4_甲磺?；被?哌啶基)_2_甲基-丁酸(中間體1，步驟5)所述的方法，該標(biāo)題化合物從2-(3,4-二氯-苯基)-4-[4-(乙基_甲磺酰基_氨基)_哌啶-1-基]-2-甲基-丁酸甲酯通過用LiOHH20皂化來制得，并用HC1轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的白色泡沫狀的鹽。MS(m/e):451.0(MH+)。中間體102-(3,4-二氯-苯基)-2-甲基_4_[4-(2-氧代-吡咯烷基)-哌啶基]-丁酸a)步驟12-(3,4-二氯-苯基)-2-甲基「4_(2~氧代-吡咯烷基)-哌啶基1-丁酸甲酯<image>imageseeoriginaldocumentpage24</image>按照類似于合成2-(3,4-二氯-苯基)-4-(4_甲磺酰基氨基-哌啶基)_2_甲基-丁酸甲酯(中間體1，步驟4)所述的方法，該標(biāo)題化合物從4-溴-2-(3，4-二氯-苯基)-2_甲基-丁酸甲酯和1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-酮(可購買到)制得，為淺黃色粘稠油。MS(m/e)427.1(MH+)。b)步驟2按照類似于合成2-(3,4-二氯-苯基)-4-(4_甲磺?；被?哌啶基)_2_甲基-丁酸(中間體1，步驟5)所述的方法，該標(biāo)題化合物從2-(3，4-二氯-苯基)_2_甲基-4-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-丁酸甲酯通過用LiOHH20皂化來制得，并用HC1轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的白色泡沫狀的鹽。MS(m/e):415.2(MH+)。中間體114-[4-(乙?；?甲基-氨基)_哌啶-1-基]-2-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-丁酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>a)步驟14-「4_(乙?；?甲基-氨基)_哌啶-1-基1-2-(3,4-二氯-苯基)-2-甲基-丁酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>按照類似于合成2-(3,4-二氯-苯基)-4-(4_甲磺?；被?哌啶基)_2_甲基-丁酸甲酯(中間體1，步驟4)所述的方法，該標(biāo)題化合物從4-溴-2-(3，4-二氯-苯基)-2_甲基-丁酸甲酯和N-甲基-N-哌啶-4-基-乙酰胺(W02005019194)制得，為黃色粘稠油。MS(m/e):415.3(MH+)。b)步驟2按照類似于合成2-(3,4-二氯-苯基)-4-(4_甲磺?；被?哌啶基)_2_甲基-丁酸(中間體1，步驟5)所述的方法，該標(biāo)題化合物從4-[4-(乙?；?甲基-氨基)_哌啶-1-基]-2-(3，4-二氯-苯基)_2_甲基-丁酸甲酯通過用LiOHH20皂化來制得，并用HC1轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的白色泡沫狀的鹽。MS(m/e):401.1(MH+)。中間體12(3-氟-4-三氟甲基-芐基)_甲基-胺，鹽酸鹽將7.65g(39.anmol)3-氟-4-三氟甲基-苯甲醛、24.39mL(49.(kimol)甲基胺(2M的THF溶液)、3.60mL乙酸和12.46g(59.Ommol)三乙酰氧基硼氫化鈉在200mLTHF中的混合物在室溫下攪拌22小時。加入水和妝20)3水溶液并將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相用NaCl水溶液洗滌，用Na2S04干燥，過濾并蒸發(fā)至干。將殘余物通過快速硅膠色譜純化，用DCM、甲醇和NH3水梯度洗脫。將合并的含有產(chǎn)物的級分蒸發(fā)并用HC1的二乙醚溶液處理。將沉淀物過濾，用二乙醚洗滌并干燥得到4.00g(42%)白色固體狀標(biāo)題化合物。MS(m/e)208.1(MH+)。中間體13(4-氟-3-三氟甲基-芐基)_甲基-胺，鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>按照類似于合成(3-氟-4-三氟甲基-芐基)_甲基-胺，鹽酸鹽(中間體12)所述的方法，該標(biāo)題化合物從4-氟-3-三氟甲基_苯甲醛和甲基胺在還原條件下制得，為白色固體。MS(m/e):208.3(MH+)。中間體144-[4-(乙?；?環(huán)丙基-氨基)_哌啶-1-基]-2-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-丁酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>按照類似于合成2-(3,4-二氯-苯基)-4-(4_甲磺酰基氨基-哌啶基)_丁酸(中間體2)所述的方法，該標(biāo)題化合物從2-(3,4-二氯-苯基)-4-氧代-丁酸甲酯、N-環(huán)丙基-N-哌啶-4-基-乙酰胺(中間體22)制得，隨后按照在中間體2，c)步驟3的合成中所列舉的方法進(jìn)行皂化。MS(m/e):427.2(MH+)。中間體154-{4-[乙?；鵢(2_甲氧基-乙基)_氨基]-哌啶-1-基}-2-(3，4_二氯-苯基)-2_甲基-丁酸按照類似于合成2-(3,4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基氨基-哌啶基)_丁酸(中間體2)所述的方法，該標(biāo)題化合物從2-(3，4-二氯-苯基)_4_氧代-丁酸甲酯、N-(2-甲氧基-乙基)-N-哌啶-4-基-乙酰胺，鹽酸鹽(中間體23)制得，隨后按照在中間體2，c)步驟3的合成中所列舉的方法進(jìn)行皂化。MS(m/e)445.1(MH+)。中間體164-(4-乙?；被?哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯-苯基)-2-甲基丁酸<image>imageseeoriginaldocumentpage27</image>按照類似于合成2-(3,4-二氯-苯基)-4-(4_甲磺?；被?哌啶基)_丁酸(中間體2)所述的方法，該標(biāo)題化合物從2-(3,4-二氯-苯基)-4-氧代-丁酸甲酯、4-乙?；被?哌啶(可購買到)制得，隨后按照在中間體2，c)步驟3的合成中所列舉的方法進(jìn)行皂化。MS(m/e)387.2(MH+)中間體174-[4-(乙?；?丙基-氨基)_哌啶-1-基]-2-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-丁酸<image>imageseeoriginaldocumentpage27</image>按照類似于合成2-(3,4-二氯-苯基)-4-(4_甲磺?；被?哌啶基)_丁酸(中間體2)所述的方法，該標(biāo)題化合物從2-(3,4-二氯-苯基)-4-氧代-丁酸甲酯、N-哌啶-4-基-N-丙基-乙酰胺(W09410146)制得，隨后按照在中間體2，c)步驟3的合成中所列舉的方法進(jìn)行皂化。MS(m/e):429.2(MH+)。中間體184-[4-(乙?；?乙基-氨基)_哌啶-I-基]-2-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-丁酸<image>imageseeoriginaldocumentpage27</image>按照類似于合成2-(3,4-二氯-苯基)-4-(4_甲磺?；被?哌啶基)_丁酸(中間體2)所述的方法，該標(biāo)題化合物從2-(3,4-二氯-苯基)-4-氧代-丁酸甲酯、N-乙基-N-哌啶-4-基-乙酰胺(EP457686)制得，隨后按照在中間體2，c)步驟3的合成中所列舉的方法進(jìn)行皂化。MS(m/e):415.2(MH+)。中間體191-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)_乙基胺；鹽酸鹽<image>imageseeoriginaldocumentpage27</image>將10g(49mmol)4-氟-3-(三氟甲基)苯乙酮(可購買到)、27.5g(97mmol)四異丙醇鈦和34mL(243mmol)7N氨的MeOH溶液一起在O°C下攪拌經(jīng)過周末。隨后加入5.5g(146mmol)硼氫化鈉，將混合物從0°C升至室溫過夜。加入水和氨水，將混合物通過硅藻土過濾并用乙酸乙酯洗滌。將水相分離，用乙酸乙酯洗滌，將合并的有機(jī)相用飽和NaCl水溶液洗滌，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)至干。將殘余物通過柱色譜純化，用DCM、甲醇和氨水梯度洗脫。將含產(chǎn)物的級分蒸發(fā)至干并用HCl的二乙醚溶液轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鹽酸鹽。收率4.4g(37%)。MS(m/e):207·9(MH+)。中間體201-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)_乙基-甲基胺；鹽酸鹽<image>imageseeoriginaldocumentpage28</image>按照類似于合成中間體20，1-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基胺；鹽酸鹽所述的方法，該標(biāo)題化合物從4-氟-3-(三氟甲基)苯乙酮(可購買到)和甲基胺制得。MS(m/e)191.2/222.1(MH+)。中間體21N-環(huán)丙基-N-哌啶-4-基-乙酰胺<image>imageseeoriginaldocumentpage28</image>將6.25g(27mmol)1_(芐氧基羰基)_4_哌啶酮(可購買到)、1.83g(32mmol)環(huán)丙基胺、2.3mL乙酸和8.51g(40mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉的混合物從0°C至室溫攪拌過夜。加入水和Na2CO3水溶液并將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相用飽和NaCl水溶液洗滌，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)至干。向殘余物中加入IOOmLDCM和4.48mL(32mmol)NEt3并加入2.09mL乙酰氯，然后在0°C下攪拌2小時。將混合物蒸發(fā)并加入Isolute，然后將殘余物通過硅膠柱色譜純化，用DCM、甲醇和氨水梯度洗脫。將含產(chǎn)物的級分蒸發(fā)，向殘余物中加入甲醇并在Pd/C上用H2氫化。過濾并蒸發(fā)得到4.5g(92%)淺黃色固體狀標(biāo)題化合物。MS(m/e)183.2(MH+)。中間體22N-(2-甲氧基-乙基)-N-哌啶-4-基-乙酰胺，鹽酸鹽<image>imageseeoriginaldocumentpage28</image>按照類似于合成N-環(huán)丙基-N-哌啶-4-基-乙酰胺(中間體22)所述的方法，該標(biāo)題化合物從1_(芐氧基羰基)-4-哌啶酮(可購買到)和2-甲氧基乙基胺制得。該標(biāo)題化合物通過用HCl處理游離堿以鹽酸鹽的形式得到。MS(m/e):201.I(MH+)。實(shí)施例12-(3，4-二氯-苯基)-N-(3-氟-4-甲氧基-芐基)-4_(4_甲磺?；被?哌啶-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>將30mg粗品2_(3，4_二氯-苯基)_4_(4-甲磺?；被?哌啶基)_2_甲基-丁酸、14mg(0.068mmol)(3-氟-4-甲氧基-芐基)_甲基-胺，鹽酸鹽、0.33mLTBTU/DMF(0.2N)和50uLDIPEA在1.2mLDMF中的混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物通過制備型反相HPLC進(jìn)行純化，用乙腈、水和NEt3梯度洗脫。將含產(chǎn)物的級分蒸發(fā)得到6.5mg標(biāo)題化合物。MS(m/e)574.3(MH+)按照類似于合成2-(3,4-二氯-苯基)-N-(3_氟_4_甲氧基-芐基)_4_(4_甲磺?；被鵢哌啶-1-基)_2，N-二甲基-丁酰胺(實(shí)施例1)所述的方法，從表1所列的原料制得其它哌啶衍生物。任選地通過柱色譜分離非對映異構(gòu)體混合物。表1包含實(shí)施例2-實(shí)施例110。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>實(shí)施例111N-(4-氯-芐基)-2-(4-氟-苯基)-N-甲基_4_[4_(2_氧代-吡咯烷基)-哌啶-ι-基]-丁酰胺<image>imageseeoriginaldocumentpage57</image>a)步驟1N-(4-氯-芐基)-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺<image>imageseeoriginaldocumentpage57</image>將1.09g(7mmol)4-氟苯基乙酸、1.37g(9mmol)(4-氯-芐基)-甲基-胺、2.84g(9mmol)TBTU和6mL(35mmol)DIPEA在50mLDMF中的混合物在室溫下攪拌16小時。蒸發(fā)所有揮發(fā)物后，加入Na2CO3水溶液并將混合物用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)相用NaCl水溶液洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)至干。將殘余物通過硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯和庚烷梯度洗脫。將含產(chǎn)物的級分蒸發(fā)得到1.35g(65%)黃色油狀標(biāo)題化合物。MS(m/e)292.2(MH+)。b)步驟2N-(4-氯-芐基)-2-(4-氟-苯基)~N~甲基氧代-丁酰胺<image>imageseeoriginaldocumentpage57</image>將1.IOg(3.78mmol)N-(4-氯-芐基)-2-(4_氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺的IOmLDMF溶液在0°C下用0.18g(4mmol)NaH(55%的油溶液)處理并在40_50°C下攪拌3小時。冷卻至0°C后，將混合物用0.80g(5mmol)溴乙醛二甲縮醛的IOmLDMF溶液處理并將混合物在室溫下攪拌16小時。蒸發(fā)所有揮發(fā)物后，將殘余物用水和THF處理并加入INHCl水溶液。將混合物在室溫下攪拌2小時并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)相用飽和NaCl水溶液洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜純化，用叔丁基甲基醚和庚烷梯度洗脫。將含產(chǎn)物的級分蒸發(fā)得到0.90g標(biāo)題化合物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即可用于隨后的步驟。MS(m/e):332·4(ΜΗ+)。c)步驟3將237mg(0.71mmol)N-(4_氯-芐基)_2_(4_氟-苯基)-N-甲基_4_氧代-丁酰胺、131mg(0.77mmol)1-哌啶-4-基-吡咯烷_2_酮、0.226(10.7mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉和64mg乙酸在IOmLTHF中的混合物在室溫下攪拌17小時。加入水和Na2CO3水溶液并將混合物用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)相用飽和NaCl水溶液洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜純化，用DCM、甲醇和NH3水梯度洗脫。將含產(chǎn)物的級分蒸發(fā)得到277mg(0.57mmol)白色泡沫狀標(biāo)題化合物。MS(m/e)486.4(MH+)按照類似于合成N-(4-氯-芐基)-2-(4-氟-苯基)-N-甲基_4_[4_(2_氧代-吡咯烷-1-基)_哌啶-1-基]-丁酰胺(實(shí)施例111)所述的方法，從表2所列的原料制得其它哌啶衍生物。表2包含實(shí)施例112-117。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>實(shí)施例1252-(3,4-二氯-苯基)-Ν-[1_(4-氟_3_三氟甲基-苯基)-乙基]_2_甲基-4-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-丁酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>將0.Ig(0.22mmol)2-(3,4-二氯-苯基)_2_甲基_4-[4-(2_氧代-批咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-丁酸(中間體10)、0.068g(0.027mmol)1-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基胺；鹽酸鹽(中間體20)、0.016g(0.027mmol)HATU和0.23mLDIPEA在1.5mLDMF中的混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物通過反相HPLC進(jìn)行純化，用乙腈、水和NEt3梯度洗脫。將含產(chǎn)物的級分蒸發(fā)得到0.079g(59%)淺黃色粘稠油狀標(biāo)題化合物。MS(m/e)601.9(MH+)。按照類似于合成2-(3,4-二氯-苯基)-N-[1-(4_氟_3_三氟甲基-苯基)-乙基]-2-甲基-4-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-丁酰胺(實(shí)施例125)所述的方法，從表4所列的原料制得其它哌啶衍生物。任選地將非對映異構(gòu)體/差向異構(gòu)體混合物通過柱色譜分離。表4包含實(shí)施例125-實(shí)施例169。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>根據(jù)本身已知并且為本領(lǐng)域任何技術(shù)人員所熟悉的方法，在室溫下形成鹽。納入考慮的不僅有無機(jī)酸鹽，而且還有有機(jī)酸鹽。這類鹽的實(shí)例有鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、檸檬酸鹽、醋酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等。如以前所提到的那樣，式I化合物及其可藥用的加成鹽具有有價值的藥理性質(zhì)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物是神經(jīng)激肽3(NK-3)受體的拮抗劑。按照下文給出的測試研究了化合物。[3H]SR142801競爭結(jié)合試驗(yàn)采用[3H]SR142801(目錄號TRK1035，比活性74.OCi/mmol，安瑪西亞(Amersham)，GE醫(yī)療保健英國有限公司(GEHealthcareUKlimited)，白金漢郡，UK)和由瞬時表達(dá)重組人NK3受體的HEK293細(xì)胞分離的膜，進(jìn)行了hNK3受體結(jié)合試驗(yàn)。解凍后，將膜勻漿在4°C下于48，OOOXg離心10分鐘，將沉淀物重新混懸于50mMTris-HCl，4mMMnCl2,1μM膦酰二肽，0.1%BSA結(jié)合緩沖液(ρΗ7.4)中，最終分析濃度為5μg蛋白質(zhì)/孔。對于抑制試驗(yàn)，將膜與[3H]SR142801—起在等于放射性配體的Kd值的濃度和抑制性化合物的10種濃度(0.0003-10μM)(總反應(yīng)體積為500μ1)下于室溫(RT)孵育75分鐘。在孵育結(jié)束時，將膜過濾到具有Filtermate196采集器(帕卡德生物技術(shù)公司(PackardBioScience))的單濾器(96-孔白色微量滴定板，具有結(jié)合的GF/C濾器，預(yù)先在0.3%ΡΕΙ+0.3%BSA中孵育1小時，帕卡德生物技術(shù)公司，Meriden，CT)上，用冰冷的50mMTris-HCl緩沖液(ρΗ7.4)洗滌4次。在10μMSB222200存在下測定兩種放射性配體的非特異性結(jié)合。加入45μ1Microscint40(CanberraPackardS.A.，Zurich，瑞士)和振搖1小時后，在具有淬滅校正的PackardTop-計數(shù)微量板閃爍計數(shù)器上對濾器上的放射活性進(jìn)行計數(shù)(5分鐘)。采用Excel-fit4軟件(微軟)，按照Hill方程y=100/(1+(χ/IC50)1111)擬合抑制曲線，其中ηΗ=斜率因子。由抑制曲線得到IC5tl值，采用Cheng-Prussoff方程Ki=IC50/(1+[L]/Kd)計算親和常數(shù)(Ki)值，其中[L]是放射性配體的濃度，Kd是來自飽和等溫線的在受體上的解離常數(shù)。所有試驗(yàn)一式兩份進(jìn)行，計算各Ki值的平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差(SEM)。下表顯示了具有良好hNK-3受體親和力的優(yōu)選化合物的一些結(jié)果。實(shí)施例序號KiNK3h(yM)實(shí)施例序號KiNK3h(yM)450.0085940.003460.0024950.0047470.0021960.0072480.0036990.0058490.00551000.003570.00591010.0068580.00361020.0051590.00431030.0022600.00261040.0023690.00241050.0087700.00121060.0051710.00281090.0056720.00221150.0081730.00151190.0008740.00131200.002750.00391220.0015760.00171270.0052770.00311290.0082780.00361310.0034790.00151360.0096810.0031460.0007820.00121480.0038830.00231500.0017840.00211520.0011850.00141620.0005860.00141630.0056870.00461640.0008880.00181660.0022890.00531680.003900.0025式I化合物及其可藥用的酸加成鹽可用作藥物，例如以藥物制劑的形式用作藥物。藥物制劑可以經(jīng)口服施用，例如以片劑、包衣片劑、錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或混懸劑的形式施用。但是，施用還可以經(jīng)直腸(例如以栓劑形式)或胃腸外(例如以注射溶液形式)進(jìn)行。式I化合物及其可藥用的酸加成鹽可以用藥學(xué)上惰性的用于生產(chǎn)片劑、包衣片齊、錠劑和硬明膠膠囊的無機(jī)或有機(jī)賦形劑進(jìn)行加工。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等可用作這類賦形劑，用于例如片劑、錠劑和硬明膠膠囊劑。適于軟明膠膠囊的賦形劑有例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。適于生產(chǎn)溶液和糖漿劑的賦形劑有例如水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。適于注射溶液的賦形劑有例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。適于栓劑的賦形劑有例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。此外，藥物制劑可含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可以含有其它在治療上有價值的物質(zhì)。劑量可以在寬限度內(nèi)改變，并且當(dāng)然將適合于各具體情況中的個體需求。通常，當(dāng)口服施用時，約10至IOOOmg通式I化合物/人的日劑量應(yīng)當(dāng)是適當(dāng)?shù)?，雖然當(dāng)需要時也可以超出上述上限。實(shí)施例A以常用方式制備了下述組成的片劑ms/片活性物質(zhì)5乳糖45玉米淀粉15微晶纖維素34硬脂酸鎂1片重100實(shí)施例B制備了下述組成的膠囊mR/粒膠囊活性物質(zhì)10乳糖155玉米淀粉30滑石粉5膠囊填充物重量200首先將活性物質(zhì)、乳糖和玉米淀粉在混合器中混合，然后在粉碎機(jī)中混合。將混合物送回混合器中，向其中加入滑石粉，充分混合。通過機(jī)器將混合物填充入硬明膠膠囊中。實(shí)施例C制備了下述組成的栓劑mg/粒栓劑活性物質(zhì)15栓劑基質(zhì)1285總重1300將栓劑基質(zhì)在玻璃或鋼制容器中熔化，充分混合，冷卻至45°C。然后，向其中加入微細(xì)粉末狀的活性物質(zhì)，攪拌直至其完全消失。將混合物倒入適宜大小的栓劑模具中，放置冷卻，然后從模具中取出栓劑，在蠟紙或金屬箔中單獨(dú)包裝。權(quán)利要求式I化合物或其藥學(xué)活性鹽其中Ar1/Ar2彼此獨(dú)立地選自苯基或吡啶基，它們?nèi)芜x地被一個或兩個選自下列的取代基所取代鹵素、低級烷基、低級烷氧基、被鹵素取代的低級烷基、被鹵素取代的低級烷氧基、被烷氧基取代的低級烷基、被氰基取代的低級烷基、低級二-烷基氨基、吡啶基或氰基；R1是氫、低級烷基、-(CH2)2O-低級烷基或環(huán)烷基；R2是-S(O)2-低級烷基或-C(O)-低級烷基；或R1和R2與它們所連接的N-原子一起形成吡咯烷-2-酮或哌啶-2-酮基；R3是氫、鹵素或低級烷基；R4是氫或低級烷基；R5/R5’彼此獨(dú)立地選自氫、低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、被羥基取代的低級烷基或環(huán)烷基；或R5和R5’與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)烷基。FPA00001052451800011.tif2.權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中Ar1和Ar2都是苯基。3.權(quán)利要求2所述的式I化合物，其中R1是甲基且R2是S(0)2CH3。4.權(quán)利要求3所述的式I化合物，該化合物是2-(3,4-二氯-苯基)-N-(3-氟-4-三氟甲基-芐基)-4-[4-(甲磺酰基-甲基-氨基)-哌啶-1-基]_2，N-二甲基-丁酰胺N-(4-氯-3-三氟甲基-芐基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-[4-(甲磺?；?甲基-氨基)-哌啶-1-基]_2，N-二甲基-丁酰胺2-(3，4_二氯-苯基)-N-(4-氟-3-三氟甲基-芐基)-4-[4-(甲磺?；?甲基-氨基)-哌啶-1-基]_2，N-二甲基-丁酰胺N-(3，4-二氯-芐基)-2-(3，4_二氯-苯基)-4-[4-(甲磺?；?甲基-氨基)_哌啶-1-基]-2，N-二甲基-丁酰胺或2-(3，4-二氯-苯基)-N-[1-(3，4-二氯-苯基)-2-羥基-乙基]-4-[4-(甲磺?；?甲基-氨基)_哌啶-1-基]-2-甲基-丁酰胺；非對映異構(gòu)體1。5.權(quán)利要求2所述的式I化合物，其中R1是環(huán)丙基且R2是S(0)2CH3。6.權(quán)利要求5所述的式I化合物，該化合物是4-[4-(環(huán)丙基-甲磺?；?氨基)_哌啶-1-基]-2-(3，4-二氯-苯基)-N-(3-氟-4-三氟甲基-芐基)-2，N-二甲基-丁酰胺N-(4-氯-3-三氟甲基-芐基)-4-[4-(環(huán)丙基-甲磺?；?氨基)-哌啶-1-基]-2-(3，4-二氯-苯基)_2，N-二甲基-丁酰胺4-[4-(環(huán)丙基-甲磺?；?氨基)-哌啶-1-基]-2-(3，4-二氯-苯基)-N-(4-氟-3-三氟甲基-芐基)-2，N-二甲基-丁酰胺或4-[4-(環(huán)丙基-甲磺?；?氨基)_哌啶-1-基]-N-(3,4-二氯-芐基)-2-(3，4-二氯-苯基)-2，N-二甲基-丁酰胺。7.權(quán)利要求2所述的式I化合物，其中R1是乙基且R2是S(0)2CH3。8.權(quán)利要求7所述的式I化合物，該化合物是2-(3,4-二氯-苯基)4-[4-(乙基-甲磺酰基-氨基)_哌啶-1-基]-N-(3-氟-4-三氟甲基-芐基)-2，N-二甲基-丁酰胺N-(3，4-二氯-芐基)-2-(3，4_二氯-苯基)-4-[4-(乙基-甲磺?；?氨基)_哌啶-1-基]-2，N-二甲基-丁酰胺N-(3，4-二氯-芐基)-2-(3，4_二氯-苯基)-4-[4-(乙基-甲磺酰基-氨基)_哌啶-1-基]-2-甲基-丁酰胺N-(4-氯-芐基)-2-(3，4_二氯-苯基)-4-[4-(乙基-甲磺酰基-氨基)_哌啶-I-基]-2，N-二甲基-丁酰胺N-(4-氯-3-三氟甲基-芐基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-[4-(乙基-甲磺?；?氨基)-哌啶-1-基]_2，N-二甲基-丁酰胺2-(3,4-二氯-苯基)-4-[4-(乙基-甲磺?；?氨基)_哌啶-1-基]-N-(4-氟-3-三氟甲基-芐基)-2，N-二甲基-丁酰胺N-(3-氯-芐基)-2-(3，4_二氯-苯基)-4-[4-(乙基-甲磺?；?氨基)_哌啶-I-基]-2，N-二甲基-丁酰胺2-(3，4_二氯-苯基)-4-[4-(乙基-甲磺?；?氨基)-哌啶-1-基]_2，N-二甲基-N-(4-三氟甲基-芐基)-丁酰胺2-(3，4_二氯-苯基)-4-[4-(乙基-甲磺?；?氨基)-哌啶-1-基]_2，N-二甲基-N-(4-甲基-芐基)-丁酰胺N-(2-氯-芐基)-2-(3，4_二氯-苯基)-4-[4-(乙基-甲磺?；?氨基)_哌啶-1-基]-2，N-二甲基-丁酰胺或2-(3,4-二氯-苯基)-N-[1-(3,4-二氯-苯基)-2-羥基-乙基]-4-[4-(乙基-甲磺?；鵢氨基)_哌啶-1-基]-2-甲基-丁酰胺；非對映異構(gòu)體1。9.權(quán)利要求2所述的式I化合物，其中R1和R2與它們所連接的N-原子一起形成吡咯烷-2-酮基。10.權(quán)利要求9所述的式I化合物，該化合物是2-(3，4-二氯-苯基)-N-(3-氟-4-三氟甲基-芐基)-2，N-二甲基-4-[4-(2-氧代-吡咯烷-ι-基)-哌啶-ι-基]-丁酰胺N-(3，4-二氯-芐基)-2-(3，4-二氯-苯基)-2，N-二甲基-4-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-哌啶-ι-基]-丁酰胺N-(3,4-二氯-芐基)-2-(3，4_二氯-苯基)-2_甲基-4-[4_(2-氧代-吡咯烷-1-基)-哌啶-ι-基]-丁酰胺N-(4-氯-芐基)-2-(3，4_二氯-苯基)-2，N-二甲基-4-[4_(2-氧代-吡咯烷-1-基)-哌啶-ι-基]-丁酰胺N-(4-氯-3-三氟甲基-芐基)-2-(3，4-二氯-苯基)-2，N-二甲基-4-[4-(2-氧代-吡咯烷-ι-基)-哌啶-ι-基]-丁酰胺2-(3，4-二氯-苯基)-N-(4-氟-3-三氟甲基-芐基)-2，N-二甲基-4-[4-(2-氧代-吡咯烷-ι-基)-哌啶-ι-基]-丁酰胺N-(3-氯-芐基)-2-(3，4_二氯-苯基)-2，N-二甲基-4-[4_(2-氧代-吡咯烷-1-基)-哌啶-ι-基]-丁酰胺2-(3,4-二氯-苯基)-2，N-二甲基-4-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-N-(4-三氟甲基-芐基)-丁酰胺2-(3，4_二氯-苯基)-2，N-二甲基-N-(4-甲基-芐基)_4-[4_(2-氧代-吡咯烷-1-基)-哌啶-ι-基]-丁酰胺N-(2-氯-芐基)-2-(3，4_二氯-苯基)-2，N-二甲基-4-[4_(2-氧代-吡咯烷-1-基)-哌啶-ι-基]-丁酰胺2-(3，4_二氯-苯基)-Ν-[1-(3，4-二氯-苯基)-2_羥基-乙基]-2-甲基-4-[4-(2-氧代-吡咯烷-ι-基)-哌啶-ι-基]-丁酰胺；非對映異構(gòu)體12-(3,4-二氯-苯基)-2-甲基-4-[4-(2-氧代-吡咯烷基)-哌啶-1-基]-N-(2，2，2-三氟-1-苯基-乙基)-丁酰胺2-(3,4-二氯-苯基)-2-甲基-4-[4-(2-氧代-吡咯烷基)-哌啶-1-基]-N-[2，2，2-三氟-1-(4-氟-苯基)-乙基]-丁酰胺N-(4-氯-芐基)-2-(3,4-二氯-苯基)-N-甲基-4-[4-(2-氧代-吡咯烷基)-哌啶-1-基]-丁酰胺(R或S)-2-(3，4-二氯-苯基)-N-(4-氟-3-三氟甲基-芐基)-2，N-二甲基-4-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-丁酰胺(R或S)-2-(3，4-二氯-苯基)-N-[(S或R)-l-(3，4-二氯-苯基)_2_羥基-乙基]-2-甲基-4-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-丁酰胺2-(3,4-二氯-苯基)-2_甲基-4-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-哌啶-I-基]-N-(⑶-1-苯基-丙基)-丁酰胺2-(3，4_二氯-苯基)-N-[(R)-l-(4-氟-苯基)-2_羥基-乙基]-2-(R或S)甲基-4-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-丁酰胺或2-(3，4-二氯-苯基)-N-(4-氟-3-三氟甲基-芐基)-2-甲基-4-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-哌啶-ι-基]-丁酰胺。11.權(quán)利要求2所述的式I化合物，其中R1是低級烷基且R2是C(0)CH3。12.權(quán)利要求11所述的式I化合物，其中該化合物是4-[4-(乙?；?甲基-氨基)-哌啶-1-基]-2-(3,4-二氯-苯基)-N-(3-氟-4-三氟甲基-芐基)-2-甲基-丁酰胺4-[4-(乙?；?甲基-氨基)_哌啶-1-基]-N-(3，4-二氯-芐基)-2-(3，4-二氯-苯基)-2，N-二甲基-丁酰胺4-[4-(乙?；?甲基-氨基)_哌啶-1-基]-N-(3，4-二氯-芐基)-2-(3，4-二氯-苯基)-2_甲基-丁酰胺4-[4-(乙酰基-甲基-氨基)_哌啶-1-基]-N-(4-氯-芐基)-2-(3，4_二氯-苯基)-2，N_二甲基-丁酰胺4-[4-(乙?；?甲基-氨基)_哌啶-1-基]-N-(4-氯-3-三氟甲基-芐基)-2-(3，4-二氯-苯基)_2，N-二甲基-丁酰胺4-[4-(乙?；?甲基-氨基)-哌啶-1-基]-2-(3,4-二氯-苯基)-N-(4-氟-3-三氟甲基-芐基)-2，N-二甲基-丁酰胺4-[4-(乙酰基-甲基-氨基)_哌啶-1-基]-N-(3-氯-芐基)-2-(3，4_二氯-苯基)-2，N-二甲基-丁酰胺4-[4-(乙?；?甲基-氨基)-哌啶-1-基]-2-(3，4-二氯-苯基)-2，N-二甲基-N-(4-三氟甲基-芐基)-丁酰胺4-[4-(乙?；?甲基-氨基)-哌啶-1-基]-2-(3，4-二氯-苯基)-N-[1-(3，4-二氯-苯基)-2-羥基-乙基]-2-甲基-丁酰胺；非對映異構(gòu)體1(R或S)-4-[4-(乙?；?甲基-氨基)_哌啶-1-基]-2-(3，4_二氯-苯基)-N_(4-氟-3-三氟甲基-芐基)_2，N-二甲基-丁酰胺4-[4-(乙?；?甲基-氨基)-哌啶-1-基]-N-[1-(4-氯-苯基)-2-羥基-乙基]-2-(3,4-二氯-苯基)-2-甲基-丁酰胺(非對映異構(gòu)體1)4-[4-(乙?；?丙基-氨基)_哌啶-1-基]-2-(3，4_二氯-基)--N-[(R)-l-(4-氟-苯基)--2-羥基_乙基]_-2-甲基_丁酰胺(差向異構(gòu)體1)4-[4-(乙?；?丙基-氨基)_哌啶-1-基]-2-(3，4_二氯-基).-N-[(R)-l-(4-氟-苯基)--2-羥基_乙基]_-2-甲基_丁酰胺(差向異構(gòu)體2)4-[4-(乙?；?丙基--氨基)_哌啶-1-基].-2-(3,4-二氯-苯基)-2_基-N-(⑶-1-苯基-丙基)-丁酰胺4-[4-(乙?；?乙基-氨基)_哌啶-1-基]-2-(3，4_二氯-苯基)-N-[(R)-1-(4-氟-苯基)-2-羥基-乙基]-2-甲基-丁酰胺(差向異構(gòu)體1)或4-[4-(乙?；?乙基-氨基)_哌啶-1-基]-2-(3，4_二氯-苯基)-2_甲基-N-(⑶-1-苯基-丙基)-丁酰胺。13.權(quán)利要求2所述的式I化合物，其中R1是-(CH2)20CH3且R2是C(0)CH3。14.權(quán)利要求13所述的式I化合物，其中該化合物是4-{4-[乙?；?(2-甲氧基-乙基)_氨基]-哌啶-1-基}-2-(3，4_二氯-苯基)-N-[1-(4-氟-苯基)-2-羥基-乙基]-2-甲基-丁酰胺(非對映異構(gòu)體1)4-{4-[乙?；?(2-甲氧基-乙基)_氨基]-哌啶-1-基}-2-(3，4_二氯-苯基)-N-[1-(3,4-二氯-苯基)-2-羥基-乙基]-2-甲基-丁酰胺(非對映異構(gòu)體1)4-{4-[乙酰基-(2-甲氧基-乙基)_氨基]-哌啶-1-基}-2-(3，4_二氯-苯基)-N-[(R)-1-(4-氟-苯基)-2-羥基-乙基]-2-(R或S)甲基-丁酰胺或4-{4-[乙酰基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-哌啶-1-基}-2-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-N-(⑶-1-苯基-丙基)-丁酰胺。15.制備權(quán)利要求1-14中的任何一項所述的化合物的方法，該方法包括a)在含水堿性條件下從式IV化合物中除去0-保護(hù)基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>并且將式IV化合物在偶聯(lián)條件下與下式的胺反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>以得到式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中的定義具有如權(quán)利要求1所述的相同含義，并且，如果需要的話，將得到的化合物轉(zhuǎn)化成可藥用酸加成鹽。16.通過權(quán)利要求15中所要求的方法或者通過等同方法制得的權(quán)利要求1的化合物。17.含有一種或多種如權(quán)利要求1-14任一項所要求的化合物和可藥用賦形劑的藥物。18.用于治療抑郁、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂癥、焦慮或注意力缺陷多動障礙(ADHD)的權(quán)利要求17的藥物。19.如權(quán)利要求1-14任一項所要求的化合物在制備用于治療抑郁、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂癥、焦慮或注意力缺陷多動障礙(ADHD)的藥物中的用途。20.如上所述的本發(fā)明。全文摘要本發(fā)明涉及通式I化合物或其藥學(xué)活性鹽，其中Ar1/Ar2彼此獨(dú)立地選自苯基或吡啶基，它們?nèi)芜x地被一個或兩個選自下列的取代基所取代鹵素、低級烷基、低級烷氧基、被鹵素取代的低級烷基、被鹵素取代的低級烷氧基、被烷氧基取代的低級烷基、被氰基取代的低級烷基、低級二-烷基氨基、吡啶基或氰基；R1是氫、低級烷基、-(CH2)2O-低級烷基或環(huán)烷基；R2是-S(O)2-低級烷基或-C(O)-低級烷基；或R1和R2與它們所連接的N-原子一起形成吡咯烷-2-酮或哌啶-2-酮基；R3是氫、鹵素或低級烷基；R4是氫或低級烷基；R5/R5’彼此獨(dú)立地選自氫、低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、被羥基取代的低級烷基或環(huán)烷基；或R5和R5’與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)烷基。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物是高效的NK-3受體拮抗劑，可用于治療抑郁、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂癥、焦慮和注意力缺陷多動障礙(ADHD)。文檔編號C07D211/58GK101801927SQ200880107203公開日2010年8月11日申請日期2008年9月4日優(yōu)先權(quán)日2007年9月14日發(fā)明者H·拉特尼,H·柯納斯特,M·內(nèi)特科文,W·維菲安,吳希罕申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司