專利名稱：c-MET蛋白激酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作c-MET抑制劑的化合物。本發(fā)明還提供了包括本發(fā)明化合物的藥 學(xué)上可接受的組合物和使用這些組合物治療各種疾病的方法。
背景技術(shù)：
肝細胞生長因子(HGF)(也稱作分散因子)為通過誘導(dǎo)促有絲分裂和細胞運動性 促進轉(zhuǎn)化和腫瘤發(fā)育的多功能生長因子。此外，HGF通過刺激細胞運動性和通過各種信號 傳導(dǎo)途徑侵入促進轉(zhuǎn)移。為了產(chǎn)生細胞作用，HGF必須結(jié)合其受體c-MET，即一種受體酪氨 酸激酶。廣泛表達的包括50千道爾頓(kDa) a -亞單位和145kDa a -亞單位的異二聚化 蛋白質(zhì) c-MET(Maggiora 等人，J. Cell Physiol.，173 183-186，1997)在大量百分比的人癌 中超表達并且在原發(fā)性腫瘤與轉(zhuǎn)移灶之間過渡過程中擴增。涉及其中c-MET超表達的各種 癌包括但不限于胃腺癌，腎癌，小細胞肺癌，結(jié)腸直腸癌，前列腺癌，腦癌，肝癌，胰腺癌和乳 腺癌。c-MET還涉及動脈粥樣硬化和肺纖維化。因此，對研發(fā)用作c-MET蛋白激酶受體抑制 劑的化合物存在巨大需求。發(fā)明概述已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物及其藥學(xué)上可接受的組合物有效地用作c-MET抑制劑。 特別地，本發(fā)明的化合物優(yōu)于如上述根據(jù)其在生物試驗中抑制c-Met活性的能力，例如在 已知超表達該受體的細胞中抑制c-Met活性而被證實的那些化合物。因此，本發(fā)明的特征 在于具有下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1，R2，R3，R4，R5和RA如下文所定義。本發(fā)明還提供了包括式I的化合物和藥學(xué)上可接受的載體、佐劑或媒介物的藥物 組合物。此外，本發(fā)明提供了治療患者增殖性疾病、病癥或障礙或減輕其嚴重性的方法，所 述方法包括對該患者給予治療有效劑量的式I的化合物或其藥物組合物。發(fā)明詳述定義和一般術(shù)語除非另作陳述，否則應(yīng)使用本文所用的下列定義。就本發(fā)明的目的而言，按照元 素周期表，CAS版和Handbook of Chemistry andPhysics,第75版，1994鑒定化學(xué)元素， 另外，有機化學(xué)的一般原理描述在 “Organic Chemistry”，Thomas Sorrel 1, University ScienceBooks，Sausalito : 1999 禾口 “March' s Advanced Organic Chemistry，，，第 5 片反， Smith, M. B.禾口 March，J.，eds. John Wiley & Sons，New York :2001 中，將這些文獻的全部 內(nèi)容引入本文參考。
正如本文所公開的，本發(fā)明的化合物可以任選地被一個或多個取代基取代，正如 一般上述例證的或以本發(fā)明的特定類型，亞類和種類為典型?？梢岳斫庑g(shù)語“任選取代的” 與術(shù)語“取代或未被取代的”可以互換使用。一般而言，術(shù)語“取代的”無論是在術(shù)語“任選” 之前還是不在其之前均意指在指定結(jié)構(gòu)上的一個或多個氫基被具體的取代基取代。除非另 作陳述，否則任選取代的基團可以在基團的每一可取代位置上具有取代基。當指定結(jié)構(gòu)上 的一個以上位置可以被一個以上選自具體基團的取代基取代時，在每個位置上的取代基可 以相同或不同。正如本文所用的，當術(shù)語“任選取代的”在實例之前時，該術(shù)語意指在該實例中所 有隨后可取代的基團。例如，如果x為鹵素；任選取代的Ci_3烷基或苯基；則x可以為任選 取代的烷基或任選取代的苯基。同樣，除非另作陳述，否則如果術(shù)語“任選取代的”跟隨實 例，則該術(shù)語還意指所述在前實例中所有可取代的基團。例如如果X為鹵素，Ci_3烷基或 苯基，其中X任選地被jx取代，則Ci_3烷基和苯基可以任選地被jx取代。正如本領(lǐng)域技術(shù) 人員顯而易見的，不包括諸如H，鹵素，N02，CN, NH2, OH或0CF3的那些基團，因為它們?yōu)椴豢?取代的基團。如果取代的基團或結(jié)構(gòu)未確定或定義為“任選取代的”，則該取代基或結(jié)構(gòu)未 被取代。本發(fā)明關(guān)注的取代基組合優(yōu)選為導(dǎo)致形成穩(wěn)定或化學(xué)上切實可行的化合物的那 些取代基組合。本文所用的術(shù)語“穩(wěn)定的”意指在進行允許其產(chǎn)生，檢測和優(yōu)選回收它們， 純化和用于本文披露的目的中的一種或多種時基本上不會改變的化合物。在某些實施方案 中，穩(wěn)定或化學(xué)上切實可行的化合物為在沒有水分或其他化學(xué)反應(yīng)條件下保持在40°C以下 溫度下至少1周基本上不會改變的化合物。本文所用的術(shù)語“脂族基團”或“脂族基”意指直鏈(即非支鏈)或支鏈取代或未 被取代的烴鏈，它為完全飽和的或包含一個或多個不飽和單元。除非另作陳述，否則脂族基 團含1-20個碳原子。在某些實施方案中，脂族基團含1-10個碳原子。在其他實施方案中， 脂族基團含1-8個碳原子。在其他實施方案中，脂族基團含1-6個碳原子和在其他實施方 案中，脂族基團含1-4個碳原子。合適的脂族基團包括但不限于直鏈或支鏈取代或未被取 代的烷基，烯基或炔基。脂族基團額外的實例包括甲基，乙基，丙基，丁基，異丙基，異丁基， 乙烯基和仲-丁基。本文所用的術(shù)語“烷基”和前綴“烷_”包括直鏈和支鏈飽和碳鏈。本 文所用的術(shù)語“亞烷基”表示飽和二價直鏈或支鏈烴基并且以亞甲基，亞乙基，亞丙基等為 典型。本文所用的術(shù)語“亞烷基”表示二價直鏈烷基連接基。本文所用的術(shù)語“烯基”表示 含一個或多個碳_碳雙鍵的一價直鏈或支鏈烴基。本文所用的術(shù)語“炔基”表示含一個或 多個碳_碳三鍵的一價直鏈或支鏈烴基。本文所用的術(shù)語“脂環(huán)族基團”(或“碳環(huán)”)意指為完全飽和的或包含一個或多 個不飽和單元，但不為芳族的單環(huán)c3-c8烴或雙環(huán)c8-c12烴，它具有與分子剩余部分連接的 單一點，并且其中所述雙環(huán)環(huán)系中的任意單個環(huán)均具有3-7個成員。合適的脂環(huán)族基團包 括但不限于環(huán)烷基，環(huán)烯基和環(huán)炔基。脂族基團的額外實例包括環(huán)戊基，環(huán)戊烯基，環(huán)己基， 環(huán)己烯基，環(huán)庚基和環(huán)庚烯基。本文所用的術(shù)語“雜環(huán)”，“雜環(huán)基”，“雜脂環(huán)族基團”或“雜環(huán)化合物”意指單環(huán)， 雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系，其中系統(tǒng)中的至少一個環(huán)包含一個或多個為相同或不同的雜原子并且為 完全飽和的或包含一個或多個不飽和單元，但不為芳族的并且具有與分子剩余部分連接的單一點。在某些實施方案中，“雜環(huán)”，“雜環(huán)基”，“雜脂環(huán)族基團”或“雜環(huán)化合物”基團具有 3-14個環(huán)成員，其中一個或多個環(huán)成員為獨立地選自氧，硫，氮或磷的雜原子并且系統(tǒng)中的 每個環(huán)包含3-8個環(huán)成員。雜環(huán)的實例包括但不限于下列單環(huán)四氫呋喃-2-基，四氫呋喃-3-基，四氫噻 吩-2-基，四氫噻吩-3-基，2-嗎啉代，3-嗎啉代，4-嗎啉代，2-硫代嗎啉代，3-硫代嗎 啉代，4-硫代嗎啉代，吡咯烷-1-基，吡咯烷-2-基，吡咯烷-3-基，四氫哌嗪-1-基，四 氫哌嗪-2-基，四氫哌嗪-3-基，哌啶-1-基，哌啶-2-基，哌啶-3-基，哌啶-4-基，吡唑 啉-1-基，吡唑啉-3-基，吡唑啉-4-基，吡唑啉-5-基，噻唑烷-2-基，噻唑烷-3-基，噻唑 烷-4-基，噻唑烷-5-基，咪唑烷-1-基，咪唑烷-2-基，咪唑烷-4-基，咪唑烷-5-基；和下 列雙環(huán)3-lH-苯并咪唑-2-酮，3- (1-烷基)-苯并咪唑-2-酮，二氫吲哚基，四氫喹啉基， 四氫異喹啉基，苯并硫茂烷(benzothiolane)，苯并二噻烷和1，3-二氫-咪唑-2-酮。本文所用的術(shù)語“雜原子”意指氧，硫，氮，磷或硅中的一個或多個，包括氮，硫或 磷的任意氧化形式；任意堿性氮的季銨化形式；或雜環(huán)的可取代氮，例如N(作為在3，4-二 氫-2H-吡咯基中)，NH(作為在吡咯烷基中)或NR+(作為在N-取代的吡咯烷基中)。本文所用的術(shù)語“不飽和的”意指結(jié)構(gòu)部分具有一個或多個不飽和單元。本文所用的術(shù)語“烷氧基”或“烷硫基”意指如上述定義通過氧(“烷氧基”)或硫 (“烷硫基”)原子與主碳鏈連接的烷基。術(shù)語“鹵代烷基”，“鹵代烯基”，和“鹵代烷氧基”意指烷基，烯基或烷氧基視具體情 況被一個或多個鹵素個原子取代。本文所用的術(shù)語“鹵素”意指F，Cl，Br或I。術(shù)語“芳基”單獨使用或作為如在“芳烷基”，“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”這類較 大結(jié)構(gòu)部分中的組成部分意指具有總計6-14個環(huán)成員的單環(huán)，雙環(huán)和三環(huán)碳環(huán)環(huán)系，其中 在該環(huán)系中至少一個環(huán)為芳族的，其中該環(huán)系中的每個環(huán)均包含3-7個環(huán)成員并且具有與 分子剩余部分的單一連接點。術(shù)語“芳基”可以與術(shù)語“芳基環(huán)”互換使用。芳基環(huán)的實例 可以包括苯基，萘基和蒽。術(shù)語“雜芳基”單獨使用或作為如在“雜芳烷基”或“雜芳基烷氧基”這類較大結(jié)構(gòu) 部分中的組成部分意指具有總計5-14個環(huán)成員的單環(huán)，雙環(huán)和三環(huán)碳環(huán)環(huán)系，其中在該環(huán) 系中至少一個環(huán)為芳族的，在該環(huán)系中至少一個環(huán)包含一個或多個雜原子，其中該環(huán)系中 的每個環(huán)均包含3-7個環(huán)成員并且具有與分子剩余部分的單一連接點。術(shù)語“雜芳基”可以 與術(shù)語“雜芳基環(huán)”或術(shù)語“雜芳族化合物”互換使用。雜芳基環(huán)的額外實例可以包括下列 單環(huán)呋喃基(例如呋喃-2-基或呋喃-3-基)；咪唑基(例如N-咪唑基，咪唑-2-基，咪 唑-4-基或咪唑-5-基)；異噁唑基(例如異噁唑-3-基，異噁唑-4-基，異噁唑-5-基)；噁 唑基(例如噁唑-2-基，噁唑-4-基或噁唑-5-基)；吡咯基(例如N-吡咯基，吡咯-2-基 或吡咯-3-基)；吡啶基(例如吡啶-2-基，吡啶-3-基或吡啶-4-基)；嘧啶基(例如嘧 啶-2-基，嘧啶-4-基或嘧啶-5-基)；噠嗪基(例如噠嗪-3-基，噠嗪-4-基，噠嗪-5-基 或噠嗪-6-基)；噻唑基(例如噻唑-2-基，噻唑-4-基或噻唑-5-基)；四唑基(例如四 唑-1-基或四唑-5-基)；三唑基(例如2-三唑基或5-三唑基)，噻吩基(例如噻吩-2-基 或噻吩-3-基)；吡唑基(例如吡唑-2-基，批唑-3-基或吡唑-4-基)；異噻唑基；1，2，
3-噁二唑基；1，2，5-噁二唑基；1，2，4-噁二唑基；1，2，3-三唑基；1，2，3-噻二唑基；1,3,
4-噻二唑基；1，2，5-噻二唑基；吡嗪基；1，3，5-三嗪基；和下列雙環(huán)苯并咪唑基；苯并呋喃基；苯并噻吩基；噴哚基(例如2-吲哚基)；嘌呤基；喹啉基(例如2-喹啉基，3-喹啉基 或4-喹啉基)；和異喹啉基(例如1-異喹啉基，3-異喹啉基或4-異喹啉基)。在一些實施方案中，芳基(包括芳烷基，芳烷氧基，芳氧基烷基等)或雜芳基(包 括雜芳烷基和雜芳基烷氧基等)可以包含一個或多個取代基。芳基或雜芳基的不飽和碳原 子上的合適的取代基選自如下R1，R2，R3，R4，JM，JQ或JK定義中所列的那些取代基。其他合適 的取代基包括鹵素；_R° ；-OR0 ；-SR0 ；1，2_亞甲二氧基；1，2_亞乙二氧基；任選地被R°取代 的苯基(Ph)；任選地被R°取代的-O(Ph)；任選地被R°取代的-(O^UPh)；任選地被1 °取 代的-CH = CH(Ph) ；-N02 ；-CN ； _N(R。)2 ； _NR。C(0)R。； _NR。C(S)R。； _NR。C(0)N(R。)2 ； _NR。C(S)
N(R°)2 ；-NR°CO2R° ；-NR°NR°C(O) R° ；-NR°NR°C(O)N(R°)2 ；-NR°NR°CO2R° ；-C(O)C(O)R° ；-C(O) CH2C(O) R° ；-CO2R° ；-C(O) R° ；-C(S)R° ；-C(O)N(R°)2 ；-C(S)N(R°)2 ；-OC(O)N(R°)2 ；-OC(O)
R° ；-c (0) N (OR0) R° ；-c (NOR0) R° ； _S (0) 2R° ； _S (0) 20R° ； _S (0) 2N (R°) 2 ； _S (0) R° ； _NR。S (0) 2N (R°) 2 ；-NR°S(0) 2R° ；-N(or°) R° ;-C( = NH)-N(R。)2 ；-(CH2) 0_2NHC(0)Ro ；_L_R。；-L-N(R。)2 ；-L-SR。；-L-0R° ；-L-(C3_10 脂環(huán)族基團)，-L-(C6_10 芳基)，-L-(5-10 元雜芳基)，-L-(5-10 元雜環(huán)基)， 氧代，Ci_4鹵代烷氧基，Ci_4鹵代烷基，-L-NO2, -L-CN, -L-OH, -L-CF3 ；或兩個取代基與它們所 連接的居間原子一起形成5-7元飽和、不飽和或部分飽和的環(huán)，其中L是Cm亞烷基，其中 至多三個亞甲基單元被-NH-，-NR。-，-0-，-S-, -C (0) 0-，-0C (0) -，-C (0) C0-, -C (0) -，-C (0) NH-, -C(0)NR°-，-C( = N-CN)，-NHC0-, -NR°C0_，-NHC (0) 0-, -NR°C (0) 0-, _S(0)2NH_，-S (0) 2NR。-，-NHS (0) 2-，-NR。S (0) 2-，-NHC (0) NH-, _NR。C (0) NH-, -NHC (0) NR。-，_NR。C (0) NR。，-0C (0) NH-, -0C (0) NR0-, -NHS (0) 2NH_，_NR°S (0) 2NH_，-NHS (0) 2NR°-，_NR°S (0) 2NR°-，_S (0)-或 _S (0) 2 -替代，且其中每次獨立出現(xiàn)的R°選自氫，任選取代的Cm脂族基團，未被取代的5-8元雜芳 基或雜環(huán)，苯基，"0 (Ph)或-CH2 (Ph)，或在相同取代基或不同取代基上兩個獨立出現(xiàn)的R°與 結(jié)合每個R°基團的原子一起構(gòu)成5-8-元雜環(huán)基，芳基或雜芳基環(huán)或3-8-元環(huán)烷基環(huán)，其中 所述雜芳基或雜環(huán)基環(huán)具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子。R°的脂族基團上的任 選取代基選自NH2, _卜4脂族基團)，練卜4脂族基團)2，鹵素，Ch脂族基團，0H，(KCH脂 族基團)，N02, CN, C02H, C02 (CV4脂族基團)，0(鹵代脂族基團)或鹵代脂族基團， 其中上述R°的(V4脂族基團各自未被取代。在某些實施方案中，脂族基團，脂環(huán)族基團，雜脂族基團或非-芳族雜環(huán)可以包含 一個或多個取代基。在某些情況中，相同原子或不同原子上的兩個取代基與結(jié)合它們的居 間原子一起構(gòu)成包含0-3個選自N，0或S的雜原子的5-7元飽和、不飽和或部分飽和環(huán)。 脂族基團或雜脂族基團或非芳族雜環(huán)的飽和碳上合適的取代基選自上述對芳基或雜芳基 不飽和碳所述的那些并且還包括如下取代基=0，= S，= NNHR*, = NN(R*)2, = NNHC(0)R*, =NNHC02 (烷基)，=NNHS (0) 2 (烷基)或=NR*，其中R*各自獨立地選自氫或任選取代的 (V6脂族基團或同一氮上的兩個R*與氮一起形成具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原 子的5-8元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)。R*的脂族基團上的任選取代基選自NH2，NH((V4脂族基團)， N(Ch脂族基團)2，鹵素，CH脂族基團，0H，0(CH脂族基團)，NH2，CN, C02H, C02和_4脂族基 團)，0(鹵代Ci_4脂族基團)或鹵代(Ci_4脂族基團)，其中上述If的Ci_4脂族基團各自未 被取代。在某些實施方案中，非芳族雜環(huán)的氮上的任選取代基包括-R+，-N(R+)2，-C(0) R+, -C (0) 0R+，-C (0) C (0) R+，-C (0) CH2C (0) R+，_S (0) 2R+，_S (0) 2N (R+) 2，-C ( = S) N (R+) 2，-C (=NH) -N(R+) 2或-NR+S (0) 2R+ ；其中R+為氫，任選取代的脂族基團，任選取代的苯基，任選取 代的-O(Ph)，任選取代的-CH2(Ph)，任選取代的-(O^UPh)；任選取代的-CH = CH(Ph)； 或具有1-4個獨立地選自氧、氮或硫的雜原子的未被取代的5-6元雜芳基或雜環(huán)或相同取 代基或不同取代基上兩個獨立出現(xiàn)的R+與結(jié)合每個R+基團的原子一起構(gòu)成苯基，5-8-元 雜環(huán)基，5-8-元雜芳基或3-8元環(huán)烷基環(huán)，其中所述雜芳基或雜環(huán)基環(huán)具有1-3個獨立地 選自氮、氧或硫的雜原子。R+的脂族基團或苯基環(huán)上的任選取代基選自-M^-MKCy脂族 基團)，-N(CV4脂族基團)2，鹵素，(V4脂族基團，-0H, -0(0^脂族基團)，-N02, -CN, -C(0) OH, -0(0)0(0^脂族基團)，-0(鹵代和-4脂族基團))或鹵代和-4脂族基團)，其中上述 R+的Ci-4脂族基團各自未被取代。如上所述，在某些實施方案中，兩個獨立出現(xiàn)的R° (或R+或本文定義的任意其他變 量)可以與結(jié)合每個變量的原子一起構(gòu)成苯基，5-8-元雜環(huán)基，5-8-元雜芳基或3-8元環(huán) 烷基環(huán)。在兩個獨立出現(xiàn)的R°(或R+或本文類似定義的任意其他變量)與結(jié)合每個變量的 原子彼此結(jié)合構(gòu)成的典型環(huán)包括但不限于如下a)與同一原子結(jié)合并且與構(gòu)成環(huán)的原子 一起結(jié)合的兩個獨立出現(xiàn)的R°(或R+或本文類似定義的任意其他變量)，例如，N(R°)2，其中 兩個出現(xiàn)的R°與氮一起形成哌啶-1-基，哌嗪-1-基或嗎啉-4-基；和b)與不同原子結(jié)合 并且與構(gòu)成環(huán)的那些原子一起結(jié)合的兩個獨立出現(xiàn)的R° (或R+或本文類似定義的任意其他
變量)，例如如果苯基被兩個出現(xiàn)的
權(quán)利要求
具有下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中RA是其中R1，R2，R3和R4各自獨立地是氫，Cl或F，其中R1，R2，R3和R4中的至少一個是Cl或F；R5是C1 4脂族基團，CH(R5a)2，O C1 4脂族基團，CH2 O C1 3脂族基團，O (CH2)2 O C1 3脂族基團或O CH2C(R5a)3，其中R5a各自獨立地是氫或C1 3脂族基團，或者兩個R5a與居間碳原子一起形成3 6元碳環(huán)或具有1 2個氧原子的5 6元雜環(huán)；R6是其中m和n各自獨立地是1或2，且R6a和R6b各自獨立地是氫或C1 4脂族基團，或者兩個R6a或兩個R6b基團與它們所鍵合的碳一起形成環(huán)丙基環(huán)，且其中一個R6a與一個R6b任選地通過鍵或C1 2亞烷基鍵形成5或6 元環(huán)；R7是C1 4脂族基團，O C1 4脂族基團，C1 4脂族基團 O C1 4脂族基團或R6和R7與它們所鍵合的噻吩環(huán)一起形成如下結(jié)構(gòu)其中R7a，R7b，R7c和R7d各自獨立地是氫或C1 4脂族基團，或者兩個R7a，R7b，R7c或R7d與居間原子一起形成環(huán)丙基環(huán)；p和q各自獨立地是0，1或2；且R8是氫，CH3或CF3。FPA00001139960100011.tif,FPA00001139960100012.tif,FPA00001139960100013.tif,FPA00001139960100021.tif
2.權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ra是
3.權(quán)利要求1或2的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R6是
4.權(quán)利要求1或2的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R6是
5.權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ra是
6.權(quán)利要求1-5任一項的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1，R2，R3和R4中的一 個或兩個是氟，R1，R2，R3和R4中其余的基團是氫。
7.權(quán)利要求6化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R2各自是氟，R3和R4各自是Μ,ο
8.權(quán)利要求1-7任一項的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R5是Cy脂族基團，環(huán) 丙基，O-Cy脂族基團或-OCH2-環(huán)丙基。
9.權(quán)利要求1-7任一項的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R5是
10.權(quán)利要求9的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R5是OCH3或CH3
11.權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中該化合物選自
12.藥物組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1-11任-鹽和藥學(xué)上可接受的載體、佐劑或媒介物。-項的化合物或其藥學(xué)上可接受的
13.權(quán)利要求12的組合物，所述組合物還包含化療劑或抗增殖藥，抗炎藥，治療動脈粥 樣硬化的活性劑，治療肺纖維化的活性劑，免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制劑，神經(jīng)營養(yǎng)因子，治療心 血管疾病的活性劑，治療與器官移植相關(guān)的疾患的活性劑，治療過敏性疾患的活性劑，治療 毀壞性骨病的活性劑，治療肝病的活性劑，抗病毒藥，治療血液病的活性劑，治療糖尿病的 活性劑或治療免疫缺陷性疾患的活性劑。
14.治療患者增殖性疾病或減輕其嚴重性的方法，所述方法包括對所述患者給予權(quán)利 要求1-11任一項的化合物或包含該化合物的藥物組合物，其用量足以治療所述增殖性疾 病或減輕其嚴重性。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述疾病是轉(zhuǎn)移癌。
16.權(quán)利要求14的方法，其中所述疾病是膠質(zhì)母細胞瘤；胃癌；或選自結(jié)腸，乳腺，前列 腺，腦，肝，胰腺或肺癌的癌癥。
17.權(quán)利要求14的方法，其中所述疾病是動脈粥樣硬化或肺纖維化。
18.抑制體外生物樣品中c-MET蛋白激酶活性的方法，所述方法包括使所述生物樣品 接觸權(quán)利要求1-11任一項的化合物或包含該化合物的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于抑制c-Met蛋白激酶的式I的化合物。本發(fā)明還提供了包含本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的組合物和使用這些組合物治療各種疾病的方法。
文檔編號C07D409/14GK101990538SQ200880117009
公開日2011年3月23日 申請日期2008年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月3日
發(fā)明者D·勞弗, D·沙農(nóng), D·雅各布斯, K·麥金蒂, L·法莫, N·瓦爾, Q·唐, S·隆金, 李磐 申請人:沃泰克斯藥物股份有限公司