專利名稱：：用于治療丙型肝炎感染的大環(huán)吲哚衍生物的制作方法用于治療丙型肝炎感染的大環(huán)吲哚衍生物本發(fā)明涉及大環(huán)吲哚化合物，涉及含有它們的藥物組合物，涉及它們?cè)诒透窝赘腥镜念A(yù)防和治療中的用途，并涉及制備此類化合物和組合物的方法。丙型肝炎(HCV)是病毒感染引起的。至今對(duì)HCV感染尚無(wú)適當(dāng)治療方法，但在哺乳動(dòng)物體內(nèi)，特別是人體內(nèi)抑制其RNA聚合酶被認(rèn)為是有益的。公開(kāi)的國(guó)際申請(qǐng)W02006/046030和W02006/046039(均為IstitutoDiRicercheDiBiologiaMolecolareP.AngelettiSpA)公開(kāi)了可用于治療或預(yù)防丙型肝炎病毒感染的某些四環(huán)吲哚衍生物<image>imageseeoriginaldocumentpage19</image>其中R^R^AJrUJ和Z定義在該文中。公開(kāi)的國(guó)際申請(qǐng)W02007/029029和W02007/054741(均為IstitutoDiRicercheDiBiologiaMolecolareP.AngelettiSpA)公開(kāi)了可用于治療或預(yù)防丙型肝炎病毒感染的結(jié)構(gòu)相關(guān)的四環(huán)吲哚衍生物。我們現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一類可用于治療或預(yù)防丙型肝炎病毒感染的大環(huán)吲哚衍生物。由此，本發(fā)明提供式⑴的化合物及其可藥用鹽<image>imageseeoriginaldocumentpage19</image>其中Q是氫，鹵素，羥基，基團(tuán)(0)O^1(CReRf)MR8，其中Re是氫或Cp6烷基；Rf是氫或C1^6烷基；和R8是氫，任選地由C3_6環(huán)烷基取代的C^5烷基，或R8是芳基，Cp6烷氧基，雜芳基或4_，5_，6-或7-元雜脂族環(huán)，其任選地由商素，羥基，C1^4烷基或Cy烷氧基取代，或基團(tuán)NRaRb，或CONRaRb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫，C^4烷基和C(0)C1^4烷基；或Ra，Rb和與它們相連的氮原子形成任選地由鹵素，羥基，C1^4烷基或CV4烷氧基取代的具有4-7個(gè)環(huán)原子的雜脂族環(huán)；和其中所述CV4烷基，C1^4烷氧基和芳基任選地由鹵素或羥基取代；W是鍵、C=0、0、S(0)。_2或_(CR1V1)-(CR12R13)ch1-；Y是鍵、C=0、0、-CR14R15-或NR14；Z是鍵、C=0、0、S(0)Q_2、_(CRiqR11)-(CR12R13)tl-「或NR10；且W、Y和Z中無(wú)一、有一個(gè)或二個(gè)是鍵；R9是鍵、氫、氟或羥基；R10、R11、R12、R13、R14和R15各自獨(dú)立地選自氫、羥基、C1^6烷基、C2_6鏈烯基、C1^6烷氧基、C(O)CV6烷基、含有1、2或3個(gè)選自N、0或S的雜原子或基團(tuán)S(0)、S(0)2、NH或NCh烷基的具有4至7個(gè)環(huán)原子的雜脂族環(huán)，或R10、R11、R12、R13、R14和R15各自獨(dú)立地選自(CH2)0^NR16R17,C(O)(CH2)0^NR16R17,NHC(O)(CH2)0^NR16R17,0(CH2)hNR16!17、S(0)。_2(CH2)。-3NR16R17、匪eC(0)(CH2)0_3NR16R17和C(0)(CH2)0_3OR16；或R10、R14和R9之一連接到R20或R21上以形成4-10元碳環(huán)，其中所述環(huán)任選被鹵素、羥基、Cy烷基或烷氧基取代；或者，當(dāng)Z是-CRiqR11-或NRiq時(shí)，R10連接到R9上以形成任選被C^4烷基取代的-(CH2)^4基團(tuán)；或R9與連接基M的原子連接形成具有4-7個(gè)環(huán)原子的脂族環(huán)，所述脂族環(huán)任選含有一個(gè)或兩個(gè)選自0、N或S的雜原子或基團(tuán)S(0)、S(O)2,NH或NCh烷基；R16和R17獨(dú)立地選自氫、Cp6烷基和(CH2)ch4NR18R19；或R16、R17和與它們相連的氮原子形成具有4至7個(gè)環(huán)原子的雜脂族環(huán)，該環(huán)可任選含有1或2個(gè)或更多個(gè)選自0或S的雜原子或基團(tuán)S(O)、S(O)2,NH或NCy烷基，且該環(huán)任選被鹵素、羥基、C1^4烷基或Cy烷氧基取代；R18和R19獨(dú)立地選自氫和CV6烷基；或R18、R19和與它們相連的氮原子形成具有4至7個(gè)環(huán)原子的雜脂族環(huán)，該環(huán)可任選含有1或2個(gè)或更多個(gè)選自0或S的雜原子或基團(tuán)S(0)、S(O)2,NH或NCy烷基，且該環(huán)任選被鹵素、羥基、CV4烷基或Cy烷氧基取代；R7是氫或C^6烷基；B是NR2tl-且R2°是氫、任選被1-3個(gè)氟取代的C^6烷基、C2_6鏈烯基、(CH2)Q_3C3_6環(huán)烷基、(CH2)^OH、Cp6烷氧基、C(O)CV6烷基、(CH2)ch3芳基、(CH2)Q_3Het、(CH2)Q_3雜芳基、(CH2)hNR16!17、C(0)(CH2)^3NR16R17>S(0)0_2(CH2)HNR16!17、C(0)(CH2)^3OR16>(CH2)^3O(CH2)0_3芳基，或R2°連接到R1(I、R14和R9之一上以形成如前文所述的具有4至10個(gè)原子的環(huán)，或R2°與R21基團(tuán)可以連接形成任選被CV2烷基取代的-(CH2)-H基團(tuán)；且M是任選被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)R21取代的C3_7亞烷基或C3_7亞烯基，其可以是在相同碳原子上的取代基，其中R21是鹵素、任選被1-3個(gè)氟取代的CV4烷基、(CH2)P3C^8環(huán)烷基、(CH2)0_3芳基、(CH2)0_3雜芳基、(CH2)Q_3Het、氧代或(CH2)Q_3NR16R17，或R21連接到R1(l、R14和R9之一上以形成如前文所述的具有4至10個(gè)原子的環(huán)；且C3_7亞烷基或C3_7亞烯基中的1、2或3個(gè)碳原子任選被0、NR22、S、SO、SO2、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或吡咯烷基替代；且各基團(tuán)R22獨(dú)立地為氫、任選被1-3個(gè)氟取代的Cp6烷基、C2_6鏈烯基、(CH2)0_3C3_6環(huán)烷基、(CH2)^OH、CV6烷氧基、C(O)Ch烷基、(CH2)ch3芳基、(CH2)Q_3Het、(CH2)ch3雜芳基、(CH2)HNR16R17、C(O)(CH2)hNR16!17、(CH2)^3C(O)NR16R17,S(0)。_2(CH2)^3NR16R17、C(O)(CH2)^OR16、(CH2)^O(CH2)ch3芳基，或在C3_7亞烷基或C3_7亞烯基中的1、2或3個(gè)碳原子被NR22替代的情況下，則R2°和R22基團(tuán)可以連接形成任選被CV2烷基取代的-(CH2)-H基團(tuán)。優(yōu)選地，Q是氫、鹵素、羥基、Cp6烷基、Cp6烷氧基或Och1(CH2)q_3R23，其中R23是5_或6-元雜脂族環(huán)，如吡咯烷或哌啶，或雜芳基，如吡啶基。更優(yōu)選地，Q是O-CH2-(2-吡啶基)、O-CH2CH2-(1-吡咯烷)、鹵素、羥基、Cp4烷基或CV4烷氧基。最優(yōu)選地，Q是O-CH2-(2-吡啶基)、O-CH2CH2-(1-吡咯烷)、氟、氯、甲基或甲氧基。Q基團(tuán)的合適實(shí)例是O-CH2-(2-吡啶基)、O-CH2CH2-(1-吡咯烷)、甲氧基、甲基和氟。當(dāng)Q不是氫時(shí)，優(yōu)選的Q位置的實(shí)例是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>噴噪\~-引味I~~Q在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，W是鍵、C=0或-(CRiqR11)-(CR12R13)ch1-,其中R1。、!11、!12和R13如前文定義。優(yōu)選地，W是-(CRwR11)-(CR12R13)μ-。更優(yōu)選地，W是-CH2-或-CH2CH2-。最優(yōu)選地，W是-CH2-。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，Z是鍵、C=0,0,-(CR10Rn)-(CR12R13)。_「或NRltl,其中R1(l、R11、R12和R13如前文定義。優(yōu)選地，Z是鍵、0Sg-(CR10Rll)-(CR12R13)0^o更優(yōu)選地，Z是鍵、0、-CH2-或-CH2CH2-O最優(yōu)選地，Z是0。Z基團(tuán)的合適的實(shí)例是0、NCH3和CH2。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，Y是鍵、C=0、0、-CR14R15-或NR14，其中R14和R15如前文定義。優(yōu)選地，Y是C=0、0、CR14R15或-NR14。更優(yōu)選地，Y是0、-CR14R15-或NR14。最優(yōu)選地，Y是-CH2-,NH、N((V6烷基)、NCH2CH2N(C1^6烷基)2或NC(0)(CH2)^2N(C1^6烷基)2。Y尤其是-CH2-、NH、N(Ci_4烷基)、N(CH2)2N((V4烷基)2或NC(O)O^MCh烷基)2。Y更尤其是-CH2-、NCH3或N(CH2)2N(CH3)2。Y最尤其是-CH2-。Y基團(tuán)的合適的實(shí)例是CH2和鍵。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，M是任選被一個(gè)或兩個(gè)鹵素(如氟)、C1^4烷基或氧代取代的c3_7亞烷基，且其中C3_7亞烷基中的一個(gè)或兩個(gè)碳原子任選被0、NR22、S、SO或SO2替代，其中R22如前文定義。優(yōu)選地，M是任選被一個(gè)或兩個(gè)鹵素(如氟)、C1^4烷基(如甲基)或氧代取代的C3_7亞烷基，且其中C3_7亞烷基中的一個(gè)或兩個(gè)碳原子任選被0、NR22、S、SO或SO2替代，其中R22是氫、任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)氟取代的CV6烷基、(CH2)Q_3C3_6環(huán)烷基、(CH2)hOH、(CH2)ch3芳基、(CH2)ch3雜芳基如吡唑基、(CH2)HNR16Ri^C(O)(CH2)HNR16!17、(CH2)HC(O)NR16R17或(CH2)1J(CH2)ch3芳基，其中R16和R17如前文定義。更優(yōu)選地，M是任選被甲基或偕二甲基或偕二氟取代的C3_7亞烷基，且其中C3_7亞烷基中的一個(gè)或兩個(gè)碳原子被0或NR22替代，其中R22是氫、CV4烷基、(CH2)C3_6環(huán)烷基、(CH2)20H、CH2苯基、CH2吡啶基、(CH2)2NR16R17、C(0)CH2NR16R17或(CH2)20CH2苯基，其中R16和R17各自是氫或C1^4烷基，或R16和R17連接形成含有4至7個(gè)環(huán)成員的含氮雜脂族環(huán)。合適的B-M組合(其中R9是氫)的實(shí)例是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula><image>imageseeoriginaldocumentpage25</image><formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，提供式(Ia)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>或其可藥用鹽，其中M和B如對(duì)式(I)所定義。當(dāng)任何變量在式(I)中或在任何取代基中出現(xiàn)一次以上時(shí)，其在每處的定義獨(dú)立于其在每一其它處的定義。本文所用的作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的術(shù)語(yǔ)“烷基”、“鏈烯基”、“炔基”或“烷氧基”是指該基團(tuán)是直鏈或支鏈的。合適的烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。合適的鏈烯基的實(shí)例包括乙烯基和烯丙基。合適的炔基是炔丙基。合適的烷氧基的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。本文提到的環(huán)烷基可以代表例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。本文所用的術(shù)語(yǔ)“亞烷基”是指烷基連接兩個(gè)分離的基團(tuán)，并且可以是直鏈或支鏈的。合適的亞烷基的實(shí)例包括亞乙基[-CH2-CH2-]和亞丙基[-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-CH2-或-CH2-CH(CH3)-]。術(shù)語(yǔ)“亞烯基”和“亞炔基”應(yīng)以類似方式解釋。當(dāng)在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。當(dāng)在本文中使用時(shí)，作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的術(shù)語(yǔ)“芳基”是指碳環(huán)芳環(huán)。合適的芳基的實(shí)例包括苯基和萘基。當(dāng)在本文中使用時(shí)，作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指含有1至4個(gè)選自N、0和S的雜原子的5-至10-元雜芳環(huán)體系。此類基團(tuán)的特定實(shí)例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、三嗪基、四唑基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、喹啉基和異喹啉基。當(dāng)化合物或基團(tuán)被描述為“任選取代”時(shí)，可能不存在取代基、存在一個(gè)或更多個(gè)取代基。此外，任選取代基可以直接或通過(guò)連接基連接到它們以各種方式取代的化合物或基團(tuán)上，該連接基的實(shí)例如下胺、酰胺、酯、醚、硫醚、氨磺酰(sulfonamide)、硫酰胺(sulfamide)、亞砜、脲、硫脲和氨基甲酸酯。按適當(dāng)，任選取代基可以本身被另一取代基取代，后者直接連接到前者上，或通過(guò)連接基(如上文例舉的那些)連接。在本發(fā)明范圍內(nèi)的具體化合物包括(7R)-14-環(huán)己基-18，24-二甲基-7，8-二氫-6Η_7，11_(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛(benzoxazocin)-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-18，21，24-三甲基-7，8_二氫-6H-7，11_(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14_環(huán)己基-21-乙基-18，24-二甲基_7，8_二氫-6H-7，11_(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-21-異丙基-18，24-二甲基_7，8_二氫-6H-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-18-(環(huán)丙基甲基)-21，24-二甲基_7，8_二氫-6H-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(20R)-30-環(huán)己基_21_甲基_18_氧雜_2_硫雜_1，3，10，21，24-五氮雜六環(huán)[22.2.2.I5'9.18'n.I10'20.O12'17]三—^一-5(31),6,8,11(30)，12，14，16-七烯-4-酮2，2-二氧化物；(7S)-14-環(huán)己基-18，21-二甲基-7，8-二氫-6H-7，11_(橋氧(印oxy)橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-18，21，24-三甲基-3-(吡啶-2-基甲氧基)_7，8_二氫-6H-7，11_(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；13-環(huán)己基-5，17，20，23-四甲基-6，7_二氫-5H-10，6_(亞甲基亞氨基硫代亞氨基橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-d][l，4]苯并二氮雜$-14-酮16，16-二氧化物；13-環(huán)己基-3-甲氧基-17，20-二甲基-6，7_二氫-5H-6，10-(橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜$-14-酮16，16-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-3-氟-18，21，24-三甲基-7，8-二氫-6H-7，11_(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-24-[2_(二甲基氨基)乙基]-21-乙基-3-氟-18-甲基-7，8-二氫-6H-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)_吲哚并[1,2-e][1,5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(+)-14-環(huán)己基-18，22-二甲基-7，8_二氫-6H-7，11_(橋亞乙基亞氨基橋亞丙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(-)-14-環(huán)己基-18，22-二甲基-7，8_二氫-6H-7，11_(橋亞乙基亞氨基橋亞丙基(propano)亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2_e][1,5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7S)-14-環(huán)己基-18，24-二甲基_7，8-二氫-6H-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R，S)-14-[(1R，2S)或(1S，2R)_2-氟代環(huán)己基]_18，23_二甲基_7，8_二氫-6Η-11，7-(亞甲基亞氨基硫代亞氨基橋亞丁基(butano)亞氨基亞甲基)吲哚并[1，2-e][1,5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(20S)-31_環(huán)己基-10-甲基-19，22-二氧雜_9_硫雜_1，8，10，13-四氮雜六環(huán)[18.9.1.I2'6.I3'29.O13'17.O23'28]三十二-2(32)，3，5，23，25，27，29(31)-七烯-7-酮9，9-二氧化物；(18R)-29-環(huán)己基-10，17-二甲基-20-氧雜_9_硫雜_1，8，10，14，17-五氮雜六環(huán)[16.9.1.I2'6.I3'27.I11'14.O21'26]三—^一-2(31)，3，5，21，23，25，27(29)-七烯-7-酮9，9-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-21-乙基-4，18，24-三甲基_7，8_二氫-6H-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14_環(huán)己基-18，24-二甲基_7，8_二氫-6H-7，11-(橋亞胺橋亞乙基氧基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(16S，18R)_29_環(huán)己基-10,17-二甲基-20-氧雜_9_硫雜-1，8，10，13，17-五氮雜六環(huán)[16.9.1.I2'6.I3'27.I13'16.O21'26]三—^一-2(31)，3，5，21，23，25，27(29)-七烯-7-酮9，9-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-21-乙基-18,24-二甲基~4~丙基-7,8-二氫-6H-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；31-環(huán)己基-8-氧雜-24-硫雜-1，4，16，23，25-五氮雜七環(huán)[23.2.2.I4'6.I6'16.I15,18·I17'21.O9'14]三十三-9，11，13，15(31)，17(30)，18，20-七烯-22-酮24，24-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-18，19，19，21，24-五甲基-7，8-二氫-6H-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-18，21-二甲基_7，8_二氫-6H-7，11_(橋亞丙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-21-乙基-18，24-二甲基_4_(哌啶基甲基)_7，8-二氫-6Η-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14_環(huán)己基-4-甲氧基-18，24-二甲基_7，8_二氫-6H-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-21-乙基_4_甲氧基-18，24-二甲基_7，8_二氫-6H-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14_環(huán)己基-4-甲氧基-18，24-二甲基-21-[(1-甲基-IH-吡唑-4-基)甲基]-7，8-二氫-6H-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；2-[(7R)-14-環(huán)己基-18，21-二甲基-17，17-二環(huán)氧(dioxido)-15_氧代_7，8_二氫-6Η-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛-24-基]-N-甲基乙酰胺；(7R)-14_環(huán)己基_24-[2-(二甲基氨基)乙基]-18，21，21-三甲基_7，8-二氫-6Η-7，11-(橋亞胺橋亞戊基(pentano)亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2_e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-18，21，24-三甲基-4_(2_吡咯烷基乙氧基)_7，8_二氫-6Η-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-4-甲氧基-18，22-二甲基_7，8-二氫-6H-7，11-(橋亞乙基亞氨基橋亞丙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；30-環(huán)己基-18-氧雜-2-硫雜-1，3，10，24-四氮雜六環(huán)[22.2.2.I5'9.I8'11.I10,2。·02,ι7]三^^一_5(31),6,8,11(30)，12，14，16-七烯-4-酮2，2-二氧化物；(-)-14-環(huán)己基-3-甲氧基-18，22-二甲基_7，8_二氫-6H-7，11_(橋亞乙基亞氨基橋亞丙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(+)-14-環(huán)己基-3-甲氧基-18，21-二甲基_7，8_二氫-6H-7，11_(橋亞丙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(-)-14-環(huán)己基-3-甲氧基-18，21-二甲基_7，8_二氫-6H-7，11_(橋亞丙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；14-[(1R，2S)或(1S，2R)_2_氟代環(huán)己基]_3_甲氧基-18，22-二甲基_7，8-二氫-6Η-7，11-(橋亞乙基亞氨基橋亞丙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R或7S)-14-環(huán)己基-18，21-二甲基_7，8-二氫-6H-7，11-(亞甲基氧基橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-[(1R，2S)或(1S，2R)_2_氟代環(huán)己基]-18，21-二甲基_7，8_二氫-6H-7，11-(橋亞丙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；14-環(huán)己基-18，22-二甲基_7，8_二氫-6H-7，11_(橋亞乙基亞氨基橋亞丙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-21-[2_(芐氧基)乙基]-14-環(huán)己基-18，24-二甲基_7，8-二氫-6H-7，11_(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-21-(2-羥基乙基)-18，24-二甲基-7,8-二氫-6H-7，11_(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-21-異丁基-18，24-二甲基_7，8_二氫-6H-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-21-(N，N-二甲基甘氨?；?-18，24-二甲基_7，8_二氫-6H-7，11_(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14_環(huán)己基-21-乙基-18-(2_羥基乙基)-24-甲基-7，8_二氫-6H-7，11_(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14_環(huán)己基-21，24-二乙基-18-甲基_7，8_二氫-6H-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；20-芐基-13-環(huán)己基-17，23-二甲基_6，7~二氫-5H-6，10-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[2，l-a][2]苯并$-14-酮16，16-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-2-氟-18，21，24-三甲基-7，8-二氫-6H-7，11_(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-21-乙基_3_氟-18，24-二甲基-7,8-二氫-6H-7，11_(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-21-乙基_3_氟_18_甲基_7，8_二氫-6H-7，11_(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-21-乙基_2_氟-18，24-二甲基-7,8-二氫-6H-7，11_(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-21-乙基_2_氟-18-甲基-24-(卩比啶_3_基甲基)_7，8_二氫-6Η-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14"環(huán)己基-3"氟-21-異丙基-18，24-二甲基-7,8-二氫-6H-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-21-乙基-3-氟-18-甲基-24-[2-(甲基氨基)乙基]_7，8_二氫-6Η-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-2-氟-21-異丙基-18，24-二甲基-7,8-二氫-6H-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-21-乙基-3-甲氧基-18，24-二甲基_7，8_二氫-6H-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-21-乙基-18，24-二甲基_3_(吡啶_2_基甲氧基)_7，8_二氫-6Η-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-18，21，24-三甲基_4_丙基_7，8_二氫-6H-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-21-異丙基-18，24-二甲基_4_丙基_7，8_二氫-6H-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-21-乙基-24-(2-羥基乙基)-3，18-二甲基_7，8-二氫-6H-7，11_(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-21-乙基_3，18，24-三甲基_7，8_二氫-6H-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-3，18，21，24-四甲基-7,8-二氫-6H-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-24-[2-(二甲基氨基)乙基]-21-乙基-18-甲基_7，8-二氫-6Η-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14"環(huán)己基-21-異丙基-3，18，24-三甲基-7，8-二氫-6H-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-24-[2-(二甲基氨基)乙基]-21-乙基_4，18-二甲基-7，8_二氫-6Η-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-21-[2-(二甲基氨基)乙基]-18，24-二甲基_7，8_二氫-6H-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(18R)-29-環(huán)己基-10，17-二甲基_20_氧雜_9_硫雜_1，8，10，13，17-五氮雜六環(huán)[16.9.1.I2'6.I3'27.I13'16.O21'26]三—^一-2(31)，3，5，21，23，25，27(29)-七烯-7-酮9，9-二氧化物；(3R)-31"環(huán)己基-2，22-二甲基_5_氧雜_21_硫雜_2，13，20，22，25-五氮雜六環(huán)[23.2.2.I3'13.I12'15.I14'18.O6'11]三十二-6,8，10，12(31),14(30)，15，17-七烯-19-酮21，21-二氧化物；(5R)-31-環(huán)己基-4，24-二甲基_7_氧雜_23_硫雜-1，4，15，22，24-五氮雜六環(huán)[23.2.2.I5'15.I14'17.I16'20.O8'13]三十二-8，10，12，14(31)，16(30)，17，19-七烯-21-酮23，23-二氧化物；(20R)-31-環(huán)己基-21-甲基-18-氧雜_2_硫雜_1，3，10,21,24-五氮雜六環(huán)[22.3.2.I5'9.I8'11.I10'20.O12'17]三十二-5(32)，6，8，11(31)，12，14，16-七烯-4-酮2，2-二氧化物；(5R)-31-環(huán)己基-4，24-二甲基_7_氧雜-23-硫雜-1，4，15，22，24-五氮雜六環(huán)[23.2.2.I5'15.I14'17.I16'20.O8'13]三十二-8，10，12，14(31)，16(30)，17，19-七烯-21-酮23，23-二氧化物；(20R)-31-環(huán)己基-21-甲基-18，24-二氧雜-2-硫雜_1，3，10，21-四氮雜六環(huán)[23.2.2.I5'9.I8'11.I10'20.O12'17]三十二-5(32)，6，8，11(31)，12，14，16-七烯-4-酮2，2-二氧化物；(20R)-31_環(huán)己基-21-[2-(二甲基氨基)乙基]-18，24-二氧雜_2_硫雜_1，3,10,21-四氮雜六環(huán)[23.2.2.I5'9.I8'11.I10'20.O12'17]三十二-5(32)，6，8，11(31)，12，14，16-七烯-4-酮2，2-二氧化物；(20R)-30-環(huán)己基-21-(2-氟乙基)-18_氧雜_2_硫雜-1,3,10，21，24-五氮雜六環(huán)[22.2.2.I5'9.I8'11.I10'20.O12'17]三—^一-5(31)，6，8，11(30)，12，14，16-七烯-4-酮2，2-二氧化物；(20R)-21-芐基-31-環(huán)己基-18-氧雜_2_硫雜_1，3，10,21,24-五氮雜六環(huán)[22.3.2.I5'9.I8'11.I10'20.O12'17]三十二-5(32)，6，8，11(31)，12，14，16-七烯-4-酮2，2-二氧化物；(7S)-14-環(huán)己基-21-異丙基-18，24-二甲基_7，8_二氫-6H-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14_環(huán)己基_24-[2-(二甲基氨基)乙基]-18-甲基_7，8_二氫-6H-7，11_(橋亞胺橋亞乙基氧基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-4-烯丙基-14-環(huán)己基-21-乙基-18，24-二甲基_7，8_二氫-6H-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-21-乙基~4~氟-18，24-二甲基-7,8-二氫-6H-7，11_(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-4-氟-21-異丙基-18，24-二甲基-7,8-二氫-6H-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-21-乙基-18，24-二甲基_4_(三氟甲基)_7，8_二氫-6H-7，11_(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14"環(huán)己基-4-(環(huán)丙基甲基)-18，21，24-三甲基_7，8_二氫-6H-7，11_(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；2-[(7R)-14-環(huán)己基-18，21-二甲基-17，17-二環(huán)氧-15-氧代_7，8_二氫-6H-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-24-基]乙酰胺；(7R)-14-環(huán)己基-18，21-二甲基-24-[(l-甲基-IH-吡唑-4-基)甲基]_7，8_二氫-6Η-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14"環(huán)己基-18，24-二甲基_4_(嗎啉-4-基甲基)_7，8_二氫-6H-7，11_(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-4-(芐氧基)-14_環(huán)己基-18,21，24-三甲基-7,8-二氫-6H-7，11_(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-4-甲氧基-18，21，24-三甲基-7，8-二氫-6H-7，11_(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-[(1R，2S)或(1S，2R)_2-氟代環(huán)己基]-18，21，24-三甲基_7，8_二氫-6Η-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；14-[(1R，2S)或(1S，2R)_2_氟代環(huán)己基]-18，22-二甲基_7，8_二氫-6H-7，11-(橋亞乙基亞氨基橋亞丙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；30_[(1R，2S)或(1S，2R)_2_氟代環(huán)己基]_23_甲基-18-氧雜_2_硫雜_1，3，10，23-四氮雜六環(huán)[22.2.2.I5'9.I8'11.I10'20.O12'17]三—^一-5(31)，6，8，11(30)，12，14，16-七烯-4-酮2，2-二氧化物；30_[(1R，2S)或(1S，2R)_2_氟代環(huán)己基]_22_甲基-18-氧雜_2_硫雜_1，3，10，22-四氮雜六環(huán)[22.2.2.I5'9.I8'11.I10'20.O12'17]三—^一-5(31)，6，8，11(30)，12，14，16-七烯-4-酮2，2-二氧化物；30-環(huán)己基-23-甲基-6-氧雜-22-硫雜-1，14，21，23-四氮雜六環(huán)[22.2.2.I4，14.I13'16.I15'19.O7'12]三十一-7,9,11，13(30)，15(29)，16，18-七烯-20-酮22,22-二氧化物；(7R)或(7S)-14-環(huán)己基-22-甲基-18-(2-吡咯烷-1-基乙基)-7，8_二氫-6H-7，11-(橋亞乙基亞氨基橋亞丙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)或(7S)-14-環(huán)己基-22-異丙基-18-甲基_7，8_二氫-6H-7，11-(橋亞乙基亞氨基橋亞丙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)或(7S)-14_環(huán)己基-22-(2-羥基乙基)_18_甲基-7，8-二氫-6H-7，11-(橋亞乙基亞氨基橋亞丙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；31-環(huán)己基-18-氧雜-2-硫雜-1，3，10，24-四氮雜六環(huán)[22.3.2.I5'9.I8'11.I10'20.012,17]三十二_5(32),6,8,11(31),12,14,16-七烯-4-酮2，2-二氧化物；14-環(huán)己基-21-異丙基-18-甲基_7，8_二氫-6H-7，11_(橋亞丙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-4-甲氧基-18，21-二甲基_7，8-二氫-6H-7，11_(橋亞丙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-18，21-二甲基_4_(2-吡咯烷基乙氧基)_7，8_二氫-6H-7，11-(橋亞丙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7幻-14-環(huán)己基-18，21，21，24-四甲基-7，8-二氫-6!1-7，11-(橋亞胺橋亞戊基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；14-[(1R，2S)或(1S2R)_2_氟代環(huán)己基]_18，22_二甲基-7,8-二氫-6H-7，11-(橋亞乙基亞氨基橋亞丙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；30-[(lR，2S)_2-氟代環(huán)己基]-23-甲基-18-氧雜_2_硫雜_1，3，10，23-四氮雜六環(huán)[22.2.2.I5'9.I8'11.I10'20.O12'17]三—^一-5(31)，6，8，11(30)，12，14，16-七烯-4-酮2，2-二氧化物；30-[(lR，2S)-2-氟代環(huán)己基]-22-甲基_18_氧雜_2_硫雜_1，3，10，22-四氮雜六環(huán)[22.2.2.I5'9.I8'11.I10'20.O12'17]三—^一-5(31)，6，8，11(30)，12，14，16-七烯-4-酮2，2-二氧化物；30-環(huán)己基-23-甲基-6-氧雜-22-硫雜-1，14，21，23-四氮雜六環(huán)[22.2.2.I4,14.I13'16.I15'19.O7'12]三十一-7,9,11，13(30)，15(29)，16，18-七烯-20-酮22,22-二氧化物；(7R)或(7S)-14-環(huán)己基-22-甲基-18-(2-吡咯烷-1-基乙基)-7，8_二氫-6H-7，11-(橋亞乙基亞氨基橋亞丙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)或(7S)-14-環(huán)己基-22-異丙基-18-甲基_7，8_二氫-6H-7，11-(橋亞乙基亞氨基橋亞丙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)或(7S)-14-環(huán)己基-22-(2-羥基乙基)_18_甲基-7，8-二氫-6H-7，11-(橋亞乙基亞氨基橋亞丙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；31-環(huán)己基-18-氧雜-2-硫雜-1，3，10，24-四氮雜六環(huán)[22.3.2.I5'9.I8'11.I10,20.012,17]三十二_5(32),6,8,11(31),12,14,16-七烯-4-酮2，2-二氧化物；14-環(huán)己基-21-異丙基-18-甲基_7，8_二氫-6H-7，11_(橋亞丙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-4-甲氧基-18，21-二甲基_7，8_二氫-6H-7，11-(橋亞丙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-18，21-二甲基_4_(2-吡咯烷基乙氧基)_7，8_二氫-6H-7，11-(橋亞丙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7幻-14-環(huán)己基-18，21，21，24-四甲基-7，8-二氫-6!1-7，11-(橋亞胺橋亞戊基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7幻-14-[(11，25)-2-氟代環(huán)己基]-4，18，21-三甲基-7，8-二氫-6!1-7，11-(橋亞丙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；2-[(7R)-14-環(huán)己基_4，18，24-三甲基-17，17-二環(huán)氧-15-氧代_7，8-二氫-6Η-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛-21-基]-N，N-二甲基乙酰胺；(7R)-14_環(huán)己基-4，18，24-三甲基_7，8_二氫-6H-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-4，18,21,24-四甲基-7,8-二氫-6H-7，11_(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7幻-14-環(huán)己基-4，18，24-三甲基-21-[(1-甲基-1!1-吡唑-4-基)甲基]_7，8-二氫-6H-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[1,2-e][1,5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14"環(huán)戊基-18，21，24-三甲基-7，8_二氫-6H-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-4-甲氧基-18，24-二甲基_7，8-二氫-6H-7，11-(橋亞胺橋亞乙基氧基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14_環(huán)己基-4，18，21-三甲基_7，8_二氫-6H-7，11_(橋亞丙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14_環(huán)己基-4，18，22-三甲基_7，8_二氫-6H-7，11-(橋亞乙基亞氨基橋亞丙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14_環(huán)己基_22-[2-(二甲基氨基)乙基]_4，18-二甲基_7，8_二氫-6H-7，11-(橋亞乙基亞氨基橋亞丙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(20R)-30-環(huán)己基-15-甲氧基-23-甲基-18-氧雜_2_硫雜_1，3，10，23-四氮雜六環(huán)[22.2.2.I5'9.I8'11.I10'20.O12'17]三—^一-5(31)，6，8，11(30)，12，14，16-七烯-4-酮2，2-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-20，20-二氟-3-甲氧基-18,22-二甲基_7，8_二氫-6H-7，11-(橋亞乙基亞氨基橋亞丙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；及其可藥用鹽。為了用在藥物中，式(I)的化合物的鹽是無(wú)毒可藥用鹽。但是，其它鹽也可用于制備本發(fā)明的化合物或其無(wú)毒可藥用鹽。本發(fā)明的化合物的合適的可藥用鹽包括可以例如通過(guò)將本發(fā)明的化合物的溶液與可藥用酸，如鹽酸、富馬酸、對(duì)甲苯磺酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸或硫酸的溶液混合而形成的酸加成鹽。胺基團(tuán)的鹽也可以包含季銨鹽，其中氨基氮原子帶有合適的有機(jī)基團(tuán)，如烷基、鏈烯基、炔基或芳烷基部分。此夕卜，在本發(fā)明的化合物帶有酸性部分時(shí)，其合適的可藥用鹽可以包括金屬鹽，如堿金屬鹽，例如鈉或鉀鹽；和堿土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽。該鹽可以通過(guò)傳統(tǒng)方法形成，如通過(guò)使該產(chǎn)品的游離堿形式與一當(dāng)量或更多當(dāng)量的適當(dāng)?shù)乃嵩谠擕}不可溶的溶劑或介質(zhì)中，或在真空除去或通過(guò)凍干除去的溶劑(如水)中反應(yīng)，或通過(guò)在合適的離子交換樹(shù)脂上使現(xiàn)有鹽的陰離子與另一陰離子交換。本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括上式(I)的化合物的前藥。通常，這類前藥是式(I)的化合物的功能性衍生物，其容易體內(nèi)轉(zhuǎn)化成所需的式(I)化合物。例如在"DesignofProdrugs"，編者H.Bundgaard，Elsevier,1985中描述了合適的前藥衍生物的傳統(tǒng)的選擇和制備程序。前藥可以是生物活性物質(zhì)(“母體藥物”或“母體分子”)的藥理惰性衍生物，其要求在體內(nèi)轉(zhuǎn)化以釋放活性藥物，并且與母體藥物分子相比具有改進(jìn)的輸遞性質(zhì)。體內(nèi)轉(zhuǎn)化可以例如歸因于某種代謝過(guò)程，如羧酸酯、磷酸酯或硫酸酯的化學(xué)或酶促水解，或敏感官能的還原或氧化。本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括式(I)的化合物及其鹽的溶劑合物，例如水合物。本發(fā)明在其范圍內(nèi)還包括式(I)的化合物的任何對(duì)映體、非對(duì)映體、幾何異構(gòu)體和互變異構(gòu)體。要理解的是，所有這樣的異構(gòu)體及其混合物都包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明進(jìn)一步提供用于治療中的式(I)的化合物或其可藥用鹽。本發(fā)明還提供用于治療或預(yù)防人類或動(dòng)物的丙型肝炎病毒感染的式(I)的化合物或其可藥用鹽。在另一方面中，本發(fā)明提供如上定義的式(I)的化合物或其可藥用鹽用于制造人類或動(dòng)物的丙型肝炎病毒感染的治療或預(yù)防藥物的用途。本發(fā)明的另一方面提供包含與可藥用載體結(jié)合的如上定義的式(I)的化合物或其可藥用鹽的藥物組合物。該組合物可以根據(jù)預(yù)期給藥方法呈任何合適的形式。其可以例如是口服用的片劑、膠囊或液體形式，或是腸道外給藥用的溶液或懸浮液形式。該藥物組合物任選還包括一種或多種用于治療病毒感染的其它試劑，如抗病毒齊U，或免疫調(diào)節(jié)劑，如α-、β-或Y-干擾素。在另一方面中，本發(fā)明提供抑制丙型肝炎病毒聚合酶和/或治療或預(yù)防由丙型肝炎病毒引起的疾病的方法，該方法包括對(duì)患有該病狀的人類或動(dòng)物(優(yōu)選哺乳動(dòng)物)患者施用治療或預(yù)防有效量的上述藥物組合物或如上定義的式(I)的化合物或其可藥用鹽?！坝行Я俊笔侵缸阋允乖摶颊呤芤婊蛑辽僭斐苫颊卟罡淖兊牧俊Ｔ摶衔锏慕o藥劑量率取決于各種因素，包括所用特定化合物的活性、該化合物的代謝穩(wěn)定性和作用長(zhǎng)度、患者年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥模式和時(shí)間、排泄率、藥物組合、特定病狀的嚴(yán)重性和經(jīng)受治療的宿主。合適的劑量水平可以為大約0.02至5或10克/天，口服劑量為兩倍至五倍高。例如，每天1至3次給藥1至50毫克化合物/公斤體重可能是合適的?？赏ㄟ^(guò)常規(guī)測(cè)試選擇適當(dāng)值。該化合物可以獨(dú)自給藥，或與其它療法同時(shí)或相繼聯(lián)用。例如，其可以與有效量的本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的抗病毒劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗感染劑或疫苗聯(lián)合給藥。其可以通過(guò)任何合適的途徑給藥，包括口服、靜脈內(nèi)給藥、皮上和皮下給藥。其可以直接施用于合適的位置，或以靶向特定位置(如某類細(xì)胞)的方式施用。合適的靶向方法是已知的。本發(fā)明的另一方面提供藥物組合物的制備方法，包括將至少一種如上定義的式(I)的化合物或其可藥用鹽與一種或多種可藥用佐劑、稀釋劑或載體和/或與一種或多種其它治療或預(yù)防活性劑混合。本發(fā)明還提供式(I)的化合物的制備方法。根據(jù)一般方法(a)，式(I)的化合物可以通過(guò)式(II)的化合物的內(nèi)環(huán)封閉制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>其中A是任選被氟取代的環(huán)己基，Ar是任選被Q取代的苯環(huán)。Q、B、R7、W、Y和Z如相對(duì)于式(I)定義，X是CR9，且M’和M”具有適合形成如相對(duì)于式(I)定義的基團(tuán)M的前體官能團(tuán)。例如，當(dāng)M是-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-N(CH3)-時(shí)，M，可以是-CH2-CHO且M”可以是-N(CH3)-CH2-CH2-NH2,其中該反應(yīng)在合適的溶劑混合物，如甲醇水溶液中在pH5-6下在溫和還原劑，如氰基硼氫化鈉存在下進(jìn)行。根據(jù)一般方法(b)，式(I)的化合物可以通過(guò)式(III)的化合物的內(nèi)環(huán)封閉制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>其中A是任選被氟取代的環(huán)己基，Ar是任選被Q取代的苯環(huán)。Q、B、M、R1、W、Y和Z如相對(duì)于式(I)定義，且X是CR9。該反應(yīng)方便地在合適的溶劑，如DMF、DCM及其混合物中在偶聯(lián)劑，如EDC，和添加劑，如DMAP存在下進(jìn)行。式(II)和(III)的化合物是本領(lǐng)域中已知的或可以通過(guò)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的傳統(tǒng)方法使用例如附隨描述和實(shí)施例中描述的程序或使用容易看出的其它程序制備。式⑴的化合物可以使用本領(lǐng)域公知的合成方法轉(zhuǎn)化成其它的式⑴化合物。例如，M包含N-H基團(tuán)的式⑴的化合物可以通過(guò)使用甲醛然后溫和還原劑(如硼氫化鈉)的甲基化法轉(zhuǎn)化成M包含^013基團(tuán)的式(I)的化合物。照此類推，使用類似的條件，可以分別使用乙醛或丙酮將M包含N-H基團(tuán)的式(I)的化合物轉(zhuǎn)化成M包含N-CH2CH3或N-CH(CH3)2基團(tuán)的式(I)的化合物?；蛘?，可以在合適的溶劑，如丙酮、MeCN或DMF中使用合適的烷基鹵和堿(如碳酸鉀)進(jìn)行N-H基團(tuán)的烷基化。一般合成方案三種一般策略用于裝配來(lái)自大環(huán)類的化合物(方法A、B和C)；方法B可以被視為方法A的擴(kuò)展。方法A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>首先裝配適當(dāng)官能化的系鏈(tether)(如公開(kāi)的國(guó)際專利申請(qǐng)W02006/046030、W02006/046039和W02007/054741中所述)。在該系鏈上安裝該大環(huán)的一個(gè)區(qū)段的前體片段，隨后在C6處暴露出該酸并官能化以將前體片段引入該大環(huán)的其余區(qū)段。官能團(tuán)的控制和大環(huán)化(例如經(jīng)由酰胺鍵形成、烷基化、還原性胺化、復(fù)分解等)構(gòu)造該大環(huán)。閉環(huán)時(shí)形成的鍵可能在大環(huán)連接基周圍的幾乎任何位置(例如，?；酋；彐I的形成也可以是閉環(huán)步驟)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>在閉環(huán)后，例如經(jīng)由還原性胺化、烷基化、酰胺還原、酰胺形成等控制大環(huán)上的官能團(tuán)?？赡軓拇蟓h(huán)連接基周圍的任何位置分支出側(cè)鏈。方法C<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>首先裝配適當(dāng)官能化的系鏈(如公開(kāi)的國(guó)際專利申請(qǐng)W02006/046030、W02006/046039和W02007/054741中所述)。在該系鏈上安裝該大環(huán)的前體片段(逐步驟或作為單轉(zhuǎn)化)。任選地，可以在吲哚的C6(和如果適當(dāng)，氨磺酰部分)處暴露出該酸之前，改性該大環(huán)的這種前體上的官能團(tuán)，然后大環(huán)化(例如經(jīng)由酰胺鍵形成)以構(gòu)造該大環(huán)。在任何上述合成程序中，可能必須和/或最好保護(hù)任何所涉分子上的敏感或反應(yīng)性基團(tuán)。這可以借助傳統(tǒng)保護(hù)，基如ProtectiveGroupsinOrganicChemistry，編者J.F.W.McOmie,PlenumPress,1973；禾口Τ·IGreene&P.G.Μ.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons，第4版，2007中所述的那些實(shí)現(xiàn)?？梢栽诜奖愕暮罄^階段中使用現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法除去保護(hù)基。通過(guò)下列非限制性實(shí)施例進(jìn)一步例證本發(fā)明。在如實(shí)施例i)中所述的酶抑制檢驗(yàn)法中測(cè)試本發(fā)明的化合物對(duì)HCVRNA依賴性RNA聚合酶(NS5B)的抑制活性。這些化合物在這種檢驗(yàn)法中通常具有低于IOOnM的IC5(1。可以使用如實(shí)施例ii)中所述的細(xì)胞基亞基因組復(fù)制檢驗(yàn)法驗(yàn)證本發(fā)明的化合物抑制HCV復(fù)制的潛力。使用來(lái)自A⑶Labs的軟件(8.0版)產(chǎn)生實(shí)施例中的化合物名稱。i)體外HCVNS5B酶抑制檢驗(yàn)法公開(kāi)的國(guó)際專利申請(qǐng)WO96/37619描述了由編碼酶的重組桿狀病毒感染的昆蟲細(xì)胞制造重組HCVRdRp。使用RNA作為模板，顯示該純化的酶具有體外RNA聚合酶活性。該參考文獻(xiàn)描述了使用Poly(A)和oligo(U)作為引物或雜聚模板的聚合檢驗(yàn)法。通過(guò)測(cè)量酸不溶放射性，量化氚化UTP或NTP的并入。本發(fā)明人已經(jīng)使用這種檢驗(yàn)法篩選作為HCVRdRp的抑制劑的上述各種化合物。如下測(cè)量放射性UMP的并入。在含有20mMtris/HClpH7.5、5mMMgCl2UmMDTT,50mMNaCl、0.03%N-辛基糖苷、lyCi[3H]-UTP(40Ci/mmol，NEN)UOμMUTP禾口10μg/mlpoly(A)或5μMNTP和5μg/ml雜聚(heteropolymeric)模板的緩沖劑中進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)(50微升)。在作用于Poly(A)模板的檢驗(yàn)法中添加Oligo(U)12(1微克/毫升，Genset)作為弓丨物。最終NS5B酶濃度為5nM。裝配次序?yàn)?)化合物，2)酶，3)模板/引物，4)NTP。在22°C下培養(yǎng)1小時(shí)后，通過(guò)添加50微升20%TCA和將樣品施加到DE81過(guò)濾器上，終止反應(yīng)。過(guò)濾器用含有IMNa2HP04/NaH2P04的5%TCA，pH7.O充分洗滌，用水然后乙醇漂洗，風(fēng)干，并在閃爍計(jì)數(shù)器中測(cè)量過(guò)濾器結(jié)合的放射性。在各種濃度的上列各化合物存在下進(jìn)行這種反應(yīng)能夠采用下列公式測(cè)定IC5tl值%殘留活性=100/(1+[I]/IC50)S其中[I]是抑制劑濃度，且“S”是該抑制曲線的斜率。ii)細(xì)胞基HCV復(fù)制檢驗(yàn)法通過(guò)用與Lohmann等人(1999)(EMBL-genbankNo.AJ242652)描述的I377neo/NS3-3’/Vt相等的RNA復(fù)制子轉(zhuǎn)染Huh-7細(xì)胞，然后用新霉素硫酸鹽(G418)進(jìn)行選擇，獲得穩(wěn)定保持亞基因組HCV復(fù)制的細(xì)胞克隆。通過(guò)在96孔微滴定板(Cell-ELISA)中生長(zhǎng)的細(xì)胞上使用抗-NS3單克隆抗體10E5/24(如公開(kāi)的國(guó)際申請(qǐng)WO02/59321中所述)直接進(jìn)行的ELISA檢驗(yàn)法測(cè)量NS3蛋白質(zhì)的表達(dá)，由此監(jiān)測(cè)病毒復(fù)制。在0.1毫升DMEM/10%FCS的最終體積中，將細(xì)胞以每孔IO4個(gè)細(xì)胞的密度接種到96孔板中。在板接種2小時(shí)后，加入含有3x濃度抑制劑的50微升DMEM/10%FCS,細(xì)胞培養(yǎng)96小時(shí)，然后用冰冷的異丙醇固定10分鐘。一式兩份測(cè)試各條件，且平均吸光度值用于計(jì)算。細(xì)胞用PBS洗滌兩次，在PBS+0.1%TritonX100+0.02%SDS(PBSTS)中用5%脫脂奶粉阻斷，然后在4°C下用在Milk/PBSTS中稀釋的10E5/24mab培養(yǎng)ο/η。在用PBSTS洗滌5次后，將細(xì)胞在室溫下用在Milk/PBSTS中稀釋的共軛到堿性磷酸酶(Sigma)上的Fc特異性抗小鼠IgG培養(yǎng)3小時(shí)。在再次如上洗滌后，用對(duì)硝基苯基磷酸二鈉底物(Sigma)進(jìn)行反應(yīng)，并不時(shí)讀取在405/620nm下的吸光度。為了計(jì)算，我們使用數(shù)據(jù)集，其中在無(wú)抑制劑的情況下培養(yǎng)的樣品具有1至1.5的吸光度值。通過(guò)將該數(shù)據(jù)擬合到Hill公式中，計(jì)算降低50%NS3表達(dá)(IC5tl)的抑制劑濃度，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>其中-Ai=補(bǔ)充了所示抑制劑濃度的HBIlO細(xì)胞的吸光度值-A0=在無(wú)抑制劑的情況下培養(yǎng)的HBIlO細(xì)胞的吸光度值-b=在相同微滴定板中以相同密度進(jìn)行板接種并在無(wú)抑制劑的情況下培養(yǎng)的Huh-7細(xì)胞的吸光度值-n=Hill系數(shù)。本發(fā)明的化合物的代表性數(shù)據(jù)報(bào)道在表A和1-5中。為了測(cè)定該化合物的cytotothe細(xì)胞毒性，使用T.Mosmann(Rapidcolorimetricassayforeellulargrowthandsurvival:applicationtoproliferationandcytotoxicityassays;JImmunolMethods.1983，65，55—63)描述的標(biāo)準(zhǔn)MTT檢驗(yàn)法。該檢驗(yàn)法基于活細(xì)胞中的線粒體脫氫酶將黃色水溶性底物3-(4，5_二甲基噻唑(dimethilthiazol)-2-基)_2，5_二苯基溴化四唑鐺(MTT)轉(zhuǎn)化成在水中不溶的深藍(lán)色甲臢(formazan)產(chǎn)物的能力。制成的甲臢(formazan)的量與一系列細(xì)胞系中的細(xì)胞數(shù)成正比。iii)一般程序所有溶劑獲自商業(yè)來(lái)源(FlUka，pUriSS.)且未經(jīng)進(jìn)一步提純即使用。除常規(guī)脫保護(hù)和偶聯(lián)步驟外，在烘干的(110°C)玻璃器皿中在氮?dú)夥障逻M(jìn)行反應(yīng)。有機(jī)提取物在硫酸鈉上干燥，并在于減壓下運(yùn)行的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮(過(guò)濾干燥劑后)。在硅膠上按照公開(kāi)的程序(W.C.Still等人，J.Org.Chem.1978，43，2923)或在使用預(yù)填充柱的商業(yè)快速色譜系統(tǒng)(BiotagecorporationandJonesFlashmasterII)上進(jìn)行快速色譜法。試劑通常直接獲自商業(yè)供應(yīng)商(并按來(lái)樣使用)，但采用有限數(shù)量的來(lái)自內(nèi)部企業(yè)收藏(in-housecorporatecollection)的化合物。在后一情況下，這些試劑容易使用科學(xué)文獻(xiàn)中報(bào)道的或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)合成步驟獲得。在以300至600MHz的(報(bào)道)頻率運(yùn)行的BrukerAM系列光譜儀上記錄1HNMR譜。以相對(duì)于四甲基硅烷的百萬(wàn)分之份數(shù)(PPm)記錄與不可交換質(zhì)子(和在可見(jiàn)時(shí)，可交換質(zhì)子)對(duì)應(yīng)的信號(hào)的化學(xué)位移(S)，并使用殘留溶劑峰作為參比(reference)測(cè)量。信號(hào)依次制表多重性(s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；b，寬，及其組合)；以赫茲(Hz)計(jì)的偶聯(lián)常數(shù)；質(zhì)子數(shù)。在以負(fù)(ES_)或正(ES+)離子化模式運(yùn)行的PerkinElmerAPI100或WatersMicroMassZQ上獲得質(zhì)譜(MS)數(shù)據(jù)，結(jié)果以僅母離子的質(zhì)量電荷比(m/z)報(bào)道。在配有Waters486吸收檢測(cè)器的WatersDeltaPrep4000分離模件或在自動(dòng)化WatersFractionLynx或Gilson制備系統(tǒng)上進(jìn)行制備級(jí)HPLC分離。在所有情況下，使用15至40毫升/分鐘的流速用線性梯度的都含0.1%TFA的水和MeCN來(lái)洗脫化合物。在實(shí)施例、圖式和表中使用下列縮寫Ac乙?；?；aq.含水；Ar芳基；atm氣氛；9-BBN:9-硼雙環(huán)[3.3.1]壬烷；cat.催化性的；dioxan(e):1，4_二氧雜環(huán)己烷;dppf(1,1'-雙二苯基膦基)二茂鐵；DAST二乙基氨基硫三氟化物；1，2-DCE:1，2-二氯乙烷；DCM二氯甲烷；DIAD二異丙基偶氮二羧酸酯；DIC:1，3_二異丙基碳二亞胺；DIPEA二異丙基乙基胺；DMAP:N,N-二甲基吡啶-4-胺；DME二甲氧基乙烷；DMF二甲基甲酰胺；DMS甲硫醚；DMSO二甲亞砜；DMP戴斯馬丁氧化劑；DPPA疊氮磷酸二苯酯(diphenylphosphorylzide)；EDC乙基_(3_二甲基氨基丙基)碳二亞胺HCl鹽；eq當(dāng)量；Et3N三乙胺；EtOAc乙酸乙酯；Et2O二乙醚；EtOH乙醇；Et3SiH三乙基硅烷；FC快速色譜法；h小時(shí)；HOAc乙酸；HATU:0_(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N,N，，N，-四甲基脲鐺六氟磷酸鹽；HOBt1羥基苯并三唑；Me甲基；MeCN乙腈；MeOH甲醇；min分鐘；Ms甲磺?；籑S質(zhì)譜；NBS=N-溴琥珀酰亞胺；PE石油醚；Ph苯基；quant.定量；RP-HPLC反相高壓液相色譜法；RT室溫；sat.飽和的；sec仲；SFC超臨界流體色譜法；sat.aq.飽和溶液；TBAF氟化四丁基銨；TBTU0-苯并三唑-1-基-N，N,N',N'-四甲基脲鐺四氟硼酸鹽；TFA三氟乙酸；THF四氫呋喃；THP四氫吡喃基；TMS三甲基甲硅烷基；Ts對(duì)甲苯磺?；?shí)施例1:(7R)-14-環(huán)己基-18，24-二甲基-7，8-二氫-6H-7，11_(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物(Al)步驟1:N-(2，2-二甲氧基乙基)-N-甲基磺酰胺將硫酰胺(5當(dāng)量)添加到2，2_二甲氧基-N-甲基乙胺在二氧雜環(huán)己烷中的溶液(0.12M)中。反應(yīng)在回流下攪拌過(guò)夜。在真空中除去溶劑，將殘留物導(dǎo)入在EtOAc中，并用氏0、鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4),過(guò)濾并真空濃縮，獲得粗材料。加入DCM，形成沉淀物，通過(guò)過(guò)濾收集該沉淀物。用DCM進(jìn)一步研制濾液獲得清潔產(chǎn)物(67%)。1HNMR(300MHz,DMS0-d6,300K)δ2.67(s,3H)，2.98(d,J5.3，2H)，3.28(s,6H)，4.48(t，J5.3，1H)，6.7(s，2H)。^m2(2R)-2-(ΙΓ(4-硝某苯某)Il酰某1氧某1甲某)氮兩啶羧酸,叔丁酉旨將(2R)-2_({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)氮丙啶-1-羧酸叔丁酯(按照文獻(xiàn)程序制備Travins，J.Μ.；Etzkorn,F.A.TetrahedronLett.1998，39，9389-9392)在THF/Et20(1/1)中的溶液(0.17M)在冰浴中冷卻，并用IM在THF中的TBAFd.05當(dāng)量)經(jīng)20分鐘逐滴處理。所得溶液在冰浴中攪拌30分鐘，隨后通過(guò)加入NaHCO3飽和水溶液猝滅并萃取到Et20/PE(4/1)中。收集有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮。將殘留物導(dǎo)入在無(wú)水DCM(0.17M)中，并在冷卻至0°C前引入TEA(1.3當(dāng)量)。加入DMAP(0.1當(dāng)量)和4-硝基苯磺酰氯(1.1當(dāng)量)，所得混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物用DCM稀釋，并用NaHCO3飽和水溶液、水和鹽水洗滌，隨后經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)FC(PE/EtOAc82)提純，獲得灰白色固體狀的標(biāo)題化合物(57%)。(ES+)m/z359(M+H)+。步驟3:(7R)-7_「(,叔丁氧,某羰某)t[某1-14-環(huán)己某_7，8_二氫_6H_吲哚并「1，2-θ1Γ,5苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯將3-環(huán)己基-2-(2_羥基苯基)-IH-吲哚_6_羧酸甲酯(如公開(kāi)的國(guó)際專利申請(qǐng)W02006/046030中所述制備)在DMF中的溶液(0.15M)用CsF(4當(dāng)量)一次性處理；所得混合物在室溫下攪拌20分鐘，隨后用(2R)-2-({[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基}甲基)氮丙啶-1-羧酸叔丁酯(1.3當(dāng)量)在DMF中的溶液(0.5M)通過(guò)滴液漏斗經(jīng)30分鐘處理。所得溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物隨后放置在冰浴中，并將粉狀KOtBu(1.4當(dāng)量)緩慢添加到反應(yīng)混合物中。1.5小時(shí)后，用NH4Cl飽和水溶液猝滅該反應(yīng)，并萃取到EtOAc中。合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，隨后經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮。粗材料通過(guò)FC(PE/EtOAc82)提純，獲得灰白色泡沫狀產(chǎn)物(85%)。(ES+)m/z505(M+H)+。步驟4:(7R)-7_氨基-14-環(huán)己基-7,8-二氫-6H-吲哚并「l,2_e1「l,5l苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯在DCM中的(7R)-7-[(叔丁氧基羰基)氨基]_14_環(huán)己基_7，8_二氫_6H_吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯(0.14M)用TFA(10當(dāng)量)處理并在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)用DCM稀釋，并小心地用NaHCO3水溶液堿化，隨后分離各相并用DCM萃取水相。合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮以獲得灰白色泡沫狀產(chǎn)物(100%)，該產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步提純即使用。(ES+)m/z405(M+H)+;[a]D20+42.3(c=1.0，MeOH)ο步驟5:(7R)-14_環(huán)己基-7_(甲基氨基)_7，8_二氫_6H_吲哚并「l，2_e1「l，5l苯并噁嗶辛-11-羧酸甲酯(7R)-7_氨基-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并[l，2_e][l，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯在THF中的溶液(0.35M)用2，2，2-三氟乙基甲酸酯(1.2當(dāng)量)逐滴處理并在室溫下攪拌過(guò)夜。真空除去揮發(fā)物，將殘留物溶解在THF中(0.11M)并用BH3·DMS絡(luò)合物(在THF中2M；5當(dāng)量)逐滴處理。所得溶液在室溫下攪拌20小時(shí)。通過(guò)小心地加入HCl/Me0H(1.25M)猝滅該反應(yīng)，所得溶液回流2小時(shí)。隨后真空除去揮發(fā)物，殘留物在NaHCO3飽和水溶液和EtOAc之間分配。合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)FC(EtOAc/PE8020+1%NEt3)提純以獲得產(chǎn)物(79。(ES+)m/z419(Μ+Η)+;[α]D20+47.4(c=0.46，CHCl3)。6(7R)-7-「{2_「(,叔丁氧,某羰某)t[某1乙某H甲某)氡某1-14-環(huán)己某-7,8-二氫-6H-吲哚并「1，2-θ1「1，51苯并噁p半辛-η-羧酸甲酯向(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(1當(dāng)量；0.38Μ)在無(wú)水MeOH中的溶液中加入(7R)-14-環(huán)己基-7-(甲基氨基)-7，8_二氫-6H-吲哚并[l，2_e][1,5]苯并噁唑辛_11_羧酸甲酯(0.14M)、乙酸(2當(dāng)量)和乙酸鈉(1當(dāng)量)在無(wú)水MeOH中的混合物，該混合物在室溫下攪拌15分鐘。隨后在N2下以在MeOH中的淤漿形式加入Pd/C(0.3重量當(dāng)量)。反應(yīng)容器中的氣氛充以H2，且反應(yīng)在601在!12氣氛(氣球)下劇烈攪拌過(guò)夜。使反應(yīng)冷卻至室溫，用N2吹掃，并經(jīng)C鹽塞過(guò)濾。濾液真空濃縮，殘留物通過(guò)FC(PE/EtOAc2.51至1.51梯度)提純以獲得標(biāo)題化合物(82%)。(ES+)m/z562(M+H)+；[α]D20+67.1(c=0.67，CHCl3)。7(7R)-7-「{2_「(,叔丁氧,某羰某)t[某1乙某H甲某)氡某1-14-環(huán)己基-7,8-二氫-6H-吲哚并「l,2-e1「l,5l苯并噁唑辛羧酸將2NNaOH(水溶液)(6當(dāng)量)添加到(7R)_7_[{2_[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}(甲基)氨基]-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛_11_羧酸甲酯在Me0H/THF(3/l)中的溶液(0.02M)中，反應(yīng)在60°C劇烈攪拌4小時(shí)。使反應(yīng)冷卻至室溫，隨后在真空中減少M(fèi)eOH/THF的體積。殘留物在INHCl(水溶液)和EtOAc之間分配，確保水相為酸性。水相再次用EtOAc萃取，合并的有機(jī)物用水、鹽水洗滌，隨后干燥(Na2SO4)、過(guò)濾并真空濃縮。該材料未經(jīng)進(jìn)一步提純即使用。MS(ES+)m/z548(M+H)+。步驟8:{2-「丨(7!0-14-環(huán)己基-11-「(丨「(2，2-二甲氧基乙基)(甲基)氨基1磺?；被?羰基1-7,8-二氫-6H-吲哚并「1,2-el「1,51苯并噁唑辛-7-基丨(甲基)氨基1乙基丨氨基甲酸叔丁酯向(7R)-7-[{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}(甲基)氨基]_14_環(huán)己基_7，8-二氫-6H-吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛_11_羧酸在DCM中的溶液(0.15M)中依次加入EDC(1.8當(dāng)量)、N-(2，2-二甲氧基乙基)-N-甲基磺酰胺(1.8當(dāng)量)(如步驟1中所述制備)和DMAP(1.2當(dāng)量)?；旌衔镌?0°C攪拌1.5小時(shí)。進(jìn)一步引入EDC(0.48當(dāng)量)和硫酰胺(0.5當(dāng)量)，并持續(xù)加熱1小時(shí)。使反應(yīng)在攪拌下冷卻過(guò)夜。反應(yīng)用EtOAc稀釋并用INHCl(水溶液)洗滌。水相用EtOAc萃取，合并有機(jī)物，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)、過(guò)濾并真空濃縮，留下棕色膠質(zhì)物。殘留物通過(guò)RP-HPLC(WatersXterra柱；MeCN/H20/0.1%TFA梯度)提純。將含有純化合物的級(jí)分合并和凍干，獲得白色粉末狀產(chǎn)物(44%)0MS(ES+)m/z728(M+H)+。步驟9:(7R)-7_「(2-氨基乙基)(甲基)氨基1_14_環(huán)己基IT甲基(2_氧代乙基)氨基1磺?；?7，8-二氫-6H-吲哚并「1，2-θ1「1，51苯并噁嗶辛甲酰胺(carboxamide)將{2-[{(7R)_14-環(huán)己基-ll-[({[(2，2-二甲氧基乙基)_(甲基)氨基]磺?；鶀氨基)羰基]_7，8-二氫-6H-吲哚并[l，2-e][l，5]_苯并噁唑辛-7-基}(甲基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(0.03M)在DCM中的溶液在室溫下用TFA(100當(dāng)量)和水(180當(dāng)量)處理，所得混合物在40°C劇烈攪拌3小時(shí)。真空除去揮發(fā)物，殘留物用Et2O稀釋并再蒸發(fā)以驅(qū)除過(guò)量TFA。產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步提純即用在后繼步驟中。MS(ES+)m/z582(M+H)+;600(M+H20+H)+。步驟10:(7R)-14-環(huán)己基-18,24-二甲基-7,8-二氫-6H-7,11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并「l,2-e1「l,5l苯并噁唑辛-15-酮17,17-二氧化物在室溫下將催化性的HOAc添加到甲基(7R)-7_[(2-氨基乙基)(甲基)氨基]-14-環(huán)己基-N-{[甲基(2-氧代乙基)氨基]磺酰基}-7，8_二氫-6H-吲哚并[l，2_e][1,5]苯并噁唑辛-11-甲酰胺(0.006M)在MeOH中的溶液中，接著加入NaCNBH3(5當(dāng)量)，反應(yīng)攪拌30分鐘。引入另外的NaCNBH3(5當(dāng)量)，反應(yīng)攪拌30分鐘。真空除去揮發(fā)物，將殘留物導(dǎo)入在MeCN中，過(guò)濾除去不溶材料并真空濃縮。殘留物通過(guò)RP-HPLC(WatersXterra柱；MeCN/H20/0.1%TFA梯度)提純。將含有純化合物的級(jí)分合并并凍干以獲得白色粉末狀產(chǎn)物(15%)。1HNMR(500MHz，DMS0-d6+TFA，335K)δ1.14-1.22(m,1H)，1.31-1.40(m,2H)，1.53-1.57(m,1H)，1.68-1.75(m,2H)，1.91-2.07(m，4H)，2.39(s，3H)，2·63-2.68(m,1H)，2.97(s，3H)，3.04-3.45(m,7H)，3.47-3.49(m,1H)，3.98-4.15(m,2H)，4.16-4.18(m,1H)，4.45-4.59(m,1H)，4.61-4.64(m,1H)，7.31-7.44(m,4H)，7.55-7.58(m,1H)，7.92(d,J8.7，1H),8.03(s,1H)；(E^)m/z566(M+H)+0[α]D20=+73.2(c=0.7，DMS0)。實(shí)施例2(7R)-14-環(huán)己基-18，21，24-三甲基_7，8_二氫-6H-7，11_(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物(A2)將甲醛(10當(dāng)量)(37重量％水溶液)添加到(7R)-14-環(huán)己基-18，24-二甲基-7，8-二氫-6Η-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基-硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物(實(shí)施例1)的甲醇溶液中，接著加入HOAc(cat.)和NaCNBH3(5當(dāng)量)。30分鐘后進(jìn)一步加入5當(dāng)量NaCNBH3和HCHO(37%水溶液)。真空除去揮發(fā)物，殘留物用MeCN處理。濾去不可溶的殘留物，將所得MeCN溶液真空濃縮。通過(guò)自動(dòng)化RP-HPLC提純，用0.1%TFA緩沖的MeCN/TFA梯度洗脫。將含產(chǎn)物的級(jí)分合并并冷凍干燥以獲得白色粉末狀產(chǎn)物(26%)。1HNMR(600MHz,DMS0_d6+TFA，300K)δ1.12-1.20(m,1H)，1.28-1.41(m，2H)，1.45-1.51(m,1H)，1.66-1.74(m,2H)，1.82-1.88(m,1H)，1.89-2.00(m,3H)，2.64-2.71(m,4H)，2.92(s,3H)，3.03(s，3H)，3.37-3.62(m,7H)，3.69-3.77(m,1H)，3.91-3.99(m,1H)，4.07-4.16(m,1H)，4.21-4.28(m,1H)，4.39-4.48(m,1H)，4.68-4.74(m,1H)，7.28-7.39(m,3H)，7.5(d,J8.3，1H),7.55-7.59(m,1H)，7.94(d,J8.3，1H),8.09(s,1H)；(ES+)m/z580(M+H)+。實(shí)施例3:(7R)-14-環(huán)己基-21-乙基-18，24-二甲基-7，8_二氫-6H-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物(A3)將乙醛(10當(dāng)量)添加到(7R)-14_環(huán)己基-18，24-二甲基-7，8-二氫_6!1-7，11_(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)_吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物(實(shí)施例1)的甲醇溶液中，接著加入HOAc(cat.)和NaCNBH3(5當(dāng)量)。30分鐘后，真空除去揮發(fā)物，殘留物如實(shí)施例1中所述用MeCN處理。通過(guò)自動(dòng)化RP-HPLC提純，用0.1%TFA緩沖的MeCN/TFA梯度洗脫。將含產(chǎn)物的級(jí)分合并并冷凍干燥以獲得白色粉末狀產(chǎn)物(24%)。1HNMR(400MHz，DMS0-d6，300K)δ1.14-1.23(m，4H)，1.28-1.37(m,2H)，1.40-1.47(m,1H)，1.64-1.72(m,2H)，1.80-1.87(m,1H)，1.89-1.98(m,3H)，2.32(s，3H)，2.62-2.69(m,1H)，2.91-3.00(m,2H)，3.02(s,3H)，3.12-3.58(m,8H)，3.82-3.97(m,2H)，4.01-4.07(m,1H)，4.34-4.39(m,1H)，4.54-4.59(m,1H)，7.31-7.39(m,3H),7.46(d,J8.8，1H),7.54-7.59(m,1H)，7.91(d,J8.8，1H),8.05(s，1H)；(ES+)m/z594(M+H)+。實(shí)施例4(7R)-14-環(huán)己基-21-異丙基-18，24-二甲基-7，8_二氫-6H-7，11_(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物(A4)將丙酮(130當(dāng)量)添加到(7R)-14_環(huán)己基_18，24-二甲基-7，8-二氫-6!1-7，11_(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)_吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物(實(shí)施例1)的甲醇溶液中，接著加入HOAc(cat.)和NaCNBH3(40當(dāng)量)。將反應(yīng)升溫至40°C2小時(shí)，隨后在室溫下攪拌過(guò)夜。真空除去揮發(fā)物，殘留物用MeCN處理。濾去不可溶物，所得MeCN溶液真空濃縮。通過(guò)自動(dòng)化RP-HPLC提純，用0.1%TFA緩沖的MeCN/TFA梯度洗脫。將含產(chǎn)物的級(jí)分合并并冷凍干燥以獲得白色粉產(chǎn)物(22%)ο1HNMR(600MHz，DMS0-d6+TFA，320K)δ.1.12-1.22(m，4H)，1.28-1.39(m,5H)，1.40-1.47(m,1H)，1.65-1.72(m,2H)，1.80-1.88(m,1H)，1.89-1.98(m,3H)，2.42(s,3H)，2.65-2.72(m,1H)，3.04(s,3H)，3.12-3.30(m,3H)，3.32-3.44(m,2H)，3.47-3.61(m,3H)，3.67-3.75(m,1H)，3.91-4.02(m,2H)，4.08-4.15(m,1H)，4.38-4.43(m,1H)，4.60-4.66(m,1H)，7.32-7.40(m,3H)，7.48(d,J8.4，1H)，7.54-7.59(m,1H)，7.92(d,J8.4，1H)，8.09(s,1H)；(ES+)m/z608(M+H)+。[α]D20=+51.6(c=1.2，MeOH)。實(shí)施例5(7R)-14-環(huán)己基-18-(環(huán)丙基甲基)-21，24-二甲基_7，8_二氫-6H-7，11_(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物(A5)步驟1:N-(環(huán)丙基甲基)-(2，2_二甲氧基乙胺)將環(huán)丙烷甲醛(carboxaldehyde)在MeOH中的溶液(0.2M)用2，2_二甲氧基乙胺(1.2當(dāng)量)處理。該溶液用冰/水浴冷卻，并用NaCNBH3(l.0當(dāng)量)逐份處理。所得溶液的PH用AcOH調(diào)節(jié)至6，反應(yīng)在室溫下保持24小時(shí)。將混合物濃縮，用EtOAc稀釋，用NaHCO3飽和水溶液、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并真空濃縮以獲得產(chǎn)物(61%)/HNMR(300MHz，DMS0-d6,300K)δ0.05-0.07(m,2H)，0.15-0.17(m,2H)，0.87-0.93(m,1H)，2.39-2.41(m,2H)，2.64-2.66(m,2H)，3.3(s,6H),4.46(t,J3.0，1H)，5.38(m,1H)。步驟2:N-(環(huán)丙基甲基)-N-(2，2-二甲氧基乙基)磺酰胺將硫酰胺(5當(dāng)量)添加到N-(環(huán)丙基甲基)-(2，2_二甲氧基乙胺)在二氧雜環(huán)己烷中的溶液(0.12M)中。反應(yīng)在回流下攪拌過(guò)夜。真空除去溶劑，將殘留物導(dǎo)入在EtOAc中，并用吐0、鹽水洗滌，隨后干燥(Na2SO4),過(guò)濾并真空濃縮以獲得粗材料。加入DCM，過(guò)濾去除所得沉淀物，同時(shí)濾液真空濃縮以獲得產(chǎn)物(68%)。1HNMR(300MHz,DMS0-d6,300K)δ0.15-0.19(m,2H)，0.44-0.47(m,2H)，1.03-1.05(m,1H)，2.95-2.98(m,2H)，3.17-3.19(m,2H)，3.28(s，6H)，4.51(t，J5.0，1H)，6.63(s,2H)。步驟3(7R)-14-環(huán)己基-18-(環(huán)丙基甲基)-21，24-二甲基_7，8_二氫-6H-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并「l，2-e1「l，5l苯并噁唑辛-15-酮17,17-二氧化物用于獲得標(biāo)題化合物的合成方法直接類似于實(shí)施例1和2，使用N-(環(huán)丙基甲基)-N-(2，2-二甲氧基乙基)磺酰胺替代N-(2，2-二甲氧基乙基)-N-甲基磺酰胺。1HNMR(600MHz,DMS0_d6+TFA，300K)δ0.23-0.35(m，2H)，0·42-0.58(m，2H)，0·91-1.09(m,1H),1.14-1.43(m,3Η),1.49-1.51(m,1Η),1.62-1.73(m,2Η),1.82-2.01(m，4H)，2.58-2.87(m,4Η)，2.92(s,3H)，3.23-3.25(m,1H)，3.31-3.75(m,9H)，3.95-3.99(m,1H)，4.05-4.15(m,1H)，4.20-4.26(m,1H)，4.27-4.41(m,1H)，4.68-4.70(m,1H)，7.26-7.37(m,3H),7.51(d,J8.4，1H),7.48-7.54(m,1H)，7.93(d，J8.4，1H)，8·09(s,1H)；(ES+)m/z620(M+H)+o實(shí)施例6:(20R)-30-環(huán)己基-21-甲基-18-氧雜_2_硫雜-1，3，10，21，24-五氮雜六環(huán)[22.2.2.I5'9.I8'11.I10'20.O12'17]三—^一-5(31)，6，8，11(30)，12，14，16-七烯-4-酮2，2-二氧化物(A6)^giιA-(mmmm)哌卩泰-i-wm^rm將硫酰胺(5當(dāng)量)添加到哌嗪-1-羧酸叔丁酯在二氧雜環(huán)己烷中的溶液(0.12M)中。反應(yīng)在回流下攪拌過(guò)夜。真空除去溶劑，將殘留物導(dǎo)入在EtOAc中，并用H20、鹽水洗滌，隨后干燥(Na2SO4),過(guò)濾并真空濃縮以獲得粗材料。通過(guò)自動(dòng)化FC(EtOAcPEEt3N40600.02)提純以獲得標(biāo)題化合物(70%)。1HNMR(300MHz,DMS0-d6,300K)δ1.39(s,9H)，2.88-2.90(m,4H)，3.37-3.39(m,4H)，6.78(s,2H)。步驟2:(7R)-7_「(2-氯乙基)(甲基)氨基1_14_環(huán)己基-7,8_二氫_6H_吲哚并ri,2-ein,5l苯并噁嗶辛-11-羧酸甲酯將HOAc(cat.)添加到(7R)_14_環(huán)己基_7_(甲基氨基)_7，8_二氫_6H_吲哚并[1,2-e][1,5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯(如實(shí)施例1，步驟5中所述制備)(0.03M)和氯乙醛(在水中50重量％；1.5當(dāng)量)在MeOH中的攪拌的混合物中。引入NaCNBH3(1.5當(dāng)量)，反應(yīng)在60°C加熱2小時(shí)。使反應(yīng)冷卻至室溫，并在水和EtOAc之間分配。有機(jī)物用飽和NaHCO3(水溶液)、鹽水洗滌，隨后干燥(Na2SO4),過(guò)濾并真空濃縮。該材料未經(jīng)進(jìn)一步提純即使用。(ES+)m/z480(M+H)+；482(M+H)+0步驟3:(7R)-7_「(2-氯乙基)(甲基)氨基1_14_環(huán)己基_7，8_二氫_6H_吲哚并ri,2-ein,5l苯并噁嗶辛-11-羧酸BBr3(在DCM中的IM溶液；6當(dāng)量)在0°C添加到(7R)_7_[(2_氯乙基)(甲基)氨基]-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛_11_羧酸甲酯在DCM中的溶液(0.03M)中。完全加入后，移除冷卻浴，反應(yīng)在室溫下攪拌15分鐘。反應(yīng)隨后在INHCl(水溶液)和EtOAc之間分配。有機(jī)物用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4),過(guò)濾并真空濃縮。所得羧酸未經(jīng)進(jìn)一步提純即使用。(ES+)m/z466(M+H)+；468(M+H)+。步驟4:4-丨「(丨(7R)-7_「(2-氯乙基)(甲基)氨基1-14-環(huán)己基_7，8_二氫_6H_吲哚并ri,2-eiri,5ias并卩惡卩半辛-11-基1羰基)氨|黃酰基1哌卩泰-1-羧||,叔T酉旨向(7R)-7_[(2-氯乙基)(甲基)氨基]-14-環(huán)己基-7，8_二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1,5]苯并噁唑辛-11-羧酸在DCM中的溶液(0.15M)中依次加入EDC(1.5當(dāng)量)、4_(氨基磺?；?哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.5當(dāng)量)(如步驟1中所述制備)和DMAP(3當(dāng)量)?；旌衔镌?0°C攪拌2小時(shí)。進(jìn)一步引入EDC(1.5當(dāng)量)和受保護(hù)的(氨基磺?；?哌嗪(1當(dāng)量)，并繼續(xù)加熱2小時(shí)。再引入EDC(0.5當(dāng)量)和受保護(hù)的(氨基磺?；?哌嗪(0.5當(dāng)量)，并繼續(xù)加熱1小時(shí)。使反應(yīng)冷卻，隨后在EtOAc和INHCl(水溶液)之間分配。水相用EtOAc萃取，合并有機(jī)物，用飽和NaHCO3(水溶液)、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并真空濃縮，留下黃色膠質(zhì)物。(ES+)m/z713(M+H)+；715(M+H)+。步驟5:(7R)-7_「(2-氯乙基)(甲基)氨基1_14_環(huán)己基(哌嗪基磺酰某)-7，8_二氫-6H-吲哚并「1，2-θ1「1，51苯并噁P半辛-11-甲酰胺將TFA(100當(dāng)量)添加到4_{[({(7R)_7_[(2_氯乙基)(甲基)氨基]_14_環(huán)己基-7，8-二氫-6Η-吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-11-基}羰基)氨基]磺?；鶀哌嗪-1-羧酸叔丁酯在DCM中的攪拌的溶液(0.12M)中。反應(yīng)在40°C溫?zé)?.5小時(shí)。使反應(yīng)冷卻至室溫，隨后真空除去揮發(fā)物，用Et2O稀釋并再濃縮以驅(qū)除過(guò)量TFA。該材料未經(jīng)進(jìn)一步提純即使用。(ES+)m/z613(M+H)+；615(M+H)+步驟6:(20R)-30-環(huán)己基-21-甲基-18-氧雜_2_硫雜,3,10,21,24-五氮雜六環(huán)「22.2.2.丄氣丄隨OizaiIHj^一-5(31),6,8,11(30),12,14,16-七烯-4-酮2,2-二氧化物將DIPEA(20當(dāng)量)添加到(7R)_7_[(2-氯乙基)(甲基)氨基]_14_環(huán)己基-N-(哌嗪-1-基磺?；?-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1,5]苯并噁唑辛_11_甲酰胺在MeCN中的溶液(0.001M)中，該混合物在微波(SmithCreator)中在150°C輻射5分鐘。真空除去揮發(fā)物，殘留物通過(guò)RP-HPLC提純，用0.1%TFA緩沖的MeCN/TFA梯度洗脫。將含產(chǎn)物的級(jí)分合并并冷凍干燥以獲得粉末狀產(chǎn)物(對(duì)步驟2至6總體為26%)。屯NMR(600MHz,DMS0-d6+TFA,330K)δ1.12-1.20(m,1H),1.29-1.37(m,2Η)，1.47-1.49(m,1Η)，1.68-1.72(m,2H)，1.82-1.99(m,4H)，2.43(s,3H)，2.69-2.74(m,1H)，2.96-2.99(m,1H)，3.12-3.19(m,1H)，3.31-3.61(m，8H)，3·71-3.89(m,2H),4.03-4.07(m,1H)，4·11-4.18(m,2H)，4.52-4.58(m,1H)，4.62-4.68(m,1H)，7.32-7.35(m,2H)，7.40-7.42(m,1H)，7.48(d,J8.4，1H)，7.55-7.58(m,1H)，7.91(d，J8.4，1H)，7.95(s,1H)；(ES+)m/z592(M+H)+。實(shí)施例7(7S)-14-環(huán)己基-18，21-二甲基_7，8_二氫-6H-7，11-(橋氧橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物(A7)步驟1:N-芐基-2-氯-N-甲基乙銨(ethanaminium)氯化物將2-[芐基(甲基)氨基]乙醇逐滴添加到過(guò)量SOCl2(50當(dāng)量)中，混合物在35°C加熱16小時(shí)。真空除去揮發(fā)物，殘余的油用Et2O研制從而以定量收率獲得白色固體狀的標(biāo)題化合物。(ES+)m/z184(M+H)+；186(M+H)+。步驟2:N-芐基-2-{T(7S)-ll-羧基-14-環(huán)己基-7，8_二氫-6H-吲哚并「l，2_e1「1，51苯并噁嗶辛-7-基1氧基丨-N-甲基乙銨氯化物向(7S)-14_環(huán)己基-7-羥基-7，8_二氫-6H-吲哚并[l，2_e][l，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯(如國(guó)際專利申請(qǐng)W02006/046030中所述制備)在甲苯中的懸浮液(0.05M)中加入10當(dāng)量的30%w/wNaOH水溶液，隨后加入0.25當(dāng)量NBu4Br。攪拌30分鐘后，加入2.5當(dāng)量N-芐基-2-氯-N-甲基乙銨氯化物，反應(yīng)混合物在60°C攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮,殘留物通過(guò)RP-HPLC(WatersXterraprep.C18柱，5um，19X100mm。流動(dòng)相用0.1%TFA緩沖的MeCN/H20)提純。將含有純化合物的級(jí)分合并并在HCl存在下冷凍干燥以獲得白色粉末狀的標(biāo)題化合物(25%)。(ES+)m/z539(M+H)+。步驟3:(7S)-7_{2-「芐基(甲基)氨基1乙氧基丨-14-環(huán)己基-N-丨「(2,2_二甲氧某乙某)(甲某)氡某1磺酰某1-7,8-二氫-6H-Π引卩朵并「l，2-e1「1，51苯并噁P半辛-n_甲酰胺N-芐基-2_{[(7S)-11-羧基-14-環(huán)己基-7，8_二氫-6H-吲哚并[l，2_e][1,5]苯并噁唑辛-7-基]氧基}-N-甲基乙銨氯化物和DMAP(3當(dāng)量)在無(wú)水DCM中的溶液(0.06M)用EDC(1.5當(dāng)量)和N-(2，2-二甲氧基乙基)-N-甲基磺酰胺(如實(shí)施例1，步驟1中所述制備)處理。該混合物在40°C攪拌14小時(shí)，隨后用EtOAc稀釋，用NaHCO3飽和水溶液和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(Na2SO4),過(guò)濾并真空濃縮以獲得標(biāo)題化合物。該產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步提純即用在下一步驟中。(ES+)m/z719(M+H)+。步驟4:(7S)-14_環(huán)己基-N-{T(2,2-二甲氧基乙基)(甲基)氨基1磺?；?7-Γ2-(甲基氨基)乙氧基1-7,8-二氫-6H-吲哚并「1,2-el「1,51苯并噁唑辛-11-甲酰胺將Pd/C(l當(dāng)量)添加到(7S)-7_{2-[芐基(甲基)氨基]乙氧基}_14_環(huán)己基-N-{[(2，2-二甲氧基乙基)(甲基)氨基]磺?；鶀_7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-甲酰胺在MeOH中的溶液(0.06M)中。所得混合物在H2氣氛下攪拌12小時(shí)。將混合物過(guò)濾，隨后真空濃縮以獲得標(biāo)題化合物。該產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步提純即用在下一步驟中。(ES+)m/z629(M+H)+。步驟5:(7S)-14_環(huán)己基-7-「2_(甲基氨基)乙氧基1_N_{T甲基(2_氧代乙基)氨基1磺?；?7，8-二氫-6H-吲哚并「1，2-Θ1「1，51苯并噁嗶辛甲酰胺(7S)-14-環(huán)己基-N-{[(2，2-二甲氧基乙基)(甲基)氨基]磺酰基}-7_[2_(甲基氨基)乙氧基]-7，8-二氫-6Η-吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-11-甲酰胺(0.06M)在DCM中的溶液用過(guò)量TFA和H20(>50當(dāng)量)處理。該混合物在40°C攪拌30分鐘。將所有揮發(fā)物真空濃縮以獲得標(biāo)題化合物，其未經(jīng)進(jìn)一步提純即使用。(ES+)m/z583(M+H)+。步驟6(7S)-14-環(huán)己基-18，21-二甲基_7，8_二氫-6H-7，11~(橋氧橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并「l，2-e1「l，5l苯并噁嗶辛-15-酮17，17-二氧化物(7S)-14_環(huán)己基_7-[2-(甲基氨基)乙氧基]_N_{[甲基(2_氧代乙基)氨基]磺?；鶀-7，8_二氫-6H-吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-11-甲酰胺在MeOH中的溶液(4mM)用NaBH3CNdO當(dāng)量)處理。將該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，隨后用幾滴NaHCO3飽和水溶液猝滅，并真空濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)自動(dòng)化RP-MS-HPLC(WatersXterrapr印.C18柱，5um，19X100mm。流動(dòng)相用0.1%TFA緩沖的MeCN/H20)提純。將含有純化合物的級(jí)分合并并冷凍干燥以獲得白色粉末狀的標(biāo)題化合物(5%；經(jīng)步驟3-6)。1HNMR(600MHz,DMS0_d6+TFA，335K)δ1.10-1.40(m,4H)，1.50-1.60(m,1H)，1.60-1.70(m,2H)，1.80-1.90(m,1H)，1.90-2.0(m,2H)，2.60-2.75(m,1H)，2.80(s,3H)，3.05(s,3H)，3.20-3.60(m,4H)，3.70-4.00(m,6H)，4.00-4.10(m,1H)，4.10-4.30(m,1H)，4.85-4.95(m,1H)，7.15-7.25(m,2H)，7.25-7.35(m,1H)，7.35-7.45(m,1H)，7.45-7.55(m,1H)，7.85(d,J8.4，1H)，8.25(s，1H)；(ES+)m/z567(M+H)+。實(shí)施例8(7R)-14-環(huán)己基-18，21，24-三甲基_3_(吡啶_2_基甲氧基)_7，8_二氫-6Η-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物(A8)步驟1:4_甲基苯磺酸4-溴-3-羥基苯基酯將K2CO3(3當(dāng)量)添加到4-溴間苯二酚(0.35M)和TsCl(1.2當(dāng)量)在丙酮中的攪拌的混合物中，該混合物在50°C攪拌18小時(shí)。真空除去揮發(fā)物，殘留物在6NHCl(水溶液)和EtOAc之間分配。合并的有機(jī)級(jí)分用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4),過(guò)濾并真空蒸發(fā)以獲得標(biāo)題化合物。該產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步提純即用在下一步驟中。(ES+)m/z343，345(M+H)+。^m24-甲某苯磺酸4-、遼-3-(甲氧某甲氧某)苯某酯4-甲基苯磺酸4-溴-3-羥基苯基酯在無(wú)水DMF中的溶液(1.0M)用NaH(1.2當(dāng)量在礦物油中的60%分散體)處理，并將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。隨后逐滴加入氯甲基甲基醚(1.2當(dāng)量)，將該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。用EtOAc稀釋該混合物，有機(jī)相用INHCl和鹽水洗滌，隨后干燥(Na2SO4),過(guò)濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)FC(PE/EtOAc1/9)提純以獲得標(biāo)題化合物(77%)。(ES+)m/z387，389(M+H)+。制聚3(2-(φ氧某φ氧某)-4-「(-■練)石黃酉媒1氧某1練)棚_向4-甲基苯磺酸4-溴_3-(甲氧基甲氧基)苯基酯在THF/甲苯混合物(13)中的溶液(0.30Μ)中加入硼酸三異丙酯，隨后將該混合物冷卻至_78°C。通過(guò)注射泵經(jīng)1.5小時(shí)向該冷溶液中加入n-BuLi(在己烷中2.5M;1.5當(dāng)量)。將該混合物在_78°C再攪拌2小時(shí)，隨后使其升溫至室溫過(guò)夜。將該混合物用EtOAc稀釋，并用INHCl洗滌，用EtOAc再萃取該水相部分兩次。合并的有機(jī)物用NaHCOJg和水溶液和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并真空濃縮以獲得產(chǎn)物，該產(chǎn)物可以以粗產(chǎn)物形式直接使用，或通過(guò)FC(PE/EtOAc9/1)提純以獲得標(biāo)題化合物(43%)。1HNMR(400MHz,DMS0_d6，300K)δ2.42(s,3H)，3·31(s，3H)，5.06(s，2H)，6·64-6.69(m，2H)，7·44-7.49(m，3Η)，7·74(d,J8.3，2H)；(ES+)m/z353(M+H)步驟4:3-環(huán)己基-2-(2-(甲氧基甲氧基)IT(4_甲基苯基)磺?；?氧基}苯基)-IH-吲哚-6-羧酸甲酯將2-溴-3-環(huán)己基-IH-吲哚-6-羧酸甲酯(如國(guó)際專利申請(qǐng)W02004/087714中制備)、(2-(甲氧基甲氧基)-4-{[(4-甲基苯基)-磺?；鵠氧基}苯基)硼酸(1當(dāng)量)和雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(0.1當(dāng)量)溶解在二氧雜環(huán)己烷中(0.08M)。將該溶液脫氣并用氬氣吹掃。加入2MNa2C03水溶液(1當(dāng)量)，將該混合物加熱至100°C。在3小時(shí)后將溫度升至110°C。加熱持續(xù)過(guò)夜。蒸發(fā)所有揮發(fā)物，將殘留材料溶解在EtOAc中。該溶液用INHCl水溶液、NaHCO3飽和水溶液和鹽水洗滌。經(jīng)Na2SO4干燥后，真空蒸發(fā)所有揮發(fā)物。對(duì)殘留材料施以FC(PEEtOAc,82)。蒸發(fā)產(chǎn)物級(jí)分后，獲得淺橙色非晶固體形式的產(chǎn)物(58%)。(ES+)m/z564(M+H)+0步驟53-環(huán)己基-2-「4-羥基-2-(甲氧基甲氧基)苯基1_1Η_吲哚_6_羧酸甲塵將3-環(huán)己基-2-(2-(甲氧基甲氧基)-4-{[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧基}_苯基)-IH-吲哚-6-羧酸甲酯懸浮在MeOH中(0.18Μ)，加入NaOMe(5當(dāng)量)。該混合物在封閉容器中升溫至80°C。4小時(shí)后再加入NaOMe(5當(dāng)量)。該混合物溫?zé)徇^(guò)夜。將該混合物冷卻至室溫，向該混合物中加入INHCl水溶液。用H2O稀釋后，該混合物用EtOAc萃取。分離有機(jī)相，并用NaHCO3飽和水溶液和鹽水洗滌。經(jīng)Na2SO4干燥后，真空蒸發(fā)所有揮發(fā)物。殘留材料用PEEtOAc(82)經(jīng)硅膠墊過(guò)濾。獲得淡黃色非晶固體形式的產(chǎn)物(49%)。(ES+)m/z410(M+H)+。步驟63-環(huán)己基-2-Γ2-(甲氧基甲氧基)~4~(吡啶_2_基甲氧基)苯基]-IH-吲哚-6-羧酸甲酯將3-環(huán)己基-2-[4_羥基_2-(甲氧基甲氧基)苯基]_1Η_吲哚_6_羧酸甲酯溶解在DMF(0.17M)中并加入Cs2C03(l.05當(dāng)量)。將該混合物攪拌20分鐘，隨后加入2-溴甲基吡啶(1.05當(dāng)量)，在室溫下攪拌該懸浮液。在4小時(shí)后加入Cs2CO3(0.3當(dāng)量)，將該混合物攪拌過(guò)夜。由于反應(yīng)未完全，將該混合物升溫至35°C歷時(shí)30分鐘。該混合物用EtOAc稀釋，并用INHCl水溶液、NaHCO3飽和水溶液和鹽水萃取。經(jīng)Na2SO4干燥后，真空蒸發(fā)所有揮發(fā)物。獲得米色非晶固體形式的產(chǎn)物(89%)。(ES+)m/z501(M+H)+o步驟7:3_環(huán)己基-2-「2-羥基_4_(吡啶_2_基甲氧基)苯基]~1Η~Π引卩朵-6-羧酸甲酯將3-環(huán)己基-2-[2-(甲氧基甲氧基)-4-(卩比啶-2-基甲氧基)苯基]-IH-吲哚-6-羧酸甲酯溶解在MeOH中(0.5Μ)。加入3ΝHCl(2當(dāng)量)，隨后再加入MeOH。將該混合物升溫至80°C歷時(shí)6小時(shí)。此時(shí)已經(jīng)形成澄清溶液。真空蒸發(fā)所有揮發(fā)物，并將殘留材料溶解在DCM中。該溶液用NaHCO3飽和水溶液和鹽水洗滌。經(jīng)Na2SO4干燥后，真空蒸發(fā)所有揮發(fā)物，留下米色非晶固體(定量的)。(ES+)m/z457(M+H)+。步驟8:3-環(huán)己基-2-「2-「(2S)-環(huán)氧乙烷基甲氧基1~4~(吡啶_2_基甲氧基)苯基1-IH-吲哚-6-羧酸甲酯將3-環(huán)己基-2-[2_羥基_4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]_1Η_吲哚_6_羧酸甲酯溶解在DMF中(0.1Μ)，并加入CsF(3當(dāng)量)。使所得混合物升溫至30°C。該熒光混合物用(S)_(+)_縮水甘油基甲苯磺酸酯(1.2當(dāng)量)處理，并在30°C攪拌過(guò)夜。該混合物用EtOAc稀釋，并用H2CKNaHCO3飽和水溶液和鹽水萃取。經(jīng)Na2SO4干燥后，真空蒸發(fā)所有揮發(fā)物。獲得褐色的粘性殘留物(99%)。(ES+)m/z513(M+H)+0步驟9(7S)-14-環(huán)己基羥基(吡啶基甲氧基)_7，8_二氫_6H_吲哚并「l,2-e1「l,5l苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯將3-環(huán)己基-2-[2-[(2S)_環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]-4-(卩比啶-2-基甲氧基)苯基]-IH-吲哚-6-羧酸甲酯溶解在DMF中(0.1M)，將該溶液在65°C緩慢添加到Cs2CO3在DMF中的懸浮液(0.5當(dāng)量)中。在1小時(shí)后，該混合物用Et2O稀釋。該溶液用H2CKNaHCO3飽和水溶液和鹽水萃取。經(jīng)Na2SO4干燥后，真空蒸發(fā)所有揮發(fā)物以留下橙色非晶固體。產(chǎn)物通過(guò)FC(PEEtOAc,l1+1%NEt3以洗掉殘留原材料，隨后EtOAcMeOH,91+1%NEt3)提純。獲得淡黃色非晶固體形式的產(chǎn)物(62%)。(ES+)m/z513(M+H)+0步驟10(7R)土疊氮基-14-環(huán)己基_3_(吡啶_2_基甲氧基)~7,8~二氫_6H_吲哚并「l,2-e1「l,5l苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯將(7S)-14_環(huán)己基-7-羥基_3-(吡啶-2-基甲氧基)-7，8_二氫-6H-吲哚并[1，2_e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯溶解在THF中(60mM)，并加入PPh3(1.2當(dāng)量)。該溶液冷卻至0°C，并用DIPEA(1當(dāng)量)處理，接著緩慢加入DIAD(1.2當(dāng)量)。該混合物在此溫度下保持?jǐn)嚢?分鐘，隨后逐滴加入DPPA在THF中的溶液(1.2當(dāng)量)。完全添加后，將該混合物在0°C進(jìn)一步攪拌30分鐘，隨后在室溫下繼續(xù)攪拌。由于1小時(shí)后沒(méi)有觀察到反應(yīng)，在室溫下再加入在THF中的PPh3(1.2當(dāng)量)、在THF中的DIAD(1.2當(dāng)量)和在THF中的DPPA(0.6當(dāng)量)。觀察到形成沉淀物。在室溫下繼續(xù)攪拌1小時(shí)，此后UPLC-MS表明完全轉(zhuǎn)化。該混合物未經(jīng)進(jìn)一步處理即用于下一反應(yīng)(quant)。(ES+)m/z538(M+H)+。步驟11(7R)-7-氨基_14_環(huán)己基_3_(吡啶基甲氧基)-7,8_二氫_6H_吲哚并「l，2-e1「l，5l苯并噁P半辛-n-羧酸甲酯來(lái)自前一步驟的反應(yīng)物用PPh3在THF中的溶液(1.3當(dāng)量)處理。3小時(shí)后加入H2O0將該混合物升溫至50°C過(guò)夜。該混合物用EtOAc稀釋，隨后用H20、NaHCO3飽和水溶液和鹽水萃取。經(jīng)Na2SO4干燥后，真空蒸發(fā)所有揮發(fā)物以留下淡黃色油。將該材料溶解在THF/Me0H(21)中。該混合物用水稀釋，加入3NHCl水溶液。所得混合物用EtOAc徹底洗滌。將合并的有機(jī)相棄置。通過(guò)添加固體Na2CO3,將水相堿化至pH=8。所得混合物用EtOAc萃取兩次。合并的有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，并真空蒸發(fā)。獲得淡黃色非晶固體形式的產(chǎn)物(61%)。(ES+)m/z512(M+H)+。12(7R)-7-({2-Γ(,叔丁氧某羰某H甲某)氡某1乙某丨氡某)-14-環(huán)F1基_3-(吡啶-2-基甲氧基)-7,8-二氫-6Η-吲哚并「1,2-el「1,51苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯將(7R)-7-氨基-14-環(huán)己基_3_(吡啶_2_基甲氧基)_7，8_二氫_6H_吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯溶解在HC(0Me)3(50當(dāng)量)中，并加入甲基(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.6當(dāng)量，根據(jù)TetrahedrOn2002，58，1719-1737制備)在HC(OMe)3(50當(dāng)量)中的溶液。將該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜以便生成亞胺。蒸發(fā)所有揮發(fā)物，將殘留材料溶解在MeOH/HOAc中(0.05M)。加入NaCNBH3(1當(dāng)量)，該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。除生成所需產(chǎn)物外，觀察到一定程度上生成N-甲?；a(chǎn)物。該溶液直接用于下一步驟。(ES+)m/z669(M+H)+。^M13(7R)-7-rΙ2-Γ(^TMgIig)(^g)Mg1^g1(^g)M基1-14-環(huán)己基-3-(吡啶-2-基甲氧基)-7，8-二氫-6H-吲哚并「1，2_e1「1，51苯并噁嗶辛-11-羧酸甲酯向來(lái)自前一步驟的含有NaCNBH3的(7R)_7_({2_[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]乙基}氨基)-14-環(huán)己基-3-(吡啶-2-基甲氧基)-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2_e][1,5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯在MeOH/HOAc中的溶液中加入HCHO在水中的37%溶液(1當(dāng)量)并在室溫下繼續(xù)攪拌。1小時(shí)后，所有揮發(fā)物蒸發(fā)。殘留材料用Et2O溶解，并將所得溶液用NaHCO3飽和水溶液和用鹽水洗滌。經(jīng)Na2SO4干燥后，真空蒸發(fā)所有揮發(fā)物。對(duì)黃色殘留物施以FC(PEEtOAc,64+1%NEt3)。蒸發(fā)溶劑后，獲得無(wú)色固體狀產(chǎn)物(44%)。該材料未經(jīng)進(jìn)一步表征即用于下一反應(yīng)。(ES+)m/z683(M+H)+。^M14(7R)-7-[i2~[(MTW^)(Ψ^)Mg1^g1(^g)M基1-14-環(huán)己基-3-(吡啶-2-基甲氧基)-7，8-二氫-6H-吲哚并「1，2_e1「1，51苯并噁嗶辛-11-羧酸向(7R)-7-[{2_[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-乙基}(甲基)氨基]_14_環(huán)己基_3-(吡啶-2-基甲氧基)-7，8-二氫-6H-吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛_11_羧酸甲酯在二氧雜環(huán)己烷中的溶液(0.1M)中加入2MKOH溶液(3當(dāng)量)。將該混合物升溫至60°C。4天后，加入INHCl以中和該混合物，并真空蒸發(fā)所有揮發(fā)物。殘留材料在真空中干燥，且未經(jīng)進(jìn)一步提純即使用。(ES+)m/z669(M+H)+。步驟15:{2-「「(7R)_14-環(huán)己基_11-「(丨「(2,2-二甲氧基乙基)(甲基)氨基1磺酰某丨氨某)羧某1-3-(卩比啶-2-某甲氧,某)-7，8_二氫-6H-吲哚并「l，2-el「l，5l苯并將(7R)-7-[{2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]_14_環(huán)己基-3_(吡啶-2-基甲氧基)-7，8_二氫-6Η-吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛_11_羧酸、N-(2，2-二甲氧基乙基)-N-甲基磺酰胺(2當(dāng)量，參見(jiàn)實(shí)施例1，步驟1)和DMAP(5當(dāng)量)溶解在DCM中(24mM)，并加入EDC(3當(dāng)量)。將該混合物升溫至40°C。2小時(shí)后，該混合物用DCM稀釋，并用H20、NH4Cl飽和水溶液和鹽水萃取兩次。有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥并真空蒸發(fā)。獲得淡黃色粘性固體形式的產(chǎn)物，未經(jīng)進(jìn)一步提純即使用(91%)。(ES+)m/z849(M+H)+。步驟16:(7R)-14_環(huán)己基-7-丨甲基「2_(甲基氨基)乙基1氨基丨_N_{T甲基(2-氧代乙某)氡某1磺酰某丨-3-(吡啶-2-某甲氧某)-7，8_二氫-6H-吲哚并「l，2_e1「1,51苯并噁唑辛-11-甲酰胺將{2-[[(7R)_14-環(huán)己基-ll-[({[(2，2-二甲氧基乙基)(甲基)氨基]-磺酰基}氨基)羰基]-3-(卩比啶-2-基甲氧基)-7，8-二氫-6H-吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-7-基](甲基)氨基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯溶解在DCM/H20/TFA(813，15mM)中。將該混合物升溫至40°C。30分鐘后，真空蒸發(fā)所有揮發(fā)物，殘留材料與甲苯共蒸發(fā)兩次。剩余的黃色油未經(jīng)進(jìn)一步提純即用于下一反應(yīng)。步驟17:(7R)-14-環(huán)己基-18,21,24-三甲基-3-(吡啶基甲氧基)-7,8_二氫-6Η-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并「l，2-e1「1，51苯并噁嗶辛-15-酮17，17-二氧化物將(7R)-14-環(huán)己基-7-{甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基}_N_{[甲基(2_氧代乙基)氨基]磺?；鶀_3-(吡啶-2-基甲氧基)-7，8_二氫-6H-吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛-11-甲酰胺溶解在MeOH中(1.7mM)，加入NEt3(3.3當(dāng)量)和HOAc(6.6當(dāng)量)，接著加入NaCNBH3(2當(dāng)量)。1小時(shí)后，真空蒸發(fā)所有揮發(fā)物。將該材料溶解在DMSO中，并通過(guò)制備性RP-HPLC提純。在將產(chǎn)物級(jí)分凍干后，獲得無(wú)色非晶材料形式的產(chǎn)物(27%，TFA-鹽)。1HNMR(400MHz,DMS0_d6，300K，TFA-鹽)δ8.62(d,1H,J4·52)，7·99(s，1H)，7·89(d，2Η,8.60)，7.60(d,1H,J7.80)，7.44-7.38(m,2H)，7.28(d,1H,J8.20)，7.03-7.01(m,2H)，5.30(d,1H,J12.80)，5.25(d,1H,J12.80)，4.55-4.51(m,1H)，4.34-4.32(m,1H)，4.10-4.05(m,1H)，3.98-3.85(m,2H)，3.51-3.45(m,2H)，3.33-3.10(m,5H)，3.00(s,3H)，2.99-2.90(m,1H)，2.83(s,3H)，2.66-2.62(m,1H)，2.34(s,3H)，1.92-1.67(m,6H)，1.45-1.13(m，4H)；(ES+)m/z687(M+H)+。實(shí)施例913-環(huán)己基-5，17，20，23-四甲基-6，7~二氫-5H-10，6_(亞甲基亞氨基硫代亞氨基橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-d][l，4]苯并二氮雜革-14-酮16，16-二氧化物(A9)步驟1:13_環(huán)己基-6，7_二氫-5H-吲哚并「l，2_d1「1，41苯并二氮雜_6，10-二羧酸二甲酯將2-溴-3-環(huán)己基-吲哚-6-羧酸甲酯(如國(guó)際專利申請(qǐng)W02004/087714中所述制備)、2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷(borolane)-2-基)苯胺(1.4當(dāng)量)和Pd(PPh3)2Cl2(O.1當(dāng)量)溶解在二氧雜環(huán)己烷(O.08M)中，并加入2M的Na2CO3溶液(1當(dāng)量)。將該混合物脫氣并用Ar吹掃。該混合物在Ar氣氛下加熱至10(TC。6小時(shí)后，將該混合物冷卻至室溫并真空蒸發(fā)所有揮發(fā)物。將殘留材料溶解在DCM中，并加入PE。將該混合物攪拌3天。濾出所得沉淀物，并再溶解在DCM中。產(chǎn)物2-(2-氨基苯基)-3-環(huán)己基-IH-吲哚-6-羧酸甲酯用PE從該溶液中沉淀，并在過(guò)濾和真空干燥后以米色粉末形式獲得(68%)。(ES+)m/z349(M+H)+。將前述化合物溶解在MeCN中(0.07M)，并加入Bu4NBr(0.3當(dāng)量)，接著加入K2CO3(6當(dāng)量)。將α-氯代丙烯酸乙酯(1.7當(dāng)量)添加到該混合物中，其隨后加熱至60°C過(guò)夜。真空蒸發(fā)所有揮發(fā)物，將殘留材料與EtOAc混合。該懸浮液用10%檸檬酸、NaHCO3飽和水溶液和鹽水萃取。經(jīng)Na2SO4干燥后，真空蒸發(fā)所有揮發(fā)物。通過(guò)FC(PE，隨后PEEtOAc,91;隨后PEEtOAc,82)將殘留材料提純。溶劑蒸發(fā)后，獲得淺黃色固體狀產(chǎn)物(84%)。(ES+)m/z433(M+H)+步驟213-環(huán)己基-5-甲基-6,7-二氫-5H-吲哚并「1,2-dl「1,41苯并二氮雜j-6,10-二羧酸二甲酯將13-環(huán)己基-6，7-二氫-5H-吲哚并[l，2_d][1,4]苯并二氮雜蕈_6，10-二羧酸二甲酯溶解在無(wú)水MeOH中(0.05M)，并加入HOAc。該混合物用HCHO在水中的37%溶液(1.2當(dāng)量)處理，隨后加入NaCNBH3(l.2當(dāng)量)。該溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。產(chǎn)物通過(guò)FC(PEEtOAc,91,0.5%NEt3)分離。溶劑蒸發(fā)后，獲得無(wú)色固體(quant.)。(ES+)m/z447(M+H)+。步驟3:13-環(huán)己基-6_(羥基甲基)-5_甲基_6，7_二氫_5H_吲哚并「l，2_d1「1，41苯并二氮雜3-10-羧酸甲酯將13-環(huán)己基-5-甲基-6，7-二氫-5H-吲哚并[l，2_d][l，4]苯并二氮雜革-6，10-二羧酸二甲酯溶解在無(wú)水THF中(0.05M)，并加入LiBH4(1當(dāng)量)。該混合物在室溫下攪拌。1小時(shí)后，僅觀察到少量轉(zhuǎn)化成產(chǎn)物。加入BH3·THF絡(luò)合物(1當(dāng)量)，并在室溫下攪拌該混合物。2小時(shí)后，再加入1當(dāng)量的BH3*THF絡(luò)合物，將該混合物攪拌2小時(shí)。通過(guò)加入硅膠，猝滅該混合物，并真空蒸發(fā)所有揮發(fā)物。通過(guò)FC(PEEtOAc,82)分離產(chǎn)物。溶劑蒸發(fā)后，獲得無(wú)色固體狀產(chǎn)物(80%)。(ES+)m/z419(M+H)+0步驟4:13-環(huán)己基-6-甲酰基_5_甲基_6，7_二氫_5H_吲哚并「l，2_d1「1，41苯并二氮雜!-10-羧酸甲酯將DMSO(5當(dāng)量)溶解在DCM中，并將該溶液冷卻至_78°C。在此溫度下，緩慢加入草酰氯在DCM中的2M溶液(2.5當(dāng)量)，該混合物在_78°C攪拌25分鐘。在_78°C緩慢加入13-環(huán)己基-5-甲基-6，7-二氫-5H-吲哚并[1,2-d][1,4]苯并二氮雜革_6，10-二羧酸二甲酯(1當(dāng)量)在DCM中的溶液(0.09M)，在此溫度下繼續(xù)攪拌25分鐘。隨后加入NEt3(8當(dāng)量)，將所得淤漿放入0°C的冰浴中。將該混合物保持?jǐn)嚢?0分鐘，隨后用DCM稀釋，并用NH4Cl飽和水溶液、NaHCO3飽和水溶液和鹽水萃取。經(jīng)Na2SO4干燥后，真空蒸發(fā)所有揮發(fā)物。獲得深黃色固體狀產(chǎn)物，該產(chǎn)物在二氧化硅墊上用DCM過(guò)濾。溶劑蒸發(fā)后獲得淡黃色固體狀產(chǎn)物(quant.)。(ES+)m/z417(M+H)+。步驟5:6-{Τ2-「(,叔丁氧,某羰某)(甲某)M某1乙某1(甲某)M某1甲基丨-13-環(huán)己基-5-甲基-6,7-二氫-5Η-吲哚并「1,2-dl「1,41苯并二氮雜！-10-羧酸將13-環(huán)己基-6-甲?；?5-甲基_6，7_二氫_5H_吲哚并[l，2_d][1,4]苯并二氮雜$-10-羧酸甲酯溶解在MeOH中(0.09M)，并加入HOAc。加入N，N'-二甲基乙二胺(4當(dāng)量)，將該混合物攪拌5分鐘。加入NaCNBH3(1.5當(dāng)量)，將該混合物攪拌過(guò)夜。隨后真空蒸發(fā)所有揮發(fā)物，將殘留材料溶解在EtOAc中。該溶液用NH4Cl飽和水溶液、NaHCO3飽和水溶液和鹽水萃取，經(jīng)Na2SO4干燥后，真空蒸發(fā)所有揮發(fā)物。將13-環(huán)己基-5-甲基_6_({甲基[2_(甲基氨基)乙基]氨基}甲基)-6，7_二氫-5H-吲哚并[l，2-d][l，4]苯并二氮雜羧酸甲酯的粗殘留物溶解在二氧雜環(huán)己烷中(0.05M)，并加入二碳酸二叔丁酯20(2當(dāng)量)。將該混合物攪拌1小時(shí)。隨后真空蒸發(fā)所有揮發(fā)物，將殘留材料溶解在EtOAc中。該溶液用NH4C1飽和水溶液、NaHCO3飽和水溶液和鹽水萃取。經(jīng)Na2SO4干燥后，真空蒸發(fā)所有揮發(fā)物。殘留材料經(jīng)硅膠墊過(guò)濾(PEEtOAc,73)。溶劑蒸發(fā)后，將6-{[{2_[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]乙基}_(甲基)氨基]甲基}-13_環(huán)己基-5-甲基-6，7-二氫-5H-吲哚并[l，2-d][l，4]苯并二氮雜$-10-羧酸甲酯的粗混合物溶解在二氧雜環(huán)己烷中(0.05M)，并加入IMKOH溶液(2當(dāng)量)。將該混合物升溫至60°C。12小時(shí)后，加入EtOAc，該混合物用10%檸檬酸水溶液和鹽水萃取。經(jīng)Na2SO4干燥有機(jī)相后，真空蒸發(fā)所有揮發(fā)物。殘留固體(6-{[{2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]乙基}_(甲基)氨基]甲基}-13-環(huán)己基-5-甲基-6，7-二氫-5H-吲哚并[1,2-d][1,4]苯并二氮雜$-10-羧酸)未經(jīng)進(jìn)一步提純即用于下一反應(yīng)(3步驟67%)。(ES+)m/z575(M+H)+。步驟6:13-環(huán)己基-5-甲基_6_(丨甲基「2_(甲基氨基)乙基1氨基丨甲基)-N-IT甲基(2-氧代乙基)氨基1磺?；?6，7-二氫-5H-吲哚并「l，2-d1「l，4l苯并二氮雜!-10-甲酰胺將6-{[{2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]甲基}-13-環(huán)己基-5-甲基-6，7-二氫-5H-吲哚并[1,2-d][1,4]苯并二氮雜革_10_羧酸、N-(2，2-二甲氧基乙基)-N-甲基氨磺酰(2當(dāng)量，實(shí)施例1，步驟1)和DMAP(5當(dāng)量)溶解在DCM中(0.06M)，并加入EDC(3當(dāng)量)。將該混合物升溫至40°C。在5分鐘內(nèi)，澄清的黃色溶液變?yōu)榘岛稚⒃摶旌衔飻嚢柽^(guò)夜。用DCM稀釋后，該溶液用INHCl、NaHCO3飽和水溶液和鹽水萃取。有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥后，該溶液用活性炭脫色。真空蒸發(fā)所有揮發(fā)物，留下玻璃狀棕色固體狀的{2-[({13_環(huán)己基-10-[({[(2，2-二甲氧基乙基)(甲基)氨基]磺?；鶀_氨基)]-5_甲基-6，7-二氫-5H-吲哚并[l，2-d][l，4]苯并二氮雜$_6_基}甲基)(甲基)氨基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯(MS(ES+)m/z755(m+H)+)。將該材料溶解在DCM中(0.03M)并加入水。向該雙相體系中加入TFA，隨后將該劇烈攪拌的混合物升溫至40°C。在2小時(shí)后，使乙縮醛完全裂解，同時(shí)仍有一些N-Boc-保護(hù)的材料。再加入TFA，直至獲得單相體系。繼續(xù)加熱3小時(shí)。隨后真空蒸發(fā)所有揮發(fā)物，殘留材料與甲苯共蒸發(fā)三次。殘余的粘性材料用Et2O消化(digest)，留下暗紅色粉末。該材料未經(jīng)進(jìn)一步提純即用于下一反應(yīng)。(ES+)m/z609(M+H)+。步驟7:13-環(huán)己基-5,17,20,23-四甲基-6,7-二氫-5H-10,6_(亞甲基亞氨基硫代亞M某橋亞乙某亞M某橋亞乙某亞M某亞甲某)吲哚并「l，2-dl「l，4las并二氮,雜！-14-酮16,16-二氧化物將13-環(huán)己基-5-甲基_6-({甲基[2_(甲基氨基)乙基]氨基}甲基)_N_{[甲基(2-氧代乙基)氨基]磺酰基}-6，7_二氫-5H-吲哚并[l，2-d][l，4]苯并二氮雜$-10-甲酰胺溶解在MeOH中(1.5mM)，加入NEt3(3.3當(dāng)量)和HOAc(6.6當(dāng)量)，接著加入NaCNBH3(2當(dāng)量)。溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。真空蒸發(fā)所有揮發(fā)物，將殘留材料溶解在EtOAc中。溶液用INHCl、NH4Cl飽和水溶液、NaHCO3飽和水溶液和鹽水洗滌。有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥并真空蒸發(fā)。該酸性水相用NaHCO3飽和水溶液堿化并用EtOAc萃取。真空蒸發(fā)有機(jī)相，并將殘留材料與之前獲得的材料合并。將該材料溶解在DMSO中，并通過(guò)制備性RP-HPLC提純。在產(chǎn)物級(jí)分凍干后，獲得淺黃色非晶態(tài)材料形式的產(chǎn)物(11%)。1H匪R(400MHz，DMS0-d6，300K，TFA-鹽)δ8.20(s,1Η),7.91(d,1Η,J8.62)，7.53(d，1H，J8.37)，7.45-7.42(m,1H)，7.28-7.25(m,2H)，7.16-7.12(m,1H)，4.73(d,1H,J14.86)，3.96(d,1H,J14.86)，3.87-3.67(m,1H)，3.56-3.19(m,5H)，3.04(s,3H)，3.02-2.98(m,1H)，2.92-2.67(m,9H)，2.45-2.39(m,2H)，2.05-1.86(m,6H)，1.72-1.62(m,2H)，1.55-1.14(m,6H)；(ES+)m/z593(M+H)+0實(shí)施例1013-環(huán)己基-3-甲氧基-17，20-二甲基_6，7_二氫-5H-6，10-(橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[2，l_a][2]苯并氮雜$-14-酮16，16-二氧化物(AlO)步驟1(2-溴-5-甲氧基苯基)甲醇將2-溴-5-甲氧基苯甲酸(1當(dāng)量)溶解在無(wú)水THF中(0.55M溶液)中，并向該溶液中逐滴加入BH^SMe2絡(luò)合物(2M，在THF中，1當(dāng)量)。將該混合物攪拌過(guò)夜，隨后加入在MeOH中的HCl，使該混合物升溫至60°C。蒸發(fā)所有揮發(fā)物，將殘留材料溶解在DCM中。該溶液用INHCl和用鹽水洗滌，隨后經(jīng)Na2SO4干燥并真空蒸發(fā)。獲得無(wú)色油(94%)，其未經(jīng)進(jìn)一步表征即用于下一反應(yīng)。步驟2「(2-溴-5-甲氧基芐基)氧基1(三異丙基)硅烷將(2-溴-5-甲氧基苯基)甲醇(1當(dāng)量)溶解在無(wú)水DMF中(1.IM溶液)，并加入咪唑(1.05當(dāng)量)。向該攪拌的溶液中加入三異丙基甲硅烷基氯(1.1當(dāng)量)，并將所得混合物在室溫下攪拌8小時(shí)。真空蒸發(fā)所有揮發(fā)物，殘留材料在硅膠墊上用PE/EtOAc(91)過(guò)濾。真空蒸發(fā)后，獲得無(wú)色油狀的產(chǎn)物(94%)，其未經(jīng)進(jìn)一步表征即用于下一反應(yīng)。步驟3:(4_甲氧基-2-IT(三異丙基甲硅烷基)氧基1甲基丨苯基)硼酸將[(2-溴-5-甲氧基芐基)氧基](三異丙基)硅烷(1當(dāng)量)溶解在無(wú)水THF中(0.43M溶液)，并將該溶液冷卻至-78°C。加入n-BuLi溶液(1.6M，在己烷中，1.05當(dāng)量)，將所得混合物在_78°C攪拌1小時(shí)。隨后逐滴加入硼酸三異丙酯(50%，在THF中，1.3當(dāng)量)，使該混合物升溫至室溫過(guò)夜。加入INHCl，將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。真空除去THF，并換成Et20。有機(jī)相用水和用鹽水洗滌，隨后經(jīng)Na2SO4干燥并真空蒸發(fā)。獲得無(wú)色油狀的產(chǎn)物(64%收率，65%純)，其未經(jīng)進(jìn)一步提純即用于下一反應(yīng)。步驟4:3_環(huán)己基-2-(4_甲氧基_2-丨「(三異丙基甲硅烷基)氧基1甲基丨苯基)-IH-吲哚-6-羧酸甲酯將2-溴-3-環(huán)己基-IH-吲哚-6-羧酸甲酯(如國(guó)際專利申請(qǐng)W02004/087714中所述由市售吲哚-6-羧酸甲酯制備)和(4-甲氧基_2-{[(三異丙基甲硅烷基)氧基]甲基}苯基)硼酸(1.1當(dāng)量)溶解在二氧雜環(huán)己烷中(0.125M溶液)，并加入2MNa2CO3水溶液(3.3當(dāng)量)。將該混合物脫氣并用氬氣吹掃。隨后加入Pd(PPh3)2Cl2(0.1當(dāng)量)，并將該混合物在氬氣氣氛下加熱至110°C。在此溫度下5小時(shí)后，真空蒸發(fā)所有揮發(fā)物，并將殘留材料溶解在EtOAc中。將該溶液用水和用鹽水萃取，隨后經(jīng)Na2SO4干燥并真空蒸發(fā)。殘留材料通過(guò)FC(PEEtOAc,91)提純。溶劑蒸發(fā)后獲得灰白色泡沫狀產(chǎn)物(81。該材料未經(jīng)進(jìn)一步表征即用于下一反應(yīng)。步驟5烯丙基-3-環(huán)己基-2-(4-甲氧基丨「(三異丙基甲硅烷基)氧基1甲基丨苯基)-IH-吲哚-6-羧酸甲酯將3-環(huán)己基-2-(4_甲氧基-2_{[(三異丙基甲硅烷基)氧基]甲基}苯基)-IH-吲哚-6-羧酸甲酯(1當(dāng)量)溶解在DMF中(0.34M溶液)，并將該溶液脫氣。力口入NaH(在礦物油中的60%分散體；1.1當(dāng)量)，將該混合物攪拌5分鐘。加入烯丙基溴(1.2當(dāng)量)，繼續(xù)攪拌5小時(shí)。真空蒸發(fā)所有揮發(fā)物，將殘留材料溶解在Et2O中。該溶液用0.5NHCl、NaHC03飽和水溶液和鹽水洗滌。有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥后，真空蒸發(fā)所有揮發(fā)物，殘留材料通過(guò)FC(PEEtOAc,101)提純。溶劑蒸發(fā)后獲得無(wú)色粘性固體狀產(chǎn)物(84%)。該材料未經(jīng)進(jìn)一步表征即用于下一反應(yīng)。步驟61-烯丙基-3-環(huán)己基-2-「2_(羥基甲基)~4~甲氧基苯基1-IH-吲哚_6_羧酸甲酯將1-烯丙基-3-環(huán)己基-2-(4_甲氧基_2-{[(三異丙基甲硅烷基)氧基]甲基}苯基)-IH-吲哚-6-羧酸甲酯(1當(dāng)量)溶解在THF中(0.28M溶液)，并加入氟化四丁基銨在THF中的IM溶液(1當(dāng)量)。將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，隨后真空蒸發(fā)所有揮發(fā)物，并將殘留材料溶解在Et2O中。該溶液用INHCl、NaHCO3飽和水溶液和鹽水洗滌。有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥并真空蒸發(fā)。殘留材料通過(guò)FC(PEEtOAc,82)提純。溶劑蒸發(fā)后，獲得無(wú)色泡沫狀產(chǎn)物(88%)。(ES+):434.2(M+H)+。步驟7烯丙基-3-環(huán)己基-2-(2-甲?；鵢4_甲氧基苯基)_1Η_吲哚羧酸甲酯將DMSO(5當(dāng)量)溶解在DCM中，將該溶液冷卻至_78°C。向該攪拌的溶液中加入草酰氯(2.5當(dāng)量)，該混合物保持?jǐn)嚢?0分鐘。加入1-烯丙基-3-環(huán)己基-2-[2-(羥基甲基)-4_甲氧基苯基]-IH-吲哚-6-羧酸甲酯(1當(dāng)量)在DCM中的溶液(0.25M溶液)，該混合物在-78°C攪拌30分鐘。加入Et3N(8當(dāng)量)，使該混合物升溫至0°C。在此溫度下繼續(xù)攪拌2小時(shí)，隨后在室溫下繼續(xù)攪拌過(guò)夜。該混合物用DCM稀釋，隨后用水、INHC1、NaHCO3飽和水溶液和鹽水洗滌。經(jīng)Na2SO4干燥后，真空蒸發(fā)所有揮發(fā)物。該殘留材料通過(guò)FC(PEEtOAc,91)提純。溶劑蒸發(fā)后獲得黃色泡沫狀產(chǎn)物(88%)。(ES+):432.1(M+H)+。步驟8:rel-(3aS，14bS)-10-環(huán)己基-13-甲氧基-I-甲基_1，2，3，3a，4，14b_六氫吲哚并「2，l-al吡咯并「3，2-dl「21苯并氮,雜-7-羧酸甲酯將1-烯丙基-3-環(huán)己基-2-(2-甲酰基_4_甲氧基苯基)_1Η_吲哚_6_羧酸甲酯(1當(dāng)量)溶解在甲苯中(0.05Μ溶液)，并加入肌氨酸(1.1當(dāng)量)。加熱至110°C90分鐘后，加入20體積％DMF,并繼續(xù)加熱2小時(shí)。冷卻至室溫后，該混合物用EtOAc稀釋，所得溶液用INHCl、NaHCO3飽和水溶液和鹽水萃取。經(jīng)Na2SO4干燥后，真空蒸發(fā)所有揮發(fā)物。殘留材料通過(guò)FC(PEEtOAc,82)提純。獲得無(wú)色泡沫狀產(chǎn)物(61，其未經(jīng)進(jìn)一步表征即用于下一反應(yīng)。步驟913-環(huán)己基-3-甲氧基-6-「2-(甲基氨基)乙基1-6,7_二氫_5H_吲哚并「2,1-al「21苯并氮雜S-10-羧酸甲酯向10-環(huán)己基-13-甲氧基-1-甲基-1，2，3，3a，4，14b-六氫吲哚并[2，l_a]吡咯并[3，2-d][2]苯并氮雜$-7-羧酸甲酯在EtOAc和MeOH11中的0.06M溶液中加入Pd/C(10重量％，0.5當(dāng)量)，該混合物在氫氣氣氛下在室溫下攪拌18小時(shí)。由于僅檢測(cè)到痕量的所需化合物，將該混合物在50°C加熱8小時(shí)。在C鹽墊上過(guò)濾后，真空除去溶劑，殘留材料未經(jīng)進(jìn)一步提純即用于下一步驟。MS(ES+)m/z461(M+H)+。步驟10:6-{2_「(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基1乙基丨-13-環(huán)己基-3-甲氧基-6,7-二氫-5H-吲哚并「2,1-al「21苯并氮雜-10-羧酸甲酯將二碳酸二叔丁酯20(1.5當(dāng)量)和Et3N(3當(dāng)量)添加到13-環(huán)己基_3_甲氧基-6-[2-(甲基氨基)乙基]-6，7-二氫-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜革-10-羧酸甲酯在DCM中的0.IM溶液中，該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。真空除去所有揮發(fā)物，將殘留材料溶解在EtOAc中。所得溶液用NaHCO3飽和水溶液和鹽水洗滌。有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，并真空蒸發(fā)。對(duì)殘留材料施以FC(PEEtOAc2:1)。溶劑蒸發(fā)后，獲得白色固體狀產(chǎn)物(45%收率，兩步)。(ES+)m/z561(M+H)+。步驟11:6-{2-「(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基1乙基丨-13-環(huán)己基-3-甲氧基-6，7-二氫-5H-吲哚并「2,1-al「21苯并氮雜j-10-羧酸向6-{2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]乙基}-13-環(huán)己基_3_甲氧基_6，7_二氫-5H-吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜|_10_羧酸甲酯在二氧雜環(huán)己烷中的0.05M溶液中加入IMKOH水溶液(10當(dāng)量)，將該混合物加熱至70°C。2小時(shí)后，該混合物用INHCl中和，隨后真空除去所有揮發(fā)物。該殘留物用DCM溶解并過(guò)濾除去鹽。粗材料未經(jīng)進(jìn)一步提純即用于下一步驟。(ES+)m/z547(M+H)+。步驟12:(2-丨13-環(huán)己基-10-「(丨「(2，2-二甲氧基乙基)(甲基)氨基1磺酰基}氨基)羰基]-3-甲氧基-6,7-二氫-5H-吲哚并「2,l-a1「2l苯并氮雜！-6-基丨乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯向6-{2_[(叔丁氧基羰基)(甲基基]乙基}-13_環(huán)己基-3-甲氧基_6，7_二氫-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜$-10-羧酸在DCM中的溶液(0.07M)中加入N-(2，2-二甲氧基乙基)-N-甲基氨磺酰(2當(dāng)量，實(shí)施例1，步驟1)、EDC(3當(dāng)量)和DMAP(5當(dāng)量)。該混合物在40°C攪拌3小時(shí)，隨后用EtOAc稀釋，并用INHClUNNaOH溶液和鹽水洗滌。有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥并真空蒸發(fā)，殘留材料未經(jīng)進(jìn)一步提純即用于下一步驟。(ES+)m/z727_)+。步驟1313-環(huán)己基-3-甲氧基-17,20-二甲基-6,7_二氫-5H-6,10-(橋亞乙某亞氨某橋亞乙某亞氨某硫代亞氨某亞甲某)吲哚并「2，l-al「21苯并氮,雜1-14-酮16，16-二氧化物向(2-{13-環(huán)己基-10-[({[(2，2-二甲氧基乙基)(甲基)氨基]磺?；鶀氨基)羰基]-3-甲氧基-6，7-二氫-5H-吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜$_6_基}乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯在DCMH2O(991)中的0.02M溶液中加入TFA(170當(dāng)量)，該混合物在40°C攪拌1小時(shí)。真空除去所有揮發(fā)物，殘留材料用Et2O研制。(ES+)m/z581(M+H)+。隨后將粗材料溶解在MeOH中(0.1M)并加入HOAc(5當(dāng)量)，隨后加入Et3N(3當(dāng)量)和NaCNBH3(2當(dāng)量)。在室溫下攪拌2小時(shí)后，真空除去揮發(fā)物，產(chǎn)物通過(guò)質(zhì)量引導(dǎo)的(mass-guided)RP-HPLC分離。凍干后獲得白色固體(12%收率，4個(gè)步驟)。1HNMR(400MHz,DMS0-d6,TFA-d,300K)δ8.25(s,1Η)，7.89(d,1Η,J8.4)，7.49(d,1H,J8.26)，7.41(d,1H,J8.26)，7.06-7.05(m,1H)，7.01-7.00(m,1H)，4.40(d,1H,J15.54)，4.01-3.96(m,1H)，3.85(s,3H)，3.82-3.75(m,1H)，3.67-3.55(m,3H)，3.42-3.38(m,2H)，2.96(s,3H)，2.86-2.73(m,4H)，2.28-2.24(m,1H)，2.04(s,3H)，2.01-1.77(m,3H)，1.75-1.67(m,3H)，1.55-1.48(m,2H)，1.42-1.35(m，2H)，1.22-1.18(m,1H)；MS(ES+)565.5(M+H+)。(ES+)m/z565(M+H)+。實(shí)施例11:(7R)-14-環(huán)己基-3-氟-18，21，24-三甲基-7，8-二氫-6Η-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物(All)步驟13-環(huán)己基-2-(4-氟-2-羥基苯基)-IH-吲哚羧酸甲酯類似于實(shí)施例8，步驟4制備該化合物，用(4-氟-2-羥基苯基)硼酸(97%)取代(2-(甲氧基甲氧基)-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}苯基)硼酸。(ES+)m/z368(M+H)+。步驟2:(7R)-14_環(huán)己基-3-氟-18，21，24-三甲基_7，8_二氫-6Η_7，11_(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并「l，2-e1「l，5l苯并噁嗶辛-15-酮17，17-二氧化物使用類似實(shí)施例8，步驟8-17中所述的化學(xué)方法制備標(biāo)題化合物，用3_環(huán)己基-2-(4-氟-2-羥基苯基)-1Η-吲哚-6-羧酸甲酯取代3-環(huán)己基-2-[2-羥基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-IH-吲哚-6-羧酸甲酯。1HNMR(400MHz，DMS0_d6，300K)δ1.10-1.20(m,1H)，1.27-1.38(m,2H)，1.40-1.47(m,1H)，1.62-1.73(m,2H)，1.78-1.86(m,1H)，1.86-1.98(m,3H)，2.34(s,3H)，2.82(s,3H)，3.01(s，3H)，3.25-3.50(m,5H),3.50-3.62(m，3H),3.85-3.98(m,2H),4.05-4.15(m,1H),4.30-4.39(m,1H)，4.48-4.58(m,1H)，7.16-7.23(m,1H)，7.28(brd,J9.8，1H)，7.37-7.47(m,3H)，7.91(d，J8.6,1H),8.00(s,1H),11.69(brs,1H)；(ES+)m/z598(M+H)+。實(shí)施例12:(7R)-14_環(huán)己基-24-[2_(二甲基氨基)乙基]_21_乙基_3_氟_18_甲基-7，8-二氫-6H-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)-吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物(A12)步驟1:(7R)-7_(芐基氨基)-14_環(huán)己基-3-氟-7，8_二氫-6H-吲哚并「l，2_e1「1，51苯并噁嗶辛-11-羧酸甲酯將(7R)-7_氨基-14-環(huán)己基-3-氟-7，8_二氫-6H-吲哚并[l，2_e][l，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯(實(shí)施例11，步驟5)溶解在HC(OMe)3(50當(dāng)量)中，加入苯甲醛(1.1當(dāng)量)在HC(OMe)3(50當(dāng)量)中的溶液。將該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜以便生成亞胺。蒸發(fā)所有揮發(fā)物，將殘留材料溶解在MeOH/HOAc中(0.05M)。加入NaCNBH3(1.1當(dāng)量)，該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。該溶液直接用于下一步驟。(ES+)m/z513(M+H)+。步驟2:(7R)-7_(芐某丨2_「(,叔丁氧,某羰某)M某1乙某丨M某)-14-環(huán)P1某-3-氟-7,8-二氫-6H-吲哚并「1，2-Θ1「1，51苯并噁P半辛-11-羧酸甲酯向來(lái)自前一步驟的含NaCNBH3W(7R)_7_(芐基氨基)_14_環(huán)己基_3_氟_7，8_二氫-6Η-吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛_11_羧酸甲酯在MeOH/HOAc中的溶液中加入N-Boc-2-氨基乙醛(1.5當(dāng)量)，該溶液在室溫下攪拌。1小時(shí)后，蒸發(fā)所有揮發(fā)物。該殘留材料用EtOAc溶解，所得溶液用NaHCO3飽和水溶液和鹽水洗滌。經(jīng)Na2SO4干燥后，真空蒸發(fā)所有揮發(fā)物。對(duì)黃色殘留物施以FC(PEEtOAc,82+1%NEt3)。溶劑蒸發(fā)后，獲得無(wú)色固體狀產(chǎn)物(71%)。(ES+)m/z656(M+H)+。步驟3:(7R)-7_(芐某丨2_「(,叔丁氧,某羰某)M某1乙某丨M某)-14-環(huán)P1某-3-氟-7,8-二氫-6H-吲哚并「l，2-el「l，5l苯并噁卩半辛-11-羧酸向(7R)-7_(芐基{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}氨基)_14_環(huán)己基_3_氟_7，8-二氫-6H-吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛_11_羧酸甲酯在二氧雜環(huán)己烷(0.1M)中的溶液中加入2MKOH水溶液(3當(dāng)量)。將該混合物升溫至60°C。2小時(shí)后，加入INHCl水溶液以中和該混合物，并真空蒸發(fā)所有揮發(fā)物。殘留材料用EtOAc和水溶解。分離有機(jī)相，水層用EtOAc萃取。經(jīng)Na2SO4干燥有機(jī)相后，真空蒸發(fā)所有揮發(fā)物(97%)。(ES+)m/z652(M+H)+0步驟4:「2-(芐基丨(7鍆-14-環(huán)己基-11-「(丨「(2，2-二甲氧基乙基)(甲基)氨基1磺?；被?羰基1-3-氟-7，8-二氫-6H-吲哚并「1，2-Θ1「1，51苯并噁嗶辛基}氨基)乙基1氨基甲酸叔丁酯類似于實(shí)施例8，步驟15制備該化合物(95%)；(ES+)m/z822(M+H)+。步驟5:(7R)-7_「(2-氨基乙基)(芐基)氨基1_14_環(huán)己基氟IT甲基(2-氧代乙基)氨基1磺酰基丨-7，8-二氫-6H-吲哚并「1，2-Θ1「1，51苯并噁嗶辛甲酰胺將[2_(芐基{(7R)-14_環(huán)己基-11-[({[(2，2-二甲氧基乙基)(甲基)氨基]磺酰基}氨基)羰基]-3-氟_7，8-二氫-6h-吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛_7_基}氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯溶解在THF中(50mM)，并加入3MHC1水溶液(10當(dāng)量)。將該溶液升溫至60°C并攪拌2小時(shí)。該溶液隨后直接用于下一步驟。(ES+)m/z676(M+H)+。步驟6(7R)-24-芐基-14-環(huán)己基_3_氟-18-甲基_7，8_二氫-6H-7，11_(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并「l，2-e1「l，5l苯并噁嗶辛-15-酮17，17-二氧化物來(lái)自前一步驟的(7R)-7_[(2-氨基乙基)(芐基)氨基]_14_環(huán)己基-3-氟-N-{[甲基(2-氧代乙基)氨基]磺酰基}-7，8_二氫-6H-吲哚并[l，2_e][l，5]苯并噁唑辛-11-甲酰胺在THF中的溶液用MeOH稀釋(IOmM)，并用在MeOH中的2MNaOH將PH值調(diào)節(jié)至5。一次性加入NaCNBH3(2當(dāng)量)，所得混合物在室溫下攪拌45分鐘。蒸發(fā)所有揮發(fā)物。殘留材料用EtOAc溶解，所得溶液用NaHCO3飽和水溶液和鹽水洗滌。經(jīng)Na2SO4干燥后，真空蒸發(fā)所有揮發(fā)物(94%)。(ES+)m/z660(M+H)+o步驟7(7R)-24-芐基-14-環(huán)己基-21-乙基氟-18-甲基_7,8_二氫-6H-7,11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并「l,2-e1「l,5l苯并噁唑辛-15-酮17,17-二氧化物將(7R)-24-芐基-14-環(huán)己基-3-氟-18-甲基_7，8-二氫-6H-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物溶解在臨0!1/11冊(cè)/!1(^(3中(0.05M)，并加入乙醛(5當(dāng)量)，接著加入NaCNBH3(2當(dāng)量)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，隨后蒸發(fā)所有揮發(fā)物。殘留材料用EtOAc溶解，所得溶液用NaHCO3飽和水溶液和鹽水洗滌。經(jīng)Na2SO4干燥后，真空蒸發(fā)所有揮發(fā)物。對(duì)黃色殘留物施以FC(EtC)AcMeOH,955+1%NEt3)。溶劑蒸發(fā)后，獲得無(wú)色固體狀產(chǎn)物(43%)。(ES+)m/z688_)+。步驟8:(7R)-14_環(huán)己基-21-乙基_3_氟-18-甲基-7,8-二氫-6Η_7,11-(橋■術(shù)痛擁痛織代痛艦■)口引嚇「l，2-e1「l，5l就辦辛-15-酮17,17-二氧化物將(7R)-24-芐基-14-環(huán)己基-21-乙基_3_氟-18-甲基-7，8-二氫-6H-7，11_(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物溶解在MeOH中(30mM)，該溶液用在MeOH中的1.25MHCl處理(3當(dāng)量)。將所得混合物升溫至40°C并加入Pd/C(10重量％，1當(dāng)量)。該淤漿在氫氣氣氛下攪拌2小時(shí)，隨后用Celite濾去催化劑。隨后真空蒸發(fā)所有揮發(fā)物；殘留物在EtOAc和NaHCO3飽和水溶液之間分配，收集有機(jī)相。經(jīng)Na2SO4干燥后，真空蒸發(fā)所有揮發(fā)物(quant.)。(ES+)m/z598(M+H)+步驟9|2-「(7R)-14-環(huán)己基-21-乙基_3_氟-18-甲基-17，17~二環(huán)氧-15-氧代-7，8-二氫-6H-7，11_(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并「i,2-ein,5ias并ρ惡pa》辛-24-an乙基丨ψμμμψμμτμβ類似于步驟7，用甲基(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(根據(jù)Tetrahedron2002，58，1719-1737制備)取代MeCHO，由(7R)-14-環(huán)己基-21-乙基_3_氟-18-甲基-7，8-二氫-6Η-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物制備該化合物(quant.)。(ES+)m/z755(M+H)+。步驟10:(7R)-14_環(huán)己基-21-乙基氟-18-甲基_24-「2_(甲基氨基)乙基1-7，8-二氫-6H-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并「l，2-e1ΓΙ,51苯并噁嗶辛-15-酮17，17-二氧化物將{2-[(7R)_14-環(huán)己基-21-乙基-3-氟-18-甲基-17，17-二環(huán)氧-15-氧代_7，8-二氫-6H-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-24-基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯溶解在DCM和TFA的31混合物中，并將所得溶液在室溫下攪拌1小時(shí)，隨后減壓蒸發(fā)所有揮發(fā)物(quant.)。(ES+)m/z655(M+H)+0步驟11:(7R)-14_環(huán)己基-24-「2_(二甲基氨基)乙基1-21-乙基氟-18-甲基-7，8-二氫-6H-7，11_(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并「l，2-e1ΓΙ,51苯并噁嗶辛-15-酮17，17-二氧化物類似于步驟7，用HCH0(在水中37%)取代MeCHO，由(7R)_14_環(huán)己基_21_乙基-3-氟-18-甲基-24-[2-(甲基氨基)乙基]-7，8-二氫-6Η-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物制備該化合物。將粗材料溶解在DMSO中，并通過(guò)制備性RP-HPLC提純。產(chǎn)物級(jí)分凍干后，獲得無(wú)色非晶材料形式的產(chǎn)物(12%，TFA-鹽)。1HNMR(400MHz,DMS0_d6，330K)δ1.13-1.22(m,1H)，1·22(t，J9.8，3H)，1.29-1.37(m,2H)，1.40-1.47(m,1H)，1.62-1.73(m，2H)，1.80-1.89(m,1H)，1.90-1.98(m，3H)，2.62-2.83(m，4H)，2.84(s，6H)，2.96-3.46(m,7H)，3.07(s,3H)，3.46-3.61(m,3H)，3.85-4.04(m,4H)，4.15-4.24(m,1H)，4.55(d,J14.7,1H)，7.09-7.21(m,2H)，7.37-7.43(m,1H)，7.53(d,J8.4，1H)，7.90(d,J8·4，1Η)，8·19(s,1H),9.30(brs,1H)；(ES+)m/z669(M+H)+。實(shí)施例13:(+)-14_環(huán)己基-18，22-二甲基-7，8_二氫-6H-7，11_(橋亞乙基亞氨基橋亞丙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物(A13)步驟1:14_環(huán)己基-7-亞甲基-7,8-二氫-6H-吲哚并「l,2_el「l,5l苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯用KOtBuO.1當(dāng)量)一次性處理3-環(huán)己基-2-(2-羥基苯基)-IH-吲哚_6_羧酸甲酯(如國(guó)際專利申請(qǐng)W02006/046030中所述制備)(0.12M)在DMF中的溶液；將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘，隨后用3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯(1.1當(dāng)量)逐滴處理。所得溶液在室溫下攪拌過(guò)夜，隨后通過(guò)添加HCl(IN)來(lái)猝滅，并萃取到EtOAc中。將合并的有機(jī)層用NaHCO3飽和水溶液和鹽水洗滌，隨后干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并真空濃縮。粗材料通過(guò)FC(PE/EtOAc8515)提純，獲得黃色油狀產(chǎn)物(97%)。(ES+)m/z402(M+H)+。步驟2(7R,S)-14-環(huán)己基_7_(羥基甲基)_7，8_二氫_6H_吲哚并「l，2_e1「1，51苯并噁嗶辛-11-羧酸甲酯將14-環(huán)己基-7-亞甲基-7，8-二氫_6H_吲哚并[l，2_e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯(0.14M)在THF中的溶液冷卻至0°C，并用在THF中的0.5M9_BBN(5當(dāng)量)處理。將所得溶液升溫至室溫，并攪拌3小時(shí)，隨后再冷卻至0°C。加入INNaOH(3當(dāng)量)和H2O2(2當(dāng)量)，將該溶液升溫至室溫2小時(shí)，隨后用EtOAc稀釋。有機(jī)層用水，隨后用鹽水洗滌，隨后干燥(Na2SO4),過(guò)濾并真空濃縮。該材料未經(jīng)進(jìn)一步提純即使用。(ES+)m/z420(M+H)+。步驟3:(7R，S)-14-環(huán)己基-7-(IT(4-甲基苯基)磺酰基1氧基丨甲基)_7，8_二氫-6H-吲哚并「l，2-e1「l，5l苯并噁嗶辛羧酸甲酯用TsCl(3.5當(dāng)量)和吡啶(35當(dāng)量)處理14-環(huán)己基_7(R，S)-(羥基甲基)_7，8-二氫-6H-吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛_11_羧酸甲酯(0.14M)在DCM中的溶液，并將所得混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。通過(guò)加入HCl(IN)，猝滅該反應(yīng)，并萃取到EtOAc中。合并的有機(jī)層用NaHCO3飽和水溶液和鹽水洗滌，隨后干燥(Na2SO4),過(guò)濾并真空濃縮。粗材料通過(guò)FC(PE/EtOAc91)提純，獲得黃色油狀產(chǎn)物(95%，經(jīng)步驟2、3)。(ES+)m/z574(M+H)+。步驟4:7(R,S)-(氰基甲基)-14-環(huán)己基_7，8_二氫_6H_吲哚并「l，2_e1「1，51苯并噁嗶辛-11-羧酸甲酯用NaCN(1.2當(dāng)量)處理14-環(huán)己基_7(R，S)-({[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧基}甲基)-7，8-二氫-6H-吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛_11_羧酸甲酯(0.35M)在DMF中的溶液，將所得混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。通過(guò)加入NaHCO3飽和水溶液，猝滅該反應(yīng)，并萃取到EtOAc中。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，隨后干燥(Na2SO4),過(guò)濾并真空濃縮。粗材料通過(guò)FC(PE/EtOAc91)提純，獲得黃色泡沫狀產(chǎn)物(90%)。(ES+)m/z429(M+H)+。步驟5:7(R,S)-(2-氨基乙基)-14-環(huán)己基_7,8_二氫_6H_吲哚并「l,2_el「1,51苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯將氧化鉬(IV)(0.5當(dāng)量)添加到7(R，S)-(氰基甲基)-14-環(huán)己基_7，8_二氫-6H-吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛_11_羧酸甲酯在MeOH中的溶液(0.20M)中。將反應(yīng)容器中的氣氛換成H2,該反應(yīng)在室溫下劇烈攪拌4小時(shí)。反應(yīng)容器用N2吹掃，并將反應(yīng)混合物經(jīng)C鹽塞過(guò)濾(用MeOH和EtOAc充分洗滌)。真空除去揮發(fā)物以獲得粗產(chǎn)物，其通過(guò)FC(EtOAc/MeOH/Et3N9352)提純，獲得黃色油狀產(chǎn)物(12%)。(ES+)m/z433(M+H)+。^3167(R,S)-(2-{「N-(,叔丁氧某羰某)-β-丙氡廉某1氡某1乙某)-14-環(huán)P1某-7,8-二氫-6Η-吲哚并「1，2-θ1「1，51苯并噁p半辛-η-羧酸甲酯7(R，S)-(2_氨基乙基)-14-環(huán)己基-7，8_二氫-6H-吲哚并[l，2_e][l，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯在DCM中的溶液(0.14M)用N-(叔丁氧基羰基)-β-苯胺(2當(dāng)量)處理，接著用HATU(1.3當(dāng)量)和DIPEA(2.5當(dāng)量)處理，并將所得混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。該反應(yīng)用EtOAc稀釋，合并的有機(jī)層用NaHCO3飽和水溶液、HCl(IN)和鹽水洗滌，隨后干燥(Na2SO4),過(guò)濾并真空濃縮。該產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步提純即直接用于下一步驟。(ES+)m/ζ604(Μ+Η)+。步驟7:7(R，S)-{2-「「N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基-β-丙氨?；?(甲基)氨基1乙基丨-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6Η-Π引晚并「l，2-e1「l，5l苯并噁嗶辛羧酸甲酯用氫化鈉(2.4當(dāng)量)處理7(R，S)-(2_{[N-(叔丁氧基羰基)-β-丙氨酰基]氨基}乙基)-14_環(huán)己基-7，8-二氫-6Η-吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛_11_羧酸甲酯在DMF中的溶液(0.18M)，將所得溶液在室溫下攪拌15分鐘。隨后加入甲基碘MeI(2.2當(dāng)量)，該反應(yīng)在室溫下攪拌90分鐘。反應(yīng)不完全，因此進(jìn)一步加入NaH(在礦物油中的60%分散體；2當(dāng)量)和MeI(1.5當(dāng)量)，并繼續(xù)攪拌1小時(shí)。該反應(yīng)用EtOAc稀釋，合并的有機(jī)層用HCl(IN)和隨后鹽水洗滌兩次，隨后干燥(Na2SO4),過(guò)濾并真空濃縮。粗材料通過(guò)FC(PE/EtOAc82至64)提純，獲得黃色油狀產(chǎn)物(49%，經(jīng)步驟6、7)。(ES+)m/z632(M+H)+。步驟8:14-環(huán)己基-7(R，S)-{2-「甲基(N-甲基-β_丙氨酰基)氨基1乙基丨_7，8-二氫-6Η-吲哚并「l，2-e1「l，5l苯并噁嗶辛羧酸甲酯用TFA(20當(dāng)量)處理7(R，S)-{2_[[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基-β-丙氨酰基](甲基)氨基]乙基}-14_環(huán)己基-7，8-二氫-6Η-吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛_11_羧酸甲酯在DCM中的溶液(0.09M)，將所得混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。該反應(yīng)用EtOAc稀釋，合并的有機(jī)層用NaHCO3飽和水溶液和隨后鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4),過(guò)濾并真空濃縮。產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步提純即直接用于下一步驟。(ES+)m/z532(M+H)+。步驟914-環(huán)己基-7(R，S)-(2-{甲基「3_(甲基氨基)丙基1氨基丨乙基)_7，8-二氫-6H-吲哚并「l，2-e1「l，5l苯并噁嗶辛羧酸甲酯用BH3-DMS絡(luò)合物(在THF中2M；10當(dāng)量)逐滴處理14-環(huán)己基_7(R，S)-{2_[甲基(N-甲基-β-丙氨?；?氨基]乙基}-7，8_二氫-6Η-吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯在THF中的溶液(0.02M)。所得溶液在室溫下攪拌3小時(shí)。通過(guò)小心地添加HCl/MeOH(l.25M)，猝滅該反應(yīng)，所得溶液回流2小時(shí)。將該混合物冷卻，隨后真空濃縮。該粗材料通過(guò)FC(EtOAc/MeOH/Et3N9082)提純，獲得黃色油狀產(chǎn)物(48%，經(jīng)步驟8、9)。(ES+)m/z518(M+H)+。步驟10:14-環(huán)己基-7R_(2-丨甲基「3_(甲基氨基)丙基1氨基丨乙基)_7，8-二氫-6H-吲哚并「1,2-e1「l,5l苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯和14-環(huán)己基-7S-(2-甲某「3-(甲某t[某)丙某1t[某丨乙某)-7，8_二氫-6H-吲哚并「l，2-el「l，5l苯并噁P半辛-11-羧酸甲酯將14-環(huán)己基-7(R，S)-(2-{甲基[3_(甲基氨基)丙基]氨基}乙基)_7，8_二氫-6H-吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛_11_羧酸甲酯溶解在MeOH中，通過(guò)SFC色譜法分離對(duì)映體(固定相ChiralcelOD-H250XIOmm；流動(dòng)相含有0.4%二乙胺的25%EtOH/CO2；流速10毫升/分鐘；柱壓力100巴；柱溫度35°C;檢測(cè)UV254nm)。通過(guò)使用上述相同條件的SFC分析法測(cè)定由此獲得的兩種級(jí)分(化合物回收率60%)的對(duì)映體過(guò)量異構(gòu)體A(停留時(shí)間6.95分鐘，e.e.>98%)[a]D20=-30.9(c=0.14，MeOH)；異構(gòu)體B(停留時(shí)間9.07分鐘，e.e.98%)[a]D20=+21.0(0.2，MeOH)。步驟11:7!或75-{2-「{3-「{"「(叔丁氧基羰基)氨基1磺?；?甲基)氨基1丙基丨(甲基)氨基ι乙基丨-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并「l，2-e1「l，5l苯并噁嗶辛-11-羧酸甲酯14-環(huán)己基_(7R或7S)-(2_{甲基[3_(甲基氨基)丙基]氨基}乙基)_7，8_二氫-6H-吲哚并[1,2-e][1,5]苯并噁唑辛_11_羧酸甲酯(來(lái)自SFC分離的異構(gòu)體A)在THF中的溶液(0.09M)用N-[1-{[(叔丁氧基羰基)氨基]磺酰基}吡啶-4(IH)-亞基]-N-甲基甲烷銨氯化物(1.5當(dāng)量)(按照文獻(xiàn)程序制備=OrganicLetters2001，3，2241)處理，并在室溫下攪拌過(guò)夜。該反應(yīng)在HCl(IN)和EtOAc之間分配并分離各層。合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4),過(guò)濾并真空濃縮。該粗材料通過(guò)FC(EtOAc/PE82)提純，獲得無(wú)色油狀產(chǎn)物(91%)。(ES+)m/z697(M+H)+。步驟12:7R或7S-{2-「{3-「{"「(叔丁氧基羰基)氨基1磺酰基丨(甲基)氨基1丙基丨(甲基)氨基ι乙基丨-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并「l，2-e1「l，5l苯并噁嗶辛-11-羧酸將2NNaOH(水溶液)(10當(dāng)量)添加到(7R或7S)-{2_[{3_[{[(叔丁氧基羰基)氨基]磺?；鶀(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基]乙基}-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并[1,2-e][1,5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯在MeOH中的溶液(0.08M)中，該反應(yīng)在60°C攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至室溫，隨后用EtOAc稀釋。合并的有機(jī)層用NH4Cl飽和水溶液和隨后鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4),過(guò)濾并真空濃縮。該材料未經(jīng)進(jìn)一步提純即使用。(ES+)m/z683(M+H)+。步驟13:7R或7S-{2-「{3_「(氨基磺?；?(甲基)氨基1丙基丨(甲基)氨基1乙基丨-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并「l，2-e1「l，5l苯并噁嗶辛羧酸用TFA(20當(dāng)量)處理(7R或7S)_{2_[{3_[{[(叔丁氧基羰基)氨基]磺酰基}(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基]乙基}-14_環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛-11-羧酸在DCM中的溶液(0.07M)，將所得混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)不完全，因此進(jìn)一步加入TFA(20當(dāng)量)并繼續(xù)攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)真空濃縮，殘留物從HCVEt2O中蒸發(fā)三次。產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步提純即直接用于下一步驟。(ES+)m/z583(M+H)+。步驟14:7R或7S-14-環(huán)己基-18,22-二甲基-7,8-二氫-6H-7,11_(橋亞乙基亞M某橋亞丙某亞M某硫代亞M某亞甲某)吲哚并「l，2-el「l，5l苯并噁卩半辛-15-酮17，17-二氧化物用EDC(1.5當(dāng)量)和DMAP(5當(dāng)量)處理(7R或7S)-{2_[{3_[(氨基磺酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基]乙基}-14_環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-11-羧酸在DCM中的溶液(0.009M)，所得混合物在室溫下攪拌72小時(shí)，隨后在40°C攪拌2小時(shí)，隨后真空濃縮。殘留物通過(guò)RP-HPLC(WatersXterra柱；MeCN/H20/0.1%TFA梯度)提純。將含有純化合物的級(jí)分合并，并在HCl存在下凍干以獲得白色粉末狀產(chǎn)物(9%；經(jīng)步驟12、13、14)；該材料通過(guò)1HNMR表征為異構(gòu)體(由于質(zhì)子化時(shí)的手性氮)的21*混合物。1HNMR(400MHz,DMS0_d6+TFA，330K)δ1.19-1.33(m,5H)，1.46-1.72(m,4H)，1.82-2.04(m,4H)，2.10-2.15*和2.27-2.34(m,2H)，2.63-2.72(m,1H)，2.77和2.81*(s，3H)，3·03和3.07*(s，3H)，3.13-3.18(m,1H)，3.23-3.35(m,1H)，3.55-4.08(m,7H)，4.38-4.41和4.67-4.71*(m,1H)，7.14-7.24(m,1H)，7.27-7.40(m,2H)，7.42-7.51(m,1H)，7.53-7.60(m,1H)，7.86-7.93(m,1H)，8.04和8.47*(s，1H)；(ES+)m/z565(M+H)+；[α]D20=+22.0(c=0.1，MeOH)。實(shí)施例14:(-)-14_環(huán)己基-18，22-二甲基-7，8_二氫-6Η-7，11_(橋亞乙基亞氨基橋亞丙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物(Al4)以如實(shí)施例13，步驟1-10中所述制備的14-環(huán)己基_(7R或7S)-(2_{甲基[3_(甲基氨基)丙基]氨基}乙基)-7，8_二氫-6H-吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛_11_羧酸甲酯(來(lái)自SFC分離的異構(gòu)體B)開(kāi)始，采用類似于對(duì)實(shí)施例13，步驟11-14所述的化學(xué)方法制備標(biāo)題化合物。(ES+)m/z565(M+H)+；[α]D20=-21.0(c=0·1，MeOH)。實(shí)施例15:(7S)-14_環(huán)己基-18，24-二甲基-7，8-二氫_6!1-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物(Al5)以(2S)-2_({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)氮丙啶-1-羧酸叔丁酉旨(牛艮據(jù)文獻(xiàn)程序制備:Travins,J.Μ.；Etzkorn,F.A.TetrahedronLett.1998，39,9389-9392)開(kāi)始，采用類似于對(duì)實(shí)施例1，步驟1_10所述的化學(xué)方法制備標(biāo)題化合物。(ES+)m/z566(M+H)+；[α]D20=-75.3(c=0·1，DMS0)。實(shí)施例16:(7R，S)-14-[(1R，2S)或(1S，2R)_2_氟代環(huán)己基]-18，23-二甲基_7，8-二氫-6H-11，7-(亞甲基亞氨基硫代亞氨基橋亞丁基亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物(Al6)步驟1:(7R，S)-14_「(1R，2S)或(1S，2R)氟代環(huán)己基1(IT(4_甲基苯基)磺?；?氧基丨甲基)-7，8-二氫-6H-吲哚并「1，2-Θ1「1，51苯并噁嗶辛羧酸甲酯以3_[(1R，2S)或(1S，2R)_2_氟代環(huán)己基]_2_(2_羥基苯基)-IH-吲哚_6_羧酸甲酯(如國(guó)際專利申請(qǐng)W02007/054741中所述制備)開(kāi)始，使用類似于對(duì)實(shí)施例13，步驟1-3所述的化學(xué)方法制備標(biāo)題化合物(23%)。(ES+)m/z592(M+H)+。步驟2:(7R,S)-14_「(1R,2S)或(IS,2R)_2_氟代環(huán)己基1_7_「(甲基氨基)甲某1-7,8-二氫-6H-吲哚并「1，2-Θ1「1，51苯并噁P半辛-11-羧酸甲酯在THF中的(7R，S)_14_[(1R，2S)或(1S，2R)_2_氟代環(huán)己基]_7_({[(4_甲基苯基)磺?；鵠氧基}甲基)-7，8_二氫-6Η-吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛_11_羧酸甲酯(0.5M)用等體積的MeNH2在MeOH中的27%溶液(過(guò)量)處理。所得混合物在密封管中在65°C攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物濃縮，殘留物通過(guò)FC(在PE中的50-100%EtOAc)提純以獲得標(biāo)題化合物(72%)。(ES+)m/z451(M+H)+。^313:(7R,S)-7-{Ti4-「(,叔丁氧,某羰某)M某1丁酰某1(甲某)M某1甲基1-14-「(1R,2S)或(lS,2R)-2-氟代環(huán)己基1-7,8-二氫-6!1-吲哚并「1,2-el「1,51苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯向(7R，S)-14_[(1R，2S)或(1S，2R)_2_氟代環(huán)己基]_7_[(甲基氨基)甲基]_7，8-二氫-6H-吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛_11_羧酸甲酯(0.05M)和4-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁酸(1.1當(dāng)量)在THF中的混合物中加入HATU(1.05當(dāng)量)，所得混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。該反應(yīng)用水猝滅，用EtOAc萃取，將有機(jī)層干燥(Na2SO4),過(guò)濾并真空濃縮。殘留物通過(guò)FC(在PE中的25-50%EtOAc)提純以獲得所需化合物(44%)。(ES+)m/z636(M+H)+04(7R,S)-7-ΙΓ{4-Γ(,叔丁氧,某羰某U甲某)M某1Τ1(甲某)M某1甲基丨-14-「(1R,2S)或(lS,2R)-2-氟代環(huán)己基1-7,8-二氫-6!1-吲哚并「1,2-el「1,51苯并噁唑辛-11-羧酸向NaH(在礦物油中的60%分散體；4.5當(dāng)量)在THF中的懸浮液(0.3M)中加入(7R，S)-7-{[{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁?；鶀(甲基)氨基]甲基}-14-[(lR，2S)或(1S，2R)-2-氟代環(huán)己基]-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1,5]苯并噁唑辛-11_羧酸甲酯在THF中的溶液(0.1M)。將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，隨后引入MeI(4.5當(dāng)量)。將所得混合物攪拌2天。該反應(yīng)用H2O猝滅，并用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并真空濃縮。該殘留物直接用于下一步驟。(ES+)m/z636(M+H)+。^m5(7R,s)-7-ifH-KMrmMmmτη甲基)μ基1甲基丨-14-「(1R，2S)或(15，2鍆-2-氟代環(huán)己基1-7，8-二氫-6!!-吲哚并「l，2_e1「1，51苯并噁嗶辛-11-羧酸芐酯向(7R，S)-7-{[{4_[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]丁酰基}(甲基)氨基]甲基}-14-[(lR，2S)或(lS，2R)-2-氟代環(huán)己基]-7，8-二氫-6H-吲哚并[1,2-e][1,5]苯并噁唑辛-11-羧酸(0.02M)和K2CO3(4.5當(dāng)量)在丙酮中的混合物中加入芐基溴(4.5當(dāng)量)。所得混合物在室溫下攪拌3-4小時(shí)，隨后用水猝滅，并用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4),過(guò)濾并真空濃縮。殘留物通過(guò)FC(EtOAc/PE，l1)提純以獲得標(biāo)題化合物(86%，經(jīng)步驟4和5)。(ES+)m/z726(M+H)+。步驟6:(7R，S)-14-「(1R，2S)或(1S，2R)氟代環(huán)己基1(丨甲基「4_(甲基氨基)丁?；?氨基丨甲基)-7，8-二氫-6H-吲哚并「1，2-Θ1「1，51苯并噁嗶辛羧酸芐塵向(7R，S)-7-{[{4_[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]丁?；鶀(甲基)氨基]甲基}-14-[(lR，2S)或(lS，2R)-2-氟代環(huán)己基]-7，8-二氫-6H-吲哚并[1,2-e][1,5]苯并噁唑辛-11-羧酸芐酯(0.02M)在DCM中的溶液中加入TFA(>350當(dāng)量)。將所得混合物攪拌1-2小時(shí)，隨后真空除去揮發(fā)物，殘留物在NaHCO3飽和水溶液和EtOAc之間分配。將有機(jī)物干燥(Na2SO4),過(guò)濾并真空濃縮。殘留物直接用于下一步驟。步驟7:(7R,S)-14-「(1R,2S)或(IS,2R)氟代環(huán)己基1(丨甲基「4_(甲基氨某)T3j￡ll甲某)-7，8-二氫-6Η-Π引卩朵并「l，2-e1「l，5l苯并噁P半辛-n-羧酸芐酯將BH3·Me2S(在THF中2M；1.05當(dāng)量)添加到(7R,S)_14_[(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟代環(huán)己基]-7-({甲基[4-(甲基氨基)丁酰基]氨基}甲基)_7，8-二氫-6H-吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-11-羧酸芐酯(0.013M)在THF中的溶液中。所得混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。用MeOH和稀HCl猝滅該反應(yīng)后，該混合物用NaHCO3飽和水溶液堿化，并用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4),過(guò)濾并真空濃縮。殘留物直接用于下一步驟。^m8(7R,S)-7-{[{4-[If(^rmMmM)M某1n酰某1(甲某)M某1T某1(甲某)氡某1甲某1-14-L(1R，2S)M(IS,2R)-2-氟代環(huán)己某1-7,8-二氫-6H-吲哚并「l，2-el「l，5l苯并噁卩半辛-11-羧酸芐酉旨將(叔丁氧基羰基){[4_(二甲基氨基)吡啶鐺-1-基]磺?；鶀氮烷化物(azanide)(1.8當(dāng)量)(按照文獻(xiàn)程序制備=OrganicLetters2001，3，2241)添加到(7R，S)-14-[(1R，2S)或(lS，2R)-2-氟代環(huán)己基]-7-({甲基[4_(甲基氨基)丁基]氨基}甲基)-7，8_二氫-6H-吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛_11_羧酸芐酯(0.013M)在THF中的溶液中。所得混合物在室溫下攪拌2-3小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮，殘留物通過(guò)FC(25-50%EtOAc/PE)提純以獲得標(biāo)題化合物(54%，經(jīng)步驟6_8)。(ES+)m/z791(M+H)+。^m9(7R,s)-7-i[{4-[{[(MrmMmSi)基丨(甲基)氨基1甲基丨-14-「(1R，2S)或(15，2鍆-2-氟代環(huán)己基1-7，8-二氫-6!!-吲哚并「l，2-e1「l，5l苯并噁嗶辛-11-羧酸將Pd(OH)2/C(0.25重量當(dāng)量)添加到(7R，S)_7_{[{4_[{[(叔丁氧基羰基)氨基]磺酰基}(甲基)氨基]丁基}(甲基)氨基]甲基}-14-[(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟代環(huán)己基]-7，8-二氫-6H-吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-11-羧酸芐酯(0.01M)在THF中的溶液中。將所得混合物在室溫和大氣壓下氫化過(guò)夜。隨后濾去催化劑，將濾液真空濃縮以獲得標(biāo)題化合物(98%)。(ES+)m/z701(M+H)+。10(7R,S)-7-「4_「(氨某石黃酉先基)(甲基)氨某1TgH甲基)氨某1甲基}-14-「(1^25)或(15，2鍆-2-氟代環(huán)己基1-7，8-二氫-6!!-吲哚并「l，2_e1[L5]苯并噁嗶辛-U-羧酸向(7R，S)-7-{[{4-[{[(叔丁氧基羰基)氨基]磺?；鶀(甲基)氨基]丁基}(甲基)氨基]甲基}_14-[(1R，2S)或(13，2幻-2-氟代環(huán)己基]-7，8-二氫-6!1-吲哚并[1，2-e][1,5]苯并噁唑辛-11-羧酸(0.01M)在DCM中的溶液中加入TFA(>600當(dāng)量)。將所得混合物攪拌1-2小時(shí)，隨后真空除去揮發(fā)物以獲得產(chǎn)物，其直接用于下一步驟。(ES+)m/z601(M+H)+o步驟11;(7R,S)-14-「(1R2S)或(1S，2R)_2_氟代環(huán)己基1-18，23-二甲基_7，8-二氫-6H-11，7-(亞甲基亞氨基硫代亞氨基橋亞丁基亞氨基亞甲基)吲哚并「l，2-e1「l，51苯并噁嗶辛-15-酮17，17-二氧化物將(7R，S)-7-{[{4_[(氨基磺?；?(甲基)氨基]丁基}(甲基)氨基]甲基}-14-[(lR，2S)或(lS，2R)-2-氟代環(huán)己基]-7，8-二氫-6H-吲哚并[l，2_e][l，5]苯并噁唑辛-11-羧酸(0.002M)、EDC(5.2當(dāng)量)、DMAP(12.3當(dāng)量)和Et3N(19.8當(dāng)量)在THF中的混合物在室溫下攪拌2-3天。真空蒸發(fā)揮發(fā)物，殘留物通過(guò)制備HPLC(S印axGPC1830X150mm；TFA0.1%；CH3CN/H204580%)提純。將含有純化合物的級(jí)分合并并在HCl存在下凍干，從而以非對(duì)映體的混合物形式獲得標(biāo)題化合物的HCl鹽(24%)。1H匪R(600MHz，DMS0-d6,320K)δ1.06-2.28(m,13H)，2·52-5.18(m,18H)，7·11-7.60(m,5Η)，7.83-8.49(m，2H)，9·91-10.29(m,1H)，11.13-11.78(m,1H)；(ES+)m/z583(M+H)+。實(shí)施例17:(20S)-31_環(huán)己基-10-甲基-19，22-二氧雜_9_硫雜_1，8，10，13-四氮雜六環(huán)[18.9.1.I2'6.I3'29.O13'17.O23'28]三十二-2(32)，3，5，23，25，27，29(31)-七烯-7-酮9，9-二氧化物(Al7)步驟1芐基脯氨酸芐酯將芐基溴(2當(dāng)量)和K2CO3(2.5當(dāng)量)添加到DL-脯氨酸在DMF中的溶液(0.6M)中。該反應(yīng)在100°c攪拌過(guò)夜。使該溶液冷卻至室溫，隨后用EtOAc稀釋，并用INHC1、鹽水洗滌，隨后干燥(Na2SO4),過(guò)濾并真空濃縮。粗材料通過(guò)FC(PE/EtOAc9010)提純以獲得產(chǎn)物(43%)。(ES+)m/z296(M+H)+步驟2(1-芐基吡咯烷-2-基)甲醇將1-芐基脯氨酸芐酯在THF中的溶液(0.06M)在冰浴中冷卻，并用LiAlH4(3當(dāng)量)處理。所得混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，隨后通過(guò)添加H2O來(lái)猝滅。所得混合物在室溫下攪拌30分鐘，隨后經(jīng)Solka-Floc墊過(guò)濾，將濾液真空濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)FC(PE/EtOAc64+1%NEt3)提純以獲得灰白色固體形式的標(biāo)題化合物(62%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.66-1.81(m,2H)，1.82-1.97(m,2H)，2.25-2.34(m,1H)，2.40-2.53(m,1H)，2.71-2.77(m,1H)，2.94-3.01(m,1H)，3.34-3.39(m,1H)，3.40-3.45(m,1H)，3.63-3.68(m,1H)，3.95-3.99(m,1H)，7.26-7.30(m,5H)。步驟31~芐基_2-(氯甲基)吡咯烷鎰(pyrrolidinium)氯化物將(1-芐基吡咯烷-2-基)甲醇緩慢添加到亞硫酰氯(45當(dāng)量)中，所得混合物在35°C攪拌15小時(shí)。真空除去所有揮發(fā)物。用Et2O處理該黃色油殘留物，并再蒸發(fā)以驅(qū)除過(guò)量亞硫酰氯。該粗材料隨后在高真空泵處干燥2小時(shí)以獲得產(chǎn)物(100%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.85-2.01(m,1H)，2.15-2.32(m,3H)，2.85-3.05(m,1H)，3.43-3.54(m,1H)，3.65-3.79(m,1H)，3.92-4.02(m,2H)，4.20-4.22(m,1H)，4.41-4.43(m,1H)，7.44-7.62(m,5H)。步驟4(7S)-7-「(1-芐基吡咯烷_(kāi)2_基)甲氧基]~14~環(huán)己基_7，8_二氫_6H_吲哚并「l,2-e1「l,5l苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯用30%NaOH(水溶液)(10當(dāng)量)和溴化四丁基銨(0.25當(dāng)量)處理在甲苯中的(7S)-14-環(huán)己基-7-羥基-7，8-二氫-6H-吲哚并[l，2_e][l，5]苯并噁唑辛_11_羧酸甲酯(0.17M)。該溶液在室溫下攪拌30分鐘，隨后向該溶液中加入1-芐基_2-(氯甲基)吡咯烷鐺氯化物(2.5當(dāng)量)，所得混合物在60°C攪拌過(guò)夜。真空除去甲苯；將殘留物導(dǎo)入在EtOAc中，并用INHCl(水溶液)、鹽水洗滌，隨后干燥(Na2SO4),過(guò)濾并真空濃縮。粗材料通過(guò)FC(PE/EtOAc5050+1%NEt3)提純以獲得產(chǎn)物(80%)。(ES+)m/z579(M+H)+步驟5(7S)-14-環(huán)己基_7_(吡咯烷_(kāi)2_基甲氧基)_7，8_二氫_6H_吲哚并「1，2-θ1Γ,5苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯向(7S)-7_[(1-芐基吡咯烷-2-基)甲氧基]-14-環(huán)己基_7，8_二氫_6H_吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯(0.07M)在EtOAc中的溶液中加入過(guò)量的AcOH(>50當(dāng)量)和Pd(OH)2/C。向反應(yīng)燒瓶中的氣氛充以H2，該反應(yīng)在H2氣氛(氣球)下在室溫下劇烈攪拌2天。過(guò)濾該混合物，濾液真空濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)FC(梯度從EtOAc/PE64+1%NEt3至EtOAc/PE82+1%NEt3+5%MeOH)提純以獲得產(chǎn)物(50%)。(ES+)m/z489(M+H)+。6(7S)-7-「(1_丨2_「(,叔丁氧某羧某U甲某)氡某1乙某丨吡P各烷某)甲氧基1-14-環(huán)己基-7,8-二氫-6H-吲哚并「l,2-e1「l,5l苯并噁唑辛羧酸甲酯向(7S)-14_環(huán)己基_7-(吡咯烷-2-基甲氧基)-7，8_二氫-6H-吲哚并[l，2_e][1,5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯在Me0H/THF(2/l)中的溶液(0.02M)中加入AcOH(cat.)，接著加入甲基(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(2當(dāng)量，如Tetrahedron2002，58，1719-1737中所述制備)。該反應(yīng)在室溫下攪拌30分鐘，此時(shí)加入NaCNBH3(2當(dāng)量)，該混合物在40°C攪拌1小時(shí)。再加入甲基(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(1當(dāng)量)和NaCNBH3(5當(dāng)量)，該反應(yīng)在40°C進(jìn)一步攪拌30分鐘。通過(guò)加入NaHCO3飽和水溶液猝滅該反應(yīng)。水相用EtOAc萃取，合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，隨后干燥(Na2SO4),過(guò)濾并真空濃縮。產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步提純即用于后繼步驟。MS(ES+)m/z646(M+H)+步驟7:(75)-14-環(huán)己基-7-(丨1_「2-(甲基氨基)乙基1吡咯烷基丨甲氧某)-7，8_二氫-6H-吲哚并「1，2-θ1「1，51苯并噁P半辛-11-羧酸甲酯用過(guò)量TFA(>50當(dāng)量)處理(7S)_7_[(1_{2_[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]乙基}吡咯烷-2-基)甲氧基]-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6Η-吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯在DCM中的溶液(0.06M)。將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。真空除去揮發(fā)物，殘留物在EtOAc和NaHCO3飽和水溶液之間分配。水相用EtOAc萃取，合并有機(jī)物，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4),過(guò)濾并真空濃縮以獲得產(chǎn)物(82%)。該材料未經(jīng)進(jìn)一步提純即使用。MS(ES+)m/z546(M+H)+。8(7S)-7-Γ(1-{2-ΓIΓ(MTMMm^)1乙基}吡咯烷-2-基)甲氧基1-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6Η-吲哚并「1，2-θ1「1，5苯并噁嗶辛-11-羰酸甲酯向(7S)-14_環(huán)己基-7-({1-[2-(甲基氨基)乙基]吡咯烷_(kāi)2_基}甲氧基)_7，8-二氫-6H-吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯在THF中的溶液(0.05M)中加入(叔丁氧基羰基){[4_(二甲基氨基)吡啶鐺-1-基]磺酰基}氮烷化物(azanide)(按照文獻(xiàn)程序制備=OrganicLetters2001，3，2241)(1.2當(dāng)量)，所得混合物在室溫下攪拌2.5小時(shí)。該溶液在EtOAc中稀釋，并用INHCl、鹽水洗滌，隨后干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)FC(EtOAc/PE8515+1%NEt3)提純以獲得產(chǎn)物(14%)。MS(ES+)m/z725(M+H)+。9(7S)-7-Γ(1-{2-ΓIΓ(MTMMW^)1乙基}吡咯烷-2-基)甲氧基1-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6Η-吲哚并「1，2-θ1「1，5苯并噁嗶辛-11-羧酸用2NNaOHdO當(dāng)量)處理(7S)_7_[(1_{2_[{[(叔丁氧基羰基)氨基]磺?；鶀(甲基)氨基]乙基}吡咯烷-2-基)甲氧基]-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1,5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯(7mM)在MeOH中的溶液。該混合物在60°C攪拌3小時(shí)。真空除去MeOH，將殘留物溶解在EtOAc中，并加入6NHCl以中和。水相用EtOAc萃取，合并有機(jī)物，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4),過(guò)濾并真空濃縮以獲得產(chǎn)物。該材料未經(jīng)進(jìn)一步提純即使用。MS(ES+)m/z711(M+H)+。步驟10:(7S)-7-「(l-i2-「(t[某磺酰某H甲某)氡某1乙某丨吡P各烷某)甲氧基1-14-環(huán)己基-7,8-二氫-6H-吲哚并「l,2-e1「l,5l苯并噁唑辛羧酸用過(guò)量TFA(>100當(dāng)量)處理(7S)_7_[(1_{2_[{[(叔丁氧基羰基)氨基]磺?；鶀(甲基)氨基]乙基}_吡咯烷-2-基)甲氧基]-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并[1,2-e][1,5]苯并噁唑辛-11-羧酸在DCM中的溶液(7mM)。將該混合物在室溫下攪拌3.5小時(shí)。真空除去揮發(fā)物。將殘留物溶解在甲苯中，并再蒸發(fā)以驅(qū)除過(guò)量TFA。該材料未經(jīng)進(jìn)一步提純即使用。MS(ES+)m/z611(M+H)+。步驟U(20S)-31-環(huán)己基-10-甲基-19,22-二氧雜硫雜-1,8,10,13~四氮雜六環(huán)「18.9.L1—.Ia^a.遼腿:02JL·m^三十二-2(32),3,5,23,25,27,29(31)-七烯土酮9,9-二氧化物向(7S)-7-[(l-{2_[(氨基磺?；?(甲基)氨基]乙基}吡咯烷_(kāi)2_基)甲氧基]-14_環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛_11_羧酸在DCM中的溶液(7mM)中加入DMAP(5當(dāng)量)和EDC(2當(dāng)量)，將所得混合物在40°C加熱2小時(shí)，隨后在室溫下過(guò)夜。真空除去揮發(fā)物，殘留物再溶解在DMSO中。通過(guò)RP-HPLC(固定相柱WatersXTERRAprep.C18,5um,19X100mm)提純，用由0.1%TFA緩沖的MeCN/TFA梯度洗脫。將含有產(chǎn)物的級(jí)分合并并冷凍干燥，從而以異構(gòu)體混合物形式獲得白色粉末狀產(chǎn)物(34%)ο1HNMR(600MHz,DMS0_d6+TFA，320K)δ.1.15-2.02(m,14H)，2.68-2.70(m,1H)，2.94-3.08(m,3H)，3.14-4.11(m,11H)，4.32-4.61(m,2H)，4.81-4.90(m,1H)，7.16-7.39(m,2H),7.40-7.49(m,1H),7.50-7.57(m,2H),7.85-7.94(m,1H),8.13-8.43(m,1H)；MS(ES+)m/z593(M+H)+。實(shí)施例18:(18R)-29-環(huán)己基-10，17-二甲基-20-氧雜-9-硫雜_1，8，10，14，17-五氮雜六環(huán)[16.9.1.I2'6.I3'27.I11'14.O21'26]三—^一-2(31)，3，5，21，23，25，27(29)-七烯-7-酮9，9-二氧化物(A18)步g聚1:「l-(2-i[乙基)吡P各烷_(kāi)3_基1甲基氨,基甲II,叔T酉旨向甲基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1當(dāng)量)在MeOH中的溶液中加入氯乙醛(在H2O中50重量％)(2.4當(dāng)量)，用HOAc將pH調(diào)節(jié)至6，該溶液攪拌1小時(shí)。隨后加入NaCNBH3(1.5當(dāng)量)，該溶液保持?jǐn)嚢?小時(shí)。該反應(yīng)用NaHCO3飽和水溶液處理，用DCM稀釋并用H2O和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并真空蒸發(fā)以獲得黃色油狀的標(biāo)題化合物(98%)。(ES+)m/z263(M+H)+。步驟2=(7R)-7-「(2-{3-「(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基1吡咯烷基丨乙基)(甲基)氨基1-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并「l，2-e1「1，51苯并噁嗶辛羧酸甲塵(7R)-14_環(huán)己基_7-(甲基氨基)_7，8_二氫_6H_吲哚并[l，2_e][1,5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯(1當(dāng)量)在MeCN中的溶液用[1-(2-氯乙基)吡咯烷_(kāi)3_基]甲基氨基甲酸叔丁酯(2.4當(dāng)量)和NEt3(2當(dāng)量)處理，并在微波爐中在140°C加熱。真空除去溶劑，殘留物通過(guò)FC(Biotage；DCM/MeOH)提純以獲得白色粉末狀的標(biāo)題化合物(64%)。(ES+)m/z645(M+H)+0步驟3:(7R)-14_環(huán)己基-7_(甲基{2_「3_(甲基氨基)吡咯烷基1乙基丨氨某)-7，8_二氫-6H-吲哚并「l，2-eHL5]苯并噁P半辛-11-羧酸甲酯將(7-7-[(2-{3-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]吡咯烷_(kāi)1_基}乙基)(甲基)氨基]-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6Η-吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛_11_羧酸甲酯溶解在DCM中，并用TFA處理。該溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。真空除去溶劑，留下淺黃色泡沫狀產(chǎn)物。(ES+)m/z545(M+H)+。^m4(7R)-7-「(2-丨3_「丨「(ΜΤΜΜΜΜ)氡某1Il酰某H甲某)氡某1_各烷-1-某丨乙某U甲某)氡某1-14-環(huán)己某-7,8-二氫-6Η-吲哚并「l，2_el「1，51苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯將Tert-Bu0H/DCM(2M，1.1當(dāng)量)添加到冷卻至0°C的氯磺酰異氰酸酯(1.1當(dāng)量)在無(wú)水DCM中的攪拌的混合物中。該混合物在0°C保持?jǐn)嚢?0分鐘。加入(7R)-14-環(huán)己基-7-(甲基{2-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}氨基)-7，8_二氫-6H-吲哚并[1，2-e][l,5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯(1.0當(dāng)量)和NEt3(3.O當(dāng)量)在無(wú)水DCM中的溶液，混合物在0°C攪拌1小時(shí)，并在室溫下再攪拌2小時(shí)。將所有揮發(fā)物蒸發(fā)后獲得的殘留物導(dǎo)入到EtOAc中，用HCl(IN)稀釋，用鹽水洗滌，干燥并真空濃縮，殘留物通過(guò)FC(Biotage；DCM/MeOH)提純以獲得白色粉末狀的標(biāo)題化合物(52%)。(ES+)m/z724(M+H)+。5(7R)-7-Γ(2-{3-ΓIΓ(^Tii^mg)Mg1#Mg1(甲基)氨某1吡口各烷-1-基丨乙基)(甲基)氨基1-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并「1，2-θ1「1，5苯并噁嗶辛-U-羧酸用KOH水溶液(IM)(3當(dāng)量)處理(7R)_7_[(2_{3_[{[(叔丁氧基羰基)氨基]磺酰基}(甲基)氨基]吡咯烷-1-基}乙基)(甲基)氨基]-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯在二氧雜環(huán)己烷中的溶液，并在70°C加熱1小時(shí)。將在所有揮發(fā)物蒸發(fā)后獲得的殘留物溶解到EtOAc中，用HCl(IN)酸化，有機(jī)物用鹽水洗滌，干燥并真空濃縮以獲得白色粉末狀的標(biāo)題化合物。(ES+)m/z710(M+H)+。步驟6=(7R)-7-「(2-{3-「(氨基磺?；?(甲基)氨基1吡咯烷基丨乙基)(甲基)氨基1-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并「l，2-e1「l，5l苯并噁嗶辛羧酸用TFA處理(7R)~7~[(2_{3_[{[(叔丁氧基羰基)氨基]磺酰基}(甲基)氨基]吡咯烷-l-基}乙基)(甲基)氨基]-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-11-羧酸在DCM中的溶液，該溶液保持?jǐn)嚢?小時(shí)。真空除去所有揮發(fā)物以留下淺黃色泡沫狀產(chǎn)物。(ES+)m/z610(M+H)+。步驟7(18R)-29-環(huán)己基-1017-二甲基-20-氧雜硫雜-18，10，1417-五氮雜六環(huán)「16.9.1.Iaji.Iliai.三H_2(31)，3，5，21，23，25，27(29)-七烯-7-酮9，9-二氧化物用EDC(2當(dāng)量)和DMAP(3當(dāng)量)處理(7R)_7_[(2_{3_[(氨基磺?；?(甲基)氨基]吡咯烷-l-基}乙基)(甲基)氨基]-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-11-羧酸在DCM中的溶液，該溶液在35°C保持?jǐn)嚢?小時(shí)。所有揮發(fā)物蒸發(fā)后獲得的殘留物通過(guò)自動(dòng)化RP-HPLC提純，從而以雙TFA鹽形式和以兩種非對(duì)映體(a/b)的11混合物形式獲得標(biāo)題化合物(55%)ο1HNMR(0MHz，DMS0-d6，300K，雙TFA-鹽)δ.8.36-8.23(bs,ΙΗ—a)，7.94-7.83(m,lH_a，ΙΗ—b)，7.82-7.74(bs,ΙΗ—b)，7.59-7.48(m,2H-a,lH-b)，7.41-7.28(m,3H_a，4H_b)，4.92-4.78(m,2H_a，ΙΗ—b)，4.62-4.46(m,2H_b，ΙΗ-a),4.15-3.82(m，2H_a，2H_b)，3.60-3.40(m，2H_a，2H_b)，3.22-3.11(m,lH_a)，2.98(s,3H-a)，3.50-2.79(m,6H_a，6H_b)，2.97-2.89(m,ΙΗ—b)，2.86(s，3H_b)，2.78-2.61(m,ΙΗ-a,ΙΗ-b)，2.24(s,3H_a)，2.21(s，3H_b)，2.34-2.09(m,2H_a，2H_b)，2.02-1.82(m,4H_a，4H-b)，1.78-1.65(m,2H_a，2H_b)，1.54-1.42(m,lH_a，ΙΗ-b)，1.40-1.29(m,2H_a，2H_b)，1.22-1.11(m,ΙΗ-a,ΙΗ-b)；(ES+)m/z592(M+H)+。實(shí)施例19(7R)-14-環(huán)己基-21-乙基_4，18，24-三甲基_7，8-二氫-6H-7，11_(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物(A19)步驟1:1_(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯經(jīng)15分鐘向NaH(在礦物油中的60%分散體；1.2當(dāng)量)在Et20/DMF(51,0.2M)中的懸浮液中逐滴加入鄰甲酚在Et2O中的溶液(1當(dāng)量，2M)。加入MOMCl在Et2O中的溶液(1.1當(dāng)量，2M)，將該混合物攪拌30分鐘，隨后倒入H2O中，并用Et2O萃取。合并的有機(jī)萃取物用INNa0H、H20和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并真空蒸發(fā)以獲得標(biāo)題化合物。產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步提純即用于下一步驟。步驟2:「2_(甲氧基甲氧基)-3-甲基苯基1硼酸向在-60°C冷卻的1_(甲氧基甲氧基)-2_甲基苯在二乙醚中的溶液(0.3M)中逐滴加入在戊烷中的tBuLi(1.7M，1.4當(dāng)量)，將該混合物攪拌1小時(shí)，同時(shí)逐漸升溫至0°C，隨后在0°C再保持2小時(shí)。將該混合物冷卻至_78°C，逐滴加入B(OMe)3在THF中的溶液(3當(dāng)量，3.0M)，使該混合物達(dá)到室溫并攪拌過(guò)夜。將該混合物冷卻至0°C，加入INHC1，隨后將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。減壓除去所有揮發(fā)物，殘留物用EtOAc萃取。合并的萃取物用H2O和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并真空蒸發(fā)以獲得黃色固體，其與PE—起研制以獲得白色固體，其未經(jīng)進(jìn)一步提純即用于下一步驟。步驟3:3_環(huán)己基_2-「2-(甲氧基甲氧基)_3_甲基苯基1_1Η_吲哚_6_羧酸甲酯類似于實(shí)施例8，步驟4制備該化合物(83%)，用[2_(甲氧基甲氧基)_3_甲基苯基]硼酸替代(2_(甲氧基甲氧基)-4-{[(4_甲基苯基)磺酰基]氧基}苯基)硼酸。(ES+)m/z408(M+H)+步驟4(7R)-14-環(huán)己基_4，18，24-三甲基_7，8_二氫-6H-7，11~(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并「l，2-e1ΓΙ,51苯并噁嗶辛-15-酮17，17-二氧化物采用類似于對(duì)實(shí)施例8，步驟7-17所述的化學(xué)方法制備該標(biāo)題化合物。(ES+)m/ζ580(Μ+Η)+步驟5(7R)-14-環(huán)己基-21-乙基_4，18，24-三甲基-7，8-二氫-6H-7，11_(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并「l，2-e1「l，5l苯并噁嗶辛-15-酮17，17-二氧化物將乙醛(10當(dāng)量)添加到來(lái)自前一步驟的反應(yīng)物中，接著加入H0AC(Cat.)和NaCNBH3(5當(dāng)量)。30分鐘后，真空除去所有揮發(fā)物，將殘留物導(dǎo)入在EtAOc中，并用NaHCO3飽和水溶液和鹽水洗滌。經(jīng)Na2SO4干燥后，粗產(chǎn)物通過(guò)用MeCN/H20梯度(用0.1%的TFA緩沖)洗脫的自動(dòng)化RP-HPLC提純。將含有產(chǎn)物的級(jí)分合并并凍干以獲得白色粉末狀產(chǎn)物(25%，雙TFA鹽)。1HNMR(400MHz,DMS0-d6,300K)δ1.02-1.17(m,1H),1.21(t,J6.7,3Η),1.30-1.52(m，3H)，1.78-1.86(m,2Η)，1.86-1.98(m，4H),2.37(s，3H)，2·60(s，3H)，3.03(s，3H)，3.13-3.33(m,3H)，3.33-3.50(m,5H)，3.50-3.63(m,2H)，3.64-3.79(m,1H)，3.83-3.99(m,1H)，3.99-4.14(m,2H)，4.31-4.41(m,1H)，4.61(d,J14.8，1H)，7.12-7.31(m，2H)，7.40-7.52(m，2H)，7.91(d，J8.5，1H)，8.08(s，1H)，11.7(brs,1H)；(ES+)m/z608(M+H)+。實(shí)施例20:(7R)-14-環(huán)己基-18，24-二甲基-7，8-二氫-6!1-7，11-(橋亞胺橋亞乙基氧基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物(A20)步3聚1:(7!0-7-「{2-「2-(芐氧,某)乙氧,某1乙某H,叔丁氧,某羰某)M某1-14-環(huán)己某-7，8-二氫-6!1-吲哚并「1，2-Θ1「1，51苯并噁P半辛-11-羧酸甲酯通過(guò)市售2-[2_(芐氧基)乙氧基]乙醇的斯文(Swern)氧化制備[2_(芐氧基)乙氧基]乙醛。將前述醛和(7R)-7-氨基-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6Η-吲哚并[l，2_e][l，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯(如實(shí)施例1，步驟4中所述制備)在CH(OMe)3中的0.15M溶液在室溫下攪拌過(guò)夜；將在真空除去揮發(fā)物后獲得的殘留物溶解在MeOH中(0.15M溶液)，加入NaCNBH3(2.3當(dāng)量)，該混合物保持?jǐn)嚢?小時(shí)。蒸發(fā)所有揮發(fā)物，將殘留材料溶解在EtOAc中，并用NaHCO3飽和水溶液和鹽水洗滌。經(jīng)Na2SO4干燥后，真空蒸發(fā)所有揮發(fā)物；FC(Biotage，含0·5%NEt3的PE/Et0Ac11至13)獲得35%的(7R)-7-({2-[2-(芐氧基)乙氧基]乙基}氨基)-14_環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并[l，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯。后者在THF中的IM溶液用二碳酸二叔丁酯(1.5當(dāng)量)在40°C處理過(guò)夜；將蒸發(fā)后獲得的殘留物溶解在EtOAc中，并用NaHCO3飽和水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮；粗產(chǎn)物(定量)未經(jīng)進(jìn)一步提純即使用。步驟2:(7R)-7_((叔丁氧基羰基){2-「2_(甲基氨基)乙氧基1乙基丨氨基)-14_環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并「l，2-e1「l，5l苯并噁嗶辛羧酸甲酯將(7R)-7-[{2-[2_(芐氧基)乙氧基]乙基}(叔丁氧基羰基)氨基]_14_環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛_11_羧酸甲酯溶解在MeOH/AcOH101中(0.0611)，并加入碳載鈀(10%，0.25當(dāng)量)。將混合物脫氣，并施加氫氣氛。該混合物在室溫下保持?jǐn)嚢琛?天后，真空蒸發(fā)所有揮發(fā)物，該殘留物使用EtOAc和MeOH作為溶劑在C鹽上過(guò)濾。真空蒸發(fā)溶劑后，獲得(7-7-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-羥基乙氧基)乙基]氨基}-14_環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛_11_羧酸甲酯。將DMAP(0.2當(dāng)量)和MsCl(1.2當(dāng)量)添加到前述粗產(chǎn)物和NEt3(1.5當(dāng)量)在無(wú)水DCM中的0.06M溶液中，將該混合物在室溫下攪拌90分鐘。用飽和NaHCO3猝滅后，該混合物用DCM萃取，合并的有機(jī)相用INHCl和鹽水洗滌，干燥并濃縮。粗甲磺酸鹽和NEt3(4當(dāng)量)的0.07M溶液用2MMeNH2/THF(22當(dāng)量)在80°C處理過(guò)夜，蒸發(fā)獲得殘留物，該殘留物原樣使用。收率70%(三步驟)。(ES+)m/z606(M+H)+。^m3(7R)-7-「(MTMMm^)(2-丨2-「丨「(,叔丁氧,某羰某)M某ι磺酰某ι(甲某)氡某1乙氧某1乙某)氡某1-14-環(huán)己某-7，8_二氫-6Η-Π引卩朵并「l，2-e]「l，5l苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯將氯磺酰異氰酸酯(1.2當(dāng)量)溶解在無(wú)水DCM中(0.2M)，在0°C加入1.3當(dāng)量的t-BuOH在醚中的2M溶液，攪拌1小時(shí)后，逐滴加入(7R)-7-((叔丁氧基羰基){2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙基}氨基)-14_環(huán)己基-7，8-二氫-6h-吲哚并[l，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11"羧酸甲酯(1當(dāng)量)和NEt3(3當(dāng)量)在無(wú)水DCM中的IM溶液，攪拌在0°C繼續(xù)30分鐘，隨后在室溫下繼續(xù)2小時(shí)。真空蒸發(fā)所有揮發(fā)物，將殘留物導(dǎo)入在EtOAc中，用INHCl和鹽水洗滌，干燥并濃縮；粗材料通過(guò)FC(Biotage，PE/EtOAc的梯度11至13)提純以獲得40%的標(biāo)題化合物。(ES+)m/z785(M+H)+。步驟4(7R)-14~環(huán)己基_18_甲基_7,8_二氫_6Η_7,11_(橋亞胺橋亞乙基氧基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并「l,2-e1「l,5l苯并噁唑辛-15-酮17,17-二氧化物將(7R)-7-[(叔丁氧基羰基)(2-{2_[{[(叔丁氧基羰基)氨基]磺?；鶀(甲基)氨基]乙氧基}乙基)氨基]-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并[l，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯溶解在二氧雜環(huán)己烷中(0.07M)，并加入IMKOH溶液(10當(dāng)量)。該混合物在75°C保持?jǐn)嚢?小時(shí)。冷卻至0°C后，用IMHCl將溶液的pH調(diào)節(jié)至pH6，并真空除去所有揮發(fā)物。殘留物用EtOAc萃取。合并的有機(jī)相用H2O和鹽水洗滌，并經(jīng)Na2SO4干燥。真空蒸發(fā)所有揮發(fā)物。將殘留材料溶解在無(wú)水DCM中，加入TFA(35當(dāng)量)，該混合物在室溫下保持?jǐn)嚢琛?小時(shí)后真空蒸發(fā)所有揮發(fā)物。將殘留物((7R)-7-[(2-{2-[(氨基磺酰基)(甲基)氨基]乙氧基}乙基)氨基]-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛-11-羧酸的TFA鹽)溶解在無(wú)水DCM中(0.07M)，加入DMAP(3當(dāng)量)和EDC(2當(dāng)量)，該混合物在40°C攪拌1小時(shí)，加入一些EDC晶體，繼續(xù)攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)后獲得的殘留物用EtOAc萃取。合并的有機(jī)相用NH4Cl飽和水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮獲得標(biāo)題化合物，其未經(jīng)進(jìn)一步提純即使用。收率作為粗產(chǎn)物的定量收率。(ES+)m/z553(M+H)+。步驟4(7R)-14-環(huán)己基-18，24-二甲基_7，8_二氫-6H-7，11-(橋亞胺橋亞乙基氧基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并「l，2-e1「l，5l苯并噁嗶辛-15-酮17，17-二氧化物將NaCNBH3(2當(dāng)量)添力卩到(7R)_14_環(huán)己基-18-甲基-7，8-二氫-6H-7，11_(橋亞胺橋亞乙基氧基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物、!1010(3當(dāng)量)和AcOH(IC)當(dāng)量)在MeOH中的攪拌的溶液(0.05M)中，將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)獲得殘留物，將其溶解在DMSO中并通過(guò)pr印.RP-HPLC提純。級(jí)分凍干后，獲得白色固體狀的標(biāo)題化合物(35。1HNMR(500MHz,DMS0_d6，330K，雙TFA-鹽)δ7.97(b.s,1H),7.95(d,1H,J8.4)，7.58(t，1H，J7.7)，7.48(b.d,1H,J8.4)，7.41(d,1H,J6.3)，7.36-7.33(m,2H)，4.90(d,1H,J15.2)，4.49(b.s，1H)，4.35(dd,1H,J8.3，12.3)，4.28(b.s.，1H)，3.93-3.86(m,1H)，3.82-3.68(m,5H)，3.61-3.50(m,2H)，3.42-3.35(m,1H)，3.01(s,3H)，2.92(s,3H)，2.75-2.66(m,1H)，1.99-1.82(m，4H)，1.74-1.66(m，2H)，1.50(b.d,1H,Jll.8)，1.41-1.29(m，2H)，1.21-1.10(m,1H)；(ES+)m/z567(M+H)+。實(shí)施例21:(16S，18R)-29-環(huán)己基-10，17-二甲基-20-氧雜-9-硫雜-1，8，10，13，17-五氮雜六環(huán)[16.9.1.I2'6.I3'27.I13'16.O21'26]三十一-2(31)，3，5，21，23，25，27(29)-七烯-7-酮9，9-二氧化物(A21)1(7R)-7-「「(3S)(叔丁氧,某羰某)吡咯烷某1(甲某)t[某1-14-環(huán)己某-7，8-二氫-6!1-吲哚并「1，2-Θ1「1，51苯并噁P半辛-11-羧酸甲酯將AcOH(4當(dāng)量)添加到3_氧代吡咯烷羧酸叔丁酯(1.5當(dāng)量)和(7R)_7_氨基-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛_11_羧酸甲酯(1當(dāng)量，如實(shí)施例1，步驟4中所述制備)在無(wú)水DCM中的攪拌的混合物(IM)中；30分鐘后，加入Na(0AC)3BH(1.8當(dāng)量)，該混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。蒸發(fā)至干獲得殘留物，將其導(dǎo)入在EtOAc中，用NaHCO3飽和水溶液和鹽水洗滌，干燥并真空濃縮。將AcOH(4當(dāng)量)添加到前述粗產(chǎn)物(1當(dāng)量)和HCHO在H2O中的37%溶液(2當(dāng)量)在無(wú)水MeOH(IM)中的攪拌的混合物中；加入NaCNBH3(1.6當(dāng)量)，將該混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。蒸發(fā)至干獲得殘留物，將其導(dǎo)入在EtOAc中，用NaHCO3飽和水溶液和鹽水洗滌，隨后干燥并真空濃縮。粗材料通過(guò)FC(Biotage,PEEtOAc甲苯，433)提純以獲得(7R)_7_[[(3S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基](甲基)氨基]-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯(43%)及其非對(duì)映異構(gòu)體(7幻-7-[[(31)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基](甲基)氨基]-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯(43%)。(ES+)m/z588(M+H)+。步驟2(3S)-3-「{(7R)_14-環(huán)己基-Il-KIT(2，2_二甲氧基乙基)(甲基)氨基1磺?；被?羰基1-7，8-二氫-6H-吲哚并「1，2-θ1「1，51苯并噁嗶辛-7-基丨(甲基)氨基1吡咯烷-1-羧酸叔丁酯將IMKOH(3.5當(dāng)量)添加到(7R)_7_[[(3S)(叔丁氧基羰基)吡咯烷_(kāi)3_基](甲基)氨基]-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6Η-吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛_11_羧酸甲酯(1當(dāng)量)在二氧雜環(huán)己烷中的0.3M溶液中，該混合物在75°C攪拌12小時(shí)。通過(guò)加入INHCl在0°C調(diào)節(jié)pH(直到pH=6)，隨后蒸發(fā)所有揮發(fā)物，將固體殘留物導(dǎo)入在CHCl3中，濾去鹽。濾液真空濃縮以獲得殘留物，將其溶解在無(wú)水DCM中(0.05M)；加入DMAP(3.5當(dāng)量)、EDC(1.5當(dāng)量)和N-(2，2-二甲氧基乙基)-N-甲基氨磺酰(1.5當(dāng)量；如實(shí)施例1，步驟1中所述制備)，并將該混合物在40°C攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)后獲得的殘留物用EtOAc萃取。合并的有機(jī)相用IMHCl、NaHCO3飽和水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮以獲得標(biāo)題化合物，其未經(jīng)進(jìn)一步提純即使用。(ES+)m/z754(M+H)+。步驟3(16S,18R)~29~環(huán)己基-10，17-二甲基-20-氧雜_9_硫雜_1，8，10，13，17-五氮雜六環(huán)「16.9.1.Ia^.Ia^1.三H-2(31)，3，5，21，23，25，27(29)-七烯-7-酮9，9-二氧化物將(3S)-3-[{(7R)_14-環(huán)己基-ll-[({[(2，2-二甲氧基乙基)(甲基)氨基]磺?；鶀氨基)羰基]-7，8-二氫-6H-吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛_7_基}(甲基)氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在DCM/TFA31中的0.05M溶液在室溫下攪拌1.5小時(shí)。將蒸發(fā)所得的殘留物溶解在MeOH中，加入NEt3(5當(dāng)量)，接著加入NaCNBH3(3當(dāng)量)和AcOH(10當(dāng)量)，該混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。將真空除去MeOH后獲得的殘留物溶解在NaHC03飽和水溶液和EtOAc中，并用EtOAc萃??；無(wú)進(jìn)一步洗滌，有機(jī)相經(jīng)Na2S04干燥并濃縮，殘留物通過(guò)RP-HPLC提純以便在凍干級(jí)分后獲得白色固體狀的標(biāo)題化合物(6%)。咕NMR(400MHz,DMS0_d6)88.04(s,1H),7.77(d,1H,J8.4),7.64(d,1H,J8.4)，7.52(t，1H，J7.6)，7.34—7.27(m，3H)，4.66(d,1H,J15.6),4.23(dd,1H,J4.6，11.2)，4.05(b.t，1H，J11.2)，3.90-3.80(m，2H)，3.70-3.00(m,7H,部分被水信號(hào)遮蔽(obscure))，2.98-2.90(m,1H)，2.80-2.60(m,2H)，2.75(s,3H)，2.32-2.18(m,1H)，2.22(s,3H)，1.98-1.87(m,3H)，1.84-1.65(m,4H)，1.50-1.45(m,1H)，1.37-1.27(m,2H)，1.15-1.08(m,1H)；(ES+)m/z592(M+H)+。實(shí)施例22:(7R)-14_環(huán)己基-21-乙基-18，24_二甲基-4-丙基-7，8_二氫-6H-7，11_(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2_e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物(A22)步驟12-「2-(烯丙氧基)苯基1-3-環(huán)己基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯將3-環(huán)己基-2-(2_羥基苯基)-1H-吲哚_6_羧酸甲酯(如公開(kāi)的國(guó)際專利申請(qǐng)W02006/046030中所述制備)懸浮在MeCN/DCM(l1，0.1M)中，并加入K2C03(1當(dāng)量)。向攪拌的混合物中加入烯丙基溴(1.1當(dāng)量)，將混合物升溫至50°C。4小時(shí)后，再加入0.5當(dāng)量烯丙基溴，繼續(xù)加熱過(guò)夜。將混合物過(guò)濾，濾餅用熱的乙酸乙酯萃取。將合并的濾液真空蒸發(fā)。將殘留材料溶解在熱DCM中，并通過(guò)加入PE沉淀。收集沉淀物并在真空中干燥。獲得米色結(jié)晶粉末狀產(chǎn)物(81%)。(ES+)m/z390(M+H)+。步驟22-(3-烯丙基-2-羥基苯基)_3_環(huán)己基_1H_吲哚_6_羧酸甲酯將2-[2-(烯丙氧基)苯基]-3-環(huán)己基-1H-吲哚_6_羧酸甲酯純凈地加熱至220°C。該原材料在大約190°C液化，并轉(zhuǎn)為深棕色。1小時(shí)后，原材料被消耗。該棕色液體在冷卻至室溫時(shí)固化。通過(guò)FC(biotage柱，PEEtOAc,91)分離產(chǎn)物。溶劑蒸發(fā)后，獲得米色非晶固體形式的產(chǎn)物(80%)。(ES+)m/z390(M+H)+。步驟33-環(huán)己基-2-(2-羥基_3_丙基苯基)_1H_吲哚_6_羧酸甲酯將2-(3-烯丙基-2-羥基苯基)-3-環(huán)己基_1H_卩引哚_6_羧酸甲酯溶解在EtOAc中(0.08M)。加入Pd/C(10%)后，加入HOAc，將混合物脫氣并用Ar吹掃。脫氣后，施加H2_氣氛，混合物在室溫下保持?jǐn)嚢琛?0分鐘后，反應(yīng)完全，濾去催化劑。溶劑蒸發(fā)后獲得淺黃色固體狀產(chǎn)物(98%)。(ES+)m/z392(M+H)+。步驟4:(7R)-7_「(2-氨基乙基)(甲基)氨基1_14_環(huán)己基IT甲基(2_氧代乙基)氨基1磺?；?4-丙基-7，8-二氫-6H-吲哚并「l，2-e1「l，5l苯并噁嗶辛甲酰胺采用類似于對(duì)實(shí)施例1，步驟3-9所述的化學(xué)方法制備標(biāo)題化合物。(ES+)m/z624(M+H)+0步驟5(7R)-14-環(huán)己基-21-乙基-18，24-二甲基_4_丙基_7，8_二氫-6H-7，11_(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并「l，2_e1「l，5l苯并噁嗶辛-15-酮17，17-二氧化物將(7幻-7-[(2-氨基乙基)(甲基)氨基]-14-環(huán)己基-N_{[甲基(2_氧代乙基)氨基]磺?；鶀-4-丙基-7，8-二氫-6H-吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛_11_甲酰胺溶76解在MeOH中(0.9mM)，加入NEt3和HOAc,接著加入NaCNBH3。30分鐘后，已經(jīng)生成[M+H]+=608的閉環(huán)中間體，加入MeCHO。一晚上后，所有揮發(fā)物真空蒸發(fā)，將殘留材料溶解在MeCN中。通過(guò)質(zhì)量引導(dǎo)的-HPLC分離產(chǎn)物。凍干后獲得無(wú)色粉末(6%)。NMR(400MHz,DMS0-d6)S.8.09(s,1H)，7.91(d,1H,J8.6)，7.47-7.45(m,2H)，7.30-7.27(m,1H)，7.21-7.19(m,1H)，4.62(d,1H,J14.9)，4.41-4.36(m,1H)，3.98-3.84(m,3H)，3.58-3.13(m,8H)，3.04-2.98(m,4H)，2.67(q,3H,J7.26)，2.63-2.56(m,1H)，2.34(s,3H)，1.95-1.65(m,10H)，1.48-1.09(m，8H)，0.98(t，3H，J7.26)；(ES+)m/z636(M+H)+。實(shí)施例2331-環(huán)己基-8-氧雜_24_硫雜-1，4，16，23，25-五氮雜七環(huán)[23.2.2.I4'6.I6'16.I15'18.I17'21.09'14]三十三-9，11，13，15(31)，17(30)，18，20-七烯-22-酮24，24_二氧化物(A23)步驟1:5,5_雙(溴甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環(huán)己烷將一水合Ts0H(0.1當(dāng)量)在0°C添加到2，2_雙(溴甲基)丙_1，3_二醇在丙酮/2，2_二甲氧基丙烷(101)中的0.2M溶液中，該溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。在中性氧化鋁墊上用EtOAc過(guò)濾，在真空蒸發(fā)溶劑后獲得白色固體狀的標(biāo)題化合物(quant)。咕NMR(300MHz,CDC13，300K)83.80(s，4H)，3.58(s，4H)，1.42(s，6H)。步驟2:14'_環(huán)己基-2,2-二甲基sDiro「1,3-二氧雜環(huán)己烷-5,7'-吲哚并「l，2_e1「l，5l苯并噁P半辛1-11'-羧酸甲酯將NaH(5當(dāng)量，在礦物油中的60%分散體)添加到3_環(huán)己基_2_(2_羥基苯基)-lH-吲哚-6-羧酸甲酯(如公開(kāi)的國(guó)際專利申請(qǐng)W02006/046030中所述制備)在DMF中的脫氣溶液(0.2M)中，使該溶液在室溫下攪拌20分鐘。隨后將該混合物置于在70°C預(yù)熱的油浴中，加入5，5_雙(溴甲基)-2，2_二甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷(1.5當(dāng)量)在無(wú)水DMF中的脫氣溶液(0.4M)，將該混合物攪拌1小時(shí)；加入另外的親電子試劑(1.5當(dāng)量)，在70°C繼續(xù)攪拌3小時(shí)。用NH4C1飽和水溶液猝滅反應(yīng)，用INHC1酸化，并用Et20萃??；有機(jī)層用H20和鹽水洗滌，經(jīng)妝2504干燥并真空除去溶劑。粗產(chǎn)物通過(guò)FC(PE/Et0Ac)提純以獲得標(biāo)題化合物(50%)和回收的原材料(44%)。(ES+)m/z490(M+H)+步驟31-12-「4-(氨基磺?；?哌嗪-1-基1乙基丨-14'-環(huán)己基螺「氮雜環(huán)丁烷(azetidine)-3，7'_吲哚并「1，2_e1「1，51苯并噁嗶辛1-11‘-羧酸甲酯將Cat.—水合TsOH添加到14'-環(huán)己基_2，2_二甲基螺[1，3_二氧雜環(huán)己烷_(kāi)5，7'_吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛]-11'-羧酸甲酯在MeOH/THFl2中的懸浮液(0.03M)中，將該溶液在室溫下攪拌3小時(shí)。在中性氧化鋁的墊上用EtOAc作為洗脫劑過(guò)濾，在真空蒸發(fā)溶劑后獲得14-環(huán)己基-7，7-雙(羥基甲基)-7，8_二氫-6H-吲哚并[l，2_e][1,5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯(quant)。將該材料溶解在無(wú)水MeCN中(0.2M)，并在0°C加入DIPEA(4.0當(dāng)量)和三氟甲磺酸酐(3.5當(dāng)量)。該混合物在0°C攪拌15分鐘，隨后在室溫下再加入00^\(4當(dāng)量)。加入4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2當(dāng)量)，該混合物在70°C攪拌1小時(shí)。真空除去溶劑后，加入EtOAc，該溶液用H20和鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，并真空除去溶劑。將粗1-{2-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]乙基}_14'-環(huán)己基螺[氮雜環(huán)丁烷_(kāi)3，7'-吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛]-11'-羧酸甲酯導(dǎo)入在DCM/TFA31中(0.13M)，并在室溫下攪拌2小時(shí)。將混合物蒸發(fā)至干，將殘留材料溶解在EtOAc中。該溶液用NaHC03飽和水溶液和鹽水洗滌。有機(jī)相經(jīng)Na2S04干燥，真空蒸發(fā)溶劑。將殘留物溶解在無(wú)水二氧雜環(huán)己烷中(0.06M)，加入硫酰胺(5當(dāng)量)。該混合物在回流下攪拌3小時(shí)，隨后在室溫下攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)后獲得的殘留物通過(guò)FC(Et0Ac/Me0H，91)提純，從而以40%收率獲得標(biāo)題化合物。(ES+)m/z622(M+H)+步驟4:31-環(huán)己基-8-氧雜-24-硫雜-1,4,16,23,25-五氮雜七環(huán)「23.2.2.faiii^ii.Qaa41三十三-9,13,15(31),17(30),18,20-七烯-22-酮24,24_二氧化物將0.1MKOH水溶液(3當(dāng)量)添加到1-{2_[4_(氨基磺?；?哌嗪基]乙基}-14'-環(huán)己基螺[氮雜環(huán)丁烷_(kāi)3，7'-吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛]-11'-羧酸甲酯在二氧雜環(huán)己烷中的0.1M溶液中，該混合物在70°C攪拌150分鐘。加入1MHC1直至pH=6，該化合物用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥并濃縮。將殘留物溶解在DCM中(0.05M)并用DMAP(3當(dāng)量)和EDC(1.5當(dāng)量)在40°C處理90分鐘。蒸發(fā)后獲得的殘留物通過(guò)RP-HPLC提純以獲得雙-TFA鹽形式的標(biāo)題化合物(15%)。力NMR(400MHz,DMS0_d6，300K)88.17(b.s，1H)，7.89(d,1H,J8.3)，7.46(b.s，2H)，7.24-7.16(m,3H)，5.15(d,1H,J17.4)，4.16-4.05(m,2H)，4.05-3.78(m,2H)，3.78-3.15(m,6H)，3.15-2.40(m,10H,被DMSO信號(hào)部分遮蔽)，2.00-1.80(m,4H)，1.80-1.62(m,2H)，1.62-1.50(m,1H)，1.40-1.22(m,3H)；(ES+)m/z590(M+H)+。實(shí)施例24(7R)_14_環(huán)己基-18,19，19，21，24-五甲基-7,8-二氫-6H-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2_e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物(A24)步驟1:(2_羥基-1，1_二甲基乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯在室溫下用THF中的BH3_DMS絡(luò)合物(10當(dāng)量，2M)處理N_(叔丁氧基羰基)_N，2-二甲基丙氨酸的THF溶液(0.17M)，該混合物在45°C攪拌8小時(shí)。反應(yīng)小心地用H20猝滅，用2MNa2C03水溶液將pH調(diào)節(jié)至9。該混合物隨后用EtOAc萃取，并用鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥后，粗材料通過(guò)FC(在PE中10-50%EtOAc)提純以獲得產(chǎn)物。(ES+)m/z204(M+H)+。步驟2(1,1-二甲基-2-氧代乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯將前述化合物溶解在DCM中(0.1M)，并向混合物中一次性加入DMP(1.5當(dāng)量)。將該混合物攪拌1小時(shí)，隨后將其用Et20稀釋，并用含有Na2S203的NaHC03飽和水溶液處理。將該混合物攪拌5分鐘，隨后加入Et20，分離各層。有機(jī)相用NaHC03飽和水溶液和H20洗滌，經(jīng)Na2S04干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步提純即使用。(ES+)m/z202(M+H)+。步驟3:(7R)-7_「(2-氨基乙基)(甲基)氨基1_14_環(huán)己基_7，8_二氫_6H_吲哚并「l,2-e1「l,5l苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯與實(shí)施例8，步驟11類似地處理(7R)-7-[{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}(甲基)氨基]-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛_11_羧酸甲酯(實(shí)施例1，步驟6)(100%)；(ES+)m/z463(M+H)+。步驟4:(7R)-7-「{2-「{2-「(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基1_2_甲基丙基丨(甲基)氨基1乙基丨(甲基)氨基1-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并「l，2-e1「l，5l苯并噁嗶辛-11-羧酸甲酯與實(shí)施例8，步驟12和13類似地使前述化合物和來(lái)自步驟2的化合物反應(yīng)以獲得標(biāo)題化合物；(ES+)m/z662(M+H)+。步驟5:(7R)-14_環(huán)己基-7_「甲基(2_丨「2_甲基_2_(甲基氨基)丙基1氨基}乙某)t[某1-7，8-二氫-6!1-吲哚并「l，2-el「l，5l苯并噁卩半辛-11-羧酸甲酯與實(shí)施例1，步驟4類似地由前述化合物制備該材料(100%)；(ES+)m/ζ562(Μ+Η)+。6(7R)-7-「{2-「{2-「{"「(,叔丁氧,某羰某)1H酰某1(甲某)M某1甲某丙某丨(甲某)氡某1乙某丨(甲某)氡某1-14-環(huán)己某-7,8-二氫-6Η-吲哚并「1，2-el「1,51苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯將氯磺酰異氰酸酯(1當(dāng)量)和tBuOH(l.3當(dāng)量)在0°C在DCM中(0.1M)攪拌90分鐘。加入來(lái)自步驟6的化合物和NEt3(5當(dāng)量)在DCM中的溶液(0.04M)，將所得混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。真空除去所有揮發(fā)物。粗材料通過(guò)FC(2-10%MeOH在EtOAc中+2%NEt3)提純以獲得標(biāo)題化合物(59%)；(ES+)m/z741(M+H)+。7(7R)-7-「{2-「{2-「{"「(,叔丁氧,某羰某)1H酰某1(甲某)M某1甲某丙某丨(甲某)氡某1乙某丨(甲某)氡某1-14-環(huán)己某-7,8-二氫-6H-吲哚并「1，2-el「1,51苯并噁唑辛-11-羧酸與實(shí)施例10，步驟11類似地使前述化合物反應(yīng)(71%)；(ES+)m/z727(M+H)+。^318(7R)-7-Γ12-Γ12-Γ(氡某Il酰某H甲某)氡某1-2-甲某丙某1(甲某)氡某1乙某1(甲某)氡某1-14-環(huán)己某-7，8_二氫-6Η-Π引卩朵并「l，2_e1「l，5l苯并噁P半辛-11-羧酸與實(shí)施例1，步驟4類似地由步驟8中制成的化合物制備該材料(100%)；(ES+)m/z627(M+H)+。步驟9(7R)-14~環(huán)己基-18，19，19，21，24-五甲基_7，8_二氫-6H-7，11_(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并「l，2-e1「l，5l苯并噁嗶辛-15-酮17，17-二氧化物與實(shí)施例8，步驟14類似地使前述化合物反應(yīng)(23%，TFA-鹽)；1HNMR(400MHz，DMS0-d6+2%TFA,300Κ)δ1.07-1.20(m,1Η)，1.26-1.36(m,3Η)，1.39(s,3H)，1.43-1.52(m,1H)，1.57(s，3H)，1.64-1.77(m,2H)，1.80-1.88(m,1H)，1.89-2.02(m,3H)，2.73(s,3H)，2.93(s,3H),3.08(s,3H),3.33-3.44(m,1H),3.51-3.65(m,3H),3.65-3.81(m,2H)，3.89-4.00(m，1H)，4.04-4.17(m，1H)，4.27(明顯的t，J11.0，1H)，4.43-4.56(m，1H)，4.73(d,J15.2，1H)，7.31-7.44(m,3H)，7.53(d,J8.4，1H)，7.58(明顯的t，J7.8，1H)，7.95(d,J8.4,1H),8.09(s,1H),11.7(brs,1H)；(ES+)m/z608(M+H)+。實(shí)施例25(7R)-14-環(huán)己基-18，21-二甲基_7，8_二氫-6H-7，11_(橋亞丙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物(A25)步驟1(4S)-4-芐基-3-戊_4_烯酰基，3~噁嗶烷_(kāi)2_酮向冷卻至-78V的(4S)~4~芐基1，3_噁唑烷酮的THF溶液(0.49M)中逐滴加入在己烷中的n-BuLi(2.5M，1.1當(dāng)量)。所得溶液在_78°C攪拌30分鐘，隨后逐滴加入4-戊烯酰氯的THF溶液(4M，1.1當(dāng)量)。所得混合物在_78°C攪拌20分鐘，隨后使其達(dá)到0°C，此時(shí)再攪拌40分鐘。通過(guò)加入NH4Cl飽和水溶液猝滅該反應(yīng)，隨后在H2O和EtOAc之間分配。分離各層，水相用EtOAc再萃取。合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮。殘留物通過(guò)用PE/Et0Ac(101)洗脫的FC提純以獲得無(wú)色油狀產(chǎn)物(72%)。(ES+)m/z260(M+H)+。步驟2(4S)-4-芐基[2~(羥基甲基)戊烯?；?,3_噁唑烷酮將前述化合物溶解在DCM中(0.2M)并冷卻至0°C。向該混合物中逐滴加入TiCl4(1.1當(dāng)量)，接著加入HUnig'S堿(1.1當(dāng)量)，所得深紅色混合物在0°C攪拌40分鐘。將S-三氧雜環(huán)己烷(1.1當(dāng)量)一次性添加到該反應(yīng)混合物中，接著逐滴加入TiCl4(l.1當(dāng)量)。反應(yīng)混合物在0°C攪拌3小時(shí)，隨后通過(guò)逐滴加入NH4Cl飽和水溶液猝滅。將該混合物攪拌30分鐘，倒入H2O中，并用DCM萃取。合并的有機(jī)萃取物用NH4Cl飽和水溶液洗滌一次，用Na2SO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮。所得橙色油未經(jīng)進(jìn)一步提純即使用。(ES+)m/z290(M+H)+。步驟3:(45)-4-芐基-3-「(2捫-2-(丨「叔丁基(二甲基)甲硅烷基1氧基丨甲基)戊-4-烯?；?-1,3-噁唑烷-2-酮將前述化合物溶解在DCM中(0.2M)，并在室溫下用DMAP(0.1當(dāng)量)、NEt3(1.5當(dāng)量)和叔丁基二甲基氯硅烷(1.2當(dāng)量)處理。將該混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，隨后加入乙酸乙酯，所得混合物用HCl(IN)、NaHC03飽和水溶液、水和鹽水洗滌。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)妝2504干燥，過(guò)濾并真空濃縮。殘留物通過(guò)用PE/Et0Ac(201)洗脫的FC提純以獲得無(wú)色油狀產(chǎn)物(73%，經(jīng)兩個(gè)步驟)。(ES+)m/z404(M+H)+;[a]D20:+32.9°(c=1.3,CHCl3)ο步3聚4:(25)-2-({「,叔丁某(二甲某)甲硅烷某1氧某丨甲某)戊,烯醇將前述化合物溶解在Et2O中(0.19M)并冷卻至0°C。一次性加入固體LiBH4(l.2當(dāng)量)，接著逐滴加入甲醇(1.2當(dāng)量)。所得混合物在0°C攪拌40分鐘，隨后在室溫下攪拌90分鐘。隨后將該混合物冷卻至0°C，并經(jīng)30分鐘小心地加入NaHCO3飽和水溶液。該雙相混合物在0°C劇烈攪拌1小時(shí)，隨后倒入H2O中。水層用EtOAc萃取，合并的有機(jī)萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮。殘留物通過(guò)用PE/Et0Ac(121)洗脫的FC提純以獲得無(wú)色油狀產(chǎn)物(80%)。(ES+)m/z231(M+H)+;[a]D20-4.1°(c=1.4，CHCl3)。步驟5:(2R)-2-(IT叔丁基(二甲基)甲硅烷基1氧基丨甲基)戊烯基甲磺酸酯將前述化合物溶解在DCM中(0.5M)，加入N，N-二異丙基乙胺(2當(dāng)量)，將該混合物冷卻至0°C。逐滴加入MsCl(1.2當(dāng)量)，將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物隨后用EtOAc稀釋，并用HCl(IN)、NaHCO3飽和水溶液和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮。殘留物未經(jīng)進(jìn)一步提純即使用(98%)。%)0(ES+)m/z309(M+H)+。步驟62-(2-IT(S)-2-(IT叔丁基(二甲基)甲硅烷基1氧基丨甲基)戊-4-烯-1-基1氧基丨苯基)-3_環(huán)己基-IH-吲哚-6-羧酸甲酯在60°C和加熱至60°C用Cs2C03(1.2當(dāng)量)處理3_環(huán)己基_2_(2_羥基-苯基)-IH-吲哚-6-羧酸甲酯(如公開(kāi)的國(guó)際專利申請(qǐng)W02006/046030中所述制備)的DMA溶液(0.1M)。前一步驟中制成的甲磺酸酯以DCM溶液(0.5M)形式經(jīng)30分鐘加入，所得混合物加熱至65-70°C并保持15小時(shí)。冷卻至室溫后，該溶液用EtOAc稀釋，并用H20(3X)和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。殘留物通過(guò)用PE/Et0Ac(201)洗脫的FC提純以獲得無(wú)色固體狀產(chǎn)物(79%)。(ES+)m/z562(M+H)+。步驟7:3-環(huán)己基-2-(2-{T(2R)-2-(羥基甲基)戊烯基1氧基丨苯基)-IH-吲哚-6-羧酸甲酯在室溫下用TBAF(1.0當(dāng)量，1.0M，在THF中)處理前述化合物的THF溶液(0.1M)并攪拌20分鐘。真空除去大部分THF，殘留物用EtOAc稀釋。用HCl(IN)、水和鹽水洗滌后，有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮。殘留物通過(guò)用PE/Et0Ac(81至51)洗脫的FC提純以獲得淺黃色泡沫狀產(chǎn)物(93%)。(ES+)m/z448(M+H)+;[a]D20:+13.4°(c=0.93，CHCl3)。步驟8:(7R)-7_烯丙基-14-環(huán)己基-7,8-二氫-6H-吲哚并「l,2_el「l,5l苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯前述化合物如步驟5中所述轉(zhuǎn)化成其甲磺酸酯，將該粗產(chǎn)物溶解在DMA中(0.3M)，并經(jīng)40分鐘逐滴添加到在65°C加熱的Cs2CO3(2當(dāng)量)在DMA中的懸浮液中(最終濃度0.080M)。加料完全后，混合物在該溫度下再攪拌1.5小時(shí)，隨后冷卻至室溫，用EtOAc稀釋并用H20(4X)和鹽水(2X)洗滌。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮。殘留物通過(guò)用PE/EtOAc洗脫的FC提純以獲得無(wú)色泡沫狀產(chǎn)物(86%)。(ES+)m/z430(M+H)+；[a]D20+68.6°(c=0·7，CHCl3)。步驟9:(7R)-14_環(huán)己基_7-(3-羥基丙基)-78-二氫-6!!-吲哚并「1,2-el「1,51苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯將前述化合物的THF溶液(1.0M)添加到冷卻至0°C的9-BBN的THF溶液(0.5M，2.5當(dāng)量)中。所得混合物在室溫下攪拌24小時(shí)，隨后冷卻至0°C。加入氫氧化鈉(1M，5當(dāng)量)，隨后逐滴加入過(guò)氧化氫(35%，5當(dāng)量)。所得混合物在0°C攪拌15分鐘，隨后在室溫下再攪拌30分鐘。加入水，且該混合物用EtOAc和DCM萃取數(shù)次。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮。殘留物通過(guò)用PE/EtOAc(91至21，含有2%MeOH)洗脫的FC提純以獲得無(wú)色固體狀產(chǎn)物(75%)。(ES+)m/z448(M+H)+。步驟10=(7R)-7-{3-「|2_「(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基1乙基丨_(甲基)氨基1丙基丨-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并「l，2-e1「l，5l苯并噁嗶辛羧酸甲酯將前述化合物溶解在DCM中(0.12M)并用DMP(1.5當(dāng)量)氧化成相應(yīng)的醛。在室溫下攪拌1小時(shí)后，反應(yīng)用EtOAc稀釋，并用NaHCO3飽和水溶液和Na2S2O3飽和水溶液的混合物(1l，v/v，2X)、水和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮。將該粗制醛在室溫下溶解在1，2-DCE中(0.12M)。向所得溶液中加入甲基[2_(甲基氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(如歐洲專利申請(qǐng)1998/296811中所述由市售N，N'-二甲基乙二胺制備)(1.5當(dāng)量)，接著加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.4當(dāng)量)。1.5小時(shí)后加入氫氧化鈉(1M，2當(dāng)量)，將該混合物劇烈攪拌10分鐘。用EtOAc稀釋后，有機(jī)相用水和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮。殘留物通過(guò)用PE/EtOAc(11，含有0.5%NEt3和0.5%MeOH)洗脫的FC提純以獲得粘性泡沫狀產(chǎn)物(69%)。(ES+)m/z618(M+H)+。^mil((7R)-7-{3-「{2_「「(,叔T氧某羰基)氨某1_H甲基)氨某1乙基丨(甲基)氨基1丙基丨-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并「l，2-e1「l，5l苯并噁嗶辛-11-羧酸甲酯將前述化合物溶解在DCM中(0.08M)并加入TFA(165當(dāng)量)。在室溫下攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，導(dǎo)入到EtOAc中并用NaHCO3飽和水溶液洗滌。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮。將該粗制胺溶解在THF中(0.2M)并加入(叔丁氧基羰基){[4-(二甲基亞氨基)吡啶-1(4H)-基]磺酰基}氮烷化物(1.2當(dāng)量)(按照文獻(xiàn)程序制備=Winum,J.-Y.等人，Org.Lett.2001，3，2241-2243)。將所得混合物加熱至40°C18小時(shí)，冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，并用HCl(IN),NaHCO3飽和水溶液和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮以獲得黃色油狀產(chǎn)物(91%)，其未經(jīng)進(jìn)一步提純即使用。(ES+)m/z697(M+H)+012(7R){3-「丨2_「丨「(^ΤΜΜΜΜ)M某1Il酰某H甲某)M某1-乙基丨(甲基)氨基1丙基丨-14-環(huán)己基-7,8-二氫-6H-吲哚并「l,2-e1「l,5l苯并噁唑辛-11-羧酸將前述化合物溶解在二氧雜環(huán)己烷中(0.07M)，加入KOH(1M，10當(dāng)量)。將該混合物加熱至65°C3.5小時(shí)，隨后冷卻至室溫，并用EtOAc稀釋。加入HCl(IN)直至水相具有大約2的pH。分離水相，用EtOAc萃取，合并的萃取物用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮以獲得澄清油狀產(chǎn)物(99%)，其未經(jīng)進(jìn)一步提純即使用。(ES+)m/z683(M+H)+。13(7R){3-「{2_「(氡某H酰某H甲某)氡某1乙某1(甲某)氡某1丙基丨-14-環(huán)己基-7,8-二氫-6H-吲哚并「l,2-e1「l,5l苯并噁唑辛羧酸用TFA(52當(dāng)量)處理在DCM中的前述化合物(0.03M)，并將該混合物加熱至50°C。20分鐘后，真空除去所有攪拌的揮發(fā)物，使殘留物在水和EtOAc之間分配。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮以獲得黃色固體狀產(chǎn)物(73%)，其未經(jīng)進(jìn)一步提純即使用。(ES+)m/z583(M+H)+。步驟14(7R)-14-環(huán)己基-18,21-二甲基-7,8-二氫-6H-7,11_(橋亞丙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并「l，2-e1ΓΙ,51苯并噁嗶辛-15-酮17，17-二氧化物與實(shí)施例18，步驟7類似地使用EDC(3當(dāng)量)和DMAP((5當(dāng)量)并將該混合物加熱至40°C歷時(shí)15小時(shí))由前述化合物制備標(biāo)題化合物。所有揮發(fā)物蒸發(fā)后獲得的殘留物通過(guò)自動(dòng)化RP-HPLC提純以獲得其TFA鹽(23%)形式和兩種阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物(81)形式的標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,DMS0-d6,300K,主阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的數(shù)據(jù))δ0.97-1.08(m,1H)，1.10-1.21(m,1H)，1.25-1.53(m,4H)，1.63-1.75(m,2H)，1.78-2.05(m,6H)，2.60-2.72(m,1H)，2.74-2.80(m,1H)，2.85(bs,3H)，3.08(s,3H)，3.1-3.49(m,5H,被水部分覆蓋)，3.54-3.70(m,2H)，3.78-3.98(m,2H)，4.38(d,J14.5，1H)，4.44(bs,1H)，7.29-7.40(m,3H)，7.47(d,J7.9Hz,1H)，7.58(app.t,J7.9Hz,1H)，7.91(d,J8.5，1H)；8.02(s,1H)，9.89(bs,1H)，11.9(bs,1H)；MS(ES+)m/z565(M+H)+；[α]D20+22°(c=0.28，CH3CN)。實(shí)施例26(7R)_14_環(huán)己基_21_乙基-18，24-二甲基_4_(哌啶基甲基)_7，8-二氫-6H-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[1,2-e][1,5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物(A26)步驟1:3_環(huán)己基-2-(3-甲酰基_2_甲氧基苯基)_1Η_吲哚_6_羧酸甲酯將2-溴-3-環(huán)己基-IH-吲哚-6-羧酸甲酯(如國(guó)際專利申請(qǐng)TO2004/087714中制備)、(3-甲酰基-2-甲氧基苯基)硼酸(1.5當(dāng)量)和Pd(PPh3)2Cl2(0.1當(dāng)量)溶解在二氧雜環(huán)己烷中(0.08Μ)。將該溶液脫氣并用Ar吹掃。加入2ΜNa2CO3溶液(1當(dāng)量)并將該混合物加熱至110°C2小時(shí)。真空蒸發(fā)所有揮發(fā)物，并將殘留材料溶解在EtOAc中，經(jīng)C鹽過(guò)濾并真空蒸發(fā)。在硅膠塞上用(PE/EtOAc11)洗脫以過(guò)濾該殘留材料。蒸發(fā)含產(chǎn)物的級(jí)分并用Et2O研制后，獲得灰白色固體狀的3-環(huán)己基-2-(3-甲?；?2-甲氧基苯基)-1Η-吲哚-6-羧酸甲酯(77%)。1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ1.16-1.39(m，3Η)，1.51-1.97(m,7H)，2.59-2.67(m,1H)，3.47(s,3H)，3.85(s,3H)，7.40-7.45(m,1H)，7.61(d,J8.4，1H),7.68(d,J7.4，1H)，7.85(d,J8.4，2H)，8·00(s，1H)，10.39(s，1H)，11.55(s,1H)；(ES+)m/z392(M+H)+0步驟2:3-環(huán)己基-2-(3-甲?；鵢2_羥基苯基)-IH-吲哚_6_羧酸甲酯將前述化合物溶解在無(wú)水DCM中(0.1M)并用BBr3(1M，在DCM中，2當(dāng)量)逐滴處理。在室溫下攪拌1小時(shí)后，逐滴加入過(guò)量MeOH，并繼續(xù)攪拌20分鐘。蒸發(fā)揮發(fā)物，使該混合物在EtOAc和INHCl之間分配。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮。在用Et2O研制后獲得純的3-環(huán)己基-2-(3-甲?；?2-羥基苯基)-IH-吲哚-6-羧酸甲酉旨(75%)。1H匪R(300MHz，DMS0-d6)δ1.10-1.33(m，3Η)，1·64-1.88(m，7Η)，2·54-2.61(m,1H)，3.85(s，3H)，7.19-7.24(m,1H)，7.57-7.64(m,2H)，7.81(d，J8.5，1H)，7.89(dd,J8.5，1.11H),7.96(d,J1.1，1H)，10.14(s,1H),11.16(s,1H),11.41(s,1H)；(ES+)m/z378(M+H)+。步驟33~環(huán)己基-2-「2-羥基_3_(哌啶-1-基甲基)苯基]-IH-吲哚羧酸甲酯將前述化合物和NaBH(OAc)3在1，2-DCE中的懸浮液在室溫下攪拌過(guò)夜。加入NaHCO3飽和水溶液后，將該混合物萃取到EtOAc中。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮以獲得標(biāo)題化合物，其未經(jīng)進(jìn)一步提純即使用。(ES+)m/z447(M+H)+。步驟4:(7R)-14_環(huán)己基-21-乙基-18，24-二甲基-4_(哌啶-1-基甲基)-7，8_二氫-6Η-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并「l，2-e1Γ1,51苯并噁嗶辛-15-酮17，17-二氧化物與實(shí)施例1，步驟3-10類似地由以上步驟3的產(chǎn)物制備所述化合物。所述化合物在平行于實(shí)施例ι步驟3、7和9的那些步驟以后沒(méi)有進(jìn)一步提純就進(jìn)行使用。將(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯和N-(2，2-二甲氧基乙基)-N-甲基磺酰胺在與實(shí)施例1步驟6和8平行的步驟中用作反應(yīng)物。與實(shí)施例1步驟9和10以及實(shí)施例3的步驟是一罐法程序。在實(shí)施例1，步驟9和10以及在實(shí)施例3中所述的程序之后以一罐法制備所述化合物。通過(guò)自動(dòng)化RP-HPLC對(duì)一罐法程序進(jìn)行提純，用0.1%TFA緩沖的MeCN/H20梯度洗脫。將含產(chǎn)物的級(jí)分合并，并冷凍干燥以獲得白色粉末狀產(chǎn)物(2%)。平行于實(shí)施例1步驟3-8的步驟的產(chǎn)物(ES+)m/z(M+H)+分別為602，502，516，659，645和826。最后步驟產(chǎn)物的數(shù)據(jù)是691(M+H)+。1!!匪R(400MHz，DMS0-d6，300Κ).1.08-1.99(m,19H)，2.50-2.75(m，8H，被DMSO信號(hào)部分遮蔽)，2.89-3.61(m,17H)，3.85-4.54(m,3H)，7.36-7.52(m,2H)，7.55-7.79(m,2H)，7.91(d,J8.7,1H),8.12(s,1H)9.30(bs,1H)；(ES+)m/z691(M+H)+。實(shí)施例27(7R)-14-環(huán)己基_4_甲氧基-18，24-二甲基-7，8_二氫-6H-7，11_(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物(A27)步驟1:3_環(huán)己基-2-(2-羥基-3-甲氧基苯基)_1Η_吲哚_6_羧酸甲酯與實(shí)施例8，步驟4類似地由(2-羥基-3-甲氧基苯基)硼酸制備該化合物。FC(PEEtOAc,41至11)后為99%。(ES+)m/z380(Μ+Η)+。步驟2:{2-「丨(7捫-14-環(huán)己基-11-「(丨「(2,2-二甲氧基乙基)(甲基)氨基1磺酰某丨氨某)羰某1-4-甲氧,某-7,8-二氫-6H-吲哚并「l，2-el「l，5l苯并噁卩半辛-7-某1(甲基)氨基1乙基丨氨基甲酸叔丁酯與實(shí)施例8，步驟8-15類似地由以上步驟1的產(chǎn)物制備所述化合物。實(shí)施例8步驟9，11，12和13，14和15的產(chǎn)物的產(chǎn)率分別是100%，41%，(在酸性pH用EtOAc提取并從有機(jī)層沉淀純凈物)，75%；(通過(guò)FC提純，PEEtOAc2:1-1:1+0.2%NEt3)，74%和100%，作為粗品。與實(shí)施例8步驟8-15平行的步驟的產(chǎn)物的(ES+)m/z(M+H)+分別是436，436，461，435，592，578，758和612。使用(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯代替甲基(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯制造與實(shí)施例8步驟12和13平行的步驟的產(chǎn)物。步驟9:(7R)-7_「(2-氨基乙基)(甲基)氨基1_14_環(huán)己基甲氧基丨「甲基(2-氧,代乙某)氡某1磺酰某丨-7,8-二氫-6H-吲哚并「l，2-el「1，51苯并噁卩半辛-11-甲酰胺將TFA(22當(dāng)量)添加到前述粗材料在無(wú)水DCM中的0.15M溶液中，該混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)。蒸發(fā)獲得殘留物，其原樣使用；(ES+)m/z612(M+H)+。步驟10:(7R)-14_環(huán)己基土甲氧基-18,24-二甲基-7,8_二氫-6Η_7,11-(橋碰胸戰(zhàn)痛籍痛某獻(xiàn)痛某■；S)口引嚇「l，2-e1「l，5l練口餅辛-15-酮17,17-二氧化物與實(shí)施例8，步驟17類似地制備該化合物(16%)ο1HNMR(400MHz,DMS0_d6，300K)δ1.08-1.20(m,1H)，1.27-1.40(m,2H)，1.40-1.49(m,1H)，1.65-1.74(m，2H)，1.78-1.99(m,4H)，2.41(s,3H)，2.69(brs,1H)，2.98(s,3H)，3.25-3.45(m,8H)，3.91(s，3H)，3.96-4.15(m，3H)，4.51(d，J11.2，1H)，4.64(d，J14.4,1H),6.94(brd,J6.0，1H)，7.27-7.32(m，2H)，7.44(d，J8.0，1H)，7.91(d，J8.0，1H)，8.01(s，1H)；(ES+)m/z596(M+H)+。實(shí)施例28:(7R)-14-環(huán)己基-21-乙基_4_甲氧基-18，24-二甲基-7，8-二氫-6Η-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物(A28)與實(shí)施例3類似地由實(shí)施例27，步驟10中獲得的化合物制備(35%)。1HNMR(400MHz,DMS0_d6，300K)δ1.08-1.20(m,1H)，1.20-1.26(m,3H)，1.28-1.39(m,2H)，1.39-1.47(m,1H)，1.64-1.75(m，2H)，1.70-2.00(m，4H)，2.58(s，3H)，2·62-2.72(m,1H)，3.22(s，3H)，3.15-3.61(m,9H)，3.70-3.78(m,1H)，3.92(s,3H)，3.90-4.02(m,1H)，4.02-4.12(m,2H)，4.44-4.48(m,1H)，4.69(d,J15.6,1H)，6.95(brd,J6.8，1H),7.27-7.34(m，2H),7.49(d,J8.5，1H),7.93(d,J8.5，1H),8.06(s，1H)；(ES+)m/z624(M+H)+0實(shí)施例29:(7R)-14_環(huán)己基-4-甲氧基-18，24-二甲基_21_[(1_甲基_1Η_吡唑-4-基)甲基]-7，8-二氫-6Η-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物(A29)與實(shí)施例3類似地由實(shí)施例27，步驟10中獲得的化合物并用1_甲基_1Η_吡唑-4-甲醛代替乙醛制備(35%)ο1HNMR(400MHz,DMS0_d6，300K)δ1·06-1.20(m，1Η)，1.27-1.38(m,2H)，1.38-1.46(m,1H)，1.64-1.74(m,2H)，1.80-1.98(m,4H)，2.54(s,3H)，2.64-2.73(m,1H)，3.03(s,3H)，3.21-3.48(m,6H)，3.63-3.78(m,2H)，3.85(s,3H)，3.91(s，3H),3.92-4.07(m,3H),4.21(brd,J14.4,1H),4.33(brd,J14.4，1H)，4.39-4.43(m，1H),4.68(d,J14.8,1H),6.95(d,J6.8，1H)，7.26-7.34(m，2H)，7.48(d，J8.2，1H)，7.61(s，1H)，7.89(s,1H)，7.92(d，J8.2，1H)，8.04(s,1H)；(ES+)m/z690(M+H)+。實(shí)施例30:2-[(71)-14-環(huán)己基-18，21-二甲基-17，17-二環(huán)氧-15-氧代-7，8-二氫-6H-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[1,2-e][1,5]苯并噁唑辛-24-基]-N-甲基乙酰胺(A30)步驟1(7R)-14-環(huán)己基-18,21-二甲基-7,8_二氫-6H-7,11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并「1,2-e1Γ1,51苯并噁唑辛-15-酮17,17-二氧化物與實(shí)施例12，步驟1-8類似，由(7R)-7_氨基-14-環(huán)己基-7，8_二氫-6H-吲哚并[1,2-e][1,5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯制備所述標(biāo)題化合物。與實(shí)施例8步驟1-8平行的步驟的產(chǎn)物的(ES+)m/z(M+H)+分別是495，638，624，804，658，642，656和566。與實(shí)施例8步驟7平行的步驟的產(chǎn)物產(chǎn)率是40%。步驟9「(7R)-14_環(huán)己基-18,21-二甲基-17,17~二環(huán)氧-15-氧代-7,8-二氫-6Η-7,11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并「1,2-el「1，51苯并噁卩半辛-24-某1乙酸用HOAc處理前述化合物的MeOH溶液(0.1M)直至pH為5。一次性加入NaCNBH3(2當(dāng)量)，將所得混合物在室溫下攪拌90分鐘。真空蒸發(fā)所有揮發(fā)物。殘留材料用EtOAc溶解，所得溶液用NaHCO3飽和水溶液和鹽水洗滌。經(jīng)Na2SO4干燥后，真空蒸發(fā)所有揮發(fā)物。粗材料未經(jīng)進(jìn)一步提純即使用。(ES+)m/z624(M+H)+。步驟10:2-「(7R)-14-環(huán)己基-18，21-二甲基-17，17-二環(huán)氧-15-氧代_7，8_二氫-6Η-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并「l，2-e1「1，51苯并噁嗶辛-24-基I-N-甲基乙酰胺將前述化合物溶解在DCM/DMA(21，0.1M)中，并向所得溶液中加入DMAP(5當(dāng)量)和EDC(1.5當(dāng)量)。將該混合物攪拌5分鐘，隨后加入MeNH2·HCl(2當(dāng)量)，繼續(xù)攪拌16小時(shí)。真空除去所有揮發(fā)物，將殘留物溶解在DMSO中并通過(guò)質(zhì)量引導(dǎo)的制備性RP-HPLC提純。凍干后獲得無(wú)色非晶材料形式的產(chǎn)物(16%，TFA-鹽)。1HNMR(400MHz,DMS0-d6+3%TFA,330Κ)δ1.09-1.22(m,1Η)，1·29-1.42(m,2Η)，1·45-1.55(m,1Η)，1·64-1.77(m,2Η)，1.81-1.87(m,1Η)，1.88-2.00(m,3H)，2.67(s,3H)，2.71(m,1H)，2.87(s,3H)，3.06(s,3H)，3.07-3.14(m,2H)，3.15-3.25(m,2H)，3.30(s,2H)，3.35-3.44(m,1H)，3.46-3.55(m,2H)，3.59-3.70(m,1H),3.92(brd,J10.OHz,1H),3.93-4.03(m,2H),4.47(d,J14.8Ηζ，1Η)，4.49-4.58(m，1H)，7.30-7.41(m，3H)，7.46(d，J8.0Hz,1H),7.56(brt,J7.4Hz，lH)，7.83(brs,1H),7.90(d,J8.4Hz,1H),8.06(s,1H)；MS(ES+)m/z637(M+H)+。實(shí)施例31:(7R)-14_環(huán)己基-24-[2_(二甲基氨基)乙基]-18，21，21-三甲基_7，8-二氫-6Η-7，11-(橋亞胺橋亞戊基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物(A31)步驟1:3，3-二甲基戊-4-烯醛通過(guò)如TetrahedronLett2004，45(14)，2939-2942中所述的3，3-二甲基戊-4-烯-1-醇的斯文氧化制備該化合物(95%)。^M2(7R)-7-「(叔丁氧,某羰某)(3，3_二甲某戊,~4~烯某)氨某1-14-環(huán)己某-7，8-二氫-6!1-吲哚并「1，2-Θ1「1，51苯并噁P半辛-11-羧酸甲酯與實(shí)施例20，步驟1類似地，用3，3-二甲基戊-4-烯醛代替[2_(芐氧基)乙氧基]乙醛制備該化合物，并通過(guò)FC(PE/EtOAc91至51)提純。收率100%。(ES+)m/z601(M+H)+o3(7R)-7~f(MTMMmM)(5-羥某_3，3_二甲某戊,某)1-14-環(huán)己某-7,8-二氫-6H-吲哚并「1，2-Θ1「1，51苯并噁P半辛-11-羧酸甲酯在0°C將BH3-DMS(3.4當(dāng)量)添加到前述化合物在無(wú)水THF中的IM溶液中，該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。冷卻至0°C后，小心地加入H2O,接著加入四水合過(guò)硼酸鈉(10當(dāng)量)，并將該混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。用H2O稀釋后，反應(yīng)用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，干燥并濃縮。粗材料通過(guò)FC(PE/EtOAc21)提純以獲得標(biāo)題化合物(72%)。(ES+)m/z619(M+H)+。步驟4:(7R)-7_i(,叔丁氧,某羰某)「3，3_二甲某-5_(甲某M某)戊,某1M基丨-14-環(huán)己基-7,8-二氫-6H-吲哚并「l,2-e1「l,5l苯并噁唑辛羧酸甲酯將DMAP(0.1當(dāng)量)和MsCl(1.5當(dāng)量)添加到前述化合物與NEt3(3當(dāng)量)在無(wú)水MeCN中的0.05M溶液中，并將該混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。該溶液在85°C用另外的NEt3(3當(dāng)量)和2匪eNH2/THF(22當(dāng)量)處理過(guò)夜，蒸發(fā)獲得殘留物，將其溶解在EtOAc中并用NaHCO3飽和水溶液和鹽水洗滌，干燥并濃縮(97%)。(ES+)m/z632(M+H)+。^m5(7R)-7-((MrmMm^)IB-IIKMrmMmm)ι石黃?；?甲基)氨基1-3，3-二甲基戊基丨氨基)-14_環(huán)己基-7，8-二氫-6Η-吲哚并「l，2_e1「l，5l苯并噁嗶辛-11-羧酸甲酯與實(shí)施例20，步驟3類似地制備(以粗產(chǎn)物計(jì)為94%)。(ES+)m/z833(M+Na)+。步驟6:(7R)-7-({5-「(氨基磺?；?(甲基)氨基1_3，3_二甲基戊基丨氨基)-14_環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并「l，2-e1「l，5l苯并噁嗶辛羧酸將IMKOH水溶液添加到前述粗產(chǎn)物在無(wú)水二氧雜環(huán)己烷的0.2M溶液中，將該混合物在75°C攪拌過(guò)夜。加入INHCl后，反應(yīng)混合物用EtOAc萃取并用鹽水洗滌，干燥并濃縮。將該殘留物溶解在無(wú)水DCM中(0.2M)并在室溫下用TFA(20當(dāng)量)處理2小時(shí)，隨后在真空中除去所有揮發(fā)物以獲得原樣使用的殘留物(95%)。(ES+)m/z597(M+H)+。步驟7=(7R)-7-Π5-「(氨基磺?；?(甲基)氨基1_3，3_二甲基戊基丨「2_(二甲基氨基)乙基1氨基丨-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并「l，2-e1「l，5l苯并噁嗶辛-11-羧酸將NaCNBH3(2當(dāng)量)添加到前述粗產(chǎn)物、Et3N(5當(dāng)量)和(2_氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.5當(dāng)量)在MeOH中(0.08M)的攪拌的混合物中；加入AcOH(11當(dāng)量)，該混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。蒸發(fā)MeOHjnAH2O并用EtOAc萃取，有機(jī)相用少量鹽水洗滌一次，干燥并濃縮，將該粗產(chǎn)物導(dǎo)入在無(wú)水DCM中(0.2M)并在室溫下用TFA(20當(dāng)量)處理2小時(shí)。蒸發(fā)至干以獲得殘留物，將其溶解在MeOH中(0.1M)；加入NEt3(6當(dāng)量)、37%HCHO水溶液(7當(dāng)量)和NaCNBH3(4當(dāng)量)，隨后加入AcOH(Ii)當(dāng)量)，將該混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。真空蒸發(fā)所有揮發(fā)物，加入H2O和EtOAc。分離各相，有機(jī)相用少量鹽水洗滌一次，干燥并濃縮。粗材料原樣使用(74%)；(ES+)m/z668(M+H)+。步驟8:(7R)-14_環(huán)己基_24-「2-(二甲基氨基)乙基1-18,21,21-三甲基-7,8-二氫-6Η-7，11-(橋亞胺橋亞戊某亞氡某硫代亞氡某亞甲某)吲哚并「l，2-el「l，5l苯并噁唑辛-15-酮17,17-二氧化物將EDC(2當(dāng)量)添加到前述粗產(chǎn)物和DMAP(4當(dāng)量)在無(wú)水DMF中的攪拌的混合物(0.04M)中，將該混合物在65°C攪拌90分鐘。部分蒸發(fā)DMF，將該殘留物導(dǎo)入在DMSO中并通過(guò)自動(dòng)化RP-HPLC提純以獲得標(biāo)題化合物(7%)。1HNMR(400MHz,DMS0-d6,300K)δ0.88(s，3H)，0·93(s，3H)，1.10-1.20(m,1H)，1.21-1.39(m,4H)，1.42-1.63(m,2H)，1.64-1.76(m,2H)，1.80-2.00(m,4H)，2.14-2.25(m,1H)，2.50-2.87(m,5H,部分在DMSO信號(hào)下)，2.83(s，6H)，3.01(s，3H)，3.05-3.13(m,1H)，3.13-3.25(m,2H)，3.26-3.38(m,1H)，3.47-3.59(m,1H)，3.86-3.97(m,1H)，3.97-4.08(m,1H)，4.21-4.30(m,1H)，4.60(d,J14.7，1H)，7.28-7.38(m,3H)，7.47(d,J8.3，1H)，7.54-7.58(m,1H)，7.90(d,J8.3，1H)，8.08(s,1H),11.66(brs,1H)；(ES+)m/z650(M+H)+。實(shí)施例32(7R)_14_環(huán)己基-18，21，24-三甲基_4_(2-吡咯烷基乙氧基)_7，8-二氫-6H-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[1,2-e][1,5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物(A32)步驟1:2_(芐氧基)-6_溴酚將叔丁基胺(2當(dāng)量)溶解在甲苯中(1M)，并將該溶液冷卻至-30°C。保持該溫度的同時(shí)逐滴加入Br2(l當(dāng)量)。該混合物保持?jǐn)嚢?0分鐘，隨后冷卻至-78°C。逐滴加入2_芐氧基酚(1當(dāng)量)的DCM溶液(6M)。經(jīng)過(guò)3小時(shí)使該混合物達(dá)到室溫。該混合物用Et2O稀釋并加入H20。該混合物用INHCl、Na2S203飽和水溶液和鹽水洗滌。在Na2SO4上干燥后，真空蒸發(fā)所有揮發(fā)物。殘留物通過(guò)FC(PEEtOAc,91)提純。該無(wú)色油未經(jīng)進(jìn)一步表征即用于下一反應(yīng)。(ES_)m/z277，279(M-H)_。步驟2:3_環(huán)己基-2-(4，4，5，5_四甲基_1，3，2_二氧雜環(huán)戊硼烷_(kāi)2_基)-IH-吲哚-6-羧酸甲酯將2-溴-3-環(huán)己基吲哚-6-羧酸甲酯(如國(guó)際專利申請(qǐng)W02004/087714中所述制備)溶解在二氧雜環(huán)己烷中(0.4M)并向該溶液中加入服、(4當(dāng)量)、？(1((^(3)2(0.05當(dāng)量)和2-(二環(huán)己基)膦基聯(lián)苯基(0.19當(dāng)量)。逐滴加入頻哪醇并硼烷(Pinacoloborane)(3當(dāng)量)，將該混合物在80°C加熱1小時(shí)。該混合物冷卻至室溫，隨后用NH4Cl飽和水溶液猝滅。該混合物用Et2O萃取。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌和經(jīng)Na2SO4干燥。真空蒸發(fā)所有揮發(fā)物。殘留材料通過(guò)FC(PEEtOAc,91)提純。產(chǎn)物級(jí)分蒸發(fā)后，獲得淺黃色固體。將該材料溶解在DCM中并加入PE以引發(fā)結(jié)晶。獲得米色結(jié)晶粉末狀的產(chǎn)物(44%)。(ES+)m/z384(M+H)+。步驟3:2-「3_(芐氧基)-2_羥基苯基]環(huán)己基-IH-吲哚_6_羧酸甲酯將前述化合物和2-(芐氧基)-6-溴酚(1.5當(dāng)量)溶解在二氧雜環(huán)己烷中(0.11M)中。將該溶液脫氣并加入Pd(PPh3)2C12(0.1當(dāng)量)，接著加入2MNa2CO3溶液(6當(dāng)量)。該混合物在Ar氣氛下升溫至100°C。1小時(shí)后，真空蒸發(fā)所有揮發(fā)物，并將殘留材料溶解在EtOAc中。所得混合物用INHCl、NaHCO3飽和水溶液和鹽水洗滌。經(jīng)Na2SO4干燥后，真空蒸發(fā)所有揮發(fā)物。殘留材料通過(guò)FC(PEEtOAc,91)提純。蒸發(fā)溶劑后，獲得無(wú)色泡沫(45%)。(ES+)m/z456(M+H)+。步驟4(7R)-4-(芐氧基)-14-環(huán)己基_7_(甲基氨基)-7,8_二氫_6H_吲哚并DU2-el「1，51苯并噁P半辛-11-腿里M與實(shí)施例1，步驟3-5類似地由以上步驟3的產(chǎn)物制備該化合物。與實(shí)施例1步驟3和5平行的步驟的產(chǎn)物產(chǎn)率分別是76%和60%。與實(shí)施例1步驟3-5平行的步驟的產(chǎn)物的(ES+)m/z(M+H)+分別是611，511和525。5(7R)-4_(芐氧,某)-7-「{2_「(,叔T氧,某羰某)M某1乙某H甲某)M基1-14-環(huán)己基-7,8-二氫-6H-吲哚并「l,2-e1「l,5l苯并噁唑辛羧酸甲酯向前述化合物的MeOH溶液中加入HOAc(2當(dāng)量)，接著加入N-Boc-氨基乙醛(1.2當(dāng)量)。使該混合物保持?jǐn)嚢?5分鐘，隨后加入NaBH(OAc)3(1.5當(dāng)量)，所得溶液在室溫下保持?jǐn)嚢柽^(guò)夜。觀察到沉淀物。該混合物用DCM稀釋，且所得溶液用NaHCO3飽和水溶液和鹽水萃取。經(jīng)Na2SO4干燥后，真空蒸發(fā)所有揮發(fā)物。殘留材料通過(guò)FC(PEEtOAc,82)提純。溶劑蒸發(fā)后，獲得淺黃色非晶固體狀的產(chǎn)物(78%)。(ES+)m/z668(M+H)+。6(7R)-7-「{2_「(,叔丁氧,某羰某)t[某1乙某H甲某)氡某1-14-環(huán)己某-4-羥某-7,8-二氫-6H-吲哚并「l，2-el「l，5l苯并噁卩半席-11-羧酸甲酯向前述化合物在EtOAc/HOAc中的溶液中加入Pd/C(10%)。脫氣后，施加H2氣氛，并使混合物在室溫下保持?jǐn)嚢枰灰?。用Ar吹掃該混合物并過(guò)濾。濾餅用EtOAc洗滌，合并的濾液真空蒸發(fā)。殘留材料未經(jīng)進(jìn)一步表征即用于下一反應(yīng)(quant)。7(7R)-7-「{2_「(,叔丁氧,某羰某)t[某1乙某H甲某)氡某1-14-環(huán)己基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-7，8-二氫-6H-吲哚并「1，2-el「1，51苯并噁嗶辛羧酸甲酯將前述化合物溶解在DMF中(0.05M)并加入NaH(2.2當(dāng)量)。室溫下攪拌5分鐘后，加入3-(2_氯乙基)吡咯烷鹽酸鹽(1.1當(dāng)量)，將該混合物溫?zé)嶂?0°C過(guò)夜。通過(guò)添加NH4C1飽和水溶液，猝滅該反應(yīng)。產(chǎn)物用DCM萃取。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌。經(jīng)Na2SO4干燥后，真空蒸發(fā)所有揮發(fā)物。殘留材料通過(guò)FC(PEEtOAc,64+1%MeOH+1%NEt3)提純。溶劑蒸發(fā)后，獲得無(wú)色非晶固體狀的產(chǎn)物(50%)。(ES+)m/z675(M+H)+。步驟8:(7R)-7_「(2-氨基乙基)(甲基)氨基1_14_環(huán)己基IT甲基(2_氧代乙基)氨基1磺?；?4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-7，8-二氫-6H-吲哚并「1，2-θ1「1，51苯并噁嗶辛-11-甲酰胺與實(shí)施例1，步驟7-9類似地由以上步驟7的產(chǎn)物制備該化合物。與實(shí)施例1步驟8平行的步驟的產(chǎn)物產(chǎn)率是79%。與實(shí)施例1步驟7和8平行的步驟的產(chǎn)物的(ES+)m/ζ(Μ+Η)+分別是661和841。與實(shí)施例1步驟9平行的步驟的產(chǎn)物沒(méi)有經(jīng)過(guò)表征就用于后續(xù)反應(yīng)中。步驟9(7R)-14-環(huán)己基-18，21，24-三甲基(2~吡咯烷基乙氧基)_7，8-二氫-6Η-7，11_(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并「l，2-elΓΙ,51苯并噁嗶辛-15-酮17，17-二氧化物與實(shí)施例22，步驟11類似地由(7R)-7_[(2-氨基乙基)(甲基)氨基]_14_環(huán)己基-N-{[甲基(2-氧代乙基)氨基]磺酰基}-4-(2_吡咯烷-1-基乙氧基)-7，8_二氫-6H-吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛_11_甲酰胺和使用甲醛在H2O中的37%溶液代替乙醛，制備該化合物(11%)O1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ8.04(s，1H)，7.93(d，1H，J8.4)，7.48-7.46(d,1H,J8.4)，7.36-7.31(m,2H)，7.03-6.98(m,2H)，4.60(d,1H,J15.6)，4.44-4.33(m,3H)，4.00-3.90(m,3H)，3.71-3.69(m,4H)，3.41-3.31(m,2H)，3.25-3.15(m,3H)，3.04(s，3H)，2.86-2.83(m,3H)，2.67-2.65(m,1H)，2.32(s,3H)，2.07-1.89(m,10H)，1.73-1.65(m,2H)，1.43-1.31(m,4H)，1.14-1.10(m,2H)；(ES+)m/z693(M+H)+。實(shí)施例33(7R)-14-環(huán)己基_4_甲氧基-18，22-二甲基_7，8-二氫-6H-7，11-(橋亞乙基亞氨基橋亞丙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物(A33)步驟1:4_疊氮基丁酸甲酯在攪拌下向甲基-4-溴丁酸酯的DMSO溶液中(0.6M)加入NaN3(1.5當(dāng)量)。該懸浮液在攪拌下加熱(45-50°C，油浴)5小時(shí)。冷卻后，加入H2O,該混合物用Et2O萃取。有機(jī)萃取物用鹽水洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。真空除去溶劑且該粗制油未經(jīng)進(jìn)一步提純即使用(99%)。步驟24~疊氮基丁酸將4-疊氮基丁酸甲酯懸浮在INNaOH(l.2當(dāng)量)中并加入最少量的MeOH以使反應(yīng)混合物均勻。在室溫下1小時(shí)后，真空除去MeOH。該水溶液用Et2O萃取并用濃HCl酸化至ρΗ=0。該酸隨后用醚萃取，且有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥。所得粗制油未經(jīng)進(jìn)一步提純即使用(quant.)。步驟3(4S)-3-(4~疊氮基丁?；?~4~芐基,3~噁唑烷酮將NEt3添加到冷卻至_78°C的4_疊氮基丁酸在THF中的攪拌的混合物(0.3M)中并在此溫度下繼續(xù)攪拌10分鐘。逐滴加入新戊酰氯(1.3當(dāng)量)。將所得混合物升溫至0°C并攪拌1小時(shí)，此后再冷卻至_78°C。在分開(kāi)的燒瓶中，將(4幻-4-芐基-1，3-噁唑烷-2-酮溶解在THF中(0.8M)并冷卻至_78°C，隨后經(jīng)10分鐘逐滴添加N-BuLi(1.6M，1.35當(dāng)量)。該混合物在_78°C攪拌1小時(shí)，然后使用注射器轉(zhuǎn)移到混合酐的_78°C溶液中。該反應(yīng)在_78°C攪拌1小時(shí)，隨后在室溫下再攪拌1小時(shí)。通過(guò)添加NH4Cl飽和水溶液，猝滅該反應(yīng)，隨后在H2O和EtOAc之間分配。分離各層，水相用EtOAc再萃取。合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮。殘留物通過(guò)用10至30%EtOAc/PE洗脫的FC提純以產(chǎn)生無(wú)色油狀產(chǎn)物(74%)。(ES+)m/z289(M+H)+。步驟4(4S)-3-「(2R)~4~疊氮基_2_(羥基甲基)丁酰基1~4~芐基，3-噁嗶烷-2-酮將前述化合物溶解在DCM中(0.1M)并冷卻至-10°C。向該混合物中逐滴加入TiCl4(l.1當(dāng)量)，以使內(nèi)部溫度不升至高于0°C。將該混合物攪拌再攪拌30分鐘，隨后逐滴加入HUnig's堿(1.15當(dāng)量)，以使內(nèi)部溫度不升至高于0°C。該深紅色溶液在-10°C再攪拌45分鐘。向反應(yīng)混合物中一次性加入S-三氧雜環(huán)己烷(1.2當(dāng)量)，接著逐滴添加TiCl4(1.1當(dāng)量)。反應(yīng)混合物在-10°C攪拌2小時(shí)，隨后通過(guò)逐滴添加NaHCO3飽和水溶液來(lái)猝滅。該混合物攪拌30分鐘，倒入H2O中，用DCM萃取。合并的有機(jī)萃取物用NH4Cl飽和水溶液洗滌一次，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮。殘留物通過(guò)用30至70%EtOAc/PE洗脫的FC提純，獲得無(wú)色油狀的產(chǎn)物(61%)。(ES+)m/z319(M+H)+;[a]D20:+42.9°(c=1,CHCl3)。步驟5:(4S)-3-「(2R)-4-疊氮,某-2_(「,叔丁某(二甲某)甲硅烷某1氧,某丨甲某)丁酰某1-4-芐某-1，3-噁卩半烷-2-酮將前述化合物溶解在DCM中(0.17Μ)，用DMAP(0.1當(dāng)量)和NEt3(1.8當(dāng)量)處理。將該溶液冷卻至0°c，一次性加入叔丁基二甲基氯硅烷(1.5當(dāng)量)。該混合物在0°C攪拌30分鐘，升溫至室溫并再攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入NaHCO3飽和水溶液中，用DCM萃取。合并的有機(jī)萃取物用Na2SO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮。殘留物通過(guò)用10至20%EtOAc/PE洗脫的FC提純，獲得無(wú)色油狀產(chǎn)物(90%)。(ES+)m/z433(M+H)+;[a]D20:+30.2°(c=1，CHCl3)。步驟6:(2S)-4_疊氮,某-2-({T,叔丁某(二甲某)甲硅烷某1氧,某丨甲某)丁醇將前述化合物溶解在Et2O中(0.17Μ)，用MeOH(1.1當(dāng)量)處理并冷卻至0°C。一次性加入LiBH4(1.1當(dāng)量)，該混合物在0°C攪拌30分鐘。將該混合物升溫至室溫并攪拌1小時(shí)。該混合物隨后冷卻至0°C，經(jīng)30分鐘小心地加入NaHCO3飽和水溶液。該雙相混合物在0°C劇烈攪拌1小時(shí)，然后倒ΛΗ20中。水層用EtOAc萃取，合并的有機(jī)萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮。殘留物通過(guò)用10至20%Et0Ac/PE洗脫的FC提純，獲得無(wú)色油狀產(chǎn)物(60%)。(ES+)m/z260(M+H)+;[a]D20:-1·5°(c=1，CHCl3)。制聚7:(2R)-4_#氮某-2-(膽TiS(二·)申碰;S1氧某1_)甲磺酸酯將前述化合物溶解在DCM中(0.13Μ)，加入N，N-二異丙基乙基胺(2當(dāng)量)，將該混合物冷卻至0°C。逐滴加入MsCl(1.1當(dāng)量)，該混合物在0°C攪拌15分鐘，然后升溫至室溫，并再攪拌15分鐘。然后將反應(yīng)混合物倒入INHCl中并用DCM萃取。合并的有機(jī)萃取物用NaHCO3飽和水溶液和鹽水洗滌一次，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮。殘留物未經(jīng)進(jìn)一步提純即使用(95%)。步驟8:2-(2-{T(2S)-4-疊氮基-2-(丨「叔丁基(二甲基)甲硅烷基1氧基丨甲基)丁基1氧基丨-3-甲氧基苯基)-3_環(huán)己基-IH-吲哚-6-羧酸甲酯在60°C用Cs2CO3(LC)當(dāng)量)處理3_環(huán)己基_2_(2_羥基_3_甲氧基苯基)-IH-吲哚-6-羧酸甲酯(實(shí)施例27，步驟1)的DMA溶液(0.1M)并攪拌30分鐘。一次性加入(2R)-4-疊氮基-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)丁基甲磺酸酯，該混合物在60°C攪拌18小時(shí)。冷卻該溶液后，用EtOAc稀釋并用H20(x3)和鹽水洗滌。有機(jī)層用Na2SO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。殘留物通過(guò)用10至30%Et0Ac/PE洗脫的FC提純，獲得無(wú)色固體狀產(chǎn)物(69%)。(ES+)m/z621(M+H)+;[a]D20+l.2°(c=1,CHCl3)ο步驟9:2-(2-{T(2R)-4-疊氮基-2_(羥基甲基)丁基1氧基丨甲氧基苯基)-3-環(huán)己基-IH-吲哚-6-羧酸甲酯在室溫下用TBAF(1.1當(dāng)量，1.0M，在THF中)處理前述化合物的THF溶液(0.1M)并攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入INHCl中，用DCM萃取。合并的有機(jī)萃取物用NaHCO3飽和水溶液和鹽水洗滌一次，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮。殘留物未經(jīng)進(jìn)一步提純即使用(quant.)。(ES+)m/z507(M+H)+；步驟10:2-{2-「((2S)-4-疊氮基-2-丨「(甲基磺?；?氧基1甲基丨丁基)氧基]-3-甲氧基苯基丨-3-環(huán)己基-IH-吲哚-6-羧酸甲酯與步驟7類似地由2-(2-{[(2R)_4_疊氮基_2_(羥基甲基)丁基]氧基}_3_甲氧基苯基)-3-環(huán)己基-IH-吲哚-6-羧酸甲酯制備標(biāo)題化合物。殘留物未經(jīng)進(jìn)一步提純即使用(99%)。(ES+)m/z585(M+H)+。步驟11:(7R)-7~(2-疊氮基乙基)-14-環(huán)己基_4_甲氧基-7,8_二氫_6H_吲哚并「l，2-e1「l，5l苯并噁P半辛-n-羧酸甲酯將前述化合物的DMA溶液(0.5M)經(jīng)30分鐘逐滴添加到在60°C加熱的Cs2CO3在DMA中的懸浮液(最終濃度0.050M)中。添加完成30分鐘后，將該混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋并用H2O(x2)和鹽水(x2)洗滌。合并的有機(jī)萃取物用Na2SO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮。殘留物通過(guò)用20至35%EtOAc/PE洗脫的FC提純，獲得無(wú)色固體狀產(chǎn)物(67%)。(ES+)m/z489(Μ+Η)+;[α]D20:+34·6°(c=1，CHCl3)。步驟12:(7R)-7_(2-氨基乙基)-14_環(huán)己基_4_甲氧基-7,8_二氫_6H_吲哚并「1，2-Θ1「1，51苯并噁P半辛-11-羧酸甲酯將前述化合物溶解在EtOAc/MeOH(l1，0.15M)中。加入Pd/C(10%w/w，0.1當(dāng)量.)，該混合物在室溫下在H2氣氛下攪拌過(guò)夜，隨后在短Celite墊上過(guò)濾，用MeOH洗滌。殘留物未經(jīng)進(jìn)一步提純即使用(94%)。(ES+)m/z463(M+H)+。步驟13(7R)-14-環(huán)己基土甲氧基土「2_(甲基氨基)乙基1_7,8_二氫_6H_吲哚并「l，2-e1「l，5l苯并噁P半辛-n-羧酸甲酯與實(shí)施例1，步驟5類似地由(7R)-7_(2-氨基乙基)-14_環(huán)己基-4-甲氧基-7，8-二氫-6H-吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛_11_羧酸甲酯制備標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步提純即使用("％)。(ES+)m/z477(M+H)+。步驟14(7R)~7~{2~「「N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基-β-丙氨?；?(甲基)氨基1乙基丨-14-環(huán)己基-4-甲氧基-7，8-二氫-6Η-Π引晚并「l，2_e1「l，5l苯并噁嗶辛羧酸甲酯與實(shí)施例13，步驟6類似地由(7R)-14-環(huán)己基-4-甲氧基_7_[2_(甲基氨基)乙基]-7，8-二氫-6H-吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛_11_羧酸甲酯和N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基-β-丙氨酸制備標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物通過(guò)用50至75%EtOAc/PE洗脫的FC提純，獲得無(wú)色固體狀產(chǎn)物(63%)。(ES+)m/z662(M+H)+。步驟15:(7R)-14_環(huán)己基-4-甲氧基_7-(2_丨甲基「3_(甲基氨基)丙基1氨基}乙基)-7，8_二氫-6H-吲哚并「l，2-e1「l，5l苯并噁嗶辛羧酸甲酯與實(shí)施例13，步驟9類似地由(7R)-7-{2-[[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基-β-丙氨?；鵠(甲基)氨基]乙基}-14-環(huán)己基-4-甲氧基-7，8-二氫-6Η-吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯制備標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步提純即使用(quant.)。(ES+)m/z549(Μ+Η)+。步驟16(7R)_14_環(huán)己基_4_甲氧基-18，22~二甲基-7，8_二氫-6Η-7，11~(橋亞乙基亞氨基橋亞丙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并「l，2-e1ΓΙ,51苯并噁嗶辛-15-酮17，17-二氧化物與實(shí)施例18，步驟4-7類似地由以上步驟15的產(chǎn)物制備該化合物。與實(shí)施例18步驟4-6平行的步驟之后的粗產(chǎn)物沒(méi)有進(jìn)一步提純就進(jìn)行使用。與實(shí)施例18步驟4和5平行的步驟的產(chǎn)物產(chǎn)率分別是96%和86%。與實(shí)施例18步驟4-6平行的步驟的產(chǎn)物的(ES+)m/z(Μ+Η)+分別是728，714和614。所述最后步驟所產(chǎn)生產(chǎn)物的所有揮發(fā)物蒸發(fā)后獲得的殘留物通過(guò)自動(dòng)化RP-HPLC提純獲得雙TFA鹽形式和兩種阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物形式的標(biāo)題化合物(20%)。最后步驟產(chǎn)物的數(shù)據(jù)，1H匪R(400MHz，DMS0_d6+3%TFA，300K,主阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的數(shù)據(jù))δ1.05-1.21(m,1H)，1.25-1.38(m,2H)，1.39-1.47(m,1H)，1.56-1.77(m,4H)，1.79-1.86(m,1H)，1.87-2.00(m,3H)，2.01-2.13(m,1H)，2.20-2.33(m,1H)，2.60-2.72(m,1H)，2.74-2.80(m,1H),2.81(brs,3H)，3.02(s,3H)，3.05-3.14(m,2H)，3.19-3.37(m,2H)，3.53-3.65(m，2H),3.68-3.82(m，2H)，3.89(s，3H)，4·35(d,J14.8Hz,1H)，4·52(m,1H)，6.93(d,J7.6Ηζ，1Η)，7.19-7.31(m，2H)，7.48(d，J8.6Hz,1H),7.90(d,J8.6Hz，lH)，8.05(brs，lH)；MS(ES+)m/z596(M+H)+。實(shí)施例34:30-環(huán)己基-18-氧雜-2-硫雜-1，3，10，24-四氮雜六環(huán)[22.2.2.I5’9·ι8’π嚴(yán)20.012,17]三^^一-5(31)，6，8，η(30)，12，14，16-七烯-4-酮2，2-二氧化物(A34)步驟1:14_環(huán)己基-7-甲?；?7,8-二氫-6Η-吲哚并「l,2_el「l,5l苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯將14-環(huán)己基_7-(羥基甲基)-7，8_二氫-6H-吲哚并[l，2_e][l，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯(如實(shí)施例13，步驟1-2中所述制備)的DCM溶液(0.03M)在室溫下添加到DMP(0.04M；1.25當(dāng)量)的DCM溶液中。反應(yīng)隨后在室溫下保持?jǐn)嚢?小時(shí)。該混合物用EtOAc稀釋并用NaHCO3飽和水溶液與硫代硫酸鈉(水溶液)的11昆合物洗滌(3x)，隨后用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4),過(guò)濾并真空濃縮以獲得有色玻璃狀產(chǎn)物(98%)。該材料未經(jīng)進(jìn)一步提純即使用。(ES+)m/z418(M+H)+；436(Μ+Η20+Η)+。步驟2-J-Γ3-叔丁氧基-3-氧代丙-1-烯基1~14~環(huán)己基_7，8_二氫_6H_吲哚并「l,2-e1「l,5l苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯將(叔丁氧基羰基亞甲基)三苯基膦烷(1.12當(dāng)量)直接添加到14-環(huán)己基-7-甲?；?7，8-二氫-6H-吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯的THF溶液(0.02M)中，該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。真空除去揮發(fā)物。殘留物在EtOAc和INHCl(水溶液)之間分配。有機(jī)物用INHCl(水溶液)、NaHCO3飽和水溶液、鹽水洗滌，隨后干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并真空濃縮。殘留物通過(guò)快速色譜法(10%EtOAc/PE)提純，從而以雙鍵幾何異構(gòu)體混合物形式獲得產(chǎn)物(93%)。(ES+)m/z516(M+H)+；538(M+Na)+步驟37-(3~叔丁氧基-3-氧代丙基)_14_環(huán)己基_7，8_二氫_6H_吲哚并「1，2-θ1Γ,5苯并噁嗶辛-11-羧酸甲酯將六水合氯化鈷(cat.；0.12當(dāng)量)添加到7_[3_叔丁氧基_3_氧代丙-1-烯-1-基]-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛_11_羧酸甲酯的MeOH溶液(0.02M)中。一旦氯化鈷溶解，就引入NaBH4(5.4當(dāng)量)。注意到劇烈冒泡，伴以溶液變深至灰色/黑色。大約5分鐘后，冒泡減弱，反應(yīng)中的深色開(kāi)始消散，反應(yīng)在10分鐘內(nèi)變回黃色。將反應(yīng)混合物在EtOAc和INHCl(水溶液)之間分配。有機(jī)物用NaHCO3飽和水溶液、水和鹽水洗滌，隨后干燥(Na2SO4),過(guò)濾并真空濃縮。產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步提純即使用(97%)ο(ES+)m/z518(M+H)+;540(M+Na)+。步驟4:3-「14-環(huán)己基-ll-(甲氧基羰基)_7，8_二氫_6H_吲哚并「l，2_e1「1，51苯并噁嗶辛-7-基1丙酸將TFA(>150當(dāng)量)和幾滴水在室溫下添加到7_(3_叔丁氧基_3_氧代丙基)-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛_11_羧酸甲酯在DCM中的攪拌的溶液(0.03M)中。反應(yīng)在60°C(油浴溫度)下加熱1小時(shí)。進(jìn)一步引入TFA(大約60當(dāng)量)并繼續(xù)加熱2小時(shí)。真空除去揮發(fā)物。將殘留物導(dǎo)入在EtOAc中，并用INHCl(水溶液)、鹽水洗滌，隨后干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并真空濃縮。通過(guò)在Et20/PE中超聲處理，除去殘余tert-BuOH，獲得產(chǎn)物(45%)。(ES+)m/z462(M+H)+；484(M+Na)+。步驟57-{3-「4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基1_3_氧代丙基丨_14_環(huán)己基-7,8-二氫-6H-吲哚并「1，2-Θ1「1，51苯并噁P半辛-11-羧酸甲酯將HATUa.1當(dāng)量)在N2下在室溫下添加到哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.1當(dāng)量)、DIPEA(2.5當(dāng)量)和3-[14_環(huán)己基-11-(甲氧基羰基)_7，8-二氫-6Η-吲哚并[l，2_e][1,5]苯并噁唑辛-7-基]丙酸(0.03M)在DMF中的攪拌的混合物中。反應(yīng)在50°C溫?zé)?0分鐘。使該反應(yīng)冷卻至室溫，隨后在EtOAc和INHCl(水溶液)之間分配。有機(jī)物用INHCl(水溶液),NaHCO3飽和水溶液、水和鹽水洗滌，隨后干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并真空濃縮。該材料未經(jīng)進(jìn)一步提純即使用(88%)。(ES+)/m/z630(M+H)+;652(M+Na)+。步驟614-環(huán)己基-7-(3-氧代哌嗪基丙基)_7,8_二氫_6H_吲哚并「1,2-θ1Γ,5苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯用TFA(170當(dāng)量)處理在DCM中的7_{3_[4_(叔丁氧基羰基)哌嗪基]_3_氧代丙基}-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛_11_羧酸甲酯(0.04M)并在室溫下攪拌過(guò)夜。隨后真空除去揮發(fā)物，殘留物在NaHCO3飽和水溶液和EtOAc之間分配。合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4),過(guò)濾并真空濃縮以獲得灰白色泡沫狀產(chǎn)物(100%)，其未經(jīng)進(jìn)一步提純即使用。(ES+)m/z530(M+H)+。步驟714-環(huán)己基-7-(3-哌嗪-1-基丙基)-7，8-二氫-6H-吲哚并「l，2_el「1，51苯并噁嗶辛-11-羧酸甲酯用BH3·DMS絡(luò)合物(2M，在THF中；10當(dāng)量)逐滴處理14-環(huán)己基_7_(3_氧代-3-哌嗪-1-基丙基)-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1,5]苯并噁唑辛_11_羧酸甲酯(0.08M)在THF中的溶液。所得溶液在室溫下攪拌2.5小時(shí)。通過(guò)小心地加入HCl/MeOH(l.25M)，猝滅反應(yīng)，所得溶液回流2小時(shí)。隨后真空除去揮發(fā)物，殘留物在NaHCO3飽和水溶液和EtOAc之間分配。合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4),過(guò)濾并真空濃縮以獲得黃色泡沫狀產(chǎn)物(100%)，其未經(jīng)進(jìn)一步提純即使用。(ES+)m/z516(M+H)+.步驟8:7-「3-(4-|T(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基1磺?；哙夯?丙基1-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6Η-吲哚并「l，2-e1「l，5l苯并噁嗶辛羧酸甲酯向14-環(huán)己基-7-(3-哌嗪-1-基丙基)-7，8-二氫-6H-吲哚并[l，2_e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯(0.11M)在無(wú)水THF中的溶液中加入(叔丁氧基羰基){[4-(二甲基亞氨基)吡啶-1(4H)-基]磺?；鶀氮烷化物(1當(dāng)量)(按照文獻(xiàn)程序制備=Winum,J.-Y等人，Org.Lett.2001，3，2241-2243)，該混合物在40°C攪拌2小時(shí)。使反應(yīng)冷卻至室溫，隨后用EtOAc稀釋。合并的有機(jī)物用INHCl(水溶液),NaHCO3飽和水溶液和隨后鹽水洗滌，干燥(Na2SO4),過(guò)濾并真空濃縮以獲得黃色泡沫狀產(chǎn)物(58%)，其未經(jīng)進(jìn)一步提純即使用。(ES+)m/z695(M+H)+。步驟9:7-「3-(4-丨「(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基1磺?；哙夯?丙基1-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并「l，2-e1「l，5l苯并噁嗶辛羧酸將2NNaOH(水溶液)(30當(dāng)量)添加到7_[3_(4_{[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]磺酰基}哌嗪-1-基)丙基]-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯(0.06M)的MeOH溶液中，反應(yīng)在70°C攪拌3小時(shí)。使反應(yīng)冷卻至室溫，隨后在真空中減少M(fèi)eOH的體積。殘留物在INHCl(水溶液)和EtOAc之間分配，確保水相為酸性。水相用EtOAc第二次萃取，合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，隨后干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并真空濃縮。該材料未經(jīng)進(jìn)一步提純即使用。(ES+)m/z681(M+H)+。步驟10:7-{3-「4-(氨基磺?；?哌嗪-1-基1丙基丨-14-環(huán)己基-7,8_二氫-6H-吲哚并「l，2-el「l，5l苯并噁卩半辛-11-羰酸用TFA(200當(dāng)量)處理在DCM中的7_[3_(4_{[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]磺?；鶀哌嗪-1-基)丙基]-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-11-羧酸(0.07M)并在室溫下攪拌1小時(shí)。隨后真空除去揮發(fā)物，殘留物在INHCl(水溶液)和EtOAc之間分配。合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4),過(guò)濾并真空濃縮。殘留物用Et2O中的2MHCl處理以獲得米色固體狀的產(chǎn)物(65%)，其未經(jīng)進(jìn)一步提純即使用。(ES+)m/z581(M+H)+。步驟11:30-環(huán)己基-18-氧雜-2-硫雜-1,3,10,24-四氮雜六環(huán)「22.2.2.Ijku.嚴(yán):Qiaai1三^^一-5(31),6,8,11(30),12,14,16-七烯土酮2,2-二氧化物向7-{3-[4-(氨基磺?；?哌嗪-1-基]丙基}-14_環(huán)己基-7，8_二氫-6H-吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-11-羧酸(0.04M)的DCM溶液中加入EDC(1.5當(dāng)量)和DMAP(3當(dāng)量)。該混合物在50°C攪拌2小時(shí)，隨后冷卻至室溫，并真空蒸發(fā)所有揮發(fā)物。殘留物通過(guò)RP-HPLC(WatersSunfire柱；MeCN/H20/0.1%TFA梯度)提純。將含純化合物的級(jí)分合并并凍干以獲得白色粉末狀產(chǎn)物(19%)。1HNMR(400MHz,DMS0_d6+TFA，335K)δ.1.16-1.23(m,2H)，1.31-1.39(m,2H)，1.47-1.50(m,1H)，1.69-1.73(m,2H)，1.83-2.19(m,7H),2.64-2.66(m,1H),3.29-3.36(m，4H),3.49-3.74(m，7H),3.89-3.93(m，2H)，4.28-4.39(m,1H)，4.40-4.44(m,1H)，7.28-7.32(m,2H)，7.35-7.37(m,1H)，7.45-7.47(m,1H)，7.52-7.56(m,1H)，7.90-7.92(m,2H)；(ES+)m/z563(M+H)+。實(shí)施例35(-)-14-環(huán)己基-3-甲氧基-18，22-二甲基-7，8-二氫-6H-7，11-(橋亞乙基亞氨基橋亞丙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物(A35)步驟1:2-「4_甲氧基_2-(甲氧基甲氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷將頻哪醇化硼(Boronpinacolate)(3.5當(dāng)量)、Et3N(4當(dāng)量)、Pd(OAc)2(0.05當(dāng)量)和2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯(0.19當(dāng)量)添加到1-溴-4-甲氧基-2-(甲氧基甲氧基)苯(如JACS，2007，129，6716-6717中所述制備)的甲苯溶液(0.2M)中。將反應(yīng)加熱至800C1.5小時(shí)。將混合物冷卻，用EtOAc稀釋，用INHCl(水溶液)、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并真空除去溶劑以獲得產(chǎn)物，其未經(jīng)進(jìn)一步提純即使用(quant)。(ES+)m/z295(M+H)+。步驟2:3-環(huán)己基-2_「4-甲氧基_2_(甲氧基甲氧基)苯基1_1Η_吲哚羧酸甲酯制備2-溴-3-環(huán)己基-IH-吲哚-6-羧酸甲酯(如國(guó)際專利申請(qǐng)TO2004087714中所述由市售吲哚-6-羧酸甲酯制備)、2-[4_甲氧基_2-(甲氧基甲氧基)苯基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜戊硼烷(2當(dāng)量)和2MNa2C03(水溶液)(6當(dāng)量)在二氧雜環(huán)己烷(0.15M)中的混合物。隨后用氮?dú)鈱⒒旌衔锩摎?，并加入雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(0.2當(dāng)量)。將所得混合物浸在110°C預(yù)熱油浴中2小時(shí)。將混合物冷卻，用EtOAc稀釋，用1NHC1(水溶液)、鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，過(guò)濾并真空除去溶劑。粗產(chǎn)物通過(guò)自動(dòng)化FC(PE/EtOAc91)提純以獲得產(chǎn)物(93%)。(ES+)m/z424_)+。步驟3:3_環(huán)己基-2-(2-羥基-4-甲氧基苯基)_1H_吲哚_6_羧酸甲酯將3MHC1(水溶液)(4當(dāng)量)添加到3-環(huán)己基-2-[4_甲氧基_2-(甲氧基甲氧基)苯基]-1H-吲哚-6-羧酸甲酯在MeOH中的攪拌的混合物(0.05M)中，該混合物在80°C攪拌2小時(shí)。將該混合物冷卻，溶劑真空濃縮，殘留物用EtOAc稀釋，用NaHC03飽和水溶液、鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，過(guò)濾并真空除去溶劑以獲得標(biāo)題化合物(95%)。(ES+)m/z380(M+H)+。步驟4:14_環(huán)己基-7_(羥基甲基)_3_甲氧基-7,8-二氫-6H-吲哚并「l,2_e1「1,51苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯使用對(duì)實(shí)施例13(步驟1-2)所述的相同方法從3-環(huán)己基-2-(2-羥基_4_甲氧基苯基)-lH-吲哚-6-羧酸甲酯開(kāi)始制備標(biāo)題化合物(41%)。(ES+)m/z450(M+H)+。步驟5:(+)_和(-)-14_環(huán)己基_7-(羥基甲基)_3_甲氧基_7，8_二氫_6H_吲哚并「l，2_e1「l，5l苯并噁P半辛-n_羧酸甲酯經(jīng)由手性SFC(ChiralpakIA柱，改性劑25%(MeOH；0.2%Et2NH)，壓力100巴，溫度35°C)分離14-環(huán)己基-7-(羥基甲基)-3_甲氧基-7，8-二氫-6H-吲哚并[l，2_e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯的對(duì)映體以獲得第一洗脫([a]D2°-24(c=l,Me0H))和第二洗脫([a]D2°+26(c=l，Me0H))異構(gòu)體。(ES+)m/z450(M+H)+。步驟6:(-)-14-環(huán)己基-3-甲氧基-18，22-二甲基-7，8-二氫-6H_7，11_(橋亞乙基亞氨基橋亞丙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并「l，2-e1「1，51苯并噁嗶辛-15-酮17，17-二氧化物使用對(duì)實(shí)施例13(步驟3-9和11-14)所述的相同方法從⑴_(tái)14_環(huán)己基_7_(羥基甲基)-3_甲氧基-7，8-二氫-6H-吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛_11_羧酸甲酯(來(lái)自SFC的第二洗脫異構(gòu)體)開(kāi)始制備標(biāo)題化合物。通過(guò)自動(dòng)化RP-HPLC提純，用MeCN/H20(用0.TFA緩沖)梯度洗脫。將含純化合物的級(jí)分合并并凍干以獲得白色粉末狀產(chǎn)物(26%)。屮NMR(600MHz，Py-d5，320K)S1.12-1.26(m，3H)，1.35-1.41(m，3H)，1.69-1.70(m,2H)，1.75-1.77(m,1H)，1.86-1.88(m,1H)，2.05-2.27(m,10H)，2.56-2.62(m,2H)，2.99-3.03(m,1H)，3.34(s,3H)，3.56-3.68(m,4H)，3.90(s,3H)，4.13-4.15(m,1H)，4.19-4.21(m,1H)，6.93-6.97(m,2H)，7.40(d,J8.4，1H)，7.92-7.93(m,1H)，8.09(d,J8.4，1H),8.21(s,lH).(ES+)m/z595(M+H)+;[a]d2。-47(c=0.l，Me0H)。實(shí)施例36(+)-14-環(huán)己基-3-甲氧基-18，21-二甲基-7，8-二氫-6H-7，11_(橋亞丙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2_e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物(A36)步驟13-「14-環(huán)己基-3-甲氧基-11-(甲氧基羰基)-7，8-二氫_6H_吲哚并「1，2-el「1，51苯并噁嗶辛-7-基1丙酸使用對(duì)實(shí)施例34(步驟1-4)所述的相同方法從14-環(huán)己基_7_(羥基甲基)_3_甲氧基-7，8-二氫-6H-吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛_11_羧酸甲酯(如實(shí)施例35，步驟1-4中所述制備)開(kāi)始制備標(biāo)題化合物。(ES+)m/z492(M+H)+。2:7-!3-「|2-「(,叔丁氧某羰某)(甲某)氡某]乙某1(甲某)氡某1_3_氧,代丙基丨-14-環(huán)己基-3-甲氧基-7,8-二氫-6H-吲哚并「1,2-el「1,51苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯使用對(duì)實(shí)施例34(步驟5)所述的相同方法從3-[14_環(huán)己基-3-甲氧基_11_(甲氧基羰基)-7，8_二氫-6H-吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛_7_基]丙酸開(kāi)始，使用甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(如歐洲專利申請(qǐng)1998/296811中所述由市售N，N'_二甲基乙二胺制備)代替哌嗪-1-羧酸叔丁酯，制備標(biāo)題化合物。該產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步提純即使用。(ES+)m/z662(M+H)+。步驟3(+)~14~環(huán)己基-3-甲氧基-18,21-二甲基-7,8-二氫-6H-7,11_(橋亞丙某亞氡,某橋亞乙某亞氡,某硫代亞氡,某亞甲某)吲哚并「l，2-e]「l，5]苯并噁卩半辛-15-酮17,17-二氧化物使用對(duì)實(shí)施例34(步驟6-11)所述的相同方法從7-{3-[{2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]-3-氧代丙基}-14_環(huán)己基-3-甲氧基-7，8_二氫-6H-吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯開(kāi)始制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)物通過(guò)RP-HPLC(WatersSunfire柱，C18OBD10M；19X250毫米，MeCN/H20/0.1%TFA梯度)提純。將含純產(chǎn)物的級(jí)分合并并凍干以獲得外消旋混合物(8%)；該外消旋混合物通過(guò)手性SFC(ChiralpakAS-H柱，改性劑40%(iPrOH；0.4%Et2NH)，壓力100巴，溫度35°C)分離以獲得第一洗脫([a]D2°+18.0(c=0.l,MeOH))和第二洗脫([a]D20-18.0(c=0.1,MeOH))異構(gòu)體。1HNMR(600MHzcryo,DMS0-d6+TFA,300K)80.92-1.16(m,1H)，1.25-1.49(m,4H)，1.65-1.77(m,3H)，1.78-1.98(m,7H)，2.61-2.67(m,1H)，2.87(s,3H)，3.09(s,3H)，3.16-3.28(m,2H)，3.31-3.37(m,1H)，3.54-3.62(m,2H)，3.64-3.69(m,1H)，3.78-95(m,5H)，4.28-4.42(m,2H)，6.87-6.91(m,2H)，7.23-7.24(m,1H)，7.41-7.49(m,1H)，7.61(d，J8.2，1H)，8.08(s,1H).(ES+)m/z595(M+H)+。實(shí)施例37(-)-14-環(huán)己基-3-甲氧基-18，21-二甲基-7，8-二氫-6H-7，11_(橋亞丙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2_e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物(A37)步驟1:(-)-14_環(huán)己基-3-甲氧基-18，21-二甲基-7，8-二氫-6H_7，11_(橋亞丙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并「l，2-e1「1，51苯并噁嗶辛-15-酮17，17-二氧化物如對(duì)實(shí)施例36制備標(biāo)題化合物，并且是來(lái)自手性SFC(ChiralpakAS-H柱，改性劑40%(土卩1~011;0.4%￡、朋)，壓力100巴，溫度35°0的第二洗脫異構(gòu)體。([a]D20-18.0(c=0.1，MeOH))。(ES+)m/z595(M+H)+。實(shí)施例38:14_[(1R，2S)或(1S，2R)_2_氟代環(huán)己基]_3_甲氧基_18，22_二甲基-7，8-二氫-6H-7，ll-(橋亞乙基亞氨基橋亞丙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[1，2-e][1,5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物(A38)步驟1:14_「(1R，2S)或(1S，2R)氟代環(huán)己基1(羥基甲基)甲氧基_7，8-二氫-6H-吲哚并「l，2-e1「l，5l苯并噁嗶辛羧酸甲酯從(-)-2-溴-3-[(1札25)或(1S，2R)_2_氟代環(huán)己基]_1H_吲哚_6_羧酸甲酯(異構(gòu)體A-如國(guó)際專利申請(qǐng)W02007054741中所述制備)開(kāi)始，使用對(duì)實(shí)施例35(步驟1_4)所述相同的方法，制備標(biāo)題化合物。步驟2:14-「(1R,2S)或(IS,2R)氟代環(huán)己基1甲氧基-18,22-二甲基-7,8-二氫-6H-7,ll-(橋亞乙基亞氨基橋亞丙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并「1,2-el「1,51苯并噁唑辛-15-酮17,17-二氧化物從14_[(1R，2S)或(lS，2R)-2-氟代環(huán)己基]_7-(羥基甲基)_3_甲氧基_7，8-二氫-6H-吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛_11_羧酸甲酯開(kāi)始，使用對(duì)實(shí)施例13(步驟3-9和11-14)所述相同的方法，制備標(biāo)題化合物。殘留物通過(guò)RP-HPLC(S印axGPC1830X100mm；梯度40-75%CH3CN在H20中；用0.TFA緩沖的溶液)提純。含純化合物的級(jí)分合并，并在HC1存在下凍干以獲得非異構(gòu)體混合物形式的標(biāo)題化合物的HC1鹽(總計(jì)5%)。NMR(300MHz,CD3CN,300K)81.11-2.40(m,13H),2.62-3.38(m,11H)，3.61-4.09(m,7H)，4.36-4.68(m,2H)，4.88-5.32(m,1H)，6.64-7.18(m,2H)，7.34-7.62(m,2H)，7.69-8.21(m,2H)；(ES+)m/z613(M+H)+。實(shí)施例39(7R或7S)_14_環(huán)己基-18,21-二甲基-7,8-二氫-6H-7，11_(亞甲基氧基橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2_e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物(A39)步驟1:(+)_和(-)-14_環(huán)己基_7-(羥基甲基)-7,8_二氫-6H-吲哚并「1,2-el「1,51苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯經(jīng)由手性SFC(ChiralpakAD柱，改性劑40%MeOH，壓力100巴，溫度35°C)分離14-環(huán)己基-7-(羥基甲基)-7，8_二氫-6H-吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛_11_羧酸甲酯(如實(shí)施例13，步驟1-2中所述制備)的對(duì)映體，以獲得第一洗脫([a]D2°-43.5(c=1，MeOH))和第二洗脫([a]D2°+43.6(c=l，MeOH))異構(gòu)體。(ES+)m/z420(M+H)+。步驟2:N~芐基-2-氯-N-甲基乙銨氯化物將2-[芐基(甲基)氨基]乙醇逐滴添加到過(guò)量S0C12(50當(dāng)量)中，混合物在35°C加熱16小時(shí)。真空除去過(guò)量S0C12，殘余的油用Et20研制從而以定量收率獲得白色固體狀的標(biāo)題化合物。(ES+)m/z184(M+H)+。步驟3:(7R或7S)-7_({2-「芐基(甲基)基)氨基1乙氧基丨甲基)_14_環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并「l，2-e1「l，5l苯并噁嗶辛羧酸用30%w/vNa0H(10當(dāng)量)和溴化四丁基銨(0.25當(dāng)量)，接著用N_芐基-2-氯-N-甲基乙銨氯化物(2.5當(dāng)量)處理⑴-14-環(huán)己基-7-(羥基甲基)-7，8-二氫-6H-吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯(第二洗脫異構(gòu)體)的甲苯溶液(0.04M)。所得溶液在65°C攪拌18小時(shí)。真空除去甲苯，將殘留物導(dǎo)入在EtOAc中并用1NHC1(水溶液)和鹽水洗滌，隨后干燥(Na2S04)，過(guò)濾并真空濃縮，以獲得油狀產(chǎn)物，其未經(jīng)進(jìn)一步提純即使用。(ES+)m/z553(M+H)+。步驟4:(7R或7S)-7_({2-「芐基(甲基)氨基1乙氧基丨甲基)_14_環(huán)己基-N-{T(2，2-二甲氧基乙基)(甲基)氨基1磺?；?7，8-二氫-6H-吲哚并「l，2_e1「l，51苯并噁嗶辛-11-甲酰胺用DMAP(3當(dāng)量)、EDC(1.5當(dāng)量)和N_(2，2_二甲氧基乙基)_N_甲基磺酰胺(如實(shí)施例1步驟1中所述制備)處理(7R或7S)-7-({2-[芐基(甲基)氨基]乙氧基}甲基)-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛_11_羧酸在無(wú)水DCM中的溶液(0.06M)。該混合物在40°C攪拌2小時(shí)，隨后用EtOAc稀釋，用INHC1(水溶液)、NaHCOjg和水溶液和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，過(guò)濾并真空濃縮以獲得標(biāo)題化合物。該粗材料未經(jīng)進(jìn)一步提純即用于下一步驟。(ES+)m/z733(M+H)+。步驟5:(7R或7S)-14_環(huán)己基-N_{T(2,2-二甲氧基乙基)(甲基)氨基1磺酰某l-7-IT2-(甲某氡某)乙氧,某]甲某1-7，8-二氫-6!1-_朵并「l，2_e1「l，5l苯并噁P半辛-11-甲酰胺用AcOH(l當(dāng)量)和Pd/C(2當(dāng)量)處理(7R或7S)-7_({2_[芐基(甲基)氨基]乙氧基}甲基)-14_環(huán)己基-N-{[(2，2-二甲氧基乙基)(甲基)氨基]磺?；鶀_7，8_二氫-6H-吲哚并[1,2-e][1,5]苯并噁唑辛-11-甲酰胺的MeOH溶液(0.06M)。將所得混合物在H2氣氛下攪拌12小時(shí)。過(guò)濾該混合物，隨后真空濃縮以獲得標(biāo)題化合物。該粗材料未經(jīng)進(jìn)一步提純即用于下一步驟。(ES+)m/z643(M+H)+。步驟6:(7R或7S)-14_環(huán)己基_7-丨「2-(甲基氨基)乙氧基1甲基丨_N_{T甲基(2-氧代乙某)氡某1磺酰某1-7,8-二氫-6H-P引卩朵并「l，2-e1「l，5l苯并噁P半辛-n_甲酰胺用過(guò)量TFA*H20(各>50當(dāng)量)處理(7R或7S)_14_環(huán)己基_N_{[(2，2_二甲氧基乙基)(甲基)氨基]磺?；鶀-7-{[2-(甲基氨基)乙氧基]甲基}_7，8_二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1,5]苯并噁唑辛-11-甲酰胺的DCM溶液(0.05M)。將混合物在40°C攪拌40分鐘。使該溶液冷卻至室溫并用于下一步驟。(ES+)m/z597(M+H)+。步驟7(7R或7S)~14~環(huán)己基-18，21-二甲基_7，8_二氫-6H-7，11-(亞甲基氧基橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并「l，2_e1「l，5l苯并噁嗶辛-15-酮17，17-二氧化物來(lái)自前一步驟的DCM溶液用無(wú)水MeOH稀釋(以產(chǎn)生0.01M的最終底物濃度)，用Et3N將pH調(diào)節(jié)至pH5-6。引入NaBH3CN(10當(dāng)量)，該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，隨后用幾滴NaHC03飽和水溶液猝滅，并真空濃縮。通過(guò)自動(dòng)化RP-HPLC提純，用MeCN/H20(用0.1%TFA緩沖)梯度洗脫。含產(chǎn)物的級(jí)分合并并冷凍干燥以獲得白色粉末狀產(chǎn)物(7%，經(jīng)前5個(gè)步驟)。匪R(600MHz，DMS0-d6+TFA，300K)81.12-1.20(m,1H),1.26-1.39(m,2H),1.44-1.55(m,1H)，1.63-1.74(m,2H)，1.79-1.86(m,1H)，1.88-2.00(m,3H)，2.30-2.40(m,1H)，2.65-2.75(m,1H)，2.90(s,3H)，3.06(s,3H)，3.20-3.30(m,1H)，3.37-3.43(m,1H)，3.44-3.53(m,3H)，3.54-3.65(m,2H)，3.66-3.95(m,5H)，4.40-4.48(m,1H)，4.55-4.65(m,1H)，7.20-7.27(m,1H)，7.29-7.34(m,1H)，7.36-7.43(m,2H)，7.52-7.58(m,1H)，，7.88(d,J8.4,1H),8.08(s,1H)；(ES+)m/z581(M+H)+；[a]D20+11(c=0.l，MeOH)。實(shí)施例40:(7R)-14_[(1R，2S)或(1S，2R)_2_氟代環(huán)己基]-18，21-二甲基-7，8-二氫-6H-7，ll-(橋亞丙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物(A40)步驟1:(2S)-5-疊氮基-2-(IT叔丁基(二甲基)甲硅烷基1氧基丨甲基)戊醇以如實(shí)施例33，步驟1-6中對(duì)4-溴丁酸甲酯所述類似的方式由5-溴戊酸甲酯制備標(biāo)題化合物。通過(guò)快速色譜法(91至73PEEtOAc)提純，獲得無(wú)色油狀產(chǎn)物(38%)。NMR(400MHz，DMS0-d6，300K)S0.03(s，6H)，0.87(s，9H)，1.28-1.33(m，2H)，1.48-1.53(m,1H)，1.53-1.61(m,2H)，3.28-3.31(m,2H)，3.32-3.36(m,2H)，3.50(dd,J10.0,5.6,1H),3.57(dd,J10.0，5.6，1H)，4.34—4.36(m，1H)；[a]D20=-6.5(c=2.2，CHC13)。步驟2:(2R)-5-疊氮某-2-(IT,叔丁某(二甲某)甲硅烷某]氧某丨甲某)戊某甲磺酸酯以與實(shí)施例33，步驟7類似的方式處理(2S)-5_疊氮基_2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)戊-1-醇以獲得標(biāo)題化合物。屮NMR(400MHz,DMS0_d6，300K)50.05(s,6H)，0.87(s,9H)，1.28-1.43(m,2H)，1.56-1.63(m,2H)，1.82-1.88(m,1H)，3.16(s,3H)，3.31-3.35(m,2H)，3.52-3.62(m,2H)，4.16(d,J5.6，2H)。步驟3:(7R)-7_(3-疊氮基丙基)-14_「(lR,2S)或(IS,2R)氟代環(huán)己基1_7,8-二氫-6H-吲哚并「l，2-e1「l，5l苯并噁P半辛-11-羧酸甲酯由3_[(1R，2S)或(1S，2R)_2_氟代環(huán)己基]_2_(2_羥基苯基)_1H_吲哚_6_羧酸甲酯(如國(guó)際專利申請(qǐng)W02007054741中所述制備)和(2R)_5_疊氮基_2_({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)戊基甲磺酸酯，使用對(duì)3-疊氮基乙基類似物，實(shí)施例33步驟8-11所述相同的方法，制備標(biāo)題化合物(總計(jì)25%)。(ES+)m/z491(M+H)+；[a]D20+47.9(c=1.05，CHCI3)。步驟4:(7R)-7_(3-氨基丙基)-14_「(lR,2S)或(IS,2R)氟代環(huán)己基1_7,8_二氫-6H-吲哚并「l，2-e1「l，5l苯并噁P半辛-n_羧酸甲酯在N2下向(7R)-7-(3-疊氮基丙基)-14-[(1R，2S)或(1S，2R)_2_氟代環(huán)己基]-7，8-二氫-6H-吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛_11_羧酸甲酯在無(wú)水MeOH中的溶液(0.23M)中加入乙酸(1當(dāng)量)，隨后加入Pd/C(0.15重量當(dāng)量)。向反應(yīng)器中的氣氛充以H2，并將反應(yīng)在H2氣氛(氣球)下劇烈攪拌過(guò)夜。用N2吹掃反應(yīng)物，并經(jīng)C鹽塞過(guò)濾。濾液隨后真空濃縮，使殘留物在NaHC03飽和水溶液和EtOAc之間分配。合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，過(guò)濾并真空濃縮以獲得標(biāo)題化合物(100%)，其未經(jīng)進(jìn)一步提純即使用；(ES+)m/z465(M+H)+。步驟5:(7R)-14_「(1R，2S)或(1S，2R)氟代環(huán)己基1_7-「3_(甲基氨基)丙基1-7，8_二氫-6H-吲哚并「l，2-e1「l，5l苯并噁嗶辛羧酸甲酯用甲酸2，2，2-三氟乙基酯(1.5當(dāng)量)逐滴處理(7R)_7_(3_氨基丙基)_14_[(1R，2S)或(lS，2R)-2-氟代環(huán)己基]-7，8-二氫-6H-吲哚并[l，2_e][l，5]苯并噁唑辛_11_羧酸甲酯(0.17M)的THF溶液并在室溫下攪拌過(guò)夜。真空除去揮發(fā)物，將殘留物溶解(0.09M)在THF中，用BH3DMS絡(luò)合物(2M，在THF中；5當(dāng)量)逐滴處理。所得溶液在室溫下攪拌3小時(shí)。通過(guò)小心加入HCl/MeOH(l.25M)猝滅反應(yīng)，所得溶液回流2小時(shí)。隨后真空除去揮發(fā)物，該殘留物在NaHC03飽和水溶液和EtOAc之間分配。合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，過(guò)濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步提純即用于后繼步驟(100%)。(ES+)m/z479(M+H)+。步驟6=(7R)-7-{3-「{2-「(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基1乙基丨(甲基)氨基1丙基丨-14-「(1R，2S)或(15，2鍆-2-氟代環(huán)己基1-7，8-二氫-6!!-吲哚并「l，2_e1「l，5l苯并噁嗶辛-11-羧酸甲酯在室溫下將甲基(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(2當(dāng)量)(如Tetrahedron.2002，9958，1719中所述制備)添加到(7R)-14-[(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟代環(huán)己基]_7-[3_(甲基氨基)丙基]-7，8-二氫-6H-吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛_11_羧酸甲酯(0.17M)的THF溶液中，接著加入H0Ac(cat.)。1小時(shí)后，真空除去所有揮發(fā)物，將殘留物再溶解(0.17M)在MeOH中。加入NaCNBH3(3當(dāng)量)，所得溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。該反應(yīng)用EtOAc稀釋，并用NaHC03飽和水溶液洗滌。合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，過(guò)濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步提純即用于后繼步驟(100%)。MS(ES+)m/z636(M+H)+。步驟7:(7R)-14-「(1R,2S)或(IS,2R)氟代環(huán)己基1(3_丨甲基「2_(甲基氨某)乙某]氡某丨丙某)-7,8-二氫-6H-P引卩朵并「l，2-e1「l，5l苯并噁P半辛-n_羧酸甲酯用TFA(25當(dāng)量)處理在DCM中的(7R)_7_{3_[{2_[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]丙基}_14-[(1R，2S)或(lS，2R)-2-氟代環(huán)己基]-7，8-二氫-6H-口引哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯(0.10M)，在室溫下攪拌過(guò)夜。隨后真空除去揮發(fā)物，使殘留物在NaHC03飽和水溶液和EtOAc之間分配。合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，過(guò)濾并真空濃縮，以獲得白色泡沫狀產(chǎn)物(100%)，其未經(jīng)進(jìn)一步提純即使用。(ES+)m/z536(M+H)+。8(7R)-7-{3-ri2-r(氡某磺酰某)(甲某)氡某]乙某1(甲某)氡某]丙基1-14-「(1R,2S)或(lS,2R)-2-氟代環(huán)己基1-7,8-二氫-6!1-吲哚并「1,2-el「1,51苯并噁唑辛-11-羧酸由(7R)-14_[(1R，2S)或(1S，2R)_2_氟代環(huán)己基]_7_(3_{甲基[2_(甲基氨基)乙基]氨基}丙基)_7，8_二氫-6H-吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛_11_羧酸甲酯使用實(shí)施例34步驟8-10中所述的相同方法制備標(biāo)題化合物(總計(jì)80%)。(ES+)m/z601(M+H)+。步驟9:(7R)-14_「(1R，2S)或(1S，2R)_2_氟代環(huán)己基1-21-甲基_7，8_二氫-6H-7，ll-(橋亞丙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并「l，2-e1「l，5l苯并噁嗶辛-15-酮17，17-二氧化物向(7R)-7-{3-[{2_[(氨基磺?；?(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]丙基}-14-[(lR，2S)或(13，2幻-2-氟代環(huán)己基]-7，8-二氫-6H-吲哚并[1,2-e][1,5]苯并噁唑辛-11-羧酸(0.05M)的DCM溶液中加入EDC(2當(dāng)量)和DMAP(3.5當(dāng)量)。該混合物在50°C攪拌2小時(shí)，隨后冷卻至室溫，并用EtOAc稀釋。該混合物用INHC1(水溶液)，然后鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過(guò)濾并真空濃縮。該殘留物通過(guò)RP-HPLC(WatersSimfire柱；MeCN/H20/0.TFA梯度)提純。將含純化合物的級(jí)分合并并凍干以獲得白色粉末狀的產(chǎn)物(20%)oNMR(600MHz,DMS0_d6+TFA，300K)80.98-1.14(m，2H)，1.42-1.64(m,5H)，1.74-1.83(m,1H)，1.88-2.09(m,3H)，2.20-2.27(m,1H)，2.42-2.50(m,1H)，2.79-2.84(m,1H)，2.87(s,3H)，3.10(s,3H)，3.16-3.26(m,2H)，3.30-3.39(m,1H)，3.59-3.69(m,3H),3.84-3.98(m，2H)，4.38-4.49(m，2H)，5.10(dm,JHF50.7，1H)，7.32-7.33(m,2H)，7.47-7.48(m，2H)，7.54-7.56(m,1H)，7.95(d,J8.4，1H)，8.04(s，1H)；(ES+)m/z583(M+H)+.[a]d20+8.l(c=0.88，MeOH)。在上述細(xì)胞基HCV復(fù)制檢驗(yàn)法(實(shí)施例ii))中檢驗(yàn)化合物A1-A40，結(jié)果作為IC5(1活性范圍報(bào)道在表A中。表A化合物A1-A40對(duì)HCV亞基因組復(fù)制的抑制<table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table>*HCV亞基因組復(fù)制的抑制表2各種大環(huán)<table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table>*HCV亞基因組復(fù)制的抑制表3各種大環(huán)<table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table>*IICV亞基因組復(fù)制的抑制權(quán)利要求式(I)的化合物及其可藥用鹽其中Q是氫，鹵素，羥基，基團(tuán)(O)0-1(CReRf)0-3R8，其中Re是氫或C1-6烷基；Rf是氫或C1-6烷基；和R8是氫，任選地由C3-6環(huán)烷基取代的C1-5烷基，或R8是芳基，C1-6烷氧基，雜芳基或4-，5-，6-或7-元雜脂族環(huán)，其任選地由鹵素，羥基，C1-4烷基或C1-4烷氧基取代，或基團(tuán)NRaRb，或CONRaRb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫，C1-4烷基和C(O)C1-4烷基；或Ra，Rb和與它們相連的氮原子形成任選地由鹵素，羥基，C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的具有4-7個(gè)環(huán)原子的雜脂族環(huán)；和其中所述C1-4烷基，C1-4烷氧基和芳基任選地由鹵素或羥基取代；W是鍵、C＝O、O、S(O)0-2或-(CR10R11)-(CR12R13)0-1-；Y是鍵、C＝O、O、-CR14R15-或NR14；Z是鍵、C＝O、O、S(O)0-2、-(CR10R11)-(CR12R13)0-1-或NR10；且W、Y和Z中無(wú)一、有一個(gè)或二個(gè)是鍵；R9是鍵、氫、氟或羥基；R10、R11、R12、R13、R14和R15各自獨(dú)立地選自氫、羥基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基、C(O)C1-6烷基、含有1、2或3個(gè)選自N、O或S的雜原子或基團(tuán)S(O)、S(O)2、NH或NC1-4烷基的具有4至7個(gè)環(huán)原子的雜脂族環(huán)，或R10、R11、R12、R13、R14和R15各自獨(dú)立地選自(CH2)0-3NR16R17、C(O)(CH2)0-3NR16R17、NHC(O)(CH2)0-3NR16R17，O(CH2)1-3NR16R17、S(O)0-2(CH2)0-3NR16R17、NMeC(O)(CH2)0-3NR16R17和C(O)(CH2)0-3OR16；或R10、R14和R9之一連接到R20或R21上以形成4-10元碳環(huán)，其中所述環(huán)任選被鹵素、羥基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；或者，當(dāng)Z是-CR10R11-或NR10時(shí)，R10連接到R9上以形成任選被C1-4烷基取代的-(CH2)-1-4基團(tuán)；或R9與連接基M的原子連接形成具有4-7個(gè)環(huán)原子的脂族環(huán)，所述脂族環(huán)任選含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子或基團(tuán)S(O)、S(O)2、NH或NC1-4烷基；R16和R17獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基和(CH2)0-4NR18R19；或R16、R17和與它們相連的氮原子形成具有4至7個(gè)環(huán)原子的雜脂族環(huán)，該環(huán)可任選再含有1或2個(gè)選自O(shè)或S的雜原子或基團(tuán)S(O)、S(O)2、NH或NC1-4烷基，且該環(huán)任選被鹵素、羥基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；R18和R19獨(dú)立地選自氫和C1-6烷基；或R18、R19和與它們相連的氮原子形成具有4至7個(gè)環(huán)原子的雜脂族環(huán)，該環(huán)可任選再含有1或2個(gè)選自O(shè)或S的雜原子或基團(tuán)S(O)、S(O)2、NH或NC1-4烷基，且該環(huán)任選被鹵素、羥基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；R7是氫或C1-6烷基；B是NR20-且R20是氫、任選被1-3個(gè)氟取代的C1-6烷基、C2-6鏈烯基、(CH2)0-3C3-6環(huán)烷基、(CH2)1-3OH、C1-6烷氧基、C(O)C1-6烷基、(CH2)0-3芳基、(CH2)0-3Het、(CH2)0-3雜芳基、(CH2)1-3NR16R17、C(O)(CH2)1-3NR16R17、S(O)0-2(CH2)1-3NR16R17、C(O)(CH2)1-3OR16、(CH2)1-3O(CH2)0-3芳基，或R20連接到R10、R14和R9之一上以形成如前文所述的具有4至10個(gè)原子的環(huán)，或R20與R21基團(tuán)可以連接形成任選被C1-2烷基取代的-(CH2)-1-3基團(tuán)；且M是任選被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)R21取代的C3-7亞烷基或C3-7亞烯基，該R21可以是在相同碳原子上的取代基，其中R21是鹵素、任選被1-3個(gè)氟取代的C1-4烷基、(CH2)0-3C3-8環(huán)烷基、(CH2)0-3芳基、(CH2)0-3雜芳基、(CH2)0-3Het、氧代或(CH2)0-3NR16R17，或R21連接到R10、R14和R9之一上以形成如前文所述的具有4至10個(gè)原子的環(huán)；且C3-7亞烷基或C3-7亞烯基中的1、2或3個(gè)碳原子任選被O、NR22、S、SO、SO2、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或吡咯烷基替代；且各基團(tuán)R22獨(dú)立地為氫、任選被1-3個(gè)氟取代的C1-6烷基、C2-6鏈烯基、(CH2)0-3C3-6環(huán)烷基、(CH2)1-3OH、C1-6烷氧基、C(O)C1-6烷基、(CH2)0-3芳基、(CH2)0-3Het、(CH2)0-3雜芳基、(CH2)1-3NR16R17、C()(CH2)1-3NR16R17、(CH2)1-3C(O)NR16R17、S(O)0-2(CH2)1-3NR16R17、C(O)(CH2)1-3OR16、(CH2)1-3O(CH2)0-3芳基，或在C3-7亞烷基或C3-7亞烯基中的1、2或3個(gè)碳原子被NR22替代的情況下，則R20和R22基團(tuán)可以連接形成任選被C1-2烷基取代的-(CH2)-1-3基團(tuán)。FPA00001058479600011.tif2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Q是氫、鹵素、羥基、Cp6烷基、CV6烷氧基或Och1(CH2)mR23，其中R23是5-或6-元雜脂族環(huán)或雜芳基。3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中W是-(CH2)-、Z是0和Y是-(CH2)-。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物，其中R7和R9都獨(dú)立地是氫。5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中B-M獨(dú)立地選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中R9是氫。6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其具有式(Ia)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>或其可藥用鹽，其中M和B如對(duì)式(I)所定義。7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自(7R)-14-環(huán)己基-18，24-二甲基-7，8-二氫-6H-7，11_(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-18，21，24-三甲基-7，8-二氫-6H-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-21-乙基-18，24-二甲基-7，8-二氫-6H-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-21-異丙基-18，24-二甲基-7，8-二氫-6H-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-18-(環(huán)丙基甲基)-21，24_二甲基-7，8-二氫-6H-7，11_(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(20R)-30-環(huán)己基-21-甲基-18-氧雜-2-硫雜_1，3，10，21，24-五氮雜六環(huán)[22.2.2.I5'9.I8'11.I10'20.O12'17]三—^一-5(31)，6，8，11(30)，12，14，16-七烯-4-酮2，2-二氧化物；(7S)-14-環(huán)己基-18，21-二甲基-7，8-二氫-6H-7，11_(橋氧橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-18，21，24-三甲基-3-(吡啶-2-基甲氧基)-7，8-二氫-6H-7，11_(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；13-環(huán)己基-5，17，20，23-四甲基_6，7-二氫-5H-10，6-(亞甲基亞氨基硫代亞氨基橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-d][l，4]苯并二氮雜$-14-酮16，16-二氧化物；13-環(huán)己基-3-甲氧基-17，20-二甲基-6，7-二氫-5H-6，10-(橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜罩-14-酮16，16-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-3-氟-18，21，24-三甲基-7,8-二氫-6H-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-24-[2-(二甲基氨基)乙基]-21-乙基-3-氟-18-甲基_7，8_二氫-6H-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)_吲哚并[1，2-e][1,5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(+)-14-環(huán)己基-18，22-二甲基-7，8-二氫-6H-7，11-(橋亞乙基亞氨基橋亞丙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮`17，17-二氧化物；(-)-14-環(huán)己基-18，22-二甲基-7，8-二氫-6H-7，11-(橋亞乙基亞氨基橋亞丙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮`17，17-二氧化物；(7S)-14-環(huán)己基-18，24-二甲基-7，8-二氫-6H-7，11_(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R，S)-14-[(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟代環(huán)己基]-18，23-二甲基-7，8-二氫-6H-11，7-(亞甲基亞氨基硫代亞氨基橋亞丁基亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(20S)-31-環(huán)己基-10-甲基-19，22-二氧雜-9-硫雜_1，8，10，13-四氮雜六環(huán)[18.9.1.I2'6.I3'29.O13'17.O23'28]三十二-2(32)，3，5，23，25，27，29(31)-七烯-7-酮9，9-二氧化物；(18R)-29-環(huán)己基-10，17-二甲基-20-氧雜-9-硫雜-1,8,10，14，17-五氮雜六環(huán)[16.9.1.I2'6.I3'27.I11'14.O21'26]三—^一-2(31)，3，5，21，23，25，27(29)-七烯-7-酮9，9-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-21-乙基-4，18，24-三甲基-7，8-二氫-6H-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-18，24-二甲基_7，8_二氫-6H-7，11_(橋亞胺橋亞乙基氧基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(16S，18R)-29-環(huán)己基-10，17-二甲基-20-氧雜-9-硫雜_1，8，10，13，17-五氮雜六環(huán)[16.9.1.I2'6.I3'27.I13'16.O21'26]三—^一-2(31)，3，5，21，23，25，27(29)-七烯-7-酮9，9-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-21-乙基-18，24-二甲基-4-丙基-7，8-二氫-6H-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；31-環(huán)己基-8-氧雜-24-硫雜-1，4，16，23，25-五氮雜七環(huán)[23.2.2.I4'6.I6'16.I15,18·I17'21.O9'14]三十三-9，11，13，15(31)，17(30)，18，20-七烯-22-酮24，24-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-18，19，19，21，24-五甲基-7,8-二氫-6H-7，11_(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-18，21-二甲基-7，8-二氫-6H-7，11_(橋亞丙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-21-乙基-18，24-二甲基_4_(哌啶-1-基甲基)-7，8-二氫-6H-7，11_(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-4-甲氧基-18，24-二甲基-7，8-二氫-6H-7，11_(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-21-乙基-4-甲氧基-18，24-二甲基-7，8-二氫-6H-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-4-甲氧基-18，24-二甲基-21-[(1-甲基-IH-吡唑4-基)甲基]_7，8-二氫-6H-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[1,2-e][1,5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；2-[(7R)-14-環(huán)己基-18,21-二甲基-17，17-二環(huán)氧-15-氧代-7,8-二氫-6H-7，11_(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-24-基]-N-甲基乙酰胺；(7R)-14-環(huán)己基-24-[2-(二甲基氨基)乙基]-18，21，21-三甲基-7，8-二氫-6H-7，11_(橋亞胺橋亞戊基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-18，21，24-三甲基~4~(2~吡咯烷基乙氧基)_7，8-二氫-6H-7，11_(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-4-甲氧基-18，22-二甲基-7，8-二氫-6H-7，11_(橋亞乙基亞氨基橋亞丙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；30-環(huán)己基-18-氧雜-2-硫雜-1，3，10，24-四氮雜六環(huán)[22.2.2.I5'9.I8'11.I10'20.O12,17]三4^一-5(31),6,8,11(30)，12，14，16-七烯-4-酮2，2-二氧化物；(-)-14-環(huán)己基-3-甲氧基-18，22-二甲基-7，8-二氫-6H-7，11-(橋亞乙基亞氨基橋亞丙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(+)-14-環(huán)己基-3-甲氧基-18，21-二甲基-7，8-二氫-6H-7，11-(橋亞丙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(-)-14-環(huán)己基-3-甲氧基-18，21-二甲基-7，8-二氫-6H-7，11-(橋亞丙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；14-[(1R，2S)或(lS，2R)-2-氟代環(huán)己基]_3_甲氧基_18，22_二甲基_7，8_二氫-6Η-7，11-(橋亞乙基亞氨基橋亞丙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R或7S)-14-環(huán)己基-18，21-二甲基-7，8-二氫-6H-7，11-(亞甲基氧基橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-[(1R，2S)或(13，2幻-2-氟代環(huán)己基]-18，21-二甲基-7，8-二氫-6!1-7，11_(橋亞丙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；14-環(huán)己基-18，22-二甲基-7，8-二氫-6H-7，11-(橋亞乙基亞氨基橋亞丙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-21-[2-(芐氧基)乙基]-14-環(huán)己基-18，24-二甲基-7,8-二氫-6H-7，11_(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-21-(2-羥基乙基)-18，24-二甲基-7，8-二氫-6H-7，11_(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-21-異丁基-18，24-二甲基-7，8-二氫-6H-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-21-(N，N-二甲基甘氨?；?-18，24-二甲基_7，8_二氫-6H-7，11_(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-21-乙基-18-(2-羥基乙基)-24-甲基-7,8-二氫-6H-7，11_(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-21，24-二乙基-18-甲基_7，8_二氫-6H-7，11_(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；20-芐基-13-環(huán)己基-17，23-二甲基-6，7-二氫-5H-6，10-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜$-14-酮16，16-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-2-氟-18，21，24-三甲基-7,8-二氫-6H-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-21-乙基-3-氟-18，24-二甲基-7，8-二氫-6H-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-21-乙基-3-氟-18-甲基-7，8-二氫-6H-7，11_(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-21-乙基-2-氟-18，24-二甲基-7，8-二氫-6H-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-21-乙基-2-氟-18-甲基-24-(吡啶-3-基甲基)-7，8-二氫-6H-7，11_(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-3-氟-21-異丙基-18，24-二甲基-7，8-二氫-6H-7，11_(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-21-乙基-3-氟-18-甲基_24-[2_(甲基氨基)乙基]_7，8_二氫-6Η-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-2-氟-21-異丙基-18，24-二甲基-7，8-二氫-6H-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-21-乙基-3-甲氧基-18，24-二甲基_7，8_二氫-6H-7，11_(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-21-乙基-18，24-二甲基_3_(吡啶-2-基甲氧基)_7，8-二氫-6H-7，11_(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-18，21，24-三甲基-4-丙基-7，8-二氫-6H-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-21-異丙基-18，24-二甲基~4~丙基-7,8-二氫-6H-7，11_(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-21-乙基-24-(2-羥基乙基)-3，18-二甲基-7，8-二氫-6H-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-21-乙基-3，18，24-三甲基-7，8-二氫-6H-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-3，18，21，24-四甲基-7，8-二氫-6H-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-24-[2-(二甲基氨基)乙基]-21-乙基-18-甲基-7，8-二氫-6H-7，11_(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-21-異丙基-3，18，24-三甲基-7，8-二氫-6H-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-24-[2-(二甲基氨基)乙基]-21-乙基-4，18-二甲基-7，8-二氫-6Η-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-21-[2-(二甲基氨基)乙基]-18，24_二甲基_7，8_二氫-6H-7，11_(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(18R)-29-環(huán)己基-10，17-二甲基-20-氧雜-9-硫雜-1,8,10，13，17-五氮雜六環(huán)[16.9.1.I2'6.I3'27.I13'16.O21'26]三—^一-2(31)，3，5，21，23，25，27(29)-七烯-7-酮9，9-二氧化物；(3R)-31-環(huán)己基-2，22-二甲基-5-氧雜-21-硫雜-2，13，20，22，25-五氮雜六環(huán)[23.2.2.I3'13.I12'15.I14'18.O6'11]三十二-6,8，10，12(31),14(30)，15，17-七烯-19-酮21，21-二氧化物；(5R)-31-環(huán)己基-4，24-二甲基-7-氧雜-23-硫雜-1，4，15，22，24-五氮雜六環(huán)[23.2.2.I5'15.I14'17.I16'20.O8'13]三十二-8，10，12，14(31)，16(30)，17，19-七烯-21-酮23，23-二氧化物；(20R)-31-環(huán)己基-21-甲基-18-氧雜-2-硫雜-1，3，10，21，24-五氮雜六環(huán)[22.3.2.I5'9.I8'11.I10'20.O12'17]三十二-5(32)，6，8，11(31)，12，14，16-七烯-4-酮2，2-二氧化物；(5R)-31-環(huán)己基-4，24-二甲基-7-氧雜-23-硫雜-1，4，15，22，24-五氮雜六環(huán)[23.2.2.I5'15.I14'17.I16'20.O8'13]三十二-8，10，12，14(31)，16(30)，17，19-七烯-21-酮23，23-二氧化物；(20R)-31-環(huán)己基-21-甲基-18，24-二氧雜-2-硫雜-1，3，10，21-四氮雜六環(huán)[23.2.2.I5'9.I8'11.I10'20.O12'17]三十二-5(32)，6，8，11(31)，12，14，16-七烯-4-酮2，2-二氧化物；(20R)-31-環(huán)己基-21-[2-(二甲基氨基)乙基]-18，24_二氧雜-2-硫雜_1，3，10，21-四氮雜六環(huán)[23.2.2.I5'9.I8'11.I10'20.O12'17]三十二-5(32)，6，8，11(31)，12，14，16-七烯-4-酮2，2-二氧化物；(20R)-30-環(huán)己基-21-(2-氟乙基)-18_氧雜-2-硫雜-1,3,10，21，24-五氮雜六環(huán)[22.2.2.I5'9.I8'11.I10'20.O12'17]三—^一-5(31)，6，8，11(30)，12，14，16-七烯-4-酮2，2-二氧化物；(20R)-21-芐基-31-環(huán)己基-18-氧雜-2-硫雜_1，3，10，21，24-五氮雜六環(huán)[22.3.2.I5'9.I8'11.I10'20.O12'17]三十二-5(32)，6，8，11(31)，12，14，16-七烯-4-酮2，2-二氧化物；(7S)-14-環(huán)己基-21-異丙基-18，24-二甲基-7，8-二氫-6H-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-24-[2-(二甲基氨基)乙基]-18-甲基-7,8-二氫-6H-7，11_(橋亞胺橋亞乙基氧基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-4-烯丙基-14-環(huán)己基-21-乙基-18，24-二甲基-7,8-二氫-6H-7，11_(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-21-乙基-4-氟-18，24-二甲基-7，8-二氫-6H-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-4-氟-21-異丙基-18，24-二甲基-7，8-二氫-6H-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-21-乙基-18，24-二甲基-4-(三氟甲基)_7，8-二氫-6H-7，11_(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚開(kāi)[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-4-(環(huán)丙基甲基)-18，21，24-三甲基-7，8-二氫-6H-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；2-[(7R)-14-環(huán)己基-18,21-二甲基-17，17-二環(huán)氧-15-氧代-7,8-二氫-6H-7，11_(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-24-基]乙酰胺；(7R)-14-環(huán)己基-18，21-二甲基-24-[(1-甲基-IH-吡唑-4-基)甲基]_7，8-二氫-6Η-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-18，24-二甲基-4-(嗎啉-4-基甲基)-7，8-二氫-6H-7，11_(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-4-(芐氧基)-14-環(huán)己基-18，21，24-三甲基-7，8-二氫-6H-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-4-甲氧基-18，21，24-三甲基-7,8-二氫-6H-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-I4_[(1R，2S)或(lS，2R)-2-氟代環(huán)己基]-18，21，24-三甲基-7，8-二氫-6H-7，11_(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；14-[(1R，2S)或(lS，2R)-2-氟代環(huán)己基]-18，22-二甲基-7，8-二氫-6Η-7，11-(橋亞乙基亞氨基橋亞丙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；30-[(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟代環(huán)己基]-23-甲基-18-氧雜_2_硫雜-1，3，10，23-四氮雜六環(huán)[22.2.2.I5'9.I8'11.I10'20.O12'17]三—^一-5(31),6,8,11(30)，12，14，16-七烯-4-酮2，2-二氧化物；30-[(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟代環(huán)己基]-22-甲基-18-氧雜_2_硫雜-1，3，10，22-四氮雜六環(huán)[22.2.2.I5'9.I8'11.I10'20.O12'17]三—^一-5(31),6,8,11(30)，12，14，16-七烯-4-酮2，2-二氧化物；30-環(huán)己基-23-甲基-6-氧雜-22-硫雜-1，14，21，23-四氮雜六環(huán)[22.2.2.I4'14.I13'16·I15'19.O7'12]三—^一-7，9，11，13(30)，15(29)，16，18-七烯-20-酮22，22-二氧化物；(7R)或(7S)-14-環(huán)己基-22-甲基-18_(2_吡咯烷-1-基乙基)_7，8_二氫-6H-7，11-(橋亞乙基亞氨基橋亞丙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)或(7S)-14-環(huán)己基-22-異丙基-18-甲基_7，8-二氫-6H-7，11-(橋亞乙基亞氨基橋亞丙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)或(7S)-14-環(huán)己基-22-(2-羥基乙基)-18-甲基_7，8_二氫-6H-7，11_(橋亞乙基亞氨基橋亞丙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；31-環(huán)己基-18-氧雜-2-硫雜-1，3，10，24-四氮雜六環(huán)[22.3.2.I5'9.I8'11.I10'20.O12,17]三十二-5(32)，6，8，11(31)，12，14，16-七烯-4-酮2，2-二氧化物；14-環(huán)己基-21-異丙基-18-甲基-7，8-二氫-6H-7，11-(橋亞丙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-4-甲氧基-18，21-二甲基-7，8-二氫-6H-7，11-(橋亞丙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-18，21-二甲基-4-(2-吡咯烷基乙氧基)_7，8-二氫-6H-7，11_(橋亞丙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-18，21，21，24-四甲基-7,8-二氫-6H-7，11-(橋亞胺橋亞戊基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；14-[(1R，2S)或(1S2R)-2-氟代環(huán)己基]-18，22-二甲基-7，8-二氫-6Η_7，11_(橋亞乙基亞氨基橋亞丙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；30-[(1R，2S)-2-氟代環(huán)己基]-23-甲基-18-氧雜-2-硫雜-1,3,10，23-四氮雜六環(huán)[22.2.2.I5'9.I8'11.I10'20.O12'17]三—^一-5(31)，6.8，11(30)，12，14，16-七烯-4-酮2，2-二氧化物；30-[(1R，2S)-2-氟代環(huán)己基]-22-甲基-18-氧雜-2-硫雜-1,3,10，22-四氮雜六環(huán)[22.2.2.I5'9.I8'11.I10'20.O12'17]三—^一-5(31)，6，8，11(30)，12，14，16-七烯-4-酮2，2-二氧化物；30-環(huán)己基-23-甲基-6-氧雜-22-硫雜-1，14，21，23-四氮雜六環(huán)[22.2.2.I4'14.I13'16·I15'19.O7'12]三—^一-7，9，11，13(30)，15(29)，16，18-七烯-20-酮22，22-二氧化物；(7R)或(7S)-14-環(huán)己基-22-甲基-18_(2_吡咯烷-1-基乙基)_7，8_二氫-6H-7，11-(橋亞乙基亞氨基橋亞丙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)或(7S)-14-環(huán)己基-22-異丙基-18-甲基_7，8-二氫-6H-7，11-(橋亞乙基亞氨基橋亞丙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)或(7S)-14-環(huán)己基-22-(2-羥基乙基)-18-甲基_7，8_二氫-6H-7，11_(橋亞乙基亞氨基橋亞丙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；31-環(huán)己基-18-氧雜-2-硫雜-1，3，10，24-四氮雜六環(huán)[22.3.2，I5,9·I8'11.I10'20.O12,17]三十二-5(32)，6，8，11(31)，12，14，16-七烯-4-酮2，2-二氧化物；14-環(huán)己基-21-異丙基-18-甲基-7，8-二氫-6H-7，11-(橋亞丙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-4-甲氧基-18，21-二甲基-7，8-二氫-6H-7，11-(橋亞丙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-18，21-二甲基-4-(2-吡咯烷基乙氧基)_7，8-二氫-6H-7，11_(橋亞丙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-18，21，21，24-四甲基-7，8-二氫-6H-7，11_(橋亞胺橋亞戊基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-[(1R,2S)-2-氟代環(huán)己基]_4，18，21-三甲基-7,8-二氫-6H-7，11-(橋亞丙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；2-[(7R)-14-環(huán)己基-4，18，24-三甲基-17，17-二環(huán)氧-15-氧代-7,8-二氫-6H-7，11_(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-21-基]-N，N-二甲基乙酰胺；(7R)-14-環(huán)己基-4，18，24-三甲基_7，8_二氫-6H-7，11_(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-4，18，21，24-四甲基-7，8-二氫-6H-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-4，18，24-三甲基_21_[(1-甲基-IH-吡唑~4~基)甲基]-7，8-二氫-6Η-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)戊基-18，21，24-三甲基-7，8-二氫-6H-7，11-(橋亞胺橋亞乙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-4-甲氧基-18，24-二甲基-7，8-二氫-6H-7，11-(橋亞胺橋亞乙基氧基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-4，18，21-三甲基-7，8-二氫-6H-7，11_(橋亞丙基亞氨基橋亞乙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-4，18，22-三甲基-7，8-二氫-6H-7，11_(橋亞乙基亞氨基橋亞丙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-22-[2-(二甲基氨基)乙基]_4，18-二甲基_7，8_二氫-6H-7，11-(橋亞乙基亞氨基橋亞丙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][l，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；(20R)-30-環(huán)己基-15-甲氧基-23-甲基-18-氧雜-2-硫雜_1，3，10，23-四氮雜六環(huán)[22.2.2.I5'9.I8'11.I10'20.O12'17]三—^一-5(31)，6，8，11(30)，12，14，16-七烯-4-酮2，2-二氧化物；(7R)-14-環(huán)己基-20，20-二氟-3-甲氧基-18，22-二甲基-7，8-二氫-6H-7，11-(橋亞乙基亞氨基橋亞丙基亞氨基硫代亞氨基亞甲基)吲哚并[l，2-e][1,5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；或其可藥用鹽。8.藥物組合物，其包含與可藥用載體結(jié)合的根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽。9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的化合物與一種或多種用于治療病毒感染的其它藥劑混合形成的組合。10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，用于治療中。11.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，用于治療和預(yù)防人類或動(dòng)物的丙型肝炎病毒感染。12.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽用于制備用來(lái)治療或預(yù)防人類或動(dòng)物的丙型肝炎感染的藥物的用途。13.抑制丙型肝炎病毒蛋白酶和/或治療或預(yù)防由丙型肝炎病毒引起的疾病的方法，該方法包括對(duì)患有該病狀的人類或動(dòng)物對(duì)象施用治療或預(yù)防有效量的根據(jù)權(quán)利要求8或權(quán)利要求9所述的藥物組合物或者根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽。全文摘要提供一類可用作病毒蛋白酶抑制劑，特別是丙型肝炎病毒(HCV)NS3蛋白酶抑制劑的式(I)的大環(huán)化合物，其中R7、R9、B、F、M、Q、W、Y和Z如本文所定義。還提供了這類大環(huán)化合物的合成方法和用于治療或預(yù)防HCV感染的用途。文檔編號(hào)C07D513/16GK101801982SQ200880107414公開(kāi)日2010年8月11日申請(qǐng)日期2008年7月9日優(yōu)先權(quán)日2007年7月17日發(fā)明者A·C·麥凱,F·納耶斯,I·孔特,I·斯坦斯費(fèi)爾德,J·哈伯曼,M·D·R·里科費(fèi)雷拉申請(qǐng)人:P.安杰萊蒂分子生物學(xué)研究所