專利名稱：二氧代蒽磺酸鹽衍生物的制作方法
二氧代蒽磺酸鹽衍生物本發(fā)明涉及特定的二氧代蒽磺酸鹽衍生物，涉及其制備方法，并涉及該化合物作 為藥物，特別是在治療由IL-I家族的促炎癥細(xì)胞因子影響的病癥，特別是炎癥和自身免疫 性疾病，例如關(guān)節(jié)炎疾病中的用途。大黃酸，4，5-二羥基-9，10-二氧代-2-蒽羧酸，及其二?；难苌镫p醋瑞因， 已在用于多種治療應(yīng)用。特別是大黃酸和雙醋瑞因已知用于治療關(guān)節(jié)炎疾病，特別是骨關(guān) 節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，例如如在US 4，244，968，GB 1578452，EP 544 880 Bi,EP 636 602 Bl和US 6，610，750中所述，和牛皮癬和相關(guān)病癥，如在EP 1 248 608 Bl中所述。大黃酸 和雙醋瑞因也被描述用于治療不同的病癥，例如炎癥疾病、自身免疫性疾病、血管疾病、痛 減輕、糖尿病性腎病。細(xì)胞因子IL-I (α，β)和TNF-α被認(rèn)為在炎癥過(guò)程和軟骨降解的介導(dǎo)中發(fā)揮 實(shí)質(zhì)性作用。IL-I和TNF-α也被認(rèn)為涉及對(duì)內(nèi)毒素和其它傳染性刺激物的生物響應(yīng)的 介導(dǎo)。促炎癥和抗炎癥細(xì)胞因子的廣泛綜述由C.A.Dinarello，MD et L. L. MoIdawer，PhD in the primer forclinicians"Proinflammatory and Anit-inflammatory Cytoklnesin Rheumatoid Arthritis”，2000，Amgen Inc 提供。所述細(xì)胞因子 IL-1 和 TNF-α 涉及多種 炎癥和自身免疫性病癥的機(jī)制，如骨關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，牛皮癬性關(guān)節(jié)炎，牛皮癬， Paget ‘ s病，骨質(zhì)疏松癥，炎癥性腸病，包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病，子宮內(nèi)膜異位， Wegener' s肉芽腫病，神經(jīng)機(jī)能障礙 ，如阿爾茨海默氏病和帕金森病，骨髓瘤，髓樣白血 病，骨轉(zhuǎn)移，糖尿病性腎病，慢性心臟病，關(guān)節(jié)硬化，哮喘。雙醋瑞因及其活性代謝產(chǎn)物大黃酸已知抑制白細(xì)胞介素-I(IL-I)家族，特別 是IL-I β的促炎癥異化細(xì)胞因子的合成和活性。大黃酸和雙醋瑞因顯示抑制IL-6， IL-8和其它細(xì)胞因子的表達(dá)，所述其它細(xì)胞因子如組織壞死因子(TNF-α)。炎癥細(xì)胞因 子IL-I和TNF-α被大黃酸和雙醋瑞因抑制描述于，例如，WO 02/058681, WO 01/051044， J. Martel-Pelletier et al. Journal of Rheumatology, 1998,25(4), 753-762, Ε. Douni et al. Arthritis Res Ther，2004，6 :R65_R72。與來(lái)自健康個(gè)體的軟骨細(xì)胞相比，來(lái)自遭受這些病癥的患者的軟骨細(xì)胞表達(dá)高水 平的TNF-α和IL-1，并且大黃酸作為IL-I抑制劑的該特異機(jī)制被認(rèn)為至少部分地解釋了 大黃酸和雙醋瑞因在治療某些關(guān)節(jié)炎病癥，例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和牛皮癬性關(guān) 節(jié)炎中的有效性。然而存在于雙醋瑞因中的代謝產(chǎn)物蘆薈大黃素顯示對(duì)結(jié)腸和腎細(xì)胞具有誘裂作 用。蘆薈大黃素的基因毒性，由彗星分析法測(cè)定(Cometassay)，記載于，例如，S. 0. Muller 等人，Mutation Research, 371, (1996)，165—173 中。此外，大黃酸和雙醋瑞因具有在水溶液中溶解差的缺點(diǎn)，使得可生物利用的治療 劑的藥物劑型的制備困難。對(duì)于用于腸胃外給藥的配制劑而言，大黃酸和雙醋瑞因的溶解 度低是值得注意的問(wèn)題。雙醋瑞因，及其活性代謝產(chǎn)物大黃酸，已知在長(zhǎng)期治療的患者中具有產(chǎn)生輕瀉藥 作用的傾向。認(rèn)為，該輕瀉藥作用可至少部分地歸因于大黃酸和雙醋瑞因的非常低的溶解度。對(duì)用于由IL-I家族的促炎癥細(xì)胞因子影響和介導(dǎo)的病癥的治療和療法的化合物 的提供存在持續(xù)需求，所述病癥特別是炎癥和自身免疫性疾病，包括關(guān)節(jié)炎疾病。進(jìn)一步有利的是，提供具有抑制IL-I家族的促炎癥細(xì)胞因子的活性的可替代的 化合物，并且其允許克服大黃酸和/或雙醋瑞因的某些缺陷。還有利的是提供具有提高的抑制IL-I家族的促炎癥細(xì)胞因子的活性的化合物?，F(xiàn)在提供新穎的式(I)的藥物化合物 其中Rp R2、R3彼此獨(dú)立地是H或CV4烷基基團(tuán)或C2_4?；鶊F(tuán)；R4和R5彼此獨(dú)立地是H或式-SO3R6的基團(tuán)，其中R6是H或C1^烷基基團(tuán)或C2_4酰 基基團(tuán)；條件是R4和R5中的至少一個(gè)是式-SO3R6的基團(tuán)。根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施方式
，提供式⑴的化合物，其中禮、1 2、1 3和R4是H，且R5 是-SO3H(式(III))。 發(fā)明人出人意料地發(fā)現(xiàn)，式(I)的化合物能夠抑制IL-I家族的促炎癥細(xì)胞因子的 產(chǎn)生。式(I)的化合物，其中禮和/或R5是-SO3H,還展示了表現(xiàn)出有利的溶解度特性。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供制備式(I)的化合物的方法，其包括用硫酸處理相 應(yīng)的式(II)的化合物
其中R1、R2和R3彼此獨(dú)立地是H。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供包含式(I)的化合物與適宜的藥物可接受的賦形劑 的組合的藥物組合物。根據(jù)其它方面，本發(fā)明涉及用作為人類或獸醫(yī)學(xué)施用的藥物的式(I)的化合物， 涉及用于治療由IL-I家族的細(xì)胞因子介導(dǎo)或影響的病癥，特別是用于治療炎癥或自身免 疫性疾病的式(I)的化合物，涉及式(I)的化合物用于制備治療由IL-I家族的細(xì)胞因子介 導(dǎo)或影響的病癥的藥物的用途，所述病癥特別是炎癥或自身免疫性疾病，并涉及用于治療 由IL-I家族的細(xì)胞因子介導(dǎo)或影響的病癥的方法，其包括給予受者治療有效量的式(I)化 合物。本發(fā)明的其它目的和優(yōu)點(diǎn)由權(quán)利要求和以下的具體描述、實(shí)施例和附圖呈現(xiàn)。

圖1 (a)、1 (b)和1 (c)展示了根據(jù)本發(fā)明的化合物的1H-NMR圖譜。圖2展示了根據(jù)本發(fā)明的同樣的化合物的MS分析；圖3是展示了根據(jù)本發(fā)明的化合物抑制人軟骨細(xì)胞中IL-I β細(xì)胞因子的生產(chǎn)的 圖解描述；且圖4是展示了根據(jù)本發(fā)明的化合物劑量依賴性抑制人軟骨細(xì)胞中IL-I β細(xì)胞因 子的生產(chǎn)的圖解描述。本發(fā)明提供式⑴化合物
(I)其中禮、R2、R3彼此獨(dú)立地是H或C^4烷基基團(tuán)或C2_4?；鶊F(tuán)；R4和R5彼此獨(dú)立地是H或式-SO3R6的基團(tuán)，其中R6是H或Ch烷基基團(tuán)或C2_4酰 基基團(tuán)；條件是R4和R5中至少一個(gè)是式-SO3R6的基團(tuán)。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，禮和1 2獨(dú)立地選自H、Ci_4烷基基團(tuán)或C2_4酰基基團(tuán)； R3是H，且R4和R5可以是H或-SO3H,條件是，R4和R5中至少一個(gè)是_S03H。在優(yōu)選的實(shí)施 方式中，R1和R2都是H或都是乙?；鶊F(tuán)，R3和R4都是H，且R5是-S03H。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，禮、R2、R3是H，且R4和R5獨(dú)立地是H或-SO3H,條件 是，R4和R5中至少一個(gè)是_S03H。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式，提供式(III)的化合物(6-磺基-4，5-二羥基-9， 10- 二氧代-2-蒽羧酸)
(III)本發(fā)明的化合物可以以其藥物可接受的鹽的形式。特別是考慮鈉、鉀或銨鹽。式(I)的化合物可以由根據(jù)本發(fā)明的方法制備，其包括用濃硫酸處理式(II)化合 物，其中 R1, R2和R3是H，以制備相應(yīng)的磺酸形式的式(I)的化合物。在進(jìn)一步的步驟中， 希望的CV4烷基基團(tuán)或c2_4?；鶊F(tuán)可以使用常規(guī)技術(shù)被選擇性取代。例如，與c2_4酰鹵， 或相應(yīng)的酰酐反應(yīng)，以引入希望的c2_4酰氧基基團(tuán)，與Ci_4醇反應(yīng)以形成相應(yīng)的酯，或者例 如與重氮甲烷(CH2N2)反應(yīng)以引入(^烷基基團(tuán)或者與C2_4烷基鹵反應(yīng)以引入相應(yīng)的C2_4烷 基基團(tuán)。取決于希望的取代，視需要，可以引入已知的保護(hù)性基團(tuán)，并使用常規(guī)方法解離。可替代地，可以用焦硫酸代替硫酸。與硫酸的反應(yīng)優(yōu)選在介于60和120°C的溫度，優(yōu)選在約100°C進(jìn)行。與酸的反應(yīng)時(shí)間可以取決于例如反應(yīng)溫度、所使用的酸、所希望的產(chǎn)物(即二-或 單-磺酸取代)等而變化。作為常規(guī)說(shuō)明，反應(yīng)時(shí)間設(shè)定為介于1小時(shí)和48小時(shí)，例如約 24小時(shí)。反應(yīng)過(guò)程可以有利地通過(guò)例如HPLC監(jiān)控，并且所述反應(yīng)在生成所希望的二磺酸根 或單磺酸根取代的產(chǎn)物的反應(yīng)完成時(shí)結(jié)束。所述產(chǎn)物可以其相應(yīng)的鹽形式被分離，例如通過(guò)添加相應(yīng)的金屬鹵化物(例如 NaCl)，或相應(yīng)的金屬堿化試劑(如Na0H、K0H或NH3)。鹽設(shè)定為包括任何藥物可接受的鹽， 例如，鈉、鉀或銨鹽。由此獲得的式(I)的化合物可以使用任何適合的常規(guī)純化方法，例如，制備性 HPLC或液-液分配來(lái)純化。根據(jù)本發(fā)明的式(I)的化合物展示了對(duì)IL-I家族的促炎癥細(xì)胞因子的抑制活性。在對(duì)人的軟骨細(xì)胞的體外研究中，與大黃酸相比，式(I)的化合物出人意料地展 示了表現(xiàn)出對(duì)白細(xì)胞介素-KIL-I β)抑制的提高。有利地，式(I)的化合物使得能夠避免在雙醋瑞因中存在的代謝產(chǎn)物蘆薈大黃素。考慮到其對(duì)IL-I家族的促炎癥細(xì)胞因子的抑制活性，本發(fā)明的化合物被考慮用 于治療由異常高的或增加的IL-I水平表征的病癥。可以用本發(fā)明的化合物治療的病癥包括炎癥和自身免疫性疾病?？梢蕴峒暗牟?癥包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，骨質(zhì)疏松癥，牛皮癬性關(guān)節(jié)炎，牛皮癬，動(dòng)脈粥樣硬化， Paget ‘ s病，慢性心臟病，炎癥性腸病，包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病，子宮內(nèi)膜異位， Wegener' s肉芽腫病，神經(jīng)機(jī)能障礙如阿爾茨海默氏病和帕金森病，骨髓瘤，髓樣白血病， 骨轉(zhuǎn)移，糖尿病性腎病，肺氣腫，哮喘。相應(yīng)地，本發(fā)明的一個(gè)方面涉及治療由提高的IL-I水平(與健康個(gè)體相比)表征的病癥的方法，其包括給予受者有效量的根據(jù)本發(fā)明的化合物或其藥物可接受的鹽。所述 病癥優(yōu)選是炎癥疾病或自身免疫性疾病。特別地，待治療的病癥包括關(guān)節(jié)的炎癥疾病，特別 是骨關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。還特別要提及的是牛皮癬性關(guān)節(jié)炎和牛皮癬。很可能的是，本發(fā)明的化合物在上述很寬的炎癥和自身免疫性疾病范圍內(nèi)具有臨 床用途，也歸因于其與大黃酸相比改善的物理特性。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供包含式(I)的化合物與適宜的藥物可接受的賦形劑 的組合的藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以用于人類或獸醫(yī)學(xué)用途。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以具有適合于通過(guò)任何途徑給藥的制劑，包括例如口 月艮、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、直腸、局部、經(jīng)皮、鼻內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、舌下和腹膜內(nèi)給藥?？诜o藥的制劑可以包括例如，例如，片劑、硬或軟明膠膠囊、錠劑、水或油混懸 齊 、分散性粉劑或重構(gòu)顆粒劑、糖漿劑或乳液。腸胃外給藥的制劑可以以任何適合的藥物形式，例如以無(wú)菌的可注射的緩沖水 溶 液或懸浮液的形式，呈在任何其它非毒性的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌的可注 射的溶液或懸浮液，或以凍干形式用于在使用時(shí)重構(gòu)。本發(fā)明的組合物也可以以局部給藥的制劑提供，例如以具有水性或油性的載體的 乳霜、凝膠、軟膏或乳劑的形式。相比大黃酸或雙醋瑞因，由于磺酸根基團(tuán)的存在，根據(jù)本發(fā)明的式(I)的化合物 預(yù)期顯示在水中較好的溶解度。例如，根據(jù)本發(fā)明的式(I)的化合物，其中禮，&，民是?。∏叶Y 和R5獨(dú)立地或者都是SO3H,已經(jīng)展示了表現(xiàn)出在水溶液中特別好的溶解度。例如，式(III) 的化合物具有在水中1.2mg/ml的溶解度，而大黃酸和雙醋瑞因是實(shí)際上不溶于水的。本發(fā)明的化合物的良好的溶解性使得該化合物可以有利地通過(guò)腸胃外的途徑給 予，例如通過(guò)注射或輸注，特別是作為關(guān)節(jié)內(nèi)、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮下注射或輸注。所述藥物組合物可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法使用適宜的已知的藥物賦形劑和/ 或添加劑制備。根據(jù)所選擇的給藥途徑，考慮任何適宜的常規(guī)的藥物可接受的賦形劑，例如稀釋 齊U，粘合劑，表面活性劑，潤(rùn)滑劑，防沉降劑，乳化劑，緩沖液，抗結(jié)塊劑，水性或油性載體，崩 解劑，防腐劑，調(diào)味劑，甜味劑，著色劑。適宜的劑量方案尤其是取決于因素如治療應(yīng)用、病癥的嚴(yán)重性以及就待治療的患 者而變化。典型的日劑量可以在每日約0.05mg至約150mg每kg患者體重的數(shù)量級(jí)變化。 總之，可以設(shè)定每日約IOmg至500mg的日劑量，如介于每日約IOmg和約250mg。單位劑型的 活性成分的量取決于以上因素以及所選擇的給藥途徑，并通常在每單位劑型Img至500mg 活性成分的范圍內(nèi)。本發(fā)明由以下的非限制性實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明。 實(shí)施例實(shí)施例1制備6-磺基-4，5- 二羥基-9，10- 二氧代_2_蒽羧酸將由純雙醋瑞因的脫乙酰作用制備的具有超過(guò)99%的純度的大黃酸(Ig)溶解于 濃硫酸(IOOml)中。將溶液于100°C加熱并攪拌24小時(shí)。使用HPLC實(shí)時(shí)跟蹤反應(yīng)的進(jìn)程至反應(yīng)完成。然后使反應(yīng)混合物冷卻并在攪拌下澆至2升水中。然后將所得溶液于4°C過(guò) 夜保存。將未反應(yīng)的大黃酸鹽化物質(zhì)(salting material)通過(guò)離心機(jī)除去?；衔?-磺 基-4，5-二羥基-9，10-二氧代-2-蒽羧酸通過(guò)添加IlOg的氯化鈉而沉淀為其鈉鹽。將 所獲得的懸浮液于4°C下冷卻1小時(shí)，然后離心以分離出固體產(chǎn)物并在真空下干燥。獲得 2. 32g產(chǎn)物。
除去鹽將以上獲得的產(chǎn)物加至水(115ml)中，同時(shí)在4°C下混合30分鐘。然后將懸浮液離 心并傾析以除去帶有殘余的鹽的上清液。該操作重復(fù)7次直至常數(shù)電導(dǎo)率(約330yS/cm) (用電導(dǎo)儀(輻射計(jì)CDM 206)測(cè)量)。然后將離心后的殘余物在真空下干燥以獲得480mg 產(chǎn)物，通過(guò)HPLC測(cè)得純度為95. 6%。實(shí)施例2表征1H-NMR 分析實(shí)施例1中獲得的產(chǎn)物的1H-匪R光譜分析在二甲亞砜(DMSO)中使用Bruker 光譜儀于400MHz進(jìn)行。在圖1(a)至1 (c)中展示的所獲得的光譜，顯示與產(chǎn)物6-磺基-4，
5-二羥基-9，10- 二氧代-2-蒽羧酸一致。所述1H-NMR光譜說(shuō)明僅存在4個(gè)芳族的質(zhì)子，兩個(gè)在間位，兩個(gè)在鄰位。顯示磺 酸取代在環(huán)上發(fā)生，該環(huán)之前只具有一個(gè)羥基取代基。與計(jì)算的基于增量的化學(xué)位移相比， 化學(xué)位移顯示磺酸基團(tuán)的取代在鄰位。MS 分析對(duì)實(shí)施例1的產(chǎn)物用Agilent 1100LC-MS光譜儀進(jìn)行質(zhì)譜檢查，同時(shí)在大氣壓下 以負(fù)電噴霧模式離子化。在圖2中展示的所獲得的光譜顯示在364的峰值，并因此與產(chǎn)物
6-磺基-4，5-二羥基-9，10-二氧代-2-蒽羧酸，式(III)一致。實(shí)施例3制備6-磺基-4，5- 二羥基-9，10- 二氧代_2_蒽羧酸鈉鹽將由純雙醋瑞因的脫乙酰作用制備的具有超過(guò)99%的純度的大黃酸(Ig)，溶解 于濃硫酸(IOOml)中。將溶液于100°C加熱并攪拌24小時(shí)。使用HPLC實(shí)時(shí)跟蹤反應(yīng)的進(jìn) 程至反應(yīng)完成。然后使反應(yīng)混合物冷卻并在攪拌下澆至2升水中。然后將所得溶液于4°C 過(guò)夜保存。將未反應(yīng)的大黃酸鹽化物質(zhì)通過(guò)離心機(jī)除去。將上清液(surnatant)的pH用 IM的NaOH調(diào)節(jié)至7. 0。然后通過(guò)制備型HPLC使用反相C18硅膠柱和甲醇/水/H3PO4洗脫 劑從溶液中分離并純化出產(chǎn)物6-磺基-4，5- 二羥基-9，10- 二氧代-2-蒽羧酸，以其鈉鹽 的形式。分離出Ig產(chǎn)物并通過(guò)如實(shí)施例2中的NMR和MS表征為6-磺基-4，5-二羥基-9， 10-二氧代-2-蒽羧酸鈉鹽。實(shí)施例4對(duì)人軟骨細(xì)胞的IL-I β抑制的體外研究通過(guò)人的正常的和骨關(guān)節(jié)炎(OA)的軟骨細(xì)胞，研究了實(shí)施例1的化合物和大黃酸 抑制脂多糖(LPS)刺激產(chǎn)生IL-I β細(xì)胞因子的活性。材料和方法在由于正常的受者或OA患者中的外傷性骨折而全髖關(guān)節(jié)置換的整形外科手術(shù)期間獲得人軟骨?；加蠴A的患者基于以下的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行選擇⑴雙-側(cè)0A，⑵中度的OA診 斷(等級(jí)I-III，Kellgren-Laurence)，由放射學(xué)和病理學(xué)支持。經(jīng)分離的軟骨細(xì)胞懸浮液制備自源于四位OA患者和9位正常受者的軟骨樣本。 樣本是在無(wú)菌條件下獲得并維持在無(wú)菌條件下。將所述軟骨切成小片并用lmg/ml梭菌屬 膠原酶(clostridialcollagenase)在碳酸鹽/碳酸氫鹽緩沖液中于37°C下溫育48小時(shí)。 一旦從軟骨基質(zhì)分離，就將軟骨細(xì)胞以1500RPM離心5分鐘。將經(jīng)分離的軟骨細(xì)胞懸浮于 培養(yǎng)基(DMEM補(bǔ)充有10% SCF)中，用于實(shí)驗(yàn)。細(xì)胞生存力通過(guò)錐蟲藍(lán)分離術(shù)來(lái)評(píng)估。用細(xì)菌內(nèi)毒素(LPS)體外刺激軟骨細(xì)胞如下進(jìn)行IL-I β的生產(chǎn)將在培養(yǎng)基中IxlO6個(gè)細(xì)胞/ml的等份接種于15ml Falcon管中并在轉(zhuǎn)動(dòng)搖床上 (100RPM)保持搖動(dòng)。將軟骨細(xì)胞在MPS (10 μ g/ml)的存在下用20mg/ml大黃酸或者用遞增濃度(1，5， 10，20和30 μ g/ml)的測(cè)試化合物(實(shí)施例1的化合物)培養(yǎng)48小時(shí)。對(duì)于用大黃酸的樣 品，將溶液經(jīng)5分鐘的超聲處理從而將與大黃酸的疏水性有關(guān)的溶解度問(wèn)題最小化。對(duì)于 測(cè)試化合物來(lái)說(shuō)，由于其良好的溶解度，該問(wèn)題并不存在。在培養(yǎng)基中在不同的樣品培養(yǎng)物中通過(guò)ELISA試劑盒進(jìn)行分析軟骨細(xì)胞IL-I β 的生產(chǎn)。圖3展示了用大黃酸以及實(shí)施例1的化合物對(duì)在LPS-刺激的正常的和OA軟骨細(xì) 胞中的IL-Ιβ生產(chǎn)所獲得的結(jié)果，如通過(guò)ELISA評(píng)估。圖4展示了測(cè)試化合物(實(shí)施例1 的化合物)對(duì)正常軟骨細(xì)胞的IL-I β生產(chǎn)的劑量依賴性抑制。在圖3中說(shuō)明的結(jié)果展示 了與大黃酸相比本發(fā)明的化合物顯示顯著提高的IL-I β抑制活性。圖4展示了根據(jù)本發(fā) 明的化合物提供對(duì)IL-I β生產(chǎn)的顯著抑制，最大抑制介于10和20mg/ml。
權(quán)利要求
式(I)化合物其中R1、R2、R3彼此獨(dú)立地是H或C1-4烷基基團(tuán)或C2-4?；鶊F(tuán)；R4和R5彼此獨(dú)立地是H或式-SO3R6的基團(tuán)，其中R6是H或C1-4烷基基團(tuán)或C2-4酰基基團(tuán)；條件是R4和R5中至少一個(gè)是式-SO3R6的基團(tuán)，或其藥物可接受的鹽。FPA00001138177400011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中禮、&獨(dú)立地是H或Ci_4烷基基團(tuán)或C2_4?；鶊F(tuán)， R3 和 R4 是 H，且 R5 是-S03H。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其具有式(III)
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的化合物，其用作藥物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的化合物，其用于治療由IL-1家族的促炎癥細(xì)胞因子介 導(dǎo)或影響的病癥。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的化合物，其作為用于治療炎癥或自身免疫性病癥的藥 物使用。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的化合物，其用于治療選自下組的病癥類風(fēng)濕性關(guān)節(jié) 炎，骨關(guān)節(jié)炎，骨質(zhì)疏松癥，牛皮癬性關(guān)節(jié)炎，牛皮癬，動(dòng)脈粥樣硬化，Paget' s病，慢性心 臟病，炎癥性腸病包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病，子宮內(nèi)膜異位，Wegener' s肉芽腫病，神 經(jīng)機(jī)能障礙如阿爾茨海默氏病和帕金森病，骨髓瘤，髓樣白血病，骨轉(zhuǎn)移，糖尿病性腎病，肺 氣腫，哮喘。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中所述病癥選自骨關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，牛皮癬性
9.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的化合物或其藥物可接受的鹽作為 活性成分。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的藥物組合物，其中所述組合物用于腸胃外給藥。
11.根據(jù)權(quán)利要求9的藥物組合物，其中所述組合物用于口服給藥。
12.根據(jù)權(quán)利要求9的藥物組合物，其中所述組合物用于局部給藥。
13.治療由IL-1家族的促炎癥細(xì)胞因子介導(dǎo)或影響的病癥的方法，其包括給予受者治 療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的化合物或其藥物可接受的鹽。
14.治療炎癥或自身免疫性疾病的方法，其包括給予受者治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求 1至3任一項(xiàng)的化合物或其藥物可接受的鹽。
15.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述疾病選自骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性 關(guān)節(jié)炎和牛皮癬。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的化合物用于制備治療由IL-1家族的炎癥細(xì)胞因子介 導(dǎo)或影響的病癥的藥物的用途。
17.制備式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽的方法 其中禮、R2、R3彼此獨(dú)立地是H或Ci_4烷基基團(tuán)或C2_4?；鶊F(tuán)；R4和R5彼此獨(dú)立地是H或式-S03R6的基團(tuán)，其中R6是H或Ci_4烷基基團(tuán)或C2_4?；鶙l件是R4和R5中至少一個(gè)是式-SO3R6的基團(tuán)， 包括將式(II)化合物用濃硫酸處理，關(guān)節(jié)炎和牛皮癬。
全文摘要
可具有抗炎癥活性的化合物，其具有通式(I)其中R1，R2，R3彼此獨(dú)立地是H或C1-4烷基基團(tuán)或C2-4?；鶊F(tuán)；R4和R5彼此獨(dú)立地是H或式-SO3R6的基團(tuán)，其中R6是H或C1-4烷基基團(tuán)或C2-4?；鶊F(tuán)；條件是R4和R5中至少一個(gè)是式-SO3R6的基團(tuán)，或其藥物可接受的鹽。
文檔編號(hào)C07C317/46GK101861301SQ200880116160
公開日2010年10月13日 申請(qǐng)日期2008年11月14日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月16日
發(fā)明者A·迪納普利, S·卡里諾 申請(qǐng)人:梅迪多姆實(shí)驗(yàn)室股份有限公司