專利名稱：人磷脂酰肌醇3-激酶δ的抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及磷脂酰肌醇3-激酶(ΡΙ3Κ)，并且更特別地涉及ΡΙ3Κ δ活性的選擇性 抑制劑，以及涉及使用此種抑制劑的方法。
背景技術(shù)：
在多種細胞過程中均涉及經(jīng)3’ _磷酸化的磷酸肌醇的細胞信號，例如惡性轉(zhuǎn) 化(malignant transformation)、生長因子信號、炎癥禾口免疫(見 Rameh etal. , J. Biol Chem, 274 =8347-8350 (1999)) 0負責(zé)產(chǎn)生這些磷酸化信號產(chǎn)物的酶是磷脂酰肌醇3-激酶 (PI3-激酶；PI3K)。最初，PI3K被鑒定具有與病毒癌基因蛋白相關(guān)的活性和與生長因子受 體酪氨酸激酶相關(guān)的活性，所述生長因子受體酪氨酸激酶能夠使肌醇環(huán)的3’ -羥基端的 磷脂酰肌醇(PI)和它的磷酸化衍生物磷酸化(Panayotou et al.，Trends Cell Biol 2 358-60(1992))。以多種拮抗劑處理細胞，可以增加PI3-激酶激活的初級產(chǎn)物(磷脂酰肌醇_3， 4，5-三磷酸$1 3))的水平。因此，認為PI3-激酶的激活涉及一系列細胞響應(yīng)，包括細 胞生長、分化和凋亡(Parker et al. , Current Biology, 5 577-99 (1995) ；Yao et al.， Science, 267 :2003_05 (1995))。盡管在PI3-激酶被激活后產(chǎn)生的磷酸化的脂類的下游 靶點不是很清楚，但是逐步顯現(xiàn)的證據(jù)表明，當結(jié)合多種磷脂酰脂類時，含有普列克底物蛋 白(pleckstrin)同源結(jié)構(gòu)域和FYVE指蛋白結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)被激活(Sternmark et al. ,J Cell Sci，112 :4115-83 (1999) ；Lemmon et al. ,Trends Cell Biol，7 :237_42(1997))。在 體外，PIP3可以直接激活蛋白激酶C(PKC)的某些亞型(isoforms)，并且PI3-激酶可以激 活 PKC 相關(guān)的蛋白激酶 PKB (Burgering et al.，Nature，376 :599_602 (1995))。目前，PI3-激酶家族基于它們的底物特異性而分為三類。I類PI3Ks可以磷酸化 磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰肌醇-4-磷酸和磷脂酰肌醇_4，5- 二磷酸，以分別產(chǎn)生磷脂酰肌 醇-3-磷酸(PIP)、磷脂酰肌醇-3，4-二磷酸和磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸。II類PI3Ks 可以磷酸化PI和磷脂酰肌醇-4-磷酸，而III類PI3Ks只可以磷酸化PI。PI3-激酶的最初純化和分子克隆，揭示該酶為含有p85和pllO亞基的異源二聚體 (Otsu et al. ,Cell,65 91-104 (1991) ；Hiles et al.，Cell，70 :419_29 (1992))。其后，鑒 定出4個不同的I類PI3Ks，命名為ΡΙ3Κα、ΡΙ3Κβ、ΡΙ3Κδ和ΡΙ3Κ γ，它們中的每一種由 不同的IlOkDa的催化亞基和調(diào)節(jié)亞基組成。更具體地，三種催化亞基(即ρΙΙΟα、ρ110β 和pllO γ)各自與相同的調(diào)節(jié)亞基ρ85相互作用；而pllO γ與不同的調(diào)節(jié)亞基plOl相互 作用。如下所述，這些PI3Ks在人類細胞和組織中各自的表達模式也是不同的。盡管在通 常的ΡΙ3-激酶的細胞功能方面累積了很多信息，但是個別亞型所起的作用仍然是未知的。牛的ρΙΙΟα的克隆已有描述。該蛋白被鑒定與啤酒酵母 (Saccharomycescerevisiae)蛋白 Vps34p 相關(guān)，Vps34p 是在空泡(vacuolar)蛋白質(zhì)力口工 中涉及到的一種蛋白質(zhì)。重組的PllO α產(chǎn)物也顯示與ρ85α相結(jié)合，以在轉(zhuǎn)染的C0S-1細 胞中產(chǎn)生ΡΙ3Κ活性。見Hiles等的“細胞” 70，419—29 (1992)。
6
在Hu等的“分子細胞生物學(xué)” 13 :7677-88(1993)中，描述了第二種的人pllO亞 型(命名為ρΙΙΟβ)的克隆。該亞型在細胞中與ρ85相結(jié)合，并廣泛表達，在許多人類和小 鼠組織中發(fā)現(xiàn)了 PllO β的mRNA，而且在人類臍靜脈內(nèi)皮細胞、Jurkat人白血病T細胞、人 胚腎293細胞、小鼠3T3成纖維細胞、HeLa細胞和大鼠膀胱癌NBT2細胞中也發(fā)現(xiàn)有pi 10 β 的mRNA。這樣廣泛的表達提示出所述pllO β亞型在信號通路中的廣泛重要性。在Chantry等的“生物化學(xué)”(Biol Chem, 272 19236-41 (1997))中，描述了 PI3-激 酶的PllO δ亞型的鑒定?？梢杂^察到人pllO δ亞型以組織受限的方式表達。它在淋巴 細胞和淋巴組織中以高水平表達，證明該蛋白可能在免疫系統(tǒng)中ΡΙ3-激酶介導(dǎo)的信號中 發(fā)揮作用。關(guān)于PllO δ亞型的詳細內(nèi)容還可以在美國專利Nos. 5，858，753、5，822，910和 5，985，589中找到，它們均在此引用作為參考。也可參見Vanhaesebroeck等的“美國科學(xué) 院院刊”(Proc NatlAcad Sci USA, 94 4330-5 (1997))和國際申請 No WO 97/46688。在ΡΙ3Κα、ΡΙ3Κβ和ΡΙ3Κ δ各亞型中，ρ85亞基的作用是通過它的SH2結(jié)構(gòu)域與 靶蛋白的磷酸化的酪氨酸殘基(存在于合適的序列中)之間的相互作用而使ΡΙ3-激酶定 位在細胞質(zhì)膜上。(Rameh et al.，Cell，53 :821_30 (1995))。已經(jīng)鑒定了兩個p85亞型， ρ85α是廣泛表達的，而ρ85 β主要在腦和淋巴組織中發(fā)現(xiàn)(Volinia et al. , Oncogene, 7 789-93(1992))。p85亞基與PI3-激酶pllO α、ρ110 β或pi 10 δ催化亞基之間的結(jié)合，對 于這些酶的催化活性和穩(wěn)定性是必需的。另外，Ras蛋白的結(jié)合也上調(diào)ΡΙ3-激酶的活性。pllO γ的克隆揭示了 ΡΙ3Κ酶家族內(nèi)部進一步的復(fù)雜性。(Stoyanov et al.， Science，269 :690-93 (1995))。pi 10 γ亞型與pi 10 α和pi 10 β密切相關(guān)(在催化結(jié)構(gòu)域 中的同一性為45-48% )，但是它并不適用ρ85作為靶向亞基。事實上，pllO γ在它的氨基 末端附近含有另外的結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域被稱為“普列克底物蛋白同源結(jié)構(gòu)域”。該結(jié)構(gòu)域允 許PllO γ與異源三聚體G蛋白的β γ亞基相互作用，此種相互作用可以調(diào)節(jié)pllO γ的活 性。ΡΙ3ΚΥ的PlOl調(diào)節(jié)亞基最初在豬中被克隆，隨后鑒定了人類的直系同源物 (Krugmann et al.，J Biol Chem，274 17152-8 (1999))。plOl 的 N 末端區(qū)域與 pllO γ 的 N末端區(qū)域之間的相互作用，對于上述通過Gi3 γ的PI3KY激活作用非常關(guān)鍵。在國際申請No. WO 96Λ5488中描述了組成型激活的PI3K多肽。該申請公開了一 種嵌合融合蛋白的制備，其中，已知為中間_SH2(iSH2)區(qū)域的p85的102個殘基的片段通 過連接區(qū)域與小鼠PllO的N末端融合。顯然，P85 iSH2結(jié)構(gòu)域能夠以與完整p85相似的 方式，激活 PI3K 的活性(Klippel etal.，MoI Cell Biol，74 :2675_85 (1994))。由此，PI3-激酶可以由它們的氨基酸同一性或它們的活性來定義。這個正 在增長的基因家族的其它成員包括相關(guān)性較遠的脂類和蛋白激酶，包括啤酒酵母的 (Saccharomyces cerevisiae) Vps34 TORI、T0R2 (和它們的哺乳動物同系物，例如 FRAP 和 mTOR)、共濟失調(diào)毛細血管擴張癥(the ataxiatelangiectasia)基因產(chǎn)物(ATR)和DNA依 賴的蛋白激酶的催化亞基(DNA-PK)。通常見Hunter,的“細胞” (Cell,83 :1_4(1995))。PI3-激酶還涉及到白細胞激活的多個方面。已顯示，結(jié)合p85的PI3-激酶的活 性，在物理上與CD28的細胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域相關(guān)，CD28是激活T細胞響應(yīng)抗原的重要共刺激分子 (Pages et al. ,Nature, 369 327-29 (1994) ；Rudd，Immunity，4 :527_34 (1996))。通過 CD28 激活T細胞可以降低由抗原激活的閾值，并增加增殖響應(yīng)的大小和持續(xù)時間。這些作用與許多基因轉(zhuǎn)錄的增加有關(guān)，所述基因包括一種重要的T細胞生長因子_白細胞介素_2 (IL2) (Fraseret al.，Science, 257 :313_16 (1991))。不再與 PI3-激酶相互作用的 CD28 突變體 會導(dǎo)致不能起始IL2的產(chǎn)生，提示了 PI3-激酶在T細胞激活中的關(guān)鍵作用。
對酶家族的個別成員的特異性抑制劑，為破譯各種酶的功能提供了寶貴的工具。 兩種化合物(LY294002和渥曼青霉素(wortmarmin))已經(jīng)被廣泛用作PI3-激酶的抑制劑。 然而，這些化合物并非特異性的PI3K抑制劑，因為它們不能區(qū)別I類PI3-激酶的4個成員。 例如，渥曼青霉素對多種I類PI3-激酶的IC5tl的范圍在1-lOnM。同樣地，LY294002對這些 PI3-激酶的 IC5tl 約為 lyM(Fruman et al.，Ann Rev Biochem，67 481-507 (1998))因此， 這些化合物在研究個別I類PI3-激酶的作用中的應(yīng)用是有限的?；谑褂娩茁嗝顾氐难芯浚嬖谧C據(jù)證明PI3-激酶功能對于通過G-蛋白偶聯(lián) 受體的白細胞信號的一些方面也是必需的(Thelen et al.，Proc NatlAcad Sci USA,91 4960-64(1994))。而且，已有顯示渥曼青霉素和LY294002可以阻斷嗜中性粒細胞的遷移和 過氧化物的釋放。然而，因為這些化合物不能區(qū)分PI3K的多個亞型，因此在這些現(xiàn)象中涉 及到哪一個或哪幾個PI3K亞型仍然不清楚。最近的出版物證明了已知PI3K δ的選擇性抑制劑，并且它們能夠治療某些類型 的失調(diào)。例如在美國專利Nos. 6，518，277,6, 667，300,6, 949，535和6，800，620中，以及在 公布的美國專利申請 US 2006/0106038 和 PCT 申請 W02005/113554、W0 2005/112935 和 WO 2005/113556中公開了 PI3K δ的選擇性抑制劑。WO 2005/112935公開了一種ΡΙ3Κ δ的選擇性抑制劑，并指出它可以用于治療實 體瘤(例如癌瘤和肉瘤)、以及包括血管系統(tǒng)或淋巴網(wǎng)系統(tǒng)在內(nèi)的癌癥、淋巴癌和血液學(xué)癌 癥(例如骨髓瘤和白血病)。證明了該ΡΙ3Κδ的選擇性抑制劑可以顯著地降低腫瘤的生長
權(quán)利要求
一種式(I)所示的化合物或它們的藥學(xué)上可接受的鹽其中，U、V、W和Z各自獨立地選自由CRa、N、NRb和O所組成的組中，或者，U、V、W和Z中的至少一個為N，且U、V、W和Z中的其他幾個選自由CRa、NRb、S和O所組成的組中，并且，U、V、W和Z中的至少一個不是CRa，而且不是全部的U、V、W和Z均不是CRa；A為任選取代的單環(huán)或者雙環(huán)的環(huán)系統(tǒng)，該環(huán)系統(tǒng)含有至少兩個氮原子作為環(huán)上成員，并且該系統(tǒng)中的至少一個環(huán)是芳香族的；X選自由C(Rc)2、C(Rc)2C(Rc)2、CH2CHRc、CHRcCHRc、CHRcCH2、CH＝C(Rc)、C(Rc)＝C(Rc)和C(Rc)＝CH所組成的組中；Y不存在(即，鍵)，或者Y選自由S、SO、SO2、NH、N(Rc)、O、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O和NHC(＝O)CH2S所組成的組中；R1選自由H、取代的或未取代的C1 10烷基、取代的或未取代的C2 10烯基、取代的或未取代的C2 10炔基、取代的或未取代的C1 6全氟烴基、取代的或未取代的C3 8環(huán)烷基、取代的或未取代的C3 8雜環(huán)烷基、取代的或未取代的C1 4亞烷基C3 8環(huán)烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的雜芳基、取代的或未取代的芳基C1 4亞烷基ORe、取代的或未取代的雜芳基C1 4亞烴基N(Rd)2、取代的或未取代的雜芳基C1 4亞烷基ORe、取代的或未取代的C1 3亞烷基雜芳基、取代的或未取代的C1 3亞烷基芳基、取代的或未取代的芳基C1 6烷基、芳基C1 4亞烷基N(Rd)2、C1 4亞烷基C(＝O)C1 4亞烷基芳基、C1 4亞烷基C(＝O)C1 4亞烷基雜芳基、C1 4亞烷基C(＝O)雜芳基、C1 4亞烷基C(＝O)N(Rd)2、C1 6亞烷基ORd、C1 4亞烷基NRaC(＝O)Rd、C1 4亞烷基OC1 4亞烷基ORd、C1 4亞烷基N(Rd)2、C1 4亞烷基C(＝O)ORd和C1 4亞烷基OC1 4亞烷基C(＝O)ORd所組成的組中；Ra獨立地選自由H、取代的或未取代的C1 6烷基、取代的或未取代的C3 8環(huán)烷基、取代的或未取代的C3 8雜環(huán)烷基、取代的或未取代的芳基、C1 3亞烷基芳基、取代的或未取代的雜芳基、取代的或未取代的雜芳基C1 3烷基、取代的或未取代的C1 3亞烷基雜芳基、鹵素、NHC(＝O)C1 3亞烷基N(Rd)2、NO2、ORe、CF3、OCF3、N(Rd)2、CN、OC(＝O)Rd、C(＝O)Rd、C(＝O)ORd、芳基ORe、NRdC(＝O)C1 3亞烷基C(＝O)ORd、芳基OC1 3亞烷基N(Rd)2、芳基OC(＝O)Rd、C1 4亞烷基C(＝O)ORd、OC1 4亞烷基C(＝O)ORd、C1 4亞烷基OC1 4亞烷基C(＝O)ORd、C(＝O)NRdSO2Rd、C1 4亞烷基N(Rd)2、C2 6亞烷基N(Rd)2、C(＝O)NRdC1 4亞烷基ORe、C(＝O)NRdC1 4亞烷基雜芳基、OC1 4亞烷基N(Rd)2、OC1 4亞烷基CH(ORe)CH2N(Rd)2、OC1 4亞烷基雜芳基、OC2 4亞烷基ORe、OC2 4亞烷基NRdC(＝O)ORd、NRaC1 4亞烷基N(Rd)2、NRaC(＝O)Rd、NRaC(＝O)N(Rd)2、N(SO2C1 4烷基)2、NRa(SO2C1 4烷基)、SO2N(Rd)2、OSO2CF3、C1 3亞烷基芳基、C1 4亞烷基雜芳基、C1 6亞烷基ORe、C(＝O)N(Rd)2、NHC(＝O)C1 3亞烷基芳基、芳基OC1 3亞烷基N(Rd)2、芳基OC(＝O)Rd、NHC(＝O)C1 3亞烷基C3 8雜環(huán)烷基、NHC(＝O)C1 3亞烷基雜芳基、OC1 4亞烷基OC1 4亞烷基C(＝O)ORd、C(＝O)C1 4亞烷基雜芳基和NHC(＝O)鹵素C1 6烷基所組成的組中；Rb不存在，或者Rb選自由H、取代的或未取代的C1 6烷基、取代的或未取代的C3 8環(huán)烷基、取代的或未取代的C3 8雜環(huán)烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基C1 3烷基、C1 3亞烷基芳基、取代的或未取代的雜芳基、雜芳基C1 3烷基、取代的或未取代的C1 3亞烷基雜芳基、C(＝O)Rd、C(＝O)ORd、芳基ORe、芳基OC1 3亞烷基N(Rd)2、芳基OC(＝O)Rd、C1 4亞烷基C(＝O)ORd、C1 4亞烷基OC1 4亞烷基C(＝O)ORd、C(＝O)NRdSO2Rd、C1 4亞烷基N(Rd)2、C2 6亞烷基N(Rd)2、C(＝O)NRdC1 4亞烷基ORe、C(＝O)NRdC1 4亞烷基雜芳基、SO2N(Rd)2、C1 3亞烷基芳基、C1 4亞烷基雜芳基、C1 6亞烷基ORe、C1 3亞烷基N(Rd)2、C(＝O)N(Rd)2、芳基OC1 3亞烷基N(Rd)2、芳基OC(＝O)Rd和C(＝O)C1 4亞烷基雜芳基所組成的組中；Rc獨立地選自由H、取代的或未取代的C1 10烷基、取代的或未取代的C3 8環(huán)烷基、取代的或未取代的C3 8雜環(huán)烷基、取代的或未取代的C1 4亞烷基N(Rd)2、取代的或未取代的C1 3亞烷基雜C1 3烷基、取代的或未取代的芳基雜C1 3烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的雜芳基、取代的或未取代的芳基C1 3烷基、取代的或未取代的雜芳基C1 3烷基、C1 3亞烷基芳基、取代的或未取代的C1 3亞烷基雜芳基、C(＝O)Rd和C(＝O)ORd所組成的組中；或者在相同原子上或鄰近連接的原子上的兩個Rc能夠環(huán)化，以形成具有3 8個環(huán)上成員的環(huán)，該環(huán)可以是任選取代的，并且可以包括選自NRd、O和S中的最多兩個雜原子作為環(huán)上成員；Rd選自由H、取代的或未取代的C1 10烷基、取代的或未取代的C2 10烯基、取代的或未取代的C2 10炔基、取代的或未取代的C3 8環(huán)烷基、取代的或未取代的C3 8雜環(huán)烷基、取代的或未取代的C1 3亞烷基N(Re)2、芳基、取代的或未取代的芳基C1 3烷基、取代的或未取代的C1 3亞烷基芳基、取代的或未取代的雜芳基、取代的或未取代的雜芳基C1 3烷基、以及取代的或未取代C1 3亞烷基雜芳基所組成的組中；或者兩個Rd基團與跟它們連接的氮原子一起形成5元環(huán)或6元環(huán)，該5環(huán)或6元環(huán)任選地含有第二個雜原子，該第二個雜原子為N、O或S；Re選自由H、取代的或未取代的C1 6烷基、取代的或未取代的C3 8環(huán)烷基、取代的或未取代的芳基、以及取代的或未取代的雜芳基所組成的組中，或者兩個Re基團與跟它們連接的氮原子一起形成5元環(huán)或6元環(huán)，該5元環(huán)或6元環(huán)任選地含有第二個雜原子，該第二個雜原子為N、O或S；所述A、R1、Ra、Rb、Rc和Rd各自獨立地任選地被1 3個取代基所取代，所述取代基選自由C1 10烷基、C2 10烯基、C2 10炔基、C3 8環(huán)烷基、C3 8雜環(huán)烷基、C1 6亞烷基ORe、C1 4亞烷基N(Re)2、芳基、C1 3亞烷基芳基、雜芳基、C(＝O)ORe、C(＝O)Re、OC(＝O)Re、鹵素、CN、CF3、NO2、N(Re)2、ORe、OC1 6全氟烴基、OC(＝O)N(Re)2、C(＝O)N(Re)2、SRe、SO2Re、SO3Re、氧代(＝O)和CHO所組成的組中；以及n為0或1。FPA00001182552500011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，η為0，且V、W和Z中的一個為NRb。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，η為0，且V、W和Z中的一個為0。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，η為0，且V、W和Z中的一個為S。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，η為1，且V、W、U和Z中的一個為N，其它為
6.式(I)的化合物，其中，η為1，且V、W、U和Z中的兩個為N，其它為CRa。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中的任意一項所述的化合物，其中，A為任選取代的雙環(huán)芳香基團。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中，A含有嘧啶環(huán)或嘧啶酮環(huán)，且A任選地被最多 3個取代基所取代。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的化合物，其中，R1為任選取代的選自由苯基、雜芳基和C3_8 環(huán)烷基所組成的組中的環(huán)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中，X為C(R%。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中，Y為鍵、NH或S。
12.根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的化合物，其中，X為CH2或C(Re)H，其中Re為C「C4燒基。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中，X為C(Re) H，且處于S構(gòu)象。
14.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中，X和Y環(huán)化在一起形成下式的環(huán)
15.根據(jù)權(quán)利要求1-14中的任意一項所述的化合物，其中，A為嘌呤基團，該嘌呤基團 任選地被選自鹵素、NH2、NHMe、匪e2、OH、SMe和Me中的最多3個取代基所取代。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-13中的任意一項所述的化合物，其中，X為CHMe或CHEt。
17.根據(jù)權(quán)利要求15或16所述的化合物，其中，R1為苯基，該苯基任選地被選自由以 下基團所組成的組中的1-3個取代基所取代鹵素、OR^CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、芳基、 C3_8 雜環(huán)烷基、雜芳基、CF3、N02、N(Re)2、C( = 0)0R%SO2N(Re)2,CN,C( = 0)Re、C( = 0)N(Re)2, CV4亞烷基N (Re)2、OC1^4全氟烴基、氧代和CHO。
18.—種藥物組合物，其中，該藥物組合物含有權(quán)利要求1-17中的任意一項所述的化 合物，該化合物與至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑混合在一起。
19.一種破壞白細胞功能的方法，其中，該方法包括使白細胞與有效量的權(quán)利要求1所 述的化合物相接觸。
20.一種治療診斷為白血病的患者的方法，其中，該方法包括向所述患者施用有效量的 權(quán)利要求1-17中的任意一項所述的化合物。
21.一種治療診斷為淋巴瘤的患者的方法，其中，該方法包括向所述患者施用有效量的 權(quán)利要求1-17中的任意一項所述的化合物。
22.—種治療診斷為免疫失調(diào)的患者的方法，其中，該方法包括向所述患者施用有效量 的權(quán)利要求1-17中的任意一項所述的化合物。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中，所述免疫失調(diào)選自哮喘、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā) 性硬化和狼瘡。
24.一種治療診斷為高血壓的患者的方法，其中，該方法包括向所述患者施用有效量的 權(quán)利要求1-17中的任意一項所述的化合物。
25.一種治療診斷為癌瘤或肉瘤的患者的方法，其中，該方法包括向所述患者施用有效 量的權(quán)利要求1-17中的任意一項所述的化合物。4
26.一種治療診斷為骨再吸收失調(diào)的患者的方法，其中，該方法包括向所述患者施用有 效量的權(quán)利要求1-17中的任意一項所述的化合物。
27.一種抑制磷脂酰肌醇3-激酶δ多肽的激酶活性的方法，其中，該方法包括使所述 多肽與權(quán)利要求1所述的化合物相接觸。
全文摘要
本發(fā)明公開了抑制PI3Kδ活性的化合物，包括選擇性抑制PI3Kδ活性的化合物。還公開了抑制磷脂酰肌醇3-激酶δ亞型(PI3Kδ)活性的方法，以及使用所述化合物治療涉及PI3Kδ在白細胞功能中行使作用的疾病(例如免疫和炎癥的失調(diào))的方法。
文檔編號C07D403/12GK101952292SQ200880124565
公開日2011年1月19日 申請日期2008年11月12日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月13日
發(fā)明者E·A·凱西奇, E·托爾塞特, F·法魯茲, F·阮, S·L·懷特 申請人:艾科斯有限公司