專利名稱：硬脂酰基輔酶a去飽和酶抑制劑的制作方法
硬脂?；o酶A去飽和酶抑制劑本發(fā)明涉及硬脂?；o酶A去飽和酶I(SCDl)抑制劑，其可用于治療疾病例如肥胖癥。本發(fā)明特別涉及式⑴化合物 其中R1和R5彼此獨立地是氫，未取代的低級烷基，商素，三氟甲基，羥基，芳基，烷氧基 或 NO2 ；R2和R4彼此獨立地是氫，未取代的低級烷基，低級烯基，烷氧基，鹵素，氰基，氰基 甲基，三氟甲基，0-三氟甲基或NO2 ；R3是氫，未取代的低級烷基，烷氧基或鹵素；或R1和R2與它們連接的碳原子一起形成含有1或2個雜原子的9-元環(huán)；或R4和R5 —起形成1，3- 二氧代基；并且其中R1，R2，R3，R4或R5中的至少一個是氫；及其藥用鹽。肥胖癥是影響數以億計的人們的疾病。肥胖癥與可能導致生活質量下降并且在一 些情況下可能導致早死的幾種非常嚴重的疾病有關。盡管存在多種可得的對于肥胖癥的治 療選擇，仍然存在明顯未被滿足的醫(yī)藥需要和對新療法的需要。世界衛(wèi)生組織(WHO)使用稱為體重指數(BMI)的指標來定義肥胖癥，該BMI指標 定義為以千克計的個體重量除以以米計的身高的平方。BMI大于25kg/m2的個體被認為是 超重的，而BMI大于30kg/m2的個體被認為肥胖。在世界范圍內，約16億成人是超重的，而 4億成人是肥胖的，預期這些數字將增長[WHO Fact Sheet第311期，2006年9月]。具有高BMI的個體處于許多嚴重并發(fā)癥的風險中，并且風險隨BMI增加。與肥胖 癥有關的疾病有心血管病，糖尿病，骨關節(jié)炎，和某些癌癥。這些疾病導致個體進行正常生 活的能力降低，還可能導致早死。肥胖癥產生于食物中(例如，碳水化合物和脂肪中)卡路里的攝入與能量消耗 (例如，運動中)的不均衡。發(fā)現許多因素包括遺傳易感性對于個體變肥胖的可能性有貢 獻。硬脂酰基輔酶A去飽和酶(SCD)是催化將順式雙鍵引入飽和脂肪酸中以提供單不 飽和脂肪酸的酶。兩種用于SCD酶的最重要的底物是硬脂酸酯和棕櫚酸酯的輔酶A酯，它們分別轉化成油酸酯和棕櫚油酸酯。油酸酯是在膜磷脂，甘油三酸脂和膽留醇酯中發(fā)現的 最常見的單不飽和脂肪酸，并且飽和與不飽和脂肪酸的比率影響膜流動性。單不飽和脂肪 酸與對應的飽和脂肪酸的比率(例如，油酸酯與硬脂酸酯之間的比率)稱為去飽和指數。SCD酶的幾種不同同種型是已知的，而不同的同種型的數目和組織表達在不同物 種之間變化。例如，在小鼠中，已知酶的四種不同的同種型(S⑶1，S⑶2，S⑶3和S⑶4)，而 在人類中已知兩種形式的S⑶(S⑶1和S⑶5)。人類和小鼠S⑶1蛋白之間的同源性為85% [L. Zhang等Biochem. J. 1999，340，255-264]，而兩種人類同種型蛋白具有75%同源性。 人類S⑶1在肝中特別在脂肪組織中高度表達，而S⑶5在腦和胰中具有最高水平的表達 [J. Wang 等 Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005，332，735-742]。SCDl作為治療肥胖癥的靶的潛能從人類中的表達數據、從小鼠中自然發(fā)生的突 變、從SCDl敲除小鼠和通過使用反義寡核苷酸減少SCDl蛋白的表達而顯示。來自小試樣的瘦和肥胖供體的RNA的轉錄概況分析揭示了 SCDl的mRNA表達 在肥胖個體中升高三倍，而牽涉脂肪酸的氧化的其它基因如丙酮酸脫氫酶激酶4，肉堿棕 櫚酰轉移酶1 β和丙二酰-CoA脫羧酶在兩組之間沒有顯著差異[Μ. H. Hulver等Cell Metab. 2005，2，251-261]。另外，S⑶ImRNA水平顯示與BMI正相關；總組織脂類的去飽和指 數(對于油酸酯/硬脂酸酯)在來自肥胖供體的肌肉脂類提取物中高40%;與來自肥胖供 體的相比，在來自瘦供體的初級人類骨骼肌細胞中脂肪酸氧化更高。在動物中的研究還顯 示，SCDl表達在肥胖個體中比在瘦個體中更高。例如，進食高脂肪飲食的C57B1/6小鼠具 有的S⑶ImRNA水平比進食低脂肪飲食的小鼠的S⑶ImRNA水平高50%。通過測量從硬脂 酸酯生成油酸酯的速率，SCDl活性還顯示為在來自高脂肪進食小鼠的肝微粒體中高50% [S.B.Biddinger 等 Diabetes 2005，54，1314-1323]。asebia(abJ/abJ)小鼠是BALB/c小鼠的突變品系。突變自發(fā)發(fā)生，并且導致功能 S⑶1的缺乏，原因在于基因的第一個四外顯子(first four exons)的缺失。asebia小 鼠的表型包括在雜合子中沒有看到的脫發(fā)和皮膚缺損[A. H. Gates和M. Karasek Science 1965，148，1471-1473]。另外，asebia小鼠顯示降低的甘油三酸脂和肝膽留醇酯水平 [M. Miyazaki 等 J. Biol. Chem. 2000，275，30132-31038]。從 SCDl 和 ob 基因均缺損的動物 中的研究中顯現了 SCDl在肥胖癥發(fā)展中相關性的更大理解。ob/ob小鼠是用于肥胖癥研究中的最常見的模型之一。在此模型中，小鼠在編碼 在食欲和能量消耗的調節(jié)中起作用的16kDa激素瘦蛋白的基因中具有突變，該突變使得小 鼠肥胖，具有塞滿脂肪的擴大的肝。與野生型小鼠相比，S⑶1基因的表達在瘦蛋白不足ob/ ob小鼠的肝中增加，并且S⑶1的過表達由于瘦蛋白的給藥而降低[P. Cohen等Science 2002，297，240-243]。另外，將ob/ob小鼠與asebia小鼠雜交導致雙重突變abJ/abJ ；具有 與ob/ob小鼠相比增加的瘦質量，盡管消耗更多食物，但是體重較低且脂肪質量較低的ob/ ob小鼠。這些結果表明，S⑶1的下調是瘦蛋白通過其起作用的一種機制，還表明S⑶1確實 是用于治療肥胖癥的藥理干預的活靶。S⑶1敲除小鼠的表型還支持此酶作為肥胖癥靶的有效性。S⑶1+小鼠通過在 C57B1/6小鼠中SCDl基因的靶向破壞產生。SCDl+小鼠具有減少的體脂肪并且當進食高脂 肪飲食時抵抗體重增加。它們具有增加的能量消耗和增加的氧氣消耗。牽涉脂類氧化的基 因在這些小鼠中過表達，而牽涉脂類合成的基因被下調[J.M. Ntambi等Proc. Natl. Acad.Sci USA 2002,99,11482-11486] ο純合的SCDl敲除小鼠與上述asebia小鼠一樣表現出皮 脂腺中的異常，還在眼中的瞼板腺中表現出異常。S⑶1-特異反義寡核苷酸(ASO)顯示了降低小鼠初級肝細胞中的S⑶ImRNA和蛋 白水平。另外，初級肝細胞中的脂肪酸合成減少而脂肪酸氧化增加。在進食高脂肪飲食10 周的C57B1/6小鼠中，S⑶1-特異ASO導致體重增加的顯著減小，而對食物攝取沒有影響。 在ASO-處理動物中，脂肪的百分比降低而瘦質量與總身體質量的比率增加。10周之后對肝 的檢查顯示ASO-處理導致從頭(de novo)脂肪酸合成的減少還導致肝脂肪變性[G.Jiang 等J. Clin. Invest. 2005，115，1030-1038]。在處理的動物中沒有觀察到asebia小鼠的脫 發(fā)表型。三件專利申請(W0 2005014607, US2004254359, WO 2003012031)描述了反義化合 物，組合物和用于調節(jié)硬脂酰基輔酶A去飽和酶的表達的方法。這些化合物，組合物和方法 聲稱可用于治療與SCD表達有關的疾病，包括動脈粥樣硬化，心血管病和異常膽留醇或脂 類代謝。本發(fā)明還涉及式(I)化合物，其中本發(fā)明特別涉及式⑴化合物，其中R1和R5，彼此獨立地是氫，未取代的低級烷基，鹵素，三氟甲基，羥基，芳基，烷氧基 或NO2 ；或R1和R2與它們連接的碳原子一起形成含1或2個雜原子的9-元環(huán)；或R2和R4，彼此獨立地是氫，未取代的低級烷基，低級烯基，烷氧基，鹵素，氰基，三氟 甲基，0-三氟甲基或NO2;R3是氫，未取代的低級烷基，烷氧基或鹵素；并且其中R1，R2, R3, R4或R5中的至少一個是氫；及其藥用鹽。本發(fā)明還涉及式⑴化合物，其中R1是氫，低級烷基，烷氧基或鹵素；R2是氫，烷氧基，鹵素，鹵代烷基，0-鹵代烷基或NO2 ；R3是氫，低級烷基，烷氧基或鹵素；R4是氫，低級烷基，鹵素，氰基或NO2 ；R5是氫，低級烷基，羥基，鹵代烷基或NO2 ；并且其中R1，R2, R3, R4或R5中的至少一個是氫；及其藥用鹽。優(yōu)選的是式(I)化合物，其中R1是鹵素，R4是烷氧基并且R5是羥基。還優(yōu)選的是式⑴化合物，其中R1，R4和R5各自為氫。進一步優(yōu)選的是式(I)化合物，其中R2是鹵素，R4是鹵素，并且R5是羥基。優(yōu)選式(I)化合物，其中R2和R3均為未取代的低級烷基。另外，式⑴化合物，其中R2和R5均為三氟甲基。還優(yōu)選的是式⑴化合物，其中R3和R4均為鹵素。另外，優(yōu)選的是式(I)化合物，其中R4和R5均為鹵素。進一步優(yōu)選式(I)化合物，其中R2是鹵素并且R3是羥基。還優(yōu)選式⑴化合物，其中R2是鹵素并且R5是N02。
進-步優(yōu)選式(工)化合物，其中礦是-。-三氟甲基并且R‘是羥基。
還優(yōu)選式(工)化合物，其中礦是鹵素。
優(yōu)選式(工)化合物，其中R‘是未取代的低級烷基。
優(yōu)選式(工)化合物，其中R‘是未取代的低級烷基。
進-步優(yōu)選式(工)化合物，其中R‘是三氟甲基。
還優(yōu)選式(工)化合物，其中R‘是鹵素。
另外，優(yōu)選式(工)化合物，其中R‘是NO，。
優(yōu)選的式(工)化合物選自
6-[L4-(3-甲基-芐基)-哌嗪-卜基黨3H-嘧啶-4-酮；
6-[L4-(2-甲基-芐基)-哌嗪-卜基黨3H-嘧啶-4-酮；
6-[L4-(2，6-二甲基-芐基)-哌嗪-卜基黨3H-嘧啶-4-酮；
6-[L4-(2，4-二甲基-芐基)-哌嗪-卜基黨3H-嘧啶-4-酮；
6-[L4-(4-甲氧基-2，3-二甲基-芐基)-哌嗪-卜基黨3H-嘧啶-4-酮；
6-[L4-(5-溴-2-甲氧基-芐基)-哌嗪-卜基黨3H-嘧啶-4-酮；
6-[L4-(5-溴-2-羥基-3-甲氧基-芐基)-哌嗪-卜基黨3H-嘧啶-4-酮；
6-[L4-(2-三氟甲基-芐基)-哌嗪-卜基黨3H-嘧啶-4-酮；
6-[L4-(2，5-雙-三氟甲基-芐基)-哌嗪-卜基黨3H-嘧啶-4-酮；
3-[L4-(6-氧代-l，6-二氫-嘧啶-4-基)-哌嗪-卜基甲基黨芐腈；
2-氟-5-[1 4-(6-氧代-l，6-二氫-嘧啶-4-基)-哌嗪-卜基甲基黨芐腈；
6-[L4-(3-氯-芐基)-哌嗪-卜基黨3H-嘧啶-4-酮；
6-[L4-(3-溴-芐基)-哌嗪-卜基黨3H-嘧啶-4-酮；
6-[L4-(2，6-二氯-芐基)-哌嗪-卜基黨3H-嘧啶-4-酮；
6-[L4-(3，4-二氯-芐基)-哌嗪-卜基黨3H-嘧啶-4-酮；
6-[L4-(2，3，6-三氯-芐基)-哌嗪-卜基黨3H-嘧啶-4-酮；
6-[L4-(2，3-二氯-芐基)-哌嗪-卜基黨3H-嘧啶-4-酮；
6-[L4-(2-溴-芐基)-哌嗪-卜基黨3H-嘧啶-4-酮；
6-[L4-(5-溴-2-氟-芐基)-哌嗪-卜基黨3H-嘧啶-4-酮；
6-[L4-(2-溴-5-氟-芐基)-哌嗪-卜基黨3H-嘧啶-4-酮；
6-[L4-(3，4-二氟-芐基)-哌嗪-卜基黨3H-嘧啶-4-酮；
6-[L4-(3-氯-4-氟-芐基)-哌嗪-卜基黨3H-嘧啶-4-酮；
6-[L4-(2-氯-5-三氟甲基-芐基)-哌嗪-卜基黨3H-嘧啶-4-酮；
6-[L4-(3，5-二氯-2-羥基-芐基)-哌嗪-卜基黨3H-嘧啶-4-酮；
6-[L4-(5-溴-2-羥基-芐基)-哌嗪-卜基黨3H-嘧啶-4-酮；
6-[L4-(3-硝基-芐基)-哌嗪-卜基黨3H-嘧啶-4-酮；
6-[L4-(2-硝基-芐基)-哌嗪-卜基黨3H-嘧啶-4-酮；
6-[L4-(5-氯-2-硝基-芐基)-哌嗪-卜基黨3H-嘧啶-4-酮；
6-[L4-(2-羥基-5-'~‘肖f基-芐基)-哌嗪-卜基黨3H-嘧啶-4-酮；
6-[L4-(2-羥基-芐基)-哌嗪-卜基黨3H-嘧啶-4-酮；
6-[L4-(2-羥基-5-三氟甲氧基-芐基)-哌嗪-卜基黨3H-嘧啶-4-酮；0088]6-4-(2-氯-4-氟-芐基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮；0089]6-4-(3-氟-芐基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮；0090]6-4- (4-溴-2-氟-芐基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮；0091]6-4-(3-溴-2-甲基-芐基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮
0092]
0093]
0094]
0095]
0096]
0097]
0098]
0099]
0100]
6-6-6-6-6-6-6-6-6-
0101]6-4-(3-氯-2-羥基-芐基)_哌嗪-1-基]--3H-嘧啶-4-酮；0102]6-4-(5-氯-2-羥基-芐基)_哌嗪-1-基]--3H-嘧啶-4-酮；0103]6-4-(5-氯-2-羥基-3-甲基-芐基)_哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮0104]6-4-(3-溴-2-羥基-芐基)_哌嗪-1-基]--3H-嘧啶-4-酮；
4-聯苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-3H-嘧啶-4-酮；
4-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基-哌嗪-1-基)-3H-嘧啶-4-酮
4- (2-羥基-3-甲基-芐基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮；
4- (2-羥基-5-甲基-芐基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮；
4- (3-烯丙基-2-羥基-芐基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮；
4- (3-叔丁基-2-羥基-芐基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮；
4- (3-氟-2-羥基-芐基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮；
4- (5-氟-2-羥基-芐基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮；
4- (3，5- 二氟-2-羥基-芐基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮；
0105]6- [4- (3，5- 二溴-2-羥基-芐基)-哌嗪 基]_3H_ 嘧啶 _4_ 酮；
0106]6-[4-(3-溴-5-氯-2-羥基-芐基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮；
0107]6-[4-(2-羥基-5-碘-芐基)_哌嗪-I-基]_3H_嘧啶_4_酮；
0108]6-[4-(5-烯丙基-2-羥基-3-甲氧基-芐基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮
0109]6-[4-(5-氯-2-羥基-3-甲氧基-芐基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮；
0110]6-[4-(2-羥基-5-碘-3-甲氧基-芐基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮；和
0111]6- [4- (2-羥基-3-甲氧基-5-硝基-芐基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮。
0112]進一步優(yōu)選的式(I)化合物選自
0113]6- [4- (3-溴-芐基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶 ~4~ 酮；
0114]6- [4- (5-溴-2-羥基-芐基)-哌嗪-1-基]_3H_嘧啶~4~酮；
0115]6- [4- (3-氯-芐基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶 _4_ 酮；
0116]6- [4- (5-氯-2-硝基-芐基)-哌嗪-1-基]_3H_嘧啶_4_酮；
0117]6-[4-(2，3-二氯-芐基)-哌嗪-1-基]_3!1-嘧啶-4-酮;
0118]6- [4- (3，5- 二氯-2-羥基-芐基)-哌嗪 基]_3H_ 嘧啶 _4_ 酮；
0119]6-[4-(2，6-二甲基-芐基)-哌嗪-1-基]_3!1-嘧啶-4-酮;
0120]6- [4- (2-羥基-5-三氟甲氧基-芐基)_哌嗪-1-基]_3H_嘧啶_4_酮； 0121 ]6- [4- (2-硝基-芐基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶~4~酮；和
0122]6- [4- (2-三氟甲基-芐基)_哌嗪-1-基]-3H-嘧啶_4_酮。
0123]本發(fā)明還涉及一種用于制備式(I)化合物的方法，所述方法包括下列步驟之一
0124](a)式(II)化合物
0125](II)
與式(III)化合物
R (III)
在堿存在下的反應，以提供式(I)化合物； (b)式(Ii)化合物
\7 :1
與式(IV)化合物的反應，
(IV)
形成用還原劑處理以提供式(I)化合物的化合物 (C)用還原劑處理式(V)化合物

以提供式(I)化合物； (d)式(VI)化合物 與式(VII)化合物ι
酸酯)
在堿存在下的反應，以提供式(I)化合物； 其中X是離去基團，并且R1-R5如上定義。
X優(yōu)選是鹵化物(例如氯或優(yōu)選溴)或磺酸酯(例如甲磺酰酯，甲苯磺酸酯或苯磺
步驟(a)中的堿優(yōu)選選自三乙胺，二異丙基乙胺，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫，和鈉 及碳酸氫鹽。步驟(a)還優(yōu)選在選自乙腈，2-丁酮，四氫呋喃或N，N_ 二甲基甲酰胺的溶劑 中進行。反應優(yōu)選在室溫至約100°C的溫度進行，優(yōu)選在約80°C進行。在步驟(b)中，還原劑優(yōu)選選自貴金屬催化下的氫，硼氫化鈉，氰基硼氫化鈉和 三乙酰氧基硼氫化鈉。溶劑優(yōu)選為鹵代烴(例如二氯甲烷或1，2_ 二氯乙烷)，在約室溫任 選另外存在吸水的試劑如分子篩。步驟(c)中的還原劑優(yōu)選選自氫化鋁鋰和硼烷-二甲硫配合物。溶劑優(yōu)選為四氫 呋喃，溫度優(yōu)選為約室溫至約50°C。在步驟(d)中，堿優(yōu)選選自三乙胺和二異丙基乙胺。溶劑優(yōu)選為醇如正丁醇或仲 丁醇。溫度優(yōu)選為約80°C至100°C。在本發(fā)明的實施方案中，提供一種藥物組合物，其包含治療有效量的根據式I的 化合物或其藥用鹽和藥用載體。應當理解，本文中使用的術語用于描述具體實施方案的目的，而不意在限制。另外，盡管可以使用與本文所述的那些類似或等價的任何方法、裝置和材料來實施或檢驗本 發(fā)明，但是現在描述優(yōu)選的方法、裝置和材料。如本文所用，單獨的或與其它基團組合的術語“烷基”是指1-20個碳原子、優(yōu)選 1-16個碳原子、更優(yōu)選1-10個碳原子的支鏈或直鏈一價飽和脂族烴基。術語“環(huán)烷基”是指3-7個、優(yōu)選3-6個碳原子的一價碳環(huán)基團。該術語進一步例 舉為諸如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基的基團。在一個優(yōu)選實施方案中，“環(huán)烷基”部分 可以任選地被一個、兩個、三個或四個取代基取代，其中每個取代基獨立地是例如羥基，烷 基，烷氧基，鹵素或氨基，除非另外明確指出。環(huán)烷基部分的實例包括但不限于任選取代的 環(huán)丙基，任選取代的環(huán)丁基，任選取代的環(huán)戊基，任選取代的環(huán)戊烯基，任選取代的環(huán)己基， 任選取代的環(huán)己烯基，任選取代的環(huán)庚基等，或本文具體例舉的那些。術語“雜環(huán)烷基”表示其中碳環(huán)原子中的一個、兩個或三個被諸如N，0或S的雜原 子替換的環(huán)烷基環(huán)。雜環(huán)烷基基團的實例包括但不限于嗎啉，硫代嗎啉，哌嗪，哌啶等。雜 環(huán)烷基可以是未取代的或被取代的。單獨的或與其它基團組合的術語“低級烷基”是指1-6個碳原子、優(yōu)選1-4個碳原 子的支鏈或直鏈一價烷基基團。該術語進一步例舉為諸如以下的基團甲基，乙基，正丙基， 異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，3-甲基丁基，正己基，2-乙基丁基等。低 級烷基優(yōu)選為甲基或叔丁基。術語“芳基”是指芳族一價單_或多_碳環(huán)基團，諸如苯基或萘基，優(yōu)選苯基。單獨的或與其它基團組合的術語"雜芳基"，是指5至12個環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán) 基團，其具有至少一個芳環(huán)，該芳環(huán)含有一個、兩個或三個選自N，0，和S的環(huán)雜原子，其余 的環(huán)原子是C。雜芳基的一個或兩個環(huán)碳原子可以用羰基替代。上述雜芳基可以獨立地被一 個、兩個或三個取代基，優(yōu)選一個或兩個取代基取代，所述取代基諸如例如商素，羥基，CV6 烷基，商代Cp6烷基，C1^6烷氧基，CV6烷基磺?；珻V6烷基亞磺?；珻1^6烷硫基，氨基，氨 基Ch6烷基，單-或二-取代的氨基-Cu烷基，硝基，氰基，酰基，氨基甲酰基，單-或二-取 代的氨基，氨基羰基，單-或二-取代的氨基-羰基，氨基羰基CV6烷氧基，單-或二-取代 的氨基-羰基-Cu烷氧基，羥基-Cu烷基，羧基，C1^6烷氧基羰基，芳基Ch6烷氧基，雜芳基 (V6烷氧基，雜環(huán)基(V6烷氧基，C1^6烷氧基羰基Cp6烷氧基，氨基甲?；?V6烷氧基和羧基 (V6烷氧基，優(yōu)選鹵素，羥基，C1^6烷基，鹵代Cp6烷基，C1^6烷氧基，CV6烷基磺?；珻1^6烷基 亞磺?；?，(V6烷硫基，氨基，單-CV6烷基取代的氨基，二 -Cp6烷基取代的氨基，氨基Cp6烷 基，單-(V6烷基取代的氨基-Cp6烷基，二 -Cp6烷基取代的氨基-Cp6烷基，硝基，氨基甲酰 基，單-或二-取代的氨基羰基，羥基-Cp6烷基，羧基，C1^6烷氧基羰基和氰基。烷基和芳基可以是被取代的或未取代的。當被取代時，通常存在例如1至3個取 代基，優(yōu)選1個取代基。取代基可以包括例如含碳基團，如烷基，芳基，芳基烷基(例如取 代的和未取代的苯基，取代的和未取代的芐基)；鹵素原子和含鹵素基團諸如鹵代烷基(例 如三氟甲基)；含氧基團諸如醇(例如羥基，羥基烷基，芳基(羥基)烷基)，醚(例如烷氧 基，芳基氧基，烷氧基烷基，芳基氧基烷基)，醛(例如甲醛)，酮(例如烷基羰基，烷基羰基 烷基，芳基羰基，芳基烷基羰基，芳基羰基烷基)，酸(例如羧基，羧基烷基)，酸衍生物諸如 酯(例如烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，烷基羰基氧基，烷基羰基氧基烷基)，酰胺(例如 氨基羰基，單-或二-烷基氨基羰基，氨基羰基烷基，單-或二-烷基氨基羰基烷基，芳基氨基羰基)，氨基甲酸酯(例如烷氧基羰基氨基，芳氧基(arloxy)羰基氨基，氨基羰基氧 基，單-或二-烷基氨基羰基氧基，芳基氨基羰基氧基)和脲(例如單_或二 _烷基氨基 羰基氨基或芳基氨基羰基氨基)；含氮基團諸如胺(例如氨基，單-或二-烷基氨基，氨基 烷基，單-或二-烷基氨基烷基)，疊氮化物，腈(例如氰基，氰基烷基)，硝基；含硫基團諸 如硫醇類，硫醚類，亞砜類和砜類(例如烷硫基，烷基亞磺?；?，烷基磺?；?，烷硫基烷基， 烷基亞磺酰基烷基，烷基磺?；榛?，芳硫基，芳基亞磺酰基，芳基磺酰基，芳硫基烷基，芳 基亞磺?；榛蓟酋；榛?；和含有一個或多個、優(yōu)選一個雜原子的雜環(huán)基(例如 噻吩基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，異噻唑基，噁唑基，噁二唑基，噻二唑基， 氮丙啶基，氮雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，四氫呋喃 基，吡喃基，吡喃酮基，吡啶基，吡嗪基，噠嗪基，哌啶基，六氫氮雜萆基，哌嗪基，嗎啉基，硫 茚基(thianaphthyl)，苯并呋喃基，異苯并呋喃基，吲哚基，羥吲哚基，異吲哚基，吲唑基，二 氫吲哚基，7-氮雜吲哚基，苯并吡喃基，香豆素基，異香豆素基，喹啉基，異喹啉基，萘啶基 (naphthridinyl)，噌啉基，喹唑啉基，吡啶并吡啶基，苯并噁嗪基，喹喔啉基，苯并吡喃基， 苯并二氫吡喃基，異苯并二氫吡喃基，2，3- 二氮雜萘基和咔啉基)。低級烷基可以是被取代的或未取代的，優(yōu)選未取代的。當被取代時，通常存在例如 1至3個取代基，優(yōu)選1個取代基。術語“低級烯基”是指2至6個碳原子、優(yōu)選2至4個碳原子的支鏈或直鏈不飽和 烴基，如乙烯基，丙烯基和丁烯基。如本文所用，術語“烷氧基”是指烷基-0-，并且“烷?；?alkoyl) ”是指烷基_C0_。 烷氧基取代基或含烷氧基的取代基可以被例如一個或多個烷基取代。烷氧基優(yōu)選為甲氧基。如本文所用，術語“鹵素”是指氟，氯，溴或碘基團，優(yōu)選氟，氯或溴基團，更優(yōu)選氟 或氯基團。如本文所用，術語"藥用鹽"是指式(I)化合物的任何藥用鹽。鹽可以由藥用非 毒性酸和堿包括無機和有機酸和堿制備。這些酸包括例如乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟腦磺酸、 檸檬酸、乙烯磺酸、二氯乙酸、甲酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺 酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、草酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、 硫酸、酒石酸、草酸、對甲苯磺酸等。特別優(yōu)選富馬酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、琥珀酸、硫酸和甲 磺酸?？山邮艿膲A鹽包括堿金屬(例如鈉、鉀)、堿土金屬(例如鈣、鎂)和鋁鹽。在實施本發(fā)明的方法中，可以將有效量的本發(fā)明任何一種化合物，或者本發(fā)明任 何化合物的組合，或者其藥用鹽，通過本領域已知的常用和可接受的方法中的任何一種，單 獨或組合地給藥。因此，可以將化合物或組合物經口給藥(例如，口腔)，舌下給藥，腸胃外 給藥(例如，肌肉內，靜脈內或者皮下)，直腸給藥(例如，由栓劑或洗劑)，透皮給藥(例 如，皮膚電穿孔)或者通過吸入給藥(例如，通過氣霧劑)，并且以固體、液體或氣態(tài)劑量的 形式，包括片劑和混懸劑?？梢栽谶B續(xù)治療下，以單一單位劑量形式，或以隨意的單一劑量 治療，進行給藥。治療組合物還可以為油乳劑或分散劑的形式，其結合有親脂性鹽如雙羥萘 酸，或者為可生物降解的持續(xù)釋放組合物的形式，其用于皮下或者肌肉內給藥。用于制備此組合物的有用藥物載體可以是固體、液體或氣體；因此，組合物可以 采用的形式有片劑，丸劑，膠囊劑，栓劑，粉劑，腸包衣的或者其它保護制劑(例如結合在離子交換樹脂上或者包裝在脂-蛋白囊中)，持續(xù)釋放制劑，溶液劑，混懸劑，酏劑，氣霧劑 等。載體可以選自各種油，包括石油、動物、植物或合成來源的那些油，例如，花生油，豆 油，礦物油，芝麻油等。水，鹽水，葡萄糖水溶液和二元醇是優(yōu)選的液體載體，特別是(當 與血液等滲時)用于注射性溶液。例如，用于靜脈內給藥的制劑包含一種或多種活性 成分的無菌水溶液，其是通過將一種或多種固體活性成分溶解于水中以制備水溶液，并且 使該溶液無菌而制備的。適宜的藥物賦形劑包括淀粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳糖、滑石、 明膠、麥芽、大米、面粉、白堊、二氧化硅、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸酯、氯化鈉、干 脫脂乳、甘油、丙二醇、水、乙醇等。組合物可以加入常規(guī)的藥物添加劑如防腐劑、穩(wěn)定劑、 濕潤或乳化劑、用于調節(jié)滲透壓的鹽、緩沖劑等。適宜的藥物載體和它們的配制描述于 Remington' sPharmaceutical Sciences (Ε· W. Martin 著)中。在任何情況下,這樣的組合 物將含有與適宜的載體在一起的有效量的活性化合物，以制備用于向受試者適宜給藥的適 宜劑量形式。本發(fā)明化合物的劑量取決于許多因素，例如給藥方式、受試者的年齡和體重以及 待治療的患者的情況，并且最終將由主治醫(yī)生或獸醫(yī)確定?；钚曰衔镉芍髦蔚尼t(yī)生或獸 醫(yī)確定的這樣的量在本文中并且在權利要求書中稱作“治療有效量”。例如，本發(fā)明化合物 的劑量典型地在約1至約IOOOmg/天的范圍內。優(yōu)選地，治療有效量在約Img至約500mg/ 天的范圍內。本發(fā)明的化合物可以從可商購的原材料起始和利用本領域技術人員已知的一般 合成技術以及方法來制備。以下概述了適于制備這些化合物的反應路線。更多的范例在以 下詳細描述的具體實施例中。根據方案1的本發(fā)明化合物的合成 方案1本發(fā)明的化合物可以通過任何常規(guī)方式制備。例如，它們可以根據在方案1中概 述的方法制備。根據此方法，可以將可商購(例如，來自Aldrich)的式2的4，6_ 二氯嘧啶 部分水解以提供6-氯-3H-嘧啶-4-酮，即式3化合物。此反應可以通過下列方法方便地 進行將式2化合物與鹽酸水溶液的混合物在約70°C的溫度加熱。式3化合物是已知化合 物，還可以使用之前報道的用于制備此中間體的方法。例如，據D. J. Brown和J. S. HarperJ. Chem. Soc. 1961，1298-1303中報道，使用鹽酸水溶液在約100°C的溫度將式2化合物部 分水解以提供所需的式3中間體。作為另外的實例，據報道，式3化合物以兩步驟方法從式 2化合物制備，所述兩步驟方法包括首先在甲醇的存在下用甲醇鈉處理式2化合物以提供 4_氯-6-甲氧基-嘧啶，接著通過在100°C在濃鹽酸中加熱將甲氧基水解。適用于此反應 的條件可以在D. Isbecque等Helv. Chim. Acta 1959，42，1317-1323中找到。作為最后但非 限制性的顯示可以如何制備式3化合物的實例，一種程序在US6，562，970中取得專利權，該 程序用于通過使用鹵化氫水解4-氯-6-甲氧基嘧啶制備此化合物。式3化合物還可商購 自許多供應商，包括 Maybridge ofTintagel, Cornwall, UK。式3的氯嘧啶至式5的哌嗪-取代嘧啶的轉化可以通過用式4的單保護哌嗪衍生 物處理式3化合物而方便地進行。許多保護基團可以用于式4化合物中，它們中許多是有機 合成領域的普通技術人員熟知的?？梢杂糜谝牒鸵瞥Ｗo基團的條件列舉于“有機合成 中的保護基團(ProtectiveGroups in Organic Synthesis) "[Τ. W. Greene和P. G. Μ· Wuts， 第2版，Johnffiley&Sons, N. Y. 1991]中關于氨基保護的章節(jié)中。用于此目的的優(yōu)選保護 基團的一些實例是芐基衍生物(例如，芐基或3，4_ 二甲氧基芐基)和特別合宜的氨基甲酸 酯(特別地，氨基甲酸叔丁酯和氨基甲酸芐酯)。例如，在選擇氨基甲酸叔丁酯作為保護基 團的情況下，用可商購的式4化合物(其中PG表示叔丁氧基羰基)在下列條件下處理式3 化合物，以提供式5的取代化合物在惰性溶劑如醇(例如，正丁醇或仲丁醇)中，在堿如 有機堿(例如，三乙胺或二異丙基乙胺等)的存在下，在約80°C至約100°C的溫度。用于 由胺進行類似的式3化合物的置換反應的條件的實例可以在J. E. Arrowsmith等J. Med. Chem. 1989，32，562-568 中找到。式5的保護的哌嗪衍生物至式6的哌嗪的轉化可以通過任何常規(guī)方法進行。用于 進行此轉變的條件取決于式5化合物中保護基團的本性。對于許多保護基團的合適條件可 以在“有機合成中的保護基團(ProtectiveGroups in Organic Synthesis) ” [Τ· W. Greene and P. G. Μ. Wuts，第2版，Johnffiley&Sons, N. Y. 1991]中關于氨基保護的章節(jié)中找到。在 式5化合物中保護基團為芐氧基羰基(Cbz)的情況下，該基團可以在氫化條件下移除，例如 通過在貴金屬催化劑如披鈀碳或鈀黑的存在下在惰性溶劑(例如，醇如乙醇)的存在下在 室溫并且在大氣壓下或如果需要在高壓(如50psi的氫)下氫化。作為另外的實例，在保 護基團為叔丁氧基羰基(Boc)的情況下，該基團可以通過在惰性溶劑中用酸(有機的或無 機的)處理式5化合物而移除。例如，Boc基團可以通過在約室溫在二氯甲烷中用三氟乙 酸處理式5化合物而移除，或其可以通過也在約室溫在醇類溶劑(例如，甲醇或乙醇)或醚 (例如，二噁烷)或乙酸乙酯中用鹽酸處理式5化合物而移除。備選且特別方便的移除Boc 基團的途徑是使用聚合物_擔載的甲苯磺酸(MP-TsOH)，即由Argonaut Technologies (其 現在是Biotage AB的一部分)商業(yè)化的試劑并且可得自Aldrich的試劑。根據此程序，將 式5的保護的衍生物在惰性溶劑如二氯甲烷中用MP-TsOH處理，并且將混合物在室溫搖動。 然后使用在甲醇中的氨將式6化合物從樹脂中洗脫。式6中間體至式1的本發(fā)明化合物的轉化可以通過有機合成領域中普通技術人員 熟知的常規(guī)方法進行。例如，兩種用于此類轉變的最常用途徑是烷基化和還原烷基化。在 烷基化途徑中，將式6化合物用烷基化試劑[其在此情況下是式7的芐基衍生物，其中X表 示離去基團如鹵化物(例如，氯化物，或優(yōu)選溴化物)或磺酸酯(例如，甲磺酰酯，甲苯磺酸酯，或苯磺酸酯)]在下列條件下處理在堿如有機堿(例如，三乙胺或二異丙基乙胺等)或 無機堿(例如，碳酸鈉，碳酸鉀或碳酸銫，或碳酸氫鈉)的存在下在惰性溶劑如乙腈，2-丁 酮，四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中在約室溫至約100°C的溫度，優(yōu)選在約80°C的溫度。 適用于進行這種烷基化反應的精確條件的實例可以在文獻中找到，例如在K. J. Hodgetts 等 Bioorg. Med. Chem. 2001，9，3207-3213 中；在 R. W. Feenstra 等 Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001,11,2345-2349 中；在 J. K. Chakrabarti 等 J. Med. Chem. 1989，32，2573-2582 中； 和在 K. Hino 等 J. Med. Chem. 1988，31，107-117 中。
備選地，在還原烷基化途徑中，將式6中間體用式8的苯甲醛處理，并且將所得到 的亞胺還原以提供式1化合物。還原可以使用在貴金屬催化下的氫化進行，或其可以通 過用還原劑如硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉或優(yōu)選三乙酰氧基硼氫化鈉處理亞胺進行。亞胺 形成和還原可以作為兩個獨立的步驟進行，或它們可以結合在單一步驟中。一步途徑是 方便的，并且是有機合成領域中普通技術人員熟知的。最近發(fā)表了特別關注使用三乙酰 氧基硼氫化鈉作為還原劑的關于此反應的綜述(A. F. Abdel-Magid和S. J. Mehrman Org. Process Res. Dev. 2006，10，971-1031)。該反應通過在惰性溶劑如鹵代烴(例如二氯甲烷 或1，2_ 二氯乙烷)中，在吸水試劑如分子篩的任選另外存在下，在約室溫用式8的苯甲醛 處理式6中間體方便地進行。還原劑如氰基硼氫化鈉或優(yōu)選三乙酰氧基硼氫化鈉在將式6 中間體與式8苯甲醛混合的同時或在一段間隔如約1小時之后加入?？梢杂糜诖朔磻?條件的實例可以在文獻中找到，例如在W. Sallem等Bioorg. Med. Chem. 2006，14，7999-8013 中；在 WO 2006014133 中；在 E. Bogatcheva 等 J. Med. Chem. 2006，49，3045-3048 中；和在 D. H. Boschelli 等 J. Med. Chem. 2004，47，6666-6668 中。根據方案2的本發(fā)明化合物的合成 方案2本發(fā)明化合物還可以通過在方案2中概述的方法制備。根據此方法，用式9的苯 甲酸或苯甲酸衍生物將式6中間體?；蕴峁┦?0的酰胺，然后可以將其還原以提供式1 的本發(fā)明化合物。對于本領域普通技術人員立即變得明顯的是此程序僅適合于制備式1化 合物，其中任何R2，R3，R4，R5和R6取代基對于進行式10化合物至式1化合物的轉化所需 的還原條件是穩(wěn)定的。
?；磻ㄟ^在下列條件下用式9的苯甲酸(其中X表示0H)處理式6中間體方 便地進行在合適堿如二異丙基乙胺、偶聯劑如0-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲 鐺六氟磷酸鹽的存在下，并且任選另外存在催化劑如1-羥基苯并三唑或1-羥基-7-氮雜 苯并三唑，在惰性溶劑如氯代烴(例如，二氯甲烷)或N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷 酮中，在約0度至約室溫的溫度，優(yōu)選在約室溫。備選地，反應可以通過下列方法進行將式 9的羧酸(其中X表示0H)轉化成活化酯衍生物，例如N-羥基琥珀酰亞胺酯，隨后將其與式 6中間體反應。此反應順序可以通過在下列條件下將式9的羧酸(其中X表示0H)與N-羥 基琥珀酰亞胺反應而進行在偶聯劑如N，N' -二環(huán)己基碳二亞胺的存在下，在惰性溶劑如 四氫呋喃中，在約0度至約室溫的溫度。然后將所得到的N-羥基琥珀酰亞胺酯在下列條件 下用式6中間體處理在堿如有機堿(例如，三乙胺或二異丙基乙胺等)的存在下，在合適 的惰性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中，在約室溫。可用于此反應的條件的實例可以在文獻中 找到，例如在 US 2005059668 中；在 A. S. Mehanna 和 J. Y. Kim Bioorg. Med. Chem. 2005，13， 4323-4331 中；在 N. Serradji 等 J. Med. Chem. 2004，47，6410-6419 中；和在 M. L. Bolognesi 等 J. Med. Chem. 2001，44，362-371 中。式10的酰胺衍生物的還原(以提供式1的本發(fā)明化合物)可以使用還原劑如 氫化鋁鋰或硼烷-二甲硫配合物進行。反應通過下列方法進行用還原劑優(yōu)選氫化鋁鋰 處理式10酰胺衍生物在惰性溶劑如四氫呋喃中的溶液，然后使反應在約室溫至約50°C的 溫度進行。適用于此還原反應的條件可以在文獻中找到，例如在WO 2007017468中；在WO 2005103000 中；在 B. Le Bourdonnec 等 J. Med. Chem. 2006，49，7290-7306 中；在 M. Qadir 等 J. Org. Chem. 2005，70，1545-1551 中；在 S. F. Nielsen 等 J. Med. Chem. 2005，48，2667-2677 中；和在 H. Sugimoto 等 J. Med. Chem. 1990，33，1880-1887 中。根據方案3的本發(fā)明化合物的合成 方案3式1的本發(fā)明化合物還可以通過式3中間體氯_吡啶酮與式11哌嗪衍生物的反 應制備。例如，可以在下列條件下將式3化合物用式11化合物處理以提供式1的本發(fā)明化 合物在堿如有機堿(例如，三乙胺或二異丙基乙胺等)的存在下，在惰性溶劑如醇(例如， 正丁醇或仲丁醇)中，在約80°C至約100°C的溫度。可用于制備本發(fā)明化合物的試劑的可得性式7化合物的可得性 下面提供可商購的式7試劑的樣品名單。此名單僅為了示例目的提供，并不意在 限制可用于制備本發(fā)明化合物的式7試劑。這些試劑可得自下列供應商中的一個或多個Acros Organics USA,500American Road, Morris Plains, NJ07950, USAAldrich Chemical Company, Inc.,IOOlffest Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI53233, USA.AlfaAesar,26Parkridge Road, Ward Hill, MA01835, USAApollo Scientific Ltd. , Whitefield Road, Bredbury, Stockport, CheshireSK62QR, UK.Matrix Scientific, P. 0. Box 25067，Columbia, SC29224-5067，USAOakwood Products, Inc.，174101d Dunbar Road, West Columbia, SC29172, USA.TCI America, 921 IN. Harborgate Street, Portland, 0R97203, USA2，5_雙(三氟甲基)芐基溴；3，5_雙(三氟甲基)芐基溴；2_溴芐基溴；3_溴 芐基溴；4-溴芐基溴；2-溴-6-氯芐基溴；4-溴-2，6- 二氟芐基溴；2-溴-4-氟芐基溴； 2_溴-5-氟芐基溴；4-溴-2-氟芐基溴；4-(溴甲基)苯甲酸；1-(溴甲基)-2，3_二甲基苯； α -溴-間-甲苯基氰；4-溴-2，3,6-三氟芐基溴；2-溴_5_(三氟甲基)芐基溴；4_叔丁 基芐基溴；2-氯芐基溴；3-氯芐基溴；4-氯芐基溴；2-氯-3，6-二氟芐基溴；3-氯-2，6-二 氟芐基溴；4-氯-2，6- 二氟芐基溴；2-氯-4-氟芐基溴；2-氯-5-氟芐基溴；2-氯-6-氟 芐基溴；3-氯-2-氟芐基溴；3-氯-4-氟芐基溴；3-氯-5-氟芐基溴；4-氯-2-氟芐基溴； 4-氯-3-氟芐基溴；5-氯-2-氟芐基溴；2-氯-6-氟-3-甲基芐基溴；6-氯-2-氟-3-甲基 芐基溴；3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)芐基溴；3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)芐基溴；4-氯-2， 3，6_三氟芐基溴；2-氯-3-(三氟甲基)芐基溴；2-氯-5-(三氟甲基)芐基溴；4-氯-3-(三 氟甲基)芐基溴；5-氯-2-(三氟甲基)芐基溴；3-氰基-4-氟芐基溴；3，5_二溴芐基溴；2， 4- 二溴-6-氟芐基溴；3，5- 二溴-2-氟芐基溴；3，5- 二-叔丁基芐基溴；2，3- 二氯芐基溴; 2，5- 二氯芐基溴；2，6- 二氯芐基溴；3，4- 二氯芐基溴；2，4- 二氯-5-氟芐基溴；2，3- 二氟 芐基溴；2，4-二氟芐基溴；2，5-二氟芐基溴；2，6-二氟芐基溴；3，4-二氟芐基溴；3，5-二 氟芐基溴；2，3- 二氟-4-甲基芐基溴；2，6- 二氟-3-甲基芐基溴；2，3- 二氟-4-(三氟甲 基)芐基溴；2，4-二甲基芐基溴；3，5-二甲基芐基溴；2-氟芐基溴；3-氟芐基溴；4-氟芐基 溴；2-氟-3-甲基芐基溴；2-氟-4-甲基芐基溴；3-氟-2-甲基芐基溴；3-氟-4-甲基芐 基溴；3_氟-5-甲基芐基溴；4-氟-3-甲基芐基溴；5-氟-2-甲基芐基溴；2-氟-6-硝基 芐基溴；4-氟-3-硝基芐基溴；2-氟-3-(三氟甲基)芐基溴；2-氟-5-(三氟甲基)芐基 溴；2-氟-6-(三氟甲基)芐基溴；3-氟-2-(三氟甲基)芐基溴；3-氟-4-(三氟甲基)芐 基溴；3-氟-5-(三氟甲基)芐基溴；4-氟-2-(三氟甲基)芐基溴；4-氟-3-(三氟甲基) 芐基溴；5-氟-2-(三氟甲基)芐基溴；2-羥基-5-硝基芐基溴；2-碘芐基溴；3-碘芐基溴； 4_碘芐基溴；4-碘-3-硝基芐基溴；4-異丙基芐基溴；2-甲基芐基溴；3-甲基芐基溴；4-甲基芐基溴；4-甲基-2，3，5，6-四氟芐基溴；2-甲基-3-(三氟甲基)芐基溴；2-甲基-5-(三 氟甲基)芐基溴；3-甲基-5-(三氟甲基)芐基溴；4-甲基-2-(三氟甲基)芐基溴；4-甲 基-3-(三氟甲基)芐基溴；2-硝基芐基溴；3-硝基芐基溴；2-硝基-4-(三氟甲基)芐基 溴；五氟芐基溴；2，3，4，5_四氟芐基溴；2，3，5，6_四氟芐基溴；α，3，5-三溴-2-羥基甲 苯；2，3，6-三氯芐基溴；2，3，4-三氟芐基溴；2，3，5-三氟芐基溴；2，3，6-三氟芐基溴；2，4， 5_三氟芐基溴；2，4，6-三氟芐基溴；3，4，5-三氟芐基溴；2-(三氟甲基)芐基溴；3_(三氟 甲基)芐基溴。除了可商購試劑以外，式7化合物可以使用許多在有機合成領域中廣泛已知的程 序制備。許多這些方法的清單可以在"綜合有機轉變官能團制備指南(Comprehensive Organic Transformations :A Guide to FunctionalGroup Preparations) " [R. C. Larock, VCH Publishers, Inc. New York, 1989]，例如第 313 和 353-363 頁中找到。合宜 程序的兩個實例如下所述。如對于本領域普通技術人員變得清楚的，不是所有反應都可以 用于制備全部式7化合物，但是適合于制備特定式7化合物的反應將對于合成有機化學家 是明顯的。其中X表示溴的式7化合物可以通過在下列條件下用N-溴琥珀酰亞胺或3，3- 二 甲基-N，N' - 二溴-乙內酰脲處理其中X表示氫的式7化合物制備在惰性溶劑如鹵代烷 (例如，四氯化碳)或乙腈中，在催化劑如偶氮二(異丁腈)或過氧化苯甲酰的任選另外存 在下，在合適的溫度，合宜地在溶劑的沸點，并且在光源的任選另外存在下；或通過在下列 條件下用溴處理其中X表示氫的式7化合物制備在惰性溶劑如水與芳烴(例如，苯)或 鹵代烷(例如，氯仿)的混合物中，在白熾光的輻射下。其中X表示氯的式7化合物可以 通過在下列條件下用N-氯琥珀酰亞胺或硫酰氯處理其中X表示氫的式7化合物制備在 惰性溶劑如鹵代烷(例如，四氯化碳)或乙腈中，在催化劑如偶氮二(異丁腈)或過氧化 苯甲酰的任選另外存在下，在合適的溫度，合宜地在溶劑的沸點，并且在光源的任選另外存 在下；或通過在下列條件下用氯處理其中X表示氫的式7化合物制備在惰性溶劑如水與 芳烴(例如，苯)或鹵代烷(例如，氯仿或四氯化碳)的混合物中，在白熾光的輻射下。適 合于進行這樣的鹵化反應的精確條件的實例可以在文獻中找到，例如在F. L. M. Pattison 和 B. C. Saunders J. Chem. Soc. 1949，2745-2749 中；在 R. W. Taft 等 J. Am. Chem. Soc. 1963， 85,709-724 中；在 N. Kornblum 和 D. C. Iffland J. Am. Chem. Soc. 1949，71，2137-2143 中； 在 Μ. E. Rodriguez 等 J. Heterocyclic Chem. 2001，38，387-389 中；和在 L. Wang 等 J. Med. Chem. 2004，47，612-626 中。其中X表示溴的式7化合物可以通過在下列條件下用三溴化磷或N-溴琥珀酰亞 胺與三苯基膦的混合物處理其中X表示羥基的式7化合物制備在惰性溶劑如鹵代烷(例 如，二氯甲烷或四氯化碳)中，在約O度至溶劑沸點的溫度，合宜地在約O度。其中X表示 氯的式7化合物可以通過在下列條件下用亞硫酰氯或N-氯琥珀酰亞胺與三苯基膦的混合 物處理其中X表示羥基的式7化合物制備在惰性溶劑如鹵代烷(例如，二氯甲烷或四氯化 碳)中，在約O度至溶劑沸點的溫度，合宜地在約O度。其中X表示OSO2E而E表示低級烷 基或芳基的式7化合物可以通過在下列條件下用磺酰氯ESO2Cl (例如，甲磺酰氯或對甲苯 磺酰氯)處理其中X表示羥基的式7化合物制備在堿如叔胺(例如，三乙胺或二異丙基 乙胺)的存在下，在惰性溶劑如鹵代烴(例如，二氯甲烷)中，在約O度至約室溫的溫度，優(yōu)選在約0度。其中X表示碘的式7化合物可以通過在下列條件下用堿金屬碘化物(例如， 碘化鈉)處理其中X表示氯、溴或OSO2E而E表示低級烷基或芳基的式7化合物制備在惰 性溶劑如酮(例如，丙酮或甲基乙基酮)中，在約50°C至約80°C的溫度，合宜地在約溶劑沸 點。適合于進行這樣的取代反應的精確條件的實例可以在文獻中找到，例如在D. Lednicer 等 J.Med· Chem. 1980，23，424-430 中；在 G. Anilkumar 等 Org. Process Res. Dev. 2002,6, 190-191 中；在 N. Kornblum 和 D. C. Iffland J. Am. Chem. Soc. 1949，71，2137-2143 中；在 A. Varnavas 等 Eur. J. Med. Chem. 2005，40，563-581 中；在 A. B. S. Maya 等 J. Med. Chem. 2005， 48，556-568 中；和在 R. Lines 和 J. H. P. Utley J. Chem. Soc.，Perkin Trans. 21977，803-809 中。式8化合物的可得性 下面提供可商購的式8醛的樣品名單。此名單僅為了示例目的提供，并不意在限 制可用于制備本發(fā)明化合物的式8試劑。這些試劑可得自下列供應商中的一個或多個Acros Organics USA,500American Road, Morris Plains, NJ07950, USAAldrich Chemical Company, Inc.,IOOlffest Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI53233, USA.Alfa Aesar,26Parkridge Road, Ward Hill, MAO1835，USAApollo Scientific Ltd. ,Whitefield Road, Bredbury,Stockport,CheshireSK6 2QR, UK.Matrix Scientific, P. 0. Box25067, Columbia, SC29224-5067，USAOakwood Products, Inc.，174101d Dunbar Road, West Columbia, SC29172, USA.TCI America, 921 IN. Harborgate Street, Portland, 0R97203, USA2-溴苯甲醛；3-溴苯甲醛；4-溴苯甲醛；3-溴_5_叔丁基_2_羥基-苯甲醛； 5-溴-2-氯苯甲醛；3-溴-5-氯-2-羥基苯甲醛；4-溴-5-氯-2-羥基-苯甲醛；3-溴-4， 5- 二氯-2-羥基-苯甲醛；4-溴-2，6- 二氟芐基醛；2-溴-5-氟苯甲醛；4-溴-2-氟苯甲 醛；3_溴-4-氟-2-羥基-5-硝基-苯甲醛；5-溴-3-氟水楊醛；3-溴-2-羥基苯甲醛； 3-溴-2-羥基-4，5- 二甲基-苯甲醛；3-溴-2-羥基-5-甲基-苯甲醛；5-溴-2-羥基-3-甲 基-苯甲醛；5-溴-2-羥基-4-甲基-苯甲醛；3-溴-2-羥基-4-甲基-5-硝基-苯甲醛； 5-溴-2-羥基-4-甲基-3-硝基-苯甲醛；3-溴-2-羥基-5-硝基苯甲醛；5-溴-2-羥 基-3-硝基-苯甲醛；4-溴-3-硝基-苯甲醛；5-溴水楊醛；5-叔丁基-3-氯-2-羥基-苯 甲醛；4-叔丁基-2-羥基苯甲醛；5-叔丁基-2-羥基-苯甲醛；5-叔丁基-2-羥基-3-硝 基-苯甲醛；2-氯苯甲醛；3-氯苯甲醛；4-氯苯甲醛；2-氯-5-氟苯甲醛；3-氯-2-氟苯 甲醛；5-氯-2-氟苯甲醛；3-氯-5-氟-2-羥基苯甲醛；5-氯-4-氟-2-羥基-苯甲醛； 5-氯-4-氟-2-羥基-3-硝基-苯甲醛；2-氯-6-氟-3-甲基苯甲醛；5-氯-2-羥基-3，4- 二甲基-苯甲醛；5-氯-2-羥基-4-甲基-3-硝基-苯甲醛；4-氯-2-羥基-5-硝基-苯 甲醛；2-氯-6-甲基苯甲醛；4-氯-2，3,6-三氟苯甲醛；4-氯-2-(三氟甲基)苯甲醛； 2-氰基苯甲醛；3-氰基苯甲醛；4-氰基苯甲醛；4-氰基-2-氟苯甲醛；2，5- 二溴苯甲醛； 3，5-二溴苯甲醛；3，5-二溴-2-氟苯甲醛；3，5-二溴-2-羥基-4-甲基苯甲醛；2，5-二氯 苯甲醛；3，4_ 二氯苯甲醛；3，5_ 二氯水楊醛；2，4_ 二氟苯甲醛；3，4_ 二氟苯甲醛；3，5_ 二 氟-2-羥基苯甲醛；3，6- 二氟-2-羥基苯甲醛；2，6- 二氟-3-甲基苯甲醛；3，5- 二碘水楊 醛；2，4_ 二甲基苯甲醛；3，5_ 二甲基苯甲醛；3，5-二甲基-4-氯-2-甲?；?苯酚；4-乙基 苯甲醛；4-乙基-3-硝基苯甲醛；2-氟苯甲醛；3-氟苯甲醛；4-氟苯甲醛；4-氟-2-羥基苯 甲醛；2-氟-4-碘苯甲醛；2-氟-5-碘苯甲醛；2-氟-3-甲基苯甲醛；3-氟-4-甲基苯甲 醛；3_氟-5-甲基苯甲醛；4-氟-3-甲基苯甲醛；5-氟-2-甲基苯甲醛；2-氟-5-硝基苯 甲醛；4-氟-3-硝基苯甲醛；2-氟-3-(三氟甲基)苯甲醛；2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛； 2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛；3-氟-2-(三氟甲基)苯甲醛；2-羥基-4，5-二甲基-苯甲 醛；2-羥基-4，6- 二甲基-苯甲醛；2-羥基-3，4- 二甲基-5-硝基-苯甲醛；2-羥基-3， 6-二甲基-5-硝基-苯甲醛；2-羥基-5-碘-3-甲基-苯甲醛；2-羥基-5-碘-4-甲基-苯 甲醛；2-羥基-5-碘-3-硝基-苯甲醛；2-羥基-5-異丙基-苯甲醛；2-羥基-5-甲基苯 甲醛；2-羥基-4-甲基-5-硝基-苯甲醛；3-碘苯甲醛；4-異丁基苯甲醛；3-異丙基苯甲 醛；4-異丙基苯甲醛；間-甲苯甲醛；五甲基苯甲醛；2，3，4，5-四氟苯甲醛；2，3，5，6-四甲 基苯甲醛；對-甲苯甲醛；2，3，6_三氯苯甲醛；2，3，5_三氟苯甲醛；2，4，5_三氟苯甲醛；2， 4，6_三氟苯甲醛；3-(三氟甲基)苯甲醛；和2，4，5_三甲基苯甲醛。除了可商購試劑以外，式8化合物可以使用許多在有機合成領域中廣泛已知的程 序制備。許多這些方法的清單可以在"綜合有機轉變官能團制備指南(Comprehensive Organic Transformations :A Guide to FunctionalGroup Preparations) " [R. C. Larock, VCH Publishers, Inc. New York，1989]，例如第 604-624 頁中找到。一些用于 制備式8醛的最常見反應包括芐型醇的氧化(例如使用二氧化錳，使用Swern條件，使用 Dess-Martin氧化劑(Dess-Martin periodinane)，或使用鄰-碘羥苯甲酸)；羧酸衍生物 (例如，酯或腈)的還原，使用氫化二異丁基鋁，雙(2-甲氧基乙氧基)鈉-氫化鋁(Red-Al) 等；鈀-催化的羰基化；鋰-鹵素交換，接著陰離子與甲酰胺如N-甲酰基哌啶或N，N-二甲 基甲酰胺的反應；或通過乙烯基_苯衍生物的雙鍵的氧化裂解。適用于進行芐型醇至苯甲醛的氧化的精確條件的實例可以在文獻中找到，例如在 J.S.Yadav 等 Tetrahedron 2004，60，2131-2135 中；在 C. Kuhakam 等 Synth. Commun. 2006， 36，2887-2892 中；在 C. Theeraladanon 等 Tetrahedron 2004，60，3017-3035 中；在 H. Zhao 和 A. Thurkauf Synth. Commun. 2001，31，1921-1926 中；在 A. W. White 等 J. Med. Chem. 2000， 43，4084-4097 中；在 J. Clayden 等 Tetrahedron 2004，60，4399-4412 中；在 N. Maezaki 等 Tetrahedron 2000，56，7927-7945中；在A.P Combs 等J. Med. Chem. 2006，49，3774-3789中； 和在 R. M. Moriarty 等 J. Org. Chem. 2004，68，1890-1902 中。適用于進行羧酸酯至苯甲醛的還原的精確條件的實例可以在文獻中找到，例如 在 N. Nakane 等 J. Org. Chem. 2004，49，3538-3545 中；T.Abe 等 Tetrahedron 2001，57， 2701-2710 ；和在 R. Kanazawa 和 T. TokoroyamaSynthesis 1976,526-527 中。適用于 進行腈至苯甲醛的還原的精確條件的實例可以在文獻中找到，例如在D. Castellnou等Tetrahedron 2005，61，12111-12120 中；在 Τ· Itoh 等 J.Am. Chem. Soc. 2006，128,957-967 中；E. David 等 J. Org. Chem. 2005，70，3569-3573 ；和在 B. D. Roth 等 J. Med. Chem. 1990，33， 21-31 中。適用于通過金屬-鹵素交換接著甲?；瘉磉M行溴_苯或碘_苯衍生物至苯甲醛的 轉化的精確條件的實例可以在文獻中找到，例如在T. KliMPJ. Serwatowski Tetrahedron Lett. 2007，48，1169-1173 中 C. G. Oliveri 等 J.Am. Chem. Soc. 2006，128，16286-16296 ；在 S. Fergus 等 J. Org. Chem. 2004，69，4663-4669 中；和在 S. Hibino 等 Heterocycles 1989， 28,275-282 中。適用于進行鹵代苯衍生物等的鈀催化羰基化的精確條件的實例可以在文獻中找 到，例如在 K. Orito 等 J. Org. Chem. 1999，64，6583-6596 中；在 R. W. Bates 等 Tetrahedron 1995，51，8199-9212 中；和在 H. Iwamoto 等 Tetrahedron Lett. 2002，43，8191-8194 中。適用于進行乙烯基-苯衍生物的雙鍵的氧化裂解的精確條件的實例可以在文獻 中找至丨J，例如在 A. Srikrishna 禾口 G. Satyanarayana Tetrahedron2006,62, 2893-2900 中； H. Maeda 等 J. Org. Chem. 2005，70，9693-9701 ；在 A. Hashimoto 等 Bioorg. Med. Chem. 2005， 13,3627-3639 中；在 S. Lai 和 D. G. Lee Synthesis 2001，1645-1648 中；在 Y. -Z. Hu 和 D.L.J· Clive J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1997，1421—1424 中；在 S. Rao Kasibhatla 等 J. Med. Chem. 2000，43，1508-1518 中；和在 D. Yang 和 C. Zhang J. Org. Chem. 2001，66， 4814-4818 中。式9化合物的可得性 下面提供可商購的式9苯甲酸的樣品名單。此名單僅為了示例目的提供，并不意 在限制可用于制備本發(fā)明化合物的式9試劑。這些試劑可得自下列供應商中的一個或多個Acros Organics USA,500 American Road, Morris Plains, NJ 07950, USAAldrich Chemical Company, Inc. ,1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233，USA.Alfa Aesar,26 Parkridge Road, Ward Hill, MA 01835，USAApollo Scientific Ltd. ,Whitefield Road, Bredbury, Stockport,CheshireSK6 2QR, UK.Matrix Scientific, P.0. Box 25067，Columbia, SC 29224-5067，USAOakwood Products,Inc.,1741 Old Dunbar Road,West Columbia，SC29172，USA.TCI America,921IN. Harborgate Street, Portland, OR 97203，USA2，5-雙(三氟甲基)苯甲酸；3，4-雙-三氟甲基-苯甲酸；2_溴苯甲酸；3_溴苯 甲酸；5-溴-2-氯苯甲酸；5-溴-4-氯-2-氟苯甲酸；4-溴-2，6-二氟苯甲酸；2-溴-3-氟 苯甲酸；2-溴-5-氟苯甲酸；3-溴-2-氟苯甲酸；3-溴-5-氟苯甲酸；4-溴_2_氟苯甲酸；5_溴-2-氟苯甲酸；2-溴-5-碘苯甲酸；5-溴-2-碘苯甲酸；2-溴-4-甲基苯甲酸； 3-溴-2-甲基苯甲酸；2-溴-3-硝基苯甲酸；2-溴-5-硝基苯甲酸；4-溴-2，3，5，6-四氟苯 甲酸；2-溴_3-(三氟甲基)苯甲酸；3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸；3-氯苯甲酸；2-氯-4， 5_ 二氟苯甲酸；5-氯-2，3-二氟-4-甲基苯甲酸；6-氯-2，3-二氟_4_(三氟甲基)苯甲 酸；2-氯-3，5-二硝基苯甲酸；2-氯-3-氟苯甲酸；2-氯-4-氟苯甲酸；2-氯-6-氟-3-甲 基苯甲酸；4-氯-3-碘苯甲酸；3-氯-2-甲基-苯甲酸；4-氯-3-甲基苯甲酸；4-氯-2-硝 基苯甲酸；5-氯-2-硝基苯甲酸；3-氯水楊酸；4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酸；5-氯-2-(三 氟甲基)-苯甲酸；4-氰基苯甲酸；2-氰基-5-氟苯甲酸；4-環(huán)丙基-苯甲酸；3，5_ 二溴 苯甲酸；2，4_ 二溴-6-氟苯甲酸；2，3_ 二氯苯甲酸；2，4_ 二氯苯甲酸；2，4_ 二氯-5-氟苯 甲酸；2，5_ 二氯-3-硝基苯甲酸；3，5_ 二氯水楊酸；2，6_ 二氟苯甲酸；3，4_ 二氟苯甲酸； 3，5_ 二氟苯甲酸；2，6_ 二氟-3-硝基苯甲酸；2，6_ 二羥基-4-甲基苯甲酸；3，4_ 二甲基 苯甲酸；2，6- 二甲基-4-氟苯甲酸；3，5- 二硝基水楊酸；4-氟苯甲酸；2-氟-6-羥基苯 甲酸；2-氟-4-碘苯甲酸；2-氟-5-碘苯甲酸；2-氟-6-碘苯甲酸；4-氟-2-碘苯甲酸； 2-氟-4-甲基苯甲酸；4-氟-2-甲基苯甲酸；2-氟-6-硝基苯甲酸；3-氟-4-硝基苯甲酸； 4_氟-3-硝基苯甲酸；5-氟-2-硝基苯甲酸；2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸；4-氟-3-(三 氟甲基)苯甲酸；5-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸；2-羥基-3-異丙基-苯甲酸；3-碘苯甲 酸；5-碘水楊酸；2-碘-3-(三氟甲基)苯甲酸；4-甲基-2-氯苯甲酸；2-甲基-3-硝基苯 甲酸；2-甲基-4-硝基-苯甲酸；3-甲基-2-硝基苯甲酸；4-甲基-2-硝基苯甲酸；4-甲 基-3-硝基苯甲酸；3-甲基水楊酸；5-甲基水楊酸；3-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸；4-甲 基-3_(三氟甲基)苯甲酸；2-硝基苯甲酸；3-硝基苯甲酸；5-硝基水楊酸；4-正-丙基 苯甲酸；鄰_甲苯酸；五氟苯甲酸；4-叔丁基苯甲酸；2，3，4，6_四氟苯甲酸；2，3，4，5_四 氟-6-氯苯甲酸；3，4，5，6_四氟-2-羥基-苯甲酸；2，3，5，6_四氟-4-甲基苯甲酸；2，3，5， 6-四甲基苯甲酸；2，4，6_三氯苯甲酸；2，3，4_三氟苯甲酸；2，4，5_三氟苯甲酸；2，4，6_三 氟-3，5-二甲基苯甲酸；2-(三氟甲基)苯甲酸；3-(三氟甲基)苯甲酸；4-(三氟甲基)苯 甲酸；2，4，5_三氟-3-硝基苯甲酸；2，4，6_三氟-3-(三氟-甲基)苯甲酸；2，4，5_三甲基 苯甲酸；和2，4，6_三甲基苯甲酸。除了可商購試劑以外，式9化合物可以使用許多在有機合成領域中廣泛已知的程 序制備。許多這些方法的清單可以在"綜合有機轉變官能團制備指南(Comprehensive Organic Transformations :A Guide to FunctionalGroup Preparations) " [R. C. Larock, VCH Publishers, Inc. New York，1989]，例如第 828，834-841，851 和 993 頁中找 到。一些最常見的用于制備式9醛的反應包括芐型醇的氧化，例如在丙酮中使用高錳酸 鉀；芳基溴化物，碘化物或三氟甲磺酸酯(triflate)的鈀-催化的羧化；鋰-鹵素交換，接 著與二氧化碳或氯甲酸酯反應，接著水解；腈的水解；通過碘仿反應；或通過乙烯基-苯衍 生物的雙鍵的氧化裂解。通過在下列條件下用氧化劑如高錳酸鉀處理醇可以方便地將芐基醇轉化成式 9苯甲酸在溶劑如丙酮中，在約0°C至約室溫的溫度。反應可以備選地使用水作為溶劑 在相轉移催化劑如芐基三乙基氯化銨的存在下進行。適用于進行芐基醇的氧化以提供 苯甲酸的精確條件的實例可以在文獻中找到，例如在R. W. Friesen等J. Med. Chem. 2003， 46，2413-2426 中；在 G. H. Posner 等 J. Med. Chem. 2002，45，3824-3828 中；在 J. Balint 等Tetrahedron Asymm. 2001，12，3417-3422 中；在 M. Zhao 等 J. Org. Chem. 1999，64，2564-2566 中；和在 G. SolladiS 等 J. Org. Chem. 1998，63，3895-3898 中。 乙烯基-苯衍生物可以通過在下列條件下用氧化劑如高錳酸鉀將其處理而方 便地轉化成式9苯甲酸在溶劑如丙酮中，在約室溫的溫度。適用于進行乙烯基-苯 衍生物的雙鍵的氧化裂解的精確條件的實例可以在文獻中找到，例如在G. H. Posner 等 J. Med. Chem. 2002，45，3824-3828 中；在 Z. Li 等 J. Med. Chem. 2005，48，6169-6173 中；在 B.R.Travis 等 J. Am. Chem. Soc. 2002，124，3824-3825 中；在 P. W. Jeffs 和 T. P. Toube J. Org. Chem. 1966，48，189-192 中；和在 S. Sheffer-Dee-Noor 和 D. Ben-Ishai Tetrahedronl994, 50, 7009-7018 中。從其中X表示溴或碘的式12化合物制備式9中間體可以通過在下列條件下用有 機鋰試劑如正丁基鋰或叔丁基鋰處理其中X表示溴或碘的式12化合物方便地進行在溶 劑如四氫呋喃中，在低溫如約_78°C以進行金屬-鹵素交換。對于有機合成領域的普通技 術人員容易變得明顯的是，此程序的可用性限于R2，R3，R4，R5和R6對于金屬-鹵素交換 反應穩(wěn)定的那些情況。所得到的其中X表示鋰的式15有機鋰中間體然后在低溫用二氧化 碳處理，二氧化碳處于固體形式如干冰或以氣體形式方便地通過將二氧化碳氣體鼓泡通過 有機鋰中間體在四氫呋喃中的溶液。適用于進行此反應的精確條件的實例可以在文獻中找 到，例如在 M. Schlosser 等 Eur. J. Org. Chem. 2006，4398-4404 中；J. Α. 0' Meara 等 J. Med. Chem. 2005，48，5580-5588 ；Μ. Vivier 等 J. Med. Chem. 2005，48，6731-6740 ；在 D. Mabire 等 J. Med. Chem. 2005，48，2134-2153 中；和在 Ε· Castagnetti 和 Μ. SchlosserEur. J. Org. Chem. 2001,691-695 中。備選地，從其中X表示溴、碘或三氟甲磺酸酯的式12化合物制備式9中間體可以 通過在下列條件下用水處理其中X表示溴、碘或三氟甲磺酸酯的式15化合物而方便地進 行在鈀催化劑如二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)的存在下，在另外的配體如三苯基膦或 三-鄰-甲苯基膦的存在下，并且在有機堿如三乙胺或二異丙基乙胺的存在下，在一氧化碳 的氣氛下，在約1個大氣壓至約10個大氣壓的壓力下。反應可以在另外的溶劑如二甲基 甲酰胺，二甲亞砜或四氫呋喃的存在下進行，并且在約70°C至約100°C的溫度合宜地進行。 適用于進行此反應的精確條件的實例可以在文獻中找到，例如在D. A. Rama等Tetrahedron 1994，50，2543-2550 中；在 F. Zouhiri 等 Tetrahedron Lett. 2005，46，2201-2205 中；在 Y. Uozumi 和 T. WatanabeJ. Org. Chem. 1999，64，6921-6923 中；在 F. Karimi 和 B. Langstrom J. Chem. Soc.，Perkin Trans. 12002，2256-2259 中；和在 G.-D. Zhu 等 J. Med. Chem. 2001，44， 3469-3487 中。式9羧酸可以從其中X表示氰基的式12芐腈制備。該反應可以通過將腈在濃鹽酸 中或在硫酸水溶液中在回流下加熱而進行，或通過將腈在氫氧化鈉水溶液或氫氧化鉀水溶
液中在共溶劑如甲醇的任選另外存在下在回流下加熱而進行。適用于進行此反應的精確條 件的實例可以在文獻中找到，例如在J. F. Callahan等J. Med. Chem. 2002，45，999-1001中； 在 K. S. Gudmundsson 等 Bioorg. Med. Chem. 2005，13，5346-5361 中；在 X. Bu 等 Bioorg. Med.
Chem. 2005，13,3657-3665 中；在S. D. Barchechath 等 J.Med. Chem. 2005，48，6409-6422 中；禾Π 在 Μ· C. Van Zandt 等 Bioorg. Med. Chem.2004，12，5661-5675 中。式9羧酸可以從其中X表示的C ( = 0)CH3的式12乙酰苯使用稱為鹵仿反應(根 據使用的試劑具體為碘仿反應或溴仿反應)的反應制備。該反應可以通過在下列條件下用 碘和碘化鉀或溴處理乙酰苯進行在水溶液中，在堿如氫氧化鈉水溶液的存在下，在共溶劑 如二噁烷的任選另外存在下，在約o°c至約室溫的溫度。適用于進行此反應的精確條件的實 例可以在文獻中找到，例如在 F. P. Silverman 等 J. Agric. Food Chem. 2005，53，9775-9780 中；在 J. P. Stormand C. -M. Andersson J. Org. Chem. 2000，65，5264-5274 中；在 J. R. Hwu 等 J. Med. Chem. 1997，40，3434-3441 中；在 B. Dumaitre 和 N. Dodic J. Med. Chem. 1996，39， 1635-1644 中；和在 D. Gardette 和 J. Lhomme J. Org. Chem. 1979，44，2315-2318 中。式11化合物的可得性 下面提供可商購的式11試劑的樣品名單。此名單僅為了示例目的提供，并不意在 限制可用于制備本發(fā)明化合物的式11試劑。這些試劑可得自下列供應商中的一個或多個Acros Organics USA,500American Road, Morris Plains, NJ07950, USAAldrich Chemical Company, Inc.,IOOlffest Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI53233, USA.Alfa Aesar,26Parkridge Road, Ward Hill, MA 01835，USAApollo Scientific Ltd. , Whitefield Road, Bredbury, Stockport, CheshireSK62QR, UK.Matrix Scientific, P. 0. Box25067, Columbia, SC29224-5067，USAOakwood Products, Inc.，174101d Dunbar Road, West Columbia, SC29172, USA.TCI America, 921 IN. Harborgate Street, Portland, 0R97203, USA1-(2-溴芐基)哌嗪；1- (3-溴芐基)哌嗪；1- (4-溴芐基)哌嗪；1_ (4-溴_2_氟 芐基)哌嗪；1-(4_叔丁基芐基)哌嗪；1-(2_氯芐基)哌嗪；1-(3_氯芐基)哌嗪； 1-(4-氯芐基)哌嗪；1-(2_氯-芐基)_哌嗪鹽酸鹽；1-(4_氯-芐基)_哌嗪鹽酸鹽； 1- (2-氯-4-氟-芐基)-哌嗪；1-(2-氯-6-氟芐基)哌嗪；1-(3-氰基芐基)哌嗪；1- (2， 4_ 二氯芐基)哌嗪；1-(2，6-二氯芐基)哌嗪；1-(3，4-二氯芐基)哌嗪；1-(2，3-二氟-芐 基)-哌嗪；1-(2，4_ 二氟芐基)哌嗪；1-(2，5-二氟芐基)哌嗪；1-(2，6-二氟芐基)哌嗪；1-(3,4- 二氟芐基)哌嗪；1-(3，5- 二氟芐基)哌嗪；1- (2，5- 二甲基-芐基)-哌嗪； 1- (3,4- 二甲基芐基)哌嗪；1-(4-乙基-芐基)-哌嗪；1-(4-乙基-芐基)-哌嗪鹽酸鹽； 1-(2-氟芐基)哌嗪；1-(3-氟芐基)哌嗪；1-(4-氟芐基)哌嗪；1- (3-氟-芐基)-哌嗪鹽 酸鹽；1-(2-氟-芐基)_哌嗪鹽酸鹽；1-(2_碘芐基)哌嗪；1-(3_碘芐基)哌嗪；1-(4_碘芐 基)-哌嗪；1-(2-甲基芐基)哌嗪；1-(3-甲基芐基)哌嗪；1-(4-甲基芐基)哌嗪；1-(3_甲 基-芐基)-哌嗪二鹽酸鹽；1-(2-甲基-芐基)-哌嗪鹽酸鹽；1-(4-甲基-芐基)-哌嗪 鹽酸鹽；1- (2-硝基芐基)哌嗪二鹽酸鹽；1- (3-硝基芐基)哌嗪二鹽酸鹽；1- [3-(三氟甲 基)芐基]哌嗪；1-(2，4，6_三甲基芐基)哌嗪。 方案4除了可商購試劑以外，式11化合物可以使用在方案4中概述的程序制備。根據 此程序，在下列條件下將哌嗪(哌嗪游離堿具有式13)的一鹽酸鹽與其中X表示離去基團 如鹵化物(例如，氯化物或優(yōu)選溴化物)或磺酸酯(例如，甲磺酰酯(mesylate)，甲苯磺 酸酯或苯磺酸酯)]的式7化合物反應在惰性溶劑如乙醇中，在室溫約1小時，然后在約 70°C約30分鐘。適用于進行這種烷基化反應的精確條件的實例可以在文獻中找到，例如在 GB840，358中。備選地，其中X表示離去基團如鹵化物(例如，氯化物或優(yōu)選溴化物)或磺 酸酯(例如，甲磺酰酯，甲苯磺酸酯或苯磺酸酯)的式7化合物可以在過量哌嗪中在沒有任 何其它溶劑的條件下在約120°C的溫度加熱。適用于進行這種烷基化反應的精確條件的實 例可以在文獻中找到，例如在US 2，451，645中。本發(fā)明還涉及用作治療活性物質的式(I)化合物。另外，本發(fā)明涉及用于制備藥劑的式⑴化合物，所述藥劑用于預防和治療由與 酶硬脂?；o酶A去飽和酶1相關的病癥引起的疾病。一種包含式(I)化合物和治療惰性載體的藥物組合物也是本發(fā)明的目的。式(I)化合物用于制備藥劑的用途是本發(fā)明的另一個目的，所述藥劑用于治療和 預防肥胖癥。本發(fā)明還涉及依照根據本發(fā)明的方法制備的式(I)化合物。一種用于治療和預防肥胖癥的方法也是本發(fā)明的目的，該方法包括給藥有效量的 式⑴化合物。式I化合物和它們的藥用鹽和酯可用作藥劑(例如以藥物制劑形式)。所述的藥 物制劑可以內服給藥，例如經口給藥(例如，以片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、 溶液劑、乳劑或混懸劑的形式)；鼻內給藥(例如以鼻內噴劑的形式)；或直腸給藥(例如， 以栓劑形式)。但是，還可以腸胃外(parentally)進行給藥，如肌內或靜脈內進行給藥(例 如，以注射液形式)。式I化合物和它們的藥用鹽可以與藥學上惰性的、無機或有機輔劑一起加工用于制備片劑、包衣片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊。例如可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑 石、硬脂酸或其鹽等作為用于片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊的這種輔劑。用于軟明膠膠囊的合適輔劑為，例如植物油、蠟、脂肪、半固體物質和液體多元醇等。用于制備溶液和糖漿的合適輔劑為，例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。用于注射液的合適輔劑為，例如水，醇類，多元醇，甘油，植物油等。用于栓劑的合適輔劑為，例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。此外，藥物制劑可以含有防腐劑、增溶劑、粘度增加物質、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、 甜味劑、著色劑、食用香料、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可以 含有另外其它的治療有價值物質?，F在在以下實施例中進一步描述本發(fā)明，所述的實施例僅意在作為示例而不限制 本發(fā)明的范圍。
實施例 LCMS 方法中間體的純度通過LC/MS使用下列條件評估。柱Atlantis dC18，2. 1x50mm, 5um ； 流動相A =含0. 甲酸的水，流動相B =含0. 甲酸的乙腈；梯度在2. 5分鐘內5% B 至100% B ；流速=lmL/min ；注射體積=3 μ L ；在215nm檢測。實施例的純度和識別通過使用Micromass Platform II分光計的LC/MS評估正 模式的ES離子化(質量范圍150-1200amu)。流動相=含0. 02% TFA的水，流動相B =含 0. 02% TFA的乙腈；在3分鐘內10% B至90% B的梯度；平衡時間1分鐘；流速=2mL/分 鐘中間體1 :6-氯-3H-嘧啶_4_酮 將 4，6- 二氯嘧啶(Aldrich ； 10. OOg, 67. Immol)，濃鹽酸(50mL)，水(50mL)和二噁 烷(50mL)的混合物在約70°C加熱6h，然后使其冷卻至室溫。這得到粉紅色溶液。將溶劑 在減壓(真空泵)下蒸發(fā)得到粉紅色固體。加入乙醇(50mL)并且將混合物加熱。固體進入溶液中。將溶液放置在溫浴(約50°C)中，并且使其緩慢冷卻。在靜置過周末之后，將灰 白色固體濾出，得到 6-氯-3H-嘧啶-4-酮(5. 02g,57% )，mp 193_194°C (在 D. J. Brown 和 J. S. Harper J. Chem. Soc. 1961，1298-1303 中 lit. mp 192-193 °C )。1H NMR(d6-DMS0) δ 6. 50 (s，1H)，8. 19 (s, 1H)，13. 00 (brs, 1H)。中間體2 4-(6-氧代-1，6- 二氫-嘧啶_4_基)_哌嗪甲酸叔丁酯 向6-氯-3H-嘧啶-4-酮( 0. 23mol)在仲丁醇(525mL)中的懸浮液中加入 乙基二異丙胺(49. 7mL，0. 3mol)和 BOC-哌嗪(可得自 Aldrich ；55. 9g，0. 3mol)。將反應 在80°C攪拌8小時，然后使其冷卻至室溫。將粗反應混合物過濾，并且用仲丁醇洗滌，得到 4-(6_氧代-1，6-二氫-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(47.8g，74% )LCMS純度= 100% (Rt = 1. 42)。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7. 80 (s, 1H)，5· 34 (s，1H)，3· 56-3. 46(m，4H)， 3. 46-3. 38(m，4H)，1. 38(s，9H)。中間體3 4-(6-氧代-1,6- 二氫-嘧啶_4_基)_哌嗪甲酸芐酯 在配置有回流冷凝器的250mL圓底燒瓶中，將6_氯_3H_嘧啶_4_酮 (36984-063-A ；3. 90g，29. 9mmol)，1-哌嗪甲酸節(jié)酯(Aldrich ；8. 81g，40. Ommo 1)和二異丙 基乙胺(7.0mL，40. 2mmol)在2-丁醇(IOOmL)中的混合物在約80°C (油浴溫度)的油浴中 加熱8小時。將加熱浴移除，使反應混合物在室溫靜置過夜。將白色固體濾出，用2-丁醇 洗滌，并且風干，得到4-(6-氧代-1，6- 二氫-嘧啶-4-基)_哌嗪-1-甲酸芐酯(7. 76g， 83% )，為白色粉末，mp 247-249°C。1H 匪 R(d6_DMS0) δ 1. 39 (s，9H)，3. 45-3. 50 (m，8H)， 5. 08(s，2H)，5. 26 (s，1H)，7. 28-7. 38 (m，5H)，7. 90 (s, 1H)，11. 66 (brs, 1H)。中間體4 6-哌嗪-1-基-3H-嘧啶_4_酮方法1
C4H3CIN2O 130.53
C9H18N2O. 186.26
C13H20N4O. 280.33 向4- (6-氧代-1，6- 二氫-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(13. 5g，48. 2mmol) 在二氯甲烷(200mL)中的溶液中加入MP-TsOH (可得自Aldrich ；81. Og)。將反應在室溫搖 動4天。將粗制反應混合物過濾，將樹脂用甲醇(460mL)洗滌。用2M在甲醇中的氨(460mL) 將所需產物從樹脂洗脫，得到6-哌嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(8. 4g，90% )0 LCMS純度= 96% (Rt = 0. 22，在溶劑前)。1H NMR (d6-DMS0) δ 7. 75 (s，1H)，5. 10 (s，1H)，2. 60-2. 42 (m， 4H)，2. 38-2. 25 (m, 4H)。方法2 將4-(6-氧代-1,6- 二氫-嘧啶_4_基)_哌嗪甲酸芐酯(中間體3 ；2. OOg, 7. 14mmol)和催化量的10%披鈀碳的混合物在乙醇(300mL)中在大氣溫度和壓力下氫化。 原料不易溶于乙醇中，因而其是清楚可見的。在6h之后，原料的量顯著減少。氫化持續(xù)過 夜，并且存在大量固體。將乙腈(300mL)加入，并且將混合物加熱以溶解固體。使用硅藻 土將催化劑濾出，并且將溶劑從濾液蒸發(fā)，得到6-哌嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(820mg， 64% )，為白色固體。程序A 還原烷基化 向6-哌嗪-1-基-3H-嘧啶_4_酮在二氯乙烷(110體積)中的懸浮液中加入醛 (1. 5當量)和分子篩。將反應在室溫搖動1小時。將三乙酰氧基硼氫化鈉(2. O當量)加 入反應混合物中并且在室溫搖動48小時。加入甲醇(2體積)并且使反應混合物靜置30分鐘。加入PL-NCO(異氰酸酯)樹脂(4當量)，并且將反應在室溫搖動48小時。通過經 由大孔尺寸玻璃料過濾將清除劑樹脂從粗反應混合物中移除。在固體產物存在于濾液中的 情況下，通過過濾將固體移除，并且用甲醇(1體積)和二氯乙烷(1體積)洗滌。將液體濾 液濃縮并且在甲醇/ 二氯乙烷(1 1，1體積)中形成漿液。將漿液過濾，并且將固態(tài)所需 產物用甲醇(1體積)和二氯乙烷(1體積)洗滌。在沒有形成漿液的情況下，將所得到的 溶液裝載到MP-TsOH樹脂(3當量)上，并且用甲醇，二氯乙烷，甲醇，二氯乙烷和甲醇洗滌。 所需產物用7M在甲醇中的氨(0. 5體積χ 5)洗脫并濃縮。程序B:還原烷基化 將6-哌嗪-1-基-3H-嘧啶_4_酮(中間體4)和4A分子篩在二氯乙烷(0. 05M) 中的混合物于室溫在氮氣下攪拌lOmin。加入醛(1. 5當量)并且將混合物在室溫攪拌lh。 加入三乙酰氧基硼氫化鈉(2. 0-2. 5當量)并且將混合物在室溫攪拌48h。將溶劑在減壓下 蒸發(fā)，并且將剩余物在硅膠(100-200目)上純化，用5-10%甲醇/ 二氯甲烷洗脫，得到產 物。實施例1 6-[4-(3-甲基-芐基)_哌嗪-1-基]_3H_嘧啶~4~酮 6-[4-(3-甲基-芐基)_哌嗪-1-基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序A從6_哌 嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中間體4)和間-甲苯甲醛制備。質譜(ES)MH+ = 285。實施例2 6-[4-(2-甲基-芐基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮錯誤！對象不能從編輯域代碼產生。6-[4-(2-甲基-芐基)_哌嗪-1-基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序A從6_哌 嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中間體4)和鄰-甲苯甲醛制備。質譜(ES)MH+ = 285。實施例3 :6_ [4- (2，6- 二甲基-芐基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 6-[4-(2，6- 二甲基-芐基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序A從6_哌 嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中間體4)和2，6_ 二甲基苯甲醛制備。質譜(ES)MH+ = 299。實施例3 :6_ [4- (2，6- 二甲基-芐基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 6-[4-(2，6_ 二甲基-芐基)_哌嗪-1-基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序A從6_哌 嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中間體4)和2，6_ 二甲基苯甲醛制備。質譜(ES)MH+ = 299。實施例4 :6_ [4- (2，4- 二甲基-芐基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 6-[4-(2，4- 二甲基-芐基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序A從6_哌 嗪-I-基-3H-嘧啶-4-酮(中間體4)和2，4_ 二甲基苯甲醛制備。質譜(ES)MH+ = 299。實施例5 :6_ [4-(4-甲氧基_2，3_ 二甲基-芐基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 6- [4- (4-甲氧基-2，3- 二甲基-芐基)_哌嗪基]_3Η_嘧啶_4_酮使用程序A 從6-哌嗪-1-基-3Η-嘧啶-4-酮(中間體4)和2，3- 二甲基茴香醛制備。質譜(ES)MH+ =329。
實施例6 6-[4-(5-溴_2_甲氧基-芐基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 6-[4-(5-溴-2-甲氧基-芐基)_哌嗪-1-基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序A從 6-哌嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中間體4)和5-溴-2-甲氧基苯甲醛制備。質譜(ES)MH+ =379。 實施例7 6- [4- (5-溴-2-羥基_3_甲氧基-芐基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮
6-[4-(5-溴-2-羥基_3_甲氧基-芐基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮使用程 序A從6-哌嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中間體4)和5-溴-2-羥基-3-甲氧基苯甲醛制 備。質譜(ES)MH+ = 395。實施例8 6- [4- (2-三氟甲基_芐基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 6-[4-(2-三氟甲基-芐基)_哌嗪-1-基]-3H-嘧啶_4_酮使用程序A從6_哌 嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中間體4)和2-(三氟甲基)苯甲醛制備。質譜(ES)MH+ = 339。實施例9 6- [4- (2，5-雙-三氟甲基-芐基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 6- [4- (2，5-雙-三氟甲基-芐基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序A從 6-哌嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中間體4)和2，5-雙(三氟甲基)苯甲醛制備。質譜 (ES)MH+ = 407。實施例10 :3-[4-(6-氧代-1，6-二氫-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-芐腈 3" [4- (6-氧代-1，6_ 二氫-嘧啶_4_基)-哌嗪-1-基甲基]-芐腈使用程序A從 6-哌嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中間體4)和3-氰基苯甲醛制備。質譜(ES)MH+ = 296。實施例11 :2_氟-5-[4-(6_氧代-1，6-二氫-嘧啶-4-基)_哌嗪-1-基甲基]-芐
腈 2-氟-5-[4- (6-氧代_1，6_ 二氫-嘧啶_4_基)-哌嗪基甲基]-芐腈使用 程序A從6-哌嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中間體4)和2-氟-5-甲?；S腈制備。質譜 (ES)MH+ = 314。實施例12 6-[4-(3-氯-芐基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 6- [4- (3-氯-芐基)-哌嗪-1-基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序A從6_哌 嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中間體4)和3-氯苯甲醛制備。質譜(ES)MH+ = 305。實施例13 6-[4-(3-溴-芐基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 6- [4- (3-溴-芐基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶_4_酮使用 嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中間體4)和3-溴苯甲醛制備。質譜(ES)MH+ = 349。實施例14 :6-[4-(2，6-二氯-芐基)-哌嗪-1-基]-3!1-嘧啶-4-酮 6- [4- (2，6- 二氯-芐基)-哌嗪-1-基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序A從6_哌 嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中間體4)和2，6_ 二氯苯甲醛(可得自Fluka)制備。質譜 (ES)MH+ = 339。實施例15 :6-[4-(3，4-二氯-芐基)-哌嗪-1-基]-3!1-嘧啶-4-酮 6- [4- (3，4- 二氯-芐基)-哌嗪-1-基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序A從6_哌 嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中間體4)和3，4_ 二氯苯甲醛制備。質譜(ES)MH+ = 339。實施例16 :6-[4-(2，3，6-三氯-芐基)-哌嗪-1-基]-3!1-嘧啶-4-酮 6"[4- (2,3,6-三氯-芐基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序A從6_哌 嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中間體4)和2，3，6_三氯苯甲醛制備。質譜(ES)MH+= 373。實施例17 :6-[4-(2，3-二氯-芐基)-哌嗪-1-基]-3!1-嘧啶-4-酮 6- [4- (2，3- 二氯-芐基)-哌嗪-1-基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序A從6_哌 嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中間體4)和2，3-二氯苯甲醛制備。質譜(ES)MH+= 339。實施例18 6- [4- (2_溴-芐基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 6- [4- (2-溴-芐基)-哌嗪-1-基]_3H_嘧啶_4_酮使用 嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中間體4)和2-溴苯甲醛制備。質譜(ES)MH+ = 349。實施例19 6-[4-(5-溴_2_氟-芐基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 6-[4-(5-溴-2-氟-芐基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序A從6_哌 嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中間體4)和5-溴-2-氟苯甲醛制備。質譜(ES)MH+ = 367。實施例20 6- [4- (2-溴_5_氟-芐基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 6-[4-(2-溴-5-氟-芐基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序A從6_哌 嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中間體4)和2-溴-5-氟苯甲醛制備。質譜(ES)MH+ = 367。實施例21 :6-[4-(3，4-二氟-芐基)-哌嗪-1-基]-3!1-嘧啶-4-酮 6- [4- (3，4- 二氟-芐基)-哌嗪-1-基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序A從6_哌 嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中間體4)和3，4_ 二氟苯甲醛制備。質譜(ES)MH+ = 307。實施例22 6-[4-(3-氯_4_氟-芐基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 6-[4-(3-氯-4-氟-芐基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序A從6_哌嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中間體4)和3-氯-4-氟苯甲醛制備。質譜(ES)MH+ = 323。實施例23 6-[4-(2-氯_5_三氟甲基-芐基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 6-[4-(2-氯-5-三氟甲基-芐基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序A從 6-哌嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中間體4)和2-氯-5-(三氟甲基)苯甲醛制備。質譜 (ES)MH+ = 373。實施例24
C15H16CI2N4O2 355.236- [4- (3，5- 二氯_2_羥基-芐基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序A從 6-哌嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中間體4)和3，5- 二氯水楊醛制備。質譜(ES)MH+ = 355。實施例25 6- [4- (5_溴_2_羥基-芐基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 6- [4- (5-溴-2-羥基-芐基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序A從6_哌 嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中間體4)和5-溴水楊醛制備。質譜(ES)MH+ = 365。實施例26 6- [4- (3_硝基-芐基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 6- [4- (3-硝基-芐基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶_4_酮使用程序A從6_哌 嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中間體4)和3-硝基苯甲醛制備。質譜(ES)MH+ = 316。
實施例27 6- [4- (2-硝基-芐基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮
6- [4- (2-硝基-芐基)-哌嗪-1-基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序A從6_哌 嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中間體4)和2-硝基苯甲醛制備。質譜(ES)MH+ = 316。實施例28 6- [4- (5_氯_2_硝基-芐基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 6" [4- (5-氯-2-硝基-芐基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序A從6_哌 嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中間體4)和5-氯-2-硝基苯甲醛制備。質譜(ES)MH+= 350。實施例29 6- [4- (2_羥基_5_硝基-芐基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 6-[4-(2-羥基-5-硝基-芐基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序A從 6-哌嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中間體4)和2-羥基-5-硝基苯甲醛制備。質譜(ES) MH+
=332。
實施例30 6- [4- (2-羥基-芐基)-哌嗪基]_3H_嘧啶~4~酮 6- [4- (2-羥基-芐基)-哌嗪-1-基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序A從6_哌 嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中間體4)和水楊醛制備。質譜(ES)MH+ = 287。實施例31 :6-[4-(2_羥基-5-三氟甲氧基-芐基)_哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮 6-[4-(2-羥基-5-三氟甲氧基-芐基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序 A從6-哌嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中間體4)和2-羥基-5-三氟甲氧基苯甲醛制備。 質譜(ES)MH+ = 371。實施例32 6-[4-(2-氯_4_氟-芐基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 將6-氯-3H-嘧啶-4-酮(中間體 4 ； IOOmg, 0. 77mmol)，1-(2-氯-6-氟芐基)哌 嗪(Oakwood ；87mg，0. 38mmol)和二異丙基乙胺(200 μ L，1. Immo 1)在 2- 丁醇(5mL)中的 混合物在密封的閃爍管中在電熱板上于約80°C加熱8小時，然后使其冷卻至室溫并且在室 溫靜置40小時。將混合物過濾。將固體用2-丁醇洗滌并且風干，得到6-[4-(2_氯-6-氟 芐基)_ 哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮(21mg，17% )，為白色固體，mp 255-256 °C (dec)。 1H NMR(d6-DMS0) δ 2. 41-2. 44(m，4H)，3· 42-3. 45(m，4H)，5· 24 (s，1H)，7· 19-7. 24 (m, 1Η)， 7. 40-7. 43 (m, 1Η)，7. 51-7. 56 (m, 1H)，7. 87 (s，1H)，11. 61 (brs, 1H)。LRMS ES+M+H 323。HRMS 計算為 C15H17ClFN4O (M+H)，323. 1070。實測，323. 1069。實施例33 6-[4-(3-氟-芐基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 將 6-氯-3H-嘧啶-4-酮(中間體 4 ； IOOmg, 0. 77mmol)，1_ (3-氟芐基)哌嗪 (Aldrich ； 194mg, 1. Ommo 1)和 二異丙基乙胺(200 μ L, 1. Immo 1)在 2- 丁醇(5mL)中的 混合物在密封的閃爍管中在電熱板上于約80°C加熱8小時，然后使其冷卻至室溫并且在 室溫靜置過夜。將混合物過濾。將固體用2-丁醇洗滌并且風干，得到6-[4-(3_氟-芐 基)_ 哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮(145mg，65% )，為白色固體，mp 273-275 °C (dec·)。 1H NMR (d6-DMS0) δ 2. 36-2. 39 (m, 4Η)，3. 44-3. 47 (m, 4Η)，5. 23 (s, 1H)，7. 04-7. 16 (m, 3H)，7. 32-7. 40(m，1H)，7. 86(s，1H)，11. 60(s，1H)。LRMS ES+M+H 289。HRMS 計算為 C15H18FN4O (M+H)，289. 1459。實測，289. 1459。實施例34 6- [4- (4_溴_2_氟-芐基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 將6-氯-3H-嘧啶-4-酮(中間體 4 ； IOOmg, 0. 77mmol)，1-(4-溴-2-氟芐基)哌嗪 (Aldrich ；273mg, 1. Ommo 1)和二異丙基乙胺(200 μ L, 1. Immo 1)在 2- 丁醇(5mL)中的混合 物在密封的閃爍管中在電熱板上于約80°C加熱14小時，然后使其冷卻至室溫并且在室溫 靜置過夜。將混合物過濾。將固體用2- 丁醇洗滌并且風干，得到4- (4-溴-2-氟-芐基)-哌 嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮(229mg，81% )，為白色固體，mp 275_276°C。1H NMR(d6-DMS0) δ 2. 37-2. 40 (m, 4H)，3. 42-3. 45 (m, 4H)，5. 22 (s, 1H)，7. 35-7. 41 (m, 2H)，7. 49-7. 52 (m, 1H)， 7. 86 (s, 1H), 11. 59 (br s，lH)。LRMS ES+M+H 367。HRMS計算為 C15H17BrFN4O (M+H)，367. 0565。 實測，367. 0564。實施例35 6-[4-(3-溴_2_甲基-芐基)_哌嗪基]_3H_嘧啶~4~酮 6- [4- (3-溴-2-甲基-芐基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序B從6_哌 嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中間體4)和3-溴-2-甲基苯甲醛(其可以如在N. Subasinghe 等 WO 2003099805 中所述制備)制備。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2. 45-2. 50 (m，7H)， 3. 48-3. 54 (m, 6H)，5. 36 (s, 1H)，6. 97-7. 01 (m, 1H)，7. 16-7. 21 (m, 1H)，7. 47-7. 49 (m, 1H)， 7. 82 (s, 1H), 11. 95 (br s，1H)。質譜(ES)MH+= 363。實施例36 6-(4-聯苯_2_基甲基-哌嗪基)_3H_嘧啶_4_酮 6- (4-聯苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-3H-嘧啶_4_酮使用程序B從6_哌 嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中間體4)和2-苯基苯甲醛(可得自Aldrich)制備。 1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 2. 36-2. 39(m，4H)，3· 43-3. 48(m，6H)，5· 32 (s，1Η)，7· 25-7. 40 (m, 8Η) ,7. 80 (s, 1Η), 12. 20 (br s，1Η)。質譜(ES)MH+= 347。實施例37 6-(4-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基-哌嗪-1-基)-3H-嘧啶-4-酮使 用程序B從6-哌嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中間體4)和2，3-(亞甲基二氧基)苯甲醛 (可得自 Aldrich)制備。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2. 51-2. 54 (m，4H)，3. 48-3. 58 (m，6H)， 5. 35 (s，1H)，5. 95 (s, 2H)，6. 74-6. 82 (m, 2H)，7. 81 (s，1H)。質譜(ES)MH+ = 315。實施例38 6- [4- (2_羥基-3-甲基-芐基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 6-[4-(2-羥基-3-甲基-芐基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序B從 6-哌嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中間體4)和2-羥基-3-甲基苯甲醛(可得自Aldrich) 制備。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2. 25 (s，3H)，2. 58-2. 63 (m，4H)，3. 48-3. 63 (m，4H)，3. 71 (s， 2H)，5. 39 (s，1H)，6. 69-6. 73 (m, 1H)，6. 82-6. 83 (m, 1H)，7. 05-7. 07 (m, 1H)，7. 84 (s, 1H)， 10. 60(brs, 1H)，12. 60(brs, 1H)。質譜(ES)MH+ = 301。實施例39 6-[4-(2-羥基_5_甲基-芐基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 6- [4- (2-羥基-5-甲基-芐基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序B從6_哌 嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中間體4)和2-羥基-5-甲基苯甲醛(可得自Aldrich)(可得 自 Aldrich)制備。1H 匪R(400MHz，CDCl3) δ 2. 23 (s，3H)，2. 58-2. 63 (m，4H)，3. 48-3. 63 (m， 4H)，3. 69 (s，2H)，5. 39 (s, 1H)，6. 73-6. 78 (m, 2H)，6. 98-7. 00 (m, 1H)，7. 85 (s, 1H)，10. 10 (br s，1H)，12. 75(brs, 1H)。質譜(ES)MH+ = 301。實施例40 6-[4-(3-烯丙基_2_羥基-芐基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 6- [4- (3-烯丙基-2-羥基-芐基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序B從 6-哌嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中間體4)和3-烯丙基水楊醛(可得自Aldrich)制備。 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2. 58-2. 64(m，4H)，3· 38(s，2H)，3· 58-3. 63(m，4H)，3· 89(s，2H)，
5.06-5. 15 (m, 2H)，5. 39 (s, 1H)，5. 97-6. 06 (m, 1H)，6. 73-6. 77 (m, 1H)，6. 85-6. 89 (m, 1H)，
6.99-7. 08 (m, 1H), 7. 84 (s, 1H), 10. 65 (brs, 1H), 12. 31 (brs, 1H) 質譜(ES)MH+ = 327。實施例41:6- [4- (3-叔丁基_2_羥基-芐基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 6- [4- (3-叔丁基-2-羥基-芐基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序B從 6-哌嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中間體4)和3-叔丁基-2-羥基苯甲醛(可得自Aldrich) 制備。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1. 40 (s，9H)，2. 58-2. 63 (m，4H)，3. 48-3. 60 (m，4H)，3. 73 (s， 2H)，5. 40 (s，1H)，6. 72-6. 76 (m, 1H)，6. 84-6. 86 (m, 1H)，7. 20-7. 22 (m, 1H)，7. 85 (s, 1H)， 10. 80(brs, 1H)，12. 65(brs, 1H)。質譜(ES)MH+ = 343。實施例42 6-[4-(3-氟_2_羥基-芐基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 -3H-嘧啶-4-酮使用程序B從 6-哌嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中間體4)和3-氟水楊醛(可得自Aldrich)制備。 1HNMR(400MHz, CDCl3) δ 2. 62-2. 66(m，4H)，3· 58-3. 65(m，4H)，3· 79(s，2H)，5· 40 (s, 1Η)， 6. 71-6. 76(m，2H)，6· 99-7. 03 (m, 1H)，7· 84 (s，1H)，11. 85(brs, 1H)。質譜(ES)MH+ = 305。實施例43 6-[4-(5-氟_2_羥基-芐基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 6- [4- (5-氟-2-羥基-芐基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序B從6_哌 嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中間體4)和5-氟-2-羥基苯甲醛(可得自Aldrich)制 備。1H WR (400MHz，DMS0-d6) δ 2. 45-2. 48 (m，4Η)，3· 43-3. 49 (m，4Η)，3· 57 (s，2Η)，5· 28 (s， 1H)，6. 73-6. 80 (m, 1H)，6. 89-6. 94 (m, 1H)，6. 99-7. 02 (m, 1H)，7. 89 (s, 1H)，9. 90 (brs, 1H)， 11. 64 (brs, 1H)。質譜(ES)MH+ = 305。實施例44 6- [4- (3，5_ 二氟_2_羥基-芐基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 6- [4- (3，5- 二氟_2_羥基-芐基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序B從 6-哌嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中間體4)和3，5- 二氟水楊醛(可得自Aldrich)制備。 1H 匪R (400MHz，DMS0-d6) δ 3. 48-3. 53 (m，4Η)，3. 67 (s，2Η)，5. 27 (s，1Η)，6. 89-6. 91 (m，1H)， 7. 09-7. 13 (m, 1H), 7. 89 (s, 1H), 11. 64 (br s，1H)。質譜(ES)MH+= 323。實施例45 6- [4- (3_氯_2_羥基-芐基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 6- [4- (3-氯-2-羥基-芐基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序B從6_哌 嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中間體4)和3-氯-2-羥基苯甲醛(可得自Aldrich)制備。 1H 匪R (400MHz，DMS0-d6) δ 3. 50-3. 58 (m，4Η)，3. 79 (s，2Η)，5. 29 (s，1Η)，6. 76-6. 80 (m，1H)， 7. 04-7. 06 (m, 1H)，7. 27-7. 29 (m, 1H)，7. 90 (s, 1H)，11. 66(brs, 1H)。質譜(ES)MH+ = 321。實施例46 6- [4- (5_氯_2_羥基-芐基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 6" [4- (5-氯-2-羥基-芐基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序B從 6-哌嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中間體4)和5-氯水楊醛(可得自Aldrich)制備。 1HNMR(400MHz, CDCl3) δ 2. 60-2. 64(m，4H)，3· 58-3. 65(m，4H)，3· 70(s，2H)，5· 40 (s, 1Η)， 6. 76-6. 78 (m, 1Η)，6· 96-6. 99 (m, 1Η)，7· 13-7. 15 (m, 1Η)，7· 85 (s，1Η)，10. 60(brs, 1Η)， 12. 65(brs，1H)。質譜(ES)MH+= 321。實施例47 :6-[4-(5-氯-2-羥基-3-甲基-芐基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 6- [4- (5-氯-2-羥基_3_甲基-芐基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序B 從6-哌嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中間體4)和5-氯-2-羥基-3-甲基苯甲醛(可得自 Alfa Aesar, Ward Hi 11, MA, USA)指標。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2. 19(s，3H)，2. 58-2. 63 (m, 4Η)，3. 48-3. 67 (m, 6H)，5. 40 (s, 1H)，6. 80-6. 81 (m, 1H)，7. 03-7. 04 (m, 1H)，7. 85 (s, 1H)， 10. 60(brs, 1H)，12. 45(brs, 1H)。質譜(ES)MH+ = 335。實施例48 6- [4- (3_溴_2_羥基-芐基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 6" [4- (3-溴-2-羥基-芐基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序B從6_哌 嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中間體4)和3-溴-2-羥基苯甲醛(可得自Aldrich)制備。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2. 62-2. 66(m，4H)，3· 60-3. 70(m，4H)，3· 75(s，2H)，5· 40 (s, 1Η)， 6. 67-6. 70 (m, 1Η)，6· 92-6. 94 (m, 1Η)，7· 43-7. 45 (m, 1Η)，7· 84 (s，1Η)，11. 95(brs, 1H)。質譜 (ES)MH+ = 365。實施例49 6- [4- (3，5_ 二溴_2_羥基-芐基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 6- [4- (3，5- 二溴_2_羥基-芐基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序B從 6-哌嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中間體4)和3，5- 二溴水楊醛(可得自Aldrich)制備。 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2. 62-2. 66(m，4H)，3· 48 (s, 1Η)，3· 58-3. 65(m，4H)，3· 72(s，2H)， 5. 40 (s，1H)，7· 07 (s，1Η)，7· 58 (s, 1H)，7· 84 (s，1H)，11. 90(brs, 1H)。質譜(ES)MH+ = 445。實施例50 6- [4- (3-溴_5_氯_2_羥基-芐基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 6-[4-(3-溴-5-氯_2_羥基-芐基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序B 從6-哌嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中間體4)和3-溴-5-氯水楊醛(可得自Aldrich) 制備。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2. 62-2. 66 (m，4H)，3. 48-3. 66 (m，4H)，3. 72 (s，2H)，5. 40 (s， 1H)，6· 93-6. 94 (m, 1Η)，7· 44-7. 45 (m, 1Η)，7· 86 (s, 1Η)，12. 85(brs, 1H)。質譜(ES)MH+ = 401。實施例51 6- [4- (2-羥基_5_碘-芐基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 6- [4- (2-羥基-5-碘-芐基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序B 從6-哌嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中間體4)和5-碘水楊醛(可得自Aldrich)制 備。IHNMR (400MHz，DMS0-d6) δ 2. 42-2. 47(m,4H) ,3. 28-3. 55 (m, 6H) ,5. 26 (s, 1H)， 6. 61-6. 63 (m, 1H)，7· 38-7. 46 (m，2Η)，7· 84 (s，1Η)，10. 30(brs, 1H)，11. 63(brs, 1H)。質譜 (ES)MH+ = 413。實施例52 6-[4-(5-烯丙基_2_羥基_3_甲氧基-芐基)_哌嗪基]_3H_嘧 啶-4-酮 6- [4- (5-烯丙基-2-羥基_3_甲氧基-芐基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮使用 程序B從6-哌嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中間體4)和5-烯丙基-2-羥基-3-甲氧基苯甲 酸(可得自 Acros Organics，Geel，比利時)制備。IH NMR(400MHz, CDC13) δ 2. 58-2. 63 (m, 4H)，3. 27-3. 29 (m, 2H)，3. 58-3. 65 (m, 4H)，3. 71 (s,2H)，3. 91 (s,3H)，5. 03-5. 08 (m, 2H)， 5. 39 (s，1H) ,5. 88-5. 95 (m, 1H) ,6. 43 (s，1H)，6· 65 (s，1H)，7· 84 (s，1H)，10. 40 (brs, 1H)，12. 80(brs, 1H)。質譜(ES)MH+ = 357。實施例53:6- [4- (5-氯_2_羥基_3_甲氧基-芐基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 6-[4-(5-氯-2-羥基_3_甲氧基-芐基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮使用程 序B從6-哌嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中間體4)和5-氯-2-羥基-3-甲氧基苯甲醛 (可得自 Aldrich)制備。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 2. 50-2. 55 (m，4H)，3. 60-3. 66 (m，4H)， 3. 70 (s，2H)，3. 88 (s, 3H)，5. 39 (s, 1H)，6. 61-6. 62 (m, 1H)，6. 80-6. 81 (m, 1H)，7. 84 (s, 1H)， 12. 40(brs，1H)。質譜(ES)MH+= 351。實施例54 6- [4- (2-羥基_5_碘_3_甲氧基-芐基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 6- [4- (2-羥基-5-碘_3_甲氧基-芐基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序 B從6-哌嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中間體4)和5-碘-鄰-香草醛(可得自AlfaAesar， Ward Hill, MA, USA)制備。1H 匪R(400MHz，CDCl3) δ 2. 60-2. 64 (m，4H)，3. 48-3. 52 (m， 4H)，3. 69 (s，2H)，3. 85 (s,3H)，5. 39 (s, 1H)，6. 94-6. 96 (m, 1H)，7. 07 (s, 1H)，7. 84 (s, 1H)， 12. 13(brs, 1H)。質譜(ES)MH+ = 443。實施例55 :6-[4-(2_羥基-3-甲氧基_5_硝基-芐基)-哌嗪基]_3H_嘧 啶-4-酮 6-[4-(2-羥基-3-甲氧基_5_硝基-芐基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮使用 程序B從6-哌嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中間體4)和3-甲氧基-5-硝基水楊醛(可得自 Aldrich)制備。1H 匪R(400MHz，CDCl3) δ 2. 65-2. 70 (m，4H)，3. 59-3. 66 (m，4H)，3. 85 (s， 2H)，3. 99 (s，3H)，5. 40 (s, 1H)，7. 67 (s, 1H)，7. 72 (s, 1H)，7. 85 (s, 1H)，12. 20 (br s，1H)。質 譜(ES)MH+ = 362。生物分析實施例56 本發(fā)明化合物體外試驗硬脂?；o酶A去飽和酶活性通過由B. R. Talamo和K. Bloch在Anal. Biochem. 1968，29，300-304中描述的酰基載體蛋白分析的修改監(jiān)測。SCD分析監(jiān)測氚化水 從9，IO-3H-硬脂酰基輔酶A去飽和的釋放。從進食高碳水化合物飲食的小鼠制備的小鼠肝微粒體作為SCD和cytb5及cyt b5還原酶即對于偶聯反應必要的輔助蛋白的來源。用于化合物滴定的反應混合物含有 50mM Tris HCl pH7. 5, IOOmM NaCl，0. 165mg/mlBSA, 2. 4% DMSO, ImM NADH，0. 03% T-20，和 300nM(9,10) 3H-硬脂?；o酶A (Perkin-Elmer)。通過加入4ug/ml SCD微粒體引發(fā)反應。 處于室溫25分鐘之后用冷6% TCA終止溫育。在于4攝氏度靜置10分鐘之后，將樣品在 4000rpm離心15分鐘以使沉淀的蛋白結塊。將上層清液加入含有活性炭懸浮體的微量滴定 板(Darco G-60, Fisher Scientific)并且通過反轉混合。然后將板離心以將3H-H2O產物 與炭結合反應物分離。上層清液在ScintiSafe Plus 50% (Fisher Scientific)中溶解之 后在 Perkin Elmer Topcount384 中量化?；衔锏腟CD活性抑制率(％ )根據下式計算% 抑制率=100* [1-(CPM 樣品-CPM 空白 V(CPM^n-CPMse)]本發(fā)明代表性化合物對SCDl的體外抑制率的結果顯示在下表中，其中“A”表示小 于或等于1. 0 μ M的IC50值，“B”表示大于或等于1. 1 μ M的IC5tl值?；衔锩QIC50μ M實施例16-[4-(3-甲基-芐基)_哌嗪-1-基]-3Η-嘧啶-4-酮1.886實施例26-[4-(2-甲基-芐基)-哌嗪-1-基]_3!1-嘧啶-4-酮0.528實施例36-[4-(2，6_二甲基-芐基)-哌嗪-1-基]-3Η-嘧啶-4-酮0.324實施例46-[4-(2，4_ 二甲基-芐基)-哌嗪-1-基]-3Η-嘧啶-4-酮2.633實施例56-[4- (4-甲氧基-2，3- 二甲基-芐基)_哌嗪基]_3Η_嘧啶_4_酮1. 37實施例66-[4-(5-溴-2-甲氧基-芐基)_哌嗪-1-基]-3Η-嘧啶-4-酮 1.081實施例76-[4-(5-溴-2-羥基_3_甲氧基-芐基)_哌嗪基]_3Η_嘧啶-4-酮0. 772實施例86-[4-(2-三氟甲基-芐基)_哌嗪-1-基]-3Η-嘧啶-4-酮0.329實施例96-[4-(2，5-雙-三氟甲基-芐基)_哌嗪-1-基]-3Η-嘧啶-4-酮 0.41實施例103- [4- (6-氧代-1，6- 二氫-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-芐腈2. 035 實施例11
2-氟-5- [4- (6-氧代-1，6- 二氫-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-
芐腈
實施例126- [4- (3-氯-芐基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮 實施例136- [4- (3-溴-芐基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮 實施例146- [4- (2，6- 二氯-芐基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮 化合物 名稱
實施例15 6- [4- (3，4- 二氯-芐基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮 實施例16 6-[4- (2，3，6-三氯-芐基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮 實施例17 6- [4- (2，3- 二氯-芐基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮 實施例18 6- [4- (2-溴-芐基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮 實施例19 6- [4- (5-溴-2-氟-芐基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮 實施例20 6- [4- (2-溴-5-氟-芐基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮 實施例21 6- [4- (3，4- 二氟-芐基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮 實施例22 6- [4- (3-氯-4-氟-芐基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮 實施例23 6- [4- (2-氯-5-三氟甲基-芐基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮 實施例24 6- [4- (3，5- 二氯-2-羥基-芐基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮 實施例25 6- [4- (5-溴-2-羥基-芐基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮 實施例26 6- [4- (3-硝基-芐基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮 實施例27 6- [4- (2-硝基-芐基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮 實施例28 6- [4- (5-氯-2-硝基-芐基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮 化合物名稱
實施例29 6- [4- (2-羥基-5-硝基-芐基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮 實施例30 6- [4- (2-羥基-芐基)_哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮 實施例31
6- [4- (2-羥基-5-三氟甲氧基-芐基)_哌嗪-1-基]-3H-嘧啶 -4-酮
0. 943 0. 265
0.378
1.672
IC50 μΜ 0. 479 0. 412
0.525 0. 49
1.325
0.599
1.016
0.515
1.799 0. 066 0. 124 3. 674 0. 269
0. 08 IC50 μΜ 0. 537 1.882
實施例32 6- [4- (2-氯-4-氟-芐基)-哌嗪-1-基]-3Η-嘧啶-4-酮 實施例33 6- [4- (3-氟-芐基)-哌嗪-1-基]-3Η-嘧啶-4-酮 實施例34 6- [4- (4-溴-2-氟-芐基)-哌嗪-1-基]-3Η-嘧啶-4-酮 實施例35 6- [4- (3-溴-2-甲基-芐基)-哌嗪-1-基]-3Η-嘧啶-4-酮 實施例36 6- (4-聯苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-3Η-嘧啶-4-酮 實施例37
0. 036 5.716
3.713
4.854 0. 047 0. 999
6-(4-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯_4_基甲基-哌嗪基)-3H-嘧啶-4-酮1. 743實施例38 6-[4-(2_羥基-3-甲基-節(jié)基)_哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮0.024實施例39 6-[4-(2_羥基-5-甲基-節(jié)基)_哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮0.29實施例40 6-[4-(3-烯丙基-2-羥基-節(jié)基)-哌嗪-1-基]_3!1-嘧啶-4-酮 0.289實施例41 6-[4-(3-叔丁基-2-羥基-節(jié)基)-哌嗪-1-基]_3!1-嘧啶-4-酮 0.775實施例42 6- [4- (3-氟_2_羥基-芐基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮0. 542化合物名稱IC50μ M實施例43 6- [4- (5-氟_2_羥基-芐基)-哌嗪基]_3Η_嘧啶_4_酮0. 426實施例44 6- [4- (3，5_ 二氟_2_羥基-芐基)-哌嗪基]_3Η_嘧啶_4_酮 0. 097實施例45 6-[4-(3-氯-2-羥基-節(jié)基)_哌嗪-1-基]-3Η-嘧啶-4-酮0.058實施例46 6- [4- (5-氯_2_羥基-芐基)-哌嗪基]_3Η_嘧啶_4_酮0. 029實施例476-[4-(5-氯-2-羥基_3_甲基-芐基)_哌嗪基]_3Η_嘧啶_4_酮0. 001
實施例48 6- [4- (3-溴_2_羥基-芐基)-哌嗪基]_3Η_嘧啶_4_酮 0. 116實施例49 6- [4- (3，5_ 二溴_2_羥基-芐基)-哌嗪基]_3Η_嘧啶_4_酮 0. 003實施例50 6- [4- (3-溴_5_氯_2_羥基-節(jié)基)-哌嗪基]_3Η_嘧啶_4_酮 0. 007實施例51 6-[4-(2-羥基-5-碘-節(jié)基)-哌嗪-1-基]_3!1-嘧啶-4-酮0.008實施例526- [4- (5-烯丙基-2-羥基_3_甲氧基-芐基)-哌嗪基]_3Η_嘧啶-4-酮3. 818實施例536-[4-(5-氯-2-羥基_3_甲氧基-芐基)_哌嗪基]_3Η_嘧啶-4- If0. 976實施例546-[4-(2-羥基-5-碘_3_甲氧基-芐基)_哌嗪基]_3Η_嘧啶-4-酮0. 467實施例556-[4-(2-羥基-3-甲氧基_5_硝基-芐基)_哌嗪基]_3Η_嘧Pg -4-酮2. 117
-3H-嘧啶-4-酮；6-[4-(5-氯-2-羥基-芐基)_哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮；6-[4-(5-氯-2-羥基-3-甲基-芐基)_哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮6-[4-(3-溴-2-羥基-芐基)_哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮；6-[4- (3-溴-2-甲基-芐基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮；6-[4-聯苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-3H-嘧啶-4-酮；6-[4-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基-哌嗪-1-基)-3H-嘧啶-4-酮；6-[4- (2-羥基-3-甲基-芐基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮；6-[4- (2-羥基-5-甲基-芐基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮；6-[4- (3-烯丙基-2-羥基-芐基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮；6-[4- (3-叔丁基-2-羥基-芐基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮；6-[4- (3-氟-2-羥基-芐基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮；6-[4- (5-氟-2-羥基-芐基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮；6-[4- (3，5- 二氟-2-羥基-芐基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮；6-[4-(3，5- 二溴-2-羥基-芐基)_哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮；6- [4- (3-溴-5-氯-2-羥基-芐基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮；6- [4- (2-羥基-5-碘-芐基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮；6-[4-(5-烯丙基-2-羥基-3-甲氧基-芐基)_哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮；6-[4-(5-氯-2-羥基-3-甲氧基-芐基)_哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮；6-[4-(2-羥基-5-碘-3-甲氧基-芐基)_哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮；和6-[4-(2-羥基-3-甲氧基-5-硝基-芐基)_哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮。
20.根據權利要求1至19中任一項的化合物，其選自 6- [4- (3-溴-芐基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮；6- [4- (5-溴-2-羥基-芐基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮；6- [4- (3-氯-芐基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮；6- [4- (5-氯-2-硝基-芐基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮；6- [4- (2，3- 二氯-芐基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮；6-[4-(3，5- 二氯-2-羥基-芐基)_哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮；6- [4- (2，6- 二甲基-芐基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮；6-[4-(2-羥基-5-三氟甲氧基-芐基)_哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮；6- [4- (2-硝基-芐基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮；和6-[4- (2-三氟甲基-芐基)_哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮。
21.一種用于制備根據權利要求1至20中任一項的化合物的方法，所述方法包括下列 步驟之一(a)式(II)化合物 與式(III)化合物 在堿存在下的反應，以提供式(I)化合物； (b)式(II)化合物 (II)與式(IV)化合物的反應， 形成通過用還原劑處理提供式(I)化合物的化合物； (c)用還原劑處理式(V)化合物 以提供式(I)化合物；(d)式(VI)化合物 (VI)與式(VII)化合物 (VII)在堿存在下的反應，以提供式(ι)化合物；其中X是離去基團，并且R1-R5如權利要求1至18中任一項中所定義。
22.根據權利要求1至20中任一項的化合物，其用作治療活性物質。
23.根據權利要求1至20中任一項的化合物，其用于制備藥劑，所述的藥劑用于預防和 治療由與酶硬脂?；o酶A去飽和酶1相關的病癥引起的疾病。
24.一種藥物組合物，其包含根據權利要求1至20中任一項的化合物和治療惰性載體。
25.根據權利要求1至20中任一項的化合物在制備藥劑中的應用，所述的藥劑用于治 療和預防肥胖癥。
26.根據權利要求1至20中任一項的化合物，其根據權利要求21的方法制備。
27.一種用于治療和預防肥胖癥的方法，該方法包括給藥有效量的如權利要求1至20 中任一項所定義的化合物。
28.如上所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)化合物及其藥用鹽，其中取代基是如在說明書中公開的那些。這些化合物和含有它們的藥物組合物可用于治療例如肥胖癥的疾病。
文檔編號C07D239/47GK101896473SQ200880120164
公開日2010年11月24日 申請日期2008年12月2日 優(yōu)先權日2007年12月11日
發(fā)明者保羅·吉萊斯皮, 理查德·瓊斯, 羅伯特·阿蘭·小古德諾, 肖恩·戴維·埃里克森 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司