抑制β-分泌酶(BETA-SECRETASE)活性的間苯二酰胺衍生物的制作方法

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導(dǎo)航： X技術(shù)> 最新專利>有機(jī)化學(xué)裝置的制造及其處理,應(yīng)用技術(shù)

專利名稱：抑制β-分泌酶(BETA-SECRETASE)活性的間苯二酰胺衍生物的制作方法
專利說(shuō)明抑制β-分泌酶(BETA-SECRETASE)活性的間苯二酰胺衍生物
背景技術(shù)：
阿爾茨海默病是一種人的進(jìn)行性精神衰退，尤其導(dǎo)致記憶缺失、精神錯(cuò)亂和定向障礙。阿爾茨海默病占老年性癡呆的大部分，是成人死亡的主要原因(Anderson，R.N.，Natl.Vital Stat.Rep.491-87(2001)，該文獻(xiàn)的教導(dǎo)整體引入本文)。在組織學(xué)上，患有阿爾茨海默病的人的腦部特征為主要由腦內(nèi)β-淀粉狀蛋白(Aβ)聚積所引起的細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維畸變以及存在老年斑，這些老年斑由具有淀粉狀蛋白核的顆粒狀或絲狀嗜銀團(tuán)所組成。Aβ聚積在該疾病的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮著作用(Selkoe，D.J.，Nature 39923-31(1999))，其為淀粉樣前體蛋白(APP)的蛋白水解片段。APP首先由β-分泌酶切割、然后再由γ-分泌酶切割而生成Aβ(Lin，x.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 971456-1460(2000)；De Stropper，B.等人，Nature 391387-390(1998))。β-分泌酶的抑制劑在如下文獻(xiàn)中有描述US 7,214,715、US2007/0032470、WO 2006/110/668；WO 2002/02520；WO 2002/02505；WO2002/02518；WO 2002/02512；WO 2003/040096；WO 2003/072535；WO2003/050073；WO 2005/030709；WO 2004/050619；WO 2004/080376；WO2004/043916；WO 2006/110668；Stachel，S.J.，J.Med.Chem.47，6447-6450(2004)；Stachel，S.J.，Bioorg.Med.Chem.Lett.16，641-644(2006)；和Varghese，J.，Curr.Top.Med.Chem.6569-578(2006)。
需要開(kāi)發(fā)用于治療阿爾茨海默病的有效化合物和方法。本發(fā)明實(shí)現(xiàn)了這些及其它需要。
發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明提供了新的β-分泌酶抑制劑化合物及其使用方法、包括治療阿爾茨海默病的方法。
在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明的β-分泌酶抑制劑化合物可以用于分別相對(duì)于在沒(méi)有β-分泌酶抑制劑的存在下memapsin-2活性、β-分泌酶位點(diǎn)水解和β-淀粉狀蛋白聚積的量而言降低memapsin-2活性、減少memapsin-2底物的β-分泌酶位點(diǎn)水解和/或減少β-淀粉狀蛋白聚積的方法。
在另一方面，本發(fā)明提供了包含本發(fā)明的β-分泌酶抑制劑化合物或者β-分泌酶抑制劑化合物與可藥用載體的組合的藥物組合物。
在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明的β-分泌酶抑制劑化合物可以用于治療與β-分泌酶活性、β-淀粉樣前體蛋白的β-分泌酶位點(diǎn)水解和/或β-淀粉狀蛋白聚積有關(guān)的疾病或病癥。通常，治療哺乳動(dòng)物的疾病或病癥。在示例性實(shí)施方案中，疾病是阿爾茨海默病。
在本發(fā)明的另一方面，β-分泌酶抑制劑化合物包括實(shí)施例3的化合物的任意一種、任意組合或所有化合物；或者其立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物、晶形、非晶形、水合物、溶劑合物或鹽。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，β-分泌酶抑制劑化合物包括實(shí)施例3的化合物中的任意一種、任意組合或所有化合物；或者其可藥用的鹽或溶劑合物。在一些實(shí)施方案中，化合物具有的memapsin-2Ki在約300nM以下。在一些實(shí)施方案中，化合物具有的表觀memapsin-2Ki在約300nM以下，如通過(guò)抑制memapsin-2對(duì)熒光底物FS-2(MCA-SEVNLDAEFR-DNP；SEQ ID NO.2)的催化活性所測(cè)定的那樣。在一些實(shí)施方案中，化合物具有的細(xì)胞Aβ生成IC50在約1μM以下。在一些實(shí)施方案中，化合物具有的memapsin-1Ki和/或組織蛋白酶D Ki在300nM以上。在一些實(shí)施方案中，如通過(guò)底物肽NH3-ELDLAVEFWHDR-CO2(SEQID NO.1)所測(cè)定的那樣，化合物具有的表觀memapsin-1Ki和/或表觀組織蛋白酶D Ki在300nM以上。在一些實(shí)施方案中，相對(duì)于memapsin-1催化活性而言，化合物能夠選擇性地降低memapsin-2催化活性。在一些實(shí)施方案中，相對(duì)于組織蛋白酶D催化活性而言，化合物能夠選擇性地降低memapsin-2催化活性。在一些這些實(shí)施方案中，相對(duì)降低在約5倍以上。在其它實(shí)施方案中，降低在約10倍以上。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，β-分泌酶抑制劑化合物(a)具有的memapsin-2Ki在300nM以下(或者在100nM或10nM以下)；(b)具有的細(xì)胞Aβ生成IC50在約1μM以下(或者在300nM、100nM或10nM以下)；和(c)相對(duì)于memapsin-1或組織蛋白酶D催化活性而言，能夠以約5倍以上(或者約10倍或100倍以上)選擇性地降低memapsin-2催化活性。在一些這些實(shí)施方案中，相對(duì)于血漿而言，化合物在施用后24小時(shí)以后能夠在個(gè)體(例如人、猴、犬或大鼠)中產(chǎn)生約25％以上(或者約40％或約50％以上)的腦穿透。
在本發(fā)明的另一方面，任意一種β-分泌酶抑制劑化合物以基本上純的形式存在。
在本發(fā)明的另一方面，提供了包含任意一種本文描述的化合物和可藥用載體的制劑。在一些實(shí)施方案中，制劑適于施用于個(gè)體。
在本發(fā)明的另一方面，提供了包含有效量的任意一種本文描述的化合物和可藥用載體的制劑。
在本發(fā)明的另一方面，提供了在需要其的個(gè)體中治療阿爾茨海默病的方法，該方法包括給所述個(gè)體施用有效量的任意一種本文描述的化合物。
在本發(fā)明的另一方面，提供了降低memapsin-2催化活性的方法，該方法包括使memapsin-2蛋白與有效量的任意一種本文描述的化合物接觸。在一些變通中，memapsin-2β-分泌酶在細(xì)胞中被接觸。在一些實(shí)施方案中，細(xì)胞在體內(nèi)被接觸。在一些實(shí)施方案中，細(xì)胞在體外被接觸。
在本發(fā)明的另一方面，提供了相對(duì)于memapsin-1催化活性而言選擇性地降低memapsin-2催化活性的方法，該方法包括在memapsin-1β-分泌酶的存在下使memapsin-2蛋白與有效量的任意一種本文描述的化合物接觸。
在本發(fā)明的另一方面，提供了相對(duì)于組織蛋白酶D催化活性而言選擇性地降低memapsin-2催化活性的方法，該方法包括在組織蛋白酶D的存在下使memapsin-2蛋白與有效量的任意一種本文描述的化合物接觸。
在本發(fā)明的另一方面，提供了相對(duì)于memapsin-1催化活性和組織蛋白酶D催化活性而言選擇性地降低memapsin-2催化活性的方法，該方法包括在memapsin-1β-分泌酶和組織蛋白酶D的存在下使memapsin-2蛋白與有效量的任意一種本文描述的化合物接觸。
在本發(fā)明的另一方面，提供了在需要其的個(gè)體中治療青光眼的方法，該方法包括給所述個(gè)體施用有效量的任意一種本文描述的化合物。
本發(fā)明的另一方面是用作藥物的任意一種本文描述的化合物。
本發(fā)明的另一方面是任意一種本文描述的化合物在制備用于治療或預(yù)防以memapsin-2催化活性為特征的病癥的藥物中的用途。在一些變通中，病癥是阿爾茨海默病。
在本發(fā)明的另一方面，提供了用于在患有阿爾茨海默病的個(gè)體中治療或預(yù)防的藥盒，所述藥盒包含任意一種本文描述的化合物；和包裝。
在本發(fā)明的另一方面，提供了用于在個(gè)體中治療或預(yù)防受memapsin-2催化活性所介導(dǎo)的病癥的藥盒，所述藥盒包含任意一種本文描述的化合物；和包裝。
在本發(fā)明的另一方面，提供了用于在患有阿爾茨海默病的個(gè)體中治療或預(yù)防的藥盒，所述藥盒包含本文描述的制劑；和包裝。
在本發(fā)明的另一方面，提供了用于在個(gè)體中治療或預(yù)防受memapsin-2催化活性所介導(dǎo)的病癥的藥盒，所述藥盒包含本文描述的制劑；和包裝。
發(fā)明詳述縮略語(yǔ)和定義本文所用的縮略語(yǔ)具有其在化學(xué)和生物學(xué)領(lǐng)域內(nèi)的常規(guī)含義，另有說(shuō)明除外。
可以使用可由CambridgeSoft

得到的ChemDraw Ultra 10.0版來(lái)識(shí)別本文描述的一些化合物的命名。
如本文所用的術(shù)語(yǔ)“藥物有效量”、“治療有效量”、“有效量”以及這些術(shù)語(yǔ)的同源詞指如下定義的量對(duì)特定病癥(例如疾病、紊亂等)或者一種或多種其癥狀而言產(chǎn)生了所需的藥理和/或生理作用，和/或完全或部分地預(yù)防了病癥或其癥狀的發(fā)生，和/或可以在對(duì)病癥和/或由病癥引起的不良作用的部分或完全治愈方面是治療性的。對(duì)于受memapsin-2β-分泌酶所介導(dǎo)的病癥而言，藥物或治療有效量包含除了其它之外足以引起memapsin-2β-分泌酶的拮抗的量。對(duì)于青光眼而言，藥物或治療有效量包含除了其它之外足以降低眼內(nèi)壓和/或使視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(RGC)的損失停止、逆轉(zhuǎn)和/或減少的量。在某些實(shí)施方案中，如在預(yù)防性施用于個(gè)體中那樣，藥物有效量足以預(yù)防病癥。
“藥物有效量”或“治療有效量”將根據(jù)所施用的組合物、所治療/預(yù)防的病癥、所治療或預(yù)防的病癥的嚴(yán)重性、個(gè)體的年齡和相對(duì)健康、施用的途徑和形式、參與醫(yī)生或獸醫(yī)醫(yī)師的判斷以及由技術(shù)人員考慮到本文提供的教導(dǎo)所理解的其它因素而改變。
當(dāng)用于本文描述的治療/預(yù)防的方法以及其多形體(polymorphs)和組合物時(shí)，“需要其”的個(gè)體可以是已經(jīng)被診斷患有所治療的病癥或者以前已經(jīng)對(duì)所治療的病癥進(jìn)行治療的個(gè)體。對(duì)于預(yù)防而言，需要其的個(gè)體還可以是處于病癥危險(xiǎn)中(例如病癥的家族史、表明具有病癥危險(xiǎn)的生活方式因素等)的個(gè)體。
在一些變通中，個(gè)體已經(jīng)被鑒別為患有一種或多種本文描述的病癥。熟練醫(yī)師對(duì)如本文描述的病癥的鑒別在本領(lǐng)域中是常規(guī)的并且還可以被個(gè)體或其它人推測(cè)到，例如由于顯示出精神分裂癥等癥狀的阿爾茨海默病中的記憶缺失和由于青光眼中的視力喪失而推測(cè)到。
在一些實(shí)施方案中，個(gè)體已經(jīng)被鑒別為對(duì)一種或多種如本文描述的病癥易感。個(gè)體的易感性可以基于技術(shù)人員所理解的許多危險(xiǎn)因素和/或診斷方法中的任意一種或多種，包括但不限于遺傳特征、家族史、醫(yī)學(xué)史(例如相關(guān)病癥的表現(xiàn))、生活方式或習(xí)慣。
在一些實(shí)施方案中，個(gè)體是哺乳動(dòng)物，包括但不限于牛、馬、貓、兔、犬、嚙齒動(dòng)物或靈長(zhǎng)類動(dòng)物。在一些實(shí)施方案中，哺乳動(dòng)物是靈長(zhǎng)類動(dòng)物。在一些實(shí)施方案中，靈長(zhǎng)類動(dòng)物是人。在一些實(shí)施方案中，個(gè)體是人，包括成人、兒童和早產(chǎn)兒。在一些實(shí)施方案中，個(gè)體是非哺乳動(dòng)物。在一些變通中，靈長(zhǎng)類動(dòng)物是非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物，例如猩猩以及其它猿和猴種屬。在一些實(shí)施方案中，哺乳動(dòng)物是飼養(yǎng)動(dòng)物，例如牛、馬、綿羊、山羊和豬；寵物，例如兔、犬和貓；實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、包括嚙齒動(dòng)物，例如大鼠、小鼠和豚鼠；等等。非哺乳動(dòng)物的實(shí)例包括但不限于鳥(niǎo)等。術(shù)語(yǔ)“個(gè)體”不表示特定的年齡或性別。
術(shù)語(yǔ)“可藥用鹽”意欲包括用相對(duì)無(wú)毒的酸或堿制備的活性化合物的鹽，這取決于在本文描述的化合物上發(fā)現(xiàn)的具體的取代基。當(dāng)本發(fā)明的化合物含有相對(duì)酸性的官能團(tuán)時(shí)，可以通過(guò)在沒(méi)有溶劑存在下或在適宜的惰性溶劑中使這類化合物的中性形式與足量的所需堿接觸，得到堿加成鹽?？伤幱脡A加成鹽的實(shí)例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、有機(jī)氨基鹽或鎂鹽或者類似的鹽。當(dāng)本發(fā)明的化合物含有相對(duì)堿性的官能團(tuán)時(shí)，可以通過(guò)在沒(méi)有溶劑存在下或在適宜的惰性溶劑中使這類化合物的中性形式與足量的所需酸接觸，得到酸加成鹽。可藥用酸加成鹽的實(shí)例包括由無(wú)機(jī)酸和相對(duì)無(wú)毒的有機(jī)酸衍生的那些鹽，所述的無(wú)機(jī)酸例如有鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸等，所述的有機(jī)酸例如有乙酸、丙酸、異丁酸、馬來(lái)酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富馬酸、乳酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、枸櫞酸、酒石酸、甲磺酸等。還包括氨基酸的鹽如精氨酸鹽等，以及有機(jī)酸如葡糖醛酸或galactunoric acids(半乳糖醛酸)等的鹽(例如參見(jiàn)Berge等人，″Pharmaceutical Salts″，Journal of PharmaceuticalScience，1977，66，1-19，該文獻(xiàn)的內(nèi)容整體引入本文作為參考)。本發(fā)明的某些特定的化合物既含有堿性官能團(tuán)又含有酸性官能團(tuán)，這些官能團(tuán)允許化合物轉(zhuǎn)化為堿或酸加成鹽。
因此，本發(fā)明的化合物可以作為鹽、例如與可藥用酸的鹽而存在。本發(fā)明包括這類鹽。這類鹽的實(shí)例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、馬來(lái)酸鹽、乙酸鹽、枸櫞酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽(例如(+)-酒石酸鹽、(-)-酒石酸鹽或其混合物、包括外消旋混合物)、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽以及與氨基酸如谷氨酸的鹽。例如，本文描述的化合物如N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺可以作為枸櫞酸鹽(例如單枸櫞酸鹽、枸櫞酸氫鹽或枸櫞酸二氫鹽)和/或甲磺酸鹽(例如二甲磺酸鹽)而存在。這些鹽可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來(lái)制備。
化合物的中性形式優(yōu)選通過(guò)使鹽與堿或酸接觸并按照常規(guī)方法分離母體化合物而重新生成。化合物的母體形式在某些物理性質(zhì)、例如在極性溶劑中的溶解度上不同于各種鹽形式。
除了鹽形式外，本發(fā)明還提供了前藥形式的化合物。本文描述的化合物的前藥是易于在生理?xiàng)l件下經(jīng)過(guò)化學(xué)變化而提供本發(fā)明的化合物的那些化合物。此外，還可以通過(guò)化學(xué)或生物化學(xué)方法在活體外環(huán)境中將前藥轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的化合物。例如，當(dāng)將前藥置于含有適宜的酶或化學(xué)試劑的透皮貼劑貯庫(kù)中時(shí)，前藥可以緩慢轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明的某些化合物可以以非溶劑化形式以及溶劑化形式(即“溶劑合物”)而存在。本發(fā)明的化合物還可以包括水合形式(即“水合物”)。通常，溶劑化和水合形式等效于非溶劑化形式，并且被囊括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的某些化合物可以以多晶形或無(wú)定形(非晶形)而存在。通常，對(duì)于本發(fā)明所考慮的用途而言，所有物理形式均是等效的，并且意欲包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明還包括化合物的代謝物。代謝物可以包括初級(jí)代謝物和/或次級(jí)代謝物。但是，所要求的本發(fā)明的化合物排除了在受治療者內(nèi)自然存在的物質(zhì)代謝物。
如本文所用的“異構(gòu)體”包括在本文的式中所提到的化合物的所有立體異構(gòu)體，包括對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體，以及所有構(gòu)象異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體(rotomers)和互變異構(gòu)體。本發(fā)明包括所公開(kāi)的任意手性化合物的所有對(duì)映異構(gòu)體，它們是基本上純的左旋或右旋形式或者是外消旋混合物或者任意比例的對(duì)映異構(gòu)體。對(duì)于作為(R)-對(duì)映異構(gòu)體而公開(kāi)的化合物而言，本發(fā)明還包括(S)-對(duì)映異構(gòu)體；對(duì)于作為(S)-對(duì)映異構(gòu)體而公開(kāi)的化合物而言，本發(fā)明還包括(R)-對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明包括在上式中所提到的化合物的任意非對(duì)映異構(gòu)體，它們是非對(duì)映異構(gòu)純的形式和所有比例的混合物的形式。
除非立體化學(xué)在化學(xué)結(jié)構(gòu)或化學(xué)名稱中被明確表明，化學(xué)結(jié)構(gòu)或化學(xué)名稱意欲包括所述化合物的所有可能的立體異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體和互變異構(gòu)體。例如，含有手性碳原子的化合物意欲包括(R)對(duì)映異構(gòu)體和(S)對(duì)映異構(gòu)體。含有多個(gè)手性碳原子(例如羥基乙胺電子等排物內(nèi)的兩個(gè)碳)的化合物意欲包括所有對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體(包括(R，R)、(S，S)、(R，S)和(R，S)異構(gòu)體)。當(dāng)化合物以特定的立體化學(xué)排列(例如就羥基乙胺電子等排物而言的2S，3R)中被明確表明時(shí)，則在其它實(shí)施方案中化合物可以以另一種特定的立體化學(xué)排列(例如就羥基乙胺電子等排物而言的2R，3S)和/或立體化學(xué)排列的混合(物)被描述。
基本上純的化合物表示該化合物在不同立體化學(xué)形式的化合物的總量不多于15％或不多于10％或不多于5％或不多于3％或不多于1％的情況下存在。例如，基本上純的S，S化合物表示存在不多于15％或不多于10％或不多于5％或不多于3％或不多于1％的總的R，R、S，R和R，S形式。
組合物可以含有作為這類立體異構(gòu)體的混合物的化合物，其中混合物可以是等量或不等量的對(duì)映異構(gòu)體(例如S，S和R，R)或非對(duì)映異構(gòu)體(例如S，S和R，S或S，R)。組合物可以含有的化合物可以是任意比例立體異構(gòu)體的2或3或4種這類立體異構(gòu)體的混合物。
本發(fā)明的化合物還可以在一個(gè)或多個(gè)構(gòu)成這類化合物的原子處含有非天然比例的原子同位素。例如，可以用放射性同位素如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)將化合物進(jìn)行放射性標(biāo)記。本發(fā)明的化合物的所有同位素變體，無(wú)論是否為放射性的，均囊括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
如本文所用的“過(guò)渡態(tài)電子等排物”或“電子等排物”是包含羥基乙胺連接基團(tuán)-CH(OH)-CH2-NH-的化合物。該電子等排物在本文中還稱為“羥基乙胺電子等排物”。羥基乙胺連接基團(tuán)可以在肽的一對(duì)天然或非天然氨基酸之間找到。羥基乙胺基團(tuán)是酰胺鍵水解的過(guò)渡態(tài)的電子等排物。
如本文所用的“淀粉樣前體蛋白”或“APP”指包含β-分泌酶位點(diǎn)的β-淀粉樣前體。
如本文所用的“Memapsin-2”指由國(guó)家生物技術(shù)信息中心(“NCBI”)登記號(hào)NP_036236所鑒定的蛋白質(zhì)(有時(shí)稱為“β-位點(diǎn)APP-切割酶1”或“BACE-1”)，包括其保持蛋白水解活性的同系物、同工型和亞結(jié)構(gòu)域?；钚詍emapsin-2蛋白和蛋白片段(及其核酸編碼序列)的序列鑒別先前已經(jīng)在美國(guó)申請(qǐng)20040121947和國(guó)際申請(qǐng)PCT/US02/34324(公開(kāi)號(hào)WO03/039454)中公開(kāi)和詳細(xì)討論，這些申請(qǐng)整體引入本文作為所有目的的參考。
如本文所用的“Memapsin-1”指由國(guó)家生物技術(shù)信息中心(“NCBI”)登記號(hào)NP_036237所鑒定的蛋白質(zhì)(有時(shí)稱為“β-位點(diǎn)APP-切割酶2”或“BACE-2”)和/或先前在美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)20040121947和國(guó)際申請(qǐng)PCT/US02/34324(公開(kāi)號(hào)WO 03/039454)(這些申請(qǐng)整體引入本文作為所有目的的參考)中公開(kāi)和詳細(xì)討論的那些，包括其保持蛋白水解活性的同系物、同工型和亞結(jié)構(gòu)域。
如本文所用的“組織蛋白酶D”指由國(guó)家生物技術(shù)信息中心(“NCBI”)登記號(hào)NP_036236所鑒定的蛋白質(zhì)(有時(shí)稱為“β-位點(diǎn)APP-切割酶1”或“BACE-1”)和/或由酶結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)(Enzyme Structure Database)亞類EC3.4.23.5.所鑒定的蛋白質(zhì)，包括其保持蛋白水解活性的同系物、同工型和亞結(jié)構(gòu)域。
“β-分泌酶位點(diǎn)”是由活性memapsin-2或其活性片段所切割的氨基酸序列。特異的β-分泌酶位點(diǎn)先前也已經(jīng)在美國(guó)申請(qǐng)20040121947和國(guó)際申請(qǐng)PCT/US02/34324(公開(kāi)號(hào)WO 03/039454)(這些申請(qǐng)整體引入本文作為所有目的的參考)中提出和詳細(xì)討論，并且包括瑞典型突變序列(Swedishmutation sequence)和天然的β-淀粉樣前體蛋白切割序列。因此，可以測(cè)定β-分泌酶抑制劑降低底物如β-淀粉樣前體蛋白、β-淀粉樣前體蛋白類似物或β-淀粉樣前體蛋白片段的β-分泌酶位點(diǎn)水解的能力。
“β-分泌酶抑制劑”指相對(duì)于沒(méi)有抑制劑時(shí)的活性而言能夠降低memapsin-2的蛋白水解活性的化合物。
如本文所用的術(shù)語(yǔ)表示一個(gè)(種)或多個(gè)(種)實(shí)體。
I.β-分泌酶抑制劑在一方面，本發(fā)明提供了抑制(即降低)β-分泌酶(memapsin-2)的催化活性的化合物。這些化合物在本文中可以稱為“本發(fā)明的化合物”、“β-分泌酶抑制劑化合物”或“memapsin-2β-分泌酶抑制劑”。
在該方面，β-分泌酶抑制劑化合物是表1的化合物中的任意一種。
在一些實(shí)施方案中，β-分泌酶抑制劑化合物是N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-羥基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(3-叔丁基-2-羥基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(5-叔丁基-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(5-叔丁基-2-羥基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(3-乙酰基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(3-氯芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-碘芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(N-甲基甲磺酰氨基)-5-((R)-1-苯基乙基氨甲酰基)苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)苯甲酸甲酯；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-(羥基甲基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(N-甲基甲磺酰氨基)-5-((R)-1-苯基乙基氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)苯甲酸；3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(N-甲基甲磺酰氨基)-5-((R)-1-苯基乙基氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯；N1-((2S，3R)-4-(3-叔丁基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-((1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((4-甲基嘧啶-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-(1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(5-甲基呋喃-2-基)乙基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-(1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-(1-(3-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-(1-(5-甲基呋喃-2-基)乙基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-(1-鄰甲苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-(1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-(1-(3-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺；N1-(1-(呋喃-2-基)乙基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺；N1-(1-(呋喃-2-基)乙基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基)間苯二酰胺；N1-(1-(呋喃-2-基)乙基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-(1-鄰甲苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-(1-鄰甲苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-(1-(3-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-(1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；N1-(1-(呋喃-2-基)乙基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-(1-(3-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-(1-(3-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-(1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基)間苯二酰胺；N1-(1-(呋喃-2-基)乙基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-(1-(3-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-N3-甲基-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-(1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(5-甲基呋喃-2-基)乙基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-((1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲酰基)苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)苯甲酸甲酯；N1-((2S，3R)-4-(3-(1，1-二氟乙基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(3-氰基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；或者其立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物、晶形、非晶形、水合物、溶劑合物或鹽。
在其它實(shí)施方案中，β-分泌酶抑制劑化合物是N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((3-甲氧基芐基)(甲基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(3-(二甲基氨基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(2-氟-6-甲氧基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(3-叔丁基-2-羥基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(5-叔丁基-2-羥基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(3-乙?；S基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(3，5-二甲氧基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(3，4-二甲基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(3，5-雙(三氟甲基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯；3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-甲氧基苯甲酸；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-碘芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(3-氯芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基-5-(甲基氨甲酰基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-異丙基苯基氨甲酸芐酯；N1-((2S，3R)-4-(3-氨基-5-異丙基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(3-(二甲基氨基)-5-異丙基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(3-(芐基氧基)-5-異丙基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-異丙基-5-(甲磺酰氨基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-羥基-5-異丙基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-異丙基苯基(甲基)氨甲酸芐酯；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-異丙基-5-(甲基氨基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)苯甲酸甲酯；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-羥基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(3-叔丁基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(3-環(huán)丙基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(萘-1-基甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(吡啶-3-基甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(吡啶-4-基甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(吡啶-2-基甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(1-(吡啶-3-基)乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2R，3S)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((4-異丙基吡啶-2-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((2-異丙基吡啶-4-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；6-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲酰基)苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-2-甲基煙酸甲酯；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-(羥基甲基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-((5-(二甲基氨基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-((2-氟-5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異戊基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((6-甲基-5-(甲硫基甲基)吡啶-2-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-((2，6-二異丙基吡啶-4-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((R)-1-(4-甲基噻唑-2-基)乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-((5-環(huán)丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-((1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((4-甲氧基嘧啶-2-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-((1H-吲哚-7-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-環(huán)丙基-N3-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-環(huán)丙基-N3-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲氧基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-N3-丙基間苯二酰胺；N1-環(huán)丙基-N3-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-N1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基-2，6-二甲基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((6-甲基-5-(甲基磺?；谆?吡啶-2-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((4，5-二甲基噻唑-2-基)甲基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N1-甲基間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(4-甲基噻唑-2-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-(4-甲基噻唑-2-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)間苯二酰胺；N1-(呋喃-2-基甲基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N1-甲基間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((5-甲基呋喃-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噁唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-(吡啶-2-基甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-(吡啶-3-基甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((4-甲基嘧啶-2-基)甲基)間苯二酰胺；5-氟-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3，5-二甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N3-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N1，4-二甲基-N1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3，4-二甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；5-叔丁基-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-乙烯基間苯二酰胺；N1-環(huán)丙基-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3，5-二甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((2-異丙基吡啶-4-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3，5-二甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-環(huán)丙基-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；5-羥基-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲氧基-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-5-甲氧基-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-乙基-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲氧基-N1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲氧基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-N3-丙基間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-異丙基-5-甲氧基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(2-羥基乙基)-5-甲氧基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((2-異丙基吡啶-4-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲氧基-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((2-異丙基吡啶-4-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲氧基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲氧基-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲氧基-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(羥基甲基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(甲氧基甲基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；3-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基氨甲?；?-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲酰基)苯甲酸；3-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基氨甲?；?-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酸甲酯；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)苯-1，3，5-三甲酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3，N5-二甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)苯-1，3，5-三甲酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(2-羥基乙基)-N5-甲基-N5-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)苯-1，3，5-三甲酰胺；3-羥基-2-(3-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基氨甲酰基)-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)丙酸(S)-甲基酯；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-苯基乙基)苯-1，3，5-三甲酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N5-((R)-1-苯基乙基)苯-1，3，5-三甲酰胺；5-(4，5-二氫噁唑-2-基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；2-(3-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基氨甲?；?-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯基)-4，5-二氫噁唑-4-甲酸(S)-甲基酯；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-2-基)間苯二酰胺；2-(3-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基氨甲?；?-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲酰基)苯基)噁唑-4-甲酸甲酯；N3-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N5-甲基-N5-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)聯(lián)苯-3，5-二甲酰胺；5-(疊氮基甲基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；5-氨基-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-5-(甲基氨基)-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；5-(二甲基氨基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(羥基氨基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(羥基氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；甲磺酸3-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基氨甲?；?-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲酰基)苯基酯；甲磺酸3-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基氨甲?；?-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯基酯；甲磺酸3-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基氨甲?；?-5-((R)-1-苯基乙基氨甲?；?苯基酯；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-(1-鄰甲苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(3-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-甲基-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(5-甲基呋喃-2-基)乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-鄰甲苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-甲基-N3-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-鄰甲苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(吡嗪-2-基)乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；N1-(1-(呋喃-2-基)乙基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)間苯二酰胺；N1-(1-(呋喃-2-基)乙基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-(1-鄰甲苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)間苯二酰胺；N1-(1-(2，3-二氫呋喃-2-基)乙基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(5-甲基-2，3-二氫呋喃-2-基)乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-鄰甲苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(吡嗪-2-基)乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(3-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)間苯二酰胺；N1-(1-(呋喃-2-基)乙基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-鄰甲苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(吡嗪-2-基)乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(吡嗪-2-基)乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3，5-二甲基-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基間苯二酰胺；N1-(1-(呋喃-2-基)乙基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-甲基間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(5-甲基呋喃-2-基)乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(吡嗪-2-基)乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(5-甲基呋喃-2-基)乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(吡嗪-2-基)乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(3-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基間苯二酰胺；N1-(1-(呋喃-2-基)乙基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(5-甲基呋喃-2-基)乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-鄰甲苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(3-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(3-甲氧基苯基)乙基)-N3，5-二甲基間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-(1-(吡嗪-2-基)乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(3-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；N1-(1-(呋喃-2-基)乙基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-甲基間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(3-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-甲基-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-鄰甲苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(3-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-鄰甲苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-N3-甲基間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-甲基-N3-((S)-1-對(duì)甲苯基乙基)間苯二酰胺；N1-(1-(呋喃-2-基)乙基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(5-甲基呋喃-2-基)乙基)間苯二酰胺；N1-(1-(呋喃-2-基)乙基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-N3，5-二甲基間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-鄰甲苯基乙基)間苯二酰胺；N1-(1-(呋喃-2-基)乙基)-N3-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(3-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-N3-甲基間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-(1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-(1-(3-甲氧基苯基)乙基)-N3-甲基間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(5-甲基呋喃-2-基)乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-鄰甲苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-(1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(5-甲基呋喃-2-基)乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(3-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3，5-二甲基-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-N3，5-二甲基間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3，5-二甲基-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(3-甲氧基苯基)乙基)-N3，5-二甲基間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3，5-二甲基-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(吡啶-2-基)乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(吡啶-2-基)乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-(1-(5-甲基呋喃-2-基)乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(吡嗪-2-基)乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(吡啶-2-基)乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(吡啶-2-基)乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(3-甲氧基苯基)乙基)-N3-甲基間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-(1-(3-甲氧基苯基)乙基)-N3，5-二甲基間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(3-(二乙基氨基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；5-(二甲基氨基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(3-(芐基氨基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基苯基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-(甲基氨基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；5-(二乙基氨基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；5-(二乙基氨基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；甲磺酸3-(((2R，3S)-3-(3-(二甲基氨基)-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲酰基)苯甲酰氨基)-2-羥基-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-異丙基苯基酯；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡咯烷-1-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡咯烷-1-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(3，5-雙(二甲基氨基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡咯烷-1-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(3-氨基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-((2-氨基-6-甲氧基嘧啶-4-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-((2-(二甲基氨基)-6-甲氧基嘧啶-4-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基-5-硝基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(3-(二甲基氨基)-5-甲氧基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(哌啶-1-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(哌啶-1-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(1H-吡咯-1-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(1H-吡咯-1-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(1-(5-異丙基吡啶-3-基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((S)-1-(5-異丙基吡啶-3-基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(5-異丙基吡啶-3-基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-異丙基-5-(N-甲基甲磺酰氨基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-異丙基-5-(甲基磺?；?芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基-2-甲基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-羥基-5-(丙-1-烯-2-基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；甲磺酸3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲酰基)苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-異丙基苯基酯；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-異丙基-5-(甲磺酰氨基甲基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(3-(乙基磺?；?-5-異丙基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(3-乙酰氨基-5-異丙基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；二甲基氨甲酸3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-異丙基苯基酯；3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-異丙基苯基氨甲酸甲酯；二甲基氨甲酸3-(((2R，3S)-3-(3-(二甲基氨基)-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-2-羥基-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-異丙基苯基酯；N1-((2S，3R)-4-(3-叔丁基-5-羥基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-異丙基-5-(甲基磺?；谆?芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-異丙基-5-(異丙基磺?；?芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；嗎啉-4-甲酸3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-異丙基苯基酯；N1-((2S，3S)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2R，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-((2-氨基-6-異丙基嘧啶-4-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((6-異丙基-2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-2-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-((2-氨基-6-異丙基嘧啶-4-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-2-基)間苯二酰胺；N1-環(huán)丙基-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-2-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(羥基甲基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-2-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-5-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-5-基)間苯二酰胺；5-乙?；?N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(3-(二氟甲基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(3-(二氟甲基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(3-(1，1-二氟乙基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(雙((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(1-(3-(二氟甲基)苯基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-(1-羥基乙基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(丙-1-烯-2-基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(3-(1-氯乙基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；5-(氟甲基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-(2-羥基丙烷-2-基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-((5-叔丁基吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((5-苯基異噁唑-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；5-(二氟甲基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-1-(3，5-二氟苯基)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-((5-(1，1-二氟乙基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；5-(二甲基氨基)-N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-((5-叔丁基吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(二甲基氨基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(3-(1，1-二氟乙基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(二甲基氨基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基嘧啶-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(3-氰基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；2′-氰基-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N5-甲基-N5-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)聯(lián)苯-3，5-二甲酰胺；2′-氰基-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N5-甲基-N5-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)聯(lián)苯-3，5-二甲酰胺；N1-((2S，3R)-4-((5-溴吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(2-(3-甲氧基苯基)丙烷-2-基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-((5-氰基吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡啶-2-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡啶-2-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-(噻唑-4-基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡啶-3-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡啶-3-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡啶-4-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡啶-4-基)間苯二酰胺；N3-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-2′-甲氧基-N5-甲基-N5-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)聯(lián)苯-3，5-二甲酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(噁唑-2-基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(噁唑-2-基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡嗪-2-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-((5-氯吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡嗪-2-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-((5-氟吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3，5-二甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(3，5-二氯芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)苯甲酸；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(1-羥基乙基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)苯甲酸甲酯；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基)間苯二酰胺；5-(二氟甲基)-N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-((5-(1，1-二氟乙基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(二氟甲基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；5-(二氟甲基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-((5-(1，1-二氟乙基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(二甲基氨基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；5-(二甲基氨基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；5-(二甲基氨基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；5-(二氟甲基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-5-異丙基-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-異丙基-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-異丙基-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((4-(氟甲基)噻唑-2-基)甲基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N1-甲基間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-((Z)-1-甲氧基丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((4-(氟甲基)噻唑-2-基)甲基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-N1-甲基間苯二酰胺；N1-((4-(氟甲基)噻唑-2-基)甲基)-N3-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N1-甲基間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-((5-(1，1-二甲氧基丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((4-(二氟甲基)噻唑-2-基)甲基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N1-甲基間苯二酰胺；N1-((4-(二氟甲基)噻唑-2-基)甲基)-N3-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N1-甲基間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-2-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-2-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-2-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(3-羥基吡咯烷-1-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(3-羥基吡咯烷-1-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(1H-吡咯-1-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(1H-咪唑-1-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(1H-咪唑-1-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(1H-咪唑-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；2-羥基-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；2-羥基-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；5-(3，3-二甲氧基吡咯烷-1-基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((4-甲基噻唑-2-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(3-氰基-5-異丙基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(5-氯-2-氟芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-(異丙基氨基)吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；4′-(二甲基氨基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N5-甲基-N5-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)聯(lián)苯-3，5-二甲酰胺；N1-((2S，3R)-4-(3-溴-5-(三氟甲基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(3-氰基-5-(三氟甲基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(聯(lián)苯-3-基甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(3-叔丁基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(二甲基氨基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；3′-氯-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N5-甲基-N5-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)聯(lián)苯-3，5-二甲酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(3-乙酰氨基-5-(三氟甲基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(5-(丙-1-烯-2-基)煙酰氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(2-羥基-3-(三氟甲基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；乙酸3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲酰基)苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-異丙基苯基酯；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-4-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N1，4-二甲基-N1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-異丙基-5-(N-甲基氨磺?；?芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；磷酸3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲酰基)苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-異丙基苯基酯二甲基酯；5-乙酰基-N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；5-(呋喃-2-基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；5-(6-氟吡啶-3-基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；5-(呋喃-3-基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；5-(呋喃-2-基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-((5-乙?；拎?3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(1H-吡唑-4-基)間苯二酰胺；3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲酰基)苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶1-氧化物；N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(呋喃-3-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(3-羥基環(huán)戊基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；5-乙?；?N1-((2S，3R)-1-(3，5-二氟苯基)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；5-乙?；?N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基苯基磺酰氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苯基磺酰氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；2-(二甲基氨基)乙酸3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-異丙基苯基酯；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(((5-異丙基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-(1-羥基丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((4-溴噻唑-2-基)甲基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N1-甲基間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((4-(羥基甲基)噻唑-2-基)甲基)-N3-甲基間苯二酰胺；3′-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基氨甲?；?-5′-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?聯(lián)苯-3-基(甲基)氨甲酸叔丁酯；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-(噻唑-2-基甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-((4-(羥基甲基)噻唑-2-基)甲基)-N3-甲基間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；或其可藥用的鹽或溶劑合物，或者其立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物、晶形、非晶形、水合物、溶劑合物或鹽。
在其它實(shí)施方案中，β-分泌酶抑制劑化合物是N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-2-基)間苯二酰胺；2-(3-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基氨甲?；?-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲酰基)苯基)噁唑-4-甲酸甲酯；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(1H-吡咯-1-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(1H-吡咯-1-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-2-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-((2-氨基-6-異丙基嘧啶-4-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-2-基)間苯二酰胺；N1-環(huán)丙基-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-2-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-2-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-5-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-5-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡啶-2-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡啶-2-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡啶-3-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡啶-3-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡啶-4-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡啶-4-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(噁唑-2-基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(噁唑-2-基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡嗪-2-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡嗪-2-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-2-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-2-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-2-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(1H-吡咯-1-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(1H-咪唑-1-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(1H-咪唑-1-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(1H-咪唑-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；5-(呋喃-2-基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；5-(6-氟吡啶-3-基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；5-(呋喃-3-基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；5-(呋喃-2-基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(1H-吡唑-4-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(呋喃-3-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；或者其立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物、晶形、非晶形、水合物、溶劑合物或鹽。
在其它實(shí)施方案中，β-分泌酶抑制劑化合物是N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(吡啶-3-基甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(吡啶-4-基甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(吡啶-2-基甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(1-(吡啶-3-基)乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2R，3S)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N 1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((4-異丙基吡啶-2-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((2-異丙基吡啶-4-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；6-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲酰基)苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-2-甲基煙酸甲酯；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-(羥基甲基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-((5-(二甲基氨基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-((2-氟-5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異戊基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((6-甲基-5-(甲硫基甲基)吡啶-2-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-((2，6-二異丙基吡啶-4-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((R)-1-(4-甲基噻唑-2-基)乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-((5-環(huán)丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-環(huán)丙基-N3-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-N1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基-2，6-二甲基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((6-甲基-5-(甲基磺?；谆?吡啶-2-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噁唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3，5-二甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((2-異丙基吡啶-4-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3，5-二甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-環(huán)丙基-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((2-異丙基吡啶-4-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲氧基-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((2-異丙基吡啶-4-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲氧基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲氧基-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；甲磺酸3-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基氨甲酰基)-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯基酯；N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；5-(二甲基氨基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；5-(二乙基氨基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡咯烷-1-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(哌啶-1-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(1H-吡咯-1-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(1-(5-異丙基吡啶-3-基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((S)-1-(5-異丙基吡啶-3-基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(5-異丙基吡啶-3-基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基-2-甲基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3S)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2R，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-2-基)間苯二酰胺；N1-環(huán)丙基-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-2-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(羥基甲基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-2-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-5-基)間苯二酰胺；5-乙?；?N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；5-(氟甲基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-((5-叔丁基吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；5-(二氟甲基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-1-(3，5-二氟苯基)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-((5-(1，1-二氟乙基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；5-(二甲基氨基)-N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-((5-叔丁基吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(二甲基氨基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；2′-氰基-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N5-甲基-N5-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)聯(lián)苯-3，5-二甲酰胺；N1-((2S，3R)-4-((5-溴吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-((5-氰基吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡啶-2-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-(噻唑-4-基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N 1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡啶-3-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡啶-4-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(噁唑-2-基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡嗪-2-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-((5-氯吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-((5-氟吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(1-羥基乙基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基)間苯二酰胺；5-(二氟甲基)-N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-((5-(1，1-二氟乙基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(二氟甲基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；5-(二氟甲基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-((5-(1，1-二氟乙基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(二甲基氨基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-異丙基-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-異丙基-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((4-(氟甲基)噻唑-2-基)甲基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N1-甲基間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-((Z)-1-甲氧基丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((4-(氟甲基)噻唑-2-基)甲基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-N1-甲基間苯二酰胺；N1-((4-(氟甲基)噻唑-2-基)甲基)-N3-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N1-甲基間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-((5-(1，1-二甲氧基丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((4-(二氟甲基)噻唑-2-基)甲基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N1-甲基間苯二酰胺；N1-((4-(二氟甲基)噻唑-2-基)甲基)-N3-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N1-甲基間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(3-羥基吡咯烷-1-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(1H-吡咯-1-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(1H-咪唑-1-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(1H-咪唑-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；2-羥基-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；5-(3，3-二甲氧基吡咯烷-1-基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N 1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-(異丙基氨基)吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；4′-(二甲基氨基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N5-甲基-N5-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)聯(lián)苯-3，5-二甲酰胺；3′-氯-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N5-甲基-N5-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)聯(lián)苯-3，5-二甲酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(5-(丙-1-烯-2-基)煙酰氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-4-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N1，4-二甲基-N1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；5-(呋喃-2-基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；5-(6-氟吡啶-3-基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；5-(呋喃-3-基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-((5-乙?；拎?3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(1H-吡唑-4-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(呋喃-3-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；5-乙酰基-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(((5-異丙基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；或者其立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物、晶形、非晶形、水合物、溶劑合物或鹽。
在其它實(shí)施方案中，β-分泌酶抑制劑化合物是N1-((2S，3R)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(2-氟-6-甲氧基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(3，5-雙(三氟甲基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-((2-氟-5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-環(huán)丙基-N3-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-環(huán)丙基-N3-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲氧基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-環(huán)丙基-N3-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-N1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-5-甲氧基-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-5-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(3-(二氟甲基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(3-(二氟甲基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(3-(1，1-二氟乙基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(3-(1，1-二氟乙基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(1-(3-(二氟甲基)苯基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-((5-(1，1-二氟乙基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；5-(二甲基氨基)-N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(3-(1，1-二氟乙基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(二甲基氨基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡嗪-2-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-((5-氟吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3，5-二甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；5-(二氟甲基)-N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-((5-(1，1-二氟乙基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(二氟甲基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；5-(二氟甲基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-((5-(1，1-二氟乙基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(二甲基氨基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；5-(二甲基氨基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-5-異丙基-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-異丙基-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((4-(氟甲基)噻唑-2-基)甲基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-N1-甲基間苯二酰胺；N1-((4-(氟甲基)噻唑-2-基)甲基)-N3-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N1-甲基間苯二酰胺；N1-((4-(二氟甲基)噻唑-2-基)甲基)-N3-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N1-甲基間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-2-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(1H-吡咯-1-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(5-氯-2-氟芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(3-溴-5-(三氟甲基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(3-氰基-5-(三氟甲基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(3-乙酰氨基-5-(三氟甲基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(2-羥基-3-(三氟甲基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；5-乙?；?N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；5-(呋喃-2-基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(呋喃-3-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苯基磺酰氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；3′-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基氨甲酰基)-5′-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?聯(lián)苯-3-基(甲基)氨甲酸叔丁酯；或者其立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物、晶形、非晶形、水合物、溶劑合物或鹽。
在其它實(shí)施方案中，β-分泌酶抑制劑化合物是N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；5-(二甲基氨基)-N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；5-(二氟甲基)-N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-異丙基-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((4-(氟甲基)噻唑-2-基)甲基)-N3-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N1-甲基間苯二酰胺；N1-((4-(二氟甲基)噻唑-2-基)甲基)-N3-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N1-甲基間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(1H-吡咯-1-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(呋喃-3-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；或者其立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物、晶形、非晶形、水合物、溶劑合物或鹽。
在其它實(shí)施方案中，β-分泌酶抑制劑化合物是N1-((2S，3R)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(3，5-雙(三氟甲基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-環(huán)丙基-N3-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-5-甲氧基-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-5-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡嗪-2-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3，5-二甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-5-異丙基-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-2-基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(3-溴-5-(三氟甲基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(3-氰基-5-(三氟甲基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-4-(3-乙酰氨基-5-(三氟甲基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(2-羥基-3-(三氟甲基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；5-乙?；?N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；5-(呋喃-2-基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苯基磺酰氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；3′-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基氨甲?；?-5′-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?聯(lián)苯-3-基(甲基)氨甲酸叔丁酯；或者其立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物、晶形、非晶形、水合物、溶劑合物或鹽。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物包括實(shí)施例3的化合物中的任意一種、任意組合或所有化合物；或者其立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物、晶形、非晶形、水合物、溶劑合物或鹽。
在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，β-分泌酶抑制劑化合物是N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；或者其立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物、晶形、非晶形、水合物、溶劑合物或鹽。
A.載體部分在美國(guó)申請(qǐng)20040121947和國(guó)際申請(qǐng)PCT/US02/34324(公開(kāi)號(hào)WO03/039454)中(這些文獻(xiàn)引入本文作為所有目的的參考)，具有和不具有載體部分的電子等排物β-分泌酶抑制劑被證明在表達(dá)人淀粉樣前體蛋白的瑞典型突變的tg2576小鼠中有效地減少Aβ的生成(Hsiao，K.等人，Science 274，99-102(1996))。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員將知道，本發(fā)明的化合物可以以具有或不具有載體部分的形式進(jìn)行施用。
如本文所用的“載體部分”指增強(qiáng)化合物穿過(guò)血腦屏障(BBB)的能力的、與本發(fā)明的β-分泌酶抑制劑化合物共價(jià)或非共價(jià)連接的化學(xué)部分。本發(fā)明的β-分泌酶抑制劑可以通過(guò)共價(jià)相互作用(例如肽鍵)或通過(guò)非共價(jià)相互作用(例如離子鍵、氫鍵、范德華引力)與載體部分連接或結(jié)合。共價(jià)連接的載體部分可以與本發(fā)明的化合物上任意適當(dāng)?shù)牟课?例如羥基、氨基、硫羥基、羧酸酯基)連接。在本發(fā)明的化合物上可以使用一個(gè)或多個(gè)載體部分?；衔锷系亩鄠€(gè)載體部分可以相同(例如多個(gè)肽基載體部分)或不同(例如親脂性載體部分和肽基載體部分)。本發(fā)明的化合物上的多個(gè)載體部分的連接可以相同(例如兩個(gè)均通過(guò)共價(jià)連接)或不同(例如一個(gè)通過(guò)共價(jià)連接，而一個(gè)通過(guò)非共價(jià)連接)。
血腦屏障是存在于腦內(nèi)細(xì)胞外液和毛細(xì)血管腔內(nèi)血液之間的通透性屏障。該屏障源自腦內(nèi)毛細(xì)血管和其它組織內(nèi)發(fā)現(xiàn)的毛細(xì)血管之間的結(jié)構(gòu)差異。腦毛細(xì)血管的結(jié)構(gòu)差異中最顯著的差異是內(nèi)皮細(xì)胞間的緊密連接。與位于腦外的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的跨內(nèi)皮電阻3-33ohms/cm2相比，這些專門的緊密連接可產(chǎn)生非常高的1500-2000ohms/cm2的跨內(nèi)皮電阻，這減少了在其它器官中觀察到的基于水性液的旁細(xì)胞擴(kuò)散(Brightman，M.，Bradbury MWB(編者)，Physiology and Pharmacology of the blood-brainbarrier.《實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)手冊(cè)》(Handbook of experimental pharmacology)103，施普林格出版社(Springer-Verlag)，柏林，(1992)；Lo，E.H.等人，Brain Res.Rev.，38140-148，(2001))。因此，在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與載體部分(在上式中以符號(hào)Y表示)共價(jià)結(jié)合。
任意適當(dāng)?shù)妮d體部分可以用于本發(fā)明。有用的載體部分例如包括親脂性載體部分、酶底物載體部分、肽基載體部分和納米粒載體部分。載體部分還可以包括低聚糖單元或者其它通過(guò)磷酸酯鍵或脂-酯鍵或其它可水解的鍵與化合物連接的分子，這些鍵可被溶酶體和內(nèi)涵體中的糖苷酶、磷酸酶、酯酶、脂酶或其它水解酶切割。載體部分可以含有胍、氨基或咪唑(imidizole)官能團(tuán)。
1.親脂性載體部分親脂性載體部分可增加化合物的總親脂性，由此有助于穿過(guò)BBB?？梢允褂帽绢I(lǐng)域已知的任意適宜方法來(lái)定量親脂性。例如，可以測(cè)定辛醇和水之間的分配系數(shù)(log Po/w)，由此表示親脂性的程度。在一些實(shí)施方案中，親脂性載體部分具有的log Po/w為1.5-2.5。親脂性載體部分是本領(lǐng)域廣泛已知的，例如在Lambert，D.M.，Eur J Pharm Sci.，11S15-27(2000)中有詳細(xì)討論。用于增加化合物親脂性的示例性親脂性載體部分包括修飾和未修飾的二甘油酯、脂肪酸和磷脂。
一些親脂性載體部分在穿過(guò)BBB后經(jīng)歷酶介導(dǎo)的氧化，產(chǎn)生了載體部分的親水性膜不可通透的形式，其在BBB后仍被捕獲(Bodor等人，Pharmacol Ther 761-27(1997)；Bodor等人，美國(guó)化學(xué)會(huì)，華盛頓特區(qū)，第317-337頁(yè)(1995)；Chen等人，J Med Chem 413773-3781(1998)；Wu等人，JPharm Pharmacol 54945-950(2002))。經(jīng)歷酶介導(dǎo)的氧化的示例性親脂性載體部分包括1，4-二氫胡蘆巴堿(Palomino等人，J Med Chem，32622-625(1989))；已經(jīng)成功用于將睪酮和齊多夫定轉(zhuǎn)運(yùn)穿過(guò)血腦屏障的膦酸烷基酯載體部分(Somogyi，G.等人，Int J Pharm，16615-26(1998))；和經(jīng)酶氧化成離子吡啶鎓鹽的親脂性二氫吡啶載體部分(Bodor等人，Science，214(18)1370-1372(1981))。
2.肽基載體部分肽基載體部分是用于幫助化合物轉(zhuǎn)運(yùn)穿過(guò)BBB的部分或全部由肽(包括多肽、蛋白質(zhì)、抗體和抗體片段)組成的部分(Wu等人，J Clin Invest1001804-1812(1997)；美國(guó)專利4,801,575；Pardridge等人，Adv Drug DelivRev，36299-321(1999))。
肽基載體部分可以與將相應(yīng)的配體或受體靶向于BBB的內(nèi)皮細(xì)胞的特異性肽轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)、受體或配體相互作用。特異性轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)可以包括載體介導(dǎo)或受體介導(dǎo)的穿過(guò)BBB的轉(zhuǎn)運(yùn)(美國(guó)專利申請(qǐng)20040110928)。示例性肽基載體部分包括胰島素(Pardridge等人，Nat Rev Drug Discov，1131-139(2002))；較小的肽，例如腦啡肽、促甲狀腺激素釋放激素、精氨酸-加壓素(Bergley，J Pharm Pharmacol，48136-146(1996)；Banks等人，Peptides，131289-1294(1992)；Han等人，AAPS Pharm.Si，2E6(2000))；嵌合肽，例如WO-A-89/10134中描述的那些；氨基酸衍生物，例如美國(guó)專利申請(qǐng)20030216589中公開(kāi)的那些；反式激活因子肽(tat peptide)(Schwarze，S.R.等人，Science 2851569-1572(1999))；聚精氨酸肽(Wender，P.A.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 9713003-13008(2000))；胰島素樣生長(zhǎng)因子-1；胰島素樣生長(zhǎng)因子-2；轉(zhuǎn)鐵蛋白；瘦素；低密度脂蛋白(Pardridge，Nat.Rev.DrugDiscov.1131-139(2002)；Colma等人，Pharm.Res.17266-274(2000)；Pardridge，Endocrine Rev，7314-330(1986)；Golden等人，J Clin Invest，9914-18(1997)；Bickel等人，Adv.Drug Deliv.Rev.46(1-3)247-79(2001))；和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)(美國(guó)專利申請(qǐng)20040102369)。
美國(guó)申請(qǐng)20040121947和國(guó)際申請(qǐng)PCT/US02/34324(公開(kāi)號(hào)WO03/039454)公開(kāi)了與結(jié)合有熒光反式激活因子的電子等排β-分泌酶抑制劑一起孵育的細(xì)胞的共聚焦顯微圖像顯示出細(xì)胞內(nèi)的不均勻分布。一些高的熒光強(qiáng)度顯示在內(nèi)涵體和溶酶體細(xì)胞內(nèi)的囊狀結(jié)構(gòu)中。這表明反式激活因子載體部分可能已經(jīng)在溶酶體或內(nèi)涵體內(nèi)被蛋白酶修飾了，從而產(chǎn)生不能離開(kāi)溶酶體或內(nèi)涵體室的抑制劑。溶酶體和內(nèi)涵體含有多種蛋白酶，包括水解酶，例如組織蛋白酶A、B、C、D、H和L。這些酶中的一些是內(nèi)肽酶，例如組織蛋白酶D和H。其它酶是外肽酶，例如組織蛋白酶A和C，而組織蛋白酶B既具有內(nèi)肽酶活性，又具有外肽酶活性。這些蛋白酶的特異性足夠?qū)捯运夥词郊せ钜蜃与倪h(yuǎn)離抑制劑化合物，由此水解載體肽遠(yuǎn)離電子等排抑制劑。因此，已經(jīng)表明，反式激活因子和其它載體肽可以特別用于將電子等排抑制劑特異地傳遞給溶酶體和內(nèi)涵體。當(dāng)通過(guò)諸如注射的機(jī)制施用于哺乳動(dòng)物時(shí)，結(jié)合的化合物可穿透細(xì)胞并滲入到溶酶體和內(nèi)涵體的內(nèi)部。然后，溶酶體和內(nèi)涵體中的蛋白酶可將反式激活因子水解，由此阻止從溶酶體和內(nèi)涵體中逃逸。
載體肽可以是反式激活因子或者是可被溶酶體和內(nèi)涵體的蛋白酶所水解的其它堿性肽、例如寡-L-精氨酸?？梢匝b配對(duì)溶酶體或內(nèi)涵體的蛋白酶切割敏感的特異性肽鍵，由此促進(jìn)載體化合物從抑制劑移除。例如，二肽Phe-Phe、Phe-Leu、Phe-Tyr和其它可被組織蛋白酶D切割。
在一項(xiàng)實(shí)施方案中，肽基載體分子包括陽(yáng)離子官能團(tuán)如反式激活因子-肽(Schwarze，S.R.等人，Science 2851569-1572(1999))或9個(gè)精氨酸殘基(Wender，P.A.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 9713003-13008(2000))。有用的陽(yáng)離子官能團(tuán)例如包括胍、氨基和咪唑官能團(tuán)。因此，陽(yáng)離子官能團(tuán)還包括氨基酸側(cè)鏈如賴氨酸、精氨酸和組氨酸殘基的側(cè)鏈。在一些實(shí)施方案中，肽基載體分子可以包括1-10個(gè)陽(yáng)離子官能團(tuán)。當(dāng)本發(fā)明的化合物與載體部分結(jié)合或連接時(shí)，所得結(jié)合物在本文中可以稱為“載體肽-抑制劑”結(jié)合物或“CPI”。CPI結(jié)合物可以施用于體外樣品或哺乳動(dòng)物，由此用作本發(fā)明的化合物進(jìn)入體外樣品或哺乳動(dòng)物的細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)載體。載體部分和CPI結(jié)合物可增強(qiáng)本發(fā)明的化合物有效地穿過(guò)細(xì)胞和血腦屏障來(lái)抑制memapsin-2切割A(yù)PP、隨后生成Aβ的能力。
吸附介導(dǎo)的胞轉(zhuǎn)作用(AME)提供了肽基載體部分可以穿過(guò)BBB的供選機(jī)制。AME與其它形式的胞轉(zhuǎn)作用的不同之處在于，載體部分與腔質(zhì)膜的最初結(jié)合是通過(guò)與陰離子部位的靜電相互作用或者與糖殘基的特異性相互作用而被介導(dǎo)的。通過(guò)載體部分的C-末端結(jié)構(gòu)和堿性來(lái)測(cè)定通過(guò)AME的攝取。示例性的吸附性肽基載體部分包括具有堿性等電點(diǎn)的肽和蛋白質(zhì)(陽(yáng)離子蛋白質(zhì))以及一些凝集素(糖蛋白結(jié)合蛋白)。參見(jiàn)Tamai，I.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.280410-415(1997)；Kumagai，A.K.等人，J.Biol.Chem.26215214-15219(1987)。
肽基載體部分還包括抗體載體部分?？贵w載體部分是包括抗體或其片段的載體部分。通常，抗體或抗體片段是單克隆抗體或衍生自單克隆抗體?？贵w載體部分與細(xì)胞受體或在腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的腔表面上表達(dá)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合(美國(guó)專利申請(qǐng)20040101904)。示例性的抗體或其片段包括與人胰島素受體結(jié)合的MAb 83-14(Pardridge等人，Pharm Res.12807-816(1995))、抗轉(zhuǎn)鐵蛋白抗體(Li，J.Y.等人，Protein Engineering 12787-796(1999))和模擬如上討論已知可穿過(guò)BBB的內(nèi)源性蛋白質(zhì)或肽的單克隆抗體。
3.納米粒載體部分納米粒載體部分是直徑或長(zhǎng)度通常小于1微米的固態(tài)膠體載體。化合物可以被包裹、吸附或共價(jià)連接在納米粒載體部分的表面。納米粒載體部分已經(jīng)成功地用于將多種化合物傳遞到腦，這些化合物包括六肽dalagrin(一種.腦啡肽類似物)、洛哌丁胺、tubocerarine(筒箭毒)和多柔比星(Ambikanandan等人，J.Pharm Pharmaceut Sci 6(2)252-273(2003))。除了幫助轉(zhuǎn)運(yùn)到腦內(nèi)外，可以用于包裹納米粒的非離子型清潔劑如聚山梨酯-80還可以用于抑制外流泵。Zordan-Nudo，T.等人，Cancer Res，535994-6000(1993)。用于制備納米粒載體部分的示例性材料包括聚氰基丙烯酸烷基酯(PACA)(Bertling等人，Biotechnol. Appl.Biochem.13390-405(1991))、聚氰基丙烯酸丁酯(PBCA)(Chavany等人，Pharm.Res.9441-449(1992))、具有被吸收到表面并用聚山梨酯80包裹的肽-藥物復(fù)合物的聚氰基丙烯酸丁酯(Kreuter，J.等人，Brain Res，674171-174(1995)；Kreuter，J.，Adv DrugDeliv Rev，4765-81，(2001)；Kreuter，J.，Curr Med Chem，2241-249(2002))、聚氰基丙烯酸異己酯(PIHCA)(Chavany等人，Pharm.Res.111370-1378(1994))、聚氰基丙烯酸己酯(PHCA)(Zobel等人，AntisenseNucleic Acid Drug Dev.7483-493(1997))和聚乙二醇化的聚氰基丙烯酸酯(Pilar，C.等人，Pharm Res 18(8)1157-1166(2001))。
4.連接基部分連接基部分可以用于將載體部分與本發(fā)明的β-分泌酶抑制劑連接。例如，可以采用聚合物技術(shù)(例如聚乙二醇化)以及引入長(zhǎng)的間隔臂的連接基分子來(lái)阻止化合物與載體間的空間位阻(Yoshikawa，T.等人，J PharmacolExp Ther，263897-903，1992)。連接基部分可以是可切割或不可切割的。
可切割的連接基分子包括可切割的部分。任意適當(dāng)?shù)目汕懈畈糠挚捎糜诒景l(fā)明，例如包括磷酸酯、酯、二硫化物等?？汕懈畹牟糠诌€包括能夠被生物酶如肽酶、糖苷酶、磷酸酶、酯酶、脂酶或其它水解酶切割的那些部分。當(dāng)載體部分干擾化合物的生物活性時(shí)，可切割的連接基分子是尤其有用的。示例性的可切割連接基分子包括N-琥珀酰亞氨基-3-2-吡啶基二硫基丙酸鹽(SPDP)或N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)。
不可切割的連接基分子是參與載體部分與化合物通過(guò)通常對(duì)生物環(huán)境和酶穩(wěn)定的鍵的連接的那些。當(dāng)載體部分不干擾化合物的生物活性時(shí)，通常使用不可切割的連接基分子。示例性的不可切割的連接基分子包括硫醚(例如間-馬來(lái)酰亞氨基苯甲?；鵑-羥基琥珀酰亞胺酯(MBS))、酰胺(例如N-羥基琥珀酰亞胺(NHS-XX-))、擴(kuò)展的酰胺(例如N-羥基琥珀酰亞胺聚乙二醇(NHS-PEG))和擴(kuò)展的酰肼連接(例如酰肼-PEG-生物素-)、抗生物素蛋白-生物素以及PEG連接基(Ambikanandan等人，J.Pharm Pharmaceut Sci 6(2)252-273(2003)；Pardridge，Adv Drug Deliv Rev，36299-321(1999)；美國(guó)專利6,287,792)。
II.通用合成方法通過(guò)通常眾所周知的合成方法的適當(dāng)組合來(lái)合成本發(fā)明的化合物?？捎糜诤铣杀景l(fā)明的化合物的技術(shù)對(duì)于相關(guān)領(lǐng)域技術(shù)人員而言既顯而易見(jiàn)，又易于達(dá)到。提供以下討論來(lái)說(shuō)明可用于合成本發(fā)明的化合物的多種方法中的某些。但是，該討論并非意欲限定可用于制備本發(fā)明的化合物的反應(yīng)或反應(yīng)序列的范圍。
合成本發(fā)明的化合物的方法是通過(guò)改變N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((3-甲氧基芐基)(甲基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺(1)的合成
該合成顯示在以下流程

圖1中
胺1a和部分受保護(hù)的間苯二酸1b(以及用于本發(fā)明的變通的有關(guān)結(jié)構(gòu)單元)的合成在以下實(shí)施例部分中有詳述。相應(yīng)的間苯二酰胺可以例如通過(guò)如下方法形成使用偶聯(lián)劑如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)和1-羥基苯并三唑(HOBT)使胺1a與部分受保護(hù)的間苯二酸1b偶聯(lián)?？梢允褂脷浠c和烷基鹵進(jìn)行所得酰胺的烷基化?；蛘?，可以使用仲胺進(jìn)行酰胺偶聯(lián)，產(chǎn)生烷基化的酰胺。在堿性條件下(例如使用LiOH)酯水解可以用于產(chǎn)生所需的羧化物片段1c。
用適當(dāng)?shù)陌?e處理Boc保護(hù)的環(huán)氧化物1d，然后在酸性條件下除去Boc保護(hù)基團(tuán)，產(chǎn)生氨基醇結(jié)構(gòu)單元1f。
或者，如以下實(shí)施例中所示，環(huán)氧化物如1d可以與適當(dāng)?shù)娜┡悸?lián)，產(chǎn)生相應(yīng)的氨基醇。此處使用氨進(jìn)行環(huán)氧化物開(kāi)環(huán)，產(chǎn)生伯胺，伯胺隨后在還原性胺化條件下(例如NaBH3CN或NaB(OAc)3H，然后用酸)與所需的醛偶聯(lián)，產(chǎn)生所需的片段。
使用常見(jiàn)的偶聯(lián)劑(例如EDCI與HOBt；CDI；DCC；DCI；等)使1f與片段1c進(jìn)行的標(biāo)準(zhǔn)的酰胺偶聯(lián)可以用于產(chǎn)生所需的抑制劑如1。
III.β-分泌酶抑制劑活性為了開(kāi)發(fā)有用的β-分泌酶抑制劑，可以在體外鑒別能夠選擇性地降低memapsin-2催化活性的候選抑制劑，隨后可以測(cè)定其減少Aβ生成的能力?？梢圆捎帽绢I(lǐng)域已知的方法和/或本文提出的那些方法來(lái)測(cè)定抑制劑化合物的活性。
可以使用生物活性memapsin-2(重組或天然存在的)來(lái)鑒別和測(cè)定降低memapsin-2催化活性的化合物。memapsin-2可以在體外分離的天然細(xì)胞中找到，或者可以在細(xì)胞中被共表達(dá)或表達(dá)?？梢允褂枚喾N本領(lǐng)域已知的方法來(lái)測(cè)定相對(duì)于沒(méi)有抑制劑時(shí)的活性而言在抑制劑存在下的memapsin-2催化活性的降低。
例如，可以測(cè)定化合物在memapsin-2的存在下導(dǎo)致肽的β-分泌酶位點(diǎn)水解的可被檢測(cè)的降低的能力。這些數(shù)據(jù)可以例如表示為Ki、表觀Ki、Vi/Vo或抑制百分率。Ki是表明化合物抑制給定酶(例如memapsin-2、memapsin-1和/或組織蛋白酶D)的能力的抑制平衡常數(shù)。Ki數(shù)值越小，表明本發(fā)明的化合物對(duì)酶的親和力越高。Ki值與底物無(wú)關(guān)，可由表觀Ki轉(zhuǎn)化。
在底物存在下按照確立的技術(shù)(例如參見(jiàn)Bieth，J.，Bayer-Symposium VProteinase Inhibitors，第463-469頁(yè)，施普林格出版社，柏林(1994))來(lái)測(cè)定表觀Ki。表觀Ki的標(biāo)準(zhǔn)誤差是來(lái)自Vi/Vo數(shù)據(jù)的非線性回歸的誤差，這些Vi/Vo數(shù)據(jù)采用眾所周知的技術(shù)(例如參見(jiàn)Bieth，J.，Bayer-Symposium VProteinase Inhibitors，第463-469頁(yè)，施普林格出版社，柏林(1994)；Ermolieff，J.等人，Biochemistry 3912450-12456(2000)，這些文獻(xiàn)的教導(dǎo)整體引入本文作為參考)在本發(fā)明的化合物的不同濃度(例如約10nM至約1000nM)下測(cè)定。ViNo描述了在沒(méi)有(Vo)或有(Vi)抑制劑時(shí)由酶引起的酶底物初始轉(zhuǎn)化速率的比(Ermolieff等人，Biochemistry 4012450-12456(2000))。Vi/Vo值為1.0表明化合物在受試濃度下沒(méi)有抑制酶。Vi/Vo值小于1.0表明本發(fā)明的化合物抑制了酶活性。
在一些實(shí)施方案中，本文描述的化合物(例如實(shí)施例3的化合物中的任意化合物或集合)能夠降低memapsin-2β-分泌酶活性。在一些實(shí)施方案中，化合物具有的memapsin-2β-分泌酶Ki和/或表觀Ki(例如使用本文描述的任意抑制試驗(yàn))在約10μM、5μM、1μM以下，或者在約750、500、400、300、200、100、50、25、10、5、2或1nM以下；或者為約1至5、1至10、1至100、1至300、1至500、1至1000、100至500、200至500、300至500、100至750、200至750、300至750、400至750、500至750、100至1000、250至1000、500至1000或750至1000nM。在一些實(shí)施方案中，化合物具有的memapsin-2β-分泌酶Ki和/或表觀Ki(例如使用本文描述的任意抑制試驗(yàn))在300nM以下、301nM至500nM或者在501nM以上。
當(dāng)鑒別出能夠在memapsin-2的存在下減少肽的β-分泌酶位點(diǎn)水解的化合物后，可以進(jìn)一步測(cè)定這些化合物相對(duì)于其它酶而言選擇性抑制memapsin-2的能力。通常，其它酶是肽水解酶，例如memapsin-1或組織蛋白酶D?？墒褂蒙锘钚悦?重組或天然存在的)來(lái)測(cè)定降低組織蛋白酶D催化活性或memapsin-1催化活性的化合物。組織蛋白酶D或memapsin-1的催化活性可以在體外分離的天然細(xì)胞中找到，或者可以在細(xì)胞中被共表達(dá)或表達(dá)?？墒褂脴?biāo)準(zhǔn)的體外或體內(nèi)測(cè)定法、例如本領(lǐng)域眾所周知的或如本文另外所述的那些測(cè)定法來(lái)測(cè)定本發(fā)明的化合物的抑制作用。
例如，可以通過(guò)測(cè)定與相同化合物抑制memapsin-1和/或組織蛋白酶D切割底物肽的β-分泌酶位點(diǎn)的程度相比在化合物的存在下memapsin-2水解底物肽的程度來(lái)測(cè)定化合物的選擇性?？捎糜跍y(cè)定memapsin-2的活性的示例性底物肽包括APP及其衍生物，例如FS-2(MCA-SEVNLDAEFR-DNP；SEQ ID NO.2)(巴亨公司(Bachem Americas)，托蘭斯，CA)?？捎糜跍y(cè)定memapsin-1和組織蛋白酶D的活性的示例性底物肽包括例如包括序列ELDLAVEFWHDR(SEQ ID NO.1)在內(nèi)的肽。可以使用已知的肽合成方法如固相肽合成法(例如FMOC氨基酸偶聯(lián)等)來(lái)合成這些底物肽。這些數(shù)據(jù)可以例如表示為Ki、表觀Ki、Vi/Vo或抑制百分率，并且可以描述相對(duì)于memapsin-1或組織蛋白酶D的催化活性而言化合物對(duì)memapsin-2催化活性的抑制作用。例如，如果本發(fā)明的抑制劑化合物與memapsin-1或組織蛋白酶D之間反應(yīng)的Ki是1000并且本發(fā)明的抑制劑化合物與memapsin-2之間反應(yīng)的Ki是100，則抑制劑化合物以10倍于memapsin-1或組織蛋白酶D的選擇性抑制了memapsin-2的β-分泌酶活性。
在一些實(shí)施方案中，相對(duì)于memapsin-1和/或組織蛋白酶D而言，本文描述的化合物(例如實(shí)施例3的化合物中的任意化合物或集合)能夠選擇性地降低memapsin-2。在一些實(shí)施方案中，相對(duì)于memapsin-1和/或組織蛋白酶D而言，化合物能夠選擇性地降低memapsin-2，其選擇性在約2倍以上，或者其選擇性在約3、5、7、10、25、50、75、100、300、200、500、750、1000、2000、5000或10000倍以上。在一些實(shí)施方案中，化合物具有的memapsin-2β-分泌酶Ki和/或表觀Ki(例如使用本文描述的任意抑制試驗(yàn))在約10μM、5μM、1μM以下，或者在約750、500、400、300、200、100、50、25、10、5、2或1nM以下，或者為約1至5、1至10、1至100、1至300、1至500、1至1000、100至500、200至500、300至500、100至750、200至750、300至750、400至750、500至750、100至1000、250至1000、500至1000或750至1000nM；并且具有的memapsin-1和/或組織蛋白酶D Ki和/或表觀Ki在約10μM、5μM、1μM以上，或者在約750、500、400、300、200、100、50、25、10、5、2或1nM以上，或者為約1至5、1至10、1至100、1至300、1至500、1至1000、100至500、200至500、300至500、100至750、200至750、300至750、400至750、500至750、100至1000、250至1000、500至1000或750至1000nM。
對(duì)于表現(xiàn)出在memapsin-2的存在下導(dǎo)致肽的β-分泌酶位點(diǎn)水解的可被檢測(cè)的降低(或者另外地，對(duì)memapsin-2的作用的選擇性)的能力的化合物，可以在細(xì)胞模型或動(dòng)物模型中測(cè)定它們引起β-淀粉狀蛋白(Aβ)的量或生成可被檢測(cè)地降低的能力。例如，已經(jīng)測(cè)定了memapsin-2的電子等排抑制劑減少所培養(yǎng)細(xì)胞中Aβ生成的能力(參見(jiàn)美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)20040121947、國(guó)際申請(qǐng)PCT/US02/34324(公開(kāi)號(hào)WO 03/039454)和國(guó)際申請(qǐng)PCT/US06/13342(公開(kāi)號(hào)WO 06/110668，其內(nèi)容引入本文作為參考))。簡(jiǎn)言之，可以將抑制劑加入到用編碼人APP瑞典型突變體(或者倫敦型突變或雙重突變體)的核苷酸構(gòu)建物以及如果需要的話用編碼人memapsin-2的核苷酸構(gòu)建物穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的細(xì)胞(例如人胚腎(HEK293)細(xì)胞、HeLa細(xì)胞、中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞或成神經(jīng)細(xì)胞瘤系M17細(xì)胞)的培養(yǎng)物中。通過(guò)對(duì)Aβ進(jìn)行免疫沉淀、然后進(jìn)行SDS-凝膠電泳，對(duì)在有和無(wú)抑制劑時(shí)所生成的Aβ的量進(jìn)行檢測(cè)和定量。
除了細(xì)胞培養(yǎng)外，動(dòng)物模型也可以用于測(cè)定memapsin-2的抑制劑減少Aβ生成的能力。例如，可以用抑制劑對(duì)表達(dá)人淀粉樣前體蛋白的瑞典型突變的動(dòng)物(例如tg2576小鼠)(Hsiao，K.等人，Science 274，99-102(1996)進(jìn)行腹膜內(nèi)注射。然后，可以收集血漿并通過(guò)捕獲ELISA(生物源國(guó)際(BioSource International)公司，Camarillo，CA)來(lái)測(cè)定Aβ水平。
在一些實(shí)施方案中，本文描述的化合物(例如實(shí)施例3的化合物中的任意化合物或集合)能夠降低細(xì)胞Aβ生成。在一些實(shí)施方案中，化合物能夠降低細(xì)胞Aβ生成，其IC50(例如使用本文描述的Aβ抑制試驗(yàn))在約10μM、5μM、1μM以下，或者在約750、500、400、300、200、100、50、25、10、5、2或1nM以下；或者為約1至5、1至10、1至100、1至300、1至500、1至1000、100至500、200至500、300至500、100至750、200至750、300至750、400至750、500至750、100至1000、250至1000、500至1000或750至1000nM。在一些實(shí)施方案中，化合物能夠降低細(xì)胞Aβ生成，其IC50(例如使用本文描述的Aβ抑制試驗(yàn))在1μM以下，在1至5μM之間，或者在5μM以上。
可以使用與抑制劑結(jié)合的熒光標(biāo)記物并通過(guò)共聚焦顯微鏡顯像來(lái)確定抑制劑在動(dòng)物模型的器官中或在細(xì)胞區(qū)室內(nèi)的存在(參見(jiàn)美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)20040121947和國(guó)際申請(qǐng)PCT/US02/34324(公開(kāi)號(hào)WO 03/039454)，其內(nèi)容整體引入本文作為參考)。
由哺乳動(dòng)物獲得的樣品可以是液體樣品、例如血漿或血清樣品，或者可以是組織樣品、例如腦活組織檢查樣品?？梢允褂脴?biāo)準(zhǔn)技術(shù)(例如蛋白質(zhì)印跡法和ELISA測(cè)定法)來(lái)測(cè)定β-淀粉狀蛋白的量或β-淀粉狀蛋白生成的減少。
在以下實(shí)施例部分中給出了鑒別memapsin-2-β-分泌酶抑制劑的測(cè)定法的另外的實(shí)例。測(cè)定memapsin-2、memapsin-1和組織蛋白酶D的活性以及降低這些酶活性的物質(zhì)的活性的其它方法是本領(lǐng)域已知的。適當(dāng)測(cè)定方法的選擇完全在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍之內(nèi)，特別是考慮到本文提供的教導(dǎo)。
IV.藥物組合物另一方面，本發(fā)明提供了包含本發(fā)明的memapsin-2β-分泌酶抑制劑化合物或者memapsin-2β-分泌酶抑制劑化合物與可藥用載體的組合的藥物組合物。該藥物組合物可以包括本文公開(kāi)的抑制劑的旋光異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或可藥用鹽。該藥物組合物中所包括的memapsin-2β-分泌酶抑制劑可以如上所述與載體部分共價(jià)連接。或者，該藥物組合物中所包括的memapsin-2β-分泌酶抑制劑不與載體部分共價(jià)連接。
本文描述的某些抑制劑化合物可以具有例外的藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)(例如腦穿透性)。例如，測(cè)得N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺相對(duì)于血漿而言在施用24小時(shí)后具有46.8％腦穿透和在15分鐘時(shí)160ng/mL的最大腦濃度(來(lái)自10mg/kg靜脈內(nèi)注射劑量)(例如參見(jiàn)本文的實(shí)施例7)。因此，在一方面，本發(fā)明的抑制劑化合物能夠穿透腦(例如，在施用于個(gè)體(例如受試者(例如大鼠、猴、犬或其它適宜的非人受試者))后，可以在腦組織中被檢測(cè)到)。在一些這些實(shí)施方案中，相對(duì)于血漿而言，作為峰值和/或施用后規(guī)定的時(shí)間(例如12、24、36小時(shí))，抑制劑化合物能夠在個(gè)體、例如受試者(例如非人受試者(如猴、犬、大鼠等))中產(chǎn)生約25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％或70％以上的腦穿透，例如通過(guò)實(shí)施例7中描述的方法所測(cè)定的那樣。在一些實(shí)施方案中，抑制劑化合物在個(gè)體(例如受試者(例如非人受試者(例如猴、犬、大鼠等)))的腦中的、來(lái)自靜脈內(nèi)施用約10mg/kg(或約5mg/kg，或約50mg/kg)劑量的最大濃度大于約100ng/mL，或者約115、130、145、160、175、200、225、250、300、500或1000ng/mL，或者在約1至2000ng/mL或約10至1000、50至500、100至250或150至200ng/mL之間，例如通過(guò)實(shí)施例7中描述的方法所測(cè)定的那樣。考慮到本文提供的教導(dǎo)，對(duì)本文所述的測(cè)定本文描述的化合物對(duì)腦的優(yōu)先穿透(例如測(cè)定腦組織中存在的化合物)的分析方法進(jìn)行變通對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將是顯而易見(jiàn)的。
如本文所用的“可藥用載體”指藥物賦形劑，例如適于腸內(nèi)或胃腸道外應(yīng)用并且不會(huì)與本發(fā)明的化合物(extract)發(fā)生有害反應(yīng)的、藥學(xué)上、生理上可接受的有機(jī)或無(wú)機(jī)載體物質(zhì)。適宜的可藥用載體包括水、鹽溶液(例如林格溶液)、醇、油、明膠以及碳水化合物如乳糖、直鏈淀粉或淀粉、脂肪酸酯、羥甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷?？梢詫⑦@類制劑滅菌，并且如果需要的話可以與不會(huì)與本發(fā)明的化合物發(fā)生有害反應(yīng)的輔助物質(zhì)如潤(rùn)滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、影響滲透壓的鹽、緩沖劑、著色劑和/或芳香物質(zhì)等混合。
本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)施用或者可以共同施用于個(gè)體。共同施用意欲包括單獨(dú)或組合地(一種以上化合物)同時(shí)或依次施用化合物。因此，在需要時(shí)，制劑還可以與和特定病癥的治療有關(guān)的其它活性物質(zhì)組合(例如以減少代謝性降解)。
A.制劑本發(fā)明的β-分泌酶抑制劑可以以多種口服、胃腸道外和局部劑型來(lái)制備和施用。因此，本發(fā)明的化合物可以通過(guò)注射(例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮內(nèi)、皮下、十二指腸內(nèi)或腹膜內(nèi)注射)來(lái)施用。此外，本文描述的化合物還可以通過(guò)吸入(如鼻內(nèi))來(lái)施用。此外，本發(fā)明的化合物還可以透皮施用。本發(fā)明的化合物還可以局部施用(例如眼部施用，如局部滴眼劑或眼膏)。還可以預(yù)想，多種施用途徑(例如肌內(nèi)、口服、透皮)可以用于施用本發(fā)明的化合物。因此，本發(fā)明還提供了包含可藥用的載體或賦形劑以及一種或多種本發(fā)明的化合物的藥物組合物。
對(duì)于由本發(fā)明的化合物制備藥物組合物，可藥用載體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括粉末、片劑、丸劑、膠囊劑、扁囊劑、栓劑和可分散的顆粒劑。固體載體可以是還可以用作稀釋劑、矯味劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或成囊材料的一種或多種物質(zhì)。
在粉末中，載體是與細(xì)分的活性組分混合的細(xì)分的固體。在片劑中，將活性組分以適宜的比例與具有必需的粘合性質(zhì)的載體混合并壓縮成所需的形狀和大小。
粉末和片劑優(yōu)選含有5％至70％的活性化合物。適宜的載體是碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、蔗糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。術(shù)語(yǔ)“制劑”意欲包括活性化合物與作為載體的成囊材料的制劑，該載體可提供其中具有或不具有其它載體的活性組分被載體包圍的膠囊，從而載體與其相聯(lián)合。類似地，包括扁囊劑和錠劑。片劑、粉末、膠囊劑、丸劑、扁囊劑和錠劑可以用作適于口服施用的固體劑型。
對(duì)于制備栓劑，首先將低熔點(diǎn)蠟、例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，將活性組分均勻分散在其中，例如通過(guò)攪拌均勻分散在其中。然后將熔化的均勻混合物倒入大小適宜的模具中，使其冷卻，由此而固化。
液體形式的制劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑，例如水或水/丙二醇溶液劑。對(duì)于胃腸道外注射，可以將液體制劑配制成在水性聚乙二醇溶液中的溶液劑。
當(dāng)需要或期望胃腸道外應(yīng)用時(shí)，特別適于本發(fā)明的化合物的混合物是可注射的無(wú)菌溶液、優(yōu)選油性或水性溶液，以及混懸液、乳劑或植入劑，包括栓劑。特別地，胃腸道外施用的載體包括葡萄糖水溶液、鹽水、純水、乙醇、甘油、丙二醇、花生油、芝麻油、聚氧乙烯-嵌段聚合物等。安瓿劑是方便的單位劑量。還可以將本發(fā)明的化合物加入到脂質(zhì)體中或者通過(guò)透皮泵或貼劑來(lái)施用。適用于本發(fā)明的藥物混合物是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的，它們例如在《藥物科學(xué)》(Pharmaceutical Sciences)(第17版，Mack出版公司，伊斯頓，PA)和WO 96/05309中有描述，二者的教導(dǎo)引入本文作為參考。
眼部施用制劑(例如在青光眼治療的用途中)包括但不限于在鹽水中的制劑，任選含有本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的另外的載體、穩(wěn)定劑等。
適于口服使用的水溶液可以如下制備將活性組分溶于水中，酌情加入適宜的著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑。適于口服使用的水混懸劑可以如下制備將細(xì)分的活性組分分散在含有粘性材料如天然或合成的樹(shù)膠、樹(shù)脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它眾所周知的助懸劑的水中。
還包括用于在臨用前轉(zhuǎn)變?yōu)榭诜┯玫囊后w形式制劑的固體形式制劑。這類液體形式包括溶液、混懸液和乳劑。除了活性組分外，這類制劑還可以含有著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人造和天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。
藥物制劑優(yōu)選是單位劑型。在該形式中，制劑被再分為含有適當(dāng)量的活性組分的單位劑量。單位劑型可以是包裝制劑，包裝含有分離量的制劑，所述的包裝制劑例如是被包裝的片劑、膠囊劑和在小瓶或安瓿中的粉末。此外，單位劑型還可以是膠囊劑、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者它可以是被包裝形式的適當(dāng)數(shù)目的任意這些劑型。
根據(jù)活性組分的具體應(yīng)用和效能，單位劑量制劑中活性組分的量在0.1mg至10000mg、更通常在1.0mg至1000mg、最通常在10mg至500mg之間變化或調(diào)節(jié)。如果需要的話，組合物還可以含有其它可配伍的治療劑。
一些化合物可能具有有限的水溶解度，因此，在組合物中可能需要表面活性劑或其它適當(dāng)?shù)闹軇＿@類助溶劑包括聚山梨酯20、60和80；普流羅尼克F-68、F-84和P-103；環(huán)糊精；聚氧乙烯-35-蓖麻油；或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它物質(zhì)。這類助溶劑通常以約0.01％至約2％重量的水平采用。
可能需要粘性高于單純水溶液的粘性以減小分散制劑的變異性、減小混懸劑或乳劑制劑的組分的物理分離性和/或另外改善制劑。這類粘性構(gòu)建劑(building agents)例如包括聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、硫酸軟骨素及其鹽、透明質(zhì)酸及其鹽、上述物質(zhì)的組合以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它物質(zhì)。這類物質(zhì)通常以約0.01％至約2％重量的水平采用。任意以上佐劑的可接受的量易于由本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)確定。
本發(fā)明的組合物還可以另外地包括提供緩慢釋放和/或安慰的組分。這類組分包括高分子量的陰離子擬粘液(mucomimetic)聚合物、膠凝多糖和細(xì)分的藥物載體物質(zhì)。這些組分在美國(guó)專利4,911,920、5,403,841、5,212,162和4,861,760中有更詳細(xì)的討論。這些專利的全部?jī)?nèi)容整體引入本文作為所有目的的參考。
B.有效劑量由本發(fā)明提供的藥物組合物包括活性成分以有效量、即以有效地獲得其預(yù)期目的的量而被含在其中的組合物。對(duì)特定應(yīng)用有效的實(shí)際量將尤其取決于所治療的病癥。例如，當(dāng)在治療阿爾茨海默病的方法中施用時(shí)，這類組合物將含有有效地獲得所需結(jié)果(例如降低β-分泌酶活性或減少β-淀粉狀蛋白生成)的量的活性成分。本發(fā)明化合物的有效量的確定完全在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍之內(nèi)，尤其可考慮本文的詳細(xì)公開(kāi)內(nèi)容來(lái)確定。
施用于哺乳動(dòng)物的劑量和頻率(單或多劑量)可以根據(jù)多種因素而改變，所述因素包括導(dǎo)致memapsin-2活性增加或β-淀粉狀蛋白聚積增加的疾病，哺乳動(dòng)物是否患有其它疾病，以及其施用途徑；接受者的尺寸、年齡、性別、健康、體重、體重指數(shù)和飲食；所治療疾病(例如阿爾茨海默病)的癥狀的性質(zhì)和程度、共同治療的種類、所治療疾病的并發(fā)癥或其它與健康有關(guān)的問(wèn)題。其它治療方案或物質(zhì)可以與申請(qǐng)人的發(fā)明的方法和化合物聯(lián)合使用。確定劑量(例如頻率和持續(xù)時(shí)間)的調(diào)節(jié)和控制完全在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍之內(nèi)。
對(duì)于本文描述的任意化合物而言，有效量可以最初由細(xì)胞培養(yǎng)測(cè)定法來(lái)確定。目標(biāo)濃度將是如采用本文所述或本領(lǐng)域已知的方法所測(cè)定的那樣能夠降低memapsin-2活性的活性化合物的那些濃度。
如本領(lǐng)域眾所周知的，用于人的治療有效量還可以由動(dòng)物模型來(lái)確定。例如，可以配制用于人的劑量以獲得已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在動(dòng)物中有效的濃度。用于人的劑量可以如上所述通過(guò)監(jiān)測(cè)memapsin-2抑制和向上或向下調(diào)節(jié)劑量來(lái)進(jìn)行調(diào)節(jié)。根據(jù)上述方法和如本領(lǐng)域眾所周知的其它方法來(lái)調(diào)節(jié)劑量以在人中獲得最大效能完全在普通技術(shù)人員的能力范圍之內(nèi)，特別是考慮到本文提供的教導(dǎo)。
劑量可以根據(jù)個(gè)體的需要和所采用的化合物而改變。在本發(fā)明的上下文中，施用于個(gè)體的劑量應(yīng)當(dāng)足以隨時(shí)間在個(gè)體中產(chǎn)生有益的治療響應(yīng)。劑量的大小還將由任意不良副作用的存在、性質(zhì)和程度來(lái)確定。對(duì)特定情況確定恰當(dāng)劑量在醫(yī)師的技術(shù)范圍之內(nèi)。通常，用小于化合物最佳劑量的較小劑量開(kāi)始治療。此后，以較小的增量增加劑量直到在這些情況下獲得最佳作用。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，劑量范圍為0.001％至10％w/v。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，劑量范圍為0.1％至5％w/v。
可以使用的劑量的另外實(shí)例是在如下劑量范圍內(nèi)的有效量約0.1μg/kg至約300mg/kg，或約1.0μg/kg至約40mg/kg體重，或約1.0μg/kg至約20mg/kg體重，或約1.0μg/kg至約10mg/kg體重，或約10.0μg/kg至約10mg/kg體重，或約100μg/kg至約10mg/kg體重，或約1.0mg/kg至約10mg/kg體重，或約10mg/kg至約100mg/kg體重，或約50mg/kg至約150mg/kg體重，或約100mg/kg至約200mg/kg體重，或約150mg/kg至約250mg/kg體重，或約200mg/kg至約300mg/kg體重，或約250mg/kg至約300mg/kg體重?？梢允褂玫钠渌鼊┝渴羌s0.01mg/kg體重、約0.1mg/kg體重、約1mg/kg體重、約10mg/kg體重、約20mg/kg體重、約30mg/kg體重、約40mg/kg體重、約50mg/kg體重、約75mg/kg體重、約100mg/kg體重、約125mg/kg體重、約150mg/kg體重、約175mg/kg體重、約200mg/kg體重、約225mg/kg體重、約250mg/kg體重、約275mg/kg體重或約300mg/kg體重。本發(fā)明的化合物可以以單次日劑量施用，或者總?cè)談┝靠梢砸悦咳諆纱?、三次或四次的分開(kāi)劑量施用。
利用本文提供的教導(dǎo)，可以設(shè)計(jì)不會(huì)引起顯著毒性并且還完全有效地治療特定個(gè)體所顯示的臨床癥狀的有效的預(yù)防性或治療性治療方案。該設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)包括通過(guò)考慮諸如化合物的效能、相對(duì)生物利用度、個(gè)體體重、不良副作用的存在和嚴(yán)重性、優(yōu)選的施用方式和所選物質(zhì)的毒性性質(zhì)來(lái)仔細(xì)選擇活性化合物。
C.藥盒還提供了用于施用本文描述的組合物(例如包括本文描述的化合物、制劑和劑型)的藥盒。
在某些實(shí)施方案中，藥盒可以包括至少一種如本文公開(kāi)的組合物的劑量。藥盒還可以包含適宜的包裝和/或組合物的使用說(shuō)明書(shū)。藥盒還可以包含用于傳遞其組合物的手段/工具。
藥盒可以包括用于與本文描述的組合物聯(lián)合使用的其它藥物物質(zhì)。在一些變通中，藥物物質(zhì)可以是一種或多種抗精神病藥。這些物質(zhì)可以以單獨(dú)的形式提供，或者可以與本發(fā)明的化合物混合，條件是該混合不會(huì)降低藥物物質(zhì)或本文描述的組合物的效能并且與施用途徑相容。類似地，藥盒可以包括用于輔助性治療的另外的物質(zhì)或者技術(shù)人員已知可有效地治療或預(yù)防本文描述的病癥的其它物質(zhì)。
藥盒可以任選包括適當(dāng)?shù)挠嘘P(guān)組合物制備和施用、組合物的副作用和任何其它相關(guān)信息的說(shuō)明書(shū)。說(shuō)明書(shū)可以是任意適宜的形式，包括但不限于印刷品、錄像帶、計(jì)算機(jī)可讀盤、光盤或?qū)诨ミB網(wǎng)的說(shuō)明書(shū)的指導(dǎo)。
在本發(fā)明的另一方面，提供了用于治療患有或易于患有本文描述的病癥的個(gè)體的藥盒，所述藥盒包括第一容器和使用說(shuō)明書(shū)，所述第一容器包含如本文公開(kāi)的組合物的劑量。該容器可以是本領(lǐng)域已知的和適于貯存和傳遞靜脈內(nèi)組合物的任意容器。在某些實(shí)施方案中，藥盒還包括第二容器，所述第二容器包含用于制備施用于個(gè)體的組合物的可藥用載體、稀釋劑、佐劑等。
還可以提供含有足夠劑量的如本文公開(kāi)的抑制劑(包括其組合物)的藥盒，所述足夠劑量足以給個(gè)體提供延長(zhǎng)時(shí)間的有效治療，例如1-3天、1-5天、1周、2周、3周、4周、6周、8周、3個(gè)月、4個(gè)月、5個(gè)月、6個(gè)月、7個(gè)月、8個(gè)月、9個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間。
藥盒還可以包括多個(gè)劑量的組合物以及使用和以對(duì)貯存和在藥房如醫(yī)院藥房和配料藥房中使用而言足夠的量包裝的說(shuō)明書(shū)。
藥盒可以包括以單位劑量形式或多次使用形式包裝的如本文描述的組合物。藥盒還可以包括多個(gè)單位的單位劑量形式。
在某些實(shí)施方案中，提供了單位劑量形式的本文描述的組合物。在其它實(shí)施方案中，可以提供多劑量形式(例如泡罩包等)的組合物。
D.毒性特定化合物的毒性和療效之間的比值是其治療指數(shù)，該比值可以表示為L(zhǎng)D50(導(dǎo)致50％群體死亡的化合物的量)和ED50(對(duì)50％群體有效的化合物的量)之間的比值。優(yōu)選顯示出高治療指數(shù)的化合物。由細(xì)胞培養(yǎng)測(cè)定法和/或動(dòng)物研究得到的治療指數(shù)數(shù)據(jù)可以用于制定用于人的劑量范圍。這類化合物的劑量?jī)?yōu)選在包括ED50并且毒性很小或無(wú)毒的血漿濃度范圍內(nèi)。劑量可以在該范圍內(nèi)改變，這取決于所采用的劑型和所利用的施用途徑。例如參見(jiàn)Fingl等人，《治療的藥理學(xué)基礎(chǔ)》(THE PHARMACOLOGICALBASIS OF THERAPEUTICS)，第1章，第1頁(yè)，1975?？梢杂蓚€(gè)體醫(yī)師考慮個(gè)體的病癥和其中使用化合物的特定方法來(lái)選擇確切的制劑、施用途徑和劑量。
V.降低Memapsin-2β-分泌酶活性的方法在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明的β-分泌酶抑制劑化合物可以用于分別相對(duì)于在沒(méi)有β-分泌酶抑制劑的存在下memapsin-2活性、β-分泌酶位點(diǎn)水解和β-淀粉狀蛋白聚積的量而言降低memapsin-2活性、減少memapsin-2底物的β-分泌酶位點(diǎn)水解和/或減少β-淀粉狀蛋白聚積的方法。
在示例性實(shí)施方案中，提供了降低memapsin-2活性的方法。該方法包括使memapsin-2與本發(fā)明的β-分泌酶抑制劑化合物接觸。memapsin-2可以在任意適當(dāng)?shù)沫h(huán)境中(例如在體外、在活體外、在體內(nèi))接觸。相對(duì)于在沒(méi)有β-分泌酶抑制劑存在下的活性的量而言，memapsin-2活性被降低。
在另一個(gè)示例性實(shí)施方案中，提供了使用本發(fā)明的抑制劑來(lái)選擇性地降低memapsin-2活性的方法。選擇性地降低memapsin-2的活性表示memapsin-2不僅相對(duì)于在沒(méi)有抑制劑時(shí)的活性而言被降低，而且與由于對(duì)抗其它肽水解酶的抑制劑作用所引起的活性降低相比，memapsin-2以較大程度被降低。例如，如上所述，酶活性的降低可以以抑制常數(shù)(Ki)表示。當(dāng)抑制劑選擇性地降低memapsin-2活性時(shí)，本發(fā)明的抑制劑化合物與memapsin-2之間反應(yīng)的Ki小于本發(fā)明的抑制劑化合物與其它肽水解酶之間反應(yīng)的Ki。
在示例性實(shí)施方案中，本發(fā)明的抑制劑化合物與memapsin-2之間反應(yīng)的Ki比本發(fā)明的抑制劑化合物與其它肽水解酶之間反應(yīng)的Ki至少低2倍。在另一個(gè)示例性實(shí)施方案中，本發(fā)明的抑制劑化合物與memapsin-2之間反應(yīng)的Ki比本發(fā)明的抑制劑化合物與其它肽水解酶之間反應(yīng)的Ki至少低10倍。在另一個(gè)示例性實(shí)施方案中，本發(fā)明的抑制劑化合物與memapsin-2之間反應(yīng)的Ki比本發(fā)明的抑制劑化合物與其它肽水解酶之間反應(yīng)的Ki至少低100倍。在另一個(gè)示例性實(shí)施方案中，本發(fā)明的抑制劑化合物與memapsin-2之間反應(yīng)的Ki比本發(fā)明的抑制劑化合物與其它肽水解酶之間反應(yīng)的Ki至少低1000倍。在另一個(gè)示例性實(shí)施方案中，本發(fā)明的抑制劑化合物與memapsin-2之間反應(yīng)的Ki比本發(fā)明的抑制劑化合物與其它肽水解酶之間反應(yīng)的Ki至少低10000倍。
在一些相關(guān)的實(shí)施方案中，與memapsin-1相比，抑制劑選擇性地降低了memapsin-2的活性。在其它相關(guān)的實(shí)施方案中，與組織蛋白酶D相比，抑制劑選擇性地降低了memapsin-2的活性。
因此，本發(fā)明提供了選擇性地降低memapsin-2活性的方法。該方法包括使memapsin-2與本發(fā)明的β-分泌酶抑制劑化合物接觸。在相關(guān)的實(shí)施方案中，該方法包括在memapsin-1的存在下使memapsin-2與β-分泌酶抑制劑接觸。在供選的相關(guān)實(shí)施方案中，該方法包括在組織蛋白酶D的存在下使memapsin-2與β-分泌酶抑制劑接觸。在另一個(gè)相關(guān)的實(shí)施方案中，該方法包括在組織蛋白酶D和memapsin-1的存在下使memapsin-2與β-分泌酶抑制劑接觸。
在一些實(shí)施方案中，可以通過(guò)測(cè)定β-分泌酶底物的β-分泌酶位點(diǎn)的水解來(lái)測(cè)定memapsin-2β-分泌酶的活性。因此，本發(fā)明還涉及通過(guò)使memapsin-2與本發(fā)明的β-分泌酶抑制劑化合物接觸來(lái)減少β-分泌酶底物的β-分泌酶位點(diǎn)水解的方法。在一些實(shí)施方案中，相對(duì)于在沒(méi)有抑制劑時(shí)水解的量而言，β-分泌酶位點(diǎn)的水解被減少。在其它實(shí)施方案中，與由memapsin-1和/或組織蛋白酶D引起的水解相比，水解被選擇性地減少。因此，提供了相對(duì)于memapsin-1和/或組織蛋白酶D而言選擇性地減少樣品中β-淀粉樣前體蛋白的β-分泌酶位點(diǎn)水解的方法。該方法包括使memapsin-2與本發(fā)明的β-分泌酶抑制劑化合物接觸。
在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通過(guò)使memapsin-2與本發(fā)明的抑制劑化合物接觸來(lái)減少樣品中β-淀粉狀蛋白的量的方法。相對(duì)于在沒(méi)有抑制劑時(shí)樣品中β-淀粉狀蛋白的量而言，樣品中β-淀粉狀蛋白的量被減少。因此，β-淀粉狀蛋白的聚積由此被減少。
可以在任意適宜的環(huán)境或任意適宜的樣品中接觸memapsin-2。例如，可以在體外、在細(xì)胞內(nèi)或在哺乳動(dòng)物內(nèi)接觸memapsin-2。通常，選擇體外溶液以便使組分基本上不干擾memapsin-2的酶活性(例如水溶液)。在一些實(shí)施方案中，體外溶液包括生物樣品，例如哺乳動(dòng)物樣品。示例性哺乳動(dòng)物樣品包括血漿或血清樣品以及組織樣品、例如腦活組織檢查樣品?？梢赃x擇任意適當(dāng)?shù)募?xì)胞或細(xì)胞樣品，其中使memapsin-2與抑制劑接觸。細(xì)胞可以含有如以前描述的內(nèi)源性memapsin-2或重組memapsin-2(參見(jiàn)美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)20040121947(其內(nèi)容引入本文作為參考)和國(guó)際申請(qǐng)PCT/US02/34324(公開(kāi)號(hào)WO 03/039454))。示例性細(xì)胞包括人胚腎(HEK293)細(xì)胞、HeLa細(xì)胞、中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞或成神經(jīng)細(xì)胞瘤系M17細(xì)胞Hela細(xì)胞、293細(xì)胞。在示例性實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物施用于哺乳動(dòng)物(例如小鼠、兔或人)以抑制β-淀粉樣前體蛋白的β-分泌酶位點(diǎn)的水解。
VI.治療阿爾茨海默病的方法在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明的β-分泌酶抑制劑化合物可以用于治療與β-分泌酶活性、β-淀粉樣前體蛋白的β-分泌酶位點(diǎn)水解和/或β-淀粉狀蛋白聚積有關(guān)的疾病或病癥。通常，治療哺乳動(dòng)物的疾病或病癥。在示例性實(shí)施方案中，該疾病是阿爾茨海默病。
因此，在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了在哺乳動(dòng)物中治療阿爾茨海默病的方法，該方法包括將有效量的本發(fā)明的β-分泌酶抑制劑施用于需要其的哺乳動(dòng)物的步驟。用抑制劑治療的哺乳動(dòng)物可以是人靈長(zhǎng)類、非人靈長(zhǎng)類或非人哺乳動(dòng)物(例如嚙齒類、犬類)。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，給哺乳動(dòng)物施用降低β-分泌酶活性(抑制memapsin-1和memapsin-2活性)的本發(fā)明的化合物。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，給哺乳動(dòng)物施用選擇性地降低memapsin-2活性的化合物。在相關(guān)的實(shí)施方案中，化合物對(duì)降低memapsin-1活性具有最小影響或沒(méi)有影響。因此，本發(fā)明還提供了在需要其的受治療者中治療阿爾茨海默病的方法，該方法包括給受治療者施用有效量的β-分泌酶抑制劑化合物。在示例性實(shí)施方案中，β-分泌酶抑制劑化合物是如上描述的藥物制劑的一部分。
本發(fā)明的抑制劑化合物可以用于治療與β-分泌酶活性有關(guān)的疾病或病癥，這些抑制劑化合物可以使疾病或病癥、特別是阿爾茨海默病的發(fā)展停止、逆轉(zhuǎn)或減弱。除了降低memapsin-2活性的化合物外，選擇性地降低memapsin-2活性的化合物也可用于治療與memapsin-2活性有關(guān)的疾病或病癥或者生物學(xué)過(guò)程，而不是用于治療與memapsin-2活性和其它肽水解酶(例如組織蛋白酶D或memapsin-1)均有關(guān)的疾病或病癥或者生物學(xué)過(guò)程。
例如，memapsin-1和memapsin-2均在β-分泌酶位點(diǎn)切割淀粉樣前體蛋白(APP)以形成β-淀粉狀蛋白(本文還稱為Aβ或β-淀粉狀蛋白)。因此，memapsin-1和memapsin-2均具有β-分泌酶活性(Hussain，I.等人，J.Biol.Chem.27623322-23328(2001))。但是，memapsin-1的β-分泌酶活性顯著低于memapsin-2的β-分泌酶活性(Hussain，I.等人，J.Biol.Chem.27623322-23328(2001))。memapsin-2位于腦和胰以及其它組織中(Lin，X.等人，Proc.Natl.Acad Sci.USA 971456-1460(2000))，而memapsin-1優(yōu)先位于胎盤中(Lin，X.等人，Proc.Natl.Acad Sci.USA 971456-1460(2000))。阿爾茨海默病與由β-分泌酶(本文還稱為memapsin-2、ASP2和BACE)切割A(yù)PP所引起的Aβ在腦內(nèi)聚積有關(guān)。因此，采用相對(duì)于memapsin-1活性而言選擇性地抑制memapsin-2活性的化合物的方法在治療memapsin-2相關(guān)性疾病、例如阿爾茨海默病中可以是重要的。選擇性地抑制memapsin-2活性使本發(fā)明的化合物成為適用于治療阿爾茨海默病的候選藥物。
VII.治療青光眼的方法在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明的β-分泌酶抑制劑化合物可以用于治療與視力喪失有關(guān)的疾病(例如青光眼)。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了在個(gè)體中治療青光眼(例如閉角型青光眼和開(kāi)角型青光眼)的方法，該方法包括給需要其的個(gè)體施用有效量的本發(fā)明的β-分泌酶抑制劑的步驟。在示例性實(shí)施方案中，β-分泌酶抑制劑化合物是如上描述的藥物制劑的一部分。
在一些方面，本發(fā)明的抑制劑化合物可以用于治療與β-分泌酶活性有關(guān)的疾病或病癥，其可以使青光眼(例如閉角型青光眼和開(kāi)角型青光眼)的發(fā)展停止、逆轉(zhuǎn)或減弱。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的抑制劑化合物可以用于使視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(RGC)的損失停止、逆轉(zhuǎn)或減少。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可用于改善或降低眼內(nèi)壓(IOP)。
本發(fā)明的化合物可以用于通過(guò)數(shù)條已知的施用途徑之一治療青光眼，所述的施用途徑包括但不限于口服(例如以片劑或膠囊劑形式)、胃腸道外(例如注射到前房中、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下注射)或者局部(例如局部滴眼劑或軟膏劑)施用。本發(fā)明的化合物還可以被配制成在青光眼治療過(guò)程中緩慢釋放。
通過(guò)改變一種或多種在如下文獻(xiàn)中的方法描述了用本發(fā)明的化合物治療青光眼的另外的實(shí)施方案Guo等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，14，13444-13449(2007)；Yamamoto等人，Neuroscience Letters，370，61-64(2004)；和/或Urcola等人，Exp.Eye Research，83，429-437(2006)。這些參考文獻(xiàn)的內(nèi)容整體引入本文作為參考。
A.向CNS施用β-分泌酶抑制劑的方法可以通過(guò)侵入性或非侵入性方法將本發(fā)明的抑制劑化合物施用于CNS。非侵入性施用方法包括不需要使用機(jī)械或物理方法就可突破血腦屏障完整性的那些方法。通常，非侵入性方法包括使用免疫脂質(zhì)體、血腦屏障分裂(blood-brain barrier disruption，BBBD)或嗅通道。
免疫脂質(zhì)體是具有與脂質(zhì)體表面連接的抗體或抗體片段的脂質(zhì)體，所述的抗體或抗體片段與腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)的受體或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合。示例性免疫脂質(zhì)體組合了聚合物(例如聚乙二醇化)技術(shù)和嵌合肽技術(shù)。例如，可以將β-分泌酶抑制劑包裹到含有PEG2000衍生物的單層脂囊泡中，所述的PEG2000衍生物在一個(gè)末端含有反應(yīng)活性基團(tuán)，用于與抗體或其片段的互補(bǔ)反應(yīng)活性基團(tuán)連接?；パa(bǔ)反應(yīng)活性基團(tuán)是本領(lǐng)域眾所周知的，例如包括胺以及活化的羧酸、硫羥和馬來(lái)酰亞胺等(Ambikanandan等人，J.Pharm Pharmaceut Sci 6(2)252-273(2003)；Huwyler等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，9314164-14169(1996)；和Huwyler等人，J Pharmcol Exp Ther.2821541-1546(1997)；以及美國(guó)專利6,372,250，所有這些文獻(xiàn)整體引入本文作為所有目的的參考)。
血腦屏障分裂是組成血腦屏障的內(nèi)皮細(xì)胞之間的緊密連接的完整性暫時(shí)喪失。通常，化合物通過(guò)全身或頸動(dòng)脈間注射與暫時(shí)性血腦屏障分裂(BBBD)的聯(lián)合來(lái)施用。可用于引起B(yǎng)BBD的示例性物質(zhì)包括溶劑，例如二甲基亞砜(DMSO)；乙醇(EtOH)；金屬(例如鋁)；X-輻射；病理學(xué)條件(例如高血壓、高碳酸血、低氧或局部缺血)的誘導(dǎo)；抗腫瘤劑(例如VP-16、順鉑、羥基脲、氟脲嘧啶和依托泊苷)；或同時(shí)全身施用驚厥藥戊四氮(metrazol)和抗驚厥藥戊巴比妥(Ambikanandan等人，J.Pharm Pharmaceut Sci 6(2)252-273(2003))；作用于血管的白細(xì)胞三烯(Black等人，J Neurosurg，81(5)745-751(1994))；頸動(dòng)脈內(nèi)輸注緩激肽、組胺或合成的緩激肽類似物RMP-7(Miller等人，Science 2971116-1118(2002)；Matsukado等人，Neurosurgery39125-133(1996)；Abbott等人，Mol Med Today 2106-113(1996)；Emerich等人，Clin Pharmacokinet 40105-123(2001))；透明質(zhì)酸酶(美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)20030215432，Kreil等人，Protein Sci.，4(9)1666-1669(1995))；和頸動(dòng)脈間注射惰性高張溶液、例如甘露醇或阿拉伯糖(Neuwelt，E.A.等人，Neuwelt EA(編者)，《血腦屏障的含意及其操作臨床方面》(Implicationsof the Blood Brain Barrier and its ManipulationClinical Aspects).第2卷，普萊姆(Plenum)出版社，紐約，(1989)；Neuwelt等人，JNucl Med，351831-1841(1994)；Neuwelt等人，Pediatr Neurosurg 2116-22(1994)；Kroll等人，Neurosurg，421083-1099(1998)；Rapoport，Cell Mol Neurobiol20217-230(2000)；和Doran等人，Neurosurg 36965-970，(1995))。
嗅通道施用是將化合物經(jīng)鼻內(nèi)傳遞到鼻道上部三分之一的嗅神經(jīng)。經(jīng)鼻內(nèi)傳遞后，化合物向后沿感覺(jué)嗅神經(jīng)元傳遞，在腦脊髓液(CSF)和嗅球內(nèi)產(chǎn)生顯著的濃度(Thorne等人，Brain Res，692(1-2)278-282(1995)；Thorne等人，Clin Pharmacokinet 40907-946(2001)；Illum，Drug Discov Today71184-1189(2002)；美國(guó)專利6,180,603；美國(guó)專利6,313,093；和美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)20030215398)。
侵入性施用方法是包括通常通過(guò)機(jī)械或物理方法使血腦屏障物理性突破以將化合物傳入CSF中或直接傳入腦實(shí)質(zhì)中的那些方法。通常，侵入性施用方法可以包括注射或手術(shù)植入化合物。
在注射方法中，使用針頭來(lái)物理性突破BBB并將化合物直接傳遞到CSF中。示例性注射方法包括心室內(nèi)、鞘內(nèi)或腰髓內(nèi)施用，并且還可以包括通過(guò)身體外部的貯庫(kù)來(lái)輸注化合物(Krewson等人，Brain Res 680196-206(1995)；Harbaugh等人，Neurosurg.23(6)693-698(1988)；Huang等人，J Neurooncol 459-17(1999)；Bobo等人，Proc Natl Acad Sci USA 912076-2082(1994)；Neuwalt等人，Neurosurg.38(4)1129-1145(1996))。
在手術(shù)植入法中，將化合物直接置于腦實(shí)質(zhì)中。示例性手術(shù)植入法可以包括將化合物加入到直接置于腦間質(zhì)中的聚酐糯米紙囊劑中(Brem等人，Sci Med 3(4)1-11(1996)；Brem等人，J Control Release 7463-67(2001))。
VIII.結(jié)晶復(fù)合物另一方面，本發(fā)明提供了含有memapsin-2蛋白質(zhì)和本發(fā)明的β-分泌酶抑制劑的結(jié)晶復(fù)合物?？捎糜谂c電子等排化合物形成共結(jié)晶的memapsin-2蛋白質(zhì)(例如memapsin-2蛋白片段、跨膜蛋白等)先前已經(jīng)有詳細(xì)討論(參見(jiàn)美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)20040121947和國(guó)際申請(qǐng)PCT/US02/34324(公開(kāi)號(hào)WO 03/039454))。這些memapsin-2蛋白質(zhì)同樣可用于與本發(fā)明的β-分泌酶抑制劑形成結(jié)晶復(fù)合物。
可以采用在美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)20040121947和國(guó)際申請(qǐng)PCT/US02/34324(公開(kāi)號(hào)WO 03/039454)中描述的技術(shù)形成結(jié)晶復(fù)合物。簡(jiǎn)言之，產(chǎn)生編碼蛋白質(zhì)的核苷酸構(gòu)建物，將其在宿主細(xì)胞、例如哺乳動(dòng)物宿主細(xì)胞(例如Hela細(xì)胞、293細(xì)胞)或細(xì)菌宿主細(xì)胞(例如大腸桿菌(E.coli))中表達(dá)，進(jìn)行純化，與本發(fā)明的化合物一起結(jié)晶。結(jié)晶蛋白質(zhì)的衍射分辨率極限可以例如通過(guò)x-射線衍射或中子衍射技術(shù)來(lái)測(cè)定。
在示例性實(shí)施方案中，結(jié)晶蛋白質(zhì)可以具有不高于約4.0Δ的x-射線衍射分辨率極限。結(jié)晶蛋白質(zhì)還可以具有不高于約4.0Δ、約3.5Δ、約3.0Δ、約2.5Δ、約2.0Δ、約1.5Δ、約1.0Δ或約0.5Δ的x-射線衍射分辨率極限。在一些實(shí)施方案中，結(jié)晶蛋白質(zhì)還可以具有不高于約2Δ的x-射線衍射分辨率極限。結(jié)晶蛋白質(zhì)的衍射分辨率極限可以采用標(biāo)準(zhǔn)x-射線衍射技術(shù)來(lái)測(cè)定。
在其它示例性實(shí)施方案中，結(jié)晶復(fù)合物的β-分泌酶抑制劑在S3′結(jié)合袋、S4′結(jié)合袋和/或S4結(jié)合袋處與所述蛋白質(zhì)相連。S3′、S4′和S4結(jié)合袋在美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)20040121947和國(guó)際申請(qǐng)PCT/US02/34324(公開(kāi)號(hào)WO03/039454)中有詳細(xì)討論。
本文已經(jīng)采用的術(shù)語(yǔ)和表述可用作描述而非加以限制，并且并非意欲使用這類術(shù)語(yǔ)和表述來(lái)排除所示和所述特征的同等物或其部分，可以知道，在所要求的本發(fā)明的范圍內(nèi)各種變通是可能的。此外，本發(fā)明的任意實(shí)施方案的任意一個(gè)或多個(gè)特征可以與本發(fā)明的任意其它實(shí)施方案的任意一個(gè)或多個(gè)其它特征組合而不背離本發(fā)明的范圍。例如，本發(fā)明的β-分泌酶抑制劑的特征同樣可應(yīng)用于治療疾病狀態(tài)的方法和/或本文描述的藥物組合物。本文引用的所有出版物、專利和專利申請(qǐng)整體引入本文作為所有目的的參考。
IX.實(shí)施例實(shí)施例1所選的β-分泌酶抑制劑和前體化合物的制備所描述的β-分泌酶抑制劑和前體化合物的合成與如下文獻(xiàn)有關(guān)WO2006/110668，于2006年4月10日申請(qǐng)，題為“抑制β-分泌酶活性的化合物及其使用方法”，其內(nèi)容整體引入本文作為參考，特別是關(guān)于其中描述的合成方法，例如第150-153段和第215-285段；和美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)60/952,198，于2007年7月26日申請(qǐng)，題為“抑制β-分泌酶活性的化合物及其使用方法”，其內(nèi)容整體引入本文作為參考，特別是關(guān)于其中描述的合成方法，例如第83-86段和第161-354段。
以下合成的前體化合物可用于制備本文提供的本發(fā)明的化合物的方法。采用所提供的指導(dǎo)(例如在流程圖1的示例性合成中)，本領(lǐng)域技術(shù)人員將立即知曉可以采用眾所周知的技術(shù)和本文提供的教導(dǎo)對(duì)以下前體化合物的示例性合成進(jìn)行變通以獲得多種抑制劑化合物。所述的某些原料和未描述的一些前體化合物可以市售獲得，可購(gòu)自例如西格瑪-奧爾德里奇(Sigma-Aldrich)公司、阿爾法埃莎(Alfa Aesar)公司或賴安科學(xué)(RyanScientific)公司。
核磁共振(NMR)波譜在Varian Mercury VX-300型NMR波譜儀上采集。NMR溶劑購(gòu)自劍橋同位素實(shí)驗(yàn)室(Cambrige Isotope Laboratories)。
在合成抑制劑化合物中所用的溶劑購(gòu)自?shī)W爾德里奇(Aldrich)化學(xué)公司、VWR和EMD。溶劑為ACS試劑級(jí)別或更高級(jí)別，未經(jīng)進(jìn)一步純化進(jìn)行使用。
實(shí)施例1.1胺結(jié)構(gòu)單元的合成。
實(shí)施例1.1.1(4-甲基噻唑-2-基)甲胺
于-78℃將在THF中的甲基噻唑(1.0g，10.1mmol)用n-BuLi(1.6M，7.56mL)處理30分鐘，逐滴加入DMF(1.4mL，18.2mmol)。將所得反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?。原料消失?通過(guò)TLC)，將反應(yīng)混合物再次冷卻至0℃，加入LAH(0.69g，18.5mmol)。將該混合物溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢?小時(shí)，將反應(yīng)物用NH4Cl水溶液淬滅，用EtOAc稀釋。分離有機(jī)溶液，用EtOAc萃取2次，用Na2SO4干燥，濃縮。將殘余物用快速色譜法純化，得到淺黃色油狀的相應(yīng)的醇。1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ6.89(s，1H)；4.95(s，2H)；2.48(s，3H). 于0℃在二氯甲烷中將甲基噻唑甲醇(0.57g，4.4mmol)用甲磺酰氯(0.42mL，5.4mmol)和三乙基乙胺進(jìn)行處理。將所得混合物攪拌20分鐘，然后用NH4Cl水溶液淬滅。從有機(jī)層中蒸發(fā)溶劑，將殘余物進(jìn)行快速色譜法，得到油狀的相應(yīng)的甲磺酸酯。然后將甲磺酸酯(0.25g，1.2mmol)溶于DMF中，加入疊氮化鈉(0.62g，9.6mmol)。將該混合物加熱回流2小時(shí)，然后冷卻，用NH4Cl水溶液洗滌。從有機(jī)層中蒸發(fā)溶劑，得到相應(yīng)的疊氮化物。將疊氮化物(0.14g，0.91mmol)溶于乙酸乙酯中，加入Pd(OH)2(0.07g)，在氫氣氛圍下將該混懸液攪拌5小時(shí)。將該混懸液通過(guò)硅藻土(Celite)過(guò)濾。蒸發(fā)溶劑，將殘余物進(jìn)行快速色譜法，得到黃色油狀的甲基噻唑甲胺。1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ6.74(m，1H)；4.09(m，2H)；2.37(s，3H). 實(shí)施例1.1.21-(吡啶-3-基)乙胺
于室溫向3-乙?；拎?82.6mmol)在甲醇(200mL)中的溶液中一次性加入乙酸銨(1.03mol)。將該混合物攪拌20分鐘后，加入氰基硼氫化鈉(57.8mmol)。攪拌1天后，加入6M鹽酸。將所得溶液用乙醚洗滌，然后用氫氧化鉀將水相堿化至pH＝10。將釋放的胺用氯仿萃取，將合并的有機(jī)萃取液通過(guò)無(wú)水硫酸鈉干燥。在減壓下除去溶劑后，得到無(wú)色油狀的粗胺，將其通過(guò)在減壓下蒸餾進(jìn)行進(jìn)一步純化。1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ8.552(d，1H)，8.453(dd，1H)，7.678(m，1H)，7.206-7.261(m，1H)，4.148(q，1H)，1.378(d，3H). 實(shí)施例1.1.3氨甲酸1-(4-甲基噻唑-2-基)乙基酯
將Boc-丙氨酸-硫代酰胺(1.39g，6.81mmol)、氯丙酮(0.65mL，8.18mmol)和碳酸鈣(1.0g，10.22mmol)的混合物在乙醇(25mL)中回流4小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至室溫，用20mL飽和NaHCO3水溶液淬滅。在減壓下蒸發(fā)乙醇，用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。將合并的有機(jī)層通過(guò)Na2SO4干燥，濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜法(20％乙酸乙酯/80％己烷)，得到48％Boc-保護(hù)的產(chǎn)物。然后通過(guò)用HCl(在甲醇或二噁烷中)或三氟乙酸(在二氯甲烷中)處理，產(chǎn)生了所需的氨甲酸1-(4-甲基噻唑-2-基)乙基酯。
實(shí)施例1.1.4(4-異丙基吡啶-2-基)甲胺
歷經(jīng)20分鐘向攪拌的5.1g(14.3mmol)Ph3PCH3Br在25mL 0℃THF中的混合物中逐滴加入11.0mL n-BuLi(1.6M，在己烷中)。1小時(shí)后，加入在20mL THF中的1.5g(12.8mmol)1-(吡啶-4-基)乙酮。于0℃將該混合物攪拌1小時(shí)，然后于室溫?cái)嚢?0分鐘。將混合物通過(guò)布氏漏斗過(guò)濾。加入飽和NH4Cl和H2O，分離各層。將有機(jī)層用鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法(54％EtOAc/己烷)進(jìn)行純化，得到淡黃色液態(tài)的異丙烯基吡啶。
在H2氣囊下、于室溫將4-(丙-1-烯-2-基)吡啶和342mg 20％Pd(OH)2在15mL EtOAc和10mL MeOH中的混合物攪拌。24小時(shí)后，加入305mg 20％Pd(OH)2，6小時(shí)后，將混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，過(guò)濾，濃縮。將粗產(chǎn)物溶于15mL MeOH中，加入512mg 20％Pd(OH)2。在H2氣囊下、于室溫將混合物攪拌11.5小時(shí)，通過(guò)硅藻土過(guò)濾，濃縮，得到4-異丙基吡啶，其未經(jīng)進(jìn)一步純化進(jìn)行使用。
于135℃將4-異丙基吡啶和1.5mL 30％H2O2在7mL AcOH中的溶液加熱。分4批加入總共15.4mL H2O2，將溶液回流2小時(shí)。加入氯仿和水，分離各層，將水層用CHCl3萃取3次。將合并的萃取液通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法(5％MeOH/CHCl3)進(jìn)行純化，得到139mg橙色油狀的4-異丙基吡啶N-氧化物。
于室溫向攪拌的139mg(1.01mmol)4-異丙基吡啶N-氧化物在10mLCH2Cl2中的溶液中加入160μL(1.20mmol)TMSCN。5分鐘后，加入100μL(1.09mmol)二甲基氨甲酰氯，于室溫將溶液攪拌16小時(shí)。將溶液用氯仿稀釋，用20mL 10％K2CO3水溶液洗滌。分離各層，將水層用CHCl3萃取3次。將合并的萃取液通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法(30％EtOAc/己烷)進(jìn)行純化，得到液態(tài)的含有一些雜質(zhì)的4-異丙基吡啶甲腈。
于0℃向攪拌的149mg(1.01mmol)4-異丙基吡啶甲腈在7mL THF中的溶液中加入150mg(3.95mmol)LiAlH4。約15分鐘后，加入250mg LiAlH4，約15分鐘后，移去冰浴，繼續(xù)攪拌，同時(shí)溫?zé)嶂潦覝亍?0分鐘后，依次加入400μL H2O、400μL 15％NaOH(水溶液)和1.2mL鹽水。將該混合物攪拌85分鐘，通過(guò)硅藻土過(guò)濾，濃縮，得到143mg(4-異丙基吡啶-2-基)甲胺，其未經(jīng)進(jìn)一步純化進(jìn)行使用。
實(shí)施例1.1.5(6-異丙基吡啶-2-基)甲胺
按照如對(duì)4-異丙基-2-吡啶基甲胺所述的通用方法，由酮合成了(6-異丙基吡啶-2-基)甲胺。
實(shí)施例1.1.6(2-異丙基吡啶-4-基)甲胺
向3.1g(29.8mmol)4-氰基吡啶和7.7g(87.4mmol)丙酮酸在150mLCH2Cl2中的溶液中加入150mL H2O與3.0mL H2SO4和9.9g(43.4mmol)(NH4)2S2O8的溶液。向該混合物中加入440mg AgNO3。于40℃關(guān)燈將混合物攪拌2小時(shí)。加入固體NaOH至pH＝8，將水層用CHCl3萃取。將萃取液通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。進(jìn)行快速硅膠色譜法(10％EtOAc/己烷)，得到1.81g無(wú)色固態(tài)的含有一些雜質(zhì)的相應(yīng)的酮(2-乙?；悷熾?。
按照如對(duì)4-異丙基-2-吡啶基甲胺所述的通用方法，由2-乙?；悷熾婧铣闪水惐┗拎?2-(丙-1-烯-2-基)異煙腈)。
于室溫、在H2氣囊下將154mg(1.07mmol)2-(丙-1-烯-2-基)異煙腈和19.2mg 10％Pd/C與1.7mL 1.25N HCl在10mL MeOH中的混合物攪拌14小時(shí)。將該混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，濃縮。加入飽和NaHCO3，將混合物用甲醇濃縮，通過(guò)垂熔漏斗過(guò)濾，再次濃縮，得到95.1mg粗(2-異丙基吡啶-4-基)甲胺，其未經(jīng)進(jìn)一步純化進(jìn)行使用。
實(shí)施例1.1.76-(氨基甲基)-2-甲基煙酸甲酯
按照如對(duì)吡啶-3，5-二甲酸二甲酯所述的通用方法，由2-甲基煙酸合成了2-甲基煙酸甲酯。
按照如對(duì)4-異丙基-2-吡啶基甲胺所述的通用方法，由2-甲基煙酸甲酯合成了6-氰基-2-甲基煙酸甲酯。
按照如對(duì)2-異丙基-4-吡啶基甲胺所述的通用方法，由6-氰基-2-甲基煙酸甲酯合成了6-(氨基甲基)-2-甲基煙酸甲酯。
實(shí)施例1.1.8(2-氟-5-異丙基吡啶-3-基)甲胺
向攪拌的3.0g(21.3mmol)硼酸在60mL THF和30mL 2.0M Na2CO3中的混合物(脫氣)中加入1.31g(1.14mmol)Pd(PPh3)4，然后加入2.8mL(32.1mmol)2-溴丙烯。于40℃、在Ar下將混合物攪拌。165分鐘后，加入2.0mL 2-溴丙烯，繼續(xù)加熱140分鐘。加入乙醚，分離各層。將有機(jī)層通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。2-氟-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶未經(jīng)進(jìn)一步純化進(jìn)行使用。
按照如對(duì)4-異丙基吡啶所述的通用方法，由2-氟-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶合成了2-氟-5-異丙基吡啶。
歷經(jīng)20分鐘于-78℃向攪拌的9.2mL LDA(二異丙基氨基鋰)(在THF/庚烷/乙基苯中的2.0M溶液)在20mL THF中的溶液中逐滴加入在40mLTHF中的2-氟-5-異丙基吡啶。30分鐘后，加入在25mL THF中的4.39g(17.3mmol)碘。于-78℃關(guān)燈2小時(shí)后，加入20mL水，移去冷卻浴。加入水(80mL)，分3批加入9g硫代硫酸鈉。加入乙醚，分離各層。將有機(jī)層用鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法(5％Et2O/己烷)進(jìn)行純化，得到1.83g含有一些雜質(zhì)的2-氟-3-碘-5-異丙基吡啶。
向2-氟-3-碘-5-異丙基吡啶和485mg(4.13mmol)Zn(CN)2在15mL DMF中的混合物(脫氣)中加入360mg(0.312mmol)Pd(PPh3)4。于80℃、在Ar下將混合物加熱19小時(shí)。將混合物用EtOAc稀釋，將有機(jī)層用10％NH4OH(2×10mL)、H2O(3×)和鹽水洗滌。將有機(jī)層通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法(5％Et2O/己烷)進(jìn)行純化，得到384mg黃色液態(tài)的純2-氟-5-異丙基煙腈。
于0℃向攪拌的238mg (1.44mmol)2-氟-5-異丙基煙腈在7mL THF中的溶液中加入102mg(2.7mmol)LiAlH4。20分鐘后，加入104mg LiAlH4，10分鐘后，使混合物溫?zé)嶂潦覝?，另一個(gè)20分鐘后，將混合物加熱至50-60℃。30分鐘后反應(yīng)未進(jìn)行完全，然后將反應(yīng)物用200μL H2O、200μL 15％NaOH水溶液淬滅，加入600μL鹽水。加入EtOAc，于室溫繼續(xù)攪拌。將混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，濃縮。
于50℃向攪拌的粗產(chǎn)物和382mg(1.61mmol)CoCl2·6H2O在7mL EtOH中的混合物中分2批加入259mg(6.85mmol)NaBH4。10分鐘后，加入56.2mgNaBH4。于50℃2小時(shí)后，加入5N HCl至pH＝1-2，將混合物攪拌直至氣泡停止。將混合物濃縮，加入NH4OH至pH＝8。將水層用萃取劑(40mL CHCl3∶5mL H2O∶5mL MeOH)萃取3次。將合并的萃取液通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮，得到165mg粗(2-氟-5-異丙基吡啶-3-基)甲胺，其未經(jīng)進(jìn)一步純化進(jìn)行使用。
實(shí)施例1.1.9(5-異戊基吡啶-3-基)甲胺
于0℃向攪拌的4.26g(10.7mmol)Ph3PCH2CH(CH3)2Br在20mL THF中的混合物中加入12.0mL n-BuLi(1.6M，在己烷中)。于0℃將混合物攪拌1小時(shí)，然后加入在20mL THF中的521mg(2.82mmol)5-溴煙堿醛(nicotinaldehyde)。5-10分鐘后，移去浴，繼續(xù)攪拌，同時(shí)溫?zé)嶂潦覝亍?小時(shí)后，將反應(yīng)物用水淬滅，用EtOAc稀釋。將有機(jī)層用鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法(15％EtOAc/己烷)進(jìn)行純化，得到(E)-3-溴-5-(3-甲基丁-1-烯基)吡啶和雜質(zhì)。
按照如對(duì)2-氟-5-異丙基煙腈所述的通用方法，由(E)-3-溴-5-(3-甲基丁-1-烯基)吡啶合成了(E)-5-(3-甲基丁-1-烯基)煙腈。
于50℃向攪拌的536mg氰化物和789mg(3.32mmol)CoCl2·6H2O在10mL EtOH中的混合物中分3批加入749mg(19.8mmol)NaBH4。于50℃2小時(shí)后，加入5N HCl至pH＝1-2，繼續(xù)攪拌直至氣泡停止。將反應(yīng)混合物濃縮，加入NH4OH至pH＝9。將水層用萃取劑(40mL CHCl3∶5mL MeOH∶5mL H2O)(2×)萃取。將合并的萃取液通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。粗(5-異戊基吡啶-3-基)甲胺未經(jīng)純化用于下一反應(yīng)。
實(shí)施例1.1.103-(氨基甲基)-5-異丙基苯基氨甲酸芐酯
于90℃向攪拌的1.2g(4.96mmol)2-氨基-3-溴-5-硝基芐腈和2.8mLH2SO4在28mL EtOH中的混合物中分?jǐn)?shù)批加入2.5g(36.2mmol)NaNO2。13.5小時(shí)后，加入EtOAc和H2O。將有機(jī)層用H2O和鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法(5％EtOAc/己烷)進(jìn)行純化，得到927mg黃色固態(tài)的3-溴-5-硝基芐腈，產(chǎn)率為82％。
向攪拌的1.8g 3-溴-5-硝基芐腈在8mL EtOH和8mL THF中的溶液中分?jǐn)?shù)批加入8.8g(38.6mmol)SnCl2·2H2O。于室溫將該混合物攪拌10.5小時(shí)，然后濃縮。加入2N NaOH溶液(60mL)，繼續(xù)攪拌2小時(shí)。加入EtOAc，分離各層。將有機(jī)層用H2O和鹽水洗滌。將水層用EtOAc再萃取，用鹽水洗滌。將合并的萃取液通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法(35％EtOAc/己烷)進(jìn)行純化，得到965mg 3-氨基-5-溴芐腈。
向攪拌的在15mL CH2Cl2中的965mg(4.90mmol)3-氨基-5-溴芐腈中加入1.27g(5.09mmol)N-(芐氧羰基氧基)琥珀酰亞胺(然后加入5mL CH2Cl2)和1.5mL(10.8mmol)Et3N。27小時(shí)后，將溶液濃縮，加入10mL 10％枸櫞酸和EtOAc。分離各層，將有機(jī)層用10mL 10％枸櫞酸、20mL H2O和10mL鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法(25％EtOAc/己烷)進(jìn)行純化，得到773mg含有一些雜質(zhì)的Cbz保護(hù)的產(chǎn)物(3-溴-5-氰基苯基氨甲酸芐酯)。
按照如對(duì)3-氰基-5-異戊基吡啶所述的通用方法，由3-溴-5-氰基苯基氨甲酸芐酯合成了3-(氨基甲基)-5-溴苯基氨甲酸芐酯。
于室溫將粗3-(氨基甲基)-5-溴苯基氨甲酸芐酯、1.6mL(11.5mmol)Et3N和0.6mL(2.61mmol)Boc2O在15mL MeOH中的溶液攪拌17小時(shí)。將溶液濃縮，加入水和EtOAc，分離各層。將有機(jī)層用H2O和鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法(15％EtOAc/己烷)進(jìn)行純化，得到含有一些雜質(zhì)的Boc-保護(hù)的3-(氨基甲基)-5-溴苯基氨甲酸芐酯。
向400mg Boc-保護(hù)的3-(氨基甲基)-5-溴苯基氨甲酸芐酯、153mg(1.02mmol)異丙烯基三氟硼酸鉀和0.4mL(2.87mmol)Et3N在40mL異丙醇和20mL H2O中的溶液(脫氣)中加入42.1mg(0.0516mmol)PdCl2(dppf)·CH2Cl2。將溶液加熱2小時(shí)后，加入100mL H2O和EtOAc。將有機(jī)層用鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法(20％EtOAc/己烷)進(jìn)行純化，得到126mg黃色液態(tài)的Boc-保護(hù)的3-(氨基甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基氨甲酸芐酯，產(chǎn)率為66％。
按照如上文對(duì)3-氰基-5-異戊基吡啶所述的通用方法，由Boc-保護(hù)的3-(氨基甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基氨甲酸芐酯合成了所需的3-(氨基甲基)-5-異丙基苯基氨甲酸芐酯。
實(shí)施例1.1.11(6-甲基-5-(甲硫基甲基)吡啶-2-基)甲胺
于0℃向攪拌的1.05g 6-氰基-2-甲基煙酸甲酯在45mL MeOH中的溶液中加入605mg NaBH4。在45分鐘期間內(nèi)，加入2批(總共1.26g)NaBH4。1小時(shí)后，加入1N HCl至pH＝7，將水層用CHCl3萃取。將有機(jī)層通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。粗醇(5-(羥基甲基)-6-甲基吡啶甲腈)未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一反應(yīng)。
于室溫向攪拌的5-(羥基甲基)-6-甲基吡啶甲腈在15mL CH2Cl2中的溶液中加入0.9mL(6.46mmol)Et3N和46.0mg(0.377mmol)DMAP。將溶液冷卻至0℃，加入0.7mL MsCl。于0℃將溶液冷卻45分鐘，加入20mL H2O、CH2Cl2和CHCl3。分離各層，將有機(jī)層用鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法((0.6-1.0)％MeOH/CHCl3)進(jìn)行純化，產(chǎn)生919mg黃色液態(tài)的甲磺酸(6-氰基-2-甲基吡啶-3-基)甲基酯，產(chǎn)率為68％。
于95℃將919mg(4.05mmol)甲磺酸(6-氰基-2-甲基吡啶-3-基)甲基酯和360mg(5.14mmol)NaSMe在15mL EtOH中的混合物加熱4小時(shí)。加入飽和NaHCO3溶液和EtOAc，分離各層。將有機(jī)層用鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法(50％Et2O/己烷)進(jìn)行純化，得到46.6mg淡黃色固態(tài)的6-甲基-5-(甲硫基甲基)吡啶甲腈，產(chǎn)率為6.4％。
按照如對(duì)3-氰基-5-異戊基吡啶所述的通用方法，由6-甲基-5-(甲硫基甲基)吡啶甲腈合成了(6-甲基-5-(甲硫基甲基)吡啶-2-基)甲胺。
實(shí)施例1.1.123-(氨基甲基)-5-異丙基-N，N-二甲基苯胺
向攪拌的210mg(10.6mmol)3-氨基-5-溴芐腈在11mL CH3CN和11mL37％甲醛(在H2O中)中的混懸液中加入222mg(3.53mmol)NaCNBH3，然后加入約7滴乙酸至pH＝7。1小時(shí)40分鐘后，加入另外量的乙酸(10滴)。15小時(shí)后，加入40mL EtOAc和40mL飽和NaHCO3，分離各層。將有機(jī)層用25mL飽和NaHCO3和25mL鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法(10％EtOAc/己烷)進(jìn)行純化，得到67.4mg黃色固態(tài)的3-溴-5-(二甲基氨基)芐腈，產(chǎn)率為28％。
按照如對(duì)Cbz保護(hù)的Boc氨基甲基溴所述的通用方法，由3-溴-5-(二甲基氨基)芐腈合成了3-(二甲基氨基)-5-(丙-1-烯-2-基)芐腈。
按照如對(duì)3-氰基-5-異戊基吡啶所述的通用方法，由3-(二甲基氨基)-5-(丙-1-烯-2-基)芐腈合成了3-(氨基甲基)-5-異丙基-N，N-二甲基苯胺。
實(shí)施例1.1.13(5-異丙基-2，6-二甲基吡啶-3-基)甲胺
按照如對(duì)吡啶-3，5-二甲酸所述的通用方法，由2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸合成了5-(甲氧基羰基)-2，6-二甲基煙酸。
于75℃將686mg 5-(甲氧基羰基)-2，6-二甲基煙酸和8.0mL BH3·THF(1.0M，在THF中)在10mL THF中的溶液加熱2.5小時(shí)。加入3mLAcOH∶H2O(1∶1)的水溶液，將溶液攪拌直至氣泡停止。加入飽和NaHCO3至pH＝7，將溶液攪拌過(guò)夜。加入EtOAc和H2O，分離各層。將水層用30mLEtOAc萃取，將合并的萃取液用鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法(3％MeOH/CHCl3)進(jìn)行純化，得到452mg淡黃色固態(tài)的5-(羥基甲基)-2，6-二甲基煙酸甲酯，產(chǎn)率為71％。
于0℃、歷經(jīng)約25分鐘向攪拌的5.0mL MeMgCl(3.0M，在THF中)在20mL THF中的溶液中逐滴加入在40mL THF中的452mg(2.31mmol)5-(羥基甲基)-2，6-二甲基煙酸甲酯。于0℃將溶液攪拌45分鐘，然后于室溫?cái)嚢杓s2.5小時(shí)。加入另一批MeMgCl(4mL)，繼續(xù)攪拌約2小時(shí)20分鐘。加入飽和NH4Cl溶液(60mL)、15mL H2O和EtOAc，分離各層。將水層用EtOAc(2×)萃取，將合并的萃取液用鹽水(60mL)洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。2-(5-(羥基甲基)-2，6-二甲基吡啶-3-基)丙烷-2-醇(313mg)未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一反應(yīng)。
向攪拌的2-(5-(羥基甲基)-2，6-二甲基吡啶-3-基)丙烷-2-醇在10mLCH2Cl2中的溶液中加入1.5mL SO2Cl2。于室溫11小時(shí)后，將溶液濃縮，加入CH2Cl2和10mL飽和NaHCO3溶液，分離各層。將有機(jī)層用鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法(20％Et2O/己烷)進(jìn)行純化，得到96.5mg所需的3-(氯甲基)-2，6-二甲基-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶，其為混合物。
于70℃將96.5mg 3-(氯甲基)-2，6-二甲基-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶和86.8mg(1.34mmol)NaN3在3mL DMF中的混合物加熱4小時(shí)。加入水和EtOAc，分離各層。將有機(jī)層用H2O(2×)洗滌，然后用鹽水洗滌。將其通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮，得到粗疊氮化物(3-(疊氮基甲基)-2，6-二甲基-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶)，其未經(jīng)進(jìn)一步純化進(jìn)行使用。
于室溫、在H2氣囊下將粗3-(疊氮基甲基)-2，6-二甲基-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶和10.2mg 10％Pd/C在6mL MeOH中的混合物攪拌。3小時(shí)后，將混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，濃縮，得到(2，6-二甲基-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)甲胺。
于50℃向粗(2，6-二甲基-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)甲胺和120mg(0.505mmol)CoCl2·6H2O在5mL EtOH中的溶液中分2批加入115mgNaBH4。2小時(shí)后，加入5N HCl至pH＝1，繼續(xù)攪拌直至氣泡停止。將混合物濃縮，加入NH4OH至pH＝9。加入一些水，將水層用萃取劑(40mLCHCl3∶5mL MeOH∶5mL H2O)萃取。將合并的萃取液通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮，得到粗(5-異丙基-2，6-二甲基吡啶-3-基)甲胺，其未經(jīng)進(jìn)一步純化進(jìn)行使用。
實(shí)施例1.1.14(6-甲基-5-(甲基磺?；谆?吡啶-2-基)甲胺
于0℃向攪拌的1.5g 2-甲基煙酸甲酯在20mL THF中的溶液中加入844mg LiAlH4。20分鐘后，加入0.84mL H2O、0.84mL 15％NaOH水溶液和2.5mL鹽水。加入EtOAc，移去冰浴，繼續(xù)攪拌1小時(shí)。將混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，濃縮，得到889mg粗(2-甲基吡啶-3-基)甲醇，其未經(jīng)進(jìn)一步純化進(jìn)行使用。
向攪拌的粗(2-甲基吡啶-3-基)甲醇在20mL CH2Cl2中的溶液中加入2.2mL SO2Cl2。17小時(shí)后，將溶液濃縮，加入CH2Cl2和飽和NaHCO3。分離各層，將有機(jī)層用鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法(1％MeOH/CHCl3)進(jìn)行純化，得到1.18g黃橙色油狀的3-(氯甲基)-2-甲基吡啶。
于95℃將3-(氯甲基)-2-甲基吡啶和619mg(8.83mmol)NaSMe在10mLEtOH中的混合物加熱6小時(shí)。加入飽和NaHCO3(10mL)和EtOAc，分離各層。將有機(jī)層用鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法(1％MeOH/CHCl3)進(jìn)行純化，得到801mg褐色液態(tài)的2-甲基-3-(甲硫基甲基)吡啶，產(chǎn)率為72％。
于120℃將801mg(5.26mmol)2-甲基-3-(甲硫基甲基)吡啶和5mL 30％H2O2在5mL AcOH中的溶液加熱。2小時(shí)后，加入3mL 30％H2O2，約3.5小時(shí)后，將溶液濃縮。將溶液用CHCl3和H2O稀釋，分離各層，將有機(jī)層用萃取劑(40mL CHCl3∶5mL MeOH∶5mL H2O)萃取。將合并的萃取液通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法(10mL MeOH/100mLCHCl3)進(jìn)行純化，得到淡黃色固態(tài)的2-甲基-3-(甲基磺?；谆?吡啶N-氧化物，產(chǎn)率為約60％。
按照如對(duì)4-異丙基-2-吡啶基甲胺所述的通用方法，由2-甲基-3-(甲基磺?；谆?吡啶N-氧化物合成了6-甲基-5-(甲基磺酰基甲基)吡啶甲腈。
按照如上文對(duì)3-氰基-5-異戊基吡啶所述的通用方法，由6-甲基-5-(甲基磺酰基甲基)吡啶甲腈合成了(6-甲基-5-(甲基磺?；谆?吡啶-2-基)甲胺。
實(shí)施例1.1.15(2，6-二異丙基吡啶-4-基)甲胺
于90℃、在CaCl2干燥管下將1.14g(6.2mmol)白屈氨酸水合物(4-氧代-1，4-二氫吡啶-2，6-二甲酸)和約10g PBr5的溶液加熱3.5小時(shí)。加入氯仿(125mL)，將混合物過(guò)濾，歷經(jīng)1小時(shí)向在500mL圓底燒瓶中的溶液中逐滴加入30mL MeOH。1小時(shí)后，加入120mL飽和NaHCO3，分離各層。將有機(jī)層用鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。粗4-溴吡啶-2，6-二甲酸二甲酯(1.72g)未經(jīng)進(jìn)一步純化進(jìn)行使用。
按照如對(duì)2，6-二甲基3，5-吡啶基衍生物所述的通用方法，由4-溴吡啶-2，6-二甲酸二甲酯合成了2，2′-(4-溴吡啶-2，6-二基)二丙烷-2-醇。
于150℃將1.45g(5.28mmol)2，2′-(4-溴吡啶-2，6-二基)二丙烷-2-醇和585mg(6.53mmol)CuCN在20mL DMF中的溶液加熱。約20.5小時(shí)后，加入40mL H2O和EtOAc，將混合物通過(guò)布氏漏斗過(guò)濾。分離各層，將有機(jī)層用水(3×30mL)和鹽水(30mL)洗滌。將有機(jī)層通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法(1％MeOH/CHCl3)進(jìn)行純化，得到373mg淡橙色固態(tài)的2，6-雙(2-羥基丙烷-2-基)異煙腈，產(chǎn)率為32％。
按照如對(duì)2，6-二甲基3，5-吡啶基所述的通用方法，由2，6-雙(2-羥基丙烷-2-基)異煙腈合成了2，6-二(丙-1-烯-2-基)異煙腈。
按照如對(duì)3-氰基-5-異戊基吡啶所述的通用方法，由2，6-二(丙-1-烯-2-基)異煙腈合成了(2，6-二異丙基吡啶-4-基)甲胺。
實(shí)施例1.1.16(3-(芐基氧基)-5-異丙基苯基)甲胺
于60℃將1.98g(9.42mmol)5-羥基間苯二酸二甲酯、3.0g(21.7mmol)K2CO3和1.8mL(15.1mmol)BnBr在30mL DMF中的混合物加熱。17.5小時(shí)后，將混合物通過(guò)棉花過(guò)濾，將溶液用CHCl3稀釋，將有機(jī)層用水和鹽水洗滌。將有機(jī)層通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法(15％EtOAc/己烷)進(jìn)行純化，產(chǎn)生2.64g無(wú)色固態(tài)的5-(芐基氧基)間苯二酸二甲酯，產(chǎn)率為93％。
按照如對(duì)2，6-二甲基3，5-吡啶基所述的通用方法，由5-(芐基氧基)間苯二酸二甲酯合成了1-(疊氮基甲基)-3-(芐基氧基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯。
于室溫將392mg(1.35mmol)1-(疊氮基甲基)-3-(芐基氧基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯和525mg(2.00mmol)PPh3在5mL THF和0.5mL H2O中的溶液攪拌19小時(shí)。將溶液濃縮，用EtOAc稀釋，通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。粗(3-(芐基氧基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基)甲胺未經(jīng)純化用于下一反應(yīng)。
按照如對(duì)Cbz保護(hù)的Boc氨基甲基溴所述的通用方法，由(3-(芐基氧基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基)甲胺合成了Boc保護(hù)的(3-(芐基氧基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基)甲胺。
按照如對(duì)3-氰基-5-異戊基吡啶所述的通用方法，由Boc保護(hù)的(3-(芐基氧基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基)甲胺合成了3-(芐基氧基)-5-異丙基芐基氨甲酸叔丁酯。
于室溫將3-(芐基氧基)-5-異丙基芐基氨甲酸叔丁酯和15.0mL 1.25MHCl在MeOH中的溶液攪拌3.5小時(shí)。將溶液濃縮，加入飽和NaHCO3至pH＝7-8。將水層用萃取劑(40mL CHCl3∶5mL MeOH∶5mL H2O)(2×)萃取。將合并的萃取液通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮，得到221mg粗(3-(芐基氧基)-5-異丙基苯基)甲胺，其未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一反應(yīng)。
實(shí)施例1.1.17N-(3-(氨基甲基)-5-異丙基苯基)甲磺酰胺
向攪拌的502mg 3-氨基-5-溴芐腈在6mL CH2Cl2和2mL吡啶中的0℃溶液中加入0.2mL(2.57mmol)0℃的MsCl。移去冰浴，于室溫繼續(xù)攪拌6.5小時(shí)。將溶液濃縮，加入EtOAc和20mL H2O。將有機(jī)層用15mL鹽水和水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法(35％EtOAc/己烷)進(jìn)行純化，得到617mg無(wú)色固態(tài)的N-(3-溴-5-氰基苯基)甲磺酰胺，產(chǎn)率為88％。
按照如對(duì)Cbz保護(hù)的Boc氨基甲基溴所述的通用方法，由N-(3-溴-5-氰基苯基)甲磺酰胺合成了N-(3-氰基-5-(丙-1-烯-2-基)苯基)甲磺酰胺。
按照如上文對(duì)3-氰基-5-異戊基吡啶所述的通用方法，由N-(3-氰基-5-(丙-1-烯-2-基)苯基)甲磺酰胺合成了N-(3-(氨基甲基)-5-異丙基苯基)甲磺酰胺。
實(shí)施例1.1.183-(氨基甲基)-5-異丙基苯基(甲基)氨甲酸芐酯
于0℃向攪拌的773mg(2.33mmol)3-溴-5-氰基苯基氨甲酸芐酯在10mL THF中的溶液中加入231mg NaH(在礦油中的60％分散液)。1小時(shí)后，加入300μL(4.82mmol)甲基碘，移去冰浴，于室溫關(guān)燈將紅色混合物攪拌。17小時(shí)后，加入飽和NH4Cl、H2O和EtOAc，分離各層。將有機(jī)層用鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法(5％EtOAc/己烷)進(jìn)行純化，得到195mg 3-溴-5-氰基苯基(甲基)氨甲酸芐酯，產(chǎn)率為24％。
按照如對(duì)Cbz保護(hù)的Boc氨基甲基溴所述的通用方法，由3-溴-5-氰基苯基(甲基)氨甲酸芐酯合成了3-氰基-5-(丙-1-烯-2-基)苯基(甲基)氨甲酸芐酯。
按照如對(duì)3-氰基-5-異戊基吡啶所述的通用方法，由異丙烯基芐腈合成了3-(氨基甲基)-5-異丙基苯基(甲基)氨甲酸芐酯。
實(shí)施例1.1.193-(氨基甲基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)苯甲酸甲酯
按照如對(duì)2，6-二甲基3，5-吡啶基衍生物所述的通用方法，由3-(甲氧基羰基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)苯甲酸合成了3-(羥基甲基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)苯甲酸甲酯。
向攪拌的130mg(0.475mmol)3-(羥基甲基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)苯甲酸甲酯在7mL甲苯和4mL THF中的溶液中加入120μL二苯基磷?；B氮化物(DPPA)。將溶液冷卻至0℃，加入86μL(0.568mmol)1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-十一碳-7-烯(DBU)。移去冰浴，繼續(xù)攪拌，同時(shí)溫?zé)嶂潦覝亍＜s16小時(shí)后，將溶液用EtOAc和H2O稀釋，加入1N HCl至pH＝8。將有機(jī)層用鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥。過(guò)濾和濃縮后，將粗產(chǎn)物通過(guò)快速硅膠色譜法(50％EtOAc/己烷)進(jìn)行純化，得到151mg黃色油狀的3-(疊氮基甲基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)苯甲酸甲酯。
按照如對(duì)3-氰基-5-異戊基吡啶所述的通用方法，由3-(疊氮基甲基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)苯甲酸甲酯合成了所需的產(chǎn)物。
實(shí)施例1.1.20(1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺
將攪拌的二乙基氨基甲叉基乙酰乙酸乙酯(552mg，2.8mmol，參見(jiàn)R.A.Fecik，P.Devasthale，S.Pillai，A.Keschavarz-Shokri，L.Sehn和L.A.Mitscher；J.Med.Chem.2005，48，1229)和叔丁基肼鹽酸鹽(387mg，3.1mmol)在EtOH(5mL)中的溶液加熱回流15小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮。將殘余物溶于EtOAc和飽和NaHCO3水溶液中。分離各層，將水層用EtOAc(2×10mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮，得到黃色油狀的1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(560mg，96％)。
按照類似于對(duì)2，6二甲基3，5-吡啶基衍生物所述的方法，由1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯產(chǎn)生了4-(疊氮基甲基)-1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑，然后按照本文描述的方法將其還原為粗伯胺。
實(shí)施例1.1.21(1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺
按照如對(duì)1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯所述的通用方法，由二乙基氨基亞甲基乙酰乙酸乙酯(509mg，2.8mmol)和2-羥基乙基肼(0.30mL，4.1mmol)合成了1-(2-羥基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(376mg，67％)(參見(jiàn)R.A.Fecik，P.Devasthale，S.Pillai，A.Keschavarz-Shokri，L.Sehn和L.A.Mitscher；J.Med.Chem.2005，48，122)。于0℃向攪拌的NaH(91mg，2.3mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入在THF(1mL)中的1-(2-羥基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(376mg，1.9mmol)，然后加入MeI(0.18mL，2.9mmol)。將所得混合物攪拌15小時(shí)，用飽和NH4Cl水溶液淬滅。分離各層，將水層用EtOAc(3×3mL)萃取。將合并的有機(jī)層通過(guò)Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。將殘余物通過(guò)柱色譜法進(jìn)行純化，得到黃色油狀的1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(249mg，62％)。
按照類似于對(duì)2，6二甲基3，5-吡啶基衍生物所述的方法，由1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯產(chǎn)生了4-(疊氮基甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吡唑，然后按照本文描述的方法將其還原為粗伯胺。
實(shí)施例1.1.22(3-環(huán)丙基苯基)甲胺
在氮?dú)夥諊孪?-溴芐基氨甲酸叔丁酯(572mg，2mmol)、環(huán)丙基硼酸(223mg，2.6mmol)、磷酸鉀(1.49g，7.0mmol)和三環(huán)己基膦(56mg，0.2mmol)在甲苯(9mL)和水(0.45mL)中的溶液中加入乙酸鈀(22mg，0.1mmol)。于100℃將該混合物加熱3小時(shí)，然后冷卻至室溫。加入水(20mL)，將混合物用EtOAc(2×30mL)萃取，將合并的有機(jī)萃取液用鹽水(20mL)洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，真空濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法(15％EtOAc，在己烷中)進(jìn)行純化，得到無(wú)色油狀的3-環(huán)丙基芐基氨甲酸叔丁酯，產(chǎn)率為93％。然后通過(guò)用HCl(在甲醇或二噁烷中)或三氟乙酸(在二氯甲烷中)處理而除去Boc保護(hù)基團(tuán)，產(chǎn)生了(3-環(huán)丙基苯基)甲胺。
實(shí)施例1.1.23(5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)甲胺
在氮?dú)夥諊袑惐┗鹚徕?464mg，3.13mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2(153mg，0.06mmol)、(5-溴吡啶-3-基)甲基氨甲酸叔丁酯(900mg，3.13mmol)和三乙胺(475mg，4.69mmol)在i-PrOH-H2O(2∶1，30mL)中的溶液加熱回流。將反應(yīng)混合物加熱回流4小時(shí)，然后冷卻至室溫，用水(40mL)稀釋，然后用乙醚萃取。合并有機(jī)層，將其用鹽水洗滌，通過(guò)硫酸鈉干燥，然后過(guò)濾。在真空下除去溶劑，將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法(用45％EtOAc/己烷洗脫)進(jìn)行純化，得到白色固態(tài)的(5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)甲基氨甲酸叔丁酯，產(chǎn)率為85％。然后通過(guò)用HCl(在甲醇或二噁烷中)或三氟乙酸(在二氯甲烷中)處理而除去Boc保護(hù)基團(tuán)，產(chǎn)生了(5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)甲胺。
實(shí)施例1.1.24(5-環(huán)丙基吡啶-3-基)甲胺
在氮?dú)夥諊孪?5-溴吡啶-3-基)甲基氨甲酸叔丁酯(496mg，2mmol)、環(huán)丙基硼酸(223mg，2.6mmol)、磷酸鉀(1.49g，7.0mmol)和三環(huán)己基膦(56mg，0.2mmol)在甲苯(9mL)和水(0.45mL)中的溶液中加入乙酸鈀(22mg，0.1mmol)。于100℃將該混合物加熱3小時(shí)，然后冷卻至室溫。加入水(20mL)，將混合物用EtOAc(2×30mL)萃取，將合并的有機(jī)萃取液用鹽水(20mL)洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，真空濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法(50％EtOAc，在己烷中)進(jìn)行純化，得到(5-環(huán)丙基吡啶-3-基)甲基氨甲酸叔丁酯，產(chǎn)率為60％。然后通過(guò)用HCl(在甲醇或二噁烷中)或三氟乙酸(在二氯甲烷中)處理而除去Boc保護(hù)基團(tuán)，產(chǎn)生了(5-環(huán)丙基吡啶-3-基)甲胺。
實(shí)施例1.1.25(4-甲氧基嘧啶-2-基)甲胺
向在MeOH(11mL)中的2，4-二氯嘧啶(1g，6.71mmol)中加入NaOMe(362mg，6.71mmol)，于室溫將反應(yīng)混合物攪拌0.5小時(shí)。然后加入15mL乙醚，將沉淀物濾除。從反應(yīng)混合物中除去溶劑，含有2-氯-4-甲氧基嘧啶的粗產(chǎn)物未經(jīng)任何純化進(jìn)行進(jìn)一步使用。
將2-氯-4-甲氧基嘧啶(500mg，3.45mmol)與氰化鋅(242mg，2.07mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(159mg，0.14mmol)在DMF(10mL)中合并，于80℃、在氮?dú)庀聦⒃摑{液加熱6小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫，用EtOAc(50mL)稀釋，用2N氫氧化銨(50mL)洗滌2次。將EtOAc溶液用鹽水(20mL)洗滌，真空濃縮，得到粗混合物。然后將粗品通過(guò)柱色譜法(10％EtOAc，在己烷中)進(jìn)行純化，得到4-甲氧基嘧啶-2-甲腈，產(chǎn)率為50％。
向在MeOH(5mL)中的4-甲氧基嘧啶-2-甲腈(370mg)中加入氫氧化銨水溶液(1mL)和阮內(nèi)鎳(催化性)，于55psi將反應(yīng)混合物氫化2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑，得到(4-甲氧基嘧啶-2-基)甲胺，其未經(jīng)純化用于下一步驟。
實(shí)施例1.1.26(4-甲基嘧啶-2-基)甲胺
在氬氣下、于0℃將MeMgCl(在THF中的3M溶液，4.47mL，13.42mmol)逐滴加入到攪拌的2，4-二氯嘧啶(2g，13.42mmol)和Fe(acac)3(1.37g，3.9mmol)在THF(40mL)中的溶液中，于0℃將所得反應(yīng)混合物攪拌8小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水稀釋，用EtOAc萃取。蒸發(fā)有機(jī)相，然后進(jìn)行硅膠柱色譜法(用25％EtOAc/己烷洗脫)，得到2-氯-4-甲基嘧啶，產(chǎn)率為50％。
將2-氯-4-甲基嘧啶嘧啶(725mg，5.62mmol)與氰化鋅(396mg，3.37mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(716mg，0.562mmol)在DMF(10mL)中合并，于110℃、在氮?dú)庀聦⒃摑{液加熱0.5小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫，用EtOAc(70mL)稀釋，用2N氫氧化銨(50mL)洗滌2次。將EtOAc溶液用鹽水(20mL)洗滌，真空濃縮，得到粗混合物。然后將粗品通過(guò)柱色譜法(30％EtOAc，在己烷中)進(jìn)行純化，得到4-甲基嘧啶-2-甲腈，產(chǎn)率為67％。
向在MeOH(5mL)中的4-甲基嘧啶-2-甲腈(450mg)中加入氫氧化銨水溶液(1mL)和阮內(nèi)鎳(催化性)，于55psi將反應(yīng)混合物氫化2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑，得到(4-甲基嘧啶-2-基)甲胺，其未經(jīng)純化用于下一步驟。
實(shí)施例1.1.27(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲胺
將3-溴-5-(三氟甲基)吡啶(1.0g，4.42mmol，1eq)溶于20mL無(wú)水DMF中。通過(guò)通入Ar將溶液脫氣。加入Zn(CN)2(0.312g，2.65mmol，0.6eq)和Pd(PPh3)4，將所得溶液加熱至80℃，同時(shí)攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)物冷卻至室溫，用Et2O稀釋。在攪拌下加入NH4OH(28％)，分離各層。將有機(jī)層用水(×3)、鹽水(×1)洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥。將無(wú)機(jī)物濾除，將反應(yīng)混合物真空濃縮。通過(guò)硅膠快速色譜法進(jìn)行純化，得到0.310g(1.95mmol，44％產(chǎn)率)5-(三氟甲基)煙腈。
將5-(三氟甲基)煙腈(0.31g，1.95mmol，1eq)和CoCl2·6H2O(0.23g，0.97mmol，0.5eq)溶于10mL EtOH中。將燒瓶裝上回流冷凝器，在Ar下加熱至50℃。分2批加入NaBH4(0.22g，5.85mmol，3eq)，于50℃將該混合物攪拌2小時(shí)。然后將混合物冷卻至室溫，加入5N HCl至pH＝1-2。將反應(yīng)物攪拌直至氣泡停止，加入NH4OH(28％)至pH＝9。然后將混合物真空濃縮，將殘余物用CHCl3/MeOH/水(8∶1∶1)(×2)萃取。將合并的萃取液通過(guò)Na2SO4干燥。將無(wú)機(jī)物濾除，真空除去溶劑，得到0.1g(0.61mmol，31％產(chǎn)率)(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲胺。
實(shí)施例1.1.283-(氨基甲基)-N，N-二甲基苯胺
于0℃、在Ar下將(Boc)2O(1.06mL，1.0g，4.62mmol，1.1eq)加入到攪拌的3-(氨基甲基)苯胺(0.512g，4.2mmol，1eq)和Et3N(1.3mL，0.94g，9.24mmol，2.2eq)在5mL無(wú)水MeOH中的溶液中。于0℃將溶液攪拌至室溫過(guò)夜。真空除去溶劑。將殘余物溶于EtOAc中，用水(×2)、鹽水(×1)洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥。將無(wú)機(jī)物濾除，真空除去溶劑。通過(guò)硅膠快速色譜法進(jìn)行純化，得到0.8746g(3.9mmol，94％產(chǎn)率)3-氨基芐基氨甲酸叔丁酯。
將CH2O(37％水溶液，1.57mL，21.1mmol，10eq)加入到攪拌的3-氨基芐基氨甲酸叔丁酯(0.47g，2.1mmol，1eq)在10mL CH3CN中的溶液中。將所得溶液用NaBH3CN(0.42g，6.3mmol，3eq)處理，然后逐滴加入HOAc至pH＝7。將溶液攪拌1小時(shí)，同時(shí)偶爾加入HOAc以保持pH接近7。將反應(yīng)物真空濃縮，將所得殘余物用飽和NaHCO3稀釋，萃取到EtOAc(×1)中。將有機(jī)層用水(×3)、鹽水(×1)洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥。將無(wú)機(jī)物濾除，真空除去溶劑。通過(guò)硅膠快速色譜法進(jìn)行純化，得到0.39g(1.6mmol，74％產(chǎn)率)3-(二甲基氨基)芐基氨甲酸叔丁酯。
然后通過(guò)用HCl(在甲醇或二噁烷中)或三氟乙酸(在二氯甲烷中)處理而除去Boc保護(hù)基團(tuán)，產(chǎn)生了3-(氨基甲基)-N，N-二甲基苯胺。
實(shí)施例1.1.29N-甲基-1-(5-甲基噻唑-2-基)甲胺
于-78℃向BuLi(1.6M，在己烷中，12.6mL，20.2mmol)在25mL乙醚中的溶液中逐滴加入5-甲基噻唑(2.0g，20.2mmol)在乙醚(6mL)中的溶液，于-78℃攪拌1.5小時(shí)。立刻加入DMF(2.33mL，30.3mmol)在乙醚(5mL)中的溶液，使該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢柽^(guò)夜。將冰加入到反應(yīng)混合物中，然后緩慢加入4N HCl。將該混合物加入到分液漏斗中，加入乙醚(30mL)，振搖。棄去有機(jī)層。將水層用固體NaHCO3調(diào)至pH～7.5，用乙醚萃取2次。將乙醚層通過(guò)Na2SO4干燥，濃縮，所得粗5-甲基噻唑-2-甲醛(1.6g)未經(jīng)純化用于下一步驟。
在Ar下、在攪拌下將Ti(OiPr)4(1.3eq)加入到MeNH2(2.0M，在MeOH中，3eq)中。5分鐘后，加入5-甲基噻唑-2-甲醛(1eq)，將溶液攪拌1-2小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至0℃，加入NaBH4(1.3eq)。于0℃將溶液攪拌至室溫過(guò)夜。將反應(yīng)物用水淬滅后，將混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾以除去白色沉淀物。真空除去MeOH，將殘余物用EtOAc稀釋。將所得溶液用水(×3)、鹽水(×1)洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥。將無(wú)機(jī)物質(zhì)濾除，真空除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。通過(guò)柱色譜法進(jìn)行純化，得到N-甲基-1-(5-甲基噻唑-2-基)甲胺，產(chǎn)率為80-85％。
實(shí)施例1.1.30N-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)乙胺
按照類似于N-甲基-1-(5-甲基噻唑-2-基)甲胺的方法，使用EtNH2制得N-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)乙胺。
實(shí)施例1.1.31N-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)丙烷-1-胺
按照類似于N-甲基-1-(5-甲基噻唑-2-基)甲胺的方法，使用正丙胺制得N-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)丙烷-1-胺。
實(shí)施例1.1.32N-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)丙烷-2-胺
按照類似于N-甲基-1-(5-甲基噻唑-2-基)甲胺的方法，使用異丙胺制得N-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)丙烷-2-胺。
實(shí)施例1.1.33N-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)環(huán)丙胺
按照類似于N-甲基-1-(5-甲基噻唑-2-基)甲胺的方法，使用環(huán)丙胺制得N-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)環(huán)丙胺。
實(shí)施例1.1.341-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-N-甲基甲胺
按照類似于N-甲基-1-(5-甲基噻唑-2-基)甲胺的方法，由4，5-二甲基噻唑-2-甲醛制得1-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-N-甲基甲胺。
實(shí)施例1.1.352-((4-甲基噻唑-2-基)甲基氨基)乙醇
在Ar下將Ti(OiPr)4(3.4mL，3.3g，11.7mmol，1.3eq)加入到攪拌的乙醇胺在10mL無(wú)水MeOH中的溶液中。10分鐘后，加入4-甲基噻唑-2-甲醛(1mL，1.18g，9mmol，1eq)。1小時(shí)后，將反應(yīng)物冷卻至0℃，加入NaBH4(0.44g，11.7mmol，1.3eq)。于0℃將反應(yīng)物攪拌至室溫過(guò)夜。將反應(yīng)物用水淬滅，形成白色沉淀物。將混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，真空除去MeOH。將殘余物用EtOAc稀釋，用水(×3)、鹽水(×1)洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥。將無(wú)機(jī)物濾除，真空除去溶劑，得到1.14g(7.2mmol，80％產(chǎn)率)粗產(chǎn)物2-((4-甲基噻唑-2-基)甲基氨基)乙醇，其未經(jīng)進(jìn)一步純化進(jìn)行使用。
實(shí)施例1.1.36(3-甲基異噁唑-5-基)甲胺
將321mg(2.27mmol)2-(3-甲基異噁唑-5-基)乙酸、0.5mL(2.32mmol)二苯基磷?；B氮化物(DPPA)和0.35mL(2.51mmol)三乙胺在30mL蒸餾叔丁基醇中的溶液回流13.5小時(shí)。將溶液濃縮，將粗殘余物溶于EtOAc中。將有機(jī)層用1N HCl(3×10mL)和飽和NaHCO3溶液(3×10mL)洗滌。將有機(jī)層通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法(28％EtOAc/己烷)進(jìn)行純化，得到淡黃色固態(tài)的50mg(10％產(chǎn)率)被保護(hù)的胺。然后通過(guò)用HCl(在甲醇或二噁烷中)或三氟乙酸(在二氯甲烷中)處理而除去Boc保護(hù)基團(tuán)，產(chǎn)生了(3-甲基異噁唑-5-基)甲胺。
實(shí)施例1.1.37(3-(甲氧基甲基)苯基)甲胺
使用在以下參考文獻(xiàn)中找到的方法，將1，3-亞苯基二甲醇轉(zhuǎn)化為(3-(甲氧基甲基)苯基)甲醇Liu，Xuan；Zheng，Qi-Huang；Fei，Xiangshu；Wang，Ji-Quan；Ohannesian，David W.；Erickson，Leonard C.；Stone，K.Lee；Hutchins，Gary D.；Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，641-644。按照標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)、包括用DPPA形成疊氮化物和還原，將(3-(甲氧基甲基)苯基)甲醇轉(zhuǎn)化為目標(biāo)分子。
實(shí)施例1.1.38N-(3-(氨基甲基)苯基)乙酰胺
于0℃向攪拌的3-氨基芐基氨甲酸叔丁酯(Hah，Jung-Mi；Martasek，Pavel；Roman，Linda J.；Silverman，Richard B.；J.Med.Chem.；2003，46，1661-1669)(287mg，1.29mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入Et3N(0.27mL，2.0mmol)和乙酰氯(0.10mL，1.4mmol)，將所得溶液緩慢溫?zé)嶂潦覝?。另外攪?小時(shí)后，將反應(yīng)物用飽和NH4Cl水溶液淬滅。分離各層，將水層用CH2Cl2(2×20mL)萃取。將合并的有機(jī)層用H2O、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。將殘余油狀物通過(guò)柱色譜法(60％EtOAc，在己烷中)進(jìn)行純化，得到3-乙酰氨基芐基氨甲酸叔丁酯(123.1mg，36％)。然后通過(guò)用HCl(在甲醇或二噁烷中)或三氟乙酸(在二氯甲烷中)處理而除去Boc保護(hù)基團(tuán)，產(chǎn)生了N-(3-(氨基甲基)苯基)乙酰胺。
實(shí)施例1.1.393-(氨基甲基)-N-甲基苯胺
按照標(biāo)準(zhǔn)還原性胺化條件，使用甲醛和氰基硼氫化鈉將3-氨基芐基氨甲酸叔丁酯轉(zhuǎn)化為3-(甲基氨基)芐基氨甲酸叔丁酯。然后通過(guò)用HCl(在甲醇或二噁烷中)或三氟乙酸(在二氯甲烷中)處理而除去Boc保護(hù)基團(tuán)，產(chǎn)生了3-(氨基甲基)-N-甲基苯胺。
實(shí)施例1.1.40(5-(芐基氧基)吡啶-3-基)甲胺
于60℃、在Ar下將818mg(5.34mmol)5-羥基煙酸、1.70g(12.3mmol)K2CO3和1.0mL(8.41mmol)芐基溴在25mL DMF中的混合物加熱16小時(shí)。將混合物通過(guò)棉花過(guò)濾，將殘余物溶于CHCl3中。將有機(jī)層用水(2×30mL)、鹽水(30mL)洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法進(jìn)行純化，得到363mg橙色油狀的5-(芐基氧基)煙酸甲酯，產(chǎn)率為28％。
于0℃向攪拌的363mg(1.49mmol)5-(芐基氧基)煙酸甲酯在10mL THF中的溶液中加入141mg(3.71mmol)LiAlH4。移去冰浴，55分鐘后，加入20.5mg LiAlH4。40分鐘后，依次加入160μL H2O、160μL 15％NaOH水溶液和480μL鹽水將反應(yīng)物淬滅。通過(guò)快速硅膠色譜法(2mL MeOH/100mLCHCl3)進(jìn)行純化，得到250mg(5-(芐基氧基)吡啶-3-基)甲醇(黃色油狀物)，產(chǎn)率為78％。
向攪拌的250mg(1.17mmol)(5-(芐基氧基)吡啶-3-基)甲醇在8mL甲苯中的溶液中加入310μL(1.44mmol)DPPA。將該混合物冷卻至0℃，加入210μL(1.44mmol)1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-十一碳-7-烯](DBU)。移去冰浴，繼續(xù)攪拌，同時(shí)溫?zé)嶂潦覝亍＜s20小時(shí)后，將溶液用EtOAc稀釋，加入1NHCl至pH在7和8之間。將有機(jī)層用水(2×15mL)和鹽水(15mL)洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥。過(guò)濾和濃縮后，將粗產(chǎn)物通過(guò)快速硅膠色譜法(56-60％EtOAc/己烷)進(jìn)行純化，得到181mg(65％產(chǎn)率)無(wú)色油狀的3-(疊氮基甲基)-5-(芐基氧基)吡啶。
于0℃向攪拌的181mg 3-(疊氮基甲基)-5-(芐基氧基)吡啶在6mL THF中的溶液中加入80.6mg(2.12mmol)LiAlH4。移去冰浴，繼續(xù)攪拌，同時(shí)溫?zé)嶂潦覝亍?0分鐘后，依次加入160μL H2O、160μL 15％NaOH水溶液和480μL鹽水將反應(yīng)物淬滅。將混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，濃縮。粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一反應(yīng)。
實(shí)施例1.1.41(5-甲基吡啶-3-基)甲胺
于0℃向攪拌的233mg(1.70mmol)5-甲基煙酸(按照5-氟-間苯二酸的通用方法合成)在30mL THF中的溶液中加入181mg(4.76mmol)LiAlH4。25分鐘后，依次加入180μL H2O、180μL 15％NaOH水溶液和540μL鹽水將反應(yīng)物淬滅。將混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，濃縮，得到87mg(5-甲基吡啶-3-基)甲醇，其未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一反應(yīng)。
按照如對(duì)煙酸芐基醚衍生物所述的通用方法，由(5-甲基吡啶-3-基)甲醇合成了(5-甲基吡啶-3-基)甲胺。
實(shí)施例1.1.42(6-甲基吡啶-2-基)甲胺
在Ar下將二苯基磷?；B氮化物(DPPA)(0.74mL，0.9g，3.4mmol，1.2eq)和1，8-二氮雜二環(huán)(5.4.0)十一碳-7-烯(DBU)(0.508mL，0.52g，3.4mmol，1.2eq)加入到攪拌的(6-甲基吡啶-2-基)甲醇(0.35g，2.8mmol，1eq)在7mL無(wú)水甲苯中的溶液中。攪拌過(guò)夜后，真空除去溶劑。通過(guò)快速色譜法進(jìn)行純化，得到0.47g(3.2mmol，113％產(chǎn)率)粗產(chǎn)物。將粗品溶于5mL MeOH中。加入Pd(OH)2(20％重量，在碳上，0.040g)，在H2下將該混合物劇烈攪拌過(guò)夜。將混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，將濾餅用MeOH沖洗。真空除去溶劑，得到0.4948g粗(6-甲基吡啶-2-基)甲胺。
實(shí)施例1.1.43(5-甲氧基吡啶-3-基)甲胺
按照如對(duì)煙酸芐基醚衍生物所述的通用方法，由羥基煙酸酯合成了(5-甲氧基吡啶-3-基)甲胺。
實(shí)施例1.1.44(1H-吲哚-7-基)甲胺
向在EtOH(30mL)中的1H-吲哚-7-甲醛(1g，6.9mmol)中加入在水(10mL)中的羥胺(527mg，7.6mmol)，然后加入50％NaOH(1.38g，在1.38mL水中)。回流2小時(shí)后，在減壓下除去乙醇。將所得漿液用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水、鹽水洗滌，干燥。將粗殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜法(用(30％EtOAc/己烷)洗脫)，得到(Z)-1H-吲哚-7-甲醛肟，產(chǎn)率為80％。
向在MeOH(5mL)中的(Z)-1H-吲哚-7-甲醛肟(100mg，0.60mmol)中加入Pd(OH)2(50mg)，在氫氣氛圍(氣囊壓力)下攪拌4小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑，得到定量產(chǎn)量的(1H-吲哚-7-基)甲胺。
實(shí)施例1.1.45(3-叔丁基苯基)甲胺
于0℃向在吡啶(11mL，140mmol)中的3-叔丁基苯酚(3g，20mmol)中加入三氟甲磺酸酐(4.06mL，24mmol)，于0℃攪拌1小時(shí)。然后使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用乙醚稀釋，用水洗滌。收集有機(jī)層，將其用稀HCl、水、鹽水洗滌，通過(guò)無(wú)水硫酸鈉干燥。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(rotavap)上、在減壓下除去揮發(fā)物。粗三氟甲磺酸3-叔丁基苯基酯未經(jīng)任何進(jìn)一步純化用于下一步驟。
向三氟甲磺酸3-叔丁基苯基酯(1.5g，6.70mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入氰化鋅(1.57g，13.40mmol)。于120℃將反應(yīng)混合物加熱4小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻，用乙醚(2500mL)稀釋，用2N氫氧化銨(50mL)洗滌2次。將乙醚溶液用鹽水(20mL)洗滌，真空濃縮，得到粗混合物。然后將粗品通過(guò)柱色譜法(5％EtOAc，在己烷中)進(jìn)行純化，得到3-叔丁基芐腈，產(chǎn)率為75％。
向在MeOH(5mL)中的3-叔丁基芐腈(400mg)中加入氫氧化銨水溶液(1mL)和阮內(nèi)鎳(催化性)，于50psi將反應(yīng)混合物氫化2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑。(3-叔丁基苯基)甲胺未經(jīng)任何純化進(jìn)行使用。
實(shí)施例1.1.462-(氨基甲基)-6-叔丁基苯酚
于0℃向攪拌的鹽酸羥胺(437mg，6.3mmol)在CH3CN中的溶液中加入Et3N和3-叔丁基-2-羥基苯甲醛(1.02g，5.7mmol)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?4小時(shí)。除去溶劑，將殘余物溶于EtOAc和H2O中。分離各層，將水層用EtOAc(2×20mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮，得到淡黃色固態(tài)的3-叔丁基-2-羥基苯甲醛肟(1.01g，92％)。
在氣囊壓力下、在10％Pd/碳(100mg)的存在下將在EtOAc(10mL)和MeOH(10mL)中的3-叔丁基-2-羥基苯甲醛肟(550mg，2.9mmol)氫化15小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，濃縮。將殘余物溶于EtOAc和0.5N HCl(10mL)中。分離各層，將水層用1N NaOH溶液處理直至pH＝9。將所得水層用CHCl3(3×10mL)萃取。將合并的CHCl3用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮，得到所需的產(chǎn)物(123mg，23％)。
實(shí)施例1.1.47(5-叔丁基-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基)甲胺
向攪拌的5-叔丁基-2-羥基苯甲醛(570mg，3.2mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入咪唑(435mg，6.4mmol)和TBSCl(576mg，3.8mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌15小時(shí)，用飽和NH4Cl水溶液淬滅。將所得混合物用EtOAc(2×20mL)萃取。將合并的有機(jī)層用H2O、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮，得到5-叔丁基-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯甲醛(1.07g，定量產(chǎn)量)。
使用與所述的2-(氨基甲基)-6-叔丁基苯酚的合成類似的方法，由5-叔丁基-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯甲醛產(chǎn)生了(5-叔丁基-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基)甲胺。
實(shí)施例1.1.48(2-氟-6-甲氧基苯基)甲胺
使用與所述的2-(氨基甲基)-6-叔丁基苯酚的合成類似的方法，由2-氟-6-甲氧基苯甲醛合成了(2-氟-6-甲氧基苯基)甲胺。
實(shí)施例1.1.49(3-(2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基)甲胺
用迪安-斯達(dá)克裝置將攪拌的3-乙?；S腈(1.05g，7.2mmol)、乙二醇(0.81mL，14.5mmol)和TsOH(0.65g，7.2mmol)的溶液加熱回流15小時(shí)，在此期間反應(yīng)物變?yōu)榘岛稚鞈乙骸⒎磻?yīng)混合物冷卻至室溫，用飽和NaHCO3水溶液稀釋。分離各層，將水層用EtOAc(2×20mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。將殘余物通過(guò)柱色譜法(10％EtOAc，在己烷中)進(jìn)行純化，得到3-(2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)芐腈(1.08g，79％)。
于0℃向攪拌的LiAlH4(114mg，3.6mmol)在乙醚中的溶液中加入3-(2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)芐腈(0.57g，3.0mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)，用H2O(0.2mL)、20％NaOH(0.2mL)、鹽水(0.6mL)淬滅。將所得混合物攪拌1小時(shí)，通過(guò)硅藻土過(guò)濾，濃縮。將殘余物通過(guò)柱色譜法(10％MeOH，在CHCl3中)進(jìn)行純化，得到(3-(2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基)甲胺(334mg，57％)。
可以按照酰胺偶聯(lián)、使用本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)條件除去乙烯縮酮保護(hù)基團(tuán)，產(chǎn)生所需的酮衍生物。
實(shí)施例1.1.50(R)-1-(4-甲基噁唑-2-基)乙胺
于0℃向L-絲氨酸甲酯鹽酸鹽(5.0g，32.0mmol)在CH2Cl2(150mL)中的溶液中依次加入Et3N(4.88mL，35.2mmol)、Boc-D-丙氨酸(Boc-D-Alalnine，6.06g，32mmol)和DCC(7.26g，35.2mmol)。使反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢柽^(guò)夜。蒸發(fā)所有溶劑，將殘余物用乙酸乙酯研磨，將沉淀物濾除。將濾液在低壓下濃縮，進(jìn)行硅膠色譜法(70％乙酸乙酯/30％氯仿)，得到86％2-((R)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酰氨基)-3-羥基丙酸甲酯。
于-20℃將Deoxo-fluorTM(雙-(2-甲氧基)氨基三氟化硫，1.4mL，7.6mmol)逐滴加入到2-((R)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酰氨基)-3-羥基丙酸甲酯(2.0g，6.9mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中。將溶液攪拌30分鐘，逐滴加入BrCCl3(2.45mL，24.8mmol)。于2-3℃將反應(yīng)物攪拌8小時(shí)，用飽和NaHCO3水溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層濃縮，進(jìn)行硅膠色譜法(30％乙酸乙酯/70％己烷)，得到65％2-(1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)噁唑-4-甲酸(R)-甲基酯。
于0℃向2-(1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)噁唑-4-甲酸(R)-甲基酯(3.07g，11.37mmol)在THF(25mL)中的溶液中加入LiBH4(17.0mL，2.0M，在THF中，34.0mmol)。使反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?，攪?小時(shí)。逐滴加入乙酸乙酯(11mL)，攪拌30分鐘。將反應(yīng)物冷卻至0℃，逐滴加入17mL 1N HCl，用30mL水稀釋。然后將混合物用乙酸乙酯萃取，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮，進(jìn)行硅膠色譜法(3％MeOH/97％氯仿)，得到84％1-(4-(羥基甲基)噁唑-2-基)乙基氨甲酸(R)-叔丁酯。
向TPP(873mg，3.33mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入I2(845mg，3.33mmol)，攪拌10分鐘。加入咪唑(227mg，3.33mmol)，另外攪拌10分鐘，然后加入1-(4-(羥基甲基)噁唑-2-基)乙基氨甲酸(R)-叔丁酯(537mg，2.22mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液。2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物依次用飽和NaHCO3水溶液、Na2S2O3水溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，在低壓下濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜法(20％乙酸乙酯/80％己烷)，得到84％1-(4-(碘甲基)噁唑-2-基)乙基氨甲酸(R)-叔丁酯。
向1-(4-(碘甲基)噁唑-2-基)乙基氨甲酸(R)-叔丁酯(660mg，1.87mmol)在HMPA(10mL)中的溶液中加入NaCNBH3(470mg，7.5mmol)。將反應(yīng)物攪拌4小時(shí)，倒入冰冷的水中，用己烷萃取。將有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮，進(jìn)行硅膠色譜法(10％乙酸乙酯/90％己烷)，得到38％1-(4-甲基噁唑-2-基)乙基氨甲酸(R)-叔丁酯。
然后通過(guò)用HCl(在甲醇或二噁烷中)或三氟乙酸(在二氯甲烷中)處理而除去Boc保護(hù)基團(tuán)，產(chǎn)生了(R)-1-(4-甲基噁唑-2-基)乙胺。
實(shí)施例1.1.51(4-甲基噁唑-2-基)甲胺
使用類似于(R)-1-(4-甲基噁唑-2-基)乙胺的合成方法、使用Boc-甘氨酸作為原料產(chǎn)生了(4-甲基噁唑-2-基)甲胺。
實(shí)施例1.1.52(5-異丙基吡啶-3-基)甲胺
使用LiAlH4、在本領(lǐng)域眾所周知的條件下將5-溴煙酸甲酯還原為(5-溴吡啶-3-基)甲醇。按照類似于對(duì)3-(氨基甲基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)苯甲酸甲酯和3-(氨基甲基)-5-異丙基苯基(甲基)氨甲酸芐酯所述的方法，將(5-溴吡啶-3-基)甲醇轉(zhuǎn)化為(5-異丙基吡啶-3-基)甲胺。
實(shí)施例1.1.535-(氨基甲基)-N，N-二甲基吡啶-3-胺
按照本領(lǐng)域眾所周知的方法和本文描述的合成，由吡啶-3，5-二甲酸產(chǎn)生了5-氨基煙酸5-甲基酯。向攪拌的5-氨基煙酸5-甲基酯(283mg，1.86mmol)在19mL CH3CN和19mL 37％甲醛水溶液中的溶液中加入353mg(5.62mmol)NaCNBH3和50滴乙酸。于室溫將溶液攪拌18.5小時(shí)，加入40mLEtOAc和40mL飽和NaHCO3溶液。分離各層，將有機(jī)層用25mL飽和NaHCO3和25mL鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法(0.5％MeOH/CHCl3)進(jìn)行純化，產(chǎn)生124mg黃色油狀的5-(二甲基氨基)煙酸甲酯，產(chǎn)率為37％。
然后使用類似于本文描述的(5-異丙基吡啶-3-基)甲胺的合成方法，將5-(二甲基氨基)煙酸甲酯轉(zhuǎn)化為5-(氨基甲基)-N，N-二甲基吡啶-3-胺。
實(shí)施例1.1.54(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲胺
將(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(2.0g，11.3mmol)和疊氮磷酸二苯酯(2.93mL，14mmol)的混合物溶于無(wú)水甲苯(20mL)中。在氬氣下將混合物冷卻至0℃，加入純DBU(2.1mL，14mmol)。于0℃將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，然后于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將所得的兩相混合物用水洗滌，用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層真空濃縮，通過(guò)硅膠色譜法進(jìn)行純化，得到淺黃色油狀的5-(疊氮基甲基)-2-(三氟甲基)吡啶(2.3g，定量產(chǎn)量)1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ8.686(m，1H)，7.853(m，1H)，7.723(d，J＝8.1Hz，1H)，4.518(s，2H). 于-78℃向在THF中的5-(疊氮基甲基)-2-(三氟甲基)吡啶(2.6g，12.86mmol)中加入LAH(0.54g，14.2mmol)。將所得混合物攪拌15分鐘，溫?zé)嶂潦覝?小時(shí)。然后將反應(yīng)物用飽和NH4Cl水溶液淬滅，攪拌幾小時(shí)。加入無(wú)水Na2SO4以使混合物澄清為兩相，過(guò)濾，用EtOAc洗滌。將合并的有機(jī)溶液濃縮，得到紅色漿狀的(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲胺(2.1g)。1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ8.729(s，1H)，7.928(d，J＝9.1Hz，1H)，7.706(d，J＝9.1Hz，1H)，4.054(s，2H). 實(shí)施例1.1.55N-甲基-1-(4-甲基噻唑-2-基)甲胺
于0℃、在Ar下在攪拌下將Ti(OiPR)4(1.3eq)加入到MeNH2(2.0M，在MeOH中，3eq)中。15分鐘后，加入4-甲基噻唑-2-甲醛(1eq)，將溶液攪拌2-3小時(shí)。加入NaBH4(1.4eq，如果量大則分批加入)，于0℃攪拌至室溫過(guò)夜，然后真空除去溶劑。將殘余物用水/CH2Cl2稀釋，形成白色沉淀物。然后將混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾以除去白色沉淀物，分離各層。將水層用CH2Cl2(×3)萃取，將合并的有機(jī)物通過(guò)Na2SO4干燥。將無(wú)機(jī)物濾除，真空除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。通過(guò)柱色譜法進(jìn)行純化，得到純產(chǎn)物，產(chǎn)率為80-90％。
實(shí)施例1.1.56(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲胺
向攪拌的乙腈(5mL，95mmol)在EtOH和水的4∶1混合物(180mL)中的溶液中加入NaOH(4.26g，107mmol)和鹽酸羥胺(7.1g，0.1mmol)，將反應(yīng)物回流24小時(shí)。然后將其在減壓下濃縮。將白色固體溶于150mL無(wú)水EtOH中，過(guò)濾以除去無(wú)機(jī)鹽。將濾液濃縮，得到粗的白色固體，將其從異丙醇中重結(jié)晶，得到3.2g(Z)-N′-羥基乙脒((Z)-N′-hydroxyacetimidamide)。
向攪拌的分子篩3A°在無(wú)水THF(200mL)中的混懸液中加入(Z)-N′-羥基乙脒(900mg，10.0mmol)，攪拌15分鐘。加入NaH(1.3g，32.0mmol)，將反應(yīng)物攪拌45分鐘。然后加入甘氨酸甲酯(1.89g，10mmol)，將反應(yīng)物回流過(guò)夜，冷卻，通過(guò)硅藻土過(guò)濾，濃縮。將殘余物溶于CH2Cl2中，用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮。將殘余物通過(guò)柱色譜法(40％EtOAc，在己烷中)進(jìn)行純化，得到460mg(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基氨甲酸叔丁酯。
使用Boc基團(tuán)的標(biāo)準(zhǔn)脫保護(hù)方案、用TFA將(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基氨甲酸叔丁酯轉(zhuǎn)化為(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲胺。
實(shí)施例1.1.57(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲胺
向攪拌的N-Boc-2-氨基乙腈(3.0g，19.21mmol)在EtOH和水的4∶1混合物(25mL)中的溶液中加入NaOH(860mg，21.5mmol)和鹽酸羥胺(1.44g，20.7mmol)，將反應(yīng)物攪拌30小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)所有溶劑。將固體溶于水中，將水層用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮，得到1.8g2-氨基-2-(肟基)乙基氨甲酸(Z)-叔丁酯。
向攪拌的2-氨基-2-(肟基)乙基氨甲酸(Z)-叔丁酯(945mg，5mmol)和EtOAc(2.0mL，20.0mmol)在EtOH(100mL)中的溶液中加入NaOEt在EtOH中的溶液(13mL，50.0mmol)，回流6小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，在減壓下蒸發(fā)所有溶劑。將殘余物溶于水中，將水層用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮，得到1.0g(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基氨甲酸叔丁酯。
使用Boc基團(tuán)的標(biāo)準(zhǔn)脫保護(hù)方案、用TFA將(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基氨甲酸叔丁酯轉(zhuǎn)化為(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲胺。
實(shí)施例1.1.583-(氨基甲基)-N，N-二乙基苯胺
于0℃將乙醛(0.52ml，0.4g，9.08mmol，5eq)加入到攪拌的3-氨基芐基氨甲酸叔丁酯(衍生自3-(氨基甲基)苯胺(TCI America))在11ml CH3CN/H2O(10∶1)中的溶液中。5分鐘后，加入NaBH3CN(0.3g，4.54mmol，2.5eq)。將反應(yīng)物用HOAc調(diào)至pH≈7，于0℃攪拌5分鐘。移去冰浴，于室溫將反應(yīng)物攪拌45分鐘。真空除去溶劑。將殘余物用飽和NaHCO3水溶液稀釋，用EtOAc(×2)萃取。將合并的有機(jī)物用水(×3)、鹽水(×1)洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥。將無(wú)機(jī)物濾除，真空除去溶劑。通過(guò)快速色譜法進(jìn)行純化，得到0.3875g(1.4mmol，77％產(chǎn)率)3-(二乙基氨基)芐基氨甲酸叔丁酯。
于0℃、在Ar下將MeOH·HCl(1.25M，11ml，13.9mmol，10eq)加入到裝有3-(二乙基氨基)芐基氨甲酸叔丁酯(0.3875g，1.4mmol，1eq)的燒瓶中。于0℃攪拌1.5小時(shí)后，移去冰浴。于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，真空除去溶劑。將殘余物用飽和NaHCO3水溶液攪拌30分鐘，用CH2Cl2(×2)萃取。將合并的有機(jī)物通過(guò)Na2SO4干燥。將無(wú)機(jī)物濾除，真空除去溶劑，得到0.191g(1.07mmol，77％產(chǎn)率)產(chǎn)物。
實(shí)施例1.1.593-(氨基甲基)-N-甲基苯胺
將攪拌的起始3-氨基芐基氨甲酸叔丁酯(0.925g，4.16mmol，1eq，衍生自3-(氨基甲基)苯胺(TCI America))在10ml無(wú)水DMF中的溶液用芐基溴(0.54ml，0.78g，4.58mmol，1.1eq)和Et3N(0.75ml，0.55g，1.3eq)處理。攪拌48小時(shí)后，將反應(yīng)物用水稀釋，用EtOAc(×2)萃取。將合并的有機(jī)物用水(×4)、鹽水(×1)洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥。將無(wú)機(jī)物濾除，真空除去溶劑。通過(guò)快速色譜法進(jìn)行純化，得到0.3937g(1.26mmol，30％產(chǎn)率)3-(芐基氨基)芐基氨甲酸叔丁酯。
將CH2O(37％水溶液)(0.112ml，0.12g，1.51mmol，2eq)加入到攪拌的3-(芐基氨基)芐基氨甲酸叔丁酯(0.2353g，0.753mmol，1eq)在5ml CH3CN中的溶液中。10分鐘后，加入NaBH3CN(0.0615g，0.98mmol，1.3eq)。將反應(yīng)物用HOAc調(diào)至pH≈7。2小時(shí)后，真空除去溶劑。將殘余物用飽和NaHCO3水溶液/EtOAc稀釋，分離各層。將有機(jī)層用水(×3)、鹽水(×1)洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥。將無(wú)機(jī)物濾除，真空除去溶劑，得到0.2482g(0.76mmol，100％產(chǎn)率)3-(芐基(甲基)氨基)芐基氨甲酸叔丁酯。
將20％Pd(OH)20.076g)加入到攪拌的3-(芐基(甲基)氨基)芐基氨甲酸叔丁酯(0.248g，0.76mmol，1eq)在10ml EtOH中的混懸液中。加入H2氣囊。攪拌過(guò)夜后，將混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾。將濾餅用EtOAc(×3)沖洗。合并有機(jī)物，真空除去溶劑，得到3-(甲基氨基)芐基氨甲酸叔丁酯。
通過(guò)使用本文描述的Boc基團(tuán)的標(biāo)準(zhǔn)脫保護(hù)方案，由3-(甲基氨基)芐基氨甲酸叔丁酯產(chǎn)生了3-(氨基甲基)-N-甲基苯胺。
實(shí)施例1.1.603-(氨基甲基)-5-甲氧基-N，N-二甲基苯胺
于0℃、在Ar下將SOCl2(3.4ml，5.61g，47.1mmol，5eq)逐滴加入到攪拌的3，5-二硝基苯甲酸(2.0g，9.43mmol，1eq，奧爾德里奇化學(xué)公司)在20ml無(wú)水MeOH中的溶液中。于0℃將反應(yīng)物攪拌至室溫過(guò)夜。真空除去溶劑，將殘余物溶于EtOAc中。將有機(jī)層用飽和NaHCO3水溶液(×2)、水(×3)、鹽水(×1)洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥。將無(wú)機(jī)物濾除，真空除去溶劑，得到2.12g(9.38mmol，99％產(chǎn)率)3，5-二硝基苯甲酸甲酯。
在Ar下、于85℃將在10ml無(wú)水MeOH中的3，5-二硝基苯甲酸甲酯(1.5g，6.63mmol，1eq)加熱回流。將LiOMe(1.0M，在MeOH中，13.3ml，13.3mmol，2eq)加入到該回流溶液中。4小時(shí)后，將反應(yīng)物冷卻至室溫，將混合物用濃HCl調(diào)至pH≈3。真空除去溶劑，將殘余物溶于EtOAc中。將有機(jī)層用飽和NaHCO3水溶液(×2)、水(×3)、鹽水(×1)洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥。將無(wú)機(jī)物濾除，真空除去溶劑。通過(guò)快速色譜法進(jìn)行純化，得到0.7705g(3.70mmol，56％產(chǎn)率)3-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯。
于0℃、在Ar下將氫化鋁鋰(0.1116g，2.94mmol，1.5eq)加入到攪拌的3-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(0.408g，1.96mmol，1eq)在10ml無(wú)水Et2O中的溶液中。于0℃將反應(yīng)物攪拌至室溫過(guò)夜。攪拌過(guò)夜后仍然存在原料。加入另外的LAH(0.1116g，2.94mmol，1.5eq)。2小時(shí)后，將反應(yīng)物用水淬滅。將反應(yīng)物用飽和NaHCO3水溶液稀釋，用EtOAc(×2)萃取。將合并的有機(jī)物用鹽水(×1)洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥。將無(wú)機(jī)物濾除，真空除去溶劑。通過(guò)快速色譜法進(jìn)行純化，得到0.2463g(1.33mmol，68％產(chǎn)率)(3-甲氧基-5-硝基苯基)甲醇。
在Ar下將二苯基磷?；B氮化物(0.316ml，0.4g，1.46ml，1.1eq)和1，8-二氮雜二環(huán)(5.4.0)十一碳-7-烯(0.219ml，0.22g，1.46mmol，1.1eq)加入到攪拌的(3-甲氧基-5-硝基苯基)甲醇在10ml無(wú)水甲苯中的溶液中。攪拌過(guò)夜后，真空除去溶劑。通過(guò)快速色譜法進(jìn)行純化，得到0.278g(1.34mmol，100％產(chǎn)率)1-(疊氮基甲基)-3-甲氧基-5-硝基苯。
將10％Pd/C(0.028g)加入到攪拌的1-(疊氮基甲基)-3-甲氧基-5-硝基苯在10ml MeOH中的溶液中。加入H2氣囊。攪拌過(guò)夜后，將混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾。將濾餅用EtOAc(×3)沖洗。真空除去有機(jī)物。將殘余物溶于水中，用Et2O(×1)萃取。真空除去水，得到0.161g(1.06mmol，100％產(chǎn)率)粗3-(氨基甲基)-5-甲氧基苯胺，其未經(jīng)純化進(jìn)行使用。
于0℃、在Ar下將Et3N(0.3ml，0.2g，2.12mmol，2eq)和(Boc)2O(0.24ml，0.23g，1.06mmol，1eq)依次加入到攪拌的3-(氨基甲基)-5-甲氧基苯胺(0.161g，1.06mmol，1eq)在10ml無(wú)水MeOH中的溶液中。于0℃攪拌至室溫過(guò)夜后，真空除去溶劑。將殘余物溶于EtOAc中，用水(×3)、鹽水(×1)洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥。將無(wú)機(jī)物濾除，真空除去溶劑。通過(guò)快速色譜法進(jìn)行純化，得到0.0975g(0.39mmol，36％產(chǎn)率)含有一些雜質(zhì)的3-氨基-5-甲氧基芐基氨甲酸叔丁酯。
將CH2O(37％水溶液)(0.12ml，0.127g，1.56mmol，4eq)加入到攪拌的3-氨基-5-甲氧基芐基氨甲酸叔丁酯(0.0975g，0.39mmol，1eq)在5ml CH3CN中的溶液中。10分鐘后，加入NaBH3CN(0.056g，0.897mmol，2.3eq)。將反應(yīng)物用HOAc調(diào)至pH≈7。攪拌過(guò)夜后，將反應(yīng)物用Et2O/水稀釋，分離各層。將有機(jī)層用飽和NaHCO3水溶液(×2)、水(×3)、鹽水(×1)洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥。將無(wú)機(jī)物濾除，真空除去溶劑。通過(guò)快速色譜法進(jìn)行純化，得到0.0638g(0.228mmol，58％產(chǎn)率)3-(二甲基氨基)-5-甲氧基芐基氨甲酸叔丁酯。
通過(guò)使用本文描述的Boc基團(tuán)的標(biāo)準(zhǔn)脫保護(hù)方案，由3-(二甲基氨基)-5-甲氧基芐基氨甲酸叔丁酯產(chǎn)生了3-(氨基甲基)-5-甲氧基-N，N-二甲基苯胺。
實(shí)施例1.1.61(3-甲氧基-5-硝基苯基)甲胺
將PPh3(0.0707g，0.27mmol，1.1eq)加入到攪拌的1-(疊氮基甲基)-3-甲氧基-5-硝基苯(本文描述的合成)在5ml THF中的溶液中。5分鐘后，加入1ml水，將反應(yīng)物攪拌過(guò)夜。真空除去溶劑。將殘余物溶于EtOAc中，用1N HCl(×1)萃取。將水層用1N NaOH調(diào)至pH＞8，用EtOAc(×1)萃取。將該有機(jī)級(jí)分用鹽水(×1)洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥。將無(wú)機(jī)物濾除，真空除去溶劑，得到0.030g(0.16mmol，67％產(chǎn)率)產(chǎn)物。
實(shí)施例1.1.625-(氨基甲基)-N1，N1，N3，N3-四甲基苯-1，3-二胺
將20％Pd(OH)2(0.13g)加入到攪拌的3，5-二硝基芐腈(0.50g，2.59mmol，1eq，奧爾德里奇化學(xué)公司)在10ml EtOH中的混懸液中。加入H2氣囊。攪拌過(guò)周末后，將混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾。將濾餅用EtOH(×3)沖洗。真空除去有機(jī)物。將殘余物在CHCl3中攪拌，將所得混合物過(guò)濾(×3)。合并CHCl3級(jí)分，真空除去溶劑，得到粗3，5-二氨基芐腈。
將CH2O(37％水溶液)(0.68ml，0.7412g，9.08mmol，6eq)加入到攪拌的3，5-二氨基芐腈(0.2076g，1.51mmol，1eq)在10ml CH3CN中的溶液中。10分鐘后，加入NaBH3CN(0.45g，6.8mmol，4.5eq)。將反應(yīng)物用HOAc調(diào)至pH≈7。攪拌過(guò)夜后，真空除去溶劑。將殘余物溶于EtOAc中，用飽和NaHCO3水溶液(×2)、水(×3)、鹽水(×1)洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥。將無(wú)機(jī)物濾除，真空除去溶劑。通過(guò)快速色譜法進(jìn)行純化，得到0.1145g(0.59mmol，39％產(chǎn)率)3，5-雙(二甲基氨基)芐腈。
于50℃將NaBH4(0.067g，1.77mmol，3eq)加入到攪拌的3，5-雙(二甲基氨基)芐腈(0.1145g，0.59mmol，1eq)和CoCl2·6H2O(0.0161g，0.059mmol，10mol％)在5ml EtOH中的溶液中。2小時(shí)后，反應(yīng)不完全。加入另外的NaBH4(0.0245g，0.64mmol，1.1eq)。2小時(shí)后，將反應(yīng)物冷卻至室溫，加入3N HCl至pH＝1-2。攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)物真空濃縮。將殘余物用EtOAc(×2)萃取。將水層用1N NaOH調(diào)至pH＝8-9。真空除去水。將殘余物用CHCl3攪拌，通過(guò)硅藻土過(guò)濾，通過(guò)Na2SO4干燥。將無(wú)機(jī)物濾除，真空除去溶劑，得到0.0807g(0.22mmol，37％產(chǎn)率)產(chǎn)物。
實(shí)施例1.1.634-(氨基甲基)-6-甲氧基嘧啶-2-胺
于0℃將NaH(在油中的60％分散液，0.201g，5.02mmol，2eq)加入到攪拌的4-氯-6-甲氧基嘧啶-2-胺(0.400g，2.51mmol，1eq，奧爾德里奇化學(xué)公司)和MeI(0.5ml，1.07g，7.52mmol，3eq)在2ml無(wú)水DMF中的溶液中。1小時(shí)后，將反應(yīng)物用水淬滅，用EtOAc稀釋。分離各層。將有機(jī)層用水(×3)、鹽水(×1)洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥。將無(wú)機(jī)物濾除，真空除去溶劑。通過(guò)快速色譜法進(jìn)行純化，得到0.180g(0.96mmol，38％產(chǎn)率)4-氯-6-甲氧基-N，N-二甲基嘧啶-2-胺。
將4-氯-6-甲氧基-N，N-二甲基嘧啶-2-胺(0.350g，2.19mmol，1eq)在10ml無(wú)水DMF中的溶液用Ar脫氣5分鐘。加入Zn(CN)2(0.155g，1.32mmol，0.6eq)和Pd(PPh3)4(0.253g，0.219mmol，10mol％)，將混合物加熱至95℃。23小時(shí)后，將反應(yīng)物冷卻至室溫，將混合物用Et2O和NH4OH(28％)稀釋。攪拌1小時(shí)后，分離各層。將有機(jī)層用水(×3)、鹽水(×1)洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥。將無(wú)機(jī)物濾除，真空除去溶劑。通過(guò)快速色譜法進(jìn)行純化，得到0.214g(1.43mmol，65％產(chǎn)率)2-氨基-6-甲氧基嘧啶-4-甲腈。
將10％Pd/C(0.010g)加入到攪拌的2-氨基-6-甲氧基嘧啶-4-甲腈(0.107g，0.71mmol，1eq)在4ml HOAc中的溶液中。加入H2氣囊(20psi)。2小時(shí)后，將混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾。將濾餅用MeOH沖洗。合并有機(jī)物，真空除去溶劑。加入1N NaOH至pH＞8，真空除去溶劑。將殘余物在EtOAc(30ml)和飽和NaHCO3水溶液(1ml)中攪拌。30分鐘后加入Na2SO4，將混合物攪拌10分鐘。將無(wú)機(jī)物濾除，真空除去溶劑，得到0.1044g(0.68mmol，95％產(chǎn)率)產(chǎn)物。
實(shí)施例1.1.641-(5-異丙基吡啶-3-基)乙胺
將攪拌的1-(5-溴吡啶-3-基)乙酮(600mg，3.0mmol)、異丙烯基三氟硼酸鉀(148mg，3.0mmol)和Et3N(1.25mL，9.0mmol)在iPrOH(20mL)和H2O(10mL)中的溶液用氬氣脫氣10分鐘，然后加入PdCl2(dppf)·CH2Cl2(74mg，0.09mmol)，將反應(yīng)混合物加熱回流5小時(shí)。將溶液冷卻至室溫，用乙醚和H2O稀釋。分離各層，將水層用乙醚(2×50mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。將殘余物通過(guò)柱色譜法(30％EtOAc，在己烷中)進(jìn)行純化，得到460mg 1-(5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)乙酮。
向攪拌的1-(5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)乙酮(460mg，2.86mmol)在95％EtOH中的溶液中加入NH2OH.HCl(1.19g，17.14mmol)在水(5.8mL)和10％NaOH(5.8mL)的混合物中的溶液，回流2.5小時(shí)。除去所有溶劑。將殘余物溶于CHCl3中，用水洗滌，用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮，得到400mg粗1-(5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)乙酮肟。
向攪拌的1-(5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)乙酮肟(400mg)在MeOH.HCl(1.25M，8mL)中的溶液中加入10％Pd/C(40mg)，在氫氣氛圍下攪拌4小時(shí)。將催化劑濾除，將殘余物溶于5mL 25％NH3水溶液中，用CHCl3萃取，將有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。將殘余物通過(guò)柱色譜法(10％MeOH/90％CHCl3，加有0.25％Et3N)進(jìn)行純化，得到155mg產(chǎn)物。
實(shí)施例1.1.65(R)-1-(5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)乙胺
于0℃向攪拌的1-(5-溴吡啶-3-基)乙酮(5.0g，25.0mmol)在無(wú)水MeOH(50mL)中的溶液中加入NaBH4(1.32g，35.0mmol)，使反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?。除去所有溶劑。將殘余物溶于冷水中，用EtOAc(2×70mL)萃取。將合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。將殘余物通過(guò)柱色譜法(40％EtOAc，在己烷中)進(jìn)行純化，得到4.555g 1-(5-溴吡啶-3-基)乙醇。
于0℃向攪拌的1-(5-溴吡啶-3-基)乙醇(2.0g)在無(wú)水Et2O(50mL)中的溶液中加入乙酸乙烯酯(2mL)、4A°分子篩(2.0g)、由南極假絲酵母(CandidaAntarctica)固定化的脂酶(200mg)，將反應(yīng)物攪拌16小時(shí)。將催化劑和分子篩濾除，將溶劑在減壓下濃縮。將殘余物通過(guò)柱色譜法(30％EtOAc，在己烷中)進(jìn)行純化，得到1.0g(S)-1-(5-溴吡啶-3-基)乙醇和1.18g乙酸(R)-1-(5-溴吡啶-3-基)乙基酯。
將攪拌的(S)-1-(5-溴吡啶-3-基)乙醇(950mg，4.7mmol)、異丙烯基三氟硼酸鉀(730mg，4.94mmol)和Et3N(1.95mL，14.1mmol)在iPrOH(30mL)和H2O(15mL)中的溶液用氬氣脫氣10分鐘，然后加入PdCl2(dppf)·CH2Cl2(192mg，0.24mmol)，將反應(yīng)混合物加熱回流4小時(shí)。將溶液冷卻至室溫，用乙醚和H2O稀釋。分離各層，將水層用乙醚(2×50mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。將殘余物通過(guò)柱色譜法(60％EtOAc，在己烷中)進(jìn)行純化，得到520mg(S)-1-(5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)乙醇。
將DPPA(0.55mL，2.55mmol)加入到在甲苯(5mL)中的(S)-1-(5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)乙醇(347mg，2.13mmol)，將反應(yīng)物冷卻至0℃。加入DBU(0.38mL，2.55mmol)，使反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢柽^(guò)夜，用EtOAc稀釋，用水洗滌。將有機(jī)層用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。將殘余物通過(guò)柱色譜法(35％EtOAc，在己烷中)進(jìn)行純化，得到340mg(R)-3-(1-疊氮基乙基)-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶。
向攪拌的(R)-3-(1-疊氮基乙基)-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶(340mg)在MeOH.HCl(1.25M，10mL)中的溶液中加入10％Pd/C(50mg)，在氫氣氛圍下攪拌12小時(shí)。將催化劑濾除，將殘余物溶于5mL 25％NH3水溶液中，用CHCl3萃取，將有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。將殘余物通過(guò)柱色譜法(10％MeOH/90％CHCl3，加有0.25％Et3N)進(jìn)行純化，得到246mg(R)-1-(5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)乙胺。
實(shí)施例1.1.66(S)-1-(5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)乙胺
向攪拌的乙酸(R)-1-(5-溴吡啶-3-基)乙基酯(1.21g，4.96mmol，本文描述的合成)在MeOH(20mL)中的溶液中加入K2CO3(1.37g，9.92mmol)，將反應(yīng)物攪拌1小時(shí)。除去所有溶劑。將殘余物溶于冷水中，用EtOAc(2×50mL)萃取，得到1.0g粗(R)-1-(5-溴吡啶-3-基)乙醇。
按照如對(duì)(R)-1-(5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)乙胺所述相同的化學(xué)，將(R)-1-(5-溴吡啶-3-基)乙醇轉(zhuǎn)化為(S)-1-(5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)乙胺。
實(shí)施例1.1.67(3-異丙基-5-(甲基磺?；?苯基)甲胺
于75℃向攪拌的3.2g(25.4mmol)Na2SO3和6.2g(73.8mmol)NaHCO3在20mL H2O中的漿液中分?jǐn)?shù)批加入5.0g(24.4mmol)3，5-二甲基苯-1-磺酰氯。于75℃2小時(shí)后，分批加入3.5g(37.0mmol)氯乙酸，然后加入在3mLH2O中的1.5g(37.5mmol)NaOH。于135℃將該混合物攪拌13小時(shí)，加入3NHCl至pH＝1。形成無(wú)色沉淀物，將混合物通過(guò)布氏漏斗過(guò)濾，得到3.8g 1，3-二甲基-5-(甲基磺?；?苯，產(chǎn)率為84％。
于120℃向攪拌的5.2g(28.2mmol)1，3-二甲基-5-(甲基磺?；?苯在25mL吡啶和50mL H2O中的混合物中分9批(每批3g)加入27g KMnO4。于120℃將混合物攪拌過(guò)夜后，將混合物趁熱通過(guò)布氏漏斗過(guò)濾。將溶液用CHCl3洗滌約2-3次，酸化至pH＝1-2。將形成的無(wú)色沉淀物5-(甲基磺?；?間苯二酸通過(guò)布氏漏斗過(guò)濾，其未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一反應(yīng)。
歷經(jīng)約30分鐘向攪拌的3.5g(14.3mmol)5-(甲基磺?；?間苯二酸在60mL MeOH中的混合物中逐滴加入11.5mL(158mmol)SOCl2。39小時(shí)后，將溶液濃縮，加入飽和NaHCO3和CHCl3。將萃取液通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。5-(甲基磺酰基)間苯二酸二甲酯產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一反應(yīng)。
向攪拌的4.57g(16.8mmol)5-(甲基磺?；?間苯二酸二甲酯在100mLTHF和100mL MeOH中的溶液中加入在17mL水中的671mg(16.8mmol)NaOH。于室溫將溶液攪拌29.5小時(shí)，然后濃縮。將水層用CHCl3(2×)洗滌，然后用1N HCl酸化至pH＝1。形成沉淀物，將混合物通過(guò)布氏漏斗過(guò)濾。無(wú)色固體3-(甲氧基羰基)-5-(甲基磺?；?苯甲酸(2.85g-62％產(chǎn)率)未經(jīng)進(jìn)一步純化進(jìn)行使用。
按照如本文描述的通用方法，由3-(甲氧基羰基)-5-(甲基磺?；?苯甲酸合成了相應(yīng)的疊氮化物3-(疊氮基甲基)-5-(甲基磺?；?苯甲酸甲酯。
于室溫、在H2氣囊下將147mg(0.546mmol)3-(疊氮基甲基)-5-(甲基磺?；?苯甲酸甲酯和18.5mg 10％Pd/C在6mL MeOH中的混合物攪拌3小時(shí)。將混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，濃縮。粗(3-異丙基-5-(甲基磺酰基)苯基)甲胺(101mg)未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一反應(yīng)。
實(shí)施例1.1.68(5-異丙基-2-甲基吡啶-3-基)甲胺
于0℃向攪拌的1.1g(9.47mmol)乙酰乙酸甲酯在20mL THF中的溶液中逐滴加入約10mL在THF中的tBuOK(1.0M)。移去冰浴，于室溫繼續(xù)攪拌。1小時(shí)后，加入0.5mL tBuOK，10分鐘后，加入1.12g(10mmol)DABCO(1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷)和4.23g(13.8mmol)vinamidinium六氟磷酸鹽(Davies，I.W.等人，J.Org.Chem.2000，65，4571)。于45℃將混合物加熱，3小時(shí)后，加入1.35g(17.5mmol)NH4OAc。將溫度升至80℃，1小時(shí)后，加入130mg NH4OAc。4小時(shí)后，將反應(yīng)物用45mL水淬滅。將水層用EtOAc(4×)萃取，將合并的萃取液用鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法(45％EtOAc/己烷)進(jìn)行純化，得到1.44g黃橙色油狀的5-氯-2-甲基煙酸甲酯，產(chǎn)率為約80％。
于0℃向攪拌的950mg(5.12mmol)5-氯-2-甲基煙酸甲酯在20mL THF中的溶液中分2批加入500mg(13.2mmol)LiAlH4。于0℃攪拌約1小時(shí)后，依次加入以下物質(zhì)0.5mL H2O、0.5mL 15％NaOH(水溶液)和1.5mL鹽水。移去冰浴，繼續(xù)攪拌2小時(shí)。將混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法(2％MeOH/CHCl3)進(jìn)行純化，得到399mg橙黃色油狀的(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)甲醇，產(chǎn)率為50％。
于室溫向攪拌的399mg(2.55mmol)(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)甲醇在10mL甲苯中的溶液中加入660μL(3.06mmol)DPPA(二苯基磷酰基疊氮化物)。將溶液冷卻至0℃，加入450μL DBU(1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯)。移去冰浴，繼續(xù)攪拌，同時(shí)溫?zé)嶂潦覝亍?6小時(shí)后，加入1N HCl至pH＝8。加入水，將水層用EtOAc萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法(45％EtOAc/己烷)進(jìn)行純化，得到黃色油狀的定量產(chǎn)量的3-(疊氮基甲基)-5-氯-2-甲基吡啶。
按照如本文描述的通用方法，由3-(疊氮基甲基)-5-氯-2-甲基吡啶合成了(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)甲胺。
按照如本文描述的通用方法，由(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)甲胺合成了Boc保護(hù)的胺((5-氯-2-甲基吡啶-3-基)甲基氨甲酸叔丁酯)。
向262mg(1.02mmol)(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)甲基氨甲酸叔丁酯、163mg(1.08mmol)異丙烯基三氟硼酸鉀和450μL(4.28mmol)tBuNH2在7.2mL異丙醇和2.8mL H2O中的溶液(脫氣)中加入85.5mg(0.105mmol)PdCl2(dppf)·CH2Cl2。于120℃將溶液加熱15小時(shí)后，加入H2O和EtOAc。將有機(jī)層用鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法(40％EtOAc/己烷)進(jìn)行純化，得到31.7mg黃色油狀的1-(2-甲基-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)-N-((氧代硼基)亞甲基)甲胺，產(chǎn)率為12％。
于50℃向攪拌的96.6mg(0.370mmol)1-(2-甲基-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)-N-((氧代硼基)亞甲基)甲胺和88.5mg(0.372mmol)CoCl2·6H2O在4mL EtOH中的溶液中分2批加入160mg NaBH4。于50℃、在Ar下將該混合物加熱5小時(shí)，將反應(yīng)混合物冷卻，加入5N HCl至pH＝1。于室溫將混合物攪拌15小時(shí)，濃縮。加入水，加入NH4OH至pH＝9。將水層用萃取劑(40mL CHCl3∶5mL MeOH∶5mL H2O)(2×)萃取。將合并的萃取液通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。(5-異丙基-2-甲基吡啶-3-基)甲胺未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一反應(yīng)。
實(shí)施例1.1.69(3-(芐基氧基)-5-(2-氯丙烷-2-基)苯基)甲胺
于60℃將1.98g(9.42mmol)5-羥基間苯二酸二甲酯、3.0g(21.7mmol)K2CO3和1.8mL(15.1mmol)BnBr在30mL DMF中的混合物加熱18小時(shí)。將混合物通過(guò)棉花過(guò)濾后，加入水和CHCl3。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法(15％EtOAc/己烷)進(jìn)行純化，得到2.64g無(wú)色固態(tài)的5-(芐基氧基)間苯二酸二甲酯，產(chǎn)率為93％。
按照如本文描述的通用方法，由5-(芐基氧基)間苯二酸二甲酯合成了3-(芐基氧基)-5-(甲氧基羰基)苯甲酸。
按照如本文描述的通用方法，由3-(芐基氧基)-5-(甲氧基羰基)苯甲酸合成了1-(疊氮基甲基)-3-(芐基氧基)-5-(2-氯丙烷-2-基)苯。
于室溫、在H2氣囊下將103mg 1-(疊氮基甲基)-3-(芐基氧基)-5-(2-氯丙烷-2-基)苯和10.4mg 10％Pd/C在5mL MeOH中的混合物攪拌4.5小時(shí)。將混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，濃縮。(3-(芐基氧基)-5-(2-氯丙烷-2-基)苯基)甲胺未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一反應(yīng)。
實(shí)施例1.1.70甲磺酸3-(氨基甲基)-5-異丙基苯基酯
按照如本文描述的通用方法，由3-(芐基氧基)-5-(甲氧基羰基)苯甲酸合成了1-(疊氮基甲基)-3-(芐基氧基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯。
于室溫、在H2氣囊下將573mg(1.97mmol)1-(疊氮基甲基)-3-(芐基氧基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯、0.5mL BOC2O和60.5mg 10％Pd/C在10mL EtOAc中的混合物攪拌11.5小時(shí)。將混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法(10％EtOAc/己烷)進(jìn)行純化，得到336mg 3-(芐基氧基)-5-異丙基芐基氨甲酸叔丁酯，產(chǎn)率為62％。
按照如本文描述的通用方法，由3-(芐基氧基)-5-異丙基芐基氨甲酸叔丁酯合成了3-羥基-5-異丙基芐基氨甲酸叔丁酯。
于0℃向攪拌的91.8mg 3-羥基-5-異丙基芐基氨甲酸叔丁酯在3mLCH2Cl2和300μL吡啶中的溶液中加入30μL(0.386mmol)MsCl。移去冰浴，于室溫?cái)嚢?5分鐘后，加入50μL Et3N。30分鐘后，將溶液濃縮，加入EtOAc和H2O。將有機(jī)層用15mL鹽水洗滌，將水層用EtOAc萃取。將合并的萃取液通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法(40％EtOAc/己烷)進(jìn)行純化，得到96.2mg淡黃色油狀的甲磺酸3-((叔丁氧羰基氨基)甲基)-5-異丙基苯基酯，產(chǎn)率為約80％。
通過(guò)使用本文描述的Boc基團(tuán)的標(biāo)準(zhǔn)脫保護(hù)方案，由甲磺酸3-((叔丁氧羰基氨基)甲基)-5-異丙基苯基酯產(chǎn)生了甲磺酸3-(氨基甲基)-5-異丙基苯基酯。
實(shí)施例1.1.71(3-(乙基磺?；?-5-異丙基苯基)甲胺
于室溫向攪拌的4.1g(73.1mmol)KOH在70mL MeOH中的溶液中加入5g(36.2mmol)3，5-二甲基苯硫醇。1.5小時(shí)后，加入5.4mL EtBr，于室溫將溶液攪拌約40分鐘，于60℃加熱75分鐘。加入水(300mL)和CH2Cl2(100mL)，將水層用CH2Cl2(2×)(1×100mL和1×50mL)萃取。將合并的萃取液通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。粗的黃色液體(3，5-二甲基苯基)(乙基)甲硫烷未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一反應(yīng)。
于120℃向攪拌的(3，5-二甲基苯基)(乙基)甲硫烷在15mL吡啶和50mLH2O中的混合物中分批(每批3g)加入36g KMnO4。于120℃將混合物加熱12.5小時(shí)后，使其冷卻，通過(guò)布氏漏斗過(guò)濾。將水層用CHCl3(2×)萃取，將濃HCl加入到水層中至pH＝1。有固體沉淀出，將混合物通過(guò)布氏漏斗過(guò)濾，得到1.86g(31％產(chǎn)率)無(wú)色固態(tài)的5-(乙基磺?；?間苯二酸，其未經(jīng)進(jìn)一步純化進(jìn)行使用。
使用本文描述的Boc基團(tuán)的標(biāo)準(zhǔn)脫保護(hù)方案，由5-(乙基磺酰基)間苯二酸合成了(3-(乙基磺?；?-5-異丙基苯基)甲胺。
實(shí)施例1.1.72N-(3-(氨基甲基)-5-異丙基苯基)乙酰胺
于90℃向攪拌的2.4g(9.92mmol)2-氨基-3-溴-5-硝基芐腈在56mLEtOH和5.6mL H2SO4中的混合物中分?jǐn)?shù)批加入5.0g NaNO2。36.5小時(shí)后，加入H2O，將水層用CHCl3萃取。加入更多的H2O，將水層用CHCl3萃取。將合并的萃取液通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法(5％EtOAc/己烷)進(jìn)行純化，產(chǎn)生黃色固態(tài)的3-溴-5-硝基芐腈。
向攪拌的845mg(3.72mmol)3-溴-5-硝基芐腈在5mL THF和5mLEtOH中的溶液中分?jǐn)?shù)批加入4.2g(18.6mmol)SnCl2·2H2O。反應(yīng)變得略微放熱，于室溫將其攪拌約12.5小時(shí)。將混合物濃縮，加入30mL 2N NaOH。將混合物攪拌2小時(shí)后，加入H2O和EtOAc，將有機(jī)層用50mL H2O和40mL鹽水洗滌。將水層用EtOAc萃取，用鹽水洗滌。將合并的萃取液通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法(35％EtOAc/己烷)進(jìn)行純化，得到461mg黃色固態(tài)的3-氨基-5-溴芐腈，產(chǎn)率為63％。
向攪拌的103mg(0.520mmol)3-氨基-5-溴芐腈在3mL吡啶中的溶液中加入0.12mL(1.27mmol)Ac2O。于室溫將溶液攪拌約5.5小時(shí)，濃縮。加入乙酸乙酯，將有機(jī)層用H2O和鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。N-(3-溴-5-氰基苯基)乙酰胺未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一反應(yīng)。
按照如本文描述的通用方法，由N-(3-溴-5-氰基苯基)乙酰胺合成了N-(3-氰基-5-(丙-1-烯-2-基)苯基)乙酰胺。
于50℃向攪拌的91.9mg(0.459mmol)N-(3-氰基-5-(丙-1-烯-2-基)苯基)乙酰胺和110mg(0.466mmol)CoCl2·6H2O在3mL EtOH中的溶液中分2批加入118mg NaBH4。3小時(shí)45分鐘后，加入5N HCl至pH＝1，將混合物濃縮。加入氫氧化銨至pH＝9，還加入H2O。將水層用萃取劑(40mL CHCl3∶5mLMeOH∶5mL H2O)(2×)萃取。將合并的萃取液通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮，得到粗N-(3-(氨基甲基)-5-異丙基苯基)乙酰胺，其未經(jīng)進(jìn)一步純化進(jìn)行使用。
實(shí)施例1.1.73二甲基氨甲酸3-(氨基甲基)-5-異丙基苯基酯
于120℃將57.4mg(0.216mmol)3-羥基-5-異丙基芐基氨甲酸叔丁酯(本文描述的合成)和30μL(0.327mmol)二甲基氨甲酰氯在3mL吡啶中的溶液加熱16小時(shí)。將溶液濃縮，加入CHCl3和H2O。將有機(jī)層用鹽水(10mL)洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法(25％EtOAc/己烷)進(jìn)行純化，得到46mg黃色油狀的Boc-保護(hù)的二甲基氨甲酸3-(氨基甲基)-5-異丙基苯基酯，產(chǎn)率為63％。
于室溫將46mg(0.137mmol)Boc-保護(hù)的二甲基氨甲酸3-(氨基甲基)-5-異丙基苯基酯在2.5mL 1.25M HCl(在MeOH中)中的溶液攪拌3.5小時(shí)。加入三氟乙酸(0.2mL)，繼續(xù)攪拌20分鐘，將溶液濃縮。加入飽和NaHCO3，將水層用萃取劑(40mL CHCl3∶5mL MeOH∶5mL H2O)(3×)萃取。將合并的萃取液通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。粗二甲基氨甲酸3-(氨基甲基)-5-異丙基苯基酯未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一反應(yīng)。
實(shí)施例1.1.743-(氨基甲基)-5-異丙基苯基氨甲酸甲酯
于室溫向攪拌的97.3mg(0.494mmol)3-氨基-5-溴芐腈在3mL吡啶中的溶液中加入0.1mL氯甲酸甲酯。15小時(shí)后，加入15mL H2O和EtOAc。將有機(jī)層用H2O和鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。粗3-溴-5-氰基苯基氨甲酸甲酯未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一反應(yīng)。
按照如本文描述的通用方法，由3-溴-5-氰基苯基氨甲酸甲酯合成了3-氰基-5-(丙-1-烯-2-基)苯基氨甲酸甲酯。
按照如本文描述的通用方法，由3-氰基-5-(丙-1-烯-2-基)苯基氨甲酸甲酯合成了3-(氨基甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基氨甲酸甲酯。
于室溫、在H2氣囊下將約92mg粗3-(氨基甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基氨甲酸甲酯和17.6mg 10％Pd/C在7mL MeOH和2mL EtOAc中的混合物攪拌16小時(shí)。將混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，濃縮，得到胺產(chǎn)物，其未經(jīng)進(jìn)一步純化進(jìn)行使用。
實(shí)施例1.1.753-(氨基甲基)-5-叔丁基苯酚
于0℃向攪拌的5.0g(33.5mmol)4-叔丁基苯胺在250mL CH2Cl2中的溶液中逐滴加入在30mL CH2Cl2中的6mL Br2，直至持續(xù)顯示出暗橙色。將有機(jī)層用100mL水、100mL飽和NaHCO3和100mL鹽水洗滌。將其通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮，形成2，6-二溴-4-叔丁基苯胺，其未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一反應(yīng)。
向攪拌的2，6-二溴-4-叔丁基苯胺在115mL EtOH中的溶液中加入11.5mL濃H2SO4。于90℃向攪拌的溶液中分?jǐn)?shù)批加入8.8g NaNO2。37小時(shí)后，加入EtOAc和120mL H2O，分離各層。將有機(jī)層用40mL鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法(己烷)進(jìn)行純化，得到8.15g含有一些雜質(zhì)的1，3-二溴-5-叔丁基苯，為黃褐色油狀物。
歷經(jīng)1小時(shí)于-78℃向攪拌的34mL 1.6M n-BuLi(在己烷中)在20mLTHF中的溶液中逐滴加入在80mL THF中的8.15g 1，3-二溴-5-叔丁基苯。于-78℃1小時(shí)后，加入4.6mL B(OMe)3，20分鐘后，移去冷卻浴，繼續(xù)攪拌，同時(shí)溫?zé)嶂潦覝亍?小時(shí)后，加入EtOAc和70mL 1N HCl，分離各層。將有機(jī)層用鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。于0℃向攪拌的粗產(chǎn)物在105mL 1N NaOH中的混合物中逐滴加入22mL H2O2(30重量％，在H2O中)。25分鐘后，加入5N HCl至pH＝1。加入乙酸乙酯，將有機(jī)層用80mL鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法(己烷至10％EtOAc/己烷)進(jìn)行純化，得到6.54g含有一些雜質(zhì)的3-溴-5-叔丁基苯酚，為橙色油狀物。
于160℃將403mg 3-溴-5-叔丁基苯酚和200mg(1.28mmol)CuCN在5mL DMF中的溶液攪拌。75分鐘后，加入365mg CuCN，于160℃繼續(xù)攪拌。約1小時(shí)后，將溫度升至170℃，將混合物回流19小時(shí)。加入乙酸乙酯和H2O，將混合物通過(guò)布氏漏斗過(guò)濾，分離各層。將有機(jī)層用10mL H2O和鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法(15％EtOAc/己烷)進(jìn)行純化，得到153mg橙色固態(tài)的3-叔丁基-5-羥基芐腈，產(chǎn)率為49％。
按照如本文描述的通用方法，由3-叔丁基-5-羥基芐腈合成了3-(氨基甲基)-5-叔丁基苯酚。
實(shí)施例1.1.76(3-異丙基-5-(甲基磺?；谆?苯基)甲胺
于0℃向攪拌的5.0g(18.9mmol)3，5-二溴苯甲醛在30mL MeOH和25mL THF中的溶液中分3批加入819mg NaBH4。于0℃將黃色溶液攪拌30分鐘，然后濃縮。加入水和EtOAc，加入1N HCl至pH＝7。將有機(jī)層用25mL鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。(3，5-二溴苯基)甲醇未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一反應(yīng)。
于室溫向攪拌的2.41g(9.04mmol)(3，5-二溴苯基)甲醇在40mL CH2Cl2中的混濁溶液中加入1.4mL Et3N和62.7mg DMAP。將溶液冷卻至0℃，加入1.0mL MsCl，逐漸使溶液溫?zé)嶂潦覝亍?4.5小時(shí)后，將有機(jī)層用水(20mL)和鹽水(15mL)洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法(5％EtOAc/己烷)進(jìn)行純化，得到1.88g黃色油狀的1，3-二溴-5-(氯甲基)苯(產(chǎn)率為73％)和476mg淡黃色固態(tài)的甲磺酸酯(35％EtOAc/己烷)。
于95℃將1.88g(6.61mmol)1，3-二溴-5-(氯甲基)苯和456mg(6.50mmol)NaSMe在13mL EtOH中的混合物攪拌。4小時(shí)后，加入97.1mg NaSMe，30分鐘后，加入EtOAc和H2O。分離各層，將有機(jī)層用30mL鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。(3，5-二溴芐基)(甲基)甲硫烷未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一反應(yīng)。
于0℃向攪拌的粗(3，5-二溴芐基)(甲基)甲硫烷在15mL MeOH中的溶液中加入在15-20mL H2O中的12.2g Oxone。于0℃將漿液攪拌1.5小時(shí)，然后加入H2O和EtOAc。將有機(jī)層用20mL鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。1，3-二溴-5-(甲基磺?；谆?苯未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一反應(yīng)。
于80℃將1.37g(4.17mmol)1，3-二溴-5-(甲基磺?；谆?苯、297mg(2.53mmol)Zn(CN)2和298mg(0.258mmol)Pd(PPh3)4在10mL DMF中的混合物(脫氣)加熱。2.5小時(shí)后，加入10％NH4OH水溶液，將水層用EtOAc萃取。將有機(jī)層用H2O和鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法((50-60)％EtOAc/己烷)進(jìn)行純化，得到228mg無(wú)色固態(tài)的3-溴-5-(甲基磺?；谆?芐腈，產(chǎn)率為20％。
按照如本文描述的通用方法，由3-溴-5-(甲基磺酰基甲基)芐腈合成了3-(甲基磺?；谆?-5-(丙-1-烯-2-基)芐腈。
按照如本文描述的通用方法，由3-(甲基磺酰基甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)芐腈合成了(3-異丙基-5-(甲基磺?；谆?苯基)甲胺。
實(shí)施例1.1.77(3-異丙基-5-(異丙基磺?；?苯基)甲胺
向脫氣的5.0g(17.9mmol)3，5-二溴苯基硼酸在50mL THF和25mL 2MNa2CO3(水溶液)中的混合物中加入1.13g(0.975mmol)Pd(PPh3)4和2.3mL2-溴丙烯。于40℃將混合物攪拌5小時(shí)，將混合物用EtOAc萃取。將有機(jī)層用25mL鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法(10％EtOAc/己烷)進(jìn)行純化，得到含有一些雜質(zhì)的1，3-二溴-5-(丙-1-烯-2-基)苯。
歷經(jīng)20分鐘于-78℃向攪拌的20mL tBuLi(1.7M，在戊烷中)在15mLTHF中的混合物中逐滴加入在50mL THF中的3.1g 1，3-二溴-5-(丙-1-烯-2-基)苯。55分鐘后，加入804mg(25.1mmol)硫。移去冷卻浴，繼續(xù)攪拌，同時(shí)溫?zé)嶂潦覝兀?.5小時(shí)后，加入1.6mL異丙基碘。關(guān)燈攪拌23.5小時(shí)后，加入EtOAc和水。將有機(jī)層用鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法(己烷)進(jìn)行純化，得到382mg含有一些雜質(zhì)的(3-溴-5-(丙-1-烯-2-基)苯基)(異丙基)甲硫烷，為淡黃色液體。
按照如本文描述的通用方法，由(3-溴-5-(丙-1-烯-2-基)苯基)(異丙基)甲硫烷合成了1-溴-3-(異丙基磺酰基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯。
于100℃將32mg(0.106mmol)1-溴-3-(異丙基磺?；?-5-(丙-1-烯-2-基)苯、11.2mmol(0.0954mmol)Zn(CN)2和24.3mg(0.021mmol)Pd(PPh3)4在3mL DMF中的混合物(脫氣)加熱。歷經(jīng)2.5小時(shí)，分3批加入總共103mgPd(PPh3)4。加入乙酸乙酯和10％NH4OH溶液，將有機(jī)層用H2O和鹽水洗滌。將水層用EtOAc(3×)萃取，將合并的萃取液通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法(30％EtOAc/己烷)進(jìn)行純化，得到28.6mg黃色固態(tài)的3-(異丙基磺?；?-5-(丙-1-烯-2-基)芐腈。
按照如上文對(duì)異丙烯基乙酰胺所述的通用方法，由3-(異丙基磺?；?-5-(丙-1-烯-2-基)芐腈合成了(3-異丙基-5-(異丙基磺酰基)苯基)甲胺。
實(shí)施例1.1.784-(氨基甲基)-6-異丙基嘧啶-2-胺
向攪拌的NaH(1.02g，26mmol，用無(wú)水己烷洗滌)在乙醚(10mL)中的漿液中加入甲氧基乙酸甲酯(2.3mL，23mmol)，然后加入在乙醚(5mL)中的3-甲基-2-丁酮(2.4mL，23mmol)。將所得混合物攪拌15小時(shí)，其變?yōu)槌吻妩S色溶液。將反應(yīng)物用飽和NH4Cl水溶液淬滅。將所得混合物用EtOAc(2×20mL)萃取。將合并的有機(jī)層用H2O、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮，得到1-甲氧基-5-甲基己烷-2，4-二酮(2.90g，80％)，其為酮和烯醇形式的混合物。
向攪拌的1-甲氧基-5-甲基己烷-2，4-二酮(1.08g，6.8mmol)在EtOH(15mL)中的溶液中加入鹽酸胍(1.3g，13.7mmol)。5分鐘后，加入Na2CO3(1.45g，13.7mmol)在H2O中的溶液，將所得混合物加熱回流20小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至室溫，除去溶劑。將殘余物溶于EtOAc(20mL)和H2O(20mL)中。分離各層，將水層用EtOAc(2×20mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。將殘余物通過(guò)柱色譜法(50％EtOAc，在己烷中)進(jìn)行純化，得到4-異丙基-6-(甲氧基甲基)嘧啶-2-胺(482mg，39％)。1H NMR(CDCl3)δ6.43(s，1H)，6.11(s，2H)，4.16(s，2H)，3.26(s，3H)，2.56-2.66(m，1H)，1.03(d，J＝6.9Hz，6H). 于0℃向攪拌的4-異丙基-6-(甲氧基甲基)嘧啶-2-胺(537mg，3.0mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液中逐滴加入BBr3(3mL 1.0M溶液，3mmol)。4小時(shí)后，將反應(yīng)物用飽和NaHCO3水溶液淬滅。將所得混合物用CH2Cl2(2×20mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。得到暗褐色油狀的(2-氨基-6-異丙基嘧啶-4-基)甲醇，其未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。1H NMR(CDCl3)δ6.49(s，1H)，5.06(br，2H)，4.59(s，2H)，2.78-2.87(m，1H)，1.25(m，6H). 按照本文對(duì)醇向疊氮化物轉(zhuǎn)化所述的標(biāo)準(zhǔn)條件，將(2-氨基-6-異丙基嘧啶-4-基)甲醇轉(zhuǎn)化為4-(疊氮基甲基)-6-異丙基嘧啶-2-胺，產(chǎn)率為66％。1HNMR(CDCl3)δ6.57(s，1H)，5.20(br，2H)，4.27(s，2H)，2.79-2.88(m，1H)，1.25-1.28(m，6H). 按照本文描述的標(biāo)準(zhǔn)的疊氮化物向胺的催化氫化，由4-(疊氮基甲基)-6-異丙基嘧啶-2-胺得到定量產(chǎn)量的4-(氨基甲基)-6-異丙基嘧啶-2-胺。1H NMR(CDCl3)δ6.44(s，1H)，5.63(br，2H)，3.70(s，2H)，2.71-2.76(m，1H)，1.19(d，J＝7.2Hz，6H). 實(shí)施例1.1.793-(氨基甲基)芐腈
向在MeOH(35ml)中的(3-溴苯基)甲胺鹽酸鹽(奧爾德里奇化學(xué)公司，4.0g，17.97mmol)中加入三乙胺(5.45g，53.91mmol)，然后加入(Boc)2O(4.7g，21.6mmol)。于室溫將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上、在減壓下除去揮發(fā)物。然后將粗殘余物進(jìn)行柱色譜法(10％乙酸乙酯/己烷)，得到3-溴芐基氨甲酸叔丁酯，產(chǎn)率為90％。
向在DMF(20ml)中的Boc化合物3-溴芐基氨甲酸叔丁酯(1.8g，6.3mmol)中加入Zn(CN)2(443mg，3.8mmol)，然后加入Pd(PPh3)4，于110℃加熱2.5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用乙醚稀釋，用氫氧化銨溶液、水和鹽水洗滌。將粗殘余物進(jìn)行柱色譜法(20％乙酸乙酯/己烷)，得到3-氰基芐基氨甲酸叔丁酯，產(chǎn)率為70％。
向在CH2Cl2(10ml)中的3-氰基芐基氨甲酸叔丁酯中加入TFA(3ml)。1小時(shí)后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上、在減壓下除去揮發(fā)物。將粗殘余物3-(氨基甲基)芐腈溶于水中，用2N NaOH堿化，用CHCl3(100ml)萃取，其未經(jīng)進(jìn)一步純化進(jìn)行使用。
實(shí)施例1.1.80(5-溴吡啶-3-基)甲胺
于0℃向在THF∶水(19.5∶9.25ml)中的氯化鈷六水合物(71mg，0.55mmol)和5-溴煙腈(奧爾德里奇化學(xué)公司，1g，5.5mmol)中分批加入硼氫化鈉(416mg，11.0mmol)，同時(shí)將反應(yīng)混合物進(jìn)行間歇性冷卻。一旦加入所有硼氫化鈉，則于室溫將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用3N HCl酸化，于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。然后在真空下除去THF，將水層用乙醚萃取，棄去醚層。然后將水層用NH4OH水溶液堿化，用CHCl3(3×100ml)反復(fù)萃取。將有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，在真空下除去揮發(fā)物。將粗殘余物進(jìn)行柱色譜法(MeOH/CHCl33/97)，產(chǎn)生(5-溴吡啶-3-基)甲胺，產(chǎn)率為25％。
實(shí)施例1.1.812-(3-甲氧基苯基)丙烷-2-胺
于0℃向在THF(10ml)中的2-(3-甲氧基苯基)乙酸甲酯(奧爾德里奇化學(xué)公司，1g，5.55mmol)中加入NaHMDS(5.55ml，5.55mmol)。于0℃攪拌10分鐘后，于室溫將反應(yīng)混合物攪拌0.5小時(shí)，然后加入MeI(0.4ml)。45分鐘后，于0℃加入另外5.55ml NaHMDS。再次于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)后，加入0.5mlMeI，于室溫將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用氯化銨淬滅，除去溶劑。然后將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用2N HCl酸化，用乙醚洗滌。然后將水層堿化，用CHCl3萃取。將有機(jī)層干燥，蒸發(fā)，得到2-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸甲酯。
向在THF(10ml)和MeOH(10ml)中的2-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸甲酯(800mg，4mmol)中加入LiOH水溶液(過(guò)量)，于60℃將反應(yīng)混合物加熱7小時(shí)。然后真空除去揮發(fā)物，將水層用乙醚萃取。棄去乙醚層。然后將水層酸化，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，在真空下除去揮發(fā)物，得到2-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸。
向在t-BuOH(15ml)中的2-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸(330mg，1.70mmol)和三乙胺(191mg，1.87mmol)中加入DPPA(514mg，1.87mmol)，將所得溶液回流2小時(shí)。然后在真空下除去t-BuOH。將粗殘余物溶于THF(10ml)中，加入2N HCl(10ml)，于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。然后除去溶劑，將粗殘余物溶于水中，用乙醚萃取。將水層用5N NaOH堿化，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層干燥，蒸發(fā)，得到2-(3-甲氧基苯基)丙烷-2-胺。
實(shí)施例1.1.825-(氨基甲基)煙腈
于0℃向在MeOH(20ml)中的(5-溴吡啶-3-基)甲胺(880mg，4.70mmol)中加入三乙胺(530mg，5.18mmol)，然后加入(Boc)2O(1.13g，5.18mmol)。然后使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，攪拌3小時(shí)。然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上、在減壓下除去揮發(fā)物。將粗殘余物通過(guò)柱色譜法(乙酸乙酯/己烷40/60)進(jìn)行純化，得到定量產(chǎn)量的Boc化合物17。
向在DMF(10ml)中的(5-溴吡啶-3-基)甲基氨甲酸叔丁酯(384mg，1.34mmol)中加入Zn(CN)2(94mg，0.80mmol)和Pd(PPh3)4，于110℃加熱3小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙醚稀釋，用氫氧化銨溶液、水和鹽水洗滌。將粗殘余物進(jìn)行柱色譜法(40％乙酸乙酯/60％己烷)，得到(5-氰基吡啶-3-基)甲基氨甲酸叔丁酯，產(chǎn)率為86％。
向在CH2Cl2(10ml)中的(5-氰基吡啶-3-基)甲基氨甲酸叔丁酯中加入TFA(3ml)。1小時(shí)后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上、在減壓下除去揮發(fā)物。將粗殘余物溶于水中，用2N NaOH堿化，用CHCl3(100ml)萃取，得到5-(氨基甲基)煙腈，其未經(jīng)進(jìn)一步純化進(jìn)行使用。
實(shí)施例1.1.83N-(3-(氨基甲基)-5-異丙基苯基)-N-甲基甲磺酰胺
于室溫向攪拌的234mg 3-(甲氧基羰基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)苯甲酸在10mL THF中的溶液中加入1.2mL BH3·THF(1.0M，在THF中)。于75℃將溶液攪拌3小時(shí)后，加入3mL乙酸∶H2O(1∶1)，繼續(xù)攪拌直至氣泡停止。加入飽和NaHCO3溶液至pH＝7，將溶液濃縮。加入水，將水層用EtOAc(2×)萃取。將合并的萃取液用水和鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法(1.5％MeOH/CHCl3)進(jìn)行純化，得到191mg淡黃色油狀的3-(羥基甲基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)苯甲酸甲酯，產(chǎn)率為86％。
于0℃向攪拌的191mg(0.699mmol)3-(羥基甲基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)苯甲酸甲酯在7mL THF中的溶液中加入1.3-2.0mL MeMgBr(3.0M，在Et2O中)。于0℃將溶液攪拌約90分鐘后，將反應(yīng)物用飽和NH4Cl溶液和H2O淬滅。將水層用EtOAc萃取，將有機(jī)層用鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。N-(3-(羥基甲基)-5-(2-羥基丙烷-2-基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一反應(yīng)。
向攪拌的189mg N-(3-(羥基甲基)-5-(2-羥基丙烷-2-基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺在7mL CH2Cl2中的溶液中加入600μL亞硫酰氯(SOCl2)。于室溫將溶液攪拌12小時(shí)，濃縮。將粗產(chǎn)物溶于CH2Cl2中，加入飽和NaHCO3溶液。將有機(jī)層用鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。N-(3-(氯甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一反應(yīng)。
于70℃將粗N-(3-(氯甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺和91.2mg(1.40mmol)NaN3在4mL DMF中的混合物攪拌約3小時(shí)。加入水和EtOAc，將有機(jī)層用水(2×)洗滌，然后用鹽水洗滌。將水層用EtOAc萃取，將合并的萃取液通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法進(jìn)行純化，得到88.4mg N-(3-(疊氮基甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺，其為混合物。
于室溫將88.4mg不純的N-(3-(疊氮基甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺和90.3mg(0.344mmol)PPh3在6mL THF和0.6mL H2O中的溶液攪拌10小時(shí)，然后濃縮。加入乙酸乙酯，將溶液通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。N-(3-(氨基甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺未經(jīng)進(jìn)一步純化進(jìn)行使用。
于室溫將粗N-(3-(氨基甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺、70μL(0.502mmol)Et3N和110μL(0.479mmol)BOC2O在7mL MeOH中的溶液攪拌30分鐘，然后濃縮。加入乙酸乙酯和水，將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法(40至70％EtOAc/己烷)進(jìn)行純化，得到55.7mg純產(chǎn)物和Boc保護(hù)的N-(3-(氨基甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺，將其合并，用于下一反應(yīng)。
于室溫將Boc保護(hù)的N-(3-(氨基甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺和0.8mL三氟乙酸(TFA)在2mL CH2Cl2中的溶液攪拌1小時(shí)。將溶液濃縮，加入飽和NaHCO3至pH＝8。將水層用萃取劑(40mL CHCl3∶5mLMeOH∶5mL H2O)(3×)萃取。將合并的萃取液通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。粗N-(3-(氨基甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一反應(yīng)。
于50℃向攪拌的粗N-(3-(氨基甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺和68.3mg(0.2871mmol)CoCl2·6H2O在3mL EtOH和1mL THF中的溶液中分2批加入0.169g NaBH4。將該混合物攪拌約3.5小時(shí)后，加入5N HCl至pH＝1。將混合物濃縮，加入(28-30)％NH4OH溶液至pH＝8。將水層用萃取劑(40mL CHCl3∶5mL H2O∶5mL MeOH)(3×)萃取。將合并的萃取液通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。N-(3-(氨基甲基)-5-異丙基苯基)-N-甲基甲磺酰胺未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一反應(yīng)。
實(shí)施例1.1.84N-(3-(氨基甲基)-5-異丙基芐基)甲磺酰胺
按照如本文描述的通用方法，由5-(羥基甲基)間苯二酸二乙酯合成了5-(疊氮基甲基)間苯二酸二乙酯。
于室溫、在H2氣囊下將2.2g(7.93mmol)5-(疊氮基甲基)間苯二酸二乙酯和224mg 10％Pd/C在30mL EtOAc中的混合物攪拌過(guò)夜。將混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，濃縮。將粗產(chǎn)物溶于30mL MeOH中，加入478mg 20％Pd(OH)2，于室溫、在H2氣囊下將混合物攪拌約5小時(shí)。將混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，濃縮。粗5-(氨基甲基)間苯二酸二乙酯產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一反應(yīng)。
于0℃向攪拌的粗5-(氨基甲基)間苯二酸二乙酯在30mL CH2Cl2中的溶液中加入1.2mL Et3N和0.7mL MsCl。移去冰浴，于室溫2小時(shí)后，將溶液濃縮，加入EtOAc和H2O。將有機(jī)層用鹽水洗滌，將水層用EtOAc萃取，將合并的萃取液通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法(1％MeOH/CHCl3)進(jìn)行純化，得到901mg淡黃色固態(tài)的5-(甲磺酰氨基甲基)間苯二酸二乙酯，產(chǎn)率為35％。
向901mg(2.73mmol)5-(甲磺酰氨基甲基)間苯二酸二乙酯在10mLTHF和10mL MeOH中的溶液中加入在2.7mL H2O中的115mg NaOH。于室溫將溶液攪拌50小時(shí)后，將溶液濃縮，加入H2O和CHCl3。將水層用1N HCl酸化至pH＝1-2，用萃取劑(40mL CHCl3∶5mL MeOH和5mL H2O)萃取數(shù)次。將合并的萃取液通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮，得到粗3-(甲氧基羰基)-5-(甲磺酰氨基甲基)苯甲酸，其未經(jīng)進(jìn)一步純化進(jìn)行使用。
按照如本文描述的通用方法，由3-(甲氧基羰基)-5-(甲磺酰氨基甲基)苯甲酸合成了N-(3-(氨基甲基)-5-異丙基芐基)甲磺酰胺。
按照如本文描述的通用方法，由N-(3-(氨基甲基)-5-異丙基芐基)甲磺酰胺合成和純化了3-異丙基-5-(甲磺酰氨基甲基)芐基氨甲酸叔丁酯。
按照如上文對(duì)N-甲基甲基磺酰胺所述的通用方法，由3-異丙基-5-(甲磺酰氨基甲基)芐基氨甲酸叔丁酯合成了N-(3-(氨基甲基)-5-異丙基芐基)甲磺酰胺。
實(shí)施例1.1.85(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲胺
于0℃向攪拌的Boc-甘氨酸(1.75g，10.0mmol)在CH2Cl2中的溶液中加入羰基咪唑(1.7g，10.5mmol)，將反應(yīng)物攪拌30分鐘，然后加入乙酰肼(740mg，10.0mmol)。45分鐘后，加入CBr4(6.63g，20.0mmol)和PPh3(5.25g，20.0mmol)，于室溫將反應(yīng)物攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物部分濃縮，進(jìn)行色譜法(50％EtOAc，在己烷中)，得到2.3g(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基氨甲酸叔丁酯，其含有一些作為雜質(zhì)的三苯膦氧化物。
向攪拌的(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基氨甲酸叔丁酯(2.3g，10.0mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中加入TFA(8mL)，攪拌1小時(shí)。除去所有溶劑，將殘余物用水稀釋，用乙醚萃取以除去三苯膦氧化物。然后將水層用飽和NaHCO3調(diào)至PH～7，在減壓下除去所有水，將殘余物用EtOAc研磨，過(guò)濾，濃縮，得到900mg 20，其純度為約90％。
實(shí)施例1.1.863-(氨基甲基)-5-異丙基-N-甲基苯磺酰胺
于120℃、在CaCl2干燥管下將5g(14.2mmol)4-氨基-3，5-二溴苯磺酸鈉在24mL POCl3中的混合物加熱15分鐘，于125℃加熱約22小時(shí)。起初將冰和冷水加入到粗產(chǎn)物中，同時(shí)進(jìn)行冰浴冷卻，最后將粗產(chǎn)物倒入冰中。加入乙酸乙酯，分離各層。將有機(jī)層用40mL鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。4-氨基-3，5-二溴苯磺酸次氯酸酐產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一反應(yīng)。
于0℃向粗4-氨基-3，5-二溴苯磺酸次氯酸酐和3.7mL(21.3mmol)N，N-二異丙基乙胺在50mL CH2Cl2中的溶液中加入10.7mL CH3NH2(2.0M，在THF中)。于0℃將該混合物攪拌10分鐘，移去冰浴。繼續(xù)攪拌約75分鐘，同時(shí)溫?zé)嶂潦覝兀缓蠹尤?mL CH3NH2溶液。約15分鐘后，加入H2O和CHCl3，分離各層。將水層用CHCl3(2×)萃取。將合并的萃取液用鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法((30-70)％EtOAc/己烷)進(jìn)行純化，得到1.55g淡黃色固態(tài)的2，6-二溴-4-(甲基氨基氧基磺?；?苯胺，產(chǎn)率為35％。
向攪拌的1.55g(4.49mmol)2，6-二溴-4-(甲基氨基氧基磺?；?苯胺在16mL EtOH中的混合物中加入1.6mL H2SO4。于90℃向攪拌的混合物中分2批加入1.2g(17.4mmol)NaNO2。于90℃將混合物攪拌15.75小時(shí)，加入H2O和EtOAc。將有機(jī)層用鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法(20％EtOAc/己烷)進(jìn)行純化，產(chǎn)生771mg含有雜質(zhì)的O-(3，5-二溴苯基磺?；?-N-甲基羥胺。
于80℃將751mg(2.29mmol)O-(3，5-二溴苯基磺?；?-N-甲基羥胺、159mg(1.35mmol)Zn(CN)2和164mg(0.142mmol)Pd(PPh3)4、8mL DMF的混合物(脫氣)攪拌。70分鐘后，加入334mg Pd((PPh3)4，35分鐘后，加入414mg Pd(PPh3)4。1小時(shí)后，加入EtOAc和20mL 10％NH4OH(水溶液)，分離各層。將有機(jī)層用20mL 10％NH4OH(水溶液)和20mL鹽水洗滌。將合并的水層用EtOAc萃取。將合并的萃取液通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法進(jìn)行純化，得到194mg黃色固態(tài)的3-溴-5-(甲基氨基氧基磺?；?芐腈，產(chǎn)率為31％。
按照如本文對(duì)氯取代的吡啶所述的通用方法，由3-溴-5-(甲基氨基氧基磺?；?芐腈合成了3-(甲基氨基氧基磺?；?-5-(丙-1-烯-2-基)芐腈。按照如本文對(duì)異丙烯基乙酰胺所述的通用方法，由3-(甲基氨基氧基磺?；?-5-(丙-1-烯-2-基)芐腈合成了3-異丙基-5-(甲基氨基氧基磺?；?芐腈。
實(shí)施例1.1.87N-甲基-1-(4-((三異丙基甲硅烷氧基)甲基)噻唑-2-基)甲胺
于0℃向攪拌的噻唑-4-基甲醇(Combi-Blocks)(1g，8.69mmol)的DCM溶液中加入TIPSCl(2.2mL，10.43mmol)和咪唑(1.48g，21.72mmol)。然后將所得混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)物用飽和NH4Cl水溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用無(wú)水Na2SO4干燥，濃縮，得到殘余物，將其通過(guò)快速柱進(jìn)行純化，得到4-((三異丙基甲硅烷氧基)甲基)噻唑(2g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ8.794(m，1H)，7.338(m，1H)，5.065(s，2H)，1.209(m，3H)，1.133(d，J＝6Hz，18H). 于-78℃向4-((三異丙基甲硅烷氧基)甲基)噻唑(2g，7.367mmol)在乙醚溶液(30mL)中的溶液中加入丁基鋰(1.6M，在己烷中，5.1mL)。于相同溫度將所得溶液攪拌1小時(shí)，將二甲基甲酸酯(dimethylformate，1.14mL，14.734mmol)加入到淺黃色反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?，攪?小時(shí)，然后用水淬滅，用乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用無(wú)水Na2SO4干燥，濃縮，得到殘余物，其未經(jīng)純化和鑒別用于下一步驟。于0℃向在燒瓶中的甲胺(在甲醇中的2M溶液，10mL)中加入異丙醇鈦(2.55mL，8.692mmol)，攪拌20分鐘，然后將以上粗醛加入到反應(yīng)物中，攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)混合物中分批加入硼氫化鈉(354mg，9.36mmol)。過(guò)夜后，除去反應(yīng)溶劑，用DCM/水稀釋。將所得沉淀物通過(guò)硅藻土過(guò)濾。將澄清液體用氯仿萃取3次，用無(wú)水Na2SO4干燥，濃縮，得到殘余物，將其通過(guò)快速柱進(jìn)行純化，得到N-甲基-1-(4-((三異丙基甲硅烷氧基)甲基)噻唑-2-基)甲胺(1.37g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ7.197(s，1H)，4.975(s，2H)，4.075(s，2H)，2.555(s，3H)，1.196(m，3H)，1.134(d，J＝5.7Hz，18H). 實(shí)施例1.2醛結(jié)構(gòu)單元的合成實(shí)施例1.2.13-甲?；?5-甲氧基苯甲酸甲酯
于0℃向在MeOH/水(60mL/16mL)中的5-甲氧基間苯二酸二甲酯(4g，17.84mmol)中加入氫氧化鈉(0.642g，16.1mmol)，溫?zé)嶂潦覝?，攪拌過(guò)夜。真空除去有機(jī)溶劑后，加入水。將得到的混懸液用乙醚洗滌2次以除去原料。將所得水層酸化至pH～4，用EtOAc萃取3次。將合并的有機(jī)層真空干燥，產(chǎn)生白色固體。一元酸(3-甲氧基-5-(甲氧基羰基)苯甲酸)未經(jīng)進(jìn)一步純化和鑒別直接用于下一反應(yīng)。
于0℃向攪拌的3-甲氧基-5-(甲氧基羰基)苯甲酸(2.6g，12.4mmol)和三乙胺(2.6mL，18.6mmol)在THF(200mL)中的溶液中加入氯甲酸異丙酯(1M，在甲苯中，16mL)，于相同溫度將其攪拌30分鐘。加入水后，將混合物用乙醚萃取。將合并的有機(jī)層用NaHCO3水溶液洗滌，通過(guò)NaSO4干燥，真空濃縮。將所得殘余物溶于THF(200mL)中，然后將在冷水(40mL)中的NaBH4(1.4g)加入到溶液中，同時(shí)于0℃攪拌。1小時(shí)后，加入水，將混合物用EtOAc萃取3次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，真空濃縮，通過(guò)硅膠色譜法進(jìn)行純化，得到相應(yīng)的醇3-(羥基甲基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(2.4g)。1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ7.648(s，1H)，7.503(s，1H)，7.162(s，1H)，4.747(s，2H)，3.947(s，3H)，3.888(s，3H). 于室溫向3-(羥基甲基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(2.18g，9.82mmol)在DCM(100mL)中的溶液中加入戴斯-馬丁過(guò)碘烷(Dess-Martin periodinane)(5g，11.79mmol)。攪拌30分鐘后，將混合物倒入1M Na2S2O3水溶液(30mL)和飽和NaHCO3水溶液(30mL)的混合物中，將其用DCM萃取3次。將合并的有機(jī)層真空濃縮，白色固態(tài)的3-甲?；?5-甲氧基苯甲酸甲酯殘余物(～80％純度)未經(jīng)進(jìn)一步純化和鑒別直接用于下一步驟。
實(shí)施例1.2.25-(2-氟丙烷-2-基)煙堿醛
在氬氣下、于-78℃向5-溴煙酸乙酯(10.0g，43.46mmol)在無(wú)水THF(20mL)中的混懸液中逐滴加入LiAlH4(1.91g，47.81mmol)在無(wú)水THF(200mL)中的漿液，于相同溫度將混合物攪拌1.5小時(shí)，然后溫?zé)嶂潦覝?。?78℃向反應(yīng)混合物中緩慢加入15ml HCl水溶液(1M)，然后將混合物溫?zé)嶂潦覝兀尤霟o(wú)水Na2SO4，攪拌過(guò)夜。將所得混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，在減壓下除去溶劑，得到粗(5-溴吡啶-3-基)甲醇，其未經(jīng)純化用于下一步驟。在氬氣下向(5-溴吡啶-3-基)甲醇(10.6g，56.40mmol)在DMF(30mL)中的溶液中加入咪唑(9.98g，146.5mmol)，然后加入三異丙基甲硅烷基氯(TIPS-Cl)(15.53mL，73.29mmol)。于室溫?cái)嚢?4小時(shí)后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干。通過(guò)快速色譜法(硅膠，己烷/EtOAc，9∶1)進(jìn)行純化，得到無(wú)色油狀的3-溴-5-((三異丙基甲硅烷氧基)甲基)吡啶(11.8g，總產(chǎn)率81％)。1H NMR(CDCl3)δ1.00-1.237(m，21H)，4.837(s，2H)，7.849(s，1H)，8.480(s，1H)，8.556(s，1H). 將在3頸瓶中的甲苯(30mL)冷卻至-78℃。將n-BuLi(1.6M，在己烷中，8.35mL，0.13.35mmol)緩慢加入到甲苯中。10分鐘后，逐滴加入3-溴-5-((三異丙基甲硅烷氧基)甲基)吡啶(4.0g，11.62mmol)在甲苯(30mL)中的溶液。有黃色固體沉淀出。將所得漿液老化15-30分鐘，然后緩慢加入THF(20mL)，將內(nèi)部溫度保持在＜-50℃。將混合物老化15分鐘，然后歷經(jīng)2分鐘加入丙酮(1.7mL，23.24mmol)。固體溶解，得到褐色均勻溶液。將反應(yīng)溶液溫?zé)嶂潦覝?，用飽和NH4Cl水溶液淬滅，用EtOAc稀釋。分離各相，將水層用EtOAc萃取2次。合并有機(jī)層，將其濃縮至干。通過(guò)快速色譜法(硅膠，己烷/EtOAc)進(jìn)行純化，得到淺黃色固態(tài)的2-(5-((三異丙基甲硅烷氧基)甲基)吡啶-3-基)丙烷-2-醇(3.56g，96％)。1H NMR(CDCl3)δ1.250-1.055(m，21H)，1.606(s，6H)，4.865(s，2H)，7.830(s，1H)，8.458(s，1H)，8.621(s，1H). 于-78℃向在DCM(30mL)中的2-(5-((三異丙基甲硅烷氧基)甲基)吡啶-3-基)丙烷-2-醇(1.1g，3.4mmol)中加入二乙氨基三氟化硫(DAST)(0.67mL，5.1mmol)，于相同溫度攪拌1小時(shí)，然后于0℃溫?zé)?小時(shí)。將所得混合物用MeOH和飽和NaHCO3水溶液淬滅。將混合物用EtOAc萃取3次，用無(wú)水NaSO4干燥，過(guò)濾，濃縮至干。通過(guò)快速色譜法(硅膠，己烷/EtOAc)小心進(jìn)行純化，得到所需的氟化物淺黃色固態(tài)的(3-(2-氟丙烷-2-基)-5-((三異丙基甲硅烷氧基)甲基)吡啶)(0.43g)。1H NMR(CDCl3)δ1.127(d，J＝6.3Hz，18H)，1.204(m，3H)，1.712(s，3H)，1.786(s，3H)，4.922(s，2H)，7.781(s，1H)，8.566(s，2H).將3-(2-氟丙烷-2-基)-5-((三異丙基甲硅烷氧基)甲基)吡啶用過(guò)量HF水溶液在THF中脫保護(hù)，得到白色固態(tài)的(5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲醇。然后使用標(biāo)準(zhǔn)斯文(Swern)氧化條件將(5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲醇氧化為5-(2-氟丙烷-2-基)煙堿醛。
實(shí)施例1.2.35-叔丁基煙堿醛
在氬氣下、于-78℃將5-溴煙酸乙酯(Alfa Aesar，10.0g，43.46mmol)在無(wú)水THF(20mL)中的混懸液中逐滴加入LiAlH4(1.91g，47.81mmol)在無(wú)水THF(200mL)中的漿液，于相同溫度將混合物攪拌1.5小時(shí)，然后溫?zé)嶂潦覝亍Ｓ?78℃向反應(yīng)混合物中緩慢加入15ml HCl水溶液(1M)，然后將混合物溫?zé)嶂潦覝?，加入無(wú)水Na2SO4，攪拌過(guò)夜。將所得混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，在減壓下除去溶劑，得到粗(5-溴吡啶-3-基)甲醇，其未經(jīng)純化用于下一步驟。
在氬氣下向(5-溴吡啶-3-基)甲醇(10.6g，56.40mmol)在DMF(30mL)中的溶液中加入咪唑(9.98g，146.5mmol)，然后加入三異丙基甲硅烷基氯(TIPSCl，15.53mL，73.29mmol)。于室溫?cái)嚢?4小時(shí)后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干。通過(guò)快速色譜法(硅膠，己烷/EtOAc，9∶1)進(jìn)行純化，得到無(wú)色油狀的TIPS乙醚(3-溴-5-((三異丙基甲硅烷氧基)甲基)吡啶)(11.8g，總產(chǎn)率81％)。1H NMR(CDCl3)δ1.00-1.237(m，21H)，4.837(s，2H)，7.849(s，1H)，8.480(s，1H)，8.556(s，1H). 在N2下、于-78℃將在150mL無(wú)水THF中的無(wú)水CuCN(3.41g，38.03mmol)和叔丁基溴化鎂醚溶液(38mL，76.1mmol)的混合物攪拌20分鐘。加入在THF中的3-溴-5-((三異丙基甲硅烷氧基)甲基)吡啶(3.274g，9.51mmol)，于-78℃將反應(yīng)混合物攪拌2-3小時(shí)，然后于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。逐滴加入飽和NH4OH水溶液將反應(yīng)混合物淬滅，通過(guò)使用1M NaOH水溶液將pH調(diào)至10，將所得溶液用EtOAc(3×75mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取液干燥(Na2SO4，)，在真空下濃縮，得到殘余物，將其通過(guò)快速柱色譜法進(jìn)行純化，得到3-叔丁基-5-((三異丙基甲硅烷氧基)甲基)吡啶(0.7g)。1H NMR表明產(chǎn)物含有所需的產(chǎn)物和除去溴的產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3)δ1.124(m，22H)，1.369(s，5H)，4.878(s，2H)，7.298(m，0.5H)，7.738(m，1H)，8.414(s，0.6H)，8.607(m，1.5H). 于室溫將3-叔丁基-5-((三異丙基甲硅烷氧基)甲基)吡啶(0.7g，2.637mmol)溶于在甲醇中的HCl(42mL，1.25M，52.73mmol)中，攪拌過(guò)夜。在真空下除去溶劑，溶于氯仿中，用飽和Na2CO3水溶液洗滌。將所得有機(jī)溶劑干燥，濃縮，得到殘余物，將其通過(guò)快速柱色譜法進(jìn)行純化，得到純(5-叔丁基吡啶-3-基)甲醇(0.2g)。1H NMR(CDCl3)δ1.280(s，9H)，4.663(s，2H)，7.730(s，1H)，8.225(s，1H)，8.368(s，1H). 于-78℃將在二氯甲烷(10mL)中的草酰氯(158μL，1.819mmol)置于雙頸瓶中，然后加入二甲基亞砜(129μL，1.819mmol)。繼續(xù)攪拌20分鐘，然后加入在二氯甲烷(10mL)中的(5-叔丁基吡啶-3-基)甲醇(0.2g，1.21mmol)。于-78℃將混合物另外攪拌20分鐘后，加入三乙胺(0.59mL，4.24mmol)。移去冷卻浴，使混懸液溫?zé)嶂潦覝?。加入?50mL)，分離黃色有機(jī)層，將水層用二氯甲烷(3×30mL)萃取。將合并的有機(jī)溶液干燥，濃縮，得到橙黃色液態(tài)的5-叔丁基煙堿醛，其未經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。
實(shí)施例1.2.45-(1，1-二氟乙基)煙堿醛
向在燒瓶中的1-(5-溴吡啶-3-基)乙酮(2.95g，14.75mmol)中加入[雙(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(4.1mL，22.12mmol)，加熱至80℃。于該溫度將所得混合物攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)物冷卻至室溫，用MeOH和飽和NaHCO3水溶液淬滅。將混合物用二氯甲烷萃取3次，用無(wú)水NaSO4干燥，過(guò)濾，濃縮至干。通過(guò)快速硅膠色譜法小心進(jìn)行純化，得到淺黃色固態(tài)的3-溴-5-(1，1-二氟乙基)吡啶(1.5g)。1H NMR(CDCl3)δ1.993(t，J＝18.3Hz，3H)，8.002(s，1H)，8.720(s，1H)，8.794(s，1H)。
在類似于本文描述的條件下，使用BuLi、在DMF中將3-溴-5-(1，1-二氟乙基)吡啶轉(zhuǎn)化為5-(1，1-二氟乙基)煙堿醛，其未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。
實(shí)施例1.2.53-(1，1-二氟乙基)苯甲醛
按照對(duì)3-溴-5-(1，1-二氟乙基)吡啶描述的方法，由3-乙酰基芐腈合成了3-(1，1-二氟乙基)芐腈。將3-(1，1-二氟乙基)芐腈(1.6g，9.57mmol)在CH2Cl2(25mL)中的溶液冷卻至0℃，用DIBAL在己烷中的1M溶液(11.5mL，11.2mmol)逐滴處理。使混合物緩慢溫?zé)嶂潦覝?。通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)物。3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入含有碎冰和6N HCl的燒杯中。將混合物攪拌約1小時(shí)。分離各層，將水相用CH2Cl2萃取。將合并的有機(jī)層用NaHCO3水溶液洗滌，然后用水洗滌。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)，濃縮，進(jìn)行硅膠色譜法，得到淺黃色油狀的3-(1，1-二氟乙基)苯甲醛，其未經(jīng)進(jìn)一步純化和鑒別直接用于下一步驟。
實(shí)施例1.2.63-羥基-5-異丙基苯甲醛
向攪拌的5g(18.9mmol)3，5-二溴苯甲醛在40mL MeOH和15mL THF中的溶液中加入3.2mL(29.2mmol)HC(OMe)3，然后加入278mg(1.46mmol)p-TsOH·H2O。于室溫將溶液攪拌約14小時(shí)，濃縮。將水加入到粗產(chǎn)物中，將水層用EtOAc萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法(5％EtOAc/己烷)進(jìn)行純化，得到醛和1，3-二溴-5-(二甲氧基甲基)苯的混合物。加入己烷以通過(guò)溶解性分離產(chǎn)物，但是二甲基縮醛仍然不純斌且未經(jīng)進(jìn)一步純化進(jìn)行使用。
歷經(jīng)約55分鐘于-78℃向攪拌的23mL n-BuLi(1.6M，在己烷中)在20mL THF中的溶液中逐滴加入在80mL THF中的5.31g 1，3-二溴-5-(二甲氧基甲基)苯。50分鐘后，加入3.2mL(28.7mmol)B(OMe)3，于-78℃將溶液攪拌20分鐘。移去冷卻浴，繼續(xù)攪拌，同時(shí)逐漸溫?zé)嶂潦覝亍?小時(shí)后，加入1N HCl(45mL)，將水層用EtOAc萃取。將萃取液用鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。于0℃向攪拌的粗產(chǎn)物在70mL 1N NaOH中的混合物中逐滴加入14.5mL H2O2(30重量％，在H2O中)。25分鐘后，加入5NHCl至pH＝1，加入EtOAc和H2O。將有機(jī)層用鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法(15％EtOAc/己烷)進(jìn)行純化，得到1.92g含有一些雜質(zhì)的3-溴-5-(二甲氧基甲基)苯酚，為淡黃色固體。
按照如本文描述的通用方法，由3-溴-5-(二甲氧基甲基)苯酚合成了3-(二甲氧基甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯酚。
于室溫、在H2氣囊下將554mg 3-(二甲氧基甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯酚和55.2mg 10％Pd/C在10mL MeOH和10mL EtOAc中的混合物攪拌4小時(shí)。將混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，濃縮。3-(羥基甲基)-5-異丙基苯酚未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一反應(yīng)。
向攪拌的3-(羥基甲基)-5-異丙基苯酚在10mL CH2Cl2中的溶液中加入1.23g(5.69mmol)PCC。將混合物攪拌4.5小時(shí)，加入Et2O，將混合物在冰箱中貯存。將溶劑濃縮，將粗產(chǎn)物通過(guò)快速硅膠色譜法(15％EtOAc/己烷)進(jìn)行純化，得到218mg淡黃色固態(tài)的3-羥基-5-異丙基苯甲醛。
實(shí)施例1.2.7嗎啉-4-甲酸3-甲?；?5-異丙基苯基酯
于室溫向攪拌的91.9mg(0.634mmol)3-羥基-5-異丙基苯甲醛在5mLCH2Cl2中的溶液中加入220μL(1.92mmol)4-嗎啉碳酰氯和0.5mL(3.59mmol)Et3N。3小時(shí)后，加入飽和NaHCO3(15mL)，將水層用CHCl3萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法(20％EtOAc/己烷)進(jìn)行純化，得到38.8mg黃色油狀的嗎啉-4-甲酸3-甲?；?5-異丙基苯基酯，產(chǎn)率為24％。
實(shí)施例1.2.85-乙?；鶡焿A醛
于0℃向攪拌的3-(二甲氧基甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶(7.1mL)在CH2Cl2(30mL)中的溶液中加入CrO3(4.4g，44mmol)。將所得混合物攪拌1小時(shí)，加入10(854mg，4.4mmol)。繼續(xù)攪拌5天，將混合物通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾。將濾液濃縮，用EtOAc稀釋。將有機(jī)層用NaHCO3、NH4Cl、鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥。除去溶劑，將殘余物通過(guò)柱色譜法(60％EtOAc，在己烷中)進(jìn)行純化，得到黃色油狀的1-(5-(二甲氧基甲基)吡啶-3-基)乙酮。
向攪拌的1-(5-(二甲氧基甲基)吡啶-3-基)乙酮(214mg，1.1mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入TFA(2mL)。將所得混合物攪拌24小時(shí)，除去溶劑。將殘余物溶于CHCl3和飽和NaHCO3水溶液中。分離各層，將有機(jī)層用鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥。除去溶劑，得到黃色固態(tài)的5-乙?；鶡焿A醛(112mg)。
實(shí)施例1.2.93-甲酰基-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶1-氧化物
向攪拌的3-(二甲氧基甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶(178mg，0.92mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入m-CPBA(227mg，1.0mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，用飽和NaHCO3水溶液淬滅。分離各層，將有機(jī)層用鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥。除去溶劑，得到3-(二甲氧基甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶1-氧化物(209mg)，如本文所述將其轉(zhuǎn)化為3-甲?；?5-(丙-1-烯-2-基)吡啶1-氧化物。
實(shí)施例1.2.103-甲?；?5-(丙-1-烯-2-基)芐腈
于60℃向在硫酸(4.5ml)中的3-甲酰基芐腈(1.3gm，10mmol)中分3批加入N-溴代琥珀酰亞胺(2.14g，12mmol)。2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻，用冷水稀釋，過(guò)濾。將濾餅用己烷洗滌。在減壓下除去揮發(fā)物，粗殘余物(3-溴-5-甲?；S腈)未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。
向在比值為2∶1的2-丙醇和水(20ml)中的3-溴-5-甲酰基芐腈(420mg，2mmol)、異丙烯基三氟硼酸鉀(296mg，2mmol)和三乙胺(0.42ml)中加入PdCl2(dppf)(65mg，0.08mmol)，將反應(yīng)混合物回流5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻，用乙醚稀釋，用水、鹽水洗滌，干燥。將粗殘余物進(jìn)行柱色譜法(60％乙酸乙酯∶40％己烷)，得到白色固態(tài)的3-甲?；?5-(丙-1-烯-2-基)芐腈。
實(shí)施例1.2.113-甲?；?5-異丙基芐腈
向在乙酸乙酯(3ml)、乙醇(3ml)混合物中的3-甲?；?5-(丙-1-烯-2-基)芐腈(300mg，1.75mg)中加入10％Pd/C(30mg)，在氫氣氛圍下并且在氣囊壓力下將反應(yīng)混合物攪拌7小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑，得到醛3-甲?；?5-異丙基芐腈。
實(shí)施例1.2.124-(三氟甲基)吡啶甲醛
于-78℃向在乙醚(30ml)中的2-溴-4-(三氟甲基)吡啶(700mg，3.1mmol)中加入BuLi(1.6M，在己烷中，2.13ml)。40分鐘后，加入DMF(340mg)，于-78℃將反應(yīng)混合物另外攪拌45分鐘，歷經(jīng)1小時(shí)使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫。然后將反應(yīng)混合物用固體氯化銨淬滅，在水和乙醚之間分配。將有機(jī)層干燥，蒸發(fā)，得到粗殘余物4-(三氟甲基)吡啶甲醛，其未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。
實(shí)施例1.2.135-(異丙基氨基)煙堿醛
向在DMF(5ml)中的5-溴煙堿醛(1.5gm，8.06mmol)中加入N，N-二乙基水楊二酰胺(311mg，1.61mmol)、碘化銅(77mg，0.403mmol)、磷酸鉀(3.42gm，16.12mmol)和異丙胺(715mg，1.21mmol)，于90℃將反應(yīng)混合物加熱過(guò)夜。然后將反應(yīng)混合物用乙醚稀釋，過(guò)濾。將乙醚層用水、鹽水洗滌，干燥。將粗殘余物進(jìn)行柱色譜法(40％乙酸乙酯/60％己烷)，得到5-(異丙基氨基)煙堿醛。
實(shí)施例1.2.143-溴-5-(三氟甲基)苯甲醛
于60℃向在硫酸(13.5ml)中的3-(三氟甲基)苯甲醛(5gm，28.72mmol)中分3批加入N-溴代琥珀酰亞胺(6.13g，34.45mmol)。2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻，用冷水稀釋，過(guò)濾。將濾餅用己烷洗滌。在減壓下除去揮發(fā)物，粗殘余物3-溴-5-(三氟甲基)苯甲醛未經(jīng)純化用于下一步驟。
實(shí)施例1.2.153-甲?；?5-(三氟甲基)芐腈
向在DMF(10ml)中的3-溴-5-(三氟甲基)苯甲醛(1.0gm，3.95mmol)中加入氰化鋅(278mg，2.37mmol)，然后加入Pd(PPh3)4(365mg，0.32mmol)，于90℃加熱5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻，用乙醚稀釋，用氫氧化銨水溶液淬滅。然后將反應(yīng)混合物在水和乙醚之間分配。將有機(jī)層干燥，蒸發(fā)，進(jìn)行柱純化(10％乙酸乙酯/90％己烷)，得到400mg 3-甲?；?5-(三氟甲基)芐腈。
實(shí)施例1.2.163-(吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲醛
向在1，4-二噁烷(15ml)中的3-溴-5-(三氟甲基)苯甲醛(1.0g，3.95mmol)中加入吡啶-4-硼酸(583mg，4.74mmol)、碳酸鈉(2M水溶液)(1.67gms，在7.9ml水中)和Pd(PPh3)4(450mg，0.39mmol)，于90℃加熱5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用乙醚稀釋，用水、鹽水洗滌，干燥。在真空下除去揮發(fā)物，將粗殘余物進(jìn)行柱色譜法(50％乙酸乙酯/50％己烷)，得到250mg 3-(吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲醛。
實(shí)施例1.2.17N-(3-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
于0℃向3-(三氟甲基)苯甲醛(10g，57.43mmol)和硫酸(20ml)的混合物中加入硝酸(2.5ml)，于0℃將反應(yīng)物攪拌1小時(shí)，使其達(dá)到室溫4小時(shí)，于50℃加熱8小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取液用水、碳酸氫鹽和鹽水洗滌。將粗殘余物3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲醛通過(guò)硫酸鈉干燥，真空除去揮發(fā)物。
向在MeOH(20ml)中的粗3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲醛(2.4g，10.95mmol)中加入P-TSA(1.1g，5.61mmol)，然后加入原甲酸三甲酯(3.5g，33.02mmol)。回流24小時(shí)后，在真空下除去溶劑。然后將所得殘余物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸鈉水溶液堿化。將水層用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層干燥，蒸發(fā)，粗殘余物1-(二甲氧基甲基)-3-硝基-5-(三氟甲基)苯未經(jīng)任何進(jìn)一步純化用于下一步驟。
向在乙醇(20ml)中的1-(二甲氧基甲基)-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(1.9gm，7.6mmol)中加入10％Pd/C(200m)，在氣囊壓力下攪拌5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物過(guò)濾，在真空下除去揮發(fā)物，得到3-(二甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)苯胺。
于0℃向在二氯甲烷(5ml)中的3-(二甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)苯胺中加入三乙胺(0.2ml)，然后加入乙酰氯。于室溫將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。然后在減壓下除去二氯甲烷。將反應(yīng)混合物用乙醚稀釋，用水、鹽水洗滌，干燥。將粗殘余物進(jìn)行柱色譜法，得到170mg酰胺。然后除去溶劑，將粗殘余物進(jìn)行柱純化(40％乙酸乙酯/60％己烷)，得到100mg N-(3-(二甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺。
于0℃向縮醛N-(3-(二甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(170mg，0.65mmol)中加入TFA(5ml)，于室溫將反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。然后在真空下除去揮發(fā)物，將反應(yīng)混合物用乙醚稀釋。將乙醚層用碳酸氫鈉水溶液、水、鹽水洗滌，干燥。將有機(jī)層干燥，蒸發(fā)，得到N-(3-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺。粗殘余物未經(jīng)任何進(jìn)一步純化用于下一步驟。
實(shí)施例1.2.183-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)苯甲醛
于0℃向在甲醇(5ml)中的3-(二甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)苯胺(440mg，2.0mmol)中加入三乙胺(0.2ml)，然后加入(Boc)2O(436mg，2.0mmol)。然后除去溶劑，將粗殘余物進(jìn)行柱純化(40％乙酸乙酯/60％己烷)，得到100mg3-(二甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)苯基氨甲酸叔丁酯。
于0℃向在DMF(5ml)中的3-(二甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)苯基氨甲酸叔丁酯(125mg，0.37mmol)中加入氫化鈉(22mg，0.56mmol)。于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)后，加入甲基碘(263mg，1.85mmol)，于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。然后將反應(yīng)混合物冷卻，用甲醇淬滅，用乙醚萃取。將有機(jī)層干燥，蒸發(fā)，將粗殘余物進(jìn)行柱純化(10％乙酸乙酯/90％己烷)，得到110mg 3-(二甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)苯基(甲基)氨甲酸叔丁酯。
于0℃向3-(二甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)苯基(甲基)氨甲酸叔丁酯(110mg，0.31mmol)中加入TFA(3ml)，于室溫將反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。然后在真空下除去揮發(fā)物，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋。將乙酸乙酯層用碳酸氫鈉水溶液、水、鹽水洗滌，干燥。將有機(jī)層干燥，蒸發(fā)，得到醛3-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)苯甲醛。粗殘余物未經(jīng)任何進(jìn)一步純化用于下一步驟。
實(shí)施例1.2.195-(丙-1-烯-2-基)煙堿醛
于0℃向3-(二甲氧基甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶(2.2g，11.3mmol)中加入TFA(5.2ml，67.8mmol)，于室溫將反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。然后在真空下除去揮發(fā)物，將反應(yīng)混合物用乙醚稀釋。將乙醚層用碳酸氫鈉水溶液、水、鹽水洗滌，干燥。將有機(jī)層干燥，蒸發(fā)，得到5-(丙-1-烯-2-基)煙堿醛。
實(shí)施例1.2.20乙酸3-甲?；?5-異丙基苯基酯
于室溫將33.2mg(0.202mmol)3-羥基-5-異丙基苯甲醛和50μL(0.53mmol)Ac2O在3mL吡啶中的溶液攪拌70分鐘。將溶液濃縮，加入水和EtOAc，分離各層。將有機(jī)層用鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮，通過(guò)快速硅膠色譜法(20％EtOAc/己烷)(中性硅膠)進(jìn)行純化，得到47.4mg含有一些雜質(zhì)的乙酸3-甲?；?5-異丙基苯基酯，為黃色油狀物。
實(shí)施例1.2.215-(羥基甲基)-2-甲基苯甲醛
于35℃向攪拌的23.0g(90.6mmol)I2和5.4mL(45.5mmol)亞硝酸叔丁酯在40mL CH3CN中的混合物中分4批加入5.0g(30.3mmol)3-氨基-4-甲基苯甲酸甲酯。在暗處(僅關(guān)燈)繼續(xù)攪拌，同時(shí)冷卻至室溫。2.5小時(shí)后，逐漸加入在H2O中的400mL Na2SO3。分離各層，將有機(jī)層用80mL鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法(5％EtOAc/己烷)進(jìn)行純化，得到5.7g含有一些雜質(zhì)的3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯，為紅色液體，產(chǎn)率為約68％。
向5.7g 3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯在35mL DMF中的溶液(脫氣)中加入1.94g(16.5mmol)Zn(CN)2和1.58g(1.37mmol)Pd(PPh3)4。于80℃、在暗處(關(guān)燈)將混合物攪拌6小時(shí)。向混合物中加入50mL 10％NH4OH(水溶液)和EtOAc。將有機(jī)層用50mL水和30mL鹽水洗滌，將合并的水層用EtOAc萃取。將合并的萃取液通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法(10％EtOAc/己烷)進(jìn)行純化，得到約3g淡黃色固態(tài)的3-氰基-4-甲基苯甲酸甲酯。
歷經(jīng)30分鐘于-78℃向攪拌的27mL DIBAL-H(在甲苯中的1.5M溶液)在10mL CH2Cl2中的溶液中逐滴加入在35mL CH2Cl2中的1.32g(7.54mmol)3-氰基-4-甲基苯甲酸甲酯。于-78℃攪拌約40分鐘后，使溶液溫?zé)嶂潦覝亍?5分鐘后，將溶液冷卻至-78℃，加入10mL H2O和16mL 1N HCl。移去冷卻浴，使混合物溫?zé)嶂潦覝?。加入濃HCl(5-6mL)，繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)。加入氯仿，分離各層，將有機(jī)層用20mL鹽水洗滌。將合并的水層用氯仿(4×)萃取。將合并的萃取液通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法(50％EtOAc/己烷)進(jìn)行純化，得到800mg含有一些雜質(zhì)的5-(羥基甲基)-2-甲基苯甲醛，為黃色油狀物。
實(shí)施例1.2.225-甲?；?2-甲基苯甲酸甲酯
向攪拌的800mg 5-(羥基甲基)-2-甲基苯甲醛在20mL MeOH中的溶液中加入3.4g(5.5mmol)Oxone。于室溫將該混合物攪拌3.75小時(shí)，加入2mLMeOH。2.5小時(shí)后，加入15mL 1N HCl、45mL H2O和EtOAc，分離各層。將水層萃取，將合并的萃取液用鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法(30％EtOAc/己烷)進(jìn)行純化，得到377mg含有一些雜質(zhì)的5-(羥基甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯，為黃色油狀物。
將377mg 5-(羥基甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯和0.8mL(9.17mmol)草酰氯在20mL CH2Cl2中的溶液冷卻至-78℃。向該溶液中逐滴加入1.1mL(15.5mmo1)DMSO，攪拌10分鐘后，加入3.2mL Et3N，于-78℃繼續(xù)攪拌10分鐘。移去干冰-丙酮浴，使混合物溫?zé)嶂潦覝兀?小時(shí)后，加入30mL飽和NH4Cl溶液。將有機(jī)層用25mL鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法(10％EtOAc/己烷)進(jìn)行純化，得到268mg含有一些雜質(zhì)的5-甲?；?2-甲基苯甲酸甲酯，為紅色液體，產(chǎn)率為71％。
實(shí)施例1.2.23磷酸3-甲?；?5-異丙基苯基酯二甲基酯
向攪拌的172mg(1.05mmol)3-羥基-5-異丙基苯甲醛、160μL(1.98mmol)吡啶和1.6mL THF在8mL CH2Cl2中的溶液中加入在5mLCH2Cl2中的620mg(2.44mmol)I2和280μL(2.37mmol)P(OMe)3。于室溫、在暗處(僅關(guān)燈)將該混合物攪拌2.75天。加入氯仿和水，分離各層。將有機(jī)層用20mL水和20mL鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法(60％EtOAc/己烷)(中性硅膠)進(jìn)行純化，得到40.1mg磷酸3-甲?；?5-異丙基苯基酯二甲基酯，產(chǎn)率為14％。
實(shí)施例1.2.245-(1-甲氧基丙-1-烯-2-基)煙堿醛
于-78℃向甲氧基甲基三苯基氯化膦(20.57g，60mmol)在THF中的溶液中緩慢加入丁基鋰(1.6M，在己烷中，37.5mL)。將所得混合物另外攪拌45分鐘至室溫。將反應(yīng)物冷卻至-78℃后，將在THF中的1-(5-溴吡啶-3-基)乙酮(Aldich)(8g，40mmol)加入到反應(yīng)混合物中。將所得溶液從-78℃攪拌至室溫過(guò)夜，然后用飽和NH4Cl水溶液淬滅，用乙醚萃取3次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用無(wú)水Na2SO4干燥，濃縮，得到殘余物，將其通過(guò)快速柱進(jìn)行純化，得到3-溴-5-(1-甲氧基丙-1-烯-2-基)吡啶(E/Z混合物，5g)。1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ8.769(m，0.5H)，8.491(m，1.5H)，8.143(m，0.4H)，7.737(m，0.6H)，6.517(m，0.6H)，6.271(m，0.4H)，3.804，3.773(ss，3H)，1.949(m，3H)。使用本文描述的方法合成了醛。
實(shí)施例1.3間苯二酸酯結(jié)構(gòu)單元的合成實(shí)施例1.3.13-(甲氧基羰基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)苯甲酸
于室溫向攪拌的5-氨基間苯二酸二甲酯(2.09g，10mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入吡啶(2.43mL，30mmol)。于0℃加入甲磺酰氯(0.86mL，11mmol)，于室溫將所得混合物攪拌過(guò)夜。然后將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，加入乙酸乙酯(50mL)。將所得白色沉淀物過(guò)濾，用己烷洗滌，得到白色固態(tài)的5-(甲磺酰氨基)間苯二酸二甲酯，產(chǎn)率為95％(2.715g)。
于室溫向攪拌的NaH(0.24g，10mmol，在油中的60％混懸液)在10mLDMF中的混懸液中加入5-(甲磺酰氨基)間苯二酸二甲酯(1.435g，5mmol)，然后加入碘代甲烷(0.62mL，10mmol)。5小時(shí)后，將反應(yīng)物用H2O(25mL)淬滅。然后將反應(yīng)混合物用EtOAc萃取，另外用H2O洗滌以除去過(guò)量DMF，通過(guò)無(wú)水Na2SO4干燥，濃縮。將由此得到的粗產(chǎn)物用己烷洗滌，得到白色固態(tài)的5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酸二甲酯，產(chǎn)率為91％(1.37g)。
將5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酸二甲酯(0.842g，2.8mmol)溶于THF∶MeOH(1∶1)(8mL)和H2O(3mL)中。加入固體NaOH(0.112g，2.8mmol)，于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮。將飽和NaHCO3(10mL)加入到反應(yīng)混合物中，用甲苯萃取(以除去＜10％未反應(yīng)的原料)。將水溶液用稀HCl(10％)酸化，用EtOAc萃取，通過(guò)無(wú)水Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑，在減壓下干燥，得到白色固態(tài)的3-(甲氧基羰基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)苯甲酸(75％，0.598g)，其未經(jīng)進(jìn)一步純化進(jìn)行使用。
實(shí)施例1.3.25-(甲基磺?；趸?間苯二酸二甲酯
于0℃、在Ar下將MsCl(0.16mL，0.234g，2.06mmol，1.1eq)加入到攪拌的5-羥基間苯二酸二甲酯(0.40g，1.86mmol，1eq)和Et3N(0.78mL，0.56g，5.6mmol，3eq)在5mL無(wú)水CH2Cl2中的溶液中。于0℃將反應(yīng)物攪拌至室溫過(guò)周末。將反應(yīng)物用水淬滅，分離各層。將有機(jī)層用水(×2)、鹽水(×1)洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥。將無(wú)機(jī)物濾除，真空除去溶劑，得到0.54g(1.87mmol，100％產(chǎn)率)5-(甲基磺?；趸?間苯二酸二甲酯。
實(shí)施例1.3.35-氟間苯二酸
向輕微回流的1.9g(15.3mmol)5-氟-間二甲苯在約13.5mL吡啶和約9.5mL水中的溶液中分?jǐn)?shù)批加入13.8g(87.3mmol)KMnO4。將該混合物回流約7小時(shí)，然后加入亞硫酸鈉以淬滅過(guò)量KMnO4。將溫混合物過(guò)濾，加入1N HCl至pH＝3。將濾液用EtOAc洗滌，用NaCl飽和，用萃取劑(80mLCHCl3∶10mL MeOH∶10mL H2O)的混合物萃取3-4次。將合并的萃取液通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，得到約400mg(14％產(chǎn)率)淡黃色固態(tài)的5-氟間苯二酸。
實(shí)施例1.3.44-氟-間苯二酸
按照對(duì)5-氟-間苯二酸描述的方法，由2-氟-5-甲基苯甲酸合成了4-氟-間苯二酸。
實(shí)施例1.3.55-碘間苯二酸二甲酯
于0℃向攪拌的5-氨基間苯二酸二甲酯(2.0g，9.6mmol)在2N HCl(60mL)中的溶液中加入在H2O(5mL)中的NaNO2(662mg，9.6mmol)。于0℃將該混合物轉(zhuǎn)移到KI(3.2g，19.2mmol)在H2O(10mL)中的溶液中。將所得混合物攪拌35分鐘，用EtOAc和H2O稀釋。分離各層，將有機(jī)層用5％Na2S2O3、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。將殘余物通過(guò)柱色譜法(15％EtOAc，在己烷中)進(jìn)行純化，得到5-碘間苯二酸二甲酯(1.53g，50％)。
實(shí)施例1.3.63-(甲氧基羰基)-5-甲基苯甲酸
向在MeOH(37.5ml)/THF(112.5ml)中的5-甲基間苯二酸(奧爾德里奇化學(xué)公司，5g，27.7)中加入濃H2SO4(1.25ml)，于65℃攪拌8小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，除去溶劑。然后將反應(yīng)混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。將粗殘余物進(jìn)行柱色譜法，得到2.5g白色固態(tài)的3-(甲氧基羰基)-5-甲基苯甲酸。
實(shí)施例1.3.74-甲基間苯二酸
按照類似于對(duì)5-氟間苯二酸所述的方法，由2，5-二甲基苯甲酸合成了4-甲基間苯二酸。
實(shí)施例1.3.85-乙烯基間苯二酸二甲酯
將攪拌的5-溴間苯二酸二甲酯(273mg，1.0mmol)、乙烯基三氟硼酸鉀(134mg，1.0mmol)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(16.3mg，0.02mmol)和Et3N(0.42mL，3.0mmol)在i-PrOH(6mL)和H2O(3mL)中的溶液加熱回流3小時(shí)。將溶液冷卻至室溫，用EtOAc和H2O稀釋。分離各層，將水層用EtOAc(2×10mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。將殘余物通過(guò)柱色譜法(8％EtOAc，在己烷中)進(jìn)行純化，得到5-乙烯基間苯二酸二甲酯(153.6mg，70％)。
實(shí)施例1.3.95-乙?；g苯二酸二乙酯
向攪拌的5-甲酰基間苯二酸二乙酯(2.83g，11.3mmol)在乙醚(20mL)中的溶液中逐滴加入MeMgBr(3.8ml 3.0M溶液，11.3mmol)。將所得黃色混懸液攪拌5小時(shí)，用飽和NH4Cl水溶液淬滅。將所得混合物用EtOAc(2×20mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。將殘余物通過(guò)柱色譜法(20％EtOAc，在己烷中)進(jìn)行純化，得到白色固態(tài)的5-(1-羥基乙基)間苯二酸二乙酯(1.15g，40％)。1H NMR(CDCl3)δ8.60-8.61(m，1H)，8.26-8.27(m，2H)，5.02-5.09(m，1H)，4.45(q，J＝7.2Hz，2H)，1.56(d，J＝6.3Hz，3H)，1.45(t，J＝7.2，3H). 將攪拌的5-(1-羥基乙基)間苯二酸二乙酯(587mg，2.2mmol)和MnO2(960mg，11mmol)的溶液加熱回流。5小時(shí)后，將反應(yīng)物冷卻至室溫，加入另外的MnO2(0.6g)，另外加熱回流16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，通過(guò)硅藻土過(guò)濾。將濾液濃縮，得到白色固態(tài)的5-乙?；g苯二酸二乙酯(521mg，90％)。1H NMR(CDCl3)δ8.62(s，1H)，8.56(s，2H)，4.32(q，J＝7.2Hz，2H)，2.58(s，3H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H). 實(shí)施例1.3.105-(甲基氨基)間苯二酸二甲酯
于0℃、在Ar下將溶于3mL無(wú)水DMF中的5-氨基間苯二酸二甲酯(0.250g，1.17mmol，1eq)的溶液逐滴加入到攪拌的NaH(在礦油中的60％分散液，0.14g，3.5mmol，3eq)在2mL無(wú)水DMF中的混懸液中。將MeI(0.23mL，0.53g，3.7mmol，3.2eq)逐滴加入到所得混合物中。于0℃將反應(yīng)物攪拌至室溫過(guò)夜。將反應(yīng)物倒入冰水中進(jìn)行淬滅。將水性混合物用EtOAc(×2)萃取，將合并的有機(jī)萃取液用水(×3)、鹽水(×1)洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥。將無(wú)機(jī)物濾除，真空除去溶劑。通過(guò)快速硅膠色譜法進(jìn)行純化，得到0.14g(0.63mmol，54％產(chǎn)率)5-(甲基氨基)間苯二酸二甲酯。
實(shí)施例1.3.115-(二甲基氨基)間苯二酸二甲酯
于0℃、在Ar下將TiCl4(1.0M，在CH2Cl2中，2.0mL，2.0mmol，2.1eq)逐滴加入到攪拌的5-氨基間苯二酸二甲酯(0.2g，0.94mmol，1eq)和(HCHO)n(0.059g，1.87mmol，2.0eq)在5mL無(wú)水THF中的混懸液中。20分鐘后，移去冰浴，于室溫將混合物攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至0℃，分2批(每批大概相等)加入NaBH4(0.0756g，2.0mmol，2.1eq)。于0℃將反應(yīng)物攪拌至室溫過(guò)周末。將反應(yīng)物用水淬滅，將混合物真空濃縮。將殘余物用EtOAc稀釋，用水(×2)、鹽水(×1)洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥。將無(wú)機(jī)物濾除。加入少量硅膠，真空除去溶劑。將所得硅膠/粗混合物裝到柱上，通過(guò)快速硅膠色譜法進(jìn)行純化，得到0.105g(0.44mmol，47％產(chǎn)率)5-(二甲基氨基)間苯二酸二甲酯。
或者，于0℃將CH2O(37％水溶液)(3.2ml，3.49g，43.0mmol，6eq)加入到攪拌的二酯(1.5g，7.17mmol，1eq)在CH3CN(50ml)中的溶液中。15分鐘后，加入NaBH3CN(1.09g，16.49mmol，2.3eq)。將反應(yīng)物用HOAc調(diào)至pH≈7。于0℃攪拌至室溫過(guò)夜。真空除去溶劑，將殘余物在EtOAc和飽和NaHCO3水溶液之間分配。分離各層。將有機(jī)層用水(×3)、鹽水(×1)洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥。將無(wú)機(jī)物濾除，真空除去溶劑。通過(guò)快速色譜法進(jìn)行純化，得到1.62g(6.83mmol，95％產(chǎn)率)5-(二甲基氨基)間苯二酸二甲酯。
實(shí)施例1.3.125-(二乙基氨基)間苯二酸二甲酯
于0℃將乙醛(1.07ml，0.8g，19.12mmol，8eq)加入到攪拌的5-氨基間苯二酸二甲酯(0.500g，2.39mmol，1eq)在CH3CN(15ml)和水(0.5ml)中的溶液中。10分鐘后，加入NaBH3CN(0.395g，5.98mmol，2.5eq)。將反應(yīng)物用HOAc調(diào)至pH≈7。1.5小時(shí)后，再次將反應(yīng)物用HOAc調(diào)至pH≈7。于0℃將反應(yīng)物攪拌至室溫過(guò)夜。真空除去溶劑，將殘余物溶于EtOAc中。將有機(jī)層用飽和NaHCO3水溶液(×2)、水(×3)、鹽水(×1)洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥。將無(wú)機(jī)物濾除，真空除去溶劑。通過(guò)快速色譜法進(jìn)行純化，得到0.575g(2.17mmol，91％產(chǎn)率)產(chǎn)物。
實(shí)施例1.3.135-氨甲酰基間苯二酸二乙酯
在Ar下將NH4HCO3(0.15g，1.89mmol，1.26eq)加入到攪拌的3，5-雙(乙氧基羰基)苯甲酸(0.42g，1.5mmol，1eq)、吡啶(0.24mL，0.237g，3.0mmol，2eq)和(Boc)2O(0.45mL，0.43g，1.95mmol，1.3eq)在2mL無(wú)水二噁烷中的溶液中。將反應(yīng)物攪拌過(guò)周末，形成白色固體。加入EtOAc，但是固體沒(méi)有溶解。將混合物用0.1N HCl(×2)和水(×4)洗滌。固體保持混懸在有機(jī)層中，但是確實(shí)溶解了。真空除去溶劑，得到0.369g(1.39mmol，93％產(chǎn)率)5-氨甲?；g苯二酸二乙酯，為不溶性白色固體。
實(shí)施例1.3.145-(甲基氨甲?；?間苯二酸二乙酯
在Ar下將1滴Et3N(催化性)加入到攪拌的3，5-雙(乙氧基羰基)苯甲酸(0.42g，1.5mmol，1eq)在SOCl2(4mL，6.54g，55mmol，37eq)中的溶液中。于95℃將溶液加熱回流。2小時(shí)后，將反應(yīng)物冷卻至室溫，真空除去溶劑。將所得黃色油狀物置于Ar下，溶于5mL無(wú)水CH2Cl2中。將溶液冷卻至0℃，在攪拌下加入MeNH2(2.0M，在THF中，2.7mL，5.4mmol，3.6eq)。攪拌1小時(shí)后，加入Et3N(0.2mL，0.15g，1.5mmol，1eq)。于0℃將反應(yīng)物攪拌至室溫過(guò)夜。真空除去溶劑。將殘余物用飽和NaHCO3/水稀釋，用EtOAc(×3)萃取。將合并的有機(jī)物用水(×2)、鹽水(×1)洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥。將無(wú)機(jī)物濾除，真空除去溶劑，得到0.2914g(1.0mmol，70％產(chǎn)率)5-(甲基氨甲?；?間苯二酸二乙酯。
實(shí)施例1.3.15聯(lián)苯-3，5-二甲酸二乙酯
于35℃將Na2CO3(776mg，7.32mmol)、Pd(OAc)2(4.5mg，0.02mmol)、5-溴間苯二酸二乙酯(1g，3.66mmol)、苯基硼酸(670mg，5.49mmol)、蒸餾水(14mL)和丙酮(12mL)的混合物攪拌0.5小時(shí)。然后將反應(yīng)溶液用乙醚(4×20mL)萃取4次。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，通過(guò)硫酸鈉干燥，然后過(guò)濾。在真空下除去溶劑，粗的聯(lián)苯-3，5-二甲酸二乙酯未經(jīng)任何進(jìn)一步純化用于下一步驟。
實(shí)施例1.3.165-(噁唑-2-基)間苯二酸二甲酯
于-78℃向攪拌的噁唑(0.28mL，4.2mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入nBuLi(2.8mL在己烷中的1.6N溶液，4.4mmol)。30分鐘后加入ZnCl2(20mL 0.5M溶液，10mmol)，于0℃將反應(yīng)混合物溫?zé)?小時(shí)。向所得混合物中加入5-碘間苯二酸二甲酯(1.28g，4.0mmol)和Pd(PPh3)4，加熱回流5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用EtOAc和H2O稀釋。分離各層，將有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。將殘余物通過(guò)柱色譜法(20％EtOAc，在己烷中)進(jìn)行純化，得到5-(噁唑-2-基)間苯二酸二甲酯(568mg，54％)。
實(shí)施例1.3.173-(甲氧基羰基)-5-(噁唑-5-基)苯甲酸
向攪拌的5-羥基間苯二酸二乙酯(4.0g，15.9mmol)在HOAc(40mL)中的溶液中逐滴加入CAN(19g，34.9mmol)在H2O(40mL)中的溶液。于70℃將反應(yīng)混合物加熱6小時(shí)，在此期間溶液的顏色由紅色變?yōu)闊o(wú)色。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用H2O稀釋，用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮，得到白色固態(tài)的5-甲?；g苯二酸二乙酯(3.93g，99％)。1H NMR(CDCl3)δ10.17(s，1H)，8.95-8.96(m，1H)，8.74-8.75(m，2H)，4.50(q，J＝7.2Hz，4H)，1.47(t，J＝7.2Hz，6H). 向攪拌的5-甲?；g苯二酸二乙酯(529mg，2.1mmol)和對(duì)甲苯磺酰基甲基胩(483mg，2.5mmol)在DME(15mL)和MeOH(15mL)中的溶液中加入K2CO3。將所得混合物加熱回流4小時(shí)，冷卻至室溫。除去溶劑，將殘余物溶于EtOAc和H2O中。分離各層，將水層用EtOAc(2×20mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮，得到9(103mg，19％)。1H NMR(CDCl3)δ8.63(s，1H)，8.49(s，2H)，8.00(s，1H)，7.54(s，1H)，4.00(s，6H). 實(shí)施例1.3.185-(吡咯烷-1-基)間苯二酸二甲酯
在Ar下將無(wú)水DMF(3ml)加入到裝有5-氨基間苯二酸二甲酯(0.250g，1.2mmol，1eq)和4-二甲基氨基吡啶(0.308g，2.52mmol，2.1eq)的燒瓶中。在攪拌下加入1，4-二碘丁烷(0.16ml，0.37g，1.20mmol，1eq)，將溶液加熱至90℃。加熱過(guò)夜后，反應(yīng)不完全。加入更多的二碘化物(0.25ml，1.9mmol，1.6eq)，將反應(yīng)物加熱至100℃。加熱過(guò)夜后，將反應(yīng)物冷卻至室溫，倒入水中。將混合物用EtOAc(×2)萃取。將合并的有機(jī)萃取液用水(×3)、鹽水(×1)洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥。將無(wú)機(jī)物濾除，真空除去溶劑。將殘余物在CH2Cl2中攪拌，通過(guò)棉花過(guò)濾以除去任何不溶性物質(zhì)。真空除去溶劑。通過(guò)快速色譜法進(jìn)行純化，得到粗產(chǎn)物。將粗品用己烷研磨，通過(guò)過(guò)濾收集固體。收得0.167g(0.63mmol，53％產(chǎn)率)產(chǎn)物。
實(shí)施例1.3.195-(哌啶-1-基)間苯二酸二甲酯
于100℃、在Ar下將1，5-二碘戊烷(0.85ml，1.8g，5.74mmol，3eq)加入到攪拌的5-氨基間苯二酸二甲酯(0.40g，1.91mmol，1eq)和DMAP(0.467g，3.82mmol，2.1eq)的溶液中。加熱過(guò)夜后，將反應(yīng)物冷卻至室溫，倒入水中。將混合物用EtOAc(×2)萃取。將合并的有機(jī)萃取液用水(×4)、鹽水(×1)洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥。將無(wú)機(jī)物濾除，真空除去溶劑。通過(guò)快速色譜法進(jìn)行純化，得到0.1736g(0.626mmol，33％產(chǎn)率)產(chǎn)物。
實(shí)施例1.3.205-(4-氯丁酰氨基)間苯二酸二甲酯
將1滴Et3N(催化性)加入到攪拌的4-氯丁酸(0.029ml，0.35g，2.87mmol1.2eq)在SOCl2(2ml，3.27g，27.5mmol，11.5eq)中的溶液中，將該混合物加熱至80℃。1.5小時(shí)后，將反應(yīng)物冷卻至室溫，真空除去溶劑。將燒瓶排空，用Ar(×3)重新充滿。將殘余物溶于2ml無(wú)水CH2Cl2中。將所得溶液逐滴加入到攪拌的5-氨基間苯二酸二甲酯在8ml無(wú)水CH2Cl2中的混懸液中。1小時(shí)后，加入Et3N(1ml，0.73g，7.17mmol，3eq)。2小時(shí)后，真空除去溶劑，將所得殘余物溶于EtOAc中。將有機(jī)層用飽和NaHCO3水溶液(×2)、水(×3)、鹽水(×1)洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥。將無(wú)機(jī)物濾除，真空除去溶劑。通過(guò)快速色譜法進(jìn)行純化，得到0.6353g(2.0mmol，85％產(chǎn)率)產(chǎn)物。
實(shí)施例1.3.215-(2-氧代吡咯烷-1-基)間苯二酸二甲酯
于0℃、在Ar下將溶于5ml無(wú)水DMF中的5-(4-氯丁酰氨基)間苯二酸二甲酯(0.635g，2.02mmol，1eq)的溶液逐滴加入到攪拌的NaH(在油中的60％分散液，0.101g，2.53mmol，1.25eq)在2ml無(wú)水DMF中的混懸液中。于0℃將反應(yīng)物攪拌至室溫過(guò)夜。攪拌過(guò)夜后，于100℃將反應(yīng)物加熱19小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)物倒入冰-水中進(jìn)行淬滅。將混合物用EtOAc(×1)萃取。將有機(jī)層用水(×4)、鹽水(×1)洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥。將無(wú)機(jī)物濾除，真空除去溶劑。通過(guò)快速色譜法進(jìn)行純化，得到0.3487g(1.26mmol，62％產(chǎn)率)產(chǎn)物。
實(shí)施例1.3.225-(1H-吡咯-1-基)間苯二酸二甲酯
在Ar下將2，5-二甲氧基四氫呋喃(0.74ml，0.76g，5.74mmol，1.2eq)加入到攪拌的5-氨基間苯二酸二甲酯(1.0g，4.78mmol，1eq)在7ml乙酸中的混懸液中。于135℃將該混合物加熱回流。45分鐘后，將反應(yīng)物冷卻至室溫，真空除去溶劑。將殘余物在飽和NaHCO3水溶液/EtOAc中攪拌過(guò)夜。分離各層。將有機(jī)層用飽和NaHCO3水溶液(×1)、水(×2)、鹽水(×1)洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥。將無(wú)機(jī)物濾除，真空除去溶劑。通過(guò)快速色譜法進(jìn)行純化，得到0.288g(1.11mmol，23％產(chǎn)率)產(chǎn)物。也收得顯著量的粗產(chǎn)物。
實(shí)施例1.3.235-(吡啶-2-基)間苯二酸二甲酯
向在THF(20ml)中的5-碘間苯二酸二甲酯(Matrix Scientific，800mg，2.5mmol)中加入2-吡啶硼酸N-苯基二乙醇胺酯(奧爾德里奇化學(xué)公司，1.8g，6.6mmol)、K2CO3(912mg，6.6mmol)、三苯膦(173mg，0.66mmol)，然后加入Pd(OAc)2和碘化亞銅(251mg，1.32mmol)。回流24小時(shí)后，將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上、在減壓下將殘余溶劑蒸發(fā)，將粗品溶于乙酸乙酯中。將不溶性物質(zhì)濾除，將剩余殘余物蒸發(fā)至干，進(jìn)行柱純化(60％乙酸乙酯/40％己烷)，得到400mg黃色固態(tài)的5-(吡啶-2-基)間苯二酸二甲酯。
實(shí)施例1.3.245-(吡啶-3-基)間苯二酸二甲酯
向在1，4-二噁烷(10ml)中的5-碘間苯二酸二甲酯(Matrix scientific)中加入吡啶3-硼酸、碳酸鈉(2M水溶液)和Pd(PPh3)4，于90℃加熱4小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用乙醚稀釋，用水、鹽水洗滌，干燥。在真空下除去揮發(fā)物，將粗殘余物進(jìn)行柱色譜法(60％乙酸乙酯/40％己烷)，得到450mg淡黃色固態(tài)的5-(吡啶-3-基)間苯二酸二甲酯。
實(shí)施例1.3.252′-甲氧基聯(lián)苯-3，5-二甲酸二甲酯
向在i-PrOH(33.3ml)和水(16.7ml)中的5-溴間苯二酸二甲酯(1.5g，5.5mmol，奧爾德里奇化學(xué)公司)中加入2-甲氧基苯基硼酸(奧爾德里奇化學(xué)公司)、三乙胺(841mg，8.25mmol)和PdCl2(dppf)(180mg，0.22mmol)，將反應(yīng)混合物回流4小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用乙醚稀釋，用水、鹽水洗滌，干燥。在真空下除去揮發(fā)物，將粗殘余物進(jìn)行柱色譜法(30％乙酸乙酯/70％己烷)，得到650mg白色固態(tài)的2′-甲氧基聯(lián)苯-3，5-二甲酸二甲酯。
實(shí)施例1.2.265-(吡嗪-2-基)間苯二酸二甲酯
向在甲苯(10ml)中的5-溴間苯二酸二甲酯(617mg，2.26mmol)中加入2-三丁基甲錫烷基吡嗪(1g，2.71mmol)，然后加入Pd(PPh3)4(102mg，0.09mmol)。然后將反應(yīng)混合物回流22小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，在真空下除去揮發(fā)物。將粗殘余物進(jìn)行柱色譜法(50％乙酸乙酯/50％己烷)，得到455mg淡黃色固態(tài)的5-(吡嗪-2-基)間苯二酸二甲酯。
實(shí)施例1.2.275-(1H-吡唑-4-基)間苯二酸
按照本文描述的標(biāo)準(zhǔn)交叉偶聯(lián)方法，使5-溴間苯二酸二甲酯(623mg，2.3mmol)和4-吡唑硼酸頻哪醇酯(443mg，2.3mmol)反應(yīng)。將所得水層酸化至pH5，用EtOAc萃取，得到黃色固態(tài)的5-(1H-吡唑-4-基)間苯二酸。
實(shí)施例1.2.285-(3-羥基吡咯烷-1-基)間苯二酸二甲酯
在Ar下將1，4-二溴-2-丁醇(85％，0.48ml，1.1g，4.78mmol，1eq)加入到攪拌的K2CO3(1.982g，14.34mmol，3eq)在5ml磷酸三乙酯中的混懸液中。加入5-氨基間苯二酸二甲酯(1.00g，4.78mmol，1eq)，于150℃將該混合物加熱回流?；亓?小時(shí)后，將反應(yīng)物冷卻至室溫。將混合物用Et2O/H2O稀釋，分離各層。將有機(jī)層用水(×3)、鹽水(×1)洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥。將無(wú)機(jī)物濾除，真空除去溶劑。通過(guò)快速色譜法進(jìn)行純化，得到粗產(chǎn)物。真空濃縮后，將殘余物冷卻至0℃。將冰-水逐滴加入到快速攪拌的溶液中，形成黃色固體。通過(guò)過(guò)濾收得0.45g(1.61mmol，34％產(chǎn)率)5-(3-羥基吡咯烷-1-基)間苯二酸二甲酯。
實(shí)施例1.2.295-(3-氧代吡咯烷-1-基)間苯二酸二甲酯
于℃、在Ar下將三氟乙酸(0.061ml，0.091g，0.794mmol，0.5eq)逐滴加入到攪拌的5-(3-羥基吡咯烷-1-基)間苯二酸二甲酯(0.4434g，1.59mmol，1eq)、無(wú)水吡啶(0.135ml，0.13g，1.67mmol，1.05eq)、無(wú)水DMSO(0.124ml，0.13g，1.67mmol，1.05eq)和1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(0.655g，3.18mmol，2eq)在5ml無(wú)水苯中的溶液中。于0℃攪拌至室溫過(guò)夜后，將反應(yīng)物用Et2O/H2O稀釋，攪拌20小時(shí)。將混合物通過(guò)棉花過(guò)濾，分離各層。將有機(jī)層用水(×3)、鹽水(×1)洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥。將無(wú)機(jī)物濾除，真空除去溶劑。通過(guò)快速色譜法進(jìn)行純化，僅得到粗產(chǎn)物。通過(guò)第二根柱進(jìn)行純化，得到0.201g(0.73mmol，46％產(chǎn)率)5-(3-氧代吡咯烷-1-基)間苯二酸二甲酯。
實(shí)施例1.2.305-(3，3-二羥基吡咯烷-1-基)間苯二酸二甲酯
于80℃將在5ml無(wú)水MeOH中的5-(3-氧代吡咯烷-1-基)間苯二酸二甲酯(0.1114g，0.401mmol，1eq)和NH4Cl(0.086g，1.61mmol，4eq)加熱回流22小時(shí)。冷卻至室溫后，真空除去溶劑。將殘余物在EtOH中攪拌，通過(guò)棉花過(guò)濾以除去任何不溶性物質(zhì)。通過(guò)快速色譜法進(jìn)行純化，得到0.082g(0.25mmol，63％產(chǎn)率)5-(3，3-二羥基吡咯烷-1-基)間苯二酸二甲酯。
實(shí)施例1.2.315-(1H-咪唑-1-基)間苯二酸二甲酯
將5-氨基間苯二酸二甲酯(1.00g，4.78mmol，1eq)和乙二醛三聚物2H2O(1.004g，4.78mmol，1eq)在6ml EtOH中攪拌過(guò)夜。加入NH4Cl(0.5114g，9.56mmol，2eq)。15分鐘后，加入甲醛水溶液(37％，0.71ml，0.78g，9.56mmol，2eq)，于90℃將混合物加熱回流。1小時(shí)后，將反應(yīng)物冷卻至室溫。逐滴加入H3PO4(85％，0.65ml，1.1g，9.56mmol，2eq)后，于95℃將反應(yīng)物加熱回流。6小時(shí)后，將反應(yīng)物冷卻至室溫，真空除去溶劑。將殘余物在CHCl3中攪拌，將混合物通過(guò)棉花過(guò)濾以除去任何不溶性物質(zhì)。通過(guò)快速色譜法進(jìn)行純化，得到0.7329g(2.82mmol，59％產(chǎn)率)5-(1H-咪唑-1-基)間苯二酸二甲酯。
實(shí)施例1.2.325-(1H-咪唑-2-基)間苯二酸二乙酯
于0℃、在Ar下將NH3(2.0M，在MeOH中，4.8ml，9.6mmol，8eq)加入到裝有5-甲?；g苯二酸二乙酯(0.300g，1.2mmol，1eq)和乙二醛三聚物2H2O(0.252g，1.2mmol，1eq)的燒瓶中。于0℃將反應(yīng)物攪拌至室溫過(guò)夜。真空除去溶劑。將殘余物在EtOAc中攪拌，通過(guò)棉花過(guò)濾以除去任何不溶性物質(zhì)。通過(guò)快速色譜法進(jìn)行純化，得到0.1293g(0.45mmol，37％產(chǎn)率)5-(1H-咪唑-2-基)間苯二酸二乙酯。
實(shí)施例1.2.335-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)間苯二酸二乙酯
于0℃、在Ar下將5-(1H-咪唑-2-基)間苯二酸二乙酯(0.0689g，0.239mmol，1eq)在無(wú)水THF(2ml)中的溶液逐滴加入到攪拌的NaH(在油中的60％分散液，0.0105g，0.263mmol，1.1eq)在無(wú)水THF(3ml)中的混懸液中。1小時(shí)后，將反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝亍?小時(shí)后，將反應(yīng)物冷卻至0℃，逐滴加入MeI(0.016ml，0.037g，0.263mmol，1.1eq)。于0℃將反應(yīng)物攪拌至室溫過(guò)夜。將反應(yīng)物用水淬滅，用EtOAc稀釋。將有機(jī)層用水(×3)、鹽水(×1)洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥。將無(wú)機(jī)物濾除，真空除去溶劑。通過(guò)快速色譜法進(jìn)行純化，得到0.305g(0.1.1mmol，42％產(chǎn)率)5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)間苯二酸二乙酯。
實(shí)施例1.2.342-甲氧基間苯二酸二甲酯
將KMNO4(19.15g，121.2mmol，6.6eq)加入到攪拌的KOH(3.30g，58.74mmol，3.2eq)在98ml水中的溶液中，然后加入2-甲氧基-1，3-二甲基苯(2.6ml，2.5g，18.36mmol，1eq)。將反應(yīng)物加熱至80℃。3小時(shí)后，將反應(yīng)物冷卻至室溫。將混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾。將溶液用濃HCl調(diào)至pH≈7，再次將混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾。將溶液用濃HCl調(diào)至pH＝2-3，用EtOAc(×2)萃取。將合并的有機(jī)物用鹽水(×1)洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥。將無(wú)機(jī)物濾除，真空除去溶劑，得到1.552g(7.91mmol，43％產(chǎn)率)2-甲氧基間苯二酸。
于0℃、在Ar下在攪拌下將SOCl2(1.85ml，3.03g，25.5mmol，10eq)逐滴加入到2-甲氧基間苯二酸(0.500g，2.55mmol，1eq)在10ml無(wú)水MeOH中的溶液中。于0℃將反應(yīng)物攪拌至室溫過(guò)夜。真空除去溶劑，將殘余物溶于EtOAc中。將溶液用飽和NaHCO3水溶液(×2)、水(×3)、鹽水(×1)洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥。將無(wú)機(jī)物濾除，真空除去溶劑，得到0.6785g(3.01mmol，118％產(chǎn)率)含有一些雜質(zhì)的2-甲氧基間苯二酸二甲酯。
實(shí)施例1.2.352-(芐基氧基)間苯二酸二甲酯
于0℃、在Ar下將BBr3(1.0M，在CH2Cl2中，7.53ml，7.53mmol，2.5eq)逐滴加入到攪拌的2-甲氧基間苯二酸二甲酯(0.6785g，3.01mmol，1eq)在無(wú)水CH2Cl2(4ml)中的溶液中。30分鐘后，將反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝亍?小時(shí)后，將反應(yīng)物用無(wú)水MeOH(1ml)淬滅，攪拌過(guò)夜。真空除去溶劑，將殘余物溶于EtOAc中。將有機(jī)層用飽和NaHCO3水溶液(×2)、水(×3)、鹽水(×1)洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥。將無(wú)機(jī)物濾除，真空除去溶劑。通過(guò)快速色譜法進(jìn)行純化，得到0.4045g(1.92mmol，64％產(chǎn)率)2-羥基間苯二酸二甲酯。
在Ar下將芐基溴(0.34ml，0.49g，2.89mmol，1.5eq)加入到攪拌的2-羥基間苯二酸二甲酯(0.4045g，1.92mmol，1eq)和K2CO3(0.5317g，3.85mmol，2eq)在無(wú)水DMF(2ml)中的混懸液中。48小時(shí)后，將反應(yīng)物用Et2O稀釋。將混合物用水(×4)、鹽水(×1)洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥。將無(wú)機(jī)物濾除，真空除去溶劑。通過(guò)快速色譜法進(jìn)行純化，得到0.5207g(1.73mmol，90％產(chǎn)率)2-(芐基氧基)間苯二酸二甲酯。
實(shí)施例1.2.364′-(二甲基氨基)聯(lián)苯-3，5-二甲酸二甲酯
向在1，4-二噁烷(20ml)中的5-溴間苯二酸二甲酯(1.38gm，5.05mmol)(Matrix scientific)中加入4-(N，N-二甲基氨基苯基硼酸)(1.0g，6.06mmol)、碳酸鈉(2M水溶液)(2.12g，在10ml水中)和Pd(PPh3)4(589mg，0.51mmol)，于90℃加熱4小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用乙醚稀釋，用水、鹽水洗滌，干燥。在真空下除去揮發(fā)物，將粗殘余物進(jìn)行柱色譜法(60％乙酸乙酯/40％己烷)，得到420mg 4′-(二甲基氨基)聯(lián)苯-3，5-二甲酸二甲酯。
實(shí)施例1.2.373′-氯聯(lián)苯-3，5-二甲酸二甲酯
向在1，4-二噁烷(15ml)中的5-溴間苯二酸二甲酯(880mg，3.22mmol)(市售來(lái)源Matrix scientific)中加入3-氯苯基硼酸(756mg，4.83mmol)、碳酸鈉(2M水溶液)(1.38gms，在6.5ml水中)和Pd(PPh3)4(370mg，0.32mmol)，于90℃加熱5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用乙醚稀釋，用水、鹽水洗滌，干燥。在真空下除去揮發(fā)物，將粗殘余物進(jìn)行柱色譜法(10％乙酸乙酯/90％己烷)，得到700mg 3′-氯聯(lián)苯-3，5-二甲酸二甲酯。
實(shí)施例1.2.393-(甲氧基羰基)-4-甲基苯甲酸
于室溫將268mg 5-甲?；?2-甲基苯甲酸甲酯和1.08g(1.76mmol)Oxone在6mL DMF中的混合物攪拌16.75小時(shí)。加入水、1N HCl和EtOAc，將水層用EtOAc萃取。將合并的萃取液通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮，得到3-(甲氧基羰基)-4-甲基苯甲酸，其未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一反應(yīng)。
實(shí)施例1.2.405-(甲氧基羰基)-2-甲基苯甲酸
于45℃將305mg(1.74mmol)3-氰基-4-甲基苯甲酸甲酯和過(guò)量Et3O+BF4-在7mL CH2Cl2中的溶液攪拌。13小時(shí)和約24小時(shí)后，加入更多的Et3O+BF4-，另外20分鐘后，將溫度升至50℃。37小時(shí)后，將溫度升至55℃，繼續(xù)加熱1.5小時(shí)。此時(shí)以后，將粗溶液和3mL CH2Cl2加入到在5mL CH2Cl2中的0.16mL Et3SiH中。于55℃將溶液攪拌2小時(shí)后，加入10mL H2O，于120℃將混合物攪拌15分鐘，將溫度降至115℃1小時(shí)，停止2小時(shí)，然后繼續(xù)進(jìn)行17小時(shí)。加入EtOAc，分離各層。將有機(jī)層用鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法(7.5％EtOAc/己烷)進(jìn)行純化，得到25mg含有一些雜質(zhì)的3-甲?；?4-甲基苯甲酸甲酯，為無(wú)色油狀物。按照如上文對(duì)甲基取代的苯甲酸所述的通用方法，由醛合成了5-(甲氧基羰基)-2-甲基苯甲酸。
實(shí)施例1.4間苯二酸酯/胺偶聯(lián) 實(shí)施例1.4.13-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲酰基)苯甲酸
將間苯二酸單甲酯(0.054g，0.30mmol)用EDCI(0.064g，0.33mmol)、HOBt(0.046g，0.34mmol)、DIPEA(0.07mL，0.4mmol)和甲基噻唑甲胺(0.046g，0.36mmol)處理。于室溫、在氬氣下將所得混合物攪拌15小時(shí)，然后用水淬滅。分離各層，將水層用CHCl3(2×20mL)萃取。將合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。將所得油狀物溶于THF(5mL)中，向其中加入3mL 1.0N LiOH(水溶液)。將所得混合物快速攪拌1.5小時(shí)。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去揮發(fā)物，將所得水溶液用CHCl3(×3)萃取。然后將水溶液用1N HCl(水溶液)酸化至pH1，用CHCl3(×3)萃取。將合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮，得到相應(yīng)的間苯二酸。將該產(chǎn)物(0.042g，0.11mmol)溶于DMF中，用NaH(0.015g，0.62mmol)和MeI(0.04mL，0.64mmol)處理，攪拌過(guò)夜。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去揮發(fā)物，將所得溶液用1N LiOH稀釋，用CHCl3(×3)萃取。然后將水溶液用1N HCl(水溶液)酸化至pH1，用CHCl3(×3)萃取。將合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮，得到N-甲基-N-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-間氨甲酰苯甲酸。1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ8.16(m，2H)，7.70(m，1H)，7.51(m，1H)，6.91(s，1H)，5.05(s，1.5H)，4.75(s，0.5H)，3.2-3.0(m，3H)，2.46(s，3H). 實(shí)施例1.4.2(R)-3-(N-甲基甲磺酰氨基)-5-(1-苯基乙基氨甲酰基)苯甲酸
于室溫向攪拌的3-(甲氧基羰基)-5-(N-甲基甲-5-基磺酰氨基)苯甲酸(0.215g，0.75mmol)、EDC(0.172g，0.9mmol)、HOBt(0.122g，0.9mmol)在DMF/CH2Cl2(1∶5mL)中的溶液中加入α-甲基芐胺(0.1mL，0.75mmol)，然后加入二異丙基乙胺(0.5mL)。于室溫將反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。然后加入水，將反應(yīng)混合物用EtOAc萃取。將有機(jī)層通過(guò)Na2SO4干燥，濃縮。將由此得到的粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠快速柱色譜法(3％MeOH，在CHCl3中)進(jìn)行純化，得到相應(yīng)的酰胺10(0.343g)，將其溶于THF∶MeOH(1∶1)(6mL)和H2O(2mL)中。加入固體NaOH(80mg，2.0mmol)，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮。將飽和NaHCO3(10mL)溶液加入到反應(yīng)混合物中，用甲苯萃取(以除去有機(jī)雜質(zhì))。將水性反應(yīng)混合物用稀HCl(10％)酸化，用EtOAc萃取，通過(guò)無(wú)水Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑，在減壓下干燥，得到白色固態(tài)的3-(N-甲基甲-5-基磺酰氨基)-5-((1-苯基乙基)氨甲酰基)苯甲酸(0.198g，60％)。
實(shí)施例1.4.33-叔丁基-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酸
在Ar下將1滴Et3N(催化性)加入到攪拌的5-叔丁基間苯二酸(0.145g，0.65mmol，1eq)在SOCl2(5mL，8.18g，68.7mmol，106eq)中的溶液中。于95℃將溶液加熱回流，直至看不見(jiàn)固體。將反應(yīng)物冷卻至室溫，真空除去溶劑。將所得黃色油狀物置于Ar下，溶于4mL無(wú)水CH2Cl2中。在攪拌下加入N-甲基-1-(4-甲基噻唑-2-基)甲胺(0.100g，0.78mmol，1.2eq)在2mL無(wú)水CH2Cl2中的溶液。攪拌1小時(shí)后，加入Et3N(0.182mL，0.132g，1.3mmol，2eq)。攪拌1小時(shí)后，真空除去溶劑。將殘余物用飽和NaHCO3稀釋，用EtOAc(×3)萃取。將合并的有機(jī)物用水(×3)、鹽水(×1)洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥。將無(wú)機(jī)物濾除，真空除去溶劑。通過(guò)快速色譜法、用在CHCl3中的2-7％MeOH洗脫進(jìn)行純化，得到0.085g(0.256mmol，39％產(chǎn)率)粗產(chǎn)物，其未經(jīng)進(jìn)一步純化進(jìn)行使用。
實(shí)施例1.4.43-(羥基甲基)-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酸甲酯
向N-甲基-1-(4-甲基噻唑-2-基)甲胺(511mg，3.037mmol)和3-(羥基甲基)-5-(甲氧基羰基)苯甲酸(702.5mg，3.34mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入二異丙基乙胺(diisopropylthylamine)(3mL，過(guò)量)、HOBt(410mg，3.34mmol)和EDCI(754.1mg，3.948mmol)。于室溫將所得溶液攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用氯仿稀釋，用碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，分離。將水層用氯仿再萃取1次。將合并的有機(jī)層濃縮，得到殘余物，將其用快速色譜法進(jìn)行純化，產(chǎn)生所需的化合物(840mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ8.011(m，1.5H)，7.876(br，0.5H)，7.683(m，1H)，6.749(m，1H)，5.579(m，0.7H)，5.061(br，0.3H)，4.641(br，1.2H)，4.525(br，0.8H)，3.875(m，3H)，3.692(m，1H)，3.457(m，1H)，2.345(m，5H)，2.034(m，2H). 實(shí)施例1.5間苯二酸酯偶聯(lián)后的修飾/酰胺烷基化實(shí)施例1.5.13-(甲基(4-甲基噻唑-2-基)氨甲?；?苯甲酸甲酯
于0℃、在Ar下將溶于1mL無(wú)水DMF中的3-(4-甲基噻唑-2-基氨甲?；?苯甲酸甲酯(0.1786g，0.65mmol，1eq)的溶液逐滴加入到攪拌的NaH(在礦油中的60％分散液，0.052g，1.3mmol，2eq)在2mL無(wú)水DMF中的混懸液中。將MeI(0.132mL，0.30g，2.13mmol，3.3eq)逐滴加入到所得混合物中。于0℃將反應(yīng)物攪拌至室溫過(guò)夜。將反應(yīng)物倒入冰水中進(jìn)行淬滅。將水性混合物用EtOAc(×3)萃取。將合并的有機(jī)萃取液用水(×4)、鹽水(×1)洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥。將無(wú)機(jī)物濾除，真空除去溶劑。通過(guò)快速硅膠色譜法進(jìn)行純化，得到0.14g(0.48mmol，74％產(chǎn)率)所需的產(chǎn)物。
實(shí)施例1.5.23-(甲基((6-甲基吡啶-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酸甲酯
于0℃、在Ar下將粗3-((6-甲基吡啶-2-基)甲基氨甲?；?苯甲酸甲酯(0.119g，0.42mmol，1eq)在0.5mL無(wú)水DMF中的溶液逐滴加入到攪拌的NaH(在礦油中的60％分散液，0.025g，0.63mmol，1.5eq)在0.5mL無(wú)水DMF中的混懸液中。將MeI(0.065mL，0.15g，1.05mmol，2.5eq)逐滴加入到所得混合物中。于0℃將反應(yīng)物攪拌至室溫過(guò)夜。將反應(yīng)物用水淬滅，用EtOAc稀釋。分離各層。將有機(jī)層用水(×3)、鹽水(×1)洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥。將無(wú)機(jī)物濾除，真空除去溶劑。通過(guò)快速硅膠色譜法進(jìn)行純化，得到0.0477g(0.16mmol，38％產(chǎn)率)所需的產(chǎn)物。
實(shí)施例1.5.33-(2-羥基乙基氨甲?；?-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酸甲酯
在本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)酰胺偶聯(lián)條件下，通過(guò)與乙醇胺偶聯(lián)由3-(甲氧基羰基)-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酸產(chǎn)生了3-(2-羥基乙基氨甲酰基)-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酸甲酯。
實(shí)施例1.5.43-(4，5-二氫噁唑-2-基)-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酸甲酯
向攪拌的3-(2-羥基乙基氨甲?；?-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酸甲酯(98mg，0.25mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中加入SOCl2(20μL，0.28mmol)。1小時(shí)后，將溶液冷卻至0℃，用H2O逐滴進(jìn)行淬滅。將溶液用1N NaOH中和至pH7，分離各層。將水層用CH2Cl2(2×10mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮，得到所需的產(chǎn)物(83.7mg，86％)。
實(shí)施例1.5.53-(疊氮基甲基)-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲酰基)苯甲酸甲酯
向在苯和氯仿(5/1，60mL)中的3-(羥基甲基)-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酸甲酯(1.20g，3.75mmol)中加入SOCl2(0.81mL)。于室溫將溶液攪拌48小時(shí)。除去溶劑，用CHCl3稀釋，用0.1M NaOH和鹽水洗滌。在減壓下除去溶劑，得到淺黃色漿狀的氯化物(1.2g)。殘余物(3-(氯甲基)-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酸甲酯)未經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一反應(yīng)。
將氯化物(3-(氯甲基)-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲酰基)苯甲酸甲酯)(0.60g，1.72mmol)溶于丙酮(15mL)和水(5mL)中。加入NaN3(0.67g，10.32mmol)，將溶液回流16小時(shí)。真空除去溶劑，將殘余物溶于CHCl3中。將有機(jī)相用水和鹽水洗滌，在減壓下除去溶劑，得到淡黃色漿狀的疊氮化物，將其用快速色譜法進(jìn)行純化，得到所需的產(chǎn)物(0.5g)1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ8.116(br，2H)，7.683(s，1H)，6.949(s，1H)，5.030(br，1.4H)，4.708(br，0.6H)，4.493(s，2H)，3.975(s，3H)，3.142(br，3H)，2.494(s，3H). 實(shí)施例1.5.63-(甲氧基甲基)-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酸甲酯
于室溫將3-(氯甲基)-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酸甲酯(0.242g，0.695mmol)溶于MeOH(25mL)中。加入NaOMe(0.113g，2.084mmol)，將溶液回流16小時(shí)。真空除去溶劑，將殘余物溶于CHCl3中。將有機(jī)相用水和鹽水洗滌。在減壓下除去溶劑，得到淡黃色漿狀的甲醚，將其用柱進(jìn)行純化，得到產(chǎn)物(0.21g)1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ8.071(br，2H)，7.677(s，1H)，6.908(s，1H)，4.999(br，1.4H)，4.695(br，0.6H)，4.518(s，2H)，3.921(s，3H)，3.415(br，3H)，3.048(s，3H)，2.451(s，3H). 實(shí)施例1.5.73-甲酰基-5-(甲基((4-甲基噁唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酸甲酯
于室溫向3-(羥基甲基)-5-(甲基((4-甲基噁唑-2-基)甲基)氨甲酰基)苯甲酸甲酯(293mg，0.876mmol)在DCM(100mL)中的溶液中加入戴斯-馬丁過(guò)碘烷(446mg，1.051mmol)。攪拌2小時(shí)后，將混合物倒入1M Na2S2O3水溶液(30mL)和飽和NaHCO3水溶液(30mL)的混合物中，將其用DCM萃取3次。將合并的有機(jī)層真空濃縮，將殘余物通過(guò)快速硅膠色譜法進(jìn)行純化，得到產(chǎn)物(270mg)。
實(shí)施例1.5.83-(呋喃-2-基)-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲酰基)苯甲酸甲酯
在Ar下將含有在DMF(15mL)中的3-碘-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酸甲酯(288mg，0.67mmol)和2-呋喃硼酸(82mg，0.74mmol)及Na2CO3(3.4mL，1M水溶液)的溶液脫氣10分鐘。加入Pd(PPh3)4(80mg，0.07mmol)，將混合物脫氣2分鐘。于85℃將所得混合物加熱4小時(shí)，冷卻至室溫。將混合物用NH4Cl稀釋，用EtOAc(3×20mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮，得到暗色油狀的3-(呋喃-2-基)-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酸甲酯(264mg)，其未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。
實(shí)施例1.5.93-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯甲酸甲酯
向攪拌的3-碘-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲酰基)苯甲酸甲酯(279mg，0.65mmol)和1-甲基-2-(三丁基甲錫烷基)-1H-吡咯(0.23mL，0.68mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(80mg，0.07mmol)，將反應(yīng)混合物加熱回流6小時(shí)。將所得混合物冷卻至室溫，通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾。除去溶劑，將殘余物通過(guò)柱色譜法(70％EtOAc，在己烷中)進(jìn)行純化，得到黃色油狀的3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯甲酸甲酯(171mg)。
實(shí)施例1.5.103-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸甲酯
按照標(biāo)準(zhǔn)交叉偶聯(lián)方法，使3-溴-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酸甲酯(207mg，0.54mmol)和1-甲基吡唑-4-硼酸頻哪醇酯(124mg，0.60mmol)反應(yīng)，得到黃色油狀的3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲酰基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸甲酯(227mg)。
實(shí)施例1.5.113-(6-氟吡啶-3-基)-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酸
按照標(biāo)準(zhǔn)交叉偶聯(lián)方法，使3-溴-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲酰基)苯甲酸甲酯(259mg，0.68mmol)和2-氟吡啶-5-硼酸頻哪醇酯(166mg，0.74mmol)反應(yīng)。將所得水層酸化至pH2，用EtOAc萃取。除去溶劑，將殘余物通過(guò)柱色譜法(3％甲醇，在CHCl3中)進(jìn)行純化，得到固態(tài)的3-(6-氟吡啶-3-基)-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酸。
實(shí)施例1.5.123-(呋喃-3-基)-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酸甲酯
按照標(biāo)準(zhǔn)交叉偶聯(lián)方法，使3-溴-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酸甲酯(223mg，0.58mmol)和3-呋喃硼酸頻哪醇酯(125mg，0.64mmol)反應(yīng)，得到黃色油狀的3-(呋喃-3-基)-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酸甲酯(246mg)。
實(shí)施例1.5.132-羥基-3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酸
將20％Pd(OH)2/C(0.011g，10重量％)加入到攪拌的2-(芐基氧基)-3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酸(0.1128g，0.284mmol)在MeOH中的溶液中。在H2氣囊下將混合物攪拌過(guò)夜。加入另外的20％Pd(OH)2/C(0.022g，20重量％)。將H2氣囊再次充氣，將反應(yīng)物攪拌過(guò)夜。加入更多的20％Pd(OH)2/C(0.044g，40重量％)。將H2氣囊再次充氣，將反應(yīng)物攪拌過(guò)夜。將混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，真空除去溶劑，得到0.079g(0.258mmol，91％產(chǎn)率)產(chǎn)物。
實(shí)施例1.5.143-(氟甲基)-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酸甲酯
按照本文描述的通用單氟化方法，使用二乙氨基三氟化硫(DAST)由3-(羥基甲基)-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酸甲酯合成了3-(氟甲基)-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酸甲酯。1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ8.211-7.898(m，2H)，7.784(s，0.7H)，7.420(br，0.3H)，6.778(s，1H)，5.645-5.076(m，3H)，3.897(m，3H)，3.768(m，1H)，3.519(m，1H)，2.363(m，5H)，2.188-1.930(m，2H). 實(shí)施例1.5.153-(二氟甲基)-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酸甲酯
按照本文描述的通用氟化方法，使用二乙氨基三氟化硫(DAST)由3-甲?；?5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酸甲酯合成了3-(二氟甲基)-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酸甲酯。1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ8.330-8.024(m，2H)，7.919(s，0.7H)，7.528(br，0.3H)，6.902-6.368(m，2H)，5.638(br，0.7H)，5.048(br，0.3H)，3.946-3.746(m，4H)，3.509(m，1H)，2.412-2.312(m，5H)，2.122-1.950(m，2H). 實(shí)施例1.5.163-異丙基-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酸甲酯
于-78℃向攪拌的3-甲酰基-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酸甲酯(435mg，1.309mmol)在THF中的溶液中緩慢加入甲基溴化鎂(3M，在THF中，0.48mL)。將所得溶液溫?zé)嶂潦覝剡^(guò)夜，用飽和NH4Cl水溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用無(wú)水Na2SO4干燥，濃縮，得到殘余物，將其通過(guò)快速柱進(jìn)行純化，得到仲醇。該醇未進(jìn)行進(jìn)一步鑒別，直接用DMP氧化，得到酮(410mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ8.680(s，1H)，8.368(m，2H)，6.947(s，1H)，5.031(br，1.4H)，4.689(br，0.6H)，4.004(s，3H)，3.092(br，3H)，2.709(br，3H)，2.493(s，3H). 于0℃向甲基三苯基磷鎓溴化物(592.6mg，1.661mmol)在THF中的溶液中緩慢加入丁基鋰(1.6M，在己烷中，1.1mL)。將所得混合物另外攪拌45分鐘，然后將在THF中的酮(410mg，1.185mmol)加入到反應(yīng)混合物中。將所得溶液從0℃攪拌至室溫過(guò)夜。將反應(yīng)物用飽和NH4Cl水溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用無(wú)水Na2SO4干燥，濃縮，得到殘余物，將其通過(guò)快速柱進(jìn)行純化，得到烯烴。該烯烴未進(jìn)行進(jìn)一步鑒別，直接在甲醇中用Pd(OH)2和氫氣氣囊氫化，得到3-異丙基-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酸甲酯(237mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ7.985(s，2H)，7.565(s，1H)，6.917(s，1H)，5.002(s，1.4H)，4.688(br，0.6H)，3.932(s，3H)，3.066(m，4H)，2.464(s，3H)，1.293(d，J＝6Hz，6H). 實(shí)施例1.5.173-(((4-(羥基甲基)噻唑-2-基)甲基)(甲基)氨甲?；?苯甲酸甲酯
將N-甲基-1-(4-((三異丙基甲硅烷氧基)甲基)噻唑-2-基)甲胺(1.37g，4.36mmol)和3-(甲氧基羰基)苯甲酸(863.3mg，4.791mmol)用EDC進(jìn)行偶聯(lián)，得到3-(甲基((4-((三異丙基甲硅烷氧基)甲基)噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酸甲酯，于室溫將其用過(guò)量HF水溶液(52％，在水中)在THF中脫保護(hù)，產(chǎn)生3-(((4-(羥基甲基)噻唑-2-基)甲基)(甲基)氨甲酰基)苯甲酸甲酯(1.2g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ8.161(m，2H)，7.714(m，1H)，7.552(m，1H)，7.251(s，1H)，5.039(s，1.4H)，4.814(d，J＝6.3Hz，2H)，4.732(br，0.6H)，3.966(s，3H)，3.096(s，3H). 實(shí)施例1.5.183-(((4-(氟甲基)噻唑-2-基)甲基)(甲基)氨甲酰基)苯甲酸甲酯
使用本文描述的方法，將3-(((4-(羥基甲基)噻唑-2-基)甲基)(甲基)氨甲酰基)苯甲酸甲酯進(jìn)行通用的單氟化，得到3-(((4-(氟甲基)噻唑-2-基)甲基)(甲基)氨甲?；?苯甲酸甲酯。1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ8.123(m，2H)，7.657(m，1H)，7.510(m，1H)，7.406(s，1H)，5.448(dd，J＝3.75，47.4Hz，2H)，5.003(br，1.5H)，4.727(br，0.5H)，3.916(s，3H)，3.070(s，3H). 實(shí)施例1.6通過(guò)環(huán)氧化物開(kāi)環(huán)進(jìn)行的羥胺合成實(shí)施例1.6.1(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-醇
向在i-PrOH(50ml)中的(S)-1-((S)-環(huán)氧乙烷-2-基)-2-苯基乙基氨甲酸叔丁酯(奧爾德里奇化學(xué)公司，3.0g，11.4mmol)中加入3-三氟甲基芐胺(5g，28.5mmol)，將反應(yīng)混合物回流5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上、在減壓下除去揮發(fā)物。將粗殘余物通過(guò)柱色譜法進(jìn)行純化，得到40％Boc-胺。然后將Boc-胺溶于MeOH(25ml)中，加入在二噁烷中的過(guò)量4N HCl，于室溫將反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上、在減壓下除去揮發(fā)物，得到定量產(chǎn)量的(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-醇，為HCl鹽。
實(shí)施例1.6.2(2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基氨甲酸叔丁酯
向攪拌的(1-環(huán)氧乙烷基-2-苯基乙基)氨甲酸叔丁酯(0.5g，1.9mmol)在iPrOH中的溶液中加入3-甲氧基芐胺(0.28mL，2.1mmol)。將該混合物加熱回流過(guò)夜，然后冷卻，在減壓下除去揮發(fā)物。將殘余物進(jìn)行快速色譜法，產(chǎn)生相應(yīng)的氨基醇，為固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35-7.17(m，6H)，6.93-6.78(m，3H)，4.65(d，1H)，3.90-3.7(m，5H)，3.51(m，1H)，3.15-2.65(m，6H)，1.34(s，9H). 實(shí)施例1.6.34-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基氨甲酸叔丁酯
將1-(環(huán)氧乙烷-2-基)-2-苯基乙基氨甲酸叔丁酯(185mg，0.7mmol)、(1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲胺二鹽酸鹽(232mg，1.01mmol)和Hunig氏堿(0.49mL，2.8mmol)在iPrOH(6mL)中的溶液回流12小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至室溫，在減壓下蒸發(fā)溶劑，進(jìn)行色譜法(5％MeOH/95％CHCl3)，得到175mg(61％)所需的產(chǎn)物。
實(shí)施例1.6.4(2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基氨甲酸叔丁酯
粗(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲胺未經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于采用通用方法使1-(環(huán)氧乙烷-2-基)-2-苯基乙基氨甲酸叔丁酯開(kāi)環(huán)。于80℃將在異丙醇中的1-(環(huán)氧乙烷-2-基)-2-苯基乙基氨甲酸叔丁酯(300mg，1.14mmol)和(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲胺(300mg，1.71mmol)加熱16小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，通過(guò)硅膠色譜法進(jìn)行純化，得到淺黃色固態(tài)的(2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基氨甲酸叔丁酯(100mg)1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ8.679(s，1H)，7.896(d，J＝8.1Hz，1H)，7.672(d，J＝7.8Hz，1H)，7.344-7.211(m，5H)，3.914-3.811(m，3H)，3.559(m，1H)，3.048-2.986(m，1H)，2.901-2.679(m，3H)，1.266(s，9H). 實(shí)施例1.6.5(2R，3S)-3-氨基-1-(3-叔丁基芐基氨基)-4-苯基丁烷-2-醇
向在i-PrOH(5ml)中的(S)-1-((S)-環(huán)氧乙烷-2-基)-2-苯基乙基氨甲酸叔丁酯(奧爾德里奇化學(xué)公司，263mg，1.0mmol)中加入3-叔丁基芐胺(170mg，1.0mmol)，將反應(yīng)混合物回流5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上、在減壓下除去揮發(fā)物。將粗殘余物通過(guò)柱色譜法進(jìn)行純化，得到40％Boc-胺。然后將Boc-胺溶于MeOH(25ml)中，加入在二噁烷中的過(guò)量4N HCl，于室溫將反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上、在減壓下除去揮發(fā)物，得到定量產(chǎn)量的(2R，3S)-3-氨基-1-(3-叔丁基芐基氨基)-4-苯基丁烷-2-醇，為HCl鹽。
實(shí)施例1.6.6(2S，3R)-4-(3-(二乙基氨基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基氨甲酸叔丁酯
在Ar下將Al(OTf)3(0.0168g，0.036mmol，5mol％)加入到裝有3-(氨基甲基)-N，N-二乙基苯胺(0.19g，1.07mmol，1.5eq)的燒瓶中。攪拌10分鐘后，加入(S)-1-((S)-環(huán)氧乙烷-2-基)-2-苯基乙基氨甲酸叔丁酯(0.187g，0.71mmol，1eq)，于70℃將混合物加熱1小時(shí)。冷卻至室溫后，將殘余物溶于具有數(shù)滴水的EtOAc中。劇烈攪拌20分鐘后，將混合物通過(guò)棉花過(guò)濾，通過(guò)Na2SO4干燥。將無(wú)機(jī)物濾除，真空除去溶劑。通過(guò)快速色譜法進(jìn)行純化，得到0.0682g(0.154mmol，22％產(chǎn)率)產(chǎn)物。
實(shí)施例1.6.7(2S，3R)-4-(3-(芐基氨基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基氨甲酸叔丁酯
在Ar下將1ml無(wú)水iPrOH加入到裝有3-(氨基甲基)-N-芐基苯胺(0.057g，0.269mmol，1.3eq)和(S)-1-((S)-環(huán)氧乙烷-2-基)-2-苯基乙基氨甲酸叔丁酯(0.054g，0.207mmol，1eq)的燒瓶中。于90℃將該混合物加熱回流過(guò)夜。冷卻至室溫后，真空除去溶劑。將殘余物溶于EtOAc中，用水(×3)、鹽水(×1)洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥。將無(wú)機(jī)物濾除，真空除去溶劑。通過(guò)快速色譜法進(jìn)行純化，得到0.0526g(0.11mmol，53％產(chǎn)率)產(chǎn)物。
實(shí)施例1.6.8(2S，3R)-4-(3-(二甲基氨基)-5-甲氧基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基氨甲酸叔丁酯
在Ar下將(3-(氨基甲基)-5-(二甲基氨基)苯氧基)碳鎓(methylium)(0.0361g，0.2mmol，1.2eq)溶于最少量的無(wú)水CH2Cl2中。在攪拌下加入(S)-1-((S)-環(huán)氧乙烷-2-基)-2-苯基乙基氨甲酸叔丁酯(0.0439g，0.167mmol，1eq)。逐滴加入無(wú)水CH2Cl2直至所有環(huán)氧化物已經(jīng)溶解。將反應(yīng)物加熱至50℃。加熱過(guò)夜后，所有溶劑消失，瓶中剩下固體。通過(guò)快速色譜法進(jìn)行純化，得到0.0405g，(0.091mmol，54％產(chǎn)率)產(chǎn)物。
實(shí)施例1.6.9(2S，3R)-4-(3-(二甲基氨基)-5-甲氧基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基氨甲酸叔丁酯
在Ar下將(2-氨基-6-(氨基甲基)嘧啶-4-基氧基)碳鎓(methylium)(0.100g，0.65mmol，1.3eq)和(S)-1-((S)-環(huán)氧乙烷-2-基)-2-苯基乙基氨甲酸叔丁酯(0.13g，0.5mmol，1eq)溶于無(wú)水CH2Cl2(1.2ml)和無(wú)水iPrOH(0.4ml)中。將反應(yīng)物加熱至55℃。加熱過(guò)夜后，所有溶劑消失，瓶中剩下固體。將殘余物溶于EtOAc中，用水(×2)、鹽水(×1)洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥。將無(wú)機(jī)物濾除，真空除去溶劑。通過(guò)快速色譜法進(jìn)行純化，得到0.105g(0.25mmol，50％產(chǎn)率)產(chǎn)物。
實(shí)施例1.6.10(2S，3R)-4-(3-氰基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基氨甲酸叔丁酯
向3-(氨基甲基)芐腈(270mg，2.04mmol)中加入Al(OTf)3(47mg，0.1mmol)。10分鐘后，加入(S)-1-((S)-環(huán)氧乙烷-2-基)-2-苯基乙基氨甲酸叔丁酯(268mg，1.02mmol)，于70℃將反應(yīng)混合物加熱1.5小時(shí)。然后將粗殘余物裝到柱上，用氯仿/MeOH混合物(97∶3)洗脫，得到環(huán)氧化物打開(kāi)的產(chǎn)物，產(chǎn)率為70％。
實(shí)施例1.7供選的羥胺合成。
實(shí)施例1.7.1(2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基氨甲酸叔丁酯
于0℃、在攪拌下歷經(jīng)1小時(shí)將(S)-1-((S)-環(huán)氧乙烷-2-基)-2-苯基乙基氨甲酸叔丁酯(1.5g，5.7mmol)在EtOH(35mL)中的溶液加入到NH4OH(35mL)中。在加入過(guò)程中和隨后1小時(shí)，將NH3氣通入該反應(yīng)混合物中。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪拌過(guò)夜。將所得漿液用EtOAc(80mL)稀釋，將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。真空濃縮，然后用10％i-PrOH-EtOAc研磨(過(guò)夜攪拌)，得到白色固態(tài)的(2S，3R)-4-氨基-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基氨甲酸叔丁酯(0.44g)。將母液真空濃縮，再次如上進(jìn)行研磨，得到另外量的(2S，3R)-4-氨基-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基氨甲酸叔丁酯(0.57g；64％總產(chǎn)率)1H NMR(CD3OD)δ1.29(s，9H)，2.55(m，1H)，2.63(m，1H)，2.76(m，1H)，3.11(m，1H)，3.40(m，1H)，3.65(m，1H)，7.10-7.30(m，5H). 向(2S，3R)-4-氨基-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基氨甲酸叔丁酯(297mg，1.06mmol)在THF中的溶液中加入5-(2-氟丙烷-2-基)煙堿醛(180mg，1.06mmol)，于室溫?cái)嚢?0分鐘，然后在30分鐘內(nèi)分批加入NaB(OAc)3H(460mg，2.12mmol)，最后加入5滴乙酸，于相同溫度將所得混合物攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3水溶液洗滌。分離有機(jī)層，將其干燥(MgSO4)。真空濃縮，然后用快速色譜法進(jìn)行純化，得到白色固態(tài)的(2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基氨甲酸叔丁酯(230mg，70％產(chǎn)率)。1H NMR(CDCl3)δ8.776(d，J＝11.5Hz，2H)，7.952(s，1H)，7.330-7.205(m，5H)，4.823(d，J＝7.7Hz，1H)，3.900(s，2H)，3.842(m，1H)，3.586(m，1H)，2.995(m，1H)，2.856(m，1H)，2.762(m，2H)，1.363(s，9H). 實(shí)施例1.7.23-(((2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-2-羥基-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯
向(2S，3R)-4-氨基-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基氨甲酸叔丁酯(300mg，1.07mmol)在THF中的溶液中加入3-甲?；?5-甲氧基苯甲酸甲酯(294mg，～80％純度，1.07mmol)，于室溫?cái)嚢?0分鐘，然后在30分鐘內(nèi)分批加入NaB(OAc)3H(453.7mg，2.14mmol)，最后加入5滴乙酸，于相同溫度將所得混合物攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3水溶液洗滌。分離有機(jī)層，將其干燥(MgSO4)。真空濃縮，然后用快速色譜法進(jìn)行純化，得到所需的產(chǎn)物3-(((2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-2-羥基-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(390mg，％產(chǎn)率)，為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ8.583(s，1H)，7.447(s，1H)，7.298-7.166(m，5H)，7.092(s，1H)，3.899(s，3H)，3.832(s，4H)，3.779(s，2H)，3.572(m，1H)，2.2.946(m，1H)，2.777(m，1H)，2.711(m，2H)，1.330(s，9H). 實(shí)施例1.7.33-(((2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-2-羥基-4-苯基丁基氨基)甲基)苯甲酸甲酯
向(2S，3R)-4-氨基-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基氨甲酸叔丁酯(200mg，0.713mmol)在THF中的溶液中加入3-甲?；郊姿峒柞?117.1mg，0.713mmol)，于室溫?cái)嚢?0分鐘。然后在30分鐘內(nèi)分批加入NaB(OAc)3H(302.5mg，1.43mmol)，最后加入5滴乙酸，于相同溫度將所得混合物攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3水溶液洗滌。分離有機(jī)層，將其干燥(MgSO4)。真空濃縮，然后用快速色譜法進(jìn)行純化，得到所需的產(chǎn)物(300mg，％產(chǎn)率)，為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ7.999(m，2H)，7.589(m，1H)，7.451(m，1H)，7.254(m，5H)，3.956(s，3H)，3.892(m，3H)，3.549(m，1H)，3.040-2.850(m，2H)，2.793(m，2H)，1.374(s，9H). 實(shí)施例1.7.4(2S，3R)-4-((5-叔丁基吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基氨甲酸叔丁酯
使用本文描述的典型還原性胺化方法，使5-叔丁基煙堿醛與(S)-1-((S)-環(huán)氧乙烷-2-基)-2-苯基乙基氨甲酸叔丁酯偶聯(lián)。1H NMR(CDCl3)δ8.580(d，J＝2.1Hz，1H)，8.384(d，J＝1.8Hz，1H)，7.667(t，J＝2.1Hz，1H)，7.233(m，5H)，4.843(br，1H)，3.806(s，3H)，3.585(m，1H)，3.008-2.828(m，2H)，2.778(d，J＝5.1Hz，，2H)，1.372(s，9H). 實(shí)施例1.7.5(2S，3R)-1-(3，5-二氟苯基)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基氨甲酸叔丁酯
使用本文描述的通用方法，由(S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-((S)-環(huán)氧乙烷-2-基)乙基氨甲酸叔丁酯(Peptech公司)開(kāi)始產(chǎn)生了(2S，3R)-1-(3，5-二氟苯基)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基氨甲酸叔丁酯，化學(xué)產(chǎn)率為35％。1H NMR(CDCl3)δ8.393(m，2H)，7.525(m，1H)，6.768(m，2H)，6.664(m，1H)，3.804(s，3H)，3.574(m，1H)，2.977(m，2H)，2.778(m，3H)，1.375(s，9H)，1.302(d，J＝6.9Hz，6H)。
實(shí)施例1.7.6(2S，3R)-4-((5-(1，1-二氟乙基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基氨甲酸叔丁酯
使用本文描述的標(biāo)準(zhǔn)還原性胺化方法，使5-(1，1-二氟乙基)煙堿醛與(S)-1-((S)-環(huán)氧乙烷-2-基)-2-苯基乙基氨甲酸叔丁酯偶聯(lián)，產(chǎn)生了所需的(2S，3R)-4-((5-(1，1-二氟乙基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基氨甲酸叔丁酯。1H NMR(CDCl3)δ8.514(m，2H)，7.717(s，1H)，7.321-7.203(m，5H)，3.831(s，3H)，3.580(m，1H)，2.978(m，1H)，2.890-2.755(m，3H)，1.724(d，J＝11.1Hz，6H)，1.364(s，9H). 實(shí)施例1.7.7(2S，3R)-4-(3-(1，1-二氟乙基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基氨甲酸叔丁酯
使用本文描述的標(biāo)準(zhǔn)還原性胺化方法，使3-(1，1-二氟乙基)苯甲醛與(S)-1-((S)-環(huán)氧乙烷-2-基)-2-苯基乙基氨甲酸叔丁酯偶聯(lián)，產(chǎn)生了所需的(2S，3R)-4-(3-(1，1-二氟乙基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基氨甲酸叔丁酯。
實(shí)施例1.7.8(2R，3S)-3-氨基-1-((5-氯吡啶-3-基)甲基氨基)-4-苯基丁烷-2-醇
于室溫向在THF(15ml)中的(2S，3R)-4-氨基-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基氨甲酸叔丁酯(672mg，2.4mmol)中加入5-氯煙堿醛(福昂替爾科學(xué)公司(Frontier Scientific)，300mg，2.4mmol)，然后加入乙酸(165μl)。于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加入Na(OAc)3BH(1.02g，4.8mmol)。攪拌2小時(shí)后，加入另外500mg Na(OAc)3BH，于室溫將反應(yīng)混合物攪拌48小時(shí)。然后加入AcOH(0.1ml)，攪拌0.5小時(shí)，然后加入飽和碳酸氫鈉水溶液，攪拌1小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層通過(guò)硫酸鈉干燥，在真空下除去揮發(fā)物。將粗殘余物進(jìn)行柱色譜法，得到Boc保護(hù)的胺，產(chǎn)率為65％。將如此得到的Boc-保護(hù)的胺用4N HCl在二噁烷(4ml)中攪拌過(guò)夜。除去揮發(fā)物，得到(2R，3S)-3-氨基-1-((5-氯吡啶-3-基)甲基氨基)-4-苯基丁烷-2-醇，為HCl鹽。
實(shí)施例1.7.9(2R，3S)-3-氨基-1-((5-氟吡啶-3-基)甲基氨基)-4-苯基丁烷-2-醇
使用本文描述的標(biāo)準(zhǔn)還原性胺化方法，使5-氟煙堿醛(福昂替爾科學(xué)公司)與(S)-1-((S)-環(huán)氧乙烷-2-基)-2-苯基乙基氨甲酸叔丁酯偶聯(lián)，產(chǎn)生了所需的(2R，3S)-3-氨基-1-((5-氟吡啶-3-基)甲基氨基)-4-苯基丁烷-2-醇。
實(shí)施例1.7.10(2R，3S)-3-氨基-1-(3，5-二氯芐基氨基)-4-苯基丁烷-2-醇
使用本文描述的標(biāo)準(zhǔn)還原性胺化方法，使3，5-二氯苯甲醛(奧爾德里奇化學(xué)公司)與(S)-1-((S)-環(huán)氧乙烷-2-基)-2-苯基乙基氨甲酸叔丁酯偶聯(lián)，產(chǎn)生了所需的(2R，3S)-3-氨基-1-(3，5-二氯芐基氨基)-4-苯基丁烷-2-醇。
實(shí)施例1.7.11(2S，3R)-3-羥基-4-(3-(2-羥基丙烷-2-基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基氨甲酸叔丁酯
向(2S，3R)-4-氨基-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基氨甲酸叔丁酯(230mg，0.82mmol)在THF中的溶液中加入3-(2-羥基丙烷-2-基)苯甲醛(180mg，01.06mmol)，于室溫?cái)嚢?0分鐘，然后在30分鐘內(nèi)分批加入NaB(OAc)3H(302.5mg，1.43mmol)，于相同溫度將所得混合物攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3水溶液洗滌。分離有機(jī)層，將其干燥(Na2SO4)。真空濃縮，然后用快速色譜法進(jìn)行純化，得到所需的產(chǎn)物(230mg，65％產(chǎn)率)，為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ8.514(m，2H)，7.717(s，1H)，7.321-7.203(m，5H)，3.831(s，3H)，3.580(m，1H)，2.978(m，1H)，2.890-2.755(m，3H)，1.724(d，J＝11.1Hz，6H)，1.364(s，9H). 實(shí)施例1.7.12N-((2R，3S)-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁基)-5-(丙-1-烯-2-基)煙酰胺
于0℃向在t-BuOH∶水(10∶1)(10ml)中的5-(丙-1-烯-2-基)煙堿醛(500mg，3.40mmol)中加入2-甲基-2-丁烯(9ml)、NaH2PO4(1.57g，13.09mmol)，然后加入在水中的亞氯酸鈉(1.53g，17.0mmol)。1小時(shí)后，加入濃HCl將反應(yīng)混合物淬滅。然后將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物堿化，用乙酸乙酯萃取。然后將水層酸化，用在乙酸乙酯中的10％MeOH萃取，將有機(jī)層干燥，蒸發(fā)。粗殘余物含有5-(丙-1-烯-2-基)煙酸，未經(jīng)任何進(jìn)一步純化用于下一步驟。
于室溫向在二氯甲烷(10ml)中的5-(丙-1-烯-2-基)煙酸(200mg，1.23mmol)中加入EDCI(330mg，1.72mmol)和HOBT(200mg，1.48mmol)。于室溫?cái)嚢?0分鐘后，加入(2S，3R)-4-氨基-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基氨甲酸叔丁酯(344mg，1.23mmol)，然后加入DIPEA(0.2ml)。于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜后，按照常法將反應(yīng)混合物進(jìn)行后處理，將殘余物進(jìn)行柱純化(90％乙酸乙酯/10％己烷)，得到280mg(2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(5-(丙-1-烯-2-基)煙酰氨基)丁烷-2-基氨甲酸叔丁酯，將其用在二噁烷中的4N HCl攪拌4小時(shí)，得到N-((2R，3S)-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁基)-5-(丙-1-烯-2-基)煙酰胺的HCl鹽。
實(shí)施例1.8羥胺修飾實(shí)施例1.8.13-(((2R，3S)-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-異丙基苯酚
于室溫、在H2氣囊下將21.2mg(0.04mmol)(2S，3R)-4-(3-(芐基氧基)-5-異丙基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基氨甲酸叔丁酯和7.7mg 10％Pd/C在4mL 1.25M HCl(在MeOH中)中的混合物攪拌20.5小時(shí)。將混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，濃縮，用甲苯再次濃縮3次。胺HCl鹽未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一反應(yīng)。
實(shí)施例1.8.23-(((2R，3S)-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯酚
于室溫、在H2氣囊下將81.8mg(0.148mmol)(2S，3R)-4-(3-(芐基氧基)-5-(2-氯丙烷-2-基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基氨甲酸叔丁酯和16.1mg 20％Pd(OH)2在5mL MeOH中的混合物攪拌21小時(shí)。將混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，濃縮。(2S，3R)-4-(3-(2-氯丙烷-2-基)-5-羥基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基氨甲酸叔丁酯產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一反應(yīng)。
于室溫將27.5mg(2S，3R)-4-(3-(2-氯丙烷-2-基)-5-羥基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基氨甲酸叔丁酯和0.8mL三氟乙酸在2mL CH2Cl2中的溶液攪拌1小時(shí)，然后濃縮。3-(((2R，3S)-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯酚胺鹽未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一反應(yīng)。
實(shí)施例1.8.3Boc-保護(hù)的(2R，3S)-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁基(3-異丙基-5-(N-甲基甲磺酰氨基)芐基)氨甲酸叔丁酯
于室溫、在H2氣囊下將16.4mg Boc-保護(hù)的(2R，3S)-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁基(3-(N-甲基甲磺酰氨基)-5-(丙-1-烯-2-基)芐基)氨甲酸叔丁酯和2.5mg10％Pd/C在3mL MeOH和1mL EtOAc中的混合物攪拌12.5小時(shí)。將混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法(60％EtOAc/己烷)進(jìn)行純化，得到13.5mg Boc-保護(hù)的(2R，3S)-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁基(3-異丙基-5-(N-甲基甲磺酰氨基)芐基)氨甲酸叔丁酯，產(chǎn)率為82％。
實(shí)施例1.8.4Boc-保護(hù)的(2R，3S)-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁基(3-異丙基-5-(甲基磺酰基)芐基)氨甲酸叔丁酯
按照類似于Boc-保護(hù)的(2R，3S)-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁基(3-異丙基-5-(N-甲基甲磺酰氨基)芐基)氨甲酸叔丁酯的方法，通過(guò)使Boc-保護(hù)的(2R，3S)-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁基(3-(甲基磺?；?-5-(丙-1-烯-2-基)芐基)氨甲酸叔丁酯還原，合成了Boc-保護(hù)的(2R，3S)-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁基(3-異丙基-5-(甲基磺?；?芐基)氨甲酸叔丁酯。
實(shí)施例1.8.5(2S，3R)-4-(3-乙酰氨基-5-異丙基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基氨甲酸叔丁酯
按照類似于Boc-保護(hù)的(2R，3S)-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁基(3-異丙基-5-(N-甲基甲磺酰氨基)芐基)氨甲酸叔丁酯的方法，通過(guò)使(2S，3R)-4-(3-乙酰氨基-5-(丙-1-烯-2-基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基氨甲酸叔丁酯還原，合成了(2S，3R)-4-(3-乙酰氨基-5-異丙基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基氨甲酸叔丁酯。
實(shí)施例1.8.6二甲基氨甲酸3-(((2R，3S)-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基酯
于室溫將Boc保護(hù)的二甲基氨甲酸3-(((2R，3S)-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基酯在3mL 1.25M HCl(在MeOH中)中的溶液攪拌約13.5小時(shí)。將溶液濃縮，粗的二甲基氨甲酸3-(((2R，3S)-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基酯產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一反應(yīng)。
實(shí)施例1.9羥胺/間苯二酸酯偶聯(lián) 實(shí)施例1.9.1N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺
向攪拌的3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基氨甲酸叔丁酯(0.032g，0.079mmol)在二氯甲烷中的溶液中加入TFA。將所得混合物攪拌1小時(shí)，然后在減壓下除去揮發(fā)物。將該胺溶于二氯甲烷中，用DIPEA處理，加入到N-甲基-N-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-間氨甲酰苯甲酸(0.021g，0.071mmol)、EDCI(0.015g，0.078mmol)和HOBt(0.011g，0.081mmol)在二氯甲烷中的溶液中。于室溫將所得混合物攪拌過(guò)夜，然后用水洗滌，用Na2SO4干燥，在減壓下除去揮發(fā)物。將殘余物進(jìn)行快速色譜法，得到目標(biāo)分子。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.8-7.1(m，11H)，6.94-6.76(m，4H)，4.95(s，1.5H)，4.63(s，0.5H)，4.38(m，1H)，3.90-3.64(m，5H)，3.18-2.74(m，9H)，2.44(s，3H). 實(shí)施例1.9.2N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺
于室溫向3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基氨甲酸叔丁酯(40mg，0.1mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入TFA(0.5mL)。于室溫將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。在此時(shí)期后，將混合物在減壓下濃縮，溶于CH2Cl2(1mL)中，用二異丙基乙胺(0.2mL)攪拌。將該混合物加入到攪拌的3-(N-甲基甲-5-基磺酰氨基)-5-((1-苯基乙基)氨甲?；?苯甲酸(37.6mg，0.1mmol)、EDC(24mg，0.125mmol)、HOBt(16.9mg，0.125mmol)在DMF/CH2Cl2(1∶2mL)中的溶液中。于室溫將反應(yīng)混合物攪拌19小時(shí)。然后加入水，將反應(yīng)混合物用EtOAc萃取。將有機(jī)層通過(guò)Na2SO4干燥，濃縮。將由此得到的粗產(chǎn)物N1-(4-(3-甲氧基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲-5-基磺酰氨基)-N3-(1-苯基乙基)間苯二酰胺通過(guò)硅膠快速柱色譜法(10％MeOH，在CHCl3中)進(jìn)行純化，得到白色固態(tài)的目標(biāo)分子(22.3mg，34％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.58(3H，d)，2.72(3H，s)，2.74-2.83(4H，m)，3.22(3H，s)，3.69-3.83(6H，m)，4.29-4.33(1H，m)，5.26(1H，q)，6.78(1H，dd)，6.85-6.86(2H，m)，7.13-7.37(12H，m)，7.76(1H，s)，7.89(2H，s)，8.11(1H，s). 實(shí)施例1.9.33-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯
于室溫向在DCM(20mL)中的3-(((2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-2-羥基-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(238mg，0.519mmol)中加入TFA(4mL)，攪拌45分鐘。真空除去溶劑，溶于DCM中，然后將三乙胺(2mL，過(guò)量)、3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酸(165.7mg，0.571mmol)、EDC(109mg，0.571mmol)和HOBt(77mg，0.571mmol)依次加入到反應(yīng)物中。于室溫將所得溶液攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)物用稀NaHCO3水溶液淬滅，分離，用氯仿萃取。真空除去合并的有機(jī)溶劑，通過(guò)硅膠色譜法進(jìn)行純化，得到終化合物。1H NMR(CDCl3)δ8.776(d，J＝11.5Hz，2H)，7.952(s，1H)，7.330-7.205(m，5H)，4.823(d，J＝7.7Hz，1H)，3.900(s，2H)，3.842(m，1H)，3.586(m，1H)，2.995(m，1H)，2.856(m，1H)，2.762(m，2H)，1.363(s，9H). 實(shí)施例1.9.43-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(N-甲基甲磺酰氨基)-5-((R)-1-苯基乙基氨甲酰基)苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)苯甲酸甲酯
于室溫向在DCM(20mL)中的3-(((2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-2-羥基-4-苯基丁基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(220mg，0.513mmol)中加入TFA(4mL)，攪拌45分鐘。真空除去溶劑，溶于DCM中。將DIPA(1.5mL，過(guò)量)、(R)-3-(N-甲基甲磺酰氨基)-5-(1-苯基乙基氨甲?；?苯甲酸(212.5mg，0.565mmol)、EDC(118mg，0.616mmol)和HOBt(83.2mg，0.616mmol)依次加入到反應(yīng)物中。于室溫將所得溶液攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)物用稀NaHCO3水溶液淬滅，分離，用氯仿萃取。真空除去合并的有機(jī)溶劑，通過(guò)硅膠色譜法進(jìn)行純化，得到終化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ8.067-7.769(m，5H)，7.533-7.169(m，12H)，5.283(m，1H)，4.366(m 1H)，3.899(s，3H)，3.899-3.726(m，3H)，3.237(s，3H)，2.943-2.770(m，4H)，2.770(s，3H)，1.560(d，J＝6.9Hz，3H). 實(shí)施例1.10供選的偶聯(lián) 實(shí)施例1.10.1嗎啉-4-甲酸3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-異丙基苯基酯
于室溫、在H2氣囊下將153mg(0.326mmol)N1-((2S，3R)-4-疊氮基-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺和45.1mg 20％Pd(OH)2在15mL MeOH中的混合物攪拌。2小時(shí)后，將混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，濃縮。N1-((2S，3R)-4-氨基-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一反應(yīng)。
向攪拌的63.7mg(0.145mmol)N1-((2S，3R)-4-氨基-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺在5mL CH3CN中的溶液中加入在8mL CH3CN中的37.3mg(0.143mmol)嗎啉-4-甲酸3-甲?；?5-異丙基苯基酯、16.2mg(0.258mmol)NaBH3CN和冰醋酸至pH＝6。于室溫將混濁溶液攪拌39.5小時(shí)后，于0℃加入飽和NaHCO3至pH＝8-9。加入水(10-15mL)，將水層用EtOAc萃取。將有機(jī)層用15mL水和15mL鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法(5％MeOH/CHCl3)進(jìn)行純化，得到21.3mg含有一些雜質(zhì)的最終抑制劑和1.3mg純的最終抑制劑。
實(shí)施例1.10.2N1-((2S，3R)-4-((5-乙?；拎?3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺
按照描述的標(biāo)準(zhǔn)還原性胺化方法，使N1-((2S，3R)-4-氨基-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺(112mg，0.63mmol)和5-乙?；鶡焿A醛(286mg，0.63mmol)與NaB(OAc)3反應(yīng)，得到灰白色固態(tài)的N1-((2S，3R)-4-((5-乙?；拎?3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺(167mg)。
實(shí)施例1.10.3乙酸3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲酰基)苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-異丙基苯基酯
向攪拌的58.4mg(0.133mmol)N1-((2S，3R)-4-氨基-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺和27.3mg(0.132mmol)乙酸3-甲酰基-5-異丙基苯基酯在5mL THF中的溶液中加入10μL AcOH。3小時(shí)后，加入32.6mg NaBH(OAc)3，另外2小時(shí)后，加入36.5mg NaBH(OAc)3。將混濁溶液攪拌2.5小時(shí)，加入EtOAc和15mL H2O。將有機(jī)層用15mL水洗滌，將水層用EtOAc(4×)萃取。將合并的萃取液用鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)快速硅膠色譜法(5％MeOH/CHCl3)(中性硅膠)進(jìn)行純化，得到19.3mg含有一些雜質(zhì)的最終抑制劑和12.5mg純的乙酸3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-異丙基苯基酯。
實(shí)施例1.10.4磷酸3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-異丙基苯基酯二甲基酯
向攪拌的39.1mg(0.144mmol)磷酸3-甲酰基-5-異丙基苯基酯二甲基酯在5mL THF中的溶液中加入在5mL THF中的75.7mg(0.167mmol)N1-((2S，3R)-4-氨基-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺，然后加入15μL(0.261mmol)AcOH。攪拌3小時(shí)后，加入37.6mg NaBH(OAc)3，另外2小時(shí)后，加入33.3mg NaBH(OAc)3。2小時(shí)后，加入H2O和EtOAc，將水層用EtOAc(4×)萃取。將合并的萃取液用鹽水洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法(5％MeOH/CHCl3)(中性硅膠)進(jìn)行純化，得到9.0mg純的磷酸3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-異丙基苯基酯二甲基酯。
實(shí)施例1.11偶聯(lián)后的修飾實(shí)施例1.11.1N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((3-甲氧基芐基)(甲基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺
向攪拌的N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺(150mg，0.26mmol)在CH3CN(5mL)中的溶液中加入37％甲醛水溶液(0.10mL，1.3mmol)和NaCNBH3(26mg，0.42mmol)。將HOAc逐滴加入到溶液中直至其為中性。將所得混合物攪拌15小時(shí)，在減壓下濃縮。將殘余物溶于EtOAc和飽和NaHCO3水溶液中。分離各層，將水層用EtOAc(2×10mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。將殘余物通過(guò)柱色譜法(3％MeOH，在CHCl3中)進(jìn)行純化，得到白色固態(tài)的標(biāo)題化合物(100.6mg，66％)。
實(shí)施例1.11.2N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(羥基氨基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺
在劇烈攪拌下將N2H4(水溶液)(65％w/w)逐滴加入到原料(0.018g，0.03mmol，1eq)和10％Pd/C(2.7mg)在1mL THF中的混合物中。將反應(yīng)物攪拌至少20分鐘，在加入另外的N2H4之前通過(guò)TLC檢查。當(dāng)原料和中間體亞硝基化合物幾乎完全反應(yīng)時(shí)(TLC)，將反應(yīng)物倒入水中進(jìn)行淬滅。將混合物用EtOAc(×3)萃取。將合并的有機(jī)物用水(×2)、鹽水(×1)洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥。將無(wú)機(jī)物濾除，真空除去溶劑。通過(guò)快速硅膠色譜法進(jìn)行純化，得到6.1mg(0.01mmol，34％產(chǎn)率)產(chǎn)物。
實(shí)施例1.11.3N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(羥基氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺
按照對(duì)N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(羥基氨基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺所述的方法，由N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-硝基-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺合成了N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(羥基氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺。
實(shí)施例1.11.43-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基氨甲?；?-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酸
向攪拌的3-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基氨甲?；?-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酸甲酯(18mg，0.03mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入1N LiOH溶液(1mL)。將所得混合物攪拌3小時(shí)，在減壓下除去溶劑。將殘余物溶于H2O(3mL)中，酸化至pH6。將水層用EtOAc(3×3mL)萃取。將合并的有機(jī)層通過(guò)Na2SO4干燥，在減壓下濃縮，得到白色固態(tài)的標(biāo)題酸(13.7mg，76％)。
實(shí)施例1.11.53-羥基-2-(3-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基氨甲酰基)-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)丙酸(S)-甲基酯
向攪拌的3-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基氨甲酰基)-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酸(109mg，0.18mmol)和L-絲氨酸甲酯鹽酸鹽(30mg，0.19mmol)在CH2Cl2(8mL)中的溶液中加入HOBt(26mg 0.19mmol)和EDCI(36mg，0.19mmol)。于室溫將所得混合物攪拌15小時(shí)，用水淬滅。分離各層，將水層用CH2Cl2(2×10mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。將所得油狀物通過(guò)柱色譜法(20％MeOH/CHCl3)進(jìn)行純化，得到白色固態(tài)的產(chǎn)物(47.7mg，37％)。
實(shí)施例1.11.62-(3-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基氨甲?；?-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲酰基)苯基)-4，5-二氫噁唑-4-甲酸(S)-甲基酯
于-78℃向攪拌的3-羥基-2-(3-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基氨甲?；?-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)丙酸(S)-甲基酯(34.4mg，0.05mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中加入DAST(7μL，0.06mmol)。1小時(shí)后加入K2CO3(11mg，0.08mmol)，將所得混合物溫?zé)嶂潦覝?。將反?yīng)物用飽和NaHCO3水溶液淬滅。分離各層，將水層用CH2Cl2(2×5mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。將殘余物通過(guò)柱色譜法(1.5％MeOH，在CHCl3中)進(jìn)行純化，得到灰白色固態(tài)的標(biāo)題化合物(22.0mg，65％)。
實(shí)施例1.11.72-(3-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基氨甲?；?-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯基)噁唑-4-甲酸甲酯
于0℃向攪拌的2-(3-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基氨甲?；?-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲酰基)苯基)-4，5-二氫噁唑-4-甲酸(S)-甲基酯(20.3mg，0.03mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入BrCCl3(12μL，0.12mmol)和DBU(18μL，0.12mmol)。將所得混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?5小時(shí)，用飽和NaHCO3水溶液淬滅。分離各層，將水層用CH2Cl2(2×5mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。將殘余物通過(guò)柱色譜法(1％MeOH，在CHCl3中)進(jìn)行純化，得到灰白色固態(tài)的標(biāo)題化合物(11.1mg，55％)。
實(shí)施例1.11.8N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-羥基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺
于0℃向攪拌的N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺(51mg，0.08mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入BBr3(1.0M，0.66mL)。將所得混合物溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢?小時(shí)，用飽和NaHCO3水溶液淬滅。分離各層，將水層用CH2Cl2(2×5mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。將殘余物通過(guò)柱色譜法(15％MeOH，在CHCl3中)進(jìn)行純化，得到灰白色固態(tài)的標(biāo)題化合物(15.1mg，30％)。
實(shí)施例1.11.9N1-((2S，3R)-4-(5-叔丁基-2-羥基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺
由N1-((2S，3R)-4-(5-叔丁基-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺的TBS脫保護(hù)得到N1-((2S，3R)-4-(5-叔丁基-2-羥基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺。
實(shí)施例1.11.10N1-((2S，3R)-4-(3-氨基-5-異丙基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺
于室溫、在H2氣囊下將35.3mg(0.0489mmol)Cbz保護(hù)的胺3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-異丙基苯基氨甲酸芐酯和12.2mg 20％Pd(OH)2在10mL MeOH中的混合物攪拌。歷經(jīng)6小時(shí)加入另外的20％Pd(OH)2(94.1mg，分3批)。將混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法(15％MeOH/mL CHCl3)進(jìn)行純化，得到6.1mg淡黃色固態(tài)的目標(biāo)化合物，產(chǎn)率為21.3％。
實(shí)施例1.11.11N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-(羥基甲基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺
于0℃向攪拌的52.6mg(0.0893mmol)6-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-2-甲基煙酸甲酯在5mL THF中的溶液中加入10.6mg(0.279mmol)LiAlH4。45分鐘后，10μL H2O、10μL 15％NaOH水溶液和30μL鹽水。加入EtOAc，于室溫繼續(xù)攪拌90分鐘。將混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，濃縮，得到9.9mg目標(biāo)化合物，產(chǎn)率為19.8％。
實(shí)施例1.11.123-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-甲氧基苯甲酸
于室溫向在MeOH/水(15/2mL)中的3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(62mg，0.0983mmol)中加入NaOH(24mg，0.58ml)。將所得混合物攪拌數(shù)天，真空除去MeOH。將水層酸化至pH＝3-4，真空除去水。將固體殘余物溶于10％MeOH/CHCl3中，過(guò)濾，用相同溶劑洗滌，得到酸溶液，將其真空濃縮，用快速色譜法進(jìn)行純化，得到所需的產(chǎn)物(50mg，82％產(chǎn)率)，為白色固體。1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ7.924-7.353(m，6H)，7.233-6.903(m，7H)，4.929(br，1.4H)，4.627(br，0.6H)，4.334(m，1H)，4.197(m，1H)，4.022(m，2H)，3.722(s，3H)，3.343-2.832(m，7H)，2.433(s，3H). 實(shí)施例1.11.13N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基-5-(甲基氨甲酰基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺
于室溫向在DCM(20mL)中的3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-甲氧基苯甲酸(37mg，0.06mmol)和MeNH2HCl(8.1mg，0.12mmol)中加入三乙胺(1mL，過(guò)量)，然后加入EDC(13.8mg，0.072mmol)和HOBt(9.72mg，0.072mmol)。將所得溶液攪拌12小時(shí)，用飽和NaHCO3水溶液淬滅。分離有機(jī)層，將其用氯仿萃取3次，干燥(MgSO4)，真空濃縮，用快速色譜法進(jìn)行純化，得到所需的產(chǎn)物(25mg)，為白色固體。1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ7.675-7.389(m，3H)，7.330-7.167(m，9H)，6.970(s，1H)，4.964(br，1.4H)，4.646(br，0.6H)，4.310(m，1H)，3.909-3.752(m，6H)，3.111-2.792(m，10H)，2.452(s，3H). 實(shí)施例1.11.143-(((2R，3S)2-羥基-3-(3-(N-甲基甲磺酰氨基)-5-((R)-1-苯基乙基氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)苯甲酸
于室溫向在MeOH/THF/水(6/6/1mL)中的3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(N-甲基甲磺酰氨基)-5-((R)-1-苯基乙基氨甲酰基)苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(126mg，0.183mmol)中加入NaOH(51.4mg，1.28mmol)。將所得混合物加熱至50℃，攪拌2小時(shí)，真空除去有機(jī)溶劑。將水層酸化至pH＝3-4，真空除去水。將固體殘余物溶于10％MeOH/CHCl3中，過(guò)濾，用相同溶劑洗滌，得到酸溶液，將其真空濃縮，用快速色譜法進(jìn)行純化，得到所需的產(chǎn)物(80mg)，為白色固體。1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ8.242(s，2H)，8.102(s，1H)，7.841(s，2H)，7.727(s，1H)，7.383-7.084(m，11H)，5.197(br，1H)，4.148(br，3H)，3.631-3.485(m，2H)，3.335-3.011(m，2H)，3.176(s，3H)，2.876(m，1H)，2.761(s，3H)，1.537(m，3H). 實(shí)施例1.11.15N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-(羥基甲基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺
于-78℃向在DCM(20mL)中的3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(N-甲基甲磺酰氨基)-5-((R)-1-苯基乙基氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(115mg，0.167mmol)中加入Dibal-H(1.5M，在甲苯中，0.78mL，1.172mmol)，于相同溫度攪拌2小時(shí)，溫?zé)嶂?30℃達(dá)1小時(shí)。然后將反應(yīng)物用飽和NH4Cl水溶液淬滅，攪拌數(shù)小時(shí)。加入無(wú)水Na2SO4以使混合物澄清為兩相，過(guò)濾，用EtOAc洗滌。將合并的有機(jī)溶液濃縮，得到粗產(chǎn)物，將其用快速色譜法進(jìn)行純化，得到所需的產(chǎn)物，為白色固體。1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ8.110(s，1H)，7.912(s，1H)，7.761(s，1H)，7.431-7.127(m，14H)，5.283(m，1H)，4.567(m 2H)，4.264(m，1H)，3.880(m，3H)，3.284(s，3H)，3.092(m，1H)，2.908-2.796(m，6H)，1.619(d，J＝6.9Hz，3H). 實(shí)施例1.11.16N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺
于室溫向在DCM(5mL)中的(2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基氨甲酸叔丁酯(60mg，0.137mmol)中加入TFA(1mL)，攪拌45分鐘。真空除去溶劑，溶于DCM中，然后將二異丙基乙胺(0.5mL，過(guò)量)、3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酸(41.6mg，0.143mmol)、EDC(28.7mg，0.15mmol)和HOBt(20.3mg，0.15mmol)依次加入到反應(yīng)物中。于室溫將所得溶液攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)物用稀NaHCO3水溶液淬滅，分離，用氯仿萃取。真空除去合并的有機(jī)溶劑，通過(guò)硅膠色譜法進(jìn)行純化，得到最終化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ8.649(s，1H)，7.880-7.164(m，11H)，6.891(s，1H)，4.947(br，1.3H)，4.639(br，0.7H)，4.336(m，1H)，3.924-3.827(m，2H)，3.723(m，1H)，2.989(s 3H)，3.092-2.890(m，2H)，2.753(s，2H)，2.437(s，3H). 實(shí)施例1.11.173-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲酰基)苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)苯甲酸
于50℃將44.5mg 3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)苯甲酸甲酯和0.24mL 2N NaOH在2mL MeOH和2mL THF中的溶液攪拌2小時(shí)。將溶液濃縮，加入水，將pH用1N HCl調(diào)至pH＝4。將水層用萃取劑(40mL CHCl35mL H2O5mL MeOH)(2×)萃取。將合并的萃取液通過(guò)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法(50％MeOH/CHCl3)進(jìn)行純化不成功。將一些產(chǎn)物溶于CHCl3中，加入己烷進(jìn)行沉淀。通過(guò)過(guò)濾收集無(wú)色固體，得到21.1mg無(wú)色固態(tài)的3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)苯甲酸。
實(shí)施例2Memapsin-2β-分泌酶活性的抑制通過(guò)測(cè)定化合物抑制memapsin-2對(duì)熒光底物的活性測(cè)定了它們的效能。使用如Ermolieff等人(Biochemistry 3912450-12456(2000)，該文獻(xiàn)的教導(dǎo)整體引入本文)描述的方法進(jìn)行了動(dòng)力學(xué)抑制實(shí)驗(yàn)。簡(jiǎn)言之，在pH4、37℃下通過(guò)將memapsin-2酶與化合物預(yù)孵育20分鐘進(jìn)行了試驗(yàn)。通過(guò)加入熒光底物FS-2(巴亨公司，托蘭斯，CA)MCA-SEVNLDAEFR-DNP(SEQ IDNO.2)開(kāi)始活性測(cè)定。該底物衍生自在β-分泌酶切割位點(diǎn)具有瑞典變異型氨基酸的人淀粉樣前體蛋白(APP)的10個(gè)氨基酸。末端氨基酸由精氨酸改變?yōu)橘嚢彼嵋詭椭霉┳陨頍晒鈾z測(cè)的官能團(tuán)進(jìn)行的衍生化。該底物的“核心”肽的氨基酸序列為SEVNLDAEFK(SEQ ID NO.3)。將氨基端用(7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基(MCA)進(jìn)行了衍生化，將末端殘基(序列SEVNLDAEFK(SEQ ID NO.3)中的K)的賴氨酸側(cè)鏈的ε胺用2，4-二硝基苯基(DNP)進(jìn)行了衍生化。
測(cè)定隨時(shí)間變化的熒光信號(hào)作為肽底物的水解速率。水解速率的抑制相對(duì)于未受抑制的對(duì)照進(jìn)行了表達(dá)，并擬合為緊密結(jié)合抑制劑模型(J.Bieth，“蛋白酶抑制劑，”Bayer專題討論會(huì)V，463-469，1974，該文獻(xiàn)整體引入本文作為所有目的的參考)。結(jié)果示于下表1。
表1化合物抑制數(shù)據(jù) 在表1中，對(duì)于Ki數(shù)據(jù)而言，“+”表示Ki大于501nM，“++”表示Ki為500nm至301nm，“+++”表示Ki小于300nm。對(duì)于IC50數(shù)據(jù)而言，“+”表示IC50大于5μM，“++”表示IC50為1至5μM，“+++”表示IC50小于1μM。例如，N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3，5-二甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺具有M2Ki＝16.8nM、組織蛋白酶D Ki＝32.3nM、M1Ki＝264.39nM和IC50＝0.006μM，所有數(shù)值對(duì)應(yīng)于表1中所述的+++。
實(shí)施例3抑制劑的物理特性數(shù)據(jù)
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((3-甲氧基芐基)(甲基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz)7.66-7.72(m，3H)，7.43(m，1H)，7.19-7.29(m，6H)，6.81-6.90(m，4H)，4.99(m，2H)，4.42(m，1H)，3.82-3.87(m，1H)，3.81(s，3H)，3.41-3.62(m，2H)，2.98-3.00(m，5H)，2.66-2.70(m，2H)，2.47(s，3H)，2.27(s，3H).
N1-((2S，3R)-4-(3-(二甲基氨基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.86-7.79(m，1H)，7.68-7.35(m，3H)，7.31-7.19(m，7H)，6.90(寬s，1H)，6.70-6.65(m，3H)，4.98(寬s，1.3H)，4.66(寬s，0.6H)，4.47-4.38(m，1H)，3.85-3.72(m，3H)，3.17-2.86(m，15H)，2.47(s，3H).
N1-((2S，3R)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ7.721-7.503(m，3H)，7.407-7.115(m，9H)，6.874(s，1H)，4.937(br，1.4H)，4.627(br，0.6H)，4.331(m，1H)，3.827(m，2H)，3.698(m，1H)，3.077-2.894(m，5H)，2.738(m，2H)，2.427(s，3H).
N1-((2S，3R)-4-(2-氟-6-甲氧基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz)7.63(m，1H)，7.37(m，1H)，7.16-7.29(m，7H)，6.97(m，1H)，6.85-6.89(m，2H)，6.73-6.78(m，1H)，4.97(m，2H)，4.42(m，1H)，3.83(s，2H)，3.76(s，3H)，3.74(m，1H)，2.97-3.12(m，5H)，2.83(s，2H)，2.46(s，3H).
N1-((2S，3R)-4-(3-叔丁基-2-羥基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz)7.64(m，1H)，7.43(m，1H)，7.12-7.30(m，8H)，6.89-6.92(m，2H)，6.78(m，1H)，4.99(m，2H)，4.34(m，1H)，3.95-4.11(m，3H)，2.89-3.14(m，5H)，2.77-2.85(m，2H)，2.48(s，3H)，1.45(s，9H).
N1-((2S，3R)-4-(5-叔丁基-2-羥基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz)7.68(s，1H)，7.61-7.63(m，1H)，7.32-7.37(m，1H)，7.17-7.25(m，7H)，7.01(m，1H)，6.89(s，1H)，6.76(m，1H)，4.94(m，2H)，4.32(m，1H)，3.88-4.06(m，3H)，2.95-3.10(m，2H)，3.97(s，3H)，2.78-2.81(m，2H)，2.47(s，3H)，1.29(s，9H).
N1-((2S，3R)-4-(3-乙酰基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz)7.93(m，1H)，7.85(m，1H)，7.63(m，1H)，7.56(m，1H)，7.38-7.46(m，2H)，7.19-7.29(m，7H)，6.90(s，1H)，4.97(m，2H)，4.41(m，1H)，3.82-3.92(m，2H)，3.70(m，1H)，3.00-3.02(m，5H)，2.80(m，2H)，2.61(s，3H)，2.46(s，3H).
N1-((2S，3R)-4-(3，5-二甲氧基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ7.713-7.148(m，9H)，6.887(s，1H)，6.462(m 2H)，6.350(m，1H)，4.939(br，1.5H)，4.639(br，0.5H)，3.784-3.652(m，9H)，3.094-2.877(m，4H)，2.784(s，2H)，2.430(s，3H).
N1-((2S，3R)-4-(3，4-二甲基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ7.754-7.549(m，4H)，7.426-7.027(m，8H)，6.908(s，1H)，4.966(br，1.3H)，4.663(br，0.7H)，4.368(m，1H)，3.721(m，3H)，3.111-2.876(m，5H)，2.821(m，2H)，2.458(s，3H)，2.236(m，6H).
N1-((2S，3R)-4-(3，5-雙(三氟甲基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ7.797-7.508(m，5H)，7.426-7.115(m，7H)，6.881(s，1H)，4.929(br，1.4H)，4.631(br，0.6H)，4.315(m，1H)，3.905(m，2H)，3.738(m，1H)，3.090-2.826(m，5H)，2.760(m，2H)，2.424(s，3H).
3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ7.829-7.301(m，6H)，7.298-7.162(m，5H)，7.114(m，1H)，6.894(s，1H)，4.968(br，1.3H)，4.650(br，0.7H)，4.408(m，1H)，3.916(s，3H)，3.878-3.765(m，2H)，3.846(s，3H)，3.716(m，1H)，3.124-3.003(m，5H)，2.810(m，2H)，2.462(s，3H).
3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲酰基)苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-甲氧基苯甲酸1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ7.924-7.353(m，6H)，7.233-6.903(m，7H)，4.929(br，1.4H)，4.627(br，0.6H)，4.334(m，1H)，4.197(m，1H)，4.022(m，2H)，3.722(s，3H)，3.343-2.832(m，7H)，2.433(s，3H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-碘芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ7.732-6.912(m，14H)，4.975(br，1.4H)，4.671(br，0.6H)，4.369(m，1H)，3.744(m，3H)，3.125-2.905(m，5H)，2.789(m，2H)，2.457(s，3H).
N1-((2S，3R)-4-(3-氯芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ7.721-7.147(m，13H)，6.901(s，1H)，4.954(br，1.4H)，4.56(br，0.6H)，4.360(m，1H)，3.743(m，3H)，3.113-2.891(m，5H)，2.778(d，J＝4.5，2H)，2.447(s，3H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基-5-(甲基氨甲?；?芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ7.675-7.389(m，3H)，7.330-7.167(m，9H)，6.970(s，1H)，4.964(br，1.4H)，4.646(br，0.6H)，4.310(m，1H)，3.909-3.752(m，6H)，3.111-2.792(m，10H)，2.452(s，3H).
3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-異丙基苯基氨甲酸芐酯1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.72-7.86(m，1H)，7.67-7.69(m，1H)，7.45-7.63(m，1H)，7.07-7.45(m，16H)，6.82-6.92(m，3H)，5.19(s，2H)，4.96(s，2H)，4.38-4.50(m，1H)，3.67-3.85(m，3H)，2.78-3.15(m，8H)，2.47(s，3H)，1.21-1.24(m，6H).
N1-((2S，3R)-4-(3-氨基-5-異丙基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68-7.84(m，1H)，7.61-7.64(m，1H)，7.43-7.59(m，1H)，7.31-7.37(m，1H)，7.06-7.29(m，8H)，6.77-6.87(m，2H)，6.43-6.54(m，2H)，6.26-6.43(m，1H)，4.90(s，2H)，4.27-4.40(m，1H)，3.62-3.81(m，3H)，2.84-3.12(m，5H)，2.59-2.84(m，3H)，2.38(s，3H)，1.07-1.10(m，6H).
N1-((2S，3R)-4-(3-(二甲基氨基)-5-異丙基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78-7.90(m，1H)，7.69-7.72(m，1H)，7.55-7.66(m，1H)，7.39-7.45(m，1H)，7.19-7.36(m，7H)，6.89-6.94(m，1H)，6.59-6.60(m，2H)，6.53-6.58(m，1H)，5.01(s，2H)，4.37-4.52(m，1H)，3.74-3.93(m，3H)，2.96(s，6H)，2.80-3.21(m，8H)，2.48(s，3H)，1.24-1.26(m，6H).
N1-((2S，3R)-4-(3-(芐基氧基)-5-異丙基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.74-7.87(m，1H)，7.66-7.69(m，1H)，7.52-7.61(m，1H)，7.30-7.48(m，6H)，7.15-7.30(m，8H)，6.85-6.93(m，1H)，6.79-6.85(m，3H)，5.06(s，2H)，4.99(s，2H)，4.37-4.49(m，1H)，3.66-3.74(m，2H)，3.74-3.87(m，1H)，2.94-3.18(m，5H)，2.80-2.93(m，3H)，2.48(s，3H)，1.23-1.26(m，6H)。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-異丙基-5-(甲磺酰氨基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.63-7.83(m，3H)，7.55-7.63(m，1H)，7.41-7.48(m，1H)，7.20-7.36(m，6H)，7.02-7.09(m，2H)，6.88-6.97(m，2H)，5.03(s，2H)，4.42-4.52(m，1H)，3.67-3.86(m，3H)，3.13-3.23(m，1H)，2.92，(s，3H)，2.96-3.13(m，5H)，2.80-2.92(m，3H)，2.48(s，3H)，1.22-1.24(m，6H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-羥基-5-異丙基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.77-7.87(m，1H)，7.61-7.77(m，3H)，7.52-7.54(m，1H)，7.35-7.41(m，1H)，7.18-7.34(m，6H)，6.89-6.96(m，1H)，6.66-6.76(m，1H)，6.62(s，3H)，4.94-5.11(m，2H)，4.42-4.55(m，1H)，3.64-3.87(m，4H)，3.14-3.25(m，1H)，2.99-3.12(m，2H)，2.86-2.99(m，2H)，2.73-2.86(m，1H)，2.49(s，3H)，1.18-1.20(m，6H).
3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-異丙基苯基(甲基)氨甲酸芐酯1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.73-7.86(m，1H)，7.66-7.69(m，1H)，7.52-7.63(m，1H)，7.39-7.44(m，1H)，7.16-7.37(m，12H)，6.96-7.11(m，3H)，6.86-6.96(m，1H)，5.17(s，2H)，4.99(s，2H)，4.34-4.47(m，1H)，3.75-3.87(m，2H)，3.65-3.74(m，1H)，3.33(s，3H)，2.95-3.20(m，5H)，2.77-2.95(m，3H)，2.47(s，3H)，1.22-1.24(m，6H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-異丙基-5-(甲基氨基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.75-7.90(m，1H)，7.70-7.73(m，1H)，7.54-7.69(m，1H)，7.40-7.45(m，1H)，7.13-7.38(m，8H)，6.87-6.95(m，1H)，6.56(s，1H)，6.49(s，1H)，6.42(s，1H)，5.00(s，2H)，4.36-4.49(m，1H)，3.62-3.91(m，3H)，2.83(s，3H)，2.75-3.22(m，8H)，2.48(s，3H)，1.21-1.24(m，6H).
3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲酰基)苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)苯甲酸甲酯1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.96(s，1H)，7.90-7.91(m，1H)，7.71-7.83(m，1H)，7.65-7.71(m，2H)，7.54-7.65(m，1H)，7.42-7.47(m，1H)，7.17-7.32(m，6H)，6.92(s，1H)，6.67-6.89(m，1H)，5.00(s，2H)，4.34-4.46(m，1H)，3.95(s，3H)，3.90(s，2H)，3.64-3.75(m，1H)，3.36(s，3H)，2.95-3.19(m，5H)，2.85(s，3H)，2.79-2.81(m，2H)，2.48(s，3H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-羥基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)2.47(s，3H)，2.84-3.00(m，7H)，3.64-3.82(m，3H)，4.38-4.48(m，1H)，4.67(br s，1H)，4.94-5.01(m，1H)，6.72-6.74(m，1H)，6.87-6.92(m，2H)，7.08-7.34(m，8H)，7.46-7.49(m，1H)，7.59-7.62(m，1H)，7.77-7.80(m，1H).
N1-((2S，3R)-4-(3-叔丁基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)1.32(s，9H)，2.48(s，3H)，2.85-315(m，7H)，3.77-3.94(m，3H)，4.39-4.48(m，1H)，4.68(br s，1H)，4.99(br s，1H)，6.91(s，1H)，7.17-7.44(m，10H)，7.66-7.69(m，2H)，7.78(s，1H).
N1-((2S，3R)-4-(3-環(huán)丙基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)0.62-0.75(m，1H)，0.81-1.06(m，2H)，1.68-1.82(m，2H)，2.43(s，3H)，2.72-3.16(m，7H)，3.65-3.79(m，3H)，4.36-4.42(m，1H)，4.62(s，1H)，5.01(s，1H)，6.82-7.79(m，14H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(萘-1-基甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ7.713-7.503(m，3H)，7.407-7.112(m，9H)，6.874(s，1H)，4.937(br，1.3H)，4.627(br，0.7H)，4.344(m，1H)，3.827(m，2H)，3.698(m，1H)，3.077-2.894(m，5H)，2.738(m，2H)，2.427(s，3H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(吡啶-3-基甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.60(s，1H)，8.53-8.55(m，1H)，7.71-7.89(m，1H)，7.66-7.69(m，1H)，7.54-7.63(m，1H)，7.41-7.46(m，1H)，7.17-7.36(m，8H)，6.83-6.99(m，2H)，5.00(s，2H)，4.34-4.49(m，1H)，3.84-3.94(m，2H)，3.70-3.82(m，1H)，2.95-3.22(m，5H)，2.78-2.93(m，2H)，2.48(s，3H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(吡啶-4-基甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.57-8.59(m，2H)，7.72-7.89(m，1H)，7.67-7.69(m，1H)，7.55-7.64(m，1H)，7.43-7.48(m，1H)，7.19-7.37(m，8H)，6.85-6.96(m，1H)，6.62-6.85(m，1H)，5.01(s，2H)，4.35-4.48(m，1H)，3.84-3.97(m，2H)，3.66-3.78(m，1H)，2.96-3.26(m，5H)，2.75-2.96(m，2H)，2.49(s，3H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(吡啶-2-基甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.55-8.57(m，1H)，7.79-7.93(m，1H)，7.65-7.79(m，2H)，7.53-7.65(m，2H)，7.41-7.46(m，1H)，7.04-7.35(m，7H)，6.88-6.96(m，2H)，5.00(s，2H)，4.41-4.58(m，1H)，4.01-4.17(m，2H)，3.80-3.95(m，1H)，2.92-3.22(m，7H)，2.48(s，3H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(1-(吡啶-3-基)乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ8.462(m，2H)，7.704-7.142(m，11H)，6.875(s，1H)，4.943(br，1.3H)，4.636(br，0.7H)，4.329(m，1H)，3.777(m，1H)，3.619(m，1H)，3.092-2.871(m，5H)，2.721-2.495(m，2H)，2.429(s，3H)，1.417(m，3H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.77-7.53(m，3H)，7.43-7.38(m，1H)，7.30-7.05(m，9H)，6.92(寬s，1H)，5.00(寬s，1.3H)，4.67(寬s，0.5H)，4.54-4.55(m，1H)，4.02-3.91(m，2H)，3.74-3.70(m，1H)，3.13-2.91(m，7H)2.55(s，3H)，2.48(s，3H).
N1-((2R，3S)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz)8.36-8.38(m，2H)，7.75(s，1H)，7.64(m，1H)，7.52(m，2H)，7.39(m，1H)，7.19-7.29(m，5H)，6.89(s，1H)，4.97(m，2H)，4.41(m，1H)，3.72-3.81(m，3H)，2.97-3.12(m，5H)，2.92(m，1H)，2.80-2.82(m，2H)，2.46(s，3H)，1.25(m，6H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ8.649(s，1H)，7.880-7.164(m，11H)，6.891(s，1H)，4.947(br，1.3H)，4.639(br，0.7H)，4.336(m，1H)，3.924-3.827(m，2H)，3.723(m，1H)，2.989(s 3H)，3.092-2.890(m，2H)，2.753(s，2H)，2.437(s，3H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ8.707(m，2H)，7.935(s，1H)，7.659-7.114(m，9H)，6.878(s，1H)，4.922(br，1.3H)，4.624(br，0.7H)，4.306(m，1H)，3.859(s，2H)，3.719(m，1H)，3.080-2.864(m，5H)，2.736(m，2H)，2.417(s，3H).
N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ8.502(m，2H)，7.749-7.155(m，10H)，6.916(s，1H)，4.973(br，1.4H)，4.674(br，0.6H)，4.379(m，1H)，3.908-3.742(m，3H)，3.129-2.918(m，5H)，2.812(m，2H)，2.461(s，3H)，1.738(s，3H)，1.665(s，3H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((4-異丙基吡啶-2-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.44-8.46(m，1H)，7.77-7.92(m，1H)，7.72-7.75(m，1H)，7.55-7.66(m，1H)，7.41-7.46(m，1H)，7.18-7.35(m，7H)，7.13(s，1H)，7.08-7.10(m，2H)，6.88-6.95(m，1H)，5.00(s，2H)，4.44-4.55(m，1H)，3.98-4.09(m，2H)，3.78-3.87(m，1H)，2.84-3.20(m，8H)，2.48(s，3H)，1.26-1.28(m，6H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.75-8.00(m，1H)，7.56-7.75(m，2H)，7.42-7.56(m，2H)，7.07-7.42(m，10H)，6.89-7.02(m，1H)，4.94-5.15(m，2H)，4.46-4.64(m，1H)，4.01-4.26(m，2H)，3.85-4.01(m，1H)，2.92-3.32(m，8H)，2.40-2.58(m，3H)，1.18-1.49(m，6H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((2-異丙基吡啶-4-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.49-8.50(m，1H)，7.72-7.86(m，1H)，7.66-7.69(m，1H)，7.53-7.64(m，1H)，7.41-7.46(m，1H)，7.19-7.38(m，6H)，7.15(s，1H)，7.10-7.11(m，1H)，6.72-6.96(m，2H)，4.99(s，2H)，4.35-4.50(m，1H)，3.79-3.90(m，2H)，3.65-3.76(m，1H)，2.97-3.20(m，6H)，2.75-2.88(m，2H)，2.48(s，3H)，1.29-1.32(m，6H).
6-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-2-甲基煙酸甲酯1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.19-8.21(m，1H)，7.75-7.87(m，1H)，7.70-7.72(m，1H)，7.54-7.67(m，1H)，7.41-7.46(m，1H)，7.16-7.36(m，6H)，6.85-7.06(m，2H)，5.00(s，2H)，4.42-4.56(m，1H)，4.00-4.10(m，2H)，3.95(s，3H)，3.66-3.83(m，1H)，2.84(s，3H)，2.75-3.22(m，8H)，2.48(s，3H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-(羥基甲基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.15-7.95(m，11H)，6.95-7.15(m，1H)，6.84-6.95(m，2H)，4.85-5.05(m，2H)，4.43-4.75(m，5H)，3.95-4.16(m，2H)，3.80-3.95(m，1H)，2.84-3.32(m，7H)，2.44-2.60(m，3H)，2.35(s，3H).
N1-((2S，3R)-4-((5-(二甲基氨基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.03(s，1H)，7.92(s，1H)，7.74-7.89(m，1H)，7.66-7.69(m，1H)，7.51-7.64(m，1H)，7.38-7.43(m，1H)，7.14-7.32(m，7H)，6.99-7.04(m，1H)，6.85-6.94(m，1H)，4.98(s，2H)，4.33-4.47(m，1H)，3.71-3.90(m，3H)，2.97(s，6H)，2.76-3.16(m，7H)，2.47(s，3H).
N1-((2S，3R)-4-((2-氟-5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.00(s，1H)，7.56-7.86(m，4H)，7.43-7.48(m，1H)，7.18-7.36(m，6H)，6.88-6.97(m，1H)，6.69-6.88(m，1H)，5.01(s，2H)，4.34-4.50(m，1H)，3.85-3.96(m，2H)，3.67-3.82(m，1H)，2.91-3.22(m，6H)，2.81-2.91(m，2H)，2.48(s，3H)，1.27-1.29(m，6H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異戊基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.37-8.40(m，2H)，7.72-7.86(m，1H)，7.67-7.69(m，1H)，7.55-7.65(m，1H)，7.51(s，1H)，7.42-7.47(m，1H)，7.18-7.34(m，7H)，6.87-6.99(m，2H)，5.00(s，2H)，4.36-4.47(m，1H)，3.79-3.88(m，2H)，3.67-3.78(m，1H)，2.96-3.20(m，4H)，2.82-2.83(m，2H)，2.59-2.65(m，2H)，2.48(s，3H)，1.56-1.68(m，1H)，1.46-1.56(m，2H)，0.95-0.97(m，6H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((6-甲基-5-(甲硫基甲基)吡啶-2-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.79-7.89(m，1H)，7.71-7.79(m，1H)，7.55-7.64(m，1H)，7.48-7.51(m，1H)，7.40-7.45(m，1H)，7.15-7.35(m，8H)，7.08-7.11(m，1H)，6.88-6.95(m，1H)，5.00(s，2H)，4.45-4.56(m，1H)，3.95-4.20(m，2H)，3.80-3.95(m，1H)，3.67(s，2H)，2.94-3.21(m，7H)，2.59(s，3H)，2.48(s，3H)，2.05(s，3H).
N1-((2S，3R)-4-((2，6-二異丙基吡啶-4-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.73-7.86(m，1H)，7.67-7.70(m，1H)，7.59-7.65(m，1H)，7.43-7.48(m，1H)，7.20-7.35(m，7H)，6.96(s，2H)，6.86-6.94(m，2H)，5.01(s，2H)，4.40-4.48(m，1H)，3.77-3.88(m，2H)，3.67-3.77(m，1H)，2.98-3.22(m，7H)，2.79-2.86(m，2H)，2.49(s，3H)，1.28-1.31(m，12H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((R)-1-(4-甲基噻唑-2-基)乙基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)1.27(d，6H，J＝6.9Hz)，1.61-1.82(m，3H)，2.47(s，3H)，2.81-3.05(m，8H)，3.66-3.87(m，4H)，4.36-4.48(m，1H)，5.00-5.02(m，1H)，6.90(s，1H)，7.21-7.30(m，6H)，7.42-7.77(m，5H)，8.39-8.41(m，1H).
N1-((2S，3R)-4-((5-環(huán)丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)0.62-0.76(m，1H)，0.94-1.06(m，2H)，1.76-1.92(m，2H)，2.47(s，3H)，2.78(br s，2H)，2.82-3.22(m，5H)，3.62-3.81(m，3H)，4.28-4.42(m，1H)，4.60(br s，1H)，4.94(br s，1H)，6.81(s，1H)，7.12-7.49(m，7H)，7.50-7.80(m，3H)，8.3(d，2H，J＝6.0Hz).
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)2.20(s，3H)，2.37(s，3H)，2.78-3.18(m，7H)，3.58-3.84(m，3H)，4.80(s，1H)，5.01(s，1H)，5.18(s，1H)，5.38(s，1H)，6.90(s，1H)，7.14-7.76(m，10H)，8.41(s，1H)，8.61(s，1H).
N1-((2S，3R)-4-((1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz)7.78(m，1H)，7.72(m，1H)，7.70(m，1H)，7.41-7.47(m，2H)，7.24-7.35(m，5H)，6.93(s，1H)，5.00(m，2H)，4.40(m，1H)，3.65-3.77(m，3H)，3.03-3.15(m，5H)，2.78-2.94(m，2H)，2.48(s，3H)，2.44(s，3H)，1.64(s，9H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1HNMR(300MHz)7.81(m，1H)，7.73-7.75(m，2H)，7.57(m，1H)，7.39-7.44(m，1H)，7.18-7.29(m，5H)，6.92(s，1H)，4.99(m，2H)，4.36(m，1H)，4.16-4.19(m，2H)，3.82-3.95(m，2H)，3.70-3.73(m，3H)，3.30(s，3H)，3.01-3.14(m，5H)，2.48(s，3H)，2.22(s，3H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((4-甲氧基嘧啶-2-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)2.48(s，3H)，2.94-3.14(m，7H)，3.77-3.79(m，1H)，3.95-4.05(m，5H)，4.48-4.54(m，1H)，4.67(br s，1H)，4.99(br s，1H)，6.63(d，1H，J＝6.0Hz)，6.92(s，1H)，7.21-7.30(m，6H)，7.40-7.45(m，1H)，7.70-7.77(m，2H)，8.37(d，1H，J＝6.0Hz).
N1-((2S，3R)-4-((1H-吲哚-7-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)2.38(s，3H)，2.80-3.06(m，7H)，3.64-3.76(m，1H)，4.02-4.09(m，2H)，4.28-4.34(m，1H)，4.53(brs，1H)，4.90(br s，1H)，6.45(s，1H)，6.95-7.66(m，14H).
N1-環(huán)丙基-N3-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.79-7.1

(m，15H)，6.85-6.77(m，2H)，5.00(寬s，2H)，4.43-4.36(m，1H)，3.94-3.67(m，3H)，3.03-2.78(m，6H)，2.45(s，3H)，0.57-0.484(m，4H).
N1-環(huán)丙基-N3-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲氧基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ7.834(s，1H)，7.693-7.626(m，2H)，7.402-7.105(m，10H)，6.863(m，1H)，5.011(br，2H)，4.418(m，1H)，3.888-3.702(m，3H)，3.011(m，2H)，2.870-2.753(m，3H)，2.466(s，3H)，0.589-0.469(m，4H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-N3-丙基間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.71-7.25(m，12H)，6.99-6.83(m，5H)，5.00(寬s，1.6H)，4.68(寬s，0.7H)，4.43(m，1H)，3.88-3.69(m，5H)，3.54-3.23(m，1H)，3.04-2.83(m，3H)，2.47(寬s，2H)，1.58(m，1H)，0.98-0.74(m，3H).
N1-環(huán)丙基-N3-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-N1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ8.762(m，2H)，7.979(s，1H)，7.779-7.636(m，3H)，7.417(m，2H)，7.237-7.139(m，4H)，6.883(m，1H)，4.988(m，2H)，4.354(m，1H)，3.901(s，2H)，3.785(m，1H)，3.120-2.755(m，5H)，2.461(s，3H)，0.590-0.461(m，4H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基-2，6-二甲基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.72-7.87(m，1H)，7.65-7.67(m，1H)，7.55-7.63(m，1H)，7.40-7.48(m，3H)，7.19-7.35(m，6H)，6.87-6.95(m，1H)，6.65-6.87(m，1H)，5.00(s，2H)，4.36-4.48(m，1H)，3.80-3.90(m，2H)，3.68-3.80(m，1H)，2.98-3.19(m，6H)，2.80-2.90(m，2H)，2.56(s，6H)，2.48(s，3H)，1.24-1.21(m，6H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((6-甲基-5-(甲基磺酰基甲基)吡啶-2-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.77-7.87(m 1H)，7.71-7.74(m，1H)，7.66-7.69(m，1H)，7.54-7.62(m，1H)，7.41-7.46(m，1H)，7.15-7.34(m，8H)，6.89-6.97(m，1H)，4.99(s，2H)，4.41-4.55(m，1H)，4.33(s，2H)，3.99-4.08(m，2H)，3.77-3.91(m，1H)，2.91(s，3H)，2.90-3.21(m，7H)，2.66(s，3H)，2.49(s，3H).
N1-((4，5-二甲基噻唑-2-基)甲基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N1-甲基間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)2.28(s，3H)，2.31(s，3H)，2.62-3.20(m，7H)，3.60-3.86(m，3H)，3.76(s，3H)，4.22-4.40(m，1H)，4.80-4.98(m.2H)，6.72-6.90(m，4H)，7.05-7.20(m，6H)，7.20-7.90(m，4H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)2.44(s，3H)，2.62-3.20(m，7H)，3.60-3.86(m，3H)，3.76(s，3H)，4.22-4.40(m，1H)，4.80-4.98(m.2H)，6.72-6.90(m，4H)，7.05-7.20(m，6H)，7.20-7.90(m，4H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(4-甲基噻唑-2-基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.40(s，1H)，8.07-8.05(m，1H)，7.83-7.74(m，2H)，7.42-7.37(m，1H)，7.23-7.17(m，6H)，6.85-6.78(m，3H)，6.56(s，1H)，4.53-4.49(m，1H)，3.89-3.70(m，7H)，3.01-2.86(m，4H)，2.28(s，3H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-(4-甲基噻唑-2-基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.62-8.61(m，1H)，8.48-8.55(m，1H)，7.83-7.79(m，1H)，7.49-7.44(m，1H)，7.31-7.22(m，7H)，7.00-6.79(m，4H)，6.38(m，1H)，4.50-4.45(m，1H)，3.90-3.71(m，9H)，3.09-3.07(m，2H)，2.87-2.86(m，2H)，2.38(m，3H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.87-7.20(m，15H)，6.95-6.83(m，4H)，6.33(寬s，0.5H)，6.12(寬s，0.5H)，4.76(寬s，1.1H)，4.41(m，1.9H)，3.92-3.70(m，9H)，3.10-2.85(m，7H).
N1-(呋喃-2-基甲基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N1-甲基間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)2.40-3.20(m，7H)，3.60-3.86(m，3H)，3.78(s，3H)，4.20-4.45(m，2H)，4.60-4.80(m.1H)，6.14-6.20(m，2H)，6.64-6.92(m，4H)，7.05-7.24(m，5H)，7.24-7.80(m，5H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((5-甲基呋喃-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)2.10-2.30(m，3H)，2.62-3.20(m，7H)，3.60-3.86(m，3H)，3.78(s，3H)，4.20-4.45(m，2H)，4.50-4.70(m.1H)，5.80-6.20(m，2H)，6.70-6.88(m，4H)，7.05-7.24(m，5H)，7.24-7.80(m，5H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噁唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)1.24(d，6H，J＝6.9Hz)，2.17(s，3H)，2.78(d，3H，J＝4.8Hz)，2.84-3.16(m，5H)，3.74-82(m，3H)，4.24-4.40(m，1H)，4.78-4.82(m.2H)7.10-7.30(m，5H)，7.40-7.80(m，6H)，8.34-8.38(m，2H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-(吡啶-2-基甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.55(s，1H)，7.88-7.00(m，15H)，6.90-6.78(m，3H)，4.85(寬s，0.9H)，4.52(寬s，0.9H)，4.39-4.37(m，1H)，3.82-3.72(m，6H)，3.05-2.76(m，9H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-(吡啶-3-基甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.63-8.58(m，2H)，7.77-7.18(m，13H)，6.93-6.81(m，3H)，4.76(寬s，1.3H)，4.46-4.41(m，1.6H)，3.83-3.73(m，6H)，3.02-3.00(m，3H)，2.88-2.85(m，4H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.83-7.78(m，1H)，7.65-7.59(m，3H)，7.44-7.19(m，8H)，7.12-7.10(m，1H)，6.98-6.81(m，4H)，4.87(寬s，1.0H)，4.53(寬s，1.0H)，4.44-4.42(m，1H)，3.87-3.68(m，6H)，3.11-2.98(m，5H)，2.85-2.80(m，4H)，2.59-2.54(m，3H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((4-甲基嘧啶-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)2.48(s，3H)，2.74-2.95(m，4H)，3.66-3.79(m，6H)，4.34-4.45(m，1H)，4.75-4.76(d，2H，J＝4.8Hz)，6.71-6.75(m，1H)，6.81-6.84(m，1H)，7.01-7.02(d，1H，J＝5.1Hz)，7.11-7.21(m，6H)，7.33(t，1H，J＝7.8Hz)，7.65-7.67(m，1H)，7.74-7.78(m，1H)，7.89-7.91(m，1H)，8.14(br s，1H)，8.46-8.48(d，1H，7.8Hz).
5-氟-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz)7.51(s，1H)，7.41(s，1H)，7.38(s，1H)，7.18-7.28(m，7H)，6.89-6.91(m，2H)，6.80-6.83(m，1H)，4.95(m，2H)，4.39(m，1H)，3.73-3.86(m，3H)，3.80(s，3H)，2.97-3.11(m，5H)，2.82(m，2H)，2.46(s，3H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3，5-二甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz)7.44(s，2H)，7.32(s，1H)，7.16-7.25(m，7H)，6.86-6.89(m，2H)，6.76-6.79(m，1H)，4.94(m，2H)，4.36(m，1H)，3.71-3.83(m，2H)，3.76(s，3H)，3.66(m，1H)，2.96-3.00(m，5H)，2.77(m，2H)，2.43(s，3H)，2.32(s，3H).
N3-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N1，4-二甲基-N1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3，4-二甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)區(qū)域異構(gòu)體混合物δ7.05-7.45(m，9H)，6.87-7.05(m，2H)，6.78-6.87(m，2H)，4.85-5.05(m，2H)，4.30-4.47(m，1H)，3.80(s，3H)，3.64-3.90(m，3H)，3.04-3.28(m，3H)，2.90-3.04(m，2H)，2.75-2.90(m，3H)，2.32-2.53(m，3H)，2.16(s，3H).
5-叔丁基-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.70-7.45(m，4H)，7.30-7.20(m，10H)，6.92-6.67(m，6H)，4.98(寬s，1.3H)，4.62(寬s，0.8H)，4.41-4.35(m，1H)，3.88-3.67(m，7H)，3.15-2.45(m，16H)，1.43-1.26(m，16H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-乙烯基間苯二酰胺1H NMR(300MHz)7.66(s，1H)，7.55(s，1H)，7.51(s，1H)，7.18-7.29(m，7H)，6.79-6.92(m，3H)，6.57-6.67(m，1H)，5.74(m，1H)，5.33(m，1H)，4.97(m，2H)，4.40(m，1H)，3.73-3.81(m，3H)，3.78(s，3H)，2.99-3.13(m，5H)，2.80(s，2H)，2.46(s，3H).
N1-環(huán)丙基-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz)7.64(s，1H)，7.54(m，2H)，7.31-7.35(m，7H)，6.83-6.97(m，3H)，5.07(m，2H)，4.46(m，1H)，3.78-3.95(m，3H)，3.88(s，3H)，3.11(m，2H)，2.88(m，2H)，2.54(s，3H)，2.45(s，3H)，0.54-0.64(m，4H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3，5-二甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz)8.42(m，2H)，7.58(m，1H)，7.49(m，2H)，7.25-7.33(m，6H)，6.92(s，1H)，4.99(m，2H)，4.39(m，1H)，3.82-3.93(m，2H)，3.74(m，1H)，2.93-3.14(m，6H)，2.84(m，2H)，2.48(s，3H)，2.39(s，3H)，1.27(m，6H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((2-異丙基吡啶-4-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3，5-二甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.50-8.52(m，1H)，7.42-7.65(m，2H)，7.33-7.42(m，1H)，7.12-7.33(m，8H)，6.87-6.97(m，1H)，6.70-6.87(m，1H)，4.99(s，2H)，4.32-4.45(m，1H)，3.85-3.97(m，2H)，3.69-3.82(m，1H)，2.96-3.19(m，6H)，2.79-2.87(m，2H)，2.49(s，3H)，2.39(s，3H)，1.30-1.33(m，6H).
N1-環(huán)丙基-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz)8.43(m，2H)，7.57(m，2H)，7.50(m，2H)，7.24-7.29(m，5H)，6.90(m，1H)，5.02(m，2H)，4.40(m，1H)，3.81-3.88(m，2H)，3.73(m，1H)，2.83-3.10(m，5H)，2.49(s，3H)，2.41(s，3H)，1.28(m，6H)，0.05-0.21(m，4H).
5-羥基-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.26-7.11(m，13H)，6.94-6.76(m，5H)，4.89(寬s，1.6H).4.63(寬s，0.7H)，4.26-4.23(m，1H)，3.86-3.62(m，9H)，3.06-2.80(m，8H)，2.40(s，3H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲氧基-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.32-7.07(m，11H)，6.96-6.79(m，5H)，4.96(寬s，1.2H)，4.64(寬s，0.7H)，4.40-4.35(m，1H)，3.86-3.66(m，9H)，3.11-2.99(m，5H)，2.79(m，2H)，2.45(s，3H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-5-甲氧基-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.57-7.04(m，10H)，6.93-6.87(m，3H)，4.94(寬s，1.3H).4.62(寬s，0.7H)，4.37-4.33(m，1H)，3.90-3.69(m，6H)，3.10-2.76(m，8H)，2.44(s，3H).
N1-乙基-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲氧基-N1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.34-7.16(m，8H)，7.07-6.85(m，4H)，5.01(寬s，1.2H)，4.68(寬s，0.8H)，4.43-4.41(m，1H)，3.87-3.35(m，11H)，3.06-2.84(m，6H)，2.50(s，3H)，1.33-1.17(m，5H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲氧基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-N3-丙基間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.26-7.14(m，12H)，6.91-6.78(m，4H)，4.95(寬s，1.4H)，4.62(寬s，0.8H)，4.38-4.36(m，1H)，3.81-3.68(m，11H)，3.20-2.78(m，10H)，2.44(s，3H)，1.55(m，3H)，0.88-0.71(m，5H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-異丙基-5-甲氧基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.26-7.16(m，8H)，7.00-6.78(m，5H)，4.88(寬s，1.6H)，4.60(寬s，0.3H)，4.38-4.34(m，1H)，3.94-3.68(m，9H)，3.00-2.78(m，5H)，2.43(寬s，3H)，1.25-1.14(m，9H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(2-羥基乙基)-5-甲氧基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.46(s，1H)，7.31-7.06(m，9H)，6.93-6.81(m，4H)，4.90(寬s，1.4H)，4.73(寬s，0.4H)，4.42-4.37(m，1H)，3.91-3.74(m，11H)，3.56(m，2H)，3.09-2.81(m，5H)，2.45(s，3H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((2-異丙基吡啶-4-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲氧基-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.48-8.50(m，1H)，7.05-7.37(m，11H)，6.85-6.96(m，2H)，4.98(s，2H)，4.34-4.46(m，1H)，3.84(s，3H)，3.64-3.91(m，3H)，2.96-3.20(m，6H)，2.73-2.88(m，2H)，2.48(s，3H)，1.30-1.32(m，6H)。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((2-異丙基吡啶-4-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲氧基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.49-8.50(m，1H)，7.92-8.04(m，1H)，7.68(s，1H)，7.49(s，1H)，7.10-7.30(m，11H)，6.85(s，1H)，4.88-4.90(m，2H)，4.34-4.47(m，1H)，3.81(s，3H)，3.74-3.97(m，3H)，2.97-3.10(m，3H)，2.81-2.90(m，2H)，2.40(s，3H)，1.27-1.30(m，6H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲氧基-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.38(s，2H)，7.55-7.05(m，13H)，6.88(m，2H)，4.95(寬s，1.3H)，4.64(寬s，0.6H)，4.35(m，1H)，3.81-3.71(m，7H)，3.08-2.78(m，9H)，2.44(s，4H)，1.24(d，12H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲氧基-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.58(m，1H)，7.46-7.18(m，14H)，6.92-6.69(m，4H)，5.36-5.31(m，1H)，4.43-4.39(m，1.0H)，3.86-3.69(m，9H)，2.99-2.97(m，2H)，2.82-2.81(m，2H)，1.62(d，3H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(羥基甲基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ7.654-7.508(m，3H)，7.300-7.135(m，6H)，6.913-6.798(m 4H)，4.950(br，1.4H)，4.614(br，2.6H)，4.317(m，1H)，3.866-3.737(m，6H)，3.120-2.790(m，7H)，2.450(s，3H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(甲氧基甲基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ7.665-7.521(m，2H)，7.253-7.127(m，6H)，6.897-6.775(m，4H)，4.938(br，1.4H)，4.646(br，0.6H)，4.450(s，2H)，4.325(m，1H)，3.837-3.3.709(m，3H)，3.772(s，3H)，3.390(s，3H)，3.099-2.766(m，7H)，2.438(s，3H).
3-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基氨甲酰基)-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酸1H NMR(300MHz)8.38(m，2H)，8.21(m，1H)，7.89(m，1H)，7.21-7.31(m，6H)，7.00-7.05(m，1H)，6.90-6.94(m，2H)，4.97(m，2H)，4.28(m，1H)，4.03-4.07(m，2H)，3.81(s，3H)，3.17-3.28(m，2H)，3.00(s，3H)，2.92-2.99(m，2H)，2.41(s，3H).
3-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基氨甲?；?-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酸甲酯1H NMR 8.36(s，2H)，8.20(s，1H)，8.00(s，1H)，7.18-7.29(m，6H)，6.79-6.96(m，3H)，5.01(m，2H)，4.44(m，1H)，3.92(s，3H)，3.69-3.88(m，6H)，2.96-3.19(m，5H)，2.83(s，2H)，2.43(s，3H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)苯-1，3，5-三甲酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.29-7.87(m，4H)，7.31-7.18(m，12H)，7.02-6.81(m，5H)，5.97(寬s，1H)，4.98(寬s，1.3H)，4.63(寬s，0.7H)，4.46-4.41(m，1H)，3.93-3.68(m，7H)，3.16-2.86(m，8H)，2.48(s，3H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3，N5-二甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)苯-1，3，5-三甲酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.04-7.79(m，4H)，7.32-7.18(m，7H)，7.07(寬s，1H)，6.94-6.80(m，4H)，4.99(寬s，1.3H)，4.61(寬s，0.6H)，4.45-4.41(m，1H)，3.94-3.80(m，6H)，3.15-2.86(m，10H)，2.48(s，3H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(2-羥基乙基)-N5-甲基-N5-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)苯-1，3，5-三甲酰胺1H NMR(300MHz)8.11(s，1H)，7.88(s，1H)，7.64(s，1H)，7.13-7.29(m，7H)，6.83-6.99(m，3H)，4.96(m，2H)，4.32(m，1H)，3.94-3.97(m，2H)，3.82-3.84(m，3H)，3.76(s，3H)，3.56(m，2H)，2.81-3.12(m，7H)，2.47(s，3H).
3-羥基-2-(3-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基氨甲?；?-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)丙酸(S)-甲基酯1H NMR(300MHz)8.10(m，1H)，7.96(m，2H)，7.62(m，1H)，7.13-7.332(m，6H)，6.92-6.97(m，2H)，6.80-6.84(m，1H)，4.90-5.08(m，2H)，4.81(m，1H)，4.33(m，1H)，4.14-4.19(m，2H)，3.78-3.98(m，3H)，3.80(s，3H)，3.77(s，3H)，2.91-3.12(m，4H)，2.87(s，3H)，2.48(s，3H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-苯基乙基)苯-1，3，5-三甲酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)δ8.35-8.26(m，3H)，7.39-7.10(m，11H)，6.88-6.77(m，3H)，5.30-5.23(m，1H)，4.38-4.31(m，1.0H)，3.84-3.71(m，6H)，3.08-2.76(m，4H)，1.61(d，3H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N5-((R)-1-苯基乙基)苯-1，3，5-三甲酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.19-8.07(m，3H)，7.88(m，1H)，7.41-7.06(m，13H)，6.91-6.79(m，4H)，5.35-5.25(m，1H)，4.45-4.39(m，1H)，3.90-3.61(m，6H)，2.99-2.75(m，7H)，1.62(d，3H).
5-(4，5-二氫噁唑-2-基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz)8.26(s，1H)，8.15(s，1H)，7.89(s，1H)，7.20-7.29(m，7H)，6.93-6.95(m，2H)，6.81-6.84(m，1H)，4.99(m，2H)，4.41-4.51(m，3H)，4.05-4.12(m，2H)，3.77-3.88(m，6H)，2.96-3.15(m，5H)，2.86(m，2H)，2.48(s，3H).
2-(3-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基氨甲?；?-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯基)-4，5-二氫噁唑-4-甲酸(S)-甲基酯1H NMR(300MHz)8.58(s，1H)，8.22(s，2H)，7.21-7.29(m，7H)，6.79-6.93(m，3H)，4.98-5.04(m，2H)，4.65-4.75(m，3H)，4.53(m，1H)，4.27(m，1H)，3.85(s，3H)，3.81(s，3H)，3.67-3.76(m，2H)，3.16-3.29(m，2H)，3.06(s，3H)，2.52-2.78(m，2H)，2.48(s，3H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-2-基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz)8.32(s，1H)，8.20(s，1H)，7.81(s，1H)，7.73(s，2H)，7.18-7.30(m，7H)，6.90-6.93(m，2H)，6.76-6.80(m，1H)，4.99(m，2H)，4.43(m，1H)，3.79-3.85(m，3H)，3.78(s，3H)，3.00-3.16(m，5H)，2.85(m，2H)，2.48(s，3H).
2-(3-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基氨甲?；?-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲酰基)苯基)噁唑-4-甲酸甲酯1HNMR(300MHz)8.73(s，1H)，8.35(s，2H)，8.20(s，1H)，7.21-7.31(m，7H)，6.79-6.94(m，3H)，5.01(m，2H)，4.56(m，1H)，4.32(m，1H)，3.99(s，3H)，3.82(s，3H)，3.69-3.77(m，2H)，3.18-3.30(m，2H)，3.10(s，3H)，2.55-2.81(m，2H)，2.49(s，3H).
N3-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N5-甲基-N5-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)聯(lián)苯-3，5-二甲酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)2.48(s，3H)，2.81-2.82(m，2H)，3.04-3.18(m，5H)，3.71-3.87(m，6H)，4.38-4.49(m，1H)，4.70(br s，1H)，5.01(br s，1H)，6.78-6.81(m，1H)，6.89-6.92(m，2H)，7.20-7.30(m，7H)，7.42-7.56(m，5H)，7.66(s，1H)，7.75(s，1H)，7.89(br s，1H)。

5-(疊氮基甲基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ7.684-7.510(m，3H)，7.301-7.157(m，6H)，6.914-6.798(m，4H)，4.964(br，1.4H)，4.650(br，0.6H)，4.370(s，3H)，3.854-3.725(m，6H)，3.057-2.896(m，5H)，2.819(s，2H)，2.460(s，3H).
5-氨基-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)2.32-2.48(m，2H)，2.38(s，3H)，2.81-3.21(m，5H)，3.61-4.12(m，6H)，4.32-4.44(m，1H)，4.82(s，1H)，4.88-5.02(s，1H)，6.65-6.83(m，4H)，7.12-7.39(m，9H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-5-(甲基氨基)-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.32-7.19(m，11H)，6.96-6.72(m，9H)，4.98(寬s，1.4H)，4.69(寬s，0.8H)，4.41-4.37(m，1H)，3.95-3.68(m，8H)，3.12-2.85(m，11H)，2.48(s，3H).
5-(二甲基氨基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.34-7.19(m，7H)，7.04-6.80(m，6H)，6.62-6.54(m，1H)，4.99(寬s，1.0H)，4.68(寬s，0.8H)，4.41-4.36(m，1H)，3.88-3.67(m，6H)，3.14-3.00(m，11H)，2.81-2.79(m，2H)，2.48(s，3H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(羥基氨基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.14-8.11(m，1H)，7.35-6.78(m，11H)，5.02-4.89(m，1.2H)，4.61(寬s，0.6H)，4.36-4.32(m，1H)，3.92-3.53(m，8H)，3.11(s，1H)，2.95-2.82(m，5H)，2.47-2.42(m，3H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(羥基氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.80(m，1H)，7.37-7.10(m，13H)，7.00(m，2H)，6.89-6.79(m，3H)，5.25-5.20(m，1H)，4.33(m，1H)，3.85-3.65(m，6H)，2.92-2.80(m，4H)，1.55(d，3H).
甲磺酸3-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基氨甲酰基)-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯基酯1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.83-7.22(m，11H)，6.94-6.82(m，4H)，4.98(寬s，1.3H)，4.66(寬s，0.6H)，4.44-4.39(m，1H)，3.91-3.72(m，6H)，3.23-2.83(m，10H)，2.48(s，4H).
甲磺酸3-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基氨甲?；?-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯基酯1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.40(寬s，2H)，7.74-7.44(m，4H)，7.31-7.18(m，6H)，6.92(寬s，1H)，4.98(寬s，1.3H)，4.67(寬s，0.6H)，4.43-4.38(m，1H)，3.92-3.73(m，3H)，3.22-2.83(m，11H)，2.48(s，3H)，1.29-1.26(m，10H).
甲磺酸3-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基氨甲?；?-5-((R)-1-苯基乙基氨甲酰基)苯基酯1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.07(s，1H)，7.87-7.80(m，2H)，7.64(s，1H)，7.40-7.17(m，10H)，7.03-6.81(m，3H)，5.33-5.28(m，1H)，4.41-4.37(m，1.0H)，3.89-3.73(m，6H)，3.14-3.13(m，3H)，2.97-2.77(m，4H)，1.62(d，3H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-羥基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz)8.12(m，1H)，7.90(m，1H)，7.76(m，1H)，7.44(m，2H)，7.08-7.34(m，9H)，6.91(m，1H)，6.72-6.75(m，2H)，5.30(m，1H)，4.30(m，1H)，3.74-3.95(m，3H)，3.26(s，3H)，3.05-3.12(m，1H)，2.86-2.90(m，3H)，2.82(s，3H).
N1-((2S，3R)-4-(3-叔丁基-2-羥基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz)7.91(m，1H)，7.83(m，1H)，7.69(m，1H)，7.37-7.44(m，3H)，7.20-7.31(m，7H)，6.90-6.93(m，1H)，6.75-6.80(m，2H)，5.31(m，1H)，4.34(m，1H)，3.96-4.12(m，3H)，3.30(s，3H)，2.83-3.01(m，4H)，2.92(s，3H)，1.65(m，3H)，1.44(s，9H).
N1-((2S，3R)-4-(5-叔丁基-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz)7.93(m，1H)，7.85(m，1H)，7.71(m，1H)，7.21-7.28(m，3H)，7.03-7.16(m，9H)，6.63(m，1H)，5.20(m，1H)，4.28(m，1H)，3.58-3.75(m，3H)，3.20(s，3H)，2.63-2.84(m，4H)，2.70(s，3H)，1.50(m，3H)，1.16(s，9H)，0.88(s，9H)，0.14(m，6H).
N1-((2S，3R)-4-(5-叔丁基-2-羥基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz)8.02(m，1H)，7.96(m，1H)，7.80(m，1H)，7.23-7.40(m，11H)，7.05(m，1H)，6.82(m，1H)，5.33(m，1H)，4.38(m，1H)，3.90-4.07(m，3H)，3.33(s，3H)，2.81-2.97(m，4H)，2.86(s，3H)，1.65(m，3H)，1.30(s，9H).
N1-((2S，3R)-4-(3-乙?；S基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz)8.08(s，1H)，7.95(s，2H)，7.83(m，1H)，7.79(s，1H)，7.61(m，1H)，7.54(m，1H)，7.19-7.46(m，10H)，5.32(m，1H)，4.37(m，1H)，3.81-3.97(m，2H)，3.72(m，1H)，3.29(s，3H)，2.90-2.93(m，2H)，2.79-2.83(m，2H)，2.81(s，3H)，2.58(s，3H)，1.64(m，3H).
N1-((2S，3R)-4-(3-氯芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ8.071(s，1H)，7.937(s，1H)，7.806(s，1H)，7.419-7.215(m，14H)，5.318(m，1H)，4.374(m 1H)，3.878-3.748(m，3H)，3.322(s，3H)，2.999-2.790(m，4H)，2.846(s，3H)，1..624(d，J＝6.9Hz，3H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-碘芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ8.076-7.574(m，6H)，7.411-7.033(m，11H)，5.302(m，1H)，4.369(m 1H)，3.817-3.683(m，3H)，3.306(s，3H)，2.968-2.764(m，4H)，2.848(s，3H)，1..605(d，J＝6.9Hz，3H).
3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(N-甲基甲磺酰氨基)-5-((R)-1-苯基乙基氨甲酰基)苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)苯甲酸甲酯1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ8.067-7.769(m，5H)，7.533-7.169(m，12H)，5.283(m，1H)，4.366(m 1H)，3.899(s，3H)，3.899-3.726(m，3H)，3.237(s，3H)，2.943-2.770(m，4H)，2.770(s，3H)，1..560(d，J＝6.9Hz，3H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-(羥基甲基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ8.110(s，1H)，7.912(s，1H)，7.761(s，1H)，7.431-7.127(m，14H)，5.283(m，1H)，4.567(m 2H)，4.264(m，1H)，3.880(m，3H)，3.284(s，3H)，3.092(m，1H)，2.908-2.796(m，6H)，1.619(d，J＝6.9Hz，3H).
3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(N-甲基甲磺酰氨基)-5-((R)-1-苯基乙基氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)苯甲酸1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ8.242(s，2H)，8.102(s，1H)，7.841(s，2H)，7.727(s，1H)，7.383-7.084(m，11H)，5.197(br，1H)，4.148(br，3H)，3.631-3.485(m，2H)，3.335-3.011(m，2H)，3.176(s，3H)，2.876(m，1H)，2.761(s，3H)，1.537(m，3H).
3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(N-甲基甲磺酰氨基)-5-((R)-1-苯基乙基氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ8.060-7.580(m，4H)，7.448-7.084(m，1H)，5.296(m，1H)，4.359(m 1H)，3.889(s，3H)，3.817(s，3H)，3.337-3.733(m，3H)，3.295(s，3H)，3.013-2.764(m，4H)，2.844(s，3H)，1.593(d，J＝6.9Hz，3H).
N1-((2S，3R)-4-(3-叔丁基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)1.31(s，9H)，1.62(d，3H，J＝6.6Hz)，2.81-2.99(m，7H)，3.31(s，3H)，3.71-3.94(m，3H)，4.37-4.44(m，1H)，5.28-5.38(m，1H)，7.14-7.41(m，14H)，7.84-7.85(m，1H)，7.95-7.96(m，1H)，8.07(s，1H).
N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺1HNMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ8.450(m，2H)，8.086-7.712(m，4H)，7.419-7.138(m，10H)，5.314(m，1H)，4.340(m 1H)，3.959-3.718(m，3H)，3.314(s，3H)，3.050(m，1H)，2.878(m，1H)，2.866(s，3H)，2.745(m，2H)，1.709(s，3H)，1.635(s，3H)，1.614(d，J＝4.8Hz，3H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ8.748(m，2H)，8.066-7.750(m，4H)，7.421-7.148(m，10H)，5.316(m，1H)，4.347(m 1H)，4.017-3.731(m，3H)，3.322(s，3H)，3.083(m，1H)，2.901(m，1H)，2.868(s，3H)，2.745(m，2H)，1.622(d，J＝6.9Hz，3H).
N1-((2S，3R)-4-((1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺1HNMR(300MHz)8.18(m，1H)，7.93(m，1H)，7.82(m，1H)，7.18-7.44(m，11H)，5.30(m，1H)，4.35(m，1H)，3.63-3.81(m，3H)，3.30(s，3H)，2.79-2.90(m，4H)，2.78(s，3H)，2.39(s，3H)，1.64(m，3H)，1.60(s，9H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz)8.13(s，1H)，7.95(s，1H)，7.79(s，1H)，7.43-7.50(m，3H)，7.23-7.35(m，8H)，5.31(m，1H)，4.33(m，1H)，4.12(m，2H)，3.70-3.86(m，2H)，3.63-3.66(m，3H)，3.31(s，3H)，3.23(s，3H)，2.93-2.97(m，2H)，2.83-2.85(m，2H)，2.79(s，3H)，2.24(s，3H)，1.66(m，3H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.14(m，2H)，8.02(m，1H)，7.87-7.81(m，2H)，7.62-7.60(m，1H)，7.30-7.08(m，9H)，6.93-6.90(m，2H)，6.82-6.79(m，1H)，4.70(d，2H)，4.45-4.41(m，1H)，3.91-3.72(m，6H)，3.33(s，3H)，3.02-2.73(m，8H)，2.55(s，3H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((4-甲基嘧啶-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)2.48(s，3H)，2.74-2.88(m，7H)，3.25(s，3H)，3.65-3.82(m，6H)，4.28-4.41(m，1H)，4.73-4.75(m，2H)，6.74-6.84(m，3H)，7.01-7.02(d，1H，J＝5.4Hz)，7.11-7.22(m，5H)，7.78-7.79(m，1H)，7.96-7.97(m，2H)，8.04(br s，1H)，8.45-8.47(d，1H，J＝5.4Hz).
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-(1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺.m/z663。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺.m/z687。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(5-甲基呋喃-2-基)乙基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺.m/z661。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-(1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺.m/z676。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-(1-(3-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺.m/z677.
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺.m/z536.
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基)間苯二酰胺.m/z550。

N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)間苯二酰胺.m/z566。

N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)間苯二酰胺.m/z566。

N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-(1-鄰甲苯基乙基)間苯二酰胺.m/z566。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(3-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺.m/z570。

N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基)間苯二酰胺.m/z564。

N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)間苯二酰胺.m/z580。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基)間苯二酰胺.m/z580。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)間苯二酰胺.m/z596。

N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-甲基-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺.m/z550。

N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(5-甲基呋喃-2-基)乙基)間苯二酰胺.m/z554。

N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-鄰甲苯基乙基)間苯二酰胺.m/z564。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基)間苯二酰胺.m/z578。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基間苯二酰胺.m/z594。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基間苯二酰胺.m/z594。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺.m/z584。

N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-甲基-N3-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基)間苯二酰胺.m/z578。

N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-鄰甲苯基乙基)間苯二酰胺.m/z578。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(吡嗪-2-基)乙基)間苯二酰胺.m/z583。

N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺.m/z657.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺.m/z673.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-(1-(5-甲基呋喃-2-基)乙基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺.m/z647.5。

N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-(1-鄰甲苯基乙基)間苯二酰胺.m/z657.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺.m/z657.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺.m/z687.5。

N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺.m/z687.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基)間苯二酰胺.m/z687.5。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺.m/z703.5。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-(1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺.m/z693.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-(1-(3-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺.m/z693.5。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺.m/z687.5。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺.m/z703.5。

N1-(1-(呋喃-2-基)乙基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺.m/z663.5。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺.m/z550.3。

N1-(1-(呋喃-2-基)乙基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)間苯二酰胺.m/z526.2。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基)間苯二酰胺.m/z564.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)間苯二酰胺.m/z580.3。

N1-(1-(呋喃-2-基)乙基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)間苯二酰胺.m/z540.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-(1-鄰甲苯基乙基)間苯二酰胺.m/z564.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺.m/z566.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)間苯二酰胺.m/z596.3。

N1-(1-(2，3-二氫呋喃-2-基)乙基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)間苯二酰胺.m/z556.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(5-甲基-2，3-二氫呋喃-2-基)乙基)間苯二酰胺.m/z570.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-鄰甲苯基乙基)間苯二酰胺.m/z580.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(吡嗪-2-基)乙基)間苯二酰胺.m/z568.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(3-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺.m/z586.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺.m/z566.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)間苯二酰胺.m/z596.3。

N1-(1-(呋喃-2-基)乙基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)間苯二酰胺.m/z556.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-鄰甲苯基乙基)間苯二酰胺.m/z580.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基間苯二酰胺.m/z580.5。

N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(吡嗪-2-基)乙基)間苯二酰胺.m/z552.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(吡嗪-2-基)乙基)間苯二酰胺.m/z566.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3，5-二甲基-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺.m/z578.5。

N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基間苯二酰胺.m/z594.5。

N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基間苯二酰胺.m/z594.5。

N1-(1-(呋喃-2-基)乙基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-甲基間苯二酰胺.m/z554.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(5-甲基呋喃-2-基)乙基)間苯二酰胺.m/z568.5。

N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(吡嗪-2-基)乙基)間苯二酰胺.m/z566.5。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺.m/z580.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基)間苯二酰胺.m/z594.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基間苯二酰胺.m/z610.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(5-甲基呋喃-2-基)乙基)間苯二酰胺.m/z584.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(吡嗪-2-基)乙基)間苯二酰胺.m/z582.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺.m/z600.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(3-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺.m/z600.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺.m/z580.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基)間苯二酰胺.m/z594.5。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基間苯二酰胺.m/z610.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基間苯二酰胺.m/z610.3。

N1-(1-(呋喃-2-基)乙基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基間苯二酰胺.m/z570.5。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(5-甲基呋喃-2-基)乙基)間苯二酰胺.m/z584.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-鄰甲苯基乙基)間苯二酰胺.m/z594.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺.m/z600.5。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(3-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺.m/z600.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(3-甲氧基苯基)乙基)-N3，5-二甲基間苯二酰胺.m/z624.5。

N1-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基)間苯二酰胺.m/z554.5。

N1-(1-(呋喃-2-基)乙基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺.m/z647.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基)間苯二酰胺.m/z671.3。

N1-(1-(呋喃-2-基)乙基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺.m/z647.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-(1-鄰甲苯基乙基)間苯二酰胺.m/z671.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺.m/z703.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-(1-鄰甲苯基乙基)間苯二酰胺.m/z687.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-(1-(吡嗪-2-基)乙基)間苯二酰胺.m/z552.3。

N1-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺.m/z526.2。

N1-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基)間苯二酰胺.m/z540.3。

N1-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)間苯二酰胺.m/z556.3。

N1-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)間苯二酰胺.m/z556.3。

N1-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(3-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺.m/z546.3。

N1-(1-(呋喃-2-基)乙基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-甲基間苯二酰胺.m/z540.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(3-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺.m/z584.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-甲基-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺.m/z564.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基間苯二酰胺.m/z610.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-鄰甲苯基乙基)間苯二酰胺.m/z594.3。

N1-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺.m/z540.3。

N1-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基間苯二酰胺.m/z570.3。

N1-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(3-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺.m/z560.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-(1-(3-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺.m/z677.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺.m/z687.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-鄰甲苯基乙基)間苯二酰胺.m/z564.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺.m/z586.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-N3-甲基間苯二酰胺.m/z610.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-甲基-N3-((S)-1-對(duì)甲苯基乙基)間苯二酰胺.m/z564.3。

N1-(1-(呋喃-2-基)乙基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基間苯二酰胺.m/z570.3。

N1-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺.m/z560.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(5-甲基呋喃-2-基)乙基)間苯二酰胺.m/z568.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-(1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺.m/z677.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺.m/z673.3。

N1-(1-(呋喃-2-基)乙基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺.m/z663.3。

N1-(1-(呋喃-2-基)乙基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)間苯二酰胺.m/z540.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)間苯二酰胺.m/z596.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-N3，5-二甲基間苯二酰胺.m/z608.3。

N1-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-鄰甲苯基乙基)間苯二酰胺.m/z554.5。

N1-(1-(呋喃-2-基)乙基)-N3-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基間苯二酰胺.m/z530.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(3-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺.m/z584.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺.m/z673.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-(1-(3-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺.m/z693.3。

N1-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-(1-(3-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺.m/z653.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-N3-甲基間苯二酰胺.m/z594。

N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-(1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺.m/z570.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-(1-(3-甲氧基苯基)乙基)-N3-甲基間苯二酰胺.m/z608.3。

N1-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(5-甲基呋喃-2-基)乙基)間苯二酰胺.m/z530.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-鄰甲苯基乙基)間苯二酰胺.m/z578.5。

N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺.m/z671.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺.m/z703.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-(1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺.m/z693.3。

N1-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺.m/z663.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-(1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺.m/z556.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(5-甲基呋喃-2-基)乙基)間苯二酰胺.m/z554.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)間苯二酰胺.m/z580.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺.m/z586.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺.m/z580.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(3-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺.m/z586.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3，5-二甲基-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺.m/z578.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-N3，5-二甲基間苯二酰胺.m/z608.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺.m/z584.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3，5-二甲基-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺.m/z594.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(3-甲氧基苯基)乙基)-N3，5-二甲基間苯二酰胺.m/z624.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3，5-二甲基-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺.m/z594.3。

N1-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(吡啶-2-基)乙基)間苯二酰胺.m/z541.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(吡啶-2-基)乙基)間苯二酰胺.m/z581.3。

N1-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺.m/z633.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基)間苯二酰胺.m/z657.3。

N1-(1-(呋喃-2-基)乙基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺.m/z633.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-(1-(3-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺.m/z663.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-(1-(5-甲基呋喃-2-基)乙基)間苯二酰胺.m/z540.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(吡嗪-2-基)乙基)間苯二酰胺.m/z552.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺.m/z580.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基)間苯二酰胺.m/z671.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-N3-甲基-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺.m/z701.2。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺.m/z570.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺.m/z550.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)間苯二酰胺.m/z580.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(吡啶-2-基)乙基)間苯二酰胺.m/z565.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺.m/z643.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基)間苯二酰胺.m/z580.3。

N1-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-(1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺.m/z653.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(吡啶-2-基)乙基)間苯二酰胺.m/z551.2。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(3-甲氧基苯基)乙基)-N3-甲基間苯二酰胺.m/z610.3。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(5-甲基呋喃-2-基)乙基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺.m/z676.8。

N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-(1-(3-甲氧基苯基)乙基)-N3，5-二甲基間苯二酰胺.m/z593.9。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺.m/z564.3.
N1-((2S，3R)-4-(3-(二乙基氨基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.79(m，1H)，7.70-7.44(m，2H)，7.42-7.39(m，1H)，7.35-7.16(m，8H)，6.91(寬s，1H)，6.65-6.60(m，3H)，5.00(寬s，1.2H)，4.67(寬s，0.5H)，4.49-4.40(m，1H)，3.87-3.74(m，3H)，3.40-3.33(m，4H)，3.20-2.95(m，7H)，2.90-2.86(m，3H)，2.48(寬s，3H)，1.19-1.15(m，6H).
5-(二甲基氨基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.41(s，2H)，7.56-7.54(m，1H)，7.32-7.24(m，7H)，7.04-6.85(m，4H)，6.53(m，1H)，4.99(寬s，1.0H)，4.69(寬s，0.8H)，4.39-4.35(m，1H)，3.84(s，2H)，3.68(m，1H)，3.14-2.90(m，11H)，2.79(m，2H)，2.48(寬s，3H)，1.29-1.23(m，7H).
N1-((2S，3R)-4-(3-(芐基氨基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78(m，1H)，7.70-7.67(m，1H)，7.55(m，1H)，7.43-7.12(m，14H)，6.91(寬s，1H)，6.69-6.64(m，2H)，6.57-6.54(m，1H)，4.98(寬s，1.3H)，4.66(寬s，0.6H)，4.45-4.40(m，1H)，4.33(s，2H)，4.19-4.12(m，1H)，3.81-3.70(m，3H)，3.14-3.01(m，5H)，2.84(m，2H)，2.48(寬s，3H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基苯基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78-7.52(m，3H)，7.42-7.37(m，1H)，7.32-7.22(m，6H)，7.13-7.07(m，1H)，6.92-6.84(m，2H)，6.35-6.26(m，3H)，4.97(寬s，1.3H)，4.63(寬s，0.6H)，4.45-4.42(m，1H)，3.94(m，2H)，3.78(s，3H)，3.38-3.35(m，1H)，3.24-2.99(m，6H)，2.48(寬s，3H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-(甲基氨基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.79-7.69(m，3H)，7.55(m，1H)，7.44-7.39(m，2H)，7.35-7.13(m，9H)，6.92(寬s，1H)，6.68-6.63(m，2H)，6.55-6.52(m，1H)，4.99(寬s，1.3H)，4.67(寬s，0.5H)，4.41(m，1H)，3.86-3.70(m，4H)，3.21-2.93(m，5H)，2.92-2.82(m，5H)，2.48(寬s，3H).
5-(二乙基氨基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.31-7.15(m，7H)，7.02(m，1H)，6.94-6.80(m，6H)，6.60(寬s，1H)，4.99(寬s，1.0H)，4.71(寬s，0.8H)，4.43-4.33(m，1H)，3.87-3.76(m，5H)，3.66(寬s，1H)，3.37(寬s，4H)，3.13-3.03(m，6H)，2.79(d，2H)，2.48(寬s，3H)，1.15(m，6H).
5-(二乙基氨基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.39(s，2H)，7.55(m，1H)，7.32-7.23(m，6H)，7.02(m，1H)，6.89-6.78(m，3H)，6.59(m，1H)，4.98(寬s，1.0H)，4.72(寬s，0.8H)，4.41-4.32(m，1H)，3.82(m，2H)，3.69(寬s，1H)，3.37(寬s，4H)，3.13-2.84(m，6H)，2.78(m，2H)，2.47(寬s，3H)，1.27(d，7H)，1.16(m，6H).
甲磺酸3-(((2R，3S)-3-(3-(二甲基氨基)-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-2-羥基-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-異丙基苯基酯1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.33-7.13(m，6H)，7.05-6.86(m，3H)，4.98(寬s，1.0H)，4.68(寬s，0.7H)，4.41-4.34(m，1H)，3.84(m，2H)，3.70-3.68(m，1H)，3.20-3.09(m，3H)，3.07-2.88(m，10H)，2.78(m，2H)，2.48(寬s，3H)，1.26(d，7H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡咯烷-1-基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.31-7.12(m，6H)，6.94-6.67(m，7H)，4.98(寬s，1.0H)，4.70(寬s，0.7H)，4.42-4.33(m，1H)，3.87-3.76(m，4H)，3.67(m，1H)，3.28(寬s，4H)，3.13-3.01(m，6H)，2.80(d，2H)，2.48(寬s，3H)，2.03(寬s，4H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡咯烷-1-基)間苯二酰胺1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.39(寬s，2H)，7.56-7.54(m，1H)，7.31-7.21(m，5H)，6.91-6.81(m，3H)，6.67(m，2H)，4.98(寬s，1.1H)，4.70(寬s，0.7H)，4.39-4.35(m，1H)，3.82(s，2H)，3.69(m，1H)，3.28(寬s，4H)，3.13-2.89(m，6H)，2.79(m，2H)，2.48(寬s，3H)，2.07(寬s，4H)，1.28(d，7H).
N1-((2S，3R)-4-(3，5-雙(二甲基氨基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.89-7.81(m，1H)，7.75-7.71(m，1H)，7.58-7.54(m，2H)，7.41-7.36(m，1H)，7.32-7.14(m，5H)，6.91(寬s，1H)，6.19(d，2H)，6.01-5.99(m，1H)，4.98(寬s，1.2H)，4.66(寬s，0.5H)，4.45-4.36(m，1H)，3.88-3.68(m，5H)，3.16-3.12(m，1H)，3.08-2.83(m，17H)，2.48(寬s，3H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡咯烷-1-基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78(m，1H)，7.35-7.12(m，10H)，6.91-6.79(m，5H)，4.86-4.84(m，2H)，4.51-4.36(m，1H)，3.87-3.71(m，6H)，3.23(m，4H)，2.98(d，3H)，2.84-2.82(m，3H)，2.38(s，3H)，2.00(m，4H).
N1-((2S，3R)-4-(3-氨基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)δ7.73-7.69(m，2H)，7.55-7.53(m，1H)，7.45-7.39(m，1H)，7.30-7.06(m，7H)，6.92(寬s，1H)，6.70-6.67(m，2H)，6.60-6.58(m，1H)，4.97(寬s，1.2H)，4.67(寬s，0.5H)，4.34(m，1H)，3.84-3.66(m，3H)，3.12-2.79(m，6H)，2.46(寬s，3H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.06-7.87(m，2H)，7.58-7.49(m，2H)，7.32-7.17(m，7H)，6.94-6.91(m，3H)，6.83-6.80(m，1H)，4.98(m，1.3H)，4.68(寬s，0.6H)，4.43-4.38(m，1H)，3.89-3.73(m，8H)，3.13-3.00(m，7H)，2.84-2.83(m，2H)，2.66-2.60(m，2H)，2.48(寬s，3H)，2.20-2.16(m，2H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.38(s，2H)，8.00(m，1H)，7.90(寬s，1H)，7.59-7.40(m，3H)，7.30-7.15(m，6H)，6.89(寬s，1H)，5.03-4.91(m，1.3H)，4.67(寬s，0.5H)，4.42-4.35(m，1H)，3.91-3.70(m，5H)，3.13-2.82(m，10H)，2.65-2.60(m，2H)，2.47(寬s，3H)，2.23-2.16(m，2H)，1.25(d，7H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.75(寬s，1H)，8.27-8.22(m，2H)，7.92(d，1H)，7.30-7.12(m，7H)，6.96-6.93(m，2H)，6.83-6.79(m，2H)，4.96-4.75(m，2H)，4.40-4.37(m，1H)，3.98-3.73(m，7H)，3.68-3.63(m，2H)，3.04-2.85(m，4H)，2.65-2.58(m，2H)，2.35(d，3H)，2.16-2.06(m，3H).
N1-((2S，3R)-4-((2-氨基-6-甲氧基嘧啶-4-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.79-7.70(m，2H)，7.58(m，1H)，7.45-7.40(m，1H)，7.30-7.16(m，6H)，6.92(寬s，1H)，6.05(s，1H)，5.08(寬s，2H)，4.99(寬s，1.3H)，4.68(寬s，0.5H)，4.53-4.44(m，1H)，3.89(s，3H)，3.75-3.68(m，3H)，3.14-3.02(m，5H)，2.86-2.84(m，3H)，2.48(寬s，3H).
N1-((2S，3R)-4-((2-(二甲基氨基)-6-甲氧基嘧啶-4-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.79(m，1H)，7.71-7.68(m，1H)，7.60-7.57(m，1H)，7.44-7.39(m，1H)，7.32-7.18(m，6H)，6.92(寬s，1H)，5.90(s，1H)，5.00(寬s，1.3H)，4.67(寬s，0.6H)，4.53-4.44(m，1H)，3.92(s，3H)，3.75-3.65(m，3H)，3.17-3.14(m，6H)，3.08-2.98(m，4H)，2.90-2.89(m，2H)，2.48(寬s，3H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基-5-硝基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.82-7.73(m，2H)，7.68-7.55(m，3H)，7.44-7.39(m，1H)，7.31-7.19(m，7H)，6.92(m，2H)，4.99(寬s，1.2H)，4.66(寬s，0.6H)，4.42-4.35(m，1H)，3.94-3.83(m，5H)，3.72-3.71(m，1H)，3.14-2.97(m，5H)，2.85-2.75(m，2H)，2.48(寬s，3H).
N1-((2S，3R)-4-(3-(二甲基氨基)-5-甲氧基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78(m，1H)，7.69-7.58(m，2H)，7.45-7.40(m，1H)，7.32-7.20(m，7H)，6.92(寬s，1H)，6.34-6.30(m，2H)，6.21-6.19(m，1H)，5.00(寬s，1.2H)，4.68(寬s，0.5H)，4.47-4.42(m，1H)，3.84-3.71(m，6H)，3.16-3.03(m，5H)，2.95-2.93(m，6H)，2.87(m，2H)，2.48(寬s，3H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(哌啶-1-基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.31-7.19(m，9H)，7.07(寬s，1H)，6.97-5-6.80(m，5H)，6.68-6.58(m，1H)，4.98(寬s，1.2H)，4.68(寬s，0.8H)，4.40-4.36(m，1H)，3.88-3.77(m，5H)，3.67(m，1H)，3.21-3.01(m，9H)，2.80-2.79(m，2H)，2.48(寬s，3H)，1.68-1.64(m，6H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(哌啶-1-基)間苯二酰胺1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.41-8.39(m，2H)，7.55-7.54(m，1H)，7.37-7.19(m，7H)，7.07(寬s，1H)，6.96-6.92(m，1H)，6.57(m，1H)，4.98(寬s，1.1H)，4.68(寬s，0.8H)，4.41-4.32(m，1H)，3.83(m，2H)，3.68(m，1H)，3.21-2.90(m，9H)，2.84-2.78(m，2H)，2.48(寬s，3H)，1.68-1.64(m，6H)，1.28(d，6H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)間苯二酰胺1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.07-7.94(m，2H)，7.64-7.43(m，5H)，7.35-7.18(m，6H)，6.91(m，1H)，5.04-4.93(m，1.3H)，4.68(寬s，0.6H)，4.45-4.38(m，1H)，3.96-3.73(m，5H)，3.14-3.01(m，5H)，2.82-2.81(m，2H)，2.67-2.62(m，2H)，2.48(寬s，3H)，2.24-2.17(m，3H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(1H-吡咯-1-基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.81-7.70(m，1H)，7.64-7.49(m，1H)，7.32-7.19(m，8H)，7.08(s，2H)，6.95-6.90(m，3H)，6.83-6.79(m，1H)，6.38(s，2H)，5.00(寬s，1.2H)，4.66(寬s，0.7H)，4.47-4.38(m，1H)，3.89-3.77(m，6H)，3.16-3.03(m，5H)，2.84(m，2H)，2.49(s，4H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(1H-吡咯-1-基)間苯二酰胺1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.41(s，2H)，7.86-7.71(m，1H)，7.61-7.48(m，2H)，7.33-7.21(m，7H)，7.10-7.09(m，2H)，6.94(m，2H)，6.39(s，2H)，5.01(寬s，1.1H)，4.69(寬s，0.7H)，4.47-4.40(m，1H)，3.90-3.74(m，3H)，3.18-3.06(m，5H)，2.99-2.90(m，1H)，2.83-2.81(m，2H)，2.49(s，3H)，1.27(d，6H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(1-(5-異丙基吡啶-3-基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)1.20(d，J＝6.9Hz，6H)，1.25(d，J＝6.9Hz，6H)，1.40(d，J＝6.3Hz，3H)，1.44(d，J＝6.6Hz，3H)，2.45(s，3H)，2.47(s，3H)，2.50-2.78(m，4H)，2.74-3.20(m，12H)，3.60-3.72(m，2H)，3.72-3.82(m，2H)，4.26-4.46(m，2H)，4.84-5.40(m，4H)，6.86-6.94(m，2H)，7.10-7.32(m，10H)，7.40-7.48(m，2H)，7.48-7.64(m，4H)，7.64-7.90(m，4H)，8.24-8.37(m，4H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((S)-1-(5-異丙基吡啶-3-基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)1.25(d，J＝6.9Hz，6H)，1.40(d，J＝6.3Hz，3H)，2.45(s，3H)，2.50-2.60(m，1H)，2.62-2.74(m，1H)，2.74-3.18(m，6H)，3.60-3.70(m，1H)，3.72-3.82(m，1H)，4.26-4.38(m，1H)，4.84-5.40(m，2H)，6.86-6.94(m，1H)，7.10-7.28(m，5H)，7.40-7.48(m，1H)，7.50-7.60(m，2H)，7.64-7.74(m，2H)，8.24-8.37(m，2H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(5-異丙基吡啶-3-基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)1.20(d，J＝6.9Hz，6H)，1.44(d，J＝6.6Hz，3H)，2.47(s，3H)，2.56-2.66(m，1H)，2.66-2.78(m，1H)，2.78-3.20(m，6H)，3.62-3.72(m，1H)，3.72-3.82(m，1H)，4.36-4.46(m，1H)，4.90(br s，2H)，6.84(br s，1H)，7.12-7.32(m，5H)，7.40-7.48(m，1H)，7.48-7.64(m，2H)，7.74-7.90(m，2H)，8.37(br s，2H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-異丙基-5-(N-甲基甲磺酰氨基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.73-7.85(m，1H)，7.68-7.71(m，1H)，7.55-7.67(m，1H)，7.44-7.49(m，1H)，7.19-7.34(m，6H)，7.168-7.17(m，2H)，6.88-6.96(m，1H)，6.69-6.88(m，1H)，5.01(s，2H)，4.34-4.47(m，1H)，3.84-3.94(m，2H)，3.66-3.78(m，1H)，3.33(s，3H)，2.80-3.21(m，9H)，2.86(s，3H)，2.49(s，3H)，1.26-1.28(m，6H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-異丙基-5-(甲基磺?；?芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.71-7.89(m，3H)，7.67-7.70(m，1H)，7.55-7.65(m，1H)，7.43-7.53(m，2H)，7.19-7.36(m，5H)，6.86-6.97(m，1H)，6.49-6.70(m，2H)，5.01(s，2H)，4.34-4.47(m，1H)，3.86-3.96(m，2H)，3.64-3.76(m，1H)，2.93-3.20(m，7H)，3.08(s，3H)，2.74-2.89(m，2H)，2.48(s，3H)，1.29-1.31(m，6H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基-2-甲基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.30-8.31(m，1H)，7.71-7.86(m，1H)，7.64-7.67(m，1H)，7.54-7.61(m，1H)，7.39-7.48(m，2H)，7.19-7.36(m，5H)，6.86-6.97(m，1H)，6.58-6.82(m，1H)，5.00(s，2H)，4.36-4.49(m，1H)，3.81(s，2H)，3.68-3.78(m，1H)，2.99-3.20(m，6H)，2.81-2.99(m，3H)，2.57(s，3H)，2.48(s，3H)，1.25-1.28(m，6H)。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-羥基-5-(丙-1-烯-2-基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78-7.87(m，1H)，7.58-7.78(m，2H)，7.45-7.58(m，1H)，7.15-7.42(m，7H)，6.77-6.97(m，4H)，5.33(s，1H)，4.94-5.12(m，2H)，5.05(s，1H)，4.39-4.54(m，1H)，3.66-3.87(m，3H)，2.84-3.27(m，8H)，2.48(s，3H)，2.08(s，3H).
甲磺酸3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲酰基)苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-異丙基苯基酯1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.71-7.85(m，1H)，7.66-7.69(m，1H)，7.52-7.62(m，1H)，7.41-7.46(m，1H)，7.19-7.33(m，5H)，7.15-7.19(m，1H)，7.11-7.15(m，1H)，7.04-7.07(m，1H)，6.73-6.97(m，2H)，4.99(s，2H)，4.34-4.46(m，1H)，3.79-3.90(m，2H)，3.63-3.74(m，1H)，2.86-3.20(m，7H)，3.15(s，3H)，2.74-2.86(m，2H)，2.48(m，3H)，1.24-1.27(m，6H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-異丙基-5-(甲磺酰氨基甲基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.77-7.94(m，2H)，7.50-7.69(m，3H)，7.37-7.50(m，2H)，7.13-7.37(m，5H)，7.04-7.11(m，1H)，6.87-6.98(m，1H)，4.99(s，2H)，4.44-4.59(m，2H)，4.23-4.40(m，3H)，3.91-4.09(m，1H)，3.65-3.75(m，1H)，3.50-3.64(m，2H)，2.74-3.24(m，11H)，2.48(s，3H)，1.24-1.27(m，6H).
N1-((2S，3R)-4-(3-(乙基磺?；?-5-異丙基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR (300MHz，CDCl3)δ7.64-7.89(m，4H)，7.52-7.64(m，1H)，7.50(s，1H)，7.41-7.46(m，1H)，7.17-7.33(m，5H)，6.71-6.95(m，2H)，4.99(s，2H)，4.34-4.46(m，1H)，3.84-3.94(m，2H)，3.66-3.76(m，1H)，2.94-3.19(m，9H)，2.74-2.86(m，2H)，2.48(s，3H)，1.27-1.32(m，9H).
N1-((2S，3R)-4-(3-乙酰氨基-5-異丙基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.63-8.78(m，1H)，7.64-7.86(m，3H)，7.54-7.64(m，1H)，7.43-7.54(m，1H)，7.34-7.40(m，1H)，7.26-7.33(m，1H)，7.09-7.26(m，5H)，6.83-6.95(m，1H)，4.93-5.05(m，2H)，4.26-4.41(m，1H)，3.86-4.20(m，2H)，3.66-3.86(m，2H)，2.73-3.19(m，10H)，2.47(s，3H)，2.07(s，3H)，1.17-1.20(m，6H).
二甲基氨甲酸3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-異丙基苯基酯1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.73-7.90(m，1H)，7.67-7.69(m，1H)，7.54-7.64(m，1H)，7.40-7.45(m，1H)，7.09-7.37(m，5H)，7.02(s，1H)，6.96-6.97(m，1H)，6.85-6.95(m，2H)，5.00(s，2H)，4.35-4.47(m，1H)，3.76-3.87(m，2H)，3.63-3.74(m，1H)，2.97-3.20(m，12H)，2.76-2.96(m，4H)，2.48(s，3H)，1.22-1.24(m，6H).
3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-異丙基苯基氨甲酸甲酯1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.73-7.88(m，1H)，7.67-7.70(m，1H)，7.51-7.59(m，1H)，7.36-7.41(m，1H)，7.13-7.33(m，7H)，6.84-6.93(m，2H)，5.00(s，2H)，4.36-4.49(m，1H)，3.67-3.86(m，6H)，3.07-3.50(m，2H)，2.93-3.07(m，5H)，2.76-2.93(m，4H)，2.47(s，3H)，1.21-1.23(m，6H).
二甲基氨甲酸3-(((2R，3S)-3-(3-(二甲基氨基)-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲酰基)苯甲酰氨基)-2-羥基-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-異丙基苯基酯1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.06-7.28(m，7H)，6.96(s，1H)，6.88(s，1H)，6.80(s，1H)，6.71-6.93(m，4H)，4.88(s，2H)，4.21-4.33(m，1H)，3.71-3.79(s，2H)，3.54-3.65(m，1H)，2.84-3.08(m，18H)，2.67-2.84(m，3H)，2.38(s，3H)，1.13-1.15(m，6H).
N1-((2S，3R)-4-(3-叔丁基-5-羥基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78-7.91(m，2H)，7.67-7.70(m，1H)，7.43-7.63(m，1H)，7.12-7.38(m，8H)，6.86-6.95(m，1H)，6.73-6.86(m，2H)，4.94-5.05(m，2H)，4.35-4.49(m，1H)，3.86-3.98(m，1H)，3.69-3.86(m，2H)，3.09-3.21(m，1H)，2.93-3.09(m，5H)，2.83-2.93(m，2H)，2.48(s，3H)，1.24(s，9H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-異丙基-5-(甲基磺酰基甲基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.73-7.89(m，1H)，7.68-7.71(m，1H)，7.55-7.66(m，1H)，7.42-7.47(m，1H)，7.14-7.34(m，8H)，6.86-7.00(m，1H)，5.00(s，2H)，4.35-4.47(m，1H)，4.23(s，2H)，3.81-3.90(m，2H)，3.65-3.76(m，1H)，2.86-3.20(m，8H)，2.81-2.83(m，2H)，2.78(s，3H)，2.48(s，3H)，1.25-1.27(m，6H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-異丙基-5-(異丙基磺?；?芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.72-7.86(m，1H)，7.63-7.72(m，3H)，7.55-7.63(m，1H)，7.44-7.54(m，2H)，7.19-7.35(m，7H)，6.88-6.96(m，1H)，6.53-6.74(m，1H)，5.01(s，2H)，4.35-4.47(m，1H)，3.86-3.96(m，2H)，3.67-3.76(m，1H)，2.95-3.28(m，7H)，2.81-2.82(m，2H)，2.49(s，3H)，1.28-1.33(m，12H).
嗎啉-4-甲酸3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲酰基)苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-異丙基苯基酯1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.72-7.87(m，1H)，7.64-7.72(m，1H)，7.56-7.64(m，1H)，7.41-7.49(m，1H)，7.18-7.40(m，7H)，7.03-7.07(m，1H)，6.95-7.00(m，1H)，6.84-6.95(m，3H)，5.01(s，2H)，4.35-4.48(m，1H)，3.81-3.87(m，2H)，3.63-3.81(m，7H)，3.51-3.63(m，2H)，2.97-3.21(m，5H)，2.87-2.97(m，1H)，2.77-2.87(m，2H)，2.49(s，3H)，1.24-1.26(m，6H).
N1-((2S，3R)-4-((1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.01(s，1H)，7.96(m，1H)，7.83(m，1H)，7.19-7.47(m，12H)，5.34(m，1H)，4.42(m，1H)，3.85(m，1H)，3.45-3.65(m，2H)，3.35(s，3H)，2.89-2.97(m，2H)，2.86(s，3H)，2.65-2.72(m，1H)，2.41-2.46(m，1H)，1.65(m，3H)，1.56(s，9H).
N1-((2S，3S)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.29-8.33(m，2H)，7.84(s，1H)，7.77(m，1H)，7.59(m，1H)，7.41-7.46(m，2H)，7.18-7.29(m，5H)，6.89(s，1H)，4.98(m，2H)，4.35(m，1H)，3.65-3.79(m，3H)，3.02-3.13(m，5H)，2.84-2.96(m，1H)，2.59-2.73(m，2H)，2.45(s，3H)，1.24(m，6H).
N1-((2R，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.27-8.31(m，2H)，7.84(s，1H)，7.75(m，1H)，7.55(m，1H)，7.38-7.43(m，2H)，7.15-7.24(m，5H)，6.87(s，1H)，4.96(m，2H)，4.33(m，1H)，3.64-3.78(m，3H)，3.05-3.11(m，5H)，2.82-2.95(m，1H)，2.59-2.71(m，2H)，2.43(s，3H)，1.21(m，6H).
N1-((2S，3R)-4-((2-氨基-6-異丙基嘧啶-4-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78(m，1H)，7.68-7.70(m，1H)，7.53-7.57(m，1H)，7.36-7.42(m，1H)，7.119-7.30(m，5H)，6.90(s，1H)，6.45(s，1H)，5.18(s，2H)，4.97(m，2H)，4.48(m，1H)，3.73-3.75(m，3H)，3.00-3.12(m，5H)，2.73-2.85(m，3H)，2.46(s，3H)，1.22(m，6H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((6-異丙基-2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78(m，1H)，7.68-7.71(m，1H)，7.55-7.57(m，1H)，7.37-7.42(m，1H)，7.17-7.30(m，5H)，6.91(s，1H)，6.36(s，1H)，4.98(m，2H)，4.48(m，1H)，3.69-3.75(m，3H)，2.98-3.14(m，8H)，2.73-2.88(m，3H)，2.47(s，3H)，1.22(m，6H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-2-基)間苯二酰胺1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.36-8.41(m，3H)，8.24(s，1H)，7.84(s，1H)，7.77(s，1H)，7.55(m，1H)，7.24-7.33(m，6H)，6.93(s，1H)，5.01(m，2H)，4.44(m，1H)，3.76-3.93(m，3H)，3.03-3.17(m，5H)，2.88-2.98(m，1H)，2.88-2.98(m，1H)，2.84-2.86(m，2H)，2.49(s，3H)，1.25(m，6H).
N1-((2S，3R)-4-((2-氨基-6-異丙基嘧啶-4-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-2-基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.37(s，1H)，8.21(s，1H0，7.86(s，1H0，7.74(s，1H)，7.18-7.31(m，6H)，6.93(s，1H0，6.46(s，1H0，4.99(m，2H)，4.51(m，2H)，3.78(m，3H)，3.04-3.16(m，5H)，2.88(m，2H)，2.72-2.81(m，1H)，2.48(s，3H)，1.20(m，6H).
N1-環(huán)丙基-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-2-基)間苯二酰胺1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.36-8.41(m，3H)，7.94(s，1H)，7.78(m，1H)，7.16-7.30(m，7H)，6.90(s，1H)，5.06(s，2H)，4.44(m，1H)，3.76-3.98(m，3H)，3.04(m，2H)，2.94(m，1H0，2.85(m，2H)，2.49(s，3H)，1.36(m，6H)，0.49-0.68(m，4H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(羥基甲基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.41(m，2H)，7.68-7.71(m，2H0，7.55-7.59(m，2H0，7.20-7.32(m，5H)，6.92(m，1H)，4.99(m，2H)，4.57(s，2H)，4.41(m，1H)，3.80-3.91(m，2H)，3.75(m，1H)，2.90-3.15(m，6H)，2.84(m，2H)，2.48(s，3H)，1.25(m，6H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-2-基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.09(m，1H)，8.52-8.55(m，2H)，8.44(s，1H)，8.26-8.29(m，2H，7.65(m，2H)，7.11-7.24(m，5H)，6.76(s，1H)，4.80-4.89(m，2H)，4.43(m，1H)，4.00-4.20(m，3H)，2.96-3.12(m，4H)，2.80(m，1H)，2.30(s，3H)，1.13(m，6H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-5-基)間苯二酰胺1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.34-8.37(m，2H)，7.89-7.91(m，2H)，7.73(s，1H)，7.64(s，1H)，7.52(s，1H)，7.36(s，1H)，7.16-7.26(m，5H)，6.90(s，1H)，4.98(m，2H)，4.43(m，1H)，3.77-3.89(m，3H)，2.83-3.15(m，8H)，2.46(s，3H)，1.24(m，6H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-5-基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85-7.89(m，2H0，7.59-7.68(m，3H)，7.41-7.53(m，3H)，7.34(s，1H)，7.17-7.25(m，5H)，6.89(s，1H)，4.97(m，2H)，4.42(m，1H)，3.79-3.89(m，3H)，3.00-3.15(m，5H)，2.82-2.84(m，2H)，2.45(s，3H).
5-乙酰基-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.41(m，2H)，8.28(m，1H)，8.17(s，1H)，7.98(s，1H)，7.55(m，1H)，7.22-7.31(m，5H)，6.94(s，1H)，5.01(m，2H)，4.46(m，1H)，3.81-3.93(m，2H)，3.75(m，1H)，3.02-3.18(m，5H)，2.95(m，1H)，2.84(m，2H)，2.66(s，3H)，2.49(s，3H)，1.28(m，6H).
3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)苯甲酸甲酯1H NMR (300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ7.993-7.921(m，2H)，7.732-7.648(m，2H)，7.429-7.354(m，2H)，7.264-7.141(m，5H)，6.895(s，1H)，4.954(br，1.4H)，4.651(br，0.6H)，4.378(m，1H)，3.903(s，3H)，3.847-3.723(m，3H)，3.110-2.922(m，5H)，2.809(m 2H)，2.444(s，3H).
N1-((2S，3R)-4-(3-(二氟甲基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ8.066(s，1H)，7.923(m，1H)，7.786(m 1H)，7.479-7.142(m，14H)，6.622(t，J＝56.4Hz，1H)，5.300(m，1H)，4.375(m，1H)，3.926-3.734(m，3H)，3.487(s，3H)，2.996-2.790(m，7H)，1.598(d，J＝7.2Hz，3H).
N1-((2S，3R)-4-(3-(二氟甲基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ7.782-7.529(m，4H)，7.471-7.368(m，5H)，7.272-7.139(m，5H)，6.901(s，1H)，6.630(t，J＝56.4Hz，1H)，4.961(br，1.4H)，4.654(br，0.6H)，4.376(m，1H)，3.891-3.720(m，3H)，3.115-2.896(m，5H)，2.798(m，2H)，2.450(s，3H).
N1-((2S，3R)-4-(3-(1，1-二氟乙基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ8.080(m，1H)，7.923(m，1H)，7.792(m 1H)，7.479-7.157(m，14H)，5.304(m，1H)，4.371(m，1H)，3.972-3.739(m，3H)，3.281(s，3H)，2.917(m，2H)，2.822(m，5H)，1.895(t，J＝18.3Hz，3H)，1.602(d，J＝6.6Hz，3H).
N1-((2S，3R)-4-(3-(1，1-二氟乙基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ7.736-7.656(m，2H)，7.471-7.372(m，6H)，7.276-7.152(m，5H)，6.899(s，1H)，4.962(br，1.4H)，4.659(br，0.6H)，4.385(m，1H)，3.890-3.725(m，3H)，3.116-2.901(m，5H)，2.817(m，2H)，2.450(s，3H)，1.909(t，J＝18.2Hz，3H).
N1-((2S，3R)-4-(雙((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ7.713(m，2H)，7.588-7.435(m，2H)，7.385(s，2H)，7.298-7.166(m，7H)，6.925(s，1H)，4.988(br，1.4H)，4.683(br，0.6H)，4.365(m，1H)，3.925-3.877(m，3H)，3.641-3.441(m，5H)，3.134-2.942(m，5H)，2.556(m，2H)，2.469(s，3H).
N1-((2S，3R)-4-(1-(3-(二氟甲基)苯基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ7.766-7.550(m，3H)，7.463-7.147(m，10H)，6.922(m，1H)，6.641(m，1H)，4.968(br，1.4H)，4.664(br，0.6H)，4.359(m，1H)，3.800(m，1H)，3.662(m，1H)，3.125-2.858(m，5H)，2.724-2.557(m，2H)，2.457(s，3H)，1.431(d，J＝6.6Hz，3H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-(1-羥基乙基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ7.693-7.160(m，13H)，6.915(m，1H)，4.955(br，1.4H)，4.813(m，1H)，4.638(br，0.6H)，4.326(m，1H)，3.854-3.722(m，3H)，3.110-2.878(m，5H)，2.793(m，2H)，2.446(s，3H)，1.450(d，J＝6.6Hz，3H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(丙-1-烯-2-基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ7.757-7.526(m，3H)，7.420-7.149(m，10H)，6.891(s，1H)，5.370(s，1H)，5.085(s，1H)，4.958(br，1.4H)，4.653(br，0.6H)，4.395(m，1H)，3.868-3.740(m，3H)，3.111-2.950(m，5H)，2.837(m，2H)，2.450(s，3H)，2.140(s，3H).
N1-((2S，3R)-4-(3-(1-氯乙基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ7.856-7.553(m，3H)，7.444-7.186(m，10H)，6.909(s，1H)，5.750(m，0.3H)，5.091(m，0.7H)，4.969(br，1.4H)，4.664(br，0.6H)，4.374(m，1H)，3.884-3.675(m，3H)，3.120-2.921(m，5H)，2.834(m，2H)，2.456(s，3H)，1.845(m，3H).
5-(氟甲基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ8.350(s，2H)，7.716(m，2H)，7.557(m，1H)，7.238(m，5H)，6.923(s，1H)，5.488(s，1H)，5.330(s，1H)，4.973(br，1.4H)，4.664(br，0.6H)，4.355(m，1H)，3.861-3.734(m，3H)，3.432(m，1H)，3.128-2.892(m，5H)，2.797(m，2H)，2.464(s，3H)，1.263(d，J＝7.2Hz，3H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-(2-羥基丙烷-2-基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ7.694-7.158(m，13H)，6.915(s，1H)，4.956(br，1.4H)，4.649(br，0.6H)，4.298(m，1H)，3.900-3.770(m，3H)，3.100-2.941(m，5H)，2.838(m，2H)，2.447(s，3H)，1.521(s，6H).
N1-((2S，3R)-4-((5-叔丁基吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ8.509(d，J＝2.4Hz，1H)，8.330(d，J＝1.8Hz，1H)，7.682(m，3H)，7.528(m，1H)，7.413(m，1H)，7.262-7.138(m，5H)，6.903(s，1H)，4.961(br，1.4H)，4.657(br，0.6H)，4.349(m，1H)，3.786(m，3H)，3.111-2.920(m，5H)，2.797(m，2H)，2.443(s，3H)，1.317(s，9H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((5-苯基異噁唑-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ7.714(m，4H)，7.435(m，4H)，7.315(m，1H)，7.222(m，5H)，6.889(s，1H)，6.557(s，1H)，4.939(br，1.4H)，4.607(br，0.6H)，4.399(m，1H)，3.926(m，2H)，3.770(m，1H)，3.097-2.916(m，5H)，2.849(m，2H)，2.439(s，3H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ8.071(m，1H)，7.956(m，1H)，7.812(m 1H)，7.418-7.159(m，11H)，6.905-6.769(m，3H)，5.339(m，1H)，4.373(m，1H)，3.765(s，3H)，3.698(m，2H)，3.337(s，3H)，2.873(m，5H)，2.736-2.579(m，2H)，1.643(d，J＝6.6Hz，3H)，1.439(d，J＝6.9Hz，3H).
5-(二氟甲基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ8.337(s，2H)，7.857(s，2H)，7.690(s，1H)，7.540(m，1H)，7.224(m，5H)，6.922(s，1H)，6.658(t，J＝56Hz，1H)，4.973(br，1.4H)，4.636(br，0.6H)，4.380(m，1H)，3.794(m，3H)，3.136-2.879(m，6H)，2.797(m，2H)，2.457(s，3H)，1.259(d，J＝6.9Hz，6H).
N1-((2S，3R)-1-(3，5-二氟苯基)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ8.339(s，2H)，7.741(m，2H)，7.537(m，1H)，7.418(m，1H)，6.898(s，1H)，6.788(m，2H)，6.608(m，1H)，4.960(br，1.4H)，4.670(br，0.6H)，4.323(m，1H)，3.847-3.718(m，3H)，3.108-2.849(m，6H)，2.792(m，2H)，2.442(s，3H)，1.255(d，J＝6.9Hz，6H).
N1-((2S，3R)-4-((5-(1，1-二氟乙基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ8.638(d，J＝10.2Hz，2H)，7.847(s，1H)，7.700(m，2H)，7.550(br，1H)，7.423(m，1H)，7.233(m，5H)，6.913(s，1H)，4.958(br，1.4H)，4.661(br，0.6H)，4.350(m，1H)，3.856(s，2H)，3.777(m，1H)，3.113-2.897(m，5H)，2.787(m，2H)，2.449(s，3H)，1.946(ddd，J＝20.0，2.4Hz，3H).
5-(二甲基氨基)-N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ8.491(d，J＝13.8Hz，2H)，7.738(m，1H)，7.215(m，5H)，7.019(s，1H)，6.903(m，1H)，4.954(br，1.2H)，4.667(br，0.8H)，4.316(m，1H)，3.821(s，2H)，3.761(m，1H)，3.082-2.927(m，11H)，2.773(m，2H)，2.440(s，3H)，1.718(d，J＝21.9Hz，6H).
N1-((2S，3R)-4-((5-叔丁基吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(二甲基氨基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1HNMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ8.485(d，J＝2.4Hz，1H)，8.309(d，J＝2.1Hz，1H)，7.684(m，1H)，7.190(m，5H)，7.013(m，1H)，6.874(br，3H)，4.932(br，1.2H)，4.651(br，0.8H)，4.319(m，1H)，3.770(m，3H)，3.076-2.928(m，11H)，2.773(m，2H)，2.421(s，3H)，1.296(s，9H).
N1-((2S，3R)-4-(3-(1，1-二氟乙基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(二甲基氨基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1HNMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ7.484(s，1H)，7.401(m，3H)，7.235(m，5H)，7.035(s，1H)，6.898(m，3H)，4.973(br，1.2H)，4.677(br，0.8H)，4.358(m，1H)，3.858(m，2H)，3.748(m，1H)，3.117-2.968(m，11H)，2.803(m，2H)，2.459(s，3H)，1.917(t，J＝18.1Hz，3H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基嘧啶-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)2.43-2.46(m，3H)，2.70-2.75(m，2H)，2.89-3.02(m，5H)，3.57-3.77(m，6H)，4.22-4.38(m，1H)，4.50(s，1H)，4.87(s，1H)，6.72-6.75(m，2H)，6.81-6.84(m，2H)，6.98(d，1H，J＝4.8Hz)，7.11-7.25(m，6H)，7.53-7.58(m，2H)，7.76-7.80(m，1H)，8.44-8.50(m，1H)。

N1-((2S，3R)-4-(3-氰基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)2.47(s，3H)，2.72-2.84(m，2H)，2.97-3.14(m，5H)，3.68-3.72(m，1H0，3.80-3.90(m，2H)，4.35-4.41(m，1H)，4.66(br s，1H)，4.98(br s，1H)，6.91(s，1H)，7.19-7.32(m，6H)，7.40-7.47(m，2H)，7.55-7.68(m，5H)。

2′-氰基-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N5-甲基-N5-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)聯(lián)苯-3，5-二甲酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)2.47(s，3H)，2.81-2.83(m，2H)，2.92-2.99(m，2H)，3.13(s，3H)，3.68-3.86(m，6H)，4.41-4.46(m，1H)，4.74(s，1H)，4.99(s，1H)，6.75-6.91(m，3H)，7.15-7.25(m，7H)，7.49-7.54(m，2H)，7.66-7.71(m，1H)，7.76-7.81(m，2H)，7.88-7.91(m，2H)。

N1-((2S，3R)-4-(3-氰基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)1.63(d，3H，J＝6.9Hz)，2.73-2.83(m，5H)，2.96-2.99(m，2H)，3.32(s，3H)，3.68(s，1H)，3.72-3.97(m，2H)，4.36-4.41(m，1H)，5.29-5.34(m，1H)，6.95(d，1H，J＝7.8Hz)，7.21-7.47(m，10H)，7.54-7.59(m，2H)，7.79(m，1H)，7.94(m，1H)，8.02(m，1H)。

2′-氰基-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N5-甲基-N5-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)聯(lián)苯-3，5-二甲酰胺1HNMR(300MHz，CDCl3)1.22-1.24(m，6H)，2.47(s，3H)，2.81-3.14(m，8H)，3.72-3.89(m，3H)，4.40-4.45(m，1H)，4.79(br s，1H)，5.00(br s，1H)，6.90(s，1H)，7.18-7.30(m，7H0，7.51-7.56(m，2H)，7.68-7.90(m，4H)，8.38(t，2H，J＝2.7Hz)。

N1-((2S，3R)-4-((5-溴吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)2.47(s，3H)，2.72-2.83(m，2H)，2.97-3.12(m，5H)，3.68-3.86(m，3H)，4.33-4.41(m，1H)，4.66(br s，1H)，4.98(br s，1H)，6.91(s，1H)，7.21-7.30(m，6H)，7.41(t，1H，J＝7.5Hz)，7.64(s，1H)，7.66(s，1H)，7.86((t，1H，J＝2.1Hz)，8.47(br s，1H)，8.57(d，1H，J＝1.6Hz)。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(2-(3-甲氧基苯基)丙烷-2-基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)1.52(d，6H，J＝7.2Hz)，2.47-2.53(m，5H)，2.97-3.14(m，5H)，3.55-3.63(m，1H)，4.38-4.44(m，1H)，4.63(br s，1H)，4.98(br s，1H)，6.76-6.79(m，1H)，6.91(s，1H)，7.02-7.04(m，2H)，7.18-7.30(m，7H)，7.42(t，1H，J＝7.8Hz)，7.72-7.74(m，2H).
N1-((2S，3R)-4-((5-氰基吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)2.47(s，3H)，2.71-2.80(m，2H)，3.02-3.15(m，5H)，3.71-3.74(m，1H)，3.89(s，2H)，4.34-4.39(m，1H)，4.70(br s，1H)，4.98(br s，1H)，6.92(s，1H)，7.24-7.30(m，6H)，7.43(t，1H，J＝7.5Hz)，7.66-7.70(m，2H)，8.01-8.02(t，1H，J＝2.1Hz)，8.78(t，1H，J＝2.4Hz).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡啶-2-基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)2.49(s，1H)，2.83-2.86(m，2H)，3.04-3.18(m，5H)，3.78-3.91(m，6H)，4.40-4.46(m，1H)，4.72(br s，1H)，5.01(br s，1H)，6.78-6.81(m，1H)，6.92-6.95(m，2H)，7.20-7.33(m，8H)，7.74-7.81(m，2H)，8.21(s，1H)，8.34(s，1H)，8.70(d，1H，J＝4.8Hz)。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡啶-2-基)間苯二酰胺1HNMR(300MHz，CDCl3)1.24(d，6H，J＝6.9Hz)，2.49(s，3H)，2.84-2.95(m，3H)，3.04-3.18(m，5H0，3.79-3.87(m，3H)，4.39-4.46(m，1H)，4.71(br s，1H)，5.01(br s，1H)，6.93(s，1H)，7.16-7.32(m，8H)，7.57(br s，1H)，7.70-7.79(m，2H)，8.28-8.40(m，3H)，8.67(d，1H，4.5Hz)。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-(噻唑-4-基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)1.27(d，6H，J＝6.9Hz)，2.49(s，3H)，2.65-2.71(m，1H)，2.82-2.98(m，2H)，3.20-3.20(m，4H)，3.33-3.38(m，1H)，3.45-3.52(m，2H)，3.81-3.86(m，2H)，4.40-4.44(m，1H)，4.71(br s，1H)，5.03(br s，1H)，6.93(s，1H)，7.22-7.23(br s，1H)，7.52-7.57(m，2H)，7.91-7.99(m，3H)，8.40(d，1H，J＝1.8Hz)，8.82(s，1H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡啶-3-基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)2.48(s，3H)，2.86(s，3H)，3.02-3.18(m，4H)，3.78-3.89(m，6H0，4.41-4.51(m，1H)，4.71(br s，1H)，5.01(br s，1H)，6.78-6.81(m，1H)，7.19-7.41(m，8H)，7.73-7.91(m，3H0，8.63-8.65(m，1H)，8.81(br s，1H)。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡啶-3-基)間苯二酰胺1HNMR(300MHz，CDCl3)1.22(d，6H，J＝6.9Hz)，2.47(s，3H)，2.86-3.16(m，8H)，4.02-4.09(m，2H)，4.41-4.49(m，1H)，4.67(s，1H)，4.99(s，1H)，6.92(s，1H)，7.14-7.32(m，7H)，7.72-7.86(m，4H)，8.07(s，1H)，8.36(s，1H)，8.45(brs，1H)。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡啶-4-基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)2.47(s，3H)，2.85(br s，2H)＜3.03-3.16(m，6H)，3.76-3.87(m，5H)，4.42-4.48(m，1H)，4.65(br s，1H)，4.99(br s，1H)，6.76-6.79(m，1H)，6.88-6.91(m，2H)，7.18-7.30(m，5H)，7.40(d，2H，J＝5.1Hz)，7.72-7.76(m，2H)，7.89-7.92(m，2H)，8.62-8.64(d，2H，J＝5.1Hz)。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡啶-4-基)間苯二酰胺1HNMR(300MHz，CDCl3)1.24(d，6H，J＝6.6Hz)，2.47(s，3H)，2.83-3.17(m，8H)，3.78-3.88(m，3H)，4.40-4.47(m，1H)，4.67(br s，1H)，4.99(br s，1H)，6.91(s，1H)，7.18-7.30(m，5H)，7.41(d，2H，J＝5.7Hz)，7.51(br s，1H)，7.75(s，1H)，7.91(br s，2H)，8.35-8.37(m，2H)，8.65(d，2H，J＝6.8Hz).
N3-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-2′-甲氧基-N5-甲基-N5-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)聯(lián)苯-3，5-二甲酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)2.48(s，3H)，2.80(d，2H，J＝4.8Hz)，3.01-3.09(m，5H)，3.68-3.86(m，8H)，4.38-4.46(m，1H)，4.78(br s，1H)，5.00(br s，1H)，6.78-6.81(m，1H)，6.90-6.93(m，3H)，7.02-7.09(m，2H)，7.26-7.39(m，8H)，7.72-7.77(m，2H)，7.87(s，1H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(噁唑-2-基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)1.19(d，6H，6.9Hz)，1.64(d，3H，J＝7.2Hz)，2.76-3.04(m，5H)，3.71-3.97(m，3H)，4.41-4.48(m，1H)，5.33-5.41(m，1H)，7.17-7.48(m，11H)，7.63-7.66(m，2H)，8.17(t，1H，J＝1.5Hz)，8.27(t，1H，J＝2.1hz)＜8.40(d，1H，J＝1.8Hz)，8.44(s，1H)。

N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(噁唑-2-基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)1.63(d，3H，J＝6.6Hz)，2.84-2.97(m，4H)，3.74-3.89(m，6H)，4.48-4.52(m，1H)，5.30-5.37(m，1H)，6.75-6.79(m，1H)，6.88-6.91(m，2H)，7.11-7.43(m，12H)，7.64(s，1H)，8.13(s，1H)，8.29(s，1H)，8.39(s，1H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡嗪-2-基)間苯二酰胺1HNMR(300MHz，CDCl3)1.25(d，6H，J＝6.9Hz)，2.48(s，1H)，2.84-3.18(m，8H)，3.80-3.92(m，3H)，4.40-4.48(m，1H)，4.70(br s，1H)，5.01(br s，1H)，6.93(s，1H)，7.20-7.30(m，6H)，7.55(t，1H，J＝2.1Hz)，8.37-8.40(m，4H)，8.58-8.63(m，2H)，9.04(s，1H)。

N1-((2S，3R)-4-((5-氯吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)2.47(s，3H)，2.72-2.83(m，2H)，2.96-3.13(m，5H)，3.70-3.88(m，3H)，4.34-4.40(m，1H)，4.66(br s，1H)，4.98(br s，1H)，6.91(s，1H)，7.21-7.30(m，6H)，7.41(t，1H，J＝7.5Hz)，7.64-7.72(m，3H)，8.43-8.48(m，2H)。

N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡嗪-2-基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)2.48(s，3H)，2.84(s，3H)，3.04-3.18(m，4H)，3.78-3.96(m，3H)，4.38-4.49(m，1H)，4.68(br s，1H)，5.00(br s，1H)，6.92(s，1H)，7.18-7.30(m，4H)，7.40-7.61(m，4H)，8.56-8.59(m，2H)，9.01(s，1H).
N1-((2S，3R)-4-((5-氟吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)2.48(s，3H)，2.73-2.85(m，2H)，2.98-3.14(m，5H)，3.48-3.74(m，1H)，3.82-3.93(m，4H)，4.35-4.44(m，1H)，4.67(br s，1H)，4.99(br s，1H)，6.92(s，1H)，7.20-7.33(m，7H)，7.41-7.46(m，2H)，7.66(s，1H)，7.68(s，1H)，7.73(s，1H)，8.39(br s，1H)。

N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3，5-二甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)2.33(s，3H)，2.47(s，3H)，2.73-2.84(m，2H)，2.99-3.12(m，5H)，3.64-3.72(m，1H)，3.81-3.92(m，2H)，4.32-4.43(m，1H)，4.64(br s，1H)，4.97(br s，1H)，6.90(s，1H)，7.19-7.30(m，7H)，7.45-7.47(m，2H)，7.52-7.54(m，2H)，7.60(s，1H)。

N1-((2S，3R)-4-(3，5-二氯芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)2.47(s，3H)，2.70-2.82(m，2H)，2.96-3.14(m，5H)，3.69-3.83(m，5H)，4.37-4.42(m，1H)，4.66(br s，1H)，4.98(br s，1H)，6.91(s，1H)，7.19-7.30(m，8H)，7.41(t，1H，J＝7.5Hz)，7.65-7.68(m，2H)，7.74(s，1H).
3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)苯甲酸1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.58(s，1H)，7.98(s，1H)，7.66-7.85(m，2H)，7.49-7.66(m，2H)，7.39-7.49(m，1H)，7.07-7.38(m，5H)，6.92(s，1H)，6.80-6.83(m，1H)，4.87-5.06(m，2H)，4.28-4.47(m，1H)，4.06-4.23(m，2H)，3.92-4.06(m，1H)，3.21-3.44(m，2H)，3.30(s，3H)，3.06-3.21(m，3H)，2.99(s，3H)，2.82(s，3H)，2.50-3.44(m，1H)，2.45(s，3H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(1-羥基乙基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1HNMR(300MHz，CDCl3)

8.34(s，1H)，8.30(s，1H)，7.69-7.42(m，1H)，7.47-7.74(m，3H)，7.13-7.22(m，5H)，6.87(s，1H)，4.92(m，2H)，4.79(m，1H)，4.40(m，1H)，3.80-3.88(m，3H)，2.86-3.10(m，7H)，2.44(s，3H)，1.34-1.41(m，3H)，1.20-1.23(m，6H).
3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)苯甲酸甲酯1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.96(s，1H)，7.90-7.91(m，1H)，7.71-7.83(m，1H)，7.65-7.71(m，2H)，7.54-7.65(m，1H)，7.42-7.47(m，1H)，7.17-7.32(m，6H)，6.92(s，1H)，6.67-6.89(m，1H)，5.00(s，2H)，4.34-4.46(m，1H)，3.95(s，3H)，3.90(s，2H)，3.64-3.75(m，1H)，3.36(s，3H)，2.95-3.19(m，5H)，2.85(s，3H)，2.79-2.81(m，2H)，2.48(s，3H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)1.27(d，6H，J＝6.9Hz)，2.45(s，3H)，2.82(d，2H，J＝4.5Hz)，2.84-3.06(m，1H)，3.03(d，2H，J＝4.5Hz)，3.08-3.22(m，3H)，3.66-3.80(m，1H)，3.80-3.84(m，2H)，4.36-4.50(m，1H)，4.88-5.04(m.2H)7.20-7.34(m，6H)，7.40-7.48(m，1H)，7.50-7.54(m，1H)，7.58-7.64(m，1H)，7.66-7.74(m，1H)，7.80(br s，1H)，8.40(br s，1H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)1.22(d，6H，J＝6.9Hz)，2.60(s，3H)，2.74-2.80(m，2H)，2.84-2.95(m，1H)，2.95-3.12(m，2H)，3.20-3.34(m，3H)，3.70-3.82(m，3H)，4.28-4.36(m，1H)，4.78-4.90(m.2H)7.10-7.26(m，6H)，7.38-7.47(m，1H)，7.50-7.58(m，1H)，7.60-7.82(m，2H)，8.30(m，2H).
5-(二氟甲基)-N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ8.454(m，2H)，7.724(m，4H)，7.201(m，5H)，6.902(s，1H)，6.610(t，J＝56.1Hz，1H)，4.943(m，0.7H)，4.605(m，0.3H)，4.364(m，1H)，3.811(m，3H)，2.976(m，5H)，2.786(m，2H)，2.437(s，3H)，1.666(d，J＝22.2，Hz，6H).
N1-((2S，3R)-4-((5-(1，1-二氟乙基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(二氟甲基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ8.602(m，2H)，7.808(m，3H)，7.631(s，1H)，7.161(m，5H)，6.911(s，1H)，6.620(t，J＝56.1，111.9Hz，1H)，4.935(m，0.7H)，4.606(m，0.3H)，4.341(m，1H)，3.807(m，3H)，2.974(m，5H)，2.773(m，2H)，2.436(s，3H)，1.918(t，J＝36.5，18.0Hz，3H).
5-(二氟甲基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1HNMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ8.602(m，2H)，7.829(m 3H)，7.512(m，4H)，7.224(m，5H)，6.917(s，1H)，6.620(t，J＝56.1，111.9Hz，1H)，4.973(m，0.7H)，4.621(m，0.3H)，4.370(m，1H)，3.847(m，3H)，3.006(m，5H)，2.799(m，2H)，2.458(s，3H).
N1-((2S，3R)-4-((5-(1，1-二氟乙基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(二甲基氨基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ8.606(d，J＝9.6Hz，2H)，7.846(s，1H)，7.176(m，5H)，6.894(m，4H)，4.922(m，1.2H)，4.660(br，0.8H)，4.314(m，1H)，3.843(s，3H)，3.739(m，1H)，3.045(m，2H)，2.939(m，9H)，2.753(m，2H)，2.437(s，3H)，1.929(t，J＝36.6，18.3Hz，3H).
5-(二甲基氨基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ7.582-7.400(m，4H)，7.214(m，5H)，7.012-6.784(m，4H)，4.933(m，1.2H)，4.661(br，0.8H)，4.337(m，1H)，3.832(m，2H)，3.721(m，1H)，3.056(m，2H)，2.940(m，9H)，2.771(m，2H)，2.442(s，3H).
5-(二甲基氨基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1HNMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ7.285(m，6H)，7.006-6.770(m，6H)，4.935(m，1.2H)，4.663(br，0.8H)，4.305(m，1H)，3.789(s，3H)，3.773(m，1H)，3.687(br，1H)，2.953(m，11H)，2.658(m，2H)，2.448(s，3H)，1.432(d，J＝6.9Hz，3H).
5-(二氟甲基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ7.836(m，3H)，7.207(m，6H)，6.921-6.459(m，5H)，4.955(br，1.4H)，4.619(br，0.6H)，4.344(m，1H)，3.782(s，3H)，3.763(m，2H)，2.989(m，5H)，2.674(m，2H)，2.451(s，3H)，1.431(d，J＝6.9Hz，3H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-5-異丙基-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ7.507(m 7H)，7.224(m，5H)，6.892(s，1H)，4.951(m，1.3H)，4.632(br，0.7H)，4.355(m，1H)，3.841(m，2H)，3.723(m，1H)，2.987(m，6H)，2.768(m，2H)，2.448(s，3H)，1.222(d，J＝5.7Hz，6H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-異丙基-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ8.337(m 2H)，7.496(m，4H)，7.225(m，5H)，6.896(s，1H)，4.951(m，1.3H)，4.632(br，0.7H)，4.346(m，1H)，3.761(m，3H)，3.116-2.868(m，7H)，2.774(m，2H)，2.441(s，3H)，1.231(m，12H).
N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-異丙基-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1HNMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ8.437(m 2H)，7.727-7.381(m，4H)，7.173(m，5H)，6.887(s，1H)，4.932(m，1.3H)，4.621(br，0.7H)，4.325(m，1H)，3.813(s，2H)，3.765(m，1H)，3.096-2.879(m，6H)，2.768(m，2H)，2.424(s，3H)，1.663(d，J＝21.9Hz，6H)，1.195(s，6H).
N1-((4-(氟甲基)噻唑-2-基)甲基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N1-甲基間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ8.332(m 2H)，7.755-7.371(m，4H)，7.202(m，5H)，5.446(d，J＝47.4Hz，2H)，4.973(br，1.3H)，4.690(br，0.7H)，4.366(m，1H)，3.777(m，3H)，3.098-2.865(m，6H)，2.799(m，2H)，1.238(m，6H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-((Z)-1-甲氧基丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1HNMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ8.686(m，0.6H)，8.377(m，0.4H)，8.266(s，1H)，7.902-7.307(m，5H)，7.151(m，5H)，6.865(s，1H)，6.461(m，0.4H)，6.175(m，0.6H)，4.919(br，1.3H)，4.618(br，0.7H)，4.363(m，1H)，3.823-3.649(m，6H)，2.956(m，5H)，2.789(m，2H)，2.416(s，3H)，1.896(d，J＝15.9Hz，3H).
N1-((4-(氟甲基)噻唑-2-基)甲基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-N1-甲基間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ7.776(s，1H)，7.657-7.383(m，8H)，7.228(m，5H)，5.460(d，J＝47.7Hz，2H)，4.976(br，1.3H)，4.678(br，0.7H)，4.402(m，1H)，3.909-3.717(m，3H)，3.013(m，5H)，2.798(m，2H).
N1-((4-(氟甲基)噻唑-2-基)甲基)-N3-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N1-甲基間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ8.459(m 2H)，7.765-7.356(m，6H)，7.184(m，5H)，5.446(d，J＝47.4Hz，2H)，4.967(br，1.4H)，4.680(br，0.6H)，4.379(m，1H)，3.814(m，3H)，3.105-2.903(m，5H)，2.795(m，2H)，1.6758(d，J＝22.2Hz，6H).
N1-((2S，3R)-4-((5-(1，1-二甲氧基丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1HNMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ8.392(m，2H)，7.755-7.380(m，5H)，7.239(m，5H)，6.893(s，1H)，4.966(br，1.3H)，4.650(br，0.7H)，4.402(m，1H)，4.336(m，1H)，3.808(m，3H)，3.378(s，3H)，3.261(s，3H)，3.019(m，6H)，2.812(m，2H)，2.457(s，3H)，1.272(m，3H).
N1-((4-(二氟甲基)噻唑-2-基)甲基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N1-甲基間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ8.345(s 2H)，7.771-7.378(m，6H)，7.227(m，5H)，6.753(t，J＝55.2Hz，1H)，4.978(br，1.4H)，4.705(br，0.6H)，4.390(m，1H)，3.786(m，3H)，3.036-2.821(m，6H)，2.805(m，2H)，1.246(d，J＝6.9Hz，6H).
N1-((4-(二氟甲基)噻唑-2-基)甲基)-N3-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N1-甲基間苯二酰胺1HNMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ8.464(d，J＝12.3Hz，2H)，7.751-7.364(m，6H)，7.214(m，5H)，6.741(t，J＝55.4Hz，1H)，4.960(br，1.5H)，4.693(br，0.5H)，4.375(m，1H)，3.807(m，3H)，2.995(m，6H)，2.787(m，2H)，1.669(d，J＝22.2Hz，6H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-2-基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ8.327-8.085(m，2H)，7.895-7.725(m，2H)，7.576-7.371(m，4H)，7.219(m，6H)，6.906(s，1H)，4.966(br，1.3H)，4.660(br，0.7H)，4.389(m，1H)，3.847(m，3H)，2.997(m，5H)，2.806(m，2H)，2.446(s，3H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-2-基)間苯二酰胺1HNMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ8.428(s，1.3H)，8.208(s，0.7H)，7.885(s，1H)，7.746(s，1H)，7.260-7.106(m，7H)，6.933-6.748(m，4H)，4.972(br，1.3H)，4.684(br，0.7H)，4.391(m，1H)，3.737(m，5H)，3.041(m，4H)，2.866-2.637(m，3H)，2.452(s，3H)，1.438(d，J＝6.6Hz，3H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-2-基)間苯二酰胺1HNMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ8.342(s，1.3H)，8.181(s，0.7H)，7.801(s，1H)，7.747(s，1H)，7.278-7.118(m，7H)，6.923-6.744(m，4H)，4.974(br，1.3H)，4.672(br，0.7H)，4.384(m，1H)，3.776(m，5H)，3.025(m，5H)，2.705(m，2H)，2.459(s，3H)，1.425(d，J＝6.3Hz，3H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(3-羥基吡咯烷-1-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.33-7.16(m，9H)，7.00-6.83(m，6H)，6.74-6.60(m，1H)，4.97(寬s，1.1H)，4.67(寬s，0.8H)，4.55(寬s，1H)，4.36(m，1H)，3.97-3.79(m，6H)，3.38-3.27(m，4H)，3.12-2.81(m，8H)，2.48(m，3H)，2.07(寬s，3H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(3-羥基吡咯烷-1-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.36(s，2H)，7.54(s，1H)，7.31-7.18(m，7H)，6.99-6.90(m，2H)，6.79-6.61(m，2H)，4.96(寬s，1.2H)，4.67(寬s，0.7H)，4.56(寬s，1H)，4.44-4.39(m，1H)，3.87-3.76(m，3H)，3.37-3.26(m，4H)，3.19-3.11(m，2H)，3.01-2.83(m，8H)，2.47(m，3H)，2.09(寬s，2H)，1.27-1.24(m，9H).
N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(1H-吡咯-1-基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.54-8.53(m，2H)，7.75-7.68(m，2H)，7.60-7.46(m，1H)，7.34-7.20(m，7H)，7.09(s，2H)，6.94(m，2H)，6.39(s，2H)，5.01(寬s，1.1H)，4.68(寬s，0.7H)，4.43-4.37(m，1H)，3.94-3.83(m，2H)，3.74(m，1H)，3.18-2.99(m，5H)，2.90-2.79(m，2H)，2.49(s，3H)，1.79-1.68(m，6H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(1H-咪唑-1-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.20(寬s，1H)，7.96-7.84(m，2H)，7.71(s，1H)，7.57(s，1H)，7.32-7.15(m，8H)，6.95(m，2H)，6.84-6.81(m，1H)，4.99(寬s，1.0H)，4.65(寬s，0.8H)，4.44-4.39(m，1H)，4.05(m，1H)，3.86-3.77(m，5H)，3.17-3.04(m，4H)，2.99-2.88(m，2H)，2.48(s，3H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(1H-咪唑-1-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.37(d，2H)，7.86-7.75(m，3H)，7.66(m，1H)，7.52(m，1H)，7.31-7.17(m，7H)，6.91(d，1H)，4.98(寬s，1.1H)，4.65(寬s，0.7H)，4.48-4.40(m，1H)，3.91-3.80(m，3H)，3.16-3.04(m，5H)，2.98-2.85(m，3H)，2.47(s，3H)，1.24(d，6H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(1H-咪唑-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.54(s，1H)，8.30(s，1H)，8.19-8.13(m，2H)，7.64-7.50(m，2H)，7.38-7.11(m，9H)，6.95-6.83(m，1H)，4.98(ms，1.4H)，4.65(寬s，0.4H)，4.41-4.35(m，1H)，4.14-4.07(m，1H)，3.76-3.71(m，2H)，3.13-2.85(m，6H)，2.75-2.71(m，2H)，2.48-2.42(m，3H)，1.23(d，6H).
2-羥基-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.64-7.55(m，1H)，7.41-7.39(m，2H)，7.32-7.18(m，8H)，6.96-6.84(m，4H)，6.75(m，1H)，4.99-4.86(寬m，2H)，4.44-4.37(m，1H)，3.85-3.67(m，6H)，3.07-5.86(m，7H)，2.45(s，3H).
2-羥基-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.41(m，3H)，7.58-7.48(m，2H)，7.40-7.38(m，1H)，7.30-7.19(m，6H)，6.90(s，1H)，6.76(m，1H)，4.98(寬s，2H)，4.44-4.39(m，1H)，3.93-3.77(m，3H)，3.11-2.87(m，8H)，2.44(s，3H)，1.27(d，7H).
5-(3，3-二甲氧基吡咯烷-1-基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.40(s，2H)，7.55(m，1H)，7.31-7.20(m，6H)，6.97-6.85(m，3H)，6.73-6.65(m，2H)，4.98(寬s，1.1H)，4.68(寬s，0.7H)，4.38-4.32(m，1H)，3.83(m，2H)，3.70(寬s，1H)，3.42-3.31(m，10H)，3.12-2.90(m，6H)，2.10(s，2H)，2.47(s，3H)，2.22(m，2H)，1.28(d，2H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((4-甲基噻唑-2-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.83-7.64(m，2H)，7.57-7.55(m，1H)，7.45-7.40(m，1H)，7.35-7.19(m，5H)，7.06-7.04(m，1H)，6.91(s，1H)，6.84(d，1H)，4.99(寬s，1.2H)，4.66(寬s，0.6H)，4.50-4.41(m，1H)，4.13(m，2H)，3.75-3.73(m，1H)，3.14-3.01(m，5H)，2.48-2.43(m，6H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.42-8.40(m，2H)，7.96-7.93(m，2H)，7.80-7.61(m，2H)，7.35-7.15(m，6H)，7.11(m，1H)，7.00(m，1H)，6.92-6.86(m，1H)，4.98(寬s，1.3H)，4.68(寬s，0.6H)，4.41-4.39(m，1H)，3.15-2.88(m，7H)，2.48-2.43(m，3H)，1.27(d，7H).
N1-((2S，3R)-4-(3-氰基-5-異丙基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)1.25(d，6H，J＝6.9Hz)，2.48(s，3H)，2.89-3.13(m，8H)，3.85-4.02(m，3H)，4.23-4.4.38(m，1H)，4.62(br s，1H)，4.98(br s，1H)，6.91(s，1H)，7.17-7.39(m，8H)，7.64-7.67(m，2H)，7.75-7.77(m，2H).
N1-((2S，3R)-4-(5-氯-2-氟芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)2.43(s，3H)，2.83(br s，3H)，2.98-3.22(m，5H)，3.62(m，1H)，3.80(s，2H)，4.36-4.42(m，1H)，4.64(br s，1H)，4.98(br s，1H)，6.98(s，1H)，7.12-7.98(m，10H)。

N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)2.42(s，3H)，2.84-3.18(m，7H)，3.68-3.81(m，1H)，4.02-4.18(m，2H)，4.42-4.55(m，1H)，4.65(br s，1H)，4.98(br s，1H)，6.98(s，1H)，7.21-7.96(m，11H)，8.78(br s，1H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-(異丙基氨基)吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)1.22(d，6H，J＝6.9Hz)，2.42(s，3H0，2.81-3.22(m，7H)，3.62-3.85(m，4H)，4.40-4.53(m，1H)，4.64(br s，1H)，4.98(br s，1H)，6.98(s，1H)，7.20-7.98(m，12H).
4′-(二甲基氨基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N5-甲基-N5-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)聯(lián)苯-3，5-二甲酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)1.25(d，6H，J＝6.9Hz)，2.47(s，3H)，2.82-3.14(m，14H)，3.78-3.89(m，3H)，4.37-4.42(m，1H)，4.69(br s，1H)，4.99(br s，1H)，6.77(d，1H，J＝8.7Hz)，6.91(s，1H)，7.20-7.30(m，6H)，7.43-7.85(m，6H)，8.37-8.39(m，2H).
N1-((2S，3R)-4-(3-溴-5-(三氟甲基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)2.47(s，3H)，2.71-3.14(m，7H)，3.68-3.73(m，1H)，3.80-3.91(m，2H)，4.37-4.41(m，1H)，4.66(br s，1H)，4.98(br s，1H)，6.91(br s，2H)，7.21-7.73(m，11H).
N1-((2S，3R)-4-(3-氰基-5-(三氟甲基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)2.48(s，3H)，2.70-2.85(m，2H)，2.98-3.17(m，5H)，3.69-3.73(m，1H)，3.93(s，2H)，4.31-4.42(m，1H)，4.67(br s，1H)，4.99(br s，1H)，6.93(s，1H)，7.20-7.30(m，6H)，7.30-7.33(m，1H)，7.58-7.88(m，3H)。

N1-((2S，3R)-4-(聯(lián)苯-3-基甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)2.46(s，3H)，2.81-3.11(m，7H)，3.76-3.97(m，3H)，4.36-4.45(m，1H)，4.62(brs，1H)，4.96(br s，1H)，6.88(s，1H)，7.15-7.66(m，16H0，7.77(s，1H).
N1-((2S，3R)-4-(3-叔丁基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(二甲基氨基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)2.47(s，3H)，2.82-3.12(m，13H)，3.77-3.95(m，3H)，4.31-4.39(m，1H)，4.67(br s，1H)，4.97(br s，1H)，6.78-7.07(m，3H)，7.18-7.41(m，10H).
3′-氯-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N5-甲基-N5-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)聯(lián)苯-3，5-二甲酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)1.25(d，6H，J＝6.9Hz)，2.47(s，3H)，2.83-3.17(m，8H)，3.78-3.89(m，3H)，4.39-4.44(m，1H)，4.66(br s，1H)，4.99(br s，1H)，6.91(s，1H)，7.20-7.78(m，13H)，8.36-8.38(m，2H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)2.47(s，3H)，2.83-3.13(m，7H)，3.73(m，1H)，3.84-4.08(m，2H)，4.34-4.4.48(m，1H)，4.65(br s，1H)，4.97(br s，1H)，6.91(s，1H)，7.23-7.83(m，14H)，8.69-8.71(m，2H).
N1-((2S，3R)-4-(3-乙酰氨基-5-(三氟甲基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)2.10(s，3H)，2.47(s，3H)，2.81-3.12(m，7H)，3.71-3.86(m，3H)，4.38-4.48(m，1H)，4.62(br s，1H)，4.99(br s，1H)，6.91(s，1H)，7.19-7.38(m，7H)，7.49-7.69(m，3H)，7.87(s，1H)，8.99(s，1H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)2.47(s，3H)，2.79-3.14(m，7H)，3.73-3.92(m，6H)，4.38-4.48(m，1H)，4.66(br s，1H)，4.99(br s，1H)，6.91-6.95(m，2H)＜7.20-7.39(m，7H)，7.52-7.64(m，3H)，7.75(s，1H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)2.47(s，3H)，2.82-3.14(m，10H)，3.71-3.85(m，3H)，4.36-4.44(m，1H)，4.64(br s，1H)，4.98(br s，1H)，6.68(s，1H)，6.75(s，1H)，6.87-6.91(m，2H)，7.17-7.39(m，7H)，7.52-7.76(m，2H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)2.47(s，3H)，2.82-3.18(m，7H)，3.82-4.00(m，6H)，4.36-4.39(m，1H)，4.62(br s，1H)，4.98(br s，1H)，6.92(s，1H)，7.15-7.30(m，6H)，7.38-7.57(m，3H)，7.75-7.81(m，2H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(5-(丙-1-烯-2-基)煙酰氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)2.19(s，3H)，2.48(s，3H)，3.00-3.18(m，5H)，3.33-3.41(m，2H)，3.82-3.98(m，1H)，4.36-4.44(m，1H)，4.62(br s，1H)，4.98(br s，1H)，5.25(s，1H)，5.52(s，1H)，6.95(s，1H)，7.21-7.64(m，9H)，8.36(m，1H)，8.85(s，1H)，9.07(s，1H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(2-羥基-3-(三氟甲基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)2.47(s，3H)，2.78-3.12(m，7H)，3.95-4.14(m，3H)，4.26-4.38(m，1H)，4.64(br s，1H)，4.96(br s，1H)，6.80-6.90(m，3H)，7.14-7.47(m，8H)，7.61-7.69(m，2H).
乙酸3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-異丙基苯基酯1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.72-7.86(m，1H)，7.67-7.70(m，1H)，7.56-7.65(m，1H)，7.42-7.47(m，1H)，7.19-7.35(m，6H)，7.08(s，1H)，6.86-6.98(m，4H)，5.00(s，2H)，4.37-4.47(m，1H)，3.79-3.90(m，2H)，3.66-3.75(m，1H)，2.97-3.21(m，5H)，2.79-2.96(m，3H)，2.48(s，3H)，2.31(s，3H)，1.24-1.26(m，6H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-4-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.63-8.68(m，1H)，8.43(s，1H)，8.18-8.21(m，1H)，7.97(s，1H)，7.44-7.45(m，1H)，7.38-7.44(m，1H)，7.20-7.38(m，7H)，6.857-6.861(m，1H)，6.57-6.72(m，1H)，4.86-5.00(m，2H)，4.39-4.48(m，1H)，3.97-4.02(m，1H)，3.61-3.72(m，2H)，3.07-3.09(m，2H)，2.80-2.94(m，1H)，2.61-2.74(m，2H)，2.56(s，3H)，2.440-2.442(m，3H)，1.21-1.24(m，6H).
N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N1，4-二甲基-N1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.41(s，2H)，7.56(s，1H)，7.33-7.46(m，1H)，7.10-7.33(m，8H)，6.86-6.97(m，1H)，6.06-6.26(m，1H)，4.87-5.06(m，2H)，4.34-4.47(m，1H)，3.85(s，2H)，3.64-3.76(m，1H)，3.19-3.26(m，1H)，2.90-3.17(m，4H)，2.78-2.91(m，4H)，2.48(s，3H)，2.20(s，3H)，1.28-1.31(m，6H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-異丙基-5-(N-甲基氨磺酰基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.74-7.86(m，1H)，7.69-7.74(m，2H)，7.66-7.69(m，1H)，7.64(s，1H)，7.51-7.60(m，1H)，7.37-7.46(m，2H)，7.16-7.33(m，5H)，6.97-7.16(m，1H)，6.92(s，1H)，5.30-5.60(s，1H)，4.99(s，2H)，4.34-4.43(m，1H)，3.80-3.94(m，2H)，3.71-3.81(m，1H)，3.10-3.19(m，1H)，3.02(s，3H)，2.88-3.10(m，3H)，2.81-2.82(m，2H)，2.60(s，3H)，2.48(s，3H)，1.26-1.28(m，6H).
磷酸3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-異丙基苯基酯二甲基酯1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.75-7.89(m，1H)，7.70-7.72(m，1H)，7.56-7.68(m，1H)，7.42-7.47(m，1H)，7.18-7.40(m，6H)，7.11(s，1H)，7.06(s，1H)，7.00(s，1H)，6.85-6.97(m，1H)，5.00(s，2H)，4.37-4.46(m，1H)，3.89-3.91(m，3H)，3.86-3.87(m，3H)，3.69-3.79(m，1H)，2.97-3.20(m，7H)，2.81-2.96(m，4H)，2.49(s，3H)，1.23-1.26(m，6H).
5-乙酰基-N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.22(s，1H)，8.09(s，1H)，7.94(s，1H)，7.42-7.60(m，4H)，7.19-7.29(m，5H)，6.91(s，1H)，4.90(m，2H)，4.43(m，1H)，3.85-3.99(m，2H)，3.75(m，1H)，2.99-3.16(m，5H)，2.83(m，2H)，2.60(s，3H)，2.47(s，3H).
5-(呋喃-2-基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.35-8.37(m，2H)，7.90(s，1H)，7.74(s，1H)，7.54(m，2H)，7.46(m，1H)，7.18-7.29(m，5H)，6.91(s，1H)，6.66(s，1H)，6.49(m，1H)，4.98(m，2H)，4.41(m，1H)，3.77-3.90(m，3H)，3.01-3.14(m，5H)，2.89(m，1H)，2.82(m，2H)，2.47(s，3H)，1.21(m，6H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.35(m，2H)，7.73(s，1H)，7.53-7.62(m，2H)，7.15-7.29(m，6H)，6.90(s，1H)，6.74(s，1H)，6.21-6.24(m，2H)，4.98(m，2H)，4.39(m，1H)，3.71-3.87(m，3H)，3.64(s，3H)，3.00-3.18(m，5H)，2.89(m，1H)，2.81(m，2H)，2.46(s，3H)，1.24(m，6H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.41(m，1H)，8.35(m，1H)，7.57-7.79(m，6H)，7.19-7.26(m，5H)，6.91(s，1H)，4.98(m，2H)，4.41(M，1H)，3.82-3.93(m，6H)，2.85-3.12(m，8H)，2.46(s，3H)，1.21(m，6H).
5-(6-氟吡啶-3-基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.38(m，3H)，7.95-7.98(m，1H)，7.84(s，1H)，7.70(s，1H)，7.52(s，1H)，7.21-7.28(m，6H)，7.05(m，1H)，6.92(s，1H)，5.00(m，2H)，4.43(m，1H)，3.76-3.90(m，3H)，3.05-3.18(m，5H)，2.92(m，1H)，2.82(m，2H)，2.48(s，3H)，1.24(m，6H).
5-(呋喃-3-基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.35-8.38(m，2H)，7.71(m，2H)，7.55(s，2H)，7.48(s，1H)，7.20-7.26(m，6H)，6.91(s，1H)，6.64(s，1H)，4.98(m，2H)，4.40(m，1H)，3.79-3.89(m，3H)，3.00-3.14(m，5H)，2.90(m，1H)，2.83(m，2H)，2.47(s，3H)，1.22(m，6H).
5-(呋喃-2-基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.77(s，1H)，7.41-7.61(m，6H)，7.19-7.29(m，5H)，6.92(s，1H)，6.69(s，1H)，6.50(m，1H)，5.00(m，2H)，4.41(m，1H)，3.89(m，2H)，3.74(m，1H)，3.03-3.16(m，5H)，2.82(s，2H)，2.48(s，3H).
N1-((2S，3R)-4-((5-乙酰基吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.02(m，1H)，8.72(m，1H)，8.20(m，1H)，7.71(m，1H)，7.63(m，1H)，7.33(m，1H)，7.17-7.29(m，6H)，6.88(s，1H)，4.94(m，2H)，4.37(m，1H)，3.87(m，2H)，3.72(m，1H)，2.98-3.12(m，5H)，2.79(m，2H)，2.62(s，3H)，2.44(s，3H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(1H-吡唑-4-基)間苯二酰胺1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.41(s，2H)，7.80(s，1H)，7.62(m，1H)，7.56(s，1H)，7.21-7.29(m，8H)，6.93(s，1H)，4.98(m，2H)，4.39(m，1H)，3.82-3.93(m，2H)，3.76(m，1H)，3.02-3.18(m，5H)，2.95(m，1H)，2.84(s，2H)，2.48(s，3H)，1.27(m，6H).
3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶1-氧化物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.17(m，2H)，7.77(m，1H)，7.67(m，1H)，7.49(m，1H)，7.34(m，2H)，7.15-7.24(m，5H)，6.88(s，1H)，5.45(s，1H)，5.24(s，1H)，4.94(m，2H)，4.39(m，1H)，3.76-3.80(m，3H)，2.97-3.11(m，5H)，2.75(m，2H)，2.44(s，3H)，2.07(s，3H).
N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(呋喃-3-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.49-8.51(m，2H)，7.69-7.73(m，3H)，7.47-7.52(m，3H)，7.18-7.29(m，5H)，6.91(s，1H)，6.61(s，1H)，4.98(m，2H)，4.40(m，1H)，3.79-3.90(m，3H)，2.99-3.14(m，5H)，2.82(s，2H)，2.46(s，3H)，1.71(m，3H)，1.64(m，3H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)間苯二酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)1.25(d，6H，J＝6.6Hz)，2.18-2.60(m，3H)，2.58(s，3H)，2.82(d，2H，J＝4.5Hz)，2.84-3.06(m，3H)，3.74-3.86(m，3H)，4.36-4.50(m，1H)，4.88-5.00(m.2H)7.16-7.30(m，6H)，7.40-7.88(m，4H)，8.38(br s，2H).
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(3-羥基環(huán)戊基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺.
5-乙酰基-N1-((2S，3R)-1-(3，5-二氟苯基)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺.
5-乙酰基-N 1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺.
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基苯基磺酰氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺.
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苯基磺酰氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺.
2-(二甲基氨基)乙酸3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲酰基)苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-異丙基苯基酯.
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(((5-異丙基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺.
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-(1-羥基丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺.
N1-((4-溴噻唑-2-基)甲基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N1-甲基間苯二酰胺.
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((4-(羥基甲基)噻唑-2-基)甲基)-N3-甲基間苯二酰胺.
3′-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基氨甲酰基)-5′-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?聯(lián)苯-3-基(甲基)氨甲酸叔丁酯.
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-(噻唑-2-基甲基)間苯二酰胺.
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-((4-(羥基甲基)噻唑-2-基)甲基)-N3-甲基間苯二酰胺.
N1-((2S，3R)-4-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺. 實(shí)施例4Memapsin-1β-分泌酶活性和組織蛋白酶D活性的抑制將底物肽NH3-ELDLAVEFWHDR-CO2(SEQ ID NO.1)以2mg/mL溶解在10％冰醋酸中，稀釋到0.009M NaOH中，得到pH4.1下的μM濃度。于37℃平衡后，加入memapsin-2的等分試樣引發(fā)反應(yīng)。以時(shí)間間隔移去等分試樣，將其與等體積的MALDI-TOF基質(zhì)(在丙酮中的α-羥基肉桂酸，20mg/mL)合并，立即在不銹鋼MALDI樣品板上點(diǎn)樣，一式兩份。在PEBiosystems Voyager DE上進(jìn)行了MALDI-TOF質(zhì)譜法。該儀器以具有150ns延遲的正性模式在25,000加速電壓下進(jìn)行操作。在650-2000原子質(zhì)量單位的范圍內(nèi)檢測(cè)了具有質(zhì)荷比(m/z)的離子。通過(guò)Voyager Data Explorer模塊分析了數(shù)據(jù)，得到所給混合物中底物和相應(yīng)產(chǎn)物的質(zhì)量類別的離子強(qiáng)度數(shù)據(jù)。以產(chǎn)物的信號(hào)強(qiáng)度與產(chǎn)物和相應(yīng)底物的信號(hào)強(qiáng)度總和的比值計(jì)算了相對(duì)產(chǎn)物形成。使用如下模型、由表示初始形成15％產(chǎn)物的數(shù)據(jù)的非線性回歸分析得到了每單位時(shí)間形成的相對(duì)產(chǎn)物 1-e-kT 其中k是相對(duì)水解速率常數(shù)，T是時(shí)間(秒)。初始速率相對(duì)于未受抑制的對(duì)照進(jìn)行表示，并如上擬合為競(jìng)爭(zhēng)性抑制的緊密結(jié)合模型。結(jié)果示于上表1。
實(shí)施例5細(xì)胞AβIC50測(cè)定在Aβ生成的細(xì)胞試驗(yàn)中測(cè)定了化合物對(duì)抗memapsin-2活性的效能。成功穿過(guò)細(xì)胞膜的化合物證明了它們能夠抑制內(nèi)體腔(endosomalcompartments)中的memapsin-2活性、從而阻斷Aβ的生成。將過(guò)表達(dá)具有倫敦和瑞典型突變的人APP695的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞以10％匯合接種在多孔板中。將化合物溶于DMSO中至濃度接近1mM，用培養(yǎng)基稀釋至終濃度接近4μM(最終為0.4％DMSO)。將化合物進(jìn)行系列稀釋，在接種后48小時(shí)應(yīng)用于多孔板中的細(xì)胞。在5％CO2、37℃下繼續(xù)孵育24小時(shí)。移去等分試樣，使用夾心ELISA(BioSource International)測(cè)定了Aβ40含量。將相對(duì)于對(duì)照孵育而言的Aβ40對(duì)比于化合物濃度范圍的量擬合為4-參數(shù)IC50模型。結(jié)果提供在上表1中。
實(shí)施例6通過(guò)三重四極質(zhì)譜法進(jìn)行生物樣品中抑制劑的定量分析使用定量分析測(cè)定了生物組織中受試抑制劑N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺的濃度。從各種生物樣品中萃取出受試抑制劑，然后由在相同的萃取生物基質(zhì)中制備的標(biāo)準(zhǔn)曲線進(jìn)行其選擇性鑒別和定量。簡(jiǎn)言之，通過(guò)在所收集血漿上進(jìn)行簡(jiǎn)單的蛋白質(zhì)沉淀技術(shù)完成了該萃取。然后采用如本文詳述的LC/MS方案對(duì)所得萃取物進(jìn)行了定量。
在肝素鋰抗凝管中收集來(lái)自給予了受試抑制劑的動(dòng)物的全血。將這些樣品離心以允許隨后收集血漿，將血漿等分試樣立即于-70℃貯存。對(duì)于定量分析而言，然后將樣品在冰上解凍，將20μl等分試樣加入到多篩Solvinert濾板(密理博公司(Millipore))的孔中。將5倍體積的乙腈加入到每份樣品中以促進(jìn)蛋白質(zhì)沉淀，將樣品多次抽吸或振搖以進(jìn)行混合，然后在4500rpm下離心15分鐘以濾出樣品，在下面的96孔接收板中收集上層液。然后將接收板通過(guò)快速真空于40℃進(jìn)行干燥。通過(guò)多次抽吸、用由10％乙腈、10％DMSO、80％H2O組成的重構(gòu)緩沖液將樣品進(jìn)行重構(gòu)，并且加入了100ng/ml濃度的內(nèi)標(biāo)物。在100％DMSO中制得受試抑制劑的標(biāo)準(zhǔn)液以供產(chǎn)生用于樣品定量的標(biāo)準(zhǔn)曲線。如分析所要求的那樣，樣品為1至100000ng/ml的范圍。再次如分析所要求的那樣，在蛋白質(zhì)沉淀步驟之前相對(duì)于每10μl空白血漿加入1μl標(biāo)準(zhǔn)液的等分試樣以建立校正曲線(0.1ng/ml至10000ng/ml)。同樣地由另一標(biāo)準(zhǔn)源制得質(zhì)控樣品，在沉淀和收集之后加入相同體積的摻料(spike)制備單一樣品以監(jiān)測(cè)萃取效率。該方法可應(yīng)用于來(lái)自當(dāng)前受試的所有種屬的血漿。在使用前，將Solvinert濾孔預(yù)先用100μl 10％MeOH/90％ACN洗滌，然后在4500RPM下離心10分鐘。
通過(guò)LC/MS分析進(jìn)行了定量分析。該系統(tǒng)由與Eksigent CXP C-8AR0.3＊50mm或其它適宜的柱偶聯(lián)的Eksigent Express LC 100微流量HPLC系統(tǒng)和Thermo TSQuantum經(jīng)典三重四極質(zhì)譜儀(以陽(yáng)離子、SRM模式運(yùn)行)組成。HPLC緩沖液是99.5％H2O、0.5％甲酸(緩沖液A)和99.5％乙腈、0.5％甲酸(緩沖液B)。通常，將10μl等分試樣注射到柱上，然后進(jìn)行1.5分鐘的色譜分析。該分析以20μl/min流速進(jìn)行，由15％B至90％B的梯度組成、然后進(jìn)行98％B沖洗以幫助化合物分離和定量。用QC一式兩份分析了每份樣品，在每個(gè)樣品組后運(yùn)行系統(tǒng)空白樣品。通過(guò)MS/MS實(shí)時(shí)分析了柱流出物，以允許通過(guò)化合物指紋分析對(duì)受試抑制劑進(jìn)行陽(yáng)性鑒別和定量。這如下得以完成僅允許586.3Da種屬通過(guò)第一個(gè)四極桿，然后在第二個(gè)四極桿中通過(guò)碰撞引起衰變和在第三個(gè)四極桿中對(duì)受試化合物特異性的所選子離子進(jìn)行掃描分析。采用來(lái)自美國(guó)熱電(Thermo Electron)的LCQuan軟件包分析了所收集的數(shù)據(jù)，以測(cè)定樣品中受試化合物的水平。
實(shí)施例7血漿和腦藥物動(dòng)力學(xué)分析從Taconic Farms(Hudson，NY)獲得具有供取血用的預(yù)植入頸靜脈套管(JVC)的雄性Sprague-Dawley大鼠(200-400g)。在35％羥丙基-β-環(huán)糊精(HPβCD)中新鮮制得受試抑制劑N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺單枸櫞酸鹽的溶液(5mg/mL，游離堿當(dāng)量)。使用25號(hào)針通過(guò)尾靜脈進(jìn)行了靜脈內(nèi)快速濃注。在研究之前和期間，動(dòng)物隨意飲用水和食用市售嚙齒動(dòng)物飲食。
在給藥后2分鐘、5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)和24小時(shí)，由JVC套管收集用于血漿藥物動(dòng)力學(xué)(PK)分析的血樣(每個(gè)時(shí)間點(diǎn)～100μl)置于肝素鋰管中(表2中的A組)。對(duì)于房室PK分析，在給藥后15分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)和6小時(shí)，從B組(表2)的動(dòng)物收集血液和腦，每個(gè)時(shí)間點(diǎn)分配三只大鼠。將動(dòng)物用異氟烷進(jìn)行深度麻醉，通過(guò)心穿刺術(shù)收集血液。通過(guò)在6000rpm×10min下離心分離血漿。隨后收集腦半球，在液氮中快速冷凍。隨后將血漿和腦樣品于-70℃貯存。
表2三室PK研究設(shè)計(jì) aA組施用后24小時(shí)處死動(dòng)物用于血漿PK。B組在每個(gè)取樣時(shí)間點(diǎn)處死動(dòng)物用于腦分析(每個(gè)時(shí)間點(diǎn)n＝3)。
按照標(biāo)準(zhǔn)方法對(duì)來(lái)自血漿和腦提取物的受試抑制劑進(jìn)行了生物分析。簡(jiǎn)言之，采用96孔Solvinert濾板(密理博公司)將20μl血漿用100μl乙腈萃取。采用與Eksigent CXP C-18AR 0.3＊50mm柱偶聯(lián)的Eksigent Express LC100微流量HPLC系統(tǒng)以及以陽(yáng)離子、SRM模式運(yùn)行的Thermo TSQuantum經(jīng)典三重四極質(zhì)譜儀對(duì)樣品進(jìn)行了LC/MS/MS分析。采用在預(yù)先提取的對(duì)照血漿中制備的標(biāo)準(zhǔn)曲線測(cè)定了受試抑制劑的濃度。
使用經(jīng)批準(zhǔn)的藥物動(dòng)力學(xué)程序WinNonlin專業(yè)版5.2軟件(Pharsight公司，Mountain View，CA)進(jìn)行了藥物動(dòng)力學(xué)分析。使用非房室分析方法(對(duì)于靜脈內(nèi)快速濃輸注而言使用NCA 201型)將受試抑制劑血漿濃度相對(duì)于時(shí)程數(shù)據(jù)進(jìn)行了加工。采用NCA 200型(血管外模型)對(duì)受試抑制劑腦濃度相對(duì)于時(shí)程數(shù)據(jù)進(jìn)行了加工。詳細(xì)的藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)包括在表3至4中。
表3在大鼠中以10mg/kg單劑量靜脈內(nèi)注射受試抑制劑的血漿和腦AUC分析 a相對(duì)于受試抑制劑血漿AUC24小時(shí)而言的穿透百分?jǐn)?shù)。
b在每個(gè)取樣時(shí)間點(diǎn)由相同動(dòng)物取樣的血漿和腦。
表4在大鼠中以10mg/kg靜脈內(nèi)快速濃注施用后受試抑制劑的血漿和腦濃度(ng/mL)以及藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)

生成了復(fù)合的濃度時(shí)程關(guān)系，每個(gè)時(shí)間點(diǎn)分配三只大鼠。在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)由同一組動(dòng)物取得血漿和腦。將平均值(如上所示)用于WinNonlin分析。AUC24小時(shí)曲線下面積，計(jì)算至24小時(shí)時(shí)間點(diǎn)；MRT最后平均滯留時(shí)間，計(jì)算至最后時(shí)間點(diǎn)。
以上研究評(píng)價(jià)了在大鼠中單次靜脈內(nèi)給予10mg/kg后受試抑制劑N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺的血漿藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和腦穿透。分析了血漿和腦藥物濃度時(shí)程關(guān)系。在每個(gè)取樣時(shí)間點(diǎn)從同一動(dòng)物收集血漿和腦樣品，由此反映了施用抑制劑后的24小時(shí)時(shí)間過(guò)程中真實(shí)的房室分布關(guān)系。由該實(shí)驗(yàn)測(cè)得的24小時(shí)血漿AUC為2580ng/mL＊hr。通過(guò)靜脈內(nèi)注射而施用的受試抑制劑顯示出優(yōu)良的腦穿透。24小時(shí)AUC的腦-血漿比值顯示總共有47％穿透到腦中。
受試抑制劑迅速穿透CNS。由腦測(cè)得的受試抑制劑的最大濃度為在15分鐘(測(cè)定的第一個(gè)時(shí)間點(diǎn))時(shí)的160ng/mL。在給藥后4小時(shí)以后，受試抑制劑的腦水平高于血漿中的水平，在24小時(shí)時(shí)仍然顯著較高(52.5對(duì)比于2.2ng/mL)。該發(fā)現(xiàn)表明，腦中的清除動(dòng)力學(xué)慢于在周邊室中觀察到的清除動(dòng)力學(xué)。如比血漿中半衰期(6至13小時(shí))長(zhǎng)得多的長(zhǎng)半衰期(34小時(shí))所反映的那樣，受試抑制劑在腦中的水平是持久的。
權(quán)利要求
1.化合物，該化合物是
N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((3-甲氧基芐基)(甲基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-(二甲基氨基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(2-氟-6-甲氧基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-叔丁基-2-羥基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(5-叔丁基-2-羥基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-乙?；S基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3，5-二甲氧基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3，4-二甲基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3，5-雙(三氟甲基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯；
3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-甲氧基苯甲酸；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-碘芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-氯芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基-5-(甲基氨甲酰基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲酰基)苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-異丙基苯基氨甲酸芐酯；
N1-((2S，3R)-4-(3-氨基-5-異丙基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-(二甲基氨基)-5-異丙基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-(芐基氧基)-5-異丙基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-異丙基-5-(甲磺酰氨基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-羥基-5-異丙基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲酰基)苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-異丙基苯基(甲基)氨甲酸芐酯；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-異丙基-5-(甲基氨基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)苯甲酸甲酯；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-羥基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-叔丁基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-環(huán)丙基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(萘-1-基甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(吡啶-3-基甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(吡啶-4-基甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(吡啶-2-基甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(1-(吡啶-3-基)乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2R，3S)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((4-異丙基吡啶-2-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((2-異丙基吡啶-4-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
6-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-2-甲基煙酸甲酯；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-(羥基甲基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((5-(二甲基氨基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((2-氟-5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異戊基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((6-甲基-5-(甲硫基甲基)吡啶-2-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((2，6-二異丙基吡啶-4-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((R)-1-(4-甲基噻唑-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((5-環(huán)丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((4-甲氧基嘧啶-2-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((1H-吲哚-7-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-環(huán)丙基-N3-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-環(huán)丙基-N3-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲氧基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-N3-丙基間苯二酰胺；
N1-環(huán)丙基-N3-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-N1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基-2，6-二甲基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((6-甲基-5-(甲基磺?；谆?吡啶-2-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((4，5-二甲基噻唑-2-基)甲基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N1-甲基間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(4-甲基噻唑-2-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-(4-甲基噻唑-2-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-(呋喃-2-基甲基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N1-甲基間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((5-甲基呋喃-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噁唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-(吡啶-2-基甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-(吡啶-3-基甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((4-甲基嘧啶-2-基)甲基)間苯二酰胺；
5-氟-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3，5-二甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N3-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N1，4-二甲基-N1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3，4-二甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
5-叔丁基-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-乙烯基間苯二酰胺；
N1-環(huán)丙基-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3，5-二甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((2-異丙基吡啶-4-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3，5-二甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-環(huán)丙基-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
5-羥基-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲氧基-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-5-甲氧基-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-乙基-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲氧基-N1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲氧基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-N3-丙基間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-異丙基-5-甲氧基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(2-羥基乙基)-5-甲氧基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((2-異丙基吡啶-4-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲氧基-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((2-異丙基吡啶-4-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲氧基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲氧基-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲氧基-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(羥基甲基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(甲氧基甲基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
3-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基氨甲酰基)-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酸；
3-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基氨甲?；?-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酸甲酯；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)苯-1，3，5-三甲酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3，N5-二甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)苯-1，3，5-三甲酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(2-羥基乙基)-N5-甲基-N5-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)苯-1，3，5-三甲酰胺；
3-羥基-2-(3-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基氨甲?；?-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲酰基)苯甲酰氨基)丙酸(S)-甲基酯；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-苯基乙基)苯-1，3，5-三甲酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N5-((R)-1-苯基乙基)苯-1，3，5-三甲酰胺；
5-(4，5-二氫噁唑-2-基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
2-(3-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基氨甲?；?-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲酰基)苯基)-4，5-二氫噁唑-4-甲酸(S)-甲基酯；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-2-基)間苯二酰胺；
2-(3-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基氨甲?；?-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲酰基)苯基)噁唑-4-甲酸甲酯；
N3-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N5-甲基-N5-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)聯(lián)苯-3，5-二甲酰胺；
5-(疊氮基甲基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
5-氨基-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-5-(甲基氨基)-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
5-(二甲基氨基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(羥基氨基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(羥基氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
甲磺酸3-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基氨甲?；?-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲酰基)苯基酯；
甲磺酸3-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基氨甲?；?-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲酰基)苯基酯；
甲磺酸3-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基氨甲?；?-5-((R)-1-苯基乙基氨甲?；?苯基酯；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-羥基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-叔丁基-2-羥基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(5-叔丁基-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(5-叔丁基-2-羥基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-乙?；S基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-氯芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-碘芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(N-甲基甲磺酰氨基)-5-((R)-1-苯基乙基氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)苯甲酸甲酯；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-(羥基甲基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(N-甲基甲磺酰氨基)-5-((R)-1-苯基乙基氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)苯甲酸；
3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(N-甲基甲磺酰氨基)-5-((R)-1-苯基乙基氨甲酰基)苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯；
N1-((2S，3R)-4-(3-叔丁基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((4-甲基嘧啶-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-(1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(5-甲基呋喃-2-基)乙基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-(1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-(1-(3-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-(1-鄰甲苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(3-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-甲基-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(5-甲基呋喃-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-鄰甲苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-甲基-N3-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-鄰甲苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(吡嗪-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-(1-(5-甲基呋喃-2-基)乙基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-(1-鄰甲苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-(1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-(1-(3-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺；
N1-(1-(呋喃-2-基)乙基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-(1-(呋喃-2-基)乙基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)間苯二酰胺；
N1-(1-(呋喃-2-基)乙基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-(1-鄰甲苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)間苯二酰胺；
N1-(1-(2，3-二氫呋喃-2-基)乙基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(5-甲基-2，3-二氫呋喃-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-鄰甲苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(吡嗪-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(3-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)間苯二酰胺；
N1-(1-(呋喃-2-基)乙基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-鄰甲苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(吡嗪-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(吡嗪-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3，5-二甲基-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基間苯二酰胺；
N1-(1-(呋喃-2-基)乙基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-甲基間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(5-甲基呋喃-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(吡嗪-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(5-甲基呋喃-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(吡嗪-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(3-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基間苯二酰胺；
N1-(1-(呋喃-2-基)乙基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(5-甲基呋喃-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-鄰甲苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(3-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(3-甲氧基苯基)乙基)-N3，5-二甲基間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-(1-(呋喃-2-基)乙基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-(1-(呋喃-2-基)乙基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-(1-鄰甲苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-(1-鄰甲苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-(1-(吡嗪-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(3-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-(1-(呋喃-2-基)乙基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-甲基間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(3-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-甲基-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-鄰甲苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(3-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-(1-(3-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-鄰甲苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-N3-甲基間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-甲基-N3-((S)-1-對(duì)甲苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-(1-(呋喃-2-基)乙基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(5-甲基呋喃-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-(1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-(1-(呋喃-2-基)乙基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺；
N1-(1-(呋喃-2-基)乙基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-N3，5-二甲基間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-鄰甲苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-(1-(呋喃-2-基)乙基)-N3-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(3-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-(1-(3-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-(1-(3-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-N3-甲基間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-(1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-(1-(3-甲氧基苯基)乙基)-N3-甲基間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(5-甲基呋喃-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-鄰甲苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-(1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-(1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(5-甲基呋喃-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(3-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3，5-二甲基-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-N3，5-二甲基間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3，5-二甲基-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(3-甲氧基苯基)乙基)-N3，5-二甲基間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3，5-二甲基-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(吡啶-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(吡啶-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-(1-(呋喃-2-基)乙基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-(1-(3-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-(1-(5-甲基呋喃-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(吡嗪-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-N3-甲基-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(吡啶-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-(1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(吡啶-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(3-甲氧基苯基)乙基)-N3-甲基間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(5-甲基呋喃-2-基)乙基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-(1-(3-甲氧基苯基)乙基)-N3，5-二甲基間苯二酰胺；或
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-(二乙基氨基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
5-(二甲基氨基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-(芐基氨基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基苯基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-(甲基氨基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
5-(二乙基氨基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
5-(二乙基氨基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
甲磺酸3-(((2R，3S)-3-(3-(二甲基氨基)-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲酰基)苯甲酰氨基)-2-羥基-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-異丙基苯基酯；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡咯烷-1-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡咯烷-1-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3，5-雙(二甲基氨基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡咯烷-1-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-氨基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((2-氨基-6-甲氧基嘧啶-4-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((2-(二甲基氨基)-6-甲氧基嘧啶-4-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基-5-硝基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-(二甲基氨基)-5-甲氧基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(哌啶-1-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(哌啶-1-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(1H-吡咯-1-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(1H-吡咯-1-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(1-(5-異丙基吡啶-3-基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((S)-1-(5-異丙基吡啶-3-基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(5-異丙基吡啶-3-基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-異丙基-5-(N-甲基甲磺酰氨基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-異丙基-5-(甲基磺酰基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基-2-甲基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-羥基-5-(丙-1-烯-2-基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
甲磺酸3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-異丙基苯基酯；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-異丙基-5-(甲磺酰氨基甲基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-(乙基磺?；?-5-異丙基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-乙酰氨基-5-異丙基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
二甲基氨甲酸3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲酰基)苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-異丙基苯基酯；
3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-異丙基苯基氨甲酸甲酯；
二甲基氨甲酸3-(((2R，3S)-3-(3-(二甲基氨基)-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-2-羥基-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-異丙基苯基酯；
N1-((2S，3R)-4-(3-叔丁基-5-羥基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-異丙基-5-(甲基磺?；谆?芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-異丙基-5-(異丙基磺酰基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
嗎啉-4-甲酸3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-異丙基苯基酯；
N1-((2S，3R)-4-((1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3S)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2R，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((2-氨基-6-異丙基嘧啶-4-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((6-異丙基-2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-2-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((2-氨基-6-異丙基嘧啶-4-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-2-基)間苯二酰胺；
N1-環(huán)丙基-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-2-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(羥基甲基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-2-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-5-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-5-基)間苯二酰胺；
5-乙?；?N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)苯甲酸甲酯；
N1-((2S，3R)-4-(3-(二氟甲基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-(二氟甲基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-(1，1-二氟乙基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-(1，1-二氟乙基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(雙((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(1-(3-(二氟甲基)苯基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-(1-羥基乙基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(丙-1-烯-2-基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-(1-氯乙基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
5-(氟甲基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-(2-羥基丙烷-2-基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((5-叔丁基吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((5-苯基異噁唑-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
5-(二氟甲基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-1-(3，5-二氟苯基)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((5-(1，1-二氟乙基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
5-(二甲基氨基)-N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((5-叔丁基吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(二甲基氨基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-(1，1-二氟乙基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(二甲基氨基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基嘧啶-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-氰基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
2′-氰基-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N5-甲基-N5-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)聯(lián)苯-3，5-二甲酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-氰基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
2′-氰基-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N5-甲基-N5-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)聯(lián)苯-3，5-二甲酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((5-溴吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(2-(3-甲氧基苯基)丙烷-2-基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((5-氰基吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡啶-2-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡啶-2-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-(噻唑-4-基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡啶-3-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡啶-3-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡啶-4-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡啶-4-基)間苯二酰胺；
N3-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-2′-甲氧基-N5-甲基-N5-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)聯(lián)苯-3，5-二甲酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(噁唑-2-基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(噁唑-2-基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡嗪-2-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((5-氯吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡嗪-2-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((5-氟吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3，5-二甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3，5-二氯芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)苯甲酸；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(1-羥基乙基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)苯甲酸甲酯；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基)間苯二酰胺；
5-(二氟甲基)-N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((5-(1，1-二氟乙基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(二氟甲基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
5-(二氟甲基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((5-(1，1-二氟乙基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(二甲基氨基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
5-(二甲基氨基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
5-(二甲基氨基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
5-(二氟甲基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-5-異丙基-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-異丙基-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-異丙基-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((4-(氟甲基)噻唑-2-基)甲基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N1-甲基間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-((Z)-1-甲氧基丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((4-(氟甲基)噻唑-2-基)甲基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-N1-甲基間苯二酰胺；
N1-((4-(氟甲基)噻唑-2-基)甲基)-N3-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N1-甲基間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((5-(1，1-二甲氧基丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((4-(二氟甲基)噻唑-2-基)甲基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N1-甲基間苯二酰胺；
N1-((4-(二氟甲基)噻唑-2-基)甲基)-N3-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N1-甲基間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-2-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-2-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-2-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(3-羥基吡咯烷-1-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(3-羥基吡咯烷-1-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(1H-吡咯-1-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(1H-咪唑-1-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(1H-咪唑-1-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(1H-咪唑-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
2-羥基-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
2-羥基-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
5-(3，3-二甲氧基吡咯烷-1-基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((4-甲基噻唑-2-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-氰基-5-異丙基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(5-氯-2-氟芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-(異丙基氨基)吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
4′-(二甲基氨基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N5-甲基-N5-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)聯(lián)苯-3，5-二甲酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-溴-5-(三氟甲基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-氰基-5-(三氟甲基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(聯(lián)苯-3-基甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-叔丁基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(二甲基氨基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
3′-氯-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N5-甲基-N5-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)聯(lián)苯-3，5-二甲酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-乙酰氨基-5-(三氟甲基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(5-(丙-1-烯-2-基)煙酰氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(2-羥基-3-(三氟甲基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
乙酸3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-異丙基苯基酯；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-4-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N1，4-二甲基-N1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-異丙基-5-(N-甲基氨磺酰基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
磷酸3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-異丙基苯基酯二甲基酯；
5-乙?；?N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
5-(呋喃-2-基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
5-(6-氟吡啶-3-基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
5-(呋喃-3-基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
5-(呋喃-2-基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((5-乙?；拎?3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(1H-吡唑-4-基)間苯二酰胺；
3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶1-氧化物；
N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(呋喃-3-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(3-羥基環(huán)戊基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
5-乙?；?N1-((2S，3R)-1-(3，5-二氟苯基)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
5-乙?；?N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基苯基磺酰氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苯基磺酰氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
2-(二甲基氨基)乙酸3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-異丙基苯基酯；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(((5-異丙基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-(1-羥基丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((4-溴噻唑-2-基)甲基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N1-甲基間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((4-(羥基甲基)噻唑-2-基)甲基)-N3-甲基間苯二酰胺；
3′-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基氨甲酰基)-5′-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?聯(lián)苯-3-基(甲基)氨甲酸叔丁酯；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-(噻唑-2-基甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-((4-(羥基甲基)噻唑-2-基)甲基)-N3-甲基間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
或其可藥用的鹽或溶劑合物。
2.權(quán)利要求1的化合物，該化合物是
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-羥基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-叔丁基-2-羥基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(5-叔丁基-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(5-叔丁基-2-羥基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-乙酰基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-氯芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-碘芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(N-甲基甲磺酰氨基)-5-((R)-1-苯基乙基氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)苯甲酸甲酯；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-(羥基甲基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(N-甲基甲磺酰氨基)-5-((R)-1-苯基乙基氨甲酰基)苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)苯甲酸；
3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(N-甲基甲磺酰氨基)-5-((R)-1-苯基乙基氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯；
N1-((2S，3R)-4-(3-叔丁基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((4-甲基嘧啶-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-(1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(5-甲基呋喃-2-基)乙基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-(1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-(1-(3-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-(1-(5-甲基呋喃-2-基)乙基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-(1-鄰甲苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-(1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-(1-(3-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺；
N1-(1-(呋喃-2-基)乙基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺；
N1-(1-(呋喃-2-基)乙基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-(1-(呋喃-2-基)乙基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-(1-鄰甲苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-(1-鄰甲苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-(1-(3-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-(1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-(1-(呋喃-2-基)乙基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-(1-(3-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-(1-(3-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-(1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-(1-(呋喃-2-基)乙基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-(1-(3-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-N3-甲基-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-(1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(5-甲基呋喃-2-基)乙基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)苯甲酸甲酯；
N1-((2S，3R)-4-(3-(1，1-二氟乙基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-氰基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
或其可藥用的鹽或溶劑合物。
3.權(quán)利要求1的化合物，該化合物是
N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((3-甲氧基芐基)(甲基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-(二甲基氨基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(2-氟-6-甲氧基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-叔丁基-2-羥基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(5-叔丁基-2-羥基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-乙?；S基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3，5-二甲氧基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3，4-二甲基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3，5-雙(三氟甲基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯；
3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-甲氧基苯甲酸；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-碘芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-氯芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基-5-(甲基氨甲?；?芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-異丙基苯基氨甲酸芐酯；
N1-((2S，3R)-4-(3-氨基-5-異丙基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-(二甲基氨基)-5-異丙基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-(芐基氧基)-5-異丙基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-異丙基-5-(甲磺酰氨基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-羥基-5-異丙基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-異丙基苯基(甲基)氨甲酸芐酯；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-異丙基-5-(甲基氨基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)苯甲酸甲酯；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-羥基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-叔丁基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-環(huán)丙基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(萘-1-基甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(吡啶-3-基甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(吡啶-4-基甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(吡啶-2-基甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(1-(吡啶-3-基)乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2R，3S)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((4-異丙基吡啶-2-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((2-異丙基吡啶-4-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
6-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-2-甲基煙酸甲酯；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-(羥基甲基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((5-(二甲基氨基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((2-氟-5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異戊基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((6-甲基-5-(甲硫基甲基)吡啶-2-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((2，6-二異丙基吡啶-4-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((R)-1-(4-甲基噻唑-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((5-環(huán)丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((4-甲氧基嘧啶-2-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((1H-吲哚-7-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-環(huán)丙基-N3-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-環(huán)丙基-N3-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲氧基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-N3-丙基間苯二酰胺；
N1-環(huán)丙基-N3-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-N1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基-2，6-二甲基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((6-甲基-5-(甲基磺?；谆?吡啶-2-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((4，5-二甲基噻唑-2-基)甲基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N1-甲基間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(4-甲基噻唑-2-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-(4-甲基噻唑-2-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-(呋喃-2-基甲基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N1-甲基間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((5-甲基呋喃-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噁唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-(吡啶-2-基甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-(吡啶-3-基甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((4-甲基嘧啶-2-基)甲基)間苯二酰胺；
5-氟-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3，5-二甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N3-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N1，4-二甲基-N1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3，4-二甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
5-叔丁基-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-乙烯基間苯二酰胺；
N1-環(huán)丙基-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3，5-二甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((2-異丙基吡啶-4-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3，5-二甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-環(huán)丙基-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
5-羥基-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲氧基-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-5-甲氧基-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-乙基-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲氧基-N1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲氧基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-N3-丙基間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-異丙基-5-甲氧基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(2-羥基乙基)-5-甲氧基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((2-異丙基吡啶-4-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲氧基-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((2-異丙基吡啶-4-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲氧基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲氧基-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲氧基-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(羥基甲基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(甲氧基甲基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
3-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基氨甲?；?-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酸；
3-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基氨甲?；?-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酸甲酯；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)苯-1，3，5-三甲酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3，N5-二甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)苯-1，3，5-三甲酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(2-羥基乙基)-N5-甲基-N5-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)苯-1，3，5-三甲酰胺；
3-羥基-2-(3-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基氨甲酰基)-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)丙酸(S)-甲基酯；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-苯基乙基)苯-1，3，5-三甲酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N5-((R)-1-苯基乙基)苯-1，3，5-三甲酰胺；
5-(4，5-二氫噁唑-2-基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
2-(3-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基氨甲?；?-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲酰基)苯基)-4，5-二氫噁唑-4-甲酸(S)-甲基酯；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-2-基)間苯二酰胺；
2-(3-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基氨甲?；?-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯基)噁唑-4-甲酸甲酯；
N3-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N5-甲基-N5-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)聯(lián)苯-3，5-二甲酰胺；
5-(疊氮基甲基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
5-氨基-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-5-(甲基氨基)-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
5-(二甲基氨基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(羥基氨基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N 1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(羥基氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
甲磺酸3-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基氨甲?；?-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯基酯；
甲磺酸3-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基氨甲?；?-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯基酯；
甲磺酸3-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基氨甲?；?-5-((R)-1-苯基乙基氨甲?；?苯基酯；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-(1-鄰甲苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(3-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-甲基-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(5-甲基呋喃-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-鄰甲苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-甲基-N3-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-鄰甲苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(吡嗪-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-(1-(呋喃-2-基)乙基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)間苯二酰胺；
N1-(1-(呋喃-2-基)乙基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-(1-鄰甲苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)間苯二酰胺；
N1-(1-(2，3-二氫呋喃-2-基)乙基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(5-甲基-2，3-二氫呋喃-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-鄰甲苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(吡嗪-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(3-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)間苯二酰胺；
N1-(1-(呋喃-2-基)乙基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-鄰甲苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(吡嗪-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(吡嗪-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3，5-二甲基-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基間苯二酰胺；
N1-(1-(呋喃-2-基)乙基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-甲基間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(5-甲基呋喃-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(吡嗪-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(5-甲基呋喃-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(吡嗪-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(3-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基間苯二酰胺；
N1-(1-(呋喃-2-基)乙基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(5-甲基呋喃-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-鄰甲苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(3-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(3-甲氧基苯基)乙基)-N3，5-二甲基間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-(1-(吡嗪-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(3-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-(1-(呋喃-2-基)乙基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-甲基間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(3-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-甲基-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-鄰甲苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(3-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-鄰甲苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-N3-甲基間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-甲基-N3-((S)-1-對(duì)甲苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-(1-(呋喃-2-基)乙基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(5-甲基呋喃-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-(1-(呋喃-2-基)乙基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-N3，5-二甲基間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-鄰甲苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-(1-(呋喃-2-基)乙基)-N3-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(3-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-N3-甲基間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-(1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-(1-(3-甲氧基苯基)乙基)-N3-甲基間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(5-甲基呋喃-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-鄰甲苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-(1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(5-甲基呋喃-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(3-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3，5-二甲基-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-N3，5-二甲基間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3，5-二甲基-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(3-甲氧基苯基)乙基)-N3，5-二甲基間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3，5-二甲基-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(吡啶-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(吡啶-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-(1-(5-甲基呋喃-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(吡嗪-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(吡啶-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-對(duì)甲苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-5-甲基-N3-(1-(吡啶-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-(1-(3-甲氧基苯基)乙基)-N3-甲基間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-(1-(3-甲氧基苯基)乙基)-N3，5-二甲基間苯二酰胺；或
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(甲基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N3-((S)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-(二乙基氨基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
5-(二甲基氨基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-(芐基氨基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基苯基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-(甲基氨基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
5-(二乙基氨基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
5-(二乙基氨基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
甲磺酸3-(((2R，3S)-3-(3-(二甲基氨基)-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-2-羥基-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-異丙基苯基酯；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡咯烷-1-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡咯烷-1-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3，5-雙(二甲基氨基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡咯烷-1-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-氨基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((2-氨基-6-甲氧基嘧啶-4-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((2-(二甲基氨基)-6-甲氧基嘧啶-4-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基-5-硝基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-(二甲基氨基)-5-甲氧基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(哌啶-1-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(哌啶-1-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(1H-吡咯-1-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(1H-吡咯-1-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(1-(5-異丙基吡啶-3-基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((S)-1-(5-異丙基吡啶-3-基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(5-異丙基吡啶-3-基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-異丙基-5-(N-甲基甲磺酰氨基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-異丙基-5-(甲基磺酰基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基-2-甲基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-羥基-5-(丙-1-烯-2-基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
甲磺酸3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲酰基)苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-異丙基苯基酯；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-異丙基-5-(甲磺酰氨基甲基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-(乙基磺?；?-5-異丙基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-乙酰氨基-5-異丙基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
二甲基氨甲酸3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-異丙基苯基酯；
3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲酰基)苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-異丙基苯基氨甲酸甲酯；
二甲基氨甲酸3-(((2R，3S)-3-(3-(二甲基氨基)-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-2-羥基-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-異丙基苯基酯；
N1-((2S，3R)-4-(3-叔丁基-5-羥基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-異丙基-5-(甲基磺?；谆?芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-異丙基-5-(異丙基磺酰基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
嗎啉-4-甲酸3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-異丙基苯基酯；
N1-((2S，3S)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2R，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((2-氨基-6-異丙基嘧啶-4-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((6-異丙基-2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-2-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((2-氨基-6-異丙基嘧啶-4-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-2-基)間苯二酰胺；
N1-環(huán)丙基-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-2-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(羥基甲基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-2-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-5-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-5-基)間苯二酰胺；
5-乙?；?N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-(二氟甲基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-(二氟甲基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-(1，1-二氟乙基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(雙((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(1-(3-(二氟甲基)苯基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-(1-羥基乙基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(丙-1-烯-2-基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-(1-氯乙基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
5-(氟甲基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-(2-羥基丙烷-2-基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((5-叔丁基吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((5-苯基異噁唑-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
5-(二氟甲基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-1-(3，5-二氟苯基)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((5-(1，1-二氟乙基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
5-(二甲基氨基)-N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((5-叔丁基吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(二甲基氨基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-(1，1-二氟乙基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(二甲基氨基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基嘧啶-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-氰基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
2′-氰基-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N5-甲基-N5-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)聯(lián)苯-3，5-二甲酰胺；
2′-氰基-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N5-甲基-N5-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)聯(lián)苯-3，5-二甲酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((5-溴吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(2-(3-甲氧基苯基)丙烷-2-基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((5-氰基吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡啶-2-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡啶-2-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-(噻唑-4-基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡啶-3-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡啶-3-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡啶-4-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡啶-4-基)間苯二酰胺；
N3-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-2′-甲氧基-N5-甲基-N5-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)聯(lián)苯-3，5-二甲酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(噁唑-2-基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(噁唑-2-基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡嗪-2-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((5-氯吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡嗪-2-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((5-氟吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3，5-二甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3，5-二氯芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)苯甲酸；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(1-羥基乙基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)苯甲酸甲酯；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基)間苯二酰胺；
5-(二氟甲基)-N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((5-(1，1-二氟乙基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(二氟甲基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
5-(二氟甲基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((5-(1，1-二氟乙基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(二甲基氨基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
5-(二甲基氨基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
5-(二甲基氨基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
5-(二氟甲基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-5-異丙基-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-異丙基-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-異丙基-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((4-(氟甲基)噻唑-2-基)甲基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N1-甲基間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-((Z)-1-甲氧基丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((4-(氟甲基)噻唑-2-基)甲基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-N1-甲基間苯二酰胺；
N1-((4-(氟甲基)噻唑-2-基)甲基)-N3-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N1-甲基間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((5-(1，1-二甲氧基丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((4-(二氟甲基)噻唑-2-基)甲基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N1-甲基間苯二酰胺；
N1-((4-(二氟甲基)噻唑-2-基)甲基)-N3-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N1-甲基間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-2-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-2-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-2-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(3-羥基吡咯烷-1-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(3-羥基吡咯烷-1-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(1H-吡咯-1-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(1H-咪唑-1-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(1H-咪唑-1-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(1H-咪唑-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
2-羥基-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
2-羥基-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
5-(3，3-二甲氧基吡咯烷-1-基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((4-甲基噻唑-2-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-氰基-5-異丙基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(5-氯-2-氟芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-(異丙基氨基)吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
4′-(二甲基氨基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N5-甲基-N5-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)聯(lián)苯-3，5-二甲酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-溴-5-(三氟甲基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-氰基-5-(三氟甲基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(聯(lián)苯-3-基甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-叔丁基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(二甲基氨基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
3′-氯-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N5-甲基-N5-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)聯(lián)苯-3，5-二甲酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-乙酰氨基-5-(三氟甲基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(5-(丙-1-烯-2-基)煙酰氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(2-羥基-3-(三氟甲基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
乙酸3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-異丙基苯基酯；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-4-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N1，4-二甲基-N1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-異丙基-5-(N-甲基氨磺?；?芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
磷酸3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-異丙基苯基酯二甲基酯；
5-乙?；?N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
5-(呋喃-2-基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
5-(6-氟吡啶-3-基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
5-(呋喃-3-基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
5-(呋喃-2-基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((5-乙?；拎?3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(1H-吡唑-4-基)間苯二酰胺；
3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶1-氧化物；
N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(呋喃-3-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(3-羥基環(huán)戊基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
5-乙?；?N1-((2S，3R)-1-(3，5-二氟苯基)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
5-乙酰基-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基苯基磺酰氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苯基磺酰氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
2-(二甲基氨基)乙酸3-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲酰基)苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-異丙基苯基酯；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(((5-異丙基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-(1-羥基丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((4-溴噻唑-2-基)甲基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N1-甲基間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((4-(羥基甲基)噻唑-2-基)甲基)-N3-甲基間苯二酰胺；
3′-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基氨甲?；?-5′-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?聯(lián)苯-3-基(甲基)氨甲酸叔丁酯；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-(噻唑-2-基甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-((4-(羥基甲基)噻唑-2-基)甲基)-N3-甲基間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
或其可藥用的鹽或溶劑合物。
4.權(quán)利要求1的化合物，該化合物是
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-2-基)間苯二酰胺；
2-(3-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基氨甲?；?-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯基)噁唑-4-甲酸甲酯；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(1H-吡咯-1-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(1H-吡咯-1-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-2-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((2-氨基-6-異丙基嘧啶-4-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-2-基)間苯二酰胺；
N1-環(huán)丙基-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-2-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-2-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-5-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-5-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡啶-2-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡啶-2-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡啶-3-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡啶-3-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡啶-4-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡啶-4-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(噁唑-2-基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(噁唑-2-基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡嗪-2-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡嗪-2-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-2-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-2-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-2-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(1H-吡咯-1-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(1H-咪唑-1-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(1H-咪唑-1-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(1H-咪唑-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
5-(呋喃-2-基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
5-(6-氟吡啶-3-基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
5-(呋喃-3-基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
5-(呋喃-2-基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(1H-吡唑-4-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(呋喃-3-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
或其可藥用的鹽或溶劑合物。
5.權(quán)利要求1的化合物，該化合物是
N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(吡啶-3-基甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(吡啶-4-基甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(吡啶-2-基甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(1-(吡啶-3-基)乙基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2R，3S)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((4-異丙基吡啶-2-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((2-異丙基吡啶-4-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
6-(((2R，3S)-2-羥基-3-(3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-4-苯基丁基氨基)甲基)-2-甲基煙酸甲酯；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-(羥基甲基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((5-(二甲基氨基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((2-氟-5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異戊基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((6-甲基-5-(甲硫基甲基)吡啶-2-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((2，6-二異丙基吡啶-4-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((R)-1-(4-甲基噻唑-2-基)乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((5-環(huán)丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-環(huán)丙基-N3-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-N1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基-2，6-二甲基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((6-甲基-5-(甲基磺?；谆?吡啶-2-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噁唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3，5-二甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((2-異丙基吡啶-4-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3，5-二甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-環(huán)丙基-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲基-N1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((2-異丙基吡啶-4-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲氧基-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((2-異丙基吡啶-4-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲氧基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-甲氧基-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
甲磺酸3-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基氨甲酰基)-5-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲?；?苯基酯；
N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
5-(二甲基氨基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
5-(二乙基氨基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡咯烷-1-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(哌啶-1-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(1H-吡咯-1-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(1-(5-異丙基吡啶-3-基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((S)-1-(5-異丙基吡啶-3-基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((R)-1-(5-異丙基吡啶-3-基)乙基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基-2-甲基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3S)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2R，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-2-基)間苯二酰胺；
N1-環(huán)丙基-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-2-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(羥基甲基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-2-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-5-基)間苯二酰胺；
5-乙?；?N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
5-(氟甲基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((5-叔丁基吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
5-(二氟甲基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-1-(3，5-二氟苯基)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((5-(1，1-二氟乙基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
5-(二甲基氨基)-N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((5-叔丁基吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(二甲基氨基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
2′-氰基-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N5-甲基-N5-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)聯(lián)苯-3，5-二甲酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((5-溴吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((5-氰基吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡啶-2-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-(噻唑-4-基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡啶-3-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡啶-4-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(噁唑-2-基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡嗪-2-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((5-氯吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((5-氟吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(1-羥基乙基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基)間苯二酰胺；
5-(二氟甲基)-N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((5-(1，1-二氟乙基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(二氟甲基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
5-(二氟甲基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((5-(1，1-二氟乙基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(二甲基氨基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-異丙基-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-異丙基-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((4-(氟甲基)噻唑-2-基)甲基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N1-甲基間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-((Z)-1-甲氧基丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((4-(氟甲基)噻唑-2-基)甲基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-N1-甲基間苯二酰胺；
N1-((4-(氟甲基)噻唑-2-基)甲基)-N3-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N1-甲基間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((5-(1，1-二甲氧基丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((4-(二氟甲基)噻唑-2-基)甲基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N1-甲基間苯二酰胺；
N1-((4-(二氟甲基)噻唑-2-基)甲基)-N3-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N1-甲基間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(3-羥基吡咯烷-1-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(1H-吡咯-1-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(1H-咪唑-1-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-5-(1H-咪唑-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
2-羥基-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
5-(3，3-二甲氧基吡咯烷-1-基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-(異丙基氨基)吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
4′-(二甲基氨基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N5-甲基-N5-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)聯(lián)苯-3，5-二甲酰胺；
3′-氯-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N5-甲基-N5-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)聯(lián)苯-3，5-二甲酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(5-(丙-1-烯-2-基)煙酰氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-4-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N1，4-二甲基-N1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
5-(呋喃-2-基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
5-(6-氟吡啶-3-基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
5-(呋喃-3-基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((5-乙?；拎?3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(1H-吡唑-4-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(呋喃-3-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
5-乙?；?N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(((5-異丙基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-(1-羥基丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((4-溴噻唑-2-基)甲基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N1-甲基間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-((4-(羥基甲基)噻唑-2-基)甲基)-N3-甲基間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-((5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-(噻唑-2-基甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-((4-(羥基甲基)噻唑-2-基)甲基)-N3-甲基間苯二酰胺；
或其可藥用的鹽或溶劑合物。
6.權(quán)利要求1的化合物，該化合物是
N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(2-氟-6-甲氧基芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3，5-雙(三氟甲基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((2-氟-5-異丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-環(huán)丙基-N3-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-環(huán)丙基-N3-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲氧基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-環(huán)丙基-N3-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-N1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-5-甲氧基-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-5-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-(二氟甲基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-(二氟甲基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-(1，1-二氟乙基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-(1，1-二氟乙基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(1-(3-(二氟甲基)苯基)乙基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((5-(1，1-二氟乙基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
5-(二甲基氨基)-N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-(1，1-二氟乙基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(二甲基氨基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡嗪-2-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((5-氟吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3，5-二甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
5-(二氟甲基)-N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((5-(1，1-二氟乙基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(二氟甲基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
5-(二氟甲基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((5-(1，1-二氟乙基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(二甲基氨基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
5-(二甲基氨基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-5-異丙基-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-異丙基-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((4-(氟甲基)噻唑-2-基)甲基)-N3-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-N1-甲基間苯二酰胺；
N1-((4-(氟甲基)噻唑-2-基)甲基)-N3-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N1-甲基間苯二酰胺；
N1-((4-(二氟甲基)噻唑-2-基)甲基)-N3-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N1-甲基間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-2-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(1H-吡咯-1-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(5-氯-2-氟芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-溴-5-(三氟甲基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-氰基-5-(三氟甲基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-乙酰氨基-5-(三氟甲基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(2-羥基-3-(三氟甲基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
5-乙?；?N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
5-(呋喃-2-基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(呋喃-3-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苯基磺酰氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
3′-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基氨甲?；?-5′-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲酰基)聯(lián)苯-3-基(甲基)氨甲酸叔丁酯；
或其可藥用的鹽或溶劑合物。
7.權(quán)利要求1的化合物，該化合物是
N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(N-甲基甲磺酰氨基)-N3-((R)-1-苯基乙基)間苯二酰胺；
5-(二甲基氨基)-N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
5-(二氟甲基)-N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-異丙基-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((4-(氟甲基)噻唑-2-基)甲基)-N3-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N1-甲基間苯二酰胺；
N1-((4-(二氟甲基)噻唑-2-基)甲基)-N3-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N1-甲基間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(1H-吡咯-1-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-5-(呋喃-3-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
或其可藥用的鹽或溶劑合物。
8.權(quán)利要求1的化合物，該化合物是
N1-((2S，3R)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3，5-雙(三氟甲基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-環(huán)丙基-N3-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-5-甲氧基-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-5-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(吡嗪-2-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3，5-二甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
5-(二甲基氨基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-5-異丙基-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-5-(噁唑-2-基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-溴-5-(三氟甲基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-氰基-5-(三氟甲基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-4-(3-乙酰氨基-5-(三氟甲基)芐基氨基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(3-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-4-(2-羥基-3-(三氟甲基)芐基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
5-乙?；?N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
5-(呋喃-2-基)-N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
N1-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苯基磺酰氨基)丁烷-2-基)-N3-甲基-N3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)間苯二酰胺；
3′-((2S，3R)-3-羥基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁烷-2-基氨甲?；?-5′-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨甲酰基)聯(lián)苯-3-基(甲基)氨甲酸叔丁酯；
或其可藥用的鹽或溶劑合物。
9.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物具有的memapsin-2Ki在300nM以下。
10.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物具有的表觀memapsin-2 Ki在300nM以下，如通過(guò)抑制memapsin-2對(duì)熒光底物FS-2(MCA-SEVNLDAEFR-DNP；SEQ ID NO.2)的催化活性所測(cè)定的那樣。
11.權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物具有的細(xì)胞Aβ生成IC50在約1μM以下。
12.權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的化合物，其中相對(duì)于memapsin-1或組織蛋白酶D催化活性而言，所述化合物能夠選擇性地降低memapsin-2催化活性。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中相對(duì)于memapsin-1或組織蛋白酶D催化活性而言，所述化合物能夠以約5倍以上選擇性地降低memapsin-2催化活性。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中相對(duì)于memapsin-1或組織蛋白酶D催化活性而言，所述化合物能夠以約10倍以上選擇性地降低memapsin-2催化活性。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物(a)具有的memapsin-2 Ki在100nM以下；(b)具有的細(xì)胞Aβ生成IC50在約100nM以下；和(c)相對(duì)于memapsin-1或組織蛋白酶D催化活性而言，能夠以約10倍以上選擇性地降低memapsin-2催化活性。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中相對(duì)于血漿而言，所述化合物在施用后24小時(shí)以后能夠在個(gè)體中產(chǎn)生約40％以上的腦穿透。
17.制劑，包含權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)的化合物和可藥用載體。
18.制劑，包含有效量的權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)的化合物和可藥用載體。
19.在需要其的個(gè)體中治療阿爾茨海默病的方法，該方法包括給個(gè)體施用有效量的權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)的化合物。
20.降低memapsin-2催化活性的方法，該方法包括使memapsin-2蛋白與有效量的權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)的化合物接觸。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述的memapsin-2β-分泌酶在細(xì)胞中被接觸。
22.相對(duì)于memapsin-1催化活性而言選擇性地降低memapsin-2催化活性的方法，該方法包括在memapsin-1β-分泌酶的存在下使memapsin-2蛋白與有效量的權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)的化合物接觸。
23.相對(duì)于組織蛋白酶D催化活性而言選擇性地降低memapsin-2催化活性的方法，該方法包括在組織蛋白酶D的存在下使memapsin-2蛋白與治療有效量的權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)的化合物接觸。
24.相對(duì)于memapsin-1催化活性和組織蛋白酶D催化活性而言選擇性地降低memapsin-2催化活性的方法，該方法包括在memapsin-1β-分泌酶和組織蛋白酶D的存在下使memapsin-2蛋白與治療有效量的權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)的化合物接觸。
25.用作藥物的權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)的化合物。
26.一種或多種權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療或預(yù)防以memapsin-2催化活性表征的病癥的藥物中的用途。
27.如權(quán)利要求26中所述的用途，其中所述病癥是阿爾茨海默病。
28.用于在患有阿爾茨海默病的個(gè)體中治療或預(yù)防的藥盒，包含
(a)權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)的化合物；和
(b)包裝。
29.用于在個(gè)體中治療或預(yù)防受memapsin-2催化活性所介導(dǎo)的病癥的的藥盒，包含
(a)權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)的化合物；和
(b)包裝。
30.用于在患有阿爾茨海默病的個(gè)體中治療或預(yù)防的藥盒，包含
(a)權(quán)利要求17或18的制劑；和
(b)包裝。
31.用于在個(gè)體中治療或預(yù)防受memapsin-2催化活性所介導(dǎo)的病癥的藥盒，包含
(a)權(quán)利要求17或18的制劑；和
(b)包裝。
全文摘要
本發(fā)明提供了新的β-分泌酶抑制劑及其使用方法、包括治療阿爾茨海默病的方法。
文檔編號(hào)C07D263/32GK101821238SQ200880108772
公開(kāi)日2010年9月1日申請(qǐng)日期2008年7月25日優(yōu)先權(quán)日2007年7月26日
發(fā)明者A·K·高希, 劉春峰, T·德瓦薩穆德拉姆, 雷暉, L·M·斯萬(wàn)森, S·V·安卡拉, J·C·莉莉, G·M·比爾塞爾申請(qǐng)人:科門蒂斯公司, 珀杜研究基金會(huì)

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該技術(shù)已申請(qǐng)專利。僅供學(xué)習(xí)研究，如用于商業(yè)用途，請(qǐng)聯(lián)系技術(shù)所有人。
技術(shù)研發(fā)人員：Ａ.Ｋ.高希;劉春峰;Ｔ.德瓦薩穆德拉姆;雷暉;Ｌ.Ｍ.斯萬(wàn)森;Ｓ.Ｖ.安卡拉;Ｊ.Ｃ.莉莉;Ｇ.Ｍ.比爾塞爾
技術(shù)所有人：科門蒂斯公司;珀杜研究基金會(huì)
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