專利名稱：抑制病毒性感染的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已經(jīng)認(rèn)識到將需要鑒定出抑制多于一種特定病毒媒介物的 試劑，使得不同的病毒性感染可以采用單種試劑或試劑家族進(jìn)行抑制。出于同樣的原因，也 需要鑒定出對病毒本身未施加存活壓力的諸如“泛病毒”試劑等，從而避免由于病毒種群所 顯示出的頻繁突變而導(dǎo)致被挫敗。直到現(xiàn)在，鑒于跨越于各種病毒家族的病毒性感染模式 和特征的極度多樣性，一直難以建立起共用療法。明顯由TSGlOl介導(dǎo)的一種途徑是正在進(jìn) 行研究的主題。然而，通過這種途徑抑制主要基于選擇性抗體的生成，還未鑒定到在商業(yè)基 礎(chǔ)上干預(yù)這些途徑的特異性試劑或組合物。這些成就尤其是在6，835，816和6，248，523中 進(jìn)行過討論。最近，有一家族的化合物被鑒定為具有抗病毒活性尤其是抗肉毒中毒的跡象 (implication)。這些化合物在美國專利申請11/464，001和11/464，007得到鑒定，在此通 過參考方式將這兩份申請整體引入。所述化合物本身最初在篩查具有抗腫瘤活性的化合物 中得到鑒定。如果這樣的化合物顯示出抗病毒活性的同時還表現(xiàn)出抗細(xì)菌活性，這真將是 非同尋常。最近，如在60/884，928中所述(在此也通過參考方式引入)，兩個有關(guān)的化合物 被指出具有一些防止小鼠免受埃博拉病毒挑戰(zhàn)(challenge)的能力。在美國以及世界上的 很多地方，只有在可交付使用的武器(例如“細(xì)菌戰(zhàn)爭”中)層面上埃博拉才是一種病毒性 威脅。由有限類型的治療試劑對其它病毒性感染的治療有待于確立。
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及包含一家族小分子的一組組合物，所述小分子更有效地預(yù)防、治療和/ 或控制由多種病毒類型引起的病毒性感染。本發(fā)明進(jìn)一步涉及將本發(fā)明的組合物施用于遭 遇病毒性感染或面臨病毒性感染威脅的患者(人類或動物)的方法以及篩查另外的化合物 以鑒定出更有效地抑制病毒性感染的有關(guān)抑制劑的方法。本發(fā)明還通過鑒定所研究的化合 物以及其它物質(zhì)作為選擇性胱天蛋白酶(Caspase)抑制劑的可能作用模式(MOA)，提供了 抑制病毒性感染的可能的基礎(chǔ)生物學(xué)活性途徑。相關(guān)技術(shù)早已知道的是，病毒在很多與人類和動物發(fā)病和死亡有關(guān)的人類和動物感染性疾病中是一種致病物。很多不同的病毒性病原體在人類和動物中持續(xù)引起衰弱或致命性疾 病(例如流感病毒等)，而其它病原體則是新現(xiàn)的或再現(xiàn)的(例如HIV、西尼羅河病毒、SARS
寸J ο治療或預(yù)防動物和人類中的病毒性感染的成就可以大致分為兩個大類疫苗和抗 病毒藥物。疫苗一般通過施用免疫原對個體的免疫系統(tǒng)進(jìn)行初免(prime)而發(fā)揮作用。免 疫原通常是一種死病毒、減毒病毒或不能導(dǎo)致感染但是足以促發(fā)免疫反應(yīng)的病毒亞基。由 于免疫原通過接種疫苗而類似于活病毒，因此免疫系統(tǒng)能夠容易地在實際感染的早期識別 并消除病毒。如果可以獲得，疫苗在針對導(dǎo)致疾病的特定病毒來免疫個體是非常有效的。然而，疫苗一般有這樣的缺點，它們通常只是在感染前對個體進(jìn)行免疫才有效 (即，它們作為治療可能表現(xiàn)出疾病癥狀或還可能沒有表現(xiàn)出疾病癥狀的已感染個體的手 段是無效的)。而且，疫苗在針對高突變病毒進(jìn)行的個體免疫中常常是無效的，這是因為這 些病毒能夠逃避由接種疫苗引起的任何免疫力。研究還集中于研發(fā)抗病毒藥物作為治療已經(jīng)被感染的個體的手段以及發(fā)現(xiàn)接種 疫苗的方法無法實現(xiàn)或沒有希望的情況下作為治療或防止病毒性疾病的手段。針對研發(fā)抗 病毒藥物的這些方法通常尋求通過被稱為“合理藥物設(shè)計”來鑒定干預(yù)病毒性感染的基本 機(jī)制或步驟。作為選擇，諸如干預(yù)素或抗體等抗病毒藥物可以轉(zhuǎn)而被設(shè)計為廣泛刺激抗一 系列病原體的免疫系統(tǒng)。一般而言，病毒在它們正常的感染周期中經(jīng)歷類似于以下步驟的一系列步驟(1) 依附(即，病毒衣殼或衣膜蛋白與宿主細(xì)胞表面的受體之間的特異性結(jié)合)，(2)穿透(即， 一般通過胞吞作用或膜融合作用進(jìn)入宿主細(xì)胞中)，(3)脫殼(即，消化或降解病毒衣膜而 允許內(nèi)容物和病毒基因組釋放到細(xì)胞中)，(4)復(fù)制和組裝(即合成新的病毒蛋白和DNA/ RNA，包括形成新的病毒顆粒所需的中間體)，(5)成熟(即，轉(zhuǎn)錄后修飾并拼接形成成熟的 病毒顆粒)，和(6)釋放或出芽(即，解放病毒顆粒以感染新的宿主細(xì)胞)。然而，不是所有 的病毒都以所總結(jié)的方式經(jīng)歷所有這些步驟。例如，HIV在從宿主細(xì)胞中釋放后發(fā)生突變。近年來，盡管在設(shè)計和研發(fā)新型抗病毒藥物中取得過顯著的成功，包括蛋白酶抑 制劑的研發(fā)，但是現(xiàn)有療法在可以被治療的病毒的數(shù)量和廣度上是有限的。另外，由于很多 病毒株的病毒基因組發(fā)生突變，結(jié)果導(dǎo)致它們對抗病毒藥物變得具有抗性。因此，在本領(lǐng)域 中，一直需要研發(fā)新類抗病毒藥物來治療或防止病毒性疾病，尤其是那些有望抗多種病毒 類型的抗病毒藥物。在本領(lǐng)域中，還一直需要研發(fā)有效抗通常能夠逃避借助現(xiàn)有疫苗和藥 物所進(jìn)行的治療的高突變病毒的新型抗病毒藥物。在本申請的有效提交日之后，在美國專利申請12/013，640中提供了在臨時的美 國專利申請60/884，928所提出的化合物家族的有效性的擴(kuò)大(broadened)描述。申請人 還擴(kuò)展了提供具有抗一種或多種病毒和病毒家族的活性的化合物的活性、機(jī)制和家族。在 提交本申請時，本申請的受讓人，即功能遺傳公司(Functional Genetics，Inc.)，是美國專 利申請12/013，640的排他持有人。

發(fā)明內(nèi)容
被鑒定為有效抗哺乳動物中的病毒性感染的化合物從原先在USSN60/884，928和 12/013,640中鑒定過的化合物大類中得到。如在本發(fā)明的具體說明中提出的，基于結(jié)構(gòu)相似性和活性，已經(jīng)形成了允許鑒定另外的更小家族的信息。在此通過體外方法(主要作為 基于細(xì)胞的試驗來反映)和體內(nèi)實驗(主要涉及基于挑戰(zhàn)的方法學(xué))證明了所述化合物的 活性。還給出了這些分子的耐受性和一般有效性水平。具體地說，本發(fā)明的化合物從由以下結(jié)構(gòu)式表示的化合物家族中得到
權(quán)利要求
一種在有需要的哺乳動物中抑制病毒性感染的方法，所述方法包括對所述哺乳動物施用治療有效量的至少一種活性試劑，其中，所述試劑具有式Y(jié) X Y1，條件是Y或Y1中的一個能不存在，其中，Y和Y1各自獨立地為1～6個碳原子的直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的飽和的、部分不飽和的或芳香性的烴基，并且其中所存在的Y和Y1各自包含帶有1或2個氫原子的兩個氮原子，條件是在Y為環(huán)狀的情況中，至多1個所述氮原子能構(gòu)成環(huán)原子，并且不帶有氫原子，并且其中X由3或4個環(huán)部分Z組成，其中各個Z獨立地為5或6個碳原子，并且能是飽和的、不飽和的或芳香性的，任意2、3或4個Z能與相鄰的Z稠合，其中任何未稠合的環(huán)部分Z通過單鍵，或者通過以單鍵或雙鍵結(jié)合而帶有氧原子或氮原子的乙基或丙基與至少一個其它環(huán)部分Z結(jié)合，并且其中所述X包含代替環(huán)碳原子、乙基碳原子或丙基碳原子的1～5個各自獨立地為O、N或S的雜原子，并且其中所述化合物能進(jìn)一步帶有至多1或2個選自由以下部分組成的組的衍生性部分羥基( OH)、氨基(NH2)、酰胺基、氯、氟或其它鹵素、烷氧基( OR)、芳氧基( OAr)、三烷基銨( NR3+)、烷基酰胺基( NHCOR、 NRCOR′)、芳基酰胺基( NHCOAr、 NRCOAr、 NArCOAr)、芳基氨基甲?；? NHCOOAr、 NRCOOAr)、烷基氨基甲酰基( NHCOOR、 NRCOOR)、氰基( CN)、硝基( NO2)、酯基( COOR、 COOAr)或烷基鹵，其中在每一種情況中，所述烷基、R或AR基團(tuán)具有1～6個碳原子。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述病毒是埃博拉病毒、馬爾堡病毒、流感病毒、乙 型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、拉沙熱病毒、裂谷熱病毒、麻疹病毒、狂犬病病毒、豬繁殖與呼 吸綜合征病毒、牛冠狀病毒、SARS病毒、西尼羅河病毒、艾滋病病毒、牛痘病毒、登革熱病毒、 呼吸道合胞病毒、人偏肺病毒或副流感病毒。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述施用是靜脈注射、腹腔注射、肌肉注射、腸胃外 施用、皮下施用或粘膜表面施用、皮膚施用或通過吸入施用。
4.如權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述施用是腹腔注射、靜脈注射或口服。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述試劑是2-[2-(5_甲脒基_苯并呋 喃-2-基)-乙烯基]-H-苯并咪唑-5-甲脒、喹啉并[8，7-h]喹啉-1，7-二胺，N，N'-雙 (3_( 二甲基氨基)丙基]-3，9-二甲基、苯甲脒，4，4' _(2，5_噻吩基)雙，其中，所述試劑能以鹽酸鹽存在，并且其中所述試劑能帶有至多兩個選擇由以下基 團(tuán)組成的組的衍生性基團(tuán)羥基(-0H)、氨基(NH2)、酰胺基、氯、氟或其它鹵素、烷氧基 (-0R)、芳氧基(_0Ar)、三烷基銨(-NR3+)、烷基酰胺基(-NHC0R、-NRC0R')、芳基酰胺基 (-NHCOAr、-NRCOAr、-NArCOAr)、芳基氨基甲酰基(-NHCOOAr、-NRCOOAr)、烷基氨基甲?；?(-NHC00R、_NRC00R)、氰基(-CN)、硝基(_N02)、酯基(-C00R、-COOAr)或烷基鹵，其中在每一 種情況中，所述烷基、R或AR基團(tuán)具有1 6個碳原子。
6.如權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述試劑是2-[2-(5_甲脒基_苯并呋 喃-2-基)-乙烯基]-H-苯并咪唑-5-甲脒、喹啉并[8，7-h]喹啉-1，7-二胺，N，N'-雙 (3_( 二甲基氨基)丙基]-3，9-二甲基四鹽酸鹽、苯甲脒，4，4' _(2，5_噻吩基)雙二鹽酸鹽。
7.如權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述試劑作為藥用溶液或懸浮液施用。
8.一種用于治療哺乳動物病毒的藥用純試劑，其中，所述試劑是式Y(jié)-X-Y1的藥用純化 合物，條件是Y或Y1中的一個能不存在，其中，Y和Y1各自獨立地為1 6個碳原子的直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的飽和的、部分不 飽和的或芳香性的烴基，并且其中所存在的Y和Y1各自包含帶有1或2個氫原子的兩個氮 原子，條件是在Y為環(huán)狀的情況中，至多1個所述氮原子能構(gòu)成環(huán)原子，并且不帶有氫原子，并且其中X由3或4個環(huán)部分Z組成，其中各個Z獨立地為5或6個碳原子，并且能是 飽和的、不飽和的或芳香性的，任意2、3或4個Z能與相鄰的Z稠合，其中任何未稠合的環(huán)部 分Z通過單鍵，或者通過以單鍵或雙鍵結(jié)合而帶有氧原子或氮原子的乙基或丙基與至少一 個其它環(huán)部分Z結(jié)合，并且其中所述X包含代替環(huán)碳原子、乙基碳原子或丙基碳原子的1 5個各自獨立地為0、N或S的雜原子，并且其中所述化合物能進(jìn)一步帶有至多1或2個選 自由以下部分組成的組的衍生性部分羥基(-0H)、氨基(NH2)、酰胺基、氯、氟或其它鹵素、 烷氧基(-0R)、芳氧基(_0ar)、三烷基銨(_NR3+)、烷基酰胺基(-NHC0R、-NRC0R')、芳基酰 胺基(-NHCOAr、-NRCOAr、-NArCOAr)、芳基氨基甲?；?-NHCOOAr、-NRCOOAr)、烷基氨基甲 酰基(-NHC00R、-NRC00R)、氰基(-CN)、硝基(_N02)、酯基(-C00R、-COOAr)或烷基鹵，其中 在每一種情況中，所述烷基、R或AR基團(tuán)具有1 6個碳原子。
9.如權(quán)利要求8所述的藥用純化合物，其中，所述化合物是權(quán)利要求1所述的的方法， 其中所述試劑是2-[2_ (5-甲脒基-苯并呋喃-2-基)-乙烯基]-H-苯并咪唑-5-甲脒、喹 啉并[8，7-h]喹啉-1，7-二胺，N，N'-雙(3-( 二甲基氨基)丙基]-3，9-二甲基、苯甲脒、 4,4' -(2，5-噻吩基)雙，其中，所述試劑能以鹽酸鹽存在，并且其中所述試劑能帶有至多兩個選擇由以下基 團(tuán)組成的組的衍生性基團(tuán)羥基(-0H)、氨基(NH2)、酰胺基、氯、氟或其它鹵素、烷氧基 (-0R)、芳氧基(-Oar)、三烷基銨(_NR3+)、烷基酰胺基(-NHC0R、-NRC0R')、芳基酰胺基 (-NHCOAr、-NRCOAr、-NArCOAr)、芳基氨基甲酰基(-NHCOOAr、-NRCOOAr)、烷基氨基甲?；?(-NHC00R、_NRC00R)、氰基(-CN)、硝基(_N02)、酯基(-C00R、-COOAr)或烷基鹵，其中在每一 種情況中，所述烷基、R或AR基團(tuán)具有1 6個碳原子。
10.一種用于治療哺乳動物宿主的病毒性感染的組合物，其中，所述組合物包含式 Y-X-Y1的試劑，條件是Y或Y1中的一個能不存在，其中，Y和Y1各自獨立地為1 6個碳原子的直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的飽和的、部分不 飽和的或芳香性的烴基，并且其中所存在的Y和Y1各自包含帶有1或2個氫原子的兩個氮 原子，條件是在Y為環(huán)狀的情況中，至多1個所述氮原子能構(gòu)成環(huán)原子，并且不帶有氫原子，并且其中X由3或4個環(huán)部分Z組成，其中各個Z獨立地為5或6個碳原子，并且能是 飽和的、不飽和的或芳香性的，任意2、3或4個Z能與相鄰的Z稠合，其中任何未稠合的環(huán)部 分Z通過單鍵，或者通過以單鍵或雙鍵結(jié)合而帶有氧原子或氮原子的乙基或丙基與至少一 個其它環(huán)部分Z結(jié)合，并且其中所述X包含代替環(huán)碳原子、乙基碳原子或丙基碳原子的1 5個各自獨立地為0、N或S的雜原子，并且其中所述化合物能進(jìn)一步帶有至多1或2個選 自由以下部分組成的組的衍生性部分羥基(-0H)、氨基(NH2)、酰胺基、氯、氟或其它鹵素、 烷氧基(-0R)、芳氧基(_0ar)、三烷基銨(_NR3+)、烷基酰胺基(-NHC0R、-NRC0R')、芳基酰 胺基(-NHCOAr、-NRCOAr、-NArCOAr)、芳基氨基甲酰基(-NHCOOAr、-NRCOOAr)、烷基氨基甲 酰基(-NHC00R、-NRC00R)、氰基(-CN)、硝基(_N02)、酯基(-C00R、-COOAr)或烷基鹵，其中 在每一種情況中，所述烷基、R或AR基團(tuán)具有1 6個碳原子，其中所述試劑在藥用載劑中以等于或小于250mg/kg所述宿主重量的有效量存在。
11.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述試劑以lng/kg體重 200mg/kg體重施用。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中，所述試劑以lng/kg體重 200mg/kg體重施用。
13.一種治療哺乳動物的病毒性感染的方法，所述方法包括選擇性抑制所述哺乳動物 中胱天蛋白酶3和胱天蛋白酶8中的至少一種。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中，所述試劑是防止所述胱天蛋白酶與所述病毒發(fā) 生分子間相互作用的分子。
15.如權(quán)利要求13所述的方法，其中，所述試劑是2-[2-(5_甲脒基-苯并呋 喃-2-基)-乙烯基]-H-苯并咪唑-5-甲脒、喹啉并[8，7-h]喹啉-1，7-二胺，N，N'-雙 (3_( 二甲基氨基)丙基]-3，9-二甲基四鹽酸鹽、苯甲脒，4，4' _(2，5_噻吩基)雙二鹽酸Trrt. o
16.如權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述試劑在所述病毒性感染時或感染之前預(yù)防性 地施用于所述宿主。
17.如權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述試劑在所述病毒最初感染后治療性地施用于 所述宿主。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種在需要的哺乳動物中抑制病毒性感染的方法，所述方法包括施用治療有效量的至少一種FGI-103(也表示為273、365和510)以預(yù)防性防止病毒性感染或者治療病毒性感染。這些化合物作為防止感染性病毒顆粒釋放的方法顯示出選擇性抑制胱天蛋白酶8。它們可以通過靜脈注射、腹腔注射、口服或通過其他常規(guī)途徑施用。所述化合物高度有效，需要在1ng/kg～200mg/kg體重的量級的相對較低劑量。
文檔編號C07K16/00GK101952310SQ200880122564
公開日2011年1月19日 申請日期2008年10月23日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月24日
發(fā)明者邁克爾·戈爾德布拉特, 邁克爾·金克 申請人:功能遺傳學(xué)股份有限公司