專(zhuān)利名稱(chēng)：對(duì)映選擇性制備普瑞巴林的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對(duì)映選擇性制備(S)-普瑞巴林(pregabalin)或其鹽，尤其是藥學(xué)上可接受的鹽的方法。在方法開(kāi)始時(shí)使用D-甘露糖醇二縮丙酮(D-marmitol bisacetonide) 引入手性，以獲得起始化合物⑶-4-((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)吡咯 烷-2-酮，任選地被胺保護(hù)性基團(tuán)保護(hù)，并在該方法過(guò)程中得到保持。本發(fā)明還涉及該方法 中包括的新手性中間體。
背景技術(shù)：
(S)-普瑞巴林，也叫作(S)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸，作為用于治療癲癇、疼 痛、焦慮和社交恐懼癥的加巴噴丁(Gabapentin)，NEURONTIN 的追隨化合物被開(kāi)發(fā)。 (S)-普瑞巴林和加巴噴丁都是4-氨基丁酸(GABA)的類(lèi)似物，4-氨基丁酸是被認(rèn)為在中樞 神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中起到主要抑制作用的神經(jīng)遞質(zhì)。(S)-普瑞巴林于2004年12月31日在 美國(guó)已被批準(zhǔn)用于治療與糖尿病和帶狀皰疹有關(guān)的神經(jīng)疼痛。發(fā)現(xiàn)(S)-普瑞巴林激活GAD (L-谷氨酸脫羧酶)，其對(duì)于癲癇發(fā)作(on-seizure) 具有劑量依賴(lài)性的保護(hù)作用，并存在于CNS-活性化合物中。(S)-普瑞巴林已被發(fā)現(xiàn)可用 于抗驚劑治療中，這是因?yàn)槠浼せ畲龠M(jìn)GABA產(chǎn)生的GAD，GABA是大腦主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì) 之一，其以大腦突觸(synapses)的30%釋放。(S)-普瑞巴林具有止痛、抗驚厥和抗焦慮 (anxiolitic)活性。普瑞巴林的醫(yī)藥活性主要?dú)w因于S-對(duì)映體，因此，已開(kāi)發(fā)幾種方法來(lái)制備基本上 不含R-對(duì)映體的普瑞巴林的S對(duì)映體。典型地，合成外消旋混合物，然后接著拆分為其R-和S-對(duì)映體?，F(xiàn)有技術(shù)中已知 不同的方法，如“丙二酸鹽”合成(例如參見(jiàn)US 5，840，956)或“霍夫曼重排”合成(例如 參見(jiàn)US 5，616，793)，其中，采用拆分消旋體的傳統(tǒng)方法來(lái)獲得(S)-普瑞巴林。這包括用 手性試劑制備鹽，以分離和純化想要的(S)-普瑞巴林。這包括重要的處理和與拆分試劑相 關(guān)的額外成本。拆分試劑部分再循環(huán)是可行的，但需要額外的處理和成本。而且不想要的 (R)-普瑞巴林不能有效再循環(huán)，作為廢物被廢棄。因此普瑞巴林最大產(chǎn)率為50%，因?yàn)橹?有一半消旋體有用。這降低了所述方法的有效產(chǎn)量，這也是生產(chǎn)成本和能力的組成部分。Serf ass, L.等人(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8(1998)2599-2602)公開(kāi)了通過(guò)克萊森重排或魏悌希反應(yīng)從普通二烯前體獲得順式和反式 3-取代的乙烯基-Y -氨基丁酸類(lèi)似物的立體特異性合成。外消旋普瑞巴林是在包括以下 的兩步工藝中由前體9i制得(參見(jiàn)流程圖2，第2601頁(yè))(i)Pd/C上的氫化步驟和(ii) 用HCl 6N的酸水解。Domingos, J. L. 0.等人(Tetrahedron =Asymmetry 15(2004)2313-2314)公開(kāi)了手 性吡咯烷-2-酮的制備，其在Y-氨基酸如(R)-氯苯氨丁酸的制備中是重要中間體?；蛘咄ㄟ^(guò)包括手性助劑或手性催化劑的不同路線來(lái)合成(S)-普瑞巴林。制備普瑞巴林的一種方法包括在TMSCN (三甲基甲硅烷基氰化物)共 軛加成為相應(yīng)的前體α，β-不飽和酰亞胺中使用手性鋁薩倫(salen)催化劑(Highlyenantiοselective, catalytic conjugate addition of cyanide to α ， β -unsaturated imides” Jacobsen 等人，J. Am. Chem. Soc. 2003，125，4442-43)。雖然該路 線提供高的對(duì)映體純度，但其對(duì)大規(guī)模合成顯示出實(shí)際限制，因?yàn)樗鼈兝酶叱杀镜脑噭?如手性鋁薩倫(salen)催化劑以及相對(duì)昂貴的氰化物源TMSCN。提供普瑞巴林的另一方法(“DiastereoselectiveConjugate Addition of Cyanide to α , β -unsaturated oxazolidinones :Enantioslective Synthesis of ent-Pregabalin andBaclofen" ；Armstrong A.等人’ Synlett,2006 年第 10 其月，第 1589-1591頁(yè))包括下式(3d)的手性化合物在作為催化劑的異丙醇釤(III)的存在下進(jìn)
行氫氰化 產(chǎn)生式(4d)的主要非對(duì)映體 然后使所述腈在氧化鉬上進(jìn)行氫化，伴隨著次要的裂解，以產(chǎn)生內(nèi)酰胺，以及使內(nèi) 酰胺進(jìn)行酸性水解開(kāi)環(huán)，這產(chǎn)生保留對(duì)映體純度的ent-普瑞巴林。盡管該方法直接提供高的對(duì)映體純度的(S)-普瑞巴林，但其存在一些缺陷，這是 由于催化劑體系的較高成本以及手性高價(jià)起始材料的合成。從(S)-普瑞巴林被開(kāi)發(fā)為商品化藥品以來(lái)，該領(lǐng)域就需要替代的、有效的和成本 有利的方法用于其大規(guī)模合成，這克服了上述缺點(diǎn)中的至少幾項(xiàng)。發(fā)明概述因此本發(fā)明一個(gè)目的是提供用于對(duì)映選擇性制備(S)-普瑞巴林或藥學(xué)上可接受 的酸加成鹽的方法。本發(fā)明人出乎意料地發(fā)現(xiàn)可以從下式(I)的起始手性化合物來(lái)制備(S)-普瑞巴 林，其中R是H或保護(hù)性基團(tuán) 該方法還涉及新的手性中間體，這是本發(fā)明的另一目的。式(I)的起始材料有利 地由商購(gòu)可得的D-甘露糖醇二縮丙酮來(lái)制備，并在整個(gè)方法中保持光學(xué)純度。本發(fā)明另一目的涉及式(I)的中間體在(S)-普瑞巴林或藥學(xué)上可接受的酸加成 鹽的制備中的用途。另一目的涉及從由D-甘露糖醇二縮丙酮獲得的式(I)化合物來(lái)制備(S)-普瑞巴 林或藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的方法。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及對(duì)映選擇性制備純(S)-普瑞巴林或藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的方法。所述方法示于流程1中，在下文中也將其稱(chēng)為本發(fā)明方法。 流程1因此本發(fā)明方法包括還原通式(V)化合物的雙鍵，其中R代表H或胺的保護(hù)性基 團(tuán)。所述胺的保護(hù)性基團(tuán)可以是任何常規(guī)保護(hù)性基團(tuán)，例如芐基、Boc, Cbz,4-甲氧基芐基 (PMB)或芐氧基甲基(BOM)。按照以下選項(xiàng)之一來(lái)進(jìn)行該還原(i)在鈀或鉬催化劑的存在下，用氫來(lái)還原，(ii)在鈀或鉬催化劑的存在下，通過(guò)從HCO2NH4或環(huán)己二烯的氫轉(zhuǎn)移來(lái)還原，或者(iii)在鈀或鉬催化劑和HCl的存在下，通過(guò)氫化來(lái)還原。
根據(jù)選項(xiàng)(i) - (i i i)，鈀或鉬催化劑可以選自Pd/C、Pd (OH) 2/C、PdCl2/C、Pt02/C和 它們的混合物。合適的溶劑是甲醇、乙醇、乙酸或它們的混合物。在特別的實(shí)施方式中，Pd(0H)2/C在作為溶劑的MeOH中和在酸例如HCl的存在下作為催化劑使用，從而獲得(S)-普瑞巴林的鹽酸鹽。本發(fā)明方法提供中性形式的(S)-普瑞巴林(VI)或作為藥學(xué)上可接受的酸加成鹽 的(S)-普瑞巴林(VI)。因此可以將游離胺轉(zhuǎn)化成鹽，從而易于處理和給藥。通常用于形成 這種鹽的酸是無(wú)機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、和磷酸等，以及有機(jī)酸例如對(duì)甲苯磺 酸、甲磺酸、草酸、對(duì)溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸和乙酸等。優(yōu)選的藥學(xué)上可接 受的鹽是用鹽酸形成的鹽。(S)-普瑞巴林的酸加成鹽可以在化合物(V)還原之后或之前通過(guò)將合適的酸加 入(S)-普瑞巴林中來(lái)制備。根據(jù)本發(fā)明的方法，化合物(V)通過(guò)水解通式(IV)的化合物來(lái)制備。在本發(fā)明特 別的實(shí)施方式中，在堿性介質(zhì)中進(jìn)行水解。根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方式，所述堿選自Li0H、Na0H、 KOH、Ba (OH) 2和它們的混合物。根據(jù)本發(fā)明的方法，根據(jù)以下選項(xiàng)之一從通式(III)的化合物獲得化合物(IV)詵項(xiàng)1)用由堿優(yōu)選BuLi或tert-BuOK與其中X是Br或I的式Ph3PCH(CH3)2X化合物的 反應(yīng)得到的混合物來(lái)處理式(III)化合物；選項(xiàng)2)用由堿例如BuLi、tert-BuOK或NaH與(EtO)2P(O)CH(CH3)2的反應(yīng)得到的混合物 來(lái)處理式(III)化合物，或者選項(xiàng)3)a)用以下試劑之一來(lái)處理式(III)的化合物i_PrLi或i_PrMgX，其中X = Cl、 Br、I ；和b)接下來(lái)通過(guò)HCl、H2S04、p-Ts0H來(lái)脫水，或者通過(guò)在吡啶或三乙胺存在下用甲磺 酰氯處理來(lái)脫水。根據(jù)本發(fā)明特別的實(shí)施方式，在N2氣氛下，在作為溶劑的無(wú)水THF存在下，用三苯 基碘化鱗和BuLi來(lái)處理化合物(III)。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式中，式(HI)的化合物被N-保護(hù)，因此在上述反應(yīng)條件下 更易溶。所得到的產(chǎn)物，被N-保護(hù)的式(IV)化合物，可以易于純化。這點(diǎn)構(gòu)成了本發(fā)明方 法該實(shí)施方式的額外優(yōu)點(diǎn)。根據(jù)本發(fā)明的方法，通過(guò)氧化通式(II)的化合物來(lái)獲得化合物(III)。優(yōu)選用高 碘酸鈉在溶劑例如MeOH-H2O中進(jìn)行氧化。通過(guò)在例如以下試劑之一的存在下HC1、AcOH、CF3CO2H、磺酸(p-TsOH)、磺基離子 交換樹(shù)脂、HClO4、草酸、檸檬酸或它們的混合物，在足夠的溶劑中，酸性水解通式(I)化合物 的二氧戊環(huán)的環(huán)來(lái)獲得化合物(II) 在本發(fā)明特別的實(shí)施方式中，在MeOH中用HCl來(lái)處理化合物⑴。在本發(fā)明另一 特別的實(shí)施方式中，化合物(I)溶于甲醇中并在丨ewatit (濕的)離子交換樹(shù)脂存在下進(jìn)行 回流。在另一方面，本發(fā)明涉及在本發(fā)明方法中包括的新中間體。所述中間體是新穎的 手性化合物，可以被純化并分離。本發(fā)明方法優(yōu)點(diǎn)之一在于在整個(gè)方法中保持了光學(xué)純度。在此意義上，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物 其中R為選自以下的保護(hù)性基團(tuán)Bn，Boc, Cbz, 4-甲氧基芐基(PMB)和芐氧基甲 基(Β0Μ)，這是本發(fā)明另一目的。另一方面，本發(fā)明還涉及通式(II)的化合物 其中R代表H、Boc、Cbz, PMB (4-甲氧基芐基)、Β0Μ(芐氧基甲基)，這是本發(fā)明另
一目的。此外，本發(fā)明還涉及通式(III)的化合物 其中R代表H、芐基、Boc、Cbz、PMB或BOM，這是本發(fā)明另一目的。在另一方面，本發(fā)明涉及通式(IV)的化合物 其中R 代表 H、芐基、Boc、Cbz, PMB 或 Β0Μ。在又一方面，本發(fā)明涉及通式(V)的化合物 其中R 代表 H，芐基，Boc, Cbz, PMB, Β0Μ。本發(fā)明涉及化合物式(I)在制備(S)-普瑞巴林中的用途， 其中R 代表 H、節(jié)基、Boc、Cbz、PMB 或 BOM。所述起始化合物可以從D-甘露糖醇二縮丙酮(商購(gòu)可得產(chǎn)品)獲得，如以下流程 2所示 流程2根據(jù)該路線，式⑴的化合物(流程2的化合物(5)和(6))從前體D-甘露糖醇 二縮丙酮(1)開(kāi)始，通過(guò)氧化以產(chǎn)生化合物(2)從而引入手性來(lái)制備 根據(jù)該反應(yīng)的化學(xué)計(jì)量，1摩爾⑴產(chǎn)生2摩爾(2)。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式中， 在足夠的溶劑例如優(yōu)選比例為9 1的THF-H20中，用高碘酸鈉進(jìn)行D-甘露糖醇二縮丙酮 的氧化。之后用三乙基膦?；宜狨?(EtO) 2P (0) CHC02Et)和堿例如t_BuOK，在惰性溶劑
例如無(wú)水二氯甲烷中并在N2氣氛下處理化合物(2)，從而獲得化合物(3)； 然后用NO2CH3和四-η-丁基氟化銨(TBAF)在惰性溶劑例如THF中處理化合物(3)， 從而獲得化合物(4)；還原化合物(4)后，通過(guò)接下來(lái)的環(huán)化而產(chǎn)生式(I)的化合物，其中R是H?；?物(4)可以被純化，從而獲得白色固體晶體。 在本發(fā)明特別的實(shí)施方式中，用NH4HCO2，在作為催化劑的Pd(0H)2/C上，在溶劑例 如甲醇的存在下進(jìn)行還原和環(huán)化。任選地，游離胺基可以按已知方法進(jìn)一步用常規(guī)的胺保護(hù)性基團(tuán)來(lái)保護(hù)，從而產(chǎn) 生式(I)的化合物，其中R是芐基、Boc、Cbz、PMB或Β0Μ。引入所述保護(hù)性基團(tuán)帶來(lái)的額外 優(yōu)點(diǎn)在于，本發(fā)明所述方法中包括的一些中間體比相應(yīng)的游離胺形式更易于純化。因此，本發(fā)明方法用任選帶有胺保護(hù)性基團(tuán)的上式手性化合物來(lái)開(kāi)始。本發(fā)明方法比制備普瑞巴林的早期方法具有幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)。例如，不需要除去不想要 的和昂貴的R-對(duì)映體。不需要太貴的手性助劑或催化劑，并且不像傳統(tǒng)拆分那樣，不需要 化學(xué)計(jì)量的和昂貴的手性拆分試劑。另一重要優(yōu)點(diǎn)在于起始材料D-甘露糖醇二縮丙酮價(jià)格較低并易于獲得。在用手 性化合物(I)開(kāi)始所述方法時(shí)發(fā)生了對(duì)映體選擇，并且在整個(gè)方法保持了手性。因此，本發(fā)明方法具有經(jīng)濟(jì)上和環(huán)境上的優(yōu)點(diǎn)。以上闡述了本發(fā)明。不過(guò)本發(fā)明并不限于在此描述的以下確切的實(shí)施方式，而是 包括在以下權(quán)利要求范圍內(nèi)的所有等價(jià)改進(jìn)。
實(shí)施例實(shí)施例11. I(R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-醛的合成 將NaI04(16g，74. 8mmol)加入(1S，2S) _1，2-二( (R) _2，2_ 二甲基-1，3_ 二氧戊 環(huán)-4-基)乙烷-1，2-二醇(20g,76. 2mmol)在9 ITHF-H2O (280mL)中的攪拌溶液中，所 得到的混合物被攪拌4h。將所產(chǎn)生的沉淀過(guò)濾掉，在減壓下蒸發(fā)大部分THF。然后加入水 (20mL)，并用二氯甲烷(6X50mL)萃取該水溶液。合并的有機(jī)萃取物在MgSO4上干燥并除 去溶劑，從而得到((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醛(16.88，85%產(chǎn)率)，不用進(jìn) 一步純化即將之用于后續(xù)步驟中?！?1H-WROSOMHz, CDCl3)1. 4 (s，3H)，1. 5 (s，3H)，4. 1 (m, 2H)，4. 4 (m, 1H)，9. 7 (d，3JH_H = 2Hz, 1H)?！?IR( If ) :3417，2985，1735，1372，1064CHT1?！ね庥^無(wú)色油狀物。1. 2 (E) -3-(⑶-2，2- 二甲基-1，3 二氧戊環(huán)_4_基)丙烯酸酯的合成 在氮?dú)夥障?，將叔丁醇?7.8g，69. 2mmol)加入三乙基膦乙酸酯(13. 9mL， 69. 4mmol)在無(wú)水二氯甲烷(200mL)中的攪拌的冰冷卻的溶液中。該混合物在0°C攪拌 20min。然后加入在二氯甲烷(IOmL)中的(R) _2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醛(7. 5g， 57. 7mmol)，該混合物在0°C攪拌1. 5h。將溶劑在真空下蒸發(fā)，將殘留物倒入EtOAc (75mL) 中，連續(xù)用飽和NaHCO3水溶液洗滌。有機(jī)相在MgSO4I干燥，將溶劑除去。殘留物(10. 5g) 在Baker 硅膠上進(jìn)行色譜分析，使用二氯甲烷作為洗脫液，得到純(E) -3- ((S) -2，2- 二甲 基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)丙烯酸酯(8. 2g，71%產(chǎn)率)作為唯一或主要的異構(gòu)體。· 1H-WROSOMHz, CDCl3)1. 3 (t，3Jh_h = 7Hz，3H)，1.4(s，3H)，1.5(s，3H)，3.7(dd，3JH_H = 7Hz，2Jh_h = 8. 25Hz, 1H)，4. 2 (m, 3H)，4. 7 (m, 2H)，6. 1 (dd, 4JH_H = 1. 5Hz，3JH_H = 15. 5Hz, 1H)，6. 9 (dd, 3JH_H =5. 75Hz,3Jh_h = 15. 5Hz, 1H)?！?13C-NMR (62. 5MHz，CDCl3)14. 1 (IC) ,25. 6 (IC)，26. 3 (IC)，60. 4 (IC)，68. 7 (IC) ,74. 8 (IC) ,110. O(IC)，122. 3 (IC)，144. 5 (IC)，165. 8 (IC).· IR(膜)2985,1772，1662，1371，lOMcnT1?！ね庥^無(wú)色油狀物。1. 3⑶-乙基3-(⑶-2，2- 二甲基_1，3_ 二氧戊環(huán)_4_基)_4_硝基丁酸酯的合成 將硝基甲烷(3.5mL，64. 6mmol)和 TBAF (四丁基氟化銨)在 THF (64. 6mL, 64. 6mmol)中的IM溶液連續(xù)加入(E)-乙基3-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)丙烯 酸酯(9. 5g，47. 4mmol)在THF(250mL)中的攪拌的冷卻的(_5°C )溶液中。該混合物在_5°C 下攪拌3h。將溶劑在真空下蒸發(fā)，殘留物倒入EtOAc (150mL)中，并連續(xù)用飽和NaHCO3水溶 液和鹽水洗滌。有機(jī)相在MgSO4上干燥，并將溶劑除去。殘留物(12. 5g)在Baker 硅膠上進(jìn) 行色譜分析，使用二氯甲烷作為洗脫液，得到純的(S)-乙基3-((S)-2，2-二甲基-1，3-二 氧戊環(huán)-4-基)-4-硝基丁酸酯(10. 3g，83 %產(chǎn)率)?！?1H-NMR (250MHz，CDCl3)1. l(t，3JH_H = 7Hz，3H)，1. 3(s，3H)，1. 4(s，3H)，2. 5(m，2H)，2. 7(m，1H)，3. 7(m， 1H)，4. 1 (m, 4H)，4. 6 (m, 2H)。· 13C-NMR (62. 5MHz，CDCl3)14. 1 (IC) ,24. 9 (IC)，26. 3 (IC) ,33. 5 (IC)，37. 8 (IC) ,60. 9 (IC) ,67. 3 (IC)， 75. 3 (IC)，75. 4 (IC)，109. 6 (IC)，170. 8 (IC)。.IR(膜):2985，1730，1552，1373，852CHT1。 外觀無(wú)色油狀物。1. 4(S)-4-((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)吡咯烷_(kāi)2_酮的合成 將甲酸銨(4.2g，66. 6mmol)和 20% Pd(0H)2/C(2. 3g)連續(xù)并小心地加入(S)-乙 基 3-((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)-4-硝基丁酸酯(4) (3. 8g, 14. 6mmol)在甲醇(200mL)中的溶液中。將該混合物加熱至回流過(guò)夜。通過(guò)經(jīng)Celite 過(guò)濾而除去催 化劑，用甲醇洗滌，并在Baker 硅膠上進(jìn)行色譜分析，使用EtOAc作為洗脫液，得到純的 (S)-4-((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)吡咯烷-2-酮(I) (2. 38，85%產(chǎn)率)。
· 1H-NMR (250MHz，CDCl3)1. 4(s，3H)，1. 5(s，3H)，2. l(dd，3JH_H = 9.25Hz，2Jh_h = 17. 25Hz，1H)，2· 4 (dd，3JH_H =9Hz，2Jh_h = 17Hz, IH))，2. 6(m，1H)，3. 4 (dd，3JH_H = 5. 75Hz，2Jh_h = 9. 75Hz, 1H)，3. 6 (m， 2H)，4. 1(111，2!1)，6.0(寬的單峰，1!1)?！?13C-NMR (62. 5MHz，CDCl3)
25. 7 (IC) ,27. 0 (IC) , 33. O(IC) ,38. 1 (IC) ,44. 9 (IC) ,67. 9 (IC) , 77. 7 (IC)， 109. 5 (IC)，177. 5 (IC)。*IR(固體):3229，2985，1687，1371，1051CHT1?！?mp = 84-86 °C (EtOAc/ 戊烷) 外觀白色固體，晶體。1. 5⑶-4-((S)-I，2-二羥基乙基)吡咯烷_(kāi)2_酮的合成 (S)-4-((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)吡咯烷 _2_ 酮(1. 5g，8. Immol) 在甲醇(25mL)中的溶液在lewatit (濕的)離子交換樹(shù)脂(30mg)的存在下回流4h。過(guò)濾 反應(yīng)混合物，在真空下濃縮濾液，得到(S)-4-((S)-l，2-二羥基乙基)吡咯烷-2-酮(1. Ig, 100%產(chǎn)率)。· 1H-WR (250MHz，甲醇 _d4)2. 4 (m, 2H)，2. 7 (m, 1H)，3. 6 (m, 5H)?！?13C-WR (62. 5MHz,甲醇 _d4)35. 3 (IC), 39. 3 (IC), 46. 4 (IC), 66. 6 (IC), 75. 7 (IC)，181. 3 (IC)。.IR(膜)3354，3248，2914，1650，1021CHT1。· mp = 84-86 "C (EtOAc/ 戊烷) 外觀白色固體。1.6 (S)-5-氧代吡咯烷-3-甲醛的合成 將NaI04(1.2g，5.6mmol)加入(S) _4_ ((S) _1，2_ 二羥基乙基)吡咯烷 _2_ 酮 (680mg，4. 7mmol)在4 1甲醇-H2O (45mL)中的攪拌溶液中，所得到的混合物在0°C下攪拌 30min。過(guò)濾掉所產(chǎn)生的沉淀，并除去溶劑，得到(S)-5-氧代吡咯烷-3-甲醛(529mg，100% 產(chǎn)率)，不用進(jìn)一步純化即將其用于后續(xù)步驟中?！?1H-NMR (250MHz，丙酮-d6)2. 5 (m，2H)，3. 2 (m，1H)，3· 6 (m，2H)，6· 7 (寬的單峰，1Η)，9. 7 (d，3JH_H = IHz，1H)?！ね庥^淡黃色油狀物。1.7 (R)-4-(2-甲基-1-丙烯基)吡咯烷_(kāi)2_酮的合成 在氮?dú)夥障拢瑢-BuLi 2. 5M己烷溶液(2. 5mL，6. 2mmol)加入三苯基碘化鱗 (1. 9g，4. 5mmol)在無(wú)水THF(60mL)中攪拌的冰冷卻的溶液中。該混合物在0°C下攪拌lh。 然后通過(guò)導(dǎo)管加入(S)-5-氧代吡咯烷-3-甲醛(200mg，1. 8mmol)在THF(10+5mL)中的溶 液，使該混合物達(dá)到室溫，并攪拌3h。在壓力下將溶劑蒸發(fā)，并將殘留物倒入EtOAc (25mL) 中，用飽和NaHCO3水溶液連續(xù)洗滌。有機(jī)相在MgSO4上干燥并除去溶劑。殘留物(320mg) 在Baker 硅膠上進(jìn)行色譜分析，使用EtOAc作為洗脫液，得到純的(R)-4-(2-甲基-1-丙烯 基)批咯烷-2-酮(10011^，41%產(chǎn)率)。· 1H-WROSOMHz, CDCl3)l.7(d，4JH_H= 1.25Hz，3H)，1.8(d，4JH_H= 1·25Ηζ，3Η)，2· 1 (dd，3JH_H = 8. 75Hz，2JH_H =17Hz,2H) ,2. 5(dd,3JH_H = 8. 75Hz,2Jh_h = 16. 5Hz, 1H), 3. O (dd, 3JH_H = 7Hz,2Jh_h = 9Hz, 1H)，3. 3(s印t，JH_H = 9Ηζ，1Η)，3· 5(t，JH_H = 7. 5Ηζ，1Η)，5· l(d，3JH_H = 7. 5Ηζ，1Η)，6· 1(寬 的單峰，1H)。· 13C-NMR (62. 5MHz，CDCl3)18. O(IC) ,25. 5 (IC) ,34. 2 (IC)，37. 2 (IC)，48. 3 (IC)，125. 5 (IC)，131. 4 (IC)， 178. 3(1C)。 外觀無(wú)色油狀物。1.8 (S)-4-異丁基吡咯烷-2-酮的合成 在室溫和6atm下，(R) ~4~(2~甲基丙烯基)吡咯烷_(kāi)2_酮(100mg，0. 7mmol) 在甲醇(5mL)中在20% Pd(OH)2/C(40mg)上氫化12h。通過(guò)過(guò)濾除去催化劑，并用甲醇洗 滌。將濾液蒸發(fā)，得到純的(S)-4-異丁基吡咯烷-2-酮(100!1^，100%產(chǎn)率)?！?1H-WR (250MHz，CDCl3)0. 9 (d，3Jm = 2·5Ηζ，3Η)。0.9(d，3JH_H = 2. 5Hz，3H)，1· 4 (t，3JH_H = 5Hz，2H)，
1.6(sept, JH_H = 5Hz, 1H)，2. 2 (dd，3JH_H = 8. 25Hz，3Jh_h = 14. 25Hz, 1H)，2. 6 (m，1H)，3. l(t, 3Jb-H = 6. 25Hz，1H)，3. 7 (t，3JH_H = 6. 25Hz，1H)，7. 0 (寬的單峰，1H)。 外觀無(wú)色油狀物。1.9(幻-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸的合成 將6N HCl (4. 4mL)加入(S) _4_ 異丁基吡咯烷 _2_ 酮(100mg，0. 7mmol)中，將該混 合物加熱至回流(120°C)達(dá)6h。冷卻后，該混合物用水(4mL)稀釋?zhuān)⒂枚燃淄?4X6mL) 洗滌。將水相凍干，得到⑶_3-(氨基甲基)-5_甲基己酸(112mg，100%產(chǎn)率)?！?1H-WR (250MHz，D2O)0.8(t，3JH_H = 6Ηζ，6Η)，1· 2(t，3JH_H = 7. 5Hz，2H)，1· 6 (s印t，3JH_H = 6Ηζ，1Η)，
2.2 (m, 1H)，2. 4 (t，3JH_H = 6Hz,2H)，2. 9 (d, 3JH_H = 6. 5Hz,2H)?！?13C-NMR (62. 5MHz，D2O)21. 7 (IC)，22. 4 (IC)，24. 8 (IC)，31. 3 (IC) , 36. 7 (IC) ,40. 6 (IC) ,43. 5 (IC)， 177. 2 (IC)。· [α ] = +10. 0 (c 0. 50，H2O) ；Lit. J[a ] = +10. 1 (c 1.1，H2O)。 外觀白色固體。實(shí)施例22. I(S)-I-芐基-4-((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)吡咯烷2_酮的合 在冰浴上，將石蠟油中的氫化鈉(60%，0. 24g，6. Ommol)加入(S) _4_ ((S) _2，2_ 二 甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)吡咯烷-2-酮(1.0g，5. 4mmol)在無(wú)水THF(75mL)中的攪拌 溶液中。該混合物在0°C下攪拌30min，并逐滴加入溴化芐(0. 7mL, 5. 7mmol)。使反應(yīng)混合 物升溫至室溫，并再攪拌3h。在真空下將溶劑蒸發(fā)，并將殘留物倒入EtOAc (IOOmL)中，用 水洗滌幾次。有機(jī)相在MgSO4I干燥，并除去溶劑。殘留物(0.8g)在Baker 硅膠上進(jìn)行色 譜分析，EtOAc-己烷(2 3)作為洗脫液，得到純的(S)-I-芐基4-((S)-2，2-二甲基-1， 3-二氧戊環(huán)-4-基)吡咯烷-2-酮(0.98，60%產(chǎn)率)?！?1H-WR (250MHz，CDCl3)1. 3(s，3H)，1. 4(s，3H)，2. 2(m, 1H)，2. 5 (m，2H)，3. 3 (m，2H)，3. 5 (m, 1H) ,4. 0(m, 2H)，4· 3(d，2JH_H = 12Hz)，4· 5(d，2JH_H = 12Hz)，7· 3 (m，5H)?！?13C-NMR (62. 5MHz，CDCl3)25. O(IC) ,26. 3 (IC) , 33. O(IC) ,34. O(IC) ,46. 1 (IC) ,48. 3 (IC) ,67. O(IC)， 77. 1 (IC)，109. 0 (IC)，127. 3 (IC)，127. 8 (2C)，128. 4 (2C)，136. 0 (IC), 173. 3 (IC)。.IR(膜):2983，2240，1682，1427，1062CHT1。1Hoekstra, Μ. S. ；Sobieray, D. Μ. ；Schwindt, Μ. Α. ；Mulhern, Τ. Α. ；Grote, Τ. Μ.； Huckabee, B. K. ；Hendrickson, V. S. ；Franklin, L. C. ；Granger, Ε. J. ；Karrick, G. L. Org. Process Res. Dev. 1997,1,26.‘ HRMS =ESI-QTOF(MeOH)質(zhì)量C16H21N03+Na 的計(jì)算值298. 1414g/molC16H21N03+Na 的實(shí)驗(yàn)值298· 1407g/mol· [ α ] D = -6· 5 (c 3· 40，CH2Cl2) 外觀無(wú)色油狀物。2. 2 (S)-I-芐基-4-((S)-I，2-二羥基乙基)吡咯烷_(kāi)2_酮的合成 在lewatit (濕的)離子交換樹(shù)脂(30mg)的存在下，將(S)-I-芐基-4-((S)-2， 2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)吡咯烷-2-酮(600mg，2. 2mmol)在甲醇(25mL)中的溶 液回流4h。過(guò)濾該反應(yīng)混合物，將濾液在真空下濃縮，得到(S)-1-芐基-4-((S)-I，2-二羥 基乙基)吡咯烷-2-酮(510mg, 100%產(chǎn)率)。· 1H-WR (250MHz，甲醇 _d4)1. 9 (寬的單峰，2H)，2. 3 (m, 1H)，2. 5 (m, 2H)，3. 4 (m, 3H)，3. 7 (m, 2H)，4. 5 (m, 2H)， 7. 3 (m, 5H)。 外觀淡黃色油狀物。2. 3 (S)-I-芐基-5-氧代吡咯烷-3-甲醛的合成 將NaI04(375mg，1.8mmol)加入(S) 芐基 _4_ ((S) _1，2_ 二羥基乙基)吡咯 烷-2-酮(340mg，1. 5mmol)在4 1甲醇-H2O(IOmL)中的攪拌溶液中，將所得到的混合物 在0°C下攪拌30min。所產(chǎn)生的沉淀過(guò)濾掉，并在減壓下將大部分甲醇蒸發(fā)。然后加入15mL 水，并用Et0Ac(4X20mL)萃取該水溶液。合并的有機(jī)萃取物在MgSO4上干燥，并除去溶劑， 得到(S)-I-芐基-5-氧代吡咯烷-3-甲醛(290mg，100%產(chǎn)率)，不用進(jìn)一步純化即將其用 于后續(xù)步驟中?！?1H-WR (250MHz，丙酮 _d6)2. 6(m，1H)，3· 3(m，2H)，3· 6(m，2H)，4· 5(s，2H)，7· 3(m，5H)，9· 7(d，3JH_H = 1. 5Hz, 1H)。 外觀黃色油狀物。2. 4 (R)-I-芐基-4-(2-甲基-1-丙烯基)吡咯烷_(kāi)2_酮的合成
在氮?dú)夥障拢瑢-BuLi 2. 5M己烷溶液(2. 9mL，7. 3mmol)加入三苯基碘化鱗 (3. Ig, 7. Immol)在無(wú)水THF(20mL)中的攪拌的冰冷卻的溶液中。該混合物在0°C下攪 拌lh。然后通過(guò)導(dǎo)管加入(S)-I-芐基-5-氧代吡咯烷-3-甲醛(290mg，1. 4mmol)在 THF(10+5ml)中的溶液，使該混合物達(dá)到室溫，并攪拌3h。在壓力下蒸發(fā)溶劑，并將殘留物 倒入EtOAc (25mL)中，用飽和NaHCO3水溶液連續(xù)洗滌。有機(jī)相在MgSO4上干燥，并除去溶 齊U。殘留物(430mg)在Baker 硅膠進(jìn)行色譜分析，使用EtOAc-己烷(2 3)作為洗脫液， 得到純的(R)-I-芐基-4-(2-甲基-1-丙烯基)吡咯烷-2-酮(236mg，72%產(chǎn)率)。表征· 1H-WR (250MHz，CDCl3)1.6(d，3JH_H = 1Ηζ，3Η)，1. 7(d，3JH_H = 1Hz，3H)，2. 2 (dd，3JH_H = 7. 75Hz，2Jh_h = 15. 5Hz，1H)，2. 6(dd，3JH_H = 7. 75Hz，2Jh_h = 16. 25Hz，1H)，2. 9 (dd，3JH_H = 6. 75Hz，2Jh_h = 9. 25Hz, 1H), 3. 2 (m, 1H)，3. 4 (dd，3JH_H = 8. 0Hz，2Jh_h = 9. 5Hz, 1H)，4. 4 (d，2JH_H = 21. 25Hz, 1H)，4. 5(d，2JH_H = 21. 5Hz, 1H), 5. 1 (c. a.，1H)，7. 3 (m，5H)?！?13C-NMR (62. 5MHz，CDCl3)17. 9(1C) ,25. 4(1C) , 30. 9 (IC) ,38. 2(1C) ,46. 3(1C) ,52. 5(1C)，125. 7(1C)， 127. 4 (IC)，128. O (2C)，128. 7 (2C)，133. 8 (IC)，136. 4 (IC)，174. 2 (IC)?！?IR( If ) :2913，2239，1678，1422，1028CHT1?！?HRMS ESI-QTOF (MeOH)質(zhì)量C15H19NCHNa 的計(jì)算值252· 1359g/molC15H19NCHNa 的實(shí)驗(yàn)值252. 1361g/mol· [α ]D = -9. l(c 4. 42, CH2Cl2)·外觀無(wú)色油狀物。2. 5 (S)-1-芐基-4-異丁基吡咯烷_(kāi)2_酮合成 在室溫和6atm下，甲醇(5mL)中的(R)_l_芐基_4-(2_甲基丙烯基)吡咯 烷-2-酮(100mg，0. 4mmol)在20% Pd (OH) 2/C (40mg)上氫化達(dá)24h。通過(guò)過(guò)濾除去催化劑， 并用甲醇洗滌。蒸發(fā)濾液，得到純的(S)-l-芐基-4-異丁基吡咯烷-2-酮(100mg，100%產(chǎn) 率)。
^-WR (250MHz，CDC13)0.8(d，3JH_H = 4Hz，3H)，0. 9(d，3JH_H = 3. 75Hz，3H)，1. 3 (m，2H)，1. 5 (m，1H)， 2. l(dd，3JH_H = 7. 75Hz,2Jh_h = 16. 75Hz，lH)，2. 4(m，lH)，2. 5(dd，3JH_H = 9. 0Hz，2Jh_h = 16. 25Hz，1H)，2. 8(dd，3JH_H = 7. 5Hz，2Jh_h = 9. 75Hz，1H)，3. 3 (dd，3JH_H = 8. 25Hz，2Jh_h = 10. 75Hz, 1H) ,4. 4(d,2JH_H = 19。5Hz，1H), 4. 5 (d, 2JH_H = 19. 25Hz, 1H)，7. 3 (m，5H)。n = +4. 0(c 3. 50，CH2C12)
外觀無(wú)色油狀物。 實(shí)施例33. 1 ⑶-叔丁基 ^(OU-
^-l-羧酸酯的合成 向(S)-4-((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)吡咯烷 _2_ 酮(500mg,
242. 7mmol)在二氯甲烷(25mL)中的攪拌溶液中連續(xù)加入三乙基胺(0. 4mL, 2. 9mmol)、4-二甲 基氨基吡啶(330mg，2. 7mmol)和 Boc 酸酐(1. 2mL，5. 4mmol)。該防光(light protected) 的混合物在室溫下攪拌12h。在真空下蒸發(fā)溶劑，殘留物在Baker 硅膠上進(jìn)行色譜分析，使 用EtOAc-己烷(1 2)作為洗脫液，得到純的(S)-叔丁基4-((S)-2，2-二甲基-1，3-二 氧戊環(huán)4-基)2-氧代吡咯烷-1-羧酸酯(770mg，100%產(chǎn)率)，可以在EtOAc/戊烷中結(jié)晶。表征 ^-WR (250MHz，CDC13)1. 4(s，3H)，1. 5(s，3H)，1. 6(s，9H)，2. 3 (m, 1H)，2. 4(m, 1H)，2. 6 (m，1H) ,3. 7 (m, 2H)，3. 9 (dd, 3Jh_h = 6Hz，3JH_H = 10. 5Hz, 1H)，4. 1 (m, 2H)。
13C_WR(62. 5MHz, CDC13)25. 2(1C) ,26. 6 (1C) , 28. 0(1C) ,33. 8 (1C) , 35. 5 (1C) ,48. 4(1C) ,67. 5(1C)， 77. 1 (1C)，82. 9 (1C)，109. 7 (1C)，149. 9 (1C)，172. 7 (1C)。
IR(固體)2982,1789，1686，1149，1044cm_1o mp = 106-108 °C (EtOAC/ 戊烷)。
HRMS :ESI-QT0F(Me0H)質(zhì)量C14H23N05+Na 的計(jì)算值308. 1468g/molC14H23N05+Na 的實(shí)驗(yàn)值308. 1475g/mol [a ]D = -9. 8(c 1. 53，CH2C12) 外觀白色固體，晶體。3. 2⑶-叔丁基4-(⑶-1，2- 二羥基乙基)_2_氧代吡咯烷羧酸酯的合成 將(S)_叔丁基4-((S)_2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)_2_氧代吡咯 烷-1-羧酸酯(3. 0g, 10. 5mmol)溶于90%乙酸水溶液(240mL)中。該混合物在室溫下攪 拌，并防光達(dá)26h。將乙醇(220mL)加入該溶液中，然后在真空下蒸發(fā)溶劑。分別加入甲 醇和Et0Ac(2X120mL)以促進(jìn)該操作。最后，殘留物在Baker 硅膠上進(jìn)行色譜分析，使用 Me0H-CH2Cl2(l 9)作為洗脫液，得到純的(S)-叔丁基4-((S)-1，2-二羥基乙基)-2-氧 代吡咯烷-1-羧酸酯(1. 8g，75%產(chǎn)率)，為白色固體。
^-WR (250MHz，CDC13)1. 5(s,9H) ,2. 5 (m, 3H)，3. 5 (m, 2H)，3. 7 (m, 2H)，3. 9 (m, 1H)。
13C-NMR (62. 5MHz，CDC13) 28. 0(3C) ,32. 9 (1C) , 35. 8(1C) ,48. 6 (1C) ,64. 8 (1C) ,73. 3 (1C) ,83. 2(1C)，150. 0(1C)，174. 2(1C)。*IR(固體)=3544,3483, 2970,1761,1678,1154,1043cm-1. mp = 92-94°C (MeOH/CH2Cl2)。
HRMS :ESI-QT0F (MeOH)質(zhì)量CnH19N05+Na 的計(jì)算值268. 1155g/molCnH19N05+Na 的實(shí)驗(yàn)值268. 1159g/mol [a ]D = -10. 5 (c 1. 33，CH2C12) 外觀白色固體，晶體。3. 3 (S)_叔丁基4-甲醛基-2-氧代吡咯烷-1-羧酸酯的合成 將NaI04(440mg，2. lmmol)加入(S)-叔丁基 4_ ((S)-1，2_ 二羥基乙基)_2_ 氧代吡 咯烷-1-羧酸酯(420mg，1. 7mmol)在4 1甲醇_H20(14mL)中的攪拌溶液中，所得到的混 合物在0°C下攪拌達(dá)30min。過(guò)濾掉所產(chǎn)生的沉淀，在減壓在除去溶劑。然后加入水(15mL)， 并用Et0Ac(6X20mL)萃取該水溶液。合并的有機(jī)萃取物在MgS04上干燥，并蒸發(fā)溶劑。殘 留物(440mg)在Baker 硅膠上進(jìn)行色譜分析，使用EtOAc作為洗脫液，得到純的(S)-叔丁 基4-甲醛基-2-氧代吡咯烷-1-羧酸酯(290mg，80%產(chǎn)率)，為白色固體。^H-NMR (250MHz， CDC13)1. 4(s，9H)，2. 7(m，2H)，3. 2(m，1H)，3. 8(dd，3JH_H = 9.25Hz，2Jh_h = 11Hz, 1H), 4. 0(dd，3JH_H = 4. 75Hz，2Jh_h = 11. 25Hz, 1H)，9. 6(s，1H)。
13C-WR(62. 5MHz, CDC13)28. 0(3C) ,32. 2(1C) ,41. 1 (1C) ,45. 0(1C) ,83. 2(1C)，149. 2(1C)，171. 3(1C)， 198. 4(1C)。
IR(固體)2974,1770，1691，1155，1047cm_1o mp = 120-122V (EtOAc)。
HRMS : ES I -QT0F (MeCN)質(zhì)量C1(1H15N04+Na 的計(jì)算值232. 0893g/molC10H15N04+Na 的實(shí)驗(yàn)值232. 0890g/mol [a ]D =+12. 7(c 1. 12，CH2C12) 外觀白色固體，晶體。3. 4 (R)-叔丁基4- (2_甲基丙烯基)_2_氧代吡咯烷羧酸酯的合成
26 在氮?dú)夥障?，將n-BuLi 2. 5M己烷溶液(0. 6mL, 1. 5mmol)加入異丙基三苯基碘化 鱗(610mg，1. 4mmol)在無(wú)水THF(15mL)中的攪拌的冰冷卻的溶液中。該混合物在0°C下攪拌 lh。然后通過(guò)導(dǎo)管加入(S)-叔丁基4-甲醛基-2-氧代吡咯烷-1-羧酸酯(100mg，0. 5mmol) 在THF(10+5ml)中的溶液，使該混合物達(dá)到室溫并攪拌3h。加入飽和NH4C1溶液(0. lmL)， 并在壓力下蒸發(fā)溶劑。將殘留物倒入EtOAc (40mL)中，并用飽和NaHC03水溶液連續(xù)洗滌。 有機(jī)相在MgS04上干燥并除去溶劑。殘留物(310mg)在Baker 硅膠上進(jìn)行色譜分析，使用 EtOAc-己烷(2 3)作為洗脫液，得到純的(R)-叔丁基4-(2-甲基-1-丙烯基)-2-氧代 吡咯烷-1-羧酸酯(67!1^，60%產(chǎn)率)。
^-WR (250MHz，CDC1J1. 5(s，9H)，1. 6(d，4JH_H = lHz，3H)，1. 7(d，4JH_H = 1Hz，3H)，2. 3 (dd，3JH_H = 9. 5Hz, 2Jh_h = 17Hz，lH)，2. 6(dd，3JH_H = 8Hz，2Jh_h = 17Hz，1H)，3. 2 (六峰，3JH_H = 8.5Hz，lH)， 3. 3(dd，3JH_H = 8Hz，2Jh_h = 10. 5Hz，1H)，3. 9 (dd，3JH_H = 8Hz，2JH_H = 10. 5Hz，lH)，5. 1 (c. a.， 1H)。
13C_WR(62. 5MHz, CDC13)18. 2 (1C)，25. 7 (1C)，28. 2 (3C)，30. 5 (1C)，40. 2 (1C)，52. 2 (1C)，82. 8 (1C)， 124. 4 (1C)，135. 3 (1C)，150. 1 (1C)，173. 6 (1C)。
將1N氫氧化鋰溶液(1. 3mL，l. 3mmol)加入0. 2M(R)-叔丁基4_ (2_甲基丙烯 基)-2-氧代吡咯烷-1-羧酸酯(100mg，0.4mmol)在四氫呋喃中的溶液中。該混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。真空除去四氫呋喃后，堿性水相通過(guò)加入10%乙酸進(jìn)行酸化，并用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。合并的有機(jī)萃取物在MgS04i干燥，并除去溶劑。最后，殘留物在Baker 硅膠 上進(jìn)行色譜分析，使用MeOH-CH2Cl2(l 9)作為洗脫液，得到純的(R)-3-((叔丁氧基羰基 氨基)甲基)-5-甲基-4-己烯酸(106mg，100%產(chǎn)率)，不用進(jìn)一步純化即將其用于后續(xù)步 驟中。
^-WR (250MHz，CDC13)1. 5 (s,9H)，1. 7 (s，3H)，1. 8 (s，3H)，2. 3 (m, 2H)，3. 0 (m, 2H)，3. 2 (m, 1H)，4. 7 (寬的 單峰，1H) ,4. 9(c. a.，1H)。
13C-NMR (62. 5MHz，CDC13)18. 2(1C) ,25. 9 (1C) , 28. 4(3C) ,29. 7 (1C) , 37. 9 (1C) ,44. 5 (1C) , 79. 4(1C)， 124. 2 (1C)，135. 5 (1C)，156. 2 (1C)，177. 1 (1C)。.IR(膜):3326，2969，2855，1707，1644，1166，1081CHT1。
HRMS :ESI-QT0F (MeOH)質(zhì)量C13H23N04+Na 的計(jì)算值280. 1519g/molC13H23N04+Na 的實(shí)驗(yàn)值280. 1526g/mol [a ]D = +4. 8(c 2. 95，CH2C12) 外觀淡黃色稠油狀物。3.6(幻-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸的合成 將6N HC1 (0. 3mL, 1. 8mmol)加入(R)_3_((叔丁氧基羰基氨基)甲基)_5_ 甲 基-4-己烯酸(106mg，0. 4mmol)在3 1乙醇_H20(5mL)中的溶液中。在室溫和6atm下， 該混合物在20%Pd(0H)2/C(40mg)上氫化12h。通過(guò)過(guò)濾除去催化劑，并用甲醇洗滌。蒸 發(fā)濾液，得到純的(S)-3-(氨基甲基)-5_甲基己酸(82mg，100%產(chǎn)率)。
^-WR (250MHz，D20)0.8(t，3JH_H = 6Hz，6H)，l. 2(t，3JH_H = 7. 5Hz，2H)，1. 6 (s印t，3JH_H = 6Hz，lH)， 2. 2 (m, 1H)，2. 4 (t，3JH_H = 6Hz,2H)，2. 9 (d, 3JH_H = 6. 5Hz,2H)。
13C-WR(62. 5MHz, D20)21. 7(1C) ,22. 4(1C) ,24. 8(1C) ,31. 3 (1C) , 36. 7(1C) ,40. 6(1C) ,43. 5(1C)， 177. 2 (1C)。
[a ] = +10. 0(c 0. 50，H20) ；Lit. :[a ] = +10. 1 (c 1.1，H20)。 外觀白色固體。實(shí)施例4
4. 1(S)_芐基(4-((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代吡咯烷-1-羧
酸酯的合成 在冰浴中，將石蠟油中的氫化鈉(60%，85mg，3. 5mmol)加入(S)-4-((S)-2，2-二 甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)吡咯烷-2-酮(300mg，1. 6mmol)在無(wú)水THF(15mL)中的攪拌 溶液中。該混合物在0°C下攪拌1小時(shí)，并逐滴加入氯甲酸芐基酯(0.3mL，2. lmmol)。使 反應(yīng)混合物升溫至室溫，并攪拌過(guò)夜。滴加Me0H(2mL)，然后滴加水(5mL)。在真空下蒸發(fā) 大部分THF，殘留物用Et0Ac(4X25mL)萃取。有機(jī)相用飽和NaHC03水溶液和鹽水洗滌幾 次。有機(jī)相在MgS04i干燥，并除去溶劑。殘留物(460mg)在Baker 硅膠上進(jìn)行色譜分析， EtOAc-己烷(1 2)作為洗脫液，得到純的(S)-芐基(4-((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊 環(huán)-4-基)-2-氧代吡咯烷-1-羧酸酯(310mg，60%產(chǎn)率)。
^-WR (250MHz，CDC13)1. 3(s，3H)，1. 4(s，3H)，2. 3(m, 1H)，2. 5 (m, 1H)，2. 6 (m, 1H)，3. 7 (m, 1H) ,3. 8(m, 1H)，3. 9 (m, 1H)，4. 1 (m, 2H)，5. 3 (s，2H)，7. 4 (m, 5H)。
13C_WR(62. 5MHz, CDC13)25. 1 (1C) ,26. 6 (1C)，33. 9(1C) ,35. 4(1C) ,48. 2 (1C) ,67. 4(1C) ,68. 0 (1C)， 76. 9 (1C) , 109. 7 (1C)，128. 3 (1C)，128. 4 (2C) , 128. 5 (2C)，135. 1 (1C)，151. 1 (1C)， 172. 4 (1C)。
IR(膜)2981,1795，1692，1288，1048cm_1o [ a ] = -13. 2 (c 1. 52，CH2C12) mp = 76-78 °C (EtOAc/ 己烷) HRMS :ESI-QTOF(MeOH)質(zhì)量C17H21N05+Na 的計(jì)算值342. 1312g/molC17H21N05+Na 的實(shí)驗(yàn)值342. 1314g/mol 外觀白色固體，晶體。4. 2⑶-芐基4-(⑶-1，2- 二羥基乙基)2-氧代吡咯烷羧酸酯的合成 將⑶-芐基(4-((S)_2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)_2_氧代吡咯 烷-1-羧酸酯(180mg,0. 6mmol)溶于 Me0H(5mL)中，并加入 12N HC1 (0. 25mL)。該混合物 在室溫下攪拌，并防光達(dá)5h。然后蒸發(fā)溶劑，殘留物在Baker 硅膠上進(jìn)行色譜分析，使用 MeOH-CH2Cl2(l 9)作為洗脫液，得到純的(S)-芐基4-((S)-1，2-二羥基乙基)-2-氧代 吡咯烷-1-羧酸酯(120!1^，76%產(chǎn)率)。
^-WR (250MHz，甲醇 _d4)1. 9 (寬的單峰，2H)，2. 3 (m, 1H)，2. 5 (m, 2H)，3. 5 (m, 3H)，3. 8 (m, 2H)，5. 1 (m, 2H)， 7. 4 (m, 5H)。 外觀淡黃色油狀物。4.3(S)_芐基4-甲?；?2-氧代吡咯烷-1-羧酸酯的合成 將NaI04(110mg，0. 5mmol)加入(S)-芐基 4_ ((S)-1，2_ 二羥基乙基)_2_ 氧代吡咯 烷-1-羧酸酯(120mg，0.4mmol)在4 1甲醇_H20(5mL)中的攪拌溶液中，所得到的混合物 在0°C下攪拌30min。過(guò)濾掉所產(chǎn)生的沉淀，并在減壓下除去溶劑。然后加入水(15mL)，并 用Et0Ac(6X20mL)萃取該水溶液。合并的有機(jī)萃取物在MgS04上干燥，并蒸發(fā)溶劑，得到 (S)-芐基4-甲?；?2-氧代吡咯烷-1-羧酸酯(100mg，94%產(chǎn)率)，不用進(jìn)一步純化即將 其用于后續(xù)步驟中。
'H-WR (250MHz，CDC13) 2. 6 (m, 1H)，3. 4 (m, 2H)，3. 9 (m, 2H)，5. 1 (s，2H)， 7. 4 (m, 5H)，9. 7 (d, 3JH_H = 1. 5Hz, 1H)。 外觀無(wú)色油狀物。4. 4 (R)-芐基4- (2_甲基丙烯基)_2_氧代吡咯烷羧酸酯的合成 在氮?dú)夥障?，將n-BuLi 2. 5M己烷溶液(0. 6mL, 1. 5mmol)加入異丙基三苯基碘 化鱗(570mg，1. 3mmol)在無(wú)水THF(15mL)中的攪拌的冰冷卻的溶液中。該混合物在0°C 下攪拌lh。然后通過(guò)導(dǎo)管加入(S)-芐基4-甲?；?2-氧代吡咯烷-1-羧酸酯(lOOmg， 0. 4mmol)在THF(10+5ml)中的溶液，使該混合物達(dá)到室溫，并攪拌3h。然后加入飽和NH4C1 溶液(0. lmL)，并在壓力下蒸發(fā)溶劑。將殘留物倒入Et0Ac(25mL)中，并用飽和NaHC03水溶 液連續(xù)洗滌。有機(jī)相在MgS04i干燥，并除去溶劑。殘留物(320mg)在Baker 硅膠上進(jìn)行 色譜分析，使用EtOAc-己烷(2 3)作為洗脫液，得到純的(R)-芐基4-(2_甲基-1-丙烯 基)-2-氧代吡咯烷-1-羧酸酯(65mg，60 %產(chǎn)率)。
^-WR (250MHz，CDC13)1. 6(s，3H)，1. 7(s，3H)，2. 3(dd，3JH_H = 10. 75Hz，2Jh_h = 18. 25Hz，1H)，2. 6 (dd， 3Jh_h = 8. 75Hz，2Jh_h = 17. 75Hz，1H)，3. 2 (m，1H)，3. 4 (dd，3JH_H = 8. 5Hz，2Jh_h = 11Hz，1H)， 4. 0(dd，3JH_H = 7. 75Hz，2Jh_h= 10. 5Hz，lH)，5. 1 (c. a.，1H)，5. 3 (s，2H)，7. 4 (m，5H)。
13C_WR(62. 5MHz, CDC13)18. 2(1C) ,25. 6(1C)，30. 6(1C) ,39. 8(1C) ,51. 9(1C) ,68. 1 (1C)，123. 9(1C)， 126. 9 (1C)，127. 2 (1C)，128. 3 (2C)，128. 5 (2C)，135. 5 (1C), 151. 2 (1C)，173. 4 (1C)。 外觀無(wú)色油狀物。4. 5 (R)-3-((芐氧基羰基氨基)甲基)-5-甲基-4-己烯酸的合成 將1N氫氧化鋰溶液(0. 7mL，0. 7mmol)加入(R)-芐基4_ (2-甲基丙烯 基)-2-氧代吡咯烷-1-羧酸酯(65mg，0.2mmol)在四氫呋喃中的0. 2M溶液中。該混合物 在室溫下攪拌6小時(shí)。真空除去四氫呋喃后，該堿性水相通過(guò)加入5% HC1進(jìn)行酸化，并用 乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)萃取物在MgS04上干燥，并除去溶劑，得到純的(R)-3-((芐氧 基羰基氨基)甲基)-5-甲基-4-己烯酸(69mg，100%產(chǎn)率)，不用進(jìn)一步純化即將其用于后續(xù)步驟中。
^-WR (250MHz，CDC13)1. 6(s, 3H)，1. 7 (s，3H)，2. 3 (m, 2H)，3. 1 (m, 1H)，3. 3 (m, 1H)，3. 5 (m, 1H)，4. 9 (c. a.， 1H), 5. l(s，2H)，7.4(m，5H)。 外觀非常淡的黃色油狀物。4.6(幻-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸的合成 將(R)-3-((芐氧基羰基氨基)甲基)_5_甲基-4-己烯酸(69mg，0. 2mmol)溶于 96%乙醇(3mL)中，并在室溫和6atm下將該混合物在20% Pd (OH) 2/C (40mg)上氫化16h。 通過(guò)過(guò)濾除去催化劑，并用甲醇洗滌。將濾液蒸發(fā)，得到純的(幻-3-(氨基甲基)-5-甲基 己酸(37mg，100%產(chǎn)率)。
^-WR (250MHz，D20)0.8(t，3JH_H = 6Hz，6H)，l. 2(t，3JH_H = 7. 5Hz，2H)，1. 6 (s印t，3JH_H = 6Hz，lH)， 2. 2 (m, 1H)，2. 4 (t，3JH_H = 6Hz,2H)，2. 9 (d, 3JH_H = 6. 5Hz,2H)。
13C-WR(62. 5MHz, D20)21. 7(1C) ,22. 4(1C) ,24. 8(1C) ,31. 3 (1C) , 36. 7 (1C) ,40. 6(1C) ,43. 5 (1C)， 177. 2 (1C)。
[a ] = +10. 0(c 0. 50，H20) ；Lit. :[a ] = +10. 1 (c 1.1，H20)。 外觀白色固體。
權(quán)利要求
對(duì)映選擇性制備(S)-普瑞巴林或藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的方法，包括還原通式(V)的化合物其中R代表H或胺的保護(hù)性基團(tuán)。FPA00001055751700011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的對(duì)映選擇性制備(S)-普瑞巴林的方法，其中所述胺的保護(hù)性 基團(tuán)是芐基、Boc, Cbz, PMB或B0M。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的對(duì)映選擇性制備(S)-普瑞巴林的方法，其中所述還原如 下進(jìn)行(i)在鈀或鉬催化劑的存在下，用氫來(lái)還原，或者(ii)在鈀或鉬催化劑的存在下，通過(guò)從HCO2NH4或環(huán)己二烯氫轉(zhuǎn)移來(lái)還原，或者(iii)在鈀或鉬催化劑和HCl的存在下，通過(guò)氫化來(lái)還原。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中，所述鈀或鉬催化劑選自Pd/C，Pd(OH) 2/C，PdCl2/ C，Pt02/C和它們的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的對(duì)映選擇性制備(S)-普瑞巴林的方法，其中化合 物(V)通過(guò)水解通式(IV)的化合物來(lái)制備
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的對(duì)映選擇性制備(S)-普瑞巴林的方法，其中用堿進(jìn)行所述水解。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的對(duì)映選擇性制備(S)-普瑞巴林的方法，其中所述堿選自 LiOH, NaOH, KOH、Ba (OH) 2 和它們的混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求5-7中任一項(xiàng)所述的對(duì)映選擇性制備(S)-普瑞巴林的方法，其中化 合物(IV)通過(guò)用以下混合物來(lái)處理式(III)化合物而獲得，所述混合物由堿與其中X是Br 或I的式Ph3PCH(CH3)2X化合物的反應(yīng)得到
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的的方法，其中所述堿是BuLi或tert-BuOK。
10.根據(jù)權(quán)利要求5-7中任一項(xiàng)所述的對(duì)映選擇性制備(S)-普瑞巴林的方法，其中化 合物(IV)通過(guò)用由堿與(EtO)2P(O)CH(CH3)2反應(yīng)得到的混合物來(lái)處理式(III)化合物而獲得。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述堿選自BuLi、tert-BuOK和NaH。
12.根據(jù)權(quán)利要求5-7中任一項(xiàng)所述的對(duì)映選擇性制備(S)-普瑞巴林的方法，其中化 合物(IV)通過(guò)如下方式獲得a)用以下試劑之一來(lái)處理通式(III)的化合物i_PrLi或i-PrMgX，其中X是Cl、Br 或I ；和b)接下來(lái)通過(guò)HCl、H2S04、p-Ts0H來(lái)脫水，或者通過(guò)在吡啶或三乙胺存在下用甲磺酰氯 處理來(lái)脫水。
13.根據(jù)權(quán)利要求8-12中任一項(xiàng)所述的對(duì)映選擇性制備(S)-普瑞巴林的方法，其中化 合物(III)通過(guò)氧化通式(II)的化合物而獲得
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的對(duì)映選擇性制備(S)-普瑞巴林的方法，其中用高碘酸鈉進(jìn) 行氧化。
15.根據(jù)權(quán)利要求13或14所述的對(duì)映選擇性制備(S)-普瑞巴林的方法，其中化合物 (II)通過(guò)酸性水解通式(I)化合物的二氧戊環(huán)的環(huán)來(lái)獲得
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的對(duì)映選擇性制備(S)-普瑞巴林的方法，其中，酸性水解在 以下試劑之一的存在下進(jìn)行HCl，AcOH，CF3CO2H,磺酸(p-TsOH)，磺基離子交換樹(shù)脂，HClO4,草酸，檸檬酸或它們的混合物。
17.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的對(duì)映選擇性制備(S)-普瑞巴林的方法，包括以 下步驟a)酸性水解通式(I)化合物的二氧戊環(huán)的環(huán) (I)以獲得通式(II)的化合物 (II)b)氧化化合物(II)以獲得通式(III)的化合物 (III)C)通過(guò)根據(jù)以下選項(xiàng)之一使化合物(III)進(jìn)行反應(yīng)，將化合物(III)轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?IV) 的化合物 (IV)-A)與堿和式Ph3PCH(CH3)2X的化合物反應(yīng)，其中X是Br或I， -B)與堿和(EtO)2P(O)CH(CH3)2 反應(yīng)；或者-C)與以下試劑之一反應(yīng)=I-PrLi或i-PrMgX，其中X是Cl、Br或I ；禾口接下來(lái)用HCl、H2S04、p-TsOH來(lái)脫水，或者通過(guò)在吡啶或三乙胺的存在下用甲磺酰氯進(jìn) 行處理來(lái)脫水。d)對(duì)化合物(IV)進(jìn)行酸性或堿性水解，以獲得通式(V)的化合物 e)還原化合物(V)，以獲得對(duì)映體純的S-普瑞巴林；和f)任選地將(S)-普瑞巴林轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的酸加成其鹽。
18.通式(I)的化合物 其中R是選自Bn、Boc、Cbz、PMB或BOM的保護(hù)性基團(tuán)。
19.通式(II)的化合物 其中 R 代表 H、Boc、Cbz、PMB 或 BOM。
20.通式(III)的化合物 其中R代表H、芐基、Boc、Cbz、PMB或BOM。
21.通式(IV)的化合物 (IV)其中R代表H、芐基、Boc、Cbz、PMB或BOM。
22.通式(V)的化合物 (V)其中R代表H、芐基、Boc、Cbz、PMB或BOM。
23.式(I)化合物在制備(S)-普瑞巴林中的用途， (I)其中R代表H、芐基、Boc、Cbz、PMB或BOM。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)所述對(duì)映選擇性制備(S)-普瑞巴林的方法，其中式(I) 化合物按以下步驟制備(i)氧化D-甘露糖醇二縮丙酮(1)； (ii)用堿和三乙基膦乙酸酯處理在步驟(i)獲得的化合物(2)，以獲得化合物(3)； (iii)用N02CH3和四正丁基氟化銨處理步驟(ii)獲得的化合物(3)，以獲得化合物(4)；(iv)還原化合物(4)后，接下來(lái)環(huán)化以產(chǎn)生化合物(I)， (ν)其中R = H ；和(vi)任選地，用保護(hù)性基團(tuán)-R來(lái)保護(hù)在步驟(ν)中獲得的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供一種用于制備(S)-普瑞巴林或其藥學(xué)上可接受的加成酸鹽的新的對(duì)映選擇性方法，包括酸性水解通式(I)手性化合物的二氧戊環(huán)的環(huán)，以獲得通式(II)的化合物；氧化化合物(II)以獲得通式(III)的化合物，并將化合物(III)轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?IV)的化合物；對(duì)化合物(IV)進(jìn)行堿性水解，以獲得通式(V)的化合物，其被還原以獲得對(duì)映體純的S-普瑞巴林。本發(fā)明還提供該方法中包括的新手性中間體。
文檔編號(hào)C07D207/27GK101848905SQ200880107269
公開(kāi)日2010年9月29日 申請(qǐng)日期2008年7月17日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月18日
發(fā)明者安東尼·托倫斯·喬夫, 桑德拉·伊斯昆亞度, 海爾姆特·海因里?！げ枷Ｂ? 羅莎·M·奧圖尼奧, 莫尼卡·加西亞·洛佩斯 申請(qǐng)人:埃斯特維博士實(shí)驗(yàn)室股份有限公司