專利名稱：制備去甲嗎啡喃鹽的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明大體上涉及從粗類阿片(opioid)底物制備純?nèi)ゼ讍岱揉}的方法。
背景技術(shù)：
去甲羥嗎啡酮為用于制備一系列生物學(xué)重要的“納(nal) ”化合物的嗎啡喃中間 體，包括納曲酮、納洛酮、納美芬和納布啡。隨著對(duì)這些APIs (活性藥物成分)的需求的增 加，對(duì)于更有效和更高純度地制備去甲羥嗎啡酮有更大的需求。一直以來(lái)，去甲羥嗎啡酮通過(guò)在水中用30-40%硫酸在95至110°C水解dec-去甲 羥嗎啡酮 30 至 40 小時(shí)而獲得。參見(jiàn)，例如，“Noroxymorphone frommorphine. "Wallace, Rebecca A. (Mallinckrodt, Inc.，USA) · Eur. Pat. App 1. EP158476 (1985)。有一些與該方法 相關(guān)的問(wèn)題，包括(a)原料(即dec-去甲羥嗎啡酮(dec-noroxymorphone))具有非常差的 溶解性；(b)水解速率非常慢(反應(yīng)將花費(fèi)30至40小時(shí)完成)；(c)水解劑(即硫酸)的 氧化特性和發(fā)生水解所需的延長(zhǎng)的加熱導(dǎo)致去甲羥嗎啡酮產(chǎn)物的分解；和，(d)總反應(yīng)導(dǎo) 致去甲羥嗎啡酮的產(chǎn)率低且雜質(zhì)高。因此需要將類阿片衍生物轉(zhuǎn)化為關(guān)鍵的用于制備鎮(zhèn)痛 劑和拮抗劑的嗎啡喃化合物的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)方面包括根據(jù)以下反應(yīng)從化合物1制備化合物2的方法 其中
R1選自氫，烴基和取代的烴基；Rla為氧保護(hù)基；R2選自烴基和取代的烴基；R3, R4, R5和R6獨(dú)立地選自氫，鹵素，羥基，甲氧基，{_}0R8，烴基和取代的烴基；R8選自烴基和取代的烴基；和X為選自Cl和Br的鹵素。本發(fā)明另一方面提供根據(jù)以下反應(yīng)從化合物2制備化合物3的方法 其中R1選自氫，烴基和取代的烴基；Rla為氧保護(hù)基；R2選自烴基和取代的烴基；R3, R4, R5和R6獨(dú)立地選自氫，鹵素，羥基，{_}0R8，烴基和取代的烴基；R7選自具有的pKa小于約0的質(zhì)子供體；R8選自烴基和取代的烴基；和X為選自Cl和Br的鹵素。本發(fā)明另一方面提供制備化合物3的兩步方法。該方法包括第一反應(yīng)，該第一反 應(yīng)包括將化合物1與質(zhì)子受體和XCO2R2接觸以形成化合物2。在第二反應(yīng)中，化合物2與 質(zhì)子供體接觸以形成化合物3，如以下反應(yīng)方案 其中R1選自氫，烴基和取代的烴基；Rla為氧保護(hù)基；R2選自烴基和取代的烴基；R3, R4, R5和R6獨(dú)立地選自氫，鹵素，羥基，{_}0R8，烴基和取代的烴基；R7選自具有的pKa小于約0的質(zhì)子供體；R8選自烴基和取代的烴基；和X為選自Cl和Br的鹵素。本發(fā)明其它方面和敘述在以下更詳細(xì)描述。發(fā)明詳述發(fā)現(xiàn)了將類阿片衍生物轉(zhuǎn)化為去甲嗎啡喃化合物的方法，該去甲嗎啡喃化合物用 于制備“納”化合物鎮(zhèn)痛劑和拮抗劑。特別是，該方法可用于從粗類阿片底物制備純?nèi)ゼ讍?啡喃鹽。該方法包括兩步反應(yīng)方案。在該方法步驟A中，類阿片衍生物轉(zhuǎn)化為去甲嗎啡喃
中間體。盡管使用溶劑替換體系，但有利地，去甲嗎啡喃中間體不需要在反應(yīng)方案1中描述的整個(gè)合成途徑中分離為固體。在該方法的步驟B中，該去甲嗎啡喃中間體進(jìn)行水解以制 備結(jié)晶去甲嗎啡喃鹽。出于解釋性目的，反應(yīng)方案1描述了根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面從化合 物1(即，類阿片衍生物)制備化合物3 (即，去甲嗎啡喃鹽)
其中R1選自氫，烴基和取代的烴基；Rla為氧保護(hù)基；R2選自烴基和取代的烴基；R3, R4, R5和R6獨(dú)立地選自氫，鹵素，羥基，甲氧基，{_} 0R8，烴基和取代的烴基R7選自具有的pKa小于約O的質(zhì)子供體；R8選自烴基和取代的烴基；和
X為選自Cl和Br的鹵素。在一個(gè)示例性實(shí)施方案中，反應(yīng)方案1的取代基包括R1選自氫，?；榛?，烯基，芳基，取代的烷基，取代的烯基，取代的芳基和烷氧基
羰基；R2選自烷基，烯基，芳基，取代的烷基，取代的烯基和取代的芳基； R3, R4, R5和R6獨(dú)立地選自氧，商素，羥基，?；?，烷基，烯基，芳基，取代的烷基，取代 的烯基，取代的芳基，烷氧基羰基，羰基；R7選自硫酸，甲磺酸，甲苯磺酸，磷酸，鹽酸和氫溴酸；和X 為氯。( I )步驟A 化合物1向化合物2的轉(zhuǎn)化該方法步驟A包括在質(zhì)子受體的存在下將類阿片衍生物(化合物1)與XCO2R2接 觸以形成一種或多種去甲嗎啡喃中間體(化合物2)。然后將反應(yīng)混合物用質(zhì)子溶劑淬滅， 且副產(chǎn)物通過(guò)洗滌步驟從反應(yīng)混合物去除。然后將反應(yīng)混合物進(jìn)行溶劑替換步驟。(a)反應(yīng)參數(shù)通常，用于制備化合物2的底物相應(yīng)于反應(yīng)方案1中描述的化合物1。在一個(gè)示例 性實(shí)施方案中，化合物1選自羥嗎啡酮，羥考酮，氫可酮，氫嗎啡酮，和這些化合物各自的衍 生物。當(dāng)化合物1包括羥嗎啡酮時(shí)，R1為氧，R3，R4和R5各自為氫；且R6為羥基。或者當(dāng)化 合物1包括羥考酮時(shí)，R1為甲基，R3，R4和R5各自為氫；且R6為羥基。當(dāng)化合物1包括氫可 酮時(shí)，R1為甲基，R3，R4和R5各自為氫；且R6為氫?；蛘弋?dāng)化合物1包括氫嗎啡酮時(shí)，R1為 氧，R3, R4和R5各自為氫；且R6為氫。在該方法步驟A中，化合物1與XCO2R2接觸。構(gòu)成R2的示例性烴基或取代的烴基 包括烷基，烯基，芳基，取代的烷基，取代的烯基和取代的芳基。一些更優(yōu)選的構(gòu)成R2的烴 基或取代的烴基為甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，環(huán)丙基，環(huán)丁基， 環(huán)戊基，環(huán)己基，苯基，甲基苯基，或芐基。對(duì)于各個(gè)上述實(shí)施方案，X可為氯或溴。在一個(gè) 示例性實(shí)施方案中，X為氯，且R2為乙基。該方法步驟A通常在質(zhì)子受體的存在下進(jìn)行。通常，該質(zhì)子受體具有的pKa為 約7至約13，優(yōu)選約8至約10?？墒褂玫拇硇再|(zhì)子受體包括，但不限于，硼酸鹽(如，例 如，NaBO3)，二元和三元磷酸鹽(如，例如，Na2HPO4和Na3PO4)，碳酸氫鹽(如，例如，NaHCO3, KHCO3,其混合物等)，氫氧化物鹽(如，例如，NaOH, Κ0Η,其混合物等)，碳酸鹽(如，例 如，Na2CO3, K2CO3，其混合物等)，有機(jī)質(zhì)子受體(如，例如，吡啶，三乙胺，二異丙基乙基胺， N-甲基嗎啉，N, N-二甲基氨基吡啶，及其混合物)，有機(jī)緩沖劑(如，例如，N-(2-乙酰氨 基)-2-氨基乙磺酸(ACES)，N-(2-乙酰氨基)-亞胺基二乙酸(ADA)，N，N-二(2-羥基乙基) 甘氨酸(BICINE)，3-(環(huán)己基氨基)-1_丙磺酸(CAPS)，2-(環(huán)己基氨基)乙磺酸(CHES)， 4- (2-羥基乙基)-1-哌嗪丙磺酸(EPPS)，4- (2-羥基乙基)哌嗪-1-乙磺酸(HEPES)， 2-(4-嗎啉基)乙磺酸(MES)，4-嗎啉丙磺酸(MOPS) ,1,4-哌嗪二乙磺酸(PIPES)，[ (2-羥 基-1，1-二(羥基甲基)乙基)氨基]-1-丙磺酸0^^幻，2-[(2-羥基-1，1-二(羥基甲 基)乙基)氨基]乙磺酸(TES)，它們的鹽和/或混合物等)，及其組合。在一個(gè)實(shí)施方案 中，該質(zhì)子受體選自 NaHCO3, KHCO3, LiHCO3, KHCO3, LiHCO3, K2CO3, NaOH, KOH, Na2HP04/Na3P04, Κ2ΗΡ04/Κ3Ρ04,及其混合物。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，該質(zhì)子受體為NaHCO3, KHCO3,或其組合。
在該方法步驟A中使用的反應(yīng)物的量可改變且將會(huì)改變而不偏離本發(fā)明的范圍。 通常，化合物1與XCO2R2和質(zhì)子受體的摩爾比為約1 2 1至約1 20 20。更典型 地，化合物1與XCO2R2和質(zhì)子受體的摩爾比為約1 6 3至約1 12 5。該方法步驟A還通常在非質(zhì)子溶劑的存在下進(jìn)行。優(yōu)選選擇質(zhì)子受體和XCO2R2試 劑以增加化合物1和/或化合物2在非質(zhì)子溶劑中的溶解性。非質(zhì)子溶劑的非限制性實(shí) 例包括醚溶劑，乙腈，苯，二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基亞砜(DMSO)，N，N-二甲基丙酰胺，1， 3- 二甲基-3，4，5,6-四氫-2 (IH)-嘧啶酮(DMPU) ,1,3- 二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)，1，2- 二 甲氧基乙烷(DME)，N, N- 二甲基乙酰胺(DMAC)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，乙酸乙酯，甲酸乙 酯，乙基-甲基酮，異丁基甲基酮，甲酰胺，六甲基磷酰胺，乙酸甲酯，N-甲基乙酰胺，N-甲基 甲酰胺，二氯甲烷，硝基苯，硝基甲烷，丙腈，環(huán)丁砜，四甲基脲，四氫呋喃(THF)，甲苯，三氯 甲烷。優(yōu)選的非質(zhì)子溶劑可包括氯仿，1,2- 二氯乙烷，甲苯，氯苯，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸 異丙酯，THF，乙腈，及其混合物。在一個(gè)示例性實(shí)施方案中，該非質(zhì)子溶劑為氯仿。通常，非 質(zhì)子溶劑與化合物1的量的比為約2 l(g/g)。為形成反應(yīng)混合物，通常在添加X(jué)CO2R2和質(zhì)子受體之前將化合物1與溶劑合并。 或者，然而，溶劑、XCO2R2和質(zhì)子受體可以混合，之后添加至包含化合物1的反應(yīng)容器中。該方法步驟A的反應(yīng)混合物的溫度通常在約50°C至約80°C的范圍。更典型地，該 反應(yīng)將在約55°C至約65°C的溫度進(jìn)行。該反應(yīng)也可在環(huán)境壓力或惰性氣氛(例如，氮?dú)饣?氬氣)中進(jìn)行。通常，將反應(yīng)進(jìn)行足夠的時(shí)間直到反應(yīng)完全，通過(guò)色譜法(例如，HPLC)測(cè)定。在 本文中，“完全的反應(yīng)”通常是指相比于反應(yīng)開(kāi)始時(shí)各物質(zhì)的量，反應(yīng)混合物包含顯著減少 量的反應(yīng)物，和顯著增加量的產(chǎn)物。通常，該反應(yīng)進(jìn)行約1小時(shí)至約48小時(shí)，且更典型地， 進(jìn)行約9小時(shí)至約15小時(shí)。反應(yīng)完成后，該反應(yīng)混合物通常在質(zhì)子溶劑中淬滅。示例性質(zhì)子溶劑為水。此時(shí)， 該反應(yīng)混合物通常分離為兩層有機(jī)層和水層。(b)去除副產(chǎn)物和剩余原料本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，一種或多種不希望的副產(chǎn)物通常在步驟A中產(chǎn)生。在本 文中，術(shù)語(yǔ)“不希望的副產(chǎn)物”包括化合物，該化合物不包括式2。該副產(chǎn)物根據(jù)底物(即， 化合物1)的化學(xué)組成和其它反應(yīng)物可改變且將會(huì)改變。作為實(shí)例，當(dāng)化合物1包括羥嗎啡 酮時(shí)，主要副產(chǎn)物可包括3-0-乙氧基羰基羥嗎啡酮和3-0-，14-0- 二乙氧基羰基羥嗎啡酮 及其混合物?；蛘弋?dāng)化合物1包括羥考酮時(shí)，主要副產(chǎn)物可包括14-0-乙氧基羰基羥考酮。 或者當(dāng)化合物1包括氫嗎啡酮時(shí)，主要副產(chǎn)物可包括3-0-乙氧基羰基氫嗎啡酮。為增加化合物2以及最終的化合物3的終產(chǎn)物產(chǎn)率和純度，通常將副產(chǎn)物從反應(yīng) 混合物基本上去除。在一個(gè)示例性實(shí)施方案中，該副產(chǎn)物可通過(guò)洗滌步驟從反應(yīng)混合物去 除。該洗滌步驟通常包括將反應(yīng)混合物的有機(jī)層(如上在(Ia)中所述)與PH低于7的酸 性質(zhì)子溶劑接觸。在一個(gè)示例性實(shí)施方案中，該酸性質(zhì)子溶劑將為PH為約0. 1至約2. 0的 酸性水。在有機(jī)層用酸性質(zhì)子溶劑洗滌后，可物理去除并丟棄包含大量副產(chǎn)物的水層。該 洗滌步驟可重復(fù)為約2至約10次，且更優(yōu)選地，約3至約6次。通常，洗滌步驟后有機(jī)層中剩余的副產(chǎn)物包括約0. 01 %至約2%面積/面積的有 機(jī)層，且在一個(gè)示例性實(shí)施方案中，有機(jī)層中剩余的副產(chǎn)物可包括小于約0. 5%面積/面積的有機(jī)層。通常，洗滌步驟后有機(jī)層中剩余的化合物2的量占有機(jī)層的約80%至約99%面 積/面積。在示例性實(shí)施方案中，洗滌步驟后有機(jī)層中剩余的化合物2的量為有機(jī)層的至 少90 %，至少95 %，至少97 %，或大于99 %面積/面積。(c)溶劑替換可將該反應(yīng)混合物進(jìn)行溶劑替換過(guò)程，以將一種溶劑替換為另一種。在本文中，可 將第二溶劑添加至反應(yīng)混合物，且反應(yīng)混合物中存在的溶劑可通過(guò)溶劑替換方法(例如蒸 餾，直接替換，或鹽析)去除。在使用該溶劑替換方法的過(guò)程中，去甲嗎啡喃中間體(即，化 合物2)在反應(yīng)方案1中描述的整個(gè)合成途徑過(guò)程中不需要分離為固體。盡管可以在(Ia) 中詳述的過(guò)程的最后對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行溶劑替換，但在一個(gè)示例性實(shí)施方案中，反應(yīng)混合 物在溶劑替換之前進(jìn)行(Ib)中詳述的洗滌步驟。通常，可使用第二溶劑對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行溶劑替換以減少或替換(Ia)中使用的 非質(zhì)子溶劑(在本段中稱為“第一溶劑”)。在一個(gè)示例性實(shí)施方案中，溶劑替換方法為蒸 餾，且優(yōu)選為真空蒸餾。該第二溶劑與第一溶劑相比通常具有較高的沸點(diǎn)。因?yàn)榈诙軇?具有比第一溶劑更高的沸點(diǎn)，該第一溶劑可通過(guò)蒸餾替換。合適的第二溶劑包括3至8個(gè) 碳原子的醇，和2至8個(gè)碳原子的質(zhì)子供體。示例性溶劑對(duì)，例如，可包括氯仿作為第一溶 劑，和丙酸作為第二溶劑。在一個(gè)示例性實(shí)施方案中，真空蒸餾在約85°C的溫度進(jìn)行。該蒸 餾過(guò)程優(yōu)選不需要蒸餾至干，因此通常沒(méi)有固體形成。( II )步驟B 水解化合物2以形成化合物3在該方法的步驟B中，化合物2進(jìn)行水解以形成化合物3。化合物3為去甲嗎啡喃 鹽。在一個(gè)示例性實(shí)施方案中，該去甲嗎啡喃鹽選自去甲羥嗎啡酮鹽、去甲羥考酮鹽、去甲 氫可酮鹽和去甲氫嗎啡酮鹽。在步驟B的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，選擇該水解試劑以使它們?cè)谒夥磻?yīng)的初始 階段基本上溶解所有反應(yīng)物。在本文中，在開(kāi)始水解反應(yīng)后優(yōu)選至少約90%的反應(yīng)物在3 小時(shí)內(nèi)溶解。因?yàn)榛旧纤兴夥磻?yīng)物在水解反應(yīng)開(kāi)始時(shí)溶解，該反應(yīng)速率最大化，且明 顯減少原料試劑對(duì)產(chǎn)物(即，化合物3)的交叉污染。步驟B的水解反應(yīng)包括在溶劑體系的存在下將化合物2與質(zhì)子供體接觸。該質(zhì)子 供體通常具有的PKa小于0。具有該特征的合適的質(zhì)子包括，但不限于MeSO3H,多聚H3PO4, H3PO4, H2SO4, HCl，HBr，HClO4, HI，HNO3, CF3SO3H,對(duì)甲基甲苯磺酸，HClO3, HBrO4, HIO3 和 HIO4?；衔?與質(zhì)子供體的摩爾比可為約1 1.5至約1 10。更典型地，化合物2 與質(zhì)子供體的摩爾比可為約1 3至約1 5。因?yàn)榉磻?yīng)方案1中描述的方法以連續(xù)方式進(jìn)行(即，該水解反應(yīng)通常在(Ic)的溶 劑替換過(guò)程之后進(jìn)行)，水解反應(yīng)中使用的溶劑體系通常包括蒸餾后剩余的溶劑。在本文 中，該溶劑體系通常將包括一定量的蒸餾后剩余的質(zhì)子溶劑。在一個(gè)示例性實(shí)施方案中，該 質(zhì)子溶劑包括丙酸。該溶劑體系可替代包括或者另外包括其它質(zhì)子溶劑如醇或其他與水可 混溶的溶劑；因此，例如，質(zhì)子溶劑相可為水，水/醇混合物，或水/與水可混溶的溶劑混合 物。水/醇混合物的代表性醇包括，例如，甲醇，乙醇，異丙醇，異丁醇，叔丁醇，正丙醇，正丁 醇，及其組合。對(duì)于水/與水可混溶的溶劑混合物的其它與水可混溶的溶劑包括，例如，乙 腈，N，N- 二甲基甲酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮，N, N- 二甲基乙酰胺，丙酮，四氫呋喃，乙酸， 丙酸，己酸，及其組合。在一個(gè)示例性實(shí)施方案中，該溶劑體系將包括丙酸和水，且所述質(zhì)子供體包括MeS03H。任選地，也可將抗氧化劑化合物添加至水解反應(yīng)以改善化合物3的純度。合適 的抗氧化劑包括，但不限于，抗壞血酸及其鹽，抗壞血酸棕櫚酸酯，抗壞血酸硬脂酸酯， 阿諾克索默(anoxomer)，正乙?；腚装彼?，芐基異硫氰酸酯，間氨基苯甲酸，鄰氨基苯 甲酸，對(duì)氨基苯甲酸(paba)，丁基羥基苯甲醚(bha)，丁基化羥基甲苯(bht)，咖啡酸， 斑蝥黃(canthaxantin)，α-胡蘿卜素，β-胡蘿卜素(beta-carotene)，β-胡蘿卜素 (β -caraotene), β-阿樸胡蘿卜酸(apo-carotenoic acid)，鼠尾草酚，香芹酚，兒茶素，鯨 蠟基沒(méi)食子酸酯，綠原酸，檸檬酸及其鹽，丁香提取物，咖啡豆提取物，對(duì)香豆酸，3,4- 二羥 基苯甲酸，N，N’ - 二苯基-對(duì)-苯二胺(dppd)，二月桂基硫代二丙酸酯，二硬脂基硫代二丙 酸酯，2，6- 二-叔丁基酚，十二烷基沒(méi)食子酸酯，依地酸，柔花酸，異抗壞血酸，異抗壞血酸 鈉，七葉亭，七葉苷，6-乙氧基-1，2- 二氫-2，2，4-三甲基喹啉，乙基沒(méi)食子酸酯，乙基麥芽 酚，乙二胺四乙酸(edta)，桉樹(shù)提取物，丁香酚，阿魏酸，類黃酮(例如，兒茶素，表兒茶素， 表兒茶素沒(méi)食子酸酯，表沒(méi)食子兒茶精(egc)，表沒(méi)食子兒茶精沒(méi)食子酸酯(egcg)，多酚表 沒(méi)食子兒茶精-3-沒(méi)食子酸酯)，黃酮(例如，芹菜苷配基，白楊素，四羥黃酮)，黃酮醇(例 如，橡精，楊梅黃酮，daemfero)，黃烷酮，秦皮亭，富馬酸，沒(méi)食子酸，龍膽提取物，葡糖酸，甘 氨酸，愈創(chuàng)木膠，橙皮素，α-羥基芐基次膦酸，羥基肉桂酸(hydroxycinammic acid)，羥基 戊二酸，氫醌，N-羥基琥珀酸，羥基酪醇(hydroxytryrosol)，羥基脲，米糠提取物，乳酸及 其鹽，卵磷脂，卵磷脂檸檬酸酯；r- α -硫辛酸，葉黃素，番茄紅素，蘋(píng)果酸，麥芽酚，5-甲氧 基色胺，甲基沒(méi)食子酸酯，單甘油酯檸檬酸酯；單異丙基檸檬酸酯；桑色素，β “萘黃酮，去 甲二氫愈創(chuàng)木脂酸(ndga)，辛基沒(méi)食子酸酯，草酸，棕櫚基檸檬酸酯，吩噻嗪，磷脂酰膽堿， 磷酸，磷酸酯，植酸，植基泛色烯醇(phytylubichromel)，多香果提取物，丙基沒(méi)食子酸酯， 多聚磷酸酯，槲皮素，反_白藜蘆醇，迷迭香提取物，迷迭香酸，鼠尾草提取物，芝麻酚，水飛 薊素，芥子酸，琥珀酸，硬脂基檸檬酸酯，丁香酸，酒石酸，麝香草酚，生育酚(即，α-，β-, Y-和δ-生育酚)，生育三烯酚(g卩，α-, β-, Υ-和δ-生育三烯酚)，酪醇，香草酸，2， 6- 二-叔丁基-4-羥基甲基酚(即，ionox 100)，2，4-(三-3，，5，- 二-叔丁基-4，-羥基芐 基)-1，3，5_三甲基苯(即，ionox 330)，2，4，5-三羥基丁酰苯，泛醌，叔丁基氫醌(tbhq)， 硫代二丙酸，三羥基丁酰苯，色胺，酪胺，尿酸，維生素k和衍生物，維生素qlO，麥胚芽油，玉 米黃質(zhì)，或其組合。抗氧化劑的量可為反應(yīng)混合物重量的約0. 002至約0. 02。可進(jìn)行該反應(yīng)的溫度范圍為約75°C至約150°C。更優(yōu)選地，可進(jìn)行該反應(yīng)的溫度 范圍為約90°C至約115°C。在另一實(shí)施方案中，可進(jìn)行該反應(yīng)的溫度范圍為約95°C至約 110°C。該反應(yīng)優(yōu)選在環(huán)境壓力下進(jìn)行，且優(yōu)選在惰性氣氛(例如，氮?dú)饣驓鍤?中進(jìn)行。水解后，化合物3通常形成為結(jié)晶化合物，其可通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)已知的方法如過(guò)濾 和/或離心分離從反應(yīng)混合物分離。化合物3的純度通過(guò)色譜法(例如，HPLC)測(cè)定通常為 至少90%。在示例性實(shí)施方案中，化合物3的純度通過(guò)色譜法測(cè)定至少為95%，至少96%， 至少97%，至少98%，至少99%，或大于99. 5%。從化合物1制備的化合物3的總產(chǎn)率可 為約 65%至約 85% (mol/mol)。本文所述的方法可用于制備化合物，即，化合物2或3，其關(guān)于偏振光的旋轉(zhuǎn)具有 (_)或(+)立體化學(xué)構(gòu)型。更具體地，各手性中心可具有R或S構(gòu)型。為易于討論，本文提 及的母核嗎啡喃結(jié)構(gòu)的環(huán)原子按以下編號(hào)
如在母核嗎啡喃結(jié)構(gòu)中所示，有四個(gè)手性碳包含在本發(fā)明的方法中使用的化合物 的任一個(gè)(即，化合物1、2或3)中，S卩，碳5、13、14和9。因此，化合物1、2或3的構(gòu)型關(guān)于 C5、C13、C14 和 C9 可為 RRRS, SRRS, SRSS, RSRR, RSSR, SSRR 或 SSSR0(III )從化合物3制備的化合物相應(yīng)于化合物3的化合物本身可為最終產(chǎn)物，或?yàn)橹虚g體，該中間體可進(jìn)一步在 一步或多步中衍生化以生成進(jìn)一步的嗎啡喃中間體或最終產(chǎn)物。作為非限制性實(shí)例，該 方法可使用相應(yīng)于化合物3的一種或多種化合物以制備選自以下的化合物納布啡，納 美芬，納洛酮，納曲酮，納曲酮甲溴化物，3-0-甲基納曲酮，納曲醇(naltrexol)，納洛醇 (naloxol)，及其鹽，中間體和類似物。制備該有商業(yè)價(jià)值的嗎啡喃的一般反應(yīng)方案尤其公 開(kāi)于Rice的美國(guó)專利4，368，326，其整個(gè)公開(kāi)在此引入作為參考。此外，在一些實(shí)施方案中，可使用化合物3的N-烷基化以形成化合物3的N-烴基 衍生物，其中6-酮可還原為6- α -OH, 6- β -OH, 6_ α -NH2或6_ β _NH2。定義術(shù)語(yǔ)“?；比缭诖藛为?dú)使用或作為其它基團(tuán)的一部分，表示從有機(jī)羧酸的COOH 基去除羥基形成的部分，例如，RC(0)-，其中R為札、R1O-, R1R2N-或R1S-, R1為烴基、雜取代 的烴基或雜環(huán)基，且R2為氫、烴基或取代的烴基。術(shù)語(yǔ)"酰基氧基"，如在此單獨(dú)使用或作為其它基團(tuán)的一部分，表示如上所述的 通過(guò)氧連接(0)鍵合的?；?，例如，RC(0)0-，其中R與術(shù)語(yǔ)“?；敝幸粯佣x。本文所述的術(shù)語(yǔ)“烷基”描述了以下基團(tuán)，其優(yōu)選為在主鏈包含1至8個(gè)碳原子的 低級(jí)烷基，且最高達(dá)20個(gè)碳原子。它們可為直鏈或支鏈的或環(huán)狀的，且包括甲基、乙基、丙
基、異丙基、丁基、己基等。本文所述的術(shù)語(yǔ)"烷芳基"或"烷基芳基"描述了以下基團(tuán)，其優(yōu)選為具有低級(jí) 烷基取代基的芳基，如甲苯基、乙基苯基或甲基萘基。本文所述的術(shù)語(yǔ)“烯基”描述了以下基團(tuán)，其優(yōu)選為在主鏈包含2至8個(gè)碳原子的 低級(jí)烯基，且最高達(dá)20個(gè)碳原子。它們可為直鏈或支鏈的或環(huán)狀的，且包括乙烯基、丙烯 基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、己烯基，等。
本文所述的術(shù)語(yǔ)“炔基”描述了以下基團(tuán)，其優(yōu)選為在主鏈包含2至8個(gè)碳原子的 低級(jí)炔基，且最高達(dá)20個(gè)碳原子。它們可為直鏈或支鏈的，且包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、 異丁炔基、己炔基，等。本文所述的術(shù)語(yǔ)"芳烷基"描述了以下基團(tuán)，其優(yōu)選為具有芳基取代基的包含1 至8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，如芐基、苯基乙基、或2-萘基甲基。術(shù)語(yǔ)“芳族”，如在此單獨(dú)使用或作為其它基團(tuán)的一部分，表示任選取代的同素環(huán) 或雜環(huán)芳族基團(tuán)。這些芳族基團(tuán)優(yōu)選為在環(huán)部分包含6至14個(gè)原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)基 團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“芳族”包括以下定義的“芳基”和“雜芳基”。術(shù)語(yǔ)"芳基"，如在此單獨(dú)使用或作為其它基團(tuán)的一部分，表示任選取代的同素 環(huán)芳族基團(tuán)，優(yōu)選在環(huán)部分包含6至12個(gè)碳的單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，如苯基、聯(lián)苯基、萘基、取代 的苯基，取代的聯(lián)苯基或取代的萘基。苯基和取代的苯基為更優(yōu)選的芳基。本文使用的術(shù)語(yǔ)“填充(charged)，，是指向容器添加化合物或試劑。術(shù)語(yǔ)〃鹵素〃或〃鹵〃，如在此單獨(dú)使用或作為其它基團(tuán)的一部分，是指氯、溴、 氟和碘。術(shù)語(yǔ)“雜原子”是指除了碳和氫的原子。術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基"或"雜環(huán)"，如在此單獨(dú)使用或作為其它基團(tuán)的一部分，表示任 選取代的，全飽和或不飽和的，單環(huán)或雙環(huán)，芳族或非芳族基團(tuán)，其在至少一個(gè)環(huán)具有至少 一個(gè)雜原子，且優(yōu)選在每個(gè)環(huán)有5或6個(gè)原子。雜環(huán)基優(yōu)選在環(huán)中具有1或2個(gè)氧原子和 /或1至4個(gè)氮原子，且通過(guò)碳或雜原子連接至分子的剩余部分。示例性雜環(huán)基包括以下 所述的雜芳族。示例性取代基包括一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)烴基、取代的烴基、羥基、保護(hù)的羥 基、?；Ⅴ；趸?、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳基氧基、商素、酰胺基、氨基、氰基、縮酮、縮 醛、酯和醚。術(shù)語(yǔ)"雜芳基"，如在此單獨(dú)使用或作為其它基團(tuán)的一部分，表示在至少一個(gè)環(huán) 具有至少一個(gè)雜原子的任選取代的芳族基團(tuán)，且優(yōu)選在每個(gè)環(huán)具有5或6個(gè)原子。該雜芳 基優(yōu)選在環(huán)中具有1或2個(gè)氧原子和/或1至4個(gè)氮原子，且通過(guò)碳連接至分子的剩余部 分。示例性雜芳基包括呋喃基，苯并呋喃基，噁唑基，異噁唑基，噁二唑基，苯并噁唑基，苯并 噁二唑基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，吲哚 基，異吲哚基，中氮茚基，苯并咪唑基，吲唑基，苯并三唑基，四唑并噠嗪基，咔唑基，嘌呤基， 喹啉基，異喹啉基，咪唑并吡啶基等。示例性取代基包括一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)烴基，取代的 烴基，羥基，保護(hù)的羥基，?；?，?；趸?，烷氧基，烯氧基，炔氧基，芳基氧基，商素，酰胺基， 氨基，氰基，縮酮，縮醛，酯和醚。本文所述的術(shù)語(yǔ)"烴"和“烴基”描述了僅由元素碳和氫組成的有機(jī)化合物或基 團(tuán)。這些部分包括烷基、烯基、炔基和芳基部分。這些部分還包括被其它脂肪族或環(huán)狀烴基 取代的烷基、烯基、炔基和芳基部分，如烷芳基，烯芳基和炔芳基。除非另有所述，這些部分 優(yōu)選包括1至20個(gè)碳原子。本文所述的“取代的烴基”部分為被至少一個(gè)非碳原子取代的烴基部分，包括以下 部分，其中碳鏈原子被雜原子如氮，氧，硅，磷，硼，硫，或鹵素原子取代。這些取代基包括鹵 素，雜環(huán)基，烷氧基，烯氧基，芳基氧基，羥基，保護(hù)的羥基，?；?，?；趸?，硝基，氨基，酰胺 基，硝基，氰基，縮酮，縮醛，酯和醚。
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本文使用的術(shù)語(yǔ)"羥基保護(hù)基"表示能保護(hù)游離羥基(“保護(hù)的羥基")的基 團(tuán)，且其在反應(yīng)(對(duì)該反應(yīng)進(jìn)行保護(hù))之后，可被去除而不影響分子的剩余部分。當(dāng)介紹本發(fā)明或其優(yōu)選實(shí)施方案的元素時(shí)，冠詞"一個(gè)"，“一種"，“該"和〃 所述"是指存在一個(gè)或多個(gè)元素。術(shù)語(yǔ)"包含"，"包括"和"具有"理解為包含在內(nèi)的， 且是指可以存在所列元素之外的其它元素。因?yàn)榭蓪?duì)上述化合物、產(chǎn)物和方法進(jìn)行各種改變而不偏離本發(fā)明的范圍，應(yīng)理解 所有上述說(shuō)明書(shū)和以下實(shí)施例中包含的物質(zhì)應(yīng)解釋為說(shuō)明性的且不是限制的意思。
實(shí)施例以下實(shí)施例描述本發(fā)明的不同方面。以下實(shí)施例詳述了從粗羥嗎啡酮合成純?nèi)ゼ琢u嗎啡酮鹽。該反應(yīng)方案在以下所 示 對(duì)于實(shí)驗(yàn)室規(guī)模合成，該反應(yīng)容器(反應(yīng)器)為三頸燒瓶(即，1.0L燒瓶對(duì)應(yīng)添加 0. IOkg羥嗎啡酮的規(guī)模)。各容器裝配有攪拌器、冷凝器、氮?dú)馊肟诤统隹?，以及加料漏斗。?shí)施例1.從粗羥嗎啡酮到去甲羥嗎啡酮鹽的初始原型制備將粗羥嗎啡酮(純羥嗎啡酮的實(shí)際重量通過(guò)將粗羥嗎啡酮的重量乘以其 而確定)和氯仿(CHCl3)(每kg添加的羥嗎啡酮，3. 36kg)添加至反應(yīng)器。啟動(dòng)攪拌器以 攪拌反應(yīng)物混合物且反應(yīng)器用氮?dú)獯迪?。然后將碳酸氫鈉(NaHCO3M每kg添加的羥嗎啡 酮，1. 4kg)和氯甲酸乙酯(EtOCOCl)(每kg添加的羥嗎啡酮，3. 74kg)添加至反應(yīng)器。以約0. 5°C /分鐘的速率加熱反應(yīng)器直到達(dá)到64士2°C的溫度，然后該溫度最少保持9小時(shí)。反 應(yīng)進(jìn)程通過(guò)HPLC分析監(jiān)測(cè)。該反應(yīng)產(chǎn)物包括dec-去甲羥嗎啡酮(3-0-，17-N-二乙氧基 羰基去甲羥嗎啡酮)和tec-去甲羥嗎啡酮(3-0-，14-0-，17-N-三乙氧基羰基去甲羥嗎啡 酮)。一旦反應(yīng)完成，將混合物冷卻至小于30°C的溫度。為從反應(yīng)去除副產(chǎn)物和剩余原 料(即，羥嗎啡酮的EtOCO-衍生物和羥嗎啡酮)，該含氯仿的反應(yīng)產(chǎn)物用酸性水洗滌。對(duì) 于該階段，將水(每kg添加的羥嗎啡酮，3. 6L)添加至反應(yīng)器，且將混合物攪拌約30-45分 鐘。通過(guò)按需要添加70%甲磺酸(MeSO3H)或50% NaOH將混合物的pH調(diào)節(jié)至約0. 8-2. 0 的值。關(guān)閉攪拌器且使混合物沉降為兩相。下層氯仿相轉(zhuǎn)移至新的反應(yīng)器，且丟棄上層水 相。在攪拌器運(yùn)行的情況下，將水(每kg添加的羥嗎啡酮，2. 0L)添加至新的反應(yīng)器中的氯 仿相，且添加70% MeSO3H或50% NaOH直到混合物的pH達(dá)到約0. 8-2. 0。停止攪拌器，使 混合物形成兩相，且將下層氯仿相轉(zhuǎn)移至另一反應(yīng)器。有機(jī)相再用酸性水洗滌一次，基本如 上所述，并轉(zhuǎn)移至另一反應(yīng)器。當(dāng)攪拌器運(yùn)行時(shí)，將丙酸(EtCOOH)(每kg添加的羥嗎啡酮，0. 75L)添加至含洗滌 的氯仿相的反應(yīng)器。安裝蒸餾設(shè)備，將真空施加于反應(yīng)器，且將該反應(yīng)混合物的溫度升高至 約80-85°C以蒸餾掉溶劑。一旦殘余物的總體積為約1.8L時(shí)(即，每kg添加的羥嗎啡酮 約，1. 6-2. 0L)，將真空管關(guān)閉且反應(yīng)器再用氮?dú)馓畛洹Ｏ蚍磻?yīng)器中剩余的混合物，添加EtC00H(每kg添加的羥嗎啡酮，1. 0L)，水(每kg 添加的羥嗎啡酮，0. 7L)，6%亞硫酸(H2SO3，每kg添加的羥嗎啡酮，2. 0L)和70% MeSO3H(每 kg添加的羥嗎啡酮，2. 0L)。將混合物加熱至約107士3°C以蒸餾掉一些揮發(fā)性溶劑，且將反 應(yīng)混合物在該溫度保持約9-12小時(shí)。水解反應(yīng)通過(guò)HPLC監(jiān)測(cè)。蒸餾掉的溶劑總量為每kg 添加的羥嗎啡酮約0. 5-1. 0L，且加熱3-4小時(shí)后在混合物中出現(xiàn)晶體。一旦水解反應(yīng)完成，將反應(yīng)混合物冷卻至小于35°C，且添加3. OL異丙醇(IPA)。然 后將混合物冷卻至約5-10°C且在該溫度保持1-2小時(shí)。通過(guò)玻璃濾器過(guò)濾反應(yīng)器中的所得 混懸液。此外，該反應(yīng)器用96% MeSO3H H2O IPA(3 7 30體積比)(每kg添加的 羥嗎啡酮，0.5L)的冷(5-10°C)溶液沖洗，且將沖洗液轉(zhuǎn)移至玻璃濾器。該反應(yīng)器如上所 述用96% MeSO3H H2O IPA的溶液再次沖洗，且該沖洗液也轉(zhuǎn)移至玻璃濾器。濾器上的 固體用IPA(每kg添加的羥嗎啡酮，0. 5L)沖洗，然后通過(guò)在室溫將空氣通過(guò)固體抽進(jìn)真空 管20小時(shí)而干燥。去甲羥嗎啡酮· MeSO3H的產(chǎn)率為70-80% mol/mol (每kg添加的羥嗎 啡酮， 1. Okg)。如果未完全干燥，固體進(jìn)一步在真空在80°C干燥20小時(shí)。實(shí)施例2.制備去甲羥嗎啡酮鹽-試驗(yàn)2將含200g羥嗎啡酮和460g CHCl3的粗羥嗎啡酮添加至反應(yīng)器。啟動(dòng)攪拌器且容 器用氮?dú)獯迪?。向該反?yīng)器添加232g NaHCO3,然后將748gEt0C0Cl經(jīng)15分鐘逐漸添加至 反應(yīng)器，同時(shí)保持反應(yīng)混合物處于溫度小于55°C。在將所有EtOCOCl添加至反應(yīng)器后，將反 應(yīng)混合物再攪拌30分鐘。然后將反應(yīng)混合物加熱至約60-65°C的溫度，且在該溫度范圍保 持9小時(shí)，然后一旦反應(yīng)完成冷卻至小于35°C的溫度。將冷卻的混合物轉(zhuǎn)移至第二反應(yīng)器，在第二反應(yīng)器中在攪拌器運(yùn)行同時(shí)添加 400mL水。初始反應(yīng)器用200mL水洗滌，且該包含殘余反應(yīng)混合物的水同樣添加至第二反 應(yīng)器，且整個(gè)混合物在反應(yīng)器中再攪拌30-45分鐘。一旦所有固體溶解，停止攪拌器，且使反應(yīng)混合物沉降為兩相。下層氯仿相轉(zhuǎn)移回初始反應(yīng)器，開(kāi)動(dòng)攪拌器，且丟棄第二反應(yīng)器中 的上層水相。攪拌同時(shí)，將300mL水添加至反應(yīng)混合物，然后添加70% MeSO3H直到反應(yīng)混 合物的PH降低至低于1。再將IOOmL水添加至反應(yīng)器，將混合物再攪拌15分鐘，然后停止 攪拌器，使混合物沉降為兩相。下層氯仿相轉(zhuǎn)移回第二反應(yīng)器并開(kāi)動(dòng)攪拌器，且丟棄上層水 相。當(dāng)在第二反應(yīng)器中攪拌混合物時(shí)，添加40 OmL水，然后添加足夠量的7 0 % MeSO3H(約4g的MeSO3H)以將混合物的pH降低至小于1的值。然后關(guān)閉攪拌器且使混合 物沉降為兩相。下層氯仿相轉(zhuǎn)移回初始反應(yīng)器，且丟棄上層水相。當(dāng)攪拌器運(yùn)行時(shí)，將IOOmL丙酸(EtCOOH)添加至含洗滌的氯仿相的反應(yīng)器。安裝 蒸餾設(shè)備，施加100mm Hg的真空，且將混合物的溫度升高至約50°C以蒸餾掉溶劑。在混合 物達(dá)到約50°C的溫度后，真空保持在小于150mm的值，且將混合物的溫度升高至約85°C。在 將這些條件保持1小時(shí)后，將真空從反應(yīng)器去除。向該反應(yīng)器，添加 200mL EtCOOH, 300mL 水，6. 6mL 6 % H2SO3 禾口 150mL99. 5 % MeSO3H0將混合物加熱至107 士 1°C且在該溫度保持12小時(shí)以蒸餾掉約SO-IOOmL揮發(fā)性溶 劑。然后將反應(yīng)混合物冷卻至約0-5°C的溫度。一旦該反應(yīng)混合物的溫度降至低于25°C，添加600mL IPA。當(dāng)該反應(yīng)混合物達(dá)到 約0-5°C的溫度時(shí)，將該溫度保持約2小時(shí)。所得混懸液通過(guò)玻璃濾器過(guò)濾，且該混懸液通 過(guò)用預(yù)冷卻至約5-10°C的溫度的IOOmLMeSO3H H2O IPA溶液(3 7 30體積比)沖 洗該反應(yīng)器三次而獲得。過(guò)濾的固體在約50-60°C的溫度在真空干燥18小時(shí)，導(dǎo)致形成白 色晶體。該實(shí)驗(yàn)的產(chǎn)物產(chǎn)率為約75%。實(shí)施例3.制備去甲羥嗎啡酮鹽_試驗(yàn)3將反應(yīng)器裝載粗羥嗎啡酮(包含30g羥嗎啡酮)，和69. Ig CHC13。啟動(dòng)攪拌器且 容器用氮?dú)獯迪?。向該反?yīng)器，添加35g NaHCO3,然后將112.6gEt0C0Cl經(jīng)15分鐘逐漸添 加至反應(yīng)器，同時(shí)將反應(yīng)混合物保持在小于55°C的溫度。在將所有氯甲酸乙酯添加至反應(yīng) 器后，將反應(yīng)混合物再攪拌30分鐘。然后將反應(yīng)混合物加熱至約60-65°C的溫度，且在該溫 度范圍保持9小時(shí)。一旦反應(yīng)完成，將混合物冷卻至小于35°C的溫度。將冷卻的混合物轉(zhuǎn)移至第二反應(yīng)器，其中攪拌60mL水。初始反應(yīng)器用60mL水洗 滌，且該包含殘余反應(yīng)混合物的水同樣添加至第二反應(yīng)器，且將整個(gè)混合物再攪拌30-45 分鐘。一旦所有固體溶解，停止攪拌器，且使反應(yīng)混合物沉降為兩相。下層氯仿相轉(zhuǎn)移回初 始反應(yīng)器，開(kāi)動(dòng)攪拌器，且丟棄第二反應(yīng)器中的上層水相。攪拌同時(shí)，將60mL水添加至反應(yīng) 混合物，然后添加70% MeSO3H直到反應(yīng)混合物的pH降低至低于1。然后將攪拌器停止，使 混合物沉降為兩相。將下層氯仿相轉(zhuǎn)移回初始反應(yīng)器并開(kāi)動(dòng)攪拌器，且丟棄上層水相。向反應(yīng)器中攪拌的混合物中添加60mL水，然后添加足夠量的70% MeSO3H以將混 合物的PH降低至小于1的值。然后關(guān)閉攪拌器且使混合物沉降為兩相。將包含二乙氧基 羰基-去甲羥嗎啡酮和三乙氧基羰基_去甲羥嗎啡酮的下層氯仿相轉(zhuǎn)移至另一反應(yīng)器，且 丟棄上層水相。向反應(yīng)器中的氯仿相，添加30mL IPA, 15mL水，然后添加30gMeS03H，然后將所得混 合物加熱至約90°C的溫度以蒸餾掉CHC13。該混合物隨后加熱至約95-100°C的溫度且在該 溫度保持超過(guò)1小時(shí)。向混合物，添加9mL水，然后加熱至約95-105 °C的溫度，保持6小時(shí)以蒸餾掉更多溶劑。將另外9mL水添加至該混合物，然后在95-105°C再保持6小時(shí)以蒸餾 掉另外的溶劑。在將混合物冷卻至75°C后，添加15mL水和5mL IPA,然后將混合物冷卻至室 溫保持1小時(shí)。過(guò)濾所得混懸液，且過(guò)濾的固體用15mLMeS03H/H20的1 2水溶液洗滌兩 次，然后用15mL丙酮洗滌4次。所得固體在55°C的溫度在真空條件干燥2天，得到30. 6g 固體產(chǎn)物。實(shí)施例4.制備去甲羥嗎啡酮鹽-試驗(yàn)3將使用實(shí)施例3所述的方案制備的含二乙氧基羰基_去甲羥嗎啡酮和三乙氧基羰 基-去甲羥嗎啡酮的氯仿相轉(zhuǎn)移至反應(yīng)器。向該混合物添加30mL叔丁醇(t-Bu0H)、15mL 水，然后添加21g MeSO3H0將該開(kāi)始溫度小于35°C溶液加熱至約90°C的溫度以蒸餾掉氯仿 (CHCl3)。該混合物隨后加熱至約95-100°C的溫度且在該溫度保持超過(guò)1小時(shí)。向該混合 物添加6mL水，然后加熱至約95-105°C的溫度，保持6小時(shí)。將另外15mL水添加至混合物， 然后在95-105°C再保持6小時(shí)。在將混合物冷卻至75°C后，添加15mL水和5mL IPA，然后 將混合物冷卻至室溫保持1小時(shí)。過(guò)濾所得混懸液，且過(guò)濾的固體用15mL MeSO3HAl2O的 1 2水溶液洗滌兩次，然后用15mL丙酮洗滌4次。所得固體在55°C的溫度在真空條件干 燥2天，得到30. 6g固體產(chǎn)物。實(shí)施例5.制備去甲羥嗎啡酮鹽_試驗(yàn)4將使用實(shí)施例3所述的方案制備的含二乙氧基羰基_去甲羥嗎啡酮和三乙氧基 羰基-去甲羥嗎啡酮的氯仿相轉(zhuǎn)移至反應(yīng)器，且抽干，得到粘性固體。向該粘性固體，添加 IOmL己酸和50mL水，然后逐漸添加20mL濃硫酸(C-H2SO4)。然后將反應(yīng)混合物加熱至105°C 的溫度，且在該溫度保持2小時(shí)。然后將混合物冷卻至10°C保持2小時(shí)，且過(guò)濾所得混懸 液。過(guò)濾的固體用15mL MeSO3HAl2O的1 2水溶液洗滌2次，然后用15mL丙酮洗滌4次。 所得固體在55°C的溫度在真空條件干燥2天，得到24. 3g固體產(chǎn)物。實(shí)施例6.去甲羥嗎啡酮鹽的改善的制備-試驗(yàn)5-具有更高產(chǎn)率向反應(yīng)器添加粗羥嗎啡酮，該反應(yīng)器包含31g羥嗎啡酮和46g CHC13。啟動(dòng)攪拌器 且容器用氮?dú)獯迪?。向該反?yīng)器添加46g NaHCO3,然后經(jīng)15分鐘將75g氯甲酸乙酯逐漸添 加至反應(yīng)器，同時(shí)保持反應(yīng)混合物在小于55°C的溫度。在將所有氯甲酸乙酯添加至反應(yīng)器 后，將反應(yīng)混合物再攪拌30分鐘。然后將反應(yīng)混合物加熱至約60-65°C的溫度，且在該溫度 范圍保持9小時(shí)。一旦反應(yīng)完成，將混合物冷卻至小于35°C的溫度。將冷卻的混合物轉(zhuǎn)移至第二反應(yīng)器，在該第二反應(yīng)器中攪拌40mL水。初始反應(yīng)器 用40mL水洗滌，且該包含殘余反應(yīng)混合物的水同樣添加至第二反應(yīng)器，且將整個(gè)混合物再 攪拌30-45分鐘。一旦混合物中的所有固體溶解，停止攪拌器，且使反應(yīng)混合物沉降為兩 相。下層氯仿相轉(zhuǎn)移回初始反應(yīng)器，開(kāi)動(dòng)攪拌器，且丟棄第二反應(yīng)器中的上層水相。攪拌同 時(shí)，將40mL水添加至反應(yīng)混合物，然后添加足夠的70% MeSO3H以將反應(yīng)混合物的pH降低 至低于1。再次停止攪拌器，使混合物沉降為兩相。下層氯仿相轉(zhuǎn)移回第二反應(yīng)器并開(kāi)動(dòng)攪 拌器，且丟棄上層水相。重復(fù)添加40mL水和MeSO3H以將混合物的pH降低至小于1，然后去 除下層氯仿相的過(guò)程。將氯仿相轉(zhuǎn)移回初始反應(yīng)器，且重新啟動(dòng)攪拌器。當(dāng)攪拌器運(yùn)行時(shí)，將IOmL丙酸(EtCOOH)添加至含洗滌的氯仿相的反應(yīng)器。安裝 蒸餾設(shè)備，施加100mm Hg的真空，且將該反應(yīng)混合物的溫度升高至約50°C。達(dá)到50°C后， 以小于150mm Hg施加真空15分鐘，同時(shí)增加混合物的溫度至85°C。在將混合物達(dá)到85°C的溫度后，將混合物在該溫度在120mm Hg的真空下保持。去除蒸餾設(shè)備(包括真空)，且將20mL EtCOOH，30mL水、6. 8g H2SO3和15mL 99. 5% MeSO3W^加至混合物。將混合物加熱至107士 1°C，且在該溫度保持12小時(shí)以蒸餾 掉溶劑。然后將混合物冷卻至0-5°C的溫度。當(dāng)混合物達(dá)到小于25°C的溫度時(shí)，添加60mL IPA，且將混合物在0-5°C的溫度再保持2小時(shí)。然后將所得混懸液通過(guò)玻璃濾器過(guò)濾，且通過(guò)用預(yù)冷卻至5-10°C溫度的IOmL MeS03H/H20/IPA(體積比3 7 30)沖洗反應(yīng)器所得的混懸液也通過(guò)玻璃濾器過(guò)濾。過(guò)濾 的固體在真空條件下在溫度50-60°C干燥20小時(shí)以得到白色晶體。去甲羥嗎啡酮WeSO3H 的產(chǎn)率為82%。
權(quán)利要求
根據(jù)以下反應(yīng)從化合物1制備化合物2的方法其中R1選自氫、烴基和取代的烴基；R1a為氧保護(hù)基；R2選自烴基和取代的烴基；R3、R4、R5和R6獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、甲氧基、{ }OR8、烴基和取代的烴基；R8選自烴基和取代的烴基；和X為選自Cl和Br的鹵素。FPA00001159277600011.tif
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中R1選自氫、?；?、烷基、烯基、芳基、取代的烷基、取代的烯基、取代的芳基和烷氧基羰基；R2選自烷基、烯基、芳基、取代的烷基、取代的烯基和取代的芳基； R3、R4、R5和R6獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、?；?、烷基、烯基、芳基、取代的烷基、取代的烯 基、取代的芳基、烷氧基羰基和羰基； X為氯。
3.權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述質(zhì)子受體具有的pKa大于約7；該反 應(yīng)在非質(zhì)子溶劑的存在下進(jìn)行；化合物1與XCO2R2和質(zhì)子受體的摩爾比為約1 3 1至 約1 20 20，進(jìn)行該反應(yīng)的溫度范圍為約50°C至約80°C ；且化合物2包括選自去甲羥 嗎啡酮衍生物和去甲羥考酮衍生物的化合物的混合物。
4.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述方法導(dǎo)致形成副產(chǎn)物化合物，所述副 產(chǎn)物化合物不具有式2，當(dāng)反應(yīng)混合物用質(zhì)子溶劑淬滅后該反應(yīng)混合物分離為有機(jī)層和水 層；且該副產(chǎn)物化合物通過(guò)洗滌步驟從反應(yīng)混合物去除，該洗滌步驟包括將有機(jī)層與PH為 約0. 8至約2. 0的質(zhì)子溶劑接觸，然后從反應(yīng)混合物分離水層。
5.權(quán)利要求4所述的方法，其中所述非質(zhì)子溶劑用選自具有3至8個(gè)碳原子的醇和具 有2至8個(gè)碳原子的質(zhì)子供體的第二溶劑替換。
6.根據(jù)以下反應(yīng)從化合物2制備化合物3的方法 其中R1選自氫、烴基和取代的烴基；Rla為氧保護(hù)基；R2選自烴基和取代的烴基；R3> R4> R5和R6獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、{-} OR8、烴基和取代的烴基； R7選自具有的PKa小于約O的質(zhì)子供體； R8選自烴基和取代的烴基；和 X為選自Cl和Br的鹵素。
7.權(quán)利要求6所述的方法，其中R1選自氫、?；?、烷基、烯基、芳基、取代的烷基、取代的烯基、取代的芳基和烷氧基羰基R2選自烷基、烯基、芳基、取代的烷基、取代的烯基和取代的芳基； R3、R4、R5和R6獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、?；⑼榛?、烯基、芳基、取代的烷基、取代的烯 基、取代的芳基、烷氧基羰基、羰基；R7選自硫酸、甲磺酸、甲苯磺酸、磷酸、鹽酸和氫溴酸；和 X為氯。
8.權(quán)利要求6或7中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述質(zhì)子供體具有的pKa小于0，和 氫溴酸；該反應(yīng)在至少一種質(zhì)子溶劑的存在下進(jìn)行，質(zhì)子溶劑與化合物2的量的比為約 2 l(g/g)，化合物2與質(zhì)子供體的摩爾比為約1 1.5至約1 10(g/g)，且反應(yīng)在約 90°C至約115°C的溫度范圍進(jìn)行。
9.制備化合物3的方法，該方法包括根據(jù)以下反應(yīng)方案的第一反應(yīng)和第二反應(yīng)，第一 反應(yīng)包括將化合物1與質(zhì)子受體和XCO2R2接觸以形成化合物2，第二反應(yīng)包括將化合物2與 質(zhì)子供體接觸以形成化合物3 其中R1選自氫、烴基和取代的烴基；Rla為氧保護(hù)基；R2選自烴基和取代的烴基；R3> R4> R5和R6獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、{-} OR8、烴基和取代的烴基；R7選自具有的PKa小于約0的質(zhì)子供體；R8選自烴基和取代的烴基；和X為選自Cl和Br的鹵素。
10.權(quán)利要求9所述的方法，其中R1選自氫、?；?、烷基、烯基、芳基、取代的烷基、取代的烯基、取代的芳基和烷氧基羰基；R2選自烷基、烯基、芳基、取代的烷基、取代的烯基和取代的芳基；R3、R4、R5和R6獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、?；?、烷基、烯基、芳基、取代的烷基、取代的烯 基、取代的芳基、烷氧基羰基、羰基；R7選自硫酸、甲磺酸、甲苯磺酸、磷酸、鹽酸和氫溴酸；和X為氯。
11.權(quán)利要求9或10中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述質(zhì)子受體具有的pKa大于約7； 且第一反應(yīng)在非質(zhì)子溶劑的存在下進(jìn)行；化合物1與XCO2R2和質(zhì)子受體的摩爾比為約 1 3 1至約1 20 20，該第一反應(yīng)在約50°C至約80°C的溫度范圍進(jìn)行；化合物2 包括選自去甲羥嗎啡酮衍生物和去甲羥考酮衍生物的化合物的混合物；該質(zhì)子供體具有的 PKa小于0 ；該第二反應(yīng)在至少一種質(zhì)子溶劑的存在下進(jìn)行，質(zhì)子溶劑與化合物2的量的比 為約2 l(g/g)，化合物2與質(zhì)子供體的摩爾比為約1 1.5至約1 10(g/g)，且第二反 應(yīng)在約90°C至約115°C的溫度范圍進(jìn)行。
12.權(quán)利要求9至11中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述方法導(dǎo)致形成副產(chǎn)物化合物，所述 副產(chǎn)物化合物不具有式2，當(dāng)反應(yīng)混合物用質(zhì)子溶劑淬滅后該反應(yīng)混合物分離為有機(jī)層和 水層；且該副產(chǎn)物化合物通過(guò)洗滌步驟從反應(yīng)混合物去除，該洗滌步驟包括將有機(jī)層與PH 為約0. 8至約2. 0的質(zhì)子溶劑接觸，然后從反應(yīng)混合物分離水層。
13.權(quán)利要求12所述的方法，其中所述非質(zhì)子溶劑用選自具有3至8個(gè)碳原子的醇和 具有2至8個(gè)碳原子的質(zhì)子供體的第二溶劑替換。
14.權(quán)利要求9至13中任一項(xiàng)所述的方法，其中化合物3形成為晶體；化合物3的產(chǎn) 率為約65%至約85% (mol/mol)；化合物3的純度通過(guò)色譜法測(cè)定至少為95%。
15.權(quán)利要求9至14中任一項(xiàng)所述的方法，其中化合物1、2或3的光學(xué)活性選自(-) 對(duì)映異構(gòu)體，(+)對(duì)映異構(gòu)體，及其組合；且化合物1、2或3各自的碳5、13、14和9的構(gòu)型 選自 RRRS, RRSS, SRRS, SRSS, RSRR、RSSR、SSRR 和 SSSR0
全文摘要
本發(fā)明提供將類阿片衍生物轉(zhuǎn)化為去甲嗎啡喃化合物的方法，該去甲嗎啡喃化合物用于制備“納”化合物鎮(zhèn)痛劑和拮抗劑。特別是，該方法可用于從粗的類阿片底物制備純的去甲嗎啡喃鹽。
文檔編號(hào)C07D489/08GK101896488SQ200880120782
公開(kāi)日2010年11月24日 申請(qǐng)日期2008年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月17日
發(fā)明者加里·L·坎特雷爾, 博比·N·特拉威克, 彼得·X·王, 戴維·W·伯布里克, 江濤, 鮑健 申請(qǐng)人:馬林克羅特公司