專利名稱：2-氮雜金剛烷類的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2-氮雜金剛烷類的新的制造方法。
背景技術(shù)：
2-氮雜金剛烷類可作為例如被用作醇的氧化催化劑的N-烴氧基-2-氮雜金剛烷 (AZAD0)化合物的中間體。作為其制造方法，已知自環(huán)外亞甲基體的環(huán)化(例如，專利文獻(xiàn) 1和非專利文獻(xiàn)1)、自縮酮酰胺體的環(huán)化(例如，非專利文獻(xiàn)1)、自疊氮體的環(huán)化(例如，非 專利文獻(xiàn)2)、自環(huán)氧體的環(huán)化(例如，非專利文獻(xiàn)2、非專利文獻(xiàn)3和非專利文獻(xiàn)4)、自二酮 體的環(huán)化(例如，非專利文獻(xiàn)3和非專利文獻(xiàn)7)、自二烯體的環(huán)化(例如，非專利文獻(xiàn)4和 非專利文獻(xiàn)6)、自N-氯酰胺體的環(huán)化(例如，非專利文獻(xiàn)5)等。專利文獻(xiàn)1 國(guó)際專利申請(qǐng)公開第2006/001387號(hào)公報(bào)非專利文獻(xiàn)1 J.Am. Chem. Soc.，第 128 卷，第 26 號(hào)，第 8412 頁(yè)(2006).非專利文獻(xiàn)2 J. Chem. Soc. Perkin Trans. I，第 2529 頁(yè)(1983) 非專利文獻(xiàn)3 J. Org. Chem.，第 46 卷，第 24 號(hào)，第 4953 頁(yè)(1981).非專利文獻(xiàn)4 :J. Org. Chem.，第 46 卷，第 17 號(hào)，第 3483 頁(yè)(1981).非專利文獻(xiàn)5 J. Org. Chem.，第 43 卷，第 19 號(hào)，第 3750 頁(yè)(1978).非專利文獻(xiàn)6 :Chem. Ber.，第 106 卷，第 339 頁(yè)(1973) 非專利文獻(xiàn)7 :Chem. Ber.，第 97 卷，第 3480 頁(yè)(1964).發(fā)明的揭示但是，目前己知的2-氮雜金剛烷類的制造方法中，環(huán)化反應(yīng)時(shí)引入烷基、羥基、鹵 素基團(tuán)等取代基，因此有時(shí)需要除去這些取代基的工序，不得不實(shí)施額外的工序，仍存在效 率方面的課題。本發(fā)明人為了解決上述課題而認(rèn)真研究后，發(fā)現(xiàn)了將羧酸化合物或磺酸化合物等 以下述式(2)表示的化合物作為起始物質(zhì)通過(guò)一步反應(yīng)來(lái)制造以下述式(1)表示的2-氮 雜金剛烷類的新的方法，從而完成了本發(fā)明。還有，本發(fā)明的制造方法中所使用的羧酸化合 物或磺酸化合物的一部分如后所述是文獻(xiàn)未記載的新的化合物。8口，本發(fā)明具有以下的技術(shù)內(nèi)容?！?〕一種以式(1): 表示的2-氮雜金剛烷類的制造方法，其特征在于，使以式⑵
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(2)表示的化合物在酸的存在下環(huán)化；式中，-X-R2表示-C ( = 0) -R2、-C ( = 0) -0-R2 或 _S02_R2，R2 表示氫原子、可被 Ra 取代的(V12烷基、可被Ra取代的C3_12環(huán)烷基、Ci_12鹵代烷基、可被Ra取代的芐基或可被Ra 取代的芳基；R1表示選自氫原子、鹵素原子、硝基、氰基、羥基、巰基、氨基、甲?；Ⅳ然?、磺基、 Ci-i2 焼基、C3_12 環(huán)烷基、(Ch2烷基)氧基、(C3_12環(huán)烷基)氧基、(Ch2烷基)硫基、(c3_12環(huán) 烷基)硫基、(Ch2烷基)氨基、(c3_12環(huán)烷基)氨基、二(CV6烷基)氨基、二(c3_6環(huán)烷基) 氨基、(Ci_12烷基)羰基、c3_12環(huán)烷基羰基、(Ci_12烷基)氧基羰基、(c3_12環(huán)烷基)氧基羰基、 (Ch2烷基)硫基羰基、(C3_12環(huán)烷基)硫基羰基、(Ch2烷基)氨基羰基、(c3_12環(huán)烷基)氨基 羰基、二和_6烷基)氨基羰基、二(C3_6環(huán)烷基)氨基羰基、(Ch2烷基)羰基氧基、(C3_12環(huán) 烷基)羰基氧基、(Ch2烷基)羰基硫基、(c3_12環(huán)烷基)羰基硫基、(Ch2烷基)羰基氨基、 (c3_12環(huán)烷基)羰基氨基、二 {(Ch2烷基)羰基}氨基、二 {(c3_12環(huán)烷基)羰基}氨基、(V6 鹵代烷基、c3_6鹵代環(huán)烷基、c2_6鏈烯基、c3_6環(huán)烯基、c2_6鹵代鏈烯基、c3_6鹵代環(huán)烯基、c2_6 炔基、c2_6商代炔基、可被Ra取代的芐基、可被！^取代的芐基氧基、可被Ra取代的芐基硫基、 可被Ra取代的芐基氨基、可被Ra取代的二芐基氨基、可被Ra取代的芐基羰基、可被Ra取代 的芐基氧基羰基、可被Ra取代的芐基硫基羰基、可被Ra取代的芐基氨基羰基、可被Ra取代 的二芐基氨基羰基、可被Ra取代的芐基羰基氧基、可被Ra取代的芐基羰基硫基、可被Ra取 代的芐基羰基氨基、可被Ra取代的二(芐基羰基)氨基、可被Ra取代的芳基、可被Ra取代 的芳基氧基、可被Ra取代的芳基硫基、可被Ra取代的芳基氨基、可被Ra取代的二芳基氨基、 可被Ra取代的芳基羰基、可被Ra取代的芳基氧基羰基、可被Ra取代的芳基硫基羰基、可被 Ra取代的芳基氨基羰基、可被！^取代的二芳基氨基羰基、可被Ra取代的芳基羰基氧基、可被 Ra取代的芳基羰基硫基、可被Ra取代的芳基羰基氨基和可被！^取代的二(芳基羰基)氨基 的1個(gè)以上的取代基，取代基個(gè)數(shù)為2個(gè)以上時(shí)，各取代基可以相同或不同；Ra表示選自鹵素原子、Cm烷基、(V6鹵代烷基、C3_6環(huán)烷基、和_6烷基)氧基、和_6 烷基)氧基(Cm烷基)、(CM烷基)亞磺?；?CM烷基)、(V6鹵代烷氧基、(CM烷基)亞 磺酰基、(CV6烷基)亞硫?；?、(Cm烷基)磺?；?CV6鹵代烷基)亞磺?；?Cm鹵代烷 基)亞硫?；?、(Cm鹵代烷基)磺?；?、C2_6鏈烯基、C2_6鹵代鏈烯基、(C2_6鏈烯基)氧基、 (C2_6鹵代鏈烯基)氧基、(C2_6鏈烯基)亞磺?；?、(C2_6鏈烯基)亞硫酰基、(C2_6鏈烯基) 磺酰基、(C2_6鹵代鏈烯基)亞磺?；?C2_6鹵代鏈烯基)亞硫?；?、(C2_6鹵代鏈烯基)磺 酰基、C2_6炔基、C2_6鹵代炔基、(C2_6炔基)氧基、(C2_6鹵代炔基)氧基、(C2_6炔基)亞磺酰 基、(C2_6鹵代炔基)亞硫?；?、(C2_6炔基)磺酰基、(C2_6鹵代炔基)苯基、(C2_6鹵代炔基) 亞硫酰基、(C2_6鹵代炔基)磺酰基、而2丄1甲酰基、011、511、朋2、5^和_6烷基)氧基羰基、 (CV6烷基)羰基、(C^e鹵代烷基)羰基、(CV6烷基)羰基氧基、苯基、(C^e烷基)氨基和二(CV6烷基)氨基的1 5個(gè)取代基，2個(gè)以上時(shí)，各取代基可以相同或不同?！?〕如上述〔1〕所述的制造方法，其中，所述酸為三氟甲磺酸?！?〕如上述〔1〕或〔2〕所述的制造方法，其中，所述式(1)和式(2)中的R1為氫原子。〔4〕如上述〔1〕 〔3〕中的任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，所述以式⑵表示的化 合物是式(2)中的-X-R2為_C( = 0)-0-R2且R2為C2_12烷基、C3_12環(huán)烷基、Ch2單鹵代烷 基、Ci_12 二鹵代烷基、可被Ra取代的芐基或可被Ra取代的芳基的化合物。〔5〕如上述〔1〕 〔3〕中的任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，所述以式⑵表示的化 合物是式⑵中的-X-R2為_C( = 0)-R2且R2為C2_12烷基、C3_12環(huán)烷基、Ci_12單鹵代烷基、 (V12 二鹵代烷基、可被Ra取代的芐基或可被Ra取代的芳基的化合物?！?〕如上述〔1〕 〔3〕中的任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，所述以式⑵表示的化 合物是式(2)中的-X-R2為-S02-R2且R2為C2_12烷基、Ci_12單鹵代烷基、Ci_12 二鹵代烷基、 可被Ra取代的芐基或可被Ra取代的芳基的化合物。〔7〕一種以式⑵表示的化合物，其中，上述〔1〕所述的式⑵中，-X-R2為_C( = 0) -0-R2，R2為C2_12烷基、C3_12環(huán)烷基、(V12單鹵代烷基、Ch2 二鹵代烷基、Q三鹵代烷基、C3_12 三鹵代烷基、可被Ra取代的芐基或可被Ra取代的芳基。〔8〕一種以式⑵表示的化合物，其中，上述〔1〕所述的式⑵中，-X-R2為_C( = 0) -R2，R2為C3_12烷基、C3_12環(huán)烷基、Ci_12鹵代烷基、可被Ra取代的芐基或可被Ra取代的除 苯基以外的芳基?！?〕一種以式⑵表示的化合物，其中，上述〔1〕所述的式⑵中，-X-R2為-S02-R2， R2為Ci_12烷基、C3_12環(huán)烷基、(V12鹵代烷基、可被Ra取代的芐基或可被Ra取代的芳基。〔10〕如權(quán)利要求7 9中的任一項(xiàng)所述的以式⑵表示的化合物，其中，權(quán)利要求 1所述的式(2)中，R1為氫原子。如果采用本發(fā)明，則可提供工序數(shù)少且以高收率高效地制造2-氮雜金剛烷類的 新的制造方法。實(shí)施發(fā)明的最佳方式本發(fā)明的制造方法的特征在于，通過(guò)使作為起始原料的上述的以式(2)表示的化 合物環(huán)化來(lái)制造上述的以式(1)表示的2-氮雜金剛烷類。上述式⑴和式⑵中的R1、! 2和Ra的定義中所使用的下述的術(shù)語(yǔ)分別具有下述 含義。S卩，鹵素原子為氟原子、氯原子、溴原子或碘原子?！胞u代”的表述也表示這些鹵素 原子。此外，Ca_b烷基表示碳原子數(shù)為a b個(gè)的直鏈或支鏈的烷基，具體例子可以例 舉例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、 2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-乙基丙基、1，1_ 二甲基丙基、1，2_ 二甲基丙基、2，2_ 二甲基 丙基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，3- 二甲基丁基、庚基、辛基、壬 基、癸基、十一烷基、十二烷基等，在各自的指定的碳原子數(shù)范圍內(nèi)選擇。此外，Ca_b鹵代烷基表示與碳原子結(jié)合的氫原子被鹵素原子任意地取代而得的 碳原子數(shù)為a b個(gè)的直鏈或支鏈的烷基。該情況下，被2個(gè)以上的鹵素原子取代時(shí)，這些鹵素原子可以相同或不同。具體例子可以例舉例如氟甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、二 氟甲基、氯氟甲基、二氯甲基、溴氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、二氯氟甲基、三氯甲基、 溴二氟甲基、溴氯氟甲基、二溴氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2，2-二氟乙基、 2-氯-2-氟乙基、2，2- 二氯乙基、2-溴-2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2- 二氟乙基、 2，2- 二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-溴-2，2- 二氟乙基、2-溴-2-氯_2_氟乙基、 2-溴-2，2-二氯乙基、1，1，2，2-四氟乙基、五氟乙基、1-氯-1，2，2，2-四氟乙基、2-氯_1，1， 2,2-四氟乙基、1，2-二氯-1，2，2-三氟乙基、2-溴_1，1，2，2-四氟乙基、2-氟丙基、2-氯丙 基、2-溴丙基、2-氯-2-氟丙基、2，3- 二氯丙基、2-溴-3-氟丙基、3-溴-2-氯丙基、2，3- 二 溴丙基、3，3，3-三氟丙基、3-溴-3，3-二氟丙基、2，2，3，3-四氟丙基、2-氯-3，3，3-三氟 丙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、1，1，2，3，3，3-六氟丙基、七氟丙基、2，3-二氯-1，1，2，3，3_五 氟丙基、2-氟-1-甲基乙基、2-氯-1-甲基乙基、2-溴-1-甲基乙基、2，2，2_三氟-1-(三 氟甲基)乙基、1，2，2，2_四氟-1-(三氟甲基)乙基、2，2，3，3，4，4_六氟丁基、2，2，3，4，4， 4-六氟丁基、2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基、1，1，2，2，3，3，4，4-八氟丁基、九氟丁基、4-氯-1， 1,2,2, 3，3,4,4-八氟丁基、2-氟-2-甲基丙基、2-氯-1，1- 二甲基乙基、2-溴_1，1- 二甲 基乙基、5-氯-2，2，3，4，4，5，5-七氟戊基、十三氟己基等，在各自的指定的碳原子數(shù)范圍內(nèi) 選擇。此外，Ca_b環(huán)烷基表示碳原子數(shù)為a b個(gè)的環(huán)狀的烷基，表示3元環(huán) 6元環(huán)的 單環(huán)或稠環(huán)結(jié)構(gòu)。各環(huán)可以在指定的碳原子數(shù)范圍內(nèi)被烷基任意地取代。具體例子可以例 舉環(huán)丙基、1-甲基環(huán)丙基、2-甲基環(huán)丙基、2，2_ 二甲基環(huán)丙基、2，2，3，3_四甲基環(huán)丙基、環(huán) 丁基、環(huán)戊基、2-甲基環(huán)戊基、3-甲基環(huán)戊基、環(huán)己基、2-甲基環(huán)己基、3-甲基環(huán)己基、4-甲 基環(huán)己基、二環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基等，在各自的指定的碳原子數(shù)范圍內(nèi)選擇。此外，Ca_b鹵代環(huán)烷基表示與碳原子結(jié)合的氫原子被鹵素原子任意地取代而得的 碳原子數(shù)為a b個(gè)的環(huán)狀的烷基，表示3元環(huán) 6元環(huán)的單環(huán)或稠環(huán)結(jié)構(gòu)。各環(huán)可以在指 定的碳原子數(shù)范圍內(nèi)被烷基任意地取代，鹵素原子的取代可以位于環(huán)結(jié)構(gòu)部分、側(cè)鏈部分 或者同時(shí)位于這兩部分，而且被2個(gè)以上的鹵素原子取代時(shí)，這些鹵素原子可以相同或不 同。具體例子可以例舉例如2，2- 二氟環(huán)丙基、2，2- 二氯環(huán)丙基、2，2- 二溴環(huán)丙基、2，2- 二 氟-1-甲基環(huán)丙基、2，2- 二氯-1-甲基環(huán)丙基、2，2- 二溴-1-甲基環(huán)丙基、2，2，3，3-四氟環(huán) 丁基、2-(三氟甲基)環(huán)己基、3-(三氟甲基)環(huán)己基、4-(三氟甲基)環(huán)己基等，在各自的指 定的碳原子數(shù)范圍內(nèi)選擇。此外，Ca_b鏈烯基表示碳原子數(shù)為a b個(gè)的直鏈或支鏈且分子內(nèi)具有1個(gè)或2個(gè) 以上的雙鍵的烯基，具體例子可以例舉例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、 2_ 丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-戊烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲 基-2- 丁烯基、2-乙基-2-丙烯基、1，1- 二甲基-2-丙烯基、2-己烯基、2-甲基-2-戊烯基、 2，4-二甲基-2，6-庚二烯基、3，7-二甲基-2，6-辛二烯基等，在各自的指定的碳原子數(shù)范 圍內(nèi)選擇。此外，Ca_b鹵代鏈烯基表示與碳原子結(jié)合的氫原子被鹵素原子任意地取代而得的 碳原子數(shù)為a b個(gè)的直鏈或支鏈且分子內(nèi)具有1個(gè)或2個(gè)以上的雙鍵的烯基。該情況 下，被2個(gè)以上的鹵素原子取代時(shí)，這些鹵素原子可以相同或不同。具體例子可以例舉例 如2，2- 二氯乙烯基、2-氟-2-丙烯基、2-氯-2-丙烯基、3-氯-2-丙烯基、2-溴-2-丙烯基、3-溴-2-丙烯基、3，3- 二氟-2-丙烯基、2，3- 二氯-2-丙烯基、3，3- 二氯-2-丙烯基、 2，3- 二溴-2-丙烯基、2，3，3-三氟-2-丙烯基、2，3，3-三氯-2-丙烯基、1_ (三氟甲基)乙 烯基、3-氯-2- 丁烯基、3-溴-2- 丁烯基、4，4- 二氟-3- 丁烯基、3，4，4-三氟-3- 丁烯基、 3-氯-4，4，4-三氟-2- 丁烯基、3-溴-2-甲基-2-丙烯基等，在各自的指定的碳原子數(shù)范 圍內(nèi)選擇。此外，Ca_b環(huán)烯基表示碳原子數(shù)為a b個(gè)且具有1個(gè)或2個(gè)以上的雙鍵的環(huán)狀 的烯基，表示3元環(huán) 6元環(huán)的單環(huán)或稠環(huán)結(jié)構(gòu)。此外，各環(huán)可以在指定的碳原子數(shù)范圍內(nèi) 被烷基任意地取代，而且雙鍵可以是內(nèi)型(endo-)或外型(exo-)中的任一種。具體例子可 以例舉例如2-環(huán)戊烯-1-基、3-環(huán)戊烯-1-基、2-環(huán)己烯-1-基、3-環(huán)己烯-1-基、二環(huán) [2. 2. 1]-5-庚烯-2-基等，在各自的指定的碳原子數(shù)范圍內(nèi)選擇。此外，Ca_b鹵代環(huán)烯基表示與碳原子結(jié)合的氫原子被鹵素原子任意地取代而得的 碳原子數(shù)為a b個(gè)且具有1個(gè)或2個(gè)以上的雙鍵的環(huán)狀的烯基，表示3元環(huán) 6元環(huán)的 單環(huán)或稠環(huán)結(jié)構(gòu)。此外，各環(huán)可以在指定的碳原子數(shù)范圍內(nèi)被烷基任意地取代，而且雙鍵可 以內(nèi)型或外型中的任一種。此外，鹵素原子的取代可以位于環(huán)結(jié)構(gòu)部分、側(cè)鏈部分或者同時(shí) 位于這兩部分，被2個(gè)以上的鹵素原子取代時(shí)，這些鹵素原子可以相同或不同。具體例子可 以例舉例如2-氯二環(huán)[2. 2. 1]-5-庚烯-2-基等，在各自的指定的碳原子數(shù)范圍內(nèi)選擇。此外，Ca_b炔基表示碳原子數(shù)為a b個(gè)的直鏈或支鏈且分子內(nèi)具有1個(gè)或2個(gè) 以上的三鍵的炔基。具體例子可以例舉例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1-甲 基-2-丙炔基、2-戊炔基、1-甲基-2- 丁炔基、1，1- 二甲基-2-丙炔基、2-己炔基等，在各 自的指定的碳原子數(shù)范圍內(nèi)選擇。此外，Ca_b鹵代炔基表示與碳原子結(jié)合的氫原子被鹵素原子任意地取代而得的碳 原子數(shù)為a b個(gè)的直鏈或支鏈且分子內(nèi)具有1個(gè)或2個(gè)以上的三鍵的炔基。這時(shí)，被2 個(gè)以上的鹵素原子取代的情況下，這些鹵素原子可以相同或不同。具體例子可以例舉例如
2-氯乙炔基、2-溴乙炔基、2-碘乙炔基、3-氯-2-丙炔基、3-溴-2-丙炔基、3-碘-2-丙炔 基等，在各自的指定的碳原子數(shù)范圍內(nèi)選擇。此外，可被Ra取代的芳基為苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯 苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、2，4- 二氯苯基、3，4- 二氯苯 基、2，6- 二氟苯基、2，6- 二氯苯基、2-氟-4-氯苯基、2，3，4，5，6-五氟苯基、2-甲基苯基、
3-甲基苯基、4-甲基苯基、2，5_二甲基苯基、4-甲基-2，3，5，6-四氟苯基、2-甲氧基苯基、 3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，6_二甲氧基苯基、3，4_二甲氧基苯基、3，4，5_三甲氧基苯 基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝 基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、a-萘基、萘基、鄰聯(lián)苯基、間聯(lián)苯基、 對(duì)聯(lián)苯基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基、1-菲基、2-菲基、3-R菲基、4-菲基、9-菲基、2-噻吩 基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡喃基、3-吡喃基、4-吡喃基、2-苯并呋喃基、3-苯 并呋喃基、4-苯并呋喃基、5-苯并呋喃基、6-苯并呋喃基、7-苯并呋喃基、1-異苯并呋喃基、 4_異苯并呋喃基、5-異苯并呋喃基、2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基、4-苯并噻吩基、5-苯并 噻吩基、6-苯并噻吩基、7-苯并噻吩基、1-異苯并噻吩基、4-異苯并噻吩基、5-異苯并噻吩 基、2-苯并吡喃基、3-苯并吡喃基、4-苯并吡喃基、5-苯并吡喃基、6-苯并吡喃基、7-苯并 吡喃基、8-苯并吡喃基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-異噻唑基、4-異噻唑 基、5-異噻唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、
2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-噠嗪基、
4-噠嗪基、1-吲哚嗪基、2-吲哚嗪基、3-吲哚嗪基、5-吲哚嗪基、6-吲哚嗪基、7-吲哚嗪基、 8_吲哚嗪基、1-異吲哚基、4-異吲哚基、5-異吲哚基、1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲 哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基、1-吲唑基、2-吲唑基、3-吲唑基、4-吲唑基、5-吲唑 基、6-吲唑基、7-吲唑基、1-嘌呤基、2-嘌呤基、3-嘌呤基、6-嘌呤基、7-嘌呤基、8-嘌呤基、
2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、1-異喹啉基、
3-異喹啉基、4-異喹啉基、5-異喹啉基、6-異喹啉基、7-異喹啉基、8-異喹啉基、1-酞嗪基、
5-酞嗪基、6-酞嗪基、2-萘啶基、3-萘啶基、4-萘啶基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、6-喹喔 啉基、2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、5-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、8-喹唑啉基、3-噌 啉基、4-噌啉基、5-噌啉基、6-噌啉基、7-噌啉基、8-噌啉基、2-蝶啶基(日語(yǔ)〒二夕二 &基)、4_蝶啶基、6-蝶啶基、7-蝶啶基、3-呋咱基等。此外，可被Ra取代的芐基為芐基、2-甲基芐基、3-甲基芐基、4-甲基芐基、2_氯芐 基、3-氯芐基、4-氯芐基、2-氟芐基、4-氟芐基、2-甲氧基芐基、4-甲氧基芐基、4-硝基芐 基、4-氰基芐基等。作為R1的優(yōu)選基團(tuán)，可以例舉氫原子、鹵素原子、(V12烷基。R1的最優(yōu)選的基團(tuán)為 氫原子或Ci_4烷基。還有，本發(fā)明的制造方法中用作起始原料的所述以式(2)表示的酸化合物中，下 述的3種化合物是文獻(xiàn)中未記載的新的化合物。式(2)中，-X-R2為 _C( = 0) -0-R2,R2 為 C2_12 烷基、C3_12 環(huán)烷基、(^_12 單鹵代烷基、 (V12 二鹵代烷基、可被Ra取代的芐基或可被Ra取代的芳基的化合物。特別是R2為芐基或 甲基的化合物。式(2)中，-X-R2為 _C( = 0) -R2, R2 為 C2_12 烷基、C3_12 環(huán)烷基、單鹵代烷基、 (V12 二鹵代烷基、可被Ra取代的芐基或可被Ra取代的芳基的化合物。特別是R2為甲基的 化合物。式⑵中，-X-R2為-S02-R2，R2為C2_12烷基、C3_12環(huán)烷基、。卜12單鹵代烷基、。卜12 二 鹵代烷基、可被Ra取代的芐基或可被！^取代的芳基的化合物。特別是R2為甲苯?；虮?基的化合物。本發(fā)明的制造方法也包括起始原料的制造，可以按照例如下述的反應(yīng)流程圖實(shí) 施。 上述反應(yīng)流程圖中，由化合物(4)制造化合物(3)的方法可以按照J(rèn). Chem. Soc. Perkin Trans. I，第2529頁(yè)(1983)中記載的方法實(shí)施。此外，由化合物(3)獲得作為本發(fā) 明的制造方法中的起始原料的化合物(2)的反應(yīng)所使用的醇(R20H)的用量相對(duì)于1當(dāng)量 化合物(3)通常較好是0. 1 100當(dāng)量，更好是1 20當(dāng)量。也可以在由化合物(4)轉(zhuǎn)化 為化合物(3)后，不分離化合物(3)，由化合物(4)制造化合物(2)。本發(fā)明中，由化合物⑵在酸的存在下制造化合物⑴的工序中，酸的使用量相對(duì) 于1當(dāng)量化合物(2)通常較好是0. 001 100當(dāng)量，更好是2 5當(dāng)量。作為所使用的酸，可以例舉硫酸、磷酸等無(wú)機(jī)酸類，乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟 甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸、苯酚、五氟苯酚、2，4_ 二硝基苯酚、三氟甲磺酰亞胺和1-[雙(三氟 甲磺酰)甲基]-2，3，4，5，6-五氟苯等有機(jī)酸類，三氟化硼、三氯化鋁、四氯化錫、二氯化鎂、 三氯化鐵、四氯化鈦等金屬氯化物類，三異丙醇鋁、二乙醇鎂和四異丙醇鈦等金屬醇鹽類， 二(三氟甲磺酸)錫、二(三氟甲磺酸)銅和三(三氟甲磺酸)鈧等金屬三氟甲磺酸鹽類。 其中，較好是三氟甲磺酸。上述反應(yīng)流程圖中，由化合物(2)在酸的存在下進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)來(lái)制造以式(1)表 示的2-氮雜金剛烷類的情況下，使化合物(2)與酸混合，溫度較好是_80°C 溶劑的沸點(diǎn)， 特別好是_5°C 10°C，較好是在攪拌的同時(shí)使其反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間較好是1 5小時(shí)。反應(yīng) 較好是使用溶劑進(jìn)行。反應(yīng)結(jié)束時(shí)，通過(guò)中和而得到作為目標(biāo)物的2-氮雜金剛烷類。2-氮雜金剛烷類根 據(jù)需要通過(guò)濃縮、干燥而分離。此外，所得的2-氮雜金剛烷類可以根據(jù)需要通過(guò)酸-堿萃 取純化而提高純度。本發(fā)明中，在式⑵中的X為S02-或C( = 0)_的情況下，可以按照下述的反應(yīng)流 程圖，將以(4)表示的化合物轉(zhuǎn)化為以(5)表示的化合物后，使用公知的氨基保護(hù)方法獲得 作為本發(fā)明的制造方法中的起始原料的以(2)表示的化合物。 上述的反應(yīng)流程圖中，J-XR2中的J為鹵素原子、烷基羰基氧基等離去基團(tuán)。XR2為 C( = 0)-R2或SO2-R2, R2為直鏈或支鏈的Cp12烷基、C3_12環(huán)烷基、C2_12鹵代烷基、可被Ra取 代的芐基或可被Ra取代的芳基。其中，較好是氨基的公知的保護(hù)基，例如烷基羰基(乙酰 基、丙?；⒍□；?、甲酰基、苯基羰基、對(duì)甲苯磺?；?、三氟甲磺酰基、甲磺酰基等。此 夕卜，作為J-XR2，也可以使用酸酐。作為將以式(5)表示的化合物轉(zhuǎn)化為以式(2)表示的化合物的方法，使用氨基的 公知的保護(hù)方法即可。作為這樣的方法，可以例舉例如《有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基》(Protective Groups in Organic Chemistly) (J. F. W. McOmie 等，普力嫩出版社(Plenum Press)、《有機(jī) 合成中的保護(hù)基(第 3版)(Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition)》 (Theodoraff. Greene, Peter G. M. Wuts，約翰威立國(guó)際出版公司(John Wiley & Sons，Inc.) (ISBN 0-471-16019-9)，1999年4月中記載的方法等。此外，以式(4)表示的羧酸化合物可以按照下述的反應(yīng)流程圖，通過(guò)基于例如 J. Org. Chem.，第39卷，第26號(hào)，第3822頁(yè)(1974)中記載的方法的方法制造。
上述反應(yīng)流程圖中，也可以在將化合物(6)轉(zhuǎn)化為化合物(7)后，不將其分離，通過(guò)一步制造化合物(4)。這時(shí)，例如可以通過(guò)在進(jìn)行由化合物(6)至化合物(7)的反應(yīng)后， 向該反應(yīng)液中加入堿金屬氫氧化物的水溶液，從而獲得化合物(4)。還有，上述反應(yīng)流程圖 中，Ms-表示 CH3S02-。本發(fā)明中，作為實(shí)施上述的各反應(yīng)流程圖中的各反應(yīng)時(shí)使用的溶劑，分別較好是 在作為對(duì)象的反應(yīng)條件下穩(wěn)定且對(duì)反應(yīng)呈惰性而不妨礙反應(yīng)的溶劑。作為所述溶劑，可以 例舉水、醇類(例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或辛醇等)、溶纖劑類(例如甲氧基乙醇或乙氧基 乙醇等)、非質(zhì)子性極性有機(jī)溶劑類(例如二甲基甲酰胺、二甲亞砜、二甲基乙酰胺、四甲基 脲、環(huán)丁砜、N-甲基吡咯烷酮或N，N-二甲基咪唑啉酮等)、醚類(例如甲醚、異丙醚、叔丁基 甲基醚、四氫呋喃或二噁烷等)、脂肪族烴類(例如戊烷、己烷、環(huán)己烷、辛烷、癸烷、萘烷或 石油醚等)、芳香族烴類(例如苯、氯苯、鄰二氯苯、硝基苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯或四氫 化萘等)、鹵代烴類(例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷或四氯化碳等)、酮類(例如丙酮、甲基 乙基酮、甲基丁基酮或甲基異丁基酮等)、低級(jí)脂肪酸酯(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁 酯或丙酸甲酯等)、烷氧基鏈烴類(例如二甲氧基乙烷或二乙氧基乙烷等)和腈類(例如 乙腈、丙腈或丁腈等)等溶劑。這些溶劑根據(jù)反應(yīng)發(fā)生的難易度適當(dāng)選擇，可單獨(dú)或混合使 用。此外，可根據(jù)需要用適當(dāng)?shù)拿撍畡┗蚋稍飫﹣?lái)制成無(wú)水溶劑后使用。本發(fā)明中，上述反應(yīng)流程圖中的各工序中的目標(biāo)物可以使用萃取、蒸餾、重結(jié)晶、 柱色譜法等通常的純化方法進(jìn)行純化，或者也可以直接以粗產(chǎn)物的狀態(tài)供作下一工序的起 始物質(zhì)。由此，如果采用本發(fā)明，能夠以高收率獲得作為目標(biāo)物的以式(1)表示的2-氮雜 金剛烷類，收率根據(jù)具體的2-氮雜金剛烷類的化合物而稍有不同，在實(shí)施例所示的2-氮雜 金剛烷等情況下，可以由式(2)的化合物以90%的高收率制造。
實(shí)施例以下，使用實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體說(shuō)明，但本發(fā)明的解釋不應(yīng)限定于此。原料合成例1內(nèi)二環(huán)[3. 3. 1]壬-6-烯-3-羧酸的制造在1L 的三口燒瓶中加入 48. 0g(0. 320mol)2-金剛烷酮和 300g(202mL，1.58M)甲 磺酸并溶解。在攪拌下將反應(yīng)溶液的溫度保持在20°C 35°C的狀態(tài)下向該溶液中逐次少 量加入22.9g(0.353mol)疊氮化鈉。該過(guò)程中產(chǎn)生疊氮酸和氮?dú)?，所以適當(dāng)?shù)赝ㄟ^(guò)冰冷水 浴降低反應(yīng)溫度。然后，在室溫下攪拌1小時(shí)，通過(guò)氣相色譜法確認(rèn)了 2-金剛烷酮的消失。 這時(shí)，生成4-甲磺酰-2-金剛烷酮。接著，將迪姆羅(Dimroth)冷凝管連接于反應(yīng)裝置，慢 慢加入50質(zhì)量％氫氧化鉀水溶液(450mL)。這時(shí)，反應(yīng)溫度上升至95°C。在這樣的狀態(tài)下 于室溫?cái)嚢?小時(shí)并放冷后，將反應(yīng)液用600mL乙醚清洗。小心地向水層中加入120mL濃 鹽酸而使反應(yīng)液呈酸性后，結(jié)晶析出目標(biāo)物。濾取該產(chǎn)物，充分水洗后干燥，得到粗制內(nèi)二 環(huán)[3. 3. 1]壬-6-烯-3-羧酸 36. 5g(0. 220mol，69% ) 內(nèi)二環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-3-羧酸"H-WRQOOMHz，CDC13) :d 5. 65 (m, 1H) ,5. 58 (dt, J = 9. 5,3. 2Hz, 1H) ,2. 57 (t, J = 6. 3Hz, 1H) ,2. 39 (d, J = 14. 0Hz, 1H), 2. 36-2. 20 (m, 4H) , 2. 06 (br s，1H)，1. 78—1. 66 (m，3H)，1. 54 (br d, J = 12. 3Hz, 1H). 13C-NMR(100MHz, CDC13) :d 182. 6，130. 6，129. 5,35. 9,31. 9,31. 4,31. 1,29. 8,28. 5，26.2. IR(凈相，CHL1) 1680. MS m/z 166 (M+), 79 (100 % ). HRMS (EI) :C1(lH1402 的計(jì)算值為 166. 0994 (M+)，實(shí)測(cè)值為 166. 0989.原料合成例2 N-芐氧基羰基內(nèi)二環(huán)[3. 3. 1]壬-6-烯_3_基胺的制造在IL茄形燒瓶中加入14. 7g(88. 5mmol)原料合成例1中得到的內(nèi)二環(huán)[3. 3. 1] 壬-6-烯-3-羧酸和四氫吡喃(88. 5mL, 1. 0M)并溶解，在室溫下依次加入29. 8mL(213mmol) 三乙胺和21. OmL(97. 4mmol)疊氮磷酸二苯酯(DPPA)，在同一溫度下攪拌3小時(shí)。這時(shí)，反 應(yīng)體系內(nèi)生成3-疊氮羰基內(nèi)二環(huán)[3. 3.1]壬-6-烯。1H-WrGOOMHz, CDCl3) :d 5. 67 (m，1H)，5. 61 (dt，J = 9. 9,3. 1Hz, 1H), 2. 53 (t, J =6. 6Hz, 1Η)，2· 43 (d, J = 14. 2Hz, 1Η)，2· 37-2. 13(m，4H)，2· 07 (br s, 1Η)，1. 79 (dd, J =
6.4，3. 6Hz，1Η) 1. 76-1. 65(m，2H)，1. 54(br d, J = 12. 3Hz，1Η). 13C_WR(100MHz，CDCl3) :d 183. 0，130. 5，129. 4,39. 0,31. 9,31. 4,31. 0,30. 2,28. 4,26. 2. IR(凈相，Chl1) :2136，1710， 1192，1041. MS m/z 191 (M+), 79 (100% )· HRMS (EI) =C10H13N3O 的計(jì)算值為 191. 1059 (M+)，實(shí) 測(cè)值為191. 1049.向該反應(yīng)液中加入四氫吡喃(88. 5mL)和91. 6mL(885mmol)芐醇，加熱回流至確 認(rèn)3-疊氮羰基內(nèi)二環(huán)[3.3.1]壬-6-烯消失為止。放冷后，加入水和乙酸乙酯進(jìn)行分液， 將有機(jī)層用飽和食鹽水溶液清洗后，用硫酸鎂干燥并濃縮。將粗生成物過(guò)柱色譜(展開溶 齊U:乙酸乙酯-己烷(1 8v/v))，得到N-芐氧基羰基內(nèi)二環(huán)[3.3. 1]壬-6-烯-3-基胺 20. 4g(85% )。N-芐氧基羰基內(nèi)二環(huán)[3. 3. 1]壬-6-烯 _3_ 基胺1H-NmrGOOMHz, CDCl3) :d
7.38-7. 25(m，5H)，6. 05 (t, J = 7. 8Hz, 1H)，5. 92 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，5. 79 (dt, J = 9. 9， 3. 2Hz, 1H)，5· 08(d, J = 12. 4Hz, 1H)，5. 03 (d, J = 12. 4Hz, 1H), 4. 03 (m, 1H)，2. 43(dd, J = 18. 8,7. 2Hz, 1H), 2. 34 (br s, 1H)，2. 18 (br s, 1H)，2. 06 (br d, J = 18. IHz 1H)，2. 00 (dt, J =14. 7，5. 5Hz，1H) 1. 89-1. 66(m，4H)，1. 55(brd，J = 12. IHz，1H) · 13C_WR(100MHz，CDCl3) d 155. 5，136. 9，134. 4，128. 8，128. 4，128. 0，127. 9,66. 2,44. 7,37. 5,34. 2,32. 5,31. 0，
27.7，25. 5. IR(凈相，Chl1) :3434，1721，1504. MS m/z 271 (M+), 91 (100 % )· HRMS (EI) C17H21NO2 的計(jì)算值為 271. 1572 (M+)，實(shí)測(cè)值為 271. 1554.實(shí)施例12-氮雜金剛烷的制造在IOOml茄形燒瓶?jī)?nèi)制成原料合成例2中得到的4. 2g(15. 5mmol)N-芐氧基羰基 內(nèi)二環(huán)[3. 3. 1]壬-6-烯-3-基胺的二氯甲烷(40ml，0. 4M)溶液。對(duì)于該溶液，在冰冷下加 入5. 8ml (62mmol)三氟甲磺酸，攪拌1小時(shí)。通過(guò)薄層色譜法(TLC)確認(rèn)原料消失后，在冰 冷下加入9. 6ml (68. 2mmol)三乙胺中和。接著，加入10質(zhì)量％氫氧化鈉水溶液(40ml)，攪 拌1小時(shí)。然后，加入氯仿萃取，將萃取液用硫酸鎂干燥，通過(guò)蒸發(fā)器濃縮而得到粗制2-氮 雜金剛烷。2-氮雜金剛烷=1H-WR(400MHz，CDCl3) :d 3. 13 (s, 2H), 2. 04 (s, 2H), 1. 94 (d, J = 11. 4Ηζ，4Η)，1. 87(s，2H)，1. 77 (d, J = 11. 4Hz，4H).參考例1 N-烴氧基-2-氮雜金剛烷(AZADO)的合成向9. 7g(70mmol)實(shí)施例1中得到的粗制2_氮雜金剛烷、2. 6g(7. 75mmol)鎢酸鈉二水合物的甲醇(31ml，0. 5M)和二氯甲烷(IOml)的溶液中加入5. 8g (62mmol) UHP (過(guò)氧化脲)，在室溫下攪拌3小時(shí)。確認(rèn)反應(yīng)結(jié)束后，加水(80ml)用氯仿萃取，將有機(jī)層用硫酸鎂 干燥后，減壓下餾去溶劑。將殘?jiān)^(guò)硅膠柱色譜(展開溶劑乙酸乙酯-己烷(1 8v/v)), 從洗脫部分得到呈紅色固體的AZADO(2. 12g，13. 9mmol,自N-芐氧基羰基內(nèi)二環(huán)[3. 3. 1] 壬-6-烯-3-基胺的收率為89. 8% )。各項(xiàng)數(shù)據(jù)與通過(guò)公知的合成法合成的產(chǎn)物一致。元素分析(C9H14NO)計(jì)算值:C,9.27 ；H, 71. 02 ；N, 9. 20 ；實(shí)測(cè)值:Η，9· 18 ；C, 71. 06 ； N, 9. 13.升華點(diǎn)1600Pa，48°C其他原料合成例以下，示出本發(fā)明中使用的其他原料的合成例。還有，這里所使用的原料化合物的 關(guān)系如下所述。此外，化合物中的縮寫分別表示以下的含義。Ts:甲苯磺?；?Ac:乙?；鵈t:乙基Me:甲基Tf:三氟甲磺?；?N-甲氧基羰基內(nèi)二環(huán)[3. 3. 1]壬-6-烯_3_基胺(8) 1.內(nèi)二環(huán)[3. 3. 1]壬-6-烯_3_基胺(3)和N-對(duì)甲苯磺酰內(nèi)二環(huán)[3. 3. 1] 壬-6-烯-3-基胺(4)的制造將3. 14g(16.4mmol)3-疊氮羰基內(nèi)二環(huán)[3. 3. 1]壬 _6_ 烯(2)的四氫呋喃(82mL， 0.2M)、甲苯(20mL)的溶液加熱回流至確認(rèn)原料消失為止。放冷后，加入4M氫氧化鋰水溶 液(41. lmL，164mmol)，攪拌9小時(shí)。減壓下餾去四氫呋喃后，加入CHCl3萃取，用K2CO3干燥 后，減壓下餾去溶劑，得到粗制胺(3)1.23g。本化合物在不進(jìn)行純化的情況下用于后續(xù)反應(yīng)。在冰冷下向粗制胺(3) (105mg)的CH2Cl2 (3. 8ml, IOml茄形燒瓶)溶液中依次加 入吡啶(0. 185mL，2. 29mmol)、對(duì)甲苯磺酰氯(218mg, 1. 14mmol)，在冰冷下攪拌18小時(shí)。在 冰冷下加H2O,用AcOEt萃取后，將有機(jī)層用MgSO4干燥，減壓下餾去溶劑。將殘?jiān)^(guò)快速硅 膠色譜，從AcOEt-己烷(1 15v/v)洗脫部分得到磺酰胺(4) (92. Omg, 0. 316mmol, 23%, 2 步)O
N-對(duì)甲苯磺酰內(nèi)二環(huán)[3. 3. 1]壬-6-烯-3-基胺(4) 1H-WRGOOMHz, CDCl3) δ 7. 70 (d, J = 8Hz，2H)，7. 28 (d, J = 8Hz，2H)，6. 03 (m, 1H)，5. 83 (dt, J = 10，3. 5Hz, 1H)， 5. 76 (d, J = IOHz, 1H)，3. 62 (m, 1H)，2. 46-2. 35 (m, 1H)，2. 26 (br s，1H)，2. 16-2. 04 (m, 2H)，
1.86 (dt, J = 15，5. 6Hz, 1H)，1. 76 (dt, J = 15，2. OHz, 1H)，1. 70-1. 60 (m, 2H)，1. 56 (dt, J =14,2. 3Hz, 1H)，1. 40 (d, J = 12Hz, 1H) · 13C-WR (100MHz，CDCl3) δ 142. 8，138. 6，134. 5， 129. 5，129. 2，126. 8,47. 7,37. 6,34. 3,32. 1,30. 8,27. 5,25. 3,21. 4. IR(凈相，cnT1) :3349， 1308,1157. MS m/z 291 (M+), 136 (100% ). HRMS(EI) =C16H21NO2S 的計(jì)算值為 291. 1293 (M+)， 實(shí)測(cè)值為291. 1314.2. N-乙酰內(nèi)二環(huán)[3. 3. 1]壬-6-烯_3_基胺(6)的制造在冰冷下向粗制胺(3) (IOlmg)的CH2Cl2(3. 8ml, IOml茄形燒瓶)溶液中依次加入 Et3N(0. 322mL，2. 29mmol)、乙酰氯(81mg，1. 14mmol)，在冰冷下攪拌8小時(shí)。通過(guò)TLC確認(rèn)原 料消失后，在冰冷下加H20，用AcOEt萃取。將有機(jī)層用MgSO4干燥，減壓下餾去溶劑。將殘?jiān)?過(guò)快速硅膠色譜，從AcOEt-己烷(1 1 ν/ν)洗脫部分得到酰胺(6) (63. 2mg，0. 353mmol, 25%，2 步)。N-乙酰內(nèi)二環(huán)[3. 3. 1]壬-6-烯-3-基胺(6) 1H-WrGOOMHz, CDCl3) δ 6. 74 (br s，1H)，6. 11 (m, 1H)，5. 83 (m, 1H)，4. 28 (m, 1H)，2. 47 (dd, J= 19,7. 1Hz, 1H)，2. 37 (br s，1H)，
2.20 (br s, 1H)，2. 06 (brd, J = 19Hz, 1H)，1. 96 (m, 1H)，1. 86 (s, 3H)，1. 83 (s, 2H)，1. 57 (d, J =12Hz, 1H). 13C-NMR(100MHz,CDCl3) δ 168. 1，134. 8，128. 7,42. 6,37. 1,33. 8,32. 6,30. 8， 27. 7，25. 4，23. 5. IR(凈相，cnT1) :3352，1636. MS m/z 179 (M+), 179(100 % )· HRMS(EI) C11H17NO 的計(jì)算值為 179. 1310 (M+)，實(shí)測(cè)值為 179. 1299.3. N-對(duì)甲苯磺酰-2-氮雜金剛烷(5)的制造在冰冷下向30. 3mg(0. 104mmol)磺酰胺(4)的 CH2Cl2 (1. Oml, 0. 1M，IOml 茄形燒 瓶)溶液中加入三氟甲磺酸(9. 2yL，0. 104mmol)，攪拌4小時(shí)。通過(guò)TLC確認(rèn)原料消失后， 在冰冷下加入飽和NaHCO3水溶液，用AcOEt萃取。將有機(jī)層用MgSO4干燥，減壓下餾去溶劑。 將殘?jiān)^(guò)快速硅膠色譜，由AcOEt-己烷(1 15 ν/ν)洗脫部得到N-對(duì)甲苯磺酰-2-氮雜 金剛烷(5) (29. 3mg，0. IOlmmol，97% )。N-對(duì)甲苯磺酰-2-氮雜金剛烷(5) =1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7. 73 (d，J = 8Hz, 2H) ,7. 27 (d, J = 8Ηζ，2Η)，4· 12(s，2H)，2· 41 (s，3H)，2· 00(br s，2H)，1· 87—1. 75 (m，6H)， 1. 64 (d, J = 12Hz，4H). 13C-WR(1 OOMHz，CDCl3) δ 142. 6，139. 0,129. 5，127. 0,48. 8,35. 5， 35. 0，26. 4，21. 4· IR(凈相，cnT1) :1341，1161. MS m/z :291 (M+)，291 (100 % )· HRMS (EI) C16H21NO2S 的計(jì)算值為 291. 1293 (M+)，實(shí)測(cè)值為 291. 1277.4. N-乙酰-2-氮雜金剛烷(7)的制造在冰冷下向31. Img(0. 174mmol)酰胺(6)的 CH2Cl2(1. 7ml,0. 1M，IOml 茄形燒瓶)溶液中加入三氟甲磺酸(77μ L，0. 870mmol)，攪拌4小時(shí)。通過(guò)TLC確認(rèn)原料消失后，在冰 冷下加入飽和NaHCO3水溶液，用AcOEt萃取。將有機(jī)層用MgSO4干燥，減壓下餾去溶劑。將 殘?jiān)^(guò)快速硅膠色譜，由AcOEt-己烷(1 lv/v)洗脫部得到N-乙酰-2-氮雜金剛烷(7) (23. 8mg，0. 133mmol,76% )。N-乙酰-2-氮雜金剛燒(7) =1H-WR(400MHz，CDCl3) δ 4. 84 (br s, 1H)，3. 99 (br s, 1H) ,2. 09 (br s,2H) ,2. 06(s,3H), 1. 88 (br s, 2H), 1. 81 (m, 6H), 1. 75 (br d, J = 13Ηζ, 2Η). 13C-WR(100MHz，CDCl3) δ 167. 4,49. 9,43. 8,36. 1,35. 5,35. 3,26. 5,21. 2. IR(凈相， cnT1) 1633. MS m/z 179 (M+), 179 (100% ). HRMS (EI) :CnH17N0 的計(jì)算值為 179. 1310 (M+)，實(shí) 測(cè)值為179. 1292. 5. N-甲氧基羰基內(nèi)二環(huán)[3. 3. 1]壬_6_烯_3_基胺(8)的制造將216mg(l. 13mmol)酰疊氮(2)的甲苯(5. 65mL，0. 2M，30mL茄形燒瓶)溶液加熱 回流2小時(shí)。確認(rèn)原料消失后，減壓下餾去溶劑。向殘?jiān)屑尤?.65mL(0.2M)甲醇，加熱 回流12小時(shí)。減壓下餾去溶劑后，將殘?jiān)^(guò)快速硅柱膠色譜，從AcOEt-己烷(1 8v/v) 洗脫部分得到呈無(wú)色油狀的氨基甲酸甲酯⑶(222mg，1. 14mmol, 100% )01H-WrgoomHzADCI3) δ 6. 07(t, J = 6. 52Hz, 1H), 5. 88 (br s，1H)，5. 81 (dt，J = 9. 66，3. 38Hz，lH)，4. 01(m，lH)，2. 44(dd，J = 18. 8,7. 00Hz, 1H), 2. 35 (br s，lH)，2. 19 (br s, 1H) ,2. 08 (br d, J = 18. 6Hz，1H)，1. 98 (dt，J = 14. 7，5. 55Hz，1H)，1. 89—1. 66 (m， 4H)，1. 55 (d, J = 11. 8Hz，1H). 13C-NMR(100MHz，CDCl3) δ 156. 0，134. 5，128. 7,51. 6， 44. 6,37. 6,34. 2,32. 5,31. 0,27. 7,25. 5. IR(凈相，cnT1) :3437，1730. MS m/z 195 (M+), 79(100% )· HRMS (EI) :CnH17N0 的計(jì)算值為 195. 1259 (M+)，實(shí)測(cè)值為 195. 1238.6. N-甲氧基羰基-2-氮雜金剛烷(9)的制造在冰冷下向53. 5mg(0. 274mmol)氨基甲酸甲酯(8)的 CH2Cl2(1. 37ml,0. 2M, IOml 茄形燒瓶)溶液中加入三氟甲磺酸(97 μ L，1. lOmmol)，攪拌4小時(shí)。通過(guò)TLC確認(rèn)原料消 失后，在冰冷下加入飽和NaHCO3水溶液，用AcOEt萃取。將有機(jī)層用MgSO4干燥，減壓下餾 去溶劑。將殘?jiān)^(guò)快速硅膠柱色譜，由AcOEt-己烷(1 8v/v)洗脫部得到N-甲氧基羰 基-2-氮雜金剛烷(9) (51. 2mg,0. 262mmol,96% )。通過(guò)己烷將一部分重結(jié)晶，得到層狀結(jié)
曰
曰曰°mp 88 "C1H-WrGOOMHz, CDCl3) δ 4. 36 (br s, 1H) ,4. 24 (br s, 1H), 3. 69(s,3H) ,2. 10 (br s，2H)，1. 91-1. 79(m，6H)，1. 77-1. 66 (m，4H) · 13C-NMR (100MHz，CDCl3) δ 155. 1,52. 2， 47. 2,46. 7,35. 8,35. 7,35. 4,26. 7. IR(凈相，cnT1) 1677. MS m/z 195 (M+)，195(100 % )· HRMS (EI) =C11H17NO 的計(jì)算值為 195. 1259 (M+)，實(shí)測(cè)值為 195. 1236.下面，示出2-氮雜金剛烷的其他制造方法。N-三氯乙酰內(nèi)二環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-3-基胺的制造向15. 6g(0. Ilmol)內(nèi)二環(huán)[3. 3. 1]壬 _6_ 烯 _3_ 基胺(3)和 46. 8g 甲苯的溶液 中加入13. 8g(0. 14mol)三乙胺，使溫度達(dá)到50°C后，慢慢滴加22. 7g(0. 12mol)三氯乙酰氯 和31. 2g甲苯的溶液。在這樣的狀態(tài)下攪拌1小時(shí)后，加31g水進(jìn)行分液，得到N-三氯乙 酰內(nèi)二環(huán)[3. 3.1]壬-6-烯-3-基胺的甲苯溶液。使用GC進(jìn)行了內(nèi)標(biāo)定量，結(jié)果N-三氯乙酰內(nèi)二環(huán)[3. 3. 1]壬_6_烯_3_基胺的含量為 31. 2g(0. llmol)。收率為 97%。1H-NMR :1. 1-2. 6 (m, 11H)，4. 245 (br, m, 1H)，5. 93 (m, 1H)，6. 15 (m, 1H)N-三氯乙酰-2-氮雜金剛烷的制造將31.2g(0. llmol)N-三氯乙酰內(nèi)二環(huán)[3.3. 1]壬_6_烯_3_基胺和93. 5g甲苯 的溶液加熱至40°C，慢慢滴加34.8g(0.23mol)三氟甲磺酸。攪拌1小時(shí)后，加入66g 20重 量％ NaOH水溶液進(jìn)行分液，再用31g水進(jìn)行水洗，得到N-三氯乙酰_2_氮雜金剛烷的甲苯 溶液。使用液相色譜法進(jìn)行了內(nèi)標(biāo)定量，結(jié)果N-三氯乙酰-2-氮雜金剛烷的含量為 23. 4g(0. 083mol)。收率為 75%。1H-NMR 1. 4-2. 3 (m, 12H)，4. 766 (br, m, 2H)2-氮雜金剛烷的制造將23.4g(83mmol)N-三氯乙酰-2-氮雜金剛烷和70. Ig異丙醇的溶液加熱至80 度，加入99. 4g 20重量％ NaOH水溶液，攪拌1小時(shí)。通過(guò)加入47g水、47g甲苯進(jìn)行分液， 從而得到2-氮雜金剛烷的甲苯溶液。使用氣相色譜法進(jìn)行了內(nèi)標(biāo)定量，結(jié)果2-氮雜金剛烷的含量為8. 7g(63mmol)。收 率為77%。N-(2-硝基苯磺酰)內(nèi)二環(huán)[3. 3. 1]壬_6_烯_3_基胺的制造向702mg(5. IOmmol)內(nèi)二環(huán)[3. 3. 1]壬 _6_烯_3_基胺(3)和 2. 26g 甲苯的溶液中 加入0. 68g(6. 72mmol)三乙胺，使溫度達(dá)到40°C后，慢慢滴加1. 29g(5. 83mmol)鄰硝基苯磺 酰氯。在這樣的狀態(tài)下攪拌3小時(shí)后冷卻至室溫，加1. 43g水進(jìn)行分液，再用0. 88g飽和碳 酸氫鈉水溶液、0. 74g水進(jìn)行清洗，得到N-(2-硝基苯磺酰)內(nèi)二環(huán)[3. 3. 1]壬_6_烯-3-基 胺的甲苯溶液。將所得的甲苯溶液減壓濃縮，得到N- (2-硝基苯磺酰)內(nèi)二環(huán)[3. 3. 1] 壬-6-烯-3-基胺(收量1. 77g，收率107% )。 1H-NMR 1. 47-2. 39 (m, 10H)，3. 90 (m, 1H)，5. 97 (m, 1H)，6. 08 (m, 1H)，6. 62 (m, 1H)， 7. 56-7. 75 (m, 2H)，7. 85-7. 88 (m, 1H)，8. 03-8. 12 (m, 1H)N- (2-硝基苯磺酰)-2-氮雜金剛烷的制造在20°C 向 1.64g(5.09mmol)N-(2-硝基苯磺酰)內(nèi)二環(huán)[3.3.1]壬 _6_ 烯-3-基 胺和9. 83g甲苯的溶液中慢慢滴加0. 45mL(5. 09mmol)三氟甲磺酸。在該狀態(tài)下攪拌1小 時(shí)后，加5. Olg水?dāng)嚢?，析出固體。加入27. 63g甲苯，溶解固體進(jìn)行分液。再用4.99g 5% 碳酸氫鈉水溶液、9. 83g水清洗，得到N-(2-硝基苯磺酰)-2-氮雜金剛烷的甲苯溶液。將所得的甲苯溶液減壓濃縮，得到N-(2_硝基苯磺酰)-2_氮雜金剛烷(收量 1.57g，收率 95% )。H-NMR 1. 71-2. 56 (m, 12H)，4. 11 (br, 2H)，7. 63-7. 67 (m, 3H)，7. 98-8. 09 (m, 1H)2-氮雜金剛烷的制造向100mg(0. 311mmol)N-(2-硝基苯磺酰)_2_氮雜金剛烷中加入 51. 6mg(0. 373mmol)碳酸鉀和0. 54g甲苯并使溫度達(dá)到50°C后，加入0. 039mL(0. 380mmol) 硫代苯酚。在該狀態(tài)下攪拌5小時(shí)后加入乙腈、甲醇、水，制成2-氮雜金剛烷的均勻溶液。使用LC -MS進(jìn)行了絕對(duì)定量，結(jié)果2-氮雜金剛烷的含量為37. 71mg(0. 275mmol)。收率為88%。
產(chǎn)業(yè)上利用的可能性根據(jù)本發(fā)明，可以高效地制造作為可用作醇的氧化催化劑的N-烴氧基-2-氮雜金 剛烷(AZADO)化合物的中間體有用的2-氮雜金剛烷及具有取代基的2-氮雜金剛烷類，因 此本發(fā)明的制造方法非常有用。在這里引用2007年11月20日提出申請(qǐng)的日本專利申請(qǐng)2007-300919號(hào)的說(shuō)明 書、權(quán)利要求書和說(shuō)明書摘要的全部?jī)?nèi)容，作為本發(fā)明說(shuō)明書的揭示采用。
權(quán)利要求
一種以下式(1)表示的2-氮雜金剛烷類的制造方法，其特征在于，使以下式(2)表示的化合物在酸的存在下環(huán)化；式中，-X-R2表示-C(＝O)-R2、-C(＝O)-O-R2或-SO2-R2，R2表示氫原子、可被Ra取代的C1-12烷基、可被Ra取代的C1-12環(huán)烷基、C2-12鹵代烷基、可被Ra取代的芐基或可被Ra取代的芳基；R1表示選自氫原子、鹵素原子、硝基、氰基、羥基、巰基、氨基、甲酰基、羧基、磺基、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、(C1-12烷基)氧基、(C3-12環(huán)烷基)氧基、(C1-12烷基)硫基、(C3-12環(huán)烷基)硫基、(C1-12烷基)氨基、(C3-12環(huán)烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、二(C3-6環(huán)烷基)氨基、(C1-12烷基)羰基、C3-12環(huán)烷基羰基、(C1-12烷基)氧基羰基、(C3-12環(huán)烷基)氧基羰基、(C1-12烷基)硫基羰基、(C3-12環(huán)烷基)硫基羰基、(C1-12烷基)氨基羰基、(C3-12環(huán)烷基)氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、二(C3-6環(huán)烷基)氨基羰基、(C1-12烷基)羰基氧基、(C3-12環(huán)烷基)羰基氧基、(C1-12烷基)羰基硫基、(C3-12環(huán)烷基)羰基硫基、(C1-12烷基)羰基氨基、(C3-12環(huán)烷基)羰基氨基、二{(C1-12烷基)羰基}氨基、二{(C3-12環(huán)烷基)羰基}氨基、C1-6鹵代烷基、C3-6鹵代環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、C3-6環(huán)烯基、C2-6鹵代鏈烯基、C3-6鹵代環(huán)烯基、C2-6炔基、C2-6鹵代炔基、可被Ra取代的芐基、可被Ra取代的芐基氧基、可被Ra取代的芐基硫基、可被Ra取代的芐基氨基、可被Ra取代的二芐基氨基、可被Ra取代的芐基羰基、可被Ra取代的芐基氧基羰基、可被Ra取代的芐基硫基羰基、可被Ra取代的芐基氨基羰基、可被Ra取代的二芐基氨基羰基、可被Ra取代的芐基羰基氧基、可被Ra取代的芐基羰基硫基、可被Ra取代的芐基羰基氨基、可被Ra取代的二(芐基羰基)氨基、可被Ra取代的芳基、可被Ra取代的芳基氧基、可被Ra取代的芳基硫基、可被Ra取代的芳基氨基、可被Ra取代的二芳基氨基、可被Ra取代的芳基羰基、可被Ra取代的芳基氧基羰基、可被Ra取代的芳基硫基羰基、可被Ra取代的芳基氨基羰基、可被Ra取代的二芳基氨基羰基、可被Ra取代的芳基羰基氧基、可被Ra取代的芳基羰基硫基、可被Ra取代的芳基羰基氨基和可被Ra取代的二(芳基羰基)氨基的1個(gè)以上的取代基，取代基個(gè)數(shù)為2個(gè)以上時(shí)，各取代基可以相同或不同；Ra表示選自鹵素原子、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、(C1-6烷基)氧基、(C1-6烷基)氧基(C1-6烷基)、(C1-6烷基)亞磺?；?C1-6烷基)、C1-6鹵代烷氧基、(C1-6烷基)亞磺酰基、(C1-6烷基)亞硫?；?、(C1-6烷基)磺酰基、(C1-6鹵代烷基)亞磺?；?、(C1-6鹵代烷基)亞硫酰基、(C1-6鹵代烷基)磺?；2-6鏈烯基、C2-6鹵代鏈烯基、(C2-6鏈烯基)氧基、(C2-6鹵代鏈烯基)氧基、(C2-6鏈烯基)亞磺?；?、(C2-6鏈烯基)亞硫酰基、(C2-6鏈烯基)磺酰基、(C2-6鹵代鏈烯基)亞磺?；?、(C2-6鹵代鏈烯基)亞硫酰基、(C2-6鹵代鏈烯基)磺?；?、C2-6炔基、C2-6鹵代炔基、(C2-6炔基)氧基、(C2-6鹵代炔基)氧基、(C2-6炔基)亞磺酰基、(C2-6鹵代炔基)亞硫?；?C2-6炔基)磺?；?C2-6鹵代炔基)苯基、(C2-6鹵代炔基)亞硫?；?C2-6鹵代炔基)磺?；?、NO2、CN、甲?；?、OH、SH、NH2、SCN、(C1-6烷基)氧基羰基、(C1-6烷基)羰基、(C1-6鹵代烷基)羰基、(C1-6烷基)羰基氧基、苯基、(C1-6烷基)氨基和二(C1-6烷基)氨基的1～5個(gè)取代基，2個(gè)以上時(shí)，各取代基可以相同或不同。FPA00001140131900011.tif,FPA00001140131900012.tif
2.如權(quán)利要求1所述的制造方法，其特征在于，所述酸為三氟甲磺酸。
3.如權(quán)利要求1或2所述的制造方法，其特征在于，所述式(1)和式(2)中的R1為氫 原子。
4.如權(quán)利要求1 3中的任一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于，所述以式(2)表示的化 合物是式⑵中的-X-R2為-C( = 0)-0-R2，R2*C2_12烷基、C3_12環(huán)烷基、Ci_12單鹵代烷基、 (V12 二鹵代烷基、可被Ra取代的芐基或可被Ra取代的芳基的化合物。
5.如權(quán)利要求1 3中的任一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于，所述以式(2)表示的 化合物是式⑵中的-X-R2為-C( = 0)-R2，R2*C2_12烷基、C3_12環(huán)烷基、Ci_12單鹵代烷基、 (V12 二鹵代烷基、可被Ra取代的芐基或可被Ra取代的芳基的化合物。
6.如權(quán)利要求1 3中的任一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于，所述以式(2)表示的化 合物是式(2)中的-X-R2為-S02-R2，R2為C2_12烷基、(V12單鹵代烷基、Ci_12 二鹵代烷基、可 被Ra取代的芐基或可被Ra取代的芳基的化合物。
7.一種以式⑵表示的化合物，其特征在于，權(quán)利要求1所述的式⑵中，-X-R2 為-C( = 0)-0-R2，R2為C2_12烷基、C3_12環(huán)烷基、Ci_12單鹵代烷基、Ci_12 二鹵代烷基、Q三鹵 代烷基、C3_12三商代烷基、可被Ra取代的芐基或可被Ra取代的芳基。
8.一種以式⑵表示的化合物，其特征在于，權(quán)利要求1所述的式⑵中，-X-R2 為_C( = 0)-R2，R2為C3_12烷基、C3_12環(huán)烷基、(V12鹵代烷基、可被Ra取代的芐基或可被Ra 取代的除苯基以外的芳基。
9.一種以式⑵表示的化合物，其特征在于，權(quán)利要求1所述的式⑵中，-X-R2 為-S02-R2，R2為Ci_12烷基、C3_12環(huán)烷基、Ci_12鹵代烷基、可被Ra取代的芐基或可被Ra取代 的芳基。
10.如權(quán)利要求7 9中的任一項(xiàng)所述的以式(2)表示的化合物，其特征在于，權(quán)利要 求1所述的式(2)中，R1為氫原子。
全文摘要
本發(fā)明提供簡(jiǎn)便且高收率地獲得2-氮雜金剛烷類的制造方法。該制造方法是使以下式(2)表示的化合物在酸的存在下環(huán)化來(lái)制造以式(1)表示的2-氮雜金剛烷類的方法。
文檔編號(hào)C07D451/14GK101861315SQ20088011736
公開日2010年10月13日 申請(qǐng)日期2008年11月20日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月20日
發(fā)明者富澤正樹, 小澤征巳, 巖渕好治, 澀谷正俊, 濱田敏正, 笹野裕介, 長(zhǎng)濱憲明 申請(qǐng)人:日產(chǎn)化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社;東北泰克諾亞奇股份有限公司