專利名稱：制備普瑞巴林的新方法
制備普瑞巴林的新方法本發(fā)明涉及下式1的{(S)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸}的制備方法，其作為治療 和預(yù)防神經(jīng)性疼痛的抗痙攣藥物而廣為人知。〈式1>
<formula>formula see original document page 5</formula>(S)-(+)-3_(氨甲基)-5_甲基己酸通常稱為(S)-普瑞巴林，也被稱作-(+)-i3-異丁基-γ-氨基丁酸、(5)-3-異丁基-6六8六或(1-1008。(S)-普瑞巴林，以 商標名LYRICA在市場上銷售，是一種對治療神經(jīng)性疼痛、癲癇和廣義的焦慮病癥有效的神 經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)劑，并且已知其起效更快和易于使用。因此，與每種疾病的其它治療劑相比，已 知其顯著地減輕患者的癥狀(美國專利號5，563，175)。據(jù)報道，慢性痛綜合癥與過多的神經(jīng)元活動有關(guān)，并能夠通過減少神經(jīng)遞質(zhì)的濃 度進行治療。普瑞巴林，一種加巴噴丁藥物(gabapentinoid drug)，具有獨特的作用機理， 這使得可治療某些神經(jīng)和精神病癥。普瑞巴林調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的電壓依賴性鈣通道以 增加內(nèi)源性抑制性神經(jīng)遞質(zhì)、Y-氨基丁酸或GABA(Y-氨基丁酸)的濃度，從而治療某些 神經(jīng)病癥、疼痛禾口精神病癥(Nature Reviews Drug Discovery2005，4，455.)。外消旋異丁基-GABA的抗驚厥作用主要歸因于⑶_對映異構(gòu)體普瑞巴林 (Bioorg. Med. Chem. Lett.，1994，4，823)。因此，普瑞巴林的商業(yè)應(yīng)用要求有效的方法來制 備具有高對映異構(gòu)體過量(以下稱為"ee")的(S)-對映異構(gòu)體。通常，3_(氨甲基)-5_甲基-己酸的外消旋混合物被合成，隨后被拆分為其 (R)-和(S)-對映異構(gòu)體。這類方法可以使用疊氮化物中間體(Richard Silverman等， Synthesis，1989,953.，美國專利號5，563，175)、丙二酸酯中間體(Grote等，美國專利號 6，046，353,5, 840, 956 和 5，637，767)或霍夫曼(Hofmann)合成(Huckabee 和 Sobieray，美 國專利號5，629，447和5，616，793)。在這些方法中，拆分外消旋物的經(jīng)典方法被用于分離 和純化期望的(S)-對映異構(gòu)體。經(jīng)典的拆分包括用手性拆分劑制備鹽以分離和純化期望 的(S)-對映異構(gòu)體，也包括與拆分劑相關(guān)的大量的額外成本。拆分劑的部分再循環(huán)是可行 的，但這與廢物的生成有關(guān)。此外，普瑞巴林的最大理論收率是50%，因為只有一半的外消 旋物是期望的產(chǎn)品而不期望的(R)-對映異構(gòu)體最終作為廢物而丟棄。這將該方法的有效生產(chǎn)量(在給定反應(yīng)器容量下可以得到的量)減少50%或更低。也曾使用手性助劑(4R，5S)-4_甲基_5_苯基_2_噁唑烷酮，通過立體有擇合成法合成普瑞巴林(Richard Silverman 等，美國專利號 6，359，169,6, 028, 214,5, 847，151、 5，710，304,5, 684，189,5, 608，090和5，599，973)。盡管這些方法提供了高對映異構(gòu)體純度 的普瑞巴林，但是其在大規(guī)模合成時并不實用，因為其使用難于處理的昂貴試劑以及特殊 的低溫設(shè)備以達到期望的操作溫度。也可以使用催化劑，通過不對稱反應(yīng)來合成普瑞巴林。就這一點而言，美國專利申 請2003/0212290描述了一種制備普瑞巴林的方法，該方法使用手性銠催化劑，經(jīng)氰基_取 代的烯烴的不對稱加氫來生成(S)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸的手性氰基前體。氰基前體 隨后被還原生成普瑞巴林。但是，該方法在大規(guī)模合成中可產(chǎn)生嚴重的安全問題，因為在制 備原材料氰基_取代的烯烴時使用高水平的一氧化碳氣體。另外，也可以使用Al-(Salen) 催化劑，通過不對稱氰化法合成普瑞巴林(Jacobsen等，J. Am. Chem. Soc. 2003，125，4442)。 但是，該方法在大規(guī)模合成時也不實用，因為其對映異構(gòu)體過量低至96% ee，并且需要使 用毒性試劑如HCN和高壓氫(500psi)處理。[技術(shù)問題]需要開發(fā)制備普瑞巴林的新方法，該方法用于低成本、大規(guī)模的合成，其在收率和 對映異構(gòu)體過量方面提供優(yōu)于先前方法的多種優(yōu)勢。[技術(shù)方案]因而，本發(fā)明的目的是提供以高對映異構(gòu)體過量制備普瑞巴林——(S)-3_(氨甲 基)-5_甲基己酸的(S)對映異構(gòu)體——的新方法。[有益效果]根據(jù)本發(fā)明的制備普瑞巴林的新方法，普瑞巴林可以簡單地由手性二環(huán)內(nèi)酯制 備，具有高對映異構(gòu)體過量和高收率，包括每一步的收率為70%或更多，總收率為50%或更多。依據(jù)本發(fā)明，普瑞巴林還可以以99%或更多的高對映異構(gòu)體過量(ee)制備，而無 需涉及當量手性助劑的傳統(tǒng)方法或經(jīng)典拆分方法所需的拆分步驟。在很少的時間內(nèi)，只獲 得期望的(S)-對映異構(gòu)體，而沒有除去不期望的(R)-對映異構(gòu)體的額外步驟。另外，與包括材料如危險的硝基化合物、昂貴的手性助劑和高壓氣體或低溫條件 的傳統(tǒng)方法相比，用于預(yù)防和治療某些癲癇病、疼痛和精神病癥的普瑞巴林，能夠依據(jù)本發(fā) 明容易地制備。

圖1顯示了依據(jù)本發(fā)明制備普瑞巴林的總反應(yīng)過程；圖2是實施例1中制備的化合物的手性GC分析結(jié)果；圖3是實施例1中制備的化合物的1H NMR譜圖；
圖4是實施例1中制備的化合物的13C NMR譜圖；
圖5是實施例2中制備的化合物的1H NMR譜圖6是實施例2中制備的化合物的13C NMR譜圖；圖7是化合物3的1H NMR譜圖；圖8是化合物3的13C NMR譜圖；圖9是實施例4中制備的化合物的1H NMR譜圖；圖10是實施例4中制備的化合物的13C NMR譜圖；圖11是實施例5中制備的化合物的1H NMR譜圖；圖12是實施例5中制備的化合物的13C NMR譜圖；圖13是實施例5中制備的化合物的手性GC分析結(jié)果；圖14是化合物4的1H NMR譜圖；圖15是化合物4的13C NMR譜圖；圖16是化合物1的1H NMR譜圖；和圖17是化合物1的13C NMR譜圖；[最佳實施方式]關(guān)于本發(fā)明的目的，如以下的 < 反應(yīng)方案1>中所示的，本發(fā)明提供了式1的普瑞 巴林的制備方法，所述方法包括步驟1)通過異丙基銅酸鹽的親核加成，經(jīng)由下式2的二環(huán)內(nèi)酯化合物(化合物2)的環(huán) 丙烷開環(huán)反應(yīng)和脫羧，制備下式3的內(nèi)酯化合物(化合物3)；2)經(jīng)由通過內(nèi)酯開環(huán)反應(yīng)得到的下式3內(nèi)酯化合物(化合物3)連續(xù)的鹵化、疊氮 化和水解反應(yīng)，制備下式4的化合物(化合物4)；和3)通過下式4的化合物(化合物4)的還原制備下式1的普瑞巴林(化合物1)<反應(yīng)方案1><formula>formula see original document page 7</formula>〈式1><formula>formula see original document page 7</formula>〈式2><formula>formula see original document page 8</formula>
〈式3>
<formula>formula see original document page 8</formula>〈式4>
<formula>formula see original document page 8</formula>在反應(yīng)方案1和式2中，R是具有1到6個碳原子的直鏈或支鏈烴基，以烷基為例， 諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基和正己基，優(yōu)選低 碳烷基，包括甲基、乙基、正丙基、異丙基和叔丁基。在下文中，本發(fā)明將被詳細描述。與已知的方法不同，本發(fā)明的方法特征在于，本方法包括經(jīng)過二環(huán)內(nèi)酯的環(huán)丙烷 開環(huán)反應(yīng)制備式3的β-取代的Y-丁內(nèi)酯中間體的步驟。另外，本發(fā)明的方法的特征在 于，具有高對映異構(gòu)體過量的式2的二環(huán)內(nèi)酯被用作原材料來制備普瑞巴林，普瑞巴林是 在3-(氨甲基)-5-甲基己酸的β-碳上具有⑶構(gòu)型的對映異構(gòu)體。如以下反應(yīng)方案2所示，在本發(fā)明的步驟1)中，進行異丙基銅酸鹽——異丙基銅 酸鹽在含有由式i-PrMgX表示的異丙基鹵化鎂和式CuY表示的銅化合物的反應(yīng)溶液中原 位制備——向式2的二環(huán)內(nèi)酯化合物(化合物2)的親核加成，以制備式5化合物(化合物 5)，隨后脫羧，以70%或更多的收率制備式3化合物(化合物3)<反應(yīng)方案2><formula>formula see original document page 9</formula>〈式5>
<formula>formula see original document page 9</formula>在式5中，R與式2中的定義相同。原材料一以式2表示的二環(huán)內(nèi)酯化合物(化合物2)，優(yōu)選具有99% ee或更高 的對映異構(gòu)體過量。在表示用在反應(yīng)方案2的親核加成中的異丙基鹵化鎂的式i-PrMgX中，i_Pr可以 是異丙基，X可以是Cl、Br和I中的任何一個，優(yōu)選地為Cl。在表示銅化合物的式CuY中， Y可以是Cl、Br、I和CN中的任何一個，優(yōu)選地為I。用于親核加成的溶劑的實例可以包括無水溶劑如乙醚、四氫呋喃、己烷和庚烷，并 且這些溶劑可以單獨使用或其中的兩個或多個組合使用。反應(yīng)溫度可根據(jù)使用的溶劑而變 化，范圍從_50°C到0°C，優(yōu)選地為-50°C到-40°C。反應(yīng)時間也可以依據(jù)反應(yīng)溫度和使用的 溶劑而變化，范圍從1到18小時。另外，基于式2的二環(huán)內(nèi)酯化合物，使用的銅化合物(CuY) 和異丙基鹵化鎂(i-PrMgX)的量優(yōu)選地各自為0. 05到0. 95當量和1. 1到10當量?？梢栽谕ǔ５拿擊葪l件下通過加熱反應(yīng)器完成脫羧，優(yōu)選地通過在100°C到 150°C加熱反應(yīng)器進行，更優(yōu)選地在混合溶劑LiCl/水/DMSO中進行。如以下反應(yīng)方案3所示，在本發(fā)明的步驟2)中，在步驟1)中得到的式3化合物 (化合物3)順序經(jīng)歷三步(a)鹵化，(b)疊氮化和(c)水解反應(yīng)，以生成式4化合物(化 合物4)。簡要地說，在步驟2)中，式3的化合物(化合物3)經(jīng)過以下的式6化合物(化合 物6)和以下的式7化合物(化合物7)轉(zhuǎn)換成式4化合物(化合物4)。<反應(yīng)方案3>
<formula>formula see original document page 9</formula>
〈式6><formula>formula see original document page 10</formula>在表示三甲代甲硅烷基鹵化物的反應(yīng)方案3的TMS-X中，TMS是三甲代甲硅烷基 基團((CH3)3Si-), X是包括Br和I的鹵素，優(yōu)選為Br。在表示醇的式ROH中，R可以是烷 基或芳基，醇優(yōu)選是乙醇。MN3表示疊氮化合物，其中M可以是包括Na和K的IA族化合物， 優(yōu)選為Na。在式6和式7中，R的定義與式2中的相同。包括在本發(fā)明的步驟2)中的三個反應(yīng)的每一步驟將參照反應(yīng)方案3進行如下描 述。(a)鹵化在本發(fā)明的步驟(a)中，將步驟1)中得到的式3化合物與ROH表示的醇和三甲代 甲硅烷基鹵化物(TMS-X)反應(yīng)，形成式6的鹵素化合物。三甲代甲硅烷基鹵化物的鹵素被取代在式3化合物(化合物3)的內(nèi)酯環(huán)的Y位 上以打開內(nèi)酯環(huán)，其收率為90%或更多。就這一點而言，基于式3化合物，醇和三甲代甲硅 烷基鹵化物優(yōu)選使用量分別為1到10當量和1到10當量。(b)疊氮化在本發(fā)明的步驟(b)中，在步驟(a)中得到的式6的鹵素化合物(化合物6)與疊 氮化合物(MN3)反應(yīng)得到式7化合物(化合物7)。就這一點而言，基于式6化合物，疊氮化 合物的優(yōu)選使用量為1到10當量。(c)水解在本發(fā)明的步驟(C)中，在步驟(b)中得到的式7化合物(化合物7)在合適的溶 劑中在堿存在下進行水解以得到式4的疊氮化合物(化合物4)。就這一點而言，溶劑的實 例包括醇如甲醇和乙醇和/或水性溶劑如與水可溶混的四氫呋喃(THF)，優(yōu)選為THF、甲醇 和水的混合溶劑。堿可以依據(jù)羧酸的堿金屬鹽而變化，包括堿金屬氫氧化物如氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化鉀，優(yōu)選地為氫氧化鋰。為得到羧酸形式的式4化合物(化合物4)，可以加入乙酸或IN到6N的鹽酸水溶液。在本發(fā)明的步驟3)中，在步驟2)中得到的式4的疊氮化合物的疊氮官能團被還 原為胺基團，以獲得目標物質(zhì)普瑞巴林?？梢杂酶鞣N已知的方法進行還原，優(yōu)選地使用 鈀-碳(Pd/C)催化劑在合適的溶劑如甲醇中進行還原。就這一點而言，當使用手性DEX β -DM柱(130°C，1. 41kgf/cm3)進行手性GC分析時，式1的普瑞巴林具有99%或更多的對 映異構(gòu)體過量。本發(fā)明的特征在于，式2的二環(huán)內(nèi)酯化合物被用作原材料，經(jīng)β-取代的Y-丁內(nèi) 酯中間體制備普瑞巴林。式2的二環(huán)內(nèi)酯化合物可以通過描述在本發(fā)明人申請的{二環(huán)內(nèi) 酯的晶形及其制備方法}中的方法來制備。依據(jù)該方法，如以下反應(yīng)方案4中所示，式2化 合物與式8的(S)-表氯醇和式9的丙二酸酯(化合物9)反應(yīng)，然后反應(yīng)混合物在真空下 蒸餾以除去溶劑和未反應(yīng)的丙二酸二烷基酯，隨后冷卻以得到具有99%或更多對映異構(gòu)體 過量的純晶形<反應(yīng)方案4>
<formula>formula see original document page 11</formula>〈式8><formula>formula see original document page 11</formula>〈式9>
<formula>formula see original document page 11</formula>在反應(yīng)方案4和式9中，R的定義與式2中的相同。就此而論，式9的丙二酸酯(化合物9)優(yōu)選為丙二酸二乙酯。因此，依據(jù)本發(fā)明的制備方法，具有高對映異構(gòu)體過量的二環(huán)內(nèi)酯能夠被用于經(jīng) 取代的Y-丁內(nèi)酯中間體制備具有高對映異構(gòu)體過量的普瑞巴林。依據(jù)本發(fā)明的制備
普瑞巴林的總的反應(yīng)過程在圖1中闡明。本文引用的各種出版物以其整體通過引用并入本文。實施例中公開的實施方式并 不是限制本發(fā)明的范圍，而是意在闡明本發(fā)明的一個方面，并且功能上等價的任何成分或方法都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。事實上，通過前文的描述，除了本文所顯示的和描述的那些改進或變化，本發(fā)明的各種改進或變化對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是明顯的。這些改進和變化意在落入本發(fā)明的范圍 之內(nèi)。另外，本文描述的各種示例性成分、組合物、性能和步驟可以單獨使用或其兩個或多 個任意組合使用。[發(fā)明的方式]在下文中，將參照實施例描述普瑞巴林的制備方法和過程中得到的中間體化合 物。但是，本發(fā)明可以以很多不同的方式體現(xiàn)，并且不應(yīng)解釋為被本文闡明的實施例所限 制。實施例1 :(1R，5S)_乙基-2-氧代-3-氧雜-二環(huán)[3. 1.0]己烷羧酸酯的制 備向無水乙醇(250mL)中加入鈉塊(3. 09g, 134mmol)，并攪拌30分鐘直至完全溶解， 以得到乙醇鹽溶液。將乙醇鹽溶液冷卻至0°c，然后慢慢地滴加21. 4mL(141. Ommol)丙二酸 二乙酯。然后將溫度增加至室溫，使用注射泵慢慢滴加10mL(127. 9mmol) (S)-表氯醇，將反 應(yīng)化合物在75°C加熱36小時。向反應(yīng)混合物中加入蒸餾水直至溶液變清。當反應(yīng)混合物 變清時，在減壓下從中除去乙醇。用二氯甲烷萃取水層，然后經(jīng)無水硫酸鎂干燥有機層，并 在減壓下濃縮剩余物。在1.5mm Hg真空蒸餾濃縮物，生成的油依據(jù)如下程序精制，得到標 題化合物((1R，5S)-乙基-2-氧代-3-氧雜-二環(huán)[3. 1. 0]己烷-1-羧酸酯)。在42°C到43°C除去未反應(yīng)的丙二酸二乙酯，然后在110°C到112°C得到清澈油狀 的標題化合物(12.23g，59%)。在-20°C儲存該油，實施例1的標題化合物被固化為針狀 晶體。當使用手性DEX β -DM柱(130°C，1. 4Ikgf/cm3, tr = 16. 88)進行手性GC分析時，如 圖2所示，其對映異構(gòu)體過量(ee)為99%或更多。就此而論，[a J20d為+166. 39 (c 1. 22， Et0H)，W&[a]25D*+134.81(c 1.00，CH2Cl2)(文獻值[a ]25D =+145. 48 (c 1.22，Et0H)， 對于 > 97% ee)。標題化合物的1H NMR(400MHz, CDCl3)分析結(jié)果如下δ 4. 33 (1Η，dd，J = 4. 73Hz 和 9. 42Hz)，4. 23 (2H, q, J = 7. 14Hz)，4. 16 (1H, d, J = 9. 43Hz)，2. 70 (1H, m)，2. 05 (1H, dd, J = 4. 77Hz 和 7. 98Hz)，1. 35 (1H, t, J = 5. 14Hz)，1. 28 (3H, t, J = 7. 13Hz)，如圖 3 所示。標題化合物的13C NMR(IOOMHz，CDCl3)分析 5 結(jié)果如下δ 170. 5，166. 7，67. 0， 62. 0,29. 3，27. 9，20. 7，14. 1，示于圖 4 中。HRMS (EI) (C8H10O4)的結(jié)果如下計算值=170. 0579，測量值=170. 0571。實施例2 (4S)-乙基四氫-4-異丁基-2-氧代呋喃_3_羧酸酯的制備在-45°C向無水THF(20mL)中加入Cul(0. 63g，3. 31mmol)，并攪拌該懸浮液。然 后，異丙基氯化鎂(THF溶劑，2. 0M,8. 23mL, 16. 46mmol)被慢慢滴加至攪拌的懸浮液中。 在-45°C用管將實施例1中制備的溶解在無水THF (20mL)中的化合物((1R，5S)-乙基2-氧 代-3-氧雜-二環(huán)[3. 1. 0]己烷-1-羧酸酯1. 12g(6. 58mmol)加入懸浮液。反應(yīng)混合物被 慢慢攪拌30分鐘至-15°C，用飽和的氯化銨溶液猝滅。在室溫下向其中加入適量的乙醚，隨 后攪拌7-8小時。分離醚層，并用乙酸乙酯萃取水層兩次。兩有機層被合并，然后經(jīng)無水硫 酸鎂干燥，減壓下濃縮。通過使用硅膠的柱色譜法(10%乙酸乙酯/己烷)純化剩余物，得 到無色油狀的標題化合物((4S)-乙基四氫-4-異丁基-2-氧代呋喃-3-羧酸酯)(1. 34g，95% )。未精制的標題化合物的rfNMRGOOMHz，CDCl3)結(jié)果如下δ 4. 49 (1H，dd，J =
8.80Hz 和 7. 82Ηζ)，4· 23 (2Η, q, J = 7. IlHz)，3· 85 (1H, t, J = 8. 68Hz)，3. 18 (1H, d, J = 9.39Hz)，3. 03 (1H, m)，1. 53 (1H, m)，1. 42 (1H, m)，1. 38 (1H, m)，1. 31 (3H, t, J = 8. 96Hz)，
0.90 (6H, t, J = 6. 62Hz)，如圖 5 所示。未精制的標題化合物的13CWR(100MHz，CDCl3)結(jié)果如下δ 172. 1，167. 8，72. 2， 62. 1,52. 9,41. 7,38. 3,26. 0,22. 6,22. 4，14. 1，如圖 6 所示。HRMS (EI) (C11H18O4)的結(jié)果如下計算值=214. 1205，測量值=214. 1208。實施例3 (S) - 二氫-4-異丁基呋喃-2 (3Η)-酮(化合物3)的制備實施例2中制備的化合物((4S)-乙基四氧-4-異丁基-2-氧代呋喃_3_羧酸酯， 991mg,4. 63mmol)和 LiCl (392mg，9. 25mmol)被溶入 DMSO(50mL)中，然后向其中加入 ImL 蒸餾水，隨后在140°C攪拌18小時。反應(yīng)完成后，加水，用乙酸乙酯萃取混合物三次。用飽 和氯化銨溶液和鹽水清洗有機層各一次。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層，并在減壓下濃縮之。 通過使用硅膠的柱色譜法(10%乙酸乙酯/己烷)純化剩余物，得到無色油狀的化合物3 : ((S) - 二氫-4-異丁基呋喃-2 (3H)-酮)(520mg，79. 1% )0化合物3 的 H1 匪R(400MHz，CDCl3)結(jié)果如下δ 4. 39(lH，t，J = 8. 53Hz)，3. 86 (1H, t, J = 8. 74Hz)，2. 60 (2H, m)，2. 13 (1H, m)，1. 55 (1H, m)，1. 34 (2H, t, J = 6. 95Hz)，0. 89 (6H, t，J = 6. 21 Hz)，如圖 7 所示。13C NMR(100MHz, CDCl3)的結(jié)果如下δ 177. 2，73. 5，42. 2，34. 8，33. 8，26. 3，22. 6，
22. 4，如圖8所示。HRMS (EI) (C8H14O2)的結(jié)果如下計算值=142. 0994，測量值=142. 0990。實施例4 (S)-乙基-3-(溴甲基)-5-甲基己酸酯的制備實施例3中制備的化合物3(1. Ilg, 7. 81mmol)和乙醇(2. 28mL,39. Ommol)與無水 二氯甲烷(40mL)混合，并進行攪拌。三甲基溴硅烷(3.03mL，23.4mmol)在0°C被慢慢滴加 入攪拌的混合物中。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物18小時，然后用蒸餾水猝滅，隨后攪拌5分 鐘。有機層被分離，然后用5%的硫代硫酸鈉溶液清洗。然后，經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層，并 減壓下濃縮。通過使用硅膠的柱色譜法(5%乙酸乙酯/己烷)純化剩余物，得到無色油狀 的標題化合物((S)-乙基-3-(溴甲基)-5-甲基己酸酯)(1. 77g，90. 3% )。標題化合物的1HNMR(400MHz, CDCl3)結(jié)果如下δ 4. 11 (2Η，q, J = 7. 12Hz)， 3. 54 (1H, dd, J = 10. 22Hz 和 3. 72Hz)，3. 44 (1H, dd, J = 10. 20Hz 和 4. 97Hz)，2. 45 (1H, dd, J = 15. 8IHz 和 7. 19Hz)，2. 29 (1H, dd, J = 15. 76Hz 和 5. 72Hz)，2. 22 (1H, m)，1. 60 (1H, m)，
1.32(lH，m)，1. 24(3H, t, J = 7. 12Hz)，1. 15(lH，m)，0· 88(6H，d，J = 6. 58Hz)，如圖 9 所示。標題化合物的13C 匪R(100MHz，CDCl3)結(jié)果如下δ 172. 3，60. 4，41. 8，38. 98， 37. 7，34. 1,25. 0,22. 9，22. 2，14. 2，如圖 10 所示。HRMS (EI) (C10H19BrO2)的結(jié)果如下計算值=250. 0568，測量值=250. 0565。
實施例5 (S)-乙基-3-(疊氮甲基)-5-甲基己酸酯的制備實施例4中制備的化合物((S)-乙基_3-(溴甲基)-5_甲基己酸酯，876mg， 3. 49mmol)和疊氮化鈉(907mg，13. 95mmol)與無水DMF(IOmL)混合，然后在室溫下攪拌4 小時。減壓下從中除去DMF。向剩余物中加入蒸餾水和二氯甲烷。用二氯甲烷萃取水層三次，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，隨后減壓下濃縮。通過使用硅膠的柱色譜法(5%乙酸乙酯/己烷)純化濃縮的剩余物，得到無色油狀的標題化合物((S)-乙基-3-(疊氮甲基)-5-甲基己酸 酯)(691mg,92. 9% )。標題化合物的1HNMR(400MHz, CDCl3)結(jié)果如下δ 4. 11 (2Η，q, J = 7. 16Hz)， 3. 34 (1H, dd, J = 12. 18Hz 和 4. 97Hz)，3. 26 (1H, dd, J = 12. 12Hz 和 6. 14Hz)，2. 29 (2H, m)，2. 14 (1H, m)，1. 60 (1H, m)，1. 24 (3H+1H, m)，1. 13 (1H, m)，0. 87 (6H, dd, J = 6. 56Hz 和
2.44Hz)，如圖11所示。標題化合物的13CNMR(100MHz, CDCl3)結(jié)果如下δ 172. 4,60. 4,55. 0,41. 1,37. 0， 33. 3，25. 1,22. 6，22. 5，14. 2，如圖 12 所示。HRMS (EI) (C10H19N3O2)的結(jié)果如下計算值=213. 1477，測量值=213. 1475。為了測量本標題化合物的對映異構(gòu)體過量(ee)，本實施例中制備的化合物 (IOmg)、無水三氟乙酸(0. 5mL)和10 % Pd/C (IOmg)被加入乙酸乙酯(ImL)中，在氫氣球 (hydrogen balloon)下攪拌3小時。用硅藻土(cellite)過濾除去10% Pd/C，并在減壓下 濃縮濾液。通過使用硅膠的柱色譜法(40%乙酸乙酯/己烷)純化濃縮的剩余物以得到無 色油。使用手性DEXβ-DM柱(130°C,1.41kgf/cm3, tr = 51. 17)進行手性GC分析。結(jié)果 是，其對映異構(gòu)體過量(ee)為99%或更多。GC分析的結(jié)果如圖13所示。實施例6 化合物4的制備實施例5中制備的化合物((S)-乙基_3-(疊氮甲基)-5_甲基己酸酯，748mg，
3.51mmol)被溶解在 THF、MeOH 和水(THF MeOH 水=6 3 l，30mL)的混合溶劑中， 然后向其中加入一水氫氧化鋰(736mg，17. 5mmol)。反應(yīng)混合物被回流15分鐘，減壓下除 去有機溶劑。用6N HCl水溶液酸化水層，然后用二氯甲烷萃取三次。經(jīng)無水硫酸鈉干燥 合并的有機層，減壓下濃縮，得到無色油狀化合物4 ((S)-3-(疊氮甲基)-5_甲基己酸) (590. 4mg，90. 9% ) 化合物4 的 H1NMR (400MHz，CDCl3)結(jié)果如下δ 11. 24 (1Η, br), 3. 39 (1H, dd, J =12. 24Hz 和 4. 92Hz)，3. 29 (1H, dd, J = 12. 24Hz 和 6. 28Hz)，2. 36 (2H, m)，2. 15 (1H, m)， 1. 60(lH，m)，1. 24(lH，m)，1. 18(lH，m)，0· 89 (6H, dd, J = 6. 58Hz 和 2. 20Hz)，如圖 14 所示。化合物4 的 13C NMR(100MHz, CDCl3)結(jié)果如下δ 179. 1，54. 8，41. 1，36. 7，33. 0， 25. 1,22. 6，22. 4，如圖 15 所示。HRMS (EI) (C8H15N3O2)的結(jié)果如下計算值=185. 1164，測量值=185. 1167。實施例7 普瑞巴林(化合物1)的制備實施例5中制備的化合物4(569. 7mg，3. 08mmol)和10% Pd/C(90mg)被加入甲醇 (30mL)中，然后在氫氣球下攪拌3小時。用硅藻土(cellite)過濾除去10% Pd/C，減壓 下蒸發(fā)溶劑，得到白色固體化合物1 普瑞巴林((幻-3-(氨甲基)-5-甲基己酸)(485mg， 99. 0% )。得到的固體(化合物1)具有182°C到183°C的熔點，并且[a]2°D*+6.0(c 0.54， H2O)。本實施例中得到的化合物1的H1匪R (400MHz，CD3OD)結(jié)果如下δ 2. 95 (1Η，dd, J =12. 84Hz 和 3. 54Hz)，2. 82 (1H, dd, J = 12. 82Hz 和 7. 94Hz)，2. 44 (1H, dd, J = 15. 73Hz 和 3. 37Hz)，2. 25 (1H, dd, J = 15. 70Hz 和 8. 76Hz)，2. 06 (1H, m)，1. 69 (1H, m)，1. 23 (2H, m)，0. 92 (6H, t, J = 6. 42Hz)，如圖 16 所示。化合物1 的 13C NMR(1 OOMHz，CD3OD)結(jié)果如下δ 180. 6，45. 9，43. 4，43. 1，33. 2， 26. 2，23. 2，22. 6，如圖 17 所示。HRMS (EI) (C8H17NO2)的結(jié)果如下計算值=159. 1259，測量值=159. 1259。
權(quán)利要求
下式1的普瑞巴林的制備方法，所述方法包括下述步驟1)通過異丙基銅酸鹽的親核加成，經(jīng)由下式2的二環(huán)內(nèi)酯化合物的環(huán)丙烷開環(huán)反應(yīng)和脫羧，制備下式3的內(nèi)酯化合物；2)通過經(jīng)內(nèi)酯開環(huán)反應(yīng)在步驟1)中得到的式3內(nèi)酯化合物連續(xù)的鹵化、疊氮化和水解反應(yīng)，制備下式4的化合物；和3)通過步驟2)中獲得的式4化合物的還原制備下式1的普瑞巴林<式2><式3><式4><式1>在式2中，R是具有1到6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。FPA00001091914400011.tif,FPA00001091914400012.tif,FPA00001091914400013.tif,FPA00001091914400014.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的普瑞巴林的制備方法，其中步驟1)中的異丙基銅酸鹽是在含 有由式i-PrMgX表示的異丙基鹵化鎂和由式CuY表示的銅化合物(在式i-PrMgX中，i_Pr 是異丙基，Mg是鎂，X是Cl、Br或I，在式CuY中，Cu是銅，Y是Cl、Br、I或CN基團)的反 應(yīng)器中原位制備的。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的普瑞巴林的制備方法，其中通過步驟1)的親核加成進行的環(huán) 丙烷開環(huán)反應(yīng)和脫羧依照以下反應(yīng)方案2經(jīng)式5的化合物進行<反應(yīng)方案2><formula>formula see original document page 3</formula>在反應(yīng)方案2、式2和式5中，R是具有1到6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的普瑞巴林的制備方法，其中步驟2)中，通過鹵化得到式6化 合物，式6化合物經(jīng)疊氮化得到式7化合物，式7化合物經(jīng)水解得到式4化合物<formula>formula see original document page 3</formula>在式6和7中，R是具有1到6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的普瑞巴林的制備方法，其中所述鹵化是使式3化合物與式 TMS-X表示的三甲代甲硅烷基鹵化物反應(yīng)以制備式6化合物的步驟(在式TMS-X中，TMS是 三甲代甲硅烷基((CH3) 3-Si-)，X是Br或I)。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的普瑞巴林的制備方法，其中所述疊氮化是使式6化合物與式 MN3表示的疊氮化合物反應(yīng)以制備式7化合物的步驟(在式MN3中，M是包括Na和K的IA族化合物，N是氮)。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的普瑞巴林的制備方法，其中所述水解是在堿的存在下進行的。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的普瑞巴林的制備方法，其中所述堿選自氫氧化鋰、氫氧化鈉 和氫氧化鉀組成的堿金屬氫氧化物組。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的普瑞巴林的制備方法，其中所述水解是在包括甲醇和乙醇的 醇和/或包括與水可溶混的四氫呋喃(THF)的水性溶劑中進行的。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的普瑞巴林的制備方法，其中步驟3)中的所述還原是通過使 用鈀-碳催化劑進行的。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的普瑞巴林的制備方法，其中在步驟1)中使用的所述式2化 合物是通過式8的(S)-表氯醇和式9的丙二酸酯的反應(yīng)制備的，〈式8><formula>formula see original document page 4</formula>在式9中，R是具有1到6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的普瑞巴林的制備方法，其中所述丙二酸酯是丙二酸二乙酯。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的普瑞巴林的制備方法，其中所述式2化合物是單晶形。
14.根據(jù)權(quán)利要求11所述的普瑞巴林的制備方法，其中所述式2化合物具有99%ee 或更多的對映異構(gòu)體過量。
15.根據(jù)權(quán)利要求1、3或4所述的普瑞巴林的制備方法，其中R是甲基、乙基、正丙基、 異丙基或叔丁基。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備用于預(yù)防和治療癲癇病、疼痛和精神病癥的普瑞巴林{(S)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸}的方法。依據(jù)本發(fā)明，普瑞巴林能夠以99％或更多的高對映異構(gòu)體過量制備，而無需分離或純化其對映異構(gòu)體的額外步驟。
文檔編號C07C227/12GK101821228SQ200880110859
公開日2010年9月1日 申請日期2008年8月11日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月10日
發(fā)明者李喜承, 李胄姬, 玉埭董 申請人:韓國科學(xué)技術(shù)院