專利名稱：作為蛋白質(zhì)激酶抑制劑的噻唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的噻唑衍生物、包括所述噻唑衍生物的組合物、以及使用所述噻唑 衍生物來治療或預(yù)防增生性病癥、抗增生性病癥、炎癥、關(guān)節(jié)炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、心血管 疾病、脫發(fā)、神經(jīng)元疾病、缺血性損傷、病毒感染、真菌感染、或與蛋白激酶活性有關(guān)的病癥 的方法。
背景技術(shù)：
蛋白質(zhì)激酶為一個酶家族，其催化蛋白質(zhì)的磷?；?，特別是催化蛋白質(zhì)中的特定 酪氨酸、絲氨酸或蘇氨酸殘基的羥基的磷酸化。蛋白質(zhì)激酶在許多種細(xì)胞過程的調(diào)節(jié)方 面起到關(guān)鍵的作用，所述細(xì)胞過程包括新陳代謝、細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化及細(xì)胞存活。不受 控制的增殖是癌細(xì)胞的標(biāo)志，且可以以下兩種方式之一表現(xiàn)為細(xì)胞分裂周期失調(diào)使刺激 性基因活動過度或使抑制性基因失活。蛋白激酶抑制劑、調(diào)制劑或調(diào)節(jié)劑改變激酶的功 能，所述激酶諸如細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)、分裂素活化的蛋白激酶(MAPK/ERK)、糖 原合酶激酶3 (GSK3 β )、關(guān)卡(Chk)(例如，CHK-I、CHK-2等)激酶、AKT激酶、JNK等。蛋 白質(zhì)激酶抑制劑的實(shí)例在WO 02/22610Α1中，以及由Y. Mettey等人在J. Med. Chem. ,46 222-236(2003)中描述。細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶為絲氨酸/蘇氨酸蛋白質(zhì)激酶，其是細(xì)胞周期與細(xì)胞增 殖背后的驅(qū)動力。CDK功能的錯誤調(diào)節(jié)在許多重要的實(shí)體腫瘤中以高頻率發(fā)生。個別CDK， 例如⑶Κ1、⑶Κ2、⑶Κ3、⑶Κ4、⑶Κ5、⑶Κ6及⑶Κ7、⑶Κ8等，在細(xì)胞周期進(jìn)展中發(fā)揮出獨(dú)特 的作用，并且可被分類為GlS期酶或G2M期酶。CDK2與CDK4是特別令人感興趣的，因其活 性頻繁地在許多種人類癌癥中被錯誤調(diào)節(jié)。CDK2活性是進(jìn)展通過細(xì)胞周期的Gl期至S期 所需要的，并且CDK2為Gl關(guān)卡的關(guān)鍵成份之一。關(guān)卡用以保持細(xì)胞周期事件的正確順序 并允許細(xì)胞對傷害或?qū)υ鲋承盘栕鞒鲰憫?yīng)，而癌細(xì)胞中正確的關(guān)卡控制的喪失有助于腫瘤 發(fā)生。CDK2途徑在腫瘤抑制劑功能(例如，p52、RB和ρ27)和致癌基因活化(細(xì)胞周期蛋 白Ε)的水平影響腫瘤發(fā)生。許多報(bào)告證明，CDK2的共活化劑(細(xì)胞周期蛋白Ε)和抑制劑 (Ρ27) 二者在乳癌、結(jié)腸癌、非小細(xì)胞肺癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、非霍奇金淋巴瘤、卵巢 癌和其它癌癥中分別是超量表達(dá)或過低表達(dá)。已經(jīng)證明，它們的表達(dá)改變與CDK2活動水平 升高和總體存活差有關(guān)。這些觀察結(jié)果使得CDK2及其調(diào)制性途徑成為開發(fā)癌癥療法的引 人注目的靶標(biāo)。已經(jīng)在文獻(xiàn)中報(bào)告了許多腺苷5’-三磷酸酯(ATP)競爭性有機(jī)小分子以及肽作為 CDK抑制劑用于可能的癌癥療法。美國專利6，413，974提供了關(guān)于各種CDK和它們與各種 類型的癌癥的相互關(guān)系的充分描述。黃酮吡啶醇(Flavopiridol，如下所示)是一種非選擇 性CDK抑制劑，其目前正在進(jìn)行人類臨床試驗(yàn)，A. M. Sanderowicz等人，J. Clin. Oncol. 16 2986-2999(1998)。 其它已知的CDK抑制劑包括例如奧羅莫星(J. Vesely等人，Eur. J. Biochem. ,2Μ 771-786(1994))和洛斯可維汀(roscovitine) (l.Meij er 等人，Eur. J. Biochem. ,243 527-536(1997))。美國專利6，107，305描述了作為CDK抑制劑的某些吡唑并[3，4_b]吡啶 化合物。得自‘305專利的一個說明性化合物為
抑制劑的某些氨基噻唑化合物。另一個系列的蛋白質(zhì)激酶是作為細(xì)胞周期進(jìn)展中的關(guān)卡起重要作用的那些。關(guān)卡 預(yù)防在不適當(dāng)?shù)臅r間發(fā)生細(xì)胞周期進(jìn)展(諸如響應(yīng)于DNA損傷)，并在細(xì)胞受到抑制時保 持細(xì)胞的代謝平衡，并且在有些情況下在對關(guān)卡的需求沒有得到滿足時可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 (程序性細(xì)胞死亡)。關(guān)卡控制可以發(fā)生在Gl期(在DNA合成之前)和發(fā)生在G2期，在進(jìn) 入有絲分裂之前。有一個系列的關(guān)卡監(jiān)控基因組的完整性，并在感測DNA損傷時，這些“DNA損壞關(guān) 卡”在Gl和G2期阻斷細(xì)胞周期進(jìn)展，并延緩?fù)ㄟ^S期的進(jìn)展。這一行為允許DNA修復(fù)過 程在發(fā)生基因組復(fù)制并隨后將此遺傳物質(zhì)分離給新的子細(xì)胞之前完全其任務(wù)。已被證實(shí) CHKl的失活會轉(zhuǎn)導(dǎo)來自DNA-損壞感覺復(fù)合物的信號，以抑制細(xì)胞周期蛋白B/Cdc2激酶的 活化(所述活化會促進(jìn)有絲分裂進(jìn)入)，以及消除因抗癌劑誘發(fā)的DNA損壞或內(nèi)源性DNA損 壞所誘導(dǎo)的G2抑制，以及會造成優(yōu)先殺死所形成的關(guān)卡缺損細(xì)胞。參見，例如，Peng等人， Science,277 1501-1505(1997) ；Sanchez 等人，Science，2II :1497_1501(1997)，Nurse, Cell,91 865-867(1997) ；ffeinert, Science, 277 1450-1451 (1997) ；Walworth 等人， Nature, 363 :368_371 (1993)；和 AI-Khodairy 等人，Molec. Biol. Cell. ,5 147-160 (1994)。
對癌細(xì)胞中關(guān)卡控制的選擇性操縱可以在癌癥化療和放療方案中提供廣泛的 應(yīng)用，并且另外可以提供要被用作癌細(xì)胞破壞的選擇性基礎(chǔ)的人癌癥“基因組不穩(wěn)定性” 的通用標(biāo)志。有許多因素使CHKl成為DNA-損壞關(guān)卡控制的關(guān)鍵靶標(biāo)。對于CHKl和功 能相關(guān)激酶諸如CDS1/CHK2(最近發(fā)現(xiàn)的一種與CHKl協(xié)作來調(diào)節(jié)S期進(jìn)展的激酶)的 抑制劑的闡明(參見 Zeng 等人，Nature, 395 507-510 (1998) ；Matsuoka, Science, 282 1893-1897(1998))可以提供用于癌癥治療的有價(jià)值的新的治療用實(shí)體。另一組激酶是酪氨酸激酶。酪氨酸激酶可以是受體型的(具有細(xì)胞外、跨膜和細(xì) 胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域)或非受體型的(完全在細(xì)胞內(nèi))。受體型酪氨酸激酶包括具有多種生物活性 的許多跨膜受體。事實(shí)上，已經(jīng)鑒定了大約20個不同的受體型酪氨酸激酶亞家族。被命 名為HER亞家族的一個酪氨酸激酶亞家族包括EGFR(HERl)，HER2，HER3和HER4。至今為 止，這個受體亞家族的得到鑒定的配體包括上皮生長因子、TGF-α、雙調(diào)蛋白、HB-EGF, β 細(xì)胞素和遺傳素(heregulin)。這些受體型酪氨酸激酶的另一個亞家族是胰島素亞家族， 包括 INS-R，IGF-IR, IR，和 IR-R。PDGF 亞家族包括 PDGF-α 和 β 受體，CSFIR, c_kit 和 FLK-IL· FLK家族包括激酶插入結(jié)構(gòu)域受體(KDR)、胎兒肝臟激酶-I(FLK-I)、胎兒肝臟激 酶-4(FLK-4)以及fms樣酪氨酸激酶-l(flt-l)。關(guān)于受體型酪氨酸激酶的詳細(xì)討論，參見 Plowman 等人，DN&P 7(6) :334_339，1994。據(jù)認(rèn)為至少一種非受體蛋白酪氨酸激酶，即LCK，介導(dǎo)來自細(xì)胞表面蛋白(Cd4)與 交聯(lián)的抗_Cd4抗體的相互作用的信號在T-細(xì)胞中的轉(zhuǎn)導(dǎo)。關(guān)于非受體酪氨酸激酶的更詳 細(xì)討論提供在Bolen，Oncogene，8 =2025-2031 (1993)中。非受體型酪氨酸激酶也包括許多 的亞家族，包括 Src, Frk, Btk, Csk, Abl，Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack,和 LIMK0 這些亞家 族中的每一個都進(jìn)一步再分成多種受體。例如，Src亞家族是最大的一個亞家族，包括Src， Yes，F(xiàn)yn，Lyn，Lck，Blk，Hck，F(xiàn)grjPYrk。Src亞家族的酶已經(jīng)與腫瘤生成有牽連。關(guān)于非 受體類型的酪氨酸激酶的更詳細(xì)討論，參見Bolen，Oncogene, 8 =2025-2031 (1993)。除了在細(xì)胞周期控制方面的作用之外，蛋白激酶還在血管生成中起到?jīng)Q定性作 用，血管生成是憑借其由已有血管形成新毛細(xì)血管的機(jī)制。在需要時，血管系統(tǒng)能夠生成 新的毛細(xì)管網(wǎng)以便保持組織和器官的正常功能。然而，在成年人中，血管生成被充分抑制， 僅在傷口愈合和月經(jīng)期間子宮內(nèi)膜的新血管化時發(fā)生。另一方面，不希望的血管生成是若 干疾病的標(biāo)志，諸如視網(wǎng)膜病、銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、年齡相關(guān)的黃斑變性、和癌癥(實(shí) 體瘤)。已經(jīng)被證明涉及血管生成過程的蛋白激酶包括生長因子受體酪氨酸激酶家族的 三個成員；VEGF-R2(血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體2，也稱為KDR(激酶插入結(jié)構(gòu)域受體)和 FLK1) ；FGF-R(成纖維細(xì)胞生長因子受體)；和TEK (也稱為Tie_2)。僅在內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)的VEGF-R2結(jié)合有效力的血管生成生長因子VEGF并通過其 細(xì)胞內(nèi)激酶活性的活化來介導(dǎo)后續(xù)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。因此，預(yù)期對VEGF-R2的激酶活性的直接 抑制會導(dǎo)致血管生成的減少，即使在外源性VEGF的存在下也是這樣(參見Strawn等人， Cancer Res. ,56 :3540_3545 (1996))，如使用VEGF-R2突變型沒能介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)所顯示的。 Millauer等人，Cancer Res.，巡1615_1620 (1996)。此外，除了介導(dǎo)VEGF的血管生成活性 之外，VEGF-R2似乎在成年人中不起作用。因此，預(yù)期VEGF-R2激酶活性的選擇性抑制劑幾 乎不表現(xiàn)出毒性。類似地，F(xiàn)GFR結(jié)合血管生成生長因子aFGF和bFGF并介導(dǎo)后續(xù)的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。最近提出，諸如bFGF的生長因子可以在已經(jīng)達(dá)到某一大小的實(shí)體瘤中在誘導(dǎo)血管生 成方面起到關(guān)鍵性作用。Yoshiji 等人，Cancer Research, 57 =3924-3928(1997) 然而， 與VEGF-R2不同，F(xiàn)GF-R在全身的多個不同細(xì)胞型中表達(dá)，并且可能在成年人的其它正常生 理學(xué)過程中起到或不起到重要作用。盡管如此，已經(jīng)報(bào)告了將FGF-R激酶活性的小分子抑 制劑系統(tǒng)給藥阻斷了小鼠中的由bFGF誘導(dǎo)的血管生成，沒有明顯的毒性。Mohammad等人， EMBO Journal，！！ 5996-5904(1998)。TEK(也稱為Tie-2)是另一種僅在內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)的受體酪氨酸激酶，已經(jīng)表明 其在血管生成中起作用。所述因子血管生成素-1的結(jié)合引起TEK的激酶結(jié)構(gòu)域的自磷酸 化，并且引起信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，所述信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程似乎是介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞與內(nèi)皮周圍支持細(xì)胞 的相互作用，從而促進(jìn)新形成血管的成熟。另一方面，因子血管生成素_2似乎是拮抗血管 生成素-1對TEK的作用并破壞血管生成。Maisonpierre等人，Science，2U 55-60(1997)。激酶JNK屬于促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)超家族。JNK在炎癥性反應(yīng)、應(yīng)激反 應(yīng)、細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡、和腫瘤生成中起到?jīng)Q定性作用。JNK激酶活性可以通過多種刺激 物來活化，所述刺激物包括促炎細(xì)胞因子(TNF-α和白細(xì)胞介素-1)、淋巴細(xì)胞共刺激受體 (⑶28和⑶40)、DNA-損壞性化學(xué)品、輻射、和Fas信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。得自JNK剃除小鼠的結(jié)果表 明，JNK涉及細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)和T輔助細(xì)胞分化。Pim-I是一種小的絲氨酸/蘇氨酸激酶。已在淋巴和骨髓惡性腫瘤中檢測到 Pim-I的表達(dá)水平升高，并且Pim-I在最近被確定為前列腺癌的預(yù)后標(biāo)記物。K. Peltola， "Signaling in Cancer :Pim_l Kinase and itsPartners，，，Annales Universitatis Turkuensis, Sarja-Ser. D Osa-Tom. 616, (2005 年 8 月 30 El )，http//kir jasto. utu. fi/iulkaisupalvelut/annaalit/2004/D616. html。Pim-I 起到細(xì)胞存活因子的作用， 并且可阻止惡性細(xì)胞的凋亡。K.Petersen Shay等人，Molecular Cancer Research 3 170-181(2005)。極光激酶(Aurora kinase)(極光-A (Aurora-A)、極光-B (Aurora-B) > 極 光-C(Aurora-C))是絲氨酸/蘇氨酸蛋白質(zhì)激酶，其與人類癌癥例如結(jié)腸癌、乳癌及其它 實(shí)體瘤有牽連。極光-A(有時也稱為AIK)被認(rèn)為與調(diào)制細(xì)胞周期的蛋白質(zhì)磷酸化事件 有關(guān)。具體地，極光-A可以在控制有絲分裂過程中的染色體精確分離方面起作用。細(xì) 胞周期的錯誤調(diào)節(jié)可以導(dǎo)致細(xì)胞增殖和其它異常。在人結(jié)腸癌組織中發(fā)現(xiàn)極光-A、極 光-B、極光-C 都被超量表達(dá)。(參見 Bischoff 等人，EMBO J. ,17 =3052-3065(1998)； Schumacher 等人，J. Cell Biol. 143 1635-1646 (1998) ；Kimura 等人，J. Biol. Chem.，272 13766-13771(1997))。c-Met是一種原癌基因，它們編碼肝細(xì)胞生長因子/分散因子(HGF/SF)的酪氨酸 激酶受體。c-Met蛋白主要在上皮細(xì)胞中表達(dá)，并且由于其功能，其亦稱為肝細(xì)胞生長因 子受體或HGFR。在HGF/SF活化c-Met時，c-Met又可以活化多種激酶途徑，包括從Ras到 Raf到Mek到促分裂原活化蛋白激酶ERKl到轉(zhuǎn)錄因子ETSl的途徑。Met信號已經(jīng)在人癌 癥的病因?qū)W和惡性進(jìn)展中有所牽連(參見Birchmeier等人，Nature Reviews Molecular Cell Biology, 4 915-925 (2003) ；Zhang ^A, Journal of Cellular Biochemistry, 88 408-417(2003)；和 Paumelle 等人，Oncogene，21 :2309_2319 (2002))。促分裂原活化蛋白激酶活化的蛋白激酶2 (MAPKAP K2或MK2)介導(dǎo)多種P38MAPK-依賴性細(xì)胞反應(yīng)。MK2是一種重要的細(xì)胞內(nèi)調(diào)制劑，調(diào)制在許多急性和慢性炎癥 性疾病(例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和炎癥性腸病)中有牽連的細(xì)胞因子的產(chǎn)生，所述細(xì)胞因 子諸如腫瘤壞死因子α (TNFa)、白細(xì)胞介素6(IL-6)和干擾素Y (IFNg)。MK2存在于未 受刺激的細(xì)胞的細(xì)胞核中，并在刺激時移到細(xì)胞質(zhì)并使馬鈴薯球蛋白和HSP27磷酸化和活 化。MK2還涉及心衰、腦缺血性損傷、應(yīng)激耐力的調(diào)節(jié)和TNF-α的產(chǎn)生(參見Deak等人， ΕΜΒ0. 17 4426-4441 (1998) ；Shi 等人，Biol. Chem. 383 1519-1536 (2002) ；Staklatvala.， Curr. Opin. Pharmacol. 4 :372_377 (2004)；和 Shiroto 等人，J. Mol. Cell Cardiol. 38 93-97(2005))。需要有效的蛋白質(zhì)激酶抑制劑來治療或預(yù)防與異常的細(xì)胞增殖有關(guān)的疾病狀態(tài)。 此外，期望激酶抑制劑對目標(biāo)激酶具有高親合力，以及具有相對于其它蛋白質(zhì)激酶的高選 擇性?？梢匀菀椎睾铣刹⑶易鳛榧?xì)胞增殖的有效力的抑制劑的小分子化合物是例如以下的 那些一種或多種蛋白質(zhì)激酶(諸如CHKl、CHK2、VEGF(VEGF-R2)、Pim_l、CDKs或CDK/細(xì)胞 周期蛋白復(fù)合物)的抑制劑，以及受體酪氨酸激酶和非受體酪氨酸激酶二者的抑制劑。

發(fā)明內(nèi)容
在一個方面中，本發(fā)明提供式(I)的化合物 及其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物，酯，前體藥物和立體異構(gòu)體，其中虛線表示任 選的和另外的鍵，且其中Q 為 M 為 R1，-C(O)R1, -C(S)R1, -S(O) R1, -S(O)2R1, -S(O)2NHR1, -C(O) OR1, -C(O) NHR1, -NHC(O)NH-R1, -NHC(S)NHR1, -NHC(0)OR1, -NHS(O)2R1, -N(Rj) (-C(O)R1)或-N(R1)2 ；R1 的每次出現(xiàn)獨(dú)立地為H，烷基，烯基，炔基，_(亞烷基)m_芳基，_(亞烷基)m-環(huán)烷基，_(亞烷基)m_雜芳基，“(亞烷基)m_雜環(huán)烷基或_ (亞烷基)m_雜環(huán)烯基，其中任何芳基，環(huán)烷基， 雜芳基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基基團(tuán)可以任選地在一個或多個環(huán)碳原子上被任何以下取代基 取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自商代，烷基，烯基，炔基，商代烷基，羥基烷基，"OR6, _(亞 烷基)m_N(R6)2, -C(O) OR6, -NHC(O)R6, -C(O)N(R6)2, -S (O)2R7, -CN, -NO2, _(亞烷基)m-芳 基，"(亞烷基)m_環(huán)烷基，_(亞烷基)m_雜芳基，_(亞烷基)m_雜環(huán)烷基和_(亞烷基) m_雜環(huán)烯基；其中任何雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基基團(tuán)可以任選地在一個或多個環(huán)氮原子上 被任何以下取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自烷基，烯基，炔基，商代烷基，羥基 烷基，_(亞烷基)m_N(R6)2，-C(O)OR6, -C(O)N(R6)2, -S(O)2R7, _(亞烷基)m_ 芳基，_(亞 烷基)m_環(huán)烷基，_(亞烷基)m_雜芳基，_(亞烷基)m_雜環(huán)烷基和_(亞烷基)m_雜環(huán)烯 基；和其中任何芳基或雜芳基取代基基團(tuán)可以任選地被最多5個取代基取代，所述取代 基可以是相同的或不同的且選自鹵代，-0H，烷基，-C(O)OR6, -N(R6)2, -NHC(O)R6, -C(O) N(R6)2, -S (0) 2R7，-CN, -OH, -NO2，和-0-烷基；和其中任何芳基，環(huán)烷基，雜芳基，雜環(huán)烷基或 雜環(huán)烯基基團(tuán)可以任選地稠合于芳基，環(huán)烷基，雜芳基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基基團(tuán)；R2的每次出現(xiàn)獨(dú)立地為H，烷基，鹵代烷基，羥基烷基，_(亞烷基)m_C(0) N(R6)2, _(亞烷基)m_NHC(O)R6或_(亞烷基)m_N(R6)2，或R2與其所連接的環(huán)碳原子合起來 形成羰基基團(tuán)；R3為H，烷基，鹵代烷基，羥基烷基，_(亞烷基)m_C(0)N(R6)2，_(亞烷基) ffl-NHC(O)-R6或_(亞烷基)m_N(R6)2,或R3和R3a與其各自連接的同一碳原子合起來形成羰 基基團(tuán)或螺環(huán)的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)；R3a為H，烷基，鹵代烷基，羥基烷基，_(亞烷基)m_C(0)N(R6)2，_(亞烷基) m-NHC (0) -R6 或-(亞烷基)m-N (R6) 2 ；R5的每次出現(xiàn)獨(dú)立地為H，烷基，_(亞烷基)m_芳基，_(亞烷基)m-雜芳基，_(亞 烷基)m_雜環(huán)烷基，-(亞烷基)m_N(R6)2,-(亞烷基)m_0H，-(亞烷基)m-NHC (0) R6,羥基烷基， 鹵代烷基，-C(O)R6, -C(O)OR6, -C(0)-(亞烷基)m-N(R6)2，_(亞烷基)m_NHC (O)R6，-NHC(O) OR6 或-NHS (0) 2R7 ；R6的每次出現(xiàn)獨(dú)立地為H，烷基，鹵代烷基，環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)烷基或雜芳基；R7的每次出現(xiàn)獨(dú)立地為H，烷基，芳基，環(huán)烷基或鹵代烷基；R8為H，烷基，-0H，-0-烷基或鹵代烷基；R10為H，烷基，鹵代烷基，羥基烷基，-(亞烷基)m_C (0) N(R6)2,-(亞烷基)m_NHC (0) R6或_(亞烷基)m_N(R6)2,或者Rki和Rltla與其各自連接的同一碳原子合起來形成羰基基團(tuán) 或螺環(huán)的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)；RiciaSH,烷基，鹵代烷基，羥基烷基，_(亞烷基)m_C(0)N(R6)2，_(亞烷基) m-NHC (0) -R6 或-(亞烷基)m-N (R6) 2 ；R11的每次出現(xiàn)獨(dú)立地為H，烷基，鹵代烷基，羥基烷基，_(亞烷基)m_C(0) N (R6) 2，-(亞烷基)m_NHC (0) -R6或-(亞烷基)m_N (R6) 2，或R11與其所連接的環(huán)碳原子合起來 形成羰基基團(tuán)；R12的每次出現(xiàn)獨(dú)立地為H，烷基，_(亞烷基)m_芳基，_(亞烷基)m_雜芳基，_(亞 烷基)m-雜環(huán)烷基，-S (0) 2R7,鹵代烷基，羥基烷基，-C (0) R6或-C (0) OR6 ；Ar為亞芳基或亞雜芳基，其中所述亞芳基或亞雜芳基通過任何兩個其相鄰
17的環(huán)碳原子進(jìn)行連接，并且其中所述亞芳基或亞雜芳基基團(tuán)可以任選地被最多4個取 代基取代，所述取代基可以是相同的或不同的且獨(dú)立地選自鹵代，烷基，烷氧基，芳基 氧基，-NH2, -NH-烷基，-N(烷基)2，-SR6, -S(0)R7，-S(O)2R7, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O) N(R6)2, -NHC(O)R6,鹵代烷基，-CN和NO2,使得當(dāng)Ar為四氫亞萘基，R2和R3各自都不是氫；W 為-N(R12)2-, -S-, -0-或-C(R5)2-,其中在 W 為-C(R5)2-時，兩個 R5 基團(tuán)和它 們所連接的同一碳原子可以合起來形成螺環(huán)的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)，其中這種螺環(huán)基 團(tuán)可以任選地被最多4個基團(tuán)取代，所述基團(tuán)可以是相同的或不同的且選自鹵代，烷基， 烯基，炔基，鹵代烷基，羥基烷基，-OR6，_(亞烷基)m_N (R6)2, -C(O)OR6, -NHC(O)R6, -C(O) N (R6)2, -S (0) 2R7，-CN, -OH, -NO2，-(亞烷基)m_ 芳基，-(亞烷基)m_ 環(huán)烷基，_ (亞烷基)m_ 雜 芳基，-(亞烷基)m_雜環(huán)烷基和_ (亞烷基)m_雜環(huán)烯基；Y為H，鹵代，烷基或-CN ；在所述任選的和另外的鍵不存在時，Z為-C(R8)-或-N-；在所述任選的和另外的 鍵存在時，Z為-C- ·’m的每次出現(xiàn)獨(dú)立地為0或1 ；η為0-2的整數(shù)；和ρ 為 0 或 1。在一個方面中，所述式(I)的化合物(“噻唑衍生物”)可用作蛋白激酶抑制劑。在另一個方面中，所述噻唑衍生物可用于治療或預(yù)防增殖性病癥、抗增殖病癥、炎 癥、關(guān)節(jié)炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、心血管疾病、脫發(fā)、神經(jīng)元疾病、缺血性損傷、病毒感染、真 菌感染、或與蛋白激酶活性有關(guān)的病癥(各自為“病況”)。在另一個方面中，本發(fā)明提供藥物組合物，包括有效量的至少一種噻唑衍生物和 藥學(xué)上可接受的載體。所述組合物可用于治療或預(yù)防患者的病況。在又一個方面中，本發(fā)明提供治療或預(yù)防患者的病況的方法，所述方法包括對患 者給予有效量的至少一種噻唑衍生物。在另一個方面中，本發(fā)明提供治療患者的癌癥的方法，所述方法包括對患者給予 有效量的至少一種噻唑衍生物。在另一個方面中，本發(fā)明提供治療患者的癌癥的方法，所述方法包括對患者給予 至少一種噻唑衍生物和至少一種非噻唑衍生物的另外的抗癌劑，其中的給藥量在一起時對 于治療癌癥是有效的。發(fā)明詳述在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(I)的噻唑衍生物和或其藥學(xué)上可接受的鹽、 溶劑合物、酯和前體藥物。所述噻唑衍生物可用于治療或預(yù)防患者的病況。定義和縮寫如上所用并貫穿本公開，除非另有陳述，以下術(shù)語應(yīng)當(dāng)被理解具有以下的含義“酰基"是指H-C(O)-，烷基-C(O)-或環(huán)烷基-C(O)-基團(tuán)，其中各基團(tuán)如前所述。 對母體部分的結(jié)合通過羰基進(jìn)行的。在一個實(shí)施方案中，?；图壨榛?。適合的?；?基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括甲?；阴；捅；?。“烷氧基"是指烷基-0-基團(tuán)，其中的烷基基團(tuán)如前所述。適合的烷氧基基團(tuán)的 非限制性實(shí)例包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基和正丁氧基。對母體部分的結(jié)合通過醚氧進(jìn)行的?！巴檠趸驶?是指烷基-0-C0-基團(tuán)。適合的烷氧基羰基基團(tuán)的非限制性實(shí)例 包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。對母體部分的結(jié)合通過羰基進(jìn)行的?！巴榛?是指脂肪族烴基團(tuán)，其可以是直鏈的或支鏈的，且在鏈中包含約1-約20 個碳原子。在一個實(shí)施方案中，烷基基團(tuán)在鏈中包含約1-約12個碳原子。在另一個實(shí)施方 案中，烷基基團(tuán)在鏈中包含約1-約6個碳原子。支鏈?zhǔn)侵赣幸粋€或多個低級烷基基團(tuán)(諸 如，甲基，乙基或丙基)連接于直鏈的烷基鏈。低級烷基是指在鏈中具有約1-約6個碳原 子的基團(tuán)，其可以是直鏈或支鏈的。烷基基團(tuán)可以是未取代的或任選地被一個或多個取代 基取代，所述取代基可以是相同的或不同的，每個取代基獨(dú)立地選自鹵代，烷基，芳基，環(huán)烷 基，氰基，羥基，烷氧基，-S-烷基，氨基，-NH (烷基)，-NH (環(huán)烷基)，-N (烷基)2，-O-C(O)-烷 基，-O-C (0)-芳基，-O-C (0)-環(huán)烷基，羧基和-C (0) 0-烷基。適合的烷基基團(tuán)的非限制性實(shí) 例包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，新戊 基，正己基，正庚基和正辛基。在一個實(shí)施方案中，烷基基團(tuán)為"C1-C6烷基基團(tuán)”，具有1-6 個碳原子?！巴榛蓟?是指烷基-亞芳基-基團(tuán)，其中的烷基和亞芳基如前所述。在一個 實(shí)施方案中，烷基芳基包括低級烷基基團(tuán)。適合的烷基芳基基團(tuán)的非限制性實(shí)例為甲苯基。 對母體部分的結(jié)合通過亞芳基基團(tuán)進(jìn)行的?！巴榛酋；?是指烷基-S(O2)-基團(tuán)。在一個實(shí)施方案中，烷基磺酰基基團(tuán)的 所述烷基部分為低級烷基(即，C1-C6烷基)。對母體部分的結(jié)合通過磺?；糠诌M(jìn)行的?！巴榱蚧?是指烷基-S-基團(tuán)，其中的烷基基團(tuán)如前所述。適合的烷硫基基團(tuán)的 非限制性實(shí)例包括甲硫基和乙硫基。烷硫基基團(tuán)通過其硫原子結(jié)合于母體部分。“烯基"是指包含至少一個碳_碳雙鍵的脂肪族烴基團(tuán)，其可以是直鏈或支鏈的 且在鏈中包括約2-約15個碳原子。在一個實(shí)施方案中，烯基基團(tuán)在鏈中具有約2-約12 個碳原子；在另一個實(shí)施方案中，烯基基團(tuán)在鏈中具有約2-約6個碳原子。支鏈?zhǔn)侵赣幸?個或多個低級烷基基團(tuán)(諸如，甲基，乙基或丙基)連接于直鏈的烯基鏈。低級烯基是指在 鏈中具有約2-約6個碳原子，可以是直鏈或支鏈的。烯基基團(tuán)可以是未取代的或任選地被 一個或多個取代基取代，所述取代基可以是相同的或不同的，每個取代基獨(dú)立地選自鹵代， 烷基，芳基，環(huán)烷基，氰基，烷氧基和-S (烷基)。適合的烯基基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括乙烯 基，丙烯基，正丁烯基，3-甲基丁 -2-烯基，正戊烯基，辛烯基和癸烯基?！皝喭榛笔侵干鲜龆x的烷基基團(tuán)，其中烷基基團(tuán)的一個氫原子已經(jīng)替換為鍵。 亞烷基基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括-CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH(CH3) CH2CH2-, -CH(CH3)-和-CH2CH(CH3)CH2-O在一個實(shí)施方案中，亞烷基基團(tuán)具有1_約6個碳 原子。在另一個實(shí)施方案中，亞烷基基團(tuán)是支鏈的。在另一個實(shí)施方案中，亞烷基基團(tuán)是直 鏈的?！皝喯┗笔侵竿ㄟ^從上述定義的烯基基團(tuán)去掉一個氫所得到的雙官能基團(tuán)。亞烯 基的非限制性實(shí)例包括-CH = CH-, -C(CH3) = CH-，和-CH = CHCH2-0“炔基"是指包含至少一個碳_碳三鍵的脂肪族烴基團(tuán)，其可以是直鏈或支鏈的 且在鏈中包括約2-約15個碳原子。在一個實(shí)施方案中，炔基基團(tuán)在鏈中具有約2-約12 個碳原子；而在另一個實(shí)施方案中，炔基基團(tuán)在鏈中具有約2-約4個碳原子。支鏈?zhǔn)侵赣幸粋€或多個低級烷基基團(tuán)(諸如，甲基，乙基或丙基)連接于直鏈的炔基鏈。低級炔基是指 在鏈中具有約2-約6個碳原子，所述鏈可以是直鏈的或支鏈的。適合的炔基基團(tuán)的非限制 性實(shí)例包括乙炔基，丙炔基，2-丁炔基和3-甲基丁炔基。炔基基團(tuán)可以是未取代的或任選 地被一個或多個取代基取代，所述取代基可以是相同的或不同的，每個取代基獨(dú)立地選自 烷基，芳基和環(huán)烷基。“炔基烷基”是指炔基_烷基_基團(tuán)，其中所述炔基和烷基如前所述。在一個實(shí)施 方案中，炔基烷基包含低級炔基和低級烷基基團(tuán)。對母體部分的結(jié)合通過烷基進(jìn)行的。適 合的炔基烷基基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括丙炔基甲基?！胺纪檠趸?是指芳烷基-0-基團(tuán)，其中所述芳烷基基團(tuán)如前所述。適合的芳烷 基氧基基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括芐基氧基和1-或2-萘甲氧基。對母體部分的結(jié)合是通過 醚氧進(jìn)行的?！胺纪檠趸驶?是指芳烷基-O-C(O)-基團(tuán)。適合的芳烷氧基羰基基團(tuán)的非限 制性實(shí)例為芐基氧基羰基。對母體部分的結(jié)合通過羰基進(jìn)行的?！胺纪榛?或“芳基烷基”是指芳基-亞烷基_基團(tuán)，其中所述芳基和亞烷基如前 所述。在一個實(shí)施方案中，芳烷基包括低級亞烷基基團(tuán)。適合的芳烷基基團(tuán)的非限制性實(shí) 例包括芐基，2-苯乙基和萘基甲基。對母體部分的結(jié)合是通過亞烷基基團(tuán)進(jìn)行的?！胺纪榱蚧?是指芳烷基-S-基團(tuán)，其中所述芳烷基基團(tuán)如前所述。適合的芳烷 硫基基團(tuán)的非限制性實(shí)例為芐硫基。對母體部分的結(jié)合是通過硫進(jìn)行的?！胺蓟?是指包括約6-約14個碳原子、優(yōu)選約6-約10個碳原子的芳香族單環(huán) 或多環(huán)環(huán)系。所述芳基基團(tuán)可以任選地被一個或多個"環(huán)狀系統(tǒng)取代基"取代并且是如本 文中定義的，所述"環(huán)狀系統(tǒng)取代基"可以是相同的或不同的。適合的芳基基團(tuán)的非限制 性實(shí)例包括苯基和萘基。“亞芳基”是指芳基基團(tuán)，其中連接于一個芳基基團(tuán)的環(huán)碳原子的氫原子被替換為 單鍵。“芳基氧基"是指芳基-0-基團(tuán)，其中的芳基基團(tuán)如前所述。適合的芳基氧基基 團(tuán)的非限制性實(shí)例包括苯氧基和萘氧基。對母體部分的結(jié)合是通過醚氧進(jìn)行的?！胺蓟趸驶?是指芳基-O-C(O)-基團(tuán)。適合的芳基氧基羰基基團(tuán)的非限制 性實(shí)例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。對母體部分的結(jié)合是通過羰基進(jìn)行的?！胺蓟酋；?是指芳基-S(O2)-基團(tuán)。對母體部分的連接是通過磺?；M(jìn)行的?！胺剂蚧?是指芳基-S-基團(tuán)，其中的芳基基團(tuán)如前所述。適合的芳硫基基團(tuán)的 非限制性實(shí)例包括苯硫基和萘硫基。對母體部分的結(jié)合是通過硫進(jìn)行的?！氨讲⒊砗系沫h(huán)烷基”是指稠合于苯環(huán)的上述定義的環(huán)烷基部分。苯并稠合的環(huán)烷 基的非限制性實(shí)例是2，3- 二氫化茚基和四氫亞萘基。“苯并稠合的環(huán)烯基”是指稠合于苯環(huán)的上述定義的環(huán)烯基部分。苯并稠合的環(huán)烷 基的非限制性實(shí)例包括茚基。“苯并稠合的雜環(huán)基”是指稠合于苯環(huán)的上述定義的雜環(huán)基部分。苯并稠合的雜環(huán) 基的非限制性實(shí)例包括二氫吲哚基和2，3- 二氫苯并呋喃?！氨讲⒊砗系碾s芳基”是指稠合于苯環(huán)的上述定義的雜芳基部分。苯并稠合的雜芳 基的非限制性實(shí)例是吲哚基、噴唑基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻唑基、噴哚基、苯并咪唑基和苯并噻吩基?！敖M合物”是指包括指定量的指定成分的產(chǎn)物，以及從指定量的指定成分的組合直 接或間接得到的任何產(chǎn)物?！碍h(huán)烷基"是指包括約3-約10個碳原子、優(yōu)選約5-約10個碳原子的非芳香族 單環(huán)或多環(huán)環(huán)系。在一個實(shí)施方案中，環(huán)烷基環(huán)包含約5-約7個環(huán)原子。環(huán)烷基基團(tuán)可以 任選地被“環(huán)狀系統(tǒng)取代基”取代并且是如上述定義的，所述“環(huán)狀系統(tǒng)取代基”可以是相同 的或不同的。環(huán)烷基基團(tuán)可以任選地稠合于芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基環(huán)。環(huán)烷基基團(tuán)的環(huán) 碳原子可以任選地與氧原子以雙鍵結(jié)合，以形成羰基基團(tuán)并產(chǎn)生環(huán)烷?；鶊F(tuán)。適合的單 環(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)戊?；h(huán)己?；?。適 合的多環(huán)的環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括十氫化萘基、降冰片基、金剛烷基等。“環(huán)烷基烷基”是指通過烷基部分(如上定義)連接于母核的上述定義的環(huán)烷基部 分。適合的環(huán)烷基烷基的非限制性實(shí)例包括環(huán)己基甲基，金剛烷基甲基等?！碍h(huán)烯基〃是指非芳香族的單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，包括3-約10個碳原子且具有至少 一個環(huán)內(nèi)碳-碳雙鍵。在一個實(shí)施方案中，環(huán)烯基基團(tuán)具有約5-約10個環(huán)碳原子。在另 一個實(shí)施方案中，環(huán)烯基基團(tuán)具有約5-約7個環(huán)碳原子。環(huán)烯基基團(tuán)可以任選地被一個或 多個相同或不同的“環(huán)狀系統(tǒng)取代基”取代，并且如上述定義的。適合的單環(huán)的環(huán)烯基的非 限制性實(shí)例包括環(huán)戊烯基，環(huán)己烯基，環(huán)庚-1，3-二烯基等。適合的多環(huán)的環(huán)烯基的非限制 性實(shí)例為降冰片烯基?！碍h(huán)烯基烷基”是指通過烷基部分(如上定義)連接于母核的上述定義的環(huán)烯基部 分。適合的環(huán)烯基烷基的非限制性實(shí)例包括環(huán)戊烯基甲基，環(huán)己烯基甲基等?！坝行Я?或"治療有效量"是指在對罹患病況的患者給藥時有效產(chǎn)生期望的 治療、改善、抑制性或預(yù)防效果的噻唑衍生物和/或另外的治療劑、或其組合物的量。在本 發(fā)明的組合治療中，有效量可以是指每個單獨(dú)的試劑的有效量或者是指所述組合作為整體 的有效量，其中所給藥的所有試劑的量在一起時是有效的，但是其中所述組合中的組分試 劑可能并不是分別地以有效量存在?！胞u代”是指-F，-Cl，-Br或-I。在一個實(shí)施方案中，鹵代是指-Cl或-Br。在另 一個實(shí)施方案中，鹵代是指-F?！胞u代烷基"是指上述定義的烷基基團(tuán)，其中烷基基團(tuán)的一個或多個氫原子 已經(jīng)替換為鹵素。在一個實(shí)施方案中，鹵代烷基基團(tuán)具有1-6個碳原子。在另一個 實(shí)施方案中，鹵代烷基基團(tuán)被1-3個F原子取代。鹵代烷基基團(tuán)的非限制性實(shí)例包 括-CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl 和 _CC13?！半s芳基"是指芳香族的單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，包括約5-約14個環(huán)原子，其中1-4個 環(huán)原子獨(dú)立地為0，N或S，其余的環(huán)原子是碳原子。在一個實(shí)施方案中，雜芳基基團(tuán)具有 5-10個環(huán)原子。在另一個實(shí)施方案中，雜芳基基團(tuán)是單環(huán)的且具有5或6個環(huán)原子。雜芳 基基團(tuán)可以任選地被一個或多個相同或不同的“環(huán)狀系統(tǒng)取代基”取代，并且如本文中以下 定義的。雜芳基基團(tuán)通過環(huán)碳原子進(jìn)行連接，且雜芳基的任何氮原子可以任選地被氧化為 相應(yīng)的N-氧化物。術(shù)語“雜芳基”還包括稠合于苯環(huán)的上述定義的雜芳基基團(tuán)。雜芳基的 非限制性實(shí)例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶 酮)、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、羥吲哚基、咪唑并[l，2_a]吡啶基、咪唑并 [2,1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑 基、噻吩并嘧啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并 氮雜吲哚基、1，2，4_三嗪基、苯并噻唑基等。術(shù)語“雜芳基”還指部分飽和的雜芳基部分，諸 如例如，四氫異喹啉基、四氫喹啉基等。在一個實(shí)施方案中，雜芳基基團(tuán)是未被取代的。在 另一個實(shí)施方案中，雜芳基基團(tuán)是5元的雜芳基。在另一個實(shí)施方案中，雜芳基基團(tuán)是6元 的雜芳基。如本文中使用的，術(shù)語“亞雜芳基”是指雜芳基基團(tuán)，其中連接于雜芳基基團(tuán)的一 個環(huán)原子的氫原子被單鍵代替?！半s芳基烷基”是指通過烷基部分(如上定義)連接于母核的上述定義的雜芳基部 分。適合的雜芳基的非限制性實(shí)例包括2-吡啶基甲基，喹啉基甲基等。“雜環(huán)基"是指非芳香族的飽和的單環(huán)或多環(huán)環(huán)系包括3-約10個環(huán)原子，其中 的1-4個環(huán)原子獨(dú)立地是0、S或N，其余的環(huán)原子是碳原子。在一個實(shí)施方案中，雜環(huán)基基 團(tuán)具有約5-約10個環(huán)原子。在另一個實(shí)施方案中，雜環(huán)基基團(tuán)具有5或6個環(huán)原子。在 環(huán)系中不能有相鄰的氧和/或硫原子。雜環(huán)基環(huán)中的任何-NH可以以被保護(hù)形式存在，諸 如例如，作為-N(BOC)，-N(Cbz)，-N(Tos)基團(tuán)等；這種被保護(hù)的雜環(huán)基基團(tuán)也被認(rèn)為是本 發(fā)明的一部分。術(shù)語“雜環(huán)基”還包括稠合于芳基(例如，苯)或雜芳基環(huán)的上述定義的雜 環(huán)基基團(tuán)。雜環(huán)基基團(tuán)可以任選地被一個或多個相同或不同的“環(huán)狀系統(tǒng)取代基”取代，并 且如本文中以下定義的。雜環(huán)基的氮或硫原子可以任選地被氧化為相應(yīng)的N-氧化物、S-氧 化物或S，S-二氧化物。單環(huán)的雜環(huán)基環(huán)的非限制性實(shí)例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎 啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1，4- 二氧雜環(huán)己烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、內(nèi)酰胺、內(nèi)酯 等。雜環(huán)基基團(tuán)的環(huán)碳原子可以被官能化為羰基基團(tuán)。這種雜環(huán)基基團(tuán)的說明性實(shí)例為吡 咯烷酮基 在一個實(shí)施方案中，雜環(huán)基基團(tuán)是未被取代的。在另一個實(shí)施方案中，雜環(huán)基基團(tuán) 是5元的雜環(huán)基。在另一個實(shí)施方案中，雜環(huán)基基團(tuán)是6元的雜環(huán)基?！半s環(huán)基烷基”是指通過烷基部分(如上定義)連接于母核的上述定義的雜環(huán)基部 分。適合的雜環(huán)基烷基的非限制性實(shí)例包括哌啶基甲基，哌嗪基甲基等?！半s環(huán)烯基"是指上述定義的雜環(huán)基基團(tuán)，其中雜環(huán)基基團(tuán)包含3-10個環(huán)原子 和至少一個環(huán)內(nèi)的碳-碳雙鍵或碳_氮雙鍵。在一個實(shí)施方案中，雜環(huán)烯基基團(tuán)具有5-10 個環(huán)原子。在另一個實(shí)施方案中，雜環(huán)烯基團(tuán)是單環(huán)的且具有5或6個環(huán)原子。雜環(huán)烯基基 團(tuán)可以任選地被一個或多個環(huán)狀系統(tǒng)取代基取代，其中環(huán)狀系統(tǒng)取代基如上述定義的。雜 環(huán)烯基的氮或硫原子可以任選地被氧化為相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S- 二氧化物。 雜環(huán)烯基基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括1，2，3，4-四氫吡啶基、1，2- 二氫吡啶基、1，4- 二氫吡啶基、1，2，3，6-四氫吡啶基、1，4，5，6-四氫嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、 2-吡唑啉基、二氫咪唑基、二氫噁唑基、二氫噁二唑基、二氫噻唑基、3，4-二氫-2H-吡喃基、 二氫呋喃基、氟取代的二氫呋喃基、7-氧雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烯基、二氫噻吩基、二氫噻喃基 等。雜環(huán)烯基基團(tuán)的環(huán)碳原子可以被官能化為羰基基團(tuán)。這種雜環(huán)烯基基團(tuán)的說明性實(shí)例 為
在一個實(shí)施方案中，雜環(huán)烯基基團(tuán)是未被取代的。在另一個實(shí)施方案中，雜環(huán)烯基 基團(tuán)是5元的雜環(huán)烯基?！半s環(huán)烯基烷基”是指通過烷基部分(如上定義)連接于母核的上述定義的雜環(huán)烯 基部分。需要指出的是，在本發(fā)明的包含雜原子的環(huán)狀系統(tǒng)中，在與N、0或S相鄰的碳原子 上不能有羥基基團(tuán)，以及在與另一個雜原子相鄰的碳上不能有N或S基團(tuán)。因此，例如在以 下環(huán)中 不能有-OH直接連接于標(biāo)記為2和5的碳。還要指出的是，互變異構(gòu)形式，諸如例如，以下部分 在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中被認(rèn)為是同等的?！半s芳烷基"是指雜芳基-烷基-基團(tuán)，其中所述雜芳基和烷基如前所述。在一 個實(shí)施方案中，雜芳烷基包含低級烷基基團(tuán)。適合的芳烷基基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括吡唳 基甲基，和喹啉-3-基甲基。對母體部分的結(jié)合通過烷基進(jìn)行的?！傲u基烷基"是指上述定義的烷基基團(tuán)，其中烷基基團(tuán)的一個或多個氫原子已經(jīng) 被-OH基團(tuán)代替。在一個實(shí)施方案中，羥基烷基基團(tuán)具有1-6個碳原子。羥基烷基基團(tuán)的 非限制性實(shí)例包括-CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH 和-CH2CH (OH) CH3?！盎颊摺笔侨嘶蚍侨祟惖牟溉閯游?。在一個實(shí)施方案中，患者是人。在另一個實(shí)施 方案中，患者是非人類的哺乳動物，包括但不限于猴、狗、狒狒、恒河猴、小鼠、大鼠、馬、貓或 兔。在另一個實(shí)施方案中，患者是伴侶動物，包括但不限于狗、貓、兔、馬或雪貂。在一個實(shí)施方案中，患者是狗。在另一個實(shí)施方案中，患者是貓。用于化合物的術(shù)語“純化的”、“純化形式的”或“經(jīng)過分離和純化的形式”是指所 述化合物在從合成過程(例如，從反應(yīng)混合物分離)、或天然來源或其組合分離之后的物理 狀態(tài)。因此，用于化合物的術(shù)語“純化的”、“純化形式的”或“經(jīng)過分離和純化的形式”是指 所述化合物在從本文中所述的或本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的一種或多種純化過程(例如，色譜 法、重結(jié)晶等)以可以通過本文中所述的或本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)分析技術(shù)來表征的 充分的純度得到之后物理狀態(tài)。“環(huán)狀系統(tǒng)取代基”是指連接于芳香族或非芳香族環(huán)系的取代基基團(tuán)，所述取代 基例如代替環(huán)系上的一個可用氫。環(huán)狀系統(tǒng)取代基可以是相同或不同的，各自獨(dú)立地選自 烷基，烯基，炔基，芳基，雜芳基，_烷基-芳基，_芳基-烷基，-亞烷基_雜芳基，-亞烯 基-雜芳基，-亞炔基-雜芳基，羥基，羥基烷基，鹵代烷基，-0-烷基，-ο-鹵代烷基，-亞 烷基-0-烷基，-ο-芳基，芳烷氧基，?；?C(O)-芳基，商代，硝基，氰基，羧基，-C (0)0-烷 基，-C (0) 0-芳基，-C (0) 0-亞烷基(alkelene)-芳基，-S (0)-烷基，-S (0) 2_ 烷基，-S (0)-芳 基，-S (0) 2-芳基，-S (0)-雜芳基，-S (0) 2-雜芳基，-S-烷基，-S-芳基，-S-雜芳基，-S-亞烷 基-芳基，-S-亞烷基-雜芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，-O-C (0)-烷基，-O-C (0)-芳基，-O-C (0)-環(huán) 烷基，-C( = N-CN) -NH2, -c( = NH)-NH2,-((=朋)-朋(烷基)，Y1Y2N-, Y1Y2N-烷基-， Y1Y2NC (0)-和Y1Y2NSO2-,其中Y1和Y2可以是相同或不同的且各自獨(dú)立地選自氫，烷基，芳 基，環(huán)烷基，和-亞烷基-芳基?！碍h(huán)狀系統(tǒng)取代基”還可以是指同時代替環(huán)狀系統(tǒng)上兩個相 鄰碳原子上的兩個可用氫(每個碳上的一個H)的單個部分。這種部分的實(shí)例是亞甲二氧 基、亞乙二氧基，-C(CH3)2-, -0-亞烷基-0-等，其形成諸如例如以下的部分 術(shù)語“被取代的”是指指定原子上的一個或多個氫被來自指定組的選擇所代替，條 件是沒有超過所述指定原子在現(xiàn)有情況下的正?；蟽r(jià)，且所述取代產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物。 取代基和/或變量的組合可被允許，只要這種組合獲得穩(wěn)定的化合物即可。“穩(wěn)定的化合物” 或“穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)”是指化合物足夠穩(wěn)固，能夠經(jīng)受住從反應(yīng)混合物分離為有用的純度，并且 配制為有效的治療劑。術(shù)語“任選地被取代的”是指任選地被所述指定的基團(tuán)、自由基或部分取代。還需要指出的是，在正文、方案、實(shí)施例和表中的具有未得到滿足的化合價(jià)的任何 碳原子或雜原子被假定具有足夠數(shù)目的氫原子以滿足所述化合價(jià)。在化合物中的官能團(tuán)被描述為“被保護(hù)的”時，這是指該基團(tuán)處于被修飾的形式， 以防止在化合物進(jìn)行反應(yīng)時在被保護(hù)位置發(fā)生不期望的副反應(yīng)。適合的保護(hù)基是本領(lǐng)域技 術(shù)人員已知的，以及參考標(biāo)準(zhǔn)教科書諸如例如，T. W. Greene等人，Protective Groups in在任何變量(例如，芳基，雜環(huán)，R2等)在任何構(gòu)成或本文所述任何化學(xué)結(jié)構(gòu)或化 學(xué)式中出現(xiàn)超過一次時，其在每次情況時的定義與其在所有其它情況中的定義是無關(guān)的。本發(fā)明化合物的前體藥物和溶劑合物也被本文考慮在內(nèi)。關(guān)于前體藥物的討
OrganicSynthesis(1991)，Wiley, New York。論提供在 T. Higuchi 和 V. Stella，Pro-drugs as Novel DeliverySystems(1987)11， the A. C. S. Symposium Series,以及在 BioreversibleCarriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche,編者，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press 中。 術(shù)語“前體藥物”是指在體內(nèi)轉(zhuǎn)化以提供噻唑衍生物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水 合物或溶劑合物的化合物(例如藥物前體)。所述轉(zhuǎn)化可以通過多種機(jī)制發(fā)生(例如，通 過代謝處理或化學(xué)加工)，諸如例如，通過在血液中水解。關(guān)于前體藥物的使用的討論由 T. Higuchi 禾口 W. Stella,“Pro-drugs asNovel Delivery Systems,，，the A. C. S. Symposium Series,卷 14,以及在 Bioreversible Carriers in Drug Design,編者 Edward B. Roche, AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987 中i^i"共。例如，如果噻唑衍生物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物包含 羧酸官能團(tuán)，則前體藥物可以包括通過用以下的基團(tuán)代替酸基的氫原子所形成的酯，所述 基團(tuán)諸如例如(C1-C8)烷基，(C2-C12)烷?；趸谆?，具有4到9個碳原子的1_(烷酰基氧 基)乙基，具有5到10個碳原子的1-甲基-1-(烷酰基氧基)-乙基，具有3到6個碳原子 的烷氧基羰基氧基甲基，具有4到7個碳原子的1_(烷氧基羰基氧基)乙基，具有5到8個 碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基，具有3到9個碳原子的N-(烷氧基羰基)氨 基甲基，具有4到10個碳原子的1- (N-(烷氧基羰基)氨基)乙基，3-酞基，4-巴豆酸內(nèi)酯 基，Y-丁內(nèi)酯-4-基，二-N，N-(C「C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(諸如β-二甲氨基乙基)， 氨基甲?；?(C1-C2)烷基，N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基、吡咯 烷基或4-嗎啉基(C2-C3)烷基等。類似地，如果噻唑衍生物包含醇官能團(tuán)，則可以通過用以下基團(tuán)代替醇基團(tuán)的氫 原子來形成前體藥物，所述基團(tuán)諸如例如，(C1-C6)烷?；趸谆?，I-GC1-C6)烷?；?基)乙基，1-甲基-1-((C「C6)烷?；趸?乙基，(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基，N-(C1-C6) 烷氧基羰基氨基甲基，琥珀?；?succinoyl)，(C1-C6)烷?；?，α -氨基(C1-C4)烷基，芳基 ?；挺?氨基?；?，或-氨基?；?α-氨基酰基，其中每個α-氨基?；鶊F(tuán)獨(dú)立地選 自天然存在的L-氨基酸，P(O) (OH)2,-P(O) (O(C1-C6)烷基)2或糖基(從半縮醛式的碳水化 合物除去一個羥基基團(tuán)得到的自由基)等。如果噻唑衍生物包含胺官能團(tuán)，則可以通過用以下基團(tuán)來替換胺基團(tuán)的氫來形成 前體藥物，所述基團(tuán)諸如例如，R-羰基，RO-羰基，NRR’ -羰基，其中R和R’各自獨(dú)立地為 (C1-C10)烷基，(C3-C7)環(huán)烷基，芐基，或R-羰基是天然的α-氨基?；蛱烊坏摩?氨基酰 基，-C(OH) C(0) OY1 (其中 Y1 為 H，(C1-C6)烷基或芐基)，-C(0Υ2) Y3 (其中 Y2 為(C1-C4)烷基 和Y3為(C1-C6)烷基，羧基(C1-C6)烷基，氨基(C1-C4)烷基或單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基 氨基烷基)，-C (Y4) Y5 (其中Y4為H或甲基和Y5為單-N-或二 -N, N-(C1-C6)烷基氨基嗎啉 子基、哌啶-ι-基或吡咯烷-ι-基)等。本發(fā)明的一種或多種化合物可以作為未溶劑化的形式以及作為與藥學(xué)上可接受 的溶劑例如水、乙醇等的溶劑化形式存在，并且意在溶劑化和未溶劑化的形式都被包括在 本發(fā)明內(nèi)?！叭軇┖衔铩笔侵副景l(fā)明的化合物與一個或多個溶劑分子的物理結(jié)合。這種物理 結(jié)合涉及不同程度的離子鍵和共價(jià)鍵，包括氫鍵。在某些情況中，溶劑合物能夠分離，例如 在一個或多個溶劑分子并入到結(jié)晶固體的晶格中的情況中?！叭軇┖衔铩卑ㄈ芤合嗳軇┖?物和可分離的溶劑合物。適合的溶劑合物的非限制性實(shí)例包括乙醇合物、甲醇合物等?！八衔铩笔瞧渲腥軇┓肿邮荋2O的溶劑合物。本發(fā)明的一種或多種化合物可以任選地被轉(zhuǎn)化為溶劑合物。溶劑合物的制備通 常是已知的。因此，例如，M. Caira 等人，J. PharmaceuticalSci. , 93 (3), 601-611 (2004)描 述了在乙酸乙酯中制備以及從水制備抗真菌藥氟康唑的溶劑合物。溶劑合物、半溶劑合 物、水合物等的類似制備方法由E. C. van Tonder等人，AAPS PharmSciTech. ,5(1),文章 12(2004)；和 A. L. Bingham 等人，Chem. Commun. ,603-604(2001)描述。典型的非限制性方 法涉及在高于環(huán)境溫度的溫度用期望量的期望的溶劑(有機(jī)溶劑或水或其混合物)溶解本 發(fā)明化合物，并以足以形成晶體的速率冷卻溶液，然后通過標(biāo)準(zhǔn)方法分離晶體。分析技術(shù)， 諸如例如，I.R.光譜學(xué)，顯示作為溶劑合物(或水合物)的晶體中溶劑(或水)的存在。噻唑衍生物可以形成鹽，所述鹽也在本發(fā)明范圍內(nèi)。應(yīng)該理解，在本文中描述噻唑 衍生物時也包括描述其鹽，除非另有說明。如本文中使用的，術(shù)語“鹽”表示與無機(jī)酸和/ 或有機(jī)酸形成的酸性鹽，以及與無機(jī)堿和/或有機(jī)堿形成的堿性鹽。另外，在噻唑衍生物同 時包含堿性部分(諸如但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(諸如但不限于羧酸)時，可以 形成兩性離子(“內(nèi)鹽”)，其也在如本文中使用的術(shù)語“鹽”的范圍內(nèi)。優(yōu)選藥學(xué)上可接受 的(即，無毒的、生理學(xué)可接受的)鹽，但是其它鹽也是有用的。式(I)化合物的鹽可以如 下形成例如使噻唑衍生物與一定量(諸如一當(dāng)量)的酸或堿在諸如鹽在其中沉淀的介質(zhì) 中反應(yīng)或者含水介質(zhì)中反應(yīng)并隨后進(jìn)行冷凍干燥。示例性酸加成鹽包括醋酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸 鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸 鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、 硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(又稱為甲苯磺酸鹽)等。另外，通常認(rèn)為適合于 從堿性藥用化合物形成藥學(xué)有用鹽的酸由例如P. Stahl等人，Camille G.(編者)Handb00k of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002)Zurich :ffiley-VCH ； S. Berge 等 人，Journal ofPharmaceutical Sciences (1977)66(1) 1-19 ；P. Gould, International J. ofPharmaceutics (1986) 33 201-217 ；Anderson ^A The Practice of MedicinalChemistry (1996), Academic Press, New York;以及在 The OrangeBook (Food & Drug Administration,Washington,D. C.在其網(wǎng)站上)進(jìn)行了討論。這些公開被并入本文 作為參考。示例性堿性鹽包括銨鹽；堿金屬鹽，諸如鈉、鋰、和鉀的鹽；堿土金屬鹽，諸如鈣和 鎂的鹽；與有機(jī)堿(例如，有機(jī)胺)形成的鹽，諸如二環(huán)己基胺、叔丁基胺的鹽；以及與氨基 酸形成的鹽，諸如精氨酸、賴氨酸等的鹽。包含堿性氮的基團(tuán)可以用諸如低級烷基鹵化物 (例如，甲基、乙基、和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸鹽(例如，二甲基、二乙 基、和二丁基的硫酸鹽)、長鏈鹵化物(例如，癸基、十二烷基和硬脂基的氯化物、溴化物和 碘化物)、芳烷基鹵化物(例如，芐基溴化物和苯乙基溴化物)、和其它的試劑進(jìn)行季銨化。意在所有這種酸性鹽和堿性鹽都是本發(fā)明范圍內(nèi)的藥學(xué)上可接受的鹽，且對于本 發(fā)明的目的而言，所有的酸性鹽和堿性鹽都被考慮為等價(jià)于相應(yīng)化合物的游離形式。本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的酯包括以下組(1)通過羥基基團(tuán)的酯化得到的 羧酸酯，其中酯基的羧酸部分的非羰基部分選自直鏈或支鏈的烷基(例如，乙?；⒄?基、叔丁基、或正丁基)、烷氧基烷基(例如，甲氧基甲基)、芳烷基(例如，芐基)、芳基氧基烷基(例如，苯氧基甲基)，芳基(例如，任選地被例如鹵代，Cy烷基，或Cy烷氧基或氨基 取代的苯基)；(2)磺酸酯，諸如烷基-或芳烷基磺?；?例如，甲烷磺?；?；(3)氨基酸酯 (例如，L-纈氨?；騆-異亮氨?；?；(4)膦酸酯和(5)單、二或三磷酸酯。磷酸酯可以 進(jìn)一步被酯化，例如用C1J醇或其反應(yīng)性衍生物，或用2，3-二(C6_24)?；视汀｀邕蜓苌锛捌潲}、溶劑合物、酯和前體藥物可以以其互變異構(gòu)形式存在(例如， 作為酰胺或亞氨醚)。在本文中，所有這種互變異構(gòu)形式都被考慮為本發(fā)明的一部分。噻唑衍生物可以包含不對稱中心或手性中心，并由此以不同的立體異構(gòu)形式存 在。意在噻唑衍生物的所有立體異構(gòu)形式及其混合物，包括外消旋混合物，形成本發(fā)明的一 部分。另外，本發(fā)明包含所有的幾何異構(gòu)體和位置異構(gòu)體。例如，如果噻唑衍生物包含雙鍵 或稠環(huán)，則順式和反式形式以及混合物形式都被包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。可以基于其物理化學(xué)差異通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法將非對映體混合物分 離為單獨(dú)的非對映體，諸如例如通過色譜法和/或分級結(jié)晶?？梢匀缦路蛛x對映異構(gòu)體通 過與適當(dāng)?shù)墓鈱W(xué)活性化合物(例如，手性助劑，諸如手性的醇或Mosher' s酰氯)反應(yīng)將 對映異構(gòu)體混合物轉(zhuǎn)化為非對映體混合物，分離非對映體并且將單獨(dú)的非對映體轉(zhuǎn)化(例 如，水解)為相應(yīng)的純的對映異構(gòu)體。另外，一些噻唑衍生物可以是阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體(例如，被 取代的聯(lián)芳基)并且被認(rèn)為是本發(fā)明的一部分。對映異構(gòu)體還可以通過使用手性的HPLC 柱來分離。還有可能的是，噻唑衍生物可以以不同的互變異構(gòu)形式存在，且所有這種形式都 被包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。另外，在本發(fā)明中包括該化合物的所有的酮-烯醇和亞胺-烯胺 形式。本發(fā)明化合物(包括該化合物的鹽、溶劑合物、酯和前體藥物，以及前體藥物的 鹽、溶劑合物和酯)的所有的立體異構(gòu)體(例如，幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體等)，諸如可以由 于不同取代基上的不對稱碳而存在的那些(包括對映體形式(其甚至可以在沒有不對稱碳 的情況下存在)、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)形式、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體、和非對映形式)，都被考慮在本發(fā)明范圍內(nèi)， 位置異構(gòu)體也是一樣(諸如例如，4-吡啶基和3-吡啶基)。(例如，如果噻唑衍生物包含雙 鍵或稠環(huán)，則順式和反式形式以及混合物形式都被包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。另外，例如，在本 發(fā)明中包括該化合物的所有的酮_烯醇和亞胺_烯胺形式。)本發(fā)明化合物的單獨(dú)的立體異構(gòu)體可以例如，基本上不含其它異構(gòu)體，或者可以 是混合的，例如，作為外消旋物或與所有其它立體異構(gòu)體或其它選定立體異構(gòu)體混合。本發(fā) 明的手性中心可以具有如IUPAC 1974Recommendations所定義的S或R構(gòu)型。對于術(shù)語 “鹽”、“溶劑合物”、“酯”、“前體藥物”等的使用意在同樣地適用于本發(fā)明化合物的對映異構(gòu) 體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、位置異構(gòu)體、外消旋物或前體藥物的鹽、溶劑合 物、酯和前體藥物。本發(fā)明還包含同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物，其與本文中列舉的化合物相同，不同 之處在于一個或多個原子被具有原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)與通常在自然界中發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或 質(zhì)量數(shù)不同的原子所代替?？梢员徊⑷氲奖景l(fā)明化合物中的同位素的實(shí)例包括氫、碳、氮、 氧、磷、氟和氯的同位素，例如分別為諸如 2H,3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P,32p,35S, 18F,^P 36Cl0某些同位素標(biāo)記的噻唑衍生物(例如，用3H和14C標(biāo)記的那些)可用于化合物和/ 或底物組織分布試驗(yàn)。氚化(即，3H)和碳_14(即，14C)同位素由于容易制備和可檢測性是特別優(yōu)選的。另外，用較重同位素諸如氘(即，2H)置換可以實(shí)現(xiàn)由更大代謝穩(wěn)定性所帶來 的某些治療利益(例如，延長體內(nèi)半衰期或降低劑量需要)并因此在一些情況中可能是優(yōu) 選的。同位素標(biāo)記的噻唑衍生物通?？梢酝ㄟ^與以下方案和/或?qū)嵤├泄_的那些相類 似的方法來制備，用適當(dāng)?shù)耐凰貥?biāo)記的試劑代替非同位素標(biāo)記的試劑。所述噻唑衍生物以及噻唑衍生物的鹽、溶劑合物、酯、前體藥物和立體異構(gòu)體的多 晶型物意在被包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。以下使用的下述的縮寫，并具有下述的含義Boc為叔丁氧基羰基，dba為二芐叉基丙酮，DMF為N，N- 二甲基甲酰胺，DMSO為二 甲基亞砜，EtOAc為乙酸乙酯，LCMS為液相色譜-質(zhì)譜，MeOH為甲醇，NMR為核磁共振，PBS 為磷酸鹽緩沖鹽水，SPA為閃爍親近測定法，Tf為三氟甲磺酸鹽/酯，TFA為三氟乙酸，和 Xantphos為9，9-二甲基-4，5-雙(二苯膦)咕噸。式(I)的噻唑衍牛物本發(fā)明提供式(I)的噻唑衍生物 及其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物，酯，前體藥物和立體異構(gòu)體，其中虛線表示任 選的和另外的鍵，并且其中R2，R3，R3a, R10，R1Qa，R11，Ar, Q，W, Ζ，η和ρ如上述對于式(I)所 定義的。在一個實(shí)施方案中，Q為 在另一個實(shí)施方案中，Q為 在一個實(shí)施方案中，M為R1。在另一個實(shí)施方案中，M為-C(O)R115在又一個實(shí)施方案中，M為-C(S)R115在另一個實(shí)施方案中，M為-S(O)R115在再一個實(shí)施方案中，M為-S(O)2R115在另一個實(shí)施方案中，M為-S(O)2NHR115在另一個實(shí)施方案中，M為-C(O)OR^在一個實(shí)施方案中，M為-C(O)NHR115在另一個實(shí)施方案中，M為-NHC(O)NHR1t5在另一個實(shí)施方案中，M為-NHC(S)NHR1q在又一個實(shí)施方案中，M為-NHC(O)OR1。在另一個實(shí)施方案中，M為-NHS(O)2R115在再一個實(shí)施方案中，M為-N (R1) (-C (0) R1)。在另一個實(shí)施方案中，M為-N(R1)215在一個實(shí)施方案中，M為 R1，-C(O)OR1, -C(O)NHR1, -NHC(O)R1, -C(0)R1 或-NHC(0) NHR1。在另一個實(shí)施方案中，M為H，烷基，芳基，雜芳基，苯基，_亞烷基_芳基或雜環(huán)烷基。在另一個實(shí)施方案中，M為 R1，-C (0) OR1，-C (0) NHR1，-NHC (0) R1，-C (0) R1 或-NHC (0) NHR1，其中R1為H，烷基，芳基，雜芳基，苯基，-亞烷基-芳基或雜環(huán)烷基。在一個實(shí)施方案中，R1為H。在另一個實(shí)施方案中，R1為-芳基，-芳基烷基，-苯并稠合的環(huán)烷基，_雜芳基，-苯 并稠合的雜芳基或_苯并稠合的雜環(huán)烯基。在一個實(shí)施方案中，R1為-烷基。在另一個實(shí)施方案中，R1為-甲基。在另一個實(shí)施方案中，R1為-烯基。在另一個實(shí)施方案中，R1為-炔基。在一個實(shí)施方案中，R1為-芳基。在另一個實(shí)施方案中，R1為_亞烷基_芳基。在另一個實(shí)施方案中，R1為-苯基。在一個實(shí)施方案中，R1為-雜芳基。在另一個實(shí)施方案中，R1為-亞烷基-雜芳基。在另一個實(shí)施方案中，R1為-吡嗪基。
在另一個實(shí)施方案中，R1為-吡唑基。在一個實(shí)施方案中，R1為 在又一個實(shí)施方案中，R1為
0185]其中G為H，-鹵代或烷氧基。0186]在一個實(shí)施方案中，R為-雜環(huán)基。0187]在一個實(shí)施方案中，R為-雜環(huán)烯基。0188]在一個實(shí)施方案中，R為-亞烷基-雜環(huán)基。0189]在一個實(shí)施方案中，R為-亞烷基-雜環(huán)烯基。0190]在另一個實(shí)施方案中R1為-吡唑啉基。0191]在一個實(shí)施方案中，R為—方基焼基〇0192]在另一個實(shí)施方案中R1為-芐基。0193]在另一個實(shí)施方案中R1為-苯乙基。0194]在一個實(shí)施方案中，R為-環(huán)烷基。0195]在另一個實(shí)施方案中R1為-亞烷基-環(huán)烷基。0196]在一個實(shí)施方案中，R為-苯并稠合的環(huán)烷基。0197]在另一個實(shí)施方案中R1為-茚滿基。0198]在一個實(shí)施方案中，R為-苯并稠合的雜芳基。0199]在另一個實(shí)施方案中R1為-苯并稠合的雜環(huán)基。0200]在另一個實(shí)施方案中R1為-苯并稠合的雜環(huán)烯基。0201]在另一個實(shí)施方案中R1為-吲唑基。0202]在另一個實(shí)施方案中R1為:0203] 其中J為H或-鹵代。在另一個實(shí)施方案中，R1為
在另一個實(shí)施方案中，R1為 在一個實(shí)施方案中，R2為H。在另一個實(shí)施方案中，R2為烷基。
在一個實(shí)施方案中，R2為-CH3。在另一個實(shí)施方案中，R2為-α-CH3。在另一個實(shí)施方案中，R2為-β _CH3。在另一個實(shí)施方案中，R2為-亞烷基-NH2。在一個實(shí)施方案中，R2為-NH2。在另一個實(shí)施方案中，R2為-a-NH2。在另一個實(shí)施方案中，R2為-β-NH2。在另一個實(shí)施方案中，R2為-亞烷基-NH2。
在再一個實(shí)施方案中，R2為-CH2NH2。在一個實(shí)施方案中，R2與其所連接的碳原子形成羰基基團(tuán)。在一個實(shí)施方案中，R3為-H。在另一個實(shí)施方案中，R3a為-H。在另一個實(shí)施方案中，R3和R3a都是-H。在又一個實(shí)施方案中，R3為烷基。在另一個實(shí)施方案中，R3為鹵代烷基。在再一個實(shí)施方案中，R3為羥基烷基。在一個實(shí)施方案中，R3為_ (亞烷基)m_C (0) N (R8) 2。在另一個實(shí)施方案中，R3為_(亞烷基)m-NHC(0)-R9。
在另一個實(shí)施方案中，R3為_ (亞烷基)m_N (R9) 2。在一個實(shí)施方案中，R3為-CH3。在另一個實(shí)施方案中，R3為-a-CH3。在另一個實(shí)施方案中，R3為-β-CH3。在一個實(shí)施方案中，R3為-NH2。在另一個實(shí)施方案中，R3為-a-NH2。在另一個實(shí)施方案中，R3為-β-NH2。在另一個實(shí)施方案中，R3為-亞烷基-NH2。在再一個實(shí)施方案中，R3為-CH2NH2。在一個實(shí)施方案中，R3和R3a與它們所連接的同一碳原子合起來形成羰基基團(tuán)。在另一個實(shí)施方案中，R3和R3a與它們所連接的同一碳原子合起來形成環(huán)烷基基團(tuán)。在另一個實(shí)施方案中，R3和R3a與它們所連接的同一碳原子合起來形成雜環(huán)烷基基團(tuán)。在另一個實(shí)施方案中，R3和R3a與它們所連接的同一碳原子合起來形成以下基團(tuán) 之一 在一個實(shí)施方案中，R2和R2a都是H。在另一個實(shí)施方案中，R2為烷基和R2a為H。在另一個實(shí)施方案中，R2為H和R2為烷基。在一個實(shí)施方案中，R10為H。在另一個實(shí)施方案中，Rltla為H。在另一個實(shí)施方案中，Rltl和Rltla都是H。在又一個實(shí)施方案中，R10為烷基。在另一個實(shí)施方案中，Rltl為鹵代烷基。在再一個實(shí)施方案中，R10為羥基烷基。在一個實(shí)施方案中，R10為_(亞烷基)m_C (O)N(R8)215在另一個實(shí)施方案中，R10為_(亞烷基)m_NHC (O)-R9。在另一個實(shí)施方案中，R10為_(亞烷基)m_N (R9)2。在一個實(shí)施方案中，Riq為-CH3。在另一個實(shí)施方案中，Rltl為-a-CH3。在另一個實(shí)施方案中，Rltl為-β-CH3。在一個實(shí)施方案中，Riq為-NH2。在另一個實(shí)施方案中，Rltl為-a-NH2。在另一個實(shí)施方案中，Rltl為-β-NH2。在另一個實(shí)施方案中，Rltl為-亞烷基-NH2。在再一個實(shí)施方案中，Riq為-CH2NH2。在一個實(shí)施方案中，R10和Rltla與它們所連接的同一碳原子合起來形成羰基基團(tuán)。在另一個實(shí)施方案中，Rki和Rltla與它們所連接的同一碳原子合起來形成環(huán)烷基基 團(tuán)。在另一個實(shí)施方案中，Rki和Rltla與它們所連接的同一碳原子合起來形成雜環(huán)烷基基團(tuán)。在一個實(shí)施方案中，Rn為H。在另一個實(shí)施方案中，Rn為烷基。在一個實(shí)施方案中，??？“為義氏。在另一個實(shí)施方案中，R11S-Ci-CHy在另一個實(shí)施方案中，R11為-β-CH3。在另一個實(shí)施方案中，Rn為_亞烷基-NH2。
在一個實(shí)施方案中，R11為-NH2。在另一個實(shí)施方案中，R11S-Ci-NHy在另一個實(shí)施方案中，R11為-β-NH2。在另一個實(shí)施方案中，Rn為_亞烷基-NH2。在再一個實(shí)施方案中，R11S-CH2NHy在另一個實(shí)施方案中，Rn與其所連接的碳原子形成羰基基團(tuán)。在一個實(shí)施方案中，R2、R3、R3\R1q、Ricia 和 R11 都是 H。在另一個實(shí)施方案中，R2、R3、R10> Rltla和R11都是H。在另一個實(shí)施方案中，R2、R1Q、Rltla和R11都是H。在又一個實(shí)施方案中，R3、R3a、R1Q、Rltla和R11都是H。在一個實(shí)施方案中，Ar為-亞芳基-。在另一個實(shí)施方案中，Ar為-亞雜芳基_。在另一個實(shí)施方案中，Ar為 在一個實(shí)施方案中，W為-C(NH2) (C(0)NH2)-。在另一個實(shí)施方案中，W為-C(NH2)(烷基)_。在另一個實(shí)施方案中，W為-C(NH2) (CH3) _。在又一個實(shí)施方案中，W為-C (NH2) (-C (0) ΝΗ0Η)-。在一個實(shí)施方案中，W為-CH(-NC(O) CF3) _。在另一個實(shí)施方案中，W為-CH (-NS (0) 2烷基)-。在又一個實(shí)施方案中，W為-C (NH2) (-C (0) ΝΗ0Η)-。在一個實(shí)施方案中，W為-CH(-CH2NH2) _。在另一個實(shí)施方案中，W為-C(-C(0)NH2) (-NH烷基)_。在另一個實(shí)施方案中，W為-CH (-C (0) NH2)-。在又一個實(shí)施方案中，W為-CH2_。在再一個實(shí)施方案中，W為-NH-。在再一個實(shí)施方案中，W為-C(R5)2_。在又一個實(shí)施方案中，W為-CH(OH) _。
在另一個實(shí)施方案中，W為-CH(NH2)_。在一個實(shí)施方案中，W為-CH(CH3)_。在另一個實(shí)施方案中，W為-CH (-C (0) CH3) _。在另一個實(shí)施方案中，W為-C(OH)(烷基)_。在另一個實(shí)施方案中，W為-C(OH) (_亞烷基-0H)-。在另一個實(shí)施方案中，W為-N(R12)-。在另一個實(shí)施方案中，W為-0-。在又一個實(shí)施方案中，W為-S-。在一個實(shí)施方案中，W為-C(R5)2-且兩個R5基團(tuán)與它們所連接的同一碳原子合起 來形成環(huán)烷基基團(tuán)。在另一個實(shí)施方案中，W為-C(R5)2-且兩個R5基團(tuán)與它們所連接的同一碳原子合 起來形成雜環(huán)基基團(tuán)。在另一個實(shí)施方案中，W為-C(R5)2-且兩個R5基團(tuán)與它們所連接的同一碳原子合 起來形成下式的基團(tuán)
\
HN-
在一個實(shí)施方案中，Y為H。 在另一個實(shí)施方案中，Y為_鹵代，-烷基或-CN。 在另一個實(shí)施方案中，Y為甲基。 在一個實(shí)施方案中，Z為-CR7-。在一個實(shí)施方案中，W為-C(R5)2-且每個R5基團(tuán)獨(dú)立地選自H，_(亞烷基) m-NH2，-NH-烷基，-N(烷基)2，-C(O)NH2, -OH, -C(O)O-烷基，5或6元雜芳基或羥基烷基。在另一個實(shí)施方案中，W為-C(R5)2-和每個R5基團(tuán)獨(dú)立地選自H，_(亞烷基) m-NH2，-NH-烷基，-N (烷基)2 或-C (0) NH2。
另又再另又另 在在在在在在
-個實(shí)施方案中，Z為-CH-。 -個實(shí)施方案中，Z為-C(烷基)-。 -個實(shí)施方案中，Z為-C(OH)-。 -個實(shí)施方案中，Z為_C(烷氧基)-。 -個實(shí)施方案中，Z為-C(-CF3)-。 -個實(shí)施方案中，Z為-N-。
在一個實(shí)施方案中，η為0。 在另一個實(shí)施方案中，η為L
在另一個實(shí)施方案中，η為2。在一個實(shí)施方案中，ρ為0。在另一個實(shí)施方案中，ρ為1。在一個實(shí)施方案中，η和ρ都是1。在另一個實(shí)施方案中，η為0和？為1。在另一個實(shí)施方案中，η為2和？為1。在一個實(shí)施方案中，η為0，W為-CH2-和Z為-N-。在另一個實(shí)施方案中，η為1，W為-CH2-和Z為_Ν_。在另一個實(shí)施方案中，η為1，W為-NH-和Z為-N-。在另一個實(shí)施方案中，η為0，W為_CH2_，Z為_N_，R3為H和R3a為H。在又一個實(shí)施方案中，η為1，W為-C(NH2) (C(O)NH2)-, Z為-N-, R3為H和R3a為 H0在再一個實(shí)施方案中，η為1，ff為-CH2-, Z為-N-, R3為H禾口 R3a為-NH2。在另一個實(shí)施方案中，η為1，W為_CH2_，Z為_N_，R3為H和R3a為- β -NH2。在另一個實(shí)施方案中，η為0，W為_CH2_，Z為_N_，R3為H和R3a為-NH2。在另一個實(shí)施方案中，η為0，ff為-CH2-, Z為-N-, R3為H禾口 R3a為-α -NH2。在另一個實(shí)施方案中，η為1，W為-CH(NH2)-, Z為_N_，R3為H和R3a為H。在另一個實(shí)施方案中，η為1，W為_CH(OH)-，Z為_N_，R3為H和R3a為H。在又一個實(shí)施方案中，η為1，W為-CH(NH2)(烷基)_，Ζ為-N_，R3為H和滬為扎在一個實(shí)施方案中，Y為H。在另一個實(shí)施方案中，Y為_鹵代，_烷基或-CN。在另一個實(shí)施方案中，Y為甲基。在一個實(shí)施方案中，R3為H和Z為-N-。在一個實(shí)施方案中，R1為-芳基，-芳基烷基，苯并稠合的環(huán)烷基，雜芳基，苯并稠 合的雜芳基或苯并稠合的雜環(huán)烯基。在另一個實(shí)施方案中，R1為-苯基，_芐基，_苯乙基，_茚滿基，哌嗪基或吡唑基。在一個實(shí)施方案中，R1為-芳基，-芳基烷基，苯并稠合的環(huán)烷基，雜芳基，苯并稠 合的雜芳基或苯并稠合的雜環(huán)烯基；和R2為H或烷基。在另一個實(shí)施方案中，R1為-芳基，-芳基烷基，苯并稠合的環(huán)烷基，雜芳基，苯并 稠合的雜芳基或苯并稠合的雜環(huán)烯基；R2為H或烷基；R3和R3a都是H ；和Z為-N-。在另一個實(shí)施方案中，R1為-芳基，-芳基烷基，苯并稠合的環(huán)烷基，雜芳基，苯并 稠合的雜芳基或苯并稠合的雜環(huán)烯基；R2為H或烷基；R3和R3a都是H ;Z為-N-；和W為NH。在又一個實(shí)施方案中，R1為-芳基，-芳基烷基，苯并稠合的環(huán)烷基，雜芳基，苯 并稠合的雜芳基或苯并稠合的雜環(huán)烯基；R2為H或烷基；R3和R3a都是H ;Z為-N-；和W 為-CH (NH2) -，-C (R4) (NH2)-或-CH (OH)-。在一個實(shí)施方案中，Ar為苯基，R3為H和Z為_CH_。在一個實(shí)施方案中，以下基團(tuán)
37 在特定的實(shí)施方案中，以下基團(tuán)
在一個實(shí)施方案中，R1為 且以下基團(tuán)
在一個實(shí)施方案中，R1為 且以下基團(tuán) 在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合 物、酯、前體藥物或立體異構(gòu)體，其中R2，R3，R3a, R10，R1Qa，R11，Ar, Q，W，Ζ，η和ρ是彼此獨(dú)立 地加以選擇的。在另一個實(shí)施方案中，式(I)的化合物為經(jīng)過純化的形式。在一個實(shí)施方案中，所述噻唑衍生物具有式(IA) 及其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物，酯，前體藥物和立體異構(gòu)體，其中M 為 R1，-C (0) OR1，-C (0) NHR1，-NHC (0) R1，-C (0) R1 或-NHC (0) NHR1 ；和X 為-CH-或-N-。在一個實(shí)施方案中，所述噻唑衍生物具有式(IA)，其中M為H，烷基，芳基，雜芳基， 苯基，-亞烷基_芳基或雜環(huán)烷基。在另一個實(shí)施方案中，所述噻唑衍生物具有式(IA)，其中M為R1，-C(O)OR1, -C(O) NHR1, -NHC(O)R1, -C(0) R1或-NHC(0)NHR1，其中R1為H，烷基，芳基，雜芳基，苯基，-亞烷 基-芳基或雜環(huán)烷基。在另一個實(shí)施方案中，所述噻唑衍生物具有式(IA)，其中M為R1，-C(O)OR1, -C(O) NHR1，-NHC (0) R1，-C (0) R1 或-NHC (0) NHR1，其中 R1 為 在另一個實(shí)施方案中，所述噻唑衍生物具有式(IA)，其中X為-CH-。在又一個實(shí)施方案中，所述噻唑衍生物具有式(IA)，其中X為-N-。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(IA)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合 物、酯、前體藥物或立體異構(gòu)體，其中M和X是彼此獨(dú)立地加以選擇的。在另一個實(shí)施方案中，式(IA)的化合物為經(jīng)過純化的形式。在一個實(shí)施方案中，所述噻唑衍生物具有式(IB) 及其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物，酯，前體藥物和立體異構(gòu)體，其中M 為 R1，-C (0) OR1，-C (0) NHR1，-NHC (0) R1，-C (0) R1 或-NHC (0) NHR1 ；和X 為-CH-或-N-。在一個實(shí)施方案中，所述噻唑衍生物具有式(IB)，其中M為H，烷基，芳基，雜芳基， 苯基，-亞烷基_芳基或雜環(huán)烷基。在另一個實(shí)施方案中，所述噻唑衍生物具有式(IB)，其中M為R1，-C(O)OR1, -C(O) NHR1, -NHC(O)R1, -C(0) R1或-NHC(0)NHR1，其中R1為H，烷基，芳基，雜芳基，苯基，-亞烷 基-芳基或雜環(huán)烷基。在另一個實(shí)施方案中，所述噻唑衍生物具有式(IB)，其中M為R1，-C(O)OR1, -C(O) NHR1，-NHC (0) R1，-C (0) R1 或-NHC (0) NHR1，其中 R1 為 在另一個實(shí)施方案中，所述噻唑衍生物具有式(IB)，其中X為-CH-。在又一個實(shí)施方案中，所述噻唑衍生物具有式(IB)，其中X為-N-。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(IB)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合 物、酯、前體藥物或立體異構(gòu)體，其中M和X是彼此獨(dú)立地加以選擇的。在另一個實(shí)施方案中，式的化合物(IB)是經(jīng)過純化的形式。式(I)的噻唑衍生物的非限制性說明性實(shí)例包括以下列舉的化合物1-12。
其中Xa為F或Cl，和R2，R3, Ar和η如上述對于式(I)的化合物所定義的。式i的硝基取代的芳基或雜芳基衍生物可以在二異丙基乙基胺(DIEA)的存在下 與式ii的哌嗪化合物借助微波輔助的過程進(jìn)行偶聯(lián)，得到經(jīng)過偶聯(lián)的化合物iii。然后可 以使用適當(dāng)?shù)姆椒▽⑹絠ii的化合物的硝基基團(tuán)還原，得到式iv的中間體胺化合物。方案2舉例說明制備式Vii的化合物的方法，所述式Vii的化合物可用作中間體 用于制備其中Z為-N-和W為不是-N(R12)-的式(I)的化合物。方案2 及其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物，酯，前體藥物和立體異構(gòu)體。式(I)的噻唑衍生物的另外的非限制性說明性實(shí)例包括在本文的實(shí)施例部分中 描述的化合物13-74，及其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物，酯，前體藥物和立體異構(gòu)體。制備噻唑衍牛物的方法可用于制備式(I)的噻唑衍生物的方法如以下方案1-9中所述。可供選擇的機(jī)械 途徑和類似結(jié)構(gòu)對于有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。方案1舉例說明制備式iv的化合物的方法，所述式iv的化合物可用作中間體用 于制備其中Z為-N-和W為-N(R12)-的式⑴的化合物。方案1 其中Xa為F或Cl，和R2，R3, W，Ar和η如上述對于式(I)的化合物所定義的。式i的硝基取代的芳基或雜芳基衍生物可以借助方案1中所述的DIEA偶聯(lián)方法 與式V的環(huán)胺偶聯(lián)，得到經(jīng)過偶聯(lián)的化合物Vi。然后可以使用適當(dāng)?shù)姆椒▽⑹絍i的化合物 的硝基基團(tuán)還原，得到式Vii的中間體胺化合物。方案3舉例說明制備式χ的化合物的方法，所述χ的化合物可用作中間體用于制 備其中Z為碳和W為-N(R12)-的式⑴的化合物。方案3 其中X 為 Cl，Br 或-OTf ；M 為 B(OH)2, ZnX 或 SnBu3 ；禾口 R2，R3，Ar 和 η 如上述對于 式(I)的化合物所定義的。式i的硝基取代的芳基或雜芳基衍生物可以使用Pd催化的偶聯(lián)方法(例如， Suzuki偶聯(lián)、Negishi偶聯(lián)或Stille偶聯(lián))與式viii的哌啶化合物偶聯(lián)，得到經(jīng)過偶聯(lián)的 化合物ix。然后可以使用適當(dāng)?shù)倪€原法將式ix的化合物的硝基基團(tuán)還原，得到式Χ的中間 體胺化合物。方案4舉例說明制備式Xiv的化合物的方法，所述式Xiv的化合物可用作中間體 用于制備其中Z為碳和W不是-N(R12)-的式(I)的化合物。方案4 其中X 為-Cl，-Br 或-OTf ；M 為 B(OH)2, ZnX 或 SnBu3 ；禾口 R2，R3，W, Ar 和 η 如上述 對于式(I)的化合物所定義的。式i的硝基取代的芳基或雜芳基衍生物可以借助方案3中所述的Pd偶聯(lián)方法與 式Xii的化合物偶聯(lián)，得到式Xiii的化合物。然后可以使用適當(dāng)?shù)姆椒▽⑹絏iii的化合 物的硝基基團(tuán)還原，得到式Xiv的中間體胺化合物。
方案5舉例說明制備其中W為-NH-和Z為N的式⑴的化合物的方法。
式(I)的化合物, 其中W是NH且2是!<其中R1，R2, R3, Ar，Μ，η和Y如上述對于式(I)的化合物所定義的。式XV的2-溴-噻唑-4-甲酸化合物可以在N，N- 二異丙基乙基胺的存在下借助 2-(1Η-7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3_四甲基脲鐺六氟磷酸鹽(HATU)與式iv的胺化 合物偶聯(lián)，得到式xvi的酰氨基中間體。然后可以使式xvi的化合物在任選的非親核性堿 的存在下與式xvii的化合物偶聯(lián)，得到式xviii的化合物。使用酸諸如TFA或甲酸從式 xviii的化合物脫除Boc保護(hù)基，得到其中W為-NH-和Z為N的式(I)的化合物。方案6舉例說明制備其中W為-C(R5)2-和Z為N的式⑴的化合物的方法。 其中R1，R2，R3，Ar，M，W，Y和η如上述對于式(I)的化合物所定義的。使用方案5中描述的方法并用中間體胺化合物vii代替中間體胺化合物iv，可以 制備其中W為-C(R5)2-和Z為N的式⑴的化合物。
方案7舉例說明制備其中W為-NH-和Z為碳的式(I)的化合物的方法。 方案7 其中R1，R2, R3, Ar，M，Y和η如上述對于式(I)的化合物所定義的。使用方案5中描述的方法并用中間體胺化合物χ代替中間體胺化合物iv，可以制 備其中W為-NH-和Z為碳的式(I)的化合物。
方案8舉例說明制備其中W為-C(R5)2-和Z為碳的式(I)的化合物的方法。 方案8
堿
除去 Boc
其中R1，R2, R3, Ar, M，Y和η如上述對于式(I)的化合物所定義的。 使用方案5中描述的方法并用中間體胺化合物xiv代替中間體胺化合物vii，可以
制備其中W為-C(R5)2-和Z為碳的式⑴的化合物。
方案9舉例說明用于制備2-取代的-噻唑-5-甲酸化合物的方法，所述2-取代 的-噻唑-5-甲酸化合物可用作中間體用于制備其中M為R1的式(I)的化合物。方案9 其中R1如上述對于式(I)的化合物所定義的。2-溴噻唑-5-甲酸乙酯(XXV)可以使用適當(dāng)?shù)拟Z偶聯(lián)條件與(i)式xxvi的硼酸 化合物，( )式xxix的硼酸頻哪醇酯化合物，或(iii)式xxxii的溴化鋅化合物進(jìn)行反應(yīng)， 制備式xxvii的2-取代的噻唑酯中間體。然后可以使用例如LiOH將得到的式xxvii，xxx 或xxxiii的化合物水解，得到式xxviii，xxxi或xxxiv的2-取代的噻唑-5-甲酸化合物。 然后可以使用上述實(shí)施例5-8中所述的方法將式XXviii，XXXi或xxxiv的化合物轉(zhuǎn)化為其 中M為R1的式(I)的化合物。
實(shí)施例一般方法可商購的溶劑、試劑和中間體是以收貨狀態(tài)使用的。不可商購的試劑和中間體以 下文所述方式制備。1H NMR光譜是在Varian AS-400 (400MHz)上獲得，并以距Me4Si低磁 場的PPm作報(bào)告，其中質(zhì)子數(shù)、多重性及偶合常數(shù)(以Hz表示)是在括號中被指示。在 提供LC/MS數(shù)據(jù)的情況下，使用以下進(jìn)行分析Applied Biosystems API-100質(zhì)譜儀和 Shimadzu SCL-IOA LC 柱Altech 鉬 C18，3 微米，33mmx7mm ID ；梯度液流量0min_10 % CH3CN, 5min-95 % CH3CN, 7min-95 % CH3CN, 7. 5min_10 % CH3CN, 9min-終止。使用 Agilent Technologies LC/MSD SL或者1100系列LC/MSD質(zhì)譜儀獲得MS數(shù)據(jù)。通過制備型LC純 化最終化合物，使用Varian Pursuit XRs C1810ym 250x 21. 2mm柱，以及流動相A和B 的洗脫液混合物。流動相A組成為(is composed of)含0. TFA的H2O,流動相B組成 為CH3CN (95% )/H20(5% )/TFA(0. 1% )0流動相A和B的混合物在室溫下以20mL/min的 流速通過柱子洗脫。所有最終分離的化合物的純度是通過LCMS使用Higgins Haisil HL C18 5 μ m 150x4. 6mm柱以及流動相A和B的洗脫液混合物來檢測的，其中流動相A組成為含 0. 1 % TFA 的 H2O,流動相 B 組成為 CH3CN(95 % ) /H2O(5 % ) /TFA(0. 1 % )。在 60°C 的溫 度下以3mL/min的流速洗脫柱子。中間體化合物通過LCMS表征，使用Higgins Haisil HL C185 μ m 50x4. 6mm柱子以及流動相A和B的洗脫液混合物，其中流動相A組成為含0. 1 % TFA的H2O,流動相B組成為CH3CN(95 % ) /H2O(5 % ) /TFA(0. 1 % ) 0在60°C的柱溫度下以 3mL/min的流速洗脫柱子。
化合物IA 如 J. Fluorine Chemistry, 55 173-177 (1991)中所述制備。使用上述方法，制備以下中間體化合物 實(shí)施例2制備化合物13 向4-苯基-噻唑-2-甲酸的鉀鹽(50mg，0. 19mmol)在DMF (4mL)中的溶液加 入 4- (3-氨基-吡啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔 丁基酯(64mg，0. 23mmol)，HATU (87mg， 0. 23mmol)和二異丙基乙基胺(0. 57mmol)。將得到的反應(yīng)室溫?cái)嚢杓s15小時，然后真空濃 縮。將得到的殘余物純化，使用Pr印-HPLC (Varian Persue XRS 10微米，21. 2X250柱，用 水_乙腈，0. 1 %三氟乙酸，0-95 %作為洗脫劑且運(yùn)行時間為40分鐘)，得到化合物13 (MHm/ ζ 466. 20MS Rt 3. 72，計(jì)算的 MW 465. 18)實(shí)施例3制備化合物14 向化合物lA(80mg，0. 17mmol)的二氧雜環(huán)己烷(3mL)溶液中加入6-甲氧基-2， 3_ 二氫-異吲哚-1-酮(42mg，0. 26mmol)，磷酸鉀(109mg，0. 513mmol)，三(二芐叉基丙酮) 二鈀(0) (15. 7mg，0. 02mmol)和 xantphos(19. 8mg，0. 03mmol)。將得到的反應(yīng)加熱到 85°C 并將其在該溫度攪拌16小時。使得到的懸浮液通過過濾器以除去不溶性固體并將濾液真 空濃縮。將得到的殘余物純化，使用Pr印-HPLC (Varian Persue XRSlO微米，21. 2X250柱， 用水_乙腈，0. 三氟乙酸，0-95%作為洗脫劑且運(yùn)行時間為40分鐘)，得到化合物3A， MH+m/z 為 551. 30，保留時間為 3. 47min使用這一方法和適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)物，制備以下的本發(fā)明化合物 實(shí)施例4制備化合物25 向化合物13(5mg)的二氯甲烷溶液加入4N HCl和二氧雜環(huán)己烷(ImL)的溶液并將 得到的反應(yīng)室溫?cái)嚢?0分鐘。將反應(yīng)混合物真空濃縮并將得到的殘余物再溶解于水_乙 腈(1 1，21^)，凍干，得到化合物25，為灰白色粉末，1^+111/2 366. 05，保留時間為1.55分鐘。使用這一方法和適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)物，制備以下的本發(fā)明化合物 實(shí)施例5制備化合物5A 將2，3-二硝基-苯酚(384mg，2.0mmol)溶解于THF(15mL)并向得到的溶液加 入固體基三苯膦(600g,6. Ommol), S-(四氫-呋喃-2-基)-甲醇(286mg，2. 8mmol)和 DIAD(0. 79ml,4. Ommol)。將得到的反應(yīng)室溫?cái)嚢?2小時，然后過濾。濾液用EtOAc稀釋， 依次用水和鹽水洗滌，然后用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。得到的殘余物使用硅膠上的快 速柱色譜法進(jìn)行純化(20%乙酸乙酯/己烷)，得到化合物5A。實(shí)施例6制備化合物6A 將化合物5A (488mg, 1. 82mmol)溶解于甲基胺的THF溶液(2M，10. OmL)。將得到的 反應(yīng)在密封的燒瓶中加熱到60°C并將其在該溫度攪拌12小時，然后真空濃縮。將得到的殘 余物溶解于EtOAc并將得到的溶液依次用水和鹽水洗滌，然后用Na2SO4干燥，過濾并真空濃 縮，得到化合物6A，其不經(jīng)進(jìn)一步純化用于隨后步驟。實(shí)施例7制備化合物7A 將化合物6A(428mg，1. 70mmol)溶解于MeOH(IOmL)并向得到的溶液加入10% Pd/ C。將得到的溶液在Parr搖動器上在40atm氫化1小時，然后過濾。將濾液真空濃縮，得到 化合物7A，，其不經(jīng)進(jìn)一步純化用于隨后步驟。HPLC-MS tE= 1. 14min (UV254J ；式C12H18N2O2 的質(zhì)量計(jì)算值=222. 1 ；實(shí)測值=LCMS m/z 223. 1 (M+H)。
實(shí)施例8制備化合物8A 將化合物7A(352mg，1. 58mmol)溶解于DMF(IOmL)并向得到的溶液加入 ⑶I (307mg，1. 90mmol)。將得到的反應(yīng)加熱到120°C并將其在該溫度攪拌1小時。將反應(yīng) 混合物冷卻到室溫，用EtOAc稀釋，依次用水和鹽水洗滌，然后用Na2SO4干燥，過濾并真空濃 縮。得到的殘余物使用硅膠上的快速柱色譜法進(jìn)行純化(20%乙酸乙酯/己烷)，得到化合 物 8A，為棕色固體。HPLC-MS tE = 1. 45min (UV254J ；式 C13H16N2O3 的質(zhì)量計(jì)算值=248. 1 ；實(shí) 測值=LCMS m/z 249. 1 (M+H)。實(shí)施例9制備化合物36 向添加有化合物 8A(353mg，1. 42mmol)，苯并咪唑酮(798mg，1. 70mmol)， Cul(14mg,0. 07mmol),反式 _1，2_ 二 甲基氨基環(huán)己燒(20mg，0. 14)和 K2CO3 (294mg, 2. 13mmol)的25mL圓底燒瓶加入二氧雜環(huán)己烷(50mL)。通過將燒瓶交替地置于真空下然后 置于氬氣氣氛下重復(fù)數(shù)次將混合物充分脫氣。然后將反應(yīng)加熱到80°C并將其在該溫度攪拌 約15小時。在冷卻到室溫之后，將反應(yīng)混合物真空濃縮并將得到的殘余物用H20(25mL)稀 釋。將得到的溶液過濾并將收集的固體產(chǎn)物(化合物36)不經(jīng)進(jìn)一步純化使用直接地于隨 后步驟。HPLC-MS tE = 1. 60min (UV254J ；式 C31H37N7O6S 的質(zhì)量計(jì)算值=635. 3 ；實(shí)測值=LCMS m/z 636. 2(M+H)。實(shí)施例10制備化合物37
使用上述實(shí)施例4的方法從化合物36制備化合物37。HPLC-MS tE = 1. 23min (UV254J ；式 C26H29N7O4S 的質(zhì)量計(jì)算值535. 2 ；實(shí)測值LCMS m/z 536. 2 (M+H)。使用這一方法并替換適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)物，制備以下的本發(fā)明化合物
溶液加入甲基胺(40%，在水中，2mL)。將反應(yīng)加熱到160°C并在該溫度攪拌約15小時。 在冷卻到室溫之后，將混合物真空濃縮并將得到的殘余物過柱純化(硅膠)，得到化合物 IlA(41 lmg)。HPLC-MS tE = 1. 60min (UV254J ；式 C8HltlN2O3 的質(zhì)量計(jì)算值=182. 1 ；實(shí)測值 LCMSm/z 183. 1 (M+H)。步驟B-合成化合物IlB將化合物llA(411mg，2. 26mmol)溶解于 THF(50mL)，加入 Pd/C(10%，lg)。然后將 反應(yīng)在40psi氫化2小時，然后過濾通過硅藻土并將濾液真空濃縮，得到化合物11B，其不經(jīng) 經(jīng)一步純化使用。HPLC-MS tE = 0. 66min (UV254J ；式C8H12N2O的質(zhì)量計(jì)算值=152. 1 ；實(shí)測 值=LCMS m/z 153. 1(M+H)。步驟C-合成化合物1IC將化合物llB(350mg，粗品)溶解于DMF (2mL)并向得到的溶液加入羰基二咪唑 (370mg，2. 26mmol)。將反應(yīng)加熱到110°C并在該溫度攪拌2小時。在冷卻到室溫之后，將 反應(yīng)混合物真空濃縮并將得到的殘余物使用快速柱色譜法純化(硅膠，二氯甲烷/MeOH = 98 2到二氯甲烷/MeOH = 96 4)，得到化合物IlC (311mg)，為白色固體。HPLC-MS tE = 1. 12min (UV254J ；式 C9HltlN2O2 的質(zhì)量計(jì)算值178. 1 ；實(shí)測值LCMSm/z 179. 1 (M+H)。使用上述方法并替換適當(dāng)?shù)钠鹗荚现苽湟韵轮虚g體化合物 實(shí)施例12制備化合物12D 步驟A-合成化合物12A將1-溴-2-氟-3-硝基-苯(440mg，2. Ommol)溶解于甲基胺的THF溶液中 (2M，10.0mL)。將混合物在密封的燒瓶中加熱到60°C并將其在該溫度攪拌12小時。然 后將反應(yīng)混合物真空濃縮并將得到的殘余物溶解于EtOAc并依次用水和鹽水洗滌，然后 用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮，得到化合物12A，其不經(jīng)經(jīng)一步純化使用。HPLC-MS tE = 1. 80min (UV254nm)；式 C6H7N3O2 的質(zhì)量計(jì)算值230. 0 ；實(shí)測值LCMS m/z231. 1 (M+H)。步驟B-合成化合物12B將化合物12A(410mg，1. 8mmol)和鐵粉(lOlmg，18mmol)溶解于 AcOH(IOmL)。將混 合物在25°C攪拌12小時，然后過濾并將濾液真空濃縮。將得到的殘余物溶解于EtOAc并 用NaHCO3飽和水溶液洗滌，隨后用鹽水洗滌，然后用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮，得到化 合物12B，其不經(jīng)經(jīng)一步純化使用。HPLC-MS tE = 0. 82min (UV254J ；式C6H7N3O2的質(zhì)量計(jì)算 值200. 0 ；實(shí)測值=LCMS m/z 201. 1 (M+H)。 步驟C-合成化合物12C使用實(shí)施例7，步驟C中所述的方法從化合物12B制備化合物12C。HPLC-MS tE = 1. 52min (UV254J ；式 C7H7N3O 的質(zhì)量計(jì)算值=226. 0 ；實(shí)測值=LCMS m/z 227. 1 (M+H)。步驟D-合成化合物12D將化合物12C(363mg, 1. 6mmol), K3PO4 (1. 02g，4. 8mmol)和 Pd(dppf)Cl2(5% mmol) 溶解于1，4-二氧雜環(huán)己烷(5mL)并將得到的溶液置于氬氣氣氛下。向這個溶液中加入環(huán) 丙烷硼酸(250mg，2. 9mmol)，將反應(yīng)加熱到90°C并將其在該溫度攪拌12小時。將反應(yīng)混合 物用EtOAc稀釋，依次用去離子水和鹽水洗滌，然后用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。得到 的殘余物使用快速柱色譜法純化(硅膠，乙酸乙酯作為洗脫劑)，得到化合物12D，為白色固 體。HPLC-MS tE = 1. 34min (UV254J ；式 C11H12N2O 的質(zhì)量計(jì)算值=188. 1 ；實(shí)測值=LCMS m/z 189. 1 (M+H)。實(shí)施例13制備化合物13C 步驟A-合成化合物13A將化合物12C (454mg, 2. Ommol)溶解于DMF (IOmL)并將得到的溶液冷卻到0°C。小 心地加入NaH(88mg，2. 2mmol)并將得到的反應(yīng)在0°C攪拌10分鐘，然后滴加SEMCl (367mg, 2. 2mmol)并使混合物自然回溫到室溫并攪拌約15小時。然后加入NH4Cl飽和水溶液以猝 滅反應(yīng)，并將混合物用EtOAc提取(40mLx 3)。合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮，并將得到的殘余物使用快速柱色譜法純化(硅膠，30% EtOAc/己烷)，得到化合物 13A(688mg)，為油狀物。HPLC-MS tE = 2. 32min(UV254J ；式 C14H21BrN2O2Si 的質(zhì)量計(jì)算值 356. 1 ；實(shí)測值:LCMSm/z 329. 1 (M+H- 二甲基)。步驟B-合成化合物13B在氬氣氣氛下，將化合物13A(122mg，0. 34mmol)與 Pd2 (dba) 3(18mg，0· 02讓ol)， BINAP(25mg，0. 04mmol)，叔丁醇鈉(45mg，0. 45mmol)，嗎啉(35mg，0. 4mmol)和甲苯(2mL) 混合。將得到的反應(yīng)加熱到10(TC并在該溫度攪拌1小時。在冷卻到室溫之后，混合物用 EtOAc (50mL)稀釋并用NH4Cl (aq.)，鹽水洗滌，然后用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。得 到的殘余物使用快速柱色譜法純化(硅膠，50% EtOAc/己烷)，得到化合物13B(99mg)。 HPLC-MS tE = 2. Ilmin (UV254J ；式 C18H29N3O3Si 的質(zhì)量計(jì)算值=363. 2 ；實(shí)測值=LCMS m/z 364. 1 (M+H)。步驟C-合成化合物13C將化合物13B(99mg，0. 27mmol)溶解于含4N HCl的二氧雜環(huán)己烷(4mL)中。將混 合物加熱到60°C并在該溫度攪拌2小時。在濃縮之后，將MeOH(5mL)和Et3N(ImL)加入并 在微波中將反應(yīng)加熱到80°C并將其在該溫度攪拌10分鐘。在冷卻到室溫之后，將混合物真 空濃縮并將得到的殘余物使用快速柱色譜法純化(硅膠，二氯甲烷/MeOH = 95 5)，得到 化合物 13C，為黃色固體(52mg)。HPLC-MS tE = 1. 28min (UV254J ；式 C12H15N3O2 的質(zhì)量計(jì)算 值233. 1 ；實(shí)測值=LCMS m/z 234. 2 (M+H)。實(shí)施例14制備化合物14B 步驟A-合成化合物14A將2-氯-3-硝基噻吩(lg，6. Immo 1)溶解于THF(20mL)并用甲基胺(2M，在THF 中，6mL)處理。將得到的反應(yīng)室溫?cái)嚢?小時，然后真空濃縮，得到化合物14A，，其不經(jīng)進(jìn) 一步純化用于隨后步驟。HPLC-MStE = 1. 23min (UV254nm)；式C5H6N2O2S的質(zhì)量計(jì)算值233. 1 ； 實(shí)測值:LCMS m/z 159. 1 (M+H)。步驟B-合成化合物14B將化合物14A聚集在DMF (5mL)中并向得到的溶液加入CDI (988mg，6. Immo 1)。將 反應(yīng)加熱到110°C并將其在該溫度攪拌1小時，然后冷卻到室溫并真空濃縮。將得到的殘余 物溶解于甲醇(20mL)并在氬氣下加入10%Pd/C。將反應(yīng)在氫氣(20psi)下攪拌4小時，然 后過濾并將濾液真空濃縮。得到的殘余物使用快速柱色譜法純化(硅膠，二氯甲烷MeOH =95 5)，得到化合物 14B，為固體(280mg)。HPLC-MS tE = 0. 98min (UV254nm)；式 C6H6N2OS 質(zhì)量計(jì)算值=154. 0 ；實(shí)測值=LCMS m/z 155. 1 (M+H)。實(shí)施例15制備化合物15F
步驟A-合成化合物15A將4-氨基噻吩-3-甲酸甲酯(6. 57g，33. 9mmol)聚集在1，4-二氧雜環(huán)己烷(25mL) 中并將得到的溶液冷卻到0°c。向經(jīng)過冷卻的溶液加入5% Na2CO3水溶液，隨后加入二碳酸 二叔丁酯(18.6g，85.2mm0l)的二氧雜環(huán)己烷溶液(25mL)。去掉冷卻浴并使反應(yīng)混合物自 然回溫到室溫并在該溫度攪拌16小時。然后加入另一部分的含二碳酸二叔丁酯(3.86g， 17. 7mmol)的1，4_ 二氧雜環(huán)己烷(IOmL)并將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢枇硗獾?4小時，然后用 水和EtOAc稀釋。水層用EtOAc提取并將合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥， 過濾并真空濃縮。得到的殘余物使用硅膠上的快速柱色譜法進(jìn)行純化(20%乙酸乙酯/己 烷)，得到化合物15A，為無色液體。步驟B-合成化合物15B向 0 °C 的化合物 15A(7. 72g, 30mmol)的 DMF(15mL)溶液中加入 NaH (1. 44g, 36mmol)。將反應(yīng)攪拌10分鐘，然后加入碘甲烷(2. 32mL，36mmol)。將反應(yīng)混合物在室 溫?cái)嚢?6小時，然后向反應(yīng)混合物加入NH4Cl飽和水溶液并將混合物用二氯甲烷提取 (3xl5mL)。合并的有機(jī)層用水洗滌，然后用鹽水洗滌，然后用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。 得到的殘余物使用硅膠上的快速柱色譜法進(jìn)行純化(10%乙酸乙酯-己烷)，得到化合物 15B。HPLC-MS tE = 1. 84min (UV254J ；式 C12H17NO4S 的質(zhì)量計(jì)算值=271. 1 ；實(shí)測值=LCMS m/ ζ 294. 1 (M+Na)。步驟C-合成化合物15C將化合物15B(6. 78g,25mmol)聚集在LiOH水溶液(1. 0M, 30mL)中并將得到的反 應(yīng)室溫?cái)嚢?2小時。然后用HCl (1.0N)中和反應(yīng)混合物到pH 5.0-7.0。得到的水溶液用 二氯甲烷提取(3x50mL)并將合并的有機(jī)層依次用水和鹽水洗滌，然后用Na2SO4干燥，過濾 并真空濃縮。得到的殘余物使用硅膠上的快速柱色譜法進(jìn)行純化(50%乙酸乙酯-己烷)， 得到化合物 15C。HPLC-MS tE = 1. 48min (UV254J ；式 C11H15NO4S 的質(zhì)量計(jì)算值=257. 1 ；實(shí)測 值=LCMS m/z 280. 1 (M+Na)。步驟D-合成化合物15D將化合物15C(6. 02g，23. 4mmol)，DPPA(7. 08g，25. 7mmol)禾Π Et3N(3. 59mL， 25. 7mmol)在t_BuOH(30mL)中的混合物加熱到回流并將其在該溫度攪拌12小時。將反應(yīng)混 合物冷卻到室溫，真空濃縮并將得到的殘余物使用硅膠上的快速柱色譜法進(jìn)行純化(20% 乙酸乙酯-己烷)，得到化合物15D。HPLC-MS tE = 1. 20min (UV254J ；式C15H24N2O4S的質(zhì)量 計(jì)算值328. 1 ；實(shí)測值=LCMS m/z 329. 0 (M+H)。
步驟E-合成化合物15E
將化合物15D(6. 63g，20. 2mmol)溶解于含HCl的二氧雜環(huán)己烷(20mL)并將得到 的反應(yīng)攪拌20分鐘。將反應(yīng)混合物真空濃縮并將得到的殘余物使用硅膠上的快速柱色譜 法進(jìn)行純化(50%乙酸乙酯-己烷)，得到化合物15E。步驟F-合成化合物15F將化合物15E(1. 88g，14. 7mmol)溶解于 DMF(IOmL)并力卩入 CDI (2. 86mg， 17. 6mmol)。將反應(yīng)加熱到120°C并將其在該溫度攪拌1小時。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫， 用EtOAc稀釋并用水、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。在真空濃縮之后，粗產(chǎn)物使用硅膠上的快 速柱色譜法進(jìn)行純化(100%乙酸乙酯)，得到化合物15F。HPLC-MS tE = 0. 97min (UV254J ； 式 C6H6N2OS 的質(zhì)量計(jì)算值=154. 0 ；實(shí)測值=LCMS m/zl55. 0 (M+H)。實(shí)施例16制備化合物41和42 步驟A-合成化合物16A將兒茶酚(2. 2g，20. Ommol)溶解于乙醚(IOOmL)并向得到的溶液滴加發(fā)煙硝酸 (l.OmL)。將反應(yīng)室溫?cái)嚢?0分鐘，傾倒在冰水中并將得到的溶液用乙醚提取(3x50mL)。 合并的有機(jī)提取物用10%碳酸鈉溶液中和，用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。得到的殘余 物使用硅膠上的快速柱色譜法進(jìn)行純化(40%乙酸乙酯-己烷)，得到化合物16A。 步驟B-合成化合物16B將化合物16A(1. 10g，7. lmol)，1，2-二溴乙烷(9. 33g,49. 7mmol)和無水碳酸鉀 (2. 94g,21.3mmol)在異戊醇(IOOmL)中的混合物加熱到回流并將其在該溫度攪拌7小 時。向反應(yīng)混合物加入另外的1，2_ 二溴乙烷(6. 57g,35. Ommol)和無水碳酸鉀(4. 84g， 35. Ommol)并將反應(yīng)回流攪拌另外的8小時，然后冷卻到室溫。將異戊醇真空除去并將得 到的液體殘余物傾倒在水中，用二氯甲烷提取并將二氯甲烷溶液真空濃縮。得到的殘余物 使用硅膠上的快速柱色譜法進(jìn)行純化(20%乙酸乙酯-己烷)，得到化合物16B，為淺黃色 固體。HPLC-MS tE = 1. 57min (UV254J ；式 C8H7NO4 的質(zhì)量計(jì)算值=181. 0 ；實(shí)測值=LCMS m/z 182. 1 (M+H)。步驟C-合成化合物16C向化合物16B (964mg, 5. 3mmol)的乙酸(2. 5mL)溶液中加入發(fā)煙硝酸(6. OmL)。將 反應(yīng)攪拌1小時，然后傾倒在冰水中并用二氯甲烷提取(2xl0mL)。合并的提取液用10%碳 酸鈉溶液洗滌，用Na2SO4干燥并真空濃縮。得到的殘余物使用硅膠上的快速柱色譜法進(jìn)行純化(20% 乙酸乙酯-己烷)，得到化合物 16C。HPLC-MS tE = 1. 53min (UV254J ；式 C8H6N2O6 的質(zhì)量計(jì)算值=226. 0 ；實(shí)測值=LCMS m/z 227. 1 (M+H)。步驟D-合成化合物16D將化合物16C (588mg，2. 6mmol)溶解于甲基胺的THF溶液(2M，10. OmL)。將反應(yīng)在 密封的燒瓶中加熱到60°C并使其在該溫度靜置12小時，然后真空濃縮。得到的殘余物溶 解于EtOAc并用水、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。在真空濃縮之后，得到化合物16D，為粗制殘 余物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。HPLC-MS tE = 1. 72min (UV254J ；式C9H10N2O4的質(zhì)量計(jì)算值 210. 1 ；實(shí)測值=LCMS m/z 211. 1 (M+H)。步驟E-合成化合物16E將化合物16D(462mg，2. 2mmol)溶解于MeOH(IOmL)并向得到的溶液加入10% Pd/ C。將反應(yīng)在Paar搖動器中在40atm氫化1小時，然后過濾。將濾液濃縮，得到化合物16E 不經(jīng)經(jīng)一步純化使用。HPLC-MStE = 0. 62min (UV254J ；式C12H18N2O2的質(zhì)量計(jì)算值=180. 1 ； 實(shí)測值LCMS m/z 181. 2 (M+H)。步驟F-合成化合物16F將化合物16E(342mg, 1. 9mmol)溶解于 DMF(IOmL)并加入 CDI (373mg，2. 3mmol)。 將混合物加熱到120°C并將其在該溫度攪拌1小時。將混合物冷卻到室溫，用EtOAc稀釋并 用水、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。在濃縮之后，得到的殘余物使用硅膠上的快速柱色譜法進(jìn) 行純化(100%乙酸乙酯)，得到化合物16F，為棕色固體。HPLC-MS tE = 1. 20min (UV254J ； 式 C10H10N2O3 的質(zhì)量計(jì)算值=206. 1 ；實(shí)測值=LCMS m/z207. 1 (M+H)。步驟G-合成化合物41向化合物 16F(293mg, 1. 42mmol),化合物 lA(798mg, 1. 70mmol), CuI (14mg, 0. 07mmol)，反式-1，2-二甲基氨基環(huán)己燒(20mg，0. 14)和 K2CO3 (294mg，2. 13mmol)的混合 物加入二氧雜環(huán)己烷(50mL)。通過將燒瓶交替地連接于真空和氬氣將得到的溶液充分脫 氣。然后將這個得到的混合物加熱到80°C并將其在該溫度攪拌約15小時。在冷卻到室溫 之后，真空除去溶劑。得到的殘余物用吐0(25!^)稀釋并將得到的溶液過濾。所收集的固體 (化合物41)不經(jīng)進(jìn)一步純化用于隨后步驟。HPLC-MStK = 1. 63min (UV254nm)；式C28H31N7O6S 的質(zhì)量計(jì)算值=593. 2 ；實(shí)測值=LCMS m/z 594. 2 (M+H)。步驟H-合成化合物42通過根據(jù)實(shí)施例4中所述的方法將化合物41脫保護(hù)來制備化合物42。HPLC-MS tE = 1. 06min (UV254nm)；式 C23H23N7O4S 的質(zhì)量計(jì)算值=493. 2 ；實(shí)測值=LCMS m/z 494. 2 (M+H)。使用上述方法并替換適當(dāng)?shù)谋讲⑦溥蛲磻?yīng)物，制備以下的本發(fā)明化合物 實(shí)施例17制備化合物58和59: 步驟A-合成化合物17A在氬氣氣氛下，將用無水THF (5mL)覆蓋的鎂屑(0. 86g，35mmol)用幾滴1，2_ 二 溴乙烷活化。向經(jīng)過活化的鎂屑溶液中滴加2-溴-IH-茚(3. 45g，17. 7mmol)的無水 THF(20mL)溶液。將反應(yīng)室溫?cái)嚢?小時，然后將反應(yīng)混合物通過注射器加入到-80°C的 三-異丙氧基-硼烷(4.6mL，20mmol)的無水THF(IOmL)溶液中。使得到的反應(yīng)自然回溫 到室溫并攪拌16小時。將反應(yīng)混合物用冰猝滅并用HCl酸化，然后用乙醚提取(3xl5mL)。 合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。得到的殘余物使用硅膠上的快 速柱色譜法進(jìn)行純化(40%乙酸乙酯/己烷)，得到化合物17A。步驟B-合成化合物58在氬氣下將化合物17A(32mg，0. 2mmol)，化合物 IA (46. 9mg,0. Immo 1)， Pd2 (DBA) 3 (9. 2mg, 0. Olmmol)，S-Phos (8. 2mg, 0. 02mmol)和 K3PO4 (42mg, 0. 2mmol)在 1,4- 二 氧雜環(huán)己烷(3mL)中的混合物加熱到100°C并將其在該溫度攪拌15小時。然后將反應(yīng)混合 物冷卻到室溫，用乙酸乙酯稀釋并過濾通過硅藻土。將濾液真空濃縮并將得到的殘余物使 用 HPLC 純化，得到化合物 58。HPLC-MS tE = 1. 78min (UV254nm)；式 C27H29N5O3 的質(zhì)量計(jì)算值 503. 2 ；實(shí)測值=LCMS m/z 504. 1 (M+H)。步驟C-合成化合物59通過根據(jù)實(shí)施例4中所述的方法將化合物58脫保護(hù)來制備化合物59。HPLC-MS tE = 1. 05min (UV254J ；式 C22H21N5OS 的質(zhì)量計(jì)算值=403. 1 ；實(shí)測值=LCMS m/z 404. 1 (M+H)。實(shí)施例18制備化合物18F 步驟A-合成化合物18A將2-氯-3-硝基苯甲酸(1. Og, 5. Ommol)溶解于二氯甲烷(IOmL)并向得到的溶 液加入過量的三乙胺，隨后加入一滴DMF，然后將溶液冷卻到0°C，加入草酰氯(leq.)并將 反應(yīng)室溫?cái)嚢?小時。將反應(yīng)混合物真空濃縮并將得到的殘余物使用硅膠上的快速柱色譜 法進(jìn)行純化(20%乙酸乙酯/己烷)，得到化合物18A(lg)。HPLC-MS tE = 1. 60min (UV254J ； 式 C8H6ClNO4 的質(zhì)量計(jì)算值=215. 10 ；實(shí)測值=LCMS m/z 216. 10 (M+H)。步驟B-合成化合物18B將化合物18A(lg)溶解于Et0H(15mL)并加入甲基胺(40 %，在水中，2mL)。將混 合物置于密封管中并加熱到160°C，并在該溫度攪拌約15小時。在冷卻到室溫之后，將混 合物真空濃縮并將得到的殘余物使用硅膠上的快速柱色譜法進(jìn)行純化(40%乙酸乙酯/己 烷)，得到化合物 18B(0. 85g)。HPLC-MS tE = 1. 20min (UV254J ；式 C9H10N2O4 的質(zhì)量計(jì)算值 210. 06 ；實(shí)測值=LCMS m/z 211. 10 (M+H)步驟C-合成化合物18C將化合物18B(0. 85g)溶解于乙醇中并向溶液中加入10% Pd/C(50mg)。將反應(yīng)在 大氣壓力的氫氣氣氛下攪拌4小時，然后過濾通過硅藻土并將濾液真空濃縮。得到的殘余 物(化合物18C)不經(jīng)進(jìn)一步純化用于隨后步驟。HPLC-MS tE= 1. OOmin (UV254nm)；式C9H12N2O2 的質(zhì)量計(jì)算值=180. 09 ；實(shí)測值=LCMS m/z 181. 10 (M+H)步驟D-合成化合物18D將化合物18C (360mg,粗品)溶解于 DMF (2mL)并加入 CDI (370mg, 2. 26mmol)。將反 應(yīng)加熱到iio°c并在該溫度攪拌2小時。在冷卻到室溫之后，將反應(yīng)混合物真空濃縮并將得 到的殘余物使用硅膠上的快速柱色譜法進(jìn)行純化(二氯甲烷/MeOH = 98 2到二氯甲烷 /MeOH = 96 4)，得到化合物 18D (311mg)，為白色固體。HPLC-MS tE = 1. 25min (UV254J ； 式 C10H10N2O3 的質(zhì)量計(jì)算值=206. 07 ；實(shí)測值=LCMS m/z 207. 10 (M+H)。步驟E-合成化合物18E將化合物18D(310mg, 1. Ommo 1)溶解于 THF(IOmL)并加入 LiOH 水溶液(lN,2mL)。 將反應(yīng)室溫?cái)嚢杓s15小時，然后真空濃縮。得到的殘余物用IN HCl處理，直到得到的溶液 為PH 5。然后將溶液過濾并將收集的固體在空氣下干燥，得到化合物18E(300mg)。HPLC-MS tE = 0. 90min (UV254J ；式 C9H8N2O3 的質(zhì)量計(jì)算值=192. 1 ；實(shí)測值=LCMS m/zl93. 2 (M+H)。步驟F-合成化合物18F將化合物18E(192mg，Immo 1)溶解于 DMF，并加入 HATU(380mg，leq.)和二異丙基乙基胺(525 μ L，3eq.)。將反應(yīng)室溫?cái)嚢?0分鐘，然后加入吡咯烷(leq.)。將反應(yīng)混合 物室溫?cái)嚢?小時，然后真空濃縮并將得到的殘余物使用硅膠上的快速柱色譜法進(jìn)行純化 (100% 乙酸乙酯)，得到化合物 18F(200mg)。HPLC-MS tE = 1. 40min (UV254nm)；式 C13H15N3O2 的質(zhì)量計(jì)算值=245. 12 ；實(shí)測值=LCMS m/z 246. 10 (M+H)實(shí)施例19制備化合物19F 步驟A-合成化合物19A使用實(shí)施例12中所述的方法從所示起始原料合成化合物19A。HPLC-MS tE = 2. 23min (UV254J ；式 C16H24N2O4Si 的質(zhì)量計(jì)算值=336. 16 ；實(shí)測值=LCMS m/z 337. 2 (M+H)。步驟B-合成化合物19B將化合物19A(350mg，1. Ommo 1)溶解于 THF(IOmL)并加入 LiOH (1N，2mL)。將混合 物室溫?cái)嚢柽^夜。在濃縮之后，加入IN HCl以調(diào)節(jié)pH到5。將固體19B過濾并在空氣下 干燥(309mg)。HPLC-MS tE = 1. 8Imin (UV254J ；式 C15H22N2O4Si 的質(zhì)量計(jì)算值=322. 1 ；實(shí)測 值=LCMS m/z 323. 2(M+H)。步驟C-合成化合物19C使用實(shí)施例18，步驟E中所述的方法將化合物19B (200mg, 0. 62mmol)轉(zhuǎn)化為化合 物 19C(190mg)。HPLC-MS tE = 1. 76min (UV254nm)；式 C15H24N2O3Si 的質(zhì)量計(jì)算值=308. 2 ；實(shí)測 值=LCMS m/z 309. 1(M+H)。步驟D-合成化合物19D將化合物19C (190mg，0. 6mmol)溶解于無水二氯甲烷(IOmL)并加入三乙胺 (140 μ L，0. 6mmol)。將溶液冷卻到0°C，加入MsCl (0. 6mmol)并使得到的反應(yīng)回溫到室溫并 在該溫度攪拌2小時。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋并用水洗滌，然后用鹽水洗滌，然后用 硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到化合物19D，其不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。步驟E-合成化合物19E將化合物19D溶解于DMF (5mL)并加入K2CO3 (138mg, 1. Ommo 1)，隨后加入嗎啉 (0. 5mL)。在室溫?cái)嚢?小時之后，加入EtOAc (IOOmL)并將反應(yīng)混合物用水、鹽水洗滌，并用 Na2SO4干燥。在真空濃縮之后，得到的殘余物(化合物19E)不經(jīng)經(jīng)一步純化使用。HPLC-MS tE = 1. 36min (UV254nm)；式 C19H31N3O3Si 的質(zhì)量計(jì)算值=377. 2 ；實(shí)測值=LCMS m/z378. 3 (M+H)。步驟F-合成化合物19F
使用上述實(shí)施例13，步驟C的方法從化合物19E合成化合物19F。HPLC-MS tE = 0. 49min (UV254nm)；式 C13H17N3O2 的質(zhì)量計(jì)算值=247. 1 ；實(shí)測值=LCMS m/z 248. 2 (M+H)。使用上述實(shí)施例中所述的方法并采用適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)物，制備以下中間體化合物 實(shí)施例20制備化合物60和61 步驟A-合成化合物20B 向4-溴-噻唑-2-甲酸(150mg，0. 72mmol)的DMF (7mL)溶液中加入化合物 20A(292mg，1.0mmol，使用上述方案4中所述的方法制備)，HATU(380mg, 1. Ommol)和二異 丙基乙基胺(525yL，3.0mmol)。將得到的反應(yīng)室溫?cái)嚢杓s15小時，然后真空濃縮。得到 的殘余物使用硅膠上的快速柱色譜法進(jìn)行純化(40%乙酸乙酯/己烷)，得到化合物20B。 HPLC-MS tE = 1. 34min (UV254J ；式 C19H24N5O3SBr 的質(zhì)量計(jì)算值=481. 08 ；實(shí)測值=LCMS m/z 482. 20 (M+H)。步驟B-合成化合物60根據(jù)實(shí)施例3中所述的方法使化合物20B與6_甲氧基異二氫吲哚酮反應(yīng)，得 到化合物 60。HPLC-MS tE = 1. 34min (UV254J ；式 C28H32N6O5S 的質(zhì)量計(jì)算值=564. 22 ；實(shí)測 值=LCMS m/z 565. 20(M+H)。步驟C-合成化合物61使用實(shí)施例4中所述的方法將化合物60脫保護(hù)，得到化合物61。HPLC-MS tE = 1. 34min (UV254J ；式 C23H24N6O5S 的質(zhì)量計(jì)算值=464. 16 ；實(shí)測值=LCMS m/z 465. 20 (M+H)。使用上述方法并替換適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)物，制備以下的本發(fā)明化合物實(shí)施例21CHKISPA 試驗(yàn)這個體外試驗(yàn)利用在桿狀病毒表達(dá)系統(tǒng)中表達(dá)的重組His-CHKl作為酶來源和基 于⑶C25C的生物素化的肽作為底物(生物素-RSGLYRSPSMPENLNRPR)。材料和試劑1)CDC25C Ser 216C-端生物素化肽底物(25mg)，保存于 _20°C，由 Research Genetics 委托合成生物素-RSGLYRSPSMPENLNRPR2595. 4MW2) His-CHKl In House lot P976，235 μ g/mL，保存于 _80°C。3) D-PBS (不含 CaCl 和 MgCl) :GIBC0，Cat. #14190-1444) SPA 珠Amersham，Cat. #SPQ0032 :500mg/ 瓶為500mg的SPA小珠添加IOmL D-PBS來制備50mg/mL的工作濃度。保存于4°C。 水合之后在2周內(nèi)使用。5)帶有結(jié)合的GF/B過濾器的96孔白色微板Packard，Cat. #60051776)頂部密封-96 孔粘性膜Perkin Elmer, Cat. #60051857)96孔無結(jié)合的白色聚苯乙烯板Corning，Cat. #60051778)MgCl2 :Sigma, Cat. #M_82669) DTT =Promega, Cat. #V315510)ATP，保存于 4°C :Sigma，Cat. #A_539411) y 33P-ATP, 1000_3000Ci/mMol =Amersham, Cat. #AH996812)NaCl =Fisher Scientific, Cat. #BP358-21213)H3PO4 85% Fisher, Cat. #A242_50014)Tris-HCL pH 8. 0=Bio-Whittaker, Cat. #16-015V15)十字孢堿，100 μ g :CALBI0CHEM, Cat. #56939716) Hypure 細(xì)胞培養(yǎng)級水，500mL =HyClone, Cat. #SH30529. 02反應(yīng)混合物1)激酶緩沖液50mM Tris pH 8. 0 ；IOmM MgCl2 ；ImM DTT2)His-CHKl，In House Lot P976, MW 30KDa，保存于-80°C。需要6nM以得到 5，000CPM的陽性對照。對于1個板(100個反應(yīng))將8 μ L的 235 μ g/mL(7. 83 μ Μ)儲備溶液稀釋在2mL激酶緩沖液中。這樣得到31nM的混合物。添加 20 μ L/孔。這樣得到6ηΜ的最終反應(yīng)濃度。3)CDC25C生物素化的肽。將CDC25C稀釋為lmg/mL (385 μ Μ)的儲備溶液并保存于_20°C。對于1個板(100
82個反應(yīng))將10 μ L的lmg/mL肽儲備溶液稀釋在2mL激酶緩沖液中。這樣得到1. 925 μ M的 混合物。加入20 μ L/反應(yīng)。這樣得到385ηΜ的最終反應(yīng)濃度。4) ATP 混合物。對于1個板(100個反應(yīng))將10 μ L的ImM ATP (冷的)儲備溶液和2 μ L的新 鮮的Ρ33-ΑΤΡ (20 μ Ci)稀釋在5mL激酶緩沖液中。這樣得到2 μ M ATP (冷的)溶液；添加 50 μ L/孔以啟動反應(yīng)。最終體積為100 μ L/反應(yīng)，由此最終反應(yīng)濃度為1 μ M ATP (冷)和 0. 2μ Ci/ 反應(yīng)。5)終止溶液對于1個板的添加向IOmL洗滌緩沖液2 (2Μ NaCl 1 % H3PO4)中加入ImLSPA小 珠漿液(50mg)；添加100 μ L/孔6)洗滌緩沖液 1 :2M NaCl7)洗滌緩沖液 2 :2M NaCl，1 % H3PO4試驗(yàn)操作 *試驗(yàn)的總反應(yīng)體積。#反應(yīng)終點(diǎn)的最終反應(yīng)體積(添加終止溶液后)。1)將試驗(yàn)化合物在水/10% DMSO中稀釋為需要的濃度，這樣得到在反應(yīng)中為 的最終DMSO濃度。以10 μ L/反應(yīng)分配到適當(dāng)?shù)目字小Ｏ蜿栃詫φ湛?CHK1+⑶C25C+ATP) 和陰性對照孔(僅含CHKl+ATP)添加10 μ L的10% DMSO。2)將酶在冰上解凍-將酶在激酶緩沖液中稀釋到適當(dāng)?shù)臐舛?參見反應(yīng)混合物) 并為每個孔分配20 μ L。3)將生物素化的底物在冰上解凍并在激酶緩沖液中稀釋(參見反應(yīng)混合物)。除 了陰性對照孔之外，添加20 μ L/孔。作為替代，為陰性對照孔添加20 μ L的激酶緩沖液。4)將ATP(冷的)和Ρ33-ΑΤΡ在激酶緩沖液(參見反應(yīng)混合物)中稀釋。添加 50 μ L/孔以啟動反應(yīng)。5)使反應(yīng)在室溫進(jìn)行2小時。6)通過添加100 μ L的SPA小珠/終止溶液(參見反應(yīng)混合物)終止反應(yīng)，保溫 15分鐘后進(jìn)行收集。7)將空白Packard GF/B濾板置于真空過濾裝置(Packard板收集器)中，吸入200mL水通過以潤濕該系統(tǒng)。8)取出該空白板并放入Packard GF/B濾板。9)抽吸反應(yīng)通過該濾板。10)洗滌:200mL/ 洗滌；用 2M NaCl 洗滌 1 次；用 2M NaCl/1% H3PO4 洗滌 1 次。11)使濾板干燥15分鐘。12)將頂部密封-A粘性膜置于濾板頂部。13)濾板在Top Count中進(jìn)行計(jì)數(shù)設(shè)置數(shù)據(jù)模式CPM放射核素手動SPA :P33閃爍器Liq/plast能量范圍低ICmJI^ 根據(jù)從抑制劑化合物的一式雙份的8-點(diǎn)系列稀釋液生成的抑制數(shù)據(jù)繪 制劑量響應(yīng)曲線。將化合物的濃度對％激酶活性繪圖，該％激酶活性是通過用經(jīng)過處理的 樣品的CPM除以未經(jīng)處理樣品的CPM來計(jì)算的。為了生成IC5tl值，然后將劑量響應(yīng)曲線擬 合成標(biāo)準(zhǔn)S形曲線，通過非線性回歸分析導(dǎo)出IC5tl值。使用這個試驗(yàn)檢驗(yàn)了所選的本發(fā)明的噻唑衍生物，得到約InM-約10 μ M的IC5tl 值。實(shí)施例22CDK2 試驗(yàn)桿狀病毒構(gòu)建通過PCR將細(xì)胞周期蛋白E克隆到pVL1393 (Pharmingen, La Jolla,California)中，在氨基末端添加5個組氨酸殘基，以允許在鎳樹脂上純化。表達(dá)的 蛋白大約為45kDa。通過PCR將⑶K2克隆到pVL1393中，在羧基末端添加凝血素抗原表位 標(biāo)簽(YDVPDYAS)。表達(dá)的蛋白大小大約為34kDa。酶產(chǎn)生以相同的感染復(fù)數(shù)(Μ0Ι = 5)將表達(dá)細(xì)胞周期蛋白E和⑶K2的重組桿 狀病毒共感染到SF9細(xì)胞中，進(jìn)行48小時。通過以1000RPM離心10分鐘收集細(xì)胞，然后 以5倍片狀沉淀物體積的溶胞緩沖液使片狀沉淀物在冰上溶胞30分鐘，該緩沖液含50mM Tris pH 8. 0,150mMNaCl, 1% NP40, ImM DTT 和蛋白酶抑制劑(Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany)。以15000RPM使溶胞產(chǎn)物旋轉(zhuǎn)10分鐘，保留上清液。將5mL鎳珠(對 于1升的SF9細(xì)胞)在溶胞緩沖液(Qiagen GmbH, Germany)中洗滌3次。將咪唑加至桿狀 病毒上清液中，使最終濃度為20mM，然后在4°C下與鎳珠保溫45分鐘。用含250mM咪唑的 溶胞緩沖液洗脫蛋白質(zhì)。在2升激酶緩沖液中使洗脫液透析約15小時，該激酶緩沖液含有 50mM Tris pH 8. 0, ImM DTT，IOmM MgCl2,100 μ M原釩酸鈉和 20%甘油。在 _70°C下使酶分 份保存。使用這個試驗(yàn)檢驗(yàn)了所選的本發(fā)明的噻唑衍生物，得到約300nM-約50 μ M的IC5tl 值。實(shí)施例23體外細(xì)胞周期蛋白E/⑶Κ2激酶試驗(yàn)細(xì)胞周期蛋白E/CDK2激酶試驗(yàn)可以如下所述在低蛋白結(jié)合的96-孔板(Corning Inc, Corning, New York)中進(jìn)行。
在激酶緩沖液中將酶稀釋成50 μ g/mL的最終濃度，該激酶緩沖液含有50mM Tris pH 8.0, IOmM MgCl2, ImM DTT，和0. ImM原釩酸鈉。用于這些反應(yīng)的底物為得自組蛋白Hl的 生物素化的肽(得自Amersham，UK)。使底物在冰上解凍，再在激酶緩沖液中稀釋成2 μ Μ。 使試驗(yàn)化合物在10% DMSO中稀釋至期望的濃度。對于每一激酶反應(yīng)，使20 μ L的50 μ g/mL 酶溶液(1 μ g的酶)和20 μ 1的2 μ M底物溶液混合，然后與10 μ L經(jīng)稀釋的化合物合并在 試驗(yàn)用的每個孔中。通過添加50 μ L的2 μ M ATP和0. 1 μ Ci的33Ρ-ΑΤΡ (得自Amersham， UK)來啟動激酶反應(yīng)。使反應(yīng)在室溫進(jìn)行1小時。通過添加200 μ L終止緩沖液并保持15 分鐘來終止反應(yīng),該緩沖液含有0. 1 % Triton X-100，ImM ATP，5mM EDTA和5mg/mL鏈霉 抗生物素蛋白涂覆的SPA小珠(得自Amersham，UK)。然后使用Filtermate通用收集器 (Packard/Perkin Elmer Life Sciences.)，將 SPA 小珠收集到 96-孔 GF/B 濾板(Packard/ Perkin Elmer Life Sciences)中。通過用2M NaCl洗滌小珠2次，然后用含有1 %磷酸的 2M NaCl洗滌小珠2次，以清除非特異性信號。然后可使用例如TopCoimt 96孔液體閃爍計(jì) 數(shù)器(來自 Packard/Perkin Elmer Life Sciences)測定放射信號。IC5tl測定根據(jù)從抑制劑化合物的一式雙份的8-點(diǎn)系列稀釋液生成的抑制數(shù)據(jù)繪 制劑量響應(yīng)曲線。將化合物的濃度對％激酶活性繪圖，該％激酶活性是通過用經(jīng)過處理的 樣品的CPM除以未經(jīng)處理樣品的CPM來計(jì)算的。為了生成IC5tl值，然后將劑量響應(yīng)曲線擬 合成標(biāo)準(zhǔn)S形曲線，可通過非線性回歸分析導(dǎo)出IC5tl值。實(shí)施例24MEKl激酶試驗(yàn)通過Hi-Five細(xì)胞的桿狀病毒感染使全長活性磷酸化MEKl表達(dá)為6X組氨酸標(biāo)記 蛋白(His6-MEKl)，該Hi-Five細(xì)胞用表達(dá)未標(biāo)記的組成型活性的Raf-I的桿狀病毒共感 染。然后將幾毫克的活性His6-MEKl用M-NTA親和色譜純化，接著進(jìn)行凝膠過濾色譜純化。 將具有在亞結(jié)構(gòu)域II中的賴氨酸突變成精氨酸的全長鼠科催化無活性ERK2KR用作底物。 從在IPTG-誘導(dǎo)的BL21D3大腸桿菌中的載體pET32aRC使ERK2KR表達(dá)為生物素化的6X組 氨酸和硫氧還蛋白標(biāo)記的融合蛋白，并通過Ni-NTA親和色譜純化，接著通過Mono Q離子交 換色譜純化。在25°C下，在96孔板中一式兩份進(jìn)行激酶反應(yīng)15min，每孔33 μ L，并且該激 酶反應(yīng)的組成為 20nM His6-MEKl、2yM ERK2KR、2yM ATPUO μ Ci/μ L[ y-33P]-ATPUOmM MgCl2^O. 01% β-辛基葡糖苷、ImM DTT、20mM HEPES pH 7. 5、3% DMSO 和范圍為 20 μ M 降至 0. 08ηΜ的試驗(yàn)化合物。通過添加30 μ L的1. 5% ο-磷酸來終止激酶反應(yīng)，轉(zhuǎn)染到Mi Ilipore Multiscreen-PH板中，并保溫5分鐘以允許ERK2KR結(jié)合。根據(jù)其中在添加酶之前將30 μ L 的1. 5% ο-磷酸添加到每個孔中的預(yù)滅活反應(yīng)來估計(jì)非特異性活性。通過用0. 75% ο-磷 酸真空過濾將終止的板洗滌3次，接著用100%乙醇洗滌2次，并空氣干燥。為每個孔添加 50 μ L的閃爍合劑，再使用Wallac Microbeta 1450JET閃爍計(jì)數(shù)器檢測結(jié)合到ERK2KR中的 33Ρ。使用ActivityBase軟件計(jì)算百分抑制率、IC50和Hill斜率值。使用這個試驗(yàn)檢驗(yàn)了所選的本發(fā)明的噻唑衍生物，得到約IOnM-約100 μ M的IC5tl 值。實(shí)施例25用于MEKlTdF試驗(yàn)的一般操作在白色96-孔PCR板中，使ΙμΜ蛋白與在20μ 1試驗(yàn)緩沖液(25mMHEPES，pH 7.4，300mM NaCl，ImM DTT, 2% DMSO, Sypro Orange 5x)中的微摩爾濃度(通常為 1-50 μ M)的 化合物混合。通過透明條帶將板密封，再置于熱循環(huán)儀(Chromo4，BioRad)上。在從25°C 至95°C熔化期間以每0. 5°C增量監(jiān)測熒光強(qiáng)度。將數(shù)據(jù)輸出到excel表，再經(jīng)過自定義曲 線擬合算法得到TdF Kd值。所有TdF Kd值具有的誤差限為 50%，原因是結(jié)合的熱焓變 化所致的不確定性。使用這個試驗(yàn)檢驗(yàn)了所選的本發(fā)明的噻唑衍生物，得到約1 μ M-約100 μ M的Kd值。實(shí)施例26用于MEKl Delfia酶活性試驗(yàn)的一般操作 使用基于DELFIA (Perkin-Elmer)的酶試驗(yàn)測定化合物的抑制作用，其中測定 了化合物單獨(dú)的抑制％和劑量反應(yīng)曲線(IC5tl測定)。將在緩沖液中的活化的重組人 MEKl (5納摩爾最終濃度)預(yù)保溫10分鐘，之后通過添加包含生物素標(biāo)記的重組MEKl底 物ERK(1微摩最終濃度)啟動反應(yīng)，其中所述的緩沖液包含H印es、氯化鎂、二硫蘇糖醇 和ATP(2微摩爾最終濃度)。使反應(yīng)在20°C運(yùn)行60分鐘，之后通過將反應(yīng)等分樣品轉(zhuǎn) 移到包含DELFIA試驗(yàn)緩沖液(Perkin-Elmer#4002-0010)的ROCHE抗生蛋白鏈菌素微 板(Perkin-Elmertl 1734776001)上中止反應(yīng)。在攪拌下在室溫結(jié)合1小時之后，將板用 DELFIA洗滌緩沖液(Perkin-Elmer#4010-0010)洗滌，隨后為板添加包含磷酸酪氨酸特異 性抗體的DELFIA試驗(yàn)緩沖液(Perkin Elmer#AD0040)并如上所述保溫1小時。在第二次 洗滌之后，通過添加Perkin-Elmer增強(qiáng)溶液(#4001-0010)并隨后在攪拌下保溫10分鐘使 板顯影。在Victor 1420熒光板讀板器上讀取銪熒光。通過將包含化合物的試驗(yàn)與反應(yīng)對 照進(jìn)行對比來測定抑制％和IC5Q。使用這個試驗(yàn)檢驗(yàn)了所選的本發(fā)明的噻唑衍生物，得到約IOnM-約100 μ M的IC5tl 值。實(shí)施例27體外極光TdF試驗(yàn)極光A試驗(yàn)極光體A激酶檢測是在低蛋白質(zhì)結(jié)合的384-孔板(Corning公司)中進(jìn)行。使全 部試劑在冰上解凍。將試驗(yàn)化合物在100% DMSO中稀釋至期望的濃度。每個反應(yīng)物組成 為 8nM 酶(極光體 A，Upstate 目錄 #14-511)、100nM Tamra-PKAtide (Molecular Devices, 5TAMRA-GRTGRRNSIC00H)、25 μ M ATP (Roche)、ImM DTT (Pierce)及激酶緩沖液(IOmM Tris, IOmM MgC12，0. 01%吐溫 20)。將含有 TAMRA-PKAtide、ATP、DTT 及激酶緩沖液的 14μ L 的 每個反應(yīng)與IyL的經(jīng)稀釋的化合物合并。通過添加5μ L稀釋的酶，使激酶反應(yīng)開始。使 反應(yīng)在室溫下進(jìn)行2小時。通過添加60 μ L IMAP小珠(1 400珠粒，在遞增性(94. 7% 緩沖液A 5. 3%緩沖液B) IX緩沖液，24mM NaCl中)使反應(yīng)停止。在另外的2小時后，使用 Analyst AD (Molecular devices)測定熒光極化。極光B試驗(yàn)極光A激酶試驗(yàn)在低蛋白質(zhì)結(jié)合的384-孔板(Corning公司)中進(jìn)行。使全部 試劑在冰上解凍。將試驗(yàn)化合物在100% DMSO中稀釋至期望的濃度。每個反應(yīng)物包含 26nM 酶(極光體 B，Invitrogen cat#pv3970)、IOOnM Tamra-PKAtide (Molecular Devices,5TAMRA-GRTGRRNSIC00H)、50 μ M ATP (Roche)、ImM DTT (Pierce)及激酶緩沖液(IOmM Tris, 10mMMgC12,0. 01% 吐溫 20)。將含有 TAMRA-PKAtide、ATP、DTT 及激酶緩沖液的 14 μ L 的每 個反應(yīng)與Iy L的經(jīng)過稀釋的化合物合并。通過添加5μ L稀釋的酶，使激酶反應(yīng)開始。使 反應(yīng)在室溫下進(jìn)行2小時。通過添加60 μ L IMAP小珠(1 400珠粒，在遞增性(94. 7% 緩沖液A 5. 3%緩沖液B) IX緩沖液，24mM NaCl中)使反應(yīng)停止。在另外的2小時后，使用 Analyst AD (Molecular devices)測定熒光極化。IC50 測定從一式兩份的試驗(yàn)化合物的8-點(diǎn)系列稀釋生成的抑制數(shù)據(jù)繪制劑量反應(yīng)曲線。 將化合物的濃度對激酶活性作圖，該激酶活性是通過熒光極化度數(shù)計(jì)算得到的。為了生成 IC50值，然后將劑量反應(yīng)曲線擬合成標(biāo)準(zhǔn)S狀曲線，并通過非線性回歸分析導(dǎo)出IC5tl值。使用這個試驗(yàn)檢驗(yàn)了所選的本發(fā)明的噻唑衍生物，得到約InM-約ΙΟΟμΜ的Kd值。噻唑衍牛物的用涂所述噻唑衍生物可用于治療或預(yù)防患者的病況?？赏ㄟ^給予有效量的至少一種噻唑衍生物來治療的其它疾病或病癥包括但不限 于在美國專利6，413，974中公開的那些，所述專利被全文并入本文作為參考。治療或預(yù)防心血管疾病所述噻唑衍生物可用于治療或預(yù)防患者的心血管疾病。因此，在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療患者的心血管疾病的方法，包括對患者 給予有效量的一種或多種噻唑衍生物。可使用本發(fā)明方法治療或預(yù)防的心血管疾病的說明性實(shí)例包括但不限于動脈粥 樣硬化、充血性心力衰竭、心律不齊、心肌梗塞、心房纖維性顫動、心房撲動、循環(huán)性休克、左 心室肥大、心室性心搏過速、室上性心動過速、冠狀動脈病、心絞痛、感染性心內(nèi)膜炎、非感 染性心內(nèi)膜炎、心肌病、外周動脈疾病、雷諾氏病、深靜脈血栓形成、主動脈瓣狹窄、二尖瓣 狹窄、肺動脈狹窄和三尖瓣狹窄。在一個實(shí)施方案中，所述心血管疾病為動脈粥樣硬化。在另一個實(shí)施方案中，所述心血管疾病為充血性心力衰竭。在另一個實(shí)施方案中，所述心血管疾病為冠狀動脈病。治療或預(yù)防CNS病癥所述噻唑衍生物可用于治療或預(yù)防患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)病癥。因此，在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療患者的CNS病癥的方法，包括對患者給 予有效量的一種或多種噻唑衍生物?？墒褂帽景l(fā)明方法治療或預(yù)防的CNS病癥的說明性實(shí)例包括但不限于中樞神經(jīng) 系統(tǒng)活動不足、中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動過度、神經(jīng)變性疾病、阿爾茨海默病、肌萎縮性側(cè)索硬化 (ALS)、克雅病、亨廷頓舞蹈病、多發(fā)性硬化、萊維體病癥、痙攣病癥、圖雷綜合癥、帕金森病、 皮克病、朊病毒病或精神分裂癥、癲癇癥、偏頭痛、焦慮癥、雙相性精神障礙、抑郁癥、注意力 不足活動過度病癥(ADHD)和癡呆。在一個實(shí)施方案中，所述CNS病癥為阿爾茨海默病。在另一個實(shí)施方案中，所述CNS病癥為帕金森病。在另一個實(shí)施方案中，所述CNS病癥為ALS。
治療或預(yù)防病毒感染所述噻唑衍生物可用于治療或預(yù)防患者的病毒感染。因此，在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療患者的病毒感染的方法，包括對患者給 予有效量的一種或多種噻唑衍生物?？墒褂帽景l(fā)明方法治療或預(yù)防的病毒感染的說明性實(shí)例包括但不限于HIV、人乳 頭狀瘤病毒(HPV)、皰疹病毒、痘病毒、埃-巴二氏病毒、辛德畢斯病毒和腺病毒。在一個實(shí)施方案中，所述病毒感染為HIV。在另一個實(shí)施方案中，所述病毒感染為HPV。治療或預(yù)防真菌感染所述噻唑衍生物可用于治療或預(yù)防患者的真菌感染。因此，在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療患者的真菌感染的方法，包括對患者給 予有效量的一種或多種噻唑衍生物?？墒褂帽景l(fā)明方法治療或預(yù)防的真菌感染的說明性實(shí)例包括但不限于曲霉病、芽 生菌病、念珠菌病、球孢子菌、隱球菌病、組織胞漿菌病、機(jī)會真菌(包括酵母菌和霉菌)、毛 霉菌病、足分支菌病、巴西芽生菌病和孢子絲菌病。在一個實(shí)施方案中，所述真菌感染為念珠菌病。辦予頁帖舌·所述噻唑衍生物可以是蛋白激酶的抑制劑、調(diào)制劑或調(diào)節(jié)劑，并可用于治療或預(yù) 防患者的與蛋白激酶活性有關(guān)的疾病。因此，在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療患者的與蛋白激酶活性有關(guān)的疾病的 方法，包括對患者給予有效量的一種或多種噻唑衍生物?？墒褂帽景l(fā)明方法治療或預(yù)防的與蛋白激酶活性有關(guān)的疾病的說明性實(shí)例包括 但不限于細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(⑶K)，諸如⑶K1，⑶K2，⑶K3，⑶K4，⑶K5，⑶K6和⑶K7， CDK8 ；極光激酶，諸如極光-A，極光-B和極光-C ；分裂素活化的蛋白激酶(MAPK/ERK)；糖 原合酶激酶3 (GSK3 β ) ；c-Met激酶，諸如c-Met ；Pim-I激酶；關(guān)卡激酶諸如Chkl和Chk2 ； 酪氨酸激酶，諸如HER亞家族(包括例如EGFR(HERl)，HER2，HER3和HER4)，胰島素亞家族 (包括例如，INS-R, IGF-IR，IR，禾口 IR-R), PDGF亞家族(包括例如，PDGF- α和β受體， CSFIR，c-kit和FLK-I I), FLK家族(包括例如，激酶插入結(jié)構(gòu)域受體(KDR)，胎兒肝臟激 酶-1 (FLK-I)，胎兒肝臟激酶-4(FLK-4)和fms-樣酪氨酸激酶_1 (flt-Ι))；非受體蛋白酪 氨酸激酶，例如，LCK, Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack,和 LIMK ；和生 長因子受體酪氨酸激酶，諸如VEGF-R2，F(xiàn)GF-R，TEK, Akt激酶等。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供在有需要的患者中抑制一種或多種關(guān)卡激酶的方 法，包括對患者給予治療有效量的至少一種噻唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、 酯、前體藥物或立體異構(gòu)體。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供在有需要的患者中治療與一種或多種關(guān)卡激酶 有關(guān)的疾病或延緩其進(jìn)展的方法，包括對患者給予治療有效量的至少一種噻唑衍生物或其 藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯、前體藥物或立體異構(gòu)體。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療一種或多種與關(guān)卡激酶有關(guān)的疾病的方 法，包括對需要這種治療的患者給予至少一種噻唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯、前體藥物或立體異構(gòu)體，以及至少一種另外的抗癌劑，其中所述至少一種噻唑衍生 物和至少一種抗癌劑的量產(chǎn)生治療作用。在又一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供在有需要的患者中治療與一種或多種關(guān)卡激酶 有關(guān)的疾病或延緩其進(jìn)展的方法，包括對患者給予治療有效量的藥物組合物，所述藥物組 合物包括與至少一種藥學(xué)上可接受的載體組合的至少一種噻唑衍生物或其藥學(xué)上可接受 的鹽、溶劑合物、酯、前體藥物或立體異構(gòu)體。在一個實(shí)施方案中，要加以抑制、調(diào)制或調(diào)節(jié)的關(guān)卡激酶是Chkl。在另一個實(shí)施方 案中，要加以抑制、調(diào)制或調(diào)節(jié)的關(guān)卡激酶是Chk2。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供在有需要的患者中抑制一種或多種酪氨酸激酶的 方法，包括對患者給予治療有效量的至少一種噻唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合 物、酯、前體藥物或立體異構(gòu)體。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供在有需要的患者中治療與一種或多種酪氨酸激 酶有關(guān)的疾病或延緩其進(jìn)展的方法，包括對患者給予治療有效量的至少一種噻唑衍生物或 其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯、前體藥物或立體異構(gòu)體。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療一種或多種與酪氨酸激酶有關(guān)的疾病的方 法，包括對需要這種治療的患者給予至少一種噻唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合 物、酯、前體藥物或立體異構(gòu)體，以及至少一種另外的抗癌劑，其中所述至少一種噻唑衍生 物和至少一種抗癌劑的量產(chǎn)生治療作用。在又一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供在有需要的患者中治療與一種或多種酪氨酸激 酶有關(guān)的疾病或延緩其進(jìn)展的方法，包括對患者給予治療有效量的藥物組合物，所述藥物 組合物包括與至少一種藥學(xué)上可接受的載體組合的至少一種噻唑衍生物或其藥學(xué)上可接 受的鹽、溶劑合物、酯、前體藥物或立體異構(gòu)體。在特定的實(shí)施方案中，要加以抑制、調(diào)制或調(diào)節(jié)的所述酪氨酸激酶是 VEGFR(VEGF-R2)，EGFR, HER2, SRC, JAK 或 TEK，或其組合。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供抑制有需要的患者的一種或多種Pim-I激酶的方 法，包括對患者給予治療有效量的至少一種噻唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、 酯、前體藥物或立體異構(gòu)體。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供在有需要的患者中治療與一種或多種Pim-I激 酶有關(guān)的疾病或延緩其進(jìn)展的方法，包括給予治療有效量的至少一種噻唑衍生物或其藥學(xué) 上可接受的鹽、溶劑合物、酯、前體藥物或立體異構(gòu)體。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療一種或多種與Pim-I激酶有關(guān)的疾病的方 法，包括對需要這種治療的患者給予至少一種噻唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合 物、酯、前體藥物或立體異構(gòu)體，以及至少一種另外的抗癌劑，其中所述至少一種噻唑衍生 物和至少一種抗癌劑的量產(chǎn)生治療作用。在又一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供在有需要的患者中治療與一種或多種Pim-I激 酶有關(guān)的疾病或延緩其進(jìn)展的方法，包括對患者給予治療有效量的藥物組合物，所述藥物 組合物包括與至少一種藥學(xué)上可接受的載體組合的至少一種噻唑衍生物或其藥學(xué)上可接 受的鹽、溶劑合物、酯、前體藥物或立體異構(gòu)體。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療一種或多種與一極光激酶有關(guān)的疾病的方法，包括對需要這種治療的患者給予至少一種噻唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合 物、酯、前體藥物或立體異構(gòu)體，以及至少一種另外的抗癌劑，其中所述至少一種噻唑衍生 物和至少一種抗癌劑的量產(chǎn)生治療作用。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供在有需要的患者中治療與一種或多種極光激酶 有關(guān)的疾病或延緩其進(jìn)展的方法，包括對患者給予治療有效量的藥物組合物，所述藥物組 合物包括與至少一種藥學(xué)上可接受的載體組合的至少一種噻唑衍生物或其藥學(xué)上可接受 的鹽、溶劑合物、酯、前體藥物或立體異構(gòu)體。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療一種或多種與細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶有關(guān) 的疾病的方法，包括對需要這種治療的患者給予一定量的第一化合物，和一定量的至少一 種第二化合物，其中第一化合物是噻唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯、前體 藥物或立體異構(gòu)體，第二化合物是不同于所述噻唑衍生物的抗癌劑，其中第一化合物和第 二化合物的量產(chǎn)生治療作用。所述噻唑衍生物還可以用于抑制編碼蛋白質(zhì)激酶的致癌基因。這種致癌基因的非 限制性實(shí)例包括C-Met。治療或預(yù)防增殖件病癥所述噻唑衍生物可用于治療或預(yù)防患者的增殖性病癥。因此，在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療患者的增殖性病癥的方法，包括對患者 給予有效量的一種或多種噻唑衍生物。可使用本發(fā)明方法治療或預(yù)防的增殖性病癥的說明性實(shí)例包括但不限于癌癥、動 脈粥樣硬化、良性前列腺過度增生、家族性腺瘤病息肉病、神經(jīng)纖維瘤病、動脈粥樣硬化、肺 纖維化、關(guān)節(jié)炎、銀屑病、腎小球腎炎、血管成形術(shù)或血管外科手術(shù)之后的再狹窄、肥厚性瘢 痕形成、炎癥性腸病、移植排斥、內(nèi)毒素性休克、特發(fā)性肺纖維化、硬皮病和肝硬化。誘導(dǎo)或抑制細(xì)胞凋亡所述噻唑衍生物可用于誘導(dǎo)或抑制患者的細(xì)胞凋亡。因此，在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供誘導(dǎo)或抑制患者的細(xì)胞凋亡的方法，包括對 患者給予有效量的一種或多種噻唑衍生物。在多種人類疾病中，細(xì)胞凋亡響應(yīng)是異常的，作為細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)劑，所述噻唑衍生 物可用于治療癌癥、病毒感染、預(yù)防HIV感染個體的AIDS發(fā)展、自身免疫性疾病(包括但不 限于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、紅斑狼瘡、自身免疫介導(dǎo)的腎小球腎炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、炎 癥性腸病、和自身免疫糖尿病)、神經(jīng)變性病癥(包括但不限于阿爾茨海默病、AIDS相關(guān)癡 呆、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化、色素性視網(wǎng)膜炎、脊髓性肌萎縮和小腦變性)、脊髓發(fā)育 異常綜合征、再生障礙性貧血、與心肌梗塞、中風(fēng)和再灌注損傷有關(guān)的缺血性損傷、心律不 齊、動脈粥樣硬化、毒素誘導(dǎo)的或酒精相關(guān)的肝臟疾病、血液學(xué)疾病(包括但不限于慢性貧 血癥和再生障礙性貧血)、肌骨胳系統(tǒng)退行性疾病(包括但不限于骨質(zhì)疏松癥和關(guān)節(jié)炎)、 阿司匹林敏感性鼻竇炎、囊性纖維化、多發(fā)性硬化、腎臟疾病和癌癥疼痛。治療或預(yù)防癌癥所述噻唑衍生物可用于治療或預(yù)防患者的癌癥。因此，在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療患者的癌癥的方法，包括對患者給予有 效量的一種或多種噻唑衍生物。
可以使用本發(fā)明方法治療或預(yù)防的癌癥的說明性實(shí)例包括但不限于膀胱、乳房、 結(jié)腸、直腸、腎臟、肝臟、肺(包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、間皮瘤和巨細(xì)胞癌)、頭和頸、 食管、膽囊、卵巢、胰腺、胃、子宮頸、甲狀腺、前列腺和皮膚(包括鱗狀細(xì)胞癌和黑素瘤)的 癌癥；淋巴系統(tǒng)的造血性腫瘤(包括但不限于白血病，諸如急性淋巴細(xì)胞白血病、慢性淋巴 細(xì)胞白血病或急性成淋巴細(xì)胞白血??；淋巴瘤，諸如B細(xì)胞淋巴瘤、T細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金淋 巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛細(xì)胞淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、骨髓瘤或伯基特淋巴瘤)；未明原因 的癌癥；骨髓系統(tǒng)的造血性腫瘤，包括但不限于急性和慢性的粒性白血病、脊髓發(fā)育異常綜 合征和早幼粒細(xì)胞性白血??；間質(zhì)起源的腫瘤，包括但不限于纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤；中 樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤，包括但不限于腦腫瘤，諸如星形細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠 質(zhì)瘤(諸如多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤)或神經(jīng)鞘瘤；和其它腫瘤，包括精原細(xì)胞瘤、惡性畸胎瘤、 骨肉瘤、色素性干皮癥、角化棘細(xì)胞瘤、甲狀腺毛囊癌和卡波西肉瘤。所述噻唑衍生物可用 于治療原發(fā)性和/或轉(zhuǎn)移性癌癥。所述噻唑衍生物還可以用于癌癥的化學(xué)預(yù)防。化學(xué)預(yù)防定義為通過阻斷引發(fā)致突 變事件或通過阻斷已經(jīng)遭受傷害的惡化前細(xì)胞的進(jìn)展或抑制腫瘤復(fù)發(fā)而抑制侵襲性癌癥 的發(fā)展。所述噻唑衍生物還可以用于抑制腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移。在一個實(shí)施方案中，所治療或預(yù)防的癌癥選自乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌、前列腺 癌、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌、白血病和淋巴瘤。在另一個實(shí)施方案中，所治療或預(yù)防的癌癥選自乳腺癌，結(jié)腸直腸癌，肺癌和前 列腺癌。在一個實(shí)施方案中，所治療或預(yù)防的癌癥為乳腺癌。在另一個實(shí)施方案中，所治療或預(yù)防的癌癥為肺癌。在另一個實(shí)施方案中，所治療或預(yù)防的癌癥為結(jié)腸直腸癌。在又一個實(shí)施方案中，所治療或預(yù)防的癌癥為前列腺癌。在又一個實(shí)施方案中，所治療或預(yù)防的癌癥為白血病。在又一個實(shí)施方案中，所治療或預(yù)防的癌癥為淋巴瘤。在一個實(shí)施方案中，治療或預(yù)防的癌癥是實(shí)體瘤。在另一個實(shí)施方案中，治療或預(yù)防的癌癥是血液或淋巴的癌癥。在一個實(shí)施方案中，治療或預(yù)防的癌癥是原發(fā)癌。在另一個實(shí)施方案中，治療或預(yù)防的癌癥是轉(zhuǎn)移性癌癥。在另一個實(shí)施方案中，患者正在由于原發(fā)癌和轉(zhuǎn)移性癌癥接受治療。組合治療在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療患者的病況的方法，所述方法包括對患者給 藥一種或多種噻唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物，以及至少一種 非噻唑衍生物的另外的治療劑，其中給藥量合起來對于治療或預(yù)防病況是有效的?？捎糜诒景l(fā)明方法的另外的治療劑包括但不限于抗癌劑、可用于治療心血管疾病 的藥物、可用于治療CNS病癥的藥物、抗病毒藥、抗真菌藥、抗增殖藥、抗脫發(fā)藥、抗炎藥、可 用于治療蛋白激酶相關(guān)病癥的藥物、抗缺血藥或這些藥物的兩種或更多種的任何組合。在另一個實(shí)施方案中，其它治療劑是可用于減少噻唑衍生物的任何可能的副作用的藥物。這種可能的副作用包括但不限于惡心、嘔吐、頭痛、發(fā)熱、昏睡、肌肉酸痛、腹瀉、全 身疼痛、和注射部位的疼痛。在對需要這種給藥的患者給予組合治療時，所述組合治療的各種治療劑、或包括 治療劑的一種或多種組合物可以以任何順序給藥，諸如例如，順序給藥、并行給藥、共同給 藥、同時給藥等。在這種組合治療中的各種活性劑的量可以是不同的量(不同劑量)或相 同的量(相同劑量)。在一個實(shí)施方案中，所示一種或多種噻唑衍生物在另外的治療劑發(fā)揮其預(yù)防或治 療作用時給藥，或者反之亦然。在另一個實(shí)施方案中，所述一種或多種噻唑衍生物和另外的治療劑以在將這種試 劑作為用于治療病況的單獨(dú)療法時通常使用的劑量給藥。在另一個實(shí)施方案中，所述一種或多種噻唑衍生物和另外的治療劑的給藥劑量低 于在將這種試劑作為用于治療病況的單獨(dú)療法時通常使用的劑量。在又一個實(shí)施方案中，所述一種或多種噻唑衍生物和另外的治療劑協(xié)同地起作 用，并且給藥劑量低于在將這種試劑作為用于治療病況的單獨(dú)療法時通常使用的劑量。在一個實(shí)施方案中，所述一種或多種噻唑衍生物和另外的治療劑存在于同一組合 物中。在一個實(shí)施方案中，這種組合物適合于口服給藥。在另一個實(shí)施方案中，這種組合物 適合于靜脈內(nèi)給藥。所述一種或多種噻唑衍生物和另外的治療劑可以相加地或協(xié)同地起作用。協(xié)同的 組合可以允許使用較低劑量的一種或多種試劑和/或降低組合治療的一種或多種試劑的 給藥頻率。一種或多種試劑的較低劑量或較低給藥頻率可以降低治療的毒性而不降低治療 的效力。在一個實(shí)施方案中，一種或多種噻唑衍生物和另外的治療劑的給藥可以抑制病況 對這些藥物中的一種或多種的耐藥性。在一個實(shí)施方案中，所述另外的治療劑以其已知的治療有效劑量使用。在另一個 實(shí)施方案中，所述另外的治療劑以其通常處方的劑量使用。在另一個實(shí)施方案中，所述另外 的治療劑的使用劑量低于其通常處方的劑量或其已知的治療有效劑量。用于治療或預(yù)防病況的在本發(fā)明的組合治療中使用的其它試劑的劑量和給藥方 案可以由在場的臨床醫(yī)師來決定并考慮到包裝說明書中批準(zhǔn)的劑量和給藥方案；患者的年 齡、性別和一般健康狀況；病毒感染或相關(guān)疾病或病癥的類型和嚴(yán)重度。在組合給藥時，用 于治療上述疾病或病況的噻唑衍生物和其它試劑可以同時給藥或順序給藥。這在組合的各 組分以不同的劑量給藥時間表給予時特別有用例如，一個組分每天給藥一次，而另一個組 分每六小時給藥一次；或者在所述組合物不同的情況中特別有用，例如一個是片劑，而另一 個是膠囊。因此包括單獨(dú)的劑型的藥包是有利的。通常，所述一種或多種噻唑衍生物和另外的治療劑在作為組合治療給藥時的總?cè)?劑量可為約0. 1-約2000mg/天，但是取決于治療的目標(biāo)、患者和給藥途徑，其必然會有所變 化。在一個實(shí)施方案中，所述劑量為約0.2-約IOOmg/天，作為單個劑量或作為2-4個分開 的劑量給藥。在另一個實(shí)施方案中，所述劑量為約1-約500mg/天，作為單個劑量或作為 2-4個分開的劑量給藥。在另一個實(shí)施方案中，所述劑量為約1-約200mg/天，作為單個劑 量或作為2-4個分開的劑量給藥。在又一個實(shí)施方案中，所述劑量為約1-約IOOmg/天，作為單個劑量或作為2-4個分開的劑量給藥。在再一個實(shí)施方案中，所述劑量為約1-約 50mg/天，作為單個劑量或作為2-4個分開的劑量給藥。在另一個實(shí)施方案中，所述劑量為 約1-約20mg/天，作為單個劑量或作為2-4個分開的劑量給藥。用于治療癌癥的組合治療本發(fā)明的化合物還可以用于與一種或多種單獨(dú)的抗癌療法(諸如，手術(shù)、放射治 療、生物學(xué)療法(例如，抗癌疫苗療法))和/或至少一種不同于噻唑衍生物的另外的抗癌 劑的給藥相組合(一起給予或以任何順序依次給予)，用以治療或預(yù)防患者的癌癥。本發(fā)明 的化合物可以與另外的抗癌劑存在于同一劑量單元中或者存在于單獨(dú)的劑量單元中。適用于與本發(fā)明化合物并用的另外的抗癌劑(也稱為抗腫瘤劑)的非限制性 實(shí)例包括細(xì)胞生長抑制劑、胞毒劑(諸如例如但不限于DNA干擾劑(例如順鉬或多柔 比星))；紫杉烷類(例如泰索帝(taxotere)、紅豆杉醇)；拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑(例 如依托泊苷或替尼泊苷)；拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑(例如依立替康(或CPT-11)、坎斯達(dá) (camptostar)、或拓?fù)涮婵?；微管蛋白干擾劑(例如紫杉醇、多西他賽(docetaxel)或 埃坡霉素(印othilones))；激素藥(例如他莫西芬)；胸苷酸(thymidilate)合成酶抑 制劑(例如5-氟尿嘧啶)；抗代謝劑(例如甲氨喋呤(methoxtrexate))；烷化劑(例如 替莫唑胺(TEM0DAR ，得自 Schering-Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey)、 環(huán)磷酰胺)；法呢基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑(例如，SARASARtm(4-[2-[4-[(11R)-3，10-二 溴-8-氯-6，11-二氫-5!1-苯并[5，6]環(huán)庚[l，2_b]吡啶_11_基]哌啶基]_2_氧代 Zi-]_1_ 甲酉先月安，自 Schering-Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey 的 SCH 66336)、tipifarnib ( ZarneStra 或 R115777，得自 Janssen Pharmaceuticals)、 L778，123(法呢基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑，得自Merck & Company，Whitehouse Station, New Jersey), BMS 214662 (法呢基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑，得自Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals, Princeton, NewJersey)；信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制齊Ll (例如，Iressa(得自 Astra ZenecaPharmaceuticals, England)、特羅凱(EGFR 激酶抑制劑)、EGFR 的抗體(例如， C225)、格列衛(wèi) (C_abl 激酶抑制劑，得自 NovartisPharmaceuticals，East Hanover, New Jersey)；干擾素類，諸如例如，因創(chuàng)(得自Schering-Plough Corporation)、聚乙二醇 化-因創(chuàng)(得自Schering-Plough Corporation)；激素治療組合法；芳香酶組合法；ara_C、 阿霉素、環(huán)磷酰胺和吉西他濱。其它有用的另外的抗癌劑包括但不限于尿嘧啶氮芥、氮芥、異磷酰胺、美法倉、苯 丁酸氮芥、雙溴丙基哌嗪(Pipobroman)、三亞乙基密胺、ara_C、阿霉素、環(huán)磷酰胺、氯苯吩嗪 (Clolar ,得自 Genzyme Oncology, Cambridge, Massachusetts)、克拉屈濱(LeUStat 5 得自 Janssen-Cilag Ltd.)、巴菲敵柯林(aphidicolon)、利妥昔單抗(rituxan)(得自 Genentech/Biogenldec)、舒尼替尼(Sutent ，得自 Pfizer)、達(dá)沙替尼(或 BMS-354825， 得自 Bristol-Myers Squibb)、替扎他濱(得自 Aventis Pharma)、Smll、氟達(dá)拉濱(得 自 Trigan Oncology Associates)、噴司他丁(得自 BC CancerAgency)、全平(triapine) (得自 Vion Pharmaceuticals)、地度斯(didox)(得自 Bioseeker Group)、全米多斯 (trimidox)(得 自 ALS Therapy DevelopmentFoundation)、amidox、3_AP (3_ 氨基 口比 啶-2-甲醛硫代半卡巴腙)、MDL-101，731 ((E)-2’ -脫氧-2’ -(氟亞甲基)胞啶)和吉西 他濱。
93
其它有用的另外的抗癌劑包括但不限于三乙烯硫代磷胺、白消安、卡莫司汀、環(huán)己 亞硝脲、鏈唑霉素、氮烯咪胺、氟尿嘧啶脫氧核苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫基鳥嘌呤、 磷酸氟達(dá)拉濱、奧沙利鉬、甲酰四氫葉酸、奧沙利鉬(EL0XATIN ，得自Sanofi-Synthelab oPharmaceuticals, France)、噴司他丁、長春堿、長春新堿、長春地辛、博來霉素、放線菌素 D、柔紅霉素、多柔比星、表柔比星、伊達(dá)比星、普卡霉素、脫氧柯福霉素、絲裂霉素-C、L-天 冬酰胺酶、替尼泊苷、17 α-炔雌醇、己烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟羥甲睪酮、丙酸屈他雄酮、 睪內(nèi)酯、乙酸甲地孕酮、甲基氫化潑尼松、甲基睪酮、氫化潑尼松、曲安西龍、氯烯雌醚、羥 孕甾酮、氨魯米特、雌莫司汀、甲孕酮乙酸酯、亮丙瑞林、氟他米特、托瑞米芬、戈舍瑞林、順 鉬、卡鉬、奧沙利鉬、阿洛鉬(Aroplatin)、羥基脲、安吖啶、丙卡巴胼、米托坦(Mitotane)、 米托蒽醌、左旋四咪唑、諾維本、阿那曲唑、來曲唑、卡培他濱、雷洛昔芬、屈洛昔芬、六甲氰 胺、阿瓦斯汀(Avastin)、赫賽汀(Here印tin)、百克沙(Bexxar)、萬珂(Velcade)、澤娃靈 (Zevalin)、三氧化二砷(Trisenox)、希羅達(dá)(Xeloda)、長春瑞濱、卩卜吩姆(Profimer)、愛必 妥、脂質(zhì)體(Liposomal)、噻替哌、六甲蜜胺、美法倉、曲妥珠單抗、來曲唑、氟維司群、依西美 坦、氟維司群、異環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗、C225和坎帕斯(Campath)。在一個實(shí)施方案中，其它的抗癌劑選自細(xì)胞生長抑制劑、順鉬、多柔比星、泰索 帝(taxotere)、紅豆杉醇、依托泊苷、伊立替康、坎斯達(dá)(camptostar)、拓?fù)涮婵?、紫杉醇?多西他賽、埃坡霉素、他莫昔芬、5-氟脲嘧啶、甲氨蝶呤、替莫唑胺、環(huán)磷酰胺、SCH 66336、 R115777、L778、123、BMS 214662、易瑞沙(Iressa)、特羅凱(Tarceva)、EGFR 的抗體、格列衛(wèi) (Gleevec)、因創(chuàng)(intron)、ara-C、阿霉素、環(huán)磷酰胺、吉西他濱、烏拉莫司汀、氮芥、異環(huán)磷 酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、三乙烯硫代磷胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司 汀、鏈佐星、達(dá)卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫代鳥嘌呤、磷酸氟達(dá)拉濱、噴司 他丁、長春堿、長春新堿、長春地辛、博來霉素、放線菌素D、柔紅霉素、多柔比星、表柔比星、 伊達(dá)比星、普卡霉素、脫氧柯福霉素、絲裂霉素_C、L-門冬酰胺酶、替尼泊苷、17 α -炔雌醇、 己烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟羥甲睪酮、丙酸屈他雄酮、睪內(nèi)酪、乙酸甲地孕酮、甲潑尼龍、甲 睪酮、氫化潑尼松、曲安西龍、氯烯雌醚、羥孕酮、氨魯米特、雌莫司汀、醋酸甲羥孕酮酸酯、 亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、卡鉬、羥基脲、安吖啶、丙卡巴胼、米托坦、米托蒽 醌、左旋咪唑、諾維本、阿那曲唑、來曲唑、卡培他濱、雷洛昔芬、屈洛昔芬、六甲氰胺、阿瓦斯 汀、赫賽汀、百克沙、萬珂、澤娃靈、三氧化二砷、希羅達(dá)、長春瑞濱、卩卜吩姆(Profimer)、愛必 妥、脂質(zhì)體、塞替派、六甲蜜胺、美法侖、曲妥珠單抗、來曲唑、氟維司群、依西美坦、異環(huán)磷酰 胺、利妥西單抗、C225、多西(Doxil，脂質(zhì)體阿霉素)、昂塔刻(Ontak)、帝波特(D印osyt)、 麥洛塔格(Mylotarg)、坎帕斯、塞來考昔、舒坦(Sutent)、阿法達(dá)貝泊汀(Aranesp)、優(yōu)保津 (Neupogen)、新司他(Neulasta)、凱文斯(Ifepivance)、SU11248、和 PTK787。在一個實(shí)施方案中，其它抗癌劑是基于鉬的藥物，例如順鉬、卡鉬或奧沙利鉬。
在另一個實(shí)施方案中，其它抗癌劑是烷化劑。在另一個實(shí)施方案中，其它抗癌劑是長春花生物堿，諸如長春新堿或長春堿。在又一個實(shí)施方案中，其它抗癌劑是拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑。在另一個實(shí)施方案中，其它抗癌劑是拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑。在另一個實(shí)施方案中，其它抗癌劑是抗代謝物。在另一個實(shí)施方案中，其它抗癌劑是紡錘體毒。
在另一個實(shí)施方案中，其它抗癌劑是抗腫瘤抗生素。如果配制為固定劑量，這種組合產(chǎn)物在本文中所述的劑量范圍內(nèi)使用本發(fā)明的化 合物以及在其批準(zhǔn)的劑量范圍內(nèi)使用其它藥學(xué)活性劑或療法。例如，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)CDC2抑制 劑奧羅莫星(olomucine)在誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡時與已知的胞毒劑協(xié)同地起作用(J. Cell Sci.， (1995)108,2897.在組合制劑不適當(dāng)時，噻唑衍生物也可以與已知的抗癌劑或胞毒劑順序 給藥。本發(fā)明在給藥順序方面沒有限制，噻唑衍生物可以在已知的抗癌劑或胞毒劑之前或 之后給藥。例如，細(xì)胞周期蛋白依賴性蛋白激酶flavopiridol的細(xì)胞毒活性受抗癌劑的給 藥順序的影響。Cancer Research, (1997)57,3375.這種技術(shù)在本領(lǐng)域技術(shù)人員以及主治 醫(yī)師的技能范圍內(nèi)。因此，在一個方面中，本發(fā)明包括治療患者的癌癥的方法，包括對患者給予一定量 的至少一種噻唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯、前體藥物或立體異構(gòu)體、以 及一種或多種其它抗癌治療模式，其中噻唑衍生物/其它治療模式的量產(chǎn)生期望的治療效 果。在一個實(shí)施方案中，所述至少一種噻唑衍生物和一種或多種其它治療模式協(xié)同地起作 用。在另一個實(shí)施方案中，所述至少一種噻唑衍生物和一種或多種其它治療模式相加地起 作用。在一個實(shí)施方案中，其它治療模式是手術(shù)。在另一個實(shí)施方案中，其它治療模式是放射治療。在另一個實(shí)施方案中，其它治療模式是生物學(xué)療法，諸如激素治療或抗癌疫苗療 法。本發(fā)明化合物的藥理學(xué)性質(zhì)可以通過許多藥理學(xué)試驗(yàn)來證實(shí)。已經(jīng)對本發(fā)明的化 合物和它們的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物進(jìn)行了本文中以下所述的示例性藥理學(xué)試驗(yàn)。組合物和給藥本發(fā)明還涉及藥物組合物，所述藥物組合物包括至少一種噻唑衍生物或所述化合 物的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物、以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體。對于從本發(fā)明所述的化合物制備藥物組合物來說，惰性的、藥學(xué)上可接受的載體 可以是固體或液體。固體形式制備物包括粉末、片劑、可分散顆粒、膠囊、扁囊劑和栓劑。粉 末和片劑可以包括約5-約95%的活性成分。適合的固體載體是本領(lǐng)域中已知的，例如，碳 酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖或乳糖?？梢詫⑵瑒?、粉末、扁囊劑和膠囊用作適合于口服給藥的 固體劑型。藥學(xué)上可接受的載體的實(shí)例以及生產(chǎn)各種組合物的方法可以在A. Gennaro (編 者)，Remington’ s Pharmaceutical Sciences，第 18 片反，(1990)，Mack Publishing Co.， Easton，Pennsylvania 中找到。液體形式制備物包括溶液、懸浮液和乳劑。作為實(shí)例，可以提及用于非腸道注射的 水或水_丙二醇溶液，或?yàn)榭诜芤?、懸浮液和乳劑添加甜味劑和遮光劑。液體形式制備物 還可以包括用于鼻內(nèi)給藥的溶液。適合于吸入的氣霧劑制備物可以包括溶液和粉末形式的固體，其可以與藥學(xué)上可 接受的載體(諸如惰性的壓縮氣體，例如氮?dú)?組合。還包括在即將使用之前意圖轉(zhuǎn)化為用于口服或非腸道給藥的液體形式制備物的 固體形式制備物。這種液體形式制備物包括溶液、懸浮液和乳劑。本發(fā)明的化合物還可以是可透皮遞送的。透皮組合物可以為霜劑、洗液、氣霧劑和/或乳劑的形式，并可以如本領(lǐng)域中對于這種目的慣用的將其包括在基質(zhì)型或儲庫型透皮 貼片中。 本發(fā)明的化合物還可以皮下遞送。優(yōu)選地，將化合物經(jīng)口給藥或靜脈內(nèi)給藥或鞘內(nèi)給藥或以某些適當(dāng)?shù)慕M合方式給藥。優(yōu)選地，藥物制劑為單元劑型。在這種形式中，制備物被再分成包含適量的活性組 分的適當(dāng)大小的單元劑量，所述適當(dāng)量例如是用于實(shí)現(xiàn)期望的目的有效量。單元劑量制備物中的活性化合物的量可以從約0. OOlmg-約500mg變化或加以調(diào) 節(jié)。在一個實(shí)施方案中，單元劑量制備物中的活性化合物的量為約0. Olmg-約250mg。在另 一個實(shí)施方案中，單元劑量制備物中的活性化合物的量為約0. Img-約lOOmg。在另一個實(shí) 施方案中，單元劑量制備物中的活性化合物的量為約1. Omg-約lOOmg。在另一個實(shí)施方案 中，單元劑量制備物中的活性化合物的量為約1. Omg-約50mg。在又一個實(shí)施方案中，單元 劑量制備物中的活性化合物的量為約1. Omg-約25mg。所使用的實(shí)際劑量可以取決于患者的需要和所治療的病況的嚴(yán)重程度而變化。對 于特定情況的適當(dāng)?shù)慕o藥方案的確定在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。為了方便起見，可 以根據(jù)需要將總的日劑量分開并且在一天中作為多個部分給藥。根據(jù)在場的臨床醫(yī)師的判斷來調(diào)制本發(fā)明的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽 的給藥量和給藥頻率，并考慮到諸如年齡、病況和患者大小以及所治療癥狀的嚴(yán)重程度等 因素。口服給藥的典型的推薦日劑量給藥方案可以為約0. Olmg/天-約2000mg/天的噻唑 衍生物。在一個實(shí)施方案中，口服給藥的日劑量給藥方案為約Img/天-IOOOmg/天。在另一 個實(shí)施方案中，口服給藥的日劑量給藥方案為約Img/天-500mg/天。在另一個實(shí)施方案中， 口服給藥的日劑量給藥方案為約IOOmg/天-500mg/天。在另一個實(shí)施方案中，口服給藥的 日劑量給藥方案為約Img/天-250mg/天。在另一個實(shí)施方案中，口服給藥的日劑量給藥方 案為約IOOmg/天-250mg/天。在又一個實(shí)施方案中，口服給藥的日劑量給藥方案為約Img/ 天-IOOmg/天。在又一個實(shí)施方案中，口服給藥的日劑量給藥方案為約50mg/天-IOOmg/ 天。在另一個實(shí)施方案中，口服給藥的日劑量給藥方案為約Img/天-50mg/天。在另一個 實(shí)施方案中，口服給藥的日劑量給藥方案為約25mg/天-50mg/天。在另一個實(shí)施方案中， 口服給藥的日劑量給藥方案為約Img/天-25mg/天。所述日劑量可以以單獨(dú)的劑量給藥， 或者可以分為2-4個分開的劑量。藥包在一個方面中，本發(fā)明提供藥包，所述藥包包括有效量的一種或多種噻唑衍生物 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物，以及藥學(xué)上可接受的載體。在另一個方面中，本發(fā)明提供藥包，所述藥包包括一定量的一種或多種噻唑衍生 物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物，以及一定量的至少一種上述列舉的另 外的治療劑，其中所述組合的量對于治療或預(yù)防患者的病況是有效的。在組合治療方案的各組分在不止一個組合物中給藥時，可以將它們提供于包括單 獨(dú)包裝的藥包中，所述單獨(dú)的包裝包含一個或多個容器，其中一個容器包含在藥學(xué)上可接 受的載體中的一種或多種噻唑衍生物，第二個單獨(dú)的容器包括在藥學(xué)上可接受的載體中的 另外的治療劑，每個組合物的活性組分的量使得所述組合是治療有效的。
在另一個方面中，本發(fā)明提供藥包，所述藥包包括一定量的至少一種噻唑衍生物 或所述化合物藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物，以及一定量的至少一種抗癌 療法和/或上述列舉的另外的抗癌劑，其中所述兩種或更多種成分的量產(chǎn)生期望的治療效^ ο本發(fā)明的范圍不限于實(shí)施例中公開的特定的實(shí)施方案，其意在舉例說明本發(fā)明的 一些方面，且任何功能等效的實(shí)施方案都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。實(shí)際上，除了所示出的和本文 中所述的那些之外的本發(fā)明的各種改進(jìn)對于相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是顯而易見的，并且 意在也落入所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。本文引用了許多參考文獻(xiàn)，所述參考文獻(xiàn)的全部公開都被全文并入本文作為參考。
9權(quán)利要求
具有下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯、前體藥物或立體異構(gòu)體，其中虛線表示任選的和另外的鍵，并且其中Q為M為R1， C(O)R1， C(S)R1， S(O)R1， S(O)2R1， S(O)2NHR1， C(O)OR1， C(O)NHR1， NHC(O)NH R1， NHC(S)NHR1， NHC(O)OR1， NHS(O)2R1， N(R1)( C(O)R1)或 N(R1)2；R1的每次出現(xiàn)獨(dú)立地為H，烷基，烯基，炔基， (亞烷基)m 芳基， (亞烷基)m 環(huán)烷基， (亞烷基)m 雜芳基， (亞烷基)m 雜環(huán)烷基或 (亞烷基)m 雜環(huán)烯基，其中任何芳基，環(huán)烷基，雜芳基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基基團(tuán)可以任選地在一個或多個環(huán)碳原子上被任何以下取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自鹵代，烷基，烯基，炔基，鹵代烷基，羥基烷基， OR6， (亞烷基)m N(R6)2， C(O)OR6， NHC(O)R6， C(O)N(R6)2， S(O)2R7， CN， NO2， (亞烷基)m 芳基， (亞烷基)m 環(huán)烷基， (亞烷基)m 雜芳基， (亞烷基)m 雜環(huán)烷基和 (亞烷基)m 雜環(huán)烯基；其中任何雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基基團(tuán)可以任選地在一個或多個環(huán)氮原子上被任何以下取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自烷基，烯基，炔基，鹵代烷基，羥基烷基， (亞烷基)m N(R6)2， C(O)OR6， C(O)N(R6)2， S(O)2R7， (亞烷基)m 芳基， (亞烷基)m 環(huán)烷基， (亞烷基)m 雜芳基， (亞烷基)m 雜環(huán)烷基和 (亞烷基)m 雜環(huán)烯基；和其中任何芳基或雜芳基取代基基團(tuán)可以任選地被最多5個取代基取代，所述取代基可以是相同的或不同的且選自鹵代， OH，烷基， C(O)OR6， N(R6)2， NHC(O)R6， C(O)N(R6)2， S(O)2R7， CN， OH， NO2，和 O 烷基；和其中任何芳基，環(huán)烷基，雜芳基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基基團(tuán)可以任選地稠合于芳基，環(huán)烷基，雜芳基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基基團(tuán)；R2的每次出現(xiàn)獨(dú)立地為H，烷基，鹵代烷基，羥基烷基， (亞烷基)m C(O)N(R6)2， (亞烷基)m NHC(O)R6或 (亞烷基)m N(R6)2，或R2與其所連接的環(huán)碳原子合起來形成羰基基團(tuán)；R3為H，烷基，鹵代烷基，羥基烷基， (亞烷基)m C(O)N(R6)2， (亞烷基)m NHC(O) R6或 (亞烷基)m N(R6)2，或R3和R3a與其各自連接的同一碳原子合起來形成羰基基團(tuán)或螺環(huán)的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)；R3a為H，烷基，鹵代烷基，羥基烷基， (亞烷基)m C(O)N(R6)2， (亞烷基)m NHC(O) R6或 (亞烷基)m N(R6)2；R5的每次出現(xiàn)獨(dú)立地為H，烷基， (亞烷基)m 芳基， (亞烷基)m 雜芳基， (亞烷基)m 雜環(huán)烷基， (亞烷基)m N(R6)2， (亞烷基)m OH， (亞烷基)m NHC(O)R6，羥基烷基，鹵代烷基， C(O)R6， C(O)OR6， C(O) (亞烷基)m N(R6)2， (亞烷基)m NHC(O)R6， NHC(O)OR6或 NHS(O)2R7；R6的每次出現(xiàn)獨(dú)立地為H，烷基，鹵代烷基，環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)烷基或雜芳基；R7的每次出現(xiàn)獨(dú)立地為H，烷基，芳基，環(huán)烷基或鹵代烷基；R8為H，烷基， OH， O 烷基或鹵代烷基；R10為H，烷基，鹵代烷基，羥基烷基， (亞烷基)m C(O)N(R6)2， (亞烷基)m NHC(O)R6或 (亞烷基)m N(R6)2，或R10和R10a與其各自連接的同一碳原子合起來形成羰基基團(tuán)或螺環(huán)的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)；R10a為H，烷基，鹵代烷基，羥基烷基， (亞烷基)m C(O)N(R6)2， (亞烷基)m NHC(O) R6或 (亞烷基)m N(R6)2；R11的每次出現(xiàn)獨(dú)立地為H，烷基，鹵代烷基，羥基烷基， (亞烷基)m C(O)N(R6)2， (亞烷基)m NHC(O) R6或 (亞烷基)m N(R6)2，或R11與其所連接的環(huán)碳原子合起來形成羰基基團(tuán)；R12的每次出現(xiàn)獨(dú)立地為H，烷基， (亞烷基)m 芳基， (亞烷基)m 雜芳基， (亞烷基)m 雜環(huán)烷基， S(O)2R7，鹵代烷基，羥基烷基， C(O)R6或 C(O)OR6；Ar為亞芳基或亞雜芳基，其中所述亞芳基或亞雜芳基通過任何兩個其相鄰的環(huán)碳原子進(jìn)行連接，并且其中所述亞芳基或亞雜芳基基團(tuán)可以任選地被最多4個取代基取代，所述取代基可以是相同的或不同的且獨(dú)立地選自鹵代，烷基，烷氧基，芳基氧基， NH2， NH 烷基， N(烷基)2， SR6， S(O)R7， S(O)2R7， C(O)R6， C(O)OR6， C(O)N(R6)2， NHC(O)R6，鹵代烷基， CN和NO2，使得在Ar為四氫亞萘基時，R2和R3各自都不是氫；W為 N(R12)2 ， S ， O 或 C(R5)2 ，其中在W為 C(R5)2 時，兩個R5基團(tuán)和它們所連接的同一碳原子可以合起來形成螺環(huán)的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)，其中這種螺環(huán)基團(tuán)可以任選地被最多4個基團(tuán)取代，所述基團(tuán)可以是相同的或不同的且選自鹵代，烷基，烯基，炔基，鹵代烷基，羥基烷基， OR6， (亞烷基)m N(R6)2， C(O)OR6， NHC(O)R6， C(O)N(R6)2， S(O)2R7， CN， OH， NO2， (亞烷基)m 芳基， (亞烷基)m 環(huán)烷基， (亞烷基)m 雜芳基， (亞烷基)m 雜環(huán)烷基和 (亞烷基)m 雜環(huán)烯基；Y為H，鹵代，烷基或 CN；在所述任選的和另外的鍵不存在時，Z為 C(R8) 或 N ；在所述任選的和另外的鍵存在時，Z為 C ；m的每次出現(xiàn)獨(dú)立地為0或1；n為0 2的整數(shù)；和p為0或1。FPA00001171833100011.tif,FPA00001171833100012.tif
2.權(quán)利要求1 的化合物，其中 M 為 R1，-C(O)OR1, -C(O)NHR1, -NHC(O)R1, -C(O)R1 或-NHC(O)NHR1。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中M為H，烷基，芳基，雜芳基，苯基，-亞烷基-芳基或雜環(huán)焼基。
4.權(quán)利要求2的化合物，其中R1為H，烷基，芳基，雜芳基，苯基，-亞烷基-芳基或雜環(huán)焼基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為
6.
7.權(quán)利要求1的化合物，其中Y為H。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中η和ρ都是1。
9.權(quán)利要求7的化合物，其中R2、R3、R3aR10、Rltla和R11都是H。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中Z為N和W為-N(R12)-。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中W為-ΝΗ2-。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar為
13.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar為
14.權(quán)利要求12的化合物，其中Z為-N-和W為-N(R12)-。
15.權(quán)利要求13的化合物，其中Z為-N-和W為-N(R12)-。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中以下基團(tuán)
17.權(quán)利要求1的化合物，其中Q為
18.權(quán)利要求1的化合物，其中Q為
19.權(quán)利要求6的化合物，其中以下基團(tuán)
20.權(quán)利要求1的化合物，具有下式 及其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物，酯，前體藥物和立體異構(gòu)體，其中 M 為 R1，-C (0) OR1，-C (0) NHR1，-NHC (0) R1，-C (0) R1 或-NHC (0) NHR1 ；和 X 為-CH-或-N-。
21.權(quán)利要求21的化合物，其中X為-CH-。
22.權(quán)利要求21的化合物，其中X為-N-。
23.權(quán)利要求21的化合物，其中R1為
24.權(quán)利要求23的化合物，其中X為-N-。
25.權(quán)利要求1的化合物，具有下式 及其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物，酯，前體藥物和立體異構(gòu)體，其中 M 為 R1，-C (0) OR1，-C (0) NHR1，-NHC (0) R1，-C (0) R1 或-NHC (0) NHR1 ；且 X 為-CH-或-N-。
26.權(quán)利要求25的化合物，其中X為-CH-。
27.權(quán)利要求25的化合物，其中X為-N-。
28.權(quán)利要求25的化合物，其中R1為
29.權(quán)利要求28的化合物，其中X為-N-。
30.具有上述說明書中編號為1-74的結(jié)構(gòu)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合 物、酯、前體藥物或立體異構(gòu)體。
31.權(quán)利要求1的化合物，其為經(jīng)過純化的形式。
32.藥物組合物，包括有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯、前體藥物或立體異構(gòu)體，以及藥學(xué)上可接受的載體。
33.權(quán)利要求32的組合物，另外包括至少一種另外的抗癌劑，其中所述另外的抗癌劑 不同于權(quán)利要求1的化合物。
34.權(quán)利要求33的組合物，其中所述至少一種另外的抗癌劑選自細(xì)胞生長抑制劑、順 鉬、多柔比星、泰索帝、紅豆杉醇、依托泊苷、伊立替康、坎斯達(dá)、拓?fù)涮婵?、紫杉醇、多西?賽、埃坡霉素、他莫昔芬、5-氟脲嘧啶、甲氨蝶呤、替莫唑胺、環(huán)磷酰胺、SCH 66336、R115777、 L778，123、BMS 214662、易瑞沙、特羅凱、EGFR的抗體、格列衛(wèi)、因創(chuàng)、ara_C、阿霉素、環(huán)磷酰 胺、吉西他濱、烏拉莫司汀、氮芥、異環(huán)磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、三乙 烯硫代磷胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈佐星、達(dá)卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌 呤、6-硫代鳥嘌呤、磷酸氟達(dá)拉濱、噴司他丁、長春堿、長春新堿、長春地辛、博來霉素、放線 菌素D、柔紅霉素、多柔比星、表柔比星、伊達(dá)比星、普卡霉素、脫氧柯福霉素、絲裂霉素-C、 L-門冬酰胺酶、替尼泊苷、17 α-炔雌醇、己烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟羥甲睪酮、丙酸屈他雄 酮、睪內(nèi)酪、乙酸甲地孕酮、甲潑尼龍、甲睪酮、氫化潑尼松、曲安西龍、氯烯雌醚、羥孕酮、氨 魯米特、雌莫司汀、醋酸甲羥孕酮酸酯、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、卡鉬、羥基 脲、安吖啶、丙卡巴胼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、諾維本、阿那曲唑、來曲唑、卡培他濱、 雷洛沙芬、度洛沙芬、六甲氰胺、阿瓦斯汀、赫賽汀、百克沙、萬珂、澤娃靈、三氧化二砷、希羅 達(dá)、長春瑞濱、嚇吩姆、愛必妥、脂質(zhì)體、塞替派、六甲蜜胺、美法侖、曲妥珠單抗、來曲唑、氟 維司群、依西美坦、異環(huán)磷酰胺、利妥西單抗、C225、多西、昂塔刻、帝波特、麥洛塔格、坎帕 斯、塞來考昔、舒坦、阿法達(dá)貝泊汀、優(yōu)保津、新司他、凱文斯、SU11248、和ΡΤΚ787。
35.治療患者的與細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶有關(guān)的疾病的方法，包括對患者給予有效 量的至少一種權(quán)利要求1的化合物。
36.權(quán)利要求35的方法，其中所述細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶為CDK1。
37.權(quán)利要求35的方法，其中所述細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶為CDK2。
38.治療患者的與關(guān)卡激酶有關(guān)的疾病的方法，包括對患者給予有效量的至少一種權(quán) 利要求1的化合物。
39.權(quán)利要求38的方法，其中所述關(guān)卡激酶為Chkl。
40.權(quán)利要求38的方法，其中所述關(guān)卡激酶為Chk2。
41.治療患者的與極光激酶有關(guān)的疾病的方法，包括對患者給予有效量的至少一種權(quán) 利要求1的化合物。
42.權(quán)利要求41的方法，其中所述極光激酶為極光-A。
43.權(quán)利要求41的方法，其中所述極光激酶為極光-B。
44.權(quán)利要求41的方法，其中所述極光激酶為極光-C。
45.治療患者的與酪氨酸激酶有關(guān)的疾病的方法，包括對患者給予有效量的至少一種 權(quán)利要求1的化合物。
46.權(quán)利要求45的方法，其中所述酪氨酸激酶選自VEGF-R2，EGFR，HER2，SRC,JAK和TEK。
47.權(quán)利要求46的方法，其中所述酪氨酸激酶為VEGF-R2。
48.權(quán)利要求46的方法，其中所述酪氨酸激酶為EGFR。
49.抑制治療患者的與Pim-I激酶有關(guān)的疾病的方法，包括對患者給予有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物。
50.治療患者的與c-Met激酶有關(guān)的疾病的方法，包括對患者給予有效量的至少一種 權(quán)利要求1的化合物。
51.權(quán)利要求50的方法，其中所述c-Met激酶為c_Met。
52.治療患者的與MEK激酶有關(guān)的疾病的方法，包括對患者給予有效量的至少一種權(quán) 利要求1的化合物。
53.權(quán)利要求52的方法，其中所述mek激酶為MEK-I。
54.治療患者的癌癥的方法，包括對患者給予有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物。
55.權(quán)利要求54的方法，另外包括對患者給予有效量的至少一種另外的抗癌劑，其中 所述另外的抗癌劑不同于權(quán)利要求1的化合物。
56.權(quán)利要求54的方法，其中所述癌癥為膀胱癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、腎癌、肝癌、腦癌或 中樞神經(jīng)系統(tǒng)的其它癌癥、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、頭和頸癌、食管癌、膽囊癌、卵巢癌、 胰腺癌、胃癌、頸部癌癥、甲狀腺癌、前列腺癌、子宮癌、皮膚癌、白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍 奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、骨髓瘤、精原細(xì)胞瘤、惡性畸胎瘤、骨 肉瘤、色素性干皮癥、角化棘細(xì)胞瘤、甲狀腺毛囊癌或卡波西肉瘤。
57.權(quán)利要求55的方法，其中所述至少一種另外的抗癌劑選自細(xì)胞生長抑制劑、順 鉬、阿洛鉬、多柔比星、泰索帝、紅豆杉醇、依托泊苷、伊立替康、坎斯達(dá)、拓?fù)涮婵?、紫杉醇?多西他賽、埃坡霉素、他莫昔芬、5-氟脲嘧啶、甲氨蝶呤、替莫唑胺、環(huán)磷酰胺、SCH 66336、 Rl 15777、L778123、BMS 214662、易瑞沙、特羅凱、EGFR的抗體、格列衛(wèi)、因創(chuàng)-A、干擾素、白 細(xì)胞介素、ara-C、吉西他濱、烏拉莫司汀、氮芥、異環(huán)磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、哌泊溴 烷、曲他胺、三乙烯硫代磷胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈佐星、達(dá)卡巴嗪、氟尿苷、阿 糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫代鳥嘌呤、磷酸氟達(dá)拉濱、噴司他丁、長春堿、長春新堿、長春地 辛、長春瑞濱、博來霉素、放線菌素D、柔紅霉素、表柔比星、伊達(dá)比星、普卡霉素、脫氧柯福霉 素、絲裂霉素-C、L-門冬酰胺酶、替尼泊苷、17α-炔雌醇、己烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟羥甲 睪酮、丙酸屈他雄酮、睪內(nèi)酪、乙酸甲地孕酮、甲潑尼龍、甲睪酮、氫化潑尼松、曲安西龍、氯 烯雌醚、羥孕酮、氨魯米特、雌莫司汀、醋酸甲羥孕酮酸酯、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈 舍瑞林、卡鉬、羥基脲、安吖啶、丙卡巴胼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、諾維本、阿那曲唑、 來曲唑、吉西他濱、卡培他濱、雷洛沙芬、度洛沙芬、六甲氰胺、阿瓦斯汀、赫賽汀、百克沙、萬 珂、澤娃靈、三氧化二砷、希羅達(dá)、P卜吩姆、愛必妥、脂質(zhì)體、塞替派、六甲蜜胺、美法侖、曲妥 珠單抗、來曲唑、氟維司群、依西美坦、利妥西單抗、C225、多西、昂塔刻、帝波特、麥洛塔格、 坎帕斯、舒坦、阿法達(dá)貝泊汀、新司他、凱文斯、SU11248、和ΡΤΚ787。
58.權(quán)利要求51的方法，另外包括對患者給予放射治療。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的噻唑衍生物、包括所述噻唑衍生物的組合物、以及使用所述噻唑衍生物來治療或預(yù)防增生性病癥、抗增生性病癥、炎癥、關(guān)節(jié)炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、心血管疾病、脫發(fā)、神經(jīng)元的疾病、缺血性的損傷、病毒感染、真菌感染、或與蛋白激酶活性有關(guān)的病癥的方法。
文檔編號C07D495/04GK101910165SQ200880123470
公開日2010年12月8日 申請日期2008年10月27日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月29日
發(fā)明者M·A·拉伯里, M·A·西迪昆, P·A·P·蘭迪, T·J·古奇, T·T·王, 湯舒儀, 趙聯(lián)遠(yuǎn) 申請人:先靈公司