專利名稱：新穎的葡糖激酶活化劑的制作方法
相關(guān)申請的交叉引用
本申請要求于2007年8月13日提交的序號為60/955,522的美國臨時申請的權(quán)益，上述美國臨時申請的公開內(nèi)容以其整體在此通過引用并入，所述整體包括所有圖、表和化學(xué)結(jié)構(gòu)，以及氨基酸或核酸序列。
發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及新穎的葡糖激酶活化劑。
發(fā)明概述 本發(fā)明涉及式I和II的化合物和藥物組合物，包括其藥學(xué)上可接受的鹽或共晶體、和前藥，這些活化酶葡糖激酶。本發(fā)明進一步提供了包含其的藥物組合物，以及治療疾病或病狀、預(yù)防疾病或病狀、延緩疾病或病狀的發(fā)作時間或降低疾病或病狀的發(fā)展或進展的風(fēng)險的方法，所述疾病或病狀是一種或多種葡糖激酶活化劑的適應(yīng)癥，包括1型和2型糖尿病、糖耐量減低、胰島素抵抗和高血糖癥。還提供了制備或生產(chǎn)式I和II化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或共晶體、和前藥的方法。
發(fā)明詳述 定義 本文使用的以下術(shù)語定義為具有以下含義 “?；笔侵?C(O)Rs，其中Rs是烷基、雜環(huán)烷基或芳基。
“?；榛?”是指烷基-C(O)-alk-，其中“alk”是亞烷基。
“?；被?”是指RwC(O)-NRw-，其中Rw是-H、烷基、芳基、芳烷基和雜環(huán)烷基。
“酰氧基”是指酯基-O-C(O)Rt，其中Rt是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基或雜環(huán)烷基。
“脂環(huán)的”是指結(jié)合脂肪族化合物和環(huán)狀化合物的性質(zhì)的環(huán)狀基團或化合物，并且包括但不限于環(huán)烷基和橋接的環(huán)烷基化合物。所述環(huán)狀化合物包括雜環(huán)。環(huán)己烯基乙基、環(huán)己烷基乙基和降冰片基(norbornyl)是合適的脂環(huán)基。這樣的基團可以任選地被取代。
“烷?；笔侵竿榛?C(O)-。
“烯基”是指具有2至12個原子并包含至少一個碳-碳雙鍵的不飽和基團，并且包括含有直鏈、支鏈和環(huán)狀基團的亞烯基(alkenylene)和亞炔基(alkynylene)。烯基可以任選地被取代。合適的烯基包括烯丙基。“1-烯基”是指其中雙鍵在第一個和第二個碳原子之間的烯基。如果1-烯基與另一基團連接，則其在第一個碳處連接。
“烷基氨基烷基-”是指基團烷基-NRu-alk-，其中每個“alk”是獨立選擇的亞烷基，并且Ru是H或低級烷基?！暗图壨榛被榛笔侵钙渲型榛蛠喭榛謩e為低級烷基和低級亞烷基的基團。
“烷基氨基烷基羧基-”是指基團烷基-NRu-alk-C(O)-O-，其中“alk”是亞烷基，且Ru是H或低級烷基。
“烷基氨基芳基-”是指基團烷基-NRv-芳基-，其中“芳基”是二價基團，并且Rv是-H、烷基、芳烷基或雜環(huán)烷基。在“低級烷基氨基芳基-”中，烷基是低級烷基。
“烷氧基-”或“烷基氧基-”是指基團烷基-O-。
“烷氧基烷基-”或“烷基氧基烷基-”是指基團烷基-O-alk-，其中“alk”是亞烷基。在“低級烷氧基烷基-”中，每個烷基和亞烷基分別為低級烷基和亞烷基。
“烷氧基芳基-”是指烷氧基取代的芳基。在“低級烷氧基芳基-”中，烷基是低級烷基。
“烷氧基羰基氧基-”是指烷基-O-C(O)-O-。
“烷基”是指具有僅僅碳碳單鍵的直鏈或支鏈或環(huán)狀的鏈烴基團。代表性實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丁基、戊基、環(huán)戊基、己基和環(huán)己基，其全部可以任選地被取代。烷基是C1-C12。
“烷基芳基-”是指烷基取代的芳基?！暗图壨榛蓟?”是指這樣的基團，其中烷基是低級烷基。
“亞烷基”是指二價的直鏈、支鏈或環(huán)狀的飽和脂族基。在一方面，亞烷基包含最多且包括10個原子。在另一方面，亞烷基鏈包含最多且包括6個原子。在進一步的方面，亞烷基包含最多且包括4個原子。亞烷基可以是直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的。
“烷基硫基-”和“烷基硫基-”是指基團烷基-S-。
“烷基硫基烷基-”是指基團烷基-S-alk-，其中“alk”是亞烷基。在“低級烷基硫基烷基-”中，每個烷基和亞烷基分別為低級烷基和亞烷基。
“烷基硫基羰基氧基-”是指烷基-S-C(O)-O-。
“炔基”是指具有2至12個原子且包含至少一個碳-碳三鍵的不飽和基團，并且包括直鏈、支鏈和環(huán)狀基團。炔基可以任選地被取代。合適的炔基包括乙炔基?！?-炔基”是指其中三鍵在第一個和第二個碳原子之間的炔基。如果1-炔基與另一基團連接，例如，它是與環(huán)狀膦酸酯連接的W取代基，則它在第一個碳處連接。
“酰氨基”是指如在NRw2-C(O)-，RwC(O)-NRw-，NRw2-S(＝O)2-，RwS(＝O)2-NRw-中緊鄰酰基或磺?；腘Rw2基團，其中每個Rw獨立地包括-H、烷基、芳基、芳烷基和雜環(huán)烷基。
“氨基”是指-NRxRx，其中每個Rx獨立地選自氫、烷基、芳基、芳烷基和雜環(huán)烷基，除了H，全部任選地被取代；或者其中兩個Rx共同形成環(huán)狀的環(huán)體系。
“氨基烷基”是指基團NRt2-alk-，其中“alk”是亞烷基并且Rt選自-H、烷基、芳基、芳烷基和雜環(huán)烷基。
“氨基羧酰氨基烷基”是指基團NRy2-C(O)-N(Ry)-alk-，其中每個Ry獨立地是烷基或H并且“alk”是亞烷基?！暗图壈被弱０被榛?”是指這樣的基團，其中“alk”是低級亞烷基。
“動物”包括鳥類和哺乳動物，在一個實施方案中，哺乳動物包括任意性別的嚙齒類動物、家畜、伙伴動物/寵物或人。
“芳烷基”是指芳基取代的亞烷基。合適的芳烷基包括芐基、吡啶甲基等，并且可以任選地被取代。
“芳烷基氧基烷基-”是指基團芳基-alk-O-alk-，其中“alk”是亞烷基。“低級芳烷基氧基烷基-”是指這樣的基團，其中亞烷基是低級亞烷基。
“芳?；?aroyl)”是指基團芳基-C(O)-。
“芳基”是指具有5-14個環(huán)原子和至少一個包含共軛π電子體系的環(huán)的芳族基團，并且包括碳環(huán)芳基、雜環(huán)芳基、雙環(huán)芳基(例如，萘基)和二芳基(biaryl)基團(例如，聯(lián)苯)，其全部可以任選地被取代。
“芳基氨基”是指基團芳基-NH-。
“芳烷基氨基”是指基團-N-alk-芳基，其中“alk”是亞烷基。
“亞芳基”是指具有5-14個原子和至少一個包含共軛π電子體系的環(huán)的二價芳環(huán)體系，并且包括碳環(huán)亞芳基、雜環(huán)亞芳基和亞二芳基(biarylene)，其全部可以任選地被取代。
“芳基氨基烷基-”是指基團芳基-N(Rw)-alk-，其中“alk”是亞烷基并且Rw是-H、烷基、芳基、芳烷基或雜環(huán)烷基。在“低級芳基氨基烷基-”中，亞烷基是低級亞烷基。
“芳氧基”是指芳基-O-。
“芳氧基烷基-”是指芳氧基取代的烷基。
“芳氧基羰基”是指基團芳基-O-C(O)-O-。
“芳氧基羰基氧基-”是指芳基-O-C(O)-O-。
“動脈粥樣硬化(atherosclerosis)”是指特征為在大動脈和中等大小動脈的內(nèi)膜中不規(guī)則分布的脂質(zhì)沉積的病狀，其中這樣的沉積引起纖維化和鈣化。
“二芳基(biaryl)”表示具有5-14個原子的芳基，包含多于一個芳族環(huán)，包括稠合環(huán)系統(tǒng)和被其它芳基取代的芳基。這樣的基團可以任選地被取代。合適的二芳基包括萘基和聯(lián)苯基。
“結(jié)合”是指感興趣的化合物與感興趣的靶(例如，受體)的特定締合。
“C2-6-全氟烷基”是指2至6個碳的烷基，其中全部碳原子被氟窮盡性地取代。非限制性的實例包括三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、五氟環(huán)丙基及類似物。
“C4-8-環(huán)烯基”是指具有4至8個碳原子并且含有至少一個雙鍵的非芳族的碳環(huán)基團。
“C3-8-環(huán)烷基氧基”是指-O-C3-8-環(huán)烷基，其中C3-8-環(huán)烷基是含有3至8個碳原子的脂肪族碳環(huán)基團。
“C3-8-環(huán)烷基硫基”是指-S-C3-8-環(huán)烷基，其中C3-8-環(huán)烷基是含有3至8個碳原子的3至8脂肪族碳環(huán)基團。
“-羧基酰氨基”或“羧酰氨基”是指NRw2-C(O)-，其中每個Rw包括-H、烷基、芳基、芳烷基和雜環(huán)烷基。
“羧酰氨基烷基芳基”是指NRw2-C(O)-alk-芳基-，其中Rw包括H、烷基、芳基、芳烷基和雜環(huán)烷基。
“羧酰氨基芳基”是指NRw-C(O)-芳基-，其中“alk”是亞烷基并且Rw包括H、烷基、芳基、芳烷基和雜環(huán)烷基。
“碳環(huán)芳基”是含有6-14個環(huán)原子的基團，其中在芳環(huán)上的環(huán)原子是碳原子，包括單環(huán)碳環(huán)芳基和多環(huán)或稠合的化合物，例如任選被取代的萘基。
“羧基酯”是指-C(O)ORz，其中Rz是烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，各自任選地被取代。
“羧基”是指-C(O)OH。
“氰基”是指-C≡N。
“環(huán)狀烷基”或“環(huán)烷基”是指3至10個碳原子的環(huán)狀的烷基，并且在一方面為3至6個碳原子的環(huán)狀的烷基。環(huán)烷基包括稠合的環(huán)狀基團、橋接的環(huán)狀基團和螺環(huán)基團。環(huán)狀的烷基的實例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、十氫化萘(decalin)、雙環(huán)[3.1.1]庚烷、雙環(huán)[2.2.1]庚烷、雙環(huán)[2.2.2]辛烷、雙環(huán)[3.2.2]壬烷、螺[2.5]辛烷、螺[3.5]壬烷、金剛烷基及類似物。這樣的基團可被取代。
“環(huán)烷氧基-”是指基團環(huán)烷基-O-。
“環(huán)烷基烷氧基-”是指基團環(huán)烷基-烷基-O-。
本文使用的“共晶體”是指在室溫下由H-鍵合的兩種或多種獨特的固體組成的晶體材料。
“糖尿病”是指共有糖耐量降低、高血糖癥和/或胰島素抵抗的異源的一組病狀。1型糖尿病特征為胰腺內(nèi)分泌不足或缺乏；II型特征為胰島素抵抗。糖尿病是指其中糖利用下降的病癥，并且可特征在于高血糖癥、糖尿、酮酸中毒、神經(jīng)病或腎病、增加的肝葡萄糖生成、各種組織中的胰島素抵抗、胰腺中不充分的胰島素分泌和增強或難以控制的胰高血糖素分泌。
在糖尿病的發(fā)展中涉及若干致病過程。這些過程范圍從胰腺β-細胞的自體免疫的破壞及隨后的胰島素缺乏到導(dǎo)致抵抗胰島素作用異常。糖尿病中，碳水化合物、脂肪和蛋白代謝異常的基礎(chǔ)是缺乏胰島素對靶組織的作用。缺乏的胰島素作用源自不充分的胰島素分泌和/或在復(fù)雜的激素作用途徑中的一點或多點處減少的對胰島素的組織應(yīng)答。胰島素分泌的損害和胰島素作用的缺陷常常共存于同一患者。
明顯的高血糖癥的癥狀包括多尿、多飲、體重減輕、有時伴有多食、和視力模糊。絕大部分的糖尿病病例落入兩大病因類型。一種類型，1型糖尿病，原因是絕對的胰島素分泌缺乏。處于發(fā)展該類型糖尿病的增加的風(fēng)險中的個體通常能夠通過出現(xiàn)在胰島中的自體免疫病理過程的血清學(xué)證據(jù)來鑒定和通過遺傳標(biāo)記來鑒定。另一種普遍得多的類型，2型糖尿病，原因是抵抗胰島素作用與不充分的補償性胰島素分泌應(yīng)答的結(jié)合。在后一類型中，足以在各種靶組織中產(chǎn)生病理改變和功能改變但沒有臨床癥狀的程度的高血糖癥可以在糖尿病被檢測出之前長時間存在。在該無癥狀時期，通過在禁食狀態(tài)或用口服葡萄糖負荷激發(fā)后測量血糖來證明碳水化合物代謝異常是可能的。
用于糖尿病診斷的標(biāo)準(zhǔn)包括 1.糖尿病癥狀加上不定時血糖濃度200mg/dl(11.1mmol/l)。不定時定義為一天中的任何時間，不考慮自上一次進餐以來的時間。糖尿病的典型癥狀包括多尿、多飲和原因不明的體重減輕；或 2.禁食血漿葡萄糖等于或大于126mg/dl(7.0mmol/l)。禁食定義為至少8h沒有熱量攝入；或 3.在OGTT期間餐后或口服后2h葡萄糖耐量測試(OGTT)葡萄糖濃度為200mg/dl(11.1mmol/l)。測試可使用包含溶于水的75g無水葡萄糖的等同物的葡萄糖負荷、按照WHO所描述的進行。
“能量消耗”是指基礎(chǔ)代謝率或靜息代謝率，由Schoeller等，J ApplPhysiol.；53(4)955-9(1982)所定義。靜息代謝率的增加還能使用O2消耗和/或CO2外流的增加和/或器官溫度或體溫的增加來測量。
除非另外說明，“提高的口服生物利用度”是指母體藥物劑量的吸收至少50％的增加。在另外的方面，前藥的口服生物利用度的增加(與母體藥物相比)為至少100％(吸收至少加倍)?？诜锢枚鹊臏y量通常是指在口服施用后測量血液、血漿、組織或尿中的前藥、藥物或藥物代謝產(chǎn)物，與所述口服施用的化合物系統(tǒng)施用后的測量相比較。
“提高(enhancing)”是指增加或改善一種特定性能。
“鹵代烷基”是指用一個鹵(halo)/鹵素取代的烷基?！胞u素”或“鹵”是指-F、-Cl、-Br和-I。
“雜脂環(huán)”是指具有選自氮、硫、磷和氧的1至4個雜原子的脂環(huán)基或化合物。
“雜芳基烷基”是指用雜芳基取代的亞烷基。
“雜亞芳基”是指含有5-14個環(huán)原子的、二價的、芳族雜環(huán)，其中在芳環(huán)中的1至4個雜原子是環(huán)原子并且其余的環(huán)原子是碳原子。
可選擇地“雜亞芳基”是指二價的雜環(huán)芳基或雜芳基。
“雜環(huán)的(heterocyclic)”或“雜環(huán)基(heterocyclyl)”是指3至10個原子的環(huán)狀基團或3至6個原子的環(huán)狀基團。這些基團包含至少一個雜原子，并在某些方面中包含1至3個雜原子。合適的雜原子包括氧、硫和氮。雜環(huán)基可通過在環(huán)中的氮原子或碳原子連接。雜環(huán)基團和雜環(huán)基的環(huán)狀基團包括，例如，雜環(huán)烷基(heterocyclic alkyl)或雜環(huán)烷基基團(heterocycloalkyl group)。雜環(huán)烷基基團包括不飽和環(huán)狀的基團、稠合的環(huán)狀基團和螺環(huán)基團。合適的雜環(huán)基團包括吡咯烷基、嗎啉代、嗎啉代乙基和吡啶基。
“雜環(huán)芳基”或“雜芳基基團”是具有5-14個環(huán)原子的基團，其中1至4個雜原子是芳環(huán)中的環(huán)原子并且其余的環(huán)原子是碳原子。合適的雜原子包括氧、硫、氮和硒。合適的雜芳基基團包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-低級烷基吡咯基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基及類似物，全部任選地被取代。
“羥烷基”是指用一個-OH取代的烷基。
“血膽固醇過多”是指在循環(huán)血液中的細胞和血漿中存在異常大量的膽固醇。
“血胰島素過多癥”是指具有至少12μU/mL的禁食血清胰島素濃度的患者。
“高脂血癥”或“脂血癥”是指在循環(huán)血液中存在異常大量的脂質(zhì)。
“胰島素抵抗”被臨床定義為被削弱的已知量的外源性或內(nèi)源性胰島素增加全身葡萄糖攝入和利用的能力。
“葡萄糖耐量降低(IGT)”是指已知的先于明顯的2型糖尿病發(fā)展的病狀。其特征在于在進餐后異常的血糖偏移(blood glucose excursions)。IGT目前的診斷標(biāo)準(zhǔn)是基于75g口服葡萄糖試驗后2h的血糖水平(144-199mg/dL)。雖然在所研究的種群之間是可變的，但IGT以每年1.5％至7.3％(平均為每年3％-4％)的速度發(fā)展到充分發(fā)展的NIDDM。相信患有IGT的個體具有6至10倍增加的產(chǎn)生2型糖尿病的危險。IGT對產(chǎn)生心血管疾病是獨立的危險因素。
“增加的或提高的肝臟特異性”是指在用本發(fā)明的化合物和對照化合物治療的動物中的肝臟特異性比例(liver specificity ratio)的增加。
在本文中分別與有機自由基或化合物一起提及的“低級”將這樣的自由基或化合物限定為含有最多且包括10個碳原子。本發(fā)明的一方面提供了含有最多且包括6個碳原子的有機自由基或化合物。本發(fā)明的另一方面提供了包含1至4個碳原子的有機自由基或化合物。這樣的基團可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀的。
“肝臟特異性”是指在用藥物或前藥治療的動物中所測量的如下比例
該比例能夠通過在特定時間測量組織水平來測定或者可表示基于在三個或更多個時間點的測量值的AUC。
“代謝病”包括諸如肥胖、糖尿病和諸如血膽固醇過多、高脂血癥、高甘油三酸酯血癥的脂質(zhì)疾病(lipid disorder)的疾病或病狀；以及與脂蛋白、脂質(zhì)、碳水化合物和胰島素的異常水平有關(guān)的病狀，例如代謝綜合征X、糖尿病、葡萄糖耐量降低、動脈粥樣硬化、冠心病、心血管疾病、多囊卵巢綜合征(PCOS)。
“代謝綜合征”或“代謝綜合征X”是指由存在以下組成部分的3種或更多種而鑒定的病狀 *通過腰圍測量的向心性肥胖 雄性大于40英寸 雌性大于35英寸 *禁食血液甘油三酸酯大于或等于150mg/dL *血液HDL膽固醇 雄性小于40mg/dL 雌性小于50mg/dL *血壓大于或等于130/85mmHg *禁食血糖大于或等于110mg/dL “硝基”是指-NO2。
“肥胖”是指處于肥胖的病狀。處于肥胖定義為BMI為30.0或更大；并且極端肥胖定義為BMI為40或更大。“超重”定義為體重指數(shù)為25.0至29.0。
“氧代”是指在烷基或雜環(huán)烷基中的＝O。
“全鹵(perhalo)”是指在脂族基或芳基上的每個C-H鍵均被C-鹵鍵取代的基團。全鹵烷基的非限制性(non-linking)實例包括-CF3和-CFCl2。
“藥學(xué)上可接受的鹽”包括本發(fā)明化合物與有機的或無機的酸或堿結(jié)合衍生的本發(fā)明化合物的鹽。合適的酸包括乙酸、己二酸、苯磺酸、(+)-7，7-二甲基-2-氧代雙環(huán)[2.2.1]庚烷-1-甲磺酸、檸檬酸、1，2-乙烷二磺酸、十二烷基磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡萄醛酸、馬尿酸、鹽酸半乙醇酸(hydrochloride hemiethanolic acid)、HBr、HCl、HI、2-羥基乙烷磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、甲磺酸、甲基氫溴酸(methylbromideacid)、甲基硫酸、2-萘磺酸、硝酸、油酸、4，4’-亞甲基雙-[3-羥基-2-萘羧酸]、磷酸、聚半乳糖醛酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、磺基水楊酸、丹寧酸、酒石酸、對苯二甲酸和對-甲苯磺酸。
“患者”是指動物。
“預(yù)防”包括減緩疾病發(fā)作前的進展或發(fā)展或者阻止疾病的發(fā)作。
本文使用的“前藥”是指當(dāng)被施用于生物系統(tǒng)時由于自發(fā)的化學(xué)反應(yīng)、酶催化的化學(xué)反應(yīng)和/或代謝化學(xué)反應(yīng)或每個的組合而產(chǎn)生生物活性化合物的任何化合物。標(biāo)準(zhǔn)的前藥是使用與諸如HO-、HS-、HOOC-、-NHR的與藥物有關(guān)的官能度連接的基團形成的，所述基團在體內(nèi)解離。標(biāo)準(zhǔn)的前藥包括但不限于所述基團為烷基、芳基、芳烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基的羧酸酯以及所連接的基團是?；?、烷氧基羰基、氨基羰基的羥基、硫醇和胺的酯、磷酸酯或硫酸酯。所說明的基團是示例性而非窮盡性的，并且本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠制備其他已知的各種前藥。本發(fā)明化合物的這樣的前藥落入該范圍。前藥必須經(jīng)歷某種形式的化學(xué)轉(zhuǎn)化以產(chǎn)生生物活性的化合物或為生物活性化合物前體的化合物。在某些情況下，前藥具有通常小于藥物自身的生物活性，并且通過提高的口服生物利用度、和/或藥效學(xué)半衰期等用于改善藥物功效或安全性。化合物的前藥形式可用于，例如，改善生物利用度、例如通過掩蔽或減少諸如苦味或腸胃刺激性的不愉快特性而改善受治療者的可接受性、改變?nèi)芙舛壤缬糜陟o脈內(nèi)使用、提供延長的或持續(xù)的釋放或遞送、改善制劑的容易性、或提供化合物的位點特異性遞送。前藥在以下文獻中描述The Organic Chemistry of DrugDesign and Drug Action(藥物設(shè)計與藥物作用的有機化學(xué))，Richard B.Silverman，Academic Press，San Diego，1992.第8章“Prodrugs and Drugdelivery Systems(前藥和藥物遞送系統(tǒng))”pp.352-401；Design ofProdrugs(前藥設(shè)計)，由H.Bundgaard編輯，Elsevier Science，Amsterdam，1985；Design of Biopharmaceutical Properties throughProdrugs and Analogs(通過前藥和類似物的生物藥劑學(xué)性能的設(shè)計)，由E.B.Roche編輯，American Pharmaceutical Association，Washington，1977；和Drug Delivery Systems(藥物遞送系統(tǒng))，由R.L Juliano編輯，Oxford Univ.Press，Oxford，1980。
“顯著的”或“統(tǒng)計學(xué)顯著的”是指按照由適于試驗設(shè)計的統(tǒng)計學(xué)顯著性的本領(lǐng)域可接受的方法而測定的p值≤0.05(即類型I的誤差幾率小于5％)的結(jié)果(即試驗檢測結(jié)果)。
“取代的”或“任選取代的”包括由1至6個取代基取代的基團，所述取代基獨立地選自低級烷基、低級芳基、低級芳烷基、低級環(huán)烷基、低級雜環(huán)烷基、羥基、低級烷氧基、低級芳氧基、全鹵烷氧基、芳烷氧基、低級雜芳基、低級雜芳氧基、低級雜芳烷基、低級雜芳烷氧基、疊氮基、氨基、鹵、低級烷硫基、氧代、低級?；榛?、低級羧基酯、羧基、-羧酰氨基、硝基、低級酰氧基、低級氨基烷基、低級烷基氨基芳基、低級烷基芳基、低級烷基氨基烷基、低級烷氧基芳基、低級芳基氨基、低級芳烷基氨基、磺酰基、低級-羧酰氨基烷基芳基、低級-羧酰氨基芳基、低級羥基烷基、低級鹵代烷基、低級烷基氨基烷基羧基-、低級氨基羧酰氨基烷基-、氰基、低級烷氧基烷基、低級全鹵烷基、和低級芳基烷氧基烷基。貫穿本申請，短語“任選取代的”可與短語“取代的或未取代的”互換使用。
“取代的芳基”和“取代的雜芳基”是指用1-3個取代基取代的芳基和雜芳基。這些取代基選自由低級烷基、低級烷氧基、低級全鹵烷基、鹵、羥基和氨基組成的組。
“磺酰氨基(sulphon(yl)amido)”或“磺酰氨基(sulfon(yl)amido)”是指NRw2-S(＝O)2-和RwS(＝O)2-NRw-，其中每個Rw獨立地包括烷基、芳基、芳烷基、和雜環(huán)烷基。
“磺酰胺烷基芳基”和“磺酰胺芳基”分別指芳基-alk-NRw-S(＝O)2-和ar-NRw-S(＝O)2-，其中“ar”是芳基，“alk”是亞烷基，Rw包括-H、烷基、芳基、芳烷基和雜環(huán)烷基。
“磺酸酯(sulphonate)”或“磺酸酯(sulfonate)”是指-SO2ORw，其中Rw是-H、烷基、芳基、芳烷基或雜環(huán)烷基。
“磺?；?sulphonyl)”或“磺?；?sulfonyl)”是指-SO2Rw，其中Rw是烷基、芳基、芳烷基或雜環(huán)烷基。
“治療有效量”是指改善、減輕或消除特定的疾病或病狀的癥狀的一種或多種、或者預(yù)防、緩和或延遲特定的疾病或病狀的癥狀的一種或多種的發(fā)作的化合物或化合物組合的量。
疾病的“治療(treating)”或“治療(treatment)”包括減緩疾病在發(fā)作后的進展或發(fā)展(development)或者事實上逆轉(zhuǎn)某些或全部的疾病影響。治療還包括姑息療法。
“1型糖尿病”(以前稱為“兒童”、“青少年”、“胰島素依賴的”糖尿病)是特征為胰島素分泌的絕對缺乏的糖尿病形式。處于發(fā)展該類型糖尿病的增加的風(fēng)險中的個體通常能夠通過出現(xiàn)在胰島中的自體免疫病理過程的血清學(xué)證據(jù)來鑒定和通過遺傳標(biāo)記來鑒定。1型糖尿病可由通常導(dǎo)致絕對胰島素缺乏的免疫介導(dǎo)的β-細胞破壞引起，或者可以是先天性的，沒有已知病因?qū)W。
“2型糖尿病”是指特征為胰腺的受損的胰島素分泌和在諸如肝臟、肌肉和脂肪組織的組織中的胰島素抵抗的異源性病狀。該疾病的表現(xiàn)形式包括以下的一種或多種葡萄糖耐量降低、禁食性高血糖癥、糖尿、降低的胰島素水平、增加的胰高血糖素水平、增加的肝葡萄糖排出量、降低的肝葡萄糖攝入與糖原貯積、降低的全身葡萄糖攝入與利用、血脂障礙(dyslipidemia)、脂肪肝、酮酸中毒、諸如視網(wǎng)膜病的微血管疾病、腎病和神經(jīng)病、和諸如冠心病的微血管病變。
“膦酸酯、膦酸單酯和次膦酸酯前藥”是指在體內(nèi)化學(xué)分解或酶分解為膦酸基團或次膦酸(phosphinc acid)基團的化合物。本文使用的該術(shù)語包括但不限于以下基團和這些基團的組合 在文獻(Farquhar等，J.Pharm.Sci.，72324-325(1983))中充分描述的酰氧基烷基酯。
在其中形成環(huán)狀烷基環(huán)的其他酰氧基烷基酯是可能的。已顯示這些酯在細胞內(nèi)經(jīng)過假設(shè)的反應(yīng)順序產(chǎn)生含磷核苷酸，所述假設(shè)的反應(yīng)順序開始于脫酯作用，隨后是一系列消除反應(yīng)(例如，F(xiàn)reed等，Biochem.Pharm.，383193-3198(1989))。
已在β-內(nèi)酰胺抗生素領(lǐng)域研究了這些雙酯的另一類，該類被稱為烷氧基羰基氧基甲基酯，如式A所示，其中Ra是烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基氨基或芳基氨基；每個Rc獨立地是-H、烷基、芳基、烷基芳基或雜環(huán)烷基(Nishimura等，J.Antibiotics，40(1)81-90(1987)；綜述參見Ferres，H.，Drugs ofToday，19499(1983))。最近，Cathy，M.S.等(摘要，來自AAPS Western Regional Meeting，1997年4月)表示，(9-[(R)-2-膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(PMPA)的這些烷氧基羰基氧基甲基酯前藥在狗中的生物利用度可達30％。

式A1 式A2 其中Ra和Rc獨立地是H、烷基、芳基、烷基芳基和脂環(huán)；(參見WO 90/08155；WO 90/10636)，并且Rb，例如，選自-OH、-CH3、-H、-O-CH3或單酯前藥部分。
其中形成環(huán)狀烷基環(huán)的其他酰氧基烷基酯是可能的，例如式B所示。已顯示這些酯在細胞內(nèi)經(jīng)過假設(shè)的反應(yīng)順序產(chǎn)生含磷核苷酸，所述假設(shè)的反應(yīng)順序開始于脫酯作用，隨后是一系列消除反應(yīng)(例如，F(xiàn)reed等，Biochem.Pharm.，383193-3198(1989))。

式B1 式B2 其中Rd是-H、烷基、芳基、烷基芳基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基氨基、芳基氨基或環(huán)烷基。
芳基酯已被用作膦酸酯前藥(例如，DeLambert等，J.Med.Chem.37(7)498-511(1994)；Serafinowska等，J.Med.Chem.38(8)1372-9(1995))。在動物和人類中進行的研究中，苯基以及單取代和多取代的苯基前酯(proester)產(chǎn)生母體膦酸(式C)。已描述了另一方法，其中Re是在膦酸酯鄰位的羧酸酯(Khamnei等，J.Med.Chem.394109-15(1996))。

式C1 式C2 其中Re是-H、烷基、芳基、烷基芳基、烷氧基、酰氧基、鹵素、氨基、烷氧基羰基、羥基、氰基或雜環(huán)烷基并且Rb選自，例如，-OH、-CH3、-H、-O-CH3或單酯前藥部分。
還報導(dǎo)了芐基酯產(chǎn)生母體膦酸。在某些情況下，在對位使用取代基能夠加速水解。含有4-酰氧基或4-烷氧基的芐基類似物[式D，X＝-H、OR或O(CO)R或O(CO)OR]通過諸如氧化酶、酯酶等的酶的作用能夠更容易地產(chǎn)生4-羥基化合物。該類前藥的實例在Mitchell等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 2345(1992)；WO 91/19721中描述。

式D1 式D2 其中Rf和Rg獨立地是-H、烷基、芳基、烷基芳基、烷氧基、酰氧基、羥基、氰基、硝基、全鹵烷基、鹵或烷氧基羰基；Rb選自，例如，-OH、-CH3、-H、-O-CH3或單酯前藥部分，如其中所述。
Rh和Ri獨立地是-H、烷基、芳基、烷基芳基、鹵素或環(huán)狀烷基。
含硫的膦酸酯前酯(phosphonate proester)也可用于將藥物遞送至肝細胞。這些前酯包含被保護的硫代乙基部分，如式E中所示。膦酸酯的一個或多個氧可被酯化。由于導(dǎo)致脫酯的機理需要產(chǎn)生游離的硫醇鹽，各種硫醇保護基是可能的。例如，二硫化物通過還原酶介導(dǎo)的過程而被還原(Puech等，Antiviral Res.22155-174(1993))。在酯酶介導(dǎo)的水解后，硫代酸酯也將產(chǎn)生游離的硫醇鹽(Benzaria等，J.Med.Chem.，39(25)4958-65(1996))。環(huán)狀的類似物也是可能的并且顯示在分離的大鼠肝細胞中釋放膦酸酯。以下所示的環(huán)狀二硫化物先前未被描述并且是新穎的。

式E1 式E1 式E3 其中Rj是烷基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基或烷硫基并且Rb選自，例如，-OH、-CH3、-H、-O-CH3或單酯前藥部分。
其他合適的前藥的實例包括由Biller和Magnin(U.S.5,157,027)；Serafinowska等，J.Med.Chem.，38(8)1372-9(1995)；Starrett等，J.Med.Chem，371857(1994)；Martin等，J.Pharm.Sci.76180(1987)；Alexander等，Collect.Czech.Chem.Commun，591853(1994)；和EP0632048A1舉例說明的前酯類。描述的一些結(jié)構(gòu)類是任選被取代的，包括在ω位連接的稠合的內(nèi)酯(式E4和式E5)并且是通過亞甲基與磷氧連接的、任選取代的2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯(2-oxo-1，3-dioxolenes)(式E6)，例如
式E4a 式E4b
式E5a 式E5b
式E6a 式E6b 其中Rm是-H、烷基、環(huán)烷基、或雜環(huán)烷基；Rb選自，例如，-OH、-CH3、-H、-O-CH3或單酯前藥部分，并且Rk是-H、烷基、芳基、烷基芳基、氰基、烷氧基、酰氧基、鹵素、氨基、雜環(huán)烷基或烷氧基羰基。
式E6的前藥是“其中環(huán)部分包含碳酸酯或硫代碳酸酯的任選取代的雜環(huán)烷基”的實例。
丙基膦酸酯前酯也能夠用于將藥物遞送至肝細胞。這些前酯可在丙基的3位包含羥基和羥基衍生物，如式F1中所示。Rn和Rp基團能夠形成環(huán)狀的環(huán)體系，如式F2中所示。膦酸酯的一個或多個氧可被酯化。

式F1a 式F1b
式F2a 式F2b 其中Rn是烷基、芳基或雜芳基； Rp是烷基羰基氧基或烷氧基羰基氧基； Rb選自，例如，-OH、-CH3、-H、-O-CH3或單酯前藥部分；并且 Rq是烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基、鹵素、氫、羥基、酰氧基或氨基。
已探索了作為磷酸酯前藥的氨基磷酸酯衍生物(例如，McGuigan等，J.Med.Chem.，42393(1999)及其中引用的參考文獻)，如式G和式H所示，其中Rr，例如，是低級烷基、低級芳基、低級芳烷基并且如其中所述。

式G1 式G2
式H1 式H2 因為與非環(huán)狀氨基磷酸酯相比環(huán)狀氨基磷酸酯被推測具有較高穩(wěn)定性，還研究了作為膦酸酯前藥的環(huán)狀氨基磷酸酯(例如，Starrett等，J.Med.Chem.，371857(1994))。
報導(dǎo)氨基磷酸酯前藥的另一類型為S-酰基-2-硫代乙基酯與氨基磷酸酯的組合(Egron等，Nucleosides&Nucleotides，18，981(1999))，如式J所示，其中Rc是烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基氨基或芳基氨基并且Ra是-H、烷基、芳基、烷基芳基、或雜環(huán)烷基
式J 基于文獻報道，其他的前藥是可能的，例如取代的乙基，例如由McGuigan等，Bioorg Med.Chem.Lett.，31207-1210(1993)所公開的雙(三氯乙基)酯，和由Meier，C.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.799-104(1997)所報導(dǎo)的苯基和芐基結(jié)合的核苷酸酯。
當(dāng)兩個R60相同、V＝W且V和W(本文所定義)均指向上方或均指向下方時，式L的結(jié)構(gòu)具有穿過磷-氧雙鍵的對稱面。其中兩個-NR60用-O-替換時的結(jié)構(gòu)也是同樣情況。

式L 術(shù)語“1，3-丙二醇的環(huán)狀膦酸酯”、“1，3-丙二醇的環(huán)狀膦酸酯二酯”、“2-氧代-2λ5-[1，3，2]-二氧雜磷雜環(huán)壬烷(2-oxo-2λ5-[1，3，2]-dioxaphosphonane)”、“2-氧代-[1，3，2]-二氧雜磷雜環(huán)壬烷(2-oxo-[1，3，2]-dioxaphosphonane)”、“二氧雜磷雜環(huán)壬烷(dioxaphosphonane)”是指下式
式M 短語“V和Z經(jīng)另外的3-5個原子連接在一起以形成含有5-7個原子的環(huán)狀基團，任選地含有1個雜原子，用與碳原子連接的羥基、酰氧基、烷硫基羰基氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基取代，所述碳原子距離與磷連接的兩個Y基團有3個原子”包括以下
式N1式N2 以上所示的結(jié)構(gòu)(左)具有形成5元環(huán)狀基團的另外的3個碳原子。這樣的環(huán)狀基團必須具有所列出的待氧化的取代。
短語“V和Z經(jīng)另外的3-5個原子連接在一起以形成環(huán)狀基團，任選地含有1個雜原子，所述環(huán)狀基團與在β位和γ位與同磷連接的G連接的芳基稠合”包括以下
式O 短語“V和W經(jīng)另外的3個原子連接在一起以形成任選取代的環(huán)狀基團，其含有6個碳原子并被選自由羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基和芳氧基羰基氧基組成的組的一個取代基取代，所述取代基與距離與磷連接的Y基團有3個原子的所述另外的碳原子之一連接”包括以下
式P 以上結(jié)構(gòu)具有距離Y有3個碳原子的酰氧基取代基、和在新的6元環(huán)上可選擇的取代基，-CH3。在以下的位置的每一處必須存在至少一個氫與Z連接的碳；標(biāo)記為“3”的碳的α位的兩個碳；和與以上的“OC(O)CH3”連接的碳。
短語“W和W’經(jīng)另外的2-5個原子連接在一起以形成環(huán)狀基團，任選地含有0-2個雜原子，并且V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基”包括以下
式Q 以上結(jié)構(gòu)具有V＝芳基、和對W和W’的螺-稠合環(huán)丙基(spiro-fusedcyclopropyl group)。
術(shù)語“環(huán)狀的膦酸酯(環(huán)狀的膦酰胺)(cyclic phosphonamidate)”是指
式R， 其中Y獨立地是-O-或-NR60-。與V連接的碳必須具有C-H鍵。與Z連接的碳也必須具有C-H鍵。
對于本發(fā)明的化合物的環(huán)1，3-丙基膦酸酯前藥，術(shù)語“順式”立體化學(xué)是指V基團與同6元環(huán)上的磷原子連接的碳的空間關(guān)系。下式顯示順式立體化學(xué)。

式S 對于相同的部分，術(shù)語“反式”立體化學(xué)是指V基團與同6元環(huán)上的磷原子連接的碳的空間關(guān)系。下式顯示反式立體化學(xué)。

式T 下式顯示相同部分的另一反式立體化學(xué)。

式U 術(shù)語相同部分的“S-構(gòu)型”、“S-異構(gòu)體”和“S-前藥”是指碳C’的絕對構(gòu)型S。下式顯示S-立體化學(xué)。

式W 術(shù)語相同部分的“R-構(gòu)型”、“R-異構(gòu)體”和“R-前藥”是指碳C’的絕對構(gòu)型R。下式顯示R-立體化學(xué)。

式Y(jié) 術(shù)語“對映體過量百分率(％ee)”是指光學(xué)純度。其通過使用下式獲得 其中[R]是R異構(gòu)體的量，而[S]是S異構(gòu)體的量。該式提供了當(dāng)R是主要的異構(gòu)體時的％ee。
術(shù)語“對映體富集的(enantioenriched)”或“對映體富集的(enantiomerically enriched)”是指由一種異構(gòu)體多于另一種異構(gòu)體組成的手性化合物的樣品。樣品對映體富集的程度通過對應(yīng)體比例或?qū)τ丑w過量來量化。
化合物和其用途 酶葡糖激酶在調(diào)節(jié)血糖水平方面起關(guān)鍵作用。其表達于有限數(shù)目的細胞類型中，最值得注意地，胰腺β-細胞和肝臟實質(zhì)細胞。葡糖激酶在細胞中催化了葡萄糖吸收、新陳代謝(糖解)和葡萄糖存儲(糖原生成)中的限速步驟。在胰腺β-細胞中，葡萄糖吸收和新陳代謝觸發(fā)了胰島素分泌。葡糖激酶常常被稱為“葡萄糖傳感器”，因為它匹配了胰腺β-細胞的胰島素分泌的速率以及肝細胞葡萄糖代謝至周圍葡萄糖代謝濃度的速率。
在胰腺和肝臟中同時活化葡糖激酶的藥理學(xué)試劑的最新臨床資料已經(jīng)表明在被治療的患者中高比率的低血糖的不期望的副作用。這種潛在致命狀況的形成歸因于胰島素分泌的潛在刺激。本發(fā)明的化合物設(shè)計用于安全地降低血糖，這是通過有選擇地靶向在肝臟中表達的葡糖激酶并且由此避免了活化胰腺中的葡糖激酶。使用本發(fā)明化合物治療糖尿病性的嚙齒類動物產(chǎn)生了顯著的血糖降低，而沒有胰島素分泌的增加。重要地，用這些藥劑的處理沒有產(chǎn)生低血糖。在使用活化劑的胰腺和肝臟葡糖激酶的平行研究中，處理與胰島素分泌和降低血糖到正常水平以下(即低血糖)有關(guān)。已知胰島素分泌的長期刺激導(dǎo)致胰腺損傷和糖尿病狀況的惡化，如使用磺酰脲藥物分類所觀察的。本發(fā)明的化合物，通過有選擇地靶向肝臟，還提供了降低葡萄糖的安全機制，其避免了胰島素分泌，低血糖，和胰腺損傷。
因此，本發(fā)明的一個方面提供了通式(I)的化合物，
其中 X選自由以下組成的組芳基、雜芳基、烷基、環(huán)烷基、芳基烷基、芳氧基、雜芳氧基、烷氧基、環(huán)烷氧基和芳烷氧基； R2選自芳基，雜芳基，烷基，環(huán)烷基，芳基烷基，芳氧基，雜芳氧基，烷氧基，環(huán)烷氧基，芳烷氧基，芳基硫基，雜芳基硫基，環(huán)烷基硫基和芳基烷基硫基； D選自雜亞芳基和亞芳基，每一個任選被取代； G1、G2和G3是CR4或N； R4是H，鹵素或烷基；和 R50是-R61-R62，和R62選自-P(O)(Y2R51)R1，或-P(O)(YR51)Y1R51； R61選自空值，亞芳基，雜亞芳基，亞芳基-亞烷基，亞烷基-亞芳基，雜亞芳基-亞烷基，亞烷基-雜亞芳基，亞烷基，亞烯基，亞炔基，亞烷基-Q-亞烷基，-CONR52-亞烷基，-COO-亞烷基，-SO2NR52-亞烷基，亞芳基-Q-亞烷基，亞烷基-Q-亞芳基，雜亞芳基-Q-亞烷基，亞烷基-Q-雜亞芳基，全部任選被取代的； Q選自O(shè)，S，SO，SO2，NR53； 前提是當(dāng)D 是雜亞芳基，那么R50不是-(CH2)n’-Z’-(CH2)m’-PO(OR63)(OR64)，或-(CCH2)n’-Z’-(CH2)m’-PO(OR63)R65，或-(CH2)n’-Z’-(CH2)m’-O-PO(OR63)R65，或-(CH2)n’-Z’-(CH2)m’-O-PO(R65)R66，或-(CH2)n’-Z’-(CH2)m’-PO-(R65)R66； R63和R64是相同的或不同的并且獨立地選自氫和烷基，或R63和R64可以環(huán)化成環(huán)； R65和R66是相同的或不同的并且獨立地選自烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，和雜芳基烷基；或R65和R66可以環(huán)化成環(huán)，或R63和R65可以環(huán)化成環(huán)； Z′選自鍵，亞烷基，亞烯基，O，S，或SO2； m′是0、1或2，條件是當(dāng)Z是0，S或SO2，n′是1或2； n′是0，1，或2； R1選自氫，任選被取代的-C1-C6-烷基，-CF3，-CHF2，-CH2F，-CH2OH，任選被取代的-C2-C6烯基，任選被取代的-C2-C6炔基，任選被取代的-(CR522)n環(huán)烷基，任選被取代的(CR522)n雜環(huán)烷基，-(CR522)kS(＝O)R53，-(CR522)kS(＝O)2R53； Y，Y1和Y2各自獨立地選自-O-或-NR60-； 其中， 當(dāng)Y2是-O-時或當(dāng)Y和Y1都是-O-時，連接到-O-的R51獨立地選自-H，烷基，任選被取代的芳基，任選被取代的雜環(huán)烷基，任選被取代的-CH2-雜環(huán)烷基，其中環(huán)狀部分包含碳酸根或硫代碳酸根，任選被取代的-烷基芳基，-C(R52)2OC(O)NR522，-NR52-C(O)-R53，-C(R52)2-OC(O)R53，-C(R52)2-O-C(O)OR53，-C(R52)2OC(O)SR53，-烷基-S-C(O)R53，-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基；或 當(dāng)Y2是-NR60-時或當(dāng)Y和Y1都是-NR60-時，那么連接到-NR60-的R51獨立地選自-H，-[C(R52)2]r-COOR53，-C(R54)2COOR53，-[C(R52)2]r-C(O)SR53，和-環(huán)亞烷基-COOR53；或 當(dāng)Y是-O-和Y1是NR60時，那么連接到-O-的R51獨立地選自-H，烷基，任選被取代的芳基，任選被取代的雜環(huán)烷基，任選被取代的CH2-雜環(huán)烷基，其中環(huán)狀部分包含碳酸根或硫代碳酸根，任選被取代的-烷基芳基，-C(R52)2OC(O)NR522，-NR52-C(O)-R53，-C(R52)2-OC(O)R53，-C(R52)2-O-C(O)OR53，-C(R52)2OC(O)SR53，-烷基-S-C(O)R53，-烷基-S-S-烷基羥基，和-烷基-S-S-S-烷基羥基，和連接到-NR60-的R51獨立地選自-H，-[C(R52)2]r-COOR53，-C(R54)2COOR53，-[C(R52)2]r-C(O)SR53，和-環(huán)亞烷基-COOR53，其中如果兩個R51都是烷基時，至少一個是高級烷基；或 當(dāng)Y和Y1獨立地選自-O-和-NR60-時，那么R51和R51一起形成包括-烷基-S-S-烷基-的環(huán)狀基團，或R51和R51一起是基團
其中， V，W，和W′獨立地選自氫，任選被取代的烷基，任選被取代的芳烷基，雜環(huán)烷基，芳基，被取代的芳基，雜芳基，被取代的雜芳基，任選被取代的1-烯基，和任選被取代的1-炔基，和 Z 是-CHR52OH ，-CHR52OC(O)R53，-CHR52OC(S)R53，-CHR52OC(S)OR53，-CHR52OC(O)SR53，-CHR52OCO2R53，-OR52，-SR52，-CHR52N3，-CH2芳基，-CH(芳基)OH，-CH(CH＝CR522)OH，-CH(C≡CR52)OH，-R52，-NR522，-OCOR53，-OCO2R53，-SCOR53，-SCO2R53，-NHCOR52，-NHCO2R53，-CH2NH芳基，-(CH2)r-OR52或-(CH2)r-SR52；或 W和W′是如上所定義的并且V和Z一起通過另外的3-5個原子連接而形成包含5-7個原子的環(huán)狀基團，其中0-1個原子是雜原子并且其余原子是碳；或 W′和Z是如上所定義的并且V和W一起通過另外的3個碳原子連接而形成任選被取代的環(huán)狀基團，其包含6個碳原子或被氫取代且被一個選自羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷基硫代羰基氧基或芳氧基羰基氧基的取代基取代的碳，其連接到所述碳原子之一，所述碳原子是來自連接到磷的Y的三個原子；或 V和W′是如上所定義的并且Z和W一起通過另外的3-5個原子連接而形成環(huán)狀基團，其中0-1個原子是雜原子并且其余原子是碳或被氫取代的碳，并且V必須是芳基、被取代的芳基、雜芳基或被取代的雜芳基；或 V和Z是如上所定義的并且W和W′一起通過另外的2-5個原子連接而形成環(huán)狀基團，其中0-2個原子是雜原子并且其余原子是碳，其中V必須是芳基、被取代的芳基、雜芳基或被取代的雜芳基； R52是R53或-H； R53是烷基、芳基、雜環(huán)烷基或芳烷基； R54獨立地選自-H或烷基，或R54和R54一起形成環(huán)亞烷基； R60是-H、低級烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基、低級?；?、C1-6-全氟烷基或NH(CR55R55)fCH3； r是整數(shù)2或3； f是整數(shù)0、1或2； 其中，V、Z、W、W′不全是-H，并且當(dāng)Z是-R52時，那么V，W，和W′中的至少一個不是-H，烷基，芳烷基，或雜環(huán)烷基；和 其藥學(xué)上可接受的鹽、共晶體和前藥。
一個實施方案包括式I的化合物，其中 X選自烷氧基，環(huán)烷氧基，烷基和環(huán)烷基； R2是-E1-E2-E3，其中， E1是鍵，O或S； E2是鍵或亞烷基； 其中，當(dāng)E1和E2都是鍵時，它們一起形成單個鍵； E3是任選被取代的-C1-4-烷基，任選被取代的-C3-8-環(huán)烷基或芳基，任選被一或兩個獨立地選自以下的基團取代芳基，雜芳基，鹵素，-C1-4-烷基，-S(O)2R5或-OR5或R2選自-C1-4-烷氧基，-C3-6-環(huán)烷氧基，芐氧基，2-(2-噻吩基)乙氧基，2-(3-噻吩基)乙氧基，和苯氧基，每一個任選被一或兩個獨立地選自以下的基團取代鹵素，-C1-4-烷基，-S(O)2C1-4-烷基，-S(O)2C3-6-環(huán)烷基，或-OC1-4-烷基； R5是烷基或環(huán)烷基； D是雜亞芳基，所述雜亞芳基包括鄰近于碳環(huán)原子的氮環(huán)原子，其中所述碳環(huán)原子連接到鄰近于D的酰胺氮原子，和其中所述雜亞芳基具有另外的0-3個獨立地選自O(shè)、S或N的雜原子； G1是CH； G2是CH或N； G3是CH；和 R50是-R61-R62，和R62選自-P(O)(Y2R51)R1，或-P(O)(YR51)Y1R51。
一個實施方案包括式I的化合物，其中D是被一或兩個獨立地選自鹵素和任選地被取代的C1-4-烷基的基團取代的雜亞芳基。
一個實施方案包括式I的化合物，其中，D是具有作為環(huán)原子的氮的雜亞芳基，所述氮環(huán)原子連接到環(huán)碳原子，其中所述環(huán)碳原子連接到鄰近于D的酰胺氮原子，和其中所述雜亞芳基具有另外的0-3個獨立地選自O(shè)、S或N的雜原子； 一個實施方案包括式I的化合物，其中 X是異丙氧基或芐氧基； R2選自正丙氧基，異丙氧基，2-甲基丙氧基，環(huán)戊基甲氧基，芐氧基，2-(2-噻吩基)乙氧基，2-(3-噻吩基)乙氧基，2-氟苯基甲氧基，4-甲基磺?；窖趸?，4-乙基磺?；窖趸?-異丙基磺酰基苯氧基； D是吡啶-二基或
G1是CH； G2是CH； G3是CH；和 R50是-R61-R62，和R62選自-P(O)(Y2R51)R1，或-P(O)(YR51)Y1R51。
一個實施方案包括式I的化合物，其中，D是雜亞芳基，其選自吡啶-二基，噻唑-二基，噻二唑-二基，吡唑-二基，吡嗪-二基，噠嗪-二基和嘧啶-二基，每一個任選被一或兩個獨立地選自鹵素和任選地被取代的C1-4-烷基的基團取代；其中當(dāng)所述雜亞芳基是吡啶-二基，吡唑-二基，噠嗪(pyridaze)-二基或嘧啶-二基時，所述雜亞芳基的5位的所述環(huán)原子連接到R50和當(dāng)所述雜亞芳基是噻唑-二基或噻二唑-二基時，所述雜亞芳基的4位的所述環(huán)原子連接到R50。
本發(fā)明的另一方面提供了通式II的化合物

其中 X選自由以下組成的組芳基、雜芳基、烷基、環(huán)烷基、芳基烷基、芳氧基、雜芳氧基、烷氧基、環(huán)烷氧基和芳烷氧基，和 G2是CR4或N，或 G2和X連接在一起而形成包含5-7個原子的環(huán)狀基團，其中所述環(huán)狀基團的0-2個環(huán)原子是雜原子并且所述環(huán)狀基團的其余環(huán)原子是任選被烷基、芳基、環(huán)烷基或雜芳基取代的碳原子； R2選自亞芳基，雜亞芳基，亞烷基，環(huán)亞烷基，芳基亞烷基，烷基亞芳基，亞芳基-O-，雜亞芳基-O-，亞烷基-O-，環(huán)亞烷基-O-，芳基亞烷基-O-，烷基亞芳基-O-，亞芳基-S-，亞芳基-SO2，-雜亞芳基-S-，雜亞芳基-SO2-，亞烷基-S-，亞烷基-SO2-，環(huán)亞烷基-S-，環(huán)亞烷基-SO2-，芳基亞烷基-S-，芳基亞烷基-SO2-，烷基亞芳基-S-； G1是CR4或N； G3是CR4或N； R4是H，鹵素或任選被取代的烷基； D選自雜芳基和芳基； R50是-P(O)(Y2R51)R1或-P(O)(YR51)Y1R51； R1選自氫，任選被取代的-C1-C6-烷基，-CF3，-CHF2，-CH2F，-CH2OH，任選被取代的-C2-C6烯基，任選被取代的-C2-C6炔基，任選被取代的-(CR522)n環(huán)烷基，任選被取代的(CR522)n雜環(huán)烷基，-(CR522)kS(＝O)R53，-(CR522)kS(＝O)2R53； Y，Y1和Y2各自獨立地選自-O-或-NR60-； 其中， 當(dāng)Y2是-O-時或當(dāng)Y和Y1都是-O-時，連接到-O-的R51獨立地選自-H，，任選被取代的芳基，任選被取代的雜環(huán)烷基，任選被取代的-CH2-雜環(huán)烷基其中環(huán)狀部分包含碳酸根或硫代碳酸根，任選被取代的-烷基芳基，-C(R52)2OC(O)NR522，-NR52-C(O)-R53，-C(R52)2-OC(O)R53，-C(R52)2-O-C(O)OR53，-C(R52)2OC(O)SR53，-烷基-S-C(O)R53，-烷基-S-S-烷基羥基，和-烷基-S-S-S-烷基羥基；或 當(dāng)Y2是-NR60-時或當(dāng)Y和Y1都是-NR60-時，那么連接到-NR60-的R51獨立地選自-H ，-[C(R52)2]r-COOR53，-C(R54)2COOR53，-[C(R52)2]r-C(O)SR53，和-環(huán)亞烷基-COOR53；或 當(dāng)Y是-O-和Y1是NR60時，那么連接到-O-的R51獨立地選自-H，烷基，任選被取代的芳基，任選被取代的雜環(huán)烷基，任選被取代的CH2-雜環(huán)烷基，其中環(huán)狀部分包含碳酸根或硫代碳酸根，任選被取代的-烷基芳基，-C(R52)2OC(O)NR522，-NR52-C(O)-R53，-C(R52)2-OC(O)R53，-C(R52)2-O-C(O)OR53，-C(R52)2OC(O)SR53，-烷基-S-C(O)R53，-烷基-S-S-烷基羥基，和-烷基-S-S-S-烷基羥基，和連接到-NR60-的R51獨立地選自-H，-[C(R52)2]r-COOR53，-C(R54)2COOR53，-[C(R52)2]r-C(O)SR53，和-環(huán)亞烷基-COOR53，其中如果兩個R51都是烷基時，至少一個是高級烷基；或 當(dāng)Y和Y1獨立地選自-O-和-NR60-時，那么R51和R51一起形成包括-烷基-S-S-烷基-的環(huán)狀基團，或R51和R51一起是基團
其中， V，W，和W′獨立地選自氫，任選被取代的烷基，任選被取代的芳烷基，雜環(huán)烷基，芳基，被取代的芳基，雜芳基，被取代的雜芳基，任選被取代的1-烯基，和任選被取代的1-炔基，和 Z 是-CHR52OH ，-CHR52OC(O)R53，-CHR52OC(S)R53，-CHR52OC(S)OR53，-CHR52OC(O)SR53，-CHR52OCO2R53，-OR52，-SR52，-CHR52N3，-CH2芳基，-CH(芳基)OH，-CH(CH＝CR522)OH，-CH(C≡CR52)OH，-R52，-NR522，-OCOR53，-OCO2R53，-SCOR53，-SCO2R53，-NHCOR52，-NHCO2R53，-CH2NH芳基，-(CH2)r-OR52或-(CH2)r-SR52；或 W和W是如上所定義的并且V和Z一起通過另外的3-5原子連接而形成包含5-7原子的環(huán)狀基團，其中0-1個原子是雜原子并且其余原子是碳；或 W′和Z是如上所定義的并且V和W一起通過另外的3個碳原子連接而形成任選被取代的環(huán)狀基團，其包含6個碳原子或被氫取代且被一個選自羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷基硫代羰基氧基或芳氧基羰基氧基的取代基取代的碳，其連接到所述碳原子之一，所述碳原子是來自連接到磷的Y的三個原子；或 V和W′是如上所定義的并且Z和W一起通過另外的3-5個原子連接而形成環(huán)狀基團，其中0-1個原子是雜原子并且其余原子是碳或被氫取代的碳，并且V必須是芳基、被取代的芳基、雜芳基或被取代的雜芳基；或 V和Z是如上所定義的并且W和W′一起通過另外的2-5個原子連接而形成環(huán)狀基團，其中0-2個原子是雜原子并且其余原子是碳，其中V必須是芳基、被取代的芳基、雜芳基或被取代的雜芳基； R52是R53或-H； R53是烷基、芳基、雜環(huán)烷基或芳烷基； R54獨立地選自-H或烷基，或R54和R54一起形成環(huán)亞烷基； R60是-H、低級烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基、低級?；?、C1-6-全氟烷基或NH(CR55R55)fCH3； r是整數(shù)2或3； f是整數(shù)0、1或2； 其中，V、Z、W、W′不全是-H，并且當(dāng)Z是-R52時，那么V，W，和W′中的至少一個不是-H，烷基，芳烷基，或雜環(huán)烷基；和 其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥。
一個實施方案包括式II的化合物，其中 X選自由以下組成的組芳基、雜芳基、烷基、環(huán)烷基、芳基烷基、芳氧基、烷氧基，環(huán)烷氧基和芳烷氧基； R2是-E1-E2-E3-E4-，其中E4連接到R50； E1是鍵，O或S； E2是鍵或亞烷基； E3是任選被取代的C1-4-亞烷基，任選被取代的C3-8-環(huán)烷基亞烷基、亞芳基或雜亞芳基，其任選被一或兩個獨立地選自芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、鹵素、CN、CF3、NR52、-C1-4-烷基、-S(O)2R5或-OR5的基團取代；其中，當(dāng)E1和E2都是鍵時，它們一起形成單個鍵； R5是任選被取代的烷基或環(huán)烷基； E4是鍵或亞烷基； G1是CH； G2是CH； G3是CH； D是具有作為環(huán)原子的氮的雜芳基，所述雜芳基包括鄰近于碳環(huán)原子的氮環(huán)原子，其中所述碳環(huán)原子連接到鄰近于D的酰胺氮原子，和其中所述雜芳基具有另外的0-3個獨立地選自O(shè)、S或N的雜原子；和 R50是-P(O)(Y2R51)R1或-P(O)(YR51)Y1R51。
一個實施方案包括式II的化合物，其中 X選自異丙氧基，芐氧基，1，3-二氟丙-2-基氧基，環(huán)戊氧基，苯氧基，3，5-二甲基異噁唑-2-基，苯基和2-甲基丙基； R2選自亞苯基-O-，亞甲基-亞苯基-O-，亞苯基-亞甲基-O-，呋喃-2-基-5-亞甲基，噻吩-2-基-5-亞甲基，吡啶-二基-O-，嘧啶-二基-O-，噠嗪-二基-O-和吡嗪-二基-O-，每一個任選被一或兩個獨立地選自芳基、雜芳基、鹵素、CN、CF3、NR52、-C1-4-烷基、-S(O)2R5或-OR5的基團取代，其中R50通過碳原子連接到R2。
G1是CH； G2是CH； G3是CH； D選自吡啶基，噻唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，噁唑基，異噁唑基，吡唑基，吡嗪基，噠嗪基，嘧啶基，苯并噻唑基和5，6-二氫-4H-環(huán)戊并噻唑，每一個任選被一或兩個選自鹵素、CF3或任選被取代的C1-4-烷基的基團取代；和， R50是-P(O)(YR51)Y1R51。
在一個實施方案中，在濃度為100μm在實施例A的人酶分析的條件下本發(fā)明的化合物(式I和II)能夠活化50μg的人葡糖激酶達至少150％。在其它實施方案中，本發(fā)明的化合物能夠活化葡糖激酶達至少160％、170％、180％、190％、200％、210％、220％、230％、240％、250％、260％、270％、280％、290％、300％、310％、320％、330％、340％、350％、360％、370％、380％、390％、400％、410％、420％、430％、440％、450％、460％、470％、480％、490％、500％或至少600％，與沒有所述本發(fā)明的化合物的情況的葡糖激酶相比。
在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物在大鼠肝細胞(實施例B的條件)中具有小于或等于5μM的EC50。
在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物在大鼠肝細胞(實施例B的條件)中具有小于或等于1μM的EC50。
在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物在大鼠肝細胞(實施例B的條件)中具有小于或等于500nM的EC50。
一個實施方案包括本發(fā)明的化合物，其中R50選自-PO3H2，-P(O)[-OCR522OC(O)R53]2，-P(O)[-OCR522OC(O)OR53]2，-P(O)[-N(H)CR522C(O)OR53]2，-P(O)[-O-alk-SC(O)R53]2，-P(O)[-OCR522OC(O)R53][-R1]，-P(O)[-OCR522OC(O)OR53][-R1]，-P(O)[-N(H)CR522C(O)OR53][-R1]，-P(O)[-OCH2CH2SC(O)R53][-R1]，-P(O)(OH)(YR51)，-P(O)(OR56)(OR56)，-P(O)(OH)(-R1)，-P(O)[-OCR522OC(O)R53](OR56)，-P(O)[-OCR522OC(O)OR53](OR56)，-P(O)[-N(H)CR522C(O)OR53](OR56)，P(O)(OH)(NH2)，和-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]； V是任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基； R56是-C1-C12烷基，-C2-C12鏈烯基，-C2-C12炔基，-(CR572)n芳基，-(CR572)n環(huán)烷基，或-(CR572)n雜環(huán)烷基，每一個任選被取代； 每一個R57獨立地選自氫、任選被取代的-C1-C4烷基、鹵素、任選被取代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、任選被取代的-S-C1-C4烷基、-NR58R59、任選被取代的-C2-C4烯基和任選被取代的-C2-C4炔基；前提是當(dāng)一個R57通過O、S或N原子連接到C時，那么連接到相同的C的另一個R57是氫，或者通過碳原子連接； R58選自氫和任選被取代的-C1-C4烷基；和， R59選自氫和任選被取代的-C1-C4烷基、任選被取代的-C(O)-C1-C4烷基和-C(O)H。
一個實施方案包括本發(fā)明的化合物，其中R50選自，-P(O)(OH)2，-P(O)[-OCH2OC(O)-t-丁基]2，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)-t-丁基]2，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)O-i-丙基]2，-P(O)[-OCH2OC(O)O-i-丙基]2，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲基二氧基苯基]，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲基二氧基苯基]，-P(O)[-O-CH2CH2S-C(O)CH3]2，-P(O)(OH)(OCH3)，-P(O)(OH)(OCH2CH3)，-P(O)(OH)(CH3)，-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]，-P(O)[-OCH(吡啶-4-基)CH2CH2O-]，-P(O)[-OCH2OC(O)-t-丁基](OCH3)，-P(O)[-OCH2OC(O)O-i-丙基](OCH3)，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)-t-丁基](OCH3)，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)O-i-丙基](OCH3)，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3](OCH3)，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3](CH3)，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3](OCH3)，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3](CH3)，-P(O)[-OCH2OC(O)-t-丁基](CH3)，-P(O)[-OCH2OC(O)O-i-丙基](CH3)，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)-t-丁基](CH3)，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)O-i-丙基](CH3)，和-P(O)[-OCH2OC(O)O-乙基]2。
在另一實施方案中，Y和Y1各自獨立地選自-O-和-NR60-；和R51和R51一起是基團
其中，V是被取代的芳基或被取代的雜芳基。
在進一步的實施方案中，Z是-H，W是-H，和W′是-H。
在進一步的實施方案中，V是3-氯苯基，4-氯苯基，3-溴苯基，3-氟苯基，吡啶-4-基，吡啶-3-基或3，5-二氯苯基。
在進一步的實施方案中，V-基團取代基和連接到R50的P原子的碳之間的相對立體化學(xué)是順式。
在進一步的實施方案中，V-基團取代基和連接到R50的P原子的碳之間的相對立體化學(xué)是反式。
在進一步的實施方案中，所述化合物具有在其中連接V-基團的碳處的R立體化學(xué)。
在進一步的實施方案中，所述化合物具有在其中連接V-基團的碳處的S立體化學(xué)。
在本發(fā)明的一個方面中，提供了以下非限制性實施方案。例如，一個實施方案(″實施方案1″)是通式(I)的化合物，
其中 X選自由以下組成的組芳基、雜芳基、烷基、環(huán)烷基、芳基烷基、芳氧基、雜芳氧基、烷氧基、環(huán)烷氧基和芳烷氧基； R2選自芳基，雜芳基，烷基，環(huán)烷基，芳基烷基，芳氧基，雜芳氧基，烷氧基，環(huán)烷氧基，芳烷氧基，芳基硫基，雜芳基硫基，環(huán)烷基硫基和芳基烷基硫基； D選自雜亞芳基和亞芳基，每一個任選被取代； G1、G2和G3是CR4或N； R4是H，鹵素或烷基；和 R50是-R61-R62，和R62選自-P(O)(Y2R51)R1，或-P(O)(YR51)Y1R51； R61選自空值，亞芳基，雜亞芳基，亞芳基-亞烷基，亞烷基-亞芳基，雜亞芳基-亞烷基，亞烷基-雜亞芳基，亞烷基，亞烯基，亞炔基，亞烷基-Q-亞烷基，-CONR52-亞烷基，-COO-亞烷基，-SO2NR52-亞烷基，亞芳基-Q-亞烷基，亞烷基-Q-亞芳基，雜亞芳基-Q-亞烷基，亞烷基-Q-雜亞芳基，全部任選被取代的； Q選自O(shè)，S，SO，SO2，NR53； 前提是當(dāng)D 是雜亞芳基，那么R50不是-(CH2)n’-Z’-(CH2)m’-PO(OR63)(OR64)，或者-(CCH2)n’-Z’-(CH2)m’-PO(OR63)R65，或者-(CH2)n’-Z’-(CH2)m’-O-PO(OR63)R65，或者-(CH2)n’-Z’-(CH2)m’-O-PO(R65)R66，或者-(CH2)n’-Z’-(CH2)m’-PO-(R65)R66； R63和R64是相同的或不同的并且獨立地選自氫和烷基，或R63和R64可以環(huán)化成環(huán)； R65和R66是相同的或不同的并且獨立地選自烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，和雜芳基烷基；或R65和R66可以環(huán)化成環(huán)，或R63和R65可以環(huán)化成環(huán)； Z′選自鍵，亞烷基，亞烯基，O，S，或SO2； m′是0、1或2，條件是當(dāng)Z是0，S或SO2，n′是1或2； n′是0，1，或2； R1選自氫，任選被取代的-C1-C6-烷基，-CF3，-CHF2，-CH2F，-CH2OH，任選被取代的-C2-C6烯基，任選被取代的-C2-C6炔基，任選被取代的-(CR522)n環(huán)烷基，任選被取代的(CR522)n雜環(huán)烷基，-(CR522)kS(＝O)R53，-(CR522)kS(＝O)2R53； Y，Y1和Y2各自獨立地選自-O-或-NR60-； 其中， 當(dāng)Y2是-O-時或當(dāng)Y和Y1都是-O-時，連接到-O-的R51獨立地選自-H，烷基，任選被取代的芳基，任選被取代的雜環(huán)烷基，任選被取代的-CH2-雜環(huán)烷基，其中環(huán)狀部分包含碳酸根或硫代碳酸根，任選被取代的-烷基芳基，-C(R52)2OC(O)NR522，-NR52-C(O)-R53，-C(R52)2-OC(O)R53，-C(R52)2-O-C(O)OR53，-C(R52)2OC(O)SR53，-烷基-S-C(O)R53，-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基；或 當(dāng)Y2是-NR60-時或當(dāng)Y和Y1都是-NR60-時，那么連接到-NR60-的R51獨立地選自-H ，-[C(R52)2]r-COOR53，-C(R54)2COOR53，-[C(R52)2]r-C(O)SR53，和-環(huán)亞烷基-COOR53；或 當(dāng)Y是-O-和Y1是NR60時，那么連接到-O-的R51獨立地選自-H，烷基，任選被取代的芳基，任選被取代的雜環(huán)烷基，任選被取代的CH2-雜環(huán)烷基，其中環(huán)狀部分包含碳酸根或硫代碳酸根，任選被取代的-烷基芳基，-C(R52)2OC(O)NR522，-NR52-C(O)-R53，-C(R52)2-OC(O)R53，-C(R52)2-O-C(O)OR53，-C(R52)2OC(O)SR53，-烷基-S-C(O)R53，-烷基-S-S-烷基羥基，和-烷基-S-S-S-烷基羥基，和連接到-NR60-的R51獨立地選自-H，-[C(R52)2]r-COOR53，-C(R54)2COOR53，-[C(R52)2]r-C(O)SR53，和-環(huán)亞烷基-COOR53，其中如果兩個R51都是烷基時，至少一個是高級烷基；或 當(dāng)Y和Y1獨立地選自-O-和-NR60-時，那么R51和R51一起形成包括-烷基-S-S-烷基-的環(huán)狀基團，或R51和R51一起是基團
其中， V，W，和W′獨立地選自氫，任選被取代的烷基，任選被取代的芳烷基，雜環(huán)烷基，芳基，被取代的芳基，雜芳基，被取代的雜芳基，任選被取代的1-烯基，和任選被取代的1-炔基，和 Z 是-CHR52OH ，-CHR52OC(O)R53，-CHR52OC(S)R53，-CHR52OC(S)OR53，-CHR52OC(O)SR53，-CHR52OCO2R53，-OR52，-SR52，-CHR52N3，-CH2芳基，-CH(芳基)OH，-CH(CH＝CR522)OH，-CH(C≡CR52)OH，-R52，-NR522，-OCOR53，-OCO2R53，-SCOR53，-SCO2R53，-NHCOR52，-NHCO2R53，-CH2NH芳基，-(CH2)r-OR52或-(CH2)r-SR52；或者 W和W′是如上所定義的并且V和Z一起通過另外的3-5個原子連接而形成包含5-7個原子的環(huán)狀基團，其中0-1個原子是雜原子并且其余原子是碳；或 W′和Z是如上所定義的并且V和W一起通過另外的3個碳原子連接而形成任選被取代的環(huán)狀基團，其包含6個碳原子或被氫取代且被一個選自羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷基硫代羰基氧基或芳氧基羰基氧基的取代基取代的碳，其連接到所述碳原子之一，所述碳原子是來自連接到磷的Y的三個原子；或 V和W′是如上所定義的并且Z和W一起通過另外的3-5個原子連接而形成環(huán)狀基團，其中0-1個原子是雜原子并且其余原子是碳或被氫取代的碳，并且V必須是芳基、被取代的芳基、雜芳基或被取代的雜芳基；或 V和Z是如上所定義的并且W和W′一起通過另外的2-5個原子連接而形成環(huán)狀基團，其中0-2個原子是雜原子并且其余原子是碳，其中V必須是芳基、被取代的芳基、雜芳基或被取代的雜芳基； R52是R53或-H； R53是烷基、芳基、雜環(huán)烷基或芳烷基； R54獨立地選自-H或烷基，或R54和R54一起形成環(huán)亞烷基； R60是-H、低級烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基、低級酰基、C1-6-全氟烷基或NH(CR55R55)fCH3； r是整數(shù)2或3； f是整數(shù)0、1或2； 其中，V、Z、W、W′不全是-H，并且當(dāng)Z是-R52時，那么V，W，和W′中的至少一個不是-H，烷基，芳烷基，或雜環(huán)烷基；和 其藥學(xué)上可接受的鹽、共晶體和前藥。
進一步的實施方案(″實施方案2″)是實施方案1的化合物，其中X選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基和芳氧基。
進一步的實施方案(″實施方案3″)是實施方案1的化合物，其中X選自烷氧基和環(huán)烷氧基。
進一步的實施方案(″實施方案4″)是實施方案1的化合物，其中R2是-E1-E2-E3，其中， E1是鍵，O或S； E2是鍵或亞烷基； 其中，當(dāng)E1和E2都是鍵時，它們一起形成單個鍵； E3是任選被取代的-C1-4-烷基，任選被取代的-C3-8-環(huán)烷基或芳基，其任選被一或兩個獨立地選自以下的基團取代芳基，雜芳基，鹵素，-C1-4-烷基，-S(O)2R5或-OR5； R5是烷基或環(huán)烷基。
進一步的實施方案(″實施方案5″)是實施方案1的化合物，其中R2選自-C1-4-烷氧基，-C3-6-環(huán)烷氧基，芐氧基，2-(2-噻吩基)乙氧基，2-(3-噻吩基)乙氧基，和苯氧基，每一個任選被一或兩個獨立地選自以下的基團取代鹵素，-C1-4-烷基，-S(O)2C1-4-烷基，-S(O)2C3-6-環(huán)烷基，或-OC1-4-烷基。
進一步的實施方案(″實施方案6″)是實施方案1的化合物，其中R2選自正丙氧基，異丙氧基，2-甲基丙氧基，環(huán)戊基甲氧基，芐氧基，2-(2-噻吩基)乙氧基，2-(3-噻吩基)乙氧基，2-氟苯基甲氧基，4-甲基磺?；窖趸?-乙基磺?；窖趸?-異丙基磺酰基苯氧基。
進一步的實施方案(″實施方案7″)是實施方案1的化合物，其中D是雜亞芳基，所述雜亞芳基包括鄰近于碳環(huán)原子的氮環(huán)原子，其中所述碳環(huán)原子連接到鄰近于D的酰胺氮原子，和其中所述雜亞芳基具有另外的0-3個獨立地選自O(shè)、S或N的雜原子。
進一步的實施方案(″實施方案8″)是實施方案1的化合物，其中D是雜亞芳基，其任選被一或兩個獨立地選自鹵素和任選地被取代的C1-4-烷基的基團取代；其中，當(dāng)所述雜亞芳基是吡啶-二基，吡唑-二基，噠嗪(pyridaze)-二基或嘧啶(pyramidine)-二基時，所述雜亞芳基的5位的所述環(huán)原子連接到R50和當(dāng)所述雜亞芳基是噻唑-二基或噻二唑-二基時，所述雜亞芳基的4位的所述環(huán)原子連接到R50，和n是0或1。
進一步的實施方案(″實施方案9″)是實施方案1的化合物，其中G1、G2和G3是CR4和R4是H，鹵素或烷基。
進一步的實施方案(″實施方案10″)是實施方案9的化合物，其中R4是H。
進一步的實施方案(″實施方案11″)是實施方案1的化合物，其中R62選自-PO3H2，-P(O)[-OCR522OC(O)R53]2，-P(O)[-OCR522OC(O)OR53]2，-P(O)[-N(H)CR522C(O)OR53]2，-P(O)[-O-alk-SC(O)R53]2，-P(O)[-OCR522OC(O)R53][-R1]，-P(O)[-OCR522OC(O)OR53][-R1]，-P(O)[-N(H)CR522C(O)OR53][-R1]，-P(O)[-OCH2CH2SC(O)R53][-R1]，-P(O)(OH)(YR51)，-P(O)(OR56)(OR56)，-P(O)(OH)(-R1)，-P(O)[-OCR522OC(O)R53](OR56)，-P(O)[-OCR522OC(O)OR53](OR56)，P(O)[-N(H)CR522C(O)OR53](OR56)，P(O)(OH)(NH2)，和-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]； V是任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基； R56是-C1-C12烷基，-C2-C12鏈烯基，-C2-C12炔基，-(CR572)n芳基，-(CR572)n環(huán)烷基，或-(CR572)n雜環(huán)烷基，每一個任選被取代； 每一個R57獨立地選自氫、任選被取代的-C1-C4烷基、鹵素、任選被取代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、任選被取代的-S-C1-C4烷基、-NR58R59、任選被取代的-C2-C4烯基和任選被取代的-C2-C4炔基；前提是當(dāng)一個R57通過O、S或N原子連接到C時，那么連接到相同的C的另一個R57是氫，或通過碳原子連接； R58選自氫和任選被取代的-C1-C4烷基；和， R59選自氫和任選被取代的-C1-C4烷基、任選被取代的-C(O)-C1-C4烷基和-C(O)H。
進一步的實施方案(″實施方案12″)是實施方案1的化合物，其中R62選自P(O)(OH)2，-P(O)[-OCH2OC(O)-t-丁基]2，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)-t-丁基]2，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)O-i-丙基]2，-P(O)[-OCH2OC(O)O-i-丙基]2，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲基二氧基苯基]，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲基二氧基苯基]，-P(O)[-O-CH2CH2S-C(O)CH3]2，-P(O)(OH)(OCH3)，-P(O)(OH)(OCH2CH3)，-P(O)(OH)(CH3)，-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]，-P(O)[-OCH(吡啶-4-基)CH2CH2O-]，-P(O)[-OCH2OC(O)-t-丁基](OCH3)，-P(O)[-OCH2OC(O)O-i-丙基](OCH3)，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)-t-丁基](OCH3)，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)O-i-丙基](OCH3)，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3](OCH3)，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3](CH3)，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3](OCH3)，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3](CH3)，-P(O)[-OCH2OC(O)-t-丁基](CH3)，-P(O)[-OCH2OC(O)O-i-丙基](CH3)，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)-t-丁基](CH3)，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)O-i-丙基](CH3)，和-P(O)[-OCH2OC(O)O-乙基]2。
進一步的實施方案(″實施方案13″)是實施方案1的化合物，其中Y和Y1各自獨立地選自-O-和-NR60-；和R51和R51一起是基團
其中，V是被取代的芳基或被取代的雜芳基。
進一步的實施方案(″實施方案14″)是實施方案1的化合物，其中所述化合物具有以下取代基組合之一 其中 未列入所述組合中的任何取代基是如實施方案1中所限定的； 取代基1是X和 X選自由以下組成的組芳基、雜芳基、烷基、環(huán)烷基、芳基烷基、芳氧基、雜芳氧基、烷氧基、環(huán)烷氧基和芳烷氧基；或 X選自烷基，環(huán)烷基，烷氧基，環(huán)烷氧基和芳氧基；或 X選自烷氧基和環(huán)烷氧基； 取代基2是R2和 R2選自芳基，雜芳基，烷基，環(huán)烷基，芳基烷基，芳氧基，雜芳氧基，烷氧基，環(huán)烷氧基，芳烷氧基，芳基硫基，雜芳基硫基，環(huán)烷基硫基和芳基烷基硫基；或 R2是-E1-E2-E3，其中， E1是鍵，O或S； E2是鍵或亞烷基； 其中，當(dāng)E1和E2都是鍵時，它們一起形成單個鍵； E3是任選被取代的-C1-4-烷基，任選被取代的-C3-8-環(huán)烷基或芳基，其任選被一或兩個獨立地選自以下的基團取代鹵素，-C1-4-烷基，-S(O)2R5和-OR5； R5是烷基或環(huán)烷基；或 R2選自-C1-4-烷氧基，-C3-6-環(huán)烷氧基，芐氧基，2-(2-噻吩基)乙氧基，2-(3-噻吩基)乙氧基，和苯氧基，每一個任選被一或兩個獨立地選自以下的基團取代鹵素，-C1-4-烷基，-S(O)2C1-4-烷基，-S(O)2C3-6-環(huán)烷基，或-OC1-4-烷基；或 R2選自正丙氧基，異丙氧基，2-甲基丙氧基，環(huán)戊基甲氧基，芐氧基，2-(2-噻吩基)乙氧基，2-(3-噻吩基)乙氧基，2-氟苯基甲氧基，4-甲基磺?；窖趸?，4-乙基磺?；窖趸?-異丙基磺?；窖趸?； 取代基3是D和 D選自雜亞芳基或亞芳基，每一個任選被取代；或 D是雜亞芳基，所述雜亞芳基包括鄰近于碳環(huán)原子的氮環(huán)原子，其中所述碳環(huán)原子連接到鄰近于D的酰胺氮原子，和其中所述雜亞芳基具有另外的0-3個獨立地選自O(shè)、S或N的雜原子；或 D是雜亞芳基，其任選被一或兩個獨立地選自鹵素和任選地被取代的C1-4-烷基的基團取代，其中，當(dāng)所述雜亞芳基是吡啶-二基，吡唑-二基，噠嗪(pyridaze)-二基或嘧啶(pyramidine)-二基時，所述雜亞芳基的5位的所述環(huán)原子連接到R50和當(dāng)所述雜亞芳基是噻唑-二基或噻二唑-二基時，所述雜亞芳基的4位的所述環(huán)原子連接到R50，和n是0或1； 取代基4是G1、G2和G3和 G1、G2和G3是CR4或N；和R4是H，鹵素或烷基；或 G1是CR4；G2是CR4；G3是CR4；和R4是H，鹵素或烷基；或 G1是CH；G2是CH；和G3是CH；和 取代基5是R50和 R50是-R61-R62，和R62選自-P(O)(Y2R51)R1，或-P(O)(YR51)Y1R51； R61選自空值，亞芳基，雜亞芳基，亞芳基-亞烷基，亞烷基-亞芳基，雜亞芳基-亞烷基，亞烷基-雜亞芳基，亞烷基，亞烯基，亞炔基，亞烷基-Q-亞烷基，-CONR52-亞烷基，-COO-亞烷基，-SO2NR52-亞烷基，亞芳基-Q-亞烷基，亞烷基-Q-亞芳基，雜亞芳基-Q-亞烷基，亞烷基-Q-雜亞芳基，全部任選被取代的； Q選自O(shè)，S，SO，SO2，NR53； R1選自氫，任選被取代的-C1-C6-烷基，-CF3，-CHF2，-CH2F，-CH2OH，任選被取代的-C2-C6烯基，任選被取代的-C2-C6炔基，任選被取代的-(CR522)n環(huán)烷基，任選被取代的(CR522)n雜環(huán)烷基，-(CR522)kS(＝O)R53，-(CR522)kS(＝O)2R53； Y，Y1和Y2各自獨立地選自-O-或-NR60-； 其中， 當(dāng)Y2是-O-時或當(dāng)Y和Y1都是-O-時，連接到-O-的R51獨立地選自-H，烷基，任選被取代的芳基，任選被取代的雜環(huán)烷基，任選被取代的-CH2-雜環(huán)烷基，其中環(huán)狀部分包含碳酸根或硫代碳酸根，任選被取代的-烷基芳基，-C(R52)2OC(O)NR522，-NR52-C(O)-R53，-C(R52)2-OC(O)R53，-C(R52)2-O-C(O)OR53，-C(R52)2OC(O)SR53，-烷基-S-C(O)R53，-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基；或 當(dāng)Y2是-NR60-時或當(dāng)Y和Y1都是-NR60-時，那么連接到-NR60-的R51獨立地選自-H，-[C(R52)2]r-COOR53，-C(R54)2COOR53，-[C(R52)2]r-C(O)SR53，和-環(huán)亞烷基-COOR53；或 當(dāng)Y是-O-和Y1是NR60時，那么連接到-O-的R51獨立地選自-H，烷基，任選被取代的芳基，任選被取代的雜環(huán)烷基，任選被取代的CH2-雜環(huán)烷基，其中環(huán)狀部分包含碳酸根或硫代碳酸根，任選被取代的-烷基芳基，-C(R52)2OC(O)NR522，-NR52-C(O)-R53，-C(R52)2-OC(O)R53，-C(R52)2-O-C(O)OR53，-C(R52)2OC(O)SR53，-烷基-S-C(O)R53，-烷基-S-S-烷基羥基，和-烷基-S-S-S-烷基羥基，和連接到-NR60-的R51獨立地選自-H，-[C(R52)2]r-COOR53，-C(R54)2COOR53，-[C(R52)2]r-C(O)SR53，和-環(huán)亞烷基-COOR53，其中如果兩個R51都是烷基時，至少一個是高級烷基；或 當(dāng)Y和Y1獨立地選自-O-和-NR60-時，那么R51和R51一起形成包括-烷基-S-S-烷基-的環(huán)狀基團，或R51和R51一起是基團
其中， V，W，和W′獨立地選自氫，任選被取代的烷基，任選被取代的芳烷基，雜環(huán)烷基，芳基，被取代的芳基，雜芳基，被取代的雜芳基，任選被取代的1-烯基，和任選被取代的1-炔基，和 Z 是-CHR52OH ，-CHR52OC(O)R53，-CHR52OC(S)R53，-CHR52OC(S)OR53，-CHR52OC(O)SR53，-CHR52OCO2R53，-OR52，-SR52，-CHR52N3，-CH2芳基，-CH(芳基)OH，-CH(CH＝CR522)OH，-CH(C≡CR52)OH，-R52，-NR522，-OCOR53，-OCO2R53，-SCOR53，-SCO2R53，-NHCOR52，-NHCO2R53，-CH2NH芳基，-(CH2)r-OR52或-(CH2)r-SR52；或 W和W′是如上所定義的并且V和Z一起通過另外的3-5個原子連接而形成包含5-7個原子的環(huán)狀基團，其中0-1個原子是雜原子并且其余原子是碳；或 W′和Z是如上所定義的并且V和W一起通過另外的3個碳原子連接而形成任選被取代的環(huán)狀基團，其包含6個碳原子或被氫取代且被一個選自羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷基硫代羰基氧基或芳氧基羰基氧基的取代基取代的碳，其連接到所述碳原子之一，所述碳原子是來自連接到磷的Y的三個原子；或 V和W′是如上所定義的并且Z和W一起通過另外的3-5個原子連接而形成環(huán)狀基團，其中0-1個原子是雜原子并且其余原子是碳或被氫取代的碳，并且V必須是芳基、被取代的芳基、雜芳基或被取代的雜芳基；或 V和Z是如上所定義的并且W和W′一起通過另外的2-5個原子連接而形成環(huán)狀基團，其中0-2個原子是雜原子并且其余原子是碳，其中V必須是芳基、被取代的芳基、雜芳基或被取代的雜芳基； R52是R53或-H； R53是烷基、芳基、雜環(huán)烷基或芳烷基； R54獨立地選自-H或烷基，或R54和R54一起形成環(huán)亞烷基； R60是-H、低級烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基、低級?；1-6-全氟烷基或NH(CR55R55)fCH3； r是整數(shù)2或3； f是整數(shù)0、1或2； 其中，V、Z、W、W′不全是-H，并且當(dāng)Z是-R52時，那么V，W，和W′中的至少一個不是-H，烷基，芳烷基，或雜環(huán)烷基；或 R62選自 -PO3H2，-P(O)[-OCR522OC(O)R53]2，-P(O)[-OCR522OC(O)OR53]2，-P(O)[-N(H)CR522C(O)OR53]2，-P(O)[-O-alk-SC(O)R53]2，-P(O)[-OCR522OC(O)R53][-R1]，-P(O)[-OCR522OC(O)OR53][-R1]，-P(O)[-N(H)CR522C(O)OR53][-R1]，-P(O)[-OCH2CH2SC(O)R53][-R1]，-P(O)(OH)(YR51)，-P(O)(OR56)(OR56)，-P(O)(OH)(-R1)，-P(O)[-OCR522OC(O)R53](OR56)，-P(O)[-OCR522OC(O)OR53](OR56)，-P(O)[-N(H)CR522C(O)OR53](OR56)，P(O)(OH)(NH2)，和-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]； V是任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基； R56是-C1-C12烷基，-C2-C12鏈烯基，-C2-C12炔基，-(CR572)n芳基，-(CR572)n環(huán)烷基，或-(CR572)n雜環(huán)烷基，每一個任選被取代； 每一個R57獨立地選自氫、任選被取代的-C1-C4烷基、鹵素、任選被取代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、任選被取代的-S-C1-C4烷基、-NR58R59、任選被取代的-C2-C4烯基和任選被取代的-C2-C4炔基；前提是當(dāng)一個R57通過O、S或N原子連接到C時，那么連接到相同的C的另一個R57是氫，或通過碳原子連接； R58選自氫和任選被取代的-C1-C4烷基；和， R59選自氫和任選被取代的-C1-C4烷基、任選被取代的-C(O)-C1-C4烷基和-C(O)H；或 R62選自-P(O)(OH)2，-P(O)[-OCH2OC(O)-t-丁基]2，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)-t-丁基]2，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)O-i-丙基]2，-P(O)[-OCH2OC(O)O-i-丙基]2，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲基二氧基苯基]，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲基二氧基苯基]，-P(O)[-O-CH2CH2S-C(O)CH3]2，-P(O)(OH)(OCH3)，-P(O)(OH)(OCH2CH3)，-P(O)(OH)(CH3)，-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]，-P(O)[-OCH(吡啶-4-基)CH2CH2O-]，-P(O)[-OCH2OC(O)-t-丁基](OCH3)，-P(O)[-OCH2OC(O)O-i-丙基](OCH3)，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)-t-丁基](OCH3)，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)O-i-丙基](OCH3)，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3](OCH3)，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3](CH3)，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3](OCH3)，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3](CH3)，-P(O)[-OCH2OC(O)-t-丁基](CH3)，-P(O)[-OCH2OC(O)O-i-丙基](CH3)，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)-t-丁基](CH3)，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)O-i-丙基](CH3)，和-P(O)[-OCH2OC(O)O-乙基]2. 進一步的實施方案(″實施方案15″)是實施方案14的化合物，其中 取代基1是X和 X選自由以下組成的組芳基、雜芳基、烷基、環(huán)烷基、芳基烷基、芳氧基、雜芳氧基、烷氧基、環(huán)烷氧基和芳烷氧基； 取代基2是R2和 R2選自芳基，雜芳基，烷基，環(huán)烷基，芳基烷基，芳氧基，雜芳氧基，烷氧基，環(huán)烷氧基，芳烷氧基，芳基硫基，雜芳基硫基，環(huán)烷基硫基和芳基烷基硫基； 取代基3是D和 D選自雜亞芳基或亞芳基，每一個任選被取代； 取代基4是G1、G2和G3和 G1、G2和G3是CR4或N；和R4是H，鹵素或烷基； 取代基5是R50和 R50是-R61-R62，和R62選自-P(O)(Y2R51)R1，或-P(O)(YR51)Y1R51； R61選自空值，亞芳基，雜亞芳基，亞芳基-亞烷基，亞烷基-亞芳基，雜亞芳基-亞烷基，亞烷基-雜亞芳基，亞烷基，亞烯基，亞炔基，亞烷基-Q-亞烷基，-CONR52-亞烷基，-COO-亞烷基，-SO2NR52-亞烷基，亞芳基-Q-亞烷基，亞烷基-Q-亞芳基，雜亞芳基-Q-亞烷基，亞烷基-Q-雜亞芳基，全部任選被取代的； Q選自O(shè)，S，SO，SO2，NR53； R1選自氫，任選被取代的-C1-C6-烷基，-CF3，-CHF2，-CH2F，-CH2OH，任選被取代的-C2-C6烯基，任選被取代的-C2-C6炔基，任選被取代的-(CR522)n環(huán)烷基，任選被取代的(CR522)n雜環(huán)烷基，-(CR522)kS(＝O)R53，-(CR522)kS(＝O)2R53； Y，Y1和Y2各自獨立地選自-O-或-NR60-； 其中， 當(dāng)Y2是-O-時或當(dāng)Y和Y1都是-O-時，連接到-O-的R51獨立地選自-H，烷基，任選被取代的芳基，任選被取代的雜環(huán)烷基，任選被取代的-CH2-雜環(huán)烷基，其中環(huán)狀部分包含碳酸根或硫代碳酸根，任選被取代的-烷基芳基，-C(R52)2OC(O)NR522，-NR52-C(O)-R53，-C(R52)2-OC(O)R53，-C(R52)2-O-C(O)OR53，-C(R52)2OC(O)SR53，-烷基-S-C(O)R53，-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基；或 當(dāng)Y2是-NR60-時或當(dāng)Y和Y1都是-NR60-時，那么連接到-NR60-的R51獨立地選自-H ，-[C(R52)2]r-COOR53，-C(R54)2COOR53，-[C(R52)2]r-C(O)SR53，和-環(huán)亞烷基-COOR53；或 當(dāng)Y是-O-和Y1是NR60時，那么連接到-O-的R51獨立地選自-H，烷基，任選被取代的芳基，任選被取代的雜環(huán)烷基，任選被取代的CH2-雜環(huán)烷基，其中環(huán)狀部分包含碳酸根或硫代碳酸根，任選被取代的-烷基芳基，-C(R52)2OC(O)NR522，-NR52-C(O)-R53，-C(R52)2-OC(O)R53，-C(R52)2-O-C(O)OR53，-C(R52)2OC(O)SR53，-烷基-S-C(O)R53，-烷基-S-S-烷基羥基，和-烷基-S-S-S-烷基羥基，和連接到-NR60-的R51獨立地選自-H，-[C(R52)2]r-COOR53，-C(R54)2COOR53，-[C(R52)2]r-C(O)SR53，和-環(huán)亞烷基-COOR53，其中如果兩個R51都是烷基時，至少一個是高級烷基；或 當(dāng)Y和Y1獨立地選自-O-和-NR60-時，那么R51和R51一起形成包括-烷基-S-S-烷基-的環(huán)狀基團，或R51和R51一起是基團
其中， V，W，和W′獨立地選自氫，任選被取代的烷基，任選被取代的芳烷基，雜環(huán)烷基，芳基，被取代的芳基，雜芳基，被取代的雜芳基，任選被取代的1-烯基，和任選被取代的1-炔基，和 Z 是-CHR52OH，-CHR52OC(O)R53，-CHR52OC(S)R53，-CHR52OC(S)OR53，-CHR52OC(O)SR53，-CHR52OCO2R53，-OR52，-SR52，-CHR52N3，-CH2芳基，-CH(芳基)OH，-CH(CH＝CR522)OH，-CH(C≡CR52)OH，-R52，-NR522，-OCOR53，-OCO2R53，-SCOR53，-SCO2R53，-NHCOR52，-NHCO2R53，-CH2NH芳基，-(CH2)r-OR52或-(CH2)r-SR52；或 W和W′是如上所定義的并且V和Z一起通過另外的3-5個原子連接而形成包含5-7個原子的環(huán)狀基團，其中0-1個原子是雜原子并且其余原子是碳；或 W′和Z是如上所定義的并且V和W一起通過另外的3個碳原子連接而形成任選被取代的環(huán)狀基團，其包含6個碳原子或被氫取代且被一個選自羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷基硫代羰基氧基或芳氧基羰基氧基的取代基取代的碳，其連接到所述碳原子之一，所述碳原子是來自連接到磷的Y的三個原子；或 V和W′是如上所定義的并且Z和W一起通過另外的3-5個原子連接而形成環(huán)狀基團，其中0-1個原子是雜原子并且其余原子是碳或被氫取代的碳，并且V必須是芳基、被取代的芳基、雜芳基或被取代的雜芳基；或 V和Z是如上所定義的并且W和W′一起通過另外的2-5個原子連接而形成環(huán)狀基團，其中0-2個原子是雜原子并且其余原子是碳，其中V必須是芳基、被取代的芳基、雜芳基或被取代的雜芳基； R52是R53或-H； R53是烷基、芳基、雜環(huán)烷基或芳烷基； R54獨立地選自-H或烷基，或R54和R54一起形成環(huán)亞烷基； R60是-H、低級烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基、低級?；?、C1-6-全氟烷基或NH(CR55R55)fCH3； r是整數(shù)2或3； f是整數(shù)0、1或2； 其中，V、Z、W、W′不全是-H，并且當(dāng)Z是-R52時，那么V，W，和W′中的至少一個不是-H，烷基，芳烷基，或雜環(huán)烷基。
進一步的實施方案(″實施方案16″)是實施方案14的化合物，其中 取代基1是X和 X選自烷基，環(huán)烷基，烷氧基，環(huán)烷氧基和芳氧基； 取代基2是R2和 R2是-E1-E2-E3，其中， E1是鍵，O或S； E2是鍵或亞烷基； 其中，當(dāng)E1和E2都是鍵時，它們一起形成單個鍵； E3是任選被取代的-C1-4-烷基，任選被取代的-C3-8-環(huán)烷基或芳基，任選被一或兩個獨立地選自以下的基團取代鹵素，-C1-4-烷基，-S(O)2R5或-OR5； R5是烷基或環(huán)烷基；或 R2選自-C1-4-烷氧基，-C3-6-環(huán)烷氧基，芐氧基，2-(2-噻吩基)乙氧基，2-(3-噻吩基)乙氧基，和苯氧基，每一個任選被一或兩個獨立地選自以下的基團取代鹵素，-C1-4-烷基，-S(O)2C1-4-烷基，-S(O)2C3-6-環(huán)烷基，或-OC1-4-烷基； 取代基3是D和 D是雜亞芳基，亞烷基-雜亞芳基或亞芳基-雜亞芳基，所述雜亞芳基包括鄰近于碳環(huán)原子的氮環(huán)原子，其中所述碳環(huán)原子連接到鄰近于D的酰胺氮原子，和其中所述雜亞芳基具有另外的0-3個獨立地選自O(shè)、S或N的雜原子； 取代基4是G1、G2和G3和 G1是CR4；G2是CR4；G3是CR4；和R4是H，鹵素或烷基；和 取代基5是R62和 R62選自 -PO3H2，-P(O)[-OCR522OC(O)R53]2，-P(O)[-OCR522OC(O)OR53]2，-P(O)[-N(H)CR522C(O)OR53]2，-P(O)[-O-alk-SC(O)R53]2，-P(O)[-OCR522OC(O)R53][-R1]，-P(O)[-OCR522OC(O)OR53][-R1]，-P(O)[-N(H)CR522C(O)OR53][-R1]，-P(O)[-OCH2CH2SC(O)R53][-R1]，-P(O)(OH)(YR51)，-P(O)(OR56)(OR56)，-P(O)(OH)(-R1)，-P(O)[-OCR522OC(O)R53](OR56)，-P(O)[-OCR522OC(O)OR53](OR56)，-P(O)[-N(H)CR522C(O)OR53](OR56)，P(O)(OH)(NH2)，和-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]； V是任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基； R56是-C1-C12烷基，-C2-C12鏈烯基，-C2-C12炔基，-(CR572)n芳基，-(CR572)n環(huán)烷基，或-(CR572)n雜環(huán)烷基，每一個任選被取代； 每一個R57獨立地選自氫、任選被取代的-C1-C4烷基、鹵素、任選被取代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、任選被取代的-S-C1-C4烷基、-NR58R59、任選被取代的-C2-C4烯基和任選被取代的-C2-C4炔基；前提是當(dāng)一個R57通過O、S或N原子連接到C時，那么連接到相同的C的另一個R57是氫，或通過碳原子連接； R58選自氫和任選被取代的-C1-C4烷基；和， R59選自氫和任選被取代的-C1-C4烷基、任選被取代的-C(O)-C1-C4烷基和-C(O)H。
進一步的實施方案(″實施方案17″)是實施方案14的化合物，其中 取代基1是X和 X選自烷氧基和環(huán)烷氧基； 取代基2是R2和 R2選自-C1-4-烷氧基，-C3-6-環(huán)烷氧基，芐氧基，2-(2-噻吩基)乙氧基，2-(3-噻吩基)乙氧基，和苯氧基，每一個任選被一或兩個獨立地選自以下的基團取代鹵素，-C1-4-烷基，-S(O)2C1-4-烷基，-S(O)2C3-6-環(huán)烷基，或-OC1-4-烷基；或 取代基3是D和 D是雜亞芳基，其任選被一或兩個獨立地選自鹵素和任選地被取代的C1-4-烷基的基團取代，其中，當(dāng)所述雜亞芳基是吡啶-二基，吡唑-二基，噠嗪(pyridaze)-二基或嘧啶(pyramidine)-二基時，所述雜亞芳基的5位的所述環(huán)原子連接到R50和當(dāng)所述雜亞芳基是噻唑-二基或噻二唑-二基時，所述雜亞芳基的4位的所述環(huán)原子連接到R50，和n是0或1； 取代基4是G1、G2和G3和 G1是CH；G2是CH；和G3是CH；和 取代基5是R62和 R62選自-P(O)(OH)2，-P(O)[-OCH2OC(O)-t-丁基]2，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)-t-丁基]2，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)O-i-丙基]2，-P(O)[-OCH2OC(O)O-i-丙基]2，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲基二氧基苯基]，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲基二氧基苯基]，-P(O)[-O-CH2CH2S-C(O)CH3]2，-P(O)(OH)(OCH3)，-P(O)(OH)(OCH2CH3)，-P(O)(OH)(CH3)，-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]，-P(O)[-OCH(吡啶-4-基)CH2CH2O-]，-P(O)[-OCH2OC(O)-t-丁基](OCH3)，-P(O)[-OCH2OC(O)O-i-丙基](OCH3)，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)-t-丁基](OCH3)，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)O-i-丙基](OCH3)，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3](OCH3)，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3](CH3)，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3](OCH3)，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3](CH3)，-P(O)[-OCH2OC(O)-t-丁基](CH3)，-P(O)[-OCH2OC(O)O-i-丙基](CH3)，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)-t-丁基](CH3)，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)O-i-丙基](CH3)，和-P(O)[-OCH2OC(O)O-乙基]2。
進一步的實施方案(″實施方案18″)是實施方案14、15、16或17的化合物，其中R2選自正丙氧基，異丙氧基，2-甲基丙氧基，環(huán)戊基甲氧基，芐氧基，2-(2-噻吩基)乙氧基，2-(3-噻吩基)乙氧基，2-氟苯基甲氧基，4-甲基磺?；窖趸?，4-乙基磺酰基苯氧基和4-異丙基磺?；窖趸?。
進一步的實施方案(″實施方案19″)是根據(jù)實施方案1-18中任一項的化合物，其中R61選自空值，亞芳基，雜亞芳基，亞芳基-亞烷基，亞烷基-亞芳基，雜亞芳基-亞烷基，亞烷基-雜亞芳基，-CONR52-亞烷基，-COO-亞烷基或-SO2NR52-亞烷基，和全部基團是任選被取代的。
進一步的實施方案(″實施方案20″)是根據(jù)實施方案1-18中任一項的化合物，其中R61選自空值，亞芳基，雜亞芳基，和全部基團是任選被取代的。
進一步的實施方案(″實施方案21″)是通式(II)的化合物，
其中 X選自由以下組成的組芳基、雜芳基、烷基、環(huán)烷基、芳基烷基、芳氧基、雜芳氧基、烷氧基、環(huán)烷氧基和芳烷氧基，和 G2是CR4或N，或 G2和X連接在一起而形成包含5-7原子的環(huán)狀基團，其中所述環(huán)狀基團的0-2個原子是雜原子并且所述環(huán)狀基團的其余原子是被烷基、芳基、環(huán)烷基或雜芳基取代的碳原子； R2是任選被取代的并且選自亞芳基，雜亞芳基，亞烷基，環(huán)亞烷基，芳基亞烷基，烷基亞芳基，亞芳基-O-，雜亞芳基-O-，亞烷基-O-，環(huán)亞烷基-O-，芳基亞烷基-O-，烷基亞芳基-O-，亞芳基-S-，雜亞芳基-S-，亞烷基-S-，環(huán)亞烷基-S-，芳基亞烷基-S-，或烷基亞芳基-S-，其中R2通過C原子連接到R50； G1是CR4或N； R4是H，鹵素或任選被取代的烷基； G3是CR4或N； R4是H，鹵素或任選被取代的烷基； D選自雜芳基或芳基； R50是-P(O)(Y2R51)R1或-P(O)(YR51)Y1R51； R1選自氫，任選被取代的-C1-C6-烷基，-CF3，-CHF2，-CH2F，-CH2OH，任選被取代的-C2-C6烯基，任選被取代的-C2-C6炔基，任選被取代的-(CR522)n環(huán)烷基，任選被取代的(CR522)n雜環(huán)烷基，-(CR522)kS(＝O)R53，-(CR522)kS(＝O)2R53； Y，Y1和Y2各自獨立地選自-O-或-NR60-； 其中， 當(dāng)Y2是-O-時或當(dāng)Y和Y1都是-O-時，連接到-O-的R51獨立地選自-H，烷基，任選被取代的芳基，任選被取代的雜環(huán)烷基，任選被取代的-CH2-雜環(huán)烷基，其中環(huán)狀部分包含碳酸根或硫代碳酸根，任選被取代的-烷基芳基，-C(R52)2OC(O)NR522，-NR52-C(O)-R53，-C(R52)2-OC(O)R53，-C(R52)2-O-C(O)OR53，-C(R52)2OC(O)SR53，-烷基-S-C(O)R53，-烷基-S-S-烷基羥基，和-烷基-S-S-S-烷基羥基；或 當(dāng)Y2是-NR60-時或當(dāng)Y和Y1都是-NR60-時，那么連接到-NR60-的R51獨立地選自-H ，-[C(R52)2]r-COOR53，-C(R54)2COOR53，-[C(R52)2]r-C(O)SR53，和-環(huán)亞烷基-COOR53；或 當(dāng)Y是-O-和Y1是NR60時，那么連接到-O-的R51獨立地選自-H，烷基，任選被取代的芳基，任選被取代的雜環(huán)烷基，任選被取代的CH2-雜環(huán)烷基，其中環(huán)狀部分包含碳酸根或硫代碳酸根，任選被取代的-烷基芳基，-C(R52)2OC(O)NR522，-NR52-C(O)-R53，-C(R52)2-OC(O)R53，-C(R52)2-O-C(O)OR53，-C(R52)2OC(O)SR53，-烷基-S-C(O)R53，-烷基-S-S-烷基羥基，和-烷基-S-S-S-烷基羥基，和連接到-NR60-的R51獨立地選自-H，-[C(R52)2]r-COOR53，-C(R54)2COOR53，-[C(R52)2]r-C(O)SR53，和-環(huán)亞烷基-COOR53，其中如果兩個R51都是烷基時，至少一個是高級烷基；或 當(dāng)Y和Y1獨立地選自-O-和-NR60-時，那么R51和R51一起形成包括-烷基-S-S-烷基-的環(huán)狀基團，或R51和R51一起是基團
其中， V，W，和W′獨立地選自氫，任選被取代的烷基，任選被取代的芳烷基，雜環(huán)烷基，芳基，被取代的芳基，雜芳基，被取代的雜芳基，任選被取代的1-烯基，和任選被取代的1-炔基，和 Z 是-CHR52OH ，-CHR52OC(O)R53，-CHR52OC(S)R53，-CHR52OC(S)OR53，-CHR52OC(O)SR53，-CHR52OCO2R53，-OR52，-SR52，-CHR52N3，-CH2芳基，-CH(芳基)OH，-CH(CH＝CR522)OH，-CH(C≡CR52)OH，-R52，-NR522，-OCOR53，-OCO2R53，-SCOR53，-SCO2R53，-NHCOR52，-NHCO2R53，-CH2NH芳基，-(CH2)r-OR52或-(CH2)r-SR52；或 W和W是如上所定義的并且V和Z一起通過另外的3-5原子連接而形成包含5-7原子的環(huán)狀基團，其中0-1個原子是雜原子并且其余原子是碳；或 W′和Z是如上所定義的并且V和W一起通過另外的3個碳原子連接而形成任選被取代的環(huán)狀基團，其包含6個碳原子或被氫取代且被一個選自羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷基硫代羰基氧基或芳氧基羰基氧基的取代基取代的碳，其連接到所述碳原子之一，所述碳原子是來自連接到磷的Y的三個原子；或 V和W′是如上所定義的并且Z和W一起通過另外的3-5個原子連接而形成環(huán)狀基團，其中0-1個原子是雜原子并且其余原子是碳或被氫取代的碳，并且V必須是芳基、被取代的芳基、雜芳基或被取代的雜芳基；或 V和Z是如上所定義的并且W和W′一起通過另外的2-5個原子連接而形成環(huán)狀基團，其中0-2個原子是雜原子并且其余原子是碳，其中V必須是芳基、被取代的芳基、雜芳基或被取代的雜芳基； R52是R53或-H； R53是烷基、芳基、雜環(huán)烷基或芳烷基； R54獨立地選自-H或烷基，或R54和R54一起形成環(huán)亞烷基； R60是-H、低級烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基、低級?；?、C1-6-全氟烷基或NH(CR55R55)fCH3； r是整數(shù)2或3； f是整數(shù)0、1或2； 其中，V、Z、W、W′不全是-H，并且當(dāng)Z是-R52時，那么V，W，和W′中的至少一個不是-H，烷基，芳烷基，或雜環(huán)烷基；和 其藥學(xué)上可接受的鹽、共晶體和前藥。
進一步的實施方案(″實施方案22″)是實施方案21的化合物，其中X選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基和芳氧基。
進一步的實施方案(″實施方案23″)是實施方案21的化合物，其中X選自烷氧基和環(huán)烷氧基。
進一步的實施方案(″實施方案24″)是實施方案21的化合物，其中X選自由以下組成的組芳基、雜芳基、烷基、環(huán)烷基、芳基烷基、芳氧基、雜芳氧基、烷氧基、環(huán)烷氧基和芳烷氧基。
進一步的實施方案(″實施方案25″)是實施方案21的化合物，其中R2是-E1-E2-E3-E4-，其中E4連接到R50； E1是鍵，O或S； E2是鍵或亞烷基； E3是任選被取代的C1-4-亞烷基，任選被取代的C3-8-環(huán)烷基亞烷基、亞芳基或雜亞芳基，其任選被一或兩個獨立地選自芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、鹵素、CN、CF3、NR52、-C1-4-烷基、-S(O)2R5或-OR5的基團取代；其中，當(dāng)E1和E2都是鍵時，它們一起形成單個鍵； R5是任選被取代的烷基或環(huán)烷基；和 E4是鍵或亞烷基。
進一步的實施方案(″實施方案26″)是實施方案21的化合物，其中R2選自亞苯基-O-，亞甲基-亞苯基-O-，亞苯基-亞甲基-O-，呋喃-2-基-5-亞甲基，噻吩-2-基-5-亞甲基，吡啶-二基-O-，嘧啶-二基-O-，噠嗪-二基-O-和吡嗪-二基-O-，每一個任選被一或兩個獨立地選自芳基、雜芳基、鹵素、CN、CF3、NR52、-C1-4-烷基、-S(O)2R5或-OR5的基團取代，其中R50通過碳原子連接到R2。
進一步的實施方案(″實施方案27″)是實施方案21的化合物，其中R2是亞甲基-噻吩-2，5-二基，亞苯基-O-或噻吩-2-基-5-亞甲基，其中R50連接到亞苯基或苯硫基(thiophenyl)基團。
進一步的實施方案(″實施方案28″)是實施方案21的化合物，其中R2是任選被取代的并且選自亞芳基，雜亞芳基，亞烷基，環(huán)亞烷基，芳基亞烷基，烷基亞芳基，亞芳基-O-，雜亞芳基-O-，亞烷基-O-，環(huán)亞烷基-O-，芳基亞烷基-O-，烷基亞芳基-O-，亞芳基-S-，雜亞芳基-S-，亞烷基-S-，環(huán)亞烷基-S-，芳基亞烷基-S-，或烷基亞芳基-S-，其中R50通過碳原子連接到R2。
進一步的實施方案(″實施方案29″)是根據(jù)實施方案21的化合物，其中G1和G2是CR4或N。
進一步的實施方案(″實施方案30″)是實施方案21的化合物，其中G1和G2是CR4和R4是H，鹵素或任選被取代的烷基。
進一步的實施方案(″實施方案31″)是根據(jù)實施方案30的化合物，其中R4是H。
進一步的實施方案(″實施方案32″)是實施方案21的化合物，其中G3是CR4或N。
進一步的實施方案(″實施方案33″)是實施方案21的化合物，其中G3是CR4和R4是H，鹵素或任選被取代的烷基。
進一步的實施方案(″實施方案34″)是實施方案21的化合物，其中R4是H。
進一步的實施方案(″實施方案35″)是實施方案21的化合物，其中D選自雜芳基或芳基。
進一步的實施方案(″實施方案36″)是實施方案21的化合物，其中D是具有作為環(huán)原子的氮的雜芳基，所述雜芳基包括鄰近于碳環(huán)原子的氮環(huán)原子，其中所述碳環(huán)原子連接到鄰近于D的酰胺氮原子，并且其中所述雜芳基具有另外的0-3個獨立地選自O(shè)、S或N的雜原子。
進一步的實施方案(″實施方案37″)是實施方案21的化合物，其中D選自吡啶基，噻唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，噁唑基，異噁唑基，咪唑基，吡唑基，吡嗪基，噠嗪基，嘧啶基，苯并噻唑基和5，6-二氫-4H-環(huán)戊并噻唑，每一個任選被一或兩個選自鹵素、CF3或任選被取代的C1-4-烷基的基團取代。
進一步的實施方案(″實施方案38″)是實施方案21的化合物，其中D選自噻唑基，1，3，4-噻二唑基，和1，2，4-噻二唑基，每一個任選被一或兩個選自鹵素、CF3或任選被取代的C1-4-烷基的基團取代。
進一步的實施方案(″實施方案39″)是實施方案21的化合物，其中R50是-P(O)(Y2R51)R1或-P(O)(YR51)Y1R51； R1選自氫，任選被取代的-C1-C6-烷基，-CF3，-CHF2，-CH2F，-CH2OH，任選被取代的-C2-C6烯基，任選被取代的-C2-C6炔基，任選被取代的-(CR522)n環(huán)烷基，任選被取代的(CR522)n雜環(huán)烷基，-(CR522)kS(＝O)R53，-(CR522)kS(＝O)2R53； Y，Y1和Y2各自獨立地選自-O-或-NR60-； 其中， 當(dāng)Y2是-O-時或當(dāng)Y和Y1都是-O-時，連接到-O-的R51獨立地選自-H，烷基，任選被取代的芳基，任選被取代的雜環(huán)烷基，任選被取代的-CH2-雜環(huán)烷基，其中環(huán)狀部分包含碳酸根或硫代碳酸根，任選被取代的-烷基芳基，-C(R52)2OC(O)NR522，-NR52-C(O)-R53，-C(R52)2-OC(O)R53，-C(R52)2-O-C(O)OR53，-C(R52)2OC(O)SR53，-烷基-S-C(O)R53，-烷基-S-S-烷基羥基，和-烷基-S-S-S-烷基羥基；或 當(dāng)Y2是-NR60-時或當(dāng)Y和Y1都是-NR60-時，那么連接到-NR60-的R51獨立地選自-H，-[C(R52)2]r-COOR53，-C(R54)2COOR53，-[C(R52)2]r-C(O)SR53，和-環(huán)亞烷基-COOR53；或 當(dāng)Y是-O-和Y1是NR60時，那么連接到-O-的R51獨立地選自-H，烷基，任選被取代的芳基，任選被取代的雜環(huán)烷基，任選被取代的CH2-雜環(huán)烷基，其中環(huán)狀部分包含碳酸根或硫代碳酸根，任選被取代的-烷基芳基，-C(R52)2OC(O)NR522，-NR52-C(O)-R53，-C(R52)2-OC(O)R53，-C(R52)2-O-C(O)OR53，-C(R52)2OC(O)SR53，-烷基-S-C(O)R53，-烷基-S-S-烷基羥基，和-烷基-S-S-S-烷基羥基，和連接到-NR60-的R51獨立地選自-H，-[C(R52)2]r-COOR53，-C(R54)2COOR53，-[C(R52)2]r-C(O)SR53，和-環(huán)亞烷基-COOR53，其中如果兩個R51都是烷基時，至少一個是高級烷基；或 當(dāng)Y和Y1獨立地選自-O-和-NR60-時，那么R51和R51一起形成包括-烷基-S-S-烷基-的環(huán)狀基團，或R51和R51一起是基團
其中， V，W，和W′獨立地選自氫，任選被取代的烷基，任選被取代的芳烷基，雜環(huán)烷基，芳基，被取代的芳基，雜芳基，被取代的雜芳基，任選被取代的1-烯基，和任選被取代的1-炔基，和 Z是-CHR52OH ，-CHR52OC(O)R53，-CHR52OC(S)R53，-CHR52OC(S)OR53，-CHR52OC(O)SR53，-CHR52OCO2R53，-OR52，-SR52，-CHR52N3，-CH2芳基，-CH(芳基)OH，-CH(CH＝CR522)OH，-CH(C≡CR52)OH，-R52，-NR522，-OCOR53，-OCO2R53，-SCOR53，-SCO2R53，-NHCOR52，-NHCO2R53，-CH2NH芳基，-(CH2)r-OR52或-(CH2)r-SR52；或 W和W是如上所定義的并且V和Z一起通過另外的3-5原子連接而形成包含5-7原子的環(huán)狀基團，其中0-1個原子是雜原子并且其余原子是碳；或 W′和Z是如上所定義的并且V和W一起通過另外的3個碳原子連接而形成任選被取代的環(huán)狀基團，其包含6個碳原子或被氫取代且被一個選自羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷基硫代羰基氧基或芳氧基羰基氧基的取代基取代的碳，其連接到所述碳原子之一，所述碳原子是來自連接到磷的Y的三個原子；或 V和W′是如上所定義的并且Z和W一起通過另外的3-5個原子連接而形成環(huán)狀基團，其中0-1個原子是雜原子并且其余原子是碳或被氫取代的碳，并且V必須是芳基、被取代的芳基、雜芳基或被取代的雜芳基；或 V和Z是如上所定義的并且W和W′一起通過另外的2-5個原子連接而形成環(huán)狀基團，其中0-2個原子是雜原子并且其余原子是碳，其中V必須是芳基、被取代的芳基、雜芳基或被取代的雜芳基； R52是R53或-H； R53是烷基、芳基、雜環(huán)烷基或芳烷基； R54獨立地選自-H或烷基，或R54和R54一起形成環(huán)亞烷基； R60是-H、低級烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基、低級酰基、C1-6-全氟烷基或NH(CR55R55)fCH3； r是整數(shù)2或3； f是整數(shù)0、1或2； 其中，V、Z、W、W′不全是-H，并且當(dāng)Z是-R52時，那么V，W，和W′中的至少一個不是-H，烷基，芳烷基，或雜環(huán)烷基。
進一步的實施方案(″實施方案40″)是實施方案21的化合物，其中R50選自-PO3H2，-P(O)[-OCR522OC(O)R53]2，-P(O)[-OCR522OC(O)OR53]2，-P(O)[-N(H)CR522C(O)OR53]2，-P(O)[-O-alk-SC(O)R53]2，-P(O)[-OCR522OC(O)R53][-R1]，-P(O)[-OCR522OC(O)OR53][-R1]，-P(O)[-N(H)CR522C(O)OR53][-R1]，-P(O)[-OCH2CH2SC(O)R53][-R1]，-P(O)(OH)(YR51)，-P(O)(OR56)(OR56)，-P(O)(OH)(-R1)，-P(O)[-OCR522OC(O)R53](OR56)，-P(O)[-OCR522OC(O)OR53](OR56)，-P(O)[-N(H)CR522C(O)OR53](OR56)，P(O)(OH)(NH2)，和-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]； V是任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基； R56是-C1-C12烷基，-C2-C12鏈烯基，-C2-C12炔基，-(CR572)n芳基，-(CR572)n環(huán)烷基，或-(CR572)n雜環(huán)烷基，每一個任選被取代； 每一個R57獨立地選自氫、任選被取代的-C1-C4烷基、鹵素、任選被取代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、任選被取代的-S-C1-C4烷基、-NR58R59、任選被取代的-C2-C4烯基和任選被取代的-C2-C4炔基；前提是當(dāng)一個R57通過O、S或N原子連接到C時，那么連接到相同的C的另一個R57是氫，或通過碳原子連接； R58選自氫和任選被取代的-C1-C4烷基；和， R59選自氫和任選被取代的-C1-C4烷基、任選被取代的-C(O)-C1-C4烷基和-C(O)H。
進一步的實施方案(″實施方案41″)是實施方案21的化合物，其中R50選自P(O)(OH)2，-P(O)[-OCH2OC(O)-t-丁基]2，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)-t-丁基]2，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)O-i-丙基]2，-P(O)[-OCH2OC(O)O-i-丙基]2，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲基二氧基苯基]，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲基二氧基苯基]，-P(O)[-O-CH2CH2S-C(O)CH3]2，-P(O)(OH)(OCH3)，-P(O)(OH)(OCH2CH3)，-P(O)(OH)(CH3)，-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]，-P(O)[-OCH(吡啶-4-基)CH2CH2O-]，-P(O)[-OCH2OC(O)-t-丁基](OCH3)，-P(O)[-OCH2OC(O)O-i-丙基](OCH3)，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)-t-丁基](OCH3)，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)O-i-丙基](OCH3)，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3](OCH3)，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3](CH3)，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3](OCH3)，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3](CH3)，-P(O)[-OCH2OC(O)-t-丁基](CH3)，-P(O)[-OCH2OC(O)O-i-丙基](CH3)，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)-t-丁基](CH3)，和-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)O-i-丙基](CH3)，和-P(O)[-OCH2OC(O)O-乙基]2。
進一步的實施方案(″實施方案42″)是實施方案21的化合物，其中Y和Y1各自獨立地選自-O-和-NR60-；和R51和R51一起是基團
其中，V是被取代的芳基或被取代的雜芳基。
進一步的實施方案(″實施方案43″)是實施方案21的化合物，其中G2是CR4或N，或G2和X連接在一起而形成包含5-7個原子的環(huán)狀基團，其中所述環(huán)狀基團的0-2個原子是雜原子和所述環(huán)狀基團的其余原子是被烷基、芳基、環(huán)烷基或雜芳基取代的碳原子。
進一步的實施方案(″實施方案44″)是實施方案43的化合物，其中G2是CR4。
進一步的實施方案(″實施方案45″)是實施方案44的化合物，其中R4是H。
進一步的實施方案(″實施方案46″)是實施方案43的化合物，其中G2和X連接在一起而形成包含5-7個原子的環(huán)狀基團，其中所述環(huán)狀基團的0-2個原子是雜原子和所述環(huán)狀基團的其余原子是被烷基、芳基、環(huán)烷基或雜芳基取代的碳原子。
進一步的實施方案(″實施方案47″)是實施方案43的化合物，其中G2是N。
進一步的實施方案(″實施方案48″)是實施方案21的化合物，其中 X選自烷氧基和環(huán)烷氧基； R2選自亞苯基-O-，亞甲基-亞苯基-O-，亞苯基-亞甲基-O-，呋喃-2-基-5-亞甲基，噻吩-2-基-5-亞甲基，吡啶-二基-O-，嘧啶-二基-O-，噠嗪-二基-O-和吡嗪-二基-O-，每一個任選被一或兩個獨立地選自鹵素、CN、CF3、NR52、-C1-4-烷基、-S(O)2R5或-OR5的基團取代，其中R2通過C環(huán)原子連接到R50； G1、G2和G3是CR4并且R4是H； D選自噻唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基，每一個任選被一或兩個選自鹵素、CF3或任選被取代的C1-4-烷基的基團取代；和 R50選自P(O)(OH)2，-P(O)[-OCH2OC(O)-t-丁基]2，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)-t-丁基]2，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)O-i-丙基]2，-P(O)[-OCH2OC(O)O-i-丙基]2，-P(O)[-OCH2OC(O)O-乙基]2，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]，-P(O)[-OCH(吡啶-4-基)CH2CH2O-]，或-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]； 和V是任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基。
進一步的實施方案(″實施方案49″)是實施方案44的化合物，其中R2是亞苯基-O-。
進一步的實施方案(″實施方案50″)是實施方案21的化合物，其中 X選自烷氧基和環(huán)烷氧基； R2是任選被取代的亞甲基-噻吩-2，5-二基，亞苯基-O-或噻吩-2-基-5-亞甲基，其中R50連接到亞苯基或苯硫基； G1、G2和G3是CH； D是噻唑基，其任選被一或兩個選自鹵素、CF3或任選被取代的C1-4-烷基的基團取代； R50選自-P(O)(OH)2，-P(O)[-OCH2OC(O)-t-丁基]2，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)-t-丁基]2，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)O-i-丙基]2，-P(O)[-OCH2OC(O)O-i-丙基]2，-P(O)[-OCH2OC(O)O-乙基]2，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]，-P(O)[-OCH(吡啶-4-基)CH2CH2O-]，或-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]； 和V是任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基。
進一步的實施方案(″實施方案51″)是實施方案21的化合物，其中所述化合物具有以下取代基組合之一 組合取代基Nos.組合取代基Nos.組合取代基Nos. #11，2#201，3，4#391，2，4，5 #21，3#211，3，5#401，2，4，6 #31，4#221，3，6#411，2，5，6 #41，5#231，4，5#421，3，4，5 #51，6#241，4，6#431，3，4，6 #62，3#251，5，6#441，3，5，6 #72，4#262，3，4#451，4，5，6 #82，5#272，3，5#462，3，4，5 #92，6#282，3，6#472，3，4，6 #10 3，4#292，4，5#482，3，5，6 #11 3，5#302，4，6#492，4，5，6 #12 3，6#312，5，6#503，4，5，6 #13 4，5#323，4，5#511，2，3，4，5 #14 4，6#333，4，6#521，2，3，4，6 #15 5，6#343，5，6#531，2，3，5，6 #16 1，2，3 #354，5，6#541，2，4，5，6 #17 1，2，4 #361，2，3，4 #551，3，4，5，6 #18 1，2，5 #371，2，3，5 #562，3，4，5，6 #19 1，2，6 #381，2，3，6 #571，2，3，4，5，6 其中 未列入所述組合中的任何取代基是如實施方案21中所限定的； G2是CR4或N和R4是H，鹵素或任選被取代的烷基，或 G2和X連接在一起而形成包含5-7原子的環(huán)狀基團，其中所述環(huán)狀基團的0-2個原子是雜原子并且所述環(huán)狀基團的其余原子是被烷基、芳基、環(huán)烷基或雜芳基取代的碳原子； 取代基1是X和 X選自由以下組成的組芳基、雜芳基、烷基、環(huán)烷基、芳基烷基、芳氧基、雜芳氧基、烷氧基、環(huán)烷氧基和芳烷氧基；或 X選自烷基，環(huán)烷基，烷氧基，環(huán)烷氧基和芳氧基；或 X選自烷氧基和環(huán)烷氧基； 取代基2是R2和 R2是任選被取代的并且選自亞芳基，雜亞芳基，亞烷基，環(huán)亞烷基，芳基亞烷基，烷基亞芳基，亞芳基-O-，雜亞芳基-O-，亞烷基-O-，環(huán)亞烷基-O-，芳基亞烷基-O-，烷基亞芳基-O-，亞芳基-S-，雜亞芳基-S-，亞烷基-S-，環(huán)亞烷基-S-，芳基亞烷基-S-，或烷基亞芳基-S-，其中R2通過C原子連接到R50；或 R2是-E1-E2-E3-E4-，其中E4連接到R50； E1是鍵，O或S； E2是鍵或亞烷基； E3是任選被取代的C1-4-亞烷基，任選被取代的C3-8-環(huán)烷基亞烷基、亞芳基或雜亞芳基，其任選被一或兩個獨立地選自芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、鹵素、CN、CF3、NR52、-C1-4-烷基、-S(O)2R5或-OR5的基團取代；其中，當(dāng)E1和E2都是鍵時，它們一起形成單個鍵； R5是任選被取代的烷基或環(huán)烷基；和 E4是鍵或亞烷基；或 R2選自亞苯基-O-，亞甲基-亞苯基-O-，亞苯基-亞甲基-O-，呋喃-2-基-5-亞甲基，噻吩-2-基-5-亞甲基，吡啶-二基-O-，嘧啶-二基-O-，噠嗪-二基-O-和吡嗪-二基-O-，每一個任選被一或兩個獨立地選自芳基、雜芳基、鹵素、CN、CF3、NR52、-C1-4-烷基、-S(O)2R5或-OR5的基團取代，其中R50通過碳原子連接到R2；或 R2是亞甲基-噻吩-2，5-二基，亞苯基-O-或噻吩-2-基-5-亞甲基，其中R50連接到亞苯基或苯硫基基團； 取代基3是G1和 G1是N；或 G1是CR4和R4是H，鹵素或任選被取代的烷基； 取代基4是G3和 G3是N；或 G3是CR4和R4是H，鹵素或任選被取代的烷基； 取代基5是D和 D選自雜芳基或芳基；或 D是具有作為環(huán)原子的氮的雜芳基，所述雜芳基包括鄰近于碳環(huán)原子的氮環(huán)原子，其中所述碳環(huán)原子連接到鄰近于D的酰胺氮原子，和其中所述雜芳基具有另外的0-3個獨立地選自O(shè)、S或N的雜原子；或 D選自吡啶基，噻唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，噁唑基，異噁唑基，咪唑基，吡唑基，吡嗪基，噠嗪基，嘧啶基，苯并噻唑基和5，6-二氫-4H-環(huán)戊并噻唑，每一個任選被一或兩個選自鹵素、CF3或任選被取代的C1-4-烷基的基團取代；或 D選自噻唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基，每一個任選被一或兩個選自鹵素、CF3或任選被取代的C1-4-烷基的基團取代；和 取代基6是R50和 R50是-P(O)(Y2R51)R1或-P(O)(YR51)Y1R51； R1選自氫，任選被取代的-C1-C6-烷基，-CF3，-CHF2，-CH2F，-CH2OH，任選被取代的-C2-C6烯基，任選被取代的-C2-C6炔基，任選被取代的-(CR522)n環(huán)烷基，任選被取代的(CR522)n雜環(huán)烷基，-(CR522)kS(＝O)R53，-(CR522)kS(＝O)2R53； Y，Y1和Y2各自獨立地選自-O-或-NR60-； 其中， 當(dāng)Y2是-O-時或當(dāng)Y和Y1都是-O-時，連接到-O-的R51獨立地選自-H，烷基，任選被取代的芳基，任選被取代的雜環(huán)烷基，任選被取代的-CH2-雜環(huán)烷基，其中環(huán)狀部分包含碳酸根或硫代碳酸根，任選被取代的-烷基芳基，-C(R52)2OC(O)NR522，-NR52-C(O)-R53，-C(R52)2-OC(O)R53，-C(R52)2-O-C(O)OR53，-C(R52)2OC(O)SR53，-烷基-S-C(O)R53，-烷基-S-S-烷基羥基，和-烷基-S-S-S-烷基羥基；或 當(dāng)Y2是-NR60-時或當(dāng)Y和Y1都是-NR60-時，那么連接到-NR60-的R51獨立地選自-H ，-[C(R52)2]r-COOR53，-C(R54)2COOR53，-[C(R52)2]r-C(O)SR53，和-環(huán)亞烷基-COOR53；或 當(dāng)Y是-O-和Y1是NR60時，那么連接到-O-的R51獨立地選自-H，烷基，任選被取代的芳基，任選被取代的雜環(huán)烷基，任選被取代的CH2-雜環(huán)烷基，其中環(huán)狀部分包含碳酸根或硫代碳酸根，任選被取代的-烷基芳基，-C(R52)2OC(O)NR522，-NR52-C(O)-R53，-C(R52)2-OC(O)R53，-C(R52)2-O-C(O)OR53，-C(R52)2OC(O)SR53，-烷基-S-C(O)R53，-烷基-S-S-烷基羥基，和-烷基-S-S-S-烷基羥基，和連接到-NR60-的R51獨立地選自-H，-[C(R52)2]r-COOR53，-C(R54)2COOR53，-[C(R52)2]r-C(O)SR53，和-環(huán)亞烷基-COOR53，其中如果兩個R51都是烷基時，至少一個是高級烷基；或 當(dāng)Y和Y1獨立地選自-O-和-NR60-時，那么R51和R51一起形成包括-烷基-S-S-烷基-的環(huán)狀基團，或R51和R51一起是基團
其中， V，W，和W′獨立地選自氫，任選被取代的烷基，任選被取代的芳烷基，雜環(huán)烷基，芳基，被取代的芳基，雜芳基，被取代的雜芳基，任選被取代的1-烯基，和任選被取代的1-炔基，和 Z 是-CHR52OH ，-CHR52OC(O)R53，-CHR52OC(S)R53，-CHR52OC(S)OR53，-CHR52OC(O)SR53，-CHR52OCO2R53，-OR52，-SR52，-CHR52N3，-CH2芳基，-CH(芳基)OH，-CH(CH＝CR522)OH，-CH(C≡CR52)OH，-R52，-NR522，-OCOR53，-OCO2R53，-SCOR53，-SCO2R53，-NHCOR52，-NHCO2R53，-CH2NH芳基，-(CH2)r-OR52或-(CH2)r-SR52；或 W和W是如上所定義的并且V和Z一起通過另外的3-5原子連接而形成包含5-7原子的環(huán)狀基團，其中0-1個原子是雜原子并且其余原子是碳；或 W′和Z是如上所定義的并且V和W一起通過另外的3個碳原子連接而形成任選被取代的環(huán)狀基團，其包含6個碳原子或被氫取代且被一個選自羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷基硫代羰基氧基或芳氧基羰基氧基的取代基取代的碳，其連接到所述碳原子之一，所述碳原子是來自連接到磷的Y的三個原子；或 V和W′是如上所定義的并且Z和W一起通過另外的3-5個原子連接而形成環(huán)狀基團，其中0-1個原子是雜原子并且其余原子是碳或被氫取代的碳，并且V必須是芳基、被取代的芳基、雜芳基或被取代的雜芳基；或 V和Z是如上所定義的并且W和W′一起通過另外的2-5個原子連接而形成環(huán)狀基團，其中0-2個原子是雜原子并且其余原子是碳，其中V必須是芳基、被取代的芳基、雜芳基或被取代的雜芳基； R52是R53或-H； R53是烷基、芳基、雜環(huán)烷基或芳烷基； R54獨立地選自-H或烷基，或R54和R54一起形成環(huán)亞烷基； R60是-H、低級烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基、低級?；?、C1-6-全氟烷基或NH(CR55R55)fCH3； r是整數(shù)2或3； f是整數(shù)0、1或2； 其中，V、Z、W、W′不全是-H，并且當(dāng)Z是-R52時，那么V，W，和W′中的至少一個不是-H，烷基，芳烷基，或雜環(huán)烷基；或 R50選自-PO3H2，-P(O)[-OCR522OC(O)R53]2，-P(O)[-OCR522OC(O)OR53]2，-P(O)[-N(H)CR522C(O)OR53]2，-P(O)[-O-alk-SC(O)R53]2，-P(O)[-OCR522OC(O)R53][-R1]，-P(O)[-OCR522OC(O)OR53][-R1]，-P(O)[-N(H)CR522C(O)OR53][-R1]，-P(O)[-OCH2CH2SC(O)R53][-R1]，-P(O)(OH)(YR51)，-P(O)(OR56)(OR56)，-P(O)(OH)(-R1)，-P(O)[-OCR522OC(O)R53](OR56)，-P(O)[-OCR522OC(O)OR53](OR56)，-P(O)[-N(H)CR522C(O)OR53](OR56)，P(O)(OH)(NH2)，和-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]； V是任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基； R56是-C1-C12烷基，-C2-C12鏈烯基，-C2-C12炔基，-(CR572)n芳基，-(CR572)n環(huán)烷基，或-(CR572)n雜環(huán)烷基，每一個任選被取代； 每一個R57獨立地選自氫、任選被取代的-C1-C4烷基、鹵素、任選被取代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、任選被取代的-S-C1-C4烷基、-NR58R59、任選被取代的-C2-C4烯基和任選被取代的-C2-C4炔基；前提是當(dāng)一個R57通過O、S或N原子連接到C時，那么連接到相同的C的另一個R57是氫，或通過碳原子連接； R58選自氫和任選被取代的-C1-C4烷基；和， R59選自氫和任選被取代的-C1-C4烷基、任選被取代的-C(O)-C1-C4烷基和-C(O)H；或 R50是-P(O)(OH)2，-P(O)[-OCH2OC(O)-t-丁基]2，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)-t-丁基]2，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)O-i-丙基]2，-P(O)[-OCH2OC(O)O-i-丙基]2，-P(O)[-OCH2OC(O)O-乙基]2，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]，-P(O)[-OCH(吡啶-4-基)CH2CH2O-]，或-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]；和V是任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基；或 R50選自-P(O)(OH)2，-P(O)[-OCH2OC(O)-t-丁基]2，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)-t-丁基]2，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)O-i-丙基]2，-P(O)[-OCH2OC(O)O-i-丙基]2，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲基二氧基苯基]，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲基二氧基苯基]，-P(O)[-O-CH2CH2S-C(O)CH3]2，-P(O)(OH)(OCH3)，-P(O)(OH)(OCH2CH3)，-P(O)(OH)(CH3)，-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]，-P(O)[-OCH(吡啶-4-基)CH2CH2O-]，-P(O)[-OCH2OC(O)-t-丁基](OCH3)，-P(O)[-OCH2OC(O)O-i-丙基](OCH3)，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)-t-丁基](OCH3)，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)O-i-丙基](OCH3)，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3](OCH3)，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3](CH3)，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3](OCH3)，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3](CH3)，-P(O)[-OCH2OC(O)-t-丁基](CH3)，-P(O)[-OCH2OC(O)O-i-丙基](CH3)，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)-t-丁基](CH3)，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)O-i-丙基](CH3)，和-P(O)[-OCH2OC(O)O-乙基]2。
進一步的實施方案(″實施方案52″)是實施方案51的化合物，其中 取代基1是X和 X選自由以下組成的組芳基、雜芳基、烷基、環(huán)烷基、芳基烷基、芳氧基、雜芳氧基、烷氧基、環(huán)烷氧基和芳烷氧基； 取代基2是R2和 R2是任選被取代的并且選自亞芳基，雜亞芳基，亞烷基，環(huán)亞烷基，芳基亞烷基，烷基亞芳基，亞芳基-O-，雜亞芳基-O-，亞烷基-O-，環(huán)亞烷基-O-，芳基亞烷基-O-，烷基亞芳基-O-，亞芳基-S-，雜亞芳基-S-，亞烷基-S-，環(huán)亞烷基-S-，芳基亞烷基-S-，烷基亞芳基-S-，其中R50通過碳原子連接到R2； 取代基3是G1和 G1是N；或 G1是CR4和R4是H，鹵素或任選被取代的烷基； 取代基4是G3和 G3是N；或 G3是CR4和R4是H，鹵素或任選被取代的烷基； 取代基5是D和 D選自雜芳基或芳基；或 和 取代基6是R50和 R50是-P(O)(Y2R51)R1或-P(O)(YR51)Y1R51； R1選自氫，任選被取代的-C1-C6-烷基，-CF3，-CHF2，-CH2F，-CH2OH，任選被取代的-C2-C6烯基，任選被取代的-C2-C6炔基，任選被取代的-(CR522)n環(huán)烷基，任選被取代的(CR522)n雜環(huán)烷基，-(CR522)kS(＝O)R53，-(CR522)kS(＝O)2R53； Y，Y1和Y2各自獨立地選自-O-或-NR60-； 其中， 當(dāng)Y2是-O-時或當(dāng)Y和Y1都是-O-時，連接到-O-的R51獨立地選自-H，烷基，任選被取代的芳基，任選被取代的雜環(huán)烷基，任選被取代的-CH2-雜環(huán)烷基，其中環(huán)狀部分包含碳酸根或硫代碳酸根，任選被取代的-烷基芳基，-C(R52)2OC(O)NR522，-NR52-C(O)-R53，-C(R52)2-OC(O)R53，-C(R52)2-O-C(O)OR53，-C(R52)2OC(O)SR53，-烷基-S-C(O)R53，-烷基-S-S-烷基羥基，和-烷基-S-S-S-烷基羥基；或 當(dāng)Y2是-NR60-時或當(dāng)Y和Y1都是-NR60-時，那么連接到-NR60-的R51獨立地選自-H，-[C(R52)2]r-COOR53，-C(R54)2COOR53，-[C(R52)2]r-C(O)SR53，和-環(huán)亞烷基-COOR53；或 當(dāng)Y是-O-和Y1是NR60時，那么連接到-O-的R51獨立地選自-H，烷基，任選被取代的芳基，任選被取代的雜環(huán)烷基，任選被取代的CH2-雜環(huán)烷基，其中環(huán)狀部分包含碳酸根或硫代碳酸根，任選被取代的-烷基芳基，-C(R52)2OC(O)NR522，-NR52-C(O)-R53，-C(R52)2-OC(O)R53，-C(R52)2-O-C(O)OR53，-C(R52)2OC(O)SR53，-烷基-S-C(O)R53，-烷基-S-S-烷基羥基，和-烷基-S-S-S-烷基羥基，和連接到-NR60-的R51獨立地選自-H，-[C(R52)2]r-COOR53，-C(R54)2COOR53，-[C(R52)2]r-C(O)SR53，和-環(huán)亞烷基-COOR53，其中如果兩個R51都是烷基時，至少一個是高級烷基；或 當(dāng)Y和Y1獨立地選自-O-和-NR60-時，那么R51和R51一起形成包括-烷基-S-S-烷基-的環(huán)狀基團，或R51和R51一起是基團
其中， V，W，和W′獨立地選自氫，任選被取代的烷基，任選被取代的芳烷基，雜環(huán)烷基，芳基，被取代的芳基，雜芳基，被取代的雜芳基，任選被取代的1-烯基，和任選被取代的1-炔基，和 Z 是-CHR52OH ，-CHR52OC(O)R53，-CHR52OC(S)R53，-CHR52OC(S)OR53，-CHR52OC(O)SR53，-CHR52OCO2R53，-OR52，-SR52，-CHR52N3，-CH2芳基，-CH(芳基)OH，-CH(CH＝CR522)OH，-CH(C≡CR52)OH，-R52，-NR522，-OCOR53，-OCO2R53，-SCOR53，-SCO2R53，-NHCOR52，-NHCO2R53，-CH2NH芳基，-(CH2)r-OR52或-(CH2)r-SR52；或 W和W是如上所定義的并且V和Z一起通過另外的3-5原子連接而形成包含5-7原子的環(huán)狀基團，其中0-1個原子是雜原子并且其余原子是碳；或 W′和Z是如上所定義的并且V和W一起通過另外的3個碳原子連接而形成任選被取代的環(huán)狀基團，其包含6個碳原子或被氫取代且被一個選自羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷基硫代羰基氧基或芳氧基羰基氧基的取代基取代的碳，其連接到所述碳原子之一，所述碳原子是來自連接到磷的Y的三個原子；或 V和W′是如上所定義的并且Z和W一起通過另外的3-5個原子連接而形成環(huán)狀基團，其中0-1個原子是雜原子并且其余原子是碳或被氫取代的碳，并且V必須是芳基、被取代的芳基、雜芳基或被取代的雜芳基；或 V和Z是如上所定義的并且W和W′一起通過另外的2-5個原子連接而形成環(huán)狀基團，其中0-2個原子是雜原子并且其余原子是碳，其中V必須是芳基、被取代的芳基、雜芳基或被取代的雜芳基； R52是R53或-H； R53是烷基、芳基、雜環(huán)烷基或芳烷基； R54獨立地選自-H或烷基，或R54和R54一起形成環(huán)亞烷基； R60是-H、低級烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基、低級酰基、C1-6-全氟烷基或NH(CR55R55)fCH3； r是整數(shù)2或3； f是整數(shù)0、1或2； 其中，V、Z、W、W′不全是-H，并且當(dāng)Z是-R52時，那么V，W，和W′中的至少一個不是-H，烷基，芳烷基，或雜環(huán)烷基。
進一步的實施方案(″實施方案53″)是實施方案51的化合物，其中 取代基1是X和 X選自烷基，環(huán)烷基，烷氧基，環(huán)烷氧基和芳氧基； 取代基2是R2和 R2是-E1-E2-E3-E4-，其中E4連接到R50； E1是鍵，O或S； E2是鍵或亞烷基； E3是任選被取代的C1-4-亞烷基，任選被取代的C3-8-環(huán)烷基亞烷基、亞芳基或雜亞芳基，其任選被一或兩個獨立地選自芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、鹵素、CN、CF3、NR52、-C1-4-烷基、-S(O)2R5或-OR5的基團取代；其中，當(dāng)E1和E2都是鍵時，它們一起形成單個鍵； R5是任選被取代的烷基或環(huán)烷基；和 E4是鍵或亞烷基； 取代基3是G1和 G1是N；或 G1是CR4和R4是H，鹵素或任選被取代的烷基； 取代基4是G3和 G3是N；或 G3是CR4和R4是H，鹵素或任選被取代的烷基； 取代基5是D和 D是具有作為環(huán)原子的氮的雜芳基，所述雜芳基包括鄰近于碳環(huán)原子的氮環(huán)原子，其中所述碳環(huán)原子連接到鄰近于D的酰胺氮原子，和其中所述雜芳基具有另外的0-3個獨立地選自O(shè)、S或N的雜原子；和 取代基6是R50和 R50選自-PO3H2，-P(O)[-OCR522OC(O)R53]2，-P(O)[-OCR522OC(O)OR53]2，-P(O)[-N(H)CR522C(O)OR53]2，-P(O)[-O-alk-SC(O)R53]2，-P(O)[-OCR522OC(O)R53][-R1]，-P(O)[-OCR522OC(O)OR53][-R1]，-P(O)[-N(H)CR522C(O)OR53][-R1]，-P(O)[-OCH2CH2SC(O)R53][-R1]，-P(O)(OH)(YR51)，-P(O)(OR56)(OR56)，-P(O)(OH)(-R1)，-P(O)[-OCR522OC(O)R53](OR56)，-P(O)[-OCR522OC(O)OR53](OR56)，-P(O)[-N(H)CR522C(O)OR53](OR56)，P(O)(OH)(NH2)，和-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]； V是任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基； R56是-C1-C12烷基，-C2-C12鏈烯基，-C2-C12炔基，-(CR572)n芳基，-(CR572)n環(huán)烷基，或-(CR572)n雜環(huán)烷基，每一個任選被取代； 每一個R57獨立地選自氫、任選被取代的-C1-C4烷基、鹵素、任選被取代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、任選被取代的-S-C1-C4烷基、-NR58R59、任選被取代的-C2-C4烯基和任選被取代的-C2-C4炔基；前提是當(dāng)一個R57通過O、S或N原子連接到C時，那么連接到相同的C的另一個R57是氫，或通過碳原子連接； R58選自氫和任選被取代的-C1-C4烷基；和， R59選自氫和任選被取代的-C1-C4烷基、任選被取代的-C(O)-C1-C4烷基和-C(O)H。
進一步的實施方案(″實施方案54″)是實施方案51、52或53的化合物，其中G1、G2和G3是CR4和R4是H，鹵素或任選被取代的烷基。
進一步的實施方案(″實施方案55″)是實施方案54的化合物，其中R4是H。
進一步的實施方案(″實施方案56″)是實施方案51的化合物、52、53、54或55，其中R50是-P(O)(OH)2，-P(O)[-OCH2OC(O)-t-丁基]2，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)-t-丁基]2，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)O-i-丙基]2，-P(O)[-OCH2OC(O)O-i-丙基]2，-P(O)[-OCH2OC(O)O-乙基]2，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]，-P(O)[-OCH(吡啶-4-基)CH2CH2O-]，或-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]；和V是任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基。
進一步的實施方案(″實施方案57″)是實施方案51、52、53、54、55或56的化合物，其中 R50選自-P(O)(OH)2，-P(O)[-OCH2OC(O)-t-丁基]2，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)-t-丁基]2，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)O-i-丙基]2，-P(O)[-OCH2OC(O)O-i-丙基]2，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲基二氧基苯基]，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲基二氧基苯基]，-P(O)[-O-CH2CH2S-C(O)CH3]2，-P(O)(OH)(OCH3)，-P(O)(OH)(OCH2CH3)，-P(O)(OH)(CH3)，-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]，-P(O)[-OCH(吡啶-4-基)CH2CH2O-]，-P(O)[-OCH2OC(O)-t-丁基](OCH3)，-P(O)[-OCH2OC(O)O-i-丙基](OCH3)，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)-t-丁基](OCH3)，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)O-i-丙基](OCH3)，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3](OCH3)，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3](CH3)，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3](OCH3)，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3](CH3)，-P(O)[-OCH2OC(O)-t-丁基](CH3)，-P(O)[-OCH2OC(O)O-i-丙基](CH3)，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)-t-丁基](CH3)，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)O-i-丙基](CH3)，和-P(O)[-OCH2OC(O)O-乙基]2。
進一步的實施方案(″實施方案58″)是實施方案51、52、53、54、55、56或57的化合物，其中X選自烷氧基和環(huán)烷氧基。
進一步的實施方案(″實施方案59″)是實施方案51、52、53、54、55、56、57或58的化合物，其中R2選自亞苯基-O-，亞甲基-亞苯基-O-，亞苯基-亞甲基-O-，呋喃-2-基-5-亞甲基，噻吩-2-基-5-亞甲基，吡啶-二基-O-，嘧啶-二基-O-，噠嗪-二基-O-和吡嗪-二基-O-，每一個任選被一或兩個獨立地選自芳基、雜芳基、鹵素、CN、CF3、NR52、-C1-4-烷基、-S(O)2R5或-OR5的基團取代，其中R50通過碳原子連接到R2。
進一步的實施方案(″實施方案60″)是實施方案59的化合物，其中R2是任選被取代的亞甲基-噻吩-2，5-二基，亞苯基-O-或噻吩-2-基-5-亞甲基，其中R50連接到亞苯基或苯硫基基團。
進一步的實施方案(″實施方案61″)是實施方案51、52、53、54、55、56、57、58、59或60的化合物，其中D選自吡啶基，噻唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，噁唑基，異噁唑基，咪唑基，吡唑基，吡嗪基，噠嗪基，嘧啶基，苯并噻唑基和5，6-二氫-4H-環(huán)戊并噻唑，每一個任選被一或兩個選自鹵素、CF3或任選被取代的C1-4-烷基的基團取代。
進一步的實施方案(″實施方案62″)是實施方案61的化合物，其中D選自噻唑基，1，3，4-噻二唑基，和1，2，4-噻二唑基，每一個任選被一或兩個選自鹵素、CF3或任選被取代的C1-4-烷基的基團取代。
進一步的實施方案(″實施方案63″)是藥物組合物，包括實施方案1-62中任一項的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
進一步的實施方案(″實施方案64″)是治療疾病或病狀、預(yù)防疾病或病狀、延緩疾病或病狀的發(fā)作時間或降低疾病或病狀的發(fā)展或進展的風(fēng)險的方法，所述疾病或病狀是一種或多種葡糖激酶活化劑的適應(yīng)癥，所述方法包括給予動物治療有效量的實施方案1-62的化合物、其組合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥的步驟。
進一步的實施方案(″實施方案63″)是實施方案64的方法，其中所述疾病或病狀是1型糖尿病。
進一步的實施方案(″實施方案64″)是實施方案64的方法，其中所述疾病或病狀是II型糖尿病。
進一步的實施方案(″實施方案65″)是實施方案64的方法，其中所述疾病或病狀是糖耐量減低。
進一步的實施方案(″實施方案66″)是實施方案64的方法，其中所述疾病或病狀是胰島素抵抗。
進一步的實施方案(″實施方案67″)是實施方案64的方法，其中所述疾病或病狀是高血糖。
進一步的實施方案(″實施方案68″)是實施方案64的方法，其中所述疾病或病狀是飯后高血糖。
進一步的實施方案(″實施方案69″)是實施方案64的方法，其中所述疾病或病狀是禁食高血糖。
進一步的實施方案(″實施方案70″)是實施方案64的方法，其中所述疾病或病狀是糖原異生加速(accelerated gluconeogenesis)。
進一步的實施方案(″實施方案71″)是實施方案64的方法，其中所述疾病或病狀是過度的肝葡萄糖排出量(excessive hepatic glucoseoutput)。
進一步的實施方案(″實施方案72″)是實施方案64的方法，其中所述疾病或病狀是高胰島素血癥。
進一步的實施方案(″實施方案73″)是實施方案64的方法，其中所述疾病或病狀是新陳代謝綜合癥X。
本發(fā)明的另一方面是含有本發(fā)明的化合物的藥物組合物。
本發(fā)明的另一方面是本發(fā)明的化合物的單一的對映體或非對映體。
本發(fā)明的另一方面是包含本發(fā)明化合物的對映體的、對映體富集的組合物。在一個實施方案中，與存在于組合物中相同化合物的所有其他對映體的總百分比相比較，單個對映體是＞60％、＞70％、＞80％、＞85％、＞90％、＞91％、＞92％、＞93％、＞94％、＞95％、＞96％、＞97％、＞98％或＞99％富集的。
另一方面提供了本發(fā)明化合物的鹽(包括藥學(xué)上可接受的鹽)以及含有本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。本發(fā)明化合物的鹽包括諸如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽、鋁鹽的無機堿加成鹽或有機堿加成鹽，或者諸如氫溴酸、鹽酸、硫酸、硝酸或磷酸的加成鹽的無機酸加成鹽或諸如乙酸、丙酸、丙酮酸、malanic酸(malanicacid)、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸(ethanesulforicacid)、硬脂酸或乳酸的加成鹽的有機酸加成鹽。
另一方面提供了本發(fā)明化合物的無水物、水合物和溶劑合物，以及含有本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的無水物、水合物和溶劑合物的藥物組合物。包括本發(fā)明化合物的游離形式或鹽的無水物、水合物和溶劑合物。水合物包括，例如，半水合物、單水合物、二水合物、三水合物、四水合物、五水合物、倍半水合物。
另一方面提供了本發(fā)明化合物在生產(chǎn)用于治療疾病或病狀、預(yù)防疾病或病狀、延緩疾病或病狀的發(fā)作時間或降低疾病或病狀的發(fā)展或進展的風(fēng)險的藥物中的用途，其中所述疾病或病狀是一種或多種葡糖激酶活化劑的適應(yīng)癥。
另一方面提供了本發(fā)明化合物在生產(chǎn)用于治療疾病或病狀、預(yù)防疾病或病狀、延緩疾病或病狀的發(fā)作時間或降低疾病或病狀的發(fā)展或進展的風(fēng)險的藥物中的用途，所述疾病或病狀響應(yīng)減少的肝葡萄糖生成或響應(yīng)降低的血糖水平，該方法包括對動物施用治療有效量的本發(fā)明化合物或藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥的步驟。
另一方面提供了用于治療疾病或病狀、預(yù)防疾病或病狀、延緩疾病或病狀的發(fā)作時間或降低疾病或病狀的發(fā)展或進展的風(fēng)險的方法，其中所述疾病或病狀是一種或多種葡糖激酶活化劑的適應(yīng)癥。
另一方面提供了用于治療疾病或病狀、預(yù)防疾病或病狀、延緩疾病或病狀的發(fā)作時間或降低疾病或病狀的發(fā)展或進展的風(fēng)險的方法，所述疾病或病狀響應(yīng)減少的肝葡萄糖生成或響應(yīng)降低的血糖水平，所述方法包括對動物施用治療有效量的本發(fā)明化合物或藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥的步驟。
另一方面提供了用于治療I型糖尿病、預(yù)防I型糖尿病、延緩I型糖尿病的發(fā)作時間或降低I型糖尿病的發(fā)展或進展的風(fēng)險的方法，所述方法包括對動物施用治療有效量的本發(fā)明化合物的步驟。
另一方面提供了用于治療II型糖尿病、預(yù)防II型糖尿病、延緩II型糖尿病的發(fā)作時間或降低II型糖尿病的發(fā)展或進展的風(fēng)險的方法，所述方法包括對動物施用治療有效量的本發(fā)明化合物的步驟。
另一方面提供了用于治療葡萄糖耐量降低、預(yù)防葡萄糖耐量降低、延緩葡萄糖耐量降低的發(fā)作時間或降低葡萄糖耐量降低的發(fā)展或進展的風(fēng)險的方法，所述方法包括對動物施用治療有效量的本發(fā)明化合物的步驟。
另一方面提供了用于治療胰島素抵抗、預(yù)防胰島素抵抗、延緩胰島素抵抗的發(fā)作時間或降低胰島素抵抗的發(fā)展或進展的風(fēng)險的方法，所述方法包括對動物施用治療有效量的本發(fā)明化合物的步驟。
另一方面提供了用于治療高血糖癥、預(yù)防高血糖癥、延緩高血糖癥的發(fā)作時間或降低高血糖癥的發(fā)展或進展的風(fēng)險的方法，所述方法包括對動物施用治療有效量的本發(fā)明化合物的步驟。在一個實施方案中，所述高血糖癥是餐后高血糖癥。在另一實施方案中，所述高血糖癥是禁食性高血糖癥。
另一方面提供了用于治療加速的糖原異生、預(yù)防加速的糖原異生、延緩加速的糖原異生的發(fā)作時間或降低加速的糖原異生的發(fā)展或進展的風(fēng)險的方法，所述方法包括對動物施用治療有效量的本發(fā)明化合物的步驟。
另一方面提供了用于治療增加的或過多的(大于正常水平)肝葡萄糖排出量、預(yù)防增加的或過多的(大于正常水平)肝葡萄糖排出量、延緩增加的或過多的(大于正常水平)肝葡萄糖排出量的發(fā)作時間或降低增加的或過多的肝葡萄糖排出量的發(fā)展或進展的風(fēng)險的方法，所述方法包括對動物施用治療有效量的本發(fā)明化合物的步驟。
另一方面提供了用于治療血胰島素過多癥、預(yù)防血胰島素過多癥、延緩血胰島素過多癥的發(fā)作時間或降低血胰島素過多癥的發(fā)展或進展的風(fēng)險的方法，所述方法包括對動物施用治療有效量的本發(fā)明化合物的步驟。
另一方面提供了用于治療高脂血癥、預(yù)防高脂血癥、延緩高脂血癥的發(fā)作時間或降低高脂血癥的發(fā)展或進展的風(fēng)險的方法，所述方法包括對動物施用治療有效量的本發(fā)明化合物的步驟。
另一方面提供了用于治療血脂障礙、預(yù)防血脂障礙、延緩血脂障礙的發(fā)作時間或降低血脂障礙的發(fā)展或進展的風(fēng)險的方法，所述方法包括對動物施用治療有效量的本發(fā)明化合物的步驟。
另一方面提供了用于治療血膽固醇過多、預(yù)防血膽固醇過多、延緩血膽固醇過多的發(fā)作時間或降低血膽固醇過多的發(fā)展或進展的風(fēng)險的方法，所述方法包括對動物施用治療有效量的本發(fā)明化合物的步驟。
其它方面提供了用于治療動脈粥樣硬化、肥胖、代謝綜合征X，預(yù)防動脈粥樣硬化、肥胖、代謝綜合征X，延緩動脈粥樣硬化、肥胖、代謝綜合征X的發(fā)作時間或降低動脈粥樣硬化、肥胖、代謝綜合征X的發(fā)展或進展的風(fēng)險的方法，所述方法包括對動物施用治療有效量的本發(fā)明化合物的步驟。
制劑 在一方面，本發(fā)明化合物以0.01mg至2500mg的每日總劑量施用。在一方面，該范圍為約1mg至約1000mg。在一方面，該范圍為約1mg至約500mg。在一方面，該范圍為約10mg至約500mg。所述劑量可按照方便性或必要性以許多分開的劑量施用。
在另一方面，本發(fā)明的化合物以介于0.01mg至1000mg之間的范圍的單位劑量施用。在一方面，該范圍為約0.1mg至約500mg。在一方面，該范圍為約0.1mg至約100mg。在一方面，該范圍為約1mg至約1000mg。在一方面，該范圍為約1mg至約500mg。在一方面，該范圍為約1mg至約100mg。在一方面，該范圍為約1mg至約10mg。在一方面，該范圍為約10mg至約1000mg。在一方面，該范圍為約10mg至約500mg。在一方面，該范圍為約10mg至約100mg。在一方面，單位劑量為10mg。在一方面，單位劑量為25mg。在一方面，單位劑量為50mg。在一方面，單位劑量為75mg。在一方面，單位劑量為100mg。在一方面，單位劑量為150mg。在一方面，單位劑量為200mg。在一方面，單位劑量為250mg。在一方面，單位劑量為300mg。在一方面，單位劑量為400mg。在一方面，單位劑量為500mg。在一方面，單位劑量為600mg。在一方面，單位劑量為700mg。在一方面，單位劑量為800mg。在一方面，單位劑量為900mg。在一方面，單位劑量為1000mg。
在一方面，所述化合物以QD(一天一次)施用。在另一方面，所述化合物以BID(一天2次)施用。在另一方面，所述化合物以TID(一天3次)施用。在另一方面，所述化合物以QID(一天4次)施用。在一方面，所述化合物在餐前施用。在一方面，所述化合物在餐后施用。在一方面，所述化合物在早上的時間施用。在一方面，所述化合物在早上剛醒來時施用。在一方面，所述化合物在晚上的時間施用。在一方面，所述化合物在晚上睡前施用。
本發(fā)明的化合物可與其他藥劑聯(lián)合使用。所述化合物可以每日劑量施用或者以每日劑量的合適部分施用(例如，每日2次)。所述化合物的施用可以發(fā)生在其他藥劑施用的時間或接近其他藥劑施用的時間，或不同時間。本發(fā)明的化合物可以多藥治療方案(multidrug regimen)使用，還被稱為聯(lián)合療法或“雞尾酒”療法，其中，多種藥劑可一起施用，可同時或以不同時間間隔分開施用，或按順序施用。本發(fā)明的化合物可在另一藥劑的療程后施用，在用另一藥劑的治療過程中施用，作為治療方案的部分施用，或可在治療計劃中另一藥劑的治療之前施用。
為了本發(fā)明的目的，所述化合物可通過多種方式以包含藥學(xué)上可接受的載體、佐劑和媒介物的制劑施用，所述方式包括口服、腸胃外、吸入噴霧(inhalation spray)、局部地或直腸地施用。這里使用的術(shù)語腸胃外包括使用各種輸注技術(shù)的皮下注射、靜脈內(nèi)注射、肌內(nèi)注射和動脈內(nèi)注射。本文使用的動脈內(nèi)注射和靜脈內(nèi)注射包括通過導(dǎo)管施用。通常優(yōu)選靜脈內(nèi)施用。
藥學(xué)上可接受的鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物、樟腦磺酸鹽(camsylate)、氯化物、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽(edisylate)、依托酸鹽(estolate)、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽(gluceptate)、葡糖酸鹽、glucoranate、馬尿酸鹽、?？怂猁}(hyclate)、氫溴化物、氫氯化物、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽(lactobionate)、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硫酸鹽、萘磺酸鹽(napsylate)、硝酸鹽、油酸鹽、雙羥萘酸鹽(palmoate)、磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽(polygalacturonate)、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、對苯二酸鹽(terphthalate)、甲苯磺酸鹽和三乙碘化物。
含有活性成分的藥物組合物可以是適于預(yù)期施用方法的任何形式。例如，當(dāng)用于口服使用時，可以制備片劑、錠劑(troche)、糖錠(lozenge)、水性或油性懸浮液、分散性粉劑或顆粒劑、乳劑、硬膠囊劑或軟膠囊劑、糖漿劑或酏劑。預(yù)期口服使用的組合物可根據(jù)本領(lǐng)域公知的用于制備藥物組合物的任何方法來制備，并且這樣的組合物可包含一種或多種試劑以提供可口的制劑，所述試劑包括增甜劑、調(diào)味劑、著色劑和防腐劑。包含與適于制備片劑的、無毒的、藥學(xué)上可接受的賦形劑相混合的活性成分的片劑是可接受的。這些賦形劑可以是，例如，惰性稀釋劑，如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒劑和崩解劑，如玉米淀粉或藻酸；粘合劑，如淀粉、明膠或阿拉伯膠；以及潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可以是未包衣的，或者可以通過包括微囊化的公知技術(shù)包衣以延遲在胃腸道中的崩解和吸收并從而提供經(jīng)較長時期的持續(xù)作用。一方面涉及通過控制釋放或延遲釋放的方式施用本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的組合物?？刂漆尫女a(chǎn)品的共同目的是與它們的非控制釋放對應(yīng)物所獲得的藥物治療相比較改善藥物治療。
各種已知的控制釋放或延長釋放的劑型、制劑和設(shè)備能夠適用于本發(fā)明的晶形。實例包括但不限于在以下美國專利中描述的那些3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；5,733,566；和6,365,185；每個專利在此通過引用并入。
使用例如羥丙基甲基纖維素、其他聚合物基質(zhì)、凝膠、滲透膜、滲透系統(tǒng)(例如OROS，Alza Corporation，Mountain View，Calif.USA)、多層包衣、微粒、脂質(zhì)體或微球或其組合，這些劑型能夠用于提供一種或多種活性成分的延遲釋放或控制釋放以提供不同比例的所需釋放曲線。此外，離子交換材料能夠用于制備固定的、吸附的共晶體并因此實現(xiàn)藥物的控制遞送。具體的陰離子交換劑的實例包括但不限于Duolite A568和Duolite AP 143(Rohm&Haas，Spring House，PA，USA)。
本發(fā)明的一方面包括含有藥學(xué)上可接受的組合物的單位劑型，所述藥學(xué)上可接受的組合物含有本發(fā)明化合物的晶形和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑或稀釋劑，其中配制所述藥物組合物、藥物或劑型用于控制釋放。在另一方面，所述劑型利用滲透性藥物遞送系統(tǒng)。
特定的且眾所周知的滲透性藥物遞送系統(tǒng)被稱為OROS(AlzaCorporation，Mountain View，Calif.USA)。該技術(shù)能夠容易地適于本發(fā)明的化合物和組合物的遞送。該技術(shù)的各個方面在以下美國專利中公開6,375,978；6,368,626；6,342,249；6,333,050；6,287,295；6,283,953；6,270,787；6,245,357；和6,132,420；每個專利在此通過引用并入。能夠用于施用本發(fā)明的化合物和組合物的OROS的具體的適應(yīng)形式包括但不限于所述OROS系統(tǒng)；推-拉(Push-Pull)系統(tǒng)、延遲的推-拉系統(tǒng)、多層推-拉系統(tǒng)和推桿(Push-Stick)系統(tǒng)，全部均為眾所周知的。參見，例如，www.alza.com。能夠用于本發(fā)明化合物和組合物的控制的經(jīng)口遞送的另外的OROS系統(tǒng)包括OROS-CT和L-OROS(同上；還參見DeliveryTimes，第II卷，第II期(Alza Corporation))。
常規(guī)的OROS口服劑型是通過以下方法制成的將藥物粉末(例如選自形式A-D的晶形)壓成硬片，用纖維素衍生物對該片進行包衣以形成半透膜，然后在該包衣上鉆孔(例如，用激光)。Kim，Cherug-ju，Controlled Release Dosage Form Design(控制釋放劑型設(shè)計)，231-238(Technomic Publishing，Lancaster，PA2000)。這樣的劑型的優(yōu)勢在于藥物的遞送速率不受生理條件或試驗條件的影響。即使是具有pH依賴的溶解度的藥物也能夠以恒定速率被遞送，與遞送介質(zhì)的pH無關(guān)。但是，因為這些優(yōu)勢是通過施用后在劑型內(nèi)形成滲透壓而提供的，因此常規(guī)的OROS藥物遞送系統(tǒng)不能用于有效遞送具有低水溶性的藥物。同上，第234頁。
本發(fā)明的具體劑型包括界定空腔的壁，所述壁具有在其中形成的或可形成的出口并且所述壁的至少一部分是半透性的；位于所述空腔內(nèi)的可擴展的層，所述可擴展的層遠離所述出口并與所述壁的半透性部分流體連接；位于所述空腔內(nèi)的干態(tài)的或基本干態(tài)的藥物層，所述藥物層鄰近所述出口并與所述可擴展的層處于直接的或間接的接觸關(guān)系；和介于所述壁的內(nèi)表面與位于所述空腔內(nèi)的所述藥物層的至少外表面之間的流動促進層，其中所述藥物層包括本發(fā)明化合物的晶形。參見美國專利第6,368,626號，該專利的整體在此通過引用并入。
本發(fā)明的另一具體劑型包括界定空腔的壁，所述壁具有在其中形成的或可形成的出口并且所述壁的至少一部分是半透性的；位于所述空腔內(nèi)的可擴展的層，所述可擴展的層遠離所述出口并與所述壁的半透性部分流體連接；位于所述空腔內(nèi)的藥物層，所述藥物層鄰近所述出口并與所述可擴展的層處于直接的或間接的接觸關(guān)系；所述藥物層包含液體、吸附于多孔顆粒中的活性劑制劑，所述多孔顆粒適以抵抗壓實力(compaction force)，所述壓實力足以形成壓實的藥物層而沒有顯著地滲出所述液體、活性劑制劑，所述劑型任選地在所述出口與所述藥物層之間具有安慰劑層，其中所述活性劑制劑包含本發(fā)明化合物的晶形。參見美國專利第6,342,249號，該專利的整體在此通過引用并入。
在另一方面，含有本發(fā)明化合物的晶形的藥物組合物或藥物是經(jīng)皮施用的。這樣的經(jīng)皮(TD)遞送能夠避免首過代謝。此外，能夠采用“丸劑-和-貼片(pill-and-patch)”策略，其中僅有一部分日劑量通過皮膚遞送以產(chǎn)生基礎(chǔ)的全身水平，在其上增加口服療法。
用于口服的制劑還可以呈現(xiàn)為硬膠囊，其中活性成分與諸如磷酸鈣或高嶺土的惰性固體稀釋劑相混合，或者呈現(xiàn)為軟膠囊，其中活性成分與水或諸如花生油、液體石蠟或橄欖油的油性介質(zhì)相混合。
本發(fā)明的水性懸浮液包含與賦形劑混合的活性材料，所述賦形劑適于制備水性懸浮液。這樣的賦形劑包括懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍樹膠和阿拉伯樹膠；和分散劑或濕潤劑，例如天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)、烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、環(huán)氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物(例如，十七烷乙烯氧基十六醇(heptadecaethyleneoxycetanol))、環(huán)氧乙烷與源自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物(例如，聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯)。水性懸浮液還可包含一種或多種防腐劑，例如對-羥基-苯甲酸乙酯或?qū)?羥基-苯甲酸正-丙酯；一種或多種著色劑；一種或多種調(diào)味劑；和一種或多種增甜劑，例如蔗糖或糖精。
油性懸浮液可通過將活性成分懸浮于植物油或礦物油中而配制，所述植物油例如花生油(arachid oil)、橄欖油、芝麻油或椰子油，所述礦物油例如液體石蠟。口服懸浮液可包含增稠劑，例如蜂蠟、固體石蠟或十六醇?？杉尤朐鎏饎?例如以上提出的那些)和調(diào)味劑以提供可口的口服制劑。這些組合物可通過添加諸如抗壞血酸的抗氧化劑來防腐。
適于通過添加水來制備水性懸浮液的本發(fā)明的分散性粉劑或顆粒劑提供了與分散劑或濕潤劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑相混合的活性成分。合適的分散劑或濕潤劑以及懸浮劑由以上公開的那些來示例。也可以存在另外的賦形劑，例如增甜劑、調(diào)味劑和著色劑。
本發(fā)明的藥物組合物還可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油，例如橄欖油或花生油；礦物油，例如液體石蠟；或這些的混合物。合適的乳化劑包括天然存在的樹膠，例如阿拉伯樹膠和黃蓍樹膠；天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂；源自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如山梨糖醇酐單油酸酯；以及這些偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。乳劑還可包含增甜劑和調(diào)味劑。
糖漿劑和酏劑可與增甜劑(例如甘油、山梨醇或蔗糖)一起配制。這樣的制劑還可包含緩和藥、防腐劑、調(diào)味劑或著色劑。
本發(fā)明的藥物組合物可以是無菌可注射制劑的形式，例如無菌可注射的水性懸浮液或無菌可注射的油性懸浮液。該懸浮液可根據(jù)已知的技術(shù)、使用以上提及的那些合適的分散劑或濕潤劑以及懸浮劑來配制。無菌可注射的制劑還可以是在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液(例如于1，3-丁二醇中的溶液)，或者制備為凍干的粉劑?？墒褂玫目山邮艿拿浇槲锖腿軇┌ㄋ?、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌的固定油可常規(guī)用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此目的，可使用任何溫和的固定油，包括合成的單酸甘油酯或甘油二酯。此外，諸如油酸的脂肪酸同樣可用于注射藥的制備。
如上所述，適于口服施用的本發(fā)明的制劑可呈現(xiàn)為離散單元(discrete unit)，例如膠囊劑、扁囊劑或片劑，每個均含有預(yù)定量的活性成分；呈現(xiàn)為粉劑或顆粒劑；呈現(xiàn)為在水性液體或非水性液體中的溶液或懸浮液；或呈現(xiàn)為水包油的液體乳劑或油包水的液體乳劑。活性成分還可以作為大丸劑、藥糖劑或糊劑而施用。
片劑可通過任選地與一種或多種助劑的壓制或模制制成。壓制片可通過在合適的機器中壓縮自由流動形式的活性成分(例如粉末或顆粒)而制備，所述活性成分任選地與以下混合粘合劑(例如，聚乙烯吡咯烷酮、明膠、羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如，羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑。模制的片劑可通過在合適的機器中模制用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末狀化合物的混合物而制成。片劑任選地被包衣或刻痕，并且可使用例如不同比例的羥丙基甲基纖維素配制為提供其中活性成分的緩慢釋放或控制釋放，從而提供所需的釋放曲線。片劑任選地被提供腸溶衣以提供在除了胃部以外的腸的部分的釋放。當(dāng)式I化合物對酸解敏感時，這對于這樣的化合物是特別有利的。
適于在口中局部施用的制劑包括糖錠，所述糖錠包含經(jīng)調(diào)味的基底(flavored base)中的活性成分，所述經(jīng)調(diào)味的基底通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠；糖果錠劑(pastil)，所述糖果錠劑包含惰性基底(inert base)中的活性成分，所述惰性基底例如明膠和甘油、或蔗糖和阿拉伯膠；以及漱口液，所述漱口液包含合適的液態(tài)載體中的活性成分。
用于直腸施用的制劑可呈現(xiàn)為帶有合適的基底的栓劑，所述合適的基底包括例如可可油或水楊酸酯。
適用于陰道施用的制劑可呈現(xiàn)為子宮托、止血棉球(tampons)、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫劑或噴霧劑，以上除了活性成分外還包含本領(lǐng)域已知為合適的載體。
適于腸胃外施用的制劑包括可包含抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和溶質(zhì)的水性和非水性的等滲無菌注射溶液，所述溶質(zhì)致使所述制劑與預(yù)期接受者的血液等滲；和可包含懸浮劑和增稠劑的水性和非水性無菌懸浮液。所述制劑可以單位劑量或多劑量提供于密封的容器中，所述密封的容器例如安瓿和小瓶，并且可儲存在冷凍干燥的(凍干的)狀態(tài)，僅需在臨近使用前添加無菌液態(tài)載體(例如注射水)。注射溶液和懸浮液可由前述類型的無菌的粉劑、顆粒劑和片劑來制備。
適于腸胃外施用的制劑可以連續(xù)輸注的方式經(jīng)留置泵(indwellingpump)或經(jīng)醫(yī)院袋(hospital bag)施用。連續(xù)輸注包括通過外部泵輸注。所述輸注可通過Hickman或PICC或腸胃外或靜脈內(nèi)施用制劑的任何其他合適的方式來完成。
優(yōu)選的單位劑量制劑是含有藥物的每日劑量或單位、每日亞劑量或其合適的部分的單位劑量制劑。
然而，應(yīng)當(dāng)理解，對任何特定患者的具體劑量水平將取決于各種因素，包括使用的具體化合物的活性；被治療個體的年齡、體重、總體健康狀況、性別和飲食；施用的時間和途徑；排泄率；先前施用的其他藥物；和經(jīng)歷治療的特定疾病的嚴重性，如本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。
實施例本發(fā)明的化合物的合成 式I和式II的化合物可以根據(jù)以下一般合成方案中所述的方法或者使用對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯見的這些方案的變體來制備。
本發(fā)明的膦酸酯前藥化合物的合成 1)制備膦酸酯前藥 前藥可以在合成的不同階段被引入。最常見地，這些前藥由本發(fā)明的化合物的膦酸制成，因為它們不穩(wěn)定。
本發(fā)明的化合物的膦酸可在親核取代條件下用諸如烷基鹵和烷基磺酸酯/鹽的親電子試劑烷基化而得到膦酸酯。例如，本發(fā)明的化合物的酰氧基烷基前藥可通過在合適的堿(例如吡啶，TEA，二異丙基乙胺)的存在下在合適的溶劑如DMF中用合適的酰氧基烷基鹵(例如，Cl、Br、I；Phosphorus Sulfur(磷硫)54143(1990)；Synthesis 62(1988))直接烷基化式I的化合物而制備(J.Med.Chem.371875(1994))。這些酰氧基烷基鹵的羧酸酯組分包括但不限于乙酸酯、丙酸酯、異丁酸酯、新戊酸酯、苯甲酸酯、碳酸酯和其他羧酸酯。
二甲基甲酰胺二烷基縮醛也可用于膦酸的烷基化(Collect.CzechChem.Commu.591853(1994))。其中前藥部分包括環(huán)狀碳酸酯、內(nèi)酯或2-苯并[c]呋喃酮基的本發(fā)明的化合物也能夠通過在諸如NaH或二異丙基乙胺的合適的堿存在下用合適的鹵化物直接烷基化游離的膦酸來合成(J.Med.Chem.381372(1995)；J.Med.Chem.371857(1994)；J.Pharm.Sci.76180(1987))。
或者，這些膦酸酯前藥可通過相應(yīng)的二氯膦酸酯與醇的反應(yīng)而合成(Collect Czech Chem.Commun.591853(1994))。例如，在諸如吡啶或TEA的堿存在下，二氯膦酸酯與取代的苯酚和芳烷基醇反應(yīng)得到本發(fā)明的化合物，其中前藥部分是芳基(J.Med.Chem.394109(1996)；J.Med.Chem.381372(1995)；J.Med.Chem.37498(1994))或芳烷基(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1382345(1992))。含二硫化物的前藥(Antiviral Res.22155(1993))可在標(biāo)準(zhǔn)條件下由二氯膦酸酯和2-羥乙基二硫化物制備。二氯膦酸酯還可用于制備作為前藥的各種膦酰胺(phosphonamide)。例如，用氨處理二氯膦酸酯得到單膦酰胺(monophosphonamide)和二膦酰胺(diphosphonamide)；用1-氨基-3-丙醇處理二氯膦酸酯得到環(huán)狀的1，3-丙基膦酰胺；在合適的堿存在下用氨基酸酯處理氯膦酸酯單苯酯(chlorophosphonate monophenyl ester)得到被取代的單膦酰胺酸單苯酯(monophenyl monophosphonamidate)。
這樣的反應(yīng)性的二氯膦酸酯可由相應(yīng)的膦酸與氯化劑(例如，亞硫酰氯(J.Med.Chem.1857(1994))；草酰氯(Tetrahedron Lett.313261(1990))；五氯化磷(Synthesis 490(1974))來制備。或者，二氯膦酸酯可由其相應(yīng)的二甲硅烷基膦酸酯(Synth.Commun.171071(1987))或二烷基膦酸酯(Tetrahedron Lett.244405(1983)；Bull.Soc.Chim.Fr.，130485(1993))生成。本發(fā)明的化合物可以是混合的膦酸酯(例如，苯基與芐基酯，或苯基與酰氧烷基酯)，包括化學(xué)結(jié)合的混合酯，例如在Bioorg.Med.Chem.Lett.799(1997)中報導(dǎo)的苯基與芐基結(jié)合的前藥。
二氯膦酸酯還可用于制備作為前藥的各種膦酰胺。例如，在合適的堿(例如三乙胺、吡啶等)的存在下用胺(例如諸如L-丙氨酸乙酯的氨基酸烷基酯)處理二氯膦酸酯得到相應(yīng)的雙膦酰胺(bisphosphonamide)；用1-氨基-3-丙醇處理二氯膦酸酯得到環(huán)狀的1，3-丙基膦酰胺；在合適的堿的存在下用氨基酸酯處理氯膦酸單苯酯得到被取代的單膦酰胺酸單苯酯。還報導(dǎo)了膦酸與胺(例如諸如L-丙氨酸乙酯的氨基酸烷基酯)的直接耦合在Mukaiyama條件下得到相應(yīng)的雙酰胺化物(bisamidates)(J.Am.Chem.Soc.，948528(1972))。
通過在DCC、EDCI或PyBOP存在下本發(fā)明的膦酸化合物與S-酰基-2-硫代乙醇的偶聯(lián)反應(yīng)可合成SATE(S-乙?；虼一?前藥(J.Med.Chem.391981(1996))。
通過相應(yīng)的二氯膦酸酯與被取代的1，3-丙二醇的反應(yīng)或使用合適的偶聯(lián)試劑(例如DCC、EDCI、PyBOP；Synthesis 62(1988))的偶聯(lián)反應(yīng)可合成被取代的1，3-丙二醇的環(huán)狀膦酸酯。反應(yīng)性的二氯膦酸酯中間體可由相應(yīng)的酸與諸如亞硫酰氯(J.Med.Chem.1857(1994))、草酰氯(Tetrahedron Lett.313261(1990))和五氯化磷(Synthesis 490(1974))的氯化劑來制備?；蛘?，這些二氯膦酸酯還可由二甲硅烷基酯(Synth.Commun.171071(1987))和二烷基酯(Tetrahedron Lett.244405(1983)；Bull.Soc.Chim.Fr.，130485(1993))生成。
或者，這些被取代的1，3-丙二醇的環(huán)狀膦酸酯由膦酸通過在Mitsunobu反應(yīng)條件下與二醇(Synthesis 1(1981)；J.Org.Chem.526331(1992))及其他酸偶聯(lián)劑偶聯(lián)來制備，所述其他酸偶聯(lián)劑包括但不限于，碳二亞胺(Collect.Czech.Che m.Commun.591853(1994)；Bioorg.Med.Chem.Lett.2145(1992)；Tetrahedron Lett.291189(1988))和苯并三唑基氧基三-(二甲氨基)鏻鹽(Tetrahedron Lett.346743(1993))。
膦酸還與被取代的丙烷-1，3-二醇的環(huán)狀縮醛或環(huán)狀原酸酯經(jīng)歷環(huán)狀前藥形成以提供前藥，如羧酸酯的情況(Helv.Chim.Acta.481746(1965))?；蛘?，更有反應(yīng)性的環(huán)狀亞硫酸鹽或硫酸鹽也是與膦酸鹽反應(yīng)的合適的偶聯(lián)前體。這些前體可由相應(yīng)的二醇制成，如文獻中描述。
或者，被取代的1，3-丙二醇的環(huán)狀膦酸酯可通過在合適的條件下與被取代的1，3-丙二醇的反式酯化反應(yīng)而合成。在合適的條件下原位生成的母體膦酸的混合酐與二醇反應(yīng)得到前藥，如羧酸酯的情況(Bull.Chem.Soc.Jpn.521989(1979))。還已知膦酸酯的芳基酯經(jīng)歷與烷氧基中間體的酯交換(Tetrahedron Lett.382597(1997)；Synthesis 968(1993))。
本發(fā)明的一方面提供了合成與分離本發(fā)明的化合物的膦酸的前藥的單個異構(gòu)體的方法。因為磷是立構(gòu)基因(stereogenic)原子，與被取代的-1，3-丙二醇形成前藥將產(chǎn)生異構(gòu)體的混合物。例如與外消旋的1-(V)-取代的-1，3-丙二醇形成前藥得到順式前藥的外消旋混合物和反式前藥的外消旋混合物。在另一方面，使用具有R-構(gòu)型的對映體富集的被取代的-1，3-丙二醇得到對映體富集的R-順式-前藥和R-反式-前藥。這些化合物可通過柱色譜法和/或分級結(jié)晶的組合來分離。
本發(fā)明的化合物可以是混合的膦酸酯(例如苯基芐基膦酸酯、苯基酰氧烷基膦酸酯、苯基氨基酸酯等)。例如，Meier，等Bioorg.Med.Chem.Lett.，1997，799報導(dǎo)了化學(xué)結(jié)合的苯基-芐基前藥。
本發(fā)明的化合物的被取代的環(huán)狀丙基膦酸酯可通過相應(yīng)的二氯膦酸酯與被取代的1，3-丙二醇的反應(yīng)來合成。以下是制備被取代的1，3-丙二醇的非限制性方法。
用于制備某些前藥的1，3-丙二醇的合成 本步驟的討論包括用于制備以下類型的1，3-丙二醇的各種合成方法i)1-被取代的；ii)2-被取代的；和iii)1，2-或1，3-有環(huán)的。可以在二醇的合成期間或在前藥的合成之后將在分子的前藥部分上(即，在丙二醇部分上)的不同基團引入或改變。
i)1-被取代的1，3-丙二醇 可用于合成本發(fā)明中的化合物的1，3-丙二醇可使用各種合成方法來制備。如方案A中所述，芳基格氏加成(Grignard addition)至1-羥基丙-3-醛得到1-芳基-被取代的1，3-丙二醇(途徑a)。該方法適于使各種芳基鹵轉(zhuǎn)化為1-芳基被取代的-1，3-丙二醇(J.Org.Chem.，1988，53，911)。使用Heck反應(yīng)(例如，與1，3-二噁-4-烯偶聯(lián))、接著還原和隨后的水解反應(yīng)，還可以實現(xiàn)芳基鹵轉(zhuǎn)化為1-被取代的1，3-丙二醇(Tetrahedron Lett.，1992，33，6845)。使用烯基格氏加成反應(yīng)、接著硼氫化-氧化反應(yīng)，多種芳族醛還可轉(zhuǎn)化為1-被取代的-1，3-丙二醇(途徑b)。
方案A
X＝I、Br、Cl； A＝OR、NR(R)，其中每個R獨立地選自烷基和芳烷基(例如，Bn)； M＝金屬； R′＝是保護基團，如Bn、Si(R″)(R″)- 其中每個R″獨立地是烷基或芳基，或-C-O-Me。
羧酸衍生物(例如乙酸叔丁酯)的烯醇鹽(例如鋰、硼、錫烯醇鹽)和醛之間的醛醇縮合反應(yīng)(例如Evans′s醛醇縮合反應(yīng))特別可用于對映體富集的1，3-丙二醇的不對稱合成。例如，乙酸叔丁酯的金屬烯醇鹽和芳族醛的反應(yīng)，隨后酯還原(途徑e)得到1，3-丙二醇(J.Org.Chem.1990，554744)。或者，使用已知的方法(例如Sharpless環(huán)氧化及其他非對稱環(huán)氧化反應(yīng))，肉桂醇環(huán)氧化，隨后還原反應(yīng)(例如使用紅鋁(Red-Al))得到各種的1，3-丙二醇(途徑c)。對映體富集的1，3-丙二醇可以通過3-羥基酮的非對稱還原反應(yīng)(例如對映體選擇性甲硼烷還原)獲得(Tetrahedron Lett.1997，38761)?；蛘?，使用各種方法(例如酶或化學(xué)方法)拆分外消旋1，3-丙二醇還可得到對映體富集的1，3-丙二醇。使用N-氧化物生成反應(yīng)，隨后在乙酸酐條件中的重排反應(yīng)，具有1-雜芳基取代基(例如吡啶基、喹啉基或異喹啉基)的丙-3-醇可以被氧化而得到1-被取代的1，3-丙二醇(途徑d)(Tetrahedron 1981，37，1871)。
ii)2-被取代的1，3-丙二醇 可用于合成式I的化合物的各種2-被取代的1，3-丙二醇可以由各種其它的1，3-丙二醇(例如2-(羥甲基)-1，3-丙二醇)使用常規(guī)的化學(xué)作用來制備(Comprehensive Organic Transformations，VCH，New York，1989)。例如，如方案B中所述的，在已知條件下，三烷氧基羰基甲烷的還原，通過完全還原(途徑a)得到三醇或者通過酯基團之一的選擇性水解隨后還原其余兩個其它酯基團得到雙(羥甲基)乙酸。通過還原性消除，還已知硝基三醇得到三醇(途徑b)(Synthesis 1987，8，742)。此外，使用已知的化學(xué)作用(Protective Groups In Organic Synthesis；Wiley，New York，1990)，使用?；然蚵燃姿嵬榛?例如乙酰氯或氯甲酸甲酯)，2-(羥甲基)-1，3-丙二醇可以被轉(zhuǎn)化為單?；难苌?例如乙酰、甲氧羰基)(途徑d)。其它官能團操作還可用于制備1，3-丙二醇如氧化2-(羥甲基)-1，3-丙二醇中的一個羥甲基基團成醛，隨后與芳基格氏試劑加成反應(yīng)(途徑c)。通過還原胺化反應(yīng)，醛還可被轉(zhuǎn)化為烷基胺(途徑e)。
方案B
K＝COR或OCOR，其中R是烷基或芳基； R′＝是保護基團，如Bn、Si(R″)(R″)- 其中每個R″獨立地是烷基或芳基，或-C-O-Me； R″＝H，如果最終化合物的話，或者標(biāo)準(zhǔn)保護基團，如果中間體的話。
iii)有環(huán)的1，3-丙二醇 本發(fā)明的化合物，其中V和Z或V和W由四個碳連接而形成環(huán)，可以由1，3-環(huán)己二醇來制備。例如，順，順-1，3，5-環(huán)己烷三醇可以被改性而得到各種其它的1，3，5-環(huán)己烷三醇，其可用于制備式I的化合物，其中R51和R51一起是
其中V和W一起通過3個原子連接而形成包含6個碳原子的、被羥基取代的環(huán)狀基團。預(yù)想的是在形成環(huán)狀的膦酸酯1，3-丙二醇酯前或后可以進行這些變化。各種1，3-環(huán)己二醇，還可使用Diels-Alder反應(yīng)來制備(例如，使用吡喃酮作為二烯Tetrahedron Lett.1991，32，5295)。2-羥甲基環(huán)己醇和2-羥甲基環(huán)戊醇可用于制備本發(fā)明的化合物，其中R51和R51一起是
其中V和Z一起通過2或3個原子連接而形成含5或6個碳原子的環(huán)狀基團。1，3-環(huán)己二醇衍生物還通過其它環(huán)化加成反應(yīng)方法來制備。例如，由腈氧化物和烯烴的環(huán)加成反應(yīng)的環(huán)加合物可以被轉(zhuǎn)化為2-酮基乙醇衍生物，其可進一步轉(zhuǎn)化為1，3-丙二醇(包括1，3-環(huán)己二醇，2-羥甲基環(huán)己醇和2-羥甲基環(huán)戊醇)，使用已知的化學(xué)作用(J.Am.Chem.Soc.1985，107，6023)。或者，1，3-環(huán)己二醇的前體可由奎尼酸產(chǎn)生(Tetrahedron Lett.1991，32，547)。
膦酸的生成 使用已知的磷酸酯和膦酸酯切割條件，可以由膦酸酯制備選擇化合物。概括地說，甲硅烷基鹵已經(jīng)被用于切割各種膦酸酯，隨后所得的甲硅烷基膦酸酯的適度水解而得到期望的膦酸。取決于產(chǎn)物的穩(wěn)定性，這些反應(yīng)通常在除酸劑如1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷、2，6-二甲基吡啶等的存在下完成。這樣的甲硅烷基鹵包括，三甲基氯硅烷(Rabinowitz，J.Org.Chem.，1963，282975)，三甲基溴硅烷(McKenna，et al，Tetrahedron Lett.，1977，155)，三甲基碘硅烷(Blackburn，et al，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1978，870)?；蛘?，在強酸條件(例如HBr，H Cl等)下，在極性溶劑、優(yōu)選地乙酸(Moffatt，等，美國專利3,524,846，1970)或水中，可以切割膦酸酯。這些酯還可通過二氯膦酸酯切割，其通過用鹵化劑例如五氯化磷、亞硫酰氯、BBr3等處理酯來制備(Pelchowicz，等，J.Chem.Soc.，1961，238)，隨后水性水解，而得到膦酸。芳基和芐基膦酸酯可以在氫解條件(L ejczak，等，Synthesis，1982，412；Elliott，等，J.Med.Chem.，1985，281208；Baddiley，等，Nature，1953，17176)或溶解金屬還原條件(Shafer，等，J.Am.Chem.Soc.，1977，995118)下切割。電化學(xué)(Shono，等，J.Org.Chem.，1979，444508)和熱解(Gupta，等，Synth.Commun.，1980，10299)條件也已經(jīng)被用于切割各種膦酸酯。
本發(fā)明的次膦酸和膦酸單酯前藥化合物的合成 1)制備次膦酸和膦酸單酯前藥 在親核取代條件下，次膦酸和膦酸單酯可以用親電體如烷基鹵和烷基磺酸酯烷基化而得到次膦酸酯和膦酸酯前藥。例如，式I和II的化合物(其中Y2R51是酰氧基烷基)可以通過用合適的酰氧基烷基鹵(例如Cl，Br，I；Phosphorus Sulfur 54143(1990)；Synthesis 62(1988))在合適的堿(例如吡啶，TEA，二異丙基乙胺)的存在下在合適的溶劑如DMF中直接烷基化式I和II的化合物(其中Y2R51是OH)來制備(J.Med.Chem.371875(1994))。這些酰氧基烷基鹵的羧酸酯組分包括但不限于乙酸酯，丙酸酯，異丁酸酯，新戊酸酯，苯甲酸酯，碳酸酯及其他羧酸酯。
二甲基甲酰胺二烷基縮醛還可用于烷基化次膦酸和膦酸單酯(Collect.Czech Chem.Commu.591853(1994))。式I和II的化合物(其中Y2R51是環(huán)狀碳酸酯、內(nèi)酯或2-苯并[c]呋喃酮基)也能夠通過在諸如NaH或二異丙基乙胺的合適的堿存在下用合適的鹵化物直接烷基化游離的膦酸來合成(J.Med.Chem.381372(1995)；J.Med.Chem.371857(1994)；J.Pharm.Sci.76180(1987))。
或者，這些次膦酸和膦酸單酯前藥可通過相應(yīng)的氯(次)膦酸酯(chloro phospho(i)nate)與醇的反應(yīng)而合成(Collect Czech Chem.Commun.591853(1994))。例如，在諸如吡啶或TEA的堿存在下，氯(次)膦酸酯與取代的苯酚和芳基烷基醇反應(yīng)得到式I的化合物，其中YR51是芳基(J.Med.Chem.394109(1996)；J.Med.Chem.381372(1995)；J.Med.Chem.37498(1994))或芳基烷基(J.Che m.Soc.Perkin Trans.1382345(1992))。含二硫化物的前藥(Antiviral Res.22155(1993))可在標(biāo)準(zhǔn)條件下由氯(次)膦酸酯和2-羥乙基二硫化物制備。氯(次)膦酸酯還可用于制備作為前藥的各種(次)膦酰胺(phospho(i)namides)。例如，用氨處理氯(次)膦酸酯得到(次)膦酰胺。
這樣的反應(yīng)性的氯(次)膦酸酯可由相應(yīng)的次膦酸和膦酸單酯與氯化劑(例如，亞硫酰氯(J.Med.Chem.1857(1994))；草酰氯(Tetrahedron Lett.313261(1990))；五氯化磷(Synthesis 490(1974))來制備?；蛘?，氯(次)膦酸酯可由其相應(yīng)的甲硅烷基次膦酸酯或膦酸單酯(Synth.Commun.171071(1987))或烷基次膦酸酯(Tetrahedron Lett.244405(1983)；Bull.Soc.Chim.Fr.，130485(1993))生成。
氯(次)膦酸酯還可用于制備作為前藥的各種膦酰胺(phosphonamides)。例如，在合適的堿(例如三乙胺、吡啶等)的存在下用胺(例如諸如L-丙氨酸乙酯的氨基酸烷基酯)處理氯(次)膦酸酯得到相應(yīng)的(次)膦酰胺(phospho(i)namide)。還報導(dǎo)了次膦酸或膦酸單酯與胺(例如諸如L-丙氨酸乙酯的氨基酸烷基酯)的直接偶聯(lián)在Mukaiyama條件下得到相應(yīng)的酰胺化物(amidates)(J.Am.Chem.Soc.，948528(1972))。
通過在DCC、EDCI或PyBOP存在下式I和II的次膦酸或膦酸單酯與S-?；?2-硫代乙醇的偶聯(lián)反應(yīng)可合成SATE(S-乙?；虼一?前藥(J.Med.Chem.391981(1996))。
2)膦酸單酯的生成 式I和II的化合物，其中R50是-P(O)(Y2R51)(OR3)和R3是C1-C6烷基，可以由二酯中間體制備，其用于通過單皂化來合成膦酸。膦酸酯上的酯基團之一的單水解可以通過在室溫或者在加熱時用堿性水溶液如NaOH、KOH或LiOH處理膦酸二酯來完成。疊氮化鈉還可用于DMF(Bioorg.Med.Chem.Lett.14(13)，3559-62(2004))中而實現(xiàn)單皂化。或者，有機堿如嗎啉或N-甲基-哌嗪可用于水解膦酸酯基團之一(Synth.Comm.34(2)331-344(2004))。
3)次膦酸的生成 次膦酸基團的引入通常能夠根據(jù)已知的方法來實現(xiàn)。合成次膦酸的有效方法是將膦酸二酯轉(zhuǎn)化為其相應(yīng)的單氯化物-單酯，這使用了許多氯化劑之一，如PCl5(Can.J.Chem.76(3)313-18(1998))、草酰氯(Tetrahedron Lett.44(12)1445-48(2003))、亞硫酰氯(J.Med.Chem.45(4)919-29(2002))或光氣(Recl.Trav.Chi m.Pays-Bas 7859-61(1959))，并且通過格氏試劑(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1172179-86(1996))、鋰陰離子(J.Med.Chem.33(11)2952-56(1990))或烯醇鹽(Bioorg Med.Chem.5(7)1327-38(1997))引入磷原子上的碳基取代基，從而得到期望的次膦酸酯。然后通過用NaOH、KOH或LiOH水溶液皂化或者使用許多膦酸脫保護已知方法之一如TMSBr或TMSCl/KI，產(chǎn)生次膦酸?；蛘撸戊⑺峥梢酝ㄟ^使用氯化試劑如亞硫酰氯或草酰氯制備單氯化物-單酯并且如上在磷上引入取代基由膦酸單酯來形成。
其它方法包括烷基次膦酸酯的鈀-催化的相互偶聯(lián)而形成H-次膦酸酯(Tetrhedron 61(26)6315-6329(2005))，用親電體的H-次膦酸酯的堿促進的(based-promoted)烷基化(J.Org.Che m.72(8)2851-2856(2007))，和(低烷基)次膦酸酯與芳基鹵和芳基三氟甲基磺酸酯/鹽的鈀催化的相互偶聯(lián)(J.Org.Che m.63(10)3463-3467(1998)；Synthesis(14)2216-2220(2003)；Synthesis(9)778-780(1984))。
環(huán)狀次膦酸可以被合成，由1，2-二羧酸酯-苯前體開始(J.Am.Chem.Soc.1017001-08(1979))，其被還原為二芐基醇(di-benzylic alcohol)并且用PBr3溴化而得到二芐基溴(di-benzylic bromide)前體(Synth.Commun.14(6)507-514(1984))。二芐基溴(di-benzylic bromide)與雙(三甲基甲硅烷氧基)膦，后者由次磷酸銨和六甲基二硅氮烷的反應(yīng)制備，的雙重Arbuzov縮合提供了環(huán)狀的次膦酸酯(J.Org.Chem.606076-81(1995))，其可以通過用NaOH或TMSBr皂化而轉(zhuǎn)化為次膦酸?；蛘撸S基溴(di-benzyl bromide)前體可以通過用溴或N-溴代琥珀酰亞胺溴化被取代的1，2-二甲苯(J.Chem.Soc.3358-61(1959))或者在乙酸的存在下由甲醛和HBr的反應(yīng)而直接溴甲基化(J.Phys.Chem.108(4)5145-55(2004))來獲得。
提供以下實施例以便本發(fā)明能夠被更全面地理解并且不應(yīng)認為以任何方式限制本發(fā)明。
碳和雜原子上的氫原子可以在化學(xué)結(jié)構(gòu)上蘊涵于其中。
實施例式I的化合物的合成
式I的化合物可以根據(jù)以下代表性方案中描述的方法來制備。試劑和條件僅僅為舉例說明的目的給出并且本領(lǐng)域技術(shù)人員可以使用備選的方法。應(yīng)當(dāng)理解的是以下方案不限制由權(quán)利要求所限定的本發(fā)明。一般地，式I的化合物的合成包括以下一般步驟(1)膦酸酯(phosphonate)或次膦酸酯(phosphinate)的脫保護；(2)膦酸酯或次膦酸酯的引入；(3)酰胺鍵的形成；(4)芳基或雜芳基羧酸的制備；(5)芳基或雜芳基羧酸酯的建構(gòu)。在式I的化合物的合成中引入膦酸酯或次膦酸酯基團和形成酰胺鍵的順序可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員基于底物的結(jié)構(gòu)自由地決定。方案中的變量基團具有與對式I所限定的相同含義，除非另有說明。在本發(fā)明中所描述的方案中所含的全部適用結(jié)構(gòu)中，P1是保護基如C1-4-烷基；P2是烷基或環(huán)烷基；P3是離去基團如F，Cl，Br，I，或三氟甲基磺酸根；P4是P3，-P(O)(Op1)2或-P(O)(OP1)P2；P5是芳基，雜芳基，烷基，環(huán)烷基，或芳基烷基；X′是X或可以轉(zhuǎn)化成X的官能團；和Y′是R2或可以轉(zhuǎn)化成R2的官能團。方案中的保護和脫保護可以根據(jù)本領(lǐng)域通常已知的程序來進行(例如，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，“Protecting Groups in Organic Synthesis”，3rdedition，John Wiley&Sons，1999). 膦酸酯或次膦酸酯的脫保護 使用已知的切割方法，式I的化合物，其中R50是-P(0)(OH)2或-P(O)(OH)P2，可以由膦酸酯或次膦酸酯來制備。甲硅烷基鹵通常用于切割各種膦酸酯或次膦酸酯并且在所得的膦酸或次膦酸甲硅烷基酯的適度水解時得到期望的膦酸或者次膦酸。必要時，對于酸敏感性化合物，可以使用除酸劑(例如HMDS)。代表性的條件可見于該出版物中的(次)膦酸形成(Generation of phospho(i)nic acid)部分。形成膦酸單酯的方法可見于該出版物中的形成膦酸單酯(Generation ofPhosphonic Acid Monoesters)部分。
方案1
引入膦酸酯或次膦酸酯 膦酸酯或次膦酸酯基團的引入通?？梢愿鶕?jù)已知的程序來完成。式I的化合物，其中D是含氮雜亞芳基，可以通過許多已知的方法來制備(方案2)。例如，本領(lǐng)域中廣泛使用在鈀催化劑的存在下苯基溴(J.Org.Chem.1999，64，120)、苯基碘(Phosphorus Sulfur 1997，130，59)或三氟甲基磺酸苯酯(J.Org.Chem.2001，66，348)與亞磷酸二乙酯或亞磷酸二異丙酯的偶聯(lián)反應(yīng)。烷基次膦酸異丙酯或烷基次膦酸乙酯可以用于上述程序，得到期望的烷基次膦酸酯。其它方法如Michaelis-Arbuzov反應(yīng)(Chem.Rev.1981，81，415)還可用于通過耦合芐基、芳基烷基或雜芳基烷基的鹵化物/三氟甲基磺酸酯和亞磷酸三乙酯或亞磷酸三異丙酯來引入膦酸酯基團。鋰化雜芳基環(huán)碳可以與氯磷酸二烷基酯反應(yīng)來將膦酸酯基團連接到相應(yīng)的雜芳基環(huán)。
方案2
形成酰胺鍵 標(biāo)準(zhǔn)酰胺鍵形成方法可用于耦合氨基和羧酸或其活化衍生物。例如，(i)根據(jù)已知的方法在DCC或EDC的存在下胺與羧酸的反應(yīng)(例如J.Org.Chem.1977，42，2019)；(ii)通過與草酰氯反應(yīng)將羧基轉(zhuǎn)化為?；龋S后在堿(例如三乙基胺或吡啶)存在下在氯仿或DCM中耦合?；扰c胺(Org.Synth.，Collect Vol.V，1973，336)；(iii)其它已知的程序(TetrahedronLett.1990，31，7119；Tetrahedron Lett.1989，30，6917；J.Org.Chem.1993，58，618)。
方案3
制備芳基或雜芳基羧酸 羧酸酯的脫保護反應(yīng)在本領(lǐng)域中是眾所周知的。在THF/EtOH/水的混合物中在氫氧化鈉或氫氧化鋰的存在下使甲或乙酯脫保護(例如Tetrahedron Lett.1977，3529)。使用氫解條件除去芐酯(例如Org.React.1953，VII，263)。
方案4
芳基或雜芳基羧酸酯的建構(gòu) 根據(jù)其取代型式，提供了化合物7的合成方法?；衔?a的合成通常遵循與化合物7相似的合成方法。
化合物7，其中G1＝G2＝G3＝CH可以通過許多已知方法來制備 (i)當(dāng)X是芳基，雜芳基，烷基，環(huán)烷基或芳基烷基時，X′的安裝可以通過Stille耦合(J.Am.Chem.Soc.1984，106，4630；Tetrahedron Lett.1995，36，2191)，Suzuki耦合(Chem.Rev.1995，95，2457)，F(xiàn)riedel-Crafts烷基化(Synlett 1996，557)或Negishi耦合(Org.Lett.，2003，5，423)來實現(xiàn)，如方案5中所描述的。
方案5
(ii)當(dāng)X是芳氧基，雜芳氧基，烷氧基，環(huán)烷氧基或芳烷氧基時，O-P5的安裝可以通過Mitsunobu反應(yīng)(Org.Prep.Proceed.Int.1996，28，127)，置換反應(yīng)(J.Org.Chem.2006，71，2170；Synthesis 2004，2625)或偶聯(lián)反應(yīng)(J.Am.Chem.Soc.2003，125，9032)來完成，如方案6中所述的。
方案6
(iii)當(dāng)R2是基團-E2-E3時，其中E2是直接的鍵或亞烷基，Y′的安裝可以通過Stille耦合(J.Am.Chem.Soc.1984，106，4630；Tetrahedron Lett.1995，36，2191)，Suzuki耦合(Chem.Rev.1995，95，2457)，F(xiàn)riedel-Crafts烷基化(Synlett 1996，557)或Negishi耦合(Org.Lett.，2003，5，423)來完成，如方案7中所述的。
方案7
(iv)當(dāng)R2是基團-E1-E2-E3時，其中E1是O，O-P5的安裝可以通過Mitsunobu反應(yīng)(Org.Prep.Proceed.Int.1996，28，127)，置換反應(yīng)(J.Org.Chem.2006，71，2170；Synthesis 2004，2625)或偶聯(lián)反應(yīng)(J.Am.Chem.Soc.2003，125，9032)來完成，如方案8中所述的。
方案8
(v)當(dāng)R2是基團-E1-E2-E3時，其中E1是S，S-P5的安裝可以通過Pd2(dba)3、CuBr或CuI催化反應(yīng)(Tetrahedron 2001，57，3069；TetrahedronLett.2000，41，1283；Synlett 2004，1254；Org.Lett.2002，4，3517)或置換反應(yīng)來完成，如方案9中所述。
方案9
化合物7，其中G2＝N和G1＝G3＝CH可以通過許多已知方法來制備 (i)當(dāng)X是芳基，雜芳基，烷基，環(huán)烷基或芳基烷基時，X′的安裝可以通過Stille耦合(J.Am.Chem.Soc.1984，106，4630；Tetrahedron Lett.1995，36，2191)或者Suzuki耦合(Chem.Rev.1995，95，2457)來實現(xiàn)，如方案10中所述的。
方案10
(ii)當(dāng)X是芳氧基，雜芳氧基，烷氧基，環(huán)烷氧基或芳烷氧基時，O-P5的安裝可以通過置換反應(yīng)來實現(xiàn)，如方案11中所述。
方案11
(iii)當(dāng)Y是基團-E2-E3，其中E2是直接的鍵或亞烷基時，Y′的安裝可以通過Stille耦合(J.Am.Chem.Soc.1984，106，4630；Tetrahedron Lett.1995，36，2191)或者Suzuki耦合(Chem.Rev.1995，95，2457)來實現(xiàn)，如方案12中所述的。
方案12
(iv)當(dāng)Y是基團-E1-E2-E3，其中E1是O時，O-P5的安裝可以通過置換反應(yīng)來實現(xiàn)，如方案13中所述的。
方案13
實施例式II的化合物的合成
式II的化合物可以根據(jù)以下代表性方案中描述的方法來制備。試劑和條件僅僅為舉例說明的目的給出并且本領(lǐng)域技術(shù)人員可以使用備選的方法。應(yīng)當(dāng)理解的是以下方案不限制由權(quán)利要求所限定的本發(fā)明。一般地，式II的化合物的合成包括以下一般步驟(1)膦酸酯(phosphonate)或次膦酸酯(phosphinate)的脫保護；(2)酰胺鍵的形成；(3)芳基或雜芳基羧酸的制備；(4)芳基或雜芳基羧酸酯的建構(gòu)；(5)膦酸酯或次膦酸酯的引入。在式II的化合物的合成中引入膦酸酯或次膦酸酯基團的時間可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員基于底物的結(jié)構(gòu)自由地決定。方案中的變量基團具有與對式II所限定的相同含義，除非另有說明。在本發(fā)明中所描述的方案中所含的全部適用結(jié)構(gòu)中，P1是保護基如C1-4-烷基；P2是烷基或環(huán)烷基；P3是離去基團如F，Cl，Br，I，或三氟甲基磺酸根；P5是芳基，雜芳基，烷基，環(huán)烷基，或芳基烷基；X′是X或可以轉(zhuǎn)化成X的官能團；和Y″是R2-R50或可以轉(zhuǎn)化成R2-R50的官能團；Y1是亞芳基，亞烷基，雜亞芳基，環(huán)亞烷基或芳基亞烷基；Y1′是Y1-R50或可以轉(zhuǎn)化成Y1-R50的官能團。方案中的保護和脫保護可以根據(jù)本領(lǐng)域通常已知的程序來進行(例如，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，“Protecting Groups in OrganicSynthesis”，3rd edition，John Wiley&Sons，1999)。
膦酸酯或次膦酸酯的脫保護 使用已知的切割方法，式II的化合物，其中R50是-P(O)(OH)2或-P(O)(OH)P2，可以由膦酸酯或次膦酸酯來制備。甲硅烷基鹵通常用于切割各種膦酸酯或次膦酸酯并且在所得的膦酸或次膦酸甲硅烷基酯的適度水解時得到期望的膦酸或者次膦酸。必要時，對于酸敏感性化合物，可以使用除酸劑(例如HMDS)。這樣的甲硅烷基鹵包括TMSCl(J.Org.Chem.1963，28，2975)，TMSBr(Tetrahedron Lett.1977，155)和TMSI(J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1978，870)。芳基和芐基的膦酸酯或次膦酸酯可以在氫解條件(Synthesis 1982，412；J.Med.Chem.1985，28，1208)或金屬還原條件(J.Chem.Soc.1977，99，5188)下切割。已經(jīng)使用電化學(xué)(J.Org.Chem.1979，44，4508)和熱解(Synth.Commun.1980，10，299)條件來切割各種膦酸酯。
方案14
酰胺鍵的形成 標(biāo)準(zhǔn)酰胺鍵形成方法可用于耦合氨基和羧酸或其活化衍生物。例如，(i)根據(jù)已知的方法在DCC或EDC的存在下胺與羧酸的反應(yīng)(例如J.Org.Chem.1977，42，2019)；(ii)通過與草酰氯反應(yīng)將羧基轉(zhuǎn)化為?；?，隨后在堿(例如三乙基胺或吡啶)存在下在氯仿或DCM中耦合?；扰c胺(Org.Synth.，Collect Vol.V，1973，336)；(iii)其它已知的程序(Tetrahedron Lett.1990，31，7119；Tetrahedron Lett.1989，30，6917；J.Org.Chem.1993，58，618)。
方案15
制備芳基或雜芳基羧酸 酯的脫保護反應(yīng)在本領(lǐng)域中是眾所周知的。在THF/EtOH/水的混合物中在氫氧化鈉或氫氧化鋰的存在下使甲或乙酯脫保護(例如TetrahedronLett.1977，3529)。使用氫解條件除去芐酯(例如Org.React.1953，VII，263)。
方案16
芳基或雜芳基羧酸酯的建構(gòu) 根據(jù)其取代型式，提供了化合物14的合成方法?；衔?4a的合成通常遵循與化合物14相似的合成方法。
化合物14，其中G1＝G2＝G3＝CH可以通過許多已知方法來制備 (i)當(dāng)X是芳基，雜芳基，烷基，環(huán)烷基或芳基烷基時，X′的安裝可以通過Stille耦合(J.Am.Chem.Soc.1984，106，4630；Tetrahedron Lett.1995，36，2191)，Suzuki耦合(Chem.Rev.1995，95，2457)，F(xiàn)riedel-Crafts烷基化(Synlett 1996，557)或Negishi耦合(Org.Lett.，2003，5，423)來實現(xiàn)，如方案17中所描述的。
方案17
(ii)當(dāng)X是芳氧基，雜芳氧基，烷氧基，環(huán)烷氧基或芳烷氧基時，O-P5的安裝可以通過Mitsunobu反應(yīng)(Org.Prep.Proceed.Int.1996，28，127)，置換反應(yīng)(J.Org.Chem.2006，71，2170；Synthesis 2004，2625)或偶聯(lián)反應(yīng)(J.Am.Chem.Soc.2003，125，9032)來完成，如方案18中所述的。
方案18
(iii)當(dāng)R2是基團-E3-E4-時，其中E3是亞芳基，雜亞芳基，亞烷基或環(huán)亞烷基，Y″的安裝可以通過Stille耦合(J.Am.Chem.Soc.1984，106，4630；Tetrahedron Lett.1995，36，2191)，Suzuki耦合(Chem.Rev.1995，95，2457)，F(xiàn)riedel-Crafts烷基化(Synlett 1996，557)或Negishi耦合(Org.Lett.，2003，5，423)來完成，如方案19中所述的。
方案19
(iv)當(dāng)R2是基團-E1-E2-E3-E4-，其中E1是O時，O-Y1′的安裝可以通過Mitsunobu反應(yīng)(Org.Prep.Proceed.Int.1996，28，127)，置換反應(yīng)(J.Org.Chem.2006，71，2170；Synthesis 2004，2625)或偶聯(lián)反應(yīng)(J.Am.Chem.Soc.2003，125，9032)來完成，如方案20中所述的。
方案20
(v)當(dāng)Y是基團-E1-E2-E3-E4-，其中E1是S時，S-Y1′的安裝可以通過Pd2(dba)3、CuBr或CuI催化反應(yīng)(Tetrahedron 2001，57，3069；Tetrahedron Lett.2000，41，1283；Synlett 2004，1254；Org.Lett.2002，4，3517)或者置換反應(yīng)來完成，如方案21中所述的。
方案21
引入膦酸酯或次膦酸酯 概括地說，根據(jù)已知的程序，可以實現(xiàn)膦酸酯或次膦酸酯基團的引入。式II的化合物，其中含磷基團直接地連接到亞芳基或含氮雜亞芳基，可以通過許多已知的方法來制備。例如，在鈀催化劑的存在下，苯基溴(J.Org.Chem.1999，64，120)、苯基碘(Phosphorus Sulfur 1997，130，59)或三氟甲基磺酸苯酯(J.Org.Chem.2001，66，348)與亞磷酸二乙酯或亞磷酸二異丙酯的偶聯(lián)反應(yīng)在本領(lǐng)域中被廣泛使用。烷基次膦酸異丙酯或烷基次膦酸乙酯可用于上述程序中而得到期望的烷基次膦酸酯。官能化的芳基次膦酸酯可以根據(jù)已知的程序來制備(Tetrahedron Lett.1996，37，1651)。
式II的化合物，其中膦酸酯直接地連接到亞芳基連接基團，可以通過許多已知的方法來制備。例如，Michaelis-Arbuzov反應(yīng)(Chem.Rev.1981，81，415)還可用于通過耦合烷基、芐基、芳基烷基或雜芳基烷基的鹵化物/三氟甲基磺酸酯和亞磷酸三乙酯或亞磷酸三異丙酯來引入膦酸酯基團。
式II的化合物，其中含磷基團是H-次膦酸，可以根據(jù)文獻程序形成(Tetrahedron Lett.1992，33，813；J.Orgnomet.Chem.2005，690，2388；Tetrahedron 2005，61，6315)。根據(jù)已知的程序，這些H-次膦酸衍生物可以被烷基化而得到相應(yīng)的烷基次膦酸酯(Synthesis 1985，896；Synthesis1986，240；Phosphorus Sulfur 1996，115，255；J.Am.Chem.Soc.1996，118，10168；J.Am.Chem.Soc.2002，124，3842)。
實施例1 {6-[3-異丙氧基-5-(2-噻吩-3-基-乙氧基)-苯甲?；被鵠-吡啶-3-基}-甲基次膦酸
在室溫向{6-[3-異丙氧基-5-(2-噻吩-3-基-乙氧基)-苯甲?；被鵠-吡啶-3-基}-甲基-次膦酸乙酯(469mg，0.960mmol)/DCM(10ml)溶液中添加HMDS(1.62mL，7.68mmol)和TMSBr(0.51mL，3.84mmol)。在室溫攪拌過夜。在第二天，TMSI(0.07mL，0.480mmol)被添加到乳狀混合物。在室溫攪拌1.5小時。混合物被濃縮，再溶于EtOAc(10ml)，和濾過0.4mm針筒過濾器而除去不可溶的NH4Br。濾液被濃縮，將殘余物溶解在MeOH(10ml)中，在室溫攪拌3小時，和再次濃縮。所得的殘余物在EtOAc和水之間分配。分離各層后，用EtOAc(2x)萃取水層。將合并的EtOAc層用鹽水(1×)洗滌，用無水MgSO4干燥，過濾，和濃縮而得到{6-[3-異丙氧基-5-(2-噻吩-3-基-乙氧基)-苯甲?；被鵠-吡啶-3-基}-甲基次膦酸(242mg，53％)，黃色泡沫。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.08(br，1H)，8.68(ddd，，J＝6，2，1Hz，1H)，8.32(m，1H)，8.14(m，1H)，7.51(dd，J＝5，3Hz，1H)，7.36(dd，J＝3，2Hz，1H)，7.24(m，1H)，7.20(m，1H)，7.15(dd，J＝5，1Hz，1H)，6.71(m，1H)，4.77(m，1H)，4.28(m，2H)，3.11(m，2H)，1.58(d，J＝15Hz，3H)，1.30(d，J＝6Hz，6H)；LC-MS(m/z)461.3[C23H25N2O5PS+H]+.(C23H25N2O5PS+1.1H2O)的分析計算值C，55.02；H，5.71；N，5.83.實測值C，55.02；H，5.31；N，5.44. 用于制備實施例1的中間體根據(jù)路線1制備，如下所述。
路線1
步驟A 3-羥基-5-異丙氧基-苯甲酸甲酯
在室溫向3，5-二羥基苯甲酸甲酯(20.0g，119mmol)/丙酮(500ml)的攪拌溶液添加K2CO3(19.7g，143mmol)和2-碘丙烷(13.1mL，131mmol)。所得的混合物被回流12小時。然后使混合物濾過硅藻土(Celite)墊而除去不溶性鹽并且用丙酮清洗濾餅。合并的濾液在真空條件下濃縮，得到殘余物，其通過硅膠快速色譜法提純(7.5×30cm，己烷/EtOAc，v/v10∶1，5∶1)。含單烷基化產(chǎn)物的級分被集中和濃縮而得到3-羥基-5-異丙氧基-苯甲酸甲酯(11.1g，44％)，白色固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.11-7.14(m，2H)，6.60(m，1H)，4.56(m，1H)，3.89(s，3H)，1.32(d，J＝6Hz，6H). 步驟B 3-異丙氧基-5-(2-噻吩-3-基-乙氧基)-苯甲酸甲酯
在室溫向3-羥基-5-異丙氧基-苯甲酸甲酯(3.76g，17.9mmol)/THF(100ml)的攪拌溶液添加PPh3(4.93g，18.8mmol)和2-(3-噻吩基)乙醇(2.10mL，18.8mmol)。在室溫滴加DIAD(3.71mL，18.8mmol)，借助于外部冷卻，而保持溶劑免于沸騰。所得的混合物在室溫攪拌3小時并且濃縮而得到殘余物，其通過硅膠色譜法提純(5×25cm，己烷/EtOAc，v/v＝10∶1，5∶1)。含產(chǎn)物的級分被集中和濃縮而得到3-異丙氧基-5-(2-噻吩-3-基-乙氧基)-苯甲酸甲酯(5.24g，91％)，黃色油。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.28(dd，J＝5，3Hz，1H)，7.15-7.18(m，2H)，7.08-7.09(m，1)，7.03(dd，J＝5，1Hz，1H)，6.63(m，1H)，4.58(m，1H)，4.19(t，J＝7Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.12(t，J＝7Hz，2H)，1.33(d，J＝6Hz，6H). 步驟C 3-異丙氧基-5-(2-噻吩-3-基-乙氧基)-苯甲酸
在室溫向3-異丙氧基-5-(2-噻吩-3-基-乙氧基)-苯甲酸甲酯(5.24g，16.4mmol)/THF(120mL)溶液中添加EtOH(80ml)和水(40ml)。慢慢地添加氫氧化鈉溶液(1.0M，49.1mL)，借助于一些外部冷卻，如果需要的話。在室溫攪拌該混合物過夜。在第二天通過蒸發(fā)除去有機溶劑。殘余物在乙醚和水之間分配。在乙醚層被拋棄后，水層用HCl(6.0M，約8.2mL)酸化至pH＜1，并且用EtOAc(3×)萃取。將合并的EtOAc層用鹽水(1×)洗滌，用無水MgSO4干燥，過濾，和濃縮而得到3-異丙氧基-5-(2-噻吩-3-基-乙氧基)-苯甲酸(4.54g，90％)，白色固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.29(dd，J＝5，3Hz，1H)，7.22-7.24(m，2H)，7.09-7.10(m，1H)，7.04(dd，J＝5，1Hz，1H)，6.69(m，1H)，4.59(m，1H)，4.21(t，J＝7Hz，2H)，3.14(t，J＝7Hz，2H)，1.35(d，J＝6Hz，6H). 步驟D N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-異丙氧基-5-(2-噻吩-3-基-乙氧基)-苯甲酰胺
在室溫向3-異丙氧基-5-(2-噻吩-3-基-乙氧基)-苯甲酸(2.5g，8.16mmol)/DCM(50ml)溶液中添加(COCl)2(1.42mL，16.3mmol)和DMF(0.06mL，0.816mmol)。在室溫攪拌1.5小時后，濃縮混合物。所得的殘余物與50mL無水甲苯共沸并隨后再溶于DCM(40ml)，冷卻到0℃。將吡啶和2-氨基-5-溴-吡啶/DCM溶液(10ml)慢慢地添加到反應(yīng)燒瓶。在室溫攪拌所得的混合物過夜。在第二天除去溶劑并且殘余物在EtOAc和水之間分配。有機層被分離，用鹽水(1×)洗滌，用無水MgSO4干燥，過濾，和濃縮。通過硅膠快速色譜法(6x25cm，己烷/EtOAc，v/v＝10∶1，5∶1，3∶1)提純殘余物。含偶聯(lián)產(chǎn)物的級分被集中和濃縮而得到N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-異丙氧基-5-(2-噻吩-3-基-乙氧基)-苯甲酰胺(3.78g，90％)，黃色泡沫。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.56(br，1H)，8.30-8.33(m，2H)，7.85(dd，J＝9，3Hz，1H)，7.29(dd，J＝5，3Hz，1H)，7.09-7.10(m，1H)，7.03(dd，J＝5，1Hz，1H)，6.97-7.00(m，2H)，6.63(m，1H)，4.59(m，1H)，4.21(t，J＝7Hz，2H)，3.14(t，J＝7Hz，2H)，1.35(d，J＝6Hz，6H). 步驟E {6-[3-異丙氧基-5-(2-噻吩-3-基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-吡啶-3-基}-甲基-次膦酸乙酯
在室溫向N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-異丙氧基-5-(2-噻吩-3-基-乙氧基)-苯甲酰胺(1.69g，3.66mmol)/甲苯(40ml)的攪拌溶液添加甲基次膦酸乙酯(0.475g，4.40mmol)、四(三苯膦)鈀(0.846g，0.733mmol)和Et3N(1.54mL，10.9mmol)/DCM(5.0mL)溶液。在90℃加熱混合物過夜。冷卻至室溫并且濃縮。添加EtOAc和水并且使混合物濾過硅藻土(Celite)墊而除去不溶性固體。分離有機層，用鹽水(1×)洗滌，用無水MgSO4干燥，過濾，和濃縮。殘余物通過硅膠快速色譜法提純(6×25cm，己烷/EtOAc，v/v＝1∶3，EtOAc，1％MeOH/EtOAc)。含產(chǎn)物的級分被集中和濃縮而得到{6-[3-異丙氧基-5-(2-噻吩-3-基-乙氧基)-苯甲?；被鵠-吡啶-3-基}-甲基-次膦酸乙酯(1.65g，92％)，黃色油。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.74(br，1H)，8.68(ddd，J＝6，2，1Hz，1H)，8.49(ddd，J＝9，2，1Hz，1H)，8.10(ddd，J＝11，9，2Hz，1H)，7.63-7.70(m，1H)，7.43-7.47(m，1H)，7.29(dd，J＝5，3Hz，1H)，7.09-7.10(m，1H)，7.04(dd，J＝5，1Hz，1H)，6.99-7.03(m，2H)，6.64(m，1H)，4.60(m，1H)，4.22(t，J＝7Hz，2H)，4.07-4.15(m，1H)，3.84-3.92(m，1H)，3.14(t，J＝7Hz，2H)，1.70(d，J＝15Hz，3H)，1.35(d，J＝6Hz，6H)，1.23-1.31(m，3H). 實施例2 {6-[3-異丙氧基-5-(2-噻吩-3-基-乙氧基)-苯甲?；被鵠-吡啶-3-基甲基}-膦酸鹽酸鹽
將{6-[3-異丙氧基-5-(2-噻吩-3-基-乙氧基)-苯甲?；被鵠-吡啶-3-基甲基}-膦酸二乙酯(86.0mg，0.166mmol)溶解在DCM(0.8mL)中并且冷卻至-78℃。添加TMSBr(0.21mL，1.61mmol)并且在24小時內(nèi)使反應(yīng)混合物升溫至室溫。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物并且在二乙醚(5ml)和1N氫氧化鈉水溶液(5ml)中分配。用二乙醚(5ml)清洗水層兩次，然后用濃鹽酸酸化至pH＝1，并且用EtOAc(3X5mL)萃取。有機層用硫酸鈉干燥，過濾，和濃縮而得到標(biāo)題化合物，{6-[3-異丙氧基-5-(2-噻吩-3-基-乙氧基)-苯甲?；被鵠-吡啶-3-基甲基}-膦酸鹽酸鹽(16.6mg，21.6％收率)，淡褐色泡沫。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.70(s，1H)，8.20(s，1H)，8.05(d，J＝6.0Hz，1H)，7.70(d，J＝6.0Hz，1H)，7.45(d，J＝3.0Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.20(s，1H)，7.15(s，1H)，7.10(d，J＝3.0Hz，1H)，6.65(s，1H)，4.70(m，1H)，4.25(t，2H)，3.10(t，2H)，2.95(d，J＝12.0Hz，2H)，1.25(s，6H)；LCMS(m/z)477.1[C22H25N2O6PS+H]+.(C22H25N2O6PS+1.2HCl)的分析計算值C，50.79；H，5.08；N，5.38.實測值C，50.72；H，4.91；N，4.80. 根據(jù)路線2制備用于制備實施例2的中間體，如下所述。
路線2
步驟A 5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基胺
在攪拌下將(6-氨基-吡啶-3-基)-甲醇(1.00g，8.06mmol)溶解在DCM/DMF的混合物(v/v4∶1，50ml)中，并且冷卻至0℃。添加N，N-二異丙基乙胺(1.99mL，12.09mmol)、叔丁基-氯-二甲基-硅烷(1.67g，11.1mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.02g，0.16mmol)。在室溫攪拌20小時。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)下濃縮反應(yīng)混合物并且在EtOAc(30ml)和水(30ml)中分配。用水(20ml)、然后飽和氯化鈉溶液(20ml)清洗有機層，用硫酸鈉干燥，過濾，和濃縮至黃色油。在使用10-100％乙酸乙酯-己烷的梯度在硅膠上色譜分離后，獲得5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基胺(1.71g，89.0％收率)，白色晶體。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.78(s，1H)，7.35(d，J＝6.0Hz，1H)，6.35(d，J＝6.0Hz，1H)，5.80(s，2H)，4.45(s，2H)，0.80(s，9H)，0.00(s，6H)；LCMS(m/z)239.4[C12H22N2OSi+H]+. 步驟B N-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基]-3-異丙氧基-5-(2-噻吩-3-基-乙氧基)-苯甲酰胺
將3-異丙氧基-5-(2-噻吩-3-基-乙氧基)-苯甲酸(2.03g，6.61mmol)溶解在DCM(33mL)與DMF(0.05mL)中，并且冷卻至0℃。滴加草酰氯(1.16mL，13.22mmol)并且攪拌混合物1.5小時。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物而除去殘余草酰氯。黃色油被再溶于DCM(33mL)，并且添加5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基胺(1.71g，7.17mmol)和吡啶(0.86mL，10.5mmol)。在16小時后，在減壓下濃縮反應(yīng)混合物并且在EtOAc(50ml)和水(50ml)中分配。有機層用水(30ml)、然后飽和氯化鈉溶液(30ml)清洗，用硫酸鈉干燥，過濾，和濃縮至棕色油。在使用5-30％乙酸乙酯-己烷的梯度在硅膠上色譜分離后，獲得了N-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基]-3-異丙氧基-5-(2-噻吩-3-基-乙氧基)-苯甲酰胺(1.25g，36.0％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.65(s，1H)，8.25(s，1H)，8.05(d，J＝6.0Hz，1H)，7.65(d，J＝6.0Hz，1H)，7.40(d，J＝3.0Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.15(s，1H)，7.10(s，1H)，7.05(d，J＝3.0Hz，1H)，6.60(s，1H)，4.65(s，2H)，4.60(m，1H)，4.15(t，2H)，2.95(t，2H)，1.05(s，3H)，1.0(s，3H)，0.85(s，9H)，0.00(s，6H)；LCMS(m/z)527.3[C28H38N2O4SSi+H]+. 步驟C N-(5-羥甲基-吡啶-2-基)-3-異丙氧基-5-(2-噻吩-3-基-乙氧基)-苯甲酰胺
將N-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基]-3-異丙氧基-5-(2-噻吩-3-基-乙氧基)-苯甲酰胺(1.25g，2.37mmol)溶解在THF(12mL)中并且冷卻至0℃。滴加氟化四丁銨(1.0M溶液，在THF中，3.08mL，3.08mmol)并且在24小時內(nèi)將混合物升溫至室溫。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物并且在EtOAc(30ml)和水(30ml)中分配。有機層用水(20mL)、然后飽和氯化鈉溶液(20mL)清洗，用硫酸鈉干燥，過濾，和濃縮至黃色油。在使用15-100％乙酸乙酯-己烷的梯度在硅膠上色譜分離后，獲得N-(5-羥甲基-吡啶-2-基)-3-異丙氧基-5-(2-噻吩-3-基-乙氧基)-苯甲酰胺(0.73g，74.9％收率)，無色的油。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.75(s，1H)，8.30(s，1H)，8.10(d，J＝6.0Hz，1H)，7.75(d，J＝6.0Hz，1H)，7.45(d，J＝3.0Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.20(s，1H)，7.15(s，1H)，7.10(d，J＝3.0Hz，1H)，6.65(s，1H)，5.25(t，1H)，4.70(m，1H)，4.50(d，J＝3.0Hz，2H)，4.25(t，2H)，3.05(t，2H)，1.25(s，6H)；LCMS(m/z)413.1[C22H24N2O4S+H]+. 步驟D N-(5-溴乙烷-吡啶-2-基)-3-異丙氧基-5-(2-噻吩-3-基-乙氧基)-苯甲酰胺
N-(5-羥甲基-吡啶-2-基)-3-異丙氧基-5-(2-噻吩-3-基-乙氧基)-苯甲酰胺(0.79g，1.92mmol)/THF(10ml)被添加到三苯膦(1.03g，3.84mmol)和四溴化碳(1.27g，3.84mmol)/二乙醚(10ml)溶液。在16小時后，在減壓下濃縮反應(yīng)混合物并且在EtOAc(30ml)和水(30ml)中分配。有機層用水(20mL)、然后飽和氯化鈉溶液(20mL)清洗，用硫酸鈉干燥，過濾，和濃縮至黃色油。在使用5-100％乙酸乙酯-己烷的梯度在硅膠上色譜分離后，獲得N-(5-溴乙烷-吡啶-2-基)-3-異丙氧基-5-(2-噻吩-3-基-乙氧基)-苯甲酰胺(0.92g，101.3％收率)，包括一些雜質(zhì)，但原樣使用。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.85(s，1H)，8.45(s，1H)，8.15(d，J＝6.0Hz，1H)，7.90(d，J＝6.0Hz，1H)，7.45(d，J＝3.0Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.20(s，1H)，7.15(s，1H)，7.10(d，J＝3.0Hz，1H)，6.65(s，1H)，4.75(s，2H)，4.70(m，1H)，4.25(t，2H)，3.05(t，2H)，1.25(s，6H)；LCMS(m/z)477.1[C22H23BrN2O3S+H]+. 步驟E{6-[3-異丙氧基-5-(2-噻吩-3-基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-吡啶-3-基甲基}-膦酸二乙酯
將N-(5-溴乙烷-吡啶-2-基)-3-異丙氧基-5-(2-噻吩-3-基-乙氧基)-苯甲酰胺(0.46g，0.97mmol)溶解在DMF(5ml)中。添加亞磷酸三乙酯(0.51mL，2.91mmol)并且在180℃反應(yīng)混合物受到微波輻射30分鐘。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物并且在EtOAc(20mL)和水(20mL)中分配。有機層用水(10ml)、然后飽和氯化鈉溶液(10ml)清洗，用硫酸鈉干燥，過濾，和濃縮至深棕色油。在使用50-100％乙酸乙酯-己烷至10％甲醇-乙酸乙酯的梯度在硅膠上色譜分離后，獲得{6-[3-異丙氧基-5-(2-噻吩-3-基-乙氧基)-苯甲?；被鵠-吡啶-3-基甲基}-膦酸二乙酯(86.0mg，16.6％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.85(s，1H)，8.25(s，1H)，8.10(d，J＝6.0Hz，1H)，7.70(d，J＝6.0Hz，1H)，7.45(d，J＝3.0Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.20(s，1H)，7.15(s，1H)，7.10(d，J＝3.0Hz，1H)，6.65(s，1H)，4.70(m，1H)，4.25(t，2H)，3.95(m，4H)，3.25(d，J＝12.0Hz，2H)，3.05(t，2H)，1.25(s，6H)，1.15(m，6H)；LCMS(m/z)533.2[C26H33N2O6PS+H]+ 實施例3 {4-[3-異丙氧基-5-(噻唑-2-基氨基甲?；?-苯氧基]-苯基}-膦酸
根據(jù)實施例1中的TMSBr脫保護程序，從{4-[3-異丙氧基-5-(噻唑-2-基氨基甲?；?-苯氧基]-苯基}-膦酸二異丙酯(1.92g，3.78mmol)開始，合成{4-[3-異丙氧基-5-(噻唑-2-基氨基甲?；?-苯氧基]-苯基}-膦酸，白色固體(1.38g，3.11mmol)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.73-7.77(m，2H)，7.61(m，1H)，7.54(s，1H)，7.33-7.35(m，2H)，7.13(s，1H)，7.12(m，1H)，6.87(m，1H)，4.77-4.82(m，1H)，1.35(d，J＝6Hz，6H)；LC-MS(m/z)435.4[C19H19N2O6PS+H]+.(C19H19N2O6PS+0.7H2O)的分析計算值C，51.05；H，4.60；N，6.27.實測值C，50.90；H，4.88；N，6.67. 用于制備實施例3的中間體根據(jù)路線3制備，如下所述。
路線3
步驟A 3-異丙氧基-5-(4-硝基-苯氧基)-苯甲酸甲酯
在室溫向3-羥基-5-異丙氧基-苯甲酸甲酯(7.00g，33.3mmol)/丙酮(80ml)溶液中添加K2CO3(5.06g，36.6mmol)和1-氟-4-硝基苯(3.53mL，33.3mmol)。所得的混合物被回流12小時。然后使混合物濾過硅藻土(Celite)墊而除去不溶性鹽并且用丙酮清洗濾餅。合并的濾液在真空條件下濃縮得到殘余物，其通過硅膠快速色譜法提純(7.5×30cm，己烷/EtOAc，v/v10∶1，5∶1)。含單烷基化產(chǎn)物的級分被集中和濃縮而得到3-異丙氧基-5-(4-硝基-苯氧基)-苯甲酸甲酯(11.0g，44％)，棕色油。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.22(d，J＝9Hz，2H)，7.43(dd，J＝1，2Hz，1H)，7.29(dd，J＝1，2Hz，1H)，7.04(d，J＝9Hz，2H)，6.80(dd，J＝2，2Hz，1H)，4.56-4.64(m，1H)，3.90(s，3H)，1.35(d，J＝6Hz，6H). 步驟B 3-異丙氧基-5-(4-硝基-苯氧基)-苯甲酸甲酯
在50psi H2使用Parr裝置加氫3-異丙氧基-5-(4-硝基-苯氧基)-苯甲酸甲酯(11.0g，33.3mmol)和Pd/C(3.50g，10wt％，3.33mmol)催化劑/EtOH/EtOAc(v/v 1∶10，44mL)的混合物3小時。使混合物濾過硅藻土(Celite)墊并且將濾餅用EtOAc洗滌。合并的濾液被濃縮，與甲苯(1×)共沸而得到3-異丙氧基-5-(4-硝基-苯氧基)-苯甲酸甲酯(8.94g，29.7mmol)，黃色油。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.21(dd，J＝1，2Hz，1H)，7.13(dd，J＝1，2Hz，1H)，6.86(d，J＝9Hz，2H)，6.68(d，J＝9Hz，2H)，6.65(dd，J＝2，2Hz，1H)，4.51-4.59(m，1H)，3.86(s，3H)，1.31(d，J＝6Hz，6H). 步驟C 3-(4-溴-苯氧基)-5-異丙氧基-苯甲酸甲酯
在室溫向含CuBR2(8.28g，37.1mmol)/CH3CN(100ml)的燒瓶中添加亞硝酸叔丁酯(8.06mL，50.4mmol)。加熱混合物至65℃。然后在10min中慢慢地添加3-異丙氧基-5-(4-硝基-苯氧基)-苯甲酸甲酯/DMF(50ml)溶液。在添加完成后，使溶液在65℃放置1小時。冷卻至室溫?；旌衔锉粷饪s并且殘余物在HCl(1N)和EtOAc間分配。分離有機層并且用鹽水(1×)洗滌，干燥和濃縮而得到殘余物，其通過硅膠柱(6×25cm，己烷/EtOAc，v/v＝10∶1，5∶1)提純。含產(chǎn)物的級分被集中和濃縮而得到3-(4-溴-苯氧基)-5-異丙氧基-苯甲酸甲酯，黃色油(8.69g，71％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.45(d，J＝9Hz，2H)，7.31(dd，J＝1，2Hz，1H)，7.19(dd，J＝1，2Hz，1H)，6.90(d，J＝9Hz，2H)，6.70(dd，J＝2，2Hz，1H)，4.53-4.61(m，1H)，3.88(s，3H)，1.33(d，J＝6Hz，6H). 步驟D 3-[4-(二異丙氧基-磷?；?-苯氧基]-5-異丙氧基-苯甲酸甲酯
在室溫向3-(4-溴-苯氧基)-5-異丙氧基-苯甲酸甲酯(5.00g)/甲苯(120mL)的攪拌溶液中添加亞磷酸二異丙酯(2.80mL)、二氯[1，1′-雙(二苯基膦基(diphenylphosphino))-二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(1.00g，1.37mmol)、三乙基硅烷(0.44mL，2.74mmol)和Et3N(5.72mL，41.1mmol)。DCM(12mL)被添加到用氮氣吹掃的反應(yīng)燒瓶。在90℃加熱混合物過夜。冷卻至室溫并且濃縮。添加EtOAc和水并且使混合物濾過硅藻土(Celite)墊而除去不可溶物。分離有機層，用鹽水(1×)洗滌，用無水MgSO4干燥，過濾，和濃縮。殘余物通過硅膠柱(6×25cm，己烷/EtOAc，v/v＝5∶1，1∶1)提純。含產(chǎn)物的級分被集中和濃縮而得到3-[4-(二異丙氧基-磷?；?-苯氧基]-5-異丙氧基-苯甲酸甲酯(4.0g，65％)，黃色油。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.77(dd，J＝9，13Hz，2H)，7.36(dd，J＝1，2Hz，1H)，7.26(m，1H)，7.02(dd，J＝4，9Hz，2H)，6.76(dd，J＝2，2Hz，1H)，4.63-4.74(m，2H)，4.54-4.62(m，1H)，1.37(d，J＝6Hz，6H)，1.33(d，J＝6Hz，6H)1.24(d，J＝6Hz，6H). 步驟E 3-[4-(二異丙氧基-磷酰基)-苯氧基]-5-異丙氧基-苯甲酸
根據(jù)實施例1中的步驟C，從3-[4-(二異丙氧基-磷?；?-苯氧基]-5-異丙氧基-苯甲酸甲酯(8.00g，17.8mmol)開始，合成3-[4-(二異丙氧基-磷?；?-苯氧基]-5-異丙氧基-苯甲酸，黃色油(7.64g，17.6mmol)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.80(dd，J＝9，13Hz，2H)，7.44(dd，J＝1，2Hz，1H)，7.33(dd，J＝1，2Hz，1H)，7.05(dd，J＝4，9Hz，2H)，6.81(dd，J＝2，2Hz，1H)，4.67-4.78(m，2H)，4.56-4.64(m，1H)，1.39(d，J＝6Hz，6H)，1.35(d，J＝6Hz，6H)1.25(d，J＝6Hz，6H). 步驟F {4-[3-異丙氧基-5-(噻唑-2-基氨基甲?；?-苯氧基]-苯基}-膦酸二異丙酯
根據(jù)實施例1中的步驟D，從3-[4-(二異丙氧基-磷?；?-苯氧基]-5-異丙氧基-苯甲酸(7.64g，17.6mmol)和2-氨噻唑(1.84g，18.4mmol)開始，合成{4-[3-異丙氧基-5-(噻唑-2-基氨基甲?；?-苯氧基]-苯基}-膦酸，黃色膠(8.80g，17.0mmol)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78(dd，J＝9，13Hz，2H)，7.29-7.30(m，1H)，7.18-7.20(m，2H)，7.04(dd，J＝4，9Hz，2H)，6.94(d J＝4Hz，1H)，6.78(dd，J＝2，2Hz，1H)，4.63-4.74(m，2H)，4.51-4.59(m，1H)，1.36(d，J＝6Hz，6H)，1.33(d，J＝6Hz，6H)1.24(d，J＝6Hz，6H). 實施例4 {4-[3-異丁基-5-(噻唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基]苯基}膦酸
使用對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然的變化，以和實施例3中所述的同樣的方式，由3-羥基-5-異丁基苯甲酸甲酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ0.89(d，6H，J＝7Hz)，1.92(m，1H)，2.54(d，2H，J＝7Hz)，7.10(dd，1H，J＝8，3Hz)，7.17(s，1H)，7.28(d，1H，J＝3Hz)，7.55(d，1H，J＝3Hz)，7.58(t，1H，J＝2Hz)，7.70(dd，2H，J＝12，8Hz)，7.79(s，1H)；LCMS m/z＝433.1[C20H21N2O5PS+H]+. 步驟A 3-芐氧基5-羥基苯甲酸甲酯
向3，5-二羥基苯甲酸甲酯(15.0g，89.21mmol)/350ml的丙酮溶液中添加碳酸鉀(13.56g，98.13mmol)，隨后溴化芐(11.2mL，93.6mmol)。并且使混合物回流3小時。冷卻到室溫后，過濾固體并且蒸發(fā)濾液。使用EtOAc-己烷梯度，在硅膠上色譜分離殘余物，得到7.08g(31％)的3-芐氧基5-羥基苯甲酸甲酯。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.81(s，3H)，5.10(s，2H)，6.64-6.66(m，1H)，6.97-7.01(m，2H)，7.35-7.45(m，5H)，9.89(br s，1H). 步驟B 3-芐氧基5-三氟甲烷磺酰氧基苯甲酸甲酯
在-78℃向3-芐氧基5-羥基苯甲酸甲酯(1.50g，5.81mmol)/DCM(60ml)溶液中添加二異丙基乙胺(1.05mL，6.39mmol)。在-78℃攪拌20min后，添加三氟甲烷磺酸酐(1.07mL，6.39mmol)并且在室溫下攪拌混合物30分鐘。用150ml的二乙醚稀釋反應(yīng)混合物并且有機層用1N HCl、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并且蒸發(fā)，得到2.28g(100％)的3-芐氧基5-三氟甲烷磺酰氧基苯甲酸甲酯。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.87(s，3H)，5.25(s，2H)，7.35-7.37(m，1H)，7.39-7.41(m，2H)，7.47-7.49(m，2H)，7.52-7.56(m，2H)，7.65-7.66(m，1H). 步驟C 3-芐氧基5-異丁基苯甲酸甲酯
向微波反應(yīng)小瓶中添加3-芐氧基5-三氟甲烷磺酰氧基苯甲酸甲酯(70mg，0.179mmol)、氯化鋰(23mg，0.537mmol)、Pd(PPh3)4(10mg，0.009mmol)和3mL的THF。添加異丁基溴化鋅(0.5M，在THF中)(0.537mL，0.269mmol)并且密封小瓶。在微波反應(yīng)器中在130°加熱5min后，反應(yīng)混合物被吸附到硅膠上并且通過硅膠色譜法使用乙酸乙酯-己烷梯度提純，得到36mg(68％)的3-芐氧基5-異丁基苯甲酸甲酯。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.850(d，6H，J＝6Hz)，1.78-1.92(m，1H)，3.84(s，3H)，5.16(s，2H)，7.11(d，1H，J＝2Hz)，7.33-7.48(m，7H). 步驟D 3-羥基-5-異丁基苯甲酸甲酯
向3-芐氧基5-異丁基苯甲酸甲酯(388mg，1.30mmol)/乙醇(20mL)溶液中添加氫氧化鈀(80mg，20wt％，在碳上)。在45psi在Parr加氫裝置上振動3小時后，使催化劑濾過硅藻土(Celite)墊并且蒸發(fā)溶劑，得到271mg(100％)的3-羥基-5-異丁基苯甲酸甲酯。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.850(d，6H，J＝6Hz)，1.77-1.84(m，1H)，2.42(d，2H，J＝7Hz)，3.81(s，3H)，6.81-6.82(m，1H)，7.17-7.19(m，2H)，9.70(s，1H). 實施例5 {4-[3-(5-氯噻唑-2-基氨基甲?；?-5-環(huán)戊基氧基苯氧基]苯基}膦酸
使用對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然的變化，以類似于實施例3的方式，由3-(4-溴代苯氧基)-5-羥基苯甲酸甲酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.58-1.61(m，2H)，1.69-1.74(m，4H)，1.91-1.96(m，2H)，4.94(m，1H)，6.87(t，1H，J＝2Hz)，7.13(dd，2H，J＝9，2Hz)，7.28(t，1H，J＝2Hz)，7.48(t，1H，J＝2Hz)，7.61(s，1H)，7.71(dd，2H，J＝12，9Hz)；LCMS m/z＝495.4[C21H20ClN2O6PS+H]+；C21H20ClN2O6PS的分析計算值C，50.97；H，4.07；N，5.66.實測值C，50.61；H，3.70；N，5.54. 步驟A 3-(4-溴-苯氧基)-5-羥基苯甲酸甲酯
向3，5-二羥基苯甲酸甲酯(8.0g，47.6mmol)/DCM(800ml)溶液中添加4-溴代苯基硼酸(9.56g，47.6mmol)、乙酸銅(II)(8.6g，47.6mmol)、4A分子篩(4g)和吡啶(19.4mL，238.0mmol)。在室溫攪拌72小時后，添加更多的4-溴代苯基硼酸(7g，35mmol)并且再繼續(xù)攪拌16小時。蒸發(fā)溶劑并且反應(yīng)混合物被再溶于二乙醚。用1N HCl、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)和蒸發(fā)。使用乙酸乙酯-己烷梯度，殘余物進行硅膠色譜分離，得到3.4g(22％)的3-(4-溴代苯氧基)-5-羥基苯甲酸甲酯。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.78(s，3H)，6.64-6.66(m，1H)，6.89(dd，1H，J＝2，1Hz)，7.02(dd，2H，J＝7，2Hz)，7.12(dd，1H，J＝2，1Hz)，7.57(dd，2H，J＝7，2Hz). 實施例6 {6-[3-異丙氧基-5-(4-甲磺酰-苯氧基)-苯甲酰基氨基]-吡啶-3-基}-甲基次膦酸
使用對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然的變化，以類似于實施例1的方式，由3-異丙氧基-5-(4-甲磺酰-苯氧基)-苯甲酸甲酯制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.99(br，1H)，8.58(m，1H)，8.12(m，1H)，8.02(m，1H)，7.91(d，J＝9Hz，2H)，7.47(m，1H)，7.30(m，1H)，7.21(d，J＝9Hz，2H)，6.90(m，1H)，4.72-4.79(m，1H)，3.18(s，3H)，1.27(d，J＝6Hz，6H).LC-MS(m/z)507.4[C22H23N2O8PS+H]+.(C22H23N2O8PS+0.5HBr)的分析計算值C，47.38；H，4.67；N，5.53.實測值C，47.65；H，4.47；N，5.28. 步驟A 3-異丙氧基-5-(4-甲磺酰-苯氧基)-苯甲酸甲酯
在室溫向3-羥基-5-異丙氧基-苯甲酸甲酯(3.20g，15.2mmol)/DMF(80ml)溶液中添加Cs2CO3(5.45g，16.7mmol)和4-氟苯基甲基砜(2.65g，15.2mmol)。在115℃加熱所得的混合物12小時。然后濃縮混合物。所得的殘余物在EtOAc和水之間分配。分離水層并且用EtOAc(2×)萃取。將合并的有機層用水(1×)洗滌，干燥和濃縮成殘余物，其通過硅膠快速色譜法(7.5×30cm，己烷/EtOAc，v/v5∶1，2∶1，1∶1)提純。含單烷基化產(chǎn)物的級分被集中和濃縮而得到3-異丙氧基-5-(4-甲磺酰-苯氧基)-苯甲酸甲酯(5.60g，100％)，黃色油。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.90(d，J＝9Hz，2H)，7.41(m，1H)，7.26(m，1H)，7.10(d，J＝9Hz，2H)，6.79(m，1H)，4.56-4.63(m，1H)，3.90(s，3H)，3.06(s，3H)，1.35(d，J＝6Hz，6H). 實施例7 {6-[(2-異丁氧基-6-異丙氧基-吡啶-4-羰基)-氨基]-吡啶-3-基}-膦酸
使用對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然的變化，以類似于實施例1的方式，由2-異丁氧基-6-異丙氧基異煙酸制備標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.98(d，6H，J＝7Hz)，1.32(d，6H，J＝6Hz)，2.00-2.09(m，1H)，4.05(d，2H，J＝6Hz)，5.13-5.22(m，1H)，6.79(d，1H，J＝1Hz)，6.86(d，1H，J＝1Hz)，8.02-8.09(m，1H)，8.20-8.24(m，1H)，8.57-8.61(m，1H)，11.10(s，1H).LCMS m/z＝410.4[C18H24N3O6P+H]+.C18H24N3O6P+0.7H2O的分析計算值C，51.23；H，6.07；N，9.96.實測值C，51.26；H，6.00；N，9.86. 步驟A 2-氯-6-異丙氧基異煙酸(isonicotinic acid)
向2，6-二氯異煙酸(1.26g，6.56mmol)/異丙醇(20mL)溶液中添加27mL(16.40mmol)的新制的異丙醇鈉(0.61M，在異丙醇中)。將該混合物平均分入四個20mL微波小瓶并且每一個小瓶在微波輻射下在150℃加熱10min。合并的反應(yīng)溶液通過Dianion HP-20PS樹脂柱進行洗脫，首先用水隨后100％乙腈洗脫，而得到770mg(54％)的2-氯-6-異丙氧基異煙酸。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.27(d，6H，J＝6Hz)，5.08-5.14(m，1H)，6.95(s，1H)，7.23(s，1H) 步驟B 2，6-二異丙氧基-異煙酸
向含2-氯-6-異丙氧基異煙酸(1.05g，4.83mmol)的燒瓶中添加28mL(9.66mmol)的新制的異丁醇鈉(0.35M，在異丁醇中)。將該混合物平均分入兩個20mL微波小瓶并且每一個小瓶在微波輻射下在210℃加熱20min。通過C18中壓色譜使用乙腈/水的梯度提純反應(yīng)混合物，得到310mg(25％)的2-異丁氧基-6-異丙氧基異煙酸。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.95(d，6H，J＝7Hz)，1.27(d，6H，J＝6Hz)，1.96-2.05(m，1H)，3.96(d，2H，J＝7Hz)，5.05-5.13(m，1H)，6.59(s，1H)，6.63(s，1H). 實施例8 {4-[5-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-聯(lián)苯-3-基氧基]-苯基}-膦酸
使用對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然的變化，以類似于實施例4的方式，由5-芐氧基聯(lián)苯-3-羧酸甲酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.02-7.04(m，2H)，7.14(d，1H，J＝3Hz)，7.26-7.29(m，1H)，7.34-7.37(m，2H)，7.42(d，1H，J＝3Hz)，7.49-7.59(m，4H)，7.67-7.69(m，2H)，8.16(t，1H，J＝2Hz)；LCMS m/z＝453.4[C22H17N2O5PS+H]+.C22H17N2O5PS的分析計算值C，58.41；H，3.79；N，6.19.實測值C，58.24；H，3.78；N，5.99. 步驟A 5-芐氧基聯(lián)苯-3-羧酸甲酯
向微波小瓶中的THF/H2O(5mL，v/v＝4∶1)的混合物中添加3-芐氧基5-三氟甲烷磺酰氧基-苯甲酸甲酯(100mg，0.256mmol)、苯基硼酸(34mg，0.281mmol)、碳酸鉀(71mg，0.512mmol)和Pd(PPh3)4(15mg，0.02mmol)。密封反應(yīng)容器并且在130℃使其微波加熱5min。冷卻后，將其用二乙醚稀釋并且用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)和蒸發(fā)。使殘余物在硅膠上使用乙酸乙酯-己烷梯度進行色譜分離，得到74mg(90％)的5-芐氧基聯(lián)苯-3-羧酸甲酯LCMS m/z＝319.4[C21H18O3+H]+. 實施例9 {4-[3-(4-氯-噻唑-2-基氨基甲?；?-5-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-苯氧基]-苯基}-膦酸
使用對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然的變化，以類似于實施例8的方式，由3-芐氧基5-三氟甲烷磺酰氧基-苯甲酸甲酯制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.27(s，3H)，2.46(s，3H)，7.18(dd，2H，J＝9，3Hz)，7.45(dd，1H，J＝2，2Hz)，7.62(s，1H)，7.71-7.75(m，3H)，7.91(t，1H，J＝2Hz)；LCMS m/z＝506.1[C21H17ClN3O6PS+H]+.(C21H17ClN3O6PS+0.75HBr)的分析計算值C，44.52；H，3.16；N，7.42.實測值C，44.61；H，3.28；N，7.15. 實施例10 {4-[3-(5-氯-噻唑-2-基氨基甲?；?-5-苯氧基-苯氧基]-苯基}-膦酸
使用對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然的變化，以類似于實施例3的方式，由3-(4-溴-苯氧基)-5-羥基苯甲酸甲酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.02(t，1H，J＝2Hz)，7.14-7.25(m，5H)，7.44-7.52(m，4H)，7.60(s，1H)，7.70-7.74(m，2H).LCMS m/z＝503.4[C22H16ClN2O6PS+H]+；C22H16ClN2O6PS的分析計算值C，52.55；H，3.21；N，5.57.實測值C，52.37；H，3.08；N，5.29. 步驟A 3-(4-溴代苯氧基)-5-苯氧基苯甲酸甲酯
向3-(4-溴代苯氧基)-5-羥基苯甲酸甲酯(200mg，0.619mmol)/10mL的乙腈溶液中添加碘代苯(189mg，0.928mmol)、碳酸銫(403mg，1.24mmol)、氧化銅(I)(5mg，0.03mmol)、硫酸鎂(185mg)和丁二酮肟(14mg，0.124mmol)。在回流下攪拌該混合物16小時。然后使混合物濾過硅藻土(Celite)墊并且蒸發(fā)濾液。使殘余物在硅膠上使用乙酸乙酯-己烷梯度進行色譜分離，得到58mg(23％)的3-(4-溴代苯氧基)-5-苯氧基苯甲酸甲酯1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.79(s，3H)，7.00-7.02(m，1H)，7.08-7.18(m，6H)，7.20-7.26(m，1H)，7.43-7.46(m，2H)，7.61(d，2H，J＝9Hz). 實施例11 {5-[3-異丙氧基-5-(噻唑-2-基氨基甲?；?-芐基]-噻吩-2-基}-膦酸
使用對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然的變化，以類似于實施例3的方式，由3-[5-(二乙氧基-磷酰基)-噻吩-2-基甲基]-5-異丙氧基-苯甲酸制備標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.57(m，3H)，7.28(m，2H)，7.07(m，1H)，7.00(m，1H)，4.74(m，1H)，4.21(m，2H)，1.31(m，6H).LC-MS m/z＝439.4[C18H19N2O5PS2+H]+；(C18H19N2O5PS2+0.15HBr)的分析計算值C，47.98H，4.28；N，6.22.實測值C，47.95；H，4.29；N，5.98. 用于制備實施例11的中間體根據(jù)路線4制備，如下所述。
路線4
步驟A 3-溴-5-異丙氧基-芐腈
在室溫向1M NaHMDS(74.26mL，74.26mmol)/DMF溶液中添加2-丙醛(5.69mL，74.26mmol)。在攪拌5min后，添加3-溴-5-氟-芐腈。在室溫攪拌反應(yīng)混合物2小時，濃縮。然后殘余物在EtOAc和水之間分配。收集有機層，并且用EtOAc反萃水層一次。合并的有機層被干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，通過Biotage(5％EtOAc)提純，得到最終產(chǎn)品3-溴-5-異丙氧基-芐腈(9.46g，79.0％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.62(m，1H)，7.47(m，1H)，7.44(m，1H)，4.73(m，2H)，1.24(d，J＝6.3Hz，6H).LC-MS m/z＝241.4[C10H10BrNO+H]+. 步驟B 3-溴-5-異丙氧基-苯甲酸
向3-溴-5-異丙氧基-芐腈(6.0g，24.78mmol)/EtOH(80ml)溶液中添加水(8.0mL)，隨后50％NaOH(6.52mL，123.91mmol)。然后使反應(yīng)混合物回流2小時，濃縮，再溶于水，用HCl酸化，用EtOAc萃取。分離EtOAc層，干燥(MgSO4)，過濾和濃縮，得到最終產(chǎn)品3-溴-5-異丙氧基-苯甲酸(6.36g，100％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.31(s，1H)，7.56(s，1H)，7.36(m，2H)，4.70(m，2H)，1.25(d，J＝6.0Hz，6H).LC-MS m/z＝260.4[C10H11BrO3+H]+. 步驟C 1，3-二甲基-2-噻吩-2-基-四氫咪唑
在0℃向2-噻吩甲醛(8.6mL，104mmol)/甲苯溶液中添加N，N′-二甲基亞乙基胺(11.0mL，104mmol)。在添加完成后，加熱反應(yīng)混合物進行回流。在回流3小時后，將混合物冷卻至室溫，濃縮，得到最終產(chǎn)品1，3-二甲基-2-噻吩-2-基-四氫咪唑(20g，100％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.47(d，J＝5.4Hz，1H)，7.09(d，J＝3.3Hz，1H)，6.94(m，1H)，3.60(s，1H)，3.18(m，4H)，2.11(s，6H). 步驟D [5-(1，3-二甲基-四氫咪唑-2-基)-噻吩-2-基]-膦酸二乙酯
向1，3-二甲基-2-噻吩-2-基-四氫咪唑(10g，60.17mmol)/THF溶液中添加TMEDA(9.1mL，60.17mmol)，冷卻至-78℃，然后添加1.6MnBuLi(47mL，75.21mmol)。在-78℃攪拌30分鐘后，在1小時中使混合物升溫至0℃并且用氯膦酸二乙酯(10.4mL，72.2mmol)處理。在0℃攪拌反應(yīng)混合物又30分鐘。然后，通過添加EtOAc和水，猝滅反應(yīng)。分離EtOAc層，并且水層進一步用EtOAc萃取一次。合并的EtOAc層被干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，得到粗產(chǎn)物[5-(1，3-二甲基-四氫咪唑-2-基)-噻吩-2-基]-膦酸二乙酯(17g)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.44(m，1H)，7.24(m，1H)，4.01(m，4H)，3.18(m，2H)，2.53(m，2H)，1.22(m，9H). 步驟E (5-甲酰-噻吩-2-基)-膦酸二乙酯
在5分鐘內(nèi)，向[5-(1，3-二甲基-四氫咪唑-2-基)-噻吩-2-基]-膦酸二乙酯(17.2g，60.17mmol)/水(20mL)溶液中添加硫酸(3ml)。在室溫攪拌反應(yīng)20min，用水稀釋，用EtOAc萃取。將有機層用飽和NaHCO3洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，通過Biotage(80％EtOAc)提純而得到(5-甲酰-噻吩-2-基)-膦酸二乙酯(7.2g，48.3％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.02(d，J＝2.4Hz，1H)，8.09(m，1H)，7.75(m，1H)，4.05(m，4H)，1.24(m，6H).LC-MS m/z＝249.4[C9H13O4PS+H]+. 步驟F 3-{[5-(二乙氧基-磷酰基)-噻吩-2-基]-羥基-甲基}-5-異丙氧基-苯甲酸
在-78℃向3-溴-5-異丙氧基-苯甲酸(2.0g，8.26mmol)/THF(30ml)溶液中添加1.6M nBuLi(10.6mL，16.94mmol)。在-78℃攪拌反應(yīng)1小時并且用(5-甲酰-噻吩-2-基)-膦酸二乙酯(2.5g，9.91mmol)/THF溶液處理。在-78℃攪拌30分鐘后，使反應(yīng)混合物升溫至室溫并且由水猝滅，用EtOAc稀釋。分離水層，用2N HCl酸化至pH＜1，用EtOAc(3X)萃取。合并的EtOAc層被干燥(MgSO4)，過濾，濃縮而得到粗產(chǎn)物3-{[5-(二乙氧基-磷?；?-噻吩-2-基]-羥基-甲基}-5-異丙氧基-苯甲酸。
步驟G 3-[5-(二乙氧基-磷酰基(phosphoryl))-噻吩-2-基甲基]-5-異丙氧基-苯甲酸
向3-{[5-(二乙氧基-磷?；?-噻吩-2-基]-羥基-甲基}-5-異丙氧基-苯甲酸(700mg，1.64mmol)/CH2Cl2(10ml)溶液中添加TFA(1.1ml)，隨后三乙基硅烷(0.92mL，5.72mmol)。然后在室溫攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，濃縮，再溶于水，用EtOAc萃取。分離EtOAc層，干燥(MgSO4)，過濾，并且濃縮，得到粗產(chǎn)物3-[5-(二乙氧基-磷?；?-噻吩-2-基甲基]-5-異丙氧基-苯甲酸。
實施例12 {4-[2-(5-氯-噻唑-2-基氨基甲?；?-喹啉-4-基氧基]-苯基}-膦酸
使用對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然的變化，以類似于實施例3的方式，由4-氯-喹啉-2-羧酸乙酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.48(d，J＝8.1Hz)，8.36(d，J＝8.7Hz)，8.08(m，1H)，7.94(m，3H)，7.72(s，1H)，7.54(m，2H)，7.32(s，1H).LC-MS m/z＝462.4[C19H13ClN3O5PS+H]+；(C19H13ClN3O5PS+0.8H2O)的分析計算值C，47.92H，3.09；N，8.82.實測值C，47.77；H，3.12；N，9.10. 步驟A 4-(4-溴-苯氧基)-喹啉-2-羧酸乙酯
向4-氯-喹啉-2-羧酸乙酯(910mg，3.87mmol)/DMF(15mL)溶液中添加4-溴苯酚(737mg，4.26mmol)，隨后Cs2CO3(1.89g，5.81mmol)。然后將反應(yīng)混合物加熱到60℃16小時。在第二天，將混合物冷卻至室溫并且濃縮。殘余物在EtOAc(10ml)和水(20mL)之間分配。分離EtOAc層，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，并且通過Biotage用EtOAc/己烷(15％，4CV)提純，得到4-(4-溴-苯氧基)-喹啉-2-羧酸乙酯(609mg，42.3％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.36(m，1H)，8.18(m，1H)，7.93(m，1H)，7.80(m，1H)，7.75(m，2H)，7.34(m，2H)，7.14(s，1H)，4.34(m，2H)，1.30(m，3H).LC-MS m/z＝373[C18H14BrNO3+H]+. 實施例13 {4-[2-(5-氟-噻唑-2-基氨基甲酰基)-喹啉-4-基氧基]-苯基}-膦酸
使用對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然的變化，以類似于實施例12的方式，由4-氯-喹啉-2-羧酸乙酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.35(d，J＝7.8Hz)，8.23(d，J＝7.8Hz)，7.96(m，1H)，7.82(m，3H)，7.41(m，3H)，7.19(s，1H).LC-MS m/z＝446.4[C19H13FN3O5PS+H]+；(C19H13FN3O5PS+0.1HBr+0.5H2O)的分析計算值C，49.35H，3.07；N，9.09.實測值C，49.07；H，3.27；N，9.49. 實施例14 (5-{2-[3-異丙氧基-5-(4-甲磺酰-苯氧基)-苯甲?；被鵠-噻唑-4-基}-噻吩-2-基)-膦酸
使用對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然的變化，以類似于實施例6的方式，由[5-(2-氨基-噻唑-5-基)-噻吩-2-基]-膦酸二乙酯制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.93(s，1H)，8.02(m，2H)，7.75(s，1H)，7.66(m，2H)，7.47(m，2H)，7.33(m，2H)，7.06(m，1H)，4.86(m，1H)，3.29(s，3H)，1.38(d，J＝6.3Hz，6H).LC-MS m/z＝625.6[C24H23N2O8PS3+H]+；(C24H23N2O8PS3+0.2HBr)的分析計算值C，47.19H，3.83；N，4.59.實測值C，47.40；H，3.91；N，4.26. 步驟A (5-乙酰-噻吩-2-基)-膦酸二乙酯
根據(jù)Mu，X.J.；Zou，J.P.；Qian，Q.F.；Zhang，W.Org.Lett.，2006，8，5291-5293制備(5-乙酰-噻吩-2-基)-膦酸二乙酯1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.99(m，1H)，7.68(m，1H)，4.06(m，4H)，1.24(m，6H). 步驟B [5-(2-氨基-噻唑-5-基)-噻吩-2-基]-膦酸二乙酯
向(5-乙酰-噻吩-2-基)-膦酸二乙酯(1.13g，4.31mmol)/EtOH(80ml)溶液中添加CuBR2(959mg，8.62mmol)。然后使反應(yīng)混合物回流3小時，用EtOAc稀釋，通過添加飽和NaHCO3猝滅。分離各層后，收集有機層并且水層進一步用EtOAc萃取一次。合并的有機層被干燥(MgSO4)，過濾，濃縮。然后將殘余物溶于EtOH/EtOAc(4mL/16mL)并且用硫脲(394mg，5.17mmol)處理。然后加熱反應(yīng)混合物來回流1小時，冷卻至室溫，并且濃縮。殘余物在EtOAc和水之間分配。收集有機層，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，并且通過Biotage提純而得到最終化合物(218mg，15.9％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.50(m，2H)，7.23(s，2H)，7.10(s，1H)，4.02(m，4H)，1.21(m，6H).LC-MS m/z＝263.4[C7H7N2O3PS2+H]+. 實施例15 {6-[2-氨基-4-氟-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-苯甲酰基氨基]-吡啶-3-基}-甲基膦酸氫碘酸鹽
以類似于實施例1的方式，在室溫攪拌異丙基2-氨基-N-(5-溴-吡啶-2-基)-4-氟-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-苯甲酰胺(57mg，0.12mmol)和碘三甲硅烷(0.07mL，0.49mmol)/2mL的CH2Cl2的混合物90min并且蒸發(fā)溶劑。將殘余物在1ml的CH3CN中進行聲處理，蒸發(fā)溶劑，將殘余物在1mL CH3CN和0.1mL水中進行聲處理，蒸發(fā)溶劑，將殘余物懸浮在CH3CN中并且通過過濾收集所得的固體。將其溶解在1∶1CH3CN/水中并且進行MPLC提純，通過25g C18柱，使用％乙腈/水進行洗脫(時間)10(3min)，15(15min)。凍干含期望的產(chǎn)物的洗脫液提供31mg(46％)的標(biāo)題化合物，無定形固體1H NMR(500MHz，DMSO-d6)

1.57(d，3H，J＝15Hz)，3.79(s，3H)，6.64(d，1H，J＝12Hz)，7.15(br s，2H)，7.37(br s，1H)，7.57(s，1H)，8.11(ddd，1H，J＝10，8，2Hz)，8.16(d，1H，J＝8Hz)，8.17(dd，1H，J＝8，2Hz)，8.65(dq，1H，J＝6，1Hz)；LCMS(m/z)422.1[C17H17FN5O3PS+H]+.(C17H17FN5O3PS+HI+H2O)的分析計算值C，36.06；H，3.38；N，12.37.實測值C，36.22；H，3.39；N，12.18. 用于制備實施例15的中間體根據(jù)路線5制備，如下所述。
路線5
步驟A N-(5-溴-吡啶-2-基)-4，5-二氟-2-硝基-苯甲酰胺
使用4，4-二氟-2-硝基苯甲酸(2500mg，12.3mmol)和2-氨基-5-溴吡啶(2340mg，13.5mmol)并且在?；刃纬刹襟E中用二氯乙烷代替CH2Cl2，如實施例1的步驟D所述進行。在萃取分離后獲得的固體殘余物從EtOAc中再結(jié)晶而提供2.43g的標(biāo)題化合物。來自濾液的二次物料(second crop)提供了進一步的549mg，從而使得標(biāo)題化合物總共為2.98g(68％)，黃色結(jié)晶固體。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)

8.07(dd，1H，J＝10，8Hz)，8.11(dd，1H，J＝9，2Hz)，8.14(d，1H，J＝9Hz)，8.46(dd，1H，J＝10，7Hz)，8.50(br s，1H)，11.45(s，1H)；LCMS(m/z)358/360[C12H6BrF2N3O3+H]+. 步驟B N-(5-溴-吡啶-2-基)-4-氟-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-2-硝基-苯甲酰胺
N-(5-溴-吡啶-2-基)-4，5-二氟-2-硝基-苯甲酰胺(236mg，0.66mmol)、2-巰基1-甲基咪唑(83mg，0.73mmol)和三乙胺(0.18mL，1.32mmol)/2mL CH3CN的混合物被微波加熱到130℃10min并且通過過濾收集所得的固體，用CH3CN清洗，在高真空下干燥而提供214mg(72％)的標(biāo)題化合物，黃色固體。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.70(s，3H)，6.91(d，1H，J＝7Hz)，7.20(d，1H，J＝1Hz)，7.58(d，1H，J＝1Hz)，8.07(br s，2H)，8.24(d，1H，J＝10Hz)，8.47(br s，1H)，11.39(s，1H)；LCMS(m/z)452/454[C16H11BrFN5O3S+H]+. 步驟C 2-氨基-N-(5-溴-吡啶-2-基)-4-氟-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-苯甲酰胺
在85℃機械攪拌N-(5-溴-吡啶-2-基)-4-氟-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-2-硝基-苯甲酰胺(1.42g，3.14mmol)、325目鐵屑(7.1g，127mmol)、6ml的4M NH4Cl水溶液和60ml的異丙醇的混合物4小時，然后用硅藻土(Celite)熱制漿并且過濾。濾液用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)和蒸發(fā)。在沸騰甲醇中研磨所獲得的殘余物。冷卻后，通過過濾收集所得的固體并且在高真空下干燥而提供692mg(52％)的標(biāo)題化合物，淺綠色固體。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)

3.67(s，3H)，6.58(d，1H，J＝12Hz)，6.89(s，1H)，6.95(br s，2H)，7.26(s，1H)，7.99(d，1H，J＝8Hz)，8.03(d，1H，J＝8Hz)，8.04(d，1H，J＝8Hz)，8.50(s，1H)，10.86(s，1H)；LCMS(m/z)422/424[C16H13BrFN5OS+H]+. 步驟D {6-[2-氨基-4-氟-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-苯甲?；被鵠-吡啶-3-基}-甲基次膦酸異丙酯
通過使N2鼓泡通過2-氨基-N-(5-溴-吡啶-2-基)-4-氟-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-苯甲酰胺(346mg，0.82mmol)、甲基次膦酸異丙酯(0.256mL，2.05mmol)、[1，1′-雙(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂鐵]二氯化鈀(II)(60mg，0.082mmol)和8ml的甲苯的混合物2min而使其脫氣，然后添加三乙胺(0.285mL，2.05mmol)和三乙基硅烷(0.033mL，0.205mmol)并且在150℃微波加熱混合物10min。蒸發(fā)溶劑并且將殘余物溶于CH2Cl2，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)和蒸發(fā)。將殘余物吸附到SiO2并且在12g SiO2柱上進行MPLC，使用％EtOAc/己烷進行洗脫(時間)75(8min)、85(10min)、90(10min)、100(20min)，然后％MeOH/EtOAc(時間)1(10min)、2(10min)，而得到60mg(16％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)

1.11(d，3H，J＝6Hz)，1.29(d，3H，J＝6Hz)，1.69(d，3H，J＝15Hz)，3.68(s，3H)，4.40(septet，1H，J＝6Hz)，6.60(d，1H，J＝12Hz)，6.90(d，1H J＝1Hz)，6.98(s，2H)，7.27(d，1H，J＝1Hz)，8.02(d，1H，J＝8Hz)，8.12(td，1H，J＝7，3Hz)，8.17(dd，1H，J＝7，2Hz)，8.67(dt，1H，J＝5，1Hz)，11.02(s，1H)；LCMS(m/z)464.1[C20H23FN5O3PS+H]+. 實施例16 {5-[3-異丙氧基-5-(4-甲磺酰-苯氧基)-苯甲?；被鵠-吡嗪-2-基甲基}-膦酸氫溴酸鹽
以類似于實施例1的方式，在室溫攪拌{2-[3-異丙氧基-5-(4-甲磺酰-苯氧基)-苯甲酰基氨基]-吡嗪-5-基甲基}膦酸二乙酯(29mg，0.05mmol)和溴代三甲硅烷(0.13mL，1.0mmol)/1ml的CH2Cl2的混合物16小時并且蒸發(fā)溶劑。在1ml的CH3CN中對殘余物進行聲處理，蒸發(fā)溶劑，在1mL CH3CN和2mL水中對殘余物進行聲處理，通過蒸發(fā)使溶液濃縮，隨后凍干而得到28mg(76％)的標(biāo)題化合物，無定形固體。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.31(d，6H，J＝6Hz)，3.21(s，3H)，3.23(d，2H，J＝22Hz)，4.78(septet，1H，J＝6Hz)，6.97(t，1H，J＝2Hz)，7.25(d，2H，J＝8Hz)，7.36(t，1H，J＝2Hz)，7.52(t，1H，J＝2Hz)，7.95(d，2H，J＝8Hz)，8.39(t，1H，J＝2Hz)，9.25(d，1H，J＝1Hz)，11.13(s，1H)；LCMS(m/z)522.4[C22H24N3O8PS+H]+.(C22H24N3O8PS+2HBr+3H2O)的分析計算值C，35.84；H，4.37；N，5.70.實測值C，35.59；H，4.19；N，5.41. 用于制備實施例16的中間體根據(jù)路線6制備，如下所述。
路線6
步驟A N-(5-羥甲基-吡嗪-2-基)-3-異丙氧基-5-(4-甲烷磺?；窖趸?-苯甲酰胺
在0℃向乙基5-[3-異丙氧基-5-(4-甲烷磺?；?苯氧基)-苯甲?；被鵠-吡嗪-2-羧酸乙酯(1.00g，2mmol，使用對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然的變化，由合適的中間體，以類似于實施例6的方式制備)/20ml的二氯乙烷溶液中添加8ml的1M的氫化二異丁基鋁/己烷溶液并且在室溫攪拌所得的溶液16小時。然后將其用CH2Cl2稀釋并且用1M NaHSO4水溶液、水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)和蒸發(fā)。將殘余物吸附到SiO2并且在80g SiO2柱上進行MPLC，使用％EtOAc/己烷進行洗脫(時間)35-65(25min，勻變)，而提供296mg(32％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)

1.31(d，6H，J＝6Hz)，3.22(s，3H)，4.62(d，2H，J＝6Hz)，4.79(septet，1H，J＝6Hz)，5.55(t，1H，J＝6Hz)，6.97(t，1H，J＝2Hz)，7.26(d，2H，J＝8Hz)，7.36(t，1H，J＝2Hz)，7.52(t，1H，J＝2Hz)，7.94(d，2H，J＝8Hz)，8.50(t，1H，J＝2Hz)，9.29(d，1H，J＝1Hz)，11.17(s，1H)；LCMS(m/z)458.4[C22H23N3O6S+H]+. 步驟B {2-[3-異丙氧基-5-(4-甲烷磺酰基苯氧基)苯甲?；被鵠吡嗪-5-基甲基}膦酸二乙酯
向N-(5-羥甲基-吡嗪-2-基)-3-異丙氧基-5-(4-甲烷磺酰基-苯氧基)-苯甲酰胺(130mg，0.28mmol)/2.8ml的二氯乙烷溶液中添加0.56ml的1M的PBr3/CH2Cl2溶液并且在室溫攪拌溶液4小時。然后添加亞磷酸三乙酯(0.5mL，2.8mmol)并且在120℃微波加熱所得的溶液5min。然后用CH2Cl2稀釋混合物并且用NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并且蒸發(fā)。將殘余物吸附到SiO2并且在12g SiO2柱上進行MPLC，使用％EtOAc/己烷進行洗脫(時間)65-95(30分鐘，勻變)，而提供33mg(20％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)

1.19(t，6H，J＝6Hz)，1.30(d，6H，J＝6Hz)，3.22(s，3H)，3.50(d，2H，J＝21Hz)，4.02(m，4H)，4.78(septet，1H，J＝6Hz)，6.97(t，1H，J＝2Hz)，7.25(d，2H，J＝8Hz)，7.35(t，1H，J＝2Hz)，7.51(t，1H，J＝2Hz)，7.95(d，2H，J＝8Hz)，8.41(dd，1H，J＝1，2Hz)，9.29(d，1H，J＝1Hz)，11.17(s，1H)；LCMS(m/z)578.6[C26H32N3O8PS+H]+. 實施例17 {4-[3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-5-(噻唑-2-基氨基甲?；?-苯氧基]-苯基}-膦酸氫溴酸鹽
以類似于實施例1的方式，在室溫攪拌{4-[3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-5-(噻唑-2-基氨基甲?；?-苯氧基]-苯基}-膦酸二異丙酯(58mg，0.10mmol)和溴代三甲硅烷(0.27mL，2.03mmol)/2mLCH2Cl2的混合物16小時。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于CH3CN并隨后蒸發(fā)溶劑，將殘余物在1mL CH3CN和0.1mL水的混合物中進行聲處理。通過過濾收集所得的白色固體并且在高真空下干燥而提供30mg(61％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.84(s，3H)，7.14(dd，2H，J＝8，3Hz)，7.30(d，1H，J＝4Hz)，7.38(br s，1H)，7.55(d，1H，J＝4Hz)，7.72(d，1H，J＝1Hz)，7.72(dd，2H，J＝12，8Hz)，7.76(br s，1H)，7.80(t，1H，J＝2Hz)，7.88(d，1H，J＝1Hz)；LCMS(m/z)489.5[C20H17N4O5PS2+H]+.(C20H17N4O5PS2+1.5HBr+1.5H2O)的分析計算值C，37.72；H，3.40；N，8.80.實測值C，37.94；H，3.44；N，8.58. 用于制備實施例17的中間體根據(jù)路線7制備，如下所述。
路線7
步驟A 3-氟-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-芐腈
通過針筒用無水戊烷(3×10mL)清洗NaH(60％，3.16g，79mmol)/油的混合物并且在N2蒸汽(steam)下除去過量溶劑。在冰浴冷卻下，添加固體2-巰基1-甲基咪唑(9.03g，79mmol)，隨后200ml的DMF，這產(chǎn)生氣體的強烈放出。在15min后，添加固體3，5-二氟芐腈(10.00g，71.9mmol)并且在60℃攪拌所得的混合物5天。冷卻到室溫后，用500ml乙醚和500ml水稀釋混合物。通過過濾收集所得的白色固體并且在50ml的沸騰乙醇中研磨，其冷卻到室溫后通過過濾收集并且在高真空下干燥而得到1.54g(9％)的3-氟-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-芐腈1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.54(s，3H)，7.40(d，1H，J＝2Hz)，7.52(d，1H，J＝2Hz)，7.96(dt，1H，J＝8，2Hz)，8.13(m，1H)，8.15(dt，1H，J＝8，2Hz)；LCMS(m/z)234.1[C11H8FN3S+H]+.從濾液中分離乙醚層并且用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)和蒸發(fā)。從30ml的沸騰乙醇中再結(jié)晶殘余物而在過濾和干燥后提供進一步的1.57g(9％)，其通過HPLC是75％富集于3-氟-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-芐腈中的。蒸發(fā)濾液而提供5g的粗產(chǎn)物，其富集標(biāo)題化合物。將其從CH2Cl2吸附到15g的SiO2并且在120g SiO2柱上進行MPLC，使用％EtOAc/己烷進行洗脫(時間)35％(10min)、35-50％(5min，勻變)、50％(20min)，其提供1.2g(7％)的90％HPLC純的標(biāo)題化合物以及1.96g(12％)的98％HPLC純的標(biāo)題化合物1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.66(s，3H)，7.20(d，1H，J＝1Hz)，7.22(ddd，1H，J＝8，3，2Hz)，7.34(t，1H，J＝2Hz)，7.55(d，1H，J＝1Hz)，7.72(ddd，1H，J＝8，3，2Hz)；LCMS(m/z)234.1[C11H8FN3S+H]+. 步驟B 3-(4-碘代-苯氧基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-芐腈
通過針筒用無水戊烷(3×3mL)清洗NaH(60％，312mg，7.8mmol)/油的混合物并且在N2蒸汽(steam)下除去過量溶劑。在冰浴冷卻下，添加固體4-碘苯酚(1.72g，7.8mmol)，隨后16ml的DMF，這產(chǎn)生氣體的強烈放出。在15min后，添加固體3-氟-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-芐腈(910mg，3.9mmol)并且在160℃微波加熱所得的混合物10min。冷卻到室溫后，用乙醚和3M NaOH水溶液稀釋混合物并且搖動。將有機層用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)和蒸發(fā)。將所得的1.8g的殘余物從CH2Cl2吸附到4.5g的SiO2并且在40g SiO2柱上進行MPLC，使用％EtOAc/己烷進行洗脫(時間)33％(10min)、35-50％(20min，勻變)，其提供1.60g(95％)的標(biāo)題化合物1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.63(s，3H)，6.82(dd，1H，J＝2，1Hz)，6.90(d，2H，J＝8Hz)，7.13(d，1H，J＝1Hz)，7.26(t，1H，J＝2Hz)，7.37(dd，1H，J＝2，1Hz)，7.50(d，1H，J＝1Hz)，7.75(d，2H，J＝8Hz)；LCMS(m/z)434.3[C17H12IN3OS+H]+. 步驟C 3-(4-碘代苯氧基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-苯甲酸
在130℃微波加熱3-(4-碘代-苯氧基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-芐腈(1.60g，3.69mmol)、12ml的乙醇、1.2ml的水和1ml的50％w/wNaOH/水(18.45mmol)的混合物5min并隨后冷卻至rt?；旌衔锿ㄟ^蒸發(fā)而濃縮并且用20ml的水稀釋，然后在攪拌下，添加20ml的1M NaHSO4水溶液。通過過濾收集所得的固體并且以0.1mm/23℃干燥16小時而得到1.5g(90％)的標(biāo)題化合物，白色固體1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.63(s，3H)，6.91(d，2H，J＝8Hz)，6.94(t，1H，J＝2Hz)，7.14(d，1H，J＝1Hz)，7.21(dd，1H，J＝2，1Hz)，7.28(dd，1H，J＝2，1Hz)，7.51(d，1H，J＝1Hz)，7.75(d，2H，J＝8Hz)；LCMS(m/z)453.5[C17H13IN2O3S+H]+. 步驟D 3-(4-碘代苯氧基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-苯甲酸甲酯
在室溫攪拌3-(4-碘代苯氧基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-苯甲酸(1.4g，3.1mmol)、K2CO3(856mg，6.2mmol)、碘代甲烷(0.29mL，4.65mmol)和16ml的DMF的混合物2小時。然后用乙醚稀釋混合物并且用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并且蒸發(fā)。將殘余物從CH2Cl2吸附到SiO2并且在40g SiO2柱上進行MPLC，使用％EtOAc/己烷進行洗脫(時間)33％(10min)、35-50％(20min，勻變)，其提供1.32g(91％)的標(biāo)題化合物1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.63(s，3H)，3.79(s，3H)，6.91(d，2H，J＝8Hz)，6.96(dd，1H，J＝2，1Hz)，7.14(d，1H，J＝1Hz)，7.23(dd，1H，J＝2，1Hz)，7.32(t，1H，J＝1Hz)，7.51(d，1H，J＝1Hz)，7.75(d，2H，J＝8Hz)；LCMS(m/z)467.4[C18H15IN2O3S+H]+. 步驟E 3-[4-(二異丙氧基-磷?；?-苯氧基]-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-苯甲酸甲酯
僅僅用亞磷酸二異丙酯代替甲基亞膦酸異丙酯，如對于實施例15、步驟D所述進行。從3-(4-碘代苯氧基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-苯甲酸甲酯(650mg，1.39mmol)中，分離292mg(42％)的標(biāo)題化合物1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.19(d，6H，J＝6Hz)，1.28(d，6H，J＝6Hz)，3.64(s，3H)，3.80(s，3H)，4.56(m，2H)，7.05(t，1H，J＝2Hz)，7.13(d，1H，J＝1Hz)，7.15(dd，2H，J＝8，3Hz)，7.33(dd，1H，J＝2，1Hz)，7.38(t，1H，J＝1Hz)，7.50(d，1H，J＝1Hz)，7.73(dd，2H，J＝12，8Hz)；LCMS(m/z)505.7[C24H29N2O6PS+H]+. 步驟F 3-[4-(二異丙氧基-磷?；?-苯氧基]-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-苯甲酸
在室溫攪拌3-[4-(異丙氧基(fiisopropoxy)-磷酰基)-苯氧基]-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-苯甲酸甲酯(292mg，0.58mmol)、3mL的二氧己環(huán)、3mL的水和1.2ml的1M NaOH水溶液的混合物2小時，用水稀釋，用EtOAc洗滌，用1M NaHSO4將水層pH降低到4，水層用4∶1CH2Cl2/MeOH萃取。有機萃取物被干燥(MgSO4)，蒸發(fā)而得到234mg(82％)的標(biāo)題化合物1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.18(d，6H，J＝6Hz)，1.28(d，6H，J＝6Hz)，3.64(s，3H)，4.55(m，2H)，7.03(t，1H，J＝2Hz)，7.13(s，1H)，7.15(dd，2H，J＝8，3Hz)，7.31(dd，1H，J＝2，1Hz)，7.35(t，1H，J＝1Hz)，7.50(s，1H)，7.72(dd，2H，J＝12，8Hz)；LCMS(m/z)491.9[C23H27N2O6PS+H]+. 步驟G {4-[3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-5-(噻唑-2-基氨基甲?；?-苯氧基]-苯基}-膦酸二異丙酯
在室溫攪拌二異丙基3-[4-(二異丙氧基-磷酰基)-苯氧基]-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-苯甲酸(68mg，0.139mmol)、2-氨噻唑(28mg，0.277mmol)、HATU(66mg，0.174mmol)、DIEA(0.058mL，0.35mmol)和0.7ml的DMF的混合物16小時，用CH2Cl2稀釋，用水、鹽水洗滌，干燥和蒸發(fā)。將殘余物吸附到SiO2并且在12g SiO2柱上進行MPLC，使用％MeOH/CH2Cl2進行洗脫(時間)1％(5min)、2.5％(10min)、5％(10min)，其提供50mg(63％)的標(biāo)題化合物1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.20(d，6H，J＝6Hz)，1.28(d，6H，J＝6Hz)，3.66(s，3H)，4.56(m，2H)，6.95(t，1H，J＝2Hz)，7.13(d，1H，J＝1Hz)，7.15(dd，2H，J＝8，3Hz)，7.30(br s，1H)，7.50(d，1H，J＝1Hz)，7.55(d，1H，J＝3Hz)，7.60(br s，1H)，7.67(br s，1H)，7.73(dd，2H，J＝12，8Hz)；LCMS(m/z)573.7[C26H29N4O5PS2+H]+. 實施例18 {4-[3-(5-氯-噻唑-2-基氨基甲酰基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-苯氧基]-苯基}-膦酸氫溴酸鹽
使用對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然的變化，如實施例17、路線6所述制備。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.78(s，3H)，7.14(dd，2H，J＝8，3Hz)，7.25(br s，1H)，7.57(br s，1H)，7.62(s，1H)，7.68(t，1H，J＝1Hz)，7.72(br s，1H)，7.72(dd，2H，J＝12，8Hz)，7.76(br s，1H)；LCMS(m/z)489.5[C20H16ClN4O5PS2+H]+.(C20H16ClN4O5PS2+1HBr+0.6H2O)的分析計算值C，39.08；H，2.98；N，9.12.實測值C，39.08；H，3.16；N，9.12. 實施例19 {4-[3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-5-(噻唑-2-基氨基甲?；?-苯氧基]-苯基}-次膦酸雙鈉鹽
通過使N2鼓泡通過3-(4-碘代苯氧基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺(140mg，0.26mmol)、苯胺鎓次磷酸鹽(anilinium hypophosphite)(83mg，0.52mmol)、[1，1′-雙(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂鐵]二氯化鈀(II)(10mg，0.013mmol)和2.6ml的CH3CN的混合物2min，使其脫氣，然后添加三乙胺(0.11mL，0.78mmol)并且在140℃微波加熱混合物10min?；旌衔镉盟♂尣⑶彝ㄟ^蒸發(fā)而濃縮成懸浮液。添加3M NaOH水溶液直到溶液是pH＝12。然后，添加1M NaHSO4水溶液直到溶液是pH＝3并且收集所得的棕褐色固體。添加3M NaOH，將固體溶解在水中，并且在25g C18反相SiO2柱上進行MPLC。用％CH3CN/水洗脫(時間)5％(5min)、5-75％(15min，勻變)，提供11mg(7％)的標(biāo)題化合物1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.65(s，3H)，6.79(t，1H，J＝2Hz)，6.99(dd，2H，J＝8，2Hz)，7.13(d，2H，J＝1Hz)，7.25(br s，1H)，7.39(d，1H，J＝467Hz)，7.50(d，1H，J＝1Hz)，7.52-7.54(m，3H)，7.56(dd，2H，J＝11，8Hz)；LCMS(m/z)473.6[C20H17N4O4PS2+H]+.(C20H15N4Na2O4PS2+2H2O)的分析計算值C，43.48；H，3.47；N，10.14.實測值C，43.85；H，3.47；N，9.97. 根據(jù)以下程序，制備用于制備實施例19的中間體。
步驟A 4-(3-(1-甲基咪唑-2-基硫基)-5-(噻唑-2-基氨基甲?；?苯氧基)苯基碘
根據(jù)描述于實施例17、步驟G中的方法，由3-(4-碘代苯氧基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-苯甲酸(實施例17，步驟C)制備標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.65(s，3H)，6.85(t，1H，J＝2Hz)，6.92(d，2H，J＝8Hz)，7.14(d，1H，J＝1Hz)，7.29(d，1H，J＝3Hz)，7.51(m，1H)，7.51(d，1H，J＝1Hz)，7.53(m，1H)，7.54(d，1H，J＝3Hz)，7.74(d，2H，J＝8Hz)，12.75(s，1H)；LCMS(m/z)535.4[C20H15IN4O2S2+H]+. 實施例20 {4-[3-(5-氯-噻唑-2-基氨基甲?；?-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-苯氧基]-苯基}-次膦酸雙鈉鹽
使用對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然的變化，根據(jù)描述于實施例19中的方法制備。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.63(s，3H)，6.64(t，1H，J＝2Hz)，6.96(dd，2H，J＝8，2Hz)，7.09(s，1H)，7.11(d，2H，J＝1Hz)，7.39(d，1H，J＝469Hz)，7.44(dd，1H，J＝2，1Hz)，7.47(d，1H，J＝1Hz)，7.56(dd，2H，J＝11，8Hz)，7.58(t，1H，J＝2Hz)；LCMS(m/z)507.7[C20H16ClN4O4PS2+H]+.(C20H14ClN4Na2O4PS2+5H2O)的分析計算值C，37.48；H，3.77；N，8.74.實測值C，37.71；H，2.99；N，8.43. 實施例21 [({2-[3-異丙氧基-5-(4-甲烷磺酰基-苯氧基)-苯甲?；被鵠-噻唑-4-羰基}-氨基)-甲基]-膦酸
如下所述，根據(jù)路線7，制備{[(2-氨基-噻唑-4-羰基)-氨基]-甲基}-膦酸二乙酯。
路線7
在室溫下向3-異丙氧基-5-(4-甲烷磺酰基-苯氧基)-苯甲酸甲酯(如實施例6步驟A中制備的)(6.50g，17.8mmol)/THF(120mL)溶液中添加EtOH(80ml)和水(40ml)。慢慢地添加氫氧化鈉溶液(1.0M，36.0mL)，借助于一些外部冷卻，如果需要的話。在室溫下攪拌該混合物過夜。在第二天通過蒸發(fā)除去有機溶劑。殘余物在乙醚和水之間分配。在乙醚層被拋棄后，水層用HCl(6.0M，約6.0mL)酸化至pH＜2，并且用EtOAc萃取三次。將合并的EtOAc層用鹽水洗滌，用無水MgSO4干燥，過濾，和濃縮而得到3-異丙氧基-5-(4-甲烷磺?；?苯氧基)-苯甲酸(6.40g，100％)，白色固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.91(s，1H)，7.93(d，J＝9Hz，2H)，7.23(m，1H)，7.14(d，J＝9Hz，2H)，7.10(m，1H)，6.85(m，1H)，4.57-4.65(m，1H)，3.01(s，3H)，1.37(d，J＝6Hz，6H). 按照實施例1，步驟D中所述的程序，上述制備的3-異丙氧基-5-(4-甲烷磺?；?苯氧基)-苯甲酸與{[(2-氨基-噻唑-4-羰基)-氨基]-甲基}-膦酸二乙酯耦合而得到[({2-[3-異丙氧基-5-(4-甲烷磺?；?苯氧基)-苯甲酰基氨基]-噻唑-4-羰基}-氨基)-甲基]-膦酸二乙酯。
按照描述于實施例2中的程序，將上述[({2-[3-異丙氧基-5-(4-甲烷磺酰基-苯氧基)-苯甲?；被鵠-噻唑-4-羰基}-氨基)-甲基]-膦酸二乙酯轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。
實施例22 [({2-[3-異丙氧基-5-(4-甲烷磺?；?苯氧基)-苯甲?；被鵠-4-甲基-噻唑-5-羰基}-氨基)-甲基]-膦酸
如下所述，根據(jù)路線8，制備{[(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-氨基]-甲基}-膦酸二乙酯。
路線8
以類似于實施例21的方式，由{[(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-氨基]-甲基}-膦酸二乙酯和3-異丙氧基-5-(4-甲烷磺?；?苯氧基)-苯甲酸制備標(biāo)題化合物。
實施例23 {4-[3-異丙氧基-5-(噻唑-2-基氨基甲?；?-芐基]-苯基}-膦酸
根據(jù)實施例3中所述的方法，由{4-[3-異丙氧基-5-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-芐基]-苯基}-膦酸二異丙酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.62(dd，J＝8，13Hz，2H)，7.56(d，J＝4Hz，1H)，7.54(m，1H)，7.50(m，1H)，7.37(dd，J＝3，8Hz，2H)，7.27(d，J＝4Hz，1H)，7.02(m，1H)，4.68-4.76(m，1H)，4.00(s，2H)，1.28(d，J＝6Hz，6H)；LC-MS(m/z)433.6[C20H21N2O5PS+H]+.(C20H21N2O5PS)的分析計算值C，55.55；H，4.89；N，6.48.實測值C，55.49；H，4.82；N，6.38. 使用對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然的變化，根據(jù)如下所述的路線10，和路線3，制備用于制備實施例23的中間體。
路線10
步驟A 3-(4-溴-苯甲?；?-5-異丙氧基-苯甲酸甲酯
在室溫向5-異丙氧基-間苯二甲酸一甲基酯(1.90g，7.98mmol)/DCM(50ml)溶液中添加(COCl)2(1.39mL，16.9mmol)和DMF(0.03mL，0.400mmol)。在室溫攪拌2小時后，濃縮混合物。所得的殘余物與50mL無水甲苯共沸并隨后再溶于Et2O(40ml)。將雙(二亞芐基丙酮)鈀(229mg，0.400mmol)、噻吩-2-羧酸銅(I)(1.52g，7.98mmol)、三苯膦(209mg，0.798mmol)和4-溴代苯基硼酸(3.20g，16.0mmol)添加到反應(yīng)燒瓶。在室溫攪拌所得的混合物3小時，濾過硅藻土(Celite)墊，用Et2O清洗。濃縮合并的Et2O層。通過硅膠快速色譜法(6x25cm，己烷/EtOAc，v/v＝5∶1，3∶1)提純殘余物。含耦合產(chǎn)物的級分被集中和濃縮而得到標(biāo)題化合物(2.60g，86％)，黃色油。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.91(m，1H)，7.77(m，1H)，7.63-7.69(m，3H)，7.48(m，1H)，7.38-7.43(m，1H)，4.57(m，1H)，3.92(s，3H)，1.35(d，J＝6Hz，6H). 步驟B 3-[4-(二異丙氧基-磷?；?-苯甲?；鵠-5-異丙氧基-苯甲酸甲酯
使用對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然的變化，以類似于實施例3的步驟D的方法，由3-(4-溴-苯甲?；?-5-異丙氧基-苯甲酸甲酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.91-7.98(m，3H)，7.83(dd，J＝8，4Hz，2H)，7.78(m，1H)，7.51(m，1H)，4.65-4.79(m，3H)，3.92(s，3H)，1.40(d，J＝6Hz，6H)，1.36(d，J＝6Hz，6H)，1.27(d，J＝6Hz，12H). 步驟C 3-[4-(二異丙氧基-磷酰基)-芐基]-5-異丙氧基-苯甲酸甲酯
在室溫向3-[4-(二異丙氧基-磷?；?-苯甲?；鵠-5-異丙氧基-苯甲酸甲酯(750mg，1.62mmol)/MeOH(30ml)溶液中添加NaBH4(120mg，3.17mmol)。在室溫攪拌過夜。在第二天，濃縮混合物。殘余物在EtOAc/HCl(0.1M)之間分配和分離有機層，用鹽水洗滌，干燥，并且濃縮。將所得的殘余物溶解在EtOAc/EtOH的混合物(20mL，v/v＝10∶1)中并且使用Parr裝置在PD/C(10％，200mg)上加氫過夜。然后使混合物濾過硅藻土(Celite)柱。濃縮濾液，用CH2Cl2共沸而得到標(biāo)題化合物(720mg，100％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.72(dd，J＝13，8Hz，2H)，7.45(m，1H)，7.40(m，1H)，7.25(dd，J＝8，4Hz，2H)，6.87(m，1H)，4.62-4.70(m，2H)，4.53-4.61(m，1H)，3.88(s，3H)，1.36(d J＝6Hz，6H)，1.32(d J＝6Hz，6H)，1.22(d，J＝6Hz，12H). 實施例24 2，2-二甲基-丙酸羥基-{4-[3-異丙氧基-5-(噻唑-2-基氨基甲?；?-苯氧基]-苯基}-磷酰基氧基甲酯，鈉鹽
在室溫攪拌{4-[3-異丙氧基-5-(噻唑-2-基氨基甲酰基-)苯氧基]-苯基}-膦酸(250mg，0.58mmol)和0.7ml的飽和NaHCO3水溶液/4mL的DMF的混合物15min并隨后添加新戊酸碘代甲酯(0.088mL，0.58mmol)。在室溫攪拌該混合物3小時，然后添加0.46ml的飽和NaHCO3水溶液。在又2小時后，添加更多的新戊酸碘代甲酯(0.044mL，0.29mmol)。在室溫再攪拌16小時后，添加0.1ml的5M NaOH。在高真空下蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶解在1∶1乙腈/水中并且進行MPLC提純，通過25g C18柱，使用％乙腈/水進行洗脫(時間)10(5min)、10to30(6min)、30(6min)。凍干含期望的產(chǎn)物的洗脫液提供81mg(23％)的標(biāo)題化合物，無定形固體1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ0.91(s，9H)，1.29(d，6H，J＝6Hz)，4.73(septet，1H，J＝6Hz)，5.43(d，2H，J＝13Hz)，6.72(t，1H，J＝2Hz)，6.98(dd，2H，J＝8，2Hz)，7.22(t，1H，J＝2Hz)，7.27(d，1H，J＝3.5Hz)，7.44(d，1H，J＝2Hz)，7.55(d，1H，J＝3.5Hz)，7.64(dd，2H，J＝11，8Hz)；LCMS(m/z)549.4[C25H28N2NaO8PS+H]+.(C25H28N2NaO8PS+1.5H2O)的分析計算值C，50.25；H，5.23；N，4.69.實測值C，50.29；H，5.16；N，4.69. 實施例25 (5-[3-異丙氧基-5-(4-甲烷磺?；?苯氧基)-苯甲?；被鵠-吡嗪-2-基甲基}-甲基次膦酸氫溴酸鹽
用甲基膦酸二乙基酯(diethyl methylphosphonite)替換步驟B、路線10中的亞磷酸三乙酯，如實施例16所述制備。1H NMR (500MHz，DMSO-d6)δ1.31(d，6H，J＝6Hz)，1.36(d，3H，J＝15Hz)，3.21(s，3H)，3.30(d，2H，J＝17Hz)，4.78(septet，1H，J＝6Hz)，6.97(t，1H，J＝2Hz)，7.25(d，2H，J＝8Hz)，7.35(t，1H，J＝2Hz)，7.51(t，1H，J＝2Hz)，7.95(d，2H，J＝8Hz)，8.39(t，1H，J＝1Hz)，9.28(d，1H，J＝1Hz)，11.14(s，1H)；LCMS(m/z)520.6[C23H26N3O7PS+H]+.(C23H26N3O7PS+2HBr+4H2O)的分析計算值C，36.67；H，4.82；N，5.58.實測值C，37.04；H，4.72；N，5.18. 實施例26 {4-[3-異丙氧基-5-(噻唑-2-基氨基甲?；?苯氧基]苯基}膦酸一甲基酯。

向{4-[3-異丙氧基-5-(噻唑-2-基氨基甲?；?-苯氧基]-苯基}-膦酸(實施例3)(100mg，0.225mmol)/DMF(2ml)和吡啶(300mL)溶液中添加甲醇(91mL，2.25mmol)和EDCI(47mg，0.247mmol)。所得的混合物在130℃進行微波加熱5min。然后添加NaOH(2ml)并且在室溫攪拌所得混合物10min。殘余物在EtOAc和H2O之間分配。用HCl(6N)酸化水層至pH＝2并且萃取到EtOAc中。將有機層用鹽水(2×)洗滌，干燥和濃縮而得到油。添加水(10ml)，直到沉淀物形成，其被過濾和干燥，得到25mg(25％)的{4-[3-異丙氧基-5-(噻唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基]苯基}膦酸一甲基酯。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.71(dd，J＝12，9Hz，2H)，7.53(m，2H)，7.32(m，2H)，7.15(dd，J＝9，3Hz，2H)，6.89(t，J＝3Hz，1H)，4.76(m，1H)，3.52(d，J＝11Hz，3H)，1.30(d，J＝6Hz，6H)；LCMS m/z＝449.6[C20H21N2O6PS+H]+；(C20H21N2O6PS+0.5H2O)的分析計算值C，52.51；H，4.85；N，6.12.實測值C，52.54；H，4.93；N，6.15. 實施例27 {4-[3-異丙氧基-5-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-苯氧基]-苯基}-次膦酸
使用對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然的變化，由合適的中間體，以類似于實施例19的方式，由3-羥基-5-異丙氧基-苯甲酸甲酯(實施例1，路線1，步驟A)制備1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.74(dd J＝13，9Hz，2H)，7.54(dd，J＝8，3Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.49(d，J＝547Hz，1H)，7.31(m，2H)，7.20(dd，J＝9，2Hz，2H)，6.90(t，J＝2Hz，1H)，4.76(m，1H)，1.30(d，J＝6Hz，6H)；LCMS m/z＝419.4[C19H19N2O5PS+H]+；(C19H19N2O5PS)的分析計算值C，54.54；H，4.58；N，6.70.實測值C，54.72；H，4.57；N，6.46. 實施例28-54 以下實施例以類似于實施例1的方式由合適的中間體制備，其中變化對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯見的












實施例55-143 以下實施例以類似于實施例3的方式由合適的中間體制備，其中變化對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯見的




























實施例144-145 以下實施例以類似于實施例4的方式由合適的中間體制備，其中變化對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯見的
實施例146-157 以下實施例以類似于實施例6的方式由合適的中間體制備，其中變化對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯見的






實施例158-163 以下實施例以類似于實施例10的方式由合適的中間體制備，其中變化對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯見的


實施例164-165 以下實施例以類似于實施例11的方式由合適的中間體制備，其中變化對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯見的

實施例166-167 以下實施例以類似于實施例14的方式由合適的中間體制備，其中變化對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯見的

實施例168-171 以下實施例以類似于實施例16的方式由合適的中間體制備，其中變化對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯見的


實施例172-173 以下實施例以類似于實施例23的方式由合適的中間體制備，其中變化對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯見的
實施例174-176 以下實施例以類似于實施例26的方式由合適的中間體制備，其中變化對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯見的


實施例177 2，2-二甲基-丙酸1-(羥基-{4-[3-異丙氧基-5-(噻唑-2-基氨基甲?；?-苯氧基]-苯基}-氧膦基(phosphinoyl)氧基)-乙酯
攪拌{4-[3-異丙氧基-5-(噻唑-2-基氨基甲酰基-)苯氧基]-苯基}-膦酸(250mg，0.58mmol)和DIEA(0.193mL，1.16mmol)/6ml的乙腈的混合物15min并隨后添加新戊酸1-碘乙酯(177mg，0.69mmol)。在室溫攪拌所得的混合物2小時，然后用CH2Cl2稀釋，用1M NaHSO4水溶液洗滌，干燥(MgSO4)和蒸發(fā)。將殘余物溶解在3∶1乙腈/水中并且進行MPLC提純，通過25g C18柱，使用％乙腈/水進行洗脫(時間)10-50(15min)。凍干含期望的產(chǎn)物的洗脫液提供31mg(10％)的標(biāo)題化合物，無定形固體1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ0.91(s，9H)，1.29(d，6H，J＝6Hz)，1.30(d，3H，J＝6Hz)，4.73(septet，1H，J＝6Hz)，6.34(br s，1H)，6.75(s，1H)，7.01(d，2H，J＝7Hz)，7.24(s，1H)，7.28(d，1H，J＝3Hz)，7.45(s，1H)，7.56(d，1H，J＝3Hz)，7.63(br s，2H)，12.61(br s，1H)；LCMS(m/z)563.4[C26H31N2O8PS+H]+.(C26H31N2O8PS+1H2O)的分析計算值C，53.79；H，5.73；N，4.82.實測值C，52.93；H，5.93；N，5.92. 實施例178 (4-{3-異丙氧基-5-[(5-甲基-2-氧-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基)-噻唑-2-基-氨基甲?；鵠-苯氧基}-苯基)-膦酸單(5-甲基-2-氧-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基)酯
使用對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然的變化，根據(jù)描述于實施例177中的方法，由{4-[3-異丙氧基-5-(噻唑-2-基氨基甲酰基-)苯氧基]-苯基}-膦酸和5-甲基-2-氧-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基溴制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.29(d，6H，J＝6Hz)，2.07(s 3H)，2.14(s，3H)，4.71(septet，1H，J＝6Hz)，4.76(d，2H，J＝10Hz)，5.40(s，2H)，6.84(t，1H，J＝2Hz)，7.11(dd，2H，J＝8，3Hz)，7.12(d，1H，J＝5Hz)，7.43(dd，1H，J＝2，1Hz)，7.59(dd，2H，J＝2，1Hz)，7.61(d，1H，J＝5Hz)，7.70(dd，2H，J＝12，8Hz)；LCMS(m/z)658.8[C29H27N2O12PS+H]+.(C29H27N2O12PS)的分析計算值C，52.89；H，4.13；N，4.25.實測值C，52.83；H，4.43；N，4.10. 實施例179 3-甲基-硫代丁酸2-{{4-[3-異丙氧基-5-(噻唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基]苯基}[2-(3-甲基丁酰硫烷基)乙氧基]氧膦基(phosphinoyl)氧基}乙基酯
向{4-[3-異丙氧基-5-(噻唑-2-基氨基甲?；?-苯氧基]-苯基}-膦酸(實施例3)(800mg，1.84mmol)/THF(20mL)溶液中添加三苯膦(1.21g，4.60mmol)、3-甲基-硫代丁酸S-(2-羥基-乙基)酯(746mg，4.60mmol)和偶氮二羧酸二異丙酯(906mL，4.60mmol)。在室溫攪拌所得的混合物3小時。在真空條件下濃縮粗制的反應(yīng)混合物。在硅膠上使用乙酸乙酯-己烷梯度色譜分離殘余物，得到82mg(6％)的標(biāo)題化合物1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.70(bs，1H)，7.73(dd，J＝13，9Hz，2H)，7.55(t，2H)，7.36(d，J＝2Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.18(t，J＝4Hz，2H)，6.91(d，J＝2Hz，1H)，4.76(m，1H)，4.06(m，4H)，3.15(m，4H)，4.95(m，4H)，2.01(m，2H)，1.30(d，J＝6Hz，6H)，0.87(d，J＝7Hz，12H)；LCMS m/z＝723.4[C33H43N2O8PS3+H]+；(C33H43N2O8PS3)的分析計算值C，54.83；H，6.00；N，3.88.實測值C，55.49；H，5.36；N，3.92. 實施例180 2，2-二甲基-丙酸(2，2-二甲基-丙酰氧基甲氧基){4-[3-異丙氧基-5-(噻唑-2-基氨基甲?；?苯氧基]苯基}氧膦基(phosphinoyl)氧基甲酯
向{4-[3-異丙氧基-5-(噻唑-2-基氨基甲?；?-苯氧基]-苯基}-膦酸(實施例3)(200mg，0.459mmol)/乙腈(10ml)溶液中添加二異丙基乙胺(155mL，0.941mmol)。進行攪拌直到混合物進入溶液。添加2，2-二甲基-丙酸碘甲酯并且在室溫攪拌16小時。將殘余物吸附到SiO2上并且在硅膠上使用乙酸乙酯-己烷梯度色譜分離，得到50mg(16％)的油狀標(biāo)題化合物1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.68(bs，1H)，7.74(dd J＝13，9Hz，2H)，7.55(d，J＝4Hz，2H)，7.29(m，4H)，6.85(s，1H)，5.66(m，4H)，4.76(m，1H)，1.31(d，J＝6Hz，6H)，1.07(s，18H)；LCMSm/z＝663.9[C31H39N2O10PS+H]+；(C31H39N2O10PS)的分析計算值C，56.19；H，5.93；N，4.23.實測值C，56.41；H，6.08；N，4.00. 實施例181 2，2-二甲基丙酸1-([1-(2，2-二甲基-丙酰氧基)乙氧基]{4-[3-異丙氧基-5-(噻唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基]苯基}氧膦基(phosphinoyl)氧基)乙酯
使用對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然的變化，由合適的中間體，以類似于實施例177的方式，由{4-[3-異丙氧基-5-(噻唑-2-基氨基甲?；?-苯氧基]-苯基}-膦酸(實施例3)制備1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.68(bs，1H)，7.72(m，2H)，7.54(m，2H)，6.86(d，J＝24Hz，1H)，6.48(m，2H)，4.75(m，1H)，1.49(dd，J＝14，5Hz，6H)，1.31(d，J＝6Hz，6H)，1.01(m，18H)；LCMS m/z＝691.9[C33H43N2O10PS+H]+；(C33H43N2O10PS)的分析計算值C，57.38；H，6.27；N，4.06.實測值C，57.16；H，6.32；N，3.89. 實施例182 {4-[3-異丙氧基-5-(噻唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基]苯基}膦酸雙(1-異丙氧基羰基氧基乙基)酯。

使用對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然的變化，由合適的中間體，以類似于實施例177的方式，由{4-[3-異丙氧基-5-(噻唑-2-基氨基甲?；?-苯氧基]-苯基}-膦酸(實施例3)制備1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.70(bs，1H)，7.71(m，2H)，7.55(d，J＝3Hz，2H)，7.33(m，2H)，7.17(m，2H)，6.87(m，1H)，6.40(m，2H)，4.77(m，2H)，4.60(m，1H)，1.52(m，6H)，1.15(m，18H)；LCMS m/z＝695.4[C31H39N2O12PS+H]+；(C31H39N2O12PS)的分析計算值C，53.60；H，5.66；N，4.03.實測值C，53.67；H，5.75；N，3.77. 實施例183 (4-{3-[(3-氟-4-甲氧基芐基)噻唑-2-基-氨基甲?；鵠-5-異丙氧基苯氧基}苯基)-膦酸雙(3-氟-4-甲氧基-芐基)酯。

使用對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然的變化，由合適的中間體，以類似于實施例177的方式，由{4-[3-異丙氧基-5-(噻唑-2-基氨基甲?；?-苯氧基]-苯基}-膦酸(實施例3)制備1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.75(m，3H)，7.57(dd，J＝2，1Hz，1H)，7.42(dd，J＝2，1Hz，1H)，7.28(dd，J＝12，2Hz，1H)，7.13(m，11H)，6.87(t，J＝3Hz，1H)，5.36(s，2H)，4.93(m，4H)，4.70(m，1H)，3.80(s，6H)，3.77(s，3H)，1.29(d，J＝6Hz，6H)；LCMS m/z＝849.9[C43H40F3N2O9PS+H]+；(C43H40F3N2O9PS)的分析計算值C，60.85；H，4.75；N，3.30.實測值C，60.70；H，4.59；N，3.16. 實施例184 {4-[3-異丙氧基-5-(噻唑-2-基氨基甲?；?苯氧基]苯基}膦酸雙(3-氟-4-甲氧基芐基)酯。

向3-{4-[雙(3-氟-4-甲氧基-芐氧基)-磷?；鵠-苯氧基}-5-異丙氧基-苯甲酸(350mg，0.557mmol)/DMF(6mL)溶液中添加2-氨噻唑(70mg，0.696mmol)、HATU(265mg，0.696mmol)、和二異丙基乙胺(368mL，2.23mmol)。在室溫攪拌16小時。用EtOAc稀釋反應(yīng)混合物并且用H2O(2×)和鹽水(2×)洗滌。用MgSO4干燥，過濾，和濃縮。在硅膠上使用乙酸乙酯-己烷梯度色譜分離殘余物，得到164mg(42％)的標(biāo)題化合物1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.68(bs，1H)，7.75(dd，J＝13，9Hz，2H)，7.55(d，J＝4Hz，2H)，7.35(s，1H)，7.16(m，9H)，6.91(s，1H)，4.97(dd，J＝8，2Hz，4H)，4.76(m，1H)，3.82(s，6H)，1.30(d，J＝6Hz，6H)；LCMS m/z＝711.6[C35H33F2N2O8PS+H]+；(C35H33F2N2O8PS+1.2H2O)的分析計算值C，57.41；H，4.87；N，3.83.實測值C，57.06；H，4.24；N，3.91. 用于制備實施例184的中間體根據(jù)路線11制備，如下所述。
路線11
步驟A 3-[4-(二異丙氧基-磷?；?-苯氧基]-5-異丙氧基-苯甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯。

向3-[4-(二異丙氧基-磷?；?-苯氧基]-5-異丙氧基-苯甲酸(實施例3，路線3，步驟E)(10g，22.9mmol)/DCM(115mL)溶液中添加DMF(0.09mL，1.15mmol)和草酰氯(4.0mL，45.8mmol)。在室溫攪拌所得的混合物2小時。濃縮混合物。所得的殘余物與50mL無水甲苯共沸并隨后再溶于DCM(40ml)，冷卻到0℃。慢慢地將吡啶(3.1mL，36.6mmol)/DCM(10ml)溶液添加到反應(yīng)燒瓶，隨后2-三甲基硅烷基乙醇(3.6mL，25.2mmol)。在室溫攪拌所得的混合物過夜。在第二天除去溶劑并且殘余物在EtOAc和飽和碳酸氫鈉之間分配。分離有機層，用鹽水(1×)洗滌，用無水MgSO4干燥，過濾，和濃縮。在硅膠上使用乙酸乙酯-己烷梯度色譜分離殘余物，得到5.0g(41％)的3-[4-(二異丙氧基-磷?；?-苯氧基]-5-異丙氧基-苯甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.72(dd，J＝13，9Hz，2H)，7.26(dd，J＝3，2Hz，1H)，7.16(dd，J＝9，3Hz，2H)，7.06(dd，J＝3，2Hz，1H)，6.99(t，J＝3Hz，1H)，4.69(m，1H)，4.54(m，2H)，3.48(t，2H)，1.28(dd，J＝8，3Hz，12H)，1.18(d，J＝6Hz，6H)，1.04(t，2H)，-0.16(s，9H). 步驟B 3-異丙氧基-5-(4-膦?；?phosphono)苯氧基)-苯甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯。

向3-[4-(二異丙氧基-磷?；?phosphoryl))-苯氧基]-5-異丙氧基-苯甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯(5.0g，9.30mmol)/CH2Cl2(100ml)溶液中添加HMDS(31.7mL，149mmol)、和TMS-Br(9.8mL，74.5mmol)。在室溫攪拌該混合物16小時。蒸發(fā)溶劑并且用水稀釋殘余物并且用HCl水溶液酸化至pH＝2-3。萃取入EtOAc(2×)。萃取物用稀HCl、水和鹽水洗滌。干燥(MgSO4)并且蒸發(fā)，得到2.74g的3-異丙氧基-5-(4-膦?；窖趸?-苯甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.71(dd，J＝13，9Hz，2H)，7.22(dd，J＝3，2Hz，1H)，7.11(dd，J＝9，3Hz，2H)，7.03(dd，J＝3，2Hz，1H)，6.92(t，J＝3Hz，1H)，4.67(m，1H)，4.34(t，2H)，1.27(d，J＝6Hz，6H)，1.05(t，2H)，0.01(s，9H). 步驟C 3-{4-[雙(3-氟-4-甲氧基-芐氧基)-磷?；鵠-苯氧基}-5-異丙氧基-苯甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯。

向3-異丙氧基-5-(4-膦?；窖趸?-苯甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯(532mg，1.17mmol)/ACN(15mL)溶液中添加二異丙基乙胺(425mL，2.57mmol)、和溴化芐(640mg，2.92mmol)。在55℃攪拌16小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且吸附到SiO2上，在硅膠上使用乙酸乙酯-己烷梯度色譜分離，得到536mg(63％)的3-{4-[雙(3-氟-4-甲氧基-芐氧基)-磷?；鵠-苯氧基}-5-異丙氧基-苯甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.74(dd，J＝13，9Hz，2H)，7.26(dd，J＝2，1Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.15(m，7H)，7.07(m，1H)，6.98(m，1H)，4.97(dd，J＝8，2Hz，4H)，4.67(m，1H)，4.34(t，J＝8Hz，2H)，3.82(s，6H)，1.27(d，J＝6Hz，6H)，1.03(t，J＝9Hz，2H)，0.01(s，9H). 步驟D 3-{4-[雙(3-氟-4-甲氧基-芐氧基)-磷?；鵠-苯氧基}-5-異丙氧基-苯甲酸
向3-{4-[雙(3-氟-4-甲氧基-芐氧基)-磷?；鵠-苯氧基}-5-異丙氧基-苯甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯(536mg，0.735mmol)/DMF(10ml)溶液中添加氟化四丁銨(1.0M溶液，在THF中)(1.84mL，1.84mmol)。在室溫攪拌16小時。用EtOAc稀釋反應(yīng)混合物并且用H2O(2×)和鹽水(2×)洗滌。干燥(MgSO4)并且蒸發(fā)溶劑，得到462mg(100％)的3-{4-[雙(3-氟-4-甲氧基-芐氧基)-磷?；鵠-苯氧基}-5-異丙氧基-苯甲酸。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.20(bs，1H)，7.74(dd，J＝13，9Hz，2H)，7.27(dd，J＝2，1Hz，1H)，7.13(m，9H)，6.94(t，J＝2Hz，1H)，4.97(dd，J＝9，2Hz，4H)，4.67(m，1H)，3.82(s，6H)，1.27(s，J＝6Hz，6H). 實施例185-212 以下實施例根據(jù)用于實施例177-184的方法由合適的中間體制備，其中變化對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯見的

















實施例213 {4-[3-(2-氟-苯基氨基甲?；?-5-異丙氧基-苯氧基]-苯基}-膦酸
向3-[4-(二異丙氧基-磷?；?-苯氧基]-5-異丙氧基-苯甲酸(如在實施例3步驟E中制備的)(530mg，1.2mmol)/甲苯(10ml)溶液中添加亞硫酰氯(0.22mL，3.0mmol)。加熱反應(yīng)至110℃1小時并且使其冷卻至室溫。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，并且粗產(chǎn)物被再溶于甲苯并且用2-氟苯胺(0.11mL，1.2mmol)、二異丙基乙胺(0.6mL，3.6mmol)、和催化DMAP處理。然后加熱反應(yīng)至110℃1小時，在該點TLC分析表明反應(yīng)完成。將反應(yīng)冷卻至室溫，并且預(yù)加載在二氧化硅上。在硅膠上用乙酸乙酯/己烷洗脫進行色譜分離后，獲得了期望的產(chǎn)物，{4-[3-(2-氟-苯基氨基甲?；?-5-異丙氧基-苯氧基]-苯基}-膦酸二異丙酯(350mg，54％)。LC-MS m/z＝530[C28H33FNO6P+H]+. 按照描述于實施例2中的程序，上述制備的{4-[3-(2-氟-苯基氨基甲酰基)-5-異丙氧基-苯氧基]-苯基}-膦酸二異丙酯被轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.11(s，1H)，7.80-7.70(q，2H)，7.50(t，1H)，7.39(s，1H)，7.38-7.08(m，6H)，6.83(s，1H)，4.65(m，1H)，1.30(d，6H).31P NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.45.19F NMR(300MHz，DMSO-d6)δ-121.25.LC-MS m/z＝446[C22H21FN3O6P+H]+.(C22H21FN3O6P+1.3H2O)的分析計算值C，56.37；H，5.07；N，2.99.實測值C，56.40；H，4.85；N，2.83. 實施例生物學(xué)實施例 以下分析可用于測試本發(fā)明的化合物。使用以下的人酶分析，分析以上化學(xué)實施例中所述的化合物(化合物可以同樣在另外的分析中進行測試)。上述實施例的化合物在人酶分析中以100μM的濃度進行測試并且能夠活化50μg的人葡糖激酶達至少150％。
實施例A.人酶分析 使用利用純化的重組體人GK(同工型1/變體2)和純化重組體腸膜明串珠菌葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(Sigma-Al drich，Inc.)的分析，完成GK的生化活化。在這些分析中，葡萄糖通過GK起作用而形成葡糖-6-磷酸。隨后，葡糖-6-磷酸通過葡萄糖-6-磷酸脫氫酶起作用而形成6-磷酸-D-葡糖酸(6-phospho-D-gluconate)和β-NADPH，這可以通過分光光度測量來量化。具體地，化合物在DMSO中被逐次稀釋至100X最后濃度。在稀釋后，3uL的化合物溶液和277uL的反應(yīng)緩沖液(25mM HEPES-pH7.4，25mM KCl，2mM MgCl2，和10mM ATP，0.5mM β-NADP，1mMDTT，0.1％牛血清白蛋白)被添加到UV/可見光透明的96-孔微量滴定板(Falcon Inc.)的每一孔中。然后，將微量滴定板置于濕冰上達10min。通過添加10uL葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(約40ug/孔)和10uL的GK(約50ug/孔)來引發(fā)酶反應(yīng)。引發(fā)后，立刻將微量滴定板置于微量滴定板讀數(shù)器(SpectraMax 190；Molecular Devices Inc.)中，并且在30℃在340nm下監(jiān)測β-NADPH的產(chǎn)生達20min。
實施例B.大鼠肝細胞分析 使用利用[2-3H]葡萄糖(G.E.Healthcare Inc.)和從進食的成熟雄性Sprague-Dawley大鼠(Harlan Inc.)分離的原代肝細胞的分析，完成GK的細胞活化。全部動物程序是根據(jù)National Institutes of Health Guidelinesfor the Care and Use of Laboratory Animals進行的并且是經(jīng)InstitutionalAnimal Care and Use Committee批準(zhǔn)的。在這些分析中，[2-3H]葡萄糖被吸收到肝細胞中并且通過內(nèi)原性GK起作用而形成[2-3H]葡萄糖-6-磷酸。隨后，[2-WH]葡萄糖-6-磷酸通過內(nèi)原性磷酸葡糖異構(gòu)酶起作用而形成果糖-6-磷酸和3H3O+，其從肝細胞中擴散出來進入培養(yǎng)基。具體地，大鼠(約300g)用以2uL/克體重的濃度施用的戊巴比妥(Savemart Inc.)進行麻醉。在證實對深部痛覺刺激無反應(yīng)時，戳穿腹腔。以約25mL/min通過門靜脈對肝臟灌注以灌注緩沖液[Krebs-Ringer碳酸氫鹽緩沖液，補充有2.5mM CaCl2和1％無脂肪酸的BSA(Calbiochem Inc.)]并且在所述程序期間通過上腔靜脈排液。緩沖液是通過在37℃平衡并且用95％氧氣/5％二氧化碳混合物充氣來制備的。2-3分鐘后，灌注緩沖液補充以1mg/mL膠原酶(Sigma-Aldrich Inc.)。在灌注后，活細胞用70％Percoll梯度在充氣的灌注緩沖液中分離。分離后，將肝細胞再懸浮(700,000細胞/mL)于Dulbecco′s最低必需培養(yǎng)基(DMEM，Invitrogen Inc.)中，所述培養(yǎng)基補充有5.6mM葡萄糖，10％胎牛血清(FBS)，1U/mL青霉素，0.1mg/mL鏈霉素，和2mM L-谷氨酰胺。再懸浮的肝細胞以500uL/孔被置于24-孔板(Becton Dickenson Labware Inc.)上并且在37℃在95％O2/5％CO2中在水-夾套的培養(yǎng)箱(Forma Scientific Inc.)中進行培養(yǎng)。在連接到板(約2小時)后，移走介質(zhì)并且添加500uL的無血清的DMEM，其補充有5.6mM葡萄糖，1U/mL青霉素，0.1mg/mL鏈霉素，和2mM L-谷氨酰胺。在16-20小時后，2uCi/mL[2-3H]葡萄糖和化合物溶液被添加到介質(zhì)中。化合物首先在DMSO中逐次稀釋到100x最終濃度并且以5uL體積來添加。在3小時后，移走500uL介質(zhì)并且根據(jù)制造商的推薦，使用AG 1-X8柱(BioRad Laboratories Inc.)通過強陰離子交換層析法分離3H3O+。使用閃爍雞尾酒(Packard BioScience Inc.)和閃爍計數(shù)器(LS6000IC；Palo Beckman Inc.)通過閃爍計數(shù)實現(xiàn)所分離的3H3O+的量化。
實施例C.禁食(fasting)血糖測試 在8-10周齡的有知覺的禁食過夜的雄性Zucker fa/fa大鼠(HarlanInc.)中測定給藥化合物后對禁食血糖的影響。全部動物程序是根據(jù)National Institutes of Health Guidelines for the Care and Use of LaboratoryAnimals進行的并且是經(jīng)Institutional Animal Care and Use Committee批準(zhǔn)的。全血葡萄糖水平是通過葡萄糖儀(OneTouch Ultra，Life Scan Inc.)測定的并且全血是通過尾靜脈切口法收集的。在給藥前，化合物配制在pH約7.4的磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)中。在給藥化合物制劑或PBS前后，以定期的時間間隔測量葡萄糖水平。
實施例D.口服葡萄糖耐量測試(OGTT) 在8-10周齡的有知覺的禁食過夜的雄性Zucker fa/fa大鼠(HarlanInc.)中測定給藥化合物后對OGTT的影響。全部動物程序是根據(jù)NationalInstitutes of Health Guidelines for the Care and Use of Laboratory Animals進行的并且是經(jīng)Institutional Animal Care and Use Committee批準(zhǔn)的。全血葡萄糖水平是通過葡萄糖儀(OneTouch Ultra，Life Scan Inc.)測定的并且全血是通過尾靜脈切口法分離的。在給藥前，化合物配制在pH約7.4的磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)中。在給藥化合物制劑或PBS后30分鐘，以2g/kg體重的劑量口服給藥D-葡萄糖水溶液。在給藥化合物制劑或PBS前后，以定期的時間間隔收集用于葡萄糖和胰島素水平測量的血樣。
實施例D.胰島素分泌測試 在通過頸靜脈插管的有知覺的禁食過夜的成年雄性Sprague-Dawley(Harlan Inc.)大鼠中測定給藥化合物后對胰島素分泌的影響。全部動物程序是根據(jù)National Institutes of Health Guidelines for the Care and Use ofLaboratory Animals進行的并且是經(jīng)Institutional Animal Care and UseCommittee批準(zhǔn)的。全血葡萄糖水平是通過葡萄糖儀(OneTouch Ultra，Life Scan Inc.)測定的并且全血從插管中分離。通過在肝素化血漿分離管(BD Microtainer Inc.)中離心分離來從全血中分離血漿并且通過胰島素特異性放射免疫分析檢測(Linco Inc.)測定血漿胰島素水平。在給藥前，化合物配制在pH約7.4的磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)中。在給藥化合物制劑或PBS前后，以定期的時間間隔測量葡萄糖和胰島素水平。
權(quán)利要求
1.通式(II)的化合物，
其中
X選自由以下組成的組芳基、雜芳基、烷基、環(huán)烷基、芳基烷基、芳氧基、雜芳氧基、烷氧基、環(huán)烷氧基和芳烷氧基，和
G2是CR4或N，或
G2和X連接在一起而形成包含5-7個原子的環(huán)狀基團，其中所述環(huán)狀基團的0-2個原子是雜原子并且所述環(huán)狀基團的其余原子是被烷基、芳基、環(huán)烷基或雜芳基取代的碳原子；
R2是任選被取代的并且選自亞芳基，雜亞芳基，亞烷基，環(huán)亞烷基，芳基亞烷基，烷基亞芳基，亞芳基-O-，雜亞芳基-O-，亞烷基-O-，環(huán)亞烷基-O-，芳基亞烷基-O-，烷基亞芳基-O-，亞芳基-S-，雜亞芳基-S-，亞烷基-S-，環(huán)亞烷基-S-，芳基亞烷基-S-，或烷基亞芳基-S-，其中R2通過C原子連接到R50；
G1是CR4或N；
R4是H，鹵素或任選被取代的烷基；
G3是CR4或N；
R4是H，鹵素或任選被取代的烷基；
D選自雜芳基或芳基；
R50是-P(O)(Y2R51)R1或-P(O)(YR51)Y1R51；
R1選自氫，任選被取代的-C1-C6-烷基，-CF3，-CHF2，-CH2F，-CH2OH，任選被取代的-C2-C6烯基，任選被取代的-C2-C6炔基，任選被取代的-(CR522)n環(huán)烷基，任選被取代的(CR522)n雜環(huán)烷基，-(CR522)kS(＝O)R53，-(CR522)kS(＝O)2R53；
Y，Y1和Y2各自獨立地選自-O-或-NR60-；
其中，
當(dāng)Y2是-O-時或當(dāng)Y和Y1都是-O-時，連接到-O-的R51獨立地選自-H，烷基，任選被取代的芳基，任選被取代的雜環(huán)烷基，任選被取代的-CH2-雜環(huán)烷基，其中環(huán)狀部分包含碳酸根或硫代碳酸根，任選被取代的-烷基芳基，-C(R52)2OC(O)NR522，-NR52-C(O)-R53，-C(R52)2-OC(O)R53，-C(R52)2-O-C(O)OR53，-C(R52)2OC(O)SR53，-烷基-S-C(O)R53，-烷基-S-S-烷基羥基，和-烷基-S-S-S-烷基羥基；或
當(dāng)Y2是-NR60-時或當(dāng)Y和Y1都是-NR60-時，那么連接到-NR60-的R51獨立地選自-H，-[C(R52)2]r-COOR53，-C(R54)2COOR53，-[C(R52)2]r-C(O)SR53，和-環(huán)亞烷基-COOR53；或
當(dāng)Y是-O-和Y1是NR60時，那么連接到-O-的R51獨立地選自-H，烷基，任選被取代的芳基，任選被取代的雜環(huán)烷基，任選被取代的CH2-雜環(huán)烷基，其中環(huán)狀部分包含碳酸根或硫代碳酸根，任選被取代的-烷基芳基，-C(R52)2OC(O)NR522，-NR52-C(O)-R53，-C(R52)2-OC(O)R53，-C(R52)2-O-C(O)OR53，-C(R52)2OC(O)SR53，-烷基-S-C(O)R53，-烷基-S-S-烷基羥基，和-烷基-S-S-S-烷基羥基，和連接到-NR60-的R51獨立地選自-H，-[C(R52)2]r-COOR53，-C(R54)2COOR53，-[C(R52)2]r-C(O)SR53，和-環(huán)亞烷基-COOR53，其中如果兩個R51都是烷基時，至少一個是高級烷基；或
當(dāng)Y和Y1獨立地選自-O-和-NR60-時，那么R51和R51一起形成包括-烷基-S-S-烷基-的環(huán)狀基團，或R51和R51一起是基團
其中，
V，W，和W′獨立地選自氫，任選被取代的烷基，任選被取代的芳烷基，雜環(huán)烷基，芳基，被取代的芳基，雜芳基，被取代的雜芳基，任選被取代的1-烯基，和任選被取代的1-炔基，和
Z是-CHR52OH，-CHR52OC(O)R53，-CHR52OC(S)R53，-CHR52OC(S)OR53，-CHR52OC(O)SR53，-CHR52OCO2R53，-OR52，-SR52，-CHR52N3，-CH2芳基，-CH(芳基)OH，-CH(CH＝CR522)OH，-CH(C≡CR52)OH，-R52，-NR522，-OCOR53，-OCO2R53，-SCOR53，-SCO2R53，-NHCOR52，-NHCO2R53，-CH2NH芳基，-(CH2)r-OR52或-(CH2)r-SR52；或
W和W是如上所定義的并且V和Z一起通過另外的3-5個原子連接而形成包含5-7個原子的環(huán)狀基團，其中0-1個原子是雜原子并且其余原子是碳；或
W′和Z是如上所定義的并且V和W一起通過另外的3個碳原子連接而形成任選被取代的環(huán)狀基團，其包含6個碳原子或被氫取代且被一個選自羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷基硫代羰基氧基或芳氧基羰基氧基的取代基取代的碳，其連接到所述碳原子之一，所述碳原子是來自連接到磷的Y的三個原子；或
V和W′是如上所定義的并且Z和W一起通過另外的3-5個原子連接而形成環(huán)狀基團，其中0-1個原子是雜原子并且其余原子是碳或被氫取代的碳，并且V必須是芳基、被取代的芳基、雜芳基或被取代的雜芳基；或
V和Z是如上所定義的并且W和W′一起通過另外的2-5個原子連接而形成環(huán)狀基團，其中0-2個原子是雜原子并且其余原子是碳，其中V必須是芳基、被取代的芳基、雜芳基或被取代的雜芳基；
R52是R53或-H；
R53是烷基、芳基、雜環(huán)烷基或芳烷基；
R54獨立地選自-H或烷基，或R54和R54一起形成環(huán)亞烷基；
R60是-H、低級烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基、低級?；1-6-全氟烷基或NH(CR55R55)fCH3；
r是整數(shù)2或3；
f是整數(shù)0、1或2；
其中，V、Z、W、W′不全是-H，并且當(dāng)Z是-R52時，那么V，W，和W′中的至少一個不是-H，烷基，芳烷基，或雜環(huán)烷基；和
其藥學(xué)上可接受的鹽、共晶體和前藥。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基和芳氧基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中X選自烷氧基和環(huán)烷氧基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中X選自由以下組成的組芳基、雜芳基、烷基、環(huán)烷基、芳基烷基、芳氧基、雜芳氧基、烷氧基、環(huán)烷氧基和芳烷氧基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是-E1-E2-E3-E4-，其中E4連接到R50；
E1是鍵，O或S；
E2是鍵或亞烷基；
E3是任選被取代的C1-4-亞烷基，任選被取代的C3-8-環(huán)烷基亞烷基、亞芳基或雜亞芳基，其任選被一或兩個獨立地選自芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、鹵素、CN、CF3、NR52、-C1-4-烷基、-S(O)2R5或-OR5的基團取代；其中，當(dāng)E1和E2都是鍵時，它們一起形成單個鍵；
R5是任選被取代的烷基或環(huán)烷基；和
E4是鍵或亞烷基。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R2選自亞苯基-O-，亞甲基-亞苯基-O-，亞苯基-亞甲基-O-，呋喃-2-基-5-亞甲基，噻吩-2-基-5-亞甲基，吡啶-二基-O-，嘧啶-二基-O-，噠嗪-二基-O-和吡嗪-二基-O-，每一個任選被一或兩個獨立地選自芳基、雜芳基、鹵素、CN、CF3、NR52、-C1-4-烷基、-S(O)2R5或-OR5的基團取代，其中R50通過碳原子連接到R2。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是亞苯基-O-或噻吩-2-基-5-亞甲基，其中R50連接到亞苯基或苯硫基基團。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是任選被取代的并且選自亞芳基，雜亞芳基，亞烷基，環(huán)亞烷基，芳基亞烷基，烷基亞芳基，亞芳基-O-，雜亞芳基-O-，亞烷基-O-，環(huán)亞烷基-O-，芳基亞烷基-O-，烷基亞芳基-O-，亞芳基-S-，雜亞芳基-S-，亞烷基-S-，環(huán)亞烷基-S-，芳基亞烷基-S-，或烷基亞芳基-S-，其中R50通過碳原子連接到R2。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中G1和G2是CR4或N。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中G1和G2是CR4和R4是H，鹵素或任選被取代的烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中R4是H。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中G3是CR4或N。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中G3是CR4和R4是H，鹵素或任選被取代的烷基。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中R4是H。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中D選自雜芳基或芳基。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中D是具有作為環(huán)原子的氮的雜芳基，所述雜芳基包括鄰近于碳環(huán)原子的氮環(huán)原子，其中所述碳環(huán)原子連接到鄰近于D的酰胺氮原子，并且其中所述雜芳基具有另外的0-3個獨立地選自O(shè)、S或N的雜原子。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中D選自吡啶基，噻唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，噁唑基，異噁唑基，咪唑基，吡唑基，吡嗪基，噠嗪基，嘧啶基，苯并噻唑基和5，6-二氫-4H-環(huán)戊并噻唑，每一個任選被一或兩個選自鹵素、CF3或任選被取代的C1-4-烷基的基團取代。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中D選自噻唑基，1，3，4-噻二唑基，和1，2，4-噻二唑基，每一個任選被一或兩個選自鹵素、CF3或任選被取代的C1-4-烷基的基團取代。
19.權(quán)利要求1的化合物，其中R50是-P(O)(Y2R51)R1或-P(O)(YR51)Y1R51；
R1選自氫，任選被取代的-C1-C6-烷基，-CF3，-CHF2，-CH2F，-CH2OH，任選被取代的-C2-C6烯基，任選被取代的-C2-C6炔基，任選被取代的-(CR522)n環(huán)烷基，任選被取代的(CR522)n雜環(huán)烷基，-(CR522)kS(＝O)R53，-(CR522)kS(＝O)2R53；
Y，Y1和Y2各自獨立地選自-O-或-NR60-；
其中，
當(dāng)Y2是-O-時或當(dāng)Y和Y1都是-O-時，連接到-O-的R51獨立地選自-H，烷基，任選被取代的芳基，任選被取代的雜環(huán)烷基，任選被取代的-CH2-雜環(huán)烷基，其中環(huán)狀部分包含碳酸根或硫代碳酸根，任選被取代的-烷基芳基，-C(R52)2OC(O)NR522，-NR52-C(O)-R53，-C(R52)2-OC(O)R53，-C(R52)2-O-C(O)OR53，-C(R52)2OC(O)SR53，-烷基-S-C(O)R53，-烷基-S-S-烷基羥基，和-烷基-S-S-S-烷基羥基；或
當(dāng)Y2是-NR60-時或當(dāng)Y和Y1都是-NR60-時，那么連接到-NR60-的R51獨立地選自-H ，-[C(R52)2]r-COOR53，-C(R54)2COOR53，-[C(R52)2]r-C(O)SR53，和-環(huán)亞烷基-COOR53；或
當(dāng)Y是-O-和Y1是NR60時，那么連接到-O-的R51獨立地選自-H，烷基，任選被取代的芳基，任選被取代的雜環(huán)烷基，任選被取代的CH2-雜環(huán)烷基，其中環(huán)狀部分包含碳酸根或硫代碳酸根，任選被取代的-烷基芳基，-C(R52)2OC(O)NR522，-NR52-C(O)-R53，-C(R52)2-OC(O)R53，-C(R52)2-O-C(O)OR53，-C(R52)2OC(O)SR53，-烷基-S-C(O)R53，-烷基-S-S-烷基羥基，和-烷基-S-S-S-烷基羥基，和連接到-NR60-的R51獨立地選自-H，-[C(R52)2]r-COOR53，-C(R54)2COOR53，-[C(R52)2]r-C(O)SR53，和-環(huán)亞烷基-COOR53，其中如果兩個R51都是烷基時，至少一個是高級烷基；或
當(dāng)Y和Y1獨立地選自-O-和-NR60-時，那么R51和R51一起形成包括-烷基-S-S-烷基-的環(huán)狀基團，或R51和R51一起是基團
其中，
V，W，和W′獨立地選自氫，任選被取代的烷基，任選被取代的芳烷基，雜環(huán)烷基，芳基，被取代的芳基，雜芳基，被取代的雜芳基，任選被取代的1-烯基，和任選被取代的1-炔基，和
Z是-CHR52OH，-CHR52OC(O)R53，-CHR52OC(S)R53，-CHR52OC(S)OR53，-CHR52OC(O)SR53，-CHR52OCO2R53，-OR52，-SR52，-CHR52N3，-CH2芳基，-CH(芳基)OH，-CH(CH＝CR522)OH，-CH(C≡CR52)OH，-R52，-NR522，-OCOR53，-OCO2R53，-SCOR53，-SCO2R53，-NHCOR52，-NHCO2R53，-CH2NH芳基，-(CH2)r-OR52或-(CH2)r-SR52；或
W和W是如上所定義的并且V和Z一起通過另外的3-5個原子連接而形成包含5-7個原子的環(huán)狀基團，其中0-1個原子是雜原子并且其余原子是碳；或
W′和Z是如上所定義的并且V和W一起通過另外的3個碳原子連接而形成任選被取代的環(huán)狀基團，其包含6個碳原子或被氫取代且被一個選自羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷基硫代羰基氧基或芳氧基羰基氧基的取代基取代的碳，其連接到所述碳原子之一，所述碳原子是來自連接到磷的Y的三個原子；或
V和W′是如上所定義的并且Z和W一起通過另外的3-5個原子連接而形成環(huán)狀基團，其中0-1個原子是雜原子并且其余原子是碳或被氫取代的碳，并且V必須是芳基、被取代的芳基、雜芳基或被取代的雜芳基；或
V和Z是如上所定義的并且W和W′一起通過另外的2-5個原子連接而形成環(huán)狀基團，其中0-2個原子是雜原子并且其余原子是碳，其中V必須是芳基、被取代的芳基、雜芳基或被取代的雜芳基；
R52是R53或-H；
R53是烷基、芳基、雜環(huán)烷基或芳烷基；
R54獨立地選自-H或烷基，或R54和R54一起形成環(huán)亞烷基；
R60是-H、低級烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基、低級?；1-6-全氟烷基或NH(CR55R55)fCH3；
r是整數(shù)2或3；
f是整數(shù)0、1或2；
其中，V、Z、W、W′不全是-H，并且當(dāng)Z是-R52時，那么V，W，和W′中的至少一個不是-H，烷基，芳烷基，或雜環(huán)烷基。
20.權(quán)利要求1的化合物，其中R50選自-PO3H2，-P(O)[-OCR522OC(O)R53]2，-P(O)[-OCR522OC(O)OR53]2，-P(O)[-N(H)CR522C(O)OR53]2，-P(O)[-O-alk-SC(O)R53]2，-P(O)[-OCR522OC(O)R53][-R1]，-P(O)[-OCR522OC(O)OR53][-R1]，-P(O)[-N(H)CR522C(O)OR53][-R1]，-P(O)[-OCH2CH2SC(O)R53][-R1]，-P(O)(OH)(YR51)，-P(O)(OR56)(OR56)，-P(O)(OH)(-R1)，-P(O)[-OCR522OC(O)R53](OR56)，-P(O)[-OCR522OC(O)OR53](OR56)，-P(O)[-N(H)CR522C(O)OR53](OR56)，P(O)(OH)(NH2)，和-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]；
V是任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基；
R56是-C1-C12烷基，-C2-C12鏈烯基，-C2-C12炔基，-(CR572)n芳基，-(CR572)n環(huán)烷基，或-(CR572)n雜環(huán)烷基，每一個任選被取代；
每一個R57獨立地選自氫、任選被取代的-C1-C4烷基、鹵素、任選被取代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、任選被取代的-S-C1-C4烷基、-NR58R59、任選被取代的-C2-C4烯基和任選被取代的-C2-C4炔基；前提是當(dāng)一個R57通過O、S或N原子連接到C時，那么連接到相同的C的另一個R57是氫，或通過碳原子連接；
R58選自氫和任選被取代的-C1-C4烷基；和，
R59選自氫和任選被取代的-C1-C4烷基、任選被取代的-C(O)-C1-C4烷基和-C(O)H。
21.權(quán)利要求1的化合物，其中R50選自P(O)(OH)2，-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)-叔丁基]2，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)O-異丙基]2，-P(O)[-OCH2OC(O)O-異丙基]2，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲基二氧苯基]，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲基二氧苯基]，-P(O)[-O-CH2CH2S-C(O)CH3]2，-P(O)(OH)(OCH3)，-P(O)(OH)(OCH2CH3)，-P(O)(OH)(CH3)，-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]，-P(O)[-OCH(吡啶-4-基)CH2CH2O-]，-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基](OCH3)，-P(O)[-OCH2OC(O)O-異丙基](OCH3)，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)-叔丁基](OCH3)，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)O-異丙基](OCH3)，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3](OCH3)，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3](CH3)，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3](OCH3)，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3](CH3)，-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基](CH3)，-P(O)[-OCH2OC(O)O-異丙基](CH3)，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)-叔丁基](CH3)，和-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)O-異丙基](CH3)，和-P(O)[-OCH2OC(O)O-乙基]2。
22.權(quán)利要求1的化合物，其中Y和Y1各自獨立地選自-O-和-NR60-；和R51和R51一起是基團
其中，V是被取代的芳基或被取代的雜芳基。
23.權(quán)利要求1的化合物，其中G2是CR4或N，或G2和X連接在一起而形成包含5-7個原子的環(huán)狀基團，其中所述環(huán)狀基團的0-2個原子是雜原子并且所述環(huán)狀基團的其余原子是被烷基、芳基、環(huán)烷基或雜芳基取代的碳原子。
24.權(quán)利要求23的化合物，其中G2是CR4。
25.權(quán)利要求24的化合物，其中R4是H。
26.權(quán)利要求23的化合物，其中G2和X連接在一起而形成包含5-7個原子的環(huán)狀基團，其中所述環(huán)狀基團的0-2個原子是雜原子并且所述環(huán)狀基團的其余原子是被烷基、芳基、環(huán)烷基或雜芳基取代的碳原子。
27.權(quán)利要求23的化合物，其中G2是N。
28.權(quán)利要求1的化合物，其中
X選自烷氧基和環(huán)烷氧基；
R2選自亞苯基-O-，亞甲基-亞苯基-O-，亞苯基-亞甲基-O-，呋喃-2-基-5-亞甲基，噻吩-2-基-5-亞甲基，吡啶-二基-O-，嘧啶-二基-O-，噠嗪-二基-O-和吡嗪-二基-O-，每一個任選被一或兩個獨立地選自鹵素、CN、CF3、NR52、-C1-4-烷基、-S(O)2R5或-OR5的基團取代，其中R2通過C環(huán)原子連接到R50；
G1、G2和G3是CR4并且R4是H；
D選自噻唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基，每一個任選被一或兩個選自鹵素、CF3或任選被取代的C1-4-烷基的基團取代；和
R50選自P(O)(OH)2，-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)-叔丁基]2，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)O-異丙基]2，-P(O)[-OCH2OC(O)O-異丙基]2，-P(O)[-OCH2OC(O)O-乙基]2，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]，-P(O)[-OCH(吡啶-4-基)CH2CH2O-]，或-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]；
和V是任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基。
29.權(quán)利要求24的化合物，其中R2是亞苯基-O-。
30.權(quán)利要求1的化合物，其中
X選自烷氧基和環(huán)烷氧基；
R2是任選被取代的亞甲基-噻吩-2，5-二基，亞苯基-O-或噻吩-2-基-5-亞甲基，其中R50連接到亞苯基或苯硫基；
G1、G2和G3是CH；
D是噻唑基，其任選被一或兩個選自鹵素、CF3或任選被取代的C1-4-烷基的基團取代；
R50選自-P(O)(OH)2，-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)-叔丁基]2，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)O-異丙基]2，-P(O)[-OCH2OC(O)O-異丙基]2，-P(O)[-OCH2OC(O)O-乙基]2，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]，-P(O)[-OCH(吡啶-4-基)CH2CH2O-]，或-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]；
和V是任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基。
31.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物具有以下取代基組合之一
組合 取代基編號 組合 取代基編號 組合 取代基編號
#1 1，2#201，3，4#391，2，4，5
#2 1，3#211，3，5#401，2，4，6
#3 1，4#221，3，6#411，2，5，6
#4 1，5#231，4，5#421，3，4，5
#5 1，6#241，4，6#431，3，4，6
#6 2，3#251，5，6#441，3，5，6
#7 2，4#262，3，4#451，4，5，6
#8 2，5#272，3，5#462，3，4，5
#9 2，6#282，3，6#472，3，4，6
#103，4#292，4，5#482，3，5，6
#113，5#302，4，6#492，4，5，6
#123，6#312，5，6#503，4，5，6
#134，5#323，4，5#511，2，3，4，5
#144，6#333，4，6#521，2，3，4，6
#155，6#343，5，6#531，2，3，5，6
#161，2，3 #354，5，6#541，2，4，5，6
#171，2，4 #361，2，3，4 #551，3，4，5，6
#181，2，5 #371，2，3，5 #562，3，4，5，6
#191，2，6 #381，2，3，6 #571，2，3，4，5，6
其中
未列入所述組合中的取代基是如權(quán)利要求1中所限定的；
G2是CR4或N和R4是H，鹵素或任選被取代的烷基，或
G2和X連接在一起而形成包含5-7個原子的環(huán)狀基團，其中所述環(huán)狀基團的0-2個原子是雜原子并且所述環(huán)狀基團的其余原子是被烷基、芳基、環(huán)烷基或雜芳基取代的碳原子；
取代基1是X和
X選自由以下組成的組芳基、雜芳基、烷基、環(huán)烷基、芳基烷基、芳氧基、雜芳氧基、烷氧基、環(huán)烷氧基和芳烷氧基；或
X選自烷基，環(huán)烷基，烷氧基，環(huán)烷氧基和芳氧基；或
X選自烷氧基和環(huán)烷氧基；
取代基2是R2和
R2是任選被取代的并且選自亞芳基，雜亞芳基，亞烷基，環(huán)亞烷基，芳基亞烷基，烷基亞芳基，亞芳基-O-，雜亞芳基-O-，亞烷基-O-，環(huán)亞烷基-O-，芳基亞烷基-O-，烷基亞芳基-O-，亞芳基-S-，雜亞芳基-S-，亞烷基-S-，環(huán)亞烷基-S-，芳基亞烷基-S-，或烷基亞芳基-S-，其中R2通過C原子連接到R50；或
R2是-E1-E2-E3-E4-，其中E4連接到R50；
E1是鍵，O或S；
E2是鍵或亞烷基；
E3是任選被取代的C1-4-亞烷基，任選被取代的C3-8-環(huán)烷基亞烷基、亞芳基或雜亞芳基，其任選被一或兩個獨立地選自芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、鹵素、CN、CF3、NR52、-C1-4-烷基、-S(O)2R5或-OR5的基團取代；其中，當(dāng)E1和E2都是鍵時，它們一起形成單個鍵；
R5是任選被取代的烷基或環(huán)烷基；和
E4是鍵或亞烷基；或
R2選自亞苯基-O-，亞甲基-亞苯基-O-，亞苯基-亞甲基-O-，呋喃-2-基-5-亞甲基，噻吩-2-基-5-亞甲基，吡啶-二基-O-，嘧啶-二基-O-，噠嗪-二基-O-和吡嗪-二基-O-，每一個任選被一或兩個獨立地選自芳基、雜芳基、鹵素、CN、CF3、NR52、-C1-4-烷基、-S(O)2R5或-OR5的基團取代，其中R50通過碳原子連接到R2；或
R2是亞甲基-噻吩-2，5-二基，亞苯基-O-或噻吩-2-基-5-亞甲基，其中R50連接到亞苯基或苯硫基基團；
取代基3是G1和
G1是N；或
G1是CR4和R4是H，鹵素或任選被取代的烷基；
取代基4是G3和
G3是N；或
G3是CR4和R4是H，鹵素或任選被取代的烷基；
取代基5是D和
D選自雜芳基或芳基；或
D是具有作為環(huán)原子的氮的雜芳基，所述雜芳基包括鄰近于碳環(huán)原子的氮環(huán)原子，其中所述碳環(huán)原子連接到鄰近于D的酰胺氮原子，和其中所述雜芳基具有另外的0-3個獨立地選自O(shè)、S或N的雜原子；或
D選自吡啶基，噻唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，噁唑基，異噁唑基，咪唑基，吡唑基，吡嗪基，噠嗪基，嘧啶基，苯并噻唑基和5，6-二氫-4H-環(huán)戊并噻唑，每一個任選被一或兩個選自鹵素、CF3或任選被取代的C1-4-烷基的基團取代；或
D選自噻唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基，每一個任選被一或兩個選自鹵素、CF3或任選被取代的C1-4-烷基的基團取代；和
取代基6是R50和
R50是-P(O)(Y2R51)R1或-P(O)(YR51)Y1R51；
R1選自氫，任選被取代的-C1-C6-烷基，-CF3，-CHF2，-CH2F，-CH2OH，任選被取代的-C2-C6烯基，任選被取代的-C2-C6炔基，任選被取代的-(CR522)n環(huán)烷基，任選被取代的(CR522)n雜環(huán)烷基，-(CR522)kS(＝O)R53，-(CR522)kS(＝O)2R53；
Y，Y1和Y2各自獨立地選自-O-或-NR60-；
其中，
當(dāng)Y2是-O-時或當(dāng)Y和Y1都是-O-時，連接到-O-的R51獨立地選自-H，烷基，任選被取代的芳基，任選被取代的雜環(huán)烷基，任選被取代的-CH2-雜環(huán)烷基，其中環(huán)狀部分包含碳酸根或硫代碳酸根，任選被取代的-烷基芳基，-C(R52)2OC(O)NR522，-NR52-C(O)-R53，-C(R52)2-OC(O)R53，-C(R52)2-O-C(O)OR53，-C(R52)2OC(O)SR53，-烷基-S-C(O)R53，-烷基-S-S-烷基羥基，和-烷基-S-S-S-烷基羥基；或
當(dāng)Y2是-NR60-時或當(dāng)Y和Y1都是-NR60-時，那么連接到-NR60-的R51獨立地選自-H，-[C(R52)2]r-COOR53，-C(R54)2COOR53，-[C(R52)2]r-C(O)SR53，和-環(huán)亞烷基-COOR53；或
當(dāng)Y是-O-和Y1是NR60時，那么連接到-O-的R51獨立地選自-H，烷基，任選被取代的芳基，任選被取代的雜環(huán)烷基，任選被取代的CH2-雜環(huán)烷基，其中環(huán)狀部分包含碳酸根或硫代碳酸根，任選被取代的-烷基芳基，-C(R52)2OC(O)NR522，-NR52-C(O)-R53，-C(R52)2-OC(O)R53，-C(R52)2-O-C(O)OR53，-C(R52)2OC(O)SR53，-烷基-S-C(O)R53，-烷基-S-S-烷基羥基，和-烷基-S-S-S-烷基羥基，和連接到-NR60-的R51獨立地選自-H，-[C(R52)2]r-COOR53，-C(R54)2COOR53，-[C(R52)2]r-C(O)SR53，和-環(huán)亞烷基-COOR53，其中如果兩個R51都是烷基時，至少一個是高級烷基；或
當(dāng)Y和Y1獨立地選自-O-和-NR60-時，那么R51和R51一起形成包括-烷基-S-S-烷基-的環(huán)狀基團，或R51和R51一起是基團
其中，
V，W，和W′獨立地選自氫，任選被取代的烷基，任選被取代的芳烷基，雜環(huán)烷基，芳基，被取代的芳基，雜芳基，被取代的雜芳基，任選被取代的1-烯基，和任選被取代的1-炔基，和
Z是-CHR52OH，-CHR52OC(O)R53，-CHR52OC(S)R53，-CHR52OC(S)OR53，-CHR52OC(O)SR53，-CHR52OCO2R53，-OR52，-SR52，-CHR52N3，-CH2芳基，-CH(芳基)OH，-CH(CH＝CR522)OH，-CH(C≡CR52)OH，-R52，-NR522，-OCOR53，-OCO2R53，-SCOR53，-SCO2R53，-NHCOR52，-NHCO2R53，-CH2NH芳基，-(CH2)r-OR52或-(CH2)r-SR52；或
W和W是如上所定義的并且V和Z一起通過另外的3-5個原子連接而形成包含5-7個原子的環(huán)狀基團，其中0-1個原子是雜原子并且其余原子是碳；或
W′和Z是如上所定義的并且V和W一起通過另外的3個碳原子連接而形成任選被取代的環(huán)狀基團，其包含6個碳原子或被氫取代且被一個選自羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷基硫代羰基氧基或芳氧基羰基氧基的取代基取代的碳，其連接到所述碳原子之一，所述碳原子是來自連接到磷的Y的三個原子；或
V和W′是如上所定義的并且Z和W一起通過另外的3-5個原子連接而形成環(huán)狀基團，其中0-1個原子是雜原子并且其余原子是碳或被氫取代的碳，并且V必須是芳基、被取代的芳基、雜芳基或被取代的雜芳基；或
V和Z是如上所定義的并且W和W′一起通過另外的2-5個原子連接而形成環(huán)狀基團，其中0-2個原子是雜原子并且其余原子是碳，其中V必須是芳基、被取代的芳基、雜芳基或被取代的雜芳基；
R52是R53或-H；
R53是烷基、芳基、雜環(huán)烷基或芳烷基；
R54獨立地選自-H或烷基，或R54和R54一起形成環(huán)亞烷基；
R60是-H、低級烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基、低級酰基、C1-6-全氟烷基或NH(CR55R55)fCH3；
r是整數(shù)2或3；
f是整數(shù)0、1或2；
其中，V、Z、W、W′不全是-H，并且當(dāng)Z是-R52時，那么V，W，和W′中的至少一個不是-H，烷基，芳烷基，或雜環(huán)烷基；或
R50選自-PO3H2，-P(O)[-OCR522OC(O)R53]2，-P(O)[-OCR522OC(O)OR53]2，-P(O)[-N(H)CR522C(O)OR53]2，-P(O)[-O-alk-SC(O)R53]2，-P(O)[-OCR522OC(O)R53][-R1]，-P(O)[-OCR522OC(O)OR53][-R1]，-P(O)[-N(H)CR522C(O)OR53][-R1]，-P(O)[-OCH2CH2SC(O)R53][-R1]，-P(O)(OH)(YR51)，-P(O)(OR56)(OR56)，-P(O)(OH)(-R1)，-P(O)[-OCR522OC(O)R53](OR56)，-P(O)[-OCR522OC(O)OR53](OR56)，-P(O)[-N(H)CR522C(O)OR53](OR56)，P(O)(OH)(NH2)，和-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]；
V是任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基；
R56是-C1-C12烷基，-C2-C12鏈烯基，-C2-C12炔基，-(CR572)n芳基，-(CR572)n環(huán)烷基，或-(CR572)n雜環(huán)烷基，每一個任選被取代；
每一個R57獨立地選自氫、任選被取代的-C1-C4烷基、鹵素、任選被取代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、任選被取代的-S-C1-C4烷基、-NR58R59、任選被取代的-C2-C4烯基和任選被取代的-C2-C4炔基；前提是當(dāng)一個R57通過O、S或N原子連接到C時，那么連接到相同的C的另一個R57是氫，或通過碳原子連接；
R58選自氫和任選被取代的-C1-C4烷基；和，
R59選自氫和任選被取代的-C1-C4烷基、任選被取代的-C(O)-C1-C4烷基和-C(O)H；或
R50是-P(O)(OH)2，-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2，
-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)-叔丁基]2，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)O-異丙基]2，-P(O)[-OCH2OC(O)O-異丙基]2，-P(O)[-OCH2OC(O)O-乙基]2，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]，-P(O)[-OCH(吡啶-4-基)CH2CH2O-]，或-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]；和V是任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基；或
R50選自-P(O)(OH)2，-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)-叔丁基]2，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)O-異丙基]2，-P(O)[-OCH2OC(O)O-異丙基]2，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲基二氧苯基]，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲基二氧苯基]，-P(O)[-O-CH2CH2S-C(O)CH3]2，-P(O)(OH)(OCH3)，-P(O)(OH)(OCH2CH3)，-P(O)(OH)(CH3)，-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]，-P(O)[-OCH(吡啶-4-基)CH2CH2O-]，-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基](OCH3)，-P(O)[-OCH2OC(O)O-異丙基](OCH3)，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)-叔丁基](OCH3)，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)O-異丙基](OCH3)，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3](OCH3)，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3](CH3)，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3](OCH3)，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3](CH3)，-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基](CH3)，-P(O)[-OCH2OC(O)O-異丙基](CH3)，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)-叔丁基](CH3)，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)O-異丙基](CH3)，和-P(O)[-OCH2OC(O)O-乙基]2。
32.權(quán)利要求31的化合物，其中
取代基1是X和
X選自由以下組成的組芳基、雜芳基、烷基、環(huán)烷基、芳基烷基、芳氧基、雜芳氧基、烷氧基、環(huán)烷氧基和芳烷氧基；
取代基2是R2和
R2是任選被取代的并且選自亞芳基，雜亞芳基，亞烷基，環(huán)亞烷基，芳基亞烷基，烷基亞芳基，亞芳基-O-，雜亞芳基-O-，亞烷基-O-，環(huán)亞烷基-O-，芳基亞烷基-O-，烷基亞芳基-O-，亞芳基-S-，雜亞芳基-S-，亞烷基-S-，環(huán)亞烷基-S-，芳基亞烷基-S-，烷基亞芳基-S-，其中R50通過碳原子連接到R2；
取代基3是G1和
G1是N；或
G1是CR4和R4是H，鹵素或任選被取代的烷基；
取代基4是G3和
G3是N；或
G3是CR4和R4是H，鹵素或任選被取代的烷基；
取代基5是D和
D選自雜芳基或芳基；或
和
取代基6是R50和
R50是-P(O)(Y2R51)R1或-P(O)(YR51)Y1R51；
R1選自氫，任選被取代的-C1-C6-烷基，-CF3，-CHF2，-CH2F，-CH2OH，任選被取代的-C2-C6烯基，任選被取代的-C2-C6炔基，任選被取代的-(CR522)n環(huán)烷基，任選被取代的(CR522)n雜環(huán)烷基，-(CR522)kS(＝O)R53，-(CR522)kS(＝O)2R53；
Y，Y1和Y2各自獨立地選自-O-或-NR60-；
其中，
當(dāng)Y2是-O-時或當(dāng)Y和Y1都是-O-時，連接到-O-的R51獨立地選自-H，烷基，任選被取代的芳基，任選被取代的雜環(huán)烷基，任選被取代的-CH2-雜環(huán)烷基，其中環(huán)狀部分包含碳酸根或硫代碳酸根，任選被取代的-烷基芳基，-C(R52)2OC(O)NR522，-NR52-C(O)-R53，-C(R52)2-OC(O)R53，-C(R52)2-O-C(O)OR53，-C(R52)2OC(O)SR53，-烷基-S-C(O)R53，-烷基-S-S-烷基羥基，和-烷基-S-S-S-烷基羥基；或
當(dāng)Y2是-NR60-時或當(dāng)Y和Y1都是-NR60-時，那么連接到-NR60-的R51獨立地選自-H，-[C(R52)2]r-COOR53，-C(R54)2COOR53，-[C(R52)2]r-C(O)SR53，和-環(huán)亞烷基-COOR53；或
當(dāng)Y是-O-和Y1是NR60時，那么連接到-O-的R51獨立地選自-H，烷基，任選被取代的芳基，任選被取代的雜環(huán)烷基，任選被取代的CH2-雜環(huán)烷基，其中環(huán)狀部分包含碳酸根或硫代碳酸根，任選被取代的-烷基芳基，-C(R52)2OC(O)NR522，-NR52-C(O)-R53，-C(R52)2-OC(O)R53，-C(R52)2-O-C(O)OR53，-C(R52)2OC(O)SR53，-烷基-S-C(O)R53，-烷基-S-S-烷基羥基，和-烷基-S-S-S-烷基羥基，和連接到-NR60-的R51獨立地選自-H，-[C(R52)2]r-COOR53，-C(R54)2COOR53，-[C(R52)2]r-C(O)SR53，和-環(huán)亞烷基-COOR53，其中如果兩個R51都是烷基時，至少一個是高級烷基；或
當(dāng)Y和Y1獨立地選自-O-和-NR60-時，那么R51和R51一起形成包括-烷基-S-S-烷基-的環(huán)狀基團，或R51和R51一起是基團
其中，
V，W，和W′獨立地選自氫，任選被取代的烷基，任選被取代的芳烷基，雜環(huán)烷基，芳基，被取代的芳基，雜芳基，被取代的雜芳基，任選被取代的1-烯基，和任選被取代的1-炔基，和
Z是-CHR52OH，-CHR52OC(O)R53，-CHR52OC(S)R53，-CHR52OC(S)OR53，-CHR52OC(O)SR53，-CHR52OCO2R53，-OR52，-SR52，-CHR52N3，-CH2芳基，-CH(芳基)OH，-CH(CH＝CR522)OH，-CH(C≡CR52)OH，-R52，-NR522，-OCOR53，-OCO2R53，-SCOR53，-SCO2R53，-NHCOR52，-NHCO2R53，-CH2NH芳基，-(CH2)r-OR52或-(CH2)r-SR52；或
W和W是如上所定義的并且V和Z一起通過另外的3-5個原子連接而形成包含5-7個原子的環(huán)狀基團，其中0-1個原子是雜原子并且其余原子是碳；或
W′和Z是如上所定義的并且V和W一起通過另外的3個碳原子連接而形成任選被取代的環(huán)狀基團，其包含6個碳原子或被氫取代且被一個選自羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷基硫代羰基氧基或芳氧基羰基氧基的取代基取代的碳，其連接到所述碳原子之一，所述碳原子是來自連接到磷的Y的三個原子；或
V和W′是如上所定義的并且Z和W一起通過另外的3-5個原子連接而形成環(huán)狀基團，其中0-1個原子是雜原子并且其余原子是碳或被氫取代的碳，并且V必須是芳基、被取代的芳基、雜芳基或被取代的雜芳基；或
V和Z是如上所定義的并且W和W′一起通過另外的2-5個原子連接而形成環(huán)狀基團，其中0-2個原子是雜原子并且其余原子是碳，其中V必須是芳基、被取代的芳基、雜芳基或被取代的雜芳基；
R52是R53或-H；
R53是烷基、芳基、雜環(huán)烷基或芳烷基；
R54獨立地選自-H或烷基，或R54和R54一起形成環(huán)亞烷基；
R60是-H、低級烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基、低級酰基、C1-6-全氟烷基或NH(CR55R55)fCH3；
r是整數(shù)2或3；
f是整數(shù)0、1或2；
其中，V、Z、W、W′不全是-H，并且當(dāng)Z是-R52時，那么V，W，和W′中的至少一個不是-H，烷基，芳烷基，或雜環(huán)烷基。
33.權(quán)利要求31的化合物，其中
取代基1是X和
X選自烷基，環(huán)烷基，烷氧基，環(huán)烷氧基和芳氧基；
取代基2是R2和
R2是-E1-E2-E3-E4-，其中E4連接到R50；
E1是鍵，O或S；
E2是鍵或亞烷基；
E3是任選被取代的C1-4-亞烷基，任選被取代的C3-8-環(huán)烷基亞烷基、亞芳基或雜亞芳基，其任選被一或兩個獨立地選自芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、鹵素、CN、CF3、NR52、-C1-4-烷基、-S(O)2R5或-OR5的基團取代；其中，當(dāng)E1和E2都是鍵時，它們一起形成單個鍵；
R5是任選被取代的烷基或環(huán)烷基；和
E4是鍵或亞烷基；
取代基3是G1和
G1是N；或
G1是CR4和R4是H，鹵素或任選被取代的烷基；
取代基4是G3和
G3是N；或
G3是CR4和R4是H，鹵素或任選被取代的烷基；
取代基5是D和
D是具有作為環(huán)原子的氮的雜芳基，所述雜芳基包括鄰近于碳環(huán)原子的氮環(huán)原子，其中所述碳環(huán)原子連接到鄰近于D的酰胺氮原子，和其中所述雜芳基具有另外的0-3個獨立地選自O(shè)、S或N的雜原子；和
取代基6是R50和
R50選自-PO3H2，-P(O)[-OCR522OC(O)R53]2，-P(O)[-OCR522OC(O)OR53]2，-P(O)[-N(H)CR522C(O)OR53]2，-P(O)[-O-alk-SC(O)R53]2，-P(O)[-OCR522OC(O)R53][-R1]，-P(O)[-OCR522OC(O)OR53][-R1]，-P(O)[-N(H)CR522C(O)OR53][-R1]，-P(O)[-OCH2CH2SC(O)R53][-R1]，-P(O)(OH)(YR51)，-P(O)(OR56)(OR56)，-P(O)(OH)(-R1)，-P(O)[-OCR522OC(O)R53](OR56)，-P(O)[-OCR522OC(O)OR53](OR56)，-P(O)[-N(H)CR522C(O)OR53](OR56)，P(O)(OH)(NH2)，和-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]；
V是任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基；
R56是-C1-C12烷基，-C2-C12鏈烯基，-C2-C12炔基，-(CR572)n芳基，-(CR572)n環(huán)烷基，或-(CR572)n雜環(huán)烷基，每一個任選被取代；
每一個R57獨立地選自氫、任選被取代的-C1-C4烷基、鹵素、任選被取代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、任選被取代的-S-C1-C4烷基、-NR58R59、任選被取代的-C2-C4烯基和任選被取代的-C2-C4炔基；前提是當(dāng)一個R57通過O、S或N原子連接到C時，那么連接到相同的C的另一個R57是氫，或通過碳原子連接；
R58選自氫和任選被取代的-C1-C4烷基；和，
R59選自氫和任選被取代的-C1-C4烷基、任選被取代的-C(O)-C1-C4烷基和-C(O)H。
34.權(quán)利要求31、32或33的化合物，其中G1、G2和G3是CR4和R4是H，鹵素或任選被取代的烷基。
35.權(quán)利要求34的化合物，其中R4是H。
36.權(quán)利要求31、32、33、34或35的化合物，其中R50是-P(O)(OH)2，-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)-叔丁基]2，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)O-異丙基]2，-P(O)[-OCH2OC(O)O-異丙基]2，-P(O)[-OCH2OC(O)O-乙基]2，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]，-P(O)[-OCH(吡啶-4-基)CH2CH2O-]，或-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]；和V是任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基。
37.權(quán)利要求31、32、33、34、35或36的化合物，其中
R50選自-P(O)(OH)2，-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)-叔丁基]2，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)O-異丙基]2，-P(O)[-OCH2OC(O)O-異丙基]2，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲基二氧苯基]，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲基二氧苯基]，-P(O)[-O-CH2CH2S-C(O)CH3]2，-P(O)(OH)(OCH3)，-P(O)(OH)(OCH2CH3)，-P(O)(OH)(CH3)，-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]，-P(O)[-OCH(吡啶-4-基)CH2CH2O-]，-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基](OCH3)，-P(O)[-OCH2OC(O)O-異丙基](OCH3)，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)-叔丁基](OCH3)，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)O-異丙基](OCH3)，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3](OCH3)，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3](CH3)，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3](OCH3)，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3](CH3)，-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基](CH3)，-P(O)[-OCH2OC(O)O-異丙基](CH3)，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)-叔丁基](CH3)，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)O-異丙基](CH3)，和-P(O)[-OCH2OC(O)O-乙基]2。
38.權(quán)利要求31、32、33、34、35、36或37的化合物，其中X選自烷氧基和環(huán)烷氧基。
39.權(quán)利要求31、32、33、34、35、36、37或38的化合物，其中R2選自亞苯基-O-，亞甲基-亞苯基-O-，亞苯基-亞甲基-O-，呋喃-2-基-5-亞甲基，噻吩-2-基-5-亞甲基，吡啶-二基-O-，嘧啶-二基-O-，噠嗪-二基-O-和吡嗪-二基-O-，每一個任選被一或兩個獨立地選自芳基、雜芳基、鹵素、CN、CF3、NR52、-C1-4-烷基、-S(O)2R5或-OR5的基團取代，其中R50通過碳原子連接到R2。
40.權(quán)利要求39的化合物，其中R2是任選被取代的亞甲基-噻吩-2，5-二基，亞苯基-O-或噻吩-2-基-5-亞甲基，其中R50連接到亞苯基或苯硫基基團。
41.權(quán)利要求31、32、33、34、35、36、37、38、39或40的化合物，其中D選自吡啶基，噻唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，噁唑基，異噁唑基，咪唑基，吡唑基，吡嗪基，噠嗪基，嘧啶基，苯并噻唑基和5，6-二氫-4H-環(huán)戊并噻唑，每一個任選被一或兩個選自鹵素、CF3或任選被取代的C1-4-烷基的基團取代。
42.權(quán)利要求41的化合物，其中D選自噻唑基，1，3，4-噻二唑基，和1，2，4-噻二唑基，每一個任選被一或兩個選自鹵素、CF3或任選被取代的C1-4-烷基的基團取代。
43.通式(I)的化合物，
其中
X選自由以下組成的組芳基、雜芳基、烷基、環(huán)烷基、芳基烷基、芳氧基、雜芳氧基、烷氧基、環(huán)烷氧基和芳烷氧基；
R2選自芳基，雜芳基，烷基，環(huán)烷基，芳基烷基，芳氧基，雜芳氧基，烷氧基，環(huán)烷氧基，芳烷氧基，芳基硫基，雜芳基硫基，環(huán)烷基硫基和芳基烷基硫基；
D選自雜亞芳基和亞芳基，每一個任選被取代；
G1、G2和G3是CR4或N；
R4是H，鹵素或烷基；和
R50是-R61-R62，和R62選自-P(O)(Y2R51)R1，或-P(O)(YR51)Y1R51；
R61選自空值，亞芳基，雜亞芳基，亞芳基-亞烷基，亞烷基-亞芳基，雜亞芳基-亞烷基，亞烷基-雜亞芳基，亞烷基，亞烯基，亞炔基，亞烷基-Q-亞烷基，-CONR52-亞烷基，-COO-亞烷基，-SO2NR52-亞烷基，亞芳基-Q-亞烷基，亞烷基-Q-亞芳基，雜亞芳基-Q-亞烷基，亞烷基-Q-雜亞芳基，全部任選被取代的；
Q選自O(shè)，S，SO，SO2，NR53；
前提是當(dāng)D 是雜亞芳基時，那么R50不是-(CH2)n’-Z’-(CH2)m’-PO(OR63)(OR64)，或-(CCH2)n’-Z’-(CH2)m’-PO(OR63)R65，或-(CH2)n’-Z’-(CH2)m’-O-PO(OR63)R65，或-(CH2)n’-Z’-(CH2)m’-O-PO(R65)R66，或-(CH2)n’-Z’-(CH2)m’-PO-(R65)R66；
R63和R64是相同的或不同的并且獨立地選自氫和烷基，或R63和R64可以環(huán)化成環(huán)；
R65和R66是相同的或不同的并且獨立地選自烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，和雜芳基烷基；或R65和R66可以環(huán)化成環(huán)，或R63和R65可以環(huán)化成環(huán)；
Z′選自鍵，亞烷基，亞烯基，O，S，或SO2；
m′是0、1或2，條件是當(dāng)Z是0，S或SO2，n′是1或2；
n′是0，1，或2；
R1選自氫，任選被取代的-C1-C6-烷基，-CF3，-CHF2，-CH2F，-CH2OH，任選被取代的-C2-C6烯基，任選被取代的-C2-C6炔基，任選被取代的-(CR522)n環(huán)烷基，任選被取代的(CR522)n雜環(huán)烷基，-(CR522)kS(＝O)R53，-(CR522)kS(＝O)2R53；
Y，Y1和Y2各自獨立地選自-O-或-NR60-；
其中，
當(dāng)Y2是-O-時或當(dāng)Y和Y1都是-O-時，連接到-O-的R51獨立地選自-H，烷基，任選被取代的芳基，任選被取代的雜環(huán)烷基，任選被取代的-CH2-雜環(huán)烷基，其中環(huán)狀部分包含碳酸根或硫代碳酸根，任選被取代的-烷基芳基，-C(R52)2OC(O)NR522，-NR52-C(O)-R53，-C(R52)2-OC(O)R53，-C(R52)2-O-C(O)OR53，-C(R52)2OC(O)SR53，-烷基-S-C(O)R53，-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基；或
當(dāng)Y2是-NR60-時或當(dāng)Y和Y1都是-NR60-時，那么連接到-NR60-的R51獨立地選自-H，-[C(R52)2]r-COOR53，-C(R54)2COOR53，-[C(R52)2]r-C(O)SR53，和-環(huán)亞烷基-COOR53；或
當(dāng)Y是-O-和Y1是NR60時，那么連接到-O-的R51獨立地選自-H，烷基，任選被取代的芳基，任選被取代的雜環(huán)烷基，任選被取代的CH2-雜環(huán)烷基，其中環(huán)狀部分包含碳酸根或硫代碳酸根，任選被取代的-烷基芳基，-C(R52)2OC(O)NR522，-NR52-C(O)-R53，-C(R52)2-OC(O)R53，-C(R52)2-O-C(O)OR53，-C(R52)2OC(O)SR53，-烷基-S-C(O)R53，-烷基-S-S-烷基羥基，和-烷基-S-S-S-烷基羥基，和連接到-NR60-的R51獨立地選自-H，-[C(R52)2]r-COOR53，-C(R54)2COOR53，-[C(R52)2]r-C(O)SR53，和-環(huán)亞烷基-COOR53，其中如果兩個R51都是烷基時，至少一個是高級烷基；或
當(dāng)Y和Y1獨立地選自-O-和-NR60-時，那么R51和R51一起形成包括-烷基-S-S-烷基-的環(huán)狀基團，或R51和R51一起是基團
其中，
V，W，和W′獨立地選自氫，任選被取代的烷基，任選被取代的芳烷基，雜環(huán)烷基，芳基，被取代的芳基，雜芳基，被取代的雜芳基，任選被取代的1-烯基，和任選被取代的1-炔基，和
Z是-CHR52OH，-CHR52OC(O)R53，-CHR52OC(S)R53，-CHR52OC(S)OR53，-CHR52OC(O)SR53，-CHR52OCO2R53，-OR52，-SR52，-CHR52N3，-CH2芳基，-CH(芳基)OH，-CH(CH＝CR522)OH，-CH(C≡CR52)OH，-R52，-NR522，-OCOR53，-OCO2R53，-SCOR53，-SCO2R53，-NHCOR52，-NHCO2R53，-CH2NH芳基，-(CH2)r-OR52或-(CH2)r-SR52；或
W和W′是如上所定義的并且V和Z一起通過另外的3-5個原子連接而形成包含5-7個原子的環(huán)狀基團，其中0-1個原子是雜原子并且其余原子是碳；或
W′和Z是如上所定義的并且V和W一起通過另外的3個碳原子連接而形成任選被取代的環(huán)狀基團，其包含6個碳原子或被氫取代且被一個選自羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷基硫代羰基氧基或芳氧基羰基氧基的取代基取代的碳，其連接到所述碳原子之一，所述碳原子是來自連接到磷的Y的三個原子；或
V和W′是如上所定義的并且Z和W一起通過另外的3-5個原子連接而形成環(huán)狀基團，其中0-1個原子是雜原子并且其余原子是碳或被氫取代的碳，并且V必須是芳基、被取代的芳基、雜芳基或被取代的雜芳基；或
V和Z是如上所定義的并且W和W′一起通過另外的2-5個原子連接而形成環(huán)狀基團，其中0-2個原子是雜原子并且其余原子是碳，其中V必須是芳基、被取代的芳基、雜芳基或被取代的雜芳基；
R52是R53或-H；
R53是烷基、芳基、雜環(huán)烷基或芳烷基；
R54獨立地選自-H或烷基，或R54和R54一起形成環(huán)亞烷基；
R60是-H、低級烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基、低級?；?、C1-6-全氟烷基或NH(CR55R55)fCH3；
r是整數(shù)2或3；
f是整數(shù)0、1或2；
其中，V、Z、W、W′不全是-H，并且當(dāng)Z是-R52時，那么V，W，和W′中的至少一個不是-H，烷基，芳烷基，或雜環(huán)烷基；和
其藥學(xué)上可接受的鹽、共晶體和前藥。
44.權(quán)利要求43的化合物，其中X選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基和芳氧基。
45.權(quán)利要求43的化合物，其中X選自烷氧基和環(huán)烷氧基。
46.權(quán)利要求43的化合物，其中R2是-E1-E2-E3，其中，
E1是鍵，O或S；
E2是鍵或亞烷基；
其中，當(dāng)E1和E2都是鍵時，它們一起形成單個鍵；
E3是任選被取代的-C1-4-烷基，任選被取代的-C3-8-環(huán)烷基或芳基，其任選被一或兩個獨立地選自以下的基團取代芳基，雜芳基，鹵素，-C1-4-烷基，-S(O)2R5或-OR5；
R5是烷基或環(huán)烷基。
47.權(quán)利要求43的化合物，其中R2選自-C1-4-烷氧基，-C3-6-環(huán)烷氧基，芐氧基，2-(2-噻吩基)乙氧基，2-(3-噻吩基)乙氧基，和苯氧基，每一個任選被一或兩個獨立地選自以下的基團取代鹵素，-C1-4-烷基，-S(O)2C1-4-烷基，-S(O)2C3-6-環(huán)烷基，或-OC1-4-烷基。
48.權(quán)利要求43的化合物，其中R2選自正丙氧基，異丙氧基，2-甲基丙氧基，環(huán)戊基甲氧基，芐氧基，2-(2-噻吩基)乙氧基，2-(3-噻吩基)乙氧基，2-氟苯基甲氧基，4-甲基磺酰基苯氧基，4-乙基磺?；窖趸?-異丙基磺?；窖趸?。
49.權(quán)利要求43的化合物，其中D是雜亞芳基，所述雜亞芳基包括鄰近于碳環(huán)原子的氮環(huán)原子，其中所述碳環(huán)原子連接到鄰近于D的酰胺氮原子，和其中所述雜亞芳基具有另外的0-3個獨立地選自O(shè)、S或N的雜原子。
50.權(quán)利要求43的化合物，其中D是雜亞芳基，其任選被一或兩個獨立地選自鹵素和任選地被取代的C1-4-烷基的基團取代；其中，當(dāng)所述雜亞芳基是吡啶-二基，吡唑-二基，噠嗪(pyridaze)-二基或嘧啶(pyramidine)-二基時，所述雜亞芳基的5位的所述環(huán)原子連接到R50和當(dāng)所述雜亞芳基是噻唑-二基或噻二唑-二基時，所述雜亞芳基的4位的所述環(huán)原子連接到R50，和n是0或1。
51.權(quán)利要求43的化合物，其中G1、G2和G3是CR4和R4是H，鹵素或烷基。
52.權(quán)利要求51的化合物，其中R4是H。
53.權(quán)利要求43的化合物，其中R62選自-PO3H2，-P(O)[-OCR522OC(O)R53]2，-P(O)[-OCR522OC(O)OR53]2，-P(O)[-N(H)CR522C(O)OR53]2，-P(O)[-O-alk-SC(O)R53]2，-P(O)[-OCR322OC(O)R53][-R1]，-P(O)[-OCR522OC(O)OR53][-R1]，-P(O)[-N(H)CR522C(O)OR53][-R1]，-P(O)[-OCH2CH2SC(O)R53][-R1]，-P(O)(OH)(YR51)，-P(O)(OR56)(OR56)，-P(O)(OH)(-R1)，-P(O)[-OCR522OC(O)R53](OR56)，-P(O)[-OCR522OC(O)OR53](OR56)，P(O)[-N(H)CR522C(O)OR53](OR56)，P(O)(OH)(NH2)，和-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]；
V是任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基；
R56是-C1-C12烷基，-C2-C12鏈烯基，-C2-C12炔基，-(CR572)n芳基，-(CR572)n環(huán)烷基，或-(CR572)n雜環(huán)烷基，每一個任選被取代；
每一個R57獨立地選自氫、任選被取代的-C1-C4烷基、鹵素、任選被取代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、任選被取代的-S-C1-C4烷基、-NR58R59、任選被取代的-C2-C4烯基和任選被取代的-C2-C4炔基；前提是當(dāng)一個R57通過O、S或N原子連接到C時，那么連接到相同的C的另一個R57是氫，或通過碳原子連接；
R58選自氫和任選被取代的-C1-C4烷基；和，
R59選自氫和任選被取代的-C1-C4烷基、任選被取代的-C(O)-C1-C4烷基和-C(O)H。
54.權(quán)利要求43的化合物，其中R62選自-PP(O)(OH)2，-P(O)[-OCH2OC(O)-t-丁基]2，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)-t-丁基]2，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)O-i-丙基]2，-P(O)[-OCH2OC(O)O-i-丙基]2，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲基二氧基苯基]，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲基二氧基苯基]，-P(O)[-O-CH2CH2S-C(O)CH3]2，-P(O)(OH)(OCH3)，-P(O)(OH)(OCH2CH3)，-P(O)(OH)(CH3)，-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]，-P(O)[-OCH(吡啶-4-基)CH2CH2O-]，-P(O)[-OCH2OC(O)-t-丁基](OCH3)，-P(O)[-OCH2OC(O)O-i-丙基](OCH3)，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)-t-丁基](OCH3)，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)O-i-丙基](OCH3)，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3](OCH3)，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3](CH3)，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3](OCH3)，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3](CH3)，-P(O)[-OCH2OC(O)-t-丁基](CH3)，-P(O)[-OCH2OC(O)O-i-丙基](CH3)，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)-t-丁基](CH3)，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)O-i-丙基](CH3)，和-P(O)[-OCH2OC(O)O-乙基]2。
55.權(quán)利要求43的化合物，其中Y和Y1各自獨立地選自-O-和-NR60-；和R51和R51一起是基團
其中，V是被取代的芳基或被取代的雜芳基。
56.權(quán)利要求43的化合物，其中所述化合物具有以下取代基組合之一
其中
未列入所述組合中的任何取代基是如權(quán)利要求43中所限定的；
取代基1是X和
X選自由以下組成的組芳基、雜芳基、烷基、環(huán)烷基、芳基烷基、芳氧基、雜芳氧基、烷氧基、環(huán)烷氧基和芳烷氧基；或
X選自烷基，環(huán)烷基，烷氧基，環(huán)烷氧基和芳氧基；或
X選自烷氧基和環(huán)烷氧基；
取代基2是R2和
R2選自芳基，雜芳基，烷基，環(huán)烷基，芳基烷基，芳氧基，雜芳氧基，烷氧基，環(huán)烷氧基，芳烷氧基，芳基硫基，雜芳基硫基，環(huán)烷基硫基和芳基烷基硫基；或
R2是-E1-E2-E3，其中，
E1是鍵，O或S；
E2是鍵或亞烷基；
其中，當(dāng)E1和E2都是鍵時，它們一起形成單個鍵；
E3是任選被取代的-C1-4-烷基，任選被取代的-C3-8-環(huán)烷基或芳基，其任選被一或兩個獨立地選自以下的基團取代鹵素，-C1-4-烷基，-S(O)2R5和-OR5；
R5是烷基或環(huán)烷基；或
R2選自-C1-4-烷氧基，-C3-6-環(huán)烷氧基，芐氧基，2-(2-噻吩基)乙氧基，2-(3-噻吩基)乙氧基，和苯氧基，每一個任選被一或兩個獨立地選自以下的基團取代鹵素，-C1-4-烷基，-S(O)2C1-4-烷基，-S(O)2C3-6-環(huán)烷基，或-OC1-4-烷基；或
R2選自正丙氧基，異丙氧基，2-甲基丙氧基，環(huán)戊基甲氧基，芐氧基，2-(2-噻吩基)乙氧基，2-(3-噻吩基)乙氧基，2-氟苯基甲氧基，4-甲基磺?；窖趸?-乙基磺?；窖趸?-異丙基磺?；窖趸?；
取代基3是D和
D選自雜亞芳基或亞芳基，每一個任選被取代；或
D是雜亞芳基，所述雜亞芳基包括鄰近于碳環(huán)原子的氮環(huán)原子，其中所述碳環(huán)原子連接到鄰近于D的酰胺氮原子，和其中所述雜亞芳基具有另外的0-3個獨立地選自O(shè)、S或N的雜原子；或
D是雜亞芳基，其任選被一或兩個獨立地選自鹵素和任選地被取代的C1-4-烷基的基團取代，其中，當(dāng)所述雜亞芳基是吡啶-二基，吡唑-二基，噠嗪(pyridaze)-二基或嘧啶(pyramidine)-二基時，所述雜亞芳基的5位的所述環(huán)原子連接到R50和當(dāng)所述雜亞芳基是噻唑-二基或噻二唑-二基時，所述雜亞芳基的4位的所述環(huán)原子連接到R50，和n是0或1；
取代基4是G1、G2和G3和
G1、G2和G3是CR4或N；和R4是H，鹵素或烷基；或
G1是CR4；G2是CR4；G3是CR4；和R4是H，鹵素或烷基；或
G1是CH；G2是CH；和G3是CH；和
取代基5是R50和
R50是-R61-R62，和R62選自-P(O)(Y2R51)R1，或-P(O)(YR51)Y1R51；
R61選自空值，亞芳基，雜亞芳基，亞芳基-亞烷基，亞烷基-亞芳基，雜亞芳基-亞烷基，亞烷基-雜亞芳基，亞烷基，亞烯基，亞炔基，亞烷基-Q-亞烷基，-CONR52-亞烷基，-COO-亞烷基，-SO2NR52-亞烷基，亞芳基-Q-亞烷基，亞烷基-Q-亞芳基，雜亞芳基-Q-亞烷基，亞烷基-Q-雜亞芳基，全部任選被取代的；
Q選自O(shè)，S，SO，SO2，NR53；
R1選自氫，任選被取代的-C1-C6-烷基，-CF3，-CHF2，-CH2F，-CH2OH，任選被取代的-C2-C6烯基，任選被取代的-C2-C6炔基，任選被取代的-(CR522)n環(huán)烷基，任選被取代的(CR522)n雜環(huán)烷基，-(CR522)kS(＝O)R53，-(CR522)kS(＝O)2R53；
Y，Y1和Y2各自獨立地選自-O-或-NR60-；
其中，
當(dāng)Y2是-O-時或當(dāng)Y和Y1都是-O-時，連接到-O-的R51獨立地選自-H，烷基，任選被取代的芳基，任選被取代的雜環(huán)烷基，任選被取代的-CH2-雜環(huán)烷基，其中環(huán)狀部分包含碳酸根或硫代碳酸根，任選被取代的-烷基芳基，-C(R52)2OC(O)NR522，-NR52-C(O)-R53，-C(R52)2-OC(O)R53，-C(R52)2-O-C(O)OR53，-C(R52)2OC(O)SR53，-烷基-S-C(O)R53，-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基；或
當(dāng)Y2是-NR60-時或當(dāng)Y和Y1都是-NR60-時，那么連接到-NR60-的R51獨立地選自-H，-[C(R52)2]r-COOR53，-C(R54)2COOR53，-[C(R52)2]r-C(O)SR53，和-環(huán)亞烷基-COOR53；或
當(dāng)Y是-O-和Y1是NR60時，那么連接到-O-的R51獨立地選自-H，烷基，任選被取代的芳基，任選被取代的雜環(huán)烷基，任選被取代的CH2-雜環(huán)烷基，其中環(huán)狀部分包含碳酸根或硫代碳酸根，任選被取代的-烷基芳基，-C(R52)2OC(O)NR522，-NR52-C(O)-R53，-C(R52)2-OC(O)R53，-C(R52)2-O-C(O)OR53，-C(R52)2OC(O)SR53，-烷基-S-C(O)R53，-烷基-S-S-烷基羥基，和-烷基-S-S-S-烷基羥基，和連接到-NR60-的R51獨立地選自-H，-[C(R52)2]r-COOR53，-C(R54)2COOR53，-[C(R52)2]r-C(O)SR53，和-環(huán)亞烷基-COOR53，其中如果兩個R51都是烷基時，至少一個是高級烷基；或
當(dāng)Y和Y1獨立地選自-O-和-NR60-時，那么R51和R51一起形成包括-烷基-S-S-烷基-的環(huán)狀基團，或R51和R51一起是基團
其中，
V，W，和W′獨立地選自氫，任選被取代的烷基，任選被取代的芳烷基，雜環(huán)烷基，芳基，被取代的芳基，雜芳基，被取代的雜芳基，任選被取代的1-烯基，和任選被取代的1-炔基，和
Z是-CHR52OH，-CHR52OC(O)R53，-CHR52OC(S)R53，-CHR52OC(S)OR53，-CHR52OC(O)SR53，-CHR52OCO2R53，-OR52，-SR52，-CHR52N3，-CH2芳基，-CH(芳基)OH，-CH(CH＝CR522)OH，-CH(C≡CR52)OH，-R52，-NR522，-OCOR53，-OCO2R53，-SCOR53，-SCO2R53，-NHCOR52，-NHCO2R53，-CH2NH芳基，-(CH2)r-OR52或-(CH2)r-SR52；或
W和W′是如上所定義的并且V和Z一起通過另外的3-5個原子連接而形成包含5-7個原子的環(huán)狀基團，其中0-1個原子是雜原子并且其余原子是碳；或
W′和Z是如上所定義的并且V和W一起通過另外的3個碳原子連接而形成任選被取代的環(huán)狀基團，其包含6個碳原子或被氫取代且被一個選自羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷基硫代羰基氧基或芳氧基羰基氧基的取代基取代的碳，其連接到所述碳原子之一，所述碳原子是來自連接到磷的Y的三個原子；或
V和W′是如上所定義的并且Z和W一起通過另外的3-5個原子連接而形成環(huán)狀基團，其中0-1個原子是雜原子并且其余原子是碳或被氫取代的碳，并且V必須是芳基、被取代的芳基、雜芳基或被取代的雜芳基；或
V和Z是如上所定義的并且W和W′一起通過另外的2-5個原子連接而形成環(huán)狀基團，其中0-2個原子是雜原子并且其余原子是碳，其中V必須是芳基、被取代的芳基、雜芳基或被取代的雜芳基；
R52是R53或-H；
R53是烷基、芳基、雜環(huán)烷基或芳烷基；
R54獨立地選自-H或烷基，或R54和R54一起形成環(huán)亞烷基；
R60是-H、低級烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基、低級?；?、C1-6-全氟烷基或NH(CR55R55)fCH3；
r是整數(shù)2或3；
f是整數(shù)0、1或2；
其中，V、Z、W、W′不全是-H，并且當(dāng)Z是-R52時，那么V，W，和W′中的至少一個不是-H，烷基，芳烷基，或雜環(huán)烷基；或
R62選自
-PO3H2，-P(O)[-OCR522OC(O)R53]2，-P(O)[-OCR522OC(O)OR53]2，-P(O)[-N(H)CR522C(O)OR53]2，-P(O)[-O-alk-SC(O)R53]2，-P(O)[-OCR522OC(O)R53][-R1]，-P(O)[-OCR522OC(O)OR53][-R1]，-P(O)[-N(H)CR522C(O)OR53][-R1]，-P(O)[-OCH2CH2SC(O)R53][-R1]，-P(O)(OH)(YR51)，-P(O)(OR56)(OR56)，-P(O)(OH)(-R1)，-P(O)[-OCR522OC(O)R53](OR56)，-P(O)[-OCR522OC(O)OR53](OR56)，-P(O)[-N(H)CR522C(O)OR53](OR56)，P(O)(OH)(NH2)，和-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]；
V是任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基；
R56是-C1-C12烷基，-C2-C12鏈烯基，-C2-C12炔基，-(CR572)n芳基，-(CR572)n環(huán)烷基，或-(CR572)n雜環(huán)烷基，每一個任選被取代；
每一個R57獨立地選自氫、任選被取代的-C1-C4烷基、鹵素、任選被取代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、任選被取代的-S-C1-C4烷基、-NR58R59、任選被取代的-C2-C4烯基和任選被取代的-C2-C4炔基；前提是當(dāng)一個R57通過O、S或N原子連接到C時，那么連接到相同的C的另一個R57是氫，或通過碳原子連接；
R58選自氫和任選被取代的-C1-C4烷基；和，
R59選自氫和任選被取代的-C1-C4烷基、任選被取代的-C(O)-C1-C4烷基和-C(O)H；或
R62選自-P(O)(OH)2，-P(O)[-OCH2OC(O)-t-丁基]2，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)-t-丁基]2，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)O-i-丙基]2，-P(O)[-OCH2OC(O)O-i-丙基]2，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲基二氧基苯基]，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲基二氧基苯基]，-P(O)[-O-CH2CH2S-C(O)CH3]2，-P(O)(OH)(OCH3)，-P(O)(OH)(OCH2CH3)，-P(O)(OH)(CH3)，-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]，-P(O)[-OCH(吡啶-4-基)CH2CH2O-]，-P(O)[-OCH2OC(O)-t-丁基](OCH3)，-P(O)[-OCH2OC(O)O-i-丙基](OCH3)，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)-t-丁基](OCH3)，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)O-i-丙基](OCH3)，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3](OCH3)，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3](CH3)，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3](OCH3)，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3](CH3)，-P(O)[-OCH2OC(O)-t-丁基](CH3)，-P(O)[-OCH2OC(O)O-i-丙基](CH3)，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)-t-丁基](CH3)，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)O-i-丙基](CH3)，和-P(O)[-OCH2OC(O)O-乙基]2。
57.權(quán)利要求56的化合物，其中
取代基1是X和
X選自由以下組成的組芳基、雜芳基、烷基、環(huán)烷基、芳基烷基、芳氧基、雜芳氧基、烷氧基、環(huán)烷氧基和芳烷氧基；
取代基2是R2和
R2選自芳基，雜芳基，烷基，環(huán)烷基，芳基烷基，芳氧基，雜芳氧基，烷氧基，環(huán)烷氧基，芳烷氧基，芳基硫基，雜芳基硫基，環(huán)烷基硫基和芳基烷基硫基；
取代基3是D和
D選自雜亞芳基或亞芳基，每一個任選被取代；
取代基4是G1、G2和G3和
G1、G2和G3是CR4或N；和R4是H，鹵素或烷基；
取代基5是R50和
R50是-R61-R62，和R62選自-P(O)(Y2R51)R1，或-P(O)(YR51)Y1R51；
R61選自空值，亞芳基，雜亞芳基，亞芳基-亞烷基，亞烷基-亞芳基，雜亞芳基-亞烷基，亞烷基-雜亞芳基，亞烷基，亞烯基，亞炔基，亞烷基-Q-亞烷基，-CONR52-亞烷基，-COO-亞烷基，-SO2NR52-亞烷基，亞芳基-Q-亞烷基，亞烷基-Q-亞芳基，雜亞芳基-Q-亞烷基，亞烷基-Q-雜亞芳基，全部任選被取代的；
Q選自O(shè)，S，SO，SO2，NR53；
R1選自氫，任選被取代的-C1-C6-烷基，-CF3，-CHF2，-CH2F，-CH2OH，任選被取代的-C2-C6烯基，任選被取代的-C2-C6炔基，任選被取代的-(CR522)n環(huán)烷基，任選被取代的(CR522)n雜環(huán)烷基，-(CR522)kS(＝O)R53，-(CR522)kS(＝O)2R53；
Y，Y1和Y2各自獨立地選自-O-或-NR60-；
其中，
當(dāng)Y2是-O-時或當(dāng)Y和Y1都是-O-時，連接到-O-的R51獨立地選自-H，烷基，任選被取代的芳基，任選被取代的雜環(huán)烷基，任選被取代的-CH2-雜環(huán)烷基，其中環(huán)狀部分包含碳酸根或硫代碳酸根，任選被取代的-烷基芳基，-C(R52)2OC(O)NR522，-NR52-C(O)-R53，-C(R52)2-OC(O)R53，-C(R52)2-O-C(O)OR53，-C(R52)2OC(O)SR53，-烷基-S-C(O)R53，-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基；或
當(dāng)Y2是-NR60-時或當(dāng)Y和Y1都是-NR60-時，那么連接到-NR60-的R51獨立地選自-H，-[C(R52)2]r-COOR53，-C(R54)2COOR53，-[C(R52)2]r-C(O)SR53，和-環(huán)亞烷基-COOR53；或
當(dāng)Y是-O-和Y1是NR60時，那么連接到-O-的R51獨立地選自-H，烷基，任選被取代的芳基，任選被取代的雜環(huán)烷基，任選被取代的CH2-雜環(huán)烷基，其中環(huán)狀部分包含碳酸根或硫代碳酸根，任選被取代的-烷基芳基，-C(R52)2OC(O)NR522，-NR52-C(O)-R53，-C(R52)2-OC(O)R53，-C(R52)2-O-C(O)OR53，-C(R52)2OC(O)SR53，-烷基-S-C(O)R53，-烷基-S-S-烷基羥基，和-烷基-S-S-S-烷基羥基，和連接到-NR60-的R51獨立地選自-H，-[C(R52)2]r-COOR53，-C(R54)2COOR53，-[C(R52)2]r-C(O)SR53，和-環(huán)亞烷基-COOR53，其中如果兩個R51都是烷基時，至少一個是高級烷基；或
當(dāng)Y和Y1獨立地選自-O-和-NR60-時，那么R51和R51一起形成包括-烷基-S-S-烷基-的環(huán)狀基團，或R51和R51一起是基團
其中，
V，W，和W′獨立地選自氫，任選被取代的烷基，任選被取代的芳烷基，雜環(huán)烷基，芳基，被取代的芳基，雜芳基，被取代的雜芳基，任選被取代的1-烯基，和任選被取代的1-炔基，和
Z是-CHR52OH，-CHR52OC(O)R53，-CHR52OC(S)R53，-CHR52OC(S)OR53，-CHR52OC(O)SR53，-CHR52OCO2R53，-OR52，-SR52，-CHR52N3，-CH2芳基，-CH(芳基)OH，-CH(CH＝CR522)OH，-CH(C≡CR52)OH，-R52，-NR522，-OCOR53，-OCO2R53，-SCOR53，-SCO2R53，-NHCOR52，-NHCO2R53，-CH2NH芳基，-(CH2)r-OR52或-(CH2)r-SR52；或
W和W′是如上所定義的并且V和Z一起通過另外的3-5個原子連接而形成包含5-7個原子的環(huán)狀基團，其中0-1個原子是雜原子并且其余原子是碳；或
W′和Z是如上所定義的并且V和W一起通過另外的3個碳原子連接而形成任選被取代的環(huán)狀基團，其包含6個碳原子或被氫取代且被一個選自羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷基硫代羰基氧基或芳氧基羰基氧基的取代基取代的碳，其連接到所述碳原子之一，所述碳原子是來自連接到磷的Y的三個原子；或
V和W′是如上所定義的并且Z和W一起通過另外的3-5個原子連接而形成環(huán)狀基團，其中0-1個原子是雜原子并且其余原子是碳或被氫取代的碳，并且V必須是芳基、被取代的芳基、雜芳基或被取代的雜芳基；或
V和Z是如上所定義的并且W和W′一起通過另外的2-5個原子連接而形成環(huán)狀基團，其中0-2個原子是雜原子并且其余原子是碳，其中V必須是芳基、被取代的芳基、雜芳基或被取代的雜芳基；
R52是R53或-H；
R53是烷基、芳基、雜環(huán)烷基或芳烷基；
R54獨立地選自-H或烷基，或R54和R54一起形成環(huán)亞烷基；
R60是-H、低級烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基、低級酰基、C1-6-全氟烷基或NH(CR55R55)fCH3；
r是整數(shù)2或3；
f是整數(shù)0、1或2；
其中，V、Z、W、W′不全是-H，并且當(dāng)Z是-R52時，那么V，W，和W′中的至少一個不是-H，烷基，芳烷基，或雜環(huán)烷基。
58.權(quán)利要求56的化合物，其中
取代基1是X和
X選自烷基，環(huán)烷基，烷氧基，環(huán)烷氧基和芳氧基；
取代基2是R2和
R2是-E1-E2-E3，其中，
E1是鍵，O或S；
E2是鍵或亞烷基；
其中，當(dāng)E1和E2都是鍵時，它們一起形成單個鍵；
E3是任選被取代的-C1-4-烷基，任選被取代的-C3-8-環(huán)烷基或芳基，任選被一或兩個獨立地選自以下的基團取代鹵素，-C1-4-烷基，-S(O)2R5或-OR5；
R5是烷基或環(huán)烷基；或
R2選自-C1-4-烷氧基，-C3-6-環(huán)烷氧基，芐氧基，2-(2-噻吩基)乙氧基，2-(3-噻吩基)乙氧基，和苯氧基，每一個任選被一或兩個獨立地選自以下的基團取代鹵素，-C1-4-烷基，-S(O)2C1-4-烷基，-S(O)2C3-6-環(huán)烷基，或-OC1-4-烷基；
取代基3是D和
D是雜亞芳基，亞烷基-雜亞芳基或亞芳基-雜亞芳基，所述雜亞芳基包括鄰近于碳環(huán)原子的氮環(huán)原子，其中所述碳環(huán)原子連接到鄰近于D的酰胺氮原子，和其中所述雜亞芳基具有另外的0-3個獨立地選自O(shè)、S或N的雜原子；
取代基4是G1、G2和G3和
G1是CR4；G2是CR4；G3是CR4；和R4是H，鹵素或烷基；和
取代基5是R62和
R62選自
-PO3H2，-P(O)[-OCR522OC(O)R53]2，-P(O)[-OCR522OC(O)OR53]2，-P(O)[-N(H)CR522C(O)OR53]2，-P(O)[-O-alk-SC(O)R53]2，-P(O)[-OCR522OC(O)R53][-R1]，-P(O)[-OCR522OC(O)OR53][-R1]，-P(O)[-N(H)CR522C(O)OR53][-R1]，-P(O)[-OCH2CH2SC(O)R53][-R1]，-P(O)(OH)(YR51)，-P(O)(OR56)(OR56)，-P(O)(OH)(-R1)，-P(O)[-OCR522OC(O)R53](OR56)，-P(O)[-OCR522OC(O)OR53](OR56)，-P(O)[-N(H)CR522C(O)OR53](OR56)，P(O)(OH)(NH2)，和-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]；
V是任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基；
R56是-C1-C12烷基，-C2-C12鏈烯基，-C2-C12炔基，-(CR572)n芳基，-(CR572)n環(huán)烷基，或-(CR572)n雜環(huán)烷基，每一個任選被取代；
每一個R57獨立地選自氫、任選被取代的-C1-C4烷基、鹵素、任選被取代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、任選被取代的-S-C1-C4烷基、-NR58R59、任選被取代的-C2-C4烯基和任選被取代的-C2-C4炔基；前提是當(dāng)一個R57通過O、S或N原子連接到C時，那么連接到相同的C的另一個R57是氫，或通過碳原子連接；
R58選自氫和任選被取代的-C1-C4烷基；和，
R59選自氫和任選被取代的-C1-C4烷基、任選被取代的-C(O)-C1-C4烷基和-C(O)H。
59.權(quán)利要求56的化合物，其中
取代基1是X和
X選自烷氧基和環(huán)烷氧基；
取代基2是R2和
R2選自-C1-4-烷氧基，-C3-6-環(huán)烷氧基，芐氧基，2-(2-噻吩基)乙氧基，2-(3-噻吩基)乙氧基，和苯氧基，每一個任選被一或兩個獨立地選自以下的基團取代鹵素，-C1-4-烷基，-S(O)2C1-4-烷基，-S(O)2C3-6-環(huán)烷基，或-OC1-4-烷基；或
取代基3是D和
D是雜亞芳基，其任選被一或兩個獨立地選自鹵素和任選地被取代的C1-4-烷基的基團取代，其中，當(dāng)所述雜亞芳基是吡啶-二基，吡唑-二基，噠嗪(pyridaze)-二基或嘧啶(pyramidine)-二基時，所述雜亞芳基的5位的所述環(huán)原子連接到R50和當(dāng)所述雜亞芳基是噻唑-二基或噻二唑-二基時，所述雜亞芳基的4位的所述環(huán)原子連接到R50，和n是0或1；
取代基4是G1、G2和G3和
G1是CH；G2是CH；和G3是CH；和
取代基5是R62和
R62選自-P(O)(OH)2，-P(O)[-OCH2OC(O)-t-丁基]2，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)-t-丁基]2，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)O-i-丙基]2，-P(O)[-OCH2OC(O)O-i-丙基]2，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲基二氧基苯基]，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲基二氧基苯基]，-P(O)[-O-CH2CH2S-C(O)CH3]2，-P(O)(OH)(OCH3)，-P(O)(OH)(OCH2CH3)，-P(O)(OH)(CH3)，-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]，-P(O)[-OCH(吡啶-4-基)CH2CH2O-]，-P(O)[-OCH2OC(O)-t-丁基](OCH3)，-P(O)[-OCH2OC(O)O-i-丙基](OCH3)，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)-t-丁基](OCH3)，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)O-i-丙基](OCH3)，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3](OCH3)，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3](CH3)，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3](OCH3)，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3](CH3)，-P(O)[-OCH2OC(O)-t-丁基](CH3)，-P(O)[-OCH2OC(O)O-i-丙基](CH3)，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)-t-丁基](CH3)，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)O-i-丙基](CH3)，和-P(O)[-OCH2OC(O)O-乙基]2。
60.權(quán)利要求56、57、58或59的化合物，其中R2選自正丙氧基，異丙氧基，2-甲基丙氧基，環(huán)戊基甲氧基，芐氧基，2-(2-噻吩基)乙氧基，2-(3-噻吩基)乙氧基，2-氟苯基甲氧基，4-甲基磺?；窖趸?-乙基磺?；窖趸?-異丙基磺?；窖趸?br> 61.根據(jù)權(quán)利要求43-60中任一項的化合物，其中R61選自空值，亞芳基，雜亞芳基，亞芳基-亞烷基，亞烷基-亞芳基，雜亞芳基-亞烷基，亞烷基-雜亞芳基，-CONR52-亞烷基，-COO-亞烷基或-SO2NR52-亞烷基，和全部基團是任選被取代的。
62.根據(jù)權(quán)利要求43-60中任一項的化合物，其中R61選自空值，亞芳基，雜亞芳基，和全部基團是任選被取代的。
63.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-62中任一項的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
64.治療疾病或病狀、預(yù)防疾病或病狀、延緩疾病或病狀的發(fā)作時間或降低疾病或病狀的發(fā)展或進展的風(fēng)險的方法，所述疾病或病狀是一種或多種葡糖激酶活化劑的適應(yīng)癥，所述方法包括給予動物治療有效量的權(quán)利要求1-62的化合物、其組合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥的步驟。
65.權(quán)利要求64的方法，其中所述疾病或病狀是1型糖尿病。
66.權(quán)利要求64的方法，其中所述疾病或病狀是II型糖尿病。
67.權(quán)利要求64的方法，其中所述疾病或病狀是糖耐量減低。
68.權(quán)利要求64的方法，其中所述疾病或病狀是胰島素抵抗。
69.權(quán)利要求64的方法，其中所述疾病或病狀是高血糖。
70.權(quán)利要求64的方法，其中所述疾病或病狀是飯后高血糖。
71.權(quán)利要求64的方法，其中所述疾病或病狀是禁食高血糖。
72.權(quán)利要求64的方法，其中所述疾病或病狀是糖原異生加速。
73.權(quán)利要求64的方法，其中所述疾病或病狀是過度的肝葡萄糖排出量。
74.權(quán)利要求64的方法，其中所述疾病或病狀是高胰島素血癥。
75.權(quán)利要求64的方法，其中所述疾病或病狀是新陳代謝綜合癥X。
全文摘要
本發(fā)明提供了新型的式I和II的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽和共晶體，這些具有葡糖激酶活化劑活性。本發(fā)明進一步提供了包含其的藥物組合物，以及治療疾病或病狀、預(yù)防疾病或病狀、延緩疾病或病狀的發(fā)作時間或降低疾病或病狀的發(fā)展或進展的風(fēng)險的方法，所述疾病或病狀是一種或多種葡糖激酶活化劑的適應(yīng)癥，包括1型和2型糖尿病、糖耐量減低、胰島素抵抗和高血糖癥。本發(fā)明還提供了制備式I和II化合物，包括其鹽和共晶體，和包含其的藥物組合物的方法。
文檔編號C07C233/11GK101821276SQ200880111311
公開日2010年9月1日 申請日期2008年8月13日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月13日
發(fā)明者F·田, Q·黨, G·S·普拉薩德, W·李, B·C·布克塞爾, N·B·拉費勒, M·D·埃里安 申請人:癥變治療公司