專利名稱：烷氧基茚滿酮衍生物的制造方法
技術領域：
本發(fā)明涉及以烷氧基苯基丙酸衍生物為原料的高純度烷氧基茚滿酮衍生物的工 業(yè)上有利的制造方法。通過本發(fā)明獲得的烷氧基茚滿酮衍生物是作為癡呆癥 阿爾茨海默 氏癥治療藥物的鹽酸多奈哌齊的制造中間體有用的化合物。
背景技術：
實驗室規(guī)模的烷氧基茚滿酮衍生物合成方法已經(jīng)有數(shù)個報道，但幾乎沒有關于工 業(yè)制造方法的報道。例如，非專利文獻1公開了使3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸Ig和聚磷酸IOg在 溫度65°C下反應25分鐘，添加冷水后，利用二乙基醚或乙酸乙酯進行提取，用10%碳酸 氫鈉水溶液洗滌提取有機層后，用乙醇進行析晶純化，從而獲得5，6- 二甲氧基-1-茚滿酮 0. 812g(收率90% )。但是，也有報告指出該制造方法當將反應時間延長至70分鐘時，收率 會降低至71 %。一般來說，工業(yè)規(guī)模的制造由于各個單位操作花費時間、很難僅以數(shù)十分鐘 的時間結束反應，因而該文獻所記載的方法很難說是工業(yè)上效率良好的制造方法。另外，專利文獻1公開了在氮氣環(huán)境、溫度65°C下使3-(3，4_ 二甲氧基苯基)丙 酸300g與聚磷酸1500g反應30分鐘，再進行冷卻后，慢慢添加去離子水2000mL，在室溫下 攪拌2小時后，用氯仿600mL提取6次，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌提取有機層，用無水硫 酸鎂干燥后進行過濾，在減壓下對濾液進行濃縮干燥，從而獲得5，6- 二甲氧基-1-茚滿酮 170g(收率62%)。但是，該制造方法中為了獲得僅170g目標物就需要約3L以上的反應容 器，其容積效率不好。另外，提取溶劑由于使用對人體和環(huán)境有害性很高的氯仿，因此工業(yè) 化具有困難。進而，專利文獻2公開了在氯化鋁存在下使3-氯丙酰氯與1，2- 二甲氧基苯反應， 在體系內(nèi)產(chǎn)生3-氯-3’，4’ - 二甲氧基苯丙酮后，添加濃硫酸，在70°C下使其反應，利用硅 膠柱色譜法進行純化，從而以收率40%獲得5，6- 二甲氧基-1-茚滿酮。但是，該方法使用 的硅膠柱色譜法是很費工夫的方法，另外還有收率很低的問題。根據(jù)非專利文獻2，已知非專利文獻1或?qū)＠墨I1的使用聚磷酸的烷氧基化合 物的制造方法與專利文獻2的使用氯化鋁的制造方法相比，具有不會引起脫烷基化反應的 優(yōu)點。因此，為了獲得品質(zhì)良好的烷氧基茚滿酮衍生物，聚磷酸是有效的。但是，如上所述， 該制造方法如果反應時間為25 30分鐘并非短時間、則無法期待高收率，聚磷酸的分解需 要大量的水，提取需要大量有害性高的有機溶劑。因此，利用以往方法以工業(yè)規(guī)模進行制造 時，由于使用設備或操作工序增加，因此具有制造效率很差的問題以及會產(chǎn)生大量有機廢 液或酸廢液的問題。非專利文獻1 J. Koo, J. Am. Chem. Soc.，75，1891-1895 (1953)專利文獻1 日本特開平11-92427號公報專利文獻2 日本特開平11-302216號公報非專利文獻2 日本化學會編、實驗化學講座、18卷、有機化合物的反應II (下)、
4205-289(1958)

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明預解決的技術問題本發(fā)明人等對于使通式圖1(式中，R表示碳原子數(shù)1 6的烷氧基，η表示1 4 的整數(shù))所示烷氧基苯基丙酸衍生物與縮合劑反應、以工業(yè)規(guī)模制造通式圖2(式中，各符 號與上述同義)所示烷氧基茚滿酮衍生物的方法進行了研究，結果發(fā)現(xiàn)存在有對其收率和 品質(zhì)造成顯著影響的雜質(zhì)。將該雜質(zhì)分離進行結構解析時，發(fā)現(xiàn)其是通式圖3(式中，各符號與上述同義)所 示的烷氧基茚滿酮衍生物的自縮合2聚體。該自縮合2聚體認為是烷氧基茚滿酮衍生物通 過酸引起醛醇縮合反應所產(chǎn)生的物質(zhì)。大量含有這種雜質(zhì)的烷氧基茚滿酮衍生物當作為藥 品的原料使用時，變?yōu)樗幤分械碾s質(zhì)本身，由于成為產(chǎn)生雜質(zhì)的原因，因此不優(yōu)選。作為該 問題的解決方法，考慮到了將自縮合2聚體除去，但反復進行重析晶或硅膠柱色譜法等純 化會導致收率的降低、即制造效率降低。而且，這些純化操作成為產(chǎn)生大量有機廢液或使用 過的凝膠廢棄物的原因。因此，迫切期望抑制自縮合2聚體的產(chǎn)生、不需要過多純化操作的 工業(yè)上具有優(yōu)勢的烷氧基茚滿酮衍生物的制造方法。非專利文獻2中公開了通過β -苯基丙酸與氟磺酸的反應，與茚滿酮一起大量副 產(chǎn)生了作為茚滿酮的自縮合2聚體的2-(1’ -亞茚基(jyy-U r >))茚滿酮，但并未 敘述抑制這種自縮合2聚體的方法。一般來說，醛醇縮合反應其基質(zhì)濃度和溫度越高，則反 應速度變得越快。因而，作為烷氧基茚滿酮衍生物的自縮合2聚體的抑制方法，推測在基質(zhì) 濃度低的條件下以盡量低的溫度下進行實施更為有效。但是，以工業(yè)規(guī)模進行制造時，降低 基質(zhì)濃度與容積效率惡化直接相關，不優(yōu)選。另外，由于聚磷酸等縮合劑在分解時的放熱量 很大，因此內(nèi)溫控制很難。而且，通過實施冷卻，反應液的粘性增加、可顯著降低反應裝置的 熱交換效率，因此使用單純的低溫冷媒是無法解決的。因而，以往的制造方法難以以工業(yè)規(guī) 模高效地制造高純度的烷氧基茚滿酮衍生物。分解聚磷酸等縮合劑時所產(chǎn)生的熱量巨大，以往的方法中向含有縮合劑的反應混 合物中添加大量水，將縮合劑分解。大量水的添加(例如相對于聚磷酸以體積比計約為7 倍)由于水本身進行熱吸收，因此可以控制反應混合物的溫度上升。但是，大量水的添加由 于容積效率差，因此不是工業(yè)上有優(yōu)勢的方法。另外，為了提高容積效率，優(yōu)選反應后的溶劑提取時的分配比(有機層中的烷氧 基茚滿酮衍生物濃度/水層中的烷氧基茚滿酮衍生物濃度)高。中和縮合劑對于提高分配 比有效，但由于中和會伴有放熱，因此成為難以控制溫度的要因。即，為了以工業(yè)規(guī)模制造 高純度的烷氧基茚滿酮衍生物，需要能夠兼顧溫度控制的容易性以及高容積效率的制造方 法。在上述觀點下，本發(fā)明人等進行深入研究的結果發(fā)現(xiàn)，自縮合2聚體的產(chǎn)生量依 賴于反應溫度及分解縮合劑時的溫度，通過將該溫度控制在一定的范圍內(nèi)，能夠減小所得 烷氧基茚滿酮衍生物中的自縮合2聚體含量。用于解決技術問題的方法本發(fā)明人等在使烷氧基苯基丙酸衍生物與縮合劑反應后、向所得反應混合物中添加有機溶劑增加導熱面積的同時，利用堿水溶液將縮合劑分解，結果驚奇地發(fā)現(xiàn)在保持工 業(yè)上高優(yōu)勢的容積效率的同時，易于將反應混合物控制在一定溫度，與以往法相比能夠大 幅度減少烷氧基茚滿酮衍生物的自縮合2聚體的產(chǎn)生量，進而完成本發(fā)明。S卩，本發(fā)明如下所述。[1]通式圖2(式中，R表示碳原子數(shù)1 6的烷氧基，η表 示1 4的整數(shù))所示烷氧基茚滿酮衍生物的制造方法，使通式圖1 (式中，各符號與上述 同義)所示烷氧基苯基丙酸衍生物與縮合劑反應后，向反應混合物添加有機溶劑，使用堿 水溶液將縮合劑分解。[2]通式圖2(式中，R表示碳原子數(shù)1 6的烷氧基，η表示1 4 的整數(shù))所示烷氧基茚滿酮衍生物的制造方法，使通式圖1(式中，各符號與上述同義)所 示烷氧基苯基丙酸衍生物與縮合劑反應后，向反應混合物添加有機溶劑，使用堿水溶液將 縮合劑分解，同時使用有機溶劑提取反應產(chǎn)物，使用與提取溶劑相同的有機溶劑進行析晶 純化。[3]通式圖2 (式中，R表示碳原子數(shù)1 6的烷氧基，η表示1 4的整數(shù))所示烷 氧基茚滿酮衍生物的制造方法，使通式圖1(式中，各符號與上述同義)所示烷氧基苯基丙 酸衍生物與縮合劑反應后，向反應混合物添加有機溶劑，使用堿水溶液將縮合劑分解，同時 使用有機溶劑提取反應產(chǎn)物，利用堿水溶液洗滌提取了反應產(chǎn)物的有機層，從而將副產(chǎn)物 除去，之后，使用與提取溶劑相同的有機溶劑進行析晶純化。[4]上述[1] [3]中任一項 所記載的烷氧基茚滿酮衍生物的制造方法，以重量比計，上述縮合劑的使用量相對于上述 烷氧基苯基丙酸衍生物為2 10倍。[5]上述[1] [4]中任一項所記載的烷氧基茚滿酮 衍生物的制造方法，上述烷氧基苯基丙酸衍生物與上述縮合劑的反應溫度為0 70°C。[6] 上述[1] [5]中任一項所記載的烷氧基茚滿酮衍生物的制造方法，上述縮合劑的分解溫 度為0 70°C。[7]上述[1] [6]中任一項所記載的烷氧基茚滿酮衍生物的制造方法， 上述縮合劑為聚磷酸。[8]上述[1] [7]中任一項所記載的烷氧基茚滿酮衍生物的制造 方法，上述有機溶劑為芳香族烴。發(fā)明效果本發(fā)明能夠在保持工業(yè)上具有高優(yōu)勢的容積效率的同時，高效地制造高純度的烷 氧基茚滿酮衍生物。


[圖1]表示成為原料的烷氧基苯基丙酸衍生物的說明圖。[圖2]表示作為本申請專利目標物的烷氧基茚滿酮衍生物的說明圖。[圖3]表示作為雜質(zhì)的烷氧基茚滿酮衍生物的自縮合2聚體的說明圖。[圖4]表示粗制品中的自縮合2聚體含量越高則利用重析晶的自縮合2聚體的除 去越難的說明圖。[圖5]表示隨著提取時增加堿水溶液的濃度，分配比增大、提取變得容易的說明 圖。
具體實施例方式以下詳細地說明用于實施本發(fā)明的最佳方式(以下為本實施方式)。予以說明，本 發(fā)明并非限定于以下的實施方式，可以在其主旨范圍內(nèi)進行各種變形而實施。本實施方式的烷氧基茚滿酮衍生物的制造方法是使通式圖1所示烷氧基苯基丙
6酸衍生物與縮合劑反應后，向反應混合物添加有機溶劑，使用堿水溶液將縮合劑分解的方法。通式圖1、通式圖2及通式圖3中的R所示的碳原子數(shù)1 6的烷氧基例如可舉出 甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、 異戊氧基、仲戊氧基、正己氧基、異己氧基、1，1-二甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、2，2-二 甲基丙氧基、2-甲基丁氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，1-二甲基 丁氧基、1，2- 二甲基丁氧基、2，2- 二甲基丁氧基、2，3- 二甲基丁氧基、1，3- 二甲基丁氧基、 2-乙基丁氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基等，優(yōu)選甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧 基，更優(yōu)選甲氧基、乙氧基。本實施方式的制造方法中，在使通式圖1所示的烷氧基苯基丙酸衍生物與縮合劑 反應、制造通式圖2所示的烷氧基茚滿酮衍生物的方法中，在將縮合劑分解之前向反應混 合物添加有機溶劑，增加導熱面積，從而冷卻效率提高、能夠容易地將縮合劑分解時的溫度 控制在0 70°C的范圍。結果，抑制了通式圖3所示的烷氧基茚滿酮衍生物的自縮合2聚 體的產(chǎn)生。作為添加于反應混合物的有機溶劑優(yōu)選芳香族烴，其中由于后述提取工序的分配 比有變得良好的傾向，因此優(yōu)選甲苯。另外，本實施方式的制造方法中，通過在反應后向反應混合物添加堿水溶液將縮 合劑分解，由于堿水溶液會降低縮合劑的酸性度，因此可進一步抑制縮合劑分解時的通式 圖3所示烷氧基茚滿酮衍生物的自縮合2聚體的產(chǎn)生。進而，為了使提取烷氧基茚滿酮衍生物時的分配比足夠大，以往方法中由于使用 水將縮合劑分解，因此相對于縮合劑的使用量，以體積比計算需要2倍以上的水。但是，本 實施方式的制造方法中，由于代替水使用堿水溶液，因此通過相對于縮合劑的使用量以體 積比計算為1倍以下的堿水溶液，可以使提取烷氧基茚滿酮衍生物時的分配比足夠大。因 此，由于烷氧基茚滿酮衍生物的提取所需要的溶液的體積大幅度減少，因此能夠提高反應 容器的容積效率，每批次的收量增加、可以提高制造效率。進而，還具有能夠大幅度削減酸 廢液釋放量的優(yōu)點?？s合劑的分解所用堿水溶液并無特別限定，由于是廉價的，因此優(yōu)選氫氧化鈉水 溶液、氫氧化鉀水溶液?？s合劑的分解所用堿水溶液的濃度并無特別限定，優(yōu)選為10 50重量％、更優(yōu)選 為15 30重量％。堿水溶液的濃度小于10重量％時，當相對于縮合劑的使用量、堿水溶 液的使用量以體積比計算為1倍以下時，有提取的分配比降低的問題。將縮合劑分解時的堿水溶液并非必須是預先調(diào)整至所需濃度的堿水溶液，還可以 在反應后的溶液中添加水后添加堿水溶液或固體狀的堿使得水溶液達到所需濃度。縮合劑的分解所用堿水溶液的使用量隨堿的種類或濃度而改變，但相對于縮合劑 的使用量優(yōu)選以體積比計為0. 3 2倍、更優(yōu)選為0. 4 1. 25倍?？s合劑的分解溫度優(yōu)選為0 70°C、更優(yōu)選為30 60°C。反應溫度小于0°C時，由 于提取的分配比降低，因此具有有機溶劑的使用量增加、容積效率惡化的傾向；超過70°C 時，具有烷氧基茚滿酮衍生物的自縮合2聚體的產(chǎn)生增加、目標物的純度降低的傾向。作為本實施方式制造方法中使用的縮合劑并無特別限定，例如可舉出聚磷酸、由
7五氧化磷和二乙基醚獲得的聚磷酸乙酯、五氧化磷與甲磺酸的混合物、聚磷酸與氧氯化磷 的混合物、五氧化磷與二甲基亞砜的混合物、五氧化磷與硫酸的混合物、五氧化磷與叔胺的 混合物等，其中由于廉價、工業(yè)上易于獲得，優(yōu)選聚磷酸。聚磷酸并無特別限定，例如可舉出磷酸濃度優(yōu)選為95 125重量％、更優(yōu)選為 105 125重量％、進一步優(yōu)選為110 117重量％的聚磷酸。磷酸濃度為低于95重量％ 的低濃度時，由于作為縮合劑的活性降低，因此有反應進行緩慢的傾向；為超過125重量％ 的高濃度時，有粘度變得過高、處理困難的傾向。磷酸濃度為105 125重量％時，有反應 的進行很適度、處理也變得容易的傾向，因此優(yōu)選。聚磷酸可以在烷氧基茚滿酮衍生物的制造工序中調(diào)制，例如可使用將市售的磷酸 與五氧化磷相混合而調(diào)制的物質(zhì)，還可使用將磷酸加熱脫水進行調(diào)制的物質(zhì)等。另外，聚磷酸可以使用市售品，例如可使用和光純藥工業(yè)株式會社制的聚磷酸?？s合劑的使用量相對于烷氧基苯基丙酸衍生物以重量比計為2 10倍、更優(yōu)選為 4 7倍。縮合劑的使用量超過上述范圍時，由于反應后的縮合劑的分解需要大量的堿水溶 液，因此有容積效率降低的傾向。另一方面，當縮合劑的使用量小于上述范圍時，有烷氧基 茚滿酮衍生物的自縮合2聚體的產(chǎn)生量增加、目標物的純度降低的傾向。烷氧基苯基丙酸衍生物與縮合劑的反應溫度優(yōu)選為0 70°C、更優(yōu)選為40 60°C。反應溫度小于0°C時，有反應進行緩慢的傾向；超過70°C時，有烷氧基茚滿酮衍生物 的自縮合2聚體的生成增加、目標物的純度降低的傾向。烷氧基苯基丙酸衍生物與縮合劑的反應時間根據(jù)反應溫度適當改變，優(yōu)選為 0. 5 10小時、更優(yōu)選為0. 5 2小時。進而，本實施方式的烷氧基茚滿酮的制造方法還可以在使通式圖1所示的烷氧基 苯基丙酸衍生物與縮合劑反應后，向反應混合物中添加有機溶劑，使用堿水溶液將縮合劑 分解，同時使用有機溶劑對反應產(chǎn)物實施提取，使用與提取溶劑相同的有機溶劑進行析晶純化。通過在將縮合劑分解的同時用有機溶劑提取作為反應產(chǎn)物的烷氧基茚滿酮衍生 物，抑制了烷氧基茚滿酮衍生物與縮合劑的反應，因此可以進一步抑制烷氧基茚滿酮衍生 物的自縮合2聚體的生成。提取次數(shù)并無特別限定，優(yōu)選為1 5次、更優(yōu)選為2 3次。進而，本實施方式的制造方法中，根據(jù)需要通過用堿水溶液洗滌提取了反應產(chǎn)物 的有機層，可以將副產(chǎn)物或原料殘余除去進行純化。此時，所使用的堿水溶液并無特別限 定，例如可使用氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液等。有機層的洗滌所使用的堿水溶液的濃度優(yōu)選為3 50重量％、更優(yōu)選為3 25 重量％。堿水溶液的濃度小于3重量％時，無法充分地將雜質(zhì)除去。另外，用堿水溶液洗滌后的有機層可以進行進一步用水或食鹽水洗滌、將殘留在 有機層中的堿或其鹽除去的操作。另外，本實施方式的制造方法中，在上述提取工序之后還可以使用與提取所用有 機溶劑相同的有機溶劑將烷氧基茚滿酮衍生物析晶純化。通過使用相同的有機溶劑，能夠 減少使用設備或操作工序、提高制造效率。進而，由于未混合2種以上的有機溶劑，因此易 于將使用后的有機溶劑純化蒸餾、再次利用，能夠大幅度降低有機廢液的釋放量。析晶純化的方法例如可以使用將提取過的有機層中的有機溶劑蒸餾除去、在進行濃縮后或在進行濃縮的同時，使烷氧基茚滿酮衍生物析晶的方法等。當對提取過的有機層 進行濃縮時，按照蒸餾后的殘余部分中的有機溶劑相對于提取有機層中所含烷氧基茚滿酮 衍生物的粗制品以體積比計為1 10倍、優(yōu)選為1 3倍進行濃縮，使烷氧基茚滿酮衍生 物析晶。殘余部分中的有機溶劑的量超過3倍時，有可能導致收率降低；小于1倍時，會缺 乏作為漿料的流動性、處理變難。進而在析晶純化中，還可以根據(jù)需要添加吸附劑、通過過濾將吸附劑除去，然后使 其析晶。作為吸附劑并無特別限定，例如可使用活性炭、活性白土、酸性白土、二氧化硅凝膠 或氧化鋁凝膠等。析晶溫度優(yōu)選為-10 40°C、更優(yōu)選為-5 15°C。小于_5°C時，會導致目標物的 純度降低，超過15 °C時，會導致目標物的收率降低。本實施方式中，所使用的起始原料為通式圖1(式中，R表示碳原子數(shù)1 6的烷 氧基，η表示1 4的整數(shù))所示的烷氧基苯基丙酸衍生物。上述化合物可以直接使用市 售品，還可以利用公知的方法由市售品制造。市售品例如可使用東京化成工業(yè)株式會社制 的3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸等。通過本發(fā)明獲得的烷氧基茚滿酮衍生物例如能夠如專利第2578475號所記載，利 用本身公知的方法導入成作為癡呆癥·阿爾茨海默氏癥病的治療藥有用的鹽酸多奈哌齊。實施例以下示出實施例，進一步詳細地說明本實施方式。[實施例1]在具備冷卻管、氯化 鈣管、氮導入管、機械啟動器、溫度計的2L 4 口燒瓶中在氮氣氣流下投入85%磷酸450g，開 始攪拌。向其中緩慢加入五氧化磷550g，在120°C下進行攪拌，調(diào)制IOOOg的聚磷酸。攪拌 1小時后冷卻，在達到40°C時，加入3-(3，4_ 二甲氧基苯基)丙酸(東京化成工業(yè)株式會社 制)200g，在60°C下進行攪拌。攪拌2小時后冷卻，在達到40°C時加入甲苯435g，進而冷卻 至30°C后，按照保持于70°C以下滴加水282g和25%氫氧化鈉水溶液657g，一邊將縮合劑 分解一邊進行提取，將有機層分離。在經(jīng)分離的水層中加入甲苯435g，加熱至50°C，再次進 行提取，將有機層分離，移至另外一個2L4 口燒瓶中。將所得2個有機層合并，用5%氫氧 化鈉水溶液210g進行洗滌。進而，用10%食鹽水和水進行洗滌。用HPLC測定從洗滌結束 的有機層采樣的5，6- 二甲氧基-1-茚滿酮粗制品，純度為99. 55%、自縮合2聚體含量為 0.01%。對所得有機層在減壓下將甲苯蒸餾直至內(nèi)液量達到約730mL。在所得濃縮液中加入 活性炭2g，加熱至65°C，攪拌30分鐘后進行過濾，將活性炭除去。進而，對所得濾液在減壓 下將甲苯蒸餾直至內(nèi)液量達到約370mL，使5，6- 二甲氧基茚滿酮析晶。進而，使用冰水 浴冷卻至5°C使其析晶進行過濾，將所得結晶干燥。作為微黃色結晶性粉末獲得5，6_ 二甲 氧基-1-茚滿酮純化結晶159. 5g(收率87% )。利用HPLC測定所得5，6- 二甲氧基-1-茚 滿酮的純化品，純度為99. 99%以上、自縮合2聚體含量為0. 01%以下。HPLC條件檢測器 紫外線吸光光度計(測定波長:242nm)、色譜柱=Inertsil 0DS-3 (4. 6mm φ X 250mm)、流動 相乙腈/甲醇=4/6)、流量1. OmL/min、柱溫:40°C[比較例1]在具備冷卻管、氯化鈣管、機械啟動器、溫度計的5L4口燒瓶中投入 聚磷酸(和光純藥工業(yè)株式會社制)1002g，開始攪拌。向其中加入3-(3，4_ 二甲氧基苯 基)丙酸200g，在65°C下攪拌。攪拌30分鐘后進行冷卻，達到30°C時開始滴加7°C的冷水 2500mL。滴加約300mL冷水時，溫度急劇升溫到87°C。之后進行冷卻，滴加冷水使得保持
970°C以下。滴加冷水后，在室溫下攪拌30分鐘，將所得反應混合物移至IOL 4 口燒瓶。向 其中加入甲苯2500mL，加熱至50°C，進行提取分離有機層。向分離的有機層中加入飽和碳 酸氫鈉水溶液2500mL，加熱至50°C進行洗滌。進而，用食鹽水和水進行洗滌，用硫酸鈉干燥 所得有機層后，在減壓下將甲苯蒸餾干燥，作為黃色固體獲得5，6- 二甲氧基-1-茚滿酮的 粗制品168. 2g。用HPLC分析所得5，6-二甲氧基-1-茚滿酮的粗制品時，純度為99. 81%, 自縮合2聚體含量為0. 07%。接著，使用二氧化硅凝膠和活性炭對所得粗制品進行吸附脫 色，由丙酮/己烷進行重析晶后，由乙醇使所得重析晶品再次析晶，將所得結晶干燥。作為 微黃色結晶性粉末獲得5，6- 二甲氧基-1-茚滿酮純化結晶118g (收率64% )。用HPLC測 定所得5，6- 二甲氧基-1-茚滿酮純化品時，純度與實施例1所得5，6- 二甲氧基-1-茚滿酮 純化品相同。HPLC條件檢測器紫外線吸光光度計(測定波長242nm)、色譜柱=Inertsil 0DS-3 (4. 6mm φ X 250mm)、流動相乙腈 / 甲醇=4/6)、流量1. OmL/min、柱溫:40°C[參考例1 4](1)烷氧基茚滿酮衍生物的析晶純化的探討將含有規(guī)定量自縮合2聚體的5，6- 二甲氧基-1-茚滿酮粗制品Ig從甲苯ImL重 析晶純化，與上述同樣利用HPLC分析所得純化品，求得自縮合2聚體含量。將本實驗的5， 6- 二甲氧基-1-茚滿酮粗制品和純化品中的自縮合2聚體含量示于圖4。HPLC條件檢測器紫外線吸光光度計(測定波長242nm)、色譜柱Inertsi 1 0DS-3 (4. 6mm φ X 250mm)、流動相乙腈 / 甲醇=4/6)、流量1. OmL/min、柱溫:40°C由圖4的結果可知，用甲苯的重析晶純化的探討的結果表明，粗制品中的自縮合2 聚體含量越高，則利用重析晶的自縮合2聚體的除去越難。對于高純度的烷氧基茚滿酮衍 生物的制造而言，在烷氧基苯基丙酸衍生物與縮合劑的反應的階段，抑制自縮合2聚體的 生成很重要。[參考例5 7](2)縮合劑分解時的堿水溶液濃度與烷氧基茚滿酮衍生物的提取 分配比的關系在IOOmL 4 口燒瓶中放入聚磷酸40g和3_ (3，4_ 二甲氧基苯基)丙酸8g，在55 65°C下加熱攪拌2小時。攪拌后進行冷卻，根據(jù)下述表2滴加規(guī)定量的水或規(guī)定濃度的氫 氧化鈉水溶液，在溫度50 60°C下，用甲苯20mL進行提取。使用HPLC對提取分離后的水 層及有機層進行定量分析，計算5，6_二甲氧基-1-茚滿酮的提取的分配比(有機層中的5， 6- 二甲氧基-1-茚滿酮的濃度/水層中的5，6- 二甲氧基-1-茚滿酮的濃度)。將本實驗 的氫氧化鈉水溶液的濃度和使用量及5，6- 二甲氧基-1-茚滿酮的提取的分配比示于圖5。HPLC條件檢測器紫外線吸光光度計(測定波長242nm)、色譜柱Inertsi 1 0DS-3 (4. 6mm ψ X 250mm)、流動相磷酸緩沖液 / 甲醇=6/4)、流量1. OmL/min、柱溫:40°C由圖5的結果可知，隨著增加堿水溶液的濃度，分配比增大、提取變得容易。即，以 往方法的使用水將縮合劑分解時，相對于縮合劑的使用量，水的使用量以體積比計有必要 為數(shù)倍以上，但使用堿水溶液時，相對于縮合劑的使用量以體積比計即便為1倍以下的使 用量，也可充分地增大提取烷氧基茚滿酮衍生物時的分配比。另外，由于通過提高分配比能 夠減少提取溶劑的使用量和提取次數(shù)，因此與以往方法相比，能夠提高容積效率。由上述實施例、比較例及參考例的結果可知以下內(nèi)容。通過本實施方式的制造方 法，在使烷氧基苯基丙酸衍生物與縮合劑反應、制造烷氧基茚滿酮衍生物的方法中，在保持 工業(yè)上高優(yōu)勢的容積效率的同時，易于將反應混合物控制在一定溫度，利用HPLC分析烷氧
10基茚滿酮衍生物的自縮合2聚體的產(chǎn)生量時，能夠抑制在0. 03%以下。進而，通過從所生成 的烷氧基茚滿酮衍生物的提取液進行析晶純化，可以高效地制造高純度的烷氧基茚滿酮衍 生物。本實施方式的制造方法是不需要特殊、昂貴的試劑或設備等，使用一般的試劑類和制 造設備即可高效地制造高純度烷氧基茚滿酮衍生物的工業(yè)上極為有利的方法。
權利要求
通式圖2所示烷氧基茚滿酮衍生物的制造方法，其中，使通式圖1所示烷氧基苯基丙酸衍生物與縮合劑反應后，向反應混合物添加有機溶劑，使用堿水溶液將縮合劑分解，圖1圖2式中，R表示碳原子數(shù)1～6的烷氧基，n表示1～4的整數(shù)。FPA00001182556600011.tif,FPA00001182556600012.tif
2.通式圖2所示烷氧基茚滿酮衍生物的制造方法，其中，使通式圖1所示烷氧基苯基丙酸衍生物與縮合劑反應后，向反應混合物添加有機溶 劑，使用堿水溶液將縮合劑分解，同時使用有機溶劑提取反應產(chǎn)物，使用與提取溶劑相同的 有機溶劑進行析晶純化， 式中，R表示碳原子數(shù)1 6的烷氧基，η表示1 4的整數(shù)。
3.通式圖2所示烷氧基茚滿酮衍生物的制造方法，其中，使通式圖1所示烷氧基苯基丙酸衍生物與縮合劑反應后，向反應混合物添加有機溶 劑，使用堿水溶液將縮合劑分解，同時使用有機溶劑提取反應產(chǎn)物，利用堿水溶液洗滌提取 了反應產(chǎn)物的有機層，從而將副產(chǎn)物除去，之后，使用與提取溶劑相同的有機溶劑進行析晶 純化， 式中，R表示碳原子數(shù)1 6的烷氧基，η表示1 4的整數(shù)。
4.根據(jù)權利要求1 3中任一項所述的烷氧基茚滿酮衍生物的制造方法，其中，以重量 比計，所述縮合劑的使用量相對于所述烷氧基苯基丙酸衍生物為2 10倍。
5.根據(jù)權利要求1 4中任一項所述的烷氧基茚滿酮衍生物的制造方法，其中，所述烷 氧基苯基丙酸衍生物與所述縮合劑的反應溫度為0 70°C。
6.根據(jù)權利要求1 5中任一項所述的烷氧基茚滿酮衍生物的制造方法，其中，所述縮 合劑的分解溫度為0 70°C。
7.根據(jù)權利要求1 6中任一項所述的烷氧基茚滿酮衍生物的制造方法，其中，所述縮 合劑為聚磷酸。
8.根據(jù)權利要求1 7中任一項所述的烷氧基茚滿酮衍生物的制造方法，其中，所述有 機溶劑為芳香族烴。
全文摘要
本發(fā)明提供在保持工業(yè)上具有高優(yōu)勢的容積效率的同時高效地制造高純度烷氧基茚滿酮衍生物的方法。其為通式2所示烷氧基茚滿酮衍生物的制造方法，使通式1所示烷氧基苯基丙酸衍生物與縮合劑反應后，向反應混合物添加有機溶劑，使用堿水溶液將縮合劑分解，式1式2中，R表示碳原子數(shù)1～6的烷氧基，n表示1～4的整數(shù)。
文檔編號C07C49/755GK101910102SQ20088012457
公開日2010年12月8日 申請日期2008年11月14日 優(yōu)先權日2007年11月14日
發(fā)明者大山哲也, 小野澤隆, 池田伸, 鈴木良信 申請人:Dnp精細化學福島有限公司