專利名稱：取代的聯(lián)苯gpr40調(diào)節(jié)劑的制作方法
取代的聯(lián)苯GPR40調(diào)節(jié)劑1.相關(guān)申請的交叉引用本申請要求2007年10月10日提交的美國臨時申請第60/998，786號和2008年 3月6日提交的美國臨時申請第61/068，7M號的權(quán)益，兩個美國臨時申請以其整體在此通 過引用并入并且為所有目的如同特別地且完全地在本文提出。
2.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及能夠調(diào)節(jié)G-蛋白-偶聯(lián)的受體GPR40和/或刺激GLP-I分泌的化合 物、包含所述化合物的組合物以及它們用于控制體內(nèi)胰島素水平和用于治療諸如以下的狀 況的使用方法11型糖尿病、高血壓、酮癥酸中毒、肥胖、葡萄糖耐受不良和高膽固醇血癥 以及與異常高的或異常低的血漿脂蛋白、甘油三酸脂或葡萄糖水平關(guān)聯(lián)的相關(guān)病癥。3.
背景技術(shù)：
胰島素的產(chǎn)生對調(diào)節(jié)碳水化合物和脂質(zhì)的代謝是重要的。胰島素失調(diào)導(dǎo)致例如II 型糖尿病的狀況，II型糖尿病是一種嚴重的代謝病，它使西方社會中約5%的人口以及世 界范圍內(nèi)超過1.5億人遭受痛苦。胰島素是響應(yīng)于升高的血糖從胰腺β細胞中分泌的，升 高的血糖通過脂肪酸的存在而被增強。近來對G-蛋白偶聯(lián)的受體GPR40在調(diào)節(jié)胰島素分 泌中的功能的認識已提供了對調(diào)節(jié)脊椎動物中碳水化合物和脂質(zhì)的代謝的理解，并且還提 供了用于開發(fā)用于諸如以下的病癥的治療劑的靶肥胖、糖尿病、心血管疾病和血脂異常。GPR40是G-蛋白偶聯(lián)的受體(“GPCR”)的基因超家族的成員。GPCR是特征為具有 7個推定的跨膜區(qū)的膜蛋白，通過激活對多種生理機能至關(guān)重要的細胞內(nèi)信號傳遞途徑而 響應(yīng)于各種分子。GPR40首先從人類基因組DNA片段中被鑒定為孤獨受體(S卩，沒有已知配 體的受體)。Sawzdargo 等人(1997) Biochem. Biophys. Res. Commun. 239 :543-547 GPR40 在 胰腺β細胞和胰島素-分泌細胞系中是高表達的。GPR40激活與細胞內(nèi)信號傳遞蛋白的Gtl 家族的調(diào)節(jié)和伴隨的升高的鈣水平的誘導(dǎo)相關(guān)聯(lián)。脂肪酸作為GPR40的配體并且脂肪酸通 過GPR40調(diào)節(jié)胰島素分泌已經(jīng)是公知的。Itoh等人(2003)Nature 422 :173-176 ；Briscoe 等人(2003) J. Biol. Chem. 278 :11303-11311 ；Kotarsky 等人(2003) Biochem. Biophys. Res. Commun. 301 :406_410。許多文獻已公開了據(jù)報導(dǎo)對GPR40具有活性的化合物。例如，W02004/04U66和EP 1559422公開了據(jù)稱作為GPR40受體功能調(diào)節(jié)劑的化合物。WO 2004/106276和EP 1630152 針對據(jù)稱具有GPR40受體功能調(diào)節(jié)作用的縮合的環(huán)狀化合物。新近，WO 2005/086661、 美國專利公布第2006/0004012號、美國專利公布第2006/02707M號和美國專利公布第 2007/0066647號公開了可用于調(diào)節(jié)受試者中的胰島素水平并可用于治療II型糖尿病的化 合物。雖然已公開了許多據(jù)稱調(diào)節(jié)GPR40活性的化合物，但II型糖尿病、肥胖、高血壓、 心血管疾病和血脂異常的盛行強調(diào)了對有效治療或預(yù)防這些狀況的新療法的需求。胰高血糖素樣肽1 (GLP-I)是響應(yīng)于口服葡萄糖負荷或食物攝取而從腸的腸內(nèi)分 泌L-細胞中分泌的肽。GLP-I的活性形式是從前體加工的并且表示為GLP-I (7-37)酰胺
4.發(fā)明概沭本文提供了可用于治療諸如以下的狀況或病癥的化合物、藥物組合物和方法11 型糖尿病、肥胖、高血糖癥、葡萄糖耐受不良、胰島素抵抗、高胰島素血癥、高膽固醇血癥、高 血壓、高脂蛋白血癥、高脂血癥、高甘油三酸酯血癥、血脂異常、代謝綜合征、X綜合征、心血 管疾病、動脈粥樣硬化、腎臟疾病、酮癥酸中毒、血栓性病癥、腎病、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病 性視網(wǎng)膜病、性功能障礙、皮膚病、消化不良、低血糖癥、癌癥或水腫。在一方面中，本發(fā)明提供了具有式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu) 體、C1-C6烷基酯或混合物
權(quán)利要求
1.式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、C1-C6烷基酯或混合物
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是0。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中G是CRllaJ是CRllb ；L是CRlle ；且K是CRlld。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項所述的化合物，其中R3選自-OH、-O(C1-C2)烷基 或-S (C1-C2)烷基。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中R3是甲氧基。
6.如權(quán)利要求1-3中任一項所述的化合物，其中R3選自-F、-C1、-0CHF2、-0CH2CF3、-0CF 3、-0-環(huán)丙基、-CF3 或-CHF2。
7.如權(quán)利要求1-6中任一項所述的化合物，其中R2選自-F、-CF3或(C1-C6)烷氧基。
8.如權(quán)利要求1-7中任一項所述的化合物，其中q是1。
9.如權(quán)利要求1-8中任一項所述的化合物，其中Rla是H。
10.如權(quán)利要求1-9中任一項所述的化合物，其中W、Y和Z全部是C-H。
11.如權(quán)利要求1-9中任一項所述的化合物，其中W和Z是C-H且Y是N。
12.如權(quán)利要求1-11中任一項所述的化合物，其中A選自(C3-Cltl)烷基或(C4-Cltl)烯基。
13.如權(quán)利要求1-11中任一項所述的化合物，其中A是式A’的基團A'其中波浪線表示連接點；并且R4、R5和R6獨立地選自H、F、(C1-C4)烷基，其中R4、R5和R6中的至少兩個不同于H;或 R4> R5和R6中的2個或3個連接在一起以形成任選地取代的飽和的或部分不飽和的3-8元 單環(huán)或雙環(huán)。
14.如權(quán)利要求1-11中任一項所述的化合物，其中A選自-(C4-C12)烷基；-(C4-C12) 烯基；-(C3-C12)烷基-O-(C1-C4)烷基；-(C3-C12)烷基-OH ；-(C3-C12)烯基-O-(C1-C4)烷 基；-(C3-C12)烯基-OH ；-O-(C4-C12)烷基；-O-(C4-C12)烯基；包含4至7個環(huán)成員的雜環(huán)， 所述4至7個環(huán)成員中的1個或2個是選自N或0的雜原子，其中所述雜環(huán)在環(huán)成員之間 具有0個或1個雙鍵并且是未取代的或用1至4個(C1-C2)烷基取代的；-(C1-C4)烷基-雜 環(huán)基，其中所述-(C1-C4)烷基-雜環(huán)基的雜環(huán)基包含4至7個環(huán)成員，所述4至7個環(huán)成 員中的1個或2個是選自N或0的雜原子，其中所述雜環(huán)在環(huán)成員之間具有0個或1個雙 鍵并且是未取代的或用1至4個(C1-C2)烷基取代的；或-0-雜環(huán)基，其中所述-0-雜環(huán)基 的雜環(huán)基包含4至7個環(huán)成員，所述4至7個環(huán)成員中的1個或2個是選自N或0的雜原 子，其中所述雜環(huán)在環(huán)成員之間具有0個或1個雙鍵并且是未取代的或用1至4個(C1-C2) 烷基取代的；進一步地，其中-(C4-C12)烷基、-(C4-C12)烯基、-(C3-C12)烷基-O-(C1-C4)烷 基、-(C3-C12)烷基-0-H、-(C3-C12)烯基-O-(C1-C4)烷基、-(C3-C12)烯基-OH、-O-(C4-C12) 烷基或-O-(C4-C12)烯基的烷基和烯基是未取代的或用1至4個選自以下的取代基取 代-F、-Cl、-OH、( = 0)、-NH2、NH (C1-C4)烷基、-N ((C1-C4)烷基)2、芳基、未取代的 _0_ (C1-C2) 烷基、未取代的-(C1-C2)烷基。
15.如權(quán)利要求14所述的化合物，其中A選自-(C4-C12)烷基、-(C4-C12)烯基、JC3-C12) 烷基-O-(C1-C4)烷基、-(C3-C12)烷基-OH、-(C3-C12)烯基-O-(C1-C4)烷基、-(C3-C12)烯 基-OH、-O-(C4-C12)烷基或-O-(C4-C12)烯基，其中-(C4-C12)烷基、-(C4-C12)烯基、-(C3-C12) 烷基-O-(C1-C4)烷基、-(C3-C12)烷基-0-H、-(C3-C12)烯基-O-(C1-C4)烷基、-(C3-C12)烯 基-OH、-O-(C4-C12)烷基或-O-(C4-C12)烯基的烷基和烯基是未取代的或用1至4個選自以 下的取代基取代:-F、-Cl、-0H、( = 0),-NH2, NH (C1-C4)烷基、或-N ((C1-C4)烷基)2、未取代 的-O-(C1-C2)烷基或未取代的-(C1-C2)烷基。
16.如權(quán)利要求14所述的化合物，其中A是-(C4-C8)烷基-O-(C1-C2)烷基、-(C4-C8)烷 基-OH、-(C4-C8)烯基-O-(C1-C2)烷基或-(C4-C8)烯基-0H，并且-(C4-C8)烷基-O-(C1-C2) 烷基、-(C4-C8)烷基-OH、-(C4-C8)烯基-O-(C1-C2)烷基或-(C4-C8)烯基-OH中的烷基和烯 基的每一個是未取代的或用1至4個選自以下的取代基取代-OH、未取代的-O-(C1-C2)烷 基或未取代的-(C1-C2)烷基。
17.如權(quán)利要求14所述的化合物，其中A選自
18.
19.如權(quán)利要求14所述的化合物，其中A是任選地用1個、2個、3個或4個甲基取代的 (C5-C7)環(huán)烷基或(C5-C7)環(huán)烯基。
20.如權(quán)利要求19所述的化合物，其中A具有下式
21.如權(quán)利要求20所述的化合物，其中A具有下式
22.如權(quán)利要求20所述的化合物，其中A選自
23.如權(quán)利要求1-22中任一項所述的化合物，其中R2是H或F。
24.如權(quán)利要求23所述的化合物，其中R2是F。
25.如權(quán)利要求1-22中任一項所述的化合物，其中R2是丁氧基。
26.如權(quán)利要求1-25中任一項所述的化合物，其中R7和R8均為H。
27.如權(quán)利要求146中任一項所述的化合物，其中R9和Rki均為H。
28.如權(quán)利要求1-27中任一項所述的化合物，其中R1是(C1-C4)烷基。
29.如權(quán)利要求27所述的化合物，其中R1是甲基、乙基或丙基。
30.如權(quán)利要求27所述的化合物，其中R1是-CH2-環(huán)丙基或任選地用1個或2個甲基 取代的環(huán)丙基或環(huán)丁基。
31.如權(quán)利要求1-27中任一項所述的化合物，其中R1是(C2-C4)烯基。
32.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中G是CRllaJ是CRllb ；L是CRlle ；K是CRlld ；Rlla、 Rn\ Rllc、Rlld、廣、R12b 和 R12c 全部是 H ；Rla 是 H 是 C-H ；Y 是 C-H ；Z 是 C-H ；R2 是 F ;R3 是甲氧基；R7是H ;R8是H ;R9是H ；R10是H ;X是0并且q是1。
33.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體W1-C6烷基酯或混 合物，其中所述化合物具有式II
34.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中K是CRlld ；G是CRllaJ是CRllb ；L是CRlle 。
35.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中G是CRllaJ是CRllb ；L是CRlle ；K是CRlld ；Rlla是 H 或 F ；Rllb、Rllc 和 Rlld 是 H ；Rla 是 H 是 C-H ；Z 是 C-H ；R2 是 F ；R3 是甲氧基；R7 是 H ;R8 是 H ;R9是H ；R10是H ;X是0 ;q是1 ；并且廣、R12b和R12c中的兩個是H且R12\R12b和R12c中的 另一個是F。
36.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體W1-C6烷基酯或混 合物，其中所述化合物具有式III
37.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體W1-C6烷基酯或混 合物，其中所述化合物具有式III’
38.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體W1-C6烷基酯或混 合物，其中所述化合物具有式III” R3
39.如權(quán)利要求36-38中任一項所述的化合物，其中R3是甲氧基。
40.如權(quán)利要求36-39中任一項所述的化合物，其中R2是F。
41.如權(quán)利要求1-34或36-40中任一項所述的化合物，其中Rlla是F，Rllb是H，Rllc是 H，并且Rlld是H。
42.如權(quán)利要求1-34或36-40中任一項所述的化合物，其中Rlla是H，Rllb是H，Rllc是 H，并且Rlld是H。
43.如權(quán)利要求36-42中任一項所述的化合物，其中是H。
44.如權(quán)利要求36-42中任一項所述的化合物，其中是F。
45.如權(quán)利要求36-44中任一項所述的化合物，其中Rm是H并且Ria是H。
46.如權(quán)利要求1-45中任一項所述的化合物，其中所述化合物是鹽。
47.藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑以及權(quán)利要求1-46中 任一項所述的化合物。
48.用于治療疾病或狀況的方法，該方法包括將治療有效量的權(quán)利要求1-46中任一 項所述的化合物施用于有需要的受試者，其中所述疾病或狀況選自下組11型糖尿病、肥 胖、高血糖癥、葡萄糖耐受不良、胰島素抵抗、高胰島素血癥、高膽固醇血癥、高血壓、高脂蛋白血癥、高脂血癥、高甘油三酸酯血癥、血脂異常、代謝綜合征、X綜合征、心血管疾病、動脈 粥樣硬化、腎臟疾病、酮癥酸中毒、血栓性病癥、腎病、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、 性功能障礙、皮膚病、消化不良、低血糖癥、癌癥和水腫。
49.如權(quán)利要求48所述的方法，其中所述疾病或狀況是II型糖尿病。
50.如權(quán)利要求48或權(quán)利要求49所述的方法，其中所述化合物是與第二治療劑組合施 用的。
51.如權(quán)利要求50所述的方法，其中所述第二治療劑是二甲雙胍、是噻唑烷二酮或是 DPP-IV抑制劑。
52.權(quán)利要求1-46中任一項所述的化合物在制備用于治療選自下組的疾病或狀況的 藥物中的用途11型糖尿病、肥胖、高血糖癥、葡萄糖耐受不良、胰島素抵抗、高胰島素血 癥、高膽固醇血癥、高血壓、高脂蛋白血癥、高脂血癥、高甘油三酸酯血癥、血脂異常、代謝綜 合征、X綜合征、心血管疾病、動脈粥樣硬化、腎臟疾病、酮癥酸中毒、血栓性病癥、腎病、糖尿 病性神經(jīng)病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、性功能障礙、皮膚病、消化不良、低血糖癥、癌癥和水腫。
53.如權(quán)利要求52所述的用途，其中所述疾病或狀況是II型糖尿病。
54.如權(quán)利要求1-46中任一項所述的化合物，其中所述化合物不替代結(jié)合至GPR40受 體的下式化合物
55.如權(quán)利要求1-46中任一項所述的化合物，其中所述化合物結(jié)合至GPR40受體上不 同于下式化合物所結(jié)合的位點
56.式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、C1-C6烷基酯或混合物
57.如權(quán)利要求56所述的化合物，其中G是CRllaJ是CRllb ；L是CRlle ；并且K是CRlld。
58.如權(quán)利要求56或權(quán)利要求57所述的化合物，其中R3選自-OK(C1-C2)烷基 或-S (C1-C2)烷基。
59.如權(quán)利要求56-58中任一項所述的化合物，其中R2選自F、CF3或(C1-C6)烷氧基。
60.如權(quán)利要求46-59中任一項所述的化合物，其中Rlla、Rllb、Rlle、Rlld、R12a>R12b和R12e 中的每一個均為H。
61.如權(quán)利要求56-60中任一項所述的化合物，其中q是1。
62.如權(quán)利要求56-61中任一項所述的化合物，其中Rla是H。
63.如權(quán)利要求56-62中任一項所述的化合物，其中W、Y和Z全部是C-H。
64.如權(quán)利要求56-63中任一項所述的化合物，其中A選自O(shè)^3-Cltl)烷基或(C4-Cltl)烯基。
65.如權(quán)利要求56-63中任一項所述的化合物，其中A是式A’的基團
66.如權(quán)利要求56-65中任一項所述的化合物，其中R2是H或F。
67.如權(quán)利要求66所述的化合物，其中R2是F。
68.如權(quán)利要求56-65中任一項所述的化合物，其中R2是丁氧基。
69.如權(quán)利要求56-68中任一項所述的化合物，其中R3是甲氧基。
70.如權(quán)利要求56-69中任一項所述的化合物，其中X是0。
71.如權(quán)利要求56-70中任一項所述的化合物，其中R7和R8均為H。
72.如權(quán)利要求56-71中任一項所述的化合物，其中R9和Rki均為H。
73.如權(quán)利要求56-72中任一項所述的化合物，其中R1是(C1-C4)烷基。
74.如權(quán)利要求73所述的化合物，其中R1是甲基、乙基或丙基。
75.如權(quán)利要求73所述的化合物，其中R1是任選地取代的環(huán)丙基或環(huán)丁基。
76.如權(quán)利要求56-22中任一項所述的化合物，其中R1是(C2-C4)烯基。
77.如權(quán)利要求56所述的化合物，其中G是CRllaJ是CRllb ；L是CRlle ；K是CRlld ；Rlla、 Rn\ Rllc、Rlld、廣、R12b 和 R12c 全部是 H ；Rla 是 H 是 C-H ；Y 是 C-H ；Z 是 C-H ；R2 是 F ;R3 是 甲氧基；R7是H ;R8是H ;R9是H ；R10是H ;X是0并且q是1。
78.如權(quán)利要求77所述的化合物，其中A是支鏈(C4-C8)烷基。
79.如權(quán)利要求78所述的化合物，其中A是叔丁基。
80.如權(quán)利要求56所述的化合物，其中A是任選地取代的(C5-C7)環(huán)烷基或任選地取 代的(C5-C7)環(huán)烯基。
81.如權(quán)利要求80所述的化合物，其中所述(C5-C7)環(huán)烷基或所述(C5-C7)環(huán)烯基用1 個、2個、3個或4個甲基取代。
82.如權(quán)利要求56所述的化合物，其中A具有下式
83.如權(quán)利要求82所述的化合物，其中A具有下式
84.如權(quán)利要求56所述的化合物，其中A是-O-(C3-Cltl)烷基或-O-(C3-Cltl)烯基。
85.如權(quán)利要求56-85中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、C1-C6烷基酯或 混合物，其中所述化合物具有式II
86.Rllb、Rllc 和 Rlld 是 H ；Rla 是 H 是 C-H ；Z 是 C-H ；R2 是 F ；R3 是甲氧基；R7 是 H ;R8 是 H ；R9 是 H ；R10是H ;X是O ;q是1 ；并且R12a、R12b和中的兩個是H且R12a、R12b和中的另一個 是F。
87.如權(quán)利要求56所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、C1-C6烷基酯或 混合物，其中所述化合物具有式III
88.如權(quán)利要求87所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、C1-C6烷基酯或 混合物，其中所述化合物具有式III’ R3
89.如權(quán)利要求87所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、C1-C6烷基酯或 混合物，其中所述化合物具有式III” R3
90.如權(quán)利要求87-89中任一項所述的化合物，其中R3是甲氧基。
91.如權(quán)利要求87-90中任一項所述的化合物，其中R2是F。
92.如權(quán)利要求56-59或87-91中任一項所述的化合物，其中Rlla是F，Rllb是H，Rllc是H，并且Rlld是H。
93.如權(quán)利要求56-59或87-92中任一項所述的化合物，其中是F。
94.如權(quán)利要求56-59或87-93中任一項所述的化合物，其中I^a是H并且Ria是H。
95.如權(quán)利要求56-94中任一項所述的化合物，其中所述化合物是鹽。
96.藥物組合物，包含藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑以及權(quán)利要求56-95中 任一項所述的化合物。
97.藥物組合物，包含藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑以及權(quán)利要求86-95中 任一項所述的化合物。
98.用于治療疾病或狀況的方法，包括將治療有效量的權(quán)利要求56-95中任一項所述 的化合物施用于有需要的受試者，其中所述疾病或狀況選自下組11型糖尿病、肥胖、高血 糖癥、葡萄糖耐受不良、胰島素抵抗、高胰島素血癥、高膽固醇血癥、高血壓、高脂蛋白血癥、 高脂血癥、高甘油三酸酯血癥、血脂異常、代謝綜合征、X綜合征、心血管疾病、動脈粥樣硬 化、腎臟疾病、酮癥酸中毒、血栓性病癥、腎病、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、性功能 障礙、皮膚病、消化不良、低血糖癥、癌癥和水腫。
99.如權(quán)利要求98所述的方法，其中所述疾病或狀況是II型糖尿病。
100.如權(quán)利要求98-99中任一項所述的方法，其中所述化合物是與第二治療劑組合施 用的。
101.如權(quán)利要求100所述的方法，其中所述第二治療劑是二甲雙胍、是噻唑烷二酮或 是DPP-IV抑制劑。
102.權(quán)利要求56-95中任一項所述的化合物在制備用于治療選自下組的疾病或狀況 的藥物中的用途11型糖尿病、肥胖、高血糖癥、葡萄糖耐受不良、胰島素抵抗、高胰島素血 癥、高膽固醇血癥、高血壓、高脂蛋白血癥、高脂血癥、高甘油三酸酯血癥、血脂異常、代謝綜 合征、X綜合征、心血管疾病、動脈粥樣硬化、腎臟疾病、酮癥酸中毒、血栓性病癥、腎病、糖尿 病性神經(jīng)病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、性功能障礙、皮膚病、消化不良、低血糖癥、癌癥和水腫。
103.如權(quán)利要求47所述的用途，其中所述疾病或狀況是II型糖尿病。
104.如權(quán)利要求56-95中任一項所述的化合物，其中所述化合物不替代結(jié)合至GPR40 受體的下式化合物
105.如權(quán)利要求56-95中任一項所述的化合物，其中所述化合物結(jié)合至GPR40受體上 不
106.同于下式化合物所結(jié)合的位點
107.用于增加受試者的血漿中的GLP-I水平的方法，包括將權(quán)利要求1-46或56-95 中任一項所述的化合物施用于所述受試者。
108.如權(quán)利要求107所述的方法，其中所述受試者是糖尿病患者。
109.權(quán)利要求1-46或56-95中任一項所述的化合物在增加受試者的血漿中的GLP-I 水平中的用途。
110.用于氫化式V化合物的方法，所述方法包括使式V化合物與H2在過渡金屬或過 渡金屬絡(luò)合物存在下反應(yīng)以形成式VIA化合物、式VIB化合物或式VIA化合物與式VIB化 合物的混合物，其中式V化合物、式VIA化合物和式VIB化合物具有以下結(jié)構(gòu)
111.如權(quán)利要求110所述的方法，其中所述過渡金屬或所述過渡金屬絡(luò)合物包括鈀、 鉬、鎳或銠。
112.如權(quán)利要求110所述的方法，其中所述方法還包括使式V化合物與H2在包含至少 一個手性中心的膦配體存在下反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明提供了可用于，例如，治療受試者中代謝病的化合物。這樣的化合物具有通式I其中變量的定義在本文中提供。本發(fā)明還提供了包含該化合物的組合物，以及用該化合物制備藥物和治療諸如II型糖尿病的代謝病的方法。
文檔編號C07C59/68GK102083783SQ200880119946
公開日2011年6月1日 申請日期2008年10月3日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月10日
發(fā)明者A·-R·李, D·林, G·斯瓦米納思, J·C·梅迪娜, J·D·里根, J·劉, J·張, J·羅, J·霍澤, L·朱, L·楊, M·于, M·希瓦斯, M·維莫爾拉塔納, P·J·德蘭斯菲爾德, Q·曹, S·P·布朗, S·賴, T·J·科恩, V·帕塔羅鵬, W·沈, X·Y·焦, X·杜, X·王, Y·熊, Y·王, Y·蘇, Z·付, 金龍在 申請人:安姆根有限公司