專利名稱：氨基三唑衍生物的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及式(I)的新穎氨基三唑衍生物及其作為醫(yī)藥的用途。本發(fā)明亦涉及包 括用于制備該化合物的方法、含有一或多種式(I)化合物的藥物組合物及尤其其作為ALX 受體激動劑的用途的相關方面。
背景技術(shù)：
ALXR(別名脂氧素(Lipoxin)A4受體，F(xiàn)PRLl ；作為核苷酸序列SEQ ID NO 1披 露于W02003/082314中)為G蛋白偶合受體家族的成員。已發(fā)現(xiàn)ALXR響應于高濃度的甲 酰基-甲硫胺酸-白胺?；鵢苯基丙胺酸肽介導鈣動員。此外，發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)代謝物脂氧素 A4 (LXA4)及其類似物在經(jīng)ALXR轉(zhuǎn)染的細胞中以高親和力結(jié)合ALXR且增加花生四烯酸產(chǎn) 生及G蛋白活化(Chiang等人，Pharmacol. Rev.，2006，58，463-487)。已在各種動物疾病模 型中評估LXA4的作用；且證明LXA4具有有效消炎及促消退(pro-resolution)活性。LXA4 或衍生物或穩(wěn)定類似物展示活體內(nèi)活性的疾病模型為(例如)皮膚炎癥、背氣囊、局部缺血 /再灌注損傷、腹膜炎、結(jié)腸炎、系膜增生性腎炎、胸膜炎、哮喘、囊腫性纖維化、膿毒病、角 膜損傷、血管生成、牙周炎、角叉菜膠誘導的痛覺過敏及移植物抗宿主疾病(GvHD) (Serhan 及Chiang，Br. J. Pharmacol.，2007，1-16)。ALXR亦經(jīng)鑒別為各種數(shù)目的肽的功能性受體， 該肽包括朊病毒蛋白的片段、源自人類免疫缺陷病毒(HIV)-Iui菌株的gpl20的肽及類淀 粉-β 1-42 (Ab42)(關于綜述，參見 Le 等人，Protein Pept Lett.，2007，14，846-853)，且 已表明AL XR以數(shù)種關鍵途徑參與阿茲海默氏癥(Alzheimer' s Disease) (AD)的發(fā)病機 制(Yazawa等人，F(xiàn)ASEB J.，2001，15，2454-2462)。巨噬細胞及小神經(jīng)膠質(zhì)細胞上ALXR的 活化引發(fā)G蛋白介導的信號轉(zhuǎn)導級聯(lián)，此增加定向細胞遷移、吞噬作用及介體釋放。此等事 件可解釋單核細胞向過度產(chǎn)生Ab42且發(fā)生累積的AD大腦的患病區(qū)域中的老年斑附近的 募集。盡管可認為白血球在組織損傷部位的累積為旨在清除毒性劑的先天性宿主反應，但 經(jīng)活化單核吞噬細胞亦釋放各種對神經(jīng)元可能具有毒性的物質(zhì)(例如超氧化物陰離子)。 因此，ALXR可介導由Ab42在AD大腦中所引發(fā)的促發(fā)炎反應且使疾病進展加劇。亦報導 Humanin(HN)( 一種具有神經(jīng)保護能力的肽)與單核吞噬細胞及神經(jīng)元細胞株上的Ab42共 同占有人類ALXR，且已表明HN的神經(jīng)保護活性可歸因于其對ALXR的競爭性占有(Ying等 人，J. Immunol.，2004，172，7078—7085)。ALXR激動劑的生物特性包括(但不限于)單核細胞/巨噬細胞/小神經(jīng)膠質(zhì)細胞 遷移/活化、嗜中性白血球遷移/活化、淋巴細胞活化、增生及分化的調(diào)節(jié)、發(fā)炎的調(diào)節(jié)、細 胞激素產(chǎn)生及/或釋放的調(diào)節(jié)、促發(fā)炎介體產(chǎn)生及/或釋放的調(diào)節(jié)、免疫應答的調(diào)節(jié)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供氨基三唑衍生物，其為人類ALX受體的非肽激動劑。該化合物適用于 預防或治療對ALX受體的調(diào)節(jié)起反應的疾病，例如發(fā)炎疾病、呼吸道阻塞疾病、過敏性病 狀、HIV介導的逆轉(zhuǎn)錄病毒感染、心血管病癥、神經(jīng)發(fā)炎、神經(jīng)病癥、疼痛、朊病毒介導的疾病及類淀粉介導的病癥(尤其阿茲海默氏癥)；另外，其適用于預防或治療自體免疫疾病且適 用于調(diào)節(jié)免疫應答(尤其那些由疫苗接種引發(fā)的免疫應答)。下文呈現(xiàn)本發(fā)明的各種實施方式1)本發(fā)明涉及式(I)的氨基三唑衍生物 其中A表示苯基或雜環(huán)基，其中兩個取代基呈1，3-排列；或A表示丙烷-1，3- 二基；E 表示 (C1-C4)烷基-0-、-CH = CH-或 其中星號指示與R1鍵聯(lián)的鍵；Q 表示 0或 S;R3表示氫、(C1-C4)烷基、環(huán)丙基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C2)烷基、芐基或-CH2CH2C(O) OtBu ；R1表示吡啶基或芳基，該基團未經(jīng)取代、經(jīng)單取代、經(jīng)二取代或經(jīng)三取代，其中取 代基獨立地選自鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基、(C1-C4)氟烷氧基、 二 -[(C1-C3)烷基]-氨基及(C1-C4)烷氧基-(C1-C2)烷基；且R2 表示-CO-(C1-C3)烷基、-CF2-(C1-C3)烷基或-SO2-(C1-C3)烷基。根據(jù)實施方式1)的式(I)化合物可含有一或多個立體形成或不對稱中心，例如一 或多個不對稱碳原子。除非另外指示，否則雙鍵處的取代基可以(Z)或(E)構(gòu)型存在。因 此，式(I)化合物可以立體異構(gòu)體的混合物形式或優(yōu)選以純立體異構(gòu)體形式存在?？梢员?領域技術(shù)人員已知的方式來分離立體異構(gòu)體的混合物。在E表示-CH = CH-的情況下，該 雙鍵可以(Z)或(E)構(gòu)型存在，優(yōu)選地其以(E)構(gòu)型存在。以下段落提供關于本發(fā)明的化合物的各種化學部分的定義，且除非另外明確闡述 的定義提供更寬或更窄定義，否則上述定義意欲一致地應用于整個說明書及申請專利范圍 中。單獨或組合使用的術(shù)語"烷基"指含有一至四個碳原子的直鏈或支鏈烷基。術(shù) 語〃(Cx-Cy)燒基〃(X及y各自為整數(shù))指如以上所定義且含有X至y個碳原子的烷基。 舉例而言，(C1-C4)烷基含有一至四個碳原子。烷基的代表性實例包括甲基、乙基、正丙基、 異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基及叔丁基。優(yōu)選為(C1-C3)烷基，例如甲基、乙基、正丙基及 異丙基。更優(yōu)選為(C1-C3)烷基，例如甲基及乙基。最優(yōu)選為甲基。如表示-CO-(C1-C3)烷基、-CF2-(C1-C3)烷基或-SO2-(C1-C3)烷基的R2中所用的(C1-C3)烷基的實例為甲基。在如表示^(C1-C4)烷基-0-的E中所用的橋接(C1-C4)烷基中，氧原子及剩余R1 優(yōu)選地被連接至橋接(C1-C4)烷基的同一碳原子。該橋接(C1-C4)烷基的實例為亞甲基。單獨或組合使用的術(shù)語"烷氧基"指烷基-0-基團，其中烷基如以上所定義。術(shù) 語〃(Cx-Cy)烷氧基〃(X及y各自為整數(shù))指如以上所定義且含有X至y個碳原子的烷氧 基。舉例而言，(C1-C4)烷氧基含有一至四個碳原子。烷氧基的代表性實例包括甲氧基、乙 氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。優(yōu)選為乙氧基及甲 氧基。最優(yōu)選為甲氧基。術(shù)語"氟烷基"指如以上所定義且含有一至四個(優(yōu)選為一至三個)碳原子的烷 基，其中一或多個(且可能所有)氫原子已經(jīng)氟置換。術(shù)語〃(Cx-Cy)氟烷基〃(X及y各 自為整數(shù))指如以上所定義且含有χ至y個碳原子的氟烷基。舉例而言，(C1-C3)氟烷基含 有一至三個碳原子，其中一至七個氫原子已經(jīng)氟置換。氟烷基的代表性實例包括三氟甲基 及2，2，2_三氟乙基。優(yōu)選為(C1)氟烷基，例如三氟甲基及二氟甲基。最優(yōu)選為三氟甲基。術(shù)語"氟烷氧基"指如以上所定義且含有一至四個(優(yōu)選為一至三個)碳原子的 烷氧基，其中一或多個(且可能所有)氫原子已經(jīng)氟置換。術(shù)語"(Cx-Cy)氟烷氧基"(χ 及y各自為整數(shù))指如以上所定義且含有χ至y個碳原子的氟烷氧基。舉例而言，(C1-C3) 氟烷氧基含有一至三個碳原子，其中一至七個氫原子已經(jīng)氟置換。氟烷氧基的代表性實例 包括三氟甲氧基、二氟甲氧基及2，2，2_三氟乙氧基。優(yōu)選為(C1)氟烷氧基，例如三氟甲氧 基及二氟甲氧基。最優(yōu)選為三氟甲氧基。術(shù)語"羥基-(C1-C2)烷基"指如以上所定義且含有一或兩個碳原子的烷基，其中 一個氫原子已經(jīng)羥基置換。羥基-(C1-C2)烷基的實例為羥基-甲基及羥基-乙基。優(yōu)選為 羥基-甲基及2-羥基-乙基。術(shù)語"(C1-C4)烷氧基-(C1-C2)烷基"指如以上所定義且含有一或兩個碳原子的 烷基，其中一個氫原子已經(jīng)如以上所定義的(C1-C4)烷氧基置換。(C1-C4)烷氧基-(C1-C2) 烷基的代表性實例包括甲氧基-甲基、甲氧基-乙基(尤其2-甲氧基-乙基)、乙氧基-甲 基、乙氧基-乙基(尤其2-乙氧基-乙基)、異丙氧基-甲基及異丙氧基-乙基(尤其2-異 丙氧基_乙基)；且優(yōu)選地為甲氧基_甲基、甲氧基-乙基(尤其2-甲氧基-乙基)、乙氧 基_甲基及乙氧基-乙基(尤其2-乙氧基-乙基)。如R1中所用的(C1-C4)烷氧基-(C1-C2)烷基的優(yōu)選實例為甲氧基-甲基、甲氧 基-乙基(尤其2-甲氧基-乙基)、乙氧基-甲基、乙氧基-乙基(尤其2-乙氧基-乙基)、 異丙氧基_甲基及異丙氧基-乙基(尤其2-異丙氧基-乙基)。最優(yōu)選為甲氧基_甲基及 甲氧基-乙基(尤其2-甲氧基-乙基)。如R3中所用的(C1-C4)烷氧基-(C1-C2)烷基的優(yōu)選實例為甲氧基-甲基及甲氧 基-乙基(尤其2-甲氧基-乙基)。最優(yōu)選為甲氧基-甲基。術(shù)語"二-[(C1-C3)烷基]_氨基"指經(jīng)兩個如以上所定義的(C1-C3)烷基取代的 氨基，其中該兩個(C1-C3)烷基可為相同或不同。二-[(C1-C3)烷基]-氨基的代表性實例包 括(但不限于)二甲氨基、甲基-乙基-氨基及二乙氨基。優(yōu)選為二甲氨基。術(shù)語鹵素表示氟、氯、溴或碘，優(yōu)選地為氟、氯或溴且最優(yōu)選為氟或氯。單獨或組合形式的術(shù)語"芳基"表示苯基(優(yōu)選)或萘基。該芳基未經(jīng)取代、經(jīng)單取代、經(jīng)二取代或經(jīng)三取代(優(yōu)選地為未經(jīng)取代、經(jīng)單取代或經(jīng)二取代，且最優(yōu)選為未經(jīng)取 代或經(jīng)單取代)，其中取代基獨立地選自鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷 基、(C1-C4)氟烷氧基、二-[(C1-C3)烷基]_氨基及(C1-C4)烷氧基-(C1-C2)烷基，且優(yōu)選為 選自鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基及(C1-C4)氟烷氧基。實例為苯基、 2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氯-4-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-甲基苯基、3-甲 基苯基、4-甲基苯基、3，5-二甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基-4-甲基 苯基、3-甲氧基甲基-苯基、3-甲氧基乙基-苯基、3-二甲氨基-苯基、2-三氟甲基-苯 基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基及3-三氟甲氧基苯基。其它實例為3-異丙氧基甲 基-苯基及3-(2-異丙氧基-乙基)-苯基。優(yōu)選實例為苯基、3-甲氧基苯基及4-三氟甲 基本基。單獨或組合形式的術(shù)語"雜環(huán)基"表示含有1、2或3個獨立地選自氧、氮及硫的 雜原子的5或6元單環(huán)芳環(huán)。該雜環(huán)基的實例為呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻吩 基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基 及吡嗪基。優(yōu)選實例為呋喃基(尤其呋喃-2，5-二基)、噻吩基(尤其噻吩_2，4-二基及 噻吩-2，5-二基)、噻唑基(尤其噻唑-2，4-二基)及吡啶基(尤其吡啶-2，4-二基及吡 啶-2，6- 二基)。另一優(yōu)選實例為噁唑基(尤其噁唑_2，4- 二基及噁唑-2，5- 二基)。更 優(yōu)選實例為呋喃_2，5- 二基、噁唑-2，4- 二基、噁唑-2，5- 二基、噻吩-2，5- 二基及噻唑_2， 4- 二基。最優(yōu)選實例為呋喃_2，5- 二基及噻吩-2，5- 二基且尤其為呋喃-2，5- 二基。如對"A"的說明中所用的術(shù)語"1，3_排列"表示分別被連接至三唑-甲基部分 及殘基R2的苯基或雜環(huán)基的兩個原子彼此由一個原子所隔開；例如若"A"表示苯基，則 取代基的排列如下圖所示 在此專利申請中，虛線展示所示基團的連接點。舉例而言，以下所示基團為2-甲 基-噁唑-4，5-二基 2)本發(fā)明的另一實施方式涉及根據(jù)實施方式1)的氨基三唑衍生物，其中A表示苯基或雜環(huán)基，其中兩個取代基呈1，3-排列；或A表示丙烷-1，3_ 二基；E 表示 *-CH2-0-、-CH = CH-或 其中星號指示與R1鍵聯(lián)的鍵；
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Q 表示 0 或 S ；R3表示氫、(C1-C4)烷基、環(huán)丙基或(C1-C4)烷氧基-(C1-C2)烷基；R1表示芳基，該基團未經(jīng)取代、經(jīng)單取代、經(jīng)二取代或經(jīng)三取代，其中取代基獨立 地選自鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基、(C1-C4)氟烷氧基、二-[(C1-C3) 烷基]-氨基及(C1-C4)烷氧基-(C1-C2)烷基；且R2 表示-CO- (C1-C3)烷基、-CF2- (C1-C3)烷基或-SO2- (C1-C3)烷基。3)本發(fā)明的另一實施方式涉及根據(jù)實施方式1)的氨基三唑衍生物，其中A表示苯基或雜環(huán)基，其中兩個取代基呈1，3-排列；或A表示丙烷-1，3_ 二基； 其中星號指示與R1鍵聯(lián)的鍵；Q 表示 0或 S;R3表示氫、(C1-C4)烷基或環(huán)丙基；R1表示芳基，該基團未經(jīng)取代、經(jīng)單取代、經(jīng)二取代或經(jīng)三取代，其中取代基獨立 地選自鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基、(C1-C4)氟烷氧基、二-[(C1-C3) 烷基]-氨基及(C1-C4)烷氧基-(C1-C2)烷基；且R2 表示-CO- (C1-C3)烷基、-CF2- (C1-C3)烷基或-SO2- (C1-C3)烷基。4)本發(fā)明的另一實施方式涉及根據(jù)實施方式1)或2)中的任一個的氨基三唑衍生 物，其中A表示苯基-1，3- 二基、呋喃-2，5- 二基、噁唑_2，4_ 二基、噁唑_2，5_ 二基、噻 吩-2，4- 二基、噻吩-2，5- 二基、噻唑-2，4- 二基、噻唑-2，5- 二基、吡啶-2，4- 二基、吡 啶-2，6-二基或丙烷-1，3-二基； 其中星號指示與R1鍵聯(lián)的鍵；R3表示氫、(C1-C4)烷基、環(huán)丙基或(C1-C4)烷氧基-(C1-C2)烷基；R1表示芳基，該基團未經(jīng)取代、經(jīng)單取代、經(jīng)二取代或經(jīng)三取代，其中取代基獨立 地選自鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基、(C1-C4)氟烷氧基、二-[(C1-C3) 烷基]-氨基及(C1-C4)烷氧基-(C1-C2)烷基；且R2 表示-CO- (C1-C3)烷基、-CF2- (C1-C3)烷基或-SO2- (C1-C3)烷基。5)本發(fā)明的另一實施方式涉及根據(jù)實施方式1)至4)中的任一個的氨基三唑衍生 物，其中存在以下特征中的至少一個、優(yōu)選為全部A表示苯基-1，3- 二基、呋喃-2，5- 二基、噻吩_2，4- 二基、噻吩-2，5_ 二基、噻 唑-2，4- 二基、吡啶-2，4- 二基、吡啶-2，6- 二基或丙烷-1，3- 二基；
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E 表示 *-CH2-0-、-CH = CH-或 其中星號指示與R1鍵聯(lián)的鍵；R3表示氫、(C1-C4)烷基或環(huán)丙基；R1表示芳基，該基團未經(jīng)取代、經(jīng)單取代、經(jīng)二取代或經(jīng)三取代，其中取代基獨立 地選自鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基、(C1-C4)氟烷氧基、二-[(C1-C3) 烷基]-氨基及(C1-C4)烷氧基-(C1-C2)烷基；且R2 表示-co- (C1-C3)烷基、-CF2- (C1-C3)烷基或-SO2- (C1-C3)烷基。6)本發(fā)明的另一實施方式涉及根據(jù)實施方式1)至4)中的任一個的氨基三唑衍生 物，其中A表示呋喃-2，5- 二基、噁唑-2，4- 二基、噁唑_2，5_ 二基、噻吩_2，5_ 二基或噻 唑-2，4-二基；E 表示 *-CH2-0-、-CH = CH-或 其中星號指示與R1鍵聯(lián)的鍵；R3表示氫、甲基、乙基或環(huán)丙基；R1表示苯基，該基團未經(jīng)取代、經(jīng)單取代或經(jīng)二取代，其中取代基獨立地選自鹵 素、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基及二甲氨基；且R2 表示-CO-CH3。7)本發(fā)明的另一實施方式涉及根據(jù)實施方式1)至6)中的任一個的氨基三唑衍生 物，其中存在以下特征中的至少一個、優(yōu)選為全部A表示呋喃-2，5- 二基或噻吩-2，5- 二基(尤其呋喃_2，5_ 二基)；E 表示 其中星號指示與R1鍵聯(lián)的鍵；R3表示氫或甲基；R1表示苯基，該基團未經(jīng)取代、經(jīng)單取代或經(jīng)二取代，其中取代基獨立地選自鹵 素、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基及二甲氨基；且R2 表示-CO-CH3。8)本發(fā)明的另一實施方式涉及亦為以下式(Ip)化合物的式(I)化合物 其中E 表示 (C1-C4)烷基-0-、-CH = CH-或 其中星號指示與R1鍵聯(lián)的鍵；R3表示氫或(C1-C4)烷基；R1表示芳基，其未經(jīng)取代、經(jīng)單取代、經(jīng)二取代或經(jīng)三取代，其中取代基獨立地選 自鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基及(C1-C4)氟烷氧基；且R2 表示-CO- (C1-C3)烷基。9)本發(fā)明的另一實施方式涉及根據(jù)實施方式1)至3)中的任一個的氨基三唑衍生 物，其中A表示雜環(huán)基，其中兩個取代基呈1，3_排列。10)本發(fā)明的另一實施方式涉及根據(jù)實施方式1)至4)中的任一個的氨基三唑衍 生物，其中A表示苯基-1，3-二基、呋喃-2，5-二基、噁唑-2，4-二基、噁唑-2，5-二基(尤其 其中R2被連接在2位)、噻吩-2，4- 二基、噻吩-2，5- 二基、噻唑-2，4- 二基(尤其其中R2 被連接在4位)、噻唑-2，5- 二基、吡啶-2，4- 二基、吡啶-2，6- 二基或丙烷_1，3_ 二基。11)本發(fā)明的另一實施方式涉及根據(jù)實施方式1)至5)或10)中的任一個的氨基 三唑衍生物，其中A表示苯基-1，3- 二基、呋喃-2，5- 二基、噻吩-2，4- 二基(其中R2被連接在2 位)、噻吩-2，5- 二基、噻唑-2，4- 二基(其中R2被連接在4位)、吡啶-2，4- 二基、吡啶-2， 6_ 二基或丙烷-1，3-二基。12)本發(fā)明的另一實施方式涉及根據(jù)實施方式1)至4)、6)、9)或10)中的任一個 的氨基三唑衍生物，其中A表示呋喃-2，5- 二基、R2被連接在2位的噁唑_2，4_ 二基、R2被連接在4位的噁 唑-2，4- 二基、R2被連接在2位的噁唑-2，5- 二基、噻吩-2，5- 二基或R2被連接在4位的 噻唑-2，4-二基。13)本發(fā)明的另一實施方式涉及根據(jù)實施方式1)至7)或9)至12)中的任一個的 氨基三唑衍生物，其中A表示呋喃-2，5- 二基或噻吩-2，5- 二基。14)本發(fā)明的另一實施方式涉及根據(jù)實施方式1)至6)或9)至12)中的任一個的氨基三唑衍生物，其中A表示噻唑-2，4- 二基(其中R2被連接在4位)。15)本發(fā)明的另一實施方式涉及根據(jù)實施方式1)至7)或9)至13)中的任一個的 氨基三唑衍生物，其中A表示噻吩-2，5-二基。16)本發(fā)明的另一實施方式涉及根據(jù)實施方式1)至7)或9)至13)中的任一個的 氨基三唑衍生物，其中A表示呋喃-2，5-二基。17)本發(fā)明的另一實施方式涉及根據(jù)實施方式1)至4)、6)、9)、10)或12)中的任 一個的氨基三唑衍生物，其中A表示R2被連接在2位的噁唑-2，4- 二基或R2被連接在4位的噁唑_2，4_ 二基。18)本發(fā)明的另一實施方式涉及根據(jù)實施方式1)至4)、6)、9)、10)或12)中的任 一個的氨基三唑衍生物，其中A表示R2被連接在2位的噁唑-2，4- 二基。19)本發(fā)明的另一實施方式涉及根據(jù)實施方式1)至4)、6)、9)、10)或12)中的任 一個的氨基三唑衍生物，其中A表示R2被連接在4位的噁唑-2，4- 二基。20)本發(fā)明的另一實施方式涉及根據(jù)實施方式1)至4)、6)、9)或10)中的任一個 的氨基三唑衍生物，其中A表示R2被連接在2位的噁唑-2，5- 二基或R2被連接在5位的噁唑_2，5_ 二基。21)本發(fā)明的另一實施方式涉及根據(jù)實施方式1)至4)、6)、9)、10)或12)中的任 一個的氨基三唑衍生物，其中A表示R2被連接在2位的噁唑-2，5- 二基。22)本發(fā)明的另一實施方式涉及根據(jù)實施方式1)至5)、10)或11)中的任一個的 氨基三唑衍生物，其中A表示苯基-1，3-二基。23)本發(fā)明的另一實施方式涉及根據(jù)實施方式1)至5)、10)或11)中的任一個的 氨基三唑衍生物，其中A表示丙烷-1，3-二基。24)本發(fā)明的另一實施方式涉及根據(jù)實施方式1)至6)或8)至23)中的任一個的 氨基三唑衍生物，其中E 表示 (C1-C4)烷基-0-(優(yōu)選地為 *-CH2-0-)或-CH = CH-,其中星號指示與R1鍵聯(lián)的鍵。25)本發(fā)明的另一實施方式涉及根據(jù)實施方式1)至6)或8)至24)中的任一個的 氨基三唑衍生物，其中E 表示 (C1-C4)烷基-0-(優(yōu)選為 *-CH2-0-)，其中星號指示與R1鍵聯(lián)的鍵；26)本發(fā)明的另一實施方式涉及根據(jù)實施方式1)至6)或8)至24)中的任一個的 氨基三唑衍生物，其中
E 表示-CH = CH-。27)本發(fā)明的另一實施方式涉及根據(jù)實施方式1)至23)中的任一個的氨基三唑衍 生物，其中E表示R3"^I、、其中星號指示與R1鍵聯(lián)的鍵；
* 528)本發(fā)明的另一實施方式涉及根據(jù)實施方式1)、2)、4)、9)至23)或27)中的任 一個的氨基三唑衍生物，其中R3表示氫、(C1-C4)烷基、環(huán)丙基、甲氧基_甲基或2-甲氧基-乙基。29)本發(fā)明的另一實施方式涉及根據(jù)實施方式1)至23)或27)中的任一個的氨基 三唑衍生物，其中R3表示氫或甲基。30)本發(fā)明的另一實施方式涉及根據(jù)實施方式1)至3)或9)至23)中的任一個的 氨基三唑衍生物，其中Q 表示 0。31)本發(fā)明的另一實施方式涉及根據(jù)實施方式1)至5)或9)至30)中的任一個的 氨基三唑衍生物，其中R1表示苯基，其未經(jīng)取代、經(jīng)單取代或經(jīng)二取代，其中取代基獨立地選自鹵素、 (C1-C4)烷基(尤其甲基K(C1-C4)烷氧基(尤其甲氧基)、三氟甲基、三氟甲氧基及二甲氨基。32)本發(fā)明的另一實施方式涉及根據(jù)實施方式1)至31)中的任一個的氨基三唑衍 生物，其中R1表示未經(jīng)取代或經(jīng)單取代的苯基，其中取代基選自鹵素、(C1-C4)烷氧基(尤 其甲氧基)及三氟甲基。33)本發(fā)明的另一實施方式涉及根據(jù)實施方式1)或9)至30)中的任一個的氨基 三唑衍生物，其中R1表示吡啶基，其未經(jīng)取代、經(jīng)單取代、經(jīng)二取代或經(jīng)三取代，其中取代基獨立地 選自鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基、(C1-C4)氟烷氧基、二-[(C1-C3) 烷基]-氨基及(C1-C4)烷氧基-(C1-C2)烷基。34)本發(fā)明的另一實施方式涉及根據(jù)實施方式1)或9)至30)中的任一個的氨基 三唑衍生物，其中R1表示吡啶基，其經(jīng)(C1-C4)氟烷基(尤其三氟甲基)單取代。35)本發(fā)明的另一實施方式涉及根據(jù)實施方式1)至5)或9)至34)中的任一個的 氨基三唑衍生物，其中R2表示-CO-(C1-C3)烷基(尤其-CO-CH3)或-CF2-(C1-C3)烷基(尤 其-CF2-CH3)。36)本發(fā)明的另一實施方式涉及根據(jù)實施方式1)至5)或9)至35)中的任一個的 氨基三唑衍生物，其中R2表示-CF2-(C1-C3)烷基(尤其-CF2-CH3)。37)本發(fā)明的另一實施方式涉及根據(jù)實施方式1)至35)中的任一個的氨基三唑衍 生物，其中R2表示-CO-(C1-C3)烷基(尤其-CO-CH3)。38)如實施方式1)所定義的優(yōu)選的式⑴化合物選自
5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙?；?呋喃_2_基甲基)_2H_[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；N-[2-(5-乙?；?呋喃-2-基甲基)-2H_[l，2，3]三唑_4_基]-3_(4_三氟甲 基-苯基)-丙烯酰胺(優(yōu)選為(E)-N-[2-(5-乙?；?呋喃-2-基甲基)-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基]-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺)；5-(3-甲氧基-苯基)-2_甲基-噁唑-4-甲酸[2_(5_乙?；?呋喃_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；[2- (5-乙?；?呋喃-2-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑_4_基]-氨基甲酸2_氯-芐其中以上列舉中所列的丙烯酰胺衍生物的雙鍵可呈(E)或(Z)構(gòu)型(優(yōu)選地為呈 (E)構(gòu)型)。39)如實施方式1)所定義的其它優(yōu)選的式(I)化合物選自5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-氧-己基)_2!1-[1，2，3]三唑_4_基]-酰胺；N-[2-(5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)-2H_[l，2，3]三唑 _4_ 基]_3_(4_ 氯-苯 基)_丙烯酰胺)(優(yōu)選為(E)-N-[2-(5-乙?；?呋喃-2-基甲基)-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基]-3-(4-氯-苯基)-丙烯酰胺)；N-[2-(5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)-2H_[l，2，3]三唑_4_基]-3_(2_三氟甲 基-苯基)-丙烯酰胺(優(yōu)選為(E)-N-[2-(5-乙?；?呋喃-2-基甲基)-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基]-3- (2-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺)；N- [2- (5-乙?；?呋喃-2-基甲基)_2H_ [ 1，2，3]三唑_4_基]_3_ (3_三氟甲氧 基-苯基)-丙烯酰胺(優(yōu)選為(E)-N-[2-(5-乙?；?呋喃-2-基甲基)-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基]-3- (3-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酰胺)；N-[2-(5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)_2H_[1，2，3]三唑_4_基]_3_鄰-甲 苯基-丙烯酰胺(優(yōu)選為(E)-N-[2-(5-乙?；?呋喃-2-基甲基)-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基]-3-鄰-甲苯基-丙烯酰胺)；N-[2-(5-乙?；?呋喃-2-基甲基)_2Η_[1，2，3]三 唑-4-基]-3- (2-氯-4-氟-苯基)-丙烯酰胺(優(yōu)選為(E) -N- [2- (5-乙?；?呋喃-2-基 甲基)-2Η- [1，2，3]三唑-4-基]-3- (2-氯_4_氟-苯基)-丙烯酰胺)；N-[2-(5-乙?；?呋喃-2-基甲基)_2Η_[1，2，3]三唑_4_基]_3_間-甲 苯基-丙烯酰胺(優(yōu)選為(Ε)-Ν-[2-(5-乙?；?呋喃-2-基甲基)-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基]-3-間-甲苯基-丙烯酰胺)；N-[2-(5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)_2Η_[1，2，3]三唑_4_基]_3_對-甲 苯基-丙烯酰胺(優(yōu)選為(Ε)-Ν-[2-(5-乙?；?呋喃-2-基甲基)-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基]-3-對-甲苯基-丙烯酰胺)；N-[2-(5-乙?；?呋喃-2-基甲基)-2Η_[1，2，3]三唑 _4_ 基]_3_ (4_ 甲氧 基-苯基)-丙烯酰胺(優(yōu)選為(Ε)-Ν-[2-(5-乙?；?呋喃-2-基甲基)-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基]-3- (4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺)；5-(3，5-二甲基-苯基)-2-甲基-噁唑_4_甲酸[2_(5_乙酰基-呋喃_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；
5- (3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-甲酸[2- (5_乙?；?呋喃_2_基甲基)_2H_ [ 1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺；5-(3-氟-苯基)-2_甲基-噁唑-4-甲酸[2-(5_乙?；?呋喃_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；5-(4-氯-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙?；?呋喃_2_基甲基)_2H_[1，2，3] 三唑-4-基]-酰胺；2-甲基-5-間-甲苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙?；?呋喃-2-基甲基)_2!1-[1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺；5-(3_三氟甲氧基-苯基)_噁唑-4-甲酸[2-(5_乙?；?呋喃_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；5-(3-氯-苯基)-2_甲基-噁唑-4-甲酸[2_(5_乙酰基-呋喃_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；5-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-噁唑-4-甲酸[2_(5_乙?；?呋喃_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；5-(4-氟-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-呋喃_2_基甲基)_2H_[1，2，3] 三唑-4-基]-酰胺；5-間-甲苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙?；?呋喃-2-基甲基)_2!1-[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；5-(3-甲氧基-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙?；?呋喃_2_基甲基)_2H_[1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺；2-甲基-5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-呋喃_2_基甲基)_2H_[1，2，3] 三唑-4-基]-酰胺；2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)_噁唑-4-甲酸[2-(5-乙?；?呋喃-2-基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；2-甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)_噁唑-4-甲酸[2-(5-乙?；?呋喃-2-基 甲基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；2-甲基-5-鄰-甲苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙?；?呋喃-2-基甲基)_2!1-[1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺；2-乙基-5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙?；?呋喃_2_基甲基)_2H_[1，2，3] 三唑-4-基]-酰胺；2-環(huán)丙基-5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙?；?呋喃_2_基甲基)_2H_[1，2， 3]三唑-4-基]-酰胺；5-(3-氟-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-呋喃_2_基甲基)_2H_[1，2，3] 三唑-4-基]-酰胺；5-(3-氯-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙?；?呋喃_2_基甲基)_2H_[1，2，3] 三唑-4-基]-酰胺；5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙?；?噻吩-2-基甲基)_2H_[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(3-乙酰基-芐基)_2!1-[1，2，3]三唑_4_基]-酰胺；
[2-(3-乙?；?芐基)-2H_[l，2，3]三唑_4_基]-氨基甲酸2_氯-芐酯；5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5，5-二氟-己基)_2!1-[1，2，3]三唑_4_基]-酰胺；5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5_甲烷磺?；?呋喃-2-基甲基)-2H_[l，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；5- (3- 二甲氨基-苯基)_噁唑-4-甲酸[2- (5_乙?；?呋喃_2_基甲基)_2H_ [ 1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺；5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(4-乙?；?噻唑_2_基甲基)_2H_[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；[2- (4-乙酰基-噻唑-2-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑_4_基]-氨基甲酸2_氯-芐 [2- (4-乙?；?吡啶-2-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑_4_基]-氨基甲酸2_氯-芐5-[3-(2-甲氧基-乙基)_苯基]-噁唑-4-甲酸[2_(5_乙酰基-呋喃_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(6_乙?；?吡啶-2-基甲基)-2H_[l，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；5-(3_甲氧基甲基-苯基)_噁唑-4-甲酸[2-(5_乙?；?呋喃_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(2-乙?；?噻唑_4_基甲基)_2H_[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(4_乙?；?吡啶-2-基甲基)-2H_[l，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(2_乙?；?吡啶-4-基甲基)-2H_[l，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；[2- (2-乙酰基-吡啶-4-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑_4_基]-氨基甲酸2_氯-芐5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙?；?噻吩_3_基甲基)_2H_[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；及2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-甲酸[2-(5-乙?；?呋喃-2-基甲基)_2!1-[1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺；其中以上列舉中所列的丙烯酰胺衍生物的雙鍵可呈(E)或(Z)構(gòu)型(優(yōu)選地為呈 (E)構(gòu)型)。40)如實施方式1)所定義的其它優(yōu)選的式(I)化合物選自5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(3_乙酰基-異噁唑_5_基甲基)_2H_[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；5-(3_異丙氧基甲基-苯基)_噁唑-4-甲酸[2-(5_乙?；?呋喃_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；5-[3-(2-異丙氧基-乙基)_苯基]-噁唑-4-甲酸[2_ (5_乙酰基-呋喃_2_基 甲基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；2-甲基-5-間-甲苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙?；?噻吩-2-基甲基)-2!1-[1， 唑-4-基]-酰胺；
5-(3-氯-苯基)-2_甲基-噁唑-4-甲酸[2-(5_乙酰基-噻吩-2-基甲 2H-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；
5-間-甲苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-噻吩-2-基甲基)-2!1-[1，2，3]三 基]-酰胺；
2-甲基-5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙?；?噻吩-2-基甲基)-2!1-[1，2，3] 4_基]-酰胺；
2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙?；?噻吩-2-基甲 2H-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；
5_ (3-氟-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙?；?噻吩-2-基甲基)-2!1-[1，2，3] 4_基]-酰胺；
5- (3- 二甲氨基-苯基)-噁唑-4-甲酸[2- (5-乙酰基-噻吩-2-基甲基)-2H-[ 1， 三唑-4-基]-酰胺；
5_ (3-氯-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙?；?噻吩-2-基甲基)-2!1-[1，2，3] 4_基]-酰胺；
2-甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙?；?噻吩-2-基 -2H-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；
5-(4-氟-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-噻吩-2-基甲基)-2!1-[1，2，3] 4_基]-酰胺；
5-(3_三氟甲氧基-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5_乙酰基-噻吩-2-基甲 2H-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；
5-(3-甲氧基-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙?；?噻吩-2-基甲基)-2Η-[1， 三唑-4-基]-酰胺；
5_ (3-氟-苯基)-噻唑-4-甲酸[2-(5-乙?；?呋喃-2-基甲基)-2Η-[1，2，3] 4_基]-酰胺；
5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(2-乙?；?噻唑-5-基甲基)-2Η-[1，2，3]三 基]-酰胺；三唑_4_基]-氨基甲酸2-氯-芐
N- [2- (2-乙?；?噻唑-5-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑-4-基]-3- (4-三氟甲


三 基]-酰胺；三唑_4_基]-氨基甲酸2-氯-芐5-苯基-噁唑-4-弓3 酸[2--(4-乙?；?噻吩-2-基弓P基)-2H-[1，2，3]P坐-4-基]__酰胺；
5-苯基-噁唑-4-弓3 酸[2--(5-乙?；?噻唑-2-基弓P基)-2H-[1，2，3]唑-4-基]-酰胺；N-[2-(5-乙?；?噻唑-2-基甲基)-2H_[l，2，3]三唑_4_基]-3_(4_三氟甲 基-苯基)-丙烯酰胺；2-甲基-5-間-甲苯基-噁唑-4-甲酸[2-(4-乙?；?噻唑-2-基甲基)_2!1-[1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺；5-(3-氯-苯基)-2_甲基-噁唑-4-甲酸[2_(4_乙酰基-噻唑_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；2-甲基-5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(4-乙?；?噻唑_2_基甲基)_2H_[1，2，3] 三唑-4-基]-酰胺；2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)_噁唑-4-甲酸[2_(4_乙酰基-噻唑_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；5-(3-氟-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(4-乙?；?噻唑-2-基甲基)_2!1-[1，2，3] 三唑-4-基]-酰胺；5- (3- 二甲氨基-苯基)_噁唑-4-甲酸[2- (4_乙?；?噻唑_2_基甲基)_2H_[ 1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺；5-(3-氯-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(4-乙?；?噻唑_2_基甲基)_2H_[1，2，3] 三唑-4-基]-酰胺；2-甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-4-甲酸[2_(4_乙?；?噻唑_2_基 甲基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；5-(4-氟-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(4-乙?；?噻唑_2_基甲基)_2H_[1，2，3] 三唑-4-基]-酰胺；5-(3_三氟甲氧基-苯基)_噁唑-4-甲酸[2-(4_乙?；?噻唑_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；5-(3-甲氧基-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(4-乙?；?噻唑_2_基甲基)_2H_[1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺；N-[2-(4-乙?；?噻唑-2-基甲基)-2H_[l，2，3]三唑_4_基]-3_(4_三氟甲 基-苯基)-丙烯酰胺；N-[2-(4-乙酰基-噻唑_2-基甲基)-2!1-[1，2，3]三唑_4_基]_3_ (3_三氟甲氧 基-苯基)-丙烯酰胺；5-(3-甲氧基-苯基)-2_甲基-噁唑-4-甲酸[2_(4_乙?；?噻唑_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；5-(3-氟-苯基)-2_甲基-噁唑-4-甲酸[2_(4_乙酰基-噻唑_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-甲酸[2-(4-乙?；?噻唑-2-基甲基)_2!1-[1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺；5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(4_乙?；?噁唑_2_基甲基)_2H_[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；2-甲氧基甲基-5-苯基-噁唑-4-甲酸[2- (5_乙?；?呋喃_2_基甲基)_2H_ [1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺；
2-(2-甲氧基-乙基)-5-苯基-噁唑-4-甲酸[2_(5_乙?；?呋喃_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；2-丁基-5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙?；?呋喃_2_基甲基)_2H_[1，2，3] 三唑-4-基]-酰胺；2-異丙基-5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-呋喃_2_基甲基)_2H_[1，2， 3]三唑-4-基]-酰胺；N-[2-(4-乙?；?噻唑-2-基甲基)-2H_[l，2，3]三唑_4_基]-3_(2_三氟甲 基-苯基)-丙烯酰胺；2-芐基-5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-呋喃_2_基甲基)_2H_[1，2，3] 三唑-4-基]-酰胺；3- {4- [2- (5-乙?；?呋喃_2_基甲基)_2H_ [ 1，2，3]三唑_4_基胺甲酰基]_5_苯 基-噁唑-2-基}-丙酸叔丁酯；5-(3-氟-苯基)-2_甲基-噁唑-4-甲酸[2_(2_乙?；?噁唑_5_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；2-甲基-5-間-甲苯基-噁唑-4-甲酸[2-(2-乙?；?噁唑-5-基甲基)_2!1-[1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺；5-(3-氯-苯基)-2_甲基-噁唑-4-甲酸[2_(2_乙酰基-噁唑_5_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；5-間-甲苯基-噁唑-4-甲酸[2-(2-乙酰基-噁唑-5-基甲基)_2!1-[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；2-甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-4-甲酸[2_(2_乙?；?噁唑_5_基 甲基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；[2- (2-乙?；?噁唑-4-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑_4_基]-氨基甲酸2_氯-芐 酯；及5-(6_三氟甲基-吡啶-2-基)_噁唑-4-甲酸[2_(5_乙酰基-呋喃_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；其中以上列舉中所列的丙烯酰胺衍生物的雙鍵可呈(E)或(Z)構(gòu)型(優(yōu)選地為呈 (E)構(gòu)型)。在適當且便利時，上文或下文對式(I)化合物的任何提及之處應被理解為亦提及 該式(I)化合物的鹽、尤其藥學上可接受的鹽。術(shù)語"藥學上可接受的鹽"指無毒性、無機或有機酸及/或堿加成鹽，相關文獻 例如〃 Salt selection for basicdrugs" , Int. J. Pharm. (1986)，33，201—217。若將對化合物、鹽、藥物組合物、疾病及其類似者使用復數(shù)形式，則此意欲亦表示 單一化合物、鹽或其類似者。根據(jù)實施方式1)至40)中的任一個的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽適用 作藥劑。具體而言，式(I)化合物調(diào)節(jié)ALX受體，即其充當ALX受體激動劑且適用于預防或 治療對ALX受體的活化起反應的疾病，例如發(fā)炎疾病、呼吸道阻塞疾病、過敏性病狀、HIV介 導的逆轉(zhuǎn)錄病毒感染、心血管病癥、神經(jīng)發(fā)炎、神經(jīng)病癥、疼痛、朊病毒介導的疾病及類淀粉 介導的病癥(尤其阿茲海默氏癥)；另外，其適用于調(diào)節(jié)免疫應答(尤其那些由疫苗接種引發(fā)的免疫應答)。特定而言，式(I)化合物適用于預防或治療例如以下的疾病發(fā)炎疾病、 呼吸道阻塞疾病、過敏性病狀、心血管病癥、神經(jīng)發(fā)炎、神經(jīng)病癥、疼痛、朊病毒介導的疾病 及類淀粉介導的病癥(尤其阿茲海默氏癥)。詳言之，根據(jù)實施方式1)至40)中的任一個的式(I)化合物或其藥學上可接受的 鹽適用于預防或治療選自發(fā)炎疾病、呼吸道阻塞疾病及過敏性病狀的疾病。發(fā)炎疾病、呼吸道阻塞疾病及過敏性病狀包括(但不限于)以下疾病及病癥群中 的一個、數(shù)個或全部1)急性肺損傷(ALI)；成年/急性呼吸窘迫綜合癥(ARDS)；慢性阻塞性肺部、氣管 或肺病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支氣管炎或與其相關的呼吸困難；肺氣腫；以及由 其它藥物療法、尤其其它吸入式藥物療法而引起的氣管過度反應的加劇。特定而言，發(fā)炎疾 病、呼吸道阻塞疾病及過敏性病狀包括COPD、COAD及COLD。2)其它發(fā)炎疾病、呼吸道阻塞疾病及過敏性病狀包括任何類型或起源的支氣管 炎。3)其它發(fā)炎疾病、呼吸道阻塞疾病及過敏性病狀包括任何類型或起源的支氣管擴 張及月市塵埃沉著病(pneumoconiosis)。4)其它發(fā)炎疾病、呼吸道阻塞疾病及過敏性病狀包括任何類型或起源的哮喘，包 括內(nèi)源性(非過敏性)哮喘及外源性(過敏性)哮喘、輕度哮喘、中度哮喘、嚴重哮喘、支氣 管炎性哮喘、運動誘導性哮喘、職業(yè)性哮喘及繼細菌感染后誘導的哮喘。5)在另一實施方式中，根據(jù)實施方式1)至40)中的任一個的式(I)化合物或其藥 學上可接受的鹽尤其適用于預防或治療發(fā)炎疾病。發(fā)炎疾病包括以下疾病及病癥群中的一 個、數(shù)個或全部5a)詳言之，發(fā)炎疾病指嗜中性白血球相關病癥，尤其嗜中性白血球相關的氣管病 癥，包括過度嗜中性球增多，此系由于其影響氣管及/或肺。其它嗜中性白血球相關病癥亦 包括牙周炎、絲球體腎炎及囊腫性纖維化。5b)其它發(fā)炎疾病包括皮膚疾病，例如牛皮癬、接觸性皮炎、異位性皮炎、皰疹樣皮 炎、硬皮病、過敏性血管炎、蕁痳疹、紅斑性狼瘡及表皮松解。5c)其它發(fā)炎疾病亦涉及具有發(fā)炎性組分的疾病或病狀。具有發(fā)炎性組分的 疾病或病狀包括(但不限于)影響眼睛的疾病及病狀，例如結(jié)膜炎、干躁性角膜結(jié)膜 炎及春季結(jié)膜炎；影響鼻的疾病，包括過敏性鼻炎；及牽涉自體免疫性反應或具有自體 免疫性組分或病原的發(fā)炎性疾病，例如全身性紅斑性狼瘡癥、多軟骨炎、硬皮病、韋格 納(Wegener)肉牙腫病、皮肌炎、慢性活動性肝炎、重癥肌無力、史蒂芬-瓊森綜合癥 (Stevens-Johnsonsyndrome)、特發(fā)性脂肪瀉、自體免疫性發(fā)炎性腸道疾病(例如潰瘍性結(jié) 腸炎及克羅恩氏病(Crohn' s disease))、內(nèi)分泌性眼病、慢性過敏性肺炎、原發(fā)性膽汁性 肝硬化癥、干躁性角膜結(jié)膜炎及春季角膜結(jié)膜炎、間質(zhì)性肺纖維化、牛皮癬性關節(jié)炎及絲球 體腎炎。5d)牽涉自體免疫性反應或具有自體免疫性組分或病原的其它發(fā)炎疾病包括類風 濕性關節(jié)炎、橋本氏甲狀腺(hishimoto' s thyroid)及I型或II型糖尿病。另外，根據(jù)實施方式1)至40)中的任一個的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽 適用于預防或治療HIV介導的逆轉(zhuǎn)錄病毒感染。
HIV介導的逆轉(zhuǎn)錄病毒感染包括(但不限于)由HIV-I及HIV-2病毒株所引起 的疾病及病癥群中的一個、數(shù)個或全部，該HIV-I病毒株及該HIV-2病毒株例如GUN-4v、 ⑶N-7wt、AG204、AG206、AG208、HCM305、HCM308、HCM342、mSTD104 及 HCM309。另外，根據(jù)實施方式1)至40)中的任一個的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽 適用于預防或治療心血管病癥。心血管病癥指心血管樹(包括心臟)的一或多種疾病病況及依賴性器官的疾病。 心血管樹的疾病病況及依賴性器官的疾病包括(但不限于)心肌病癥(心肌病或心肌炎)， 例如特發(fā)性心肌病、包括糖尿病性心肌病的代謝性心肌病、酒精性心肌病、藥物誘導性心肌 病、缺血性心肌病及高血壓性心肌?。恢匾艿膭用}粥樣化癥(大血管疾病)，該重要血 管例如主動脈、冠狀動脈、頸動脈、腦血管動脈、腎動脈、腸骨動脈、股動脈及胭動脈；中毒 性、藥物誘導性及代謝性(包括高血壓性及/或糖尿病性)小血管病癥(微血管疾病)，該 小血管例如視網(wǎng)膜小動脈、腎小球小動脈、神經(jīng)滋養(yǎng)血管、心臟小動脈以及眼睛、腎臟、心臟 及中樞與周邊神經(jīng)系統(tǒng)的相關毛細管床；以及重要血管的動脈粥樣化病變的斑塊破裂，該 重要血管例如主動脈、冠狀動脈、頸動脈、腦血管動脈、腎動脈、腸骨動脈、股動脈及胭動脈。另外，根據(jù)實施方式1)至40)中的任一個的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽 適用于預防或治療神經(jīng)發(fā)炎。神經(jīng)發(fā)炎指細胞信號轉(zhuǎn)導分子產(chǎn)生、神經(jīng)膠質(zhì)或神經(jīng)膠質(zhì)活 化途徑及反應的活化、促發(fā)炎細胞激素或趨化激素、星形膠質(zhì)細胞或星形膠質(zhì)細胞活化途 徑及反應的活化、小神經(jīng)膠質(zhì)或小神經(jīng)膠質(zhì)活化途徑及反應的活化、氧化壓力相關的反應 (例如氧化氮合成酶產(chǎn)生及氧化氮累積)、急性期蛋白、突觸體素(synaptophysin)及突觸 后致密物質(zhì)-95蛋白(PSD-95)的損失、補體級聯(lián)的組分、突觸功能的損失或降低、蛋白激酶 活性(例如死亡相關蛋白激酶活性)、行為缺陷、細胞損傷(例如神經(jīng)元細胞損傷)、細胞死 亡(例如神經(jīng)元細胞死亡)及/或類淀粉斑塊的類淀粉β沉積。另外，根據(jù)實施方式1)至40)中的任一個的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽 適用于預防或治療神經(jīng)病癥。詳言之，神經(jīng)病癥包括(但不限于)癲癇癥、中風、大腦局部缺血、大腦性麻痹、復 發(fā)性多發(fā)性硬化癥、進行性多發(fā)性硬化癥、阿爾珀斯氏癥(Alpers' disease)、肌萎縮性側(cè) 索硬化(ALS)、老年性癡呆癥、路易(Lewy)體癡呆、雷特綜合癥(Rhett syndrome)、脊髓創(chuàng) 傷、創(chuàng)傷性腦損傷、三叉神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛、貝爾氏麻痹(Bell' spalsy)、重癥肌無力、肌 肉萎縮癥、進行性肌肉萎縮癥、進行性延髓性遺傳肌肉萎縮癥、椎間盤突出、破裂或脫垂綜 合癥、頸椎病(cervical spondylosis)、叢的病癥、胸廓出口破壞綜合癥、周邊神經(jīng)病、輕度 認知下降、認知下降、阿茲海默氏癥、帕金森氏癥(Parkinson' sdisease)及亨廷頓氏舞蹈 病(Huntington' s chorea)。另外，根據(jù)實施方式1)至40)中的任一個的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽 適用于預防或治療疼痛。疼痛包括(但不限于)以例如以下的病狀例示的神經(jīng)病變性疼痛 糖尿病性神經(jīng)病、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、疼痛性糖尿病多神經(jīng)病、中風后疼痛、截 肢后疼痛、骨髓病性或神經(jīng)根病性疼痛、非典型性面痛及灼痛樣綜合癥。另外，根據(jù)實施方式1)至40)中的任一個的式⑴化合物或其藥學上 可接受的鹽適用于預防或治療朊病毒介導的疾病。亦稱為傳染性海綿狀腦病 (TSE)的朊病毒介導的疾病包括(但不限于)庫魯癥(kuru)、格-斯二氏綜合癥(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome, GSS)、致死性家族性失眠癥 (FFI)及庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob Disease, CJD)。另外，根據(jù)實施方式1)至40)中的任一個的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽 適用于治療類淀粉介導的病癥。類淀粉介導的病癥被定義為由類淀粉或類淀粉樣蛋白所引 起或與的相關的疾病及病癥。由類淀粉或類淀粉樣蛋白所引起或與的相關的疾病及病癥包 括(但不限于)阿茲海默氏癥(AD)，包括特征在于認知記憶容量的損失的疾病或病狀，例如 輕度認知障礙(MCI)；路易體癡呆；唐氏綜合癥(Down' s syndrome)；伴有淀粉樣變性的腦 出血。在另一實施方式中，由類淀粉或類淀粉樣蛋白所引起或與的相關的疾病及病癥包括 進行性核上麻痹、多發(fā)性硬化癥、庫賈氏病、帕金森氏癥、HIV相關性癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬 化(ALS)、包涵體肌炎(IBM)、成年發(fā)作糖尿病及老年心臟淀粉樣變性。另外，根據(jù)實施方式1)至40)中的任一個的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽 適用于調(diào)節(jié)免疫應答。免疫應答的調(diào)節(jié)包括(但不限于)基于向受檢者施用至少一種抗原及至少一種根 據(jù)實施方式1)至40)中的任一個的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽的組合物的方法。 在某些情況下，首先施用含有抗原的組合物，接著施用至少一種根據(jù)實施方式1)至40)中 的任一個的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽的組合物。在其它情況下，最后施用含有 抗原的組合物?？赏瑫r、以接近的次序或分開的時間施用不同組合物。提供用于治療性及 預防性免疫作用(即有意激發(fā)、增強、強化或調(diào)節(jié)適應性及/或先天性免疫應答)的那些方 法及組合物。特定優(yōu)勢可包括以下優(yōu)勢中的一或多者1)與僅施用抗原相比，在施用至少一種根據(jù)實施方式1)至40)中的任一個的式 (I)化合物或其藥學上可接受的鹽及抗原后免疫應答得以加速；2)對少量慣常不會誘導強烈免疫應答的抗原(例如毒素或病原體)的敏感性較 大；及3)抗腫瘤療法更為有效。另外，根據(jù)實施方式1)至40)中的任一個的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽 適用于預防或治療囊腫性纖維化、肺纖維化、肺循環(huán)血壓過高、創(chuàng)傷愈合、糖尿病性腎病，適 用于減少移植組織的發(fā)炎，適用于預防或治療由病原性生物所引起的發(fā)炎疾病。特定而言，根據(jù)實施方式1)至40)中的任一個的式(I)化合物或其藥學上可接受 的鹽適用于預防或治療選自以下疾病及病癥群中的一個、數(shù)個或全部的疾病1)發(fā)炎疾病、呼吸道阻塞疾病及過敏性病狀，例如急性肺損傷(ALI)；成年/急性 呼吸窘迫綜合癥(ARDS)；及任何類型或起源的哮喘，包括內(nèi)源性(非過敏性)哮喘及外源 性(過敏性)哮喘、輕度哮喘、中度哮喘、嚴重哮喘、支氣管炎性哮喘、運動誘導性哮喘、職業(yè) 性哮喘及繼細菌感染后誘導的哮喘；2)發(fā)炎疾病，例如嗜中性白血球相關病癥，尤其嗜中性白血球相關的氣管病癥， 包括過度嗜中性球增多(此系由于其影響氣管及/或肺)；牙周炎；絲球體腎炎；囊腫性纖 維化；及皮膚疾病，例如牛皮癬、接觸性皮炎、異位性皮炎、皰疹樣皮炎、硬皮病、過敏性血管 炎、蕁痳疹、紅斑性狼瘡及表皮松解；3)具有發(fā)炎性組分的疾病，例如影響眼睛的疾病及病狀，例如結(jié)膜炎、干躁性角膜 結(jié)膜炎及春季結(jié)膜炎；牽涉自體免疫性反應或具有自體免疫性組分或病原的發(fā)炎性疾??；及自體免疫性發(fā)炎性腸道疾病(例如潰瘍性結(jié)腸炎及克羅恩氏病)；4)HIV介導的逆轉(zhuǎn)錄病毒感染，例如由HIV-I及HIV-2病毒株所引起的疾病及病 癥，該病毒株例如 GUN-4v、GUN-7wt、AG204、AG206、AG208、HCM305、HCM308、HCM342、mSTD 104 及 HCM309 ；5)神經(jīng)發(fā)炎，其指細胞信號轉(zhuǎn)導分子產(chǎn)生、神經(jīng)膠質(zhì)或神經(jīng)膠質(zhì)活化途徑及反應 的活化、促發(fā)炎細胞激素或趨化激素、星形膠質(zhì)細胞或星形膠質(zhì)細胞活化途徑及反應的活 化、小神經(jīng)膠質(zhì)或小神經(jīng)膠質(zhì)活化途徑及反應的活化、氧化壓力相關的反應(例如類淀粉 斑塊的類淀粉β沉積)；6)神經(jīng)病癥，例如中風、大腦局部缺血、阿茲海默氏癥及帕金森氏癥；7)亦稱為傳染性海綿狀腦病(TSE)的朊病毒介導的疾病，例如庫魯癥、格-斯二氏 綜合癥(GSS)、致死性家族性失眠癥(FFI)及庫賈氏病(CJD)；8)類淀粉介導的病癥；9)囊腫性纖維化、創(chuàng)傷愈合及發(fā)炎疾病(由病原性生物所引起)。本發(fā)明亦涉及根據(jù)實施方式1)至40)中的任一個的式(I)化合物的用途，其用于 制備用以治療及/或預防上述疾病的藥物組合物。本發(fā)明亦涉及根據(jù)實施方式1)至40)中的任一個的式(I)化合物的藥學上可接 受的鹽及藥物組合物與制劑。本發(fā)明的藥物組合物含有至少一種根據(jù)實施方式1)至40)中的任一個的式(I) 化合物(或其藥學上可接受的鹽)作為活性劑，且任選地含有載體及/或稀釋劑及/或佐 劑。根據(jù)實施方式1)至40)中的任一個的式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽可用 作藥劑，(例如)呈適于腸內(nèi)或腸胃外施用的藥物組合物形式?？梢匀魏伪绢I域技術(shù)人員所熟悉的方式(參見，例如Remington，The Science and Practice of Pharmacy,第 21 (2005 ^ ), H 5 ^ 分， "Pharmaceutical Manufacturing"[由 Lippincott Williams & Wilkins 出版])，通過使任選地與其它治療 上有用的物質(zhì)組合的所述式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽與適當、無毒性、惰性、治療 上相容的固體或液體載體材料及(若需要時)常見醫(yī)藥佐劑一起形成蓋倫制劑施用形式來 實現(xiàn)藥物組合物的制備。本發(fā)明亦涉及一種用于預防或治療本文所提及的疾病或病癥的方法，其包含向?qū)?象施用醫(yī)藥學活性量的根據(jù)實施方式1)至40)中的任一個的式(I)化合物或其藥學上可 接受的鹽。除非關于溫度使用，否則放置在數(shù)值〃 X"前的術(shù)語〃約〃在本申請中指自X減 去X的10%擴展至X加上X的10%的區(qū)間，且優(yōu)選指自X減去X的5%擴展至X加上X的 5%的區(qū)間。在關于溫度的特定情況下，放置在溫度"Y"的前的術(shù)語"約"在本申請中指 自溫度Y減去10°c擴展至Y加上10°C的區(qū)間，且優(yōu)選指自Y減去5°C擴展至Y加上5°C的 區(qū)間。此外，如本文中所用的術(shù)語"室溫“(rt)指約25°C的溫度?？赏ㄟ^下文所給的方法，通過實例中所給的方法或通過類似方法來制造式(I)化 合物。最優(yōu)選反應條件可隨所使用的特定反應物或溶劑而變化，但該條件可由本領域技術(shù) 人員根據(jù)常規(guī)優(yōu)化程序來確定。
若未另外指示，則通用基團A、E、Q、R1、R2及R3如對于式⑴所定義。在實驗部分 中定義所用的其它縮寫。如以下結(jié)構(gòu)4b、4c及7中所用的通用基團Ru表示氫或(C1-C3)烷 基。如以下結(jié)構(gòu)4及6中所用的通用基團Rx表示(C1-C2)烷基或兩個Rx—起形成乙烷-1， 2_ 二基橋。如以下結(jié)構(gòu)4及6中所用的通用基團Ry表示(C1-C3)烷基。如以下路線圖4中 所用的通用基團Rz表示(C1-C4)烷基。如在以下路線圖及實驗部分的通用程序中(例如) 結(jié)構(gòu)3或5中所用的通用羧基保護基R表示(C1-C4)烷基，優(yōu)選地為甲基或乙基。如以下結(jié) 構(gòu)4c及7中所用的通用基團Sire表示適當硅烷基保護基，例如TMS、TIPS、TBDMS或TBDPS， 優(yōu)選地為TBDMS。視所用反應條件而定，醇與甲烷磺?；鹊姆磻蓪е聜€別氯化物或個別甲磺酸 酯衍生物形成；在本領域已熟知，該反應條件的微小變化對該反應的結(jié)果會具有影響；應 了解氯化物與甲磺酸酯兩種試劑在以下所述的反應中通?？蛇m用作親電體。在某些情況下，通用基團A、E、Q、R1、R2及R3可能與以下路線圖所說明的組 合體不一致且因此將需要使用保護基(PG)。保護基的用途在本領域已被人熟知(參 見，例如“Protective Groups in Organic Synthesis " , Τ. W. Greene, P. G. Μ. Wuts, ffiley-Interscience, 1999)。出于此論述的目的起見，將假定該保護基在有必要時存在于 適當位置上。A.最終產(chǎn)物的合成下文的部分A. a)至A. d)描述用于制備式(I)化合物的通用方法。A. a)可通過與適當氯甲酸酯R1-E-COCl (Ε表示(C1-C4)烷基_0_)在約室溫的溫 度下或與式R1-E-COCl (Ε表示如式(I)所定義的噁唑或噻唑基團，或-CH = CH-)的適當羧 酸氯化物在約室溫的溫度下在例如CH2Cl2的適當溶劑中在例如Et3N或DIPEA的堿存在下反 應，由結(jié)構(gòu)1的胺制備式(I)化合物。若不可購得，則可在約室溫的溫度下通過與碳酰氯在 例如CH2Cl2的適當溶劑中在例如Et3N的堿存在下反應由相應醇制備適當氯甲酸酯。若不可 購得，則可在約室溫的溫度下通過與例如乙二酰氯的試劑在DMF存在下在例如甲苯的適當 溶劑中反應由相應羧酸制備適當羧酸氯化物?；蛘撸墒褂美鏓DC/HOBt/DMAP、TBTU、HBTU 或PyBOP的標準酰胺偶合條件在例如DIPEA或Et3N的堿存在下在約室溫的溫度下在例如 CH2Cl2的適當溶劑中使結(jié)構(gòu)1的胺與式R1-E-COOH的相應羧酸偶合。在E表示*-(C1-C4)烷 基-0-的情況下，可通過(例如)以氯甲酸4-硝基苯酯在例如AcCN的適當溶劑中在例如 Et3N或DIPEA的堿存在下活化結(jié)構(gòu)1的化合物，或者通過用(例如)碳酰氯在例如CH2Cl2 的適當溶劑中在例如Et3N或DIPEA的堿存在下由R1-EKE表示*-(C1-C4)烷基_0_)原位 形成氯甲酸酯，使結(jié)構(gòu)1的胺與式R1-E-H的相應醇偶合。
結(jié)構(gòu)1結(jié)構(gòu)2可通過在例如Pd/C、Pt/C或PtO2的金屬催化劑存在下在約室溫的溫度下在例如
MeOH或EtOH的適當溶劑中進行氫化來還原硝基，或通過用例如鐵的金屬在例如H20/Et0H的溶劑混合物中在氯化銨存在下在室溫至95°C范圍內(nèi)的溫度下進行還原，由結(jié)構(gòu)2的化合 物獲得結(jié)構(gòu)1的化合物。A. b)或者，可通過包含以下項的程序來制備R2表示-CO-(C1-C3)烷基的式(I)化 合物■在標準還原條件下使用例如NaBH4的試劑在例如MeOH的溶劑中在約室溫的溫 度下，或者使用例如DiBAL的試劑在例如THF的溶劑中在約_78°C至室溫范圍內(nèi)的溫度下將 結(jié)構(gòu)3的酯還原成相應醇；■在標準氧化條件下使用例如MnO2、氯鉻酸吡錠或ΝΜ0/ΤΡΑΡ的試劑在例如AcCN 或CH2Cl2的溶劑中在約室溫的溫度下將醇氧化成相應醛；■在低于室溫(優(yōu)選地為約-78°C )的溫度下在例如THF的溶劑中添加烷基格林 納(Grignard)試劑，或者在約0°C的溫度下在例如CH2Cl2的溶劑中添加三烷基鋁試劑，得 到相應仲醇；及■在標準氧化條件下使用例如ΤΡΑΡ/ΝΜ0或MnO2的試劑在例如CH2Cl2或AcCN的 溶劑中在約室溫的溫度下來氧化醇以提供式(I)的化合物。
結(jié)構(gòu)3A. c)或者，可通過使用如下標準條件將結(jié)構(gòu)4的縮酮去保護來制備式(I)化合 物■在例如THF的溶劑中在約室溫的溫度下使用例如稀HCl水溶液的酸；或■在例如MeOH的溶劑中使用SCX硅膠；或■在例如MeOH的溶劑中使用例如對甲苯磺酸的硅膠結(jié)合的酸；或■在例如水的溶劑中在約0°C至約50°C范圍內(nèi)的溫度下使用例如甲酸的酸。 A. d)或者，可通過以下程序制備R2表示-CO-(C1-C3)烷基的式(I)化合物■在標準氧化條件下使用例如ΤΡΑΡ/ΝΜ0或MnO2的試劑在例如CH2Cl2或AcCN的 溶劑中在約室溫的溫度下氧化結(jié)構(gòu)4b (Ru表示(C1-C3)烷基)的醇；
或■自結(jié)構(gòu)4b (Ru表示氫)的醇開始執(zhí)行在A. b)下后三個步驟中所述的氧化_添
加-氧化程序。 B.中間物的合成可按照如以上部分A. b)中所述的程序由結(jié)構(gòu)5的化合物或按照如以上部分A. c) 中所述的程序由結(jié)構(gòu)6的化合物制備R2表示-CO-(C1-C3)烷基的結(jié)構(gòu)2的化合物。可由 R2表示-CO-(C1-C3)烷基的結(jié)構(gòu)2的化合物與例如(二乙氨基)硫三氟化物或(雙(2-甲 氧基乙基)胺基)硫三氟化物的氟化劑在例如甲苯的溶劑中在約60°C的溫度下制備R2表 示-CF2-(C1-C3)烷基的結(jié)構(gòu)2的化合物。可通過使甲烷磺酸4-乙?；?噁唑-2-基甲酯與4-硝基-2H_[1，2，3]三唑在例 如K2CO3或Cs2CO3的堿存在下在例如丙酮或AcCN的溶劑中在約室溫或80°C的溫度下(在 添加或不添加四丁基溴化銨的情況下)反應來制備A表示噁唑-2，4- 二基的結(jié)構(gòu)2的化合 物?；蛘撸稍诶鏒IPEA的堿存在下在例如DMF、丙酮或兩者的混合物的溶劑中在約室溫 或50°C的溫度下進行反應?？赏ㄟ^使1-(5_氯甲基-異噁唑-3-基)_乙酮與4-硝基-2H_[1，2，3]三唑在例 如K2CO3或Cs2CO3的堿存在下在例如丙酮或AcCN的溶劑中在約室溫或80°C的溫度下(在 添加或不添加四丁基溴化銨的情況下)反應來制備A表示異噁唑-2，4- 二基的結(jié)構(gòu)2的化 合物?；蛘?，可在例如DIPEA的堿存在下在例如DMF、丙酮或兩者的混合物的溶劑中在約室 溫或50°C的溫度下進行反應。以更通用方式，可通過使 Ms-O-CH2-A-C (0) - (C「C3)烷基或 Cl-CH2-A-C (0) - (C「C3) 烷基(尤其1-(5-氯甲基-異噁唑-3-基)-乙酮或甲烷磺酸4-乙?；?噁唑-2-基甲 酯)與4-硝基-2H-[1，2，3]三唑在例如K2CO3或Cs2CO3的堿存在下在例如丙酮或AcCN的 溶劑中在約室溫或80°C的溫度下(在添加或不添加四丁基溴化銨的情況下)反應來制備結(jié) 構(gòu)2的化合物?；蛘?，可在例如DIPEA的堿存在下在例如DMF、丙酮或兩者的混合物的溶劑 中在約室溫或50°C的溫度下進行反應。可通過使 4-硝基-2H_[1，2，3]三唑(Τ· E. Eagles 等人，Organic preparations and procedures 2(2)，117-119，1970 ；P.N.Neuman J. Heterocycl. Chem. 8，51-56，1971)在 例如K2CO3或Cs2CO3的堿存在下(在添加或不添加四丁基溴化銨的情況下)在例如丙酮 或AcCN的溶劑中在約室溫或80°C的溫度下與Cl-CH2-A-SO2-(C1-C3)烷基(尤其2-氯甲 基-5-甲烷磺?；鵢呋喃)反應來制備R2表示-SO2-(C1-C3)烷基的結(jié)構(gòu)2的化合物?；?者，可在例如DIPEA的堿存在下在例如DMF、丙酮或兩者的混合物的溶劑中在約室溫或50°C的溫度下進行反應。可與部分A. a)中所述的程序類似分別由結(jié)構(gòu)5及6的化合物制備結(jié)構(gòu)3及4的 化合物。 可自結(jié)構(gòu)3的個別化合物開始通過A.b)下所述的程序的第一步驟(Ru表示氫)或 前三個步驟(Ru表示(C1-C3)烷基)制備結(jié)構(gòu)4b的化合物。或者，可自結(jié)構(gòu)4c的個別化合物開始，在如THF的溶劑中使用TBAF通過硅烷基去
保護反應來制備結(jié)構(gòu)4b的化合物。 可與部分A. a)中所述的程序類似由以下結(jié)構(gòu)7的化合物制備結(jié)構(gòu)4c的化合物 可通過使4-硝基-2H-[1，2，3]三唑(Τ· E. Eagles 等人，Organic preparations and procedures 2(2)，117—119，1970 ；P.N.Neuman J. Heterocycl. Chem. 8，51—56，1971)與 (例如)市售5-氯甲基-呋喃-2-甲酸酯(A表示呋喃-2，5- 二基)或市售5-溴-戊酸酯 (A表示丙烷-1，3-二基)或4-氯甲基-噻唑-2-甲酸酯(A表示噻唑-2，4-二基)反應來 制備結(jié)構(gòu)5的化合物。若適當，則該反應可在例如K2CO3或Cs2CO3的堿存在下在例如丙酮或 AcCN的溶劑中在約室溫或80°C的溫度下在添加四丁基溴化銨的情況下進行?；蛘?，該反應 可在例如DIPEA的堿存在下在例如DMF、丙酮或兩者的混合物的溶劑中在約室溫或50°C的 溫度下進行?？膳c那些結(jié)構(gòu)5的化合物類似使用以下各物來制備結(jié)構(gòu)6的化合物在A表示呋喃-2，5- 二基的情況下，適當受保護的呋喃衍生物，例如2- (5-氯甲基-呋喃-2-基)-2-甲 基-[1，3] 二氧戊環(huán)；或在A表示丙烷-1，3- 二基的情況下，適當受保護的4-溴-丁基酮衍 生物，例如2- (4-溴-丁基)-2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)；或在A表示噻吩-2，5- 二基的情況 下，適當受保護的噻吩衍生物，例如2-(5_氯甲基-噻吩-2-基)-2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)； 或在A表示苯基-1，3-二基的情況下，適當受保護的苯基衍生物，例如甲烷磺酸3-(2_甲 基-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基)-芐酯；或在A表示吡啶-2，6- 二基的情況下，適當受保護的吡 啶衍生物，例如甲烷磺酸6- (2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基)-吡啶-2-基甲酯；或在A表 示吡啶-2，4-二基的情況下，適當受保護的吡啶衍生物，例如甲烷磺酸4-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基)_吡啶-2-基甲酯或甲烷磺酸2- (2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基)-吡 啶-4-基甲酯；或在A表示噻唑-2，4- 二基的情況下，適當受保護的噻唑衍生物，例如甲烷 磺酸4-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基)-噻唑-2-基甲酯或4-氯甲基-2-(2-甲基-[1， 3] 二氧戊環(huán)-2-基)_噻唑；或在A表示噻吩-2，4- 二基的情況下，適當受保護的噻吩衍 生物，例如2-(4_氯甲基-噻吩-2-基)-2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)或2-(5_氯甲基-噻 吩-3-基)-2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)；或在A表示噻唑-2，5- 二基的情況下，適當受保護的 噻唑衍生物，例如甲烷磺酸5- (2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基)-噻唑-2-基甲酯或5-氯 甲基-2-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基)-噻唑；或在A表示噁唑-2，5-二基的情況下， 適當受保護的噁唑衍生物，例如2-氯甲基-5- (2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基)-噁唑，或 式 Ms-O-CH2-A-C(ORx)2-(C1-C3)烷基或 Cl-CH2-A-C(ORx)2-(C1-C3)烷基的另一適當試劑。亦可使用例如乙二醇的試劑在例如TsOH的試劑存在下在例如甲苯的溶劑中在 約110°C的溫度下由R2表示-CO-(C1-C3)烷基的結(jié)構(gòu)2的化合物獲得結(jié)構(gòu)6的化合物；或 使用例如LiBF4及原甲酸三甲酯的試劑在例如乙二醇的溶劑中在約95°C的溫度下由R2表 示-CO-(C1-C3)烷基的結(jié)構(gòu)2的化合物獲得結(jié)構(gòu)6的化合物?；蛘?，可與部分A.b)中所述的程序類似，接著使用例如乙二醇的試劑在例如TsOH 的試劑存在下在例如甲苯的溶劑中在約110°c的溫度下將酮基官能團保護，由結(jié)構(gòu)5的化 合物合成結(jié)構(gòu)6的化合物。或者，可使用例如LiBF4&原甲酸三甲酯的試劑在例如乙二醇 的溶劑中在約95°C的溫度下執(zhí)行縮酮形成?？膳c那些結(jié)構(gòu)5的化合物類似使用以下各物在A表示噁唑-2，5- 二基的情況下， 噁唑衍生物，例如2-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)_乙基]-5-氯甲基-噁唑；或在A 表示噁唑-2，4- 二基的情況下，適當受保護的噁唑衍生物，例如甲烷磺酸2-(叔丁基-二甲 基-硅烷氧基甲基)_噁唑-4-基甲酯，由市售4-硝基-2H- [ 1，2，3]三唑(Τ. E. Eagles等人， Organic preparations and procedures 2(2),117-119,1970,P. N. Neuman J. Heterocycl. Chem. 8，51-56，1971)制備結(jié)構(gòu)7的化合物。可使用以下程序制備2- (5-氯甲基-呋喃-2-基)-2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)a) 在原甲酸三甲酯及例如LiBF4的催化劑存在下在例如乙二醇的溶劑中在約95°C的溫度下 保護市售1-呋喃-2-基-乙酮；b)以例如正丁基鋰的有機鋰試劑在例如THF的溶劑中在 約-78°C的溫度下進行鋰化且隨后添加DMF ；c)以例如NaBH4的還原劑在例如MeOH的溶劑 中在約0°C的溫度下進行還原；及d)使用(例如)甲烷磺?；仍诶鏓t3N及DMAP的堿 存在下在例如CH2Cl2的溶劑中在約0°C的溫度下將醇氯化?？墒褂靡韵鲁绦蛑苽?-(5-氯甲基-異噁唑-3-基)_乙酮a)使用(例如)叔丁基二甲基硅烷基氯在例如咪唑的堿存在下在例如T HF的溶劑中保護5-羥基甲基-異噁 唑-3-甲酸乙酯；b)以例如DiBAL的還原劑在例如THF的溶劑中在低于室溫的溫度下進行 還原；c)在標準氧化條件下使用例如MnO2的試劑在例如AcCN的溶劑中在約室溫的溫度下 將醇氧化；d)在約0°C的溫度下在例如CH2Cl2的溶劑中添加三甲基鋁；e)在標準氧化條件 下使用例如MnO2的試劑在例如AcCN的溶劑中在約室溫的溫度下將醇氧化；f)在原甲酸三 甲酯及例如LiBF4的催化劑存在下在例如乙二醇的溶劑中在約95°C的溫度下將硅烷基保護 基去保護；g)使用(例如)甲烷磺酰基氯在例如Et3N及DMAP的堿存在下在例如CH2Cl2的 溶劑中在約0°C的溫度下將醇氯化?？墒褂靡韵鲁绦蛑苽?-(5-氯甲基-噻吩-2-基)-2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)a) 以例如正丁基鋰的有機鋰試劑在N，N，N'，N'-四甲基-乙二胺存在下在例如THF的溶 劑中在約_78°C的溫度下使市售2-甲基-2-噻吩-2-基-[1，3] 二氧戊環(huán)鋰化且隨后添加 DMF ；b)以例如NaBH4的還原劑在例如MeOH的溶劑中在約0°C的溫度下進行還原；c)使用 (例如)甲烷磺?；仍诶鏓t3N及DMAP的堿存在下在例如CH2Cl2的溶劑中在約0°C的 溫度下將醇氯化?？赏ㄟ^以下程序制備甲烷磺酸6- (2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-吡啶_2_基 甲酯a)使市售2，6_ 二溴吡啶與例如正丁基鋰的有機鋰試劑在例如乙醚的溶劑中在 約-78°C的溫度下反應且隨后以N，N-二甲基乙酰胺在-78°C至室溫范圍內(nèi)的溫度下乙酰 化；b)在原甲酸三甲酯及例如LiBF4的催化劑存在下在例如乙二醇的溶劑中在約95°C的溫 度下執(zhí)行縮酮形成；c)以例如正丁基鋰的有機鋰試劑在例如乙醚的溶劑中在約_78°C的溫 度下進行鋰化且隨后以DMF甲?；籨)以例如NaBH4的還原劑在例如MeOH的溶劑中在約室 溫的溫度下進行還原；e)使用例如甲烷磺?；鹊脑噭┰诶鏑H2Cl2W溶劑中在例如Et3N 及DMAP的堿存在下在約0°C的溫度下進行甲磺?；?。可通過以下程序制備甲烷磺酸2-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-吡啶_4_基 甲酯a)使市售2，4_ 二溴吡啶與例如正丁基鋰的有機鋰試劑在例如乙醚的溶劑中在 約-78°C的溫度下反應且隨后以N，N-二甲基-甲酰胺在_78°C至室溫范圍內(nèi)的溫度下乙 ?；?；b)以例如NaBH4W還原劑在例如MeOH的溶劑中在約室溫的溫度下進行還原；c)使用 叔丁基二甲基硅烷基氯在例如咪唑的堿存在下在例如二氯甲烷的溶劑中保護醇；d)使受 保護醇與例如正丁基鋰的有機鋰試劑在例如乙醚的溶劑中在約_78°C的溫度下反應且隨后 以N，N-二甲基乙酰胺在_78°C至室溫范圍內(nèi)的溫度下乙?；?；e)在原甲酸三甲酯及例如 LiBF4的催化劑存在下在例如乙二醇的溶劑中在約95°C的溫度下執(zhí)行縮酮形成；f)在例如 TBAF的標準條件下在例如THF的溶劑中在約室溫或0°C的溫度下將硅烷基保護基去保護； g)使用例如甲烷磺酰基氯的試劑在例如CH2Cl2的溶劑中在例如Et3N及DMAP的堿存在下在 約0°C的溫度下進行甲磺?；??？赏ㄟ^使市售1-甲基環(huán)戊醇與溴在例如K2CO3的堿存在下在例如氯仿的溶劑 中在約0°C的溫度下反應，接著在例如TsOH的催化劑存在下以乙二醇保護，從而制備 2-(4-溴-丁基)-2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)。可如對于甲烷磺酸6-(2_甲基_[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基)_吡啶_2_基甲酯所述， 但以市售1，3- 二溴苯為起始來制備甲烷磺酸3-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基)-芐酯?？扇鐚τ诩淄榛撬?-(2-甲基-[1,3] 二氧戊環(huán)_2_基)_吡啶_2_基甲酯所述，
33但以市售2，4- 二溴吡啶為起始來制備甲烷磺酸4-(2-甲基_[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基)_吡 啶-2-基甲酯?？赏ㄟ^以下程序制備甲烷磺酸2-乙?；?吡啶-4-基甲酯a)使市售2，4_ 二溴 吡啶與例如正丁基鋰的有機鋰試劑在例如乙醚的溶劑中在約-78°C的溫度下反應且隨后以 N，N- 二甲基甲酰胺甲?；籦)以例如NaBH4的還原劑在例如MeOH的溶劑中在約室溫的溫 度下進行還原；c)在例如叔丁基二甲基硅烷基氯的硅烷基保護劑存在下在例如CH2Cl2的溶 劑中在例如咪唑的堿存在下進行保護；d)以例如正丁基鋰的有機鋰試劑在例如乙醚的溶 劑中在約_78°C的溫度下進行鋰化且隨后以N，N- 二甲基乙酰胺乙酰化；e)使用例如TBAF 的氟化劑在例如THF的溶劑中在約室溫的溫度下將硅烷基醚衍生物去保護；及f)使用例如 甲烷磺?；鹊脑噭┰诶鏑H2Cl2的溶劑中在例如Et3N及DMAP的堿存在下在約0°C的溫 度下進行甲磺?；??？扇鐚τ诩淄榛撬?- (2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-吡啶_4_基甲酯所述，但 以市售2，4- 二溴-噻唑為起始來制備甲烷磺酸4- (2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基)-噻 唑-2-基甲酯。可如對于2-(5-氯甲基-呋喃-2-基)-2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)所述，但以市售 1- (4-溴-2-噻吩基)-乙-1-酮為起始來制備2- (4-氯甲基-噻吩-2-基)-2-甲基-[1， 3] 二氧戊環(huán)?？赏ㄟ^以下程序制備4-氯甲基_噻唑-2-甲酸乙酯a)使市售草胺酸乙酯與勞 森試劑(Lawesson' s reagent)在例如甲苯的溶劑中在約80°C的溫度下反應；及b)以1， 3_ 二氯丙酮在例如甲苯的溶劑中在約110°C的溫度下環(huán)化。可通過A. b)下所述的程序，接著在原甲酸三甲酯及例如LiBF4的催化劑存在下在 例如乙二醇的溶劑中在約90°C的溫度下執(zhí)行縮酮形成，從而由4-氯-甲基-噻唑-2-甲酸 乙酯制備4-氯甲基-2-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基)-噻唑?？赏ㄟ^以下程序制備2-氯甲基-5-甲烷磺酰基_呋喃a)使市售5-硝基_呋 喃-2-甲酸乙酯與甲硫醇鈉在例如DMSO的溶劑中在約100°C的溫度下反應；b)以例如 m-CPBA的氧化劑在例如CH2Cl2的溶劑中在約室溫的溫度下進行氧化；c)以例如DiBAL的還 原劑在例如THF的溶劑中在低于室溫的溫度下進行還原；及d)使用例如甲烷磺?；鹊脑?劑在例如二氯甲烷的溶劑中在例如Et3N及DMAP的堿存在下在約0°C的溫度下進行氯化?？赏ㄟ^以下程序制備甲烷磺酸5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-噻唑_2_基 甲酯a)使市售2-溴-噻唑-5-甲醛與三甲基鋁在例如二氯甲烷的溶劑中在約0°C的溫度 下反應；b)以例如MnO2的氧化劑在例如乙腈的溶劑中在約室溫的溫度下進行氧化；c)在原 甲酸三甲酯及例如LiBF4的催化劑存在下在例如乙二醇的溶劑中在約95°C的溫度下執(zhí)行縮 酮形成；d)以例如正丁基鋰的有機鋰試劑在例如乙醚的溶劑中在約_78°C的溫度下進行鋰 化且隨后以N，N- 二甲基甲酰胺甲酰化；e)以例如NaBH4的還原劑在例如MeOH的溶劑中在 約室溫的溫度下進行還原；f)使用例如甲烷磺?；鹊脑噭┰诶鏑H2Cl2W溶劑中在例如 Et3N及DMAP的堿存在下在約0°C的溫度下進行甲磺?；?。可通過以下程序制備5-氯甲基-2-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-噻唑a) 以例如NaBH4的還原劑在例如MeOH的溶劑中在約室溫的溫度下還原市售2-溴-噻唑-5-甲 醛；b)使用叔丁基二甲基硅烷基氯在例如CH2Cl2的溶劑中在例如咪唑的堿存在下保護醇；c)以例如正丁基鋰的有機鋰試劑在例如乙醚的溶劑中在約_78°C的溫度下進行鋰化且隨 后以N，N-二甲基乙酰胺乙酰化；d)在原甲酸三甲酯及例如LiBF4的催化劑存在下在例如乙 二醇的溶劑中在約95°C的溫度下執(zhí)行縮酮形成；e)使用例如TBAF的氟化劑在例如THF的 溶劑中在約室溫的溫度下將硅烷基醚衍生物去保護；及f)使用例如甲烷磺酰基氯的試劑 在例如CH2Cl2的溶劑中在例如Et3N及DMAP的堿存在下在約0°C的溫度下進行氯化?？扇鐚τ?-氯甲基-2-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-噻唑所述，但以市售 4-溴-噻吩-2-甲醛為起始來制備2-(5-氯甲基-噻吩-3-基)-2-甲基-[1，3] 二氧戊 環(huán)?？赏ㄟ^以下程序制備甲烷磺酸4-乙酰基-噁唑-2-基甲酯a)使市售3-苯基-丙 烯酰胺與3-溴-2-氧-丙酸乙酯在例如NaHCO3的堿存在下在例如THF的溶劑中在約60°C 的溫度下進行噁唑形成反應；b)使用(例如)硅膠支撐的NaIO4及例如RuCl3水合物的金 屬錯合物在例如二氯甲烷的溶劑中在約室溫的溫度下進行氧化裂解；c)以例如NaBH4的還 原劑在例如EtOH的溶劑中在約0°C的溫度下進行還原；d)使用叔丁基二甲基硅烷基氯在例 如CH2Cl2的溶劑中在例如咪唑的堿存在下保護醇；e)以例如DiBAL的還原劑在例如CH2Cl2 的溶劑中在約_78°C的溫度下還原成醛；f)與三甲基鋁在例如二氯甲烷的溶劑中在約0°C 的溫度下反應；g)以例如MnO2的氧化劑在例如乙腈的溶劑中在約室溫的溫度下進行氧化； h)使用例如TBAF的氟化劑在例如THF的溶劑中在約室溫的溫度下將硅烷基醚衍生物去保 護；及i)使用例如甲烷磺?；鹊脑噭┰诶鏑H2Cl2的溶劑中在例如Et3N及DMAP的堿存 在下在約0°C的溫度下進行甲磺?；？赏ㄟ^以下程序制備甲烷磺酸2-(叔丁基_ 二甲基_硅烷氧基甲基)-噁唑-4-基 甲酯a)使市售3-苯基-丙烯酰胺與3-溴-2-氧-丙酸乙酯在例如NaHCO3的堿存在下 在例如THF的溶劑中在約60°C的溫度下進行噁唑形成反應；b)使用(例如)硅膠支撐的 NaIO4及例如RuCl3水合物的金屬錯合物在例如CH2Cl2的溶劑中在約室溫的溫度下進行氧 化裂解；c)以例如NaBH4的還原劑在例如EtOH的溶劑中在約0°C的溫度下進行還原；d)使 用叔丁基二甲基硅烷基氯在例如CH2Cl2的溶劑中在例如咪唑的堿存在下保護醇；e)以例如 DiBAL的還原劑在例如THF的溶劑中在約0°C的溫度下還原成醇；f)使用例如甲烷磺?；?氯的試劑在例如CH2Cl2的溶劑中在例如Et3N及DMAP的堿存在下在約0°C的溫度下進行甲 磺?；??？墒褂靡韵鲁绦蛑苽?- [1-(叔丁基_ 二甲基_硅烷氧基)_乙基]-5-氯甲基-噁 唑a)使市售噁唑與例如氯化異丙基鎂的有機鎂試劑，在例如THF的溶劑中，在約-15°C的 溫度下反應，隨后以N-甲氧基-N-甲基乙酰胺在_15°C至室溫范圍內(nèi)的溫度下乙?；籦) 以例如NaBH4W還原劑在例如MeOH的溶劑中，在約室溫的溫度下進行還原；c)使用叔丁基 二甲基硅烷基氯，在例如咪唑的堿存在下，在例如THF的溶劑中保護醇；d)使受保護醇與例 如叔丁基鋰的有機鋰試劑在例如THF的溶劑中，在_78°C至_40°C范圍內(nèi)的溫度下反應，且 隨后以N，N- 二甲基-甲酰胺在_78°C至室溫范圍內(nèi)的溫度下甲?；?；e)以例如NaBH4的還 原劑，在例如MeOH的溶劑中，在約室溫的溫度下進行還原；g)使用例如甲烷磺?；鹊脑?劑，在例如CH2Cl2的溶劑中，在例如Et3N及DMAP的堿存在下，在約0°C的溫度下進行氯化?？墒褂靡韵鲁绦蛑苽?-氯甲基-5-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-噁唑a) 以例如正丁基鋰的有機鋰試劑，在例如THF的溶劑中，在約-78V的溫度下，使市售噁唑鋰化，且隨后添加DMF ；b)以例如NaBH4的還原劑，在例如MeOH的溶劑中，在約0°C的溫度下進 行還原；c)使用叔丁基二甲基硅烷基氯，在例如咪唑的堿存在下，在例如THF的溶劑中保護 醇；d)以例如叔丁基鋰的有機鋰試劑，在例如THF的溶劑中，在_78°C至-40°C范圍內(nèi)的溫 度下鋰化，且隨后以DMF，在-78°C至室溫范圍內(nèi)的溫度下甲酰化；e)與三甲基鋁在例如二 氯甲烷的溶劑中，在約0°C的溫度下反應；f)以例如MnO2的氧化劑，在例如乙腈的溶劑中， 在約室溫的溫度下進行氧化；g)在原甲酸三甲酯及例如LiBF4的催化劑存在下，在例如乙 二醇的溶劑中，在約95°C的溫度下形成縮酮，且脫除硅烷基保護基；h)使用(例如)Ms-Cl 在例如Et3N及DMAP的堿存在下，在例如CH2Cl2的溶劑中，在約0°C的溫度下將醇氯化。式R1-E-COCl的氯甲酸酯或酸氯化物或式R1-E-COOH的羧酸可購得或根據(jù)熟知方 法(例如)自市售苯甲酸、苯甲醛、芐醇或其雜環(huán)類似物合成。亦為結(jié)構(gòu)8的化合物的式R1-E-COOH的酸在本領域熟知的或根據(jù)下文所述的方法
制備得到。
O入R1 結(jié)構(gòu)8可如路線

圖1中所述通過使3-氧-丙酸酯衍生物與亞硝酸鈉的水溶液在例如冰 乙酸的酸存在下反應來制備R3表示Me的結(jié)構(gòu)8的化合物。隨后以乙酸酐在例如冰乙酸的 酸及催化量的例如氯化汞或氯化鋅的金屬氯化物及鋅粉存在下使肟轉(zhuǎn)化，接著在例如亞硫 酰氯的脫水條件下在氯仿中進行環(huán)化，接著使用本領域已知的方法使酯官能團皂化，該方 法例如以例如NaOH的堿在例如乙醇/水或THF的溶劑或溶劑混合物中處理，進而提供所要 的酸衍生物。個別3-氧-丙酸酯衍生物可購得或在本領域熟知。
路線圖1:噁唑合成(1) 或者，可如路線圖2中所述通過使3-氧-丙酸酯衍生物與4-乙酰胺基-苯磺酰 基迭氮化物及例如Et3N的堿的溶液反應來制備結(jié)構(gòu)8的化合物。隨后以羧酰胺衍生物及 例如肆(乙酸根基)二銠(II) 二水合物的催化劑處理，接著使用三苯基膦及碘在例如Et3N的堿存在下進行環(huán)化，進而提供個別酯衍生物。使用本領域已知的方法(例如以例如NaOH 的堿在例如乙醇/水或THF的溶劑或溶劑混合物中處理)使酯官能團皂化，進而提供所要 的酸衍生物。個別3-氧-丙酸酯衍生物可購得或在本領域熟知。

路線圖2: 噁唑合成(2)或者，可如路線圖2b中所述通過使式R1COOH的酸衍生物的溶液與異氰基乙酸甲 酯在例如碳酸鉀倍半水合物或DIPEA的堿及DPPA存在下在例如DMF的溶劑中反應來制備 R3表示氫的結(jié)構(gòu)8的化合物。使用本領域已知的方法(例如以例如NaOH的堿在例如乙醇 /水或THF的溶劑或溶劑混合物中處理)使酯官能團皂化，進而提供個別酸衍生物。個別酸 R1COOH可購得或在本領域熟知。
路線圖2b: 噁唑合成(3)或者，可如路線圖3中所述通過使用例如亞硫酰氯的試劑在例如MeOH的溶劑中在 約0°c的溫度下使3-苯基絲胺酸衍生物酯化，接著使用例如H0Bt、DCC、N-甲基嗎啉的標準 條件在例如CH2Cl2的溶劑中在約0°C的溫度下與羧酸衍生物R3-COOH偶合來制備結(jié)構(gòu)8的 化合物。以例如戴斯-馬丁(Dess-Martin)過碘烷的氧化劑在例如CH2Cl2的溶劑中氧化醇， 接著使用三苯基膦及碘在例如Et3N的堿存在下進行環(huán)化，進而提供個別噁唑衍生物?？赏?過使用本領域已知的方法(例如以例如LiOH水溶液的堿在例如二噁烷的溶劑中處理)使
酯官能團皂化，從而獲得所要的酸衍生物。
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路線圖3: 噁唑合成(4)舉例而言，可根據(jù)路線圖4通過包含以下項的程序來獲得R1為芳基(該基團經(jīng) (C1-C4)烷氧基-(C1-C2)烷基取代)的結(jié)構(gòu)8的化合物■使用本領域已知的方法(例如以例如LiOH水溶液的堿在例如THF的溶劑中處 理)使經(jīng)羥基-(C1-C2)烷基取代的5-苯基-噁唑衍生物(根據(jù)路線圖5或6制備)皂化；■以例如烷基碘的烷基鹵化物在例如NaH的堿存在下在例如DMF的溶劑中使相應
醇烷基化；■使用本領域已知的方法(例如以例如NaOH的堿在例如乙醇/水或THF的溶劑 或溶劑混合物中處理)使所得酯皂化。 路線圖4 經(jīng)(C1-C4)烷氧基-(C1-C2)烷基取代的5-苯基-噁唑衍生物(Rz表示 (C1-C4)烷基且η表示1或2)的合成舉例而言，可根據(jù)路線圖5通過包含以下項的程序來獲得經(jīng)羥基-(C1-C2)烷基取 代的5-苯基-噁唑衍生物■類似于路線圖2b所述的方法，通過使苯基_ 二羧酸單酯衍生物與異氰基乙酸甲 酯反應來形成噁唑；■使用本領域已知的任一方法選擇性皂化苯基鍵結(jié)的酯基(例如通過以(例如) TFA使叔丁基酯發(fā)生酸催化裂解)；■以如硼烷的還原劑將所得酸還原成個別伯醇。 路線圖5 經(jīng)羥基-(C1-C2)烷基取代的5-苯基_噁唑衍生物的合成或者，可(例如)根據(jù)路線圖6通過包含以下項的程序來獲得經(jīng)羥基-(C1-C2)烷 基取代的5-苯基-噁唑衍生物■通過類似于路線圖2b所述的方法，使經(jīng)羥基_ (C1-C2)烷基取代的苯甲酸衍生物 與異氰基乙酸甲酯反應來形成噁唑； 路線圖6 經(jīng)羥基-(C1-C2)烷基取代的5-苯基-噁唑衍生物(2)的合成 結(jié)構(gòu) 9可通過首先使二氯乙酸甲酯與市售苯甲醛衍生物R1-CHO在例如KOt-Bu的堿存在 下在例如THF的溶劑中反應來制備結(jié)構(gòu)9的化合物。如路線圖7中所述，通過隨后以個別 硫代酰胺在例如MeCN的溶劑中進行轉(zhuǎn)化(環(huán)化)，接著使用本領域已知的方法(例如以例 如NaOH的堿在例如MeOH的溶劑中處理)使酯官能團皂化，從而獲得R3表示(C1-C4)烷基 或環(huán)丙基的所要的結(jié)構(gòu)9的化合物。個別苯甲醛R1-CHO可購得或在本領域熟知。硫代酰
胺可購得或可以勞森試劑由市售羧酰胺合成得到。 路線圖7 噻唑合成(1)，其中R3表示(C1-C4)烷基或環(huán)丙基或者，如路線圖8中所述，通過使二氯乙酸甲酯與市售苯甲醛衍生物R1-CHO在例 如KOt-Bu的堿存在下在例如THF的溶劑中反應來獲得R3表示氫的所要的結(jié)構(gòu)9的化合物。 隨后以市售硫脲進行轉(zhuǎn)化，接著以例如碳酸氫鈉的堿處理，進而提供胺基-噻唑衍生物。使 用例如CuBr2的Cu(II)衍生物進行桑德邁爾(Sandmeyer)轉(zhuǎn)化，接著在例如Pd/C、Pt/C或PtO2的金屬催化劑存在下發(fā)生氫化，進而提供所要的酯?？墒褂帽绢I域已知的方法(例如
以例如NaOH的堿在例如MeOH的溶劑中處理)進行酯官能團的皂化。
路線圖8: 噻唑合成(2) 無論何時獲得呈對映異構(gòu)體混合物形式的式(I)化合物，可使用本領域技術(shù)人 員已知的方法來分離該對映異構(gòu)體例如通過形成非對映體鹽且進行分離或通過HPLC通 過例如 Regis Whelk-Ol (R, R) (IOym)柱、DaicelChiralCel OD-H(5-10 μ m)柱或 Daicel ChiralPak IA(IOym)或AD-H(Sym)柱的手性固定相來達成。手性HPLC的典型條件為流 速為0. 8至150mL/min的洗脫劑A(EtOH，在例如Et3N或二乙胺的胺存在或不存在的情況 下)與洗脫劑B(己烷)的等度混合物。
具體實施方式
實驗部分
縮寫(如本文及以上描述中所使用)
Ac乙酰基
AcCl乙?；?br> AcCN乙腈
AcOH乙酸
aq.水溶液
atm大氣壓
Boc叔丁氧基羰基
BSA牛血清白蛋白
Bu 丁基
BuLi正丁基鋰
ca.約
cat.催化
DCC N, N' - 二環(huán)己基碳化二亞胺
DIPEA 二異丙基乙胺
DiBAL 二 -異丁基鋁氫化物
DMAP 4-N，N-二甲氨基吡啶DMF 二甲基甲酰胺DMSO 二甲基亞砜DPPA 二苯基磷?；顴A乙酸乙酯EIA酶免疫測定EDC N-(3- 二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽ELSD蒸發(fā)光散射檢測eq.當量ES+電噴霧，正離子電離Et 乙基ether 乙醚Et3N 三乙胺EtOH 乙醇FC硅膠快速柱層析h 小時HBTU 0_(苯并三唑基)-N，N, N' ,N'-四甲基脲六氟磷酸鹽hept 庚烷HOBt羥基苯并三唑HPLC高效液相色譜LC-MS液相色譜-質(zhì)譜m-CPBA間-氯過苯甲酸Me 甲基MeOH 甲醇min 分鐘MPLC中壓液相色譜MS 質(zhì)譜Ms甲烷磺?；? N-甲基-嗎啉-N-氧化物匪R核磁共振OAc乙酸鹽org.有機ρ 對p-TsOH對-甲苯磺酸PG保護基PyBOP苯并三唑基-氧基-三-吡咯啶基-鱗-六氟-磷酸鹽羅謝爾鹽(Rochelle' s salt)酒石酸鉀鈉rf滯留因子rt 室溫
sat.飽禾口SCX強陽離子交換劑sol.溶液TBA四-正丁基銨TBAF氟化四-正丁基銨TBDMS叔丁基-二甲基-硅烷基TBDPS叔丁基-二苯基-硅烷基TBTU 0-(苯并三唑-1-基)-N，N，N' ,N'-四甲基脲四氟硼酸鹽tBu 叔丁基TFA三氟乙酸THF四氫呋喃TIPS三-異丙基-硅烷基TLC薄層層析TMS三甲基_硅烷基TPAP高釕酸四丙基銨tE滯留時間TsOH對甲苯磺酸單水合物UV紫外線Vis可見光I 化學總則所有溫度以攝氏度CC )表示。除非另有所指，否則反應在室溫下發(fā)生。作為SCX 材料，使用來自 Silicycle 的 SiliaBond SCX。以0. 2mm板Merck硅膠60 F254進行分析型薄層層析(TLC)。以0. 2或0. 5mm板 Merck硅膠 60 F254 進行制備型薄層層析(TLC)。以 UV 或以 KMnO4 (3g)、K2CO3(20g)、NaOH 5% (3mL) &H20(300mL)的溶液，隨后加熱來進行檢測。使用硅膠60 Merck (0. 063-0. 200mm)或 Macherey-Nagel 硅膠(0. 063-0. 200mm) 進行快速柱層析(FC)及過濾；以EA、庚烷、CH2Cl2、CHCl3、MeOH或其混合物來洗脫。使用來自 International sorbent technology 的 Isolute SPE Flash SI II 柱 進行MPLC，以EA、庚烷、CH2Cl2, MeOH或其混合物來洗脫。LC-MS-條件01 (若未另外指示)分析具有AgilentllOO 二元泵及DAD的Thermo Finnigan MSQ SurveyorMS0 柱來自 Agilent Technologies 的 Zorbax SB-AQ 5 μ m, 4. 6X5(kim ID。洗脫劑A :H20+0. 04% TFA ;B :AcCN ；梯度經(jīng) 1 分鐘 5% B — 95% B。流 速4. 50mL/min。檢測UV/Vis+MS，tE 以分鐘給出。LC-MS-條件02 (若未另外指示)分析具有AgilentllOO 二元泵及DAD的 Thermo Finnig an MSQ Plus MS。柱來自 Agilent Technologies 的 Zorbax SB-AQ 5 μ m, 4. 6 X 50mm ID。洗脫劑=A :Η20+0· 04% TFA ；B =AcCN ；梯度經(jīng) 1 分鐘 5% B — 95% B。流速 4. 50mL/min。檢測:UV/Vis 及 / 或 ELSD+MS，tE 以分鐘給出。LC-MS-條件 05 (若未另外指示)分析Dionex GHP3200 二元泵，MS =Thermo MSQ Plus,DAD =Dionex PDA3000，ELSD Sedere Sedex 85。柱來自 Waters 的XbridgeC18 5 μ Μ,4. 6X 50mm ID，其已在 Dionex TCC-3200 隔室中恒溫。洗脫劑:Α :Η20+0· 04% TFA ；B =AcCN0 方法梯度經(jīng)1. 0分鐘5% B — 95% B。流速4. 5mL/min。檢測UV/Vis及/或ELSD及 MS, tE以分鐘給出。LC-MS-條件 05b (若未另外指示)分析Dionex GHP3200 二元泵，MS :Thermo MSQ Plus, DAD =Dionex PDA3000, ELSD =Sedere Sedex 85。 fe 自 AgilentTechnologies 的 Zorbax Extend C18 1. 8 μ M，4. 6 X 20mm，其已在 Dionex TCC-3200 隔室中恒溫。洗脫劑A H20+0. 04% TFA ；B =AcCN0 方法梯度經(jīng) 1. O 分鐘 5% B — 95% B。流速4. 5mL/min。檢 測:UV/Vis及/或ELSD及MS, tE以分鐘給出。制備型HPLC 來自 Waters 的 X-Bridge C18 5 μ m, 50 X 19mm ID。洗脫劑A H20+0. 5% NH4OH ；B =AcCN ；梯度經(jīng) 5 分鐘 10% B ^ 90% B0 流速40. OmL/min。檢測=UV/ Vis 及 / 或 ELSD。手性分析型HPLC :a) Regis Whelk 柱，4. 6 X 250mm，10 μ m。洗脫劑 A :Et0H+0. 05% Et3N0 洗脫劑 B:己烷。流速lmL/min。b) ChiralPak AD，4. 6 X 250讓，5 μ m。洗脫劑 A: EtOH+O. 05% Et3N。洗脫劑 B:己烷。流速lmL/min。c) ChiralCel OD, 4. 6 X 250mm, 10 μ mD 洗脫劑A :Et0H+0. 1% Et3N0洗脫劑B 己烷。流速:0· 8mL/min。手性制備型HPLC :a) Regis Whelk Ol 柱，50 X 250mm。流速:100mL/min。b) ChiralPak AD，20X250mm。流速10mL/min。c)ChiralCel OD，20 μ m，50mmX250mm。流速 100mL/minoNMR Bruker Avance 400 (400MHz) ；VarianMercury 300 (300MHz)；相對于所用的 溶劑，化學位移以PP m給出；多重性s =單峰；d = 二重峰；t =三重峰；q =四重峰；ρ = 五重峰；hex =六重峰；h印t =七重峰；m =多重峰；br =寬峰；偶合常數(shù)以Hz給出。以下實例說明本發(fā)明但完全不限制其范疇。通用程序通用程序A 酰胺偶合在玻璃小瓶中，在惰性氣氛(N2)下，向稱重于玻璃小瓶中的酸(1. 5當量)中添加 氨基三唑(1. O當量)于CH2Cl2中的溶液(O. 1M)。添加HOBt (2. O當量),DMAP (O. 25當量) 及DIPEA (2. O當量)于CH2Cl2 (每mmol HOBt，IOmL)中的溶液，接著添加EDC (1. 5當量)。 將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物傾倒于含有經(jīng)IM HCl (每g Isolute , 1. OmL)處理的硅藻土(來自S印artis的Isolute HM_N)的注射器上。以CH2Cl2(3X ImL) 洗脫產(chǎn)物且在減壓下移除溶劑。通過FC或HPLC純化殘余物來提供所要化合物。通用程序B 二氧戊環(huán)去保護(1)在玻璃小瓶中，在惰性氣氛(N2)下，以IN HCl (2. 7當量)處理二氧戊環(huán)(1. O當 量)于THF中的0.07M溶液且在室溫下攪拌反應混合物直至完成。添加水且以EA將產(chǎn)物 萃取兩次。將有機層經(jīng)MgSO4干燥，過濾且在減壓下移除溶劑。通過FC或HPLC純化殘余 物來提供所要化合物。通用程序C 二氧戊環(huán)去保護(2):向含有二氧戊環(huán)于MeOH中的0. 05M溶液的玻璃小瓶中添加SCX硅膠(每0. 05mmol 二氧戊環(huán)，70mg)且將反應混合物在室溫下攪拌18h。過濾混合物且在減壓下移除溶劑。通 過FC或HPLC純化殘余物來提供所要化合物。
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通用程序D 胺基甲酸酯形成(1)步驟1 在玻璃小瓶中，在惰性氣氛(N2)下，以碳酰氯(1. 3當量，于甲苯中的20%溶液)處 理醇(1.3當量)于CH2Cl2中的0.065M溶液。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。接著，將 反應混合物傾倒于含有經(jīng)IM NaOH(每gIsolute ，l. 25mL)處理的硅藻土(來自S印artis 的Isolute HM-N)的注射器上。以CH2Cl2 (3X ImL)洗脫產(chǎn)物且在減壓下移除溶劑。步驟2:以適當氨基三唑衍生物(1.0當量)及DIPEA (2.0當量)于CH2Cl2 (每mmol氨基三 唑衍生物，20mL)中的溶液處理氯甲酸酯且將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物 傾倒于含有經(jīng)IM HCl (每g Isolute , 1. OmL)處理的硅藻土(來自S印artis的Isolute HM-N)的注射器上。以CH2Cl2(3XlmL)洗脫產(chǎn)物且在減壓下移除溶劑。通過HPLC純化殘 余物來提供所要化合物。通用程序E 酯水解以IM NaOH水溶液(2. 0當量)處理個別羧酸酯(1. 0當量)于THF與例如MeOH 或EtOH的相應烷基醇的3 1混合物中的0.5M溶液。在攪拌3h后，形成白色懸浮液且在 減壓下移除有機揮發(fā)物。將剩余混合物以水(THF與MeOH的3 1混合物的量的一半)稀 釋，以冰浴冷卻且通過添加IM HCl水溶液來酸化(pH = 3-4)。過濾懸浮液且以冷水洗滌殘 余物以在干燥后提供所要的甲酸衍生物。通用程序F 2-乙?；坊?3-氧-丙酸酯衍生物的合成 在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，將個別 3_氧-丙酸酯衍生物(1.0當量)于冰乙酸中的2. 5M溶液冷卻至10°C且在該溫度下添加 NaNO2(1. 16當量)于水中的8. 2M溶液。在添加完成(15min)后，使溶液升溫至室溫且攪拌 2h。接著，將溶液傾倒于水(冰乙酸的體積的5. 3倍)中且在數(shù)分鐘后晶體開始出現(xiàn)。以 冰浴冷卻此懸浮液且通過過濾收集晶體。以冷水將濾餅洗滌數(shù)次，且通過與甲苯在減壓下 共沸蒸餾來移除水以提供個別2-羥基亞胺基-3-氧-丙酸酯衍生物，將其溶解于乙酸酐與 冰乙酸(對于1. Ommol個別3-氧-丙酸酯衍生物而言，0. 66mL)的1 1.3混合物中。向 該溶液中添加乙酸鈉(0. 06當量)及HgCl2 (0. 002當量)。使混合物回流lh，接著冷卻至 室溫且過濾。以乙醚沖洗固體，將有機濾液回收，以水洗滌3次且以IM K2CO3水溶液洗滌一 次。將有機層經(jīng)MgSO4干燥，過濾且在減壓下移除溶劑。通過FC純化粗產(chǎn)物以提供所要的 2-乙酰基胺基-3-氧-丙酸酯衍生物。通用程序G 環(huán)化(1): 在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在冰/ NaCl浴中將個別2-乙酰基胺基-3-氧-丙酸酯衍生物(1.0當量)于氯仿中的1.6M溶液 冷卻至約0°C。將SOCl2 (1.4當量)添加至經(jīng)攪拌溶液中且將溫度保持在約0°C下達30分 鐘。接著，將溶液在回流下攪拌1小時。添加另外0.25當量的SOCl2且使反應混合物再回 流1小時。以IM K2COyK溶液中止過量S0C12。將水層以乙醚萃取兩次。將所合并的有機 相以水洗滌一次且經(jīng)MgSO4干燥，過濾且在減壓下移除溶劑以提供所要噁唑衍生物。通用程序H:環(huán)化(2): 在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，將 Et3N (4. 1當量)，接著個別2-(羰基-氨基)-3-氧-丙酸酯衍生物(1. 0當量)于CH2Cl2中 的0. IM溶液添加至三苯基膦(2.0當量)及碘(2.0當量)于CH2Cl2中的0.2M溶液中。在 室溫下將反應混合物攪拌1. 5h。在減壓下移除溶劑且通過F C純化殘余物以提供所要噁唑 衍生物。通用程序I :N插入 在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，經(jīng)1. 5h 將重氮基衍生物(1.0當量)于1，2_ 二氯乙烷中的0. 5M溶液添加至羧酰胺衍生物(1.0當 量)及乙酸銠(II)(肆(乙酸根基)二銠(II) 二水合物，0. 05當量)于1，2_二氯乙烷(每 mmol羧酰胺衍生物，3mL)中的回流溶液中。接著，在回流下將反應混合物攪拌1. 5h。在減 壓下移除溶劑且通過F C純化殘余物以提供所要的2-(羰基-氨基)-3-氧-丙酸酯衍生 物。通用程序J 重氮化 在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在0°C下，以4-乙酰胺基苯磺?；?1. 0當量)、接著以Et3N(3. 0當量)處理3-氧-丙酸酯 衍生物(1.0當量)于AcCN中的0. 17M溶液。在室溫下將反應混合物攪拌lh。在減壓下移 除溶劑，在乙醚_石油醚中濕磨殘余物且過濾。在減壓下移除溶劑且通過FC純化殘余物以 提供所要重氮基衍生物。通用程序 K 克來森縮合(Claisen condensation) Α)在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在室溫 下以數(shù)滴DMF、接著以乙二酰氯(1.3當量)處理酸衍生物(1.0當量)于1，2_ 二氯乙烷中 的1.3M溶液。將反應混合物在室溫下攪拌3h，接著在80°C下攪拌20min。在減壓下移除溶 劑。B)在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在 10°C下以氯化鎂(2.5當量)處理丙二酸單乙酯鉀鹽(2當量)于乙腈中的0.83M溶液且將 懸浮液在10°C下攪拌30min且在室溫下攪拌3h。將反應混合物冷卻至0°C且經(jīng)15min以在 A下制備的酸氯化物的溶液、接著以Et3N(2當量)逐滴處理。在室溫下將所得懸浮液攪拌 20h。在減壓下移除溶劑且以甲苯汽提殘余物。將殘余物溶解于甲苯(每mmol丙二酸單乙 酯鉀鹽，1.5mL)中且在10°C下以與甲苯相同量的4M HCl處理。將有機層以4M HC1、水洗滌 兩次，經(jīng)MgSO4干燥，過濾且在減壓下移除溶劑。通過FC純化殘余物以提供所要衍生物。通用程序L 二氧戊環(huán)去保護(3)向含有二氧戊環(huán)于MeOH中的0. 05M溶液的玻璃小瓶中添加硅膠結(jié)合的對甲苯磺 酸(每0. 05mmol 二氧戊環(huán)，70mg，來自Silicycle的R60530B硅膠結(jié)合的對甲苯磺酸)，且 將反應混合物在室溫下攪拌18h。過濾混合物。通過FC或HPLC純化殘余物來提供所要化 合物。通用程序M 環(huán)化(3): 在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在室溫下 以碳酸鉀倍半水合物或者DIPEA(1. 2當量至1. 5當量)、接著以異氰基乙酸甲酯(1. 5當量 至3. 2當量)于DMF中的2. OM溶液處理酸(1. 0當量)于DMF中的0. 5M溶液，且將混合物 在室溫下攪拌5min。將反應混合物冷卻至0°C且以DPPA(1. 1當量)于DMF中的0. 67M溶 液處理。將所得懸浮液在0°C下攪拌2h且在室溫下攪拌15h。接著，將其傾倒于EA與甲苯 的1 1混合物中，且將有機層以水、10%檸檬酸、水及飽和NaHCO3水溶液洗滌。將有機層 經(jīng)MgSO4干燥，過濾且在減壓下移除溶劑。通過FC純化殘余物以提供所要衍生物。通用程序N 二氧戊環(huán)去保護⑷在玻璃小瓶中，在惰性氣氛(N2)下，以甲酸(與水相同的體積)處理二氧戊環(huán)(1. 0 當量)于水中的0. IM溶液，且在范圍介于0°C與50°C之間的溫度(優(yōu)選為室溫)下攪拌反
46應混合物。使用IN NaOH將pH值調(diào)整至8_9且以EA將產(chǎn)物萃取兩次。將有機層經(jīng)MgSO4 干燥，過濾且在減壓下移除溶劑。通過FC或HPLC純化殘余物來提供所要化合物。通用程序0 胺基甲酸酯形成(2):在玻璃小瓶中，在惰性氣氛(N2)下，向適當氨基三唑衍生物(1.0當量)于 AcCN(或CH2Cl2)中的溶液(0.05M溶液)中添加氯甲酸4-硝基苯酯(1. 1當量)及 DIPEAd. 0當量)。在惰性氣氛下，將混合物攪拌30min，且隨后將其轉(zhuǎn)移至含有適當醇(1. 4 當量)的玻璃小瓶中。在添加DIPEA(1. 0當量)后，將混合物在60°C下攪拌12h。將反應 混合物傾倒于含有經(jīng)IM NaOH(每g Isolute ，1. 25mL)處理的硅藻土(來自S印artis的 Isolute HM-N)的注射器上。以CH2Cl2 (3 X ImL)洗脫產(chǎn)物。在減壓下移除溶劑。通過FC 或HPLC純化殘余物來提供所要化合物。通用程序P 格林納加成在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在_78°C 下以適當環(huán)丙基或烷基溴化鎂(4.0當量)處理醛(1.0當量)于THF中的0. IM溶液。將反 應混合物在_78°C下攪拌90min且在室溫下攪拌45min，隨后通過傾倒于飽和NH4Cl水溶液 中來中止，以EA萃取，且將所合并的有機萃取物經(jīng)MgSO4干燥，過濾且在減壓下移除溶劑。 通過Fc純化殘余物來提供所要化合物。通用程序Q 醇氧化作用在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在室溫下 以NMO (3. 0當量)處理醇(1. 0當量)于CH2Cl2中的0. IM溶液且將反應混合物攪拌5min。 接著添加TPAP (0. 1當量)，且將反應混合物在室溫下攪拌2h且隨后在減壓下移除溶劑。通 過Fc純化殘余物來提供所要化合物。通用程序R 縮合 在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在_78°C 下，將醛衍生物(1當量)于二氯-乙酸甲酯(1.0當量)中的溶液經(jīng)Ih添加至KOt-Bu (1.0 當量)于THF中的1.45M懸浮液中。將反應混合物在_78°C下攪拌5h且在室溫下攪拌隔 夜。在減壓下移除溶劑且將殘余物溶解于EA中且以水洗滌。將有機層經(jīng)MgSO4干燥且在 減壓下濃縮以提供相應3-氯-2-氧-丙酸甲酯衍生物。通用程序S 環(huán)化(4) R3表示(C1-C4)烷基或環(huán)丙基。
在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，將個別硫 代酰胺(1.0當量)于MeCN中的0. 5M溶液以及分子篩4人(每mmol硫代酰胺，91mg)添加 至個別3-氯-2-氧-丙酸酯衍生物(1.0當量)于MeCN中的2. 2M溶液中。在室溫下攪拌 5h后，以冰浴冷卻混合物且過濾出所獲沉淀物。將殘余物以冷MeCN洗滌，加以干燥，溶解 于MeOH(如用于硫代酰胺的MeCN的量的1. 12倍)中且在50°C下攪拌6h。在減壓下移除 溶劑以提供相應噻唑-4-甲酸酯衍生物。通用程序T 環(huán)化(5) 在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，將 3_氯-2-氧-丙酸酯衍生物(1.0當量)于丙酮中的0. 57M溶液添加至硫脲(1.0當量)于 丙酮中的0. 72M溶液中。將反應混合物在57°C下攪拌隔夜。過濾所冷卻的反應混合物且在 減壓下移除溶劑。將殘余物溶解于水中以獲得0. 2M溶液，將其以飽和NaHCO3水溶液處理 直至達到PH 7。接著，以乙醚萃取混合物，將有機層合并，經(jīng)MgSO4干燥且在減壓下移除溶 劑以提供所要的2-氨基-噻唑衍生物。通用程序U:桑德邁爾反應(SandMeyer reaction) 在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在5°C下， 以亞硝酸異戊酯(1. 45當量)謹慎處理CuBr2 (0. 97當量)于AcCN中的0. 18M溶液。將反 應混合物攪拌30min且接著逐份添加2-氨基-噻唑-4-甲酸酯衍生物(0. 86當量)。將所 得混合物在室溫下攪拌15min，接著在40°C下攪拌30min且在65°C下攪拌lh。在減壓下移 除溶劑且通過FC純化殘余物以提供所要溴基衍生物。通用程序V:去鹵化 在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在H2氣氛下，以Pd/C(10% Pd，對于Immol溴化物而言，200mg)還原溴化物(1.0當量)于EtOH中的0. 16M溶液。經(jīng)硅藻土過濾反應混合物且在減壓下移除溶劑以提供所要的還原衍生物。通用程序W:酯化在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在0°C下 以亞硫酰氯(1. 1當量)處理酸(1.0當量)于MeOH中的IM溶液。接著，將所得混合物在 室溫下攪拌隔夜。在減壓下移除揮發(fā)物并將殘余物在EA中濕磨且過濾以提供所要化合物。 通過FC或HPLC純化殘余物來提供所要化合物。通用程序X 酰胺偶合在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在0°C下 以HOBt (1. 1當量)、DCC (1. 1當量)、N-甲基嗎啉(1. 5當量)及胺(1當量)處理酸(1. 0 當量)于CH2Cl2中的0. 2M溶液。將所得混合物在室溫下攪拌2h，傾倒于5 % KHSO4中，攪 拌15min，加以過濾且以CH2Cl2洗滌。以CH2Cl2萃取水相且將所合并的有機相以飽和NaHCO3 水溶液、鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，加以過濾且在減壓下移除溶劑。純化殘余物提供標題化 合物。通用程序Y:環(huán)化在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在0°C下 以戴斯-馬丁過碘烷(1.0當量)處理酰胺(1當量)于CH2Cl2中的0. 13M溶液。將所得 混合物在室溫下攪拌Ih且通過堿性氧化鋁(活性I)及砂的短栓塞過濾至含有三苯基膦 (2.02當量)、12(2.0當量)及Et3N(4.0當量)于CH2Cl2 (與在氧化步驟中相同的量)中的 新制溶液的燒瓶中。以CH2Cl2洗滌濾餅。在15min后，將反應混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗，以飽 和Na2S2O3水溶液處理且以CH2Cl2萃取。將有機層以飽和NaHCO3水溶液洗滌，加以過濾，且 在減壓下移除溶劑。純化殘余物提供所要化合物。通用程序Z 酯水解以IM NaOH水溶液(5. 0當量)處理個別羧酸酯(1. 0當量)于THF與例如MeOH 或EtOH的相應烷基醇的1 1混合物中的0.2M溶液，且在室溫下攪拌反應混合物直至完 成。通過添加IM HCl水溶液來酸化反應混合物(pH = 3-4)且以EtOAc萃取混合物。將所 合并的有機萃取物經(jīng)MgSO4干燥，過濾，且在減壓下移除溶劑以在干燥后提供所要羧酸衍生 物。通用程序Zl 酰胺偶合在玻璃小瓶中，在惰性氣氛(N2)下，以HATUa.O當量)處理羧酸鋰(1.0當量) 于DMF中的0. 04Μ溶液，且將反應混合物在室溫下攪拌lOmin。接著，添加胺(1.0當量)于 DMF中的0. 07M溶液，接著添加DIPEA (2. 84當量)，且在室溫下攪拌所得混合物直至完成。 添加水且以EtOAc將水層萃取兩次。將所合并的有機萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾且在減壓 下移除溶劑。通過FC或HPLC純化殘余物來提供所要化合物。中間物的合成5-(4_硝基-[1，2，3]三唑_2_基甲基)-呋喃_2_甲酸甲酉旨在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，以5-氯 甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(2. 66g，14. 47讓ol)，接著 K2CO3(9. 18g，65. 75mmol)及 TBA 溴化 物(848mg，2. 63mmol)處理 4-硝基 _2H_[1，2，3]三唑(1. 50g，13. 15mmol)于丙酮(26. 3mL) 中的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在減壓下移除溶劑，添加水(50mL)且以
49EA(3X30mL)萃取產(chǎn)物，將所合并的有機萃取物經(jīng)MgSO4干燥，過濾且在減壓下移除溶劑。 通過FC (50 50庚烷-EA)純化殘余物來提供呈黃色油狀的標題化合物TLC :rf (50 50 庚烷 EA) = 0. 22。LC-MS-條件 02 :tE = 0. 90min。[5-(4_硝基-[1，2，3]三唑_2_基甲基)-呋喃_2_基]-甲醇在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在-10°C 下以DiBAL (4. 36mL，于甲苯中的IM溶液，4. 36mmol)逐滴處理5-(4-硝基-[1，2，3]三 唑-2-基甲基)-呋喃-2-甲酸甲酯(325mg, 1. 28mmol)于THF (13. OmL)中的溶液。將反應 混合物在-10°C下攪拌lh，接著在室溫下攪拌lh。添加飽和羅謝爾鹽(Rochelle' s salt) 水溶液(40mL)且將反應混合物在室溫下攪拌lh。以EA(2X30mL)萃取水層。將所合并的 有機萃取物經(jīng)MgSO4干燥，過濾且在減壓下移除溶劑。通過FC(50 50庚烷-EA)純化殘余 物來提供標題化合物:TLC :rf (50 50 庚烷-EA) = 0. 28。LC-MS-條件 02 :tE = 0. 77min。5-(4_硝基-[1，2，3]三唑_2_基甲基)-呋喃_2_甲醛在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在室溫下 以 Mn02(644mg，6. 67mmol)處理[5-(4-硝基-[1，2，3]三唑 _2_ 基甲基)-呋喃-2-基]-甲 醇(248mg，l. llmmol)于AcCN(ll.OmL)中的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，隨后 通過硅藻土過濾且在減壓下移除溶劑。通過FC(40 60庚烷-EA)純化殘余物來提供標題 化合物TLC:rf(40 60 庚烷-EA) =0.26。LC-MS-條件 02 :tK = 0. 84min。1-[5-(4-硝基-[1，2，3]三唑_2_基甲基)-呋喃_2_基]-乙醇在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在-10°C 下以三甲基鋁(0. 32mL，于庚烷中的2M溶液，0.64mmol)處理5-(4-硝基-[1，2，3]三 唑-2-基甲基)-呋喃-2-甲醛(180mg，0. 81mmol)于CH2Cl2 (8. OmL)中的溶液。將反應混 合物在0°C下攪拌2h，接著傾倒于飽和NH4Cl水溶液(5mL)上，以CH2C12(10. OmL)、接著IN HCl (IOmL)稀釋。以CH2Cl2(2X20mL)萃取混合物。將所合并的有機萃取物經(jīng)MgSO4干燥， 過濾且在減壓下移除溶劑。通過FC(50 50庚烷-EA)純化殘余物來提供呈黃色油狀的標 題化合物TLC :rf (50 50 庚烷-EA) =0.31。LC-MS-條件 02 :tK = 0. 82min。1-[5-(4-硝基-[1，2，3]三唑_2_基甲基)-呋喃_2_基]-乙酮在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在室溫下 以 MnO2 (238mg, 2. 47mmol)處理 1-[5- (4-硝基-[1，2，3]三唑-2-基甲基)-呋喃 _2_基]-乙 醇(98mg，0.41mmol)于AcCN (4. OmL)中的溶液，且將反應混合物在室溫下攪拌2天，隨后通 過硅藻土過濾。在減壓下移除溶劑以提供呈白色固體狀的標題化合物。LC-MS-條件02 :tK =0. 86min。2-[5-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán) _2_ 基)-呋喃 _2_ 基甲基]_4_ 硝基 _2H_[1，2， 3]三唑在惰性氣氛(N2)下，在裝備有磁性攪拌棒及迪恩_斯達克裝置(Dean-Stark) 的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中，以原甲酸三甲酯(0. 17mL, 1. 52mmol)及四氟硼酸鋰(14mg， 0. 15mmol)處理1-[5_(4_硝基-[1，2，3]三唑_2_基甲基)-呋喃_2_基]-乙酮(180mg, 0. 76mmol)于乙二醇(0. 85mL，15. 24mmol)中的溶液。將所得混合物加熱至95°C隔夜。使 反應混合物冷卻至室溫。添加NaHCO3(IOmL)及EA(IOmL)且以EA(2X IOmL)萃取水相。將 所合并的有機萃取物以鹽水(IOmL)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，加以過濾且在減壓下移除溶劑。通過FC (60 30庚烷-EA)純化殘余物來提供呈無色油狀的標題化合物TLC :rf (60 30庚 烷-EA) = 0. 31。LC-MS-條件 02 :tE = 0. 94min ； [M+H]+ = 281. 01。2-[5-(2-甲基-[1，3] 二 氧戊環(huán) _2_ 基)-呋喃 _2_ 基甲基]_2H_[1，2，3]三 唑-4-基胺在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，將 2-[5-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基)-呋喃-2-基甲基]-4-硝基-2H-[1，2，3]三唑 (218mg，0. 78mmol)、鐵粉(132mg，2. 33mmol)與 NH4Cl (210mg，3. 89mmol)在 EtOH (4· OmL)與 水(2. OmL)的混合物中的混合物在75°C下攪拌0.5h。趁熱過濾反應混合物且在減壓下濃 縮。添加CH2Cl2(20mL)，接著添加mNa0H(20mL)。以CH2Cl2 (2 X 20mL)萃取水層。將所合并 的有機萃取物經(jīng)MgSO4干燥，過濾，且在減壓下移除溶劑以提供呈黃色油狀的標題化合物。 LC-MS-條件 02 :tE = 0. 71min ； [M+H]+ = 251. 16。2-呋喃-2-基-2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，以原 甲酸三甲酯(100. OmL，908. Ommol)、接著 LiBF4 (7. 00g，75mmol)處理 1_ 呋喃 _2_ 基-乙 酮(50.00g，454.0mmol)于乙二醇(500. OmL)中的溶液。將反應混合物在95°C下加熱隔 夜。添加飽和NaHCO3水溶液(500mL)且以EA(500mL)萃取混合物。將有機萃取物以鹽水 (2X250mL)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，加以過濾且在減壓下移除溶劑。通過蒸餾純化殘余物(11 毫巴，71-73°C )來提供呈無色油狀的標題化合物。[5-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基)_呋喃-2-基]-甲醇在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在_78°C 下，向n-BuLi(14. 6mL，于己烷中的1.6M溶液，23. 35mmol) T THF (2ImL)中的溶液中逐滴添 加 2-呋喃-2-基-2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)(3. OOg, 19. 46mmol)于 THF (6. OmL)中的溶液。 接著，將反應混合物在_78°C下攪拌lh，隨后逐滴添加DMF (4. 52mL, 58. 38mmol)。將反應混 合物在-78 °C下攪拌Ih。添加飽和NH4Cl水溶液(50mL)且以EA(2X50mL)萃取混合物。將 所合并的有機萃取物經(jīng)MgSO4干燥，過濾且在減壓下移除溶劑以提供5. 91g呈橙色油狀的 粗 5-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基)_ 呋喃-2-甲醛。LC-MS-條件 02 :tK = 0. 75min ； [M+H]+ = 183. 23。在惰性氣氛(N2)下將粗物質(zhì)溶解于MeOH(59. OmL)中且在0°C下經(jīng)20min 以NaBH4 (1. 53g，38. 92mmol,5等份)逐份處理。將反應混合物在室溫下攪拌45min。將反應 混合物傾倒于水(80mL)上，且以EA(2X60mL)萃取水層。將所合并的有機萃取物經(jīng)MgSO4 干燥，過濾且在減壓下移除溶劑。通過FC(50 50庚烷-EA)純化殘余物來提供標題化合 物=TLC :rf (50 50 庚烷-EA) = 0. 27。LC-MS-條件 02 :tE = 0. 65min ； [M+H]+ = 185. 28。2-[5-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán) _2_ 基)-呋喃 _2_ 基甲基]_4_ 硝基 _2H_[1，2， 3]三唑在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在0°C下， 以 Et3N(3. 14mL，22. 59mmol)、接著 DMAP(212mg，1. 74mmol)及 Ms-Cl (1. 62mL，20. 85mmol) 處理[5-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基)-呋喃-2-基]-甲醇(3. 20g，17. 37mmol)于 無水CH2Cl2(32. OmL)中的溶液。在室溫下攪拌2h后，將反應混合物以水(30mL)中止，以 CH2Cl2 (30mL)萃取，且將所合并的有機萃取物經(jīng)MgSO4干燥，過濾，且在減壓下移除溶劑以 提供4. 49g呈棕色油狀的粗2- (5-氯甲基-呋喃-2-基)-2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)。在惰性氣氛(N2)下，以 4-硝基-2H-[1，2，3]三唑(1. 97g, 17. 27mmol)、K2CO3 (7. 16g，51. 82mmol)、 接著TBA溴化物(1. llg, 3. 45mmol)處理于丙酮(43mL)中的粗物質(zhì)。將反應混合物在室溫 下攪拌2天。添加水(30mL)，接著添加EA(40mL)。以EA(40mL)萃取水層且將所合并的有 機萃取物經(jīng)MgSO4干燥，過濾，且在減壓下移除溶劑。通過FC(60 40庚烷-EA)純化殘余 物來提供呈橙色油狀的標題化合物TLC :rf (60 40庚烷-EA) = 0. 28。LC-MS-條件02 tE = 0. 95min ； [M+H]+ = 281. 01。2-(5-氯甲基-呋喃-2-基)-2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在0°C下， 以 Et3N (3. 44mL, 22. 80mmol)、接著 DMAP(232mg，1. 90mmol)及 Ms-Cl (1. 77mL，22. 80mmol) 處理[5-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基)-呋喃-2-基]-甲醇(3. 50g, 19. OOmmol)于 無水CH2Cl2(35. OmL)中的溶液。在室溫下攪拌2h后，將反應混合物以水(40mL)中止，以 CH2Cl2 (40mL)萃取，且將所合并的有機萃取物經(jīng)MgSO4干燥，過濾，且在減壓下移除溶劑。 通過FC(8 2 0.1庚烷-EA-Et3N)純化殘余物來提供呈黃色油狀的標題化合物TLC: rf (4 1 庚烷-EA) = 0. 35。2-[5-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán) _2_ 基)-呋喃 _2_ 基甲基]_4_ 硝基 _2H_[1，2， 3]三唑在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在室溫 下以 DIPEA(2. 63mL，15. 34mmol)處理 4-硝基-2H_[1，2，3]三唑(875mg,7. 67mmol)于 DMF (7. OmL)中的溶液。30min后，添加2-(5-氯甲基-呋喃-2-基)-2-甲基-[1，3] 二氧 戊環(huán)(1.87g，9. 21mmol)于DMF(7. OmL)中的溶液且將反應混合物在50°C下攪拌16h。添加 水(IOOmL)，接著添加EA (IOOmL)。以EA (IOOmL)萃取水層且將所合并的有機萃取物經(jīng)MgSO4 干燥，過濾，且在減壓下移除溶劑。通過FC(2 1庚烷-EA)純化殘余物來提供呈橙色油狀 的標題化合物:TLC :rf (2 1 庚烷-EA) = 0. 26。LC-MS-條件 02 :tE = 0. 95min ； [M+H]+ = 281. 01。6-溴-己-2-酮在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在 0°C 下，以 K2CO3 (33. Ilg, 239. 62mmol)處理市售 1_ 甲基環(huán)戊醇(4. 00g，39. 94mmol)于 CHCl3 (130mL)中的溶液且將反應混合物攪拌15min。接著添加溴(10. 23mL, 199. 68mmol)且 將反應混合物在0°C下攪拌2. 5h。將反應混合物緩慢傾倒于經(jīng)冰冷凍的飽和Na2S2O3水溶 液(IOOmL)上。將有機層以水(2X250mL)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾且在減壓下移除溶劑。 通過FC (梯度庚烷一75 25庚烷-EA)純化殘余物來提供呈黃色油狀的標題化合物TLC: rf (75 25 庚烷-EA) = 0. 36。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 1. 66-1. 80 (m，2H)，1. 82-1. 93 (m， 2H)，2. 15 (s，3H)，2. 48 (t, J = 7. 3Hz,2H)，3. 41 (t, J = 6. 5H z，2H)。2-(4-溴-丁基)-2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)在惰性氣氛(N2)下，在裝備有磁性攪拌棒及迪恩-斯達克裝置的經(jīng)火焰干燥的圓 底燒瓶中，以乙二醇(10. 4mL, 186. 92mmol)及 Ts0H(35mg，0. 19mmol)處理 6-溴-己-2-酮 (3. 34g, 18. 65mmol)于甲苯(71. 3mL)中的溶液。將反應混合物加熱至回流，歷時3h，使其 冷卻至室溫，且添加飽和NaHCO3水溶液(IOOmL)及乙醚(IOOmL)，且將水相以水(2X IOOmL) 洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，且在減壓下移除溶劑以提供標題化合物。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 1. 34 (s，3Η)，1. 50-1. 65 (m, 2H)，1. 65-1. 75 (m, 2H)，1. 84-1. 98 (m, 2H)，3. 43 (t，J = 6. 8Hz，2H)，3. 90-4. 04 (m, 4H)。2-[4-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán) _2_ 基)-丁基]_4_ 硝基 _2H_[1，2，3]三唑在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，以 2_ (4-溴-丁基)-2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)(215mg,0. 96mmol)于 AcCN (LOmL)中的溶液處 理4-硝基-2H-[1，2，3]三唑(100mg，0. 88mmol)及Cs2CO3(315mg，0. 96mmol)于AcCN(l. OmL) 中的溶液。將反應混合物在80°C下攪拌16h。添加水(20mL)，接著添加EA(30mL)。以 EA(30mL)萃取水層且將所合并的有機萃取物經(jīng)MgSO4干燥，過濾，且在減壓下移除溶劑。通 過FC (2 1庚烷-EA)純化殘余物來提供標題化合物TLC :rf(2 1庚烷-EA) = 0. 33。 LC-MS-條件 02 :tE = 0. 92min。2-[4-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán) _2_ 基)-丁基]_2H_[1，2，3]三唑 _4_ 基胺在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，將 2-[4-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基)-丁基]-4-硝基-2H-[1，2，3]三唑(250mg， 0.98mmol)、鐵粉(165mg,2. 93mmol)及 NH4Cl (264mg，4. 88mmol)在 Et0H(3.0mL)與水 (1. 5mL)的混合物中的混合物在85°C下攪拌30min。趁熱過濾反應混合物且在減壓下濃 縮。添加CH2Cl2 (20mL)，接著添加水(20mL)。以CH2Cl2 (2 X 20mL)萃取水層，且經(jīng)MgSO4干燥 所合并的有機萃取物，加以過濾，且在減壓下移除溶劑以提供呈淺黃色油狀的標題化合物。 LC-MS-條件 02 :tK = 0. 66min ； [M+H]+ = 227. 47。[5-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基)_噻吩-2-基]-甲醇在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在_78°C 下，向市售 2-甲基-2-噻吩-2-基-[1，3] 二氧戊環(huán)(5. 00g，28. 49mmol)于 THF (145. OmL) 中的溶液中逐滴添加N，N，N' , N'-四甲基-乙二胺(4.41mL，29.06mmol)，接著添加 n-BuLi (18. 14mL，于己烷中1.6M溶液，29. 06mmol)，將溫-度保持在_78°C。接著，將反應混 合物在_78°C下攪拌2h，隨后逐滴添加DMF(6. 74mL，87. 22mmol)。移除冷卻浴且將反應混 合物攪拌16h。將反應混合物傾倒于飽和NaH4Cl水溶液(200mL)上，且以EA (2 X 200mL)萃 取。將所合并的有機萃取物經(jīng)MgSO4干燥，過濾且在減壓下移除溶劑以提供呈黃色油狀的 粗 5-(2_ 甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基)-噻吩-2-甲醛。LC-MS-條件 02 :tE = 0. 87min ； [M+AcCN]+= 240.32。在惰性氣氛(N2)下，將粗物質(zhì)溶解于MeOH(51. 2mL)中且在0°C下經(jīng) 20min以NaBH4 (1. 35g，34. 19mmol，5等份)逐份處理。將反應混合物在室溫下攪拌45min。 將反應混合物傾倒于水(90mL)上，且以EA(2X225mL)萃取水層。將所合并的有機萃取物 經(jīng)MgSO4干燥，過濾且在減壓下移除溶劑。通過FC(50 50庚烷-EA)純化殘余物來提供標 題化合物TLC :rf (50 50 庚烷-EA) = 0. 40。LC-MS-條件 02 :tE = 0. 73min ； [M+H]+ = 201. 46。2-[5-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán) _2_ 基)-噻吩 _2_ 基甲基]_4_ 硝基 _2H_[1，2， 3]三唑在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在0°C下， 以 Et3N(2. 26mL, 16. 23mmol)、接著 DMAP(152mg, 1. 25mmol)及 Ms-Cl (1. 16mL, 14. 98mmol) 處理[5-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基)-噻吩-2-基]-甲醇(2. 5g, 12. 48mmol)于無 水CH2Cl2 (25. OmL)中的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌2h，隨后以水(30mL)中止，以CH2Cl2 (50mL)萃取，且將所合并的有機萃取物經(jīng)MgSO4干燥，過濾，且在減壓下移除溶劑以 提供2. 16g呈黃色油狀的粗2-(5-氯甲基-噻吩-2-基)-2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)。在室 溫下，以經(jīng) DIPEA (2. 76mL, 16. 13mmol)預處理 30min 的 4-硝基-2H_[1，2，3]三唑(226mg, 2. OOmmol)于DMF(15. OmL)中的溶液處理粗物質(zhì)(2. Ilg)于DMF(15mL)中的溶液。將所 得混合物在50°C下攪拌隔夜。添加水(IOOmL)，接著添加EA(IOOmL)。將有機萃取物以水 (IOOmL)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾且在減壓下移除溶劑。通過FC(2 1庚烷-EA)純化殘余 物來提供呈白色固體狀的標題化合物TLC :rf(2 1庚烷-EA) = 0. 17。LC-MS-條件02 tE = 0. 98min ； [M+H]+ = 297. 08。2-[5-(2-甲基-[1，3] 二 氧戊環(huán) _2_ 基)-噻吩 _2_ 基甲基]_2H_[1，2，3]三 唑-4-基胺在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，將 2-[5-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基)-噻吩-2-基甲基]-4-硝基-2H-[1，2，3]三唑 (1. 09g,3. 68mmol)、鐵粉(623mg, 11. 05mmol)與 NH4Cl (995mg，18. 41mmol)在 EtOH (10. OmL) 與水(5. OmL)的混合物中的混合物在85°C下攪拌20min。趁熱過濾反應混合物且在減壓 下濃縮。添加CH2Cl2 (30mL)，接著添加IMNaOH (30mL)。以CH2Cl2 (2 X 20mL)萃取水層，且經(jīng) MgSO4干燥所合并的有機萃取物，加以過濾，且在減壓下移除溶劑以提供呈黃色油狀的標題 化合物。LC-MS-條件 02 :tE = 0. 78min ； [M+H]+ = 267. 30。l-(3-溴-苯基)_乙酮在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在_78°C 下以 n-BuLi (4. OmL,于己烷中的 2. 5M 溶液，10. OOmmol)處理 1，3- 二溴苯(2. 45g, 10. 07mmol)于THF(25. OmL)中的懸浮液。將反應混合物攪拌30min，隨后添加N，N- 二甲基 乙酰胺(1. 50mL, 16. 13mmol)且接著使溶液經(jīng)Ih升溫至室溫。接著添加飽和NH4Cl水溶液 且以Et20(3X50mL)萃取水層，且將所合并的有機萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾且在減壓下移 除溶劑。通過FC(20 1庚烷-EA)純化殘余物來提供呈白色固體狀的標題化合物TLC: rf (10 1 庚烷-EA) =0.28。LC-MS-條件 02 :tK = 0. 95min。2-(3_溴-苯基)-2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，以原甲酸 三甲酯(1.50mL，13. 68mmol)、接著 LiBF4(131mg，1.37mmol)處理 1-(3_ 溴-苯基)-乙酮 (1360mg,6. 83mmol)于乙二醇(8. OOmL，143. 46mmol)中的溶液。將反應混合物在95°C下 加熱15h。添加飽和Na2CO3水溶液且將混合物以乙醚萃取兩次且將所合并的有機萃取物經(jīng) Na2SO4干燥，過濾且在減壓下移除溶劑。通過FC(20 1庚烷-E A)純化殘余物來提供呈淺 黃色油狀的標題化合物TLC :rf (10 1庚烷-EA) = 0. 34。LC-MS-條件02 :tK= 1. Olmin。3-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基)_苯甲醛在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在_78°C 下，向 2-(3-溴-苯基)-2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)(944mg,3. 88mmol)于 THF (20. OmL)中的 溶液中逐滴添加n-BuLi (1. 60mL，于己烷中的2. 5M溶液，4. OOmmol)。接著，將反應混合物 在_78°C下攪拌30min，隨后逐滴添加DMF (0. 40mL, 5. 17mmol)。使反應混合物經(jīng)Ih升溫至 室溫。添加飽和NH4Cl水溶液且將混合物以Et2O萃取三次。將所合并的有機萃取物經(jīng)NaSO4 干燥，過濾，且在減壓下移除溶劑以提供呈淺黃色油狀的粗標題化合物。LC-MS-條件02 :tE
54=0. 87min。[3-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基)_苯基]-甲醇在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，向 3-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基)-苯甲酸(896mg,4. 66mmol)于 MeOH(10. OmL)中的冰 冷溶液中添加NaBH4 (228mg, 5. 79mmol,4等份)。接著，在室溫下將反應混合物攪拌lh。添 加水且以EA將混合物萃取兩次。將所合并的有機萃取物以鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾 且在減壓下移除溶劑以提供呈無色油狀的標題化合物TLC :rf (50 50庚烷-EA) =0.28。 LC-MS-條件 02 :tK = 0. 74min ； [M+H]+ = 195. 71。甲烷磺酸3-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基)-芐酯在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在0°C 下以 Et3N(0. 75mL,5. 33mmol)、接著 DMAP(49mg,0. 41mmol)及 Ms-Cl(0. 40mL,5. 15mmol) 處理[3-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基)-苯基]-甲醇(786mg，4.05mmol)于無 水CH2Cl2 (10. OmL)中的溶液。在0°C下攪拌Ih后，將反應混合物以水(IOmL)中止，以 CH2Cl2 (IOmL)萃取，且將所合并的有機萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，且在減壓下移除溶劑。 通過FC(80 20至20 10庚烷-EA)純化殘余物來提供呈白色固體狀的標題化合物。 LC-MS-條件 02 :tE = 0. 9Imin。2-[3-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán) _2_ 基)-芐基]_4_ 硝基 _2H_[1，2，3]三唑在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，以 DIPEA (0. 15mL，0. 87mmol)處理 4-硝基-2H_[1，2，3]三唑(50mg，0. 43mmol)于 DMF (l.OmL) 中的溶液。30min后，添加(106mg，0. 52mmol)于DMF(l.OmL)中的溶液且將反應混合物在 50°C下攪拌3天。添加水(IOmL)，接著添加EA (IOmL)。以EA(IOmL)萃取水層且將所合并 的有機萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，且在減壓下移除溶劑。通過FC(2 1庚烷-EA)純化殘 余物來提供呈無色油狀的標題化合物TLC :rf(l 2庚烷-EA) = 0. 42。LC-MS-條件02 tE = 0. 99min。2-[3-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán) _2_ 基)-芐基]_2H_[1，2，3]三唑 _4_ 基胺在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，將 2-[3-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基)-芐基]-4-硝基-2H-[1，2，3]三唑(33mg， 0. llmmol)、鐵粉(19mg，0. 34mmol)及 NH4Cl (31mg，0. 57mmol)在 Et0H(2. OmL)與水(l.OmL) 的混合物中的混合物在75°C下攪拌lh。趁熱過濾反應混合物且在減壓下濃縮。添加 CH2Cl2 (IOmL)，接著添加 IN NaOH(IOmL)。以 CH2Cl2 (2 X IOmL)萃取水層，且經(jīng) Na2SO4 干燥 所合并的有機萃取物，加以過濾，且在減壓下移除溶劑以提供呈黃色油狀的標題化合物。 LC-MS-條件 02 :tE = 0. 78min ； [M+H]+ = 261. 13。6-(4_ 硝基-[1，2，3]三唑 _2_ 基)-己 _2_ 酮在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，以 DIPEA (0. 34mL，2. OOmmo 1)處理4-硝基 _2H_[1，2，3]三唑(114mg, 1. OOmmo 1)于 DMF(1. OmL) 中的懸浮液。30分鐘后，添加6-溴-己-2-酮(179mg, 1. OOmmol)于DMF (l.OmL)中的溶液 且將反應混合物在50°C下攪拌24h。添加水(IOmL)，接著添加EA(IOmL)。以EA(IOmL)萃 取水層且將所合并的有機萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，且在減壓下移除溶劑。通過FC(2 1 庚烷-EA)純化殘余物來提供呈黃色油狀的標題化合物TLC :rf(2 1庚烷-EA) = 0. 26。LC-MS-條件 02 :tE = 0. 86min。2-(5，5-二氟-己基)-4-硝基_2!1-[1，2，3]三唑在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在室溫 下，將6-(4_硝基-[1，2，3]三唑-2-基)-己-2-酮(118mg,0. 56mmol)的溶液溶解于(二 乙氨基)硫三氟化物(0. 15mL, 1. llmmol)中且將反應混合物在50°C下攪拌隔夜。將反應混 合物傾倒于冰(20mL)上，且將混合物以CH2Cl2 (2 X 20mL)萃取，以水(30mL)、鹽水(30mL)洗 滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾且在減壓下移除溶劑。通過FC(4 1庚烷-EA)純化殘余物來提供呈 黃色油狀的標題化合物:TLC :rf (4 1庚烷-EA) = 0. 32。LC-MS-條件02 :tE = 1. Olmin02-(5，5-二氟-己基)_2!1-[1，2，3]三唑 _4_ 基胺在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在85°C 下將 2-(5，5-二氟-己基)-4_ 硝基-2H-[1，2，3]三唑(71mg，0. 30mmol)、鐵粉(51mg， 0. 91mmol)與 NH4Cl (82mg, 1. 52mmol)在 EtOH(l. OmL)與水(0. 5mL)的混合物中的混合物攪 拌20min。趁熱過濾反應混合物且在減壓下濃縮。添加CH2Cl2 (IOmL)，接著添加水(IOmL)。以 CH2Cl2 (2 X IOmL)萃取水層，且經(jīng)MgSO4干燥所合并的有機萃取物，加以過濾，且在減壓下移 除溶劑以提供呈黃色油狀的標題化合物。LC-MS-條件02 :tE = 0. 79min ； [M+H]+ = 205. 54。5-甲基硫基-呋喃-2-甲酸乙酯在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在室溫 下以甲烷硫醇酸鈉(2.05g，27.82mmol)處理市售5-硝基-呋喃-2-甲酸乙酯(5. 00g， 27. Olmmol)于DMS0(34. 5mL)中的溶液。接著，將混合物在100°C下攪拌隔夜，在室溫下以飽 和NH4Cl水溶液(250mL)處理且以EA(3X IOOmL)萃取水層。以飽和NaHCOyK溶液(IOOmL) 及鹽水(IOOmL)洗滌所合并的有機萃取物，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，且在減壓下移除溶劑。通過 FC (70 30庚烷-EA)純化殘余物來提供標題化合物TLC :rf (70 30庚烷-EA) =0.52。 LC-MS-條件 02 :tK = 0. 96min ； [M+AcCN+H]+ = 228. 23。5-甲烷磺?；鵢呋喃-2-甲酸乙酯在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在室溫下 以間CPBA(3. 28g，13. 32mmol)謹慎處理5-甲基硫基-呋喃_2_甲酸乙酯(1. 74g，9. 34mmol) 于CH2Cl2 (16. OmL)中的溶液。接著，將混合物在室溫下攪拌2h，在室溫下以飽和Na2CO3水 溶液處理且以水及鹽水洗滌有機層，經(jīng)MgSO4干燥，過濾且在減壓下移除溶劑以提供呈黃色 固體狀的標題化合物。LC-MS-條件02 :tK = 0. 83min。(5-甲烷磺?；鵢呋喃-2-基)_甲醇在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在_78°C 下以DiBAL-H (19. 50mL,于THF中的IM溶液，19. 50mmol)處理5-甲烷磺?；?呋喃_2_甲 酸乙酯(1.26g)于THF (57. OmL)中的溶液且將反應混合物在該溫度下攪拌2h。將反應混合 物傾倒于羅謝爾鹽(IOOmL)上且在室溫下攪拌12h。以EA(2X100mL)萃取水層。將所合并 的有機萃取物經(jīng)MgSO4干燥，過濾且在減壓下移除溶劑。通過FC(30 70庚烷-EA)純化 殘余物來提供呈黃色油狀的標題化合物TLC :rf (30 70庚烷-EA) =0.28。LC-MS-條件 02 :tE = 0. 50min。2-(5-甲烷磺?；?呋喃-2-基甲基)-4-硝基-2H_[1，2，3]三唑在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在0°C下以 Et3N(0. 71mL，5. llmmol)、接著 DMAP(50mg，0. 39mmol) R Ms-Cl (0. 37mL，4. 71mmol)處理 (5-甲烷磺酰基-呋喃-2-基)-甲醇(692mg，3.93mmol)于無水CH2Cl2 (7. OmL)中的溶液。 在室溫下攪拌2h后，將反應混合物以水(IOmL)中止，以CH2Cl2(20mL)萃取，且將所合并的 有機萃取物經(jīng)MgSO4干燥，過濾，且在減壓下移除溶劑以提供868mg呈黃色油狀的粗2-氯甲 基-5-甲烷磺?；?呋喃。將于DMF (0. 7mL)中的183mg此粗物質(zhì)添加至經(jīng)DIPEA (0. 27mL, 1. 59mmol)預處理 Ih 的 4-硝基 _2H_[1，2，3]三唑(90mg，0. 79mmol)于 DMF (0. 7mL)中 的溶液中，且將反應混合物在室溫下攪拌48h。添加水(IOmL)，接著添加EA(IOmL)。以 EA(IOmL)萃取水層且將所合并的有機萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，且在減壓下移除溶劑。 通過FC(4 6庚烷-EA)純化殘余物來提供呈黃色油狀的標題化合物TLC :rf(4 6庚 烷-EA) = 0. 36。LC-MS-條件 02 :tE = 0. 85min。2-(5-甲烷磺?；?呋喃-2-基甲基)_2!1-[1，2，3]三唑_4_基胺在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在85°C 下，將2- (5-甲烷磺酰基-呋喃-2-基甲基)-4-硝基-2H-[1，2，3]三唑(62mg，0. 23mmol)、 鐵粉(39mg,0. 68mmol)與 NH4Cl (62mg，1. 14mmol)在 EtOH(l.OmL)與水(0. 5mL)的混合物 中的混合物攪拌30min。趁熱過濾反應混合物且在減壓下濃縮。添加CH2Cl2(IOmL),接著添 加水(IOmL)。以CH2Cl2 (2 X IOmL)萃取水層，且經(jīng)MgSO4干燥所合并的有機萃取物，加以過 濾，且在減壓下移除溶劑以提供呈黃色油狀的標題化合物。LC-MS-條件02 :tE = 0. 63min ； [M+H]+ = 243. 27。4-溴_噻唑-2-甲醛在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在_78°C 下，以n-BuLi(5. 9mL，于己烷中的2. 5M溶液，14. 72mmol)處理市售2，4-二溴-噻唑(3. 50g， 14. 41mmol)于無水Et2O(120mL)中的溶液。將反應混合物在該溫度下攪拌30min。接著添 加N，N-二甲基甲酰胺(1.35m L, 14. 47mmol)且使混合物在Ih時期內(nèi)升溫至室溫。通過 添加飽和NH4Cl水溶液(50mL)中止反應。分離諸層且以Et2O(3X50mL)萃取水層。將所 合并的有機萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾且在減壓下移除溶劑。通過FC(10 1-> 3 1 庚烷-EA)純化殘余物來提供呈淺黃色固體狀的標題化合物。TLC:rf(l 1庚烷-EA)= 0. 21。LC-MS-條件 02 :tE = 0. 8Imin。(4-溴-噻唑-2-基)_甲醇在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下， 將4-溴-噻唑-2-甲醛(1. 68g, 8. 75mmol)溶解于MeOH(IOmL)中。在0°C下逐份添 加NaBH4 (428mg, 10. 86mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌lh。添加水(IOmL)且以 EA(3X20mL)萃取混合物。將所合并的有機萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾且在減壓下移除溶 劑。通過FC(6 1->2 1庚烷-EA)純化殘余物來提供呈淺黃色固體狀的標題化合物。 TLC :rf (1 1 庚烷-EA) = 0. 31。LC-MS-條件 02 :tK = 0. 62min[M+H]+= 194. 31。4-溴-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)_噻唑在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，將 (4-溴-噻唑-2-基)-甲醇(1. 37g，7. 06mmol)溶解于無水CH2Cl2 (21mL)中。在0°C下添 加叔丁基二甲基硅烷基氯(1. 17g，7. 77mmol)，接著添加咪唑(985mg, 14. 47mmol)。將反應 混合物在室溫下攪拌2h。添加10% K2CO3水溶液(IOmL)，分離諸層且以CH2Cl2 (2X 20mL)萃
57取水層。將所合并的有機萃取物經(jīng)MgSO4干燥，過濾，且在減壓下移除溶劑以提供呈無色油 狀的標題化合物。TLC:rf(l 1庚烷-EA) =0.80。1-[2_(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)_噻唑-4-基]-乙酮在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在_78°C 下，向4-溴-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-噻唑(1.94g，6. 29mmol)于無水 Et2O (50mL)中的溶液中添加n-BuLi (2. 76mL，于己烷中的2. 5M溶液，6. 92mmol)。接著，將反 應混合物在_78°C下攪拌30min，隨后逐滴添加N，N- 二甲基乙酰胺(1. 17mL, 12. 58mmol)。 使反應混合物在Ih時期內(nèi)升溫至室溫且在該溫度下攪拌20min。添加飽和NH4Cl水溶液 (20mL)，分離諸層，且以Et20(3X30mL)萃取水層。將所合并的有機萃取物經(jīng)Na2SO4干燥， 過濾且在減壓下移除溶劑。通過FC(20 1->5 1庚烷-EA)純化殘余物來提供呈黃色 固體狀的標題化合物。TLC :rf (1 1 庚烷-EA) = 0. 51。LC-MS-條件 02 :tE = 1. Ilmin ； [M+H]+ = 272. 39。2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-4-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-噻 唑在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，以原甲 酸三甲酯(1.46mL, 13. 29mmol)，接著 LiBF4(125mg，1. 30mmol)處理 1_[2_(叔丁基-二甲 基-硅烷氧基甲基)_噻唑-4-基]-乙酮(1.77g，6. 52mmol)于乙二醇(7mL)中的溶液。將 反應混合物在95°C下加熱4h。添加飽和Na2CO3水溶液(5mL)且以Et20(2X20mL)萃取混 合物。將有機萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾且在減壓下移除溶劑。通過FC(20 1-> 3 1 庚烷-EA)純化殘余物來提供呈棕色油狀的標題化合物。TLC:rf(l 1庚烷-EA) =0.56。 LC-MS-條件 02 :tE = 1. Ilmin ； [M+H]+ = 316. 36。[4-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-噻唑_2_基]-甲醇在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在0°C 下以TBAF (6. 2mL,于THF中的IM溶液，6. 20mmol)處理2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲 基)-4-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基)-噻唑(1.30g，4. 12mmol)于無水 THF(IOmL)中 的溶液。將反應混合物在0°C下攪拌5min且在室溫下攪拌1小時30分鐘。接著，將混合 物以EA(IOmL)稀釋，以鹽水(3X10mL)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾且在減壓下濃縮。通過 FC (5 1-> 1 3庚烷-EA)純化殘余物來提供呈黃色油狀的標題化合物。TLC :rf(l 2 庚烷-EA) = 0. 20。LC-MS-條件 02 :tE = 0. 59min ； [M+H]+ = 202. 48。2-[4-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán) _2_ 基)-噻唑 _2_ 基甲基]_4_ 硝基 _2H_[1，2， 3]三唑在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在0°C下， 以 Et3N(0. 67mL,4. 79mmol)、接著 DMAP(46mg,0. 37mmol)及 Ms-Cl(0. 37mL,4. 67mmol)處 理[4-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基)-噻唑-2-基]-甲醇(745mg，3. 70mmol)于無水 CH2Cl2 (5mL)中的溶液。在0°C下攪拌1小時30分鐘后，以水(5mL)中止反應。將有機層 經(jīng)MgSO4干燥，過濾，且在減壓下移除溶劑以提供1.03g (定量)呈黃色油狀的粗甲烷磺酸 4-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基)-噻唑-2-基甲酯。將于DMF(2.0mL)中的部分此粗物 質(zhì)(323mg)添加至經(jīng) DIPEA (0. 36mL, 2. IOmmol)預處理 30min 的 4-硝基 _2H_[1，2，3]三唑 (120mg, 1. 05mmol)于DMF (2. OmL)中的溶液中，且將反應混合物在50°C下攪拌24h。添加水(IOmL)，接著添加EA(IOmL)。以EA(IOmL)萃取水層且將所合并的有機萃取物經(jīng)Na2SO4干 燥，過濾，且在減壓下移除溶劑。通過FC(1 2庚烷-EA)純化殘余物來提供呈黃色油狀的 標題化合物:TLC :rf (1 2 庚烷-EA) = 0. 33。LC-MS-條件 02 :tE = 0. 88min, [M+H]+ = 298.16。2-[4-(2-甲基-[1，3] 二 氧戊環(huán) _2_ 基)-噻唑 _2_ 基甲基]_2H_[1，2，3]三 唑-4-基胺在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，將 2-[4-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基)-噻唑-2-基甲基]-4-硝基-2H-[1，2，3]三唑 (145mg，0. 49mmol)、鐵粉(83mg, 1. 46mmol)及 NH4Cl (132mg，2. 44mmol)在 EtOH(2· OmL)與 水(l.OmL)的混合物中的混合物在75°C下攪拌lh。趁熱過濾反應混合物且以EtOH沖洗濾 餅。在減壓下濃縮濾液且將殘余物分溶于CH2Cl2 (IOmL)與IM NaOH水溶液(IOmL)中。以 CH2Cl2 (2X IOmL)萃取水層。將所合并的有機萃取物經(jīng)MgSO4干燥，過濾，且在減壓下移除溶 劑以提供呈黃色油狀的標題化合物(120mg,92% )。LC-MS-條件02 :tE = 0. 68min, M+H] + =268.05。1-(2-溴-吡啶-4-基)_乙酮:在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在_78°C 下，以n-BuLi(5. 85mL，于己烷中的2. 5M溶液，14. 6mmol)處理市售2，4-二溴-卩比啶(3. 30g， 13. 9mmol)于無水Et2O (75mL)中的懸浮液。將反應混合物在該溫度下攪拌30min。接著添加 N，N-二甲基-乙酰胺(2. 6mL，27. 9mmol)且使混合物在Ih時期內(nèi)升溫至室溫且在該溫度下 攪拌30min。通過添加飽和NH4Cl水溶液(50mL)中止反應。分離諸層且以Et2O (2 X 50mL)萃 取水層。將所合并的有機萃取物經(jīng)Na2SO 4干燥，過濾且在減壓下移除溶劑。通過FC(20 1 至5 1庚烷-EA)純化殘余物來提供呈白色固體狀的標題化合物。TLC :rf(l 1庚烷-EA) =0.41。LC-MS-條件 02 :tE = 0.8 Imin ； [M+H]+ = 200.61。2-溴-4-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-吡啶在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，以原甲酸 三甲酯(1. 85mL, 16. 88mmol)接著 LiBF4 (158mg, 1. 65mmol)處理 1- (2-溴-吡啶-4-基)-乙 酮(1650mg，8. 25mmol)于乙二醇(8. 8mL)中的混合物。將反應混合物在95°C下加熱隔夜。 添加飽和Na2CO3水溶液(20mL)且以Et2O (2 X 30mL)萃取混合物。將有機萃取物經(jīng)Na2SO4干 燥，過濾且在減壓下移除溶劑。通過FC(6 1至2 1庚烷-EA)純化殘余物來提供呈黃 色油狀的標題化合物。TLC:rf(l 1 庚烷-EA) =0.57。LC-MS-條件 02 :tK = 0. 88min ； [M+H]+ = 244. 19。4-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-吡啶_2_甲醛在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在_78°C 下，向2-溴-4-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基)-吡啶(1950mg，7. 99mmol)于無水 Et2O(40mL)中的溶液中添加n-BuLi(3. 60mL，于己烷中的2. 5M溶液，8. 79mmol)。接著， 將反應混合物在_78°C下攪拌30min，隨后逐滴添加DMF (0. 75mL，9. 69mmol)。使反應混合 物升溫至室溫且在該溫度下攪拌lOmin。添加飽和NH4Cl水溶液(30mL)，分離諸層，且以 Et20(3X30mL)萃取水層。將所合并的有機萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾且在減壓下移除溶 劑。通過FC(10 1至2 1庚烷-EA)純化殘余物來提供呈淺黃色油狀的標題化合物。TLC :rf (1 1 庚烷-EA) =0.40。[4-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-吡啶_2_基]-甲醇在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，將 4-(2_ 甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基)-吡啶-2-甲醛(1100mg，5. 69mmol)溶解于Me0H(15mL) 中。在0°C下逐份添加NaBH4(278mg，7.05mmOl)且將反應混合物在室溫下攪拌lh。添加水 且以EA(3X30mL)萃取混合物。將所合并的有機萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，且在減壓下移 除溶劑以提供呈黃色油狀的標題化合物。LC-MS-條件02 :tE = 0. 41min ； [M+H]+ = 196. 51。甲烷磺酸4-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-吡啶_2_基甲酯在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在0°C下， 以 Et3N(0. 88mL,6. 29mmol)、接著 DMAP(60mg,0. 49mmol)及 Ms-Cl(0. 49mL,6. 15mmol)處 理[4-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基)-吡啶-2-基]-甲醇(950mg,4. 87mmol)于無水 CH2Cl2 (5mL)中的溶液。在室溫下攪拌2h后，以水(5mL)中止反應。將有機層經(jīng)MgS04干 燥，過濾且在減壓下移除溶劑。通過FC(5 1至2 1庚烷-EA)純化殘余物來提供呈黃 色油狀的標題化合物。LC-MS-條件 02 :tE = 0. 76min, [M+H]+ = 274. 30。4-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)_2_(4_硝基-[1，2，3]三唑_2_基甲基)-吡 啶在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，將甲烷磺 酸4-(2_ 甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基)-吡啶-2-基甲酯(315mg，l. 15mmol)于D MF(2. OmL) 中的溶液添加至經(jīng)DIPEA(0. 36mL，2. IOmmol)預處理30min的4-硝基_2H_[1，2，3]三唑 (120mg, 1. 05mmol)于DMF(2. OmL)中的溶液中且將反應混合物在50°C下攪拌48h。添加水 (IOmL)，接著添加EA(IOmL)。以EA(IOmL)萃取水層且將所合并的有機萃取物經(jīng)NaSO4干燥， 過濾，且在減壓下移除溶劑。通過FC(5 1至1 4庚烷-EA)純化殘余物來提供呈淺黃 色固體狀的標題化合物:TLC :rf (1 2庚烷-EA) = 0. 24。LC-MS-條件02 :tE = 0. 89min， [M+H]+ = 292. 27。2-[4-(2-甲基-[1，3] 二 氧戊環(huán) _2_ 基)-吡啶 _2_ 基甲基]_2H_[1，2，3]三 唑-4-基胺在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，將 4-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基)-2-(4_硝基-[1，2，3]三唑-2-基甲基)-吡啶 (210mg，0. 71mmol)、鐵粉(120mg，2. 12mmol)及 NH4Cl (191mg，3. 53mmol)在 EtOH (2· OmL)與 水(l.OmL)的混合物中的混合物在75°C下攪拌lh。趁熱過濾反應混合物且以EtOH沖洗濾 餅。在減壓下濃縮濾液且將殘余物分溶于CH2Cl2 (IOmL)與IM NaOH水溶液(IOmL)中。以 CH2Cl2 (2X IOmL)萃取水層。將所合并的有機萃取物經(jīng)MgSO4干燥，過濾且在減壓下移除溶 劑。通過FC(99 1至19 ICH2Cl2-MeOH)純化殘余物來提供呈棕色油狀的標題化合物 TLC :rf (19 1 CH2Cl2-MeOH) =0.33。LC-MS :tE = 0. 64min, [M+H]+ = 262. 29。1-(6-溴-吡啶-2-基)_乙酮在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在_78°C 下以n-BuLi (4. OmL,于己烷中的2. 5M溶液，10. OOmmol)處理2，6- 二溴吡啶(2. 44g, 10. 07mmol)于乙醚(25. OmL)中的懸浮液。將反應混合物攪拌30min，隨后添加N，N- 二甲 基乙酰胺(1. 50mL, 16. 13mmol)且接著使溶液經(jīng)Ih升溫至室溫。接著添加飽和NH4Cl水溶液且以Et20(2X50mL)萃取水層。將所合并的有機萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾且在減壓下 移除溶劑。通過FC(20 1庚烷-EA)純化殘余物來提供呈白色固體狀的標題化合物TLC: rf (20 1 庚燒-EA) =0.25。LC-MS-條件 02 :tK = 0. 98min。2-溴-6-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-吡啶在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，以原甲酸 三甲酯(2. IOmL, 19. 16mmol)、接著LiBF4 (180mg，1. 88mmol)處理 1_(6-溴-吡啶-2-基)-乙 酮(1880mg，9. 40mmol)于乙二醇(10. OOmL，179. 32mmol)中的溶液。將反應混合物在95°C 下加熱5h。添加飽和Na2CO3水溶液且將混合物以乙醚萃取兩次且將所合并的有機萃取物 經(jīng)Na2SO4干燥，過濾且在減壓下移除溶劑。通過FC(20 1庚烷-EA)純化殘余物來提供呈 淺黃色油狀的標題化合物TLC :rf (50 50庚烷-EA) = 0. 57。6-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-吡啶-2-甲醛在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在_78°C 下，向 2-溴-6-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基)-吡啶(2. 21g，9. 05mmol)于 Et20(60mL) 中的溶液中逐滴添加n-BuLi(3. 70mL，于己烷中的2. 5M溶液，9. 25mmol)。接著，將反應混合 物在_78°C下攪拌30min，隨后逐滴添加DMF (0. 85mL, 11. OOmmo 1)。使反應混合物經(jīng)Ih升溫 至室溫。添加5% NaHCO3水溶液且將混合物以Et2O萃取三次。將所合并的有機萃取物經(jīng) Na2SO4干燥，過濾且在減壓下移除溶劑。通過FC(4 1庚烷-EA至純EA)純化殘余物來提 供呈淺黃色固體狀的標題化合物。[6-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-吡啶_2_基]-甲醇在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，向 6-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基)-吡啶-2-甲酸(713mg,3. 69mmol)于 Me0H(10. OmL) 中的冰冷溶液中添加NaBH4(180mg，4. 57mmol，4等份)。接著，在室溫下將反應混合物攪拌 Ih。添加水且以EA萃取混合物，接著以EA-MeOH 9 1萃取兩次。將所合并的有機萃取物 經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，且在減壓下移除溶劑以提供呈淺黃色固體狀的標題化合物。LC-MS-條 件 02 :tE = 0. 46min ； [M+H]+ = 196. 49。甲烷磺酸6-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基)_吡啶-2-基甲酯在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在0°C 下，以 Et3N(0. 67mL,4. 83mmol),接著 DMAP (46mg，0. 37mmol)及 Ms-Cl (0. 37mL，4. 72mmol) 處理[6-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基)-吡啶-2-基]-甲醇(729mg,3. 74mmol)于 無水CH2Cl2(10. OmL)中的溶液。在0°C下攪拌Ih后，將反應混合物以水(IOmL)中止，以 CH2Cl2 (IOmL)萃取，且將所合并的有機萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，且在減壓下移除溶劑。 通過FC(70 30至50 50庚烷-EA)純化殘余物來提供呈淺黃色油狀的標題化合物。 LC-MS-條件 02 :tE = 0. 79min ； [M+H]+ = 274. 39。2-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)_6_(4_硝基-[1，2，3]三唑_2_基甲基)-吡 啶在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，將甲烷磺 酸 6-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基)-吡啶-2-基甲酯(164mg，0. 6mmol)于 DMF(2. OmL) 中的溶液添加至經(jīng)DIPEA(0. 20mL，l. 17mmol)預處理30min的4-硝基_2H_[1，2，3]三唑 (57mg,0. 5mmol)于DMF(l.OmL)中的溶液中且將反應混合物在50°C下攪拌48h。添加水(IOmL)，接著添加EA(IOmL)。以EA(IOmL)萃取水層且將所合并的有機萃取物經(jīng)Na2SO4干 燥，過濾，且在減壓下移除溶劑。通過FC(4 1至1 1庚烷-EA)純化殘余物來提供呈淺 黃色油狀的標題化合物:TLC :rf (1 1庚烷-EA) = 0. 50。LC-MS-條件02 :tE = 0. 90min, [M+H]+ = 292. 35。2-[6-(2-甲基-[1，3] 二 氧戊環(huán) _2_ 基)-吡啶 _2_ 基甲基]_2H_[1，2，3]三 唑-4-基胺在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，將 2-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基)-6-(4-硝基-[1，2，3]三唑_2_基甲基)-吡啶(66mg, 0. 23mmol)、鐵粉(38mg，0. 68mmol)及 NH4Cl (61mg, 1. 13mmol)在 Et0H(2. OmL)與水(1. OmL) 的混合物中的混合物在75°C下攪拌lh。趁熱過濾反應混合物且在減壓下濃縮。添加 CH2Cl2 (20mL)，接著添加 IM NaOH (20mL)。以 CH2Cl2 (2 X 20mL)萃取水層，且經(jīng) MgSO4 干燥所合 并的有機萃取物，加以過濾，且在減壓下移除溶劑以提供呈淺綠色油狀的標題化合物TLC rf (EA) = 0. 50。LC-MS-條件 02 :tK = 0. 67min ； [M+H]+ = 262. 40。3-(2_羥基-乙基)_苯甲酸在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在_78°C 下，向 3-溴苯乙醇(2. 34g，11. 29mmol)及 N，N，N ‘ , N ‘-四甲基乙二胺(3. 24mL， 22. 58mmol)于Et2O (29. OmL)中的溶液中逐滴添加n_BuLi (14. OmL，于己烷中的1.6M溶液， 22. 59mmol)，將溫度保持在_78°C。接著，將反應混合物在-20°C下攪拌2h。接著，在_78°C 下通過反應混合物鼓入無水二氧化碳氣達lOmin。移除冷卻浴且將反應混合物攪拌lh。以 水(50mL)萃取反應混合物。以2N HCl將水層酸化至pH = 1且以EA(2X75mL)萃取。將 所合并的有機萃取物經(jīng)MgSO4干燥，過濾，且在減壓下移除溶劑以提供呈米色固體狀的標題 化合物。LC-MS-條件 02 :tE = 0. 67min。5-[3-(2-甲氧基-乙基)_苯基]-噁唑-4-甲酸甲酯在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在0°C 下以NaH(56mg，l. 29mmol)處理5-[3-(2-羥基-乙基)-苯基]-噁唑-4-甲酸(lOOmg， 0. 43mmol)于DMF (l.OmL)中的溶液，且將所得混合物在0°C下攪拌45min。接著添加甲基碘 (0. 14mL，2. 14mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌45min。將反應混合物以飽和NH4Cl水 溶液(20mL)中止，以EA(2X20mL)萃取，且將所合并的有機萃取物以水(2X20mL)洗滌，經(jīng) MgSO4干燥，過濾且在減壓下移除溶劑以提供標題化合物。LC-MS-條件02 :tE = 0. 92min ； [M+H] + = 262. 38。5-(3-叔丁氧基羰基_苯基)_噁唑-4-甲酸甲酯在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，以異氰基 乙酸甲酯(3. 45mL, 36. OOmmo 1)于DMF (6. OmL)中的溶液處理間苯二甲酸單叔丁酯(4. OOg, 18. OOmmol)及碳酸鉀倍半水合物(6. 03g，43. 20mmol)于DMF(36. OmL)中的懸浮液。5min 后，將反應混合物冷卻至O °C且逐滴添加DPPA (4. OImL，18. OOmmol)于DMF (6mL)中的溶 液。將所得混合物在0°C下攪拌2h且隨后在室溫下攪拌隔夜。添加甲苯EAWl 1混 合物(400mL)且將有機層以水(150mL)、10%檸檬酸水溶液(150mL)及飽和NaHCO3水溶 液(150mL)洗滌。將有機層經(jīng)MgSO4干燥，過濾且在減壓下移除溶劑。通過FC(60 40庚 烷-EA)純化殘余物來提供呈白色固體狀的標題化合物。TLC :rf (60 40庚烷-EA) = 0. 27。LC-MS-條件 02 :tE = 1. 04min, [M+H]+ = 304. 32。5-(3-羧基-苯基)_噁唑-4-甲酸甲酯在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在室溫下 將5-(3-叔丁氧基羰基-苯基)-噁唑-4-甲酸甲酯(1.00g，3. 30mmol)于TFA (13. 3mL)中 的溶液攪拌45min。在減壓下移除TFA且將殘余物在Et2O中濕磨，加以過濾且以Et2O洗滌 以提供呈白色粉末狀的標題化合物。LC-MS-條件02 :tE = 0. 79min, [M+H]+ = 248. 20。5-(3-羥基甲基-苯基)_噁唑-4-甲酸甲酯在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在0°C下， 以BH3 (10. lmL，于THF中IM溶液，10. Ilmmol)逐滴處理5-(3-羧基-苯基)-噁唑-4-甲酸 甲酯(500mg，2.02mmol)于THF(14.0mL)中的懸浮液。將所得混合物在0°C下攪拌4h。接 著逐滴添加MeOH(HmL)。30min后，在減壓下移除溶劑。添加EA(20mL)且將有機相以IN NaOH(IOmL)、水(IOmL)及鹽水(IOmL)洗滌。將有機層經(jīng)MgSO4干燥，過濾且在減壓下移除 溶齊U。通過FC(93 7 CH2Cl2-MeOH)純化殘余物來提供呈白色固體狀的標題化合物。TLC: rf (93 7CH2Cl2-Me0H) = 0. 32。LC-MS-條件 02 :tE = 0. 76min, [M+H]+ = 234. 39。5-(3-羥基甲基-苯基)_噁唑-4-甲酸在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，以IN NaOH (5. 5mL)處理5-(3-羥基甲基-苯基)-噁唑-4-甲酸甲酯(265mg，1. 13mmol)于 THF(ll.OmL)中的溶液。將所得混合物攪拌1. 5h，接著以IN HCl酸化，以EA (2 X 25mL)萃 取兩次且以鹽水(IOmL)洗滌所合并的有機相。將有機層經(jīng)MgSO4干燥，過濾，且在減壓下 移除溶劑以提供呈白色固體狀的標題化合物。LC-MS-條件02 :tE = 0. 67min, [M+AcCN+H] + =261. 29。5-(3-甲氧基甲基-苯基)-噁唑-4-甲酸甲酯在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在0°C下 以NaH(56mg，l. 29謹ol)處理5-(3-羥基甲基-苯基)-噁唑-4-甲酸(100mg，0. 43mmol)于 DMF(l.OmL)中的溶液，且將所得混合物在0°C下攪拌45min。添加MeI (0. 14mL，2. 14mmol)且 將反應混合物在室溫下攪拌1. 5。添加飽和NH4Cl水溶液(20mL)且將水層以EA (2 X 20mL) 萃取兩次。將所合并的有機層以水(2X10mL)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，且在減壓下移除 溶劑以提供呈黃色油狀的標題化合物。LC-MS-條件02 :tE = 0. 89min, [M+H]+ = 248. 36。5-(3-甲氧基甲基-苯基)-噁唑-4-甲酸在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，以IN NaOH(5. 5mL)處理5-(3-甲氧基甲基-苯基)-噁唑-4-甲酸甲酯(280mg，1. 13mmol)于 THF(11. OmL)中的溶液。將所得混合物攪拌1. 5h，接著以IN HCl酸化，以EA(2X20mL)萃 取兩次且以鹽水(20mL)洗滌所合并的有機相。將有機層經(jīng)MgSO4干燥，過濾，且在減壓下 移除溶劑以提供呈白色固體狀的標題化合物。LC-MS-條件02 :tE = 0. 77min, [M+AcCN+H]+ =275. 35。胺基-硫酮基-乙酸乙酯在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在80°C 下，將市售草胺酸乙酯(43. 429g,370. 86mmol)及勞森試劑(150. OOg, 370. 86mmol)于甲苯 (550. OmL)中的溶液攪拌2h。將所得混合物冷卻至室溫且添加CH2Cl2 (300mL)。過濾混合
63物且在減壓下移除溶劑。通過FC(CH2Cl2)純化殘余物來提供呈橙色固體狀的標題化合物。4-氯甲基-噻唑-2-甲酸乙酯在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在回流下 將胺基-硫酮基-乙酸乙酯(2. 50g，18. 77mmol)與 1，3-二氯-丙-2-酮(2. 88g，21. 59mmol) 于甲苯(20. OmL)中的混合物攪拌2h。在室溫下添加EtOAc (20mL)且以飽和NaHCO3水溶液 (IOmL)、接著鹽水(20mL)洗滌混合物。將有機層經(jīng)MgSO4干燥，過濾且在減壓下移除溶劑。 通過FC(4 1庚烷-EA)純化殘余物來提供呈淡黃色油狀的標題化合物。TLC :rf(4 1庚 烷-EA) = 0. 26。LC-MS-條件 02 :tE = 0. 89min, [M+H]+ = 206. 40。(4-氯甲基-噻唑_2_基)-甲醇在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在_78°C 下，以DiBAL (36. 09mL，于THF中的IM溶液，36. 09mmol)處理4-氯甲基-噻唑-2-甲酸乙 酯(2. 47g，12. 03mmol)于THF (120. OmL)中的溶液，且將反應混合物在_78°C下攪拌lh，且 使其經(jīng)Ih升溫至室溫。將反應混合物傾倒于飽和羅謝爾鹽水溶液上且在室溫下攪拌lh。 以Et0Ac(2X150mL)萃取水層且以鹽水(200mL)洗滌所合并的有機層。將有機層經(jīng)MgSO4 干燥，過濾且在減壓下移除溶劑。通過FC(1 1庚烷-EA)純化殘余物來提供呈淡黃色油 狀的標題化合物。TLC :rf (1 1 庚烷-EA) = 0. 30。LC-MS-條件 02 :tE = 0. 59min, [M+H] + =164. 07。4-氯甲基-噻唑-2-甲醛在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在室溫 下，以 MnO2 (4. 73g，49. Olmmol)處理(4-氯甲基-噻唑-2-基)-甲醇(1. 60g，9. 80mmol)于 AcCN(98. OmL)中的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，隨后通過硅藻土過濾且在減壓 下移除溶劑。通過FC(4 1庚烷-EA)純化殘余物來提供呈無色油狀的標題化合物。TLC: rf(4 1 庚烷-EA) = 0. 37。LC-MS-條件 02 :tE = 0. 77min。1-(4-氯甲基-噻唑-2-基)_乙醇在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在0°C 下，以三甲基鋁(32. 45mL，于庚烷中的IM溶液，32. 45mmol)處理4-氯甲基-噻唑-2-甲醛 (1.05g,6. 49mmol)于CH2Cl2 (65. OmL)中的溶液。接著，將反應混合物在0°C下攪拌45min。 接著添加CH2Cl2 (100. OmL)，隨后添加飽和NH4Cl水溶液(80mL)。接著，以IN HCl (IOOmL)處 理混合物且以CH2Cl2(IOOmL)萃取水層。將所合并的有機萃取物經(jīng)MgSO4干燥，過濾，且在 減壓下移除溶劑以提供呈黃色油狀的標題化合物。LC-MS-條件02 :tK = 0. 66min，[M+H] + =178.50。1-(4-氯甲基-噻唑-2-基)_乙酮在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在室溫 下，以 MnO2 (2. 97g，30. 76mmol)處理 1_ (4-氯甲基-噻唑-2-基)-乙醇(1. 09g，6. 15mmol) 于AcCN(61. OmL)中的溶液且將反應混合物在室溫下攪拌16h，隨后通過硅藻土過濾。在減 壓下移除溶劑以提供呈黃色油狀的標題化合物。LC-MS-條件02 :tE = 0. 84min, [M+H]+ = 176.41。4-氯甲基-2_(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-噻唑在惰性氣氛(N2)下，在裝備有磁性攪拌棒及迪恩-斯達克裝置的經(jīng)火焰干燥的
64圓底燒瓶中，以原甲酸三甲酯(1.241^，11.30讓01)、隨后1^8卩4(10611^，1· 13mmol)處理
1-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-乙酮(992mg，5.65mmol)于乙二醇(6. 30mL，112. 96mmol)中 的溶液。將反應混合物在95°C下加熱2h。添加飽和NaHCO3水溶液(50mL)且以EA(50mL) 萃取混合物。將有機萃取物以鹽水(2X50mL)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾且在減壓下移除溶 劑。通過FC(4 1庚烷-EA)純化殘余物來提供呈黃色油狀的標題化合物TLC :rf(4 1 庚烷-EA) = 0. 30。LC-MS-條件 02 :tE = 0. 84min, [M+H]+ = 220. 36。2-[2-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán) _2_ 基)-噻唑 _4_ 基甲基]_4_ 硝基 _2H_[1，2， 3]三唑在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，將4-氯 甲基-2-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基)-噻唑(231mg，1.05mmol)于 DMF(1.5mL)中的溶 液添加至經(jīng) DIPEA (0. 30mL，1. 75mmol)預處理 30min 的 4-硝基 _2H_[1，2，3]三唑(lOOmg， 0. 88mmol)于DMF(1. 5mL)中的溶液中，且將反應混合物在50°C下攪拌48h。添加水(IOmL)， 接著添加EA(IOmL)。以EA(IOmL)萃取水層且將所合并的有機萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾， 且在減壓下移除溶劑。通過FC(6 4庚烷-EA)純化殘余物來提供呈淺黃色油狀的標題化 合物=TLC :rf (6 4 庚烷-EA) = 0. 33。LC-MS-條件 02 :tE = 0. 90min, [M+H]+ = 298. 23。2-[2-(2-甲基-[1，3] 二 氧戊環(huán) _2_ 基)-噻唑 _4_ 基甲基]_2H_[1，2，3]三 唑-4-基胺在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，將
2-[2-(2-甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)-噻唑-4-基甲基]-4-硝基-2H-[1，2，3]三唑 (86mg，0. 29mmol)、鐵粉(49mg,0. 87mmol)與 NH4Cl (78mg，1. 45mmol)在 EtOH(l.OmL)與水 (0. 5mL)的混合物中的混合物在75°C下攪拌60min。趁熱過濾反應混合物且在減壓下濃縮。 添加 CH2Cl2(IOmL)，接著添加 IN NaOH(IOmL)。以 CH2Cl2 (2 X IOmL)萃取水層，且經(jīng) MgSO4 干燥所合并的有機萃取物，加以過濾，且在減壓下移除溶劑以提供呈油狀的標題化合物。 LC-MS-條件 02 :tE = 0. 68min ； [M+H]+ = 268. 25。2-溴-吡啶-4-甲醛在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在_78°C 下，以n-BuLi(3. 36mL，于己烷中的2. 5M溶液，8. 42mmol)處理2，4_ 二溴-吡啶(1. 90g， 8. 02mmol)于無水Et2O (40mL)中的懸浮液。將反應混合物在該溫度下攪拌30min。接著添加 N，N-二甲基-甲酰胺(0. 78mL, 10. 03mmol)且使混合物在Ih時期內(nèi)升溫至室溫且在該溫度 下攪拌20min。通過添加飽和NH4Cl水溶液(30mL)中止反應。分離諸層且以Et2O (3 X 50mL) 萃取水層。將所合并的有機萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾且在減壓下移除溶劑。通過FC(10 1 至2 1庚烷-EA)純化殘余物來提供呈白色固體狀的標題化合物。TLC :rf(l 1庚烷-EA) =0. 44。(2-溴-吡啶-4-基)_甲醇:在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下， 將2-溴-吡啶-4-甲醛(904mg，4. 86mmol)溶解于MeOH (IOmL)中。在0°C下逐份添 加NaBH4 (236mg, 5. 99mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌lh。添加水(IOmL)且以 EA(3X20mL)萃取混合物。將所合并的有機萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，且在減壓下移除溶 劑以提供呈白色固體狀的標題化合物。TLC:rf(l 1庚烷-EA) =0.22。LC-MS-條件02 tE = 0. 63min ； [M+H]+ = 188. 33。2-溴-4-(叔丁基_ 二甲基_硅烷氧基甲基)_吡啶在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，將 (2-溴-吡啶-4-基)-甲醇(780mg，4. 15mmol)溶解于無水CH2Cl2 (2ImL)中。在0°C下添 加叔丁基二甲基硅烷基氯(688mg，4. 56mmol)，接著添加咪唑(579mg，8. 50mmol)。將反應混 合物在室溫下攪拌2h。添加10% K2CO3水溶液(IOmL)，分離諸層且以CH2Cl2 (2X 20mL)萃取 水層。將所合并的有機萃取物經(jīng)MgSO4干燥，過濾，且在減壓下移除溶劑以提供呈無色油狀 的標題化合物。TLC :rf (1 1 庚烷-EA) = 0. 80。LC-MS-條件 02 :tE = 1. 17min ； [M+H] + =302. 29。1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)_吡啶-2-基]-乙酮在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在_78°C 下，向2-溴-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-吡啶(1.04g，3.44mmOl)于無水 Et2O (50mL)中的溶液中添加n-BuLi (1. 60mL，于己烷中的2. 5M溶液，3. 96mmol)。接著，將反 應混合物在_78°C下攪拌lh，隨后逐滴添加N，N- 二甲基乙酰胺(0. 64mL，6. 88mmol)。使反 應混合物升溫至室溫且在該溫度下攪拌lOmin。添加飽和NH4Cl水溶液(20mL)，分離諸層， 且以Et20(3X30mL)萃取水層。將所合并的有機萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾且在減壓下移 除溶劑。通過FC(20 1至5 1庚烷-EA)純化殘余物來提供呈淺黃色油狀的標題化合 物。TLC:rf(l 2 庚燒-EA) =0.64。LC-MS-條件 02 :tK = 1. 12min ； [M+H]+= 265. 84。4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2- (2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-吡 啶在惰性氣氛(N2)下，在裝備有磁性攪拌棒及迪恩-斯達克裝置的經(jīng)火焰干燥的 圓底燒瓶中，以原甲酸三甲酯(1.50mL，13. 67mmol)、接著LiBF4(128mg，1.34mmol)處理 1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)_吡啶-2-基]-乙酮(1.78g，6. 71mmol)于乙二 醇(7. 14mL, 127. 95mmol)中的溶液。將反應混合物在95°C下加熱隔夜。添加飽和NaHCOyK 溶液(50mL)且以EA(50mL)萃取混合物。將有機萃取物以鹽水(2X50mL)洗滌，經(jīng)1%504干 燥，過濾且在減壓下移除溶劑。通過FC(20 1至1 1庚烷-EA)純化殘余物來提供呈淺 黃色油狀的標題化合物。TLC :rf (1 1庚烷-EA) = 0. 50。LC-MS-條件02 :tE = 0. 91min， [M+H]+ = 310. 40。[2-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基)_吡啶-4-基]-甲醇在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在0°C下， 以TBAF (4. 70mL,于THF中的IM溶液，4. 70mmol)處理4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲 基)-2-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基)-吡啶(840mg,2. 71mmol)于無水 THF(15mL)中的 溶液。將反應混合物在0°C下攪拌5min且在室溫下攪拌1.5h。接著，將混合物以EA(IOmL) 稀釋，以鹽水(3X IOmL)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾且在減壓下濃縮。通過FC(5 1至1 3 庚烷-EA)純化殘余物來提供呈黃色油狀的標題化合物。TLC:rf(l 2庚烷-EA) =0.10。 LC-MS-條件 02 :tE = 0. 33min ； [M+H]+ = 196. 54。甲烷磺酸2-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-吡啶_4_基甲酯在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在0°C下， 以 Et3N(0. 50mL,3. 56mmol)、接著 DMAP(34mg,0. 27mmol)及 Ms-Cl(0. 27mL,3. 46mmol)處理[2-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基)-吡啶-4-基]-甲醇(530mg，2. 72mmol)于無水 CH2Cl2 (5mL)中的溶液。在室溫下攪拌2h后，以水(5mL)中止反應。將有機層經(jīng)MgSO4干 燥，過濾且在減壓下移除溶劑。通過FC(5 1至2 1庚烷-EA)純化殘余物來提供呈淺 棕色油狀的標題化合物。TLC:rf(l 2庚烷-EA) =0.36。2-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)_4_(4_硝基-[1，2，3]三唑_2_基甲基)-吡 啶在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，將甲烷磺 酸2-(2_ 甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基)-吡啶-4-基甲酯(303mg，l. llmmol)于D MF(2. OmL) 中的溶液添加至經(jīng)DIPEA(0. 35mL,2. 02mmol)預處理30min的4-硝基_2H_[1，2，3]三唑 (115mg,l. Olmmol)于DMF(2. OmL)中的溶液中且將反應混合物在50°C下攪拌48h。添加水 (IOmL)，接著添加EA(IOmL)。以EA(IOmL)萃取水層且將所合并的有機萃取物經(jīng)Na2SO4干 燥，過濾，且在減壓下移除溶劑。通過FC(5 1至2 1庚烷-EA)純化殘余物來提供呈淺 黃色油狀的標題化合物:TLC :rf (1 2庚烷-EA) = 0. 20。LC-MS-條件02 :tE = 0. 77min， [M+H]+ = 292. 24。2-[2-(2-甲基-[1，3] 二 氧戊環(huán) _2_ 基)-吡啶 _4_ 基甲基]_2H_[1，2，3]三 唑-4-基胺在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，將 2-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基)-4-(4-硝基-[1，2，3]三唑_2_基甲基)-吡啶(145mg， 0. 50mmol)、鐵粉(84mg，1. 49mmol)及NH4Cl (134mg，2. 49mmol)在Et0H(2. OmL)與水(1. OmL) 的混合物中的混合物在75°C下攪拌60min。趁熱過濾反應混合物且在減壓下濃縮。添加 CH2Cl2(IOmL)，接著添加 IN NaOH(IOmL)。以 CH2Cl2 (2 X IOmL)萃取水層，且經(jīng) MgSO4 干燥 所合并的有機萃取物，加以過濾，且在減壓下移除溶劑以提供呈淡黃色油狀的標題化合物。 LC-MS-條件 02 :tE = 0. 54min ； [M+H]+ = 261. 78。2-(4-溴-噻吩-2-基)-2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，以原甲酸 三甲酯(2. 14mL，19.51mmol)、接著 LiBF4(150mg，1.60mmol)處理市售 1_ (4-溴-2-噻吩基) 乙-1-酮(2.00g，9. 75mmol)于乙二醇(10. 7mL)中的溶液。將反應混合物在95°C下加熱 隔夜。添加飽和NaHCO3水溶液(20mL)且以EA(20mL)萃取混合物。將有機萃取物以鹽水 (2X20mL)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾且在減壓下移除溶劑。通過FC(20 80EA-庚烷)純化 殘余物來提供呈白色固體狀的標題化合物。TLC :rf (20 80 EA-庚烷)=0. 50。LC-MS-條 件 02 :tE = 0. 99min。[5-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基)_噻吩-3-基]-甲醇在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在_78°C 下，經(jīng) 15min 向 2-(4-溴-噻吩-2-基)-2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)(1. 00g，4. Olmmol)于 Et2O(36. OmL)中的溶液中逐滴添加n_BuLi (2. 5mL，于己烷中的1. 6M溶液，4. OOmmol)。接 著，在-78°C下將反應混合物攪拌15min，隨后逐滴添加D MF (3. ImL, 40. 14mmol)。移除冷卻 浴且將反應混合物攪拌lOmin。添加飽和NH4Cl水溶液(40mL)且以EA (2 X IOOmL)萃取水 層。將所合并的有機萃取物經(jīng)MgSO4干燥，過濾且在減壓下移除溶劑以提供呈黃色油狀的 粗 5-(2_ 甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基)-噻吩-3-甲醛。LC-MS-條件 02 :tE = 0. 84min。在惰性氣氛(N2)下，將該粗物質(zhì)溶解于MeOH (9. 98mL)中且在0°C下以NaBH4 (284mg, 7. 21mmol)逐份處理。將反應混合物在室溫下攪拌2h。將反應混合物傾倒于水(16mL)中， 且以EA (2 X IOOmL)萃取水層。將所合并的有機萃取物經(jīng)MgSO4干燥，過濾且在減壓下移 除溶劑。通過FC(50 50庚烷-EA)純化殘余物來提供呈黃色油狀的標題化合物。TLC: rf (50 50EA-庚燒)=0.21。LC-MS-條件 02 :tK = 0. 71min ； [M+H]+= 201. 49。2-(4-氯甲基-噻吩-2-基)-2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在0°C 下，以 Et3N(0· 42mL，2. 99mmol)、接著 DMAP (28mg，0. 23mmol)及 Ms-Cl (0. 21mL，2. 76mmol) 處理[5-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基)-噻吩-3-基]-甲醇(460mg，2. 30mmol)于 無水CH2Cl2 (4. 6mL)中的溶液。在室溫下攪拌2h后，以水(IOmL)中止反應混合物，以 CH2Cl2 (20mL)萃取且將所合并的有機萃取物經(jīng)NaS04干燥，過濾，且在減壓下移除溶劑。通 過FC(4 1庚烷-EA)純化殘余物來提供呈淺黃色油狀的標題化合物。TLC :rf(l 4EA-庚 烷)=0. 35。2-[5-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán) _2_ 基)-噻吩 _3_ 基甲基]_4_ 硝基 _2H_[1，2， 3]三唑在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，將 2-(4-氯甲基-噻吩-2-基)-2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)(230mg, 1. 05mmol)于 DMF(1.5mL) 中的溶液添加至經(jīng)DIPEA(0. 30mL, 1. 75mmol)預處理30min的4-硝基_2H_[1，2，3]三唑 (100mg,0. 88mmol)于DMF(1.5mL)中的溶液中，且將反應混合物在50°C下攪拌16h。添加水 (IOmL)，接著添加EA(IOmL)。以EA(IOmL)萃取水層且將所合并的有機萃取物經(jīng)Na2SO4干 燥，過濾，且在減壓下移除溶劑。通過FC(2 1庚烷-EA)純化殘余物來提供呈淺黃色油狀 的標題化合物:TLC :rf (2 1 庚烷-EA) = 0. 47。LC-MS-條件 02 :tE = 0. 98min。2-[5-(2-甲基-[1，3] 二 氧戊環(huán) _2_ 基)-噻吩 _3_ 基甲基]_2H_[1，2，3]三 唑-4-基胺在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，將 2-[5-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基)-噻吩-3-基甲基]-4-硝基-2H-[1，2，3]三唑 (50mg，0. 17mmol)、鐵粉(29mg,0. 51mmol)與 NH4Cl (46mg，0. 84mmol)在 EtOH(l.OmL)與水 (0. 5mL)的混合物中的混合物在85°C下攪拌15min。趁熱過濾反應混合物且在減壓下濃縮。 添加 CH2Cl2(IOmL),接著添力口 IN NaOH(IOmL)。以 CH2Cl2 (2 X IOmL)萃取水層，且經(jīng) MgSO4 干 燥所合并的有機萃取物，加以過濾，且在減壓下移除溶劑以提供呈淡黃色油狀的標題化合 物。LC-MS-條件 02 :tE = 0. 78min ； [M+H]+ = 267. 28。5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)_異噁唑-3-甲酸乙酯在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，將市售 5-羥基甲基-異噁唑-3-甲酸乙酯(5. 00g，26. 29mmol)溶解于無水THF(200mL)中。在室 溫下添加叔丁基二甲基硅烷基氯(4. 04g，26. 82mmol)，接著添加咪唑(1. 97g，28. 92mmol)。 將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。添加飽和NH4Cl水溶液(150mL)，接著添加EA (IOOmL)且 分離諸層。以EA(2X IOOmL)萃取水層。將所合并的有機萃取物經(jīng)MgSO4干燥，過濾且在減 壓下移除溶劑。通過FC(9 1庚烷-EA)純化殘余物來提供呈淡黃色油狀的標題化合物 TLC :rf (9 1 庚烷-EA) = 0. 37。LC-MS-條件 02 :tE = 1. 14min ； [M+AcCN+H]+ = 327. 51。
[5_(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)_異噁唑-3-基]-甲醇在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在_78°C 下以DiBAL-H (40. OOmL，于THF中的IM溶液，40. 43mmol)處理5-(叔丁基-二甲基-硅烷 氧基甲基)-異噁唑-3-甲酸乙酯(5. 77g，20. 22mmol)于THF(200mL)中的溶液。將反應混 合物在該溫度下攪拌lh，隨后使其升溫至室溫。將反應混合物傾倒于羅謝爾鹽(200mL)上， 且在室溫下攪拌lh。以EA(2X200mL)萃取水層。將所合并的有機萃取物經(jīng)MgSO4干燥， 過濾且在減壓下移除溶劑。通過FC(70 30庚烷-EA)純化殘余物來提供呈黃色油狀的標 題化合物:TLC :rf (70 30 庚烷-EA) = 0. 28。LC-MS-條件 02 :tE = 0. 99min ； [M+H]+ = 244. 35。5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)_異噁唑-3-甲醛在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在室溫下 以MnO2 (8. 17g，84. 56mmol)處理[5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)_異噁唑-3-基]-甲 醇(2. 94g，12. 08mmol)于AcCN (120. OmL)中的溶液，且將反應混合物在室溫下攪拌24h，隨 后通過硅藻土過濾。在減壓下移除溶劑以提供呈黃色油狀的標題化合物TLC :rf (9 1庚 烷-EA) = 0. 32。LC-MS-條件 02 :tE = 0. 92min。1-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)_異噁唑-3-基]-乙醇在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在0°C下， 以三甲基鋁(22. OmL，于庚烷中的IM溶液，22. Ommol)處理5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基 甲基)_異噁唑-3-甲醛(1.74g，7. 22mmol)于CH2Cl2 (72. OmL)中的溶液。接著，將反應混 合物在0°C下攪拌50min。接著添加CH2Cl2 (80. OmL)，隨后添加飽和NH4Cl水溶液(80mL)。 接著，以IN HCl (50mL)處理混合物且以CH2Cl2 (IOOmL)萃取水層。將所合并的有機萃取物 經(jīng)MgSO4干燥，過濾，且在減壓下移除溶劑以提供呈無色油狀的標題化合物TLC :rf (7 3 庚烷-EA) = 0. 32。LC-MS-條件 02 :tE = 1. Olmin, [M+H]+ = 258. 41。1-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)_異噁唑-3-基]-乙酮在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在室 溫下，以Mn02(3 . 36g，34. 77mmol)處理1_[5_(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-異噁 唑-3-基]-乙醇(1. 79g，6. 95mmol)于AcCN(70. OmL)中的溶液，且將反應混合物在室溫 下攪拌72h，隨后通過硅藻土過濾。在減壓下移除溶劑以提供呈黃色油狀的標題化合物。 LC-MS-條件 02 :tE = 1. 13min。1-(5-羥基甲基-異噁唑-3-基)_乙酮在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，以原甲 酸三甲酯(1. 71mL, 15. 58mmol)，接著 LiBF4(146mg，1. 56mmol)處理 1_[5_(叔丁基-二甲 基-硅烷氧基甲基)_異噁唑-3-基]-乙酮(1.99g，7. 79mmol)于乙二醇(8. 69mL)中的溶 液。將反應混合物在95°C下加熱隔夜。添加飽和NaHCO3水溶液(50mL)且以EA(2X50mL) 萃取混合物。將所合并的有機萃取物以鹽水(2X50mL)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾且在減 壓下移除溶劑。通過FC(40 60EA-庚烷)純化殘余物來提供呈黃色油狀的標題化合物。 TLC :rf (40 60EA-庚烷)=0. 25。LC-MS-條件 02 :tK = 0. 54min。1-[5-(4-硝基-[1，2，3]三唑_2_基甲基)-異噁唑_3_基]-乙酮在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在0°C下，
69以 Et3N(0. 34mL，2. 41mmol)、接著 DMAP(23mg，0. 19mmol)及 Ms-Cl (0. 17mL，2. 23mmol)處理
1-(5-羥基甲基-異噁唑-3-基)-乙酮(262mg,1. 86mmol)于無水CH2Cl2 (2. 6mL)中的溶液。 在室溫下攪拌2h后，將反應混合物以水(IOmL)中止，以CH2Cl2 (2 X IOmL)萃取，且將所合并 的有機萃取物經(jīng)NaS04干燥，過濾，且在減壓下移除溶劑以提供呈淺黃色油狀的粗1- (5-氯 甲基-異噁唑-3-基)-乙酮。在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性 氣氛(N2)下，將此粗1- (5-氯甲基-異噁唑-3-基)-乙酮于DMF (3. OmL)中的溶液添加至 經(jīng) DIPEA (0. 63mL，3. 68mmol)預處理 30min 的 4-硝基 _2H_[1，2，3]三唑(210mg，1. 84mmol) 于DMF (3. OmL)中的溶液中，且將反應混合物在50°C下攪拌16h。添加水(IOmL)，接著添加 EA(IOmL)。以EA(IOmL)萃取水層且將所合并的有機萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，且在減壓下 移除溶劑。通過FC(2 1庚烷-EA)純化殘余物來提供呈淺黃色油狀的標題化合物TLC rf (2 1 庚烷-EA) =0.26。LC-MS-條件 02 :tK = 0. 90min。2-[3-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-異噁唑_5_基甲基]_4_硝基_2H_[1， 2,3]三唑在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，以原甲酸 三甲酯(0. llmL，1. 03mmol)、接著 LiBF4(10mg，0. IOmmol)處理 1-[5_(4_ 硝基-[1，2，3]三 唑-2-基甲基)-異噁唑-3-基]-乙酮(122mg，0. 51mmol)于乙二醇(0. 57mL)中的溶液。 將反應混合物在95°C下加熱隔夜。添加飽和NaHCO3水溶液(IOmL)且以EA (2 X IOmL)萃 取混合物。將所合并的有機萃取物以鹽水(2X10mL)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾且在減壓下 移除溶劑。通過FC(40 60EA-庚烷)純化殘余物來提供呈黃色油狀的標題化合物。TLC: rf (40 60EA-庚燒)=0.26。LC-MS-條件 02 :tK = 0. 89min。2-[3-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán) _2_ 基)-異噁唑 _5_ 基甲基]_2H_[1，2，3]三 唑-4-基胺在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，將
2-[3-(2-甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)-異噁唑-5-基甲基]-4-硝基_2H_[1，2，3]三唑 (95mg，0. 34mmol)、鐵粉(57mg, 1. Olmmol)與 NH4Cl (91mg，1. 69mmol)在 Et0H(2.0mL)與水 (1. OmL)的混合物中的混合物在85°C下攪拌15min。趁熱過濾反應混合物且在減壓下濃縮。 添加 CH2Cl2(IOmL),接著添力口 IN NaOH(IOmL)。以 CH2Cl2 (2 X IOmL)萃取水層，且經(jīng) MgSO4 干 燥所合并的有機萃取物，加以過濾，且在減壓下移除溶劑以提供呈淡黃色油狀的標題化合 物。LC-MS-條件 02 :tE = 0. 66min ； [M+H]+ = 252. 34。5-(3-異丙氧基甲基-苯基)_噁唑-4-甲酸異丙酯在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在0°C下 以 NaH(239mg，5. 48mmol)處理 5-(3-羥基甲基-苯基)-噁唑-4-甲酸(200mg，0. 912mmol) 于DMF(2. 5mL)中的溶液，且將所得混合物在0°C下攪拌45min。添加2-碘丙烷(0. 93mL， 9. 12mmol)且在室溫下攪拌反應混合物直至完成。添加飽和NH4Cl水溶液(20mL)且將水層 以EA (2 X 20mL)萃取兩次。將所合并的有機層以水(2 X IOmL)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾且 在減壓下移除溶劑。通過FC(1 1庚烷-EA)純化殘余物來提供呈黃色油狀的標題化合物。 TLC :rf (1 1 庚烷-EA) = 0. 45。LC-MS-條件 02 :tE = 1. 05min, [M+H]+ = 304. 28。5-(3-異丙氧基甲基-苯基)_噁唑-4-甲酸在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，以IN
70NaOH(l. 3mL)處理5-(3-異丙氧基甲基-苯基)-噁唑-4-甲酸異丙酯(78mg，0. 26mmol)于 THF(2. 5mL)中的溶液。將所得混合物攪拌1. 5h，接著以IN HCl酸化，以EA(2X20mL)萃取 兩次且以鹽水(20mL)洗滌所合并的有機相。將有機層經(jīng)MgSO4干燥，過濾，且在減壓下移 除溶劑以提供呈黃色油狀的標題化合物。LC-MS-條件02 :tE = 0. 87min, [M+AcCN+H]+ = 303. 18。5-[3-(2-異丙氧基-乙基)_苯基]-噁唑-4-甲酸異丙酯在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在0°C 下，以 NaH(112mg，2. 57mmol)處理 5-[3-(2-羥基-乙基)-苯基]-噁唑 _4_ 甲酸(200mg, 0. 86mmol)于DMF (2. OmL)中的溶液，且將所得混合物在0°C下攪拌45min。接著，添加2-碘 丙烷(0. 44mL，4. 28mmol)且在室溫下攪拌反應混合物直至完成。將反應混合物以飽和NH4Cl 水溶液(20mL)中止，以EA(2X20mL)萃取，且將所合并的有機萃取物以水(2X20mL)洗滌， 經(jīng)MgSO4干燥，過濾且在減壓下移除溶劑。通過FC(1 1庚烷-EA)純化殘余物來提供呈白 色固體狀的標題化合物。TLC :rf (1 1庚烷-EA) = 0. 49。LC-MS-條件02 :tE = 1. 06min ； [M+H]+ = 318. 36。(2-溴-噻唑-5-基)_甲醇在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，將市 售2-溴-噻唑-5-甲醛(2. IOOg, 10. 94mmol)溶解于MeOH (50mL)中。在0 °C下逐份 添加NaBH4(535mg，13. 58mmol)且在室溫下將反應混合物攪拌lh。添加水(50mL)且以 EA(3X50mL)萃取混合物。將所合并的有機萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，且在減壓下移除溶 劑以提供呈黃色固體狀的標題化合物。TLC:rf(l 1庚烷-EA) =0.31。LC-MS-條件01: tE = 0. 56min ； [M+AcCN+H]+ = 234. 84。2-溴-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)_噻唑在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，將 (2-溴-噻唑-5-基)-甲醇(2. 17g，ll. 18mmol)溶解于無水CH2Cl2 (30mL)中。在0°C下添 加叔丁基二甲基硅烷基氯(1. 85g，12. 30mmol)，接著添加咪唑(1. 56g，22. 92mmol)。將反應 混合物在室溫下攪拌16h。添加10% K2CO3水溶液(IOmL)，分離諸層且以CH2Cl2 (2 X 20mL) 萃取水層。將所合并的有機萃取物經(jīng)MgSO4干燥，過濾且在減壓下移除溶劑。通過FC(庚烷 至10 1庚烷-EA)純化殘余物來提供呈黃色油狀的標題化合物。TLC :rf (2 1庚烷-EA) =0. 80。LC-MS-條件 02 :tK = 1. 13min ； [M+H]+ = 307. 90。1-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)_噻唑-2-基]-乙酮在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在_78°C 下，將2-溴_5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)_噻唑(3. OOg,9. 73mmol)于無水 Et2O (20mL)中的溶液添加至于Et2O (50mL)中的n-BuLi (4. 30mL，于己烷中的2. 5M溶液， 10. 70mmol)溶液中。接著，將反應混合物在_78°C下攪拌40min，隨后逐滴添加N，N-二甲基 乙酰胺(1. 81mL, 19. 46mmol)。使反應混合物升溫至-50°C且在該溫度下攪拌20min。添加飽 和NH4Cl水溶液(20mL)，分離諸層，且以Et20(3X20mL)萃取水層。將所合并的有機萃取物 經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，且在減壓下移除溶劑以提供呈黃色油狀的標題化合物。TLC :rf(l 2 庚烷-EA) = 0. 80。LC-MS-條件 01 :tE = 1. 09min, [M+H]+ = 271. 98。[2-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-噻唑_5_基]-甲醇
在惰性氣氛(N2)下，在裝備有磁性攪拌棒及冷凝器的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中， 以原甲酸三甲酯(2. 22mL，20. 27mmol)、接著 LiBF4(190mg，1. 99mmol)處理 1_[5_(叔丁 基-二甲基-硅烷氧基甲基)-噻唑-2-基]-乙酮(2. 70g，9. 95mmol)于乙二醇(10. 68mL， 191. 48mmol)中的溶液。將反應混合物在95°C下加熱4天。添加飽和Na2CO3水溶液(50mL) 且將混合物以Et20(2X50mL)萃取，經(jīng)MgSO4干燥，過濾且在減壓下移除溶劑以提供3. 50g 5_(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基)-噻唑(TLC rf (1 1 庚烷-EA) = 0. 41，LC-MS-條件 02 :tE = 1. llmin, [M+H]+ = 316. 38)以及 [2-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基)-噻唑-5-基]-甲醇(TLC:rf(l 1庚烷-EA)=
0.13，LC-MS-條件 02 :tE = 0. 61min，[M+H]+ = 202. 47)的棕色油狀混合物。在 0°C下，以 NAH(3. OmL,于THF中的IM溶液，3. OOmmol)處理此混合物于無水THF (15mL)中的溶液。將反 應混合物在0°C下攪拌5min且在室溫下攪拌3h。接著，將混合物以EA(IOmL)稀釋，以鹽水 (3X IOmL)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾且在減壓下濃縮。通過FC(5 1-> 1 3庚烷-EA) 純化殘余物來提供呈黃色油狀的標題化合物。TLC:rf(l 2庚烷-EA) =0.20。LC-MS-條 件 01 :tK = 0. 56min ； [M+H]+ = 201. 92。5-氯甲基-2-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-噻唑在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在0°C 下，以 Et3N(0· 50mL，3. 60mmol)、接著 DMAP (34mg，0. 28mmol)及 Ms-Cl (0. 28mL，3. 51mmol) 處理[2-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基)-噻唑-5-基]-甲醇(560mg，2. 78mmol)于 無水CH2Cl2 (5. OmL)中的溶液。在0 °C下攪拌Ih后，將反應混合物以水(IOmL)中止，以 CH2Cl2 (10m L)萃取，且將所合并的有機萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，且在減壓下移除溶劑。 通過FC(5 1至2 1庚烷-EA)純化殘余物來提供呈淺黃色油狀的標題化合物。TLC: rf (1 2 庚烷-EA) = 0. 50。LC-MS-條件 01 :tE = 0. 81min ； [M+H]+ = 219. 89。2-[2-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán) _2_ 基)-噻唑 _5_ 基甲基]_4_ 硝基 _2H_[1，2， 3]三唑在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，將5-氯 甲基-2-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基)-噻唑(339mg，l. 54mmol)于 DMF (2. OmL)中的溶 液添加至經(jīng) DIPEA (0. 48mL，2. 81mmol)預處理 30min 的 4-硝基 _2H_[1，2，3]三唑(160mg,
1.40mmol)于DMF (2. OmL)中的溶液中，且將反應混合物在50°C下攪拌72h。添加水(IOmL)， 接著添加EA(IOmL)。以EA(IOmL)萃取水層且將所合并的有機萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾， 且在減壓下移除溶劑。通過FC(5 1至2 1庚烷-EA)純化殘余物來提供呈淺黃色油狀 的標題化合物:TLC :rf (1 2 庚烷-EA) = 0. 39。LC-MS-條件 02 :tE = 0. 89min ； [M+H]+ = 298.13。2-[2-(2-甲基-[1，3] 二 氧戊環(huán) _2_ 基)-噻唑 _5_ 基甲基]_2H_[1，2，3]三 唑-4-基胺在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，將 2-[2-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基)-噻唑-5-基甲基]-4-硝基-2H-[1，2，3]三唑 (201mg，0. 68mmol)、鐵粉(114mg,2. 03mmol)與 NH4Cl (183mg，3. 38mmol)在 EtOH (3· OmL)與 水(1.5mL)的混合物中的混合物在75°C下攪拌60min。趁熱過濾反應混合物且在減壓下濃 縮。添加 CH2Cl2(IOmL),接著添加 IN NaOH(IOmL)。以 CH2Cl2 (2 X IOmL)萃取水層，且經(jīng) MgSO4干燥所合并的有機萃取物，加以過濾，且在減壓下移除溶劑以提供呈黃色油狀的標題化合 物=TLC :rf (19 ICH2Cl2-MeOH) = 0. 2。LC-MS-條件 02 :tE = 0. 68min ； [M+H]+ = 268. 25。1-噁唑-2-基-乙酮在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在_15°C 下，經(jīng)30min以氯化異丙基鎂(24. 2mL，于THF中的2. OM溶液，48. 49mmol)處理市售噁唑 (3. 25mL,48. 49mmol)于無水THF(34mL)中的溶液，同時將溫度保持在-10°C以下。接著， 將反應混合物在_15°C下攪拌40min，隨后逐滴添加于THF(IOmL)中的N-甲氧基-N-甲基 乙酰胺(4. 12mL，38. 79mmol)。使反應混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌隔夜。添加20% NH4Cl (150mL)，分離諸層，且以Et2O(3X IOOmL)萃取水層。將所合并的有機萃取物經(jīng)MgSO4 干燥，過濾且在減壓下移除溶劑。通過FC(4 6Et20-己烷)純化殘余物來提供呈橙色油 狀的標題化合物。TLC :rf (4 6Et20-己烷)=0.27。LC-MS-條件 02 :tK = 0. 47min。1-噁唑-2-基-乙醇在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，將1-噁 唑-2-基-乙酮(446mg，4. Olmmol)溶解于Me0H(8. OmL)中。在0°C下逐份添加NaBH4(206mg， 5. 22mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌30min。添加水(16mL)且以EA(3X20mL)萃取混 合物。將所合并的有機萃取物經(jīng)MgSO4干燥，過濾，且在減壓下移除溶劑以提供呈無色油狀 的標題化合物。LC-MS-條件02 :tE = 0. 33min。2-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)_乙基]-噁唑在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，將1-噁 唑-2-基-乙醇(348mg，3. 08mmol)溶解于無水THF (15mL)中。在室溫下添加叔丁基二甲 基硅烷基氯(580mg，3. 85mmol)，接著添加咪唑(262mg，3. 85mmol)。將反應混合物在室溫下 攪拌16h。添加飽和NH4Cl水溶液(20mL)，分離諸層，且以EA(2X20mL)萃取水層。將所合 并的有機萃取物經(jīng)MgSO4干燥，過濾且在減壓下移除溶劑。通過FC(1 4 Et2O-己烷)純 化殘余物來提供呈無色油狀的標題化合物。TLC:rf(l 4 Et2O-己燒)=0.39。C-MS-條 件 02 :tE = 1. 08min, [M+H]+ = 228. 48。2-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)_乙基]-噁唑-5-甲醛在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在_78°C 下，以叔丁基鋰(2.62mL，于戊烷中的1.6M溶液，4. 19mmol)處理2_[1_(叔丁基-二甲 基-硅烷氧基)_乙基]-噁唑(733mg，3. 22mmol)于無水THF(16mL)中的溶液，同時將溫度 保持在_70°C下。接著，將反應混合物在_40°C下攪拌Ih。在-78°C下逐滴添加DMF (0. 50mL, 6.45mmol)。使反應混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌2h。添加水(30mL)，接著添加飽和 NH4Cl水溶液(20mL)及EA(20mL)，分離諸層且以EA(2X 30mL)萃取水層。將所合并的有機 萃取物經(jīng)MgSO4干燥，過濾且在減壓下移除溶劑。通過FC(1 4EA-庚烷)純化殘余物來 提供呈無色油狀的標題化合物。TLC:rf(l 4 EA-庚烷)=0.33。LC-MS-條件02 :tK = 1. 08min, [M+H]+ = 256. 38，{2-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)_乙基]-噁唑-5-基}_甲醇在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，將 2-[1_(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)_乙基]-噁唑-5-甲醛(457mg，1. 79mmol)溶解于 MeOH(8. OmL)中。在0°C下，逐份添加NaBH4(92mg，2. 33mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌20min。添加水(16mL)且以EA(3X20mL)萃取混合物。將所合并的有機萃取物經(jīng)MgSO4 干燥，過濾，且在減壓下移除溶劑以提供呈無色油狀的標題化合物。LC-MS-條件02 :tE = 0. 97min, [M+H]+ = 258. 32。2-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)_乙基]-5-氯甲基-噁唑在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在0°C下， 以 Et3N(0. 32mL，2. 30mmol)、接著 DMAP(22mg，0. 18mmol)及 Ms-Cl (0. 17mL，2. 12mmol)處 理{2-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-噁唑-5-基}-甲醇(455mg，1. 77mmol) 于無水CH2Cl2 (4. 5mL)中的溶液。在室溫下攪拌2h后，將反應混合物以水(IOmL)中止， 以CH2Cl2(IOmL)萃取且將所合并的有機萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，且在減壓下移除溶劑 以提供2 1比率的呈淺黃色油狀的標題化合物(LC-MS-條件02:tK= 1. 13min，[M+H] + =276. 06)以及甲烷磺酸2-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)_乙基]_噁唑-5-基甲酯 (LC-MS-條件 02 :tE = 1. 07min, [M+H]+ = 336. 45)。2- {2- [ 1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-噁唑-5-基甲基} -4-硝 基-2H-[1，2，3]三唑在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，將 2-[1_(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)_乙基]-5-氯甲基-噁唑(247mg，0.89mmol)于 DMF (1. OmL)中的溶液添加至經(jīng) DIPEA (0. 26mL, 1. 49mmol)預處理 30min 的 4-硝基 _2H_[1， 2,3]三唑(850mg，于丙酮中的10%溶液，0. 75mmol)于DMF(l.OmL)中的溶液中，且將反應 混合物在50°C下攪拌48h。添加水(20mL)，接著添加EA (20mL)。以EA (IOmL)萃取水層且將 所合并的有機萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，且在減壓下移除溶劑。通過FC(2 1庚烷-EA) 純化殘余物來提供呈黃色油狀的標題化合物。TLC:rf(2 1庚烷-EA) =0.36。LC-MS-條 件 02 :tE = 1. Ilmin ； [M+H]+ = 354. 34。2- {2-[ 1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)_乙基]-噁唑-5-基甲基} -2H-[1,2,3] 三唑-4-基胺在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，將 2_ {2-[ 1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)_乙基]-噁唑-5-基甲基} -4-硝基-2H-[1,2,3] 三唑(100mg，0. 28mmol)、鐵粉(48mg，0. 85mmol)與 NH4Cl (76mg, 1. 42mmol)在 EtOH(2. OmL) 與水(l.OmL)的混合物中的溶液在85°C下攪拌20min。趁熱過濾反應混合物且在減壓下濃 縮。添加CH2Cl2(IOmL),接著添加水(IOmL)。以CH2Cl2 (2 X IOmL)萃取水層，且經(jīng)MgSO4干 燥所合并的有機萃取物，加以過濾，且在減壓下移除溶劑以提供呈黃色油狀的標題化合物。 LC-MS-條件 02 :tK = 0. 98min ； [M+H]+ = 324. 42。5-苯基-噁唑-4-甲酸(2-{2-[1_(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)_乙基]-噁 唑-5-基甲基}-2Η-[1，2，3]三唑-4-基)-酰胺在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在室 溫下，以 H0Bt(40mg，0. 30mmol)、EDC(119mg，0. 62mmol)、DMAP (8mg,0. 06mmol)處理 5-苯 基-噁唑-4-甲酸(47mg，0. 25mmol)于CH2Cl2 (1. 5mL)中的溶液，且將所得混合物在室溫下 攪拌30min。接著添加于CH2Cl2 (l.OmL)中的2-{2-[1_(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙 基]-噁唑-5-基甲基} -2H- [1，2，3]三唑-4-基胺(80mg，0. 25mmol)，且將所得混合物在室 溫下攪拌72h。添加CH2Cl2 (20mL)，接著添加水(15mL)且以CH2Cl2萃取水相。將所合并的有機相以水、鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，且在減壓下移除溶劑以提供呈黃色油狀的標題 化合物。LC-MS-條件 02 :tE = 1. 17min, [M+H]+ = 495. 54。5-苯基-噁唑-4-甲酸{2-[2-(1-羥基-乙基)-噁唑-5-基甲基]_2!1-[1，2，3] 三唑-4-基}-酰胺在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在0°C下， 以TBAF(0. 48mL，于THF中的IM溶液，0. 48mmol)處理5-苯基-噁唑-4-甲酸(2-{2_[1_(叔 丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-噁唑-5-基甲基} -2H-[1，2，3]三唑-4-基)-酰胺 (120mg,0. 24mmol)于無水THF(2. ImL)中的溶液。將反應混合物在0°C下攪拌45min。接 著，將混合物以EA(IOmL)稀釋，以NaHCO3(IOmL)、接著鹽水(3 X IOmL)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥， 過濾且在減壓下濃縮。通過FC(19 ICH2Cl2-MeOH)純化殘余物來提供呈白色泡沫狀的標 題化合物。TLC :rf (19 1 CH2Cl2-MeOH) =0.19。LC-MS-條件 02 :tK = 0. 88min ； [M+H] + =381. 23。1-(2-溴-噻唑-5-基)_乙醇在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在0°C下， 以三甲基鋁(46. OmL，于庚烷中的IM溶液，46mmol)處理市售2-溴-噻唑-5-甲醛(1. 80g， 9. 37mmol)于CH2Cl2 (70. OmL)中的溶液。接著，將反應混合物在0°C下攪拌45min。接著添 加CH2Cl2 (100. OmL)，隨后添加飽和NH4Cl水溶液(IOOmL)。接著，以IN HCl (50mL)處理混合 物且以CH2Cl2 (150mL)萃取水層。將所合并的有機萃取物經(jīng)MgSO4干燥，過濾，且在減壓下 移除溶劑以提供呈黃色油狀的標題化合物。TLC:rf(l 2庚烷-EA) =0.40。LC-MS-條 件 02 :tK = 0. 70min ； [M+AcCN+H]+ = 249. 17。1-(2-溴-噻唑-5-基)_乙酮在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在室溫 下，以 MnO2 (4. 53g,46. 86mmol)處理 1_ (2-溴-噻唑-5-基)-乙醇(1.95g，9. 37mmol)于 AcCN(90. OmL)中的溶液，且將反應混合物在室溫下攪拌16h，隨后通過硅藻土過濾。在減壓 下移除溶劑以提供呈黃色固體狀的標題化合物。LC-MS-條件02 :tE = 0. 80min。2-溴-5_(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-噻唑在惰性氣氛(N2)下，在裝備有磁性攪拌棒及冷凝器的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中， 以原甲酸三甲酯(2. 39mL，21. 76mmol)，接著以 LiBF4 (204mg，2. 14mmol)處理 1-(2-溴-噻 唑-5-基)-乙酮(2. 20g, 10. 68mmol)于乙二醇(11. 46mL，205. 53mmol)中的溶液。將反應混 合物在95°C下加熱2天。添加飽和NaHCO3水溶液(50mL)且以EA(50mL)萃取混合物。將有 機萃取物以鹽水(2X50mL)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾且在減壓下移除溶劑。通過FC (20 1 至3 1庚烷-EA)純化殘余物來提供呈黃色油狀的標題化合物。TLC:rf(l 1庚烷-EA) =0. 80。LC-MS-條件 01 :tE = 0. 84min ； [M+H]+ = 251. 85。5-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基)_噻唑-2-甲醛在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在_78°C 下，將2-溴-5-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基)-噻唑(780mg，3. 12mmol)于無水 Et2O(IOmL)中的溶液添加至于Et2O(IOmL)中的n-BuLi (1. 25mL，于己烷中的2. 5M溶液， 3. 13mmol)溶液中。接著，將反應混合物在_78°C下攪拌30min，隨后逐滴添加DMF (0. 29mL, 3. 78mmol)。使反應混合物升溫至-20°C且在該溫度下攪拌20min。添加飽和NH4Cl水溶液(IOmL)，分離諸層，且以Et2O (3 X IOmL)萃取水層。將所合并的有機萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過 濾且在減壓下移除溶劑。通過FC(10 1至3 1庚烷-EA)純化殘余物來提供呈黃色油 狀的標題化合物。TLC :rf (1 1 庚烷-EA) = 0. 50。LC-MS-條件 01 :tE = 0. 78min ； [M+H] + =199.93。[5-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基)_噻唑-2-基]-甲醇在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，將 5-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基)-噻唑-2-甲醛(555mg，2. 79mmol)溶解于 MeOH(5mL) 中。在0°C下逐份添加NaBH4(136mg，3.46mm0l)且將反應混合物在室溫下攪拌lh。添加水 (IOmL)且以EA(3X20mL)萃取混合物。將所合并的有機萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，且在減 壓下移除溶劑以提供呈黃色油狀的標題化合物。TLC :rf(l 1庚烷-EA) =0.25。LC-MS-條 件 02 :tK = 0. 64min ； [M+H]+ = 202. 48。甲烷磺酸5-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基)_噻唑-2-基甲酯在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在0°C 下，以 Et3N(0· 50mL，3. 60mmol)、接著 DMAP (34mg，0. 28mmol)及 Ms-Cl (0. 28mL，3. 51mmol) 處理[5-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基)-噻唑-2-基]-甲醇(560mg，2. 78mmol)于 無水CH2Cl2 (5. OmL)中的溶液。在0 °C下攪拌Ih后，將反應混合物以水(IOmL)中止，以 CH2Cl2 (IOmL)萃取，且將所合并的有機萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，且在減壓下移除溶劑。通 過FC(5 1至2 1庚烷-EA)純化殘余物來提供呈棕色油狀的標題化合物。LC-MS-條件 01 :tE = 0. 77min ； [M+H]+ = 279. 88 ；2-[5-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán) _2_ 基)-噻唑 _2_ 基甲基]_4_ 硝基 _2H_[1，2， 3]三唑在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，將甲烷磺 酸 5-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基)-噻唑-2-基甲酯(445mg, 1. 59mmol)于 DMF(3. OmL) 中的溶液添加至經(jīng)DIPEA(0. 54mL，3. 16mmol)預處理30min的4-硝基_2H_[1，2，3]三唑 (180mg, 1. 58mmol)于DMF(3. OmL)中的溶液中且將反應混合物在50°C下攪拌72h。添加水 (IOmL)，接著添加EA(IOmL)。以EA(IOmL)萃取水層且將所合并的有機萃取物經(jīng)Na2SO4干 燥，過濾，且在減壓下移除溶劑。通過FC(5 1至2 1庚烷-EA)純化殘余物來提供呈淺 黃色油狀的標題化合物:TLC :rf (1 2庚烷-EA) = 0. 39。LC-MS-條件01 :tE = 0. 85min ； [M+H] + = 297. 91。2-[5-(2-甲基-[1，3] 二 氧戊環(huán) _2_ 基)-噻唑 _2_ 基甲基]_2H_[1，2，3]三 唑-4-基胺在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，將 2-[5-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基)-噻唑-2-基甲基]-4-硝基-2H-[1，2，3]三唑 (220mg，0. 74mmol)、鐵粉(125mg，2. 22mmol)與 NH4Cl (200mg，3. 70mmol)在 Et0H(3.0mL)與 水(1.5mL)的混合物中的混合物在75°C下攪拌60min。趁熱過濾反應混合物且在減壓下濃 縮。添加 CH2Cl2(IOmL)，接著添加 INNaOH(IOmL)。以 CH2Cl2 (2 X IOmL)萃取水層，且經(jīng) Na2SO4 干燥所合并的有機萃取物，加以過濾，且在減壓下移除溶劑以提供呈黃色油狀的標題化合 物TLC:rf(19 1 CH2Cl2-MeOH) =0.2。LC-MS-條件 02 :tK = 0. 66min。(4-溴-噻吩-2-基)_甲醇
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在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，將市售 4-溴-噻吩-2-甲醛(3. 93g，20. 57mmol)溶解于THF (60. OmL)中。在0°C下逐份添加 NaBH4 (892mg, 22. 63mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌30min。添加飽和NaHCO3水溶液且 以Et2O萃取混合物。將所合并的有機萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，且在減壓下移除溶劑以 提供呈無色油狀的標題化合物。TLC :rf(2 1庚烷-EA) = 0. 38。(4-溴-噻吩-2-基甲氧基)_叔丁基_ 二甲基_硅烷在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，將 (4-溴-噻吩-2-基)-甲醇(3. 97g，20. 57mmol)溶解于無水CH2Cl2 (50mL)中。在室溫下添 加叔丁基二甲基硅烷基氯(3. 59g，22. 63mmol)，接著添加咪唑(1. 56g，22. 63mmol)。將反應 混合物在室溫下攪拌lh。添加水，分離諸層且經(jīng)MgSO4干燥有機層，加以過濾，且在減壓下 移除溶劑。通過FC (庚烷)純化殘余物來提供呈無色油狀的標題化合物。TLC:rf(100 1 庚烷-EA) = 0. 44。LC-MS-條件 02 :tE = 1. 2Imin。1-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)_噻吩-3-基]-乙酮在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在_78°C 下，將(4-溴-噻吩-2-基甲氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷(3. 07g，10. OOmmol)于無 水Et2O(IOmL)中的溶液添加至正丁基鋰(4. 10mL，于己烷中的2. 5M溶液，10. 25mmol)于 Et2O(40mL)中的溶液中，同時將溫度保持在-70°C以下。接著，在_78°C下將反應混合物攪 拌30min。在-78°0下逐滴添加隊^二甲基-乙酰胺(1.201^，12.91讓01)。接著，將反應 混合物在_78°C下攪拌lh，接著在室溫下攪拌lh。添加飽和NH4Cl水溶液，分離諸層且以 Et20(3X50mL)萃取水層。將所合并的有機萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾且在減壓下移除溶 劑。通過FC(0 100至10 90EA-庚烷)純化殘余物來提供呈黃色固體狀的標題化合物。 TLC :rf (1 9EA-庚烷)=0.30。LC-MS-條件 02 :tK = 1. 15min。叔丁基-二甲基-[4- (2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-噻吩_2_基甲氧基]-硅 烷在惰性氣氛(N2)下，在裝備有磁性攪拌棒及冷凝器的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中， 以原甲酸三甲酯(0. 66mL，6. 02謹ol)、接著以 LiBF4(57mg，0. 6(kimol)處理 1_[5_(叔丁 基-二甲基-硅烷氧基甲基)-噻吩-3-基]-乙酮(811mg，3.00mmol)于乙二醇(3. 5mL, 62. 76mmol)中的溶液。將反應混合物在95°C下加熱2h。添加飽和Na2CO3水溶液(50mL) 且將混合物以Et2O(2X50mL)萃取，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，且在減壓下移除溶劑。通過 FC(1 20EA-庚烷)純化殘余物來提供呈黃色油狀的標題化合物。TLC:rf(l IOEA-庚 燒)=0. 34。LC-MS-條件 02 :tE = 1. 17min ； [M+H]+ = 315. 22。[4-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基)_噻吩-2-基]-甲醇在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在0°C下， 以NAH (2. 6mL，于THF中的IM溶液，2. 60mmol)處理叔丁基-二甲基_ [4-(2-甲基-[1，3] 二 氧戊環(huán)-2-基)_噻吩-2-基甲氧基]-硅烷(545mg，1. 73mmol)于無水THF(5. OmL)中的溶 液。將反應混合物在0°C下攪拌2h。接著，將混合物以EA(IOmL)稀釋，以鹽水(3X20mL)洗 滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾且在減壓下濃縮。通過FC(1 5EA-庚烷)純化殘余物來提供呈無 色油狀的標題化合物。TLC :rf (1 IEA-庚烷)=0. 36。LC-MS-條件 02 :tE = 0. 70min。2-[4-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán) _2_ 基)-噻吩 _2_ 基甲基]_4_ 硝基 _2H_[1，2，CN
3]三唑在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在0°C 下，以 Et3N(0. 23mL, 1. 64mmol)、接著以 DMAP(16mg，0. 13mmol)及 Ms-Cl (0. 12mL, 1. 55mmol) 處理[4-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基)-噻吩-2-基]-甲醇(256mg，1. 28mmol)于無 水CH2Cl2 (5. OmL)中的溶液。在0°C下攪拌30min且在室溫下攪拌Ih后，將反應混合物以 水(IOmL)中止，以CH2Cl2 (IOmL)萃取，且將所合并的有機萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，且在 減壓下移除溶劑以提供粗2-(5_氯甲基-噻吩-3-基)-2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)(TLC rf (1 IEA-庚烷)=0.61)。在室溫下，以經(jīng) DIPEA(0. 40mL，2. 34mmol)預處理 30min 的4-硝基-2H-[1，2，3]三唑(124mg, 1. 07mmol)于DMF(2. OmL)中的溶液處理粗物質(zhì)于 DMF (3mL)中的溶液。將所得混合物在室溫下攪拌2周。添加水(IOmL)，接著添加EA (IOmL)。 將有機萃取物以水(IOmL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾且在減壓下移除溶劑。通過FC(庚烷 至1 1庚烷-EA)純化殘余物來提供呈黃色油狀的標題化合物TLC :rf(l 1庚烷-EA) =0. 48。2-[4-(2-甲基-[1，3] 二 氧戊環(huán) _2_ 基)-噻吩 _2_ 基甲基]_2H_[1，2，3]三 唑-4-基胺在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，將 1-[4-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基)-噻吩-2-基甲基]-4-硝基-IH-吡唑(115mg， 0. 39mmol)、鐵粉(65mg，1. 16mmol)及NH4Cl (106mg, 1. 97mmol)在Et0H(3. OmL)與水(1. 5mL) 的混合物中的混合物在75°C下攪拌60min。趁熱過濾反應混合物且在減壓下濃縮。將濾液 經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，且在減壓下移除溶劑以提供呈黃色油狀的標題化合物TLC :rf(EA)= 0. 63。LC-MS-條件 02 :tK = 0. 76min ； [M+H]+ = 267. 09。(E) -2-苯乙烯基-噁唑-4-甲酸乙酯在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，以 3_溴-2-氧-丙酸乙酯(13. 04mL，88. 33mmol)處理3-苯基-丙烯酰胺(10. 31g，67. 95mmol) 及NaHCO3 (28. 47g，339. 73mmol)于THF (260mL)中的懸浮液，且將反應混合物在回流下加熱 15h。再次添加3-溴-2-氧-丙酸乙酯(13.04mL，88. 33mmol)且將反應混合物在回流下攪 拌15h。接著，經(jīng)硅藻土過濾反應混合物且在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解于THF(30mL) 中且在0°C下以三氟乙酸酐(30. OmL, 215. 83mmol)逐滴處理。接著，將反應混合物在室溫下 攪拌隔夜。添加飽和Na2CO3水溶液且將混合物以EA (3 X 150mL)萃取，經(jīng)MgSO4干燥，過濾， 且在減壓下移除溶劑。通過FC(1 9EA-庚烷)純化殘余物來提供呈黃色固體狀的標題化 合物。TLC :rf (1 9EA-庚烷)=0. 1. LC-MS-條件 02 :tK = 1. Olmin ； [M+H]+= 244. 48。2-甲?；?噁唑-4-甲酸乙酯在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，將 NaI04(3. 21g,15. OOmmol)于水(26. OmL)中的溶液緩慢添加至經(jīng)劇烈攪拌的硅膠(15. Og) 于丙酮(60. OmL)中的懸浮液中。接著，在減壓下濃縮混合物且使塊狀固體在CH2Cl2中漿化， 且在減壓下蒸發(fā)溶劑。添加CH2Cl2 (40. OmL)，且在室溫下以(E)-2-苯乙烯基-噁唑-4-甲 酸乙酯(1. 22g，5. OOmmol)及RuCl3水合物(82mg，0. 15mmol)處理反應混合物。將反應混合 物在室溫下在黑暗中攪拌30min，加以過濾且在減壓下濃縮。通過FC(1 9至1 2EA-庚 烷)純化殘余物來提供呈黃色固體狀的標題化合物。TLC:rf(3 2EA-庚烷)=0.21。
78LC-MS-條件 02 :tE = 0. 5Imin ； [Μ+Η20+Η]+ = 188. 50。2-羥基甲基_噁唑-4-甲酸乙酯在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，將2-甲 ?；鵢噁唑-4-甲酸乙酯(272mg，1. 61mmol)溶解于EtOH(5. OmL)中。在0°C下逐份添加 NaBH4(112mg,2. 84mmol)且將反應混合物在0 °C下攪拌lh。添加飽和NH4Cl水溶液且以 EA(5X IOmL)萃取混合物。將所合并的有機萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，且在減壓下移除溶 劑以提供呈黃色油狀的標題化合物。TLC :rf (EA) = 0. 50。LC-MS-條件02 :tE = 0. 58min ； [M+H]+ = 172. 03。2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)_噁唑-4-甲酸乙酯在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，將2-羥 基甲基-噁唑-4-甲酸乙酯(275mg,1.61mmol)溶解于無水CH2Cl2 (5. OmL)中。在室溫下添 加叔丁基二甲基硅烷基氯(510mg，3. 22mmol)，接著添加咪唑(221mg，3. 22mmol)。將反應混 合物在室溫下攪拌30min。添加水，分離諸層且經(jīng)Na2SO4干燥有機層，加以過濾，且在減壓下 移除溶劑。通過FC(1 20至1 9EA-庚烷)純化殘余物來提供呈無色油狀的標題化合 物。TLC :rf (9 1 庚烷-EA) = 0. 15。LC-MS-條件 02 :tE = 1. IOmin ； [M+H]w = 286. 38。2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)_噁唑-4-甲醛在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在_78°C 下，以DiBAL (1. 85mL，于甲苯中的IM溶液，1. 85mmol)處理2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基 甲基)-噁唑-4-甲酸乙酯(283mg，0. 99謹ol)于CH2Cl2 (5. OmL)中的溶液，且將反應混合 物在-78°C下攪拌lh。添加MeOH(70 μ L)及H2O(IOOyL)且使反應混合物升溫至室溫。將 反應混合物過濾，且在減壓下移除溶劑以提供呈無色油狀的標題化合物。TLC:rf(l 1庚 烷-EA) = 0. 61。LC-MS-條件 02 :tE = 1. 03min ； [M+H20+H]+ = 260. 50。1-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)_噁唑-4-基]-乙醇在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在0°C下， 以三甲基鋁(2. 50mL，于甲苯中的2M溶液，5. OOmmol)處理2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基 甲基)-噁唑-4-甲醛(223mg,0. 92mmol)于CH2Cl2 (8· OmL)中的溶液。接著，將反應混合物 在0°C下攪拌45min。接著添加飽和NH4Cl水溶液且將水層以CH2Cl2萃取兩次且以EA萃取 兩次。將所合并的有機萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，且在減壓下移除溶劑以提供呈無色油狀 的標題化合物。TLC :rf (1 1 庚烷-EA) =0.32。LC-MS-條件 02 :tK = 0. 97min，[M+H] + =258.30。1-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)_噁唑-4-基]-乙酮在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在室溫下 以MnO2 (362mg, 3. 75mmol)處理1- [2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-噁唑_4_基]-乙 醇(193mg，0. 75mmol)于AcCN(5.0mL)中的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌16h，隨后通 過硅藻土過濾。在減壓下移除溶劑以提供呈白色固體狀的標題化合物。TLC:rf(l 1庚 烷-EA) = 0. 69。LC-MS-條件 02 :tE = 1. 04min, [M+H]+ = 255. 84。l-(2-羥基甲基-噁唑-4-基)_乙酮在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在室溫下 以NAH(1. lmL，于THF中的IM溶液，1. IOmmol)處理1_[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-噁唑-4-基]-乙酮(192mg，0. 75mmol)于無水THF (5. OmL)中的溶液。將反應混合物 在室溫下攪拌1. 5h。接著，將混合物以EA(IOmL)稀釋，以鹽水(3X IOmL)洗滌，經(jīng)Na2SO4 干燥，過濾且在減壓下濃縮。通過FC(1 1至2 1 EA-庚烷)純化殘余物來提供呈淺黃 色固體狀的標題化合物。TLC :rf (Ε A) = 0. 37。LC-MS-條件 02 :tE = 0. 34min，[M+H]+ = 142. 46。甲烷磺酸4-乙?；?噁唑-2-基甲酯在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在0°C下， 以 Et3N (0. 10mL，0. 71mmol)、接著以 DMAP (6mg，0. 05mmol)及 Ms-Cl (0. 05mL，0. 66mmol)處理 1-(2-羥基甲基-噁唑-4-基)-乙酮(75mg，0. 53mmol)于無水CH2Cl2(5. OmL)中的溶液。 在0°C下攪拌30min后，將反應混合物以水(IOmL)中止，以CH2Cl2(IOmL)萃取，且將所合并 的有機萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，且在減壓下移除溶劑以提供呈黃色油狀的標題化合物。 TLC :rf (EA) = 0. 63。LC-MS-條件 02 :tK = 0. 64min ； [M+H]+ = 220. 22。1-[2-(4-硝基-[1，2，3]三唑_2_基甲基)-噁唑_4_基]-乙酮在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，將甲烷 磺酸4-乙?；?噁唑-2-基甲酯(116mg，0. 53mmol)于DMF(3.0mL)中的溶液添加至經(jīng) DIPEA (0. 20mL, 1. 17mmol)預處理 30min 的 4_ 硝基 _2H_[1，2，3]三唑(62mg，0. 53mmol)于 DMF(2. OmL)中的溶液中，且將反應混合物在50°C下攪拌20h。添加水(IOmL)，接著添加 EA(IOmL)。以EA (10m L)萃取水層且將所合并的有機萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，且在減壓 下移除溶劑。通過FC(3 1至1 1庚烷-EA)純化殘余物來提供呈黃色固體狀的標題化 合物。TLC:rf(l 2 庚烷-EA) =0.49。LC-MS-條件 01 :tK = 0. 76min。1-[2-(4-氨基-[1，2，3]三唑_2_基甲基)-噁唑_4_基]-乙酮在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，將 1-[2-(4_硝基-[1,2,3]三唑-2-基甲基)-噁唑-4-基]-乙酮(48mg，0. 20mmol)、鐵粉 (34mg,0. 61mmol)與 NH4Cl (54mg，1. Olmmol)在 Et0H(2.0mL)與水(l.OmL)的混合物中的混 合物在75°C下攪拌60min。趁熱過濾反應混合物且在減壓下濃縮。將濾液經(jīng)Na2SO4干燥，過 濾，且在減壓下移除溶劑以提供呈棕色油狀的標題化合物。TLC :rf (EA) = 0. 40。LC-MS-條 件 02 :tE = 0. 54min ； [M+H]+ = 208. 44。5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噁唑-4-甲酸(2-{2_[1_(叔丁基-二甲基-硅烷氧 基)-乙基]-噁唑-5-基甲基}-2Η-[1，2，3]三唑-4-基)-酰胺在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在 室溫下，以 H0Bt(25mg，0. 19mmol)、EDC(74mg，0. 38mmol)、DMAP(5mg，0. 04mmol)處理 5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噁唑-4-甲酸(34mg，0. 16mmol)于CH2Cl2 (1. OmL)中的溶液，且 將所得混合物在室溫下攪拌30min。接著添加于CH2Cl2 (0.6mL)中的2-{2_[1_ (叔丁基-二 甲基-硅烷氧基)-乙基]-噁唑-5-基甲基}_2!1-[1，2，3]三唑-4-基胺(50mg，0. 16mmol), 且將所得混合物在室溫下攪拌16h。添加CH2Cl2 (20mL)，接著添加水(15mL)且以CH2Cl2萃 取水相。將所合并的有機相以水、鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，且在減壓下移除溶劑以提 供呈棕色油狀的標題化合物。LC-MS-條件02 :tE = 1. 22min, [M+H]+ = 527. 5。5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噁唑-4-甲酸{2-[2_(1_羥基-乙基)-噁唑_5_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基}-酰胺
在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在0°C下， 以NAH(0. 42mL，于THF中的IM溶液，0. 42mmol)處理5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噁唑-4-甲 酸(2-{2-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-噁唑-5-基甲基}-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基)-酰胺(110mg，0. 21mmol)于無水THF(2. ImL)中的溶液。將反應混合物在0°C 下攪拌45min。接著，將混合物以EA(IOmL)稀釋，以NaHCO3(IOmL)、接著鹽水(3X10mL)洗 滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾且在減壓下濃縮。通過FC(19 ICH2Cl2-MeOH)純化殘余物來提供 呈橙色油狀的標題化合物。TLC:rf(19 1 CH2Cl2-MeOH) =0.21。LC-MS-條件 02 :tK = 0. 94min ； [M+H]+ = 412. 86。2-甲基-5-間-甲苯基-噁唑-4-甲酸(2-{2-[1_(叔丁基-二甲基-硅烷氧 基)-乙基]-噁唑-5-基甲基}-2Η-[1，2，3]三唑-4-基)-酰胺在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在室 溫下，以 H0Bt(25mg，0. 19mmol)、EDC(74mg，0. 38mmol)、DMAP (5mg，0. 04mmol)處理 2-甲 基-5-間-甲苯基-噁唑-4-甲酸(34mg，0. 16mmol)于CH2Cl2 (1. OmL)中的溶液，且將所 得混合物在室溫下攪拌30min。接著添加于CH2Cl2(0. 6mL)中的2-{2_[1_(叔丁基-二甲 基-硅烷氧基)_乙基]-噁唑_5-基甲基}-2!1-[1，2，3]三唑-4-基胺(50mg，0. 16mmol), 且將所得混合物在室溫下攪拌16h。添加CH2Cl2 (20mL)，接著添加水(15mL)且以CH2Cl2萃 取水相。將所合并的有機相以水、鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，且在減壓下移除溶劑以提 供呈棕色油狀的標題化合物。LC-MS-條件02 :tE = 1. 23min, [M+H]+ = 523. 56。2-甲基-5-間-甲苯基-噁唑-4-甲酸{2-[2-(1_羥基-乙基)_噁唑_5_基甲 基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基}-酰胺在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在0°C下， 以NAH(0. 4ImL,于THF中的IM溶液，0. 41mmol)處理2-甲基-5-間-甲苯基-噁唑-4-甲 酸(2-{2-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-噁唑-5-基甲基}-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基)-酰胺(109mg，0. 21mmol)于無水THF(2. OmL)中的溶液。將反應混合物在0°C 下攪拌45min。接著，將混合物以EA(IOmL)稀釋，以NaHCO3(IOmL)、接著鹽水(3X10mL)洗 滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾且在減壓下濃縮。通過FC(19 ICH2Cl2-MeOH)純化殘余物來提供 呈黃色油狀的標題化合物。TLC:rf(19 1 CH2Cl2-MeOH) =0.23。LC-MS-條件 02 :tK = 0. 95min ； [M+H]+ = 409. 78。5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噁唑-4-甲酸(2-{2_[1_(叔丁基-二甲基-硅烷氧 基)-乙基]-噁唑-5-基甲基}-2Η-[1，2，3]三唑-4-基)-酰胺在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在 室溫下，以 H0Bt(25mg，0. 19mmol)、EDC(74mg，0. 38mmol)、DMAP(5mg，0. 04mmol)處理 5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噁唑-4-甲酸(37mg，0. 16mmol)于CH2Cl2 (1. OmL)中的溶液，且 將所得混合物在室溫下攪拌30min。接著添加于CH2Cl2 (0.6mL)中的2-{2_[1_ (叔丁基-二 甲基-硅烷氧基)-乙基]-噁唑-5-基甲基}_2!1-[1，2，3]三唑-4-基胺(50mg，0. 16mmol), 且將所得混合物在室溫下攪拌16h。添加CH2Cl2 (20mL)，接著添加水(15mL)且以CH2Cl2萃 取水相。將所合并的有機相以水、鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，且在減壓下移除溶劑以提 供呈棕色油狀的標題化合物。LC-MS-條件02 :tE = 1. 24min, [M+H]+ = 542. 92。5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噁唑-4-甲酸{2-[2_(1_羥基-乙基)-噁唑_5_基甲基]-2H_[1，2，3]三唑-4-基}_酰胺在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在0°C 下，以NAH(0.39m L，于THF中的IM溶液，0. 39mmol)處理5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噁 唑-4-甲酸(2-{2-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-噁唑-5-基甲基}-2!1-[1，2， 3]三唑-4-基)-酰胺(106mg，0. 20mmol)于無水THF(1. 9mL)中的溶液。將反應混合物在 0°C下攪拌45min。接著，將混合物以EA(IOmL)稀釋，以NaHCO3(IOmL)、接著鹽水(3X IOmL) 洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾且在減壓下濃縮。通過FC (19 1 CH2Cl2-MeOH)純化殘余物來提 供呈白色固體狀的標題化合物。TLC:rf(19 1 CH2Cl2-MeOH) =0.22。LC-MS-條件01 :tE =0. 93min ； [M+H]+ = 428. 97。5-間-甲苯基-噁唑-4-甲酸(2-{2-[1_(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)_乙 基]-噁唑-5-基甲基}-2!1-[1，2，3]三唑-4-基)-酰胺在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在室溫 下，以 H0Bt(25mg，0. 19mmol)、EDC(74mg，0. 38mmol)、DMAP(5mg，0. 04mmol)處理 5-間-甲苯 基-噁唑-4-甲酸(31mg，0. 16mmol)于CH2Cl2 (1. OmL)中的溶液，且將所得混合物在室溫下 攪拌30min。接著添加于CH2Cl2(0.6mL)中的2-{2-[1_(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙 基]-噁唑-5-基甲基}-2!1-[1，2，3]三唑-4-基胺(50mg，0. 16mmol)，且將所得混合物在室 溫下攪拌16h。添加CH2Cl2 (20mL)，接著添加水(15mL)且以CH2Cl2萃取水相。將所合并的 有機相以水、鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，且在減壓下移除溶劑以提供呈棕色油狀的標題 化合物。LC-MS-條件 02 :tE = 1. 20min, [M+H]+ = 509. 55。5-間-甲苯基-噁唑-4-甲酸{2-[2-(1-羥基-乙基)-噁唑-5-基甲基]_2!1-[1， 2,3]三唑-4-基}-酰胺在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在0°C 下，以NAH(0. 39mL,于THF中的IM溶液，0. 39mmol)處理5-間-甲苯基-噁唑-4-甲酸 (2-{2-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-噁唑-5-基甲基}-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基)-酰胺(100mg，0. 20mmol)于無水THF(1. 9mL)中的溶液。將反應混合物在0°C 下攪拌45min。接著，將混合物以EA(IOmL)稀釋，以NaHCO3(IOmL)、接著鹽水(3X10mL)洗 滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾且在減壓下濃縮。通過FC (19 1 CH2Cl2-MeOH)純化殘余物來提供 呈黃色油狀的標題化合物。TLC:rf(19 1 CH2Cl2-MeOH) =0.21。LC-MS-條件 02 :tK = 0. 92min ； [M+H]+ = 395. 35。2-甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)_噁唑-4-甲酸(2-{2_[1_(叔丁基-二甲 基-硅烷氧基)_乙基]-噁唑-5-基甲基}-2!1-[1，2，3]三唑-4-基)-酰胺在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在室 溫下，以 H0Bt(25mg，0. 19mmol)、EDC(74mg，0. 38mmol)、DMAP (5mg，0. 04mmol)處理 2-甲 基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-4-甲酸(44mg，0. 16mmol)于CH2Cl2 (1. OmL)中的溶 液，且將所得混合物在室溫下攪拌30min。接著添加于CH2Cl2 (0.6mL)中的2-{2_[1_(叔 丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-噁唑-5-基甲基}-2!1-[1，2，3]三唑-4-基胺(50mg， 0. 16mmol)，且將所得混合物在室溫下攪拌16h。添加CH2Cl2 (20mL)，接著添加水(15mL)且 以CH2Cl2萃取水相。將所合并的有機相以水、鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，且在減壓下移 除溶劑以提供呈棕色油狀的標題化合物。LC-MS-條件02 :tE = 1. 25min, [M+H]+ = 593. 58。
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2-甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)_噁唑-4-甲酸{2-[2_(1_羥基-乙基)-噁 唑-5-基甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基}-酰胺在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在0°C下， 以NAH(0. 41mL，于THF中的IM溶液，0. 41mmol)處理2-甲基_5_(3_三氟甲氧基-苯基)-噁 唑-4-甲酸(2- {2-[ 1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)_乙基]-噁唑-5-基甲基} -2H-[1,2, 3]三唑-4-基)-酰胺(122mg，0. 21mmol)于無水THF(2. OmL)中的溶液。將反應混合物在 0°C下攪拌45min。接著，將混合物以EA(IOmL)稀釋，以NaHCO3(IOmL)、接著鹽水(3X IOmL) 洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾且在減壓下濃縮。通過FC(19 ICH2Cl2-MeOH)純化殘余物來提 供呈白色固體狀的標題化合物。TLC :rf (19 1 CH2Cl2-MeOH) =0.26。LC-MS-條件02 :tK =1. Olmin ； [M+H]+ = 479. 03。[2_(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)_噁唑-4-基]-甲醇在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在0°C下， 以DiBAL(ll. 6mL，于甲苯中的IM溶液，11. 6mmol)處理2_(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲 基)-噁唑-4-甲酸乙酯(830mg，2. 91mmol)于THF (15. OmL)中的溶液，且將反應混合物在 0°C下攪拌45min。接著，以EA(5. OmL)稀釋反應混合物，添加飽和羅謝爾鹽水溶液(20. OmL) 且將混合物在室溫下攪拌2h。分離諸層且以EA(3X20mL)萃取水層。將所合并的有機萃 取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，且在減壓下移除溶劑以提供呈黃色固體狀的標題化合物。TLC rf (EA) = 0. 59。LC-MS-條件 02 :tK = 0. 94min ； [M+H]+ = 244. 46。甲烷磺酸2_(叔丁基_ 二甲基_硅烷氧基甲基)_噁唑-4-基甲酯在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在0°C下， 以 Et3N (0. 37mL, 2. 65mmol)、接著以 DMAP (25mg, 0. 20mmol)及 Ms-Cl (0. 20mL, 2. 54mmol)處 理[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-噁唑-4-基]-甲醇(500mg，2.05mmol)于無 水CH2Cl2 (10. OmL)中的溶液。在0°C下攪拌30min后，將反應混合物以水(IOmL)中止，以 CH2Cl2 (IOmL)萃取，且將所合并的有機萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，且在減壓下移除溶劑以 提供呈黃色油狀的標題化合物。TLC :rf(l 1庚烷-EA) = 0. 50。LC-MS-條件02 :tE = 1. 05min ； [M+H]+ = 322. 25。2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-噁唑-4-基甲基]-4-硝基_2H_[1,2, 3]三唑在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，將甲烷磺 酸2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-噁唑-4-基甲酯(651mg，2. 02mmol)于DMF(3. OmL) 中的溶液添加至經(jīng)DIPEA(0.63mL，3.68mmol)預處理30min的4-硝基_2H_[1，2，3]三唑 (210mg,1.84mmol)于DMF(3. OmL)中的溶液中且將反應混合物在50°C下攪拌20h。添加水 (IOmL)，接著添加EA(IOmL)。以EA(IOmL)萃取水層且將所合并的有機萃取物經(jīng)Na2SO4干 燥，過濾，且在減壓下移除溶劑。通過FC(5 1至2 1庚烷-EA)純化殘余物來提供呈黃 色油狀的標題化合物TLC :rf (1 2 庚烷-EA) = 0. 30。LC-MS-條件 02 :tE = 1. IOmin ； [M+H]+ = 340. 47。2-[2_(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)_噁唑-4-基甲基]-2H_[1，2，3]三 唑-4-基胺在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在75°C下將2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-噁唑-4-基甲基]-4-硝基-2H-[1，2，3] 三唑(103mg，0. 30mmol)、鐵粉(51mg,0. 91mmol)及 NH4Cl (82mg, 1. 52mmol)在 EtOH(3. OmL) 與水(1.5mL)的混合物中的溶液攪拌90min。趁熱過濾反應混合物且在減壓下濃縮。將殘 余物再溶解于CH2Cl2 (20mL)中，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，且在減壓下移除溶劑以提供呈黃色油 狀的標題化合物。TLC :rf (19 1 CH2Cl2-MeOH) =0.20。LC-MS-條件 02 :tK = 0. 96min ； [M+H]+ = 310. 46。{2- [2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-噁唑-4-基甲基]-2H- [1，2，3]三 唑-4-基}-氨基甲酸2-氯-芐酯在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在0°C下 以 DIPEA (0. 08mL，0. 48mmol)，接著以氯甲酸 2-氯芐酯(0. 06mL，0. 39mmol)處理 2_[2_(叔 丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-噁唑-4-基甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺(93mg， 0. 30mmol)于CH2Cl2 (5. OmL)中的溶液。將反應混合物在0°C下攪拌Ih且添加水(5. OmL)。 分離諸層且以CH2Cl2(2X10mL)萃取水層。將所合并的有機萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾且 在減壓下移除溶劑。通過FC(9 1至1 1庚烷-EA)純化殘余物來提供呈橙色固體狀的 標題化合物。TLC :rf (1 1 庚烷-EA) = 0. 27。LC-MS-條件 01 :tK = 1. Ilmin ； [M+H]+ = 478.01。[2-(2-羥基甲基-噁唑-4-基甲基)-2H_[l，2，3]三唑_4_基]-氨基甲酸 2_氯-芐酯在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在0°C下 以TBAF (0. 46mL,于THF中的IM溶液，0. 46mmol)處理{2- [2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲 基)-噁唑-4-基甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基}-氨基甲酸2-氯-芐酯(144mg，0. 30mmol) 于無水THF (3. OmL)中的溶液。將反應混合物在0°C下攪拌30min。添加飽和NH4Cl水溶液 (5mL)，分離諸層，且以EA(3X IOmL)萃取水層。將所合并的有機萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾 且在減壓下濃縮。通過FC(EA)純化殘余物來提供呈黃色油狀的標題化合物。TLC :rf (EA) =0. 25。LC-MS-條件 01 :tE = 0. 82min ； [M+H]+ = 363. 90。[2- (2- 二羥基甲基-噁唑-4-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑_4_基]-氨基甲酸 2_氯-芐酯在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在室溫 下以Mn02(49mg，0. 51mmol)處理[2-(2-羥基甲基-噁唑-4-基甲基)_2H_[1，2，3]三 唑-4-基]-氨基甲酸2-氯-芐酯(37mg，0. IOmmol)于AcCN(3. OmL)中的溶液，且將反應 混合物在室溫下攪拌16h，隨后通過硅藻土過濾。在減壓下移除溶劑以提供呈棕色固體狀的 標題化合物。TLC :rf (EA) = 0. 48。LC-MS-條件 02 :tE = 0. 83min ； [M+H]+ = 380. 69。{2- [2- (1-羥基-乙基)_噁唑-4-基甲基]_2H_ [ 1，2，3]三唑_4_基}-氨基甲酸 2_氯-芐酯在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在_65°C 下以溴化甲基鎂(0. 15mL，于THF中的IM溶液，0. 15mmol)處理[2-(2-二羥基甲基-噁 唑-4-基甲基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸2-氯-芐酯(19mg，0. 05mmol)于 THF(l.OmL)中的溶液。接著，將反應混合物在_65°C下攪拌lh。接著，使反應混合物緩慢升 溫至室溫且在該溫度下攪拌45min。接著添加飽和NH4Cl水溶液且以EA(3X IOmL)萃取水
84層。將所合并的有機萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾且在減壓下移除溶劑。通過FC(EA)純化殘 余物以提供呈黃色油狀的標題化合物。TLC :rf (EA) = 0. 30。LC-MS-條件02 :tE = 0. 89min， [M+H]+ = 378. 30。5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噁唑-4-甲酸依次按照通用程序F、G及E自3-(3-甲氧基-苯基)_3_氧-丙酸乙酯開始來制 備。LC-MS-條件 02 :tK = 0. 82min ； [M+H]+ = 234. 10。5-(3，5-二甲基-苯基)-2-甲基-噁唑_4_甲酸依次按照通用程序F、G及E自3- (3，5- 二甲基-苯基)-3-氧-丙酸乙酯開始來 制備。LC-MS-條件 02 :tE = 0. 89min ； [M+H]+ = 232. 12。5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噁唑-4-甲酸依次按照通用程序F、G及E自3-(3_氟-苯基)-3-氧-丙酸乙酯開始來制備。 LC-MS-條件 02 :tE = 0. 83min ； [M+H]+ = 222. 14。2-甲基-5-間-甲苯基-噁唑-4-甲酸依次按照通用程序F、G及E自3-氧-3-間-甲苯基-丙酸乙酯開始來制備。 LC-MS-條件 02 :tK = 0. 85min ； [M+H]+ = 218. 46。5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噁唑-4-甲酸依次按照通用程序K、F、G及E自3-氯-苯甲酸開始來制備。LC-MS-條件02 :tE =0. 87min ； [M+H]+ = 238. 06。2-甲基-5-苯基-噁唑-4-甲酸依次按照通用程序F、G及E自3-氧_3_苯基-丙酸乙酯開始來制備。LC-MS-條 件 02 :tE = 0. 76min ； [M+H]+ = 204. 03。2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-甲酸依次按照通用程序K、F、G及E自3-三氟甲基-苯甲酸開始來制備。LC-MS-條件 02 :tE = 0. 91min ； [M+H]+ = 272. 05。2-甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)_噁唑-4-甲酸依次按照通用程序K、F、G及E自3-三氟甲氧基-苯甲酸開始來制備。LC-MS-條 件 02 :tE = 0. 93min ； [M+H]+ = 288. 06。2-甲基-5-鄰-甲苯基-噁唑-4-甲酸依次按照通用程序F、G及E自3-氧-3-鄰-甲苯基-丙酸乙酯開始來制備。 LC-MS-條件 02 :tK = 0. 83min ； [M+H]+ = 218. 16。5-(3-三氟甲基-苯基)_噁唑-4-甲酸依次按照通用程序K、J、I、H及E自3-三氟甲基-苯甲酸開始來制備。LC-MS-條 件 02 :tK = 0. 89min ； [M+AcCN+H]+ = 298. 92。5-(4_氯-苯基)_噁唑-4-甲酸依次按照通用程序K、J、I、H及E自4-氯-苯甲酸開始來制備。LC-MS-條件02 tE = 0. 85min ； [M+AcCN+H]+ = 264. 87。5-(3-三氟甲氧基-苯基)_噁唑-4-甲酸依次按照通用程序K、J、I、H及E自3-三氟甲氧基-苯甲酸開始來制備。LC-MS-條 件 02 :tE = 0. 91min ； [M+AcCN+H] + = 314. 98。
5-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-噁唑-4-甲酸依次按照通用程序K、J、I、H及E自3-甲氧基_4_甲基-苯甲酸開始來制備。 LC-MS-條件 02 :tE = 0. 86min ； [M+H]+ = 234. 11。5- (4-氟-苯基)-噁唑-4-甲酸依次按照通用程序K、J、I、H及E自4-氟-苯甲酸開始來制備。LC-MS-條件02 tE = 0. 80min ； [M+AcCN+H]+ = 249. 04。5-間-甲苯基_噁唑-4-甲酸依次按照通用程序J、I、H及E自3-氧-3-間-甲苯基-丙酸乙酯開始來制備。 LC-MS-條件 02 :tK = 0. 83min ； [M+H]+ = 204. 17。5-(3-甲氧基-苯基)_噁唑-4-甲酸依次按照通用程序J、I、H及E自3-(3_甲氧基-苯基)_3_氧-丙酸乙酯開始來 制備。LC-MS-條件 02 :tE = 0. 80min ； [M+H]+ = 220. 13。2-乙基-5-苯基-噁唑-4-甲酸依次按照通用程序J、I、H及E自3-氧-3-苯基-丙酸乙酯開始來制備。LC-MS-條 件 02 :tE = 0. 85min ； [M+H]+ = 218. 19。2-環(huán)丙基-5-苯基-噁唑-4-甲酸依次按照通用程序J、I、H及E自3-氧-3-苯基-丙酸乙酯開始來制備。LC-MS-條 件 02 :tE = 0. 87min ； [M+H]+ = 230. 17。5- (3-氟-苯基)-噁唑-4-甲酸依次按照通用程序K、J、I、H及E自3-氟-苯甲酸開始來制備。LC-MS-條件02 tE = 0. 80min ； [M+AcCN+H]+ = 249. 09。5- (3-氯-苯基)-噁唑-4-甲酸依次按照通用程序K、J、I、H及E自3-氯-苯甲酸開始來制備。LC-MS-條件02 tE = 0. 85min ； [M+AcCN+H]+ = 265. 23。5-(3_ 二甲氨基-苯基)_噁唑-4-甲酸依次按照通用程序M及E由3-二甲氨基-苯甲酸起始制備。LC-MS-條件02 :tE =0. 60min ； [M+H]+ = 233. 36。5-[3-(2-羥基-乙基)_苯基]-噁唑-4-甲酸依次按照通用程序M及E自3-(2_羥基-乙基)_苯甲酸開始來制備。LC-MS-條 件 02 :tE = 0. 71min ； [M+H]+ = 234. 36。5-[3-(2-甲氧基-乙基)_苯基]-噁唑-4-甲酸按照通用程序E自5-[3-(2_甲氧基-乙基)_苯基]-噁唑-4-甲酸甲酯開始來 制備。LC-MS-條件 02 :tE = 0. 8Imin ； [M+H]+ = 248. 37。2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-甲酸依次按照通用程序R、S及E自3-甲基_苯甲醛開始來制備。LC-MS-條件01 :tE =0. 83min ； [M+H]+ = 234. 01。5-[3-(2-異丙氧基-乙基)_苯基]-噁唑-4-甲酸按照通用程序E自5-[3-(2_異丙氧基-乙基)_苯基]-噁唑-4-甲酸異丙酯開 始來制備。LC-MS-條件 02 :tE = 0. 89min ； [M+H]+ = 275. 6。
5- (3-氟-苯基)_噻唑-4-甲酸依次按照通用程序R、T、U、V及E自3-氟-苯甲醛開始來制備。LC-MS-條件01 tE = 0. 8 Imin ； [M+H]+ = 224. 38。2-甲氧基甲基-5-苯基-噁唑-4-甲酸依次按照通用程序W、使用甲氧基乙酸的X、Y及Z自DL-3-苯基絲胺酸水合物開 始來制備。LC-MS-條件 02 :tE = 0. 8Imin ； [M+H]+ = 234. 45。2-(2-甲氧基-乙基)-5_苯基-噁唑-4-甲酸依次按照通用程序W、使用3-甲氧基-丙酸的X、Y及Z自DL-3-苯基絲胺酸水合 物開始來制備。LC-MS-條件 01 :tE = 0. 77min ； [M+H]+ = 247. 96。2-丁基-5-苯基-噁唑-4-甲酸依次按照通用程序W、使用戊酸的X、Y及Z自DL-3-苯基絲胺酸水合物開始來制 備。LC-MS-條件 02 :tK = 0. 95min ； [M+H]+ = 246. 45。2-異丙基-5-苯基-噁唑-4-甲酸依次按照通用程序W、使用異丁酸的X、Y及Z自DL-3-苯基絲胺酸水合物開始來 制備。LC-MS-條件 02 :tE = 0. 90min ； [M+H]+ = 232. 51。2-芐基-5-苯基-噁唑-4-甲酸依次按照通用程序W、使用苯基-乙酸的X、Y及Z自DL-3-苯基絲胺酸水合物開 始來制備。LC-MS-條件 02 :tE = 0. 95min ； [M+H]+ = 220. 18。2- (2-叔丁氧基羰基_乙基)-5-苯基-噁唑-4-甲酸依次按照通用程序W、使用丁二酸單叔丁酯的X、Y及Z自DL-3-苯基絲胺酸水合 物開始來制備。LC-MS-條件 02 :tE = 0. 95min ； [M+H]+ = 318. 32。5- (6-三氟甲基-吡啶-2-基)-噁唑-4-甲酸鋰鹽依次按照通用程序M及E (使用LiOH)自6_三氟甲基-吡啶_2_甲酸開始來制備。 LC-MS-條件 02 :tK = 0. 80min ； [M+H]+ = 259. 12。實例的制備實例1 5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙?；?呋喃_2_基甲基)_2H_[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，繼以B或C，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-呋 喃-2-基甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-苯基-噁唑-4-甲酸開始來制備。LC-MS-條件 02 :tK = 0. 99min ； [M+H]+ = 377. 99。實例2 伍)4-[2-(5-乙?；?呋喃-2-基甲基)-2!1-[1，2，3]三唑_4_基]_3_ (4_三氟 甲基-苯基)-丙烯酰胺按照通用程序A，繼以B或C，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-呋 喃-2-基甲基]-2H- [1，2，3]三唑-4-基胺及(E) -3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸開始來 制備。LC-MS-條件 02 :tK = 1. 03min ； [M+H]+ = 404. 99。實例3
5-(3-甲氧基-苯基)-2_甲基-噁唑-4-甲酸[2_(5_乙?；?呋喃_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，繼以B或C，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-呋 喃-2-基甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噁唑-4-甲 酸開始來制備。LC-MS-條件 02 :tE = 1. 03min ； [M+H]+ = 421. 98。實例4 [2- (5-乙?；?呋喃-2-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑_4_基]-氨基甲酸2_氯-芐按照通用程序D，繼以B或C，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-呋 喃-2-基甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及(2-氯-苯基)-甲醇開始來制備。LC-MS-條件 02 :tE = 1. OOmin ； [M+H]+ = 374. 97。實例5 5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-氧-己基)_2!1-[1，2，3]三唑_4_基]-酰胺按照通用程序A，繼以B，自2-[4-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-丁 基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-苯基-噁唑-4-甲酸開始來制備。LC-MS-條件 02 :tK = 0. 99min ； [M+H]+ = 354. 36。實例6:(E) -N- [2- (5-乙?；?呋喃 _2_ 基甲基)_2H_ [ 1，2，3]三唑 _4_ 基]_3_ (4_ 氯-苯 基)_丙烯酰胺按照通用程序A，繼以L，自2-[5-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及(E)-3-(4-氯-苯基)-丙烯酸開始來制備。LC-MS-條件 05b :tE = 0. 7min ； [M+H]+ = 371. 11。實例7 伍)4-[2-(5-乙?；?呋喃-2-基甲基)-2!1-[1，2，3]三唑_4_基]_3_ (2_三氟 甲基-苯基)-丙烯酰胺按照通用程序A，繼以L，自2-[5-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及(E)-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙烯酸開始來制備。LC-MS-條件 05b :tE = 0. 7 Imin ； [M+H]+ = 405. 19。實例8 伍)4-[2-(5-乙?；?呋喃-2-基甲基)-2!1-[1，2，3]三唑_4_基]_3_ (3_三氟 甲氧基-苯基)-丙烯酰胺按照通用程序A，繼以L，自2-[5-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及(E)-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酸開始來制備。LC-MS-條件 05b :tE = 0. 74min ； [M+H]+ = 421. 12。實例9 伍)4-[2-(5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)-2!1-[1，2，3]三唑_4_基]_3_鄰-甲苯 基_丙烯酰胺按照通用程序A，繼以L，自2-[5-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-呋喃_2_基
88甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及(E)-3-鄰-甲苯基-丙烯酸開始來制備。LC-MS-條件 05b :tE = 0. 67min ； [M+H]+ = 351. 18。實例10 (E)-N-[2-(5-乙酰基-呋喃 _2_ 基甲基)_2H_[1，2，3]三 唑-4-基]-3- (2-氯-4-氟-苯基)-丙烯酰胺按照通用程序A，繼以L，自2-[5-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及(E)-3-(2-氯-4-氟-苯基)-丙烯酸開始來制備。LC-MS-條件 05b :tE = 0. 7min ； [M+H]+ = 389. 14。實例 11 伍)4-[2-(5-乙?；?呋喃-2-基甲基)-2!1-[1，2，3]三唑_4_基]_3_間-甲苯 基_丙烯酰胺按照通用程序A，繼以L，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及(E)-3-間-甲苯基-丙烯酸開始來制備。LC-MS-條件 05b :tE = 0. 68min ； [M+H]+ = 351. 22。實例12 (E) -N-[2-(5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)_2!1-[1，2，3]三唑 _4_ 基]_3_ 對-甲苯 基_丙烯酰胺按照通用程序A，繼以L，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及(E)-3-對-甲苯基-丙烯酸開始來制備。LC-MS-條件 05b :tE = 0. 68min ； [M+H]+ = 351. 22。實例13 伍)4-[2-(5-乙?；?呋喃-2-基甲基)-2!1-[1，2，3]三唑-4-基]_3_ (4_甲氧 基-苯基)-丙烯酰胺按照通用程序A，繼以L，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及(E)-3-(4-甲氧基-苯基)_丙烯酸開始來制備。LC-MS-條件 05b :tE = 0. 62min ； [M+H]+ = 367. 18。實例 14 5-(3，5-二甲基-苯基)-2-甲基-噁唑-4-甲酸[2_(5_乙酰基-呋喃_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，繼以L，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-(3，5-二甲基-苯基)-2-甲基-噁唑-4-甲酸開始 來制備。LC-MS-條件 05b :tE = 0. 83min ； [M+H]+ = 420. 21。實例15 5- (3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-甲酸[2- (5-乙?；?呋喃_2_基甲基)_2H_ [ 1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，繼以L，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H- [1，2，3]三唑-4-基胺及5- (3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-甲酸開始來制備。LC-MS-條件 05b :tE = 0. 77min ； [M+H]+ = 446. 17。
89[1021]實例16 5-(3-氟-苯基)-2_甲基-噁唑-4-甲酸[2_(5_乙酰基-呋喃_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，繼以L，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5- (3-氟-苯基)-2-甲基-噁唑-4-甲酸開始來制備。LC-MS-條件 05b :tE = 0. 75min ； [M+H]+ = 410. 17。實例17 5-(4-氯-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙?；?呋喃_2_基甲基)_2H_[1，2，3] 三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，繼以L，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-(4-氯-苯基)-噁唑-4-甲酸開始來制備。LC-MS-條件 05b :tE = 0. 76min ； [M+H]+ = 412. 13。實例18 2-甲基-5-間-甲苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙?；?呋喃-2-基甲基)_2!1-[1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，繼以L，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-(間-甲苯基)-2-甲基-噁唑-4-甲酸開始來制備。LC-MS-條件 05b :tE = 0. 78min ； [M+H]+ = 406. 18。實例19 5-(3_三氟甲氧基-苯基)_噁唑-4-甲酸[2-(5_乙?；?呋喃_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，繼以L，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H- [1，2，3]三唑-4-基胺及5- (3-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-4-甲酸開始來制備。LC-MS-條件 05b :tE = 0. 79min ； [M+H]+ = 462. 1。實例20 5-(3-氯-苯基)-2_甲基-噁唑-4-甲酸[2_(5_乙?；?呋喃_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，繼以L，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5- (3-氯-苯基)-2-甲基-噁唑-4-甲酸開始來制備。LC-MS-條件 05b :tE = 0. 80min ； [M+H]+ = 426. 14。實例21:5-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-噁唑-4-甲酸[2_(5_乙酰基-呋喃_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，繼以L，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-噁唑-4-甲酸開始來 制備。LC-MS-條件 05b :tE = 0. 77min ； [M+H]+ = 422. 19。實例22 5-(4-氟-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙?；?呋喃_2_基甲基)_2H_[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，繼以L，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-(4-氟-苯基)-噁唑-4-甲酸開始來制備。LC-MS-條件 05b :tE = 0. 70min ； [M+H]+ = 396. 18。實例23 5-間-甲苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)_2!1-[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，繼以L，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-(間-甲苯基)-噁唑-4-甲酸開始來制備。LC-MS-條件 05b :tE = 0. 73min ； [M+H]+ = 392. 19。實例24 5-(3-甲氧基-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-呋喃_2_基甲基)_2H_[1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，繼以L，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-(3_甲氧基-苯基)-噁唑-4-甲酸開始來制備。LC-MS-條件 05b :tE = 0. 69min ； [M+H]+ = 408. 22。實例25 2-甲基-5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙?；?呋喃_2_基甲基)_2H_[1，2，3] 三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，繼以L，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-苯基-2-甲基-噁唑-4-甲酸開始來制備。LC-MS-條件 05b :tE = 0. 73min ； [M+H]+ = 392. 18。實例26:2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)_噁唑-4-甲酸[2_(5_乙酰基-呋喃_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，繼以L，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-(3-三氟甲基-苯基)-2-甲基-噁唑-4-甲酸開始 來制備。LC-MS-條件 05b :tE = 0. 8 Imin ； [M+H]+ = 460. 16。實例27 2-甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)_噁唑-4-甲酸[2_ (5_乙?；?呋喃_2_基 甲基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，繼以L，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-(3-三氟甲氧基-苯基)-2-甲基-噁唑-4-甲酸開 始來制備。LC-MS-條件 05b :tE = 0. 83min ； [M+H]+ = 476. 12。實例28 2-甲基-5-鄰-甲苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙?；?呋喃-2-基甲基)_2!1-[1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺[1071]按照通用程序A，繼以L，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-(鄰-甲苯基)-2_甲基-噁唑-4-甲酸開始來制備。LC-MS-條件 05b :tE = 0. 72min ； [M+H]+ = 406. 2。實例29 2-乙基-5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-呋喃_2_基甲基)_2H_[1，2，3] 三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，繼以L，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及2-乙基-5-苯基-噁唑-4-甲酸開始來制備。LC-MS-條件 05b :tE = 0. 80min ； [M+H]+ = 406. 19。實例30 2-環(huán)丙基-5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙?；?呋喃_2_基甲基)_2H_[1，2， 3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，繼以L，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及2-環(huán)丙基-5-苯基-噁唑-4-甲酸開始來制備。LC-MS-條件 05b :tE = 0. 8 Imin ； [M+H]+ = 417. 69。實例31:5-(3-氟-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-呋喃_2_基甲基)_2H_[1，2，3] 三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，繼以L，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-(3-氟-苯基)-噁唑-4-甲酸開始來制備。LC-MS-條件 05b :tE = 0. 7 Imin ； [M+H]+ = 396. 19。實例32 5-(3-氯-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-呋喃_2_基甲基)_2H_[1，2，3] 三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，繼以L，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-(3-氯-苯基)-噁唑-4-甲酸開始來制備。LC-MS-條件 02b :tE = 1. 04min ； [M+H]+ = 411. 88。實例33 5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙?；?噻吩-2-基甲基)_2H_[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，繼以B，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-噻吩_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-苯基-噁唑-4-甲酸開始來制備。LC-MS-條件 02 :tE = 1. 03min ； [M+H]+ = 394. 18。實例34 5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(3-乙酰基-芐基)_2!1-[1，2，3]三唑_4_基]-酰胺按照通用程序A，繼以B，自2-[3-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-芐 基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-苯基-噁唑-4-甲酸開始來制備。LC-MS-條件 02 :tE = 1. 04min ； [M+H]+ = 388. 29。實例35 [1098][2-(3-乙?；?芐基)-2H_[l，2，3]三唑_4_基]-氨基甲酸2_氯-芐酯按照通用程序D (步驟2)，繼以B，自2- [3- (2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-芐 基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及氯甲酸2-氯芐酯開始來制備。LC-MS-條件 01 :tE = 1. OOmin ； [M+H]+ = 384. 95。實例36:5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5，5_ 二氟-己基)-2H_[l，2，3]三唑_4_基]-酰胺按照通用程序A，自2-(5，5_二氟-己基)-2H_[l，2，3]三唑-4-基胺及5-苯基-噁 唑-4-甲酸開始來制備。LC-MS-條件 02 :tK = 1. 09min ； [M+H]+ = 376. 26。實例37:5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5_甲烷磺?；?呋喃-2-基甲基)-2H_[l，2，3]三 唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，自2-(5_甲烷磺?；?呋喃-2-基甲基)-2H_[l，2，3]三唑-4-基 胺及5-苯基-噁唑-4-甲酸開始來制備。LC-MS-條件 02 :tK = 0. 97min ； [M+H]+ = 413. 84。實例38:5- (3- 二甲氨基-苯基)_噁唑-4-甲酸[2- (5-乙?；?呋喃_2_基甲基)_2H_ [ 1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，繼以B，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H- [1，2，3]三唑-4-基胺及5- (3- 二甲氨基-苯基)-噁唑-4-甲酸開始來制備。LC-MS-條件 02 :tE = 0. 84min ； [M+H]+ = 421. 37。實例39:5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(4-乙?；?噻唑-2-基甲基)_2H_[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，繼以B，自2-[4-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-噻唑_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-苯基-噁唑-4-甲酸開始來制備。LC-MS-條件 02 tK = 0. 98min ； [M+H] + = 395.0。實例40:[2-(4-乙?；?噻唑-2-基甲基)_2!1-[1，2，3]三唑_4_基]-氨基甲酸2_氯-芐按照通用程序D (步驟2)，繼以B，自2- [4- (2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-噻 唑-2-基甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及2-氯芐基-氯甲酸酯開始來制備。LC-MS-條件 02 :tK = 0. 99min ； [M+H]+ = 391. 9。實例41:[2-(4-乙?；?吡啶-2-基甲基)_2!1-[1，2，3]三唑_4_基]-氨基甲酸2_氯-芐按照通用程序D (步驟2)，繼以B，自2- [4- (2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-吡 啶-2-基甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及2-氯芐基-氯甲酸酯開始來制備。LC-MS-條件 02 tK = 0. 99min ； [M+H] + = 386.3。
93[1125]實例42:5-[3-(2-甲氧基-乙基)_苯基]-噁唑-4-甲酸[2_(5_乙酰基-呋喃_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，繼以B，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-[3-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-噁唑-4-甲酸開始 來制備。LC-MS-條件 02 :tE = 1. OOmin ； [Μ+Η20+Η]+ = 454. 30。實例43:5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(6_乙?；?吡啶-2-基甲基)-2H_[l，2，3]三 唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，繼以B，自2-[6-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-吡啶_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-苯基-噁唑-4-甲酸開始來制備。LC-MS-條件 01 :tE = 0. 98min ； [M+H] + = 388.95。實例44:5-(3-甲氧基甲基-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5_乙?；?呋喃_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，繼以B，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H- [1，2，3]三唑-4-基胺及5- (3-甲氧基甲基-苯基)-噁唑-4-甲酸開始來制備。LC-MS-條件 01 :tE = 0. 94min ； [M+H]+ = 421.95。實例45:5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(2-乙?；?噻唑_4_基甲基)_2H_[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，繼以B，自2-[2-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-噻唑_4_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-苯基-噁唑-4-甲酸開始來制備。LC-MS-條件 02 :tE = 1. Olmin ； [M+H]+ = 394.81。實例46:5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(4_乙?；?吡啶-2-基甲基)-2H_[l，2，3]三 唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，繼以N，自2-[4-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-吡啶_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-苯基-噁唑-4-甲酸開始來制備。LC-MS-條件 01 :tE = 0. 93min ； [M+H]+ = 388. 95。實例47:5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(2_乙?；?吡啶-4-基甲基)-2H_[l，2，3]三 唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，繼以B，自2-[2-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-吡啶_4_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-苯基-噁唑-4-甲酸開始來制備。LC-MS-條件 02 :tE = 1. Olmin ； [M+H]+ = 389. 64。實例48:[2-(2-乙?；?吡啶-4-基甲基)_2!1-[1，2，3]三唑_4_基]-氨基甲酸2_氯-芐[1151]按照通用程序D (步驟2)，繼以B，自2- [2- (2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-吡 啶-4-基甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及2-氯芐基-氯甲酸酯開始來制備。LC-MS-條件 01 tK = 0. 97min ； [M+H] + = 385.93。實例49:5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙?；?噻吩_3_基甲基)_2H_[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，繼以B，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-噻吩_3_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-苯基-噁唑-4-甲酸開始來制備。LC-MS-條件 02 :tK = 1. 03min ； [M+H]+ = 394. 0。實例50:2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-甲酸[2-(5-乙?；?呋喃-2-基甲基)_2!1-[1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，繼以B，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-甲酸開始來制備。LC-MS-條件 02 :tE = 1. 06min ； [M+H]+ = 422. 18。實例51:5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(3_乙酰基-異噁唑_5_基甲基)_2H_[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，繼以L(反應時間3周)，自2-[3-(2_甲基-[1，3] 二氧戊 環(huán)-2-基)_異噁唑-5-基甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-苯基-噁唑-4-甲酸開 始來制備。LC-MS-條件 02 :tK = 1. Olmin ； [M+H]+ = 379. 2。實例52:5-(3_異丙氧基甲基-苯基)_噁唑-4-甲酸[2-(5_乙?；?呋喃_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，繼以B，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-(3-異丙氧基甲基-苯基)_噁唑_4_甲酸開始來制備。LC-MS-條件 02 :tE = 1. 04min ； [M+H20+H]+ = 467. 82。實例53:5-[3-(2-異丙氧基-乙基)_苯基]-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙?；?呋喃-2-基 甲基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，繼以B，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-[3-(2-異丙氧基-乙基)-苯基]-噁唑-4-甲酸開 始來制備。LC-MS-條件 02 :tE = 1. 05min ； [M+H20+H]+ = 481. 98。實例54:2-甲基-5-間-甲苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙?；?噻吩-2-基甲基)_2!1-[1，2,3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，繼以B，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-噻吩_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及2-甲基-5-間-甲苯基-噁唑-4-甲酸開始來制備。LC-MS-條件 05 :tE = 0. 99min ； [M+H]+ = 422. 13。實例55:5-(3-氯-苯基)-2_甲基-噁唑-4-甲酸[2_(5_乙?；?噻吩_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，繼以B，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-噻吩_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5- (3-氯-苯基)-2-甲基-噁唑-4-甲酸開始來制備。LC-MS-條件 05 :tE = 1. Olmin ； [M+H]+ = 442. 03。實例56:5-間-甲苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙?；?噻吩-2-基甲基)_2!1-[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，繼以B，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-噻吩_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-間-甲苯基-噁唑-4-甲酸開始來制備。LC-MS-條件 05 :tE = 0. 94min ； [M+H]+ = 408. 12。實例57:2-甲基-5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-噻吩_2_基甲基)_2H_[1，2，3] 三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，繼以B，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-噻吩_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及2-甲基-5-苯基-噁唑-4-甲酸開始來制備。LC-MS-條件 05 :tE = 0. 94min ； [M+H]+ = 408. 12。實例58:2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)_噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-噻吩_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，繼以B，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-噻吩_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-甲酸開始 來制備。LC-MS-條件 05 :tK = 1. 02min ； [M+H]+ = 476. 0。實例59:5-(3-氟-苯基)_噁唑-4-甲酸[2-(5-乙?；?噻吩_2_基甲基)_2H_[1，2，3] 三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，繼以B，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-噻吩_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-(3-氟-苯基)-噁唑-4-甲酸開始來制備。LC-MS-條件 05 :tE = 0. 91min ； [M+H]+ = 412. 05。實例60:5- (3- 二甲氨基-苯基)-噁唑-4-甲酸[2- (5_乙?；?噻吩_2_基甲基)_2H_[ 1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，繼以B，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-噻吩_2_基甲基]-2H- [1，2，3]三唑-4-基胺及5- (3- 二甲氨基-苯基)-噁唑-4-甲酸開始來制備。LC-MS-條件 05 :tK = 0. 78min ； [M+H]+ = 436. 98。實例61:5-(3_氯-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙?；?噻吩_2_基甲基)_2H_[1，2，3] 三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，繼以B，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-噻吩_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-(3-氯-苯基)-噁唑-4-甲酸開始來制備。LC-MS-條件 05 :tK = 0. 96min ； [M+H]+ = 427. 95。實例62:2-甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)_噁唑-4-甲酸[2_(5_乙?；?噻吩_2_基 甲基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，繼以B，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-噻吩_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及2-甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-4-甲酸開 始來制備。LC-MS-條件 05 :tE = 1. 04min ； [M+H]+ = 492. 01。實例63:5-(4_氟-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-噻吩_2_基甲基)_2H_[1，2，3] 三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，繼以B，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-噻吩_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-(4-氟-苯基)-噁唑-4-甲酸開始來制備。LC-MS-條件 05 :tE = 0. 9 Imin ； [M+H]+ = 412.01。實例64:5-(3_三氟甲氧基-苯基)_噁唑-4-甲酸[2-(5_乙?；?噻吩_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，繼以B，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-噻吩_2_基 甲基]-2H- [1，2，3]三唑-4-基胺及5- (3-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-4-甲酸開始來制備。LC-MS-條件 05 :tK = 0. 99min ； [M+H]+ = 478. 0。實例65:5-(3-甲氧基-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5_乙?；?噻吩_2_基甲基)_2H_[1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，繼以B，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-噻吩_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-(3_甲氧基-苯基)-噁唑-4-甲酸開始來制備。LC-MS-條件 05 :tK = 0. 9min ； [M+H]+ = 424. 07。實例66:5-(3_氟-苯基)_噻唑-4-甲酸[2-(5_乙酰基-呋喃_2_基甲基)_2H_[1，2，3] 三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，繼以B，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-甲酸開始來制備。LC-MS-條件 02 :tE = 1. OOmin ； [M+H]+ = 411. 85。[1225]實例67:5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(2-乙?；?噻唑_5_基甲基)_2H_[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，繼以B，自2-[2-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-噻唑_5_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-苯基-噁唑-4-甲酸開始來制備。LC-MS-條件 01 :tE = 0. 98min ； [M+H]+ = 394. 94。實例68:[2- (2-乙酰基-噻唑-5-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑_4_基]-氨基甲酸2_氯-芐按照通用程序D，繼以B，自2-[2-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-噻唑_5_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及(2-氯-苯基)-甲醇開始來制備。LC-MS-條件 01 :tE = 0. 98min ； [M+H]+ = 391. 9。實例69:(E) -N-[2-(2-乙?；?噻唑 _5_ 基甲基)_2H_[1，2，3]三唑 _4_ 基]_3_(4_ 三氟 甲基-苯基)-丙烯酰胺按照通用程序A，繼以B，自2-[2-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-噻唑_5_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及(E)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸開始來制備。LC-MS-條件 01 :tE = 1. 02min ； [M+H]+ = 421. 90。實例70:5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(2_乙?；?噁唑_5_基甲基)_2H_[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在室溫下 以MnO2 (114mg, 1. 18mmol)處理5-苯基-噁唑-4-甲酸{2- [2- (1-羥基-乙基)-噁唑-5-基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基}-酰胺(60mg,0. 16mmol)于 AcCN(1.6mL)中的溶液，且將 反應混合物在室溫下攪拌隔夜，隨后通過硅藻土過濾。在減壓下移除溶劑且將殘余物溶解 于EA(IOmL)中，以水(IOmL)及鹽水洗滌。將有機層經(jīng)MgSO4干燥，過濾，且在減壓下移除 溶劑以提供呈白色泡沫狀的標題化合物。LC-MS-條件 02 :tK = 0. 97min ； [M+H]+ = 379. 06。實例71:[2- (5-乙?；?噻唑-2-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑_4_基]-氨基甲酸2_氯-芐按照通用程序D，繼以B，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-噻唑_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及(2-氯-苯基)-甲醇開始來制備。LC-MS-條件 01 :tE = 0. 96min ； [M+H]+ = 391. 92。實例72:5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(4-乙?；?噻吩-2-基甲基)_2H_[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，繼以B，自2-[4-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-噻吩_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-苯基-噁唑-4-甲酸開始來制備。
98[1248]LC-MS-條件 01 :tE = 0. 99min ； [M+H]+ = 393. 92。實例73:5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-噻唑_2_基甲基)_2H_[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，繼以B，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-噻唑_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-苯基-噁唑-4-甲酸開始來制備。LC-MS-條件 02 :tK = 0. 99min ； [M+H]+ = 394. 94。實例74:(E) -N-[2-(5-乙?；?噻唑 _2_ 基甲基)_2H_[1，2，3]三唑 _4_ 基]_3_(4_ 三氟 甲基-苯基)-丙烯酰胺按照通用程序A，繼以B，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-噻唑_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及(E)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸開始來制備。LC-MS-條件 02 :tK = 1. 03min ； [M+H]+ = 421. 89。實例75:2-甲基-5-間-甲苯基-噁唑-4-甲酸[2-(4-乙?；?噻唑-2-基甲基)_2!1-[1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，繼以B，自2-[4-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-噻唑_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及2-甲基-5-間-甲苯基-噁唑-4-甲酸開始來制備。LC-MS-條件 05 :tE = 0. 95min ； [M+H]+ = 423. 12。實例76:5-(3-氯-苯基)-2_甲基-噁唑-4-甲酸[2_(4_乙酰基-噻唑_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，繼以B，自2-[4-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-噻唑_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5- (3-氯-苯基)-2-甲基-噁唑-4-甲酸開始來制備。LC-MS-條件 05 :tK = 0. 98min ； [M+H]+ = 442. 98。實例77:2-甲基-5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(4-乙?；?噻唑_2_基甲基)_2H_[1，2，3] 三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，繼以B，自2-[4-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-噻唑_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及2-甲基-5-苯基-噁唑-4-甲酸開始來制備。LC-MS-條件 05 :tK = 0. 90min ； [M+H]+ = 409. 04。實例78:2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)_噁唑-4-甲酸[2_(4_乙?；?噻唑_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，繼以B，自2-[4-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-噻唑_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-甲酸開始 來制備。LC-MS-條件 05 :tK = 0. 98min ； [M+H]+ = 477. 16。實例79:[1274]5-(3_氟-苯基)_噁唑-4-甲酸[2-(4_乙?；?噻唑_2_基甲基)_2H_[1，2，3] 三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，繼以B，自2-[4-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-噻唑_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-(3-氟-苯基)-噁唑-4-甲酸開始來制備。LC-MS-條件 05 :tE = 0. 86min ； [M+H]+ = 413. 12。實例80:5- (3- 二甲氨基-苯基)_噁唑-4-甲酸[2- (4_乙?；?噻唑_2_基甲基)_2H_[ 1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，繼以B，自2-[4-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-噻唑_2_基 甲基]-2H- [1，2，3]三唑-4-基胺及5- (3- 二甲氨基-苯基)-噁唑-4-甲酸開始來制備。LC-MS-條件 05 :tE = 0. 7Imin ； [M+H]+ = 438. 13。實例81:5-(3_氯-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(4-乙酰基-噻唑_2_基甲基)_2H_[1，2，3] 三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，繼以B，自2-[4-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-噻唑_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-(3-氯-苯基)-噁唑-4-甲酸開始來制備。LC-MS-條件 05 :tK = 0. 92min ； [M+H]+ = 429. 02。實例82:2-甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)_噁唑-4-甲酸[2_(4_乙?；?噻唑_2_基 甲基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，繼以B，自2-[4-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-噻唑_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及2-甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-4-甲酸開 始來制備。LC-MS-條件 05 :tK = 1. OOmin ； [M+H]+ = 492. 95。實例83:5-(4_氟-苯基)_噁唑-4-甲酸[2-(4_乙?；?噻唑_2_基甲基)_2H_[1，2，3] 三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，繼以B，自2-[4-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-噻唑_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-(4-氟-苯基)-噁唑-4-甲酸開始來制備。LC-MS-條件 05 :tK = 0. 86min ； [M+H]+ = 413. 09。實例84:5-(3_三氟甲氧基-苯基)_噁唑-4-甲酸[2-(4_乙?；?噻唑_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，繼以B，自2-[4-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-噻唑_2_基 甲基]-2H- [1，2，3]三唑-4-基胺及5- (3-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-4-甲酸開始來制備。LC-MS-條件 05 :tK = 0. 95min ； [M+H]+ = 479. 04。實例85:5-(3-甲氧基-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(4-乙?；?噻唑_2_基甲基)_2H_[1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺[1299]按照通用程序A，繼以B，自2-[4-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-噻唑_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-(3_甲氧基-苯基)-噁唑-4-甲酸開始來制備。LC-MS-條件 05 :tK = 0. 85min ； [M+H]+ = 425. 02。實例86:(E)-N-[2_(4-乙?；?噻唑-2-基甲基)-2H_[l，2，3]三唑 _4_ 基]_3_(4_ 三氟 甲基-苯基)-丙烯酰胺按照通用程序A，繼以B，自2-[4-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-噻唑_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及(E)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸開始來制備。LC-MS-條件 05 :tK = 0. 88min ； [M+H]+ = 422. 04。實例87:(E) -N-[2-(4-乙?；?噻唑 _2_ 基甲基)_2H_[1，2，3]三唑 _4_ 基]_3_(3_ 三氟 甲氧基-苯基)-丙烯酰胺按照通用程序A，繼以B，自2-[4-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-噻唑_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及(E)-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酸開始來制備。LC-MS-條件 05 :tK = 0. 90min ； [M+H]+ = 438. 02。實例88:5-(3-甲氧基-苯基)-2_甲基-噁唑-4-甲酸[2-(4_乙?；?噻唑_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，繼以B，自2-[4-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-噻唑_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噁唑-4-甲酸開始來 制備。LC-MS-條件 05 :tK = 0. 90min ； [M+H]+ = 439. 04。實例89:5-(3-氟-苯基)-2_甲基-噁唑-4-甲酸[2_(4_乙酰基-噻唑_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，繼以B，自2-[4-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-噻唑_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5- (3-氟-苯基)-2-甲基-噁唑-4-甲酸開始來制備。LC-MS-條件 05 :tK = 0. 92min ； [M+H]+ = 427. 00。實例90:2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-甲酸[2-(4_乙?；?噻唑-2-基甲基)-2H_[l， 2,3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，繼以B，自2-[4-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-噻唑_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-甲酸開始來制備。LC-MS-條件 05 :tK = 0. 96min ； [M+H]+ = 438. 97。實例91:5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(4_乙?；?噁唑_2_基甲基)_2H_[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，自1-[2-(4_氨基-[1，2，3]三唑-2-基甲基)_噁唑-4-基]-乙 酮及5-苯基-噁唑-4-甲酸開始來制備。
101[1324]LC-MS-條件 02 :tE = 0. 94min ； [M+H]+ = 379. 22。實例92:2-甲氧基甲基-5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙?；?呋喃-2-基甲基)_2!1-[1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，繼以B，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及2-甲氧基甲基-5-苯基-噁唑-4-甲酸開始來制備。LC-MS-條件 02 :tK = 1. OOmin ； [M+H]+ = 422. 0。實例93:2-(2-甲氧基-乙基)-5_苯基-噁唑-4-甲酸[2_(5_乙酰基-呋喃_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，繼以B，自2-[5-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及2-(2-甲氧基-乙基)-5-苯基-噁唑-4-甲酸開始來 制備。LC-MS-條件 02 :tK = 1. 02min ； [M+H]+ = 436. 08。實例94:2-丁基-5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-呋喃_2_基甲基)_2H_[1，2，3] 三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，繼以B，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及2- 丁基-5-苯基-噁唑-4-甲酸開始來制備。LC-MS-條件 02 :tK = 1. 13min ； [M+H]+ = 433. 99。實例95:2-異丙基-5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5_乙?；?呋喃_2_基甲基)_2H_[1，2， 3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，繼以B，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及2-異丙基-5-苯基-噁唑-4-甲酸開始來制備。LC-MS-條件 02 :tE = 1. IOmin ； [M+H]+ = 420. 42。實例96:(E)-N-[2-(4-乙?；?噻唑 _2_ 基甲基)_2H_[1，2，3]三唑 _4_ 基]_3_(2_ 三氟 甲基-苯基)-丙烯酰胺按照通用程序A，繼以B，自2-[4-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-噻唑_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及(E)-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙烯酸開始來制備。LC-MS-條件 05 :tK = 0. 87min ； [M+H]+ = 422. 02。實例97:2-芐基-5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5_乙?；?呋喃_2_基甲基)_2H_[1，2，3] 三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，繼以B，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及2-芐基-5-苯基-噁唑-4-甲酸開始來制備。LC-MS-條件 02 :tK = 1. Ilmin ； [M+H]+ = 468. 06。實例98:[1350]3- {4- [2- (5-乙?；?呋喃_2_基甲基)_2H_ [ 1，2，3]三唑_4_基胺甲?；鵠_5_苯 基-噁唑-2-基}_丙酸叔-丁酯按照通用程序A，繼以B，自2-[5-(2-甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及2-(2-叔丁氧基羰基-乙基)_5_苯基-噁唑-4-甲酸 開始來制備。LC-MS-條件 02 :tK = 1. 12min ； [M+H]+ = 506. 00。實例99:5-(3-氟-苯基)-2_甲基-噁唑-4-甲酸[2_(2_乙?；?噁唑_5_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在室溫下 以MnO2 (86mg, 0. 89mmol)處理5- (3-氟-苯基)-2-甲基-噁唑~4~甲酸{2- [2- (1-羥基-乙 基)-噁唑-5-基甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基}-酰胺(49mg，0. 12mmol)于 AcCN(2. OmL) 中的溶液，且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，隨后通過硅藻土過濾。在減壓下移除溶劑且 將殘余物溶解于EA(IOmL)中，以水(IOmL)及鹽水洗滌。將有機層經(jīng)MgSO4干燥，過濾，且 在減壓下移除溶劑以提供呈黃色固體狀的標題化合物。LC-MS-條件 02 :tE = 1. 03min ； [M+H]+ = 410. 85。實例100 2-甲基-5-間-甲苯基-噁唑-4-甲酸[2-(2-乙?；?噁唑-5-基甲基)_2!1-[1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在室溫下 以Mn02(107mg，l. llmmol)處理2-甲基-5-間-甲苯基-噁唑-4-甲酸{2-[2-(1-羥基-乙 基)-噁唑-5-基甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基}-酰胺(60mg，0. 15mmol)于 AcCN(2. OmL) 中的溶液，且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，隨后通過硅藻土過濾。在減壓下移除溶劑且 將殘余物溶解于EA(IOmL)中，以水(IOmL)及鹽水洗滌。將有機層經(jīng)MgSO4干燥，過濾，且 在減壓下移除溶劑以提供呈黃色固體狀的標題化合物。LC-MS-條件 02 :tK = 1. 04min ； [M+H]+ = 407. 07。實例101 5-(3-氯-苯基)-2_甲基-噁唑-4-甲酸[2_(2_乙?；?噁唑_5_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在室溫下 以Mn02(91mg，0. 94mmol)處理5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噁唑-4-甲酸{2-[2-(1-羥基-乙 基)-噁唑-5-基甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基}-酰胺(54mg，0. 13mmol)于 AcCN(1. 5mL) 中的溶液，且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，隨后通過硅藻土過濾。在減壓下移除溶劑且 將殘余物溶解于EA(IOmL)中，以水(IOmL)及鹽水洗滌。將有機層經(jīng)MgSO4干燥，過濾，且 在減壓下移除溶劑以提供呈白色固體狀的標題化合物。LC-MS-條件 02 :tK = 1. 06min ； [M+H]+ = 426. 75。實例102 5-間-甲苯基-噁唑-4-甲酸[2-(2_乙?；?噁唑-5-基甲基)-2H_[l，2，3]三 唑-4-基]-酰胺
103[1367]在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在室溫下 以Mn02(81mg，0. 84mmol)處理5-間-甲苯基-噁唑-4-甲酸{2-[2-(1-羥基-乙基)-噁 唑-5-基甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基}-酰胺(44mg，0. Ilmmol)于 AcCN(1.5mL)中的溶 液，且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，隨后通過硅藻土過濾。在減壓下移除溶劑且將殘余 物溶解于EA(IOmL)中，以水(IOmL)及鹽水洗滌。將有機層經(jīng)MgSO4干燥，過濾，且在減壓 下移除溶劑以提供呈白色固體狀的標題化合物。LC-MS-條件 02 :tE = 1. Olmin ； [M+H]+ = 392. 97。實例103 2-甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)_噁唑-4-甲酸[2_(2_乙?；?噁唑_5_基 甲基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在室 溫下以Mn02(85mg，0. 85mmol)處理2-甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-4-甲 酸{2-[2-(1-羥基-乙基)-噁唑-5-基甲基]-2H-[1，2，3]三唑_4_基}-酰胺(54mg， 0. llmmol)于AcCN(1.5mL)中的溶液，且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，隨后通過硅藻土 過濾。在減壓下移除溶劑且將殘余物溶解于EA(IOmL)中，以水(IOmL)及鹽水洗滌。將有 機層經(jīng)MgSO4干燥，過濾，且在減壓下移除溶劑以提供呈白色固體狀的標題化合物。LC-MS-條件 02 :tE = 1. 09min ； [M+H]+ = 476. 95。實例104 [2- (2-乙?；?噁唑-4-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑_4_基]-氨基甲酸2_氯-芐 酯在裝備有磁性攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在室溫下 以 Mn02(13mg，0. 13mmol)處理{2_[2_ (1-羥基-乙基)-噁唑-4-基甲基]_2H_[1，2，3]三 唑-4-基}-氨基甲酸2-氯-芐酯(10mg，0. 03mmol)于AcCN(5. OmL)中的溶液，且將反應 混合物在50°C下攪拌2h，隨后通過硅藻土過濾。TLC :rf (EA) =0.60。LC-MS-條件 02 :tK = 0. 97min ； [M+H]+= 376. 04。實例105 5-(6_三氟甲基-吡啶-2-基)_噁唑-4-甲酸[2_(5_乙?；?呋喃_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序Z1，繼以B，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H- [1，2，3]三唑-4-基胺及5- (6-三氟甲基-吡啶_2_基)-噁唑-4-甲酸鋰鹽開 始來制備。LC-MS-條件 01 :tE = 0. 9Imin ； [M+H]+ = 446. 99。II.生物測定體外測定根據(jù)以下實驗方法測定式(I)化合物的ALX受體激動活性。實驗方法細胞內(nèi)鈣測量使表達重組體人類ALX受體及G蛋白Ga 16 (HEK293_hALXR_G a 16)的細胞在生 長培養(yǎng)基(GM)中生長至80%融合度。以細胞解離緩沖液(Invitrogen，13151-014)使細
104胞自培養(yǎng)皿分離，且以1' OOOrpm在室溫下離心5min，收集在測定緩沖液(AB)(等份的 漢克(Hank) BSS (Gibco，14065-049)與無酚紅的 DMEM (Gibco，11880-028))中。在 37 °C 下在 5% CO2 下，在補充有 ΙμΜ Fluo-4(AM) (TEFLABS. COM,0152) ,0. 04% (v/v)Pluronic F-127 (Molecular Probes, P6866)及 2OmM HEPES (Gibco, 15630-056)的 AB 中培養(yǎng) 6OmOin 后，洗滌細胞且再懸浮于AB中。接著，以每孔70 μ 1中50 ‘ 000個細胞接種于384孔FLIPR 測定板(Greiner，781091)中且以1 ‘ OOOrpm離心lmin，使其沉降。以濃度IOmM的DMSO 溶液制備測試化合物的儲備溶液，且于AB中連續(xù)稀釋至活化劑量反應曲線所需的濃度。以 WKYMVm(Phoenix Peptides)用作參考激動劑。根據(jù)制造商的標準說明書操作FLIPR384儀 器(Molecular Devices)，添加4 μ 1溶于IOmM DMSO中的試驗化合物，且在實驗前先以測定 緩沖液稀釋，獲得所需最終濃度的測試化合物。在lex = 488nm及Iem = 540nm下監(jiān)控添 加測試化合物前后的熒光變化。在扣除基線后得到添加化合物后高出基線的發(fā)射峰值。在 扣除基線值(添加AB)后，相對于高度對照組(WKYMVm化合物，IOnM最終濃度)校正數(shù)值。 使用程序XLlfit 3. O(IDBS)將數(shù)據(jù)擬合至方程式(A+((B-A)/(l+((C/x)~D))))的單點劑 量反應曲線且計算EC5tl值。針對ALX受體，所有例示性化合物的激動活性(EC5tl值)在0. 03_1850nM的范圍 內(nèi)，平均值為60nM。將所選化合物的激動活性展示于表1中。表 1
實例43 5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(6-乙?；?吡啶-2-基甲基)-2Η-[1，2，3] 三唑-4-基]-酰胺203實例49 5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙?；?噻吩-3-基甲基)-2!1-[1，2，3] 三唑-4-基]-酰胺57實例50 2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-甲酸[2-(5-乙?；?呋喃-2-基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺98實例71 [2-(5-乙?；?噻唑_2-基甲基)-2!1-[1，2，3]三唑_4_基]-氨基甲 酸2-氯-芐酯23實例91 5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(4-乙?；?噁唑-2-基甲基)-2!1-[1，2，3] 三唑-4-基]-酰胺0. 7實例93 2-(2-甲氧基-乙基)-5_苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙?；?呋喃-2-基甲基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺5. 2實例99 5-(3-氟-苯基)-2_甲基-噁唑-4-甲酸[2-(2-乙?；?噁唑-5-基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺8. 1實例104 [2-(2-乙?；?噁唑_4-基甲基)-2!1-[1，2，3]三唑_4_基]-氨基甲 酸2-氯-芐酯1. 4實例105 5- (6-三氟甲基-吡啶-2-基)-噁唑-4-甲酸[2- (5-乙?；?呋喃-2-基甲基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺36
10權(quán)利要求
一種式(I)的化合物其中A表示苯基或雜環(huán)基，其中兩個取代基呈1，3 排列；或A表示丙烷 1，3 二基；E表示* (C1 C4)烷基 O 、 CH＝CH 或其中星號指示與R1鍵聯(lián)的鍵；Q表示O或S；R3表示氫、(C1 C4)烷基、環(huán)丙基、(C1 C4)烷氧基 (C1 C2)烷基、芐基或 CH2CH2C(O)OtBu；R1表示吡啶基或芳基，該基團未經(jīng)取代、經(jīng)單取代、經(jīng)二取代或經(jīng)三取代，其中取代基獨立地選自鹵素、(C1 C4)烷基、(C1 C4)烷氧基、(C1 C4)氟烷基、(C1 C4)氟烷氧基、二 [(C1 C3)烷基] 氨基及(C1 C4)烷氧基 (C1 C2)烷基；且R2表示 CO (C1 C3)烷基、 CF2 (C1 C3)烷基或 SO2 (C1 C3)烷基；或該類化合物的鹽。FPA00001161879100011.tif,FPA00001161879100012.tif
2.如權(quán)利要求1的式⑴的化合物，其中A表示苯基-1，3- 二基、呋喃-2，5- 二基、噁唑-2，4- 二基、噁唑-2，5- 二基、噻吩_2， 4- 二基、噻吩-2，5- 二基、噻唑-2，4- 二基、噻唑-2，5- 二基、吡啶_2，4- 二基、吡啶-2，6- 二 基或丙烷-1，3-二基； 或該類化合物的鹽。
3.如權(quán)利要求1或2中任一項的式(I)的化合物，其中A表示呋喃-2，5- 二基、R2連接在2位的噁唑-2，4- 二基、R2連接在4位的噁唑-2，4- 二 基、R2連接在2位的噁唑-2，5- 二基、噻吩-2，5- 二基或R2連接在4位的噻唑_2，4_ 二基； 或該類化合物的鹽。
4.如權(quán)利要求1至3中任一項的式(I)的化合物，其中 A表示呋喃-2，5- 二基或噻吩-2，5- 二基；或該類化合物的鹽。
5.如權(quán)利要求1或2中任一項的式(I)的化合物，其中 A表示丙烷-1，3-二基；或該類化合物的鹽。
6.如權(quán)利要求1至5中任一項的式(I)的化合物，其中 E 表示 *- (C1-C4)烷基-0-或-CH = CH-；其中星號指示與R1鍵聯(lián)的鍵； 或該類化合物的鹽。
7.如權(quán)利要求1至5中任一項的式(I)的化合物，其中E表示 ，其中星號指示與R1鍵聯(lián)的鍵； 或該類化合物的鹽。
8.如權(quán)利要求1至5或7中任一項的式(I)的化合物，其中 R3表示氫或甲基；或該類化合物的鹽。
9.如權(quán)利要求1至8中任一項的式(I)的化合物，其中R1表示苯基，其未經(jīng)取代、經(jīng)單取代或經(jīng)二取代，其中取代基獨立地選自鹵素、(C1-C4) 烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基及二甲氨基； 或該類化合物的鹽。
10.如權(quán)利要求1至9中任一項的式(I)的化合物，其中 R2 表示-CO-(C1-C3)烷基；或該類化合物的鹽。
11.如權(quán)利要求1的式⑴的化合物，其選自5-苯基-噁唑-4-甲酸[2- (5-乙?；?呋喃-2-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；(E) -N- [2- (5-乙?；?呋喃-2-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑-4-基]-3- (4-三氟甲 基-苯基)-丙烯酰胺；5-(3_甲氧基-苯基)-2_甲基-噁唑-4-甲酸[2-(5_乙?；?呋喃-2-基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺 ’及[2- (5-乙?；?呋喃-2-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸2-氯-芐酯; 或該類化合物的鹽。
12.如權(quán)利要求1的式⑴的化合物，其選自5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-氧-己基)-2!1-[1，2，3]三唑_4_基]-酰胺； (E) -N- [2- (5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑-4-基]-3- (4-氯-苯 基)_丙烯酰胺；(E) -N- [2- (5-乙?；?呋喃-2-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑-4-基]-3- (2-三氟甲 基-苯基)-丙烯酰胺；(E) -N- [2- (5-乙?；?呋喃-2-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑-4-基]-3- (3-三氟甲氧 基-苯基)-丙烯酰胺；(E) -N- [2- (5-乙?；?呋喃-2-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑-4-基]-3-鄰-甲苯基-丙 烯酰胺；(E)-N-[2-(5-乙?；?呋喃-2-基甲基)-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基]-3- (2-氯-4-氟-苯基)-丙烯酰胺；(E) -N- [2- (5-乙?；?呋喃-2-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑-4-基]-3-間-甲苯基-丙烯酰胺；(E) -N- [2- (5-乙?；?呋喃-2-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑-4-基]-3-對-甲苯基-丙 烯酰胺；(E) -N- [2- (5-乙?；?呋喃-2-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑-4-基]-3- (4-甲氧基-苯 基)_丙烯酰胺；5-(3，5_ 二甲基-苯基)-2_甲基-噁唑-4-甲酸[2-(5_乙?；?呋喃_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；5-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙?；?呋喃-2-基甲基)-2Η-[1，2， 3]三唑-4-基]-酰胺；5_ (3-氟-苯基)-2-甲基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)-2Η-[1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺；5-(4_氯-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙?；?呋喃-2-基甲基)-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；2-甲基-5-間-甲苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)-2Η-[1，2， 3]三唑-4-基]-酰胺；5- (3-三氟甲氧基-苯基)_噁唑-4-甲酸[2- (5-乙?；?呋喃-2-基甲基)-2H- [ 1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺；5_ (3-氯-苯基)-2-甲基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)-2Η-[1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺；5-(3_甲氧基-4-甲基-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5_乙?；?呋喃-2-基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；5-(4_氟-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙?；?呋喃-2-基甲基)-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；5-間-甲苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5_乙?；?呋喃-2-基甲基)-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；5-(3-甲氧基-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙?；?呋喃_2-基甲基)-2!1-[1，2，3] 三唑-4-基]-酰胺；2-甲基-5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5_乙酰基-呋喃-2-基甲基)-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5_乙?；?呋喃-2-基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；2-甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5_乙酰基-呋喃-2-基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；2-甲基-5-鄰-甲苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙?；?呋喃-2-基甲基)-2Η-[1，2， 3]三唑-4-基]-酰胺；2-乙基-5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5_乙?；?呋喃-2-基甲基)-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；2-環(huán)丙基-5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙?；?呋喃-2-基甲基)-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；5-(3_氟-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5_乙?；?呋喃-2-基甲基)-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；5-(3_氯-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5_乙?；?呋喃-2-基甲基)-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；5-苯基-噁唑-4-甲酸[2- (5-乙?；?噻吩-2-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(3-乙?；?芐基)-2Η-[1，2，3]三唑_4_基]-酰胺； [2- (3-乙酰基-芐基)-2H- [ 1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸2-氯-芐酯； 5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5，5-二氟-己基)-2!1-[1，2，3]三唑_4_基]-酰胺； 5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5_甲烷磺?；?呋喃-2-基甲基)-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；5- (3- 二甲氨基-苯基)-噁唑-4-甲酸[2- (5-乙?；?呋喃-2-基甲基)-2H-[1,2, 3]三唑-4-基]-酰胺；5-苯基-噁唑-4-甲酸[2- (4-乙酰基-噻唑-2-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；[2-(4-乙?；?噻唑-2-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸2-氯-芐酯； [2- (4-乙?；?吡啶-2-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸2-氯-芐酯; 5-[3-(2-甲氧基-乙基)_苯基]-噁唑-4-甲酸[2-(5_乙酰基-呋喃-2-基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；5-苯基-噁唑-4-甲酸[2- (6-乙?；?吡啶-2-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；5-(3-甲氧基甲基-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙?；?呋喃-2-基甲基)-2Η-[1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺；5-苯基-噁唑-4-甲酸[2- (2-乙酰基-噻唑-4-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；5-苯基-噁唑-4-甲酸[2- (4-乙?；?吡啶-2-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；5-苯基-噁唑-4-甲酸[2- (2-乙酰基-吡啶-4-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；[2- (2-乙酰基-吡啶-4-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸2-氯-芐酯; 5-苯基-噁唑-4-甲酸[2- (5-乙酰基-噻吩-3-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑-4-基]-酰 胺；及2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-甲酸[2-(5-乙?；?呋喃-2-基甲基)-2Η-[1，2， 3]三唑-4-基]-酰胺； 或該類化合物的鹽。
13.如權(quán)利要求1的式⑴的化合物，其選自5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(3_乙?；?異噁唑-5-基甲基)-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；5- (3-異丙氧基甲基-苯基)_噁唑-4-甲酸[2- (5-乙?；?呋喃-2-基甲基)-2H- [ 1，· 2,3]三唑-4-基]-酰胺；·5-[3-(2_異丙氧基-乙基)-苯基]-噁唑-4-甲酸[2-(5_乙酰基-呋喃-2-基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；·2-甲基-5-間-甲苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙?；?噻吩-2-基甲基)-2H-[1，2， 3]三唑-4-基]-酰胺；·5_ (3-氯-苯基)-2-甲基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙?；?噻吩-2-基甲基)-2Η-[1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺；·5-間-甲苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5_乙酰基-噻吩-2-基甲基)-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；·2-甲基-5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5_乙酰基-噻吩-2-基甲基)-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；·2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5_乙?；?噻吩-2-基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；·5-(3_氟-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5_乙?；?噻吩-2-基甲基)-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；·5- (3- 二甲氨基-苯基)-噁唑-4-甲酸[2- (5-乙?；?噻吩-2-基甲基)-2H- [1，2， 3]三唑-4-基]-酰胺；·5-(3_氯-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5_乙酰基-噻吩-2-基甲基)-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；·2-甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5_乙?；?噻吩-2-基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；·5-(4_氟-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5_乙酰基-噻吩-2-基甲基)-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；·5-(3-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-噻吩-2-基甲基)-2Η-[1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺；·5-(3-甲氧基-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙?；?噻吩_2-基甲基)-2!1-[1，2，3] 三唑-4-基]-酰胺；·5-(3_氟-苯基)-噻唑-4-甲酸[2-(5_乙?；?呋喃-2-基甲基)-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；·5-苯基-噁唑-4-甲酸[2- (2-乙?；?噻唑-5-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；[2- (2-乙?；?噻唑-5-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸2-氯-芐酯； (E) -N- [2- (2-乙?；?噻唑-5-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑-4-基]-3- (4-三氟甲 基-苯基)-丙烯酰胺；·5-苯基-噁唑-4-甲酸[2- (2-乙酰基-噁唑-5-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；[2- (5-乙酰基-噻唑-2-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸2-氯-芐酯； 5-苯基-噁唑-4-甲酸[2- (4-乙?；?噻吩-2-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑-4-基]-酰5-苯基-噁唑-4-甲酸[2- (5-乙?；?噻唑-2-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；(E) -N- [2- (5-乙?；?噻唑-2-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑-4-基]-3- (4-三氟甲 基-苯基)-丙烯酰胺；2-甲基-5-間-甲苯基-噁唑-4-甲酸[2-(4-乙?；?噻唑-2-基甲基)-2Η-[1，2， 3]三唑-4-基]-酰胺；5_ (3-氯-苯基)-2-甲基-噁唑-4-甲酸[2-(4-乙?；?噻唑-2-基甲基)-2Η-[1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺；2-甲基-5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(4_乙酰基-噻唑-2-基甲基)-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(4_乙?；?噻唑-2-基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；5-(3_氟-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(4_乙?；?噻唑-2-基甲基)-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；5- (3- 二甲氨基-苯基)_噁唑-4-甲酸[2- (4-乙?；?噻唑-2-基甲基)-2H- [1，2， 3]三唑-4-基]-酰胺；5-(3_氯-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(4_乙酰基-噻唑-2-基甲基)-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；2-甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(4_乙酰基-噻唑-2-基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；5-(4_氟-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(4_乙酰基-噻唑-2-基甲基)-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；5- (3-三氟甲氧基-苯基)_噁唑-4-甲酸[2- (4-乙酰基-噻唑-2-基甲基)-2H- [ 1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺；5-(3-甲氧基-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(4-乙?；?噻唑_2-基甲基)-2!1-[1，2，3] 三唑-4-基]-酰胺；(E) -N- [2- (4-乙?；?噻唑-2-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑-4-基]-3- (4-三氟甲 基-苯基)-丙烯酰胺；(E) -N- [2- (4-乙?；?噻唑-2-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑-4-基]-3- (3-三氟甲氧 基-苯基)-丙烯酰胺；5-(3_甲氧基-苯基)-2_甲基-噁唑-4-甲酸[2-(4_乙?；?噻唑-2-基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；5_ (3-氟-苯基)-2-甲基-噁唑-4-甲酸[2-(4-乙酰基-噻唑-2-基甲基)-2Η-[1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺；2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-甲酸[2-(4-乙?；?噻唑-2-基甲基)-2Η-[1，2， 3]三唑-4-基]-酰胺；5-苯基-噁唑-4-甲酸[2- (4-乙?；?噁唑-2-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；2-甲氧基甲基-5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙?；?呋喃-2-基甲基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；2-(2_甲氧基-乙基)-5_苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5_乙?；?呋喃-2-基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；2-丁基-5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5_乙?；?呋喃-2-基甲基)-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；2_異丙基-5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙?；?呋喃-2-基甲基)-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；(E) -N- [2- (4-乙?；?噻唑-2-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑-4-基]-3- (2-三氟甲 基-苯基)-丙烯酰胺；2-芐基-5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5_乙酰基-呋喃-2-基甲基)-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；3-{4- [2- (5-乙?；?呋喃-2-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑-4-基胺甲?；鵠-5-苯 基-噁唑-2-基}-丙酸叔丁酯；5_ (3-氟-苯基)-2-甲基-噁唑-4-甲酸[2-(2-乙?；?噁唑-5-基甲基)-2Η-[1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺；2-甲基-5-間-甲苯基-噁唑-4-甲酸[2-(2-乙酰基-噁唑-5-基甲基)-2Η-[1，2， 3]三唑-4-基]-酰胺；5_ (3-氯-苯基)-2-甲基-噁唑-4-甲酸[2-(2-乙?；?噁唑-5-基甲基)-2Η-[1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺；5-間-甲苯基-噁唑-4-甲酸[2-(2_乙?；?噁唑-5-基甲基)-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；2-甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(2_乙?；?噁唑-5-基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；[2-(2-乙?；?噁唑-4-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸2-氯-芐酯；及5-(6_三氟甲基-吡啶-2-基)-噁唑-4-甲酸[2-(5_乙酰基-呋喃-2-基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；或該類化合物的鹽。
14.如權(quán)利要求1的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其作為藥劑。
15.一種藥物組合物，其含有作為活性成分的如權(quán)利要求1的式(I)的化合物或其藥學 上可接受的鹽及至少一種治療上惰性的賦形劑。
16.一種如權(quán)利要求1的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的用途，其用于制造用 以預防或治療選自以下的疾病且用以調(diào)節(jié)免疫應答的藥劑發(fā)炎疾病、呼吸道阻塞疾病、過 敏性病狀、HIV介導的逆轉(zhuǎn)錄病毒感染、心血管病癥、神經(jīng)發(fā)炎、神經(jīng)病癥、疼痛、朊病毒介導 的疾病及類淀粉介導的病癥。
17.如權(quán)利要求1的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用于預防或治療選自以 下的疾病發(fā)炎疾病、呼吸道阻塞疾病、過敏性病狀、HIV介導的逆轉(zhuǎn)錄病毒感染、心血管病 癥、神經(jīng)發(fā)炎、神經(jīng)病癥、疼痛、朊病毒介導的疾病及類淀粉介導的病癥；且用于調(diào)節(jié)免疫應 答。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種式(I)的氨基三唑衍生物其中A、E、R1及R2如說明書中所定義；其制備及其作為醫(yī)藥學活性化合物的用途。該化合物可用于與ALX受體調(diào)節(jié)對應的疾病如發(fā)炎疾病的預防或治療。
文檔編號C07D413/14GK101903378SQ200880122188
公開日2010年12月1日 申請日期2008年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月18日
發(fā)明者丹尼爾·布爾, 塞爾文·庫恩, 奧利維爾·考米波夫, 澤維爾·萊羅爾, 科琳娜·格里索斯托米, 西爾維婭·里卡德-比爾德斯滕 申請人:埃科特萊茵藥品有限公司