專利名稱:抗病毒的核苷化合物的制作方法
抗病毒的核苷化合物本發(fā)明涉及核苷衍生物,其可通過(guò)口服有效吸收并在肝臟中生成高水平的相應(yīng)的磷酸化核苷。單磷酸酯可以被轉(zhuǎn)化為各自的三磷酸酯,所述三磷酸酯抑制HCV復(fù)制并用于治療丙型肝炎病毒(HCV)感染。近年來(lái),鑒定治療丙型肝炎病毒(HCV)感染的NS5B聚合酶的核苷抑制劑引起了廣泛的興趣。盡管該領(lǐng)域的研究者最初的報(bào)告描述了中等的效力,但在Merek提供了 MK-0608 在黑猩猩中的評(píng)價(jià)結(jié)果時(shí),這類藥物的巨大潛能已顯得很清楚。(01sen,D.B. ;Carroll, S. S. ;Davies,Μ. Ε. ;Hahdt, L ;Koeplinger, K. ;Zhang,R. ;Ludmerer, S. ;MacCoss,Μ.; Hazuda,D. J. Robust suppression of viral replication in HCV infected chimpanzees by anucleoside inhibitor of the NS5B polymerase. Antivir. Ther. 2006,11(5, Supp1.) :S7. (15th International HIV Drug Resistance Workshop, Junel3_17,2006 ; Sitges, Spain.))。在該研究中,以^ng/kg/天的靜脈劑量在7天內(nèi)達(dá)到使病毒效價(jià)降低> 51og10。其它先前幵發(fā)的藥物不能產(chǎn)生如此顯著的效能。例如匪^3(IdeniX,最近中斷) 在黑猩猩中的病毒效價(jià)中僅產(chǎn)生1. 151og1C)的降低量(7天,16.6mg/kg/天)。(Standring D. N. ;Lanford R. ;Wright Τ. ;Chung R. Τ. ;BichkoV. ;Cretton-Scott Ε. ;Pan-Zhou X. ;BergeIson S. ;Qu L ;Tausek Μ. ;Bridges Ε. ;Moussa Α. ;Storer R. ;Pierra C.; Benzaria S. ;Gosselin G. ;La Colla P. ;Sommadossi J. P. NM 283 has potent antiviral activity againstgenotype 1 chronic hepatitis C virus (HCV-I) infection in the chimpanzee. J. Hepatology, 2003, 38, (Supp 2),3·)。在 2 期研究中,(Roche)以 1500mg BID持續(xù)14天達(dá)到血清病毒效價(jià)平均1.21og1Q的降低。(Roberts,S. ;Cooksley, G. ;Shaw, D. ;Berns,H. K. ;Brandl, Μ. T. ;Fettner, S. H. ;Hill,G. ;Ipe, D. ;Klumpp, K.; Mannino, M. ;O' Mara,Ε. ;Tu, Y. ;Washington, C.B.,Interim results of a multiple ascending dose study of R1626,a novelnucleoside analog targeting HCV polymerase in chronic HCV patients. 41st Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver, Vienna, April 26-30,2006.)。
權(quán)利要求
1.通式I或II的化合物或其可藥用鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物,其中B是B-I。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物,其中V是任選被取代的苯基, R1和&獨(dú)立地是氫或COR4 ;且R4是Cp6烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的式II的化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的式II的化合物,其中V是任選被取代的苯基且B是B-1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物,其中B是B-2。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物,其中V是任選被取代的苯基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物,其中B是B-3。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物,其中V是任選被取代的苯基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物,其選自4'-疊氮基-順-5' 燒-2-基]尿苷;4'-疊氮基-順-5' 燒-2-基]尿苷;4'-疊氮基-順-5' 雜環(huán)己烷-2-基]尿苷;4'-疊氮基-順-5' -044-(R,幻-(3_氯-4-氟苯基)-2-氧代-1,3,2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-基]尿苷;-0-[4- (R,S) - (3-氟苯基)-2-氧代-1,3,2- 二氧雜磷雜環(huán)己 -0-[4- (R,S) - (3-溴苯基)-2-氧代-1,3,2- 二氧雜磷雜環(huán)己 -0-[4- (R,S) - (3-溴-4-氟苯基)-2-氧代-1,3,2- 二氧雜磷4’-疊氮基-順-5’-0-[1 4-(R,S)-苯基-2-氧代-l,3,2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-基]尿苷;4’ -疊氮基-順-5’ -0-[1 4-(R,S)-(4-氯苯基)-2-氧代-l,3,2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-基]尿苷;4’ -疊氮基-順-5’ -0-[1 4-(R,S)-(4-溴苯基)-2-氧代-l,3,2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-基]尿苷;4’ -疊氮基-順-5’ -0-[1 4-(R,S)-(2-溴苯基)-2-氧代-l,3,2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-基]尿苷;4’ -疊氮基-順-5’ -0-[1 4-(R,S)-(2-氯苯基)-2-氧代-l,3,2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-基]尿苷;4’ -疊氮基-順-5’ -0-[1 4-(R,S)-(3-溴-5-氟苯基)-2-氧代-l,3,2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-基]尿苷;4’ -疊氮基-順-5’ -0-[1 4-(R,S)-(2,4-二氯苯基)-2-氧代-l,3,2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-基]尿苷;4’ -疊氮基-順-5’ -0-[1 4-(R,S)-(2-氯-6-氟苯基)-2-氧代-l,3,2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-基]尿苷;4’ -疊氮基-順-5’ -0-[1 4-(R,S)-(2,5-二氯苯基)-2-氧代-l,3,2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-基]尿苷;4’ -疊氮基-順-5’ -0-[1 4-(R,S)-(2,4-二氟苯基)-2-氧代-l,3,2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-基]尿苷;4’ -疊氮基-順-5’ -0-[1 4-(R,S)-(3-溴-6-氟苯基)-2-氧代-l,3,2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-基]尿苷;4’ -疊氮基-順-5’ -0-[1 4-(R,S)-(2-氯-4-氟苯基)-2-氧代-l,3,2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-基]尿苷;4’ -疊氮基-順-5’ -0-[1 4-(R,S)-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-l,3,2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-基]尿苷;4’-疊氮基-順-5’-。-{4-(R,S){3,5-二-(三氟甲基)苯基黨2-氧代-l,3,2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-基}尿苷;4’ -疊氮基-順-5’ -0-[1 4-(R,S)-(3-三氟甲基苯基)-2-氧代-l,3,2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-基]尿苷;4’ -疊氮基-順-5’ -0-[1 4-(R,S)-(2-三氟甲基苯基)-2-氧代-l,3,2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-基]尿苷;4’ -疊氮基-順-5’ -0-[1 4-(R,S)-(3-氰基苯基)-2-氧代-l,3,2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-基]尿苷;4’ -疊氮基-順-5’ -0-[1 4-(R,S)-(4-三氟甲基苯基)-2-氧代-l,3,2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-基]尿苷;4’ -疊氮基-順-5’ -0-[1 4-(R,S)-(3,5-二氯苯基)-2-氧代-l,3,2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-基]尿苷;4’-疊氮基-順-5’-0-[1 4-(S)-(3,5-二氟苯基)-2-氧代-l,3,2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-基]尿苷;4'-疊氮基-順-5' -0- -⑶-(吡啶-4-基)-2-氧代-1,3,2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-基]尿苷,鹽酸鹽;4'-疊氮基-順-5' -044-(R,幻-(3,4_ 二氯苯基)-2-氧代-1,3,2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-基]尿苷;4'-疊氮基-順-5' -044-(R,(吡啶-3-基)-2-氧代-1,3,2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-基]尿苷,鹽酸鹽;4'-疊氮基-順-5' -044-(R,幻-(3_溴吡啶-5-基)-2-氧代-1,3,2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-基]尿苷,鹽酸鹽;4'-疊氮基-順-5' -044-(R,幻-(2_氟苯基)-2-氧代-1,3,2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-基]尿苷;4'-疊氮基-順-5' -044-(R,幻-(2,6_ 二氟苯基)-2-氧代-1,3,2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-基]尿苷;4'-疊氮基-順-5' -044-(R,幻-(2,6_ 二氯苯基)-2-氧代-1,3,2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-基]尿苷;4'-疊氮基-順-5' -044-(R,幻-(2_氟-4-氯苯基)-2-氧代-1,3,2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-基]尿苷;4'-疊氮基-順-5' -044-(R,幻-(2_氟-4-溴苯基)-2-氧代-1,3,2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-基]尿苷;2' ,3' -0-(3-甲基丁酰基)-4'-疊氮基-順-5' -044-(R,幻-(3_氰基苯基)-2-氧代-1,3,2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-基]尿苷;4'-疊氮基-順-5' -0- -⑶-(3-氯苯基)-2-氧代-1,3,2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-基]尿苷2' ,3' -0-二-丙酸酯;4'-疊氮基-順-5' -0- -⑶-(3-氯苯基)-2-氧代-1,3,2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-基]-2',3' -0-二-特戊?;?尿苷;4'-疊氮基-順-5' -0- -⑶-(3-氯苯基)-2-氧代-1,3,2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-基]-2',3' -0-二-戊?;?尿苷;2' ,3' -0-(3-甲基丁?;?-4'-疊氮基-順-5' -0- -⑶-(3-氯苯基)-2-氧代-1,3,2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-基]尿苷;2' ,3' -0-二-異丁?;?4'-疊氮基-順-5' -0- -⑶-(3-氯苯基)-2-氧代-1,3,2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-基]尿苷;2',3' -0-二-正-丁酰基-4'-疊氮基-順-5' -0- -(S)-(3-氯苯基)-2-氧代-1,3,2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-基]尿苷;4'-疊氮基-順-5' -0- -⑶-(3-氯苯基)-2-氧代-1,3,2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-基]-2' ,3' -0-二-(環(huán)丙基羰基)尿苷;4'-疊氮基-順-5' -044-(S)-(3-氯苯基)-2-氧代-1,3,2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-基]-2',3' -0-二-(2-環(huán)丙基乙?;?-尿苷;2',3' -0-二-(噁唑-4-羰基)-4'-疊氮基-順-5' -ο-W-(S)-(3-氯苯基)-2-氧代-1,3,2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-基]尿苷;2',3' -0-二-(呋喃-3-羰基)-4'-疊氮基-順-5' -ο-W-(S)-(3-氯苯基)-2-氧代-1,3,2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-基]尿苷;4'-疊氮基-順-5' -0- -⑶-(3-氯苯基)-2-氧代-1,3,2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-基]-2' ,3' -0-二-(2-乙氧基乙酰基)-尿苷;4'-疊氮基-順-5' -0- -⑶-(3-氯苯基)-2-氧代-1,3,2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-基]-2',3' -0-二-(2-甲氧基-乙?;?-尿苷;4'-疊氮基-順-5' -0- -⑶-(3-氯苯基)-2-氧代-1,3,2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-基]尿苷2' ,3' -0-二-(乙氧基碳酸酯);4'-疊氮基-順-5' -0- -⑶-(3-氯苯基)-2-氧代-1,3,2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-基]尿苷2' ,3' -0-二-(異丙氧基碳酸酯);4'-疊氮基-順-5' -0- -⑶-(3-氯苯基)-2-氧代-1,3,2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-基]-2',3' -0-二-(吡咯-2-羧基)尿苷;4'-疊氮基-順-5' -0- -⑶-(3-氯苯基)-2-氧代-1,3,2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-基]-2',3' -0-二-(吡唑-5-羧基)-尿苷;4'-疊氮基-順-5' -0- -⑶-(3-氯苯基)-2-氧代-1,3,2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-基]-2',3' -0-二-(吡啶-3-羧基)-尿苷;4'-疊氮基-順-5' -0- -⑶-(3-氯苯基)-2-氧代-1,3,2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-基]-2' ,3' -0-二-(2-乙氧基乙酰基)-尿苷;4'-疊氮基-順-5' -0- -⑶-(3-氯苯基)-2-氧代-1,3,2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-基]-2',3' -0-二-(2-甲氧基-乙?;?-尿苷;4'-疊氮基-順-5' -0-[4-⑶-(3-氯苯基)-2-氧代-1,3,2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-基]尿苷2' ,3' -0-二-(乙氧基碳酸酯);4'-疊氮基-順-5' -0- -⑶-(3-氯苯基)-2-氧代-1,3,2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-基]尿苷2' ,3' -0-二-(異丙氧基碳酸酯); 及其立體異構(gòu)體。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物,所述化合物是4'-疊氮基-順-5' -0- -⑶-(3-氯苯基)-2-氧代-1,3,2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-基]尿苷2' ,3' -0-二-丙酸酯,4'-疊氮基-順-5' -0- -⑶-(3-氯苯基)-2-氧代-1,3,2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-基]尿苷2',3' -0-二-戊酸酯,4'-疊氮基-順-5' -0- -⑶-(3-氯苯基)-2-氧代-1,3,2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-基]尿苷2',3' -0-二-異戊酸酯。
12.治療由丙型肝炎病毒(HCV)造成的疾病的方法,其包括向有需要的患者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
13.權(quán)利要求7的方法,還共同包括施用至少一種免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑和/或至少一種抑制 HCV復(fù)制的抗病毒劑。
14.權(quán)利要求8的方法,其中所述免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑是干擾素、白介素、腫瘤壞死因子或集落刺激因子。
15.權(quán)利要求9的方法,其中所述免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑是干擾素或化學(xué)衍生的干擾素。
16.權(quán)利要求8的方法,其中抗病毒化合物選自HCV蛋白酶抑制劑、另一種HCV聚合酶抑制劑、HCV解旋酶抑制劑、HCV引發(fā)酶抑制劑和HCV融合抑制劑。
17.抑制HCV復(fù)制的方法,該方法包括施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
18.權(quán)利要求1所定義的式I或II的化合物作為抗病毒劑用于治療由丙型肝炎病毒 (HCV)造成的疾病的用途。
19.權(quán)利要求1所定義的式I或II的化合物與至少一種免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑和/或至少一種抑制HCV復(fù)制的抗病毒劑組合作為治療由丙型肝炎病毒(HCV)造成的疾病的抗病毒劑的用途。
20.藥物組合物,其包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物以及至少一種可藥用的載體、稀釋劑或賦形劑。
全文摘要
式(I)或(II)的化合物,其中R1、R2、B和V如本文所定義,其是丙型肝炎病毒NS5b聚合酶抑制劑。還公開了用于治療HCV感染和抑制HCV復(fù)制的組合物和方法。
文檔編號(hào)C07H19/00GK102164939SQ200880118599
公開日2011年8月24日 申請(qǐng)日期2008年11月27日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月29日
發(fā)明者B·C·布克瑟, D·B·史密斯, K·R·萊迪, S·J·黑克爾, Z·孫 申請(qǐng)人:配體制藥公司