專(zhuān)利名稱(chēng)：治療中的二(磺酰基氨基)衍生物066的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及二(磺?；被?衍生物、其制備方法、包含其的藥物組合物及其在治 療中的用途。
背景技術(shù)：
對(duì)前列腺素代謝的調(diào)節(jié)是當(dāng)前抗炎治療的中心。NSAID和C0X-2抑制劑阻斷環(huán)氧 合酶的活性及環(huán)氧合酶將花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素H2(PGH2)的能力。PGH2隨后可通 過(guò)末端前列腺素合酶來(lái)代謝成相應(yīng)的具有生物學(xué)活性的PG即PGI2、血栓素(Tx) A2、PGD2、 PGF2a和PGE2。藥理學(xué)方法、遺傳學(xué)方法和中和抗體方法的組合表明了 PGE2在炎癥中的 重要性。因此，PGH2通過(guò)前列腺素E合酶(PGES)向PGE2的轉(zhuǎn)化可代表炎性刺激傳播中的 關(guān)鍵步驟。it半立#ltr歹Ι」Ι/ΙΛ E(microsomal prostaglandin E synthase-l,mPGES-l) 是可在暴露于促炎刺激后誘導(dǎo)的PGES。mPGES-1在外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中通過(guò)炎癥 來(lái)誘導(dǎo)，因此代表了急性和慢性炎性障礙的靶標(biāo)。PGE2是驅(qū)動(dòng)炎性過(guò)程的主要類(lèi)前列腺素。類(lèi)前列腺素由花生四烯酸產(chǎn)生，而花生 四烯通過(guò)磷脂酶(PLA)來(lái)釋放?；ㄉ南┧嵩谇傲邢偎豀合酶(PGH合酶)(環(huán)氧化酶)的 作用下轉(zhuǎn)化為PGH2，而PGH2是mPGES-1的底物，而mPGES-1是將PGH2轉(zhuǎn)化為促炎PGE2的 末端酶。NSAID通過(guò)抑制環(huán)氧合酶來(lái)減少PGE2，但同時(shí)也減少其它類(lèi)前列腺素，這帶來(lái)的 副作用為諸如胃腸道潰瘍。mPGES-1的抑制對(duì)PGE2的產(chǎn)生具有類(lèi)似的效果而不影響其它類(lèi) 前列腺素的形成，因此是較有利的途徑。已通過(guò)在炎性疼痛的動(dòng)物模型中阻斷PGE2的形成而顯示出炎癥、疼痛和發(fā)熱反 應(yīng)的減輕(Kojima et.al，The Journal of Immunology 2008，180，8361—6和Xu et.al，The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics2008，326，754—63)。在腹部主動(dòng)脈瘤中，炎癥導(dǎo)致結(jié)締組織的降解和平滑肌的細(xì)胞凋亡，這最終導(dǎo)致 主動(dòng)脈的擴(kuò)張和破裂。已在缺乏mPGES-1的動(dòng)物中顯示出較慢的疾病進(jìn)展和疾病惡化 (Wang et.al Circulation,2008，117，1302—1309)。若干系列的證據(jù)表明在惡性生長(zhǎng)中涉及PGE2。PGE2通過(guò)刺激細(xì)胞增殖和血管 發(fā)生及通過(guò)調(diào)節(jié)免疫抑制來(lái)促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。小鼠中mPGES-1的遺傳缺失抑制了腸的腫瘤 發(fā)生，這支持了 PGE2 在致癌中的作用(Nakanishi et.al Cancer Research 2008,68(9), 3251-9)。就人類(lèi)而言，mPGES-1在癌癥諸如結(jié)腸直腸癌中也是上調(diào)的(SchrSder Journal of Lipid Research 2006，47，1071-80)。肌炎是慢性肌肉障礙，其特征在于肌肉無(wú)力和疲勞。已在肌炎的發(fā)展中涉及致炎 細(xì)胞因子和類(lèi)前列腺素。已在來(lái)自肌炎患者的骨骼肌組織中顯示出環(huán)氧合酶和mPGES-1 的增加,這暗示mPGES-1可作為治療該病癥的靶標(biāo)(Korotkova Annals of the Rheumatic Diseases 2008，67，1596-1602)。
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在動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis)中，血管的炎癥導(dǎo)致粥樣斑的形成，而粥樣 斑的形成最終可發(fā)展為梗塞。已在患有頸動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣硬化的患者中發(fā)現(xiàn)mPGES-1在斑 塊區(qū)域中的增力口(G0mez-Hern0ndez Atherosclerosis 2006，187，139—49)。在動(dòng)脈粥樣硬 化的動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)缺乏mPGES-1受體的小鼠顯示出遲滯的動(dòng)脈粥樣硬化形成并伴隨有 巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞的減少及血管平滑肌細(xì)胞的增加(Wang Proceedings of National Academy of Sciences 2006，103 (39)，14507—12)。本發(fā)明涉及作為微粒體前列腺素E合酶-1選擇性抑制劑的新穎化合物，因此這些 化合物可用于治療多種疾病或者病癥中的疼痛和炎癥。

發(fā)明內(nèi)容
在一個(gè)方面，本申請(qǐng)披露了式(I)化合物或者其可藥用鹽 其中A選自苯基或者5或者6元雜芳基；基團(tuán)A中的所述苯基或者5或者6元雜芳基 任選與苯基環(huán)、5或者6元雜芳基環(huán)、C5_6碳環(huán)基環(huán)或者C5_6雜環(huán)基環(huán)稠合；R1 獨(dú)立選自鹵素、硝基、SF5、OH、CHO, CO2R4, CONR5R6, C1^4 烷基、Ch 烷氧基、G3、OG3 或者OCH2G3 ；所述Cy烷基或者Cy烷氧基任選被OH或者被一個(gè)或者多個(gè)F原子取代；m代表整數(shù)0、1或者2;R3 為氫；L1代表直接鍵、C1^4亞烷基、C2_4亞烯基或者C2_4亞炔基；L2代表直接鍵、-0-、-OCH2-、C1^2亞烷基或者-C^C-;G1代表苯基、5或者6元雜芳基、C3,碳環(huán)基或者C5_8雜環(huán)基；G2代表H、C1^6烷基、CV6亞烯基、苯基、5或者6元雜芳基、C3_1(1碳環(huán)基或者C5_8雜 環(huán)基；所述CV6烷基任選進(jìn)一步被一個(gè)或者多個(gè)選自0H、CV6烷氧基或者鹵素的基團(tuán)取代；G1和G2中的苯基、雜芳基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基任選與一個(gè)或者兩個(gè)獨(dú)立選自苯基 環(huán)、5或者6元雜芳基環(huán)、C5_6碳環(huán)基環(huán)或者C5_6雜環(huán)基環(huán)的其它環(huán)稠合；G1和G2中的任何苯基、雜芳基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基任選被一個(gè)或者多個(gè)獨(dú)立 選自鹵素、OH、CN、NO2, CO2R9、C1^6 烷基、C1^6 烷氧基、C1^4 硫代烷氧基(C1^thioalkoxy)、 SO2NR10R11、NR12R13, -0 (CH2) 20 (CH2) 烷氧基、-NHCOC (OH) (CH3) CF3、-CH20CH2CF2CHF2 或 者-CH2OCH2CH2CF3的取代基取代；所述Ch烷基或者C1^烷氧基任選被OH、C1^6烷氧基或者 苯基或者被一個(gè)或者多個(gè)F原子取代；G3代表苯基或者5或者6元雜芳基；且R4、R5、R6、R9、R10、R11、R12 和 R13 各自獨(dú)立選自 H 或者 C1^4 烷基；條件是排除以下化合物
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m-[[ (4，6-二甲基嘧啶-2-基)氨基]羰基]-1，2-苯二磺酰胺；Nl-[[ (4，6- 二甲氧基-1，3，5-三嗪_2_基)氨基]羰基]_1，2_苯二磺酰胺；Nl-[[(4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-基)氨基]羰基]_1，2_苯二磺酰胺；附-[[(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)氨基]羰基]-1，2-苯二磺酰胺。本申請(qǐng)中所用的C1-C6烷基為包含1至6個(gè)碳原子的直鏈或者支鏈烷基，諸如C1-C4 烷基或者C1-C2烷基。C1-C6烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔 丁基、戊基和己基。為了避免疑問(wèn)，當(dāng)在取代基中存在兩個(gè)烷基時(shí)，這兩個(gè)烷基可相同或者 不同。本申請(qǐng)中所用的C1-C4亞烷基或者C1-C2亞烷基為任何二價(jià)的直鏈或者支鏈C1-C4 烷基或者任何二價(jià)的直鏈或者支鏈C1-C2烷基。直鏈C1-C4亞烷基為亞甲基、亞乙基、1，3-亞 丙基和 1，4-亞丁基。支鏈 C1-C4 亞烷基包括-CH(CH3) _、-CH(CH3) -CH2-和-CH2-CH(CH3) _。本申請(qǐng)中所用的(2_(；亞烯基為任何二價(jià)的包含碳碳雙鍵的直鏈或者支鏈(2_(；亞焼基。本申請(qǐng)中所用的(2_(；亞炔基為任何二價(jià)的包含碳碳叁鍵的直鏈或者支鏈(2_(；亞焼基。本申請(qǐng)中所用的鹵素為氯、氟、溴或者碘。鹵素通常為氟、氯或者溴。本申請(qǐng)中所用WC1-C6烷氧基為與氧原子相連的所述C1-C6烷基。實(shí)例包括甲氧基
和乙氧基。本申請(qǐng)中所用WC1-C4硫代烷氧基為與硫原子相連的所述C1-C4烷基。實(shí)例包括甲 基硫基和乙基硫基。本申請(qǐng)中所用的5或者6元雜芳基為單環(huán)的5或者6元芳環(huán)，其包含至少一個(gè)選 自0、S和N的雜原子，例如1、2或者3個(gè)選自0、S和N的雜原子。實(shí)例包括咪唑基、異噁唑 基、批咯基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、批啶基、批嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁二唑基、噁唑基、異 噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡唑基和三唑基。在一個(gè)實(shí)施方案中，5或者6元雜芳基為吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、 噁唑基、噻唑基或者吡唑基。本申請(qǐng)中所用的5至8元雜環(huán)基為單環(huán)的非芳香性的飽和或者不飽和的C5-C8碳 環(huán)，在所述碳環(huán)中至少一個(gè)例如1、2或者3個(gè)碳原子被獨(dú)立選自0、S、SO、SO2和N的部分 代替，且所述環(huán)任選包含一個(gè)或者多個(gè)羰基(C = O)基團(tuán)。通常，其為飽和的C5-C8環(huán)諸如 C5-C6環(huán)，其中所述環(huán)中的1、2或者3個(gè)碳原子被選自0、S、S02和NH的部分代替，且所述環(huán) 任選包含1個(gè)或者2個(gè)CO部分。實(shí)例包括氮雜環(huán)丁烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌啶-2，6- 二 酮基、哌啶-2-酮基、全氫氮雜卓基(六亞甲基亞氨基)、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、S-氧 代硫嗎啉基、S，S-二氧代硫嗎啉基、1，3-二氧雜環(huán)戊基、1，4-二氧雜環(huán)己基、吡咯烷基、咪 唑烷基、咪唑-2-酮基、吡咯烷-2-酮基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、S，S- 二氧代四氫噻吩基 (四亞甲基磺?；?、二硫雜環(huán)戊基、噻唑烷基、噁唑烷基、四氫吡喃基和吡唑啉基。在一個(gè) 實(shí)施方案中，5至8元雜環(huán)基為嗎啉基、四氫呋喃基或者S, S- 二氧代四氫噻吩基。為了避免疑問(wèn)，盡管上述對(duì)雜芳基和雜環(huán)基團(tuán)的定義涉及可存在于環(huán)中的“N”部 分，但化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解的是，如果N原子經(jīng)由單鍵來(lái)與每個(gè)相鄰環(huán)原子相連，則 所述N原子將帶有一個(gè)氫原子(或者將帶有上述一個(gè)取代基)。
本申請(qǐng)中所用WC3-Cltl碳環(huán)基為單環(huán)或者多環(huán)的非芳香性的飽和或者不飽和的具 有3至10個(gè)碳原子的烴環(huán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，其為飽和的具有3至7個(gè)碳原子的環(huán)系 (即環(huán)烷基)。實(shí)例包括金剛烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和二環(huán)庚基。在 一個(gè)實(shí)施方案中，C3-Cltl碳環(huán)基為金剛烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基或者二環(huán)庚基。在另一個(gè)實(shí)施方 案中，其為C5-C6環(huán)烷基。其中兩個(gè)環(huán)稠合在一起的二環(huán)環(huán)系的實(shí)例包括萘基、茚滿(mǎn)基、喹啉基、四氫喹啉 基、苯并呋喃基、噴哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、噴唑基、苯并咪 唑基、苯并噻唑基、苯并嗎啉基、異喹啉基、色滿(mǎn)基、茚基、喹唑啉基、喹喔啉基、異色滿(mǎn)基、 四氫萘基、吡啶并噁唑基、吡啶并噻唑基、二氫苯并呋喃基、1，3_苯并二氧雜環(huán)戊烯基、2， 3- 二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯基、1，3-苯并二氧雜環(huán)己二烯基和3，4- 二氫-異色烯 基。在一個(gè)實(shí)施方案中，二環(huán)稠合環(huán)系為萘基、茚滿(mǎn)基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩 基、苯并噻唑基、苯并嗎啉基、吡啶并噁唑基、吡啶并噻唑基或者二氫苯并呋喃基。在一個(gè)實(shí)施方案中，二環(huán)稠合環(huán)系為萘基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或者 喹啉基。其中3個(gè)環(huán)稠合在一起的三環(huán)環(huán)系的實(shí)例包括咕噸基、咔唑基、吖啶基、吩噻嗪 基、吩噁嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、S，S-二氧代二苯并噻吩基、芴基、菲基和蒽基。 在一個(gè)實(shí)施方案中，三環(huán)稠合環(huán)系為二苯并呋喃基或者S, S-二氧代二苯并噻吩基。為了避免疑問(wèn)，當(dāng)G1和G2中的苯基、雜芳基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基與1個(gè)或者2個(gè)其 它環(huán)稠合時(shí)，所述稠環(huán)可在一個(gè)或者多個(gè)環(huán)位置被上述取代基取代。本申請(qǐng)中所用的術(shù)語(yǔ)“芳基”是指由5至14個(gè)碳原子構(gòu)成的芳環(huán)結(jié)構(gòu)。包含5、 6、7或者8個(gè)碳原子的環(huán)結(jié)構(gòu)將是單環(huán)芳基，例如苯基。包含8、9、10、11、12、13或者14個(gè) 碳原子的環(huán)結(jié)構(gòu)將是多環(huán)芳基，例如萘基。芳環(huán)可在一個(gè)或者多個(gè)環(huán)位置被上述取代基取 代。除非另有相反的說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“芳基”還包括具有兩個(gè)或者更多個(gè)環(huán)的多環(huán)環(huán)系，其中兩 個(gè)相鄰環(huán)共用兩個(gè)或者更多個(gè)碳(環(huán)為“稠環(huán)”)，其中至少一個(gè)環(huán)是芳香性的，例如其它環(huán) 可以是環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基和/或者雜環(huán)基。術(shù)語(yǔ)“鄰”、“間”和“對(duì)”分別應(yīng)用于 1，2-、1，3-和1，4_ 二取代的苯。例如，名稱(chēng)1，2_ 二甲基苯和鄰二甲基苯是同義的。在一個(gè)實(shí)施方案中，A選自苯基或者吡啶基；所述苯基或者吡啶基任選與苯基環(huán)、 5或者6元雜芳基環(huán)、C5_6碳環(huán)基環(huán)或者C5_6雜環(huán)基環(huán)稠合。用于A的稠合環(huán)系的實(shí)例包括 萘基、茚滿(mǎn)基、喹啉基、四氫喹啉基、苯并呋喃基、噴哚基、苯并噻吩基、噴唑基、苯并咪唑基、 苯并噻唑基、茚基、四氫萘基、吡啶并噁唑基、吡啶并噻唑基、二氫苯并呋喃基、1，3_苯并二 氧雜環(huán)戊烯基和2，3- 二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為苯基 或者吡啶基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為苯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為吡啶基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R1獨(dú)立選自鹵素、硝基、SFPOICHCKCh烷基或者CH烷氧基； 所述Ci_4烷基或者Ci_4烷氧基任選被OH或者被一個(gè)或者多個(gè)F原子取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1獨(dú)立選自鹵素、Cy烷基或者Cy烷氧基；所述Cy烷基 或者Cy烷氧基任選被OH或者被一個(gè)或者多個(gè)F原子取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，m代表整數(shù)0或者1。在另一個(gè)實(shí)施方案中，m代表整數(shù)0。在一個(gè)實(shí)施方案中，R3各自獨(dú)立選自氫、CN和CV4烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3
15各自代表氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，L1代表直接鍵、C1^2亞烷基或者C2亞烯基。在一個(gè)實(shí)施方案 中，L1代表直接鍵或者CV4亞烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，L1代表直接鍵。在一個(gè)實(shí)施方案中，L2代表直接鍵、-OCH2-或者-C ^ C-。在一個(gè)實(shí)施方案中，L2代表直接鍵或者-C ε C-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，L2代表直 接鍵。在另一個(gè)實(shí)施方案中，L2代表-C ε C-。在一個(gè)實(shí)施方案中，G1代表苯基或者5或者6元雜芳基；其任選與另一個(gè)獨(dú)立選 自苯基和5或者6元雜芳基的環(huán)稠合。在另一個(gè)實(shí)施方案中，G1代表苯基；其任選與另一 個(gè)獨(dú)立選自苯基和5或者6元雜芳基的環(huán)稠合。在一個(gè)實(shí)施方案中，G1代表苯基、吡啶基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、環(huán)己 基、金剛烷基或者二環(huán)庚基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，G1代表苯基。在一個(gè)實(shí)施方案中，G2代表H、CV6烷基、苯基或者5或者6元雜芳基；所述苯基或 者5或者6元雜芳基任選與另一個(gè)獨(dú)立選自苯基環(huán)、5或者6元雜芳基環(huán)、C5_6碳環(huán)基環(huán)或 者C5_6雜環(huán)基環(huán)的環(huán)稠合。在一個(gè)實(shí)施方案中，G2代表苯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、[1，3]噁 唑并[4，5-c]吡啶基、[1，3]噁唑[5，4-c]吡啶基、苯并噁唑基、2，3-二氫-1-苯并呋喃基、 吲哚基、吡啶基、喹啉基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或者環(huán)庚基。在一個(gè)實(shí)施方案中，G2代表C2_4亞烯基。G1和G2中的任何苯基、雜芳基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基任選被一個(gè)或者多個(gè)獨(dú) 立選自鹵素、OH、CN、NO2, CO2R9、CV6烷基、C1^6烷氧基、C1^4硫代烷氧基、SO2NR10R11, NR12R13、-O(CH2)2O(CH2)2-CV6 烷氧基、-NHCOC(OH) (CH3) CF3、-CH2OCH2CF2CHF2 或 者-CH2OCH2CH2CF3的取代基取代；所述Ch烷基或者C1^烷氧基任選被OH、C1^6烷氧基或者 苯基或者被一個(gè)或者多個(gè)F原子取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，G1和G2中的任何苯基、雜芳基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基任選 被一個(gè)或者多個(gè)獨(dú)立選自鹵素、CO2R9, C1^6烷基、CV6烷氧基、-O(CH2)2O(CH2)2-C1^6烷氧 基、-CH2OCH2CF2CHF2或者-CH2OCH2CH2CF3的取代基取代；所述C^6烷基或者C^6烷氧基任選 被OH、CV6烷氧基或者苯基或者被一個(gè)或者多個(gè)F原子取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，G1和G2中的任何苯基、雜芳基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基任選被一個(gè) 或者多個(gè)獨(dú)立選自鹵素、CN、NO2, CV6烷基和Cp6烷氧基的取代基取代；所述CV6烷基或者 CV6烷氧基任選被OH或者被一個(gè)或者多個(gè)F原子取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，G1和G2中的 任何苯基、雜芳基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基任選被一個(gè)或者多個(gè)獨(dú)立選自鹵素、Cp6烷基和Cp6烷 氧基的取代基取代；所述CV6烷基任選被OH或者被一個(gè)或者多個(gè)F原子取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，A為苯基或者吡啶基；R1獨(dú)立選自鹵素、Cy烷基或者CV4烷氧 基；所述Ci_4烷基或者Ci_4烷氧基任選被OH或者被一個(gè)或者多個(gè)F原子取代；m代表整數(shù)0 或者1 ;R3各自代表氫；L1代表直接鍵；L2代表直接鍵；G1代表苯基；G1任選與另一個(gè)獨(dú)立選 自苯基和5或者6元雜芳基的環(huán)稠合；G2代表H、苯基或者5或者6元雜芳基；G2任選與另 一個(gè)獨(dú)立選自苯基環(huán)、5或者6元雜芳基環(huán)、C5_6碳環(huán)基環(huán)或者C5_6雜環(huán)基環(huán)的環(huán)稠合；且G1和G2中的任何苯基或者雜芳基任選被一個(gè)或者多個(gè)獨(dú)立選自鹵素、CV6烷基和Cp6烷氧基 的取代基取代；所述CV6烷基任選被OH或者被一個(gè)或者多個(gè)F原子取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，A為苯基；m代表整數(shù)0 ；R3各自代表氫；L1代表直接鍵；L2代 表直接鍵；G1代表苯基；G1任選與另一個(gè)獨(dú)立選自苯基和5或者6元雜芳基的環(huán)稠合；G2代 表H、苯基或者5或者6元雜芳基；G2任選與另一個(gè)獨(dú)立選自苯基環(huán)、5或者6元雜芳基環(huán)、 C5_6碳環(huán)基環(huán)或者C5_6雜環(huán)基環(huán)的環(huán)稠合；且G1和G2中的任何苯基或者雜芳基任選被一個(gè) 或者多個(gè)獨(dú)立選自鹵素、CV6烷基和Cp6烷氧基的取代基取代；所述Cp6烷基任選被OH或者 被一個(gè)或者多個(gè)F原子取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，A為苯基；m代表整數(shù)0 ；R3各自代表氫；L1代表直接鍵；L2代 表-C Ξ C- ；G1代表苯基；G1任選與另一個(gè)獨(dú)立選自苯基和5或者6元雜芳基的環(huán)稠合；G2 代表任選被一個(gè)或者多個(gè)選自0Η、(ν6烷氧基和鹵素的基團(tuán)取代的CV6烷基；且G1中的任何 苯基或者雜芳基任選被一個(gè)或者多個(gè)獨(dú)立選自鹵素、C1^6烷基和CV6烷氧基的取代基取代； 所述Cp6烷基任選被OH或者被一個(gè)或者多個(gè)F原子取代。本發(fā)明化合物的實(shí)施例包括5-(苯并呋喃-2-基)-N- (2-氨磺?；交?磺?；?吡啶_2_甲酰胺；5-(2，3-二氯苯基)-N-(2-氨磺酰基苯基)磺?；?吡啶_2_甲酰胺；4-(苯并呋喃-2-基)-N- (2-氨磺酰基苯基)磺酰基-苯甲酰胺；4-(苯并噻吩-2-基)-N- (2-氨磺?；交?磺?；?苯甲酰胺；4-(苯并噻唑-2-基)-N- (2-氨磺?；交?磺?；?苯甲酰胺；4-(7-氧雜-3，9-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬 _2，4，8，10-四烯 _8_ 基)-N-(2_ 氨磺酰 基苯基)磺?；?苯甲酰胺；4-(7-氧雜-5，9-二氮雜二環(huán)[4. 3.0]壬 _2，4，8，10-四烯 _8_ 基)-N-(2_ 氨磺酰 基苯基)磺?；?苯甲酰胺；4-(苯并噁唑-2-基)-N- (2-氨磺?；交?磺?；?苯甲酰胺；2-苯基-N- (2-氨磺酰基苯基)磺?；鵢苯并呋喃-6-甲酰胺；
4-溴-N- (2-氨磺酰基苯基)磺?；鵢苯甲酰胺；4-溴-2-氯-N- (2-氨磺?；交?磺?；鵢苯甲酰胺；4-溴-3-甲基-N- (2-氨磺?；交?磺?；鵢苯甲酰胺；4-溴-3-氟-N- (2-氨磺?；交?磺?；鵢苯甲酰胺；4-溴-2-氟-N- (2-氨磺酰基苯基)磺?；鵢苯甲酰胺；4-溴-2-甲基-N- (2-氨磺?；交?磺?；鵢苯甲酰胺；2-(金剛烷-1-基)-N- (2-氨磺?；交?磺?；鵢乙酰胺；N- (2-氨磺?；交?磺?；递ㄍ?2-甲酰胺；1-苯基-Ν_(2-氨磺?；交?磺酰基_環(huán)己烷-1-甲酰胺；3- ( 二氟甲氧基)-N- (2-氨磺酰基苯基)磺?；鵢苯甲酰胺；
3-溴-4-氟-N- (2-氨磺?；交?磺酰基_苯甲酰胺；Ν-(2_氨磺?；交?磺酰基-3-(2，2，3，3_四氟丙氧基甲基)苯甲酰胺；4-甲基-N-(2-氨磺酰基苯基)磺?；?2-[3-(三氟甲基)苯基]1，3_噻唑_5_甲 酰胺；0094]4-氯-2-氟-N- (2-氨磺?；交?磺酰基-苯甲酰胺；
0095]2-芐基-4-氯-N- (2-氨磺?；交?磺?；?苯甲酰胺；
0096]2-苯基-N- (2-氨磺酰基苯基)磺?；鵢苯并呋喃-5-甲酰胺；
0097]4-甲基-N-(2-氨磺?；交?磺酰基-2-[4-(三氟甲基)苯基]1，3_噻唑_5_甲 酰胺；
0098]2-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4-甲基_N_ (2_氨磺?；交?磺?；鵢1，3_噻 唑-5-甲酰胺；
0099]2-(4-氯苯基)-4-甲基-N-(2-氨磺酰基苯基)磺?；鵢1，3_噻唑_5_甲酰胺；
0100]4-甲基-2-苯基-N-(2-氨磺?；交?磺酰基-1，3-噻唑_5_甲酰胺；
0101]4-苯基甲氧基-N-(2-氨磺?；交?磺?；?苯甲酰胺；
0102]4-苯基-N_(2-氨磺?；交?磺酰基-苯甲酰胺；
0103]N-(2-氨磺?；交?磺?；?4-叔丁基-苯甲酰胺；
0104]1-甲基-N_(2-氨磺酰基苯基)磺?；鵢吲哚-2-甲酰胺；
0105]5-(吡啶-2-基)-N- (2-氨磺?；交?磺?；鵢噻吩-2-甲酰胺；
0106]5-苯基-N_(2-氨磺?；交?磺酰基_噻吩-2-甲酰胺；
0107]5-(3，4- 二氯苯基)-N-(2-氨磺酰基苯基)磺?；?呋喃_2_甲酰胺；
0108]N-(2-氨磺?；交?磺酰基-5-[3-(三氟甲基)苯基]呋喃-2-甲酰胺；
0109]1-(3，5_ 二氯苯基)-5-丙基-N-(2-氨磺?；交?磺?；?吡唑_4_甲酰胺；
0110]3,6- 二氯-N- (2-氨磺?；交?磺?；鵢苯并噻吩-2-甲酰胺；
0111]N-(2-氨磺酰基苯基)磺?；讲⑧绶?3-甲酰胺；
0112]4-[5-[(2-氨磺?；交?磺酰基氨甲?；鵠呋喃-2-基]苯甲酸乙酯；
0113]2-(3-氯苯基)-4-甲基-N-(2-氨磺酰基苯基)磺?；鵢1，3_噻唑_5_甲酰胺；
0114]4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺；
0115]4- (3-羥基-3-甲基丁 -1-炔基)-N- (2_氨磺酰基苯基磺?；?苯甲酰胺；
0116]4-(苯并呋喃-2-基)-2-甲基-N- (2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺；
0117]4-(苯并呋喃-2-基)-2-甲基-N- (2-氨磺酰基苯基磺?；?苯甲酰胺；
0118]4-(苯并呋喃-2-基)-3，5- 二甲氧基-N- (2_氨磺?；交酋；?苯甲酰胺；
0119]4-(苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基-N- (2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺；
0120]4-(苯并呋喃-2-基)-2-羥基-N- (2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺；
0121]4-(苯并呋喃-2-基)-3_甲氧基-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺；
0122]4-(苯并呋喃-2-基)-3-羥基-N- (2_氨磺?；交酋；?苯甲酰胺；
0123]4-(苯并呋喃-2-基)-2，6- 二甲基_N_ (2_氨磺酰基苯基磺?；?苯甲酰胺；
0124]4-(3-甲氧基丙-1-炔基)-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺；
0125]4- (3-甲基丁 -3-烯-1-炔基)-N- (2_氨磺酰基苯基磺?；?苯甲酰胺；
0126]6-(苯基乙炔基)-N-(2-氨磺?；交酋；?吡啶-3-甲酰胺；
0127]4- (3-乙基-3-羥基戊-1-炔基)-N- (2_氨磺酰基苯基磺?；?苯甲酰胺；
0128]4-(3-羥基-3-甲基戊-1-炔基)-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺；
0129]4-((1-羥基環(huán)戊基)乙炔基)-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺；
0130]3-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔基)-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺；
18
3- (3，3- 二甲基丁 -1-炔基)-N- (2_氨磺?；交酋；?苯甲酰胺；4- (3，3- 二甲基丁 -1-炔基)-N- (2_氨磺酰基苯基磺?；?萘甲酰胺；4-(苯并呋喃-2-基)-N-(2-氨磺?；交酋；?萘甲酰胺；2-(苯并呋喃-2-基)-4-甲基-N- (2_氨磺酰基苯基磺?；?噻唑_5_甲酰胺；3’ -(3-羥基-3-甲基丁-1-炔基)-N-(2-氨磺?；交酋；?聯(lián)苯_2_甲酰 胺；4-(環(huán)戊基乙炔基)-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺；3-(環(huán)戊基乙炔基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺?；?苯甲酰胺；4_(環(huán)戊基乙炔基)-2_甲基-N_(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺；4-(3，3_ 二甲基丁-1-炔基)-3_甲氧基_2_甲基_N_(2_氨磺?；交酋?基)_苯甲酰胺；4-(苯并呋喃-2-基)-3_甲氧基-2-甲基-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰 胺；4-(吡啶-3-基乙炔基)-N- (2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺；
4-(吡啶-2-基乙炔基)-N- (2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺；
4-(苯基乙炔基)-N- (2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺；
4-(3，3- 二甲基丁 -1-炔基)-3-氟-N- (2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺；
2-(3-甲氧基苯基)-N-(2-氨磺?；交酋；?苯并呋喃-5-甲酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(2-氨磺?；交酋；?苯并呋喃-5-甲酰胺；
2-叔丁基-N-(2-氨磺?；交酋；?苯并呋喃-5-甲酰胺；
2-(1-羥基環(huán)戊基)-N-(2-氨磺?；交酋；?苯并呋喃-5-甲酰胺；
2-環(huán)戊基-N-(2-氨磺?；交酋；?苯并呋喃-5-甲酰胺；
3-氰基-4- (3，3- 二甲基丁 -1-炔基)-N- (2-氨磺酰基苯基磺?；?苯甲酰胺；
4-(苯并呋喃-2-基)-3-氰基-N- (2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺；
4-氯-2-羥基-N- (2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺；
4-溴-2-羥基-N- (2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺；
4-(苯并呋喃-2-基)-2-氟-N- (2-氨磺酰基苯基磺?；?苯甲酰胺；
4-(3，3- 二甲基丁 -1-炔基)-2-氟-N- (2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺；
4-(環(huán)戊基乙炔基)-2-氟-N- (2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺；
4-(環(huán)戊基乙炔基)-2-氟-3-甲氧基-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺；
4-(苯并呋喃-2-基)-2-氟-3-甲氧基-N- (2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺；
5-(環(huán)己基乙炔基)-N-(2-氨磺?；交酋；?吡啶-2-甲酰胺；
5-(3，3- 二甲基丁 -1-炔基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺?；?吡啶-2-甲酰胺；
4-(3，3- 二甲基丁 -1-炔基)-2-氟-3-甲氧基-N- (2-氨磺?；交酋；?-苯甲酰胺
4-(苯并呋喃-2-基)-2-氯-N- (2-氨磺酰基苯基磺?；?苯甲酰胺；
4-(環(huán)戊基乙炔基)-2-羥基-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺；
6-(環(huán)戊基乙炔基)-N-(2-氨磺?；交酋；?吡啶-3-甲酰胺；
6-(吡啶-2-基乙炔基)-N- (2-氨磺?；交酋；?吡啶-3-甲酰胺；
6_(吡啶-3-基乙炔基)-N-(2-氨磺?；交酋；?吡啶_3_甲酰胺；2-(3，3- 二甲基丁 -1-炔基)-N_(2-氨磺?；交酋；?嘧啶_5_甲酰胺；N-(2-氨磺酰基苯基磺?；?-4-((3，3，3-三氟丙氧基)甲基)苯甲酰胺；4-(環(huán)戊基乙炔基)-3-(羥基甲基)-N- (2-氨磺酰基苯基磺?；?苯甲酰胺；6- (3-甲基丁 -1-炔基)-N- (2-氨磺酰基苯基磺?；?吡啶_3_甲酰胺；3-(羥基甲基)-4-(苯基乙炔基)-N- (2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺；4-(環(huán)己基乙炔基)-3-(羥基甲基)-N- (2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺；2- ((4-氯苯基)乙炔基)-N- (2-氨磺?；交酋；?嘧啶_5_甲酰胺；4-(苯并呋喃-2-基)-3-(羥基甲基)-N- (2_氨磺酰基苯基磺?；?苯甲酰胺；4-(苯并呋喃-2-基)-N-(2-氨磺?；交酋；?環(huán)己烷甲酰胺；(1S，4S) -4-(苯并呋喃-2-基)-N- (2_氨磺?；交酋；?環(huán)己烷甲酰胺；(lR，4R)-4_(苯并呋喃_2_基)-N_(2_氨磺酰基苯基磺?；?環(huán)己烷甲酰胺；4-(苯并呋喃-2-基)-1_甲基-N-(2-氨磺?；交酋；?環(huán)己烷甲酰胺；(lR，4R)-4_(苯并呋喃-2-基)-1_甲基4-(2_氨磺酰基苯基磺?；?環(huán)己烷-甲 酰胺；(13，4幻-4-(苯并呋喃-2-基)-1-甲基4-(2-氨磺?；交酋；?環(huán)己烷-甲 酰胺；4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-甲氧基-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺；4_(環(huán)丙基乙炔基)-3_甲氧基-N_(2-氨磺酰基苯基磺?；?苯甲酰胺；4-(3-甲氧基-3-甲基丁-1-炔基)-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺；4-(3-甲基丁-1-炔基)-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺；3-甲氧基-4- (3-甲氧基-3-甲基丁 炔基)-N- (2_氨磺酰基苯基磺?；?-苯 甲酰胺；3-羥基-4- (3-甲氧基-3-甲基丁 炔基)-N- (2_氨磺?；交酋；?_苯甲 酰胺；6-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-N-(2-氨磺?；交酋；?吡啶_3_甲酰胺；6-(苯并呋喃-2-基)-N-(2-氨磺?；交酋；?吡啶_3_甲酰胺；4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)_N_ (2_氨磺?；?苯基-磺?；?苯甲酰胺；4-(苯并呋喃-2-基)-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)_N_ (2_氨磺?；交??；?-苯甲酰胺；2-(2-甲氧基苯基)-N-(2-氨磺?；交酋；?苯并呋喃-5-甲酰胺；2-(1-叔丁氧基乙基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺?；?苯并呋喃-5-甲酰胺；2_(吡啶-2-基)-N-(2-氨磺?；交酋；?苯并呋喃_5_甲酰胺；2_(吡啶-3-基)-N-(2-氨磺?；交酋；?苯并呋喃_5_甲酰胺；2- (2-羥基丙-2-基)-N- (2_氨磺?；交酋；?苯并呋喃_5_甲酰胺；2-(2-甲氧基丙-2-基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺?；?苯并呋喃_5_甲酰胺；2-環(huán)丙基-N-(2-氨磺?；交酋；?苯并呋喃-5-甲酰胺；4-(苯并呋喃-2-基)-3-異丙氧基-N- (2_氨磺?；交酋；?苯甲酰胺；
4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-異丙氧基-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰 胺；4- (3-羥基-3-甲基丁 -1-炔基)-3-異丙氧基_N_ (2_氨磺?；交酋；?-苯 甲酰胺；4-(環(huán)戊基乙炔基)-3-異丙氧基-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺；4_(環(huán)己基乙炔基)-3_異丙氧基-N_(2-氨磺酰基苯基磺?；?苯甲酰胺；4-(環(huán)丙基乙炔基)-3-異丙氧基-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺；4- ((1-羥基環(huán)庚基)乙炔基)-3-異丙氧基-N- (2-氨磺酰基苯基磺?；?_苯甲 酰胺；6-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-5-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)_N_ (2_氨磺酰基 苯基_磺?；?吡啶-3-甲酰胺；6-(苯并呋喃-2-基)-5-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)_N_ (2_氨磺酰基苯基磺 ?；?_吡啶-3-甲酰胺；6-(環(huán)戊基乙炔基)-5-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)_N_ (2_氨磺酰基苯基-磺 ?；?吡啶-3-甲酰胺；6-(環(huán)戊基乙炔基)-5-甲氧基-N-(2-氨磺?；交酋；?吡啶_3_甲酰胺；6_(環(huán)己基乙炔基)-5_甲氧基-N_(2-氨磺?；交酋；?吡啶_3_甲酰胺；5-甲氧基-N-(2-氨磺?；交酋；?-6-((4-(三氟甲基)苯基)-乙炔基)吡 啶-3-甲酰胺；N-(3-二甲基氨基丙基)-N’ -乙基碳二亞胺鹽酸鹽；1-(2-甲氧基乙基)-2-苯基-N-(2-氨磺?；交酋；?-IH-吲哚-5-甲酰胺；6-(環(huán)丙基乙炔基)-5-異丙氧基-N-(2-氨磺?；交酋；?吡啶_3_甲酰胺；6-(環(huán)戊基乙炔基)-5-異丙氧基-N-(2-氨磺酰基苯基磺?；?吡啶_3_甲酰胺；6_(環(huán)己基乙炔基)-5_異丙氧基-N_(2-氨磺?；交酋；?吡啶_3_甲酰胺；4-(苯并呋喃-2-基)-3-(3_甲氧基_3_甲基丁氧基)_N_ (2_氨磺?；交酋?基)_苯甲酰胺；4-(環(huán)戊基乙炔基)-3-氟-N-(2-氨磺酰基苯基磺?；?苯甲酰胺；6-(苯并呋喃-2-基)-5_氯-N-(2-氨磺酰基苯基磺?；?吡啶_3_甲酰胺；5-氯-6-(環(huán)戊基乙炔基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺?；?吡啶_3_甲酰胺；5-氯-6- (3，3- 二甲基丁 炔基)-N- (2_氨磺?；交酋；?吡啶_3_甲酰 胺；4-(苯并呋喃-2-基)-N- (2-氨磺?；交酋；?_2_ (三氟甲基)苯甲酰胺；4- (3，3- 二甲基丁 -1-炔基)-N- (2_氨磺?；交酋；?_2_ (三氟甲基)-苯甲 酰胺；4-(苯并呋喃-2-基)-2，6- 二氟_N_ (2_氨磺?；交酋；?苯甲酰胺；4-(環(huán)戊基乙炔基)-2，6- 二氟-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺；4-(苯并呋喃-2-基)-3- (3-羥基_3_甲基丁 炔基)-N- (2_氨磺?；交鵢磺 酰基)苯甲酰胺；4-(苯并呋喃-2-基)-3-溴-N- (2_氨磺酰基苯基磺?；?苯甲酰胺；
4_(芐基氧基)-3-(3_羥基-3-甲基丁 炔基)-N_(2_氨磺?；交酋?基)_苯甲酰胺；4-(芐基氧基)-3-碘-N- (2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺；2-芐基-N- (2-氨磺?；交酋；?-IH-吲哚_5_甲酰胺；7-(環(huán)丙基乙炔基)-2，2-二氟-N-(2-氨磺?；交酋；?_苯并[d][l，3] 二 氧雜環(huán)戊烯-4-甲酰胺； 4-(環(huán)丙基乙炔基)-N- (2-氨磺?；交酋；?-3- (3，3，3_三氟丙氧基)_苯甲 酰胺；4-(苯并呋喃-2-基)-N- (4-(羥基甲基)_2_氨磺?；交酋；?苯甲酰胺；苯-1，2- 二磺酸1-酰胺2-[(喹啉-3-羰基)-酰胺]；及它們中任何一種的可藥用鹽。本發(fā)明還提供了制備上述式(I)化合物或者其可藥用鹽的方法，其包括(a)使式(II)化合物與式(III)化合物反應(yīng)，式(II)化合物如下 其中HA和m如式(I)中所定義，式(III)化合物如下 其中L1I2丄1和G2如式⑴中所定義，且X代表離去基團(tuán)諸如OH或者鹵素；或者(b)當(dāng)L2代表直接鍵且G1和G2均為芳香部分時(shí)，使式(IV)化合物與親核試劑G2-M 反應(yīng)，式(IV)化合物如下 其中Hal代表鹵素原子，且HA、m和L1如式(I)中所定義，其中M代表有機(jī)錫基團(tuán)或者有機(jī)硼酸基團(tuán)；及任選在(a)或者(b)后進(jìn)行一個(gè)或者多個(gè)以下步驟
·將所得化合物轉(zhuǎn)化為本發(fā)明另一種化合物， 形成所述化合物的可藥用鹽。在方法(a)中，反應(yīng)可方便地在有機(jī)溶劑諸如乙腈、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺 或者N-甲基吡咯烷酮中在例如范圍為0°C至溶劑沸點(diǎn)的溫度進(jìn)行。如果需要或者期望，則 可加入堿和/或者偶聯(lián)劑諸如4-( 二甲基氨基)吡啶(DMAP)、1_乙基-3-(3- 二甲基氨基 丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)、HATU (0- (7-氮雜苯并三唑基)-N, N，N，，N，-四甲基脲 鐺六氟磷酸鹽)、0- (1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N，，N，-四甲基脲鐺(HBTU)、HOAT (1-羥 基-7-氮雜苯并三唑)、HOBT (1-羥基苯并三唑水合物)、三乙胺或者DIEA (N，N- 二異丙基 乙胺)及上述物質(zhì)的任何組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，溶劑為N，N-二甲基甲酰胺，且4-( 二 甲基氨基)吡啶(DMAP)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)用作 反應(yīng)試劑。在方法(b)中，反應(yīng)可方便地通過(guò)與適當(dāng)?shù)姆蓟鹚峄蛘叻蓟鹚狨シ磻?yīng)來(lái) 進(jìn)行。反應(yīng)可使用合適的鈀催化劑及合適的配體來(lái)進(jìn)行，所述合適的鈀催化劑為諸如 Pd (PPh3) 4、Pd (dppf) Cl2、Pd (OAc) 2 或者 Pd2 (dba) 3，所述合適的配體為諸如 P (叔丁基)3、 2-( 二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯或者2-(2’，6’- 二甲氧基聯(lián)苯基)-二環(huán)己基膦，或者可使用鎳催 化劑[諸如鎳/炭或者Ni(dppe)Cl2]及鋅和三苯基膦三偏硫酸鈉(zinc and sodium trip henylphosphinetrimetasulfonate)來(lái)進(jìn)行。在反應(yīng)中可使用合適的堿諸如烷基胺(例如 三乙胺)、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鈉或者氟化銫，所述反應(yīng)可使用油浴或者微波爐 在+20°C至+160°C的溫度范圍內(nèi)在合適的溶劑或者溶劑混合物諸如甲苯、四氫呋喃、二甲 氧基乙烷/水、N，N-二甲基甲酰胺或者二氧雜環(huán)己烷中進(jìn)行。硼酸或者硼酸酯可如下原位 形成使相應(yīng)的芳基鹵化物(例如芳基溴化物)與烷基鋰反應(yīng)試劑諸如丁基鋰反應(yīng)，形成中 間體芳基鋰物質(zhì)，然后使所述中間體芳基鋰物質(zhì)與合適的硼化合物例如硼酸三甲酯、硼酸 三丁酯或者硼酸三異丙酯反應(yīng)。可選擇地，反應(yīng)可通過(guò)與合適的炔反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。反應(yīng)可使用合適的鈀催化劑諸如 Pd (PPh3) 4、PdCl2 (PPh3) 2、[PdCl2 (CH3CN) 2]或者 Pd (PPh3) 2 (OAc) 2 來(lái)進(jìn)行。反應(yīng)可在合適的配 體諸如Xphos存在下進(jìn)行。反應(yīng)可在合適的銅催化劑諸如碘化亞銅(I)存在下進(jìn)行。在反 應(yīng)中可使用合適的堿諸如三乙胺、丁胺、二異丙胺或者碳酸銫，所述反應(yīng)可使用油浴或者微 波爐在+20°C至+160°C的溫度范圍內(nèi)在合適的溶劑或者溶劑混合物諸如N，N- 二甲基甲酰 胺、二甲基亞砜、乙腈、甲苯、四氫呋喃、二甲氧基乙烷/水或者二氧雜環(huán)己烷中進(jìn)行。制備式(I)化合物的具體方法參見(jiàn)本說(shuō)明書(shū)的實(shí)施例部分。這些方法構(gòu)成本發(fā)明 一個(gè)方面。所需原料可商購(gòu)得到或者是文獻(xiàn)中已知的或者可使用已知技術(shù)來(lái)制備。制備某些 關(guān)鍵原料的具體方法參見(jiàn)本說(shuō)明書(shū)的實(shí)施例部分，且這些方法構(gòu)成本發(fā)明一個(gè)方面。某些中間體是新穎的。這些新穎中間體構(gòu)成本發(fā)明另一個(gè)方面。式(I)化合物可使用標(biāo)準(zhǔn)步驟來(lái)轉(zhuǎn)化為其它式(I)化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解的是，在本發(fā)明方法中某些官能團(tuán)諸如羥基或者氨基可 能需要通過(guò)保護(hù)基來(lái)保護(hù)。因此，式(I)化合物的制備可能在適當(dāng)?shù)碾A段涉及引入和/或 者除去一個(gè)或者多個(gè)保護(hù)基。官能團(tuán)的保護(hù)和脫保護(hù)參見(jiàn)“ProtectiveGroups in Organic Chemistry”，edited by J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973)禾口 "Protective Groups in Organic Synthesis ，，，3rd edition, T. W. Greene and P. G. M. ffuts, Wiley-Interscience (1999) 本申請(qǐng)中所用的“可藥用鹽”是與可藥用酸或者可藥用堿形成的鹽。可藥用酸包 括無(wú)機(jī)酸諸如鹽酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氫溴酸或者硝酸及有機(jī)酸諸如枸櫞酸、富馬酸、馬 來(lái)酸、蘋(píng)果酸、抗壞血酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或者對(duì)甲苯 磺酸?？伤幱脡A包括堿金屬(例如鈉或者鉀)氫氧化物和堿土金屬(例如鈣或者鎂)氫氧 化物及有機(jī)堿諸如烷基胺、芳烷基胺和雜環(huán)胺。式(I)化合物能夠以立體異構(gòu)形式存在。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明涵蓋式(I)化合 物所有幾何異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體(包括阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體)及其混合物(包括外消旋體)的用 途。互變異構(gòu)體及其混合物的用途也構(gòu)成本發(fā)明一個(gè)方面。對(duì)映異構(gòu)體純的形式是尤其期望的。式(I)化合物及其可藥用鹽具有作為藥物尤其是作為微粒體前列腺素E合酶-1 選擇性抑制劑的活性，因此可有益于治療或者預(yù)防疼痛及炎性疾病和病癥。另外，據(jù)信本發(fā) 明化合物可通過(guò)選擇性抑制促炎PGE2而減少與常規(guī)非留體抗炎藥抑制其它前列腺素相關(guān) 的副作用(諸如胃腸毒性和腎臟毒性)的可能性。更具體地，式(I)化合物及其可藥用鹽可用于治療骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis)、 類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis)、急性或者慢性疼痛(acute or chronic pain)、 神經(jīng)性疼痛、呼吸暫停、嬰兒猝死(sudden infant death，SID)、傷口愈合、癌癥、良性或 者惡性瘤形成(benign or malignant neoplasia)、中風(fēng)、動(dòng)脈粥樣硬化和阿耳茨海默病 (Alzheimer’ s disease)。更具體地，式(I)化合物及其可藥用鹽可用于治療骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、良 性或者惡性瘤形成或者急性或者慢性疼痛。因此，本發(fā)明提供了用于治療的上述式(I)化合物或者其可藥用鹽。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供上述式(I)化合物或者其可藥用鹽在制備用于治療的 藥物中的用途。本發(fā)明一個(gè)方面提供了用于治療的式(I)化合物或者其可藥用鹽 其中A選自苯基或者5或者6元雜芳基；基團(tuán)A中的所述苯基或者5或者6元雜芳基 任選與苯基環(huán)、5或者6元雜芳基環(huán)、C5_6碳環(huán)基環(huán)或者C5_6雜環(huán)基環(huán)稠合；R1 獨(dú)立選自鹵素、硝基、SF5、OH、CHO, CO2R4, CONR5R6, C1^4 烷基、Ch 烷氧基、G3、OG3 或者OCH2G3 ；所述Cy烷基或者Cy烷氧基任選被OH或者被一個(gè)或者多個(gè)F原子取代；m代表整數(shù)0、1或者2;R3各自獨(dú)立選自氫、CN和C^4烷基；所述CV4烷基任選被OICNX^烷氧基、NR7R8或者一個(gè)或者多個(gè)F原子取代；L1代表直接鍵、C^4亞烷基、C2_4亞烯基或者C2_4亞炔基；L2代表直接鍵、-0-、-OCH2-, C1^2亞烷基或者-C^C-;G1代表苯基、5或者6元雜芳基、C3,碳環(huán)基或者C5_8雜環(huán)基；G2代表H、C1^6烷基、CV6烯基、苯基、5或者6元雜芳基、C3_10碳環(huán)基或者C5_8雜環(huán) 基；所述CV6烷基任選進(jìn)一步被一個(gè)或者多個(gè)選自O(shè)H、CV6烷氧基或者鹵素的基團(tuán)取代；G1和G2中的苯基、雜芳基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基任選與一個(gè)或者兩個(gè)獨(dú)立選自苯基 環(huán)、5或者6元雜芳基環(huán)、C5_6碳環(huán)基環(huán)或者C5_6雜環(huán)基環(huán)的其它環(huán)稠合；G1和G2中的任何苯基、雜芳基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基任選被一個(gè)或者多個(gè)獨(dú) 立選自鹵素、OH、CN、NO2, CO2R9、CV6烷基、C1^6烷氧基、C1^4硫代烷氧基、SO2NR10R11, NR12R13、-O(CH2)2O(CH2)2-CV6 烷氧基、-NHCOC(OH) (CH3) CF3、-CH2OCH2CF2CHF2 或 者-CH2OCH2CH2CF3的取代基取代；所述Ch烷基或者C1^烷氧基任選被OH、C1^6烷氧基或者 苯基或者被一個(gè)或者多個(gè)F原子取代；G3代表苯基或者5或者6元雜芳基；且R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12 和 R13 各自獨(dú)立選自 H 或者 C1^4 烷基。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了上述式(I)化合物或者其可藥用鹽在制備用于治療 人類(lèi)疾病或者病癥的藥物中的用途，在所述人類(lèi)疾病或者病癥中對(duì)微粒體前列腺素E合 酶-1活性的調(diào)節(jié)是有益的。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了上述式(I)化合物或者其可藥用鹽在制備用于治療 炎性疾病或者病癥的藥物中的用途。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了上述式(I)化合物或者其可藥用鹽在制備用于治療 骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、急性或者慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛(neuropathic pain)、呼吸暫 停(apnea)、SID、傷口愈合、癌癥、良性或者惡性瘤形成、中風(fēng)、動(dòng)脈粥樣硬化或者阿耳茨海 默病的藥物中的用途。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了上述式(I)化合物或者其可藥用鹽在制備用于 治療急性或者慢性疼痛、傷害性疼痛(nociceptive pain)、神經(jīng)性疼痛、呼吸暫停、嬰兒 猝死(SID)、動(dòng)脈粥樣硬化、癌癥、動(dòng)脈瘤(aneurysm)、體溫過(guò)高(hyperthermia)、肌炎 (myositis)、阿耳茨海默病或者關(guān)節(jié)炎(arthritis)的藥物中的用途。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了上述式(I)化合物或者其可藥用鹽在制備用于治療 骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、良性或者惡性瘤形成或者急性或者慢性疼痛的藥物中的用途。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了上述式(I)化合物或者其可藥用鹽，其用作藥物。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了上述式(I)化合物或者其可藥用鹽，其用于治療疾 病或者病癥，在所述疾病或者病癥中對(duì)微粒體前列腺素E合酶-1活性的調(diào)節(jié)是有益的。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了上述式(I)化合物或者其可藥用鹽，其用于治療炎 性疾病或者病癥。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了上述式(I)化合物或者其可藥用鹽，其用于治療骨 關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、急性或者慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、呼吸暫停、SID、傷口愈合、癌癥、 良性或者惡性瘤形成、中風(fēng)、動(dòng)脈粥樣硬化或者阿耳茨海默病。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了上述式(I)化合物或者其可藥用鹽，其用于治療骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、良性或者惡性瘤形成或者急性或者慢性疼痛。在本說(shuō)明書(shū)的上下文中，術(shù)語(yǔ)“治療”還包括“預(yù)防”，除非有相反的具體說(shuō)明。術(shù) 語(yǔ)“治療的”和“治療地”應(yīng)作相應(yīng)的解釋。相信預(yù)防與對(duì)患有所述疾病或者病癥的先前發(fā)作或者被認(rèn)為面臨所述疾病或者 病癥的增加風(fēng)險(xiǎn)的人們進(jìn)行治療尤其相關(guān)。面臨發(fā)展成具體疾病或者病癥風(fēng)險(xiǎn)的人們通常 包括那些具有該疾病或者病癥的家族史的人們或者那些已通過(guò)遺傳學(xué)試驗(yàn)或者篩選而鑒 定為尤其易于發(fā)展成該疾病或者病癥的人們。本發(fā)明還提供了治療疾病或者病癥或者降低疾病或者病癥風(fēng)險(xiǎn)的方法，在所述疾 病或者病癥中對(duì)微粒體前列腺素E合酶-1活性的調(diào)節(jié)是有益的，所述方法包括對(duì)需要治療 的患者給藥治療有效量的上述式(I)化合物或者其可藥用鹽。本發(fā)明還提供了治療炎性疾病或者病癥或者降低炎性疾病或者病癥風(fēng)險(xiǎn)的方法， 所述方法包括對(duì)需要治療的患者給藥治療有效量的上述式(I)化合物或者其可藥用鹽。本發(fā)明還提供了治療下列疾病或者病癥或者降低下列疾病或者病癥風(fēng)險(xiǎn)的方法 骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、急性或者慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、呼吸暫停、SID、傷口愈合、癌 癥、良性或者惡性瘤形成、中風(fēng)、動(dòng)脈粥樣硬化或者阿耳茨海默病，所述方法包括對(duì)需要治 療的患者給藥治療有效量的上述式(I)化合物或者其可藥用鹽。本發(fā)明還提供了治療下列疾病或者病癥或者降低下列疾病或者病癥風(fēng)險(xiǎn)的方法 骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、良性或者惡性瘤形成或者急性或者慢性疼痛，所述方法包括對(duì) 需要治療的患者給藥治療有效量的上述式(I)化合物或者其可藥用鹽。對(duì)于上述治療用途，給藥劑量當(dāng)然將隨所用的化合物、給藥模式、所期望的治療和 所指出的障礙而變化。本發(fā)明化合物的日劑量可在0. 05mg/kg至100mg/kg的范圍內(nèi)。式(I)化合物及其可藥用鹽可單獨(dú)使用，但通常將以藥物組合物的形式來(lái)給藥， 在所述藥物組合物中式(I)化合物/鹽(活性成分)與可藥用輔料、稀釋劑或者載體聯(lián)用。 選擇和制備合適藥物制劑的常規(guī)方法參見(jiàn)例如“Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs，，，M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988?；诮o藥模式，所述藥物組合物將優(yōu)選包含0. 05襯％至99襯％ (重量百分比)、更 優(yōu)選為0. 05wt %至80wt %、更優(yōu)選為0. IOwt %至70wt %且更優(yōu)選為0. IOwt %至50wt %的 活性成分，其中所有重量百分比均基于總組合物。本發(fā)明還提供一種藥物組合物，其包含上述式(I)化合物或者其可藥用鹽及可藥 用輔料、稀釋劑或者載體。本發(fā)明還提供了制備本發(fā)明藥物組合物的方法，其包括將上述式(I)化合物或者 其可藥用鹽與可藥用輔料、稀釋劑或者載體混合。所述藥物組合物可按例如乳膏劑、溶液劑或者混懸劑的形式局部給藥(例如給藥 至皮膚)；或者例如通過(guò)口服按片劑、膠囊劑、糖漿劑、粉劑或者顆粒劑的形式系統(tǒng)給藥；或 者按溶液劑或者混懸劑的形式胃腸外給藥；或者皮下給藥；或者按栓劑的形式直腸給藥； 或者經(jīng)皮給藥。對(duì)于口服給藥，可將本發(fā)明化合物與下列物質(zhì)混合輔料或者載體，例如乳糖、蔗 糖、山梨醇或者甘露醇；淀粉，例如土豆淀粉、玉米淀粉或者支鏈淀粉；纖維素衍生物；粘合 劑，例如明膠或者聚乙烯基吡咯烷酮；和/或者潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醇、蠟、石蠟等，然后壓成片劑。若需要包衣片，則如上所述制備的芯可用濃的糖溶液包衣， 所述濃的糖溶液可包含例如阿拉伯膠、明膠、滑石和二氧化鈦。可選擇地，片劑可用溶于易 揮發(fā)有機(jī)溶劑中的合適聚合物包衣。為了制備軟明膠膠囊劑，可將本發(fā)明化合物與例如植物油或者聚乙二醇混合。使 用上述用于片劑的賦形劑，硬明膠膠囊劑可包含本發(fā)明化合物的顆粒。也可將本發(fā)明化合 物的液體或者半固體制劑填充到硬明膠膠囊中。用于口服的液體制劑可呈糖漿劑或者混懸劑的形式，例如呈溶液劑的形式，其包 含本發(fā)明化合物，其余為糖及乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物。任選地，這樣的液體制劑可 包含著色劑、矯味劑、糖精和/或者作為增稠劑的羧甲基纖維素或者本領(lǐng)域技術(shù)人員已知 的其它賦形劑。本發(fā)明化合物還可與用于治療上述病癥的其它化合物聯(lián)合給藥。因此，本發(fā)明還涉及組合治療，其中式(I)化合物或者其可藥用鹽或者包含式(I) 化合物的藥物組合物或者制劑與選自下列的其它藥物活性化合物共同、同時(shí)、順序或者分 開(kāi)給藥⑴神經(jīng)性疼痛治療劑，包括例如加巴噴丁(gabapentin)、利多卡因(Iidoderm)、 吉美前列素(pregablin)及它們的等價(jià)物及藥物活性異構(gòu)體和代謝物。(ii)傷害性疼痛治療劑，諸如塞來(lái)考昔(celecoxib)、艾托考昔(etoricoxib), 羅美昔布(Iumiracoxib)、羅非考昔(ofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、雙氯芬酸 (diclofenac)、洛索洛芬(Ioxoprofen)、萘普生(naproxen)、對(duì)乙酰氨基酚(paracetamol) 及它們的等價(jià)物及藥物活性異構(gòu)體和代謝物。(iii)偏頭痛治療劑，包括例如阿莫曲坦(almotriptan)、金剛烷胺 (amantadine) > 漠隱亭(bromocriptine)) > 布他比妥(butalbital)、卡麥角林 (cabergoline)、氯醛比林(dichloralphenazone)、依來(lái)曲普坦(eletriptan)、夫羅曲普坦 (frovatriptan)、麥角乙月尿(Iisuride)、i|3拉曲Jfi (naratriptan)、i音高禾Ij特(pergolide) > 普拉克索(pramipexole)、利扎曲普坦(rizatriptan)、羅匹尼羅(ropinirole)、舒馬普坦 (sumatriptan)、佐米曲坦(zolmitriptan)、佐米曲普坦(zomitriptan)及它們的等價(jià)物及 藥物活性異構(gòu)體和代謝物。這些組合產(chǎn)品所用的本發(fā)明化合物在本申請(qǐng)所述的劑量范圍內(nèi)，且所用的其它藥 物活性化合物在批準(zhǔn)的劑量范圍內(nèi)和/或者在其各自出版物所述的劑量范圍內(nèi)?；瘜W(xué)名稱(chēng)通過(guò)CambridgeSoft MedChem ELN v2. 1 來(lái)產(chǎn)生。本發(fā)明現(xiàn)將通過(guò)參考下列說(shuō)明性實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步解釋。一般方法所用的全部溶劑均是分析級(jí)的，且商購(gòu)的無(wú)水溶劑常規(guī)地用于反應(yīng)。反應(yīng)通常在 氮?dú)饣蛘邭鍤獾亩栊詺夥障逻M(jìn)行。1H^9F和13C NMR光譜通過(guò)下列儀器來(lái)記錄配備有具有Z梯度的5mm BBO探頭的 Varian Unity+400NMR光譜儀，或者配備有 5mm BBI 探頭的 Varian Gemini 300NMR光譜儀， 或者配備有具有Z梯度的60 μ 1雙反流探頭的Bruker Avance 400NMR光譜儀，或者配備有 Varian 400ΑΤΒ PFG探針的Varian Mercury Plus 400NMR光譜儀，或者配備有具有Z梯度 的4核探頭的Bruker DPX400NMR光譜儀，或者配備有具有Z梯度的5mm BBI探頭的BrukerAvance 600NMR光譜儀，或者配備有具有Z梯度的5mm TXI探頭的Bruker 500MHz Avance III NMR光譜儀，其在500MHz運(yùn)行用于1H，在125MHz運(yùn)行用于13C，及在50MHz運(yùn)行用于15N。除非在實(shí)施例中有具體說(shuō)明，質(zhì)子光譜在400MHz記錄，氟-19光譜在376MHz記 錄，及碳-13光譜在IOOMHz記錄。使用下列參照信號(hào)DMS0-d6的中間譜線δ 2. 50 (IH)和δ 39. 51 (13C) ；CD3OD的中 間譜線 δ 3. 31 (IH)禾Π δ 49. 15(13C) ；CDCl3 δ 7. 26 (IH)和 CDCl3 的中間譜線 δ 77. 16(13C) (除非另有說(shuō)明)。由高場(chǎng)到低場(chǎng)或者由低場(chǎng)到高場(chǎng)報(bào)道NMR光譜。質(zhì)譜通過(guò)Waters LCMS 來(lái)記錄，該 Waters LCMS 由 Alliance 2795 (LC)、Waters PDA 2996和ZQ單四極質(zhì)譜儀構(gòu)成。質(zhì)譜儀配備有以正離子或者負(fù)離子模式運(yùn)行的電 噴霧離子源(ESI)。毛細(xì)管電壓為3kV，錐電壓(cone voltage)為30V。質(zhì)譜儀在m/z 100-700之間掃描，其中掃描時(shí)間為0. 3秒。分離通過(guò)Waters X-Terra MS C8 (3. 5 μ m, 50 或者 100mmX 2. Imm i. d.)或者得自 ScantecLab 的 ACE 3AQ(IOOmmX 2. Imm i. d.)來(lái) 進(jìn)行。流速分別調(diào)節(jié)至1.0或者0.3毫升/分鐘。柱溫設(shè)置為40°C。使用中性或者酸性 流動(dòng)相系統(tǒng)來(lái)施加線性梯度，其中始于100% A(A為95 5[IOmM NH4OAc] [MeCN]或者 95 5 [8mMHC00H] [MeCN])止于 100% B(MeCN)。可選擇地，質(zhì)譜通過(guò)Waters LCMS來(lái)記錄，該Waters LCMS由Alliance2690分離 模塊、Waters 2487Dual 1吸光度檢測(cè)器(220和254nm)和Waters ZQ單四極質(zhì)譜儀構(gòu)成。 質(zhì)譜儀配備有以正離子或者負(fù)離子模式運(yùn)行的電噴霧離子源(ESI)。毛細(xì)管電壓為3kV，錐 電壓為30V。質(zhì)譜儀在m/z 97-800之間掃描，其中掃描時(shí)間為0.3或者0.8秒。分離通過(guò) Chromolith PerformanceRP-18e (100 X 4. 6mm)來(lái)進(jìn)行。施加線性梯度,其中歷時(shí)5分鐘始 于95% A (A為0. HCOOH(水溶液))止于100% B (MeCN)。流速2. 0毫升/分鐘。可選擇地，LC-MS分析通過(guò)LC-MS系統(tǒng)來(lái)進(jìn)行，該LC-MS系統(tǒng)由Waters Alliance 2795HPLC、Waters PDA 2996 二極管陣列檢測(cè)器、Sedex 85ELS檢測(cè)器和ZQ單四極質(zhì)譜儀 構(gòu)成。質(zhì)譜儀配備有以正離子或者負(fù)離子模式運(yùn)行的電噴霧離子源(ESI)。毛細(xì)管電壓設(shè) 置為3.3kV，錐電壓設(shè)置為28V。質(zhì)譜儀在m/z 100-800之間掃描，其中掃描時(shí)間為0. 3秒。 二極管陣列檢測(cè)器由200nm掃描至400nm。ELS檢測(cè)器的溫度調(diào)節(jié)至40°C，且壓力設(shè)置為 1.9巴。分離通過(guò)Gemini C18，3. OmmX 50mm，3 μ m(Phenomenex)來(lái)進(jìn)行，其中流速為1毫 升/分鐘。施加線性梯度，其中歷時(shí)4. 0分鐘始于100% A(A為10mMNH40Ac/5% CH3CN)止 于100% B (B為CH3CN)，然后100% B直至5. 5分鐘。柱溫箱溫度設(shè)置為40°C?？蛇x擇地，LC-MS分析通過(guò)LC-MS來(lái)進(jìn)行，該LC-MS由Waters樣品管理器2777C、 Waters 1525 μ 二元泵、Waters 1500 柱溫箱、Waters ZQ 單四極質(zhì)譜儀、Waters PDA2996 二 極管陣列檢測(cè)器和Sedex 85ELS檢測(cè)器構(gòu)成。質(zhì)譜儀配備有大氣壓化學(xué)電離(APCI)離子 源，其還配備有大氣壓光電離(APPI)裝置。質(zhì)譜儀以正離子模式掃描，其中在APCI和APPI 模式之間切換。質(zhì)量范圍設(shè)置為m/z 100-800，其中使用0.1秒的掃描時(shí)間。APPI反射器 (repeller)和APCI電暈分別設(shè)置為0. 58kV和0. 70 μ A。另外，去溶劑化溫度(350°C )、 去溶劑化氣體(450L/Hr)和錐氣體(cone gas) (0L/Hr)對(duì)于APCI和APPI模式是一樣的。 分離使用Gemini柱C18，3. 0mmX 50mm, 3 μ m(Phenomenex)來(lái)進(jìn)行，其中流速0· 8毫升/分 鐘。使用線性梯度，其中歷時(shí)4.0分鐘始于100% A (A為IOmM NH40ac/5% MeOH)止于100% B (MeOH)，然后100% B直至5. 5分鐘。柱溫箱溫度設(shè)置為55°C。
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微波輻射在Creator 、Initiator 或者Smith Synthesizer 單模式微波腔中進(jìn) 行，其中產(chǎn)生頻率為2450MHz的連續(xù)輻射。HPLC 分析通過(guò) Agilent HP1000 系統(tǒng)來(lái)進(jìn)行，該 Agilent HP1000 系統(tǒng)由 G1379A 微真空脫氣器、G1312A 二元泵、G1367A孔板自動(dòng)進(jìn)樣器、G1316A柱溫箱和G1315B 二極 管陣列檢測(cè)器構(gòu)成。柱X_Terra MS, Waters, 3. 0 X 100mm, 3. 5 μ m0柱溫設(shè)置為40°C， 且流速設(shè)置為1.0毫升/分鐘。二極管陣列檢測(cè)器由210nm掃描至300nm，且步長(zhǎng)和峰 寬分別設(shè)置為2nm和0. 05分鐘。施加線性梯度，其中歷時(shí)4. 0分鐘始于100 % A(A為 95 5 [IOmMNH4OAc] [MeCN])止于 100% B (B 為 MeCN)?？蛇x擇地，HPLC分析通過(guò)Gynkotek P580HPG來(lái)進(jìn)行，該GynkotekP580HPG由梯度 泵及Gynkotek UVD 170S紫外可見(jiàn)光檢測(cè)器構(gòu)成且配備有Chromolith Performance RP柱 (C18，100mmX4. 6mm)。柱溫設(shè)置為25°C。施加線性梯度，其中使用MeCN/Τθ. 1 %三氟乙酸 /MilliQ水]，歷時(shí)5分鐘由10% MeCN運(yùn)行至100% MeCN。流速為3毫升/分鐘。薄層色譜(TLC)通過(guò)Merck TLC板(硅膠60F254)來(lái)進(jìn)行，且通過(guò)紫外光來(lái)觀察斑 點(diǎn)?？焖偕V通過(guò)Combi Flash Companion 來(lái)進(jìn)行，其中使用RediS^ 正相快速柱或者 使用Merck硅膠60 (0. 040-0. 063mm)。用于快速色譜的典型溶劑為下列混合物氯仿/甲 醇、二氯甲烷/甲醇、庚烷/乙酸乙酯、氯仿/甲醇/氨(水溶液)或者二氯甲烷/甲醇/ NH3(水溶液)。SCX離子交換柱通過(guò)Isolute 柱來(lái)進(jìn)行。通過(guò)離子交換柱進(jìn)行的色譜通常 在溶劑諸如甲醇中進(jìn)行。制備性色譜通過(guò)具有二極管陣列檢測(cè)器的Waters自動(dòng)純化HPLC來(lái)進(jìn)行。柱 XTerra MS C8，19 X 300mm，10 μ m。使用窄的梯度 MeCN/(95 5
[MeCN]), 其中流速為20毫升/分鐘。可選擇地，純化通過(guò)具有Shimadzu SPD-10A紫外可見(jiàn)光檢測(cè) 器且配備有 Waters Symmetry 柱(C18，5 μ m，100mmX 19讓)的半制備性 Shimadzu LC-8A HPLC來(lái)實(shí)現(xiàn)。使用窄的梯度MeCN/
，其中流速為10毫升/分 鐘。GCMS化合物鑒定通過(guò)由Agilent Technologies提供的GC/DIP-MS系統(tǒng)來(lái)進(jìn)行， 該 GC/DIP-MS 系統(tǒng)由 GC 6890N、G1530N、G2614A 自動(dòng)進(jìn)樣器、G2613A 注入器和 G2589N 質(zhì) 譜儀構(gòu)成。質(zhì)譜儀配備有由SIM GmbH制造的直接輸入探針(DIP)界面。質(zhì)譜儀配備有電 子轟擊(EI)離子源，且電子電壓設(shè)置為70eV。質(zhì)譜儀在m/z 50-550之間掃描，且掃描速 度設(shè)置為2. 91次掃描/秒。溶劑延遲設(shè)置為0分鐘至2. 3分鐘。所用的柱為VF-5MS，ID 0. 25mmX15m,0. 25ym(Varian Inc.)。當(dāng)通過(guò)GC引入時(shí)，施加線性溫度梯度，其中始于 40-110°C (保持1分鐘)止于200-300°C (保持1分鐘)[25°C /分鐘]，這取決于所用的方 法。制備性色譜通過(guò)Waters FractionLynx系統(tǒng)來(lái)進(jìn)行，該系統(tǒng)具有組合有自動(dòng)進(jìn) 樣器的自動(dòng)級(jí)份收集器(Waters 2767)、梯度泵(Waters 2525)、柱切換(Waters CF0)和 PDA (Waters 2996)。具有保護(hù)柱XTerra Pr印 MS C8 10yml9X10mm Cartridge 的柱 XTerra Pr印 MS C8 lOym 0BD 19 X 300mm。施加 100% A (95%
和5% MeCN)至100% B (100% MeCN)的梯度用于LC分離，其中流速為20毫升/分鐘。 PDA由210nm掃描至350nm。通過(guò)UV觸發(fā)來(lái)確定級(jí)份收集。
可選擇地，制備性色譜通過(guò)Waters FractionLynx系統(tǒng)來(lái)進(jìn)行，該系統(tǒng)具有組合 有自動(dòng)進(jìn)樣器的自動(dòng)級(jí)份收集器(Waters 2767)、梯度泵(Waters 2425)、補(bǔ)充泵(Waters 515)、Waters 被動(dòng)分流器、柱切換(Waters SF0)、PDA (Waters2996)和 Waters ZQ 質(zhì)譜儀。 具有保護(hù)柱XTerra Pr印 MS C8 IOym 19 X IOmmCartridge 的柱 XBridge Pr印 C8 5 μ m ( 011119\250讓。施加100%六(95%
和 5% MeCN)至 100% B (100% MeCN)的梯度用于LC分離，其中流速為20毫升/分鐘。PDA由210nm掃描至350nm。ZQ質(zhì) 譜儀以ESI (正離子或者負(fù)離子模式)運(yùn)行。毛細(xì)管電壓為3kV，錐電壓為30V。通過(guò)混合 觸發(fā)(UV信號(hào)和MS信號(hào))來(lái)確定級(jí)份收集。縮寫(xiě)
PPSE多磷酸三甲基甲硅烷基酯(trimethylsilylpolyphosphate ester)
DMAP4_ ( 二甲基氨基)吡啶
DMFN，N-二甲基甲酰胺
DMSO二甲基亞砜
EDC1-乙基-3- (3- 二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽
RT室溫
Rt保留時(shí)間
tert叔
DCM二氯甲烷
THF四氫呋喃
實(shí)施例1
5-(苯并呋喃-2-基)-N- (2-氨磺酰基苯基)磺?；?吡啶-2-甲酰胺
將5-溴-N-(2-氨磺?；交?磺?；鵢吡啶-2-甲酰胺(57mg，0. 14mmol)溶 T DMF (800 μ 1)中，然后加入苯并呋喃-2-硼酸(24mg，0. 15mmol)，接著加入2Μ碳酸鈉溶 液(400 μ 1)?；旌衔锝?jīng)歷真空/氬氣(Χ3)；加入四(三苯基膦)鈀(8mg，0.05mol% )， 將反應(yīng)混合物在90°C攪拌過(guò)夜。向冷卻的混合物中加入水，然后酸化(HCl)。濾出所得 固體，用水洗滌，然后通過(guò)制備性HPLC(XTerra MSC8柱，乙腈/乙酸銨緩沖液)來(lái)純化， 得到標(biāo)題化合物，其為固體(15mg，24%產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz，MeOH) δ ppm 9. 08 (d, 1H), 8. 38 (dd, 1H)，8. 33 (dd, 1H)，8. 17-8. 24 (m, 2H)，7. 62-7. 74 (m, 3H)，7. 58 (d, 1H)，7. 44 (s, 1H)，7. 31-7. 39 (m, 1H)，7. 27 (t, 1H)。MS m/z M-H 455. 7，M+H 457. 7。a) 5-溴_N_ (2_氨磺酰基苯基)磺?；?吡啶_2_甲酰胺將苯-1，2-二磺酰胺(1.0g，4.2mmol)、5-溴吡啶-2-甲酸(1. 3g，6. 3mmol)、 EDC(1. 22g,6. 3mmol)和 DMAP(1. 3g，10. 5mmol)在 DMF(25ml)中混合，且將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)。反應(yīng)混合物用水稀釋并用乙酸乙酯洗滌兩次。水層用HCl酸化，濾出所得固 體，用水洗滌，然后用P2O5干燥(高真空)，得到標(biāo)題化合物，其為固體(1. 4g，79%產(chǎn)率)。 1H NMR (400MHz，DMS0-d6) δ ppm8. 87 (dd, 1H)，8. 36 (dd, 1H)，8. 30 (dd, 1H)，8. 16 (dd，1H)， 7. 87-7. 97(m，3H)，7. 57(寬單峰，2H)。MS m/z M-H 417. 6，419. 6，M+H 419.6,421.6。實(shí)施例25- (2，3- 二氯苯基)-N- (2_氨磺酰基苯基)磺?；?吡啶_2_甲酰胺標(biāo)題化合物使用2，3_ 二氯苯基硼酸并按照與就實(shí)施例1所述相似的制備方 法來(lái)合成(4mg，6 % 產(chǎn)率)。1H NMR (400MHz, MeOH) δ ppm 8. 60 (d, 1H)，8· 39 (dd, 1H)， 8. 17-8. 23 (m, 2H)，7. 95 (dd, 1H)，7. 65-7. 76 (m, 2H)，7. 62 (dd, 1H)，7. 33-7. 46 (m, 2H)。MS m/ ζ M-H 483. 7,485. 7, M+H 485.9,487.9。實(shí)施例34-(苯并呋喃-2-基)-N- (2-氨磺?；交?磺酰基-苯甲酰胺將苯-1，2-二磺酰胺(118mg，0.5mmol)、4-(苯并呋喃-2-基)苯甲酸(153mg， 0. 65mmol)、EDC(124mg，0. 65mmol)和 DMAP (183mg，1. 5mmol)在 DMF(3ml)中混合，且將反 應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)。反應(yīng)混合物用水稀釋(0.5ml)并過(guò)濾。濾液通過(guò)HPLC來(lái)純化，得 到產(chǎn)物，其為固體(70mg，15% 產(chǎn)率)。1HNMR (400MHz, DMS0-d6) δ ppm 8· 35-8. 39 (m，1H)， 8. 13-8. 19 (m, 1H)，8. 02 (s,4H)，7. 85-7. 96 (m, 2H)，7. 71 (dd, 1H)，7. 66 (dd, 1H)，7. 65 (s, 1H)，7. 45 (s，2H)，7. 37 (ddd, 1H)，7. 26-7. 32 (m, 1H)。MS m/z M-H 455. 4。實(shí)施例44-(苯并噻吩-2-基)-N- (2-氨磺?；交?磺?；?苯甲酰胺 標(biāo)題化合物使用適當(dāng)?shù)谋郊姿嵫苌锊凑张c就實(shí)施例3所述相似的制備方 法來(lái)合成(7mg，30 % 產(chǎn)率)。1H NMR (400MHz, MeOH) δ ppm 8· 48 (寬單峰，1Η) 8. 28 (dd,1H) 7. 96 (d, 2H) 7. 79-7. 89 (m, 7H) 7. 31-7. 40 (m, 2H)。MS m/z M-H471. 2。實(shí)施例54-(苯并噻唑-2-基)-N- (2-氨磺?；交?磺?；?苯甲酰胺 將苯-1，2-二磺酰胺(50mg，0.21mmol)、4-(苯并噻唑-2-基)苯甲酸(81mg， 0. 32mmol)、DMAP(65mg，0. 53mmol)和 EDC (61mg，0. 32mmol)在 DMF (1.8ml)中混合，攪拌反 應(yīng)混合物直至得到澄清溶液(2H)。粗產(chǎn)物通過(guò)制備性HPLC (XTerra MS C8柱，乙腈/乙酸 銨緩沖液)來(lái)純化，得到標(biāo)題化合物，其為固體(2811^，28%產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz, MeOH) δ ppm 8. 34 (dd, 1H)，8. 19 (dd, 1H)，8. 14-8. 17 (m, 2H)，8. 08-8. 12 (m, 2H)，8. 01-8. 06 (m, 2H)，7. 67-7. 72 (m, 1H)，7. 62-7. 67 (m, 1H)，7. 52-7. 57 (m, 1H)，7. 42-7. 48 (m, 1H)。MSm/z M-H 472. 0, M+H 473. 7。實(shí)施例64-(7-氧雜-3，9-二氮雜二環(huán)[4. 3.0]壬 _2，4，8，10-四烯 _8_ 基)_N_ (2_ 氨磺酰 基苯基)磺?；?苯甲酰胺
使用適當(dāng)?shù)谋郊姿嵫苌锊凑张c就實(shí)施例5所述相似的制備方法，不同的是將 反應(yīng)混合物加熱至50°C且保持2小時(shí)以得到澄清溶液，得到標(biāo)題化合物，其為固體(40mg， 21%產(chǎn)率)。1H NMR (400MHz，DMS0-d6) δ ppm 9. 21 (s，1H)，8. 65 (d，1H)，8. 25-8. 33 (m，3H)， 8. 07-8. 15 (m, 3H)，8. 00 (d, 1H)，7. 75-7. 86 (m, 2H)，7. 47 (寬單峰，2H)。MS m/z M-H 457. 0， M+H 459. 0。a)4_([l，3]噁唑并[4，5_c]吡啶_2_基)苯甲酸向 4-(噁唑并[4,5-c]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(1. 27g,5. Ommol)在 MeOH(20ml) 和THF(20ml)中的溶液中加入2N LiOH水溶液(5ml，10. Ommol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)?拌20小時(shí)，然后濃縮至1/3體積。濾出所得固體，用CH3CN(3X)和乙醚洗滌，在50°C和減 壓下用P2O5干燥，得到4-([1，3]噁唑并[4,5-c]吡啶-2-基)苯甲酸鋰(0. 98g,80% )0 1H NMR (DMS0-d6/Ac0H) δ 7. 93 (d, 1Η)，8. 17(d，2H)，8. 33(d，2H)，8. 63 (d, 1Η)，9. 17 (s，1Η)。 C13H8N2O3(Μ = 240. 22)的 LCMS(ESI) :241[ΜΗ] +。b)4_(噁唑并[4,5-c]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯PPSE溶液如下制備在氬氣氣氛下將P2O5 (4. 26g，15mmol)和六甲基二甲硅烷基醚 (hexamethyldisiloxane) (12. 75ml,60mmol)在 1，2_二氯苯(30ml)中的混合物加熱至回流 直至溶液變?yōu)槌吻?約5分鐘)。
在180°C (油浴溫度)將4-(4-羥基吡啶-3-基氨甲?；?苯甲酸甲酯(2. 91g， 1 Ommol)加到PPSE中，將混合物在劇烈攪拌下回流2小時(shí)。冷卻后，出現(xiàn)沉淀物。向反應(yīng)混 合物中加入乙醚，過(guò)濾收集固體，用乙醚洗滌。然后將固體混懸于DCM-MeOH中，混合物用飽 和NaHCO3水溶液中和。水層用DCM反萃取，合并有機(jī)層并用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，濃縮。 將殘留固體與乙醚一起研磨，過(guò)濾，用乙醚洗滌，在50°C真空干燥，得到4-(噁唑并[4，5-c] 吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(1. OOg, 79% ) ο 1H NMR (DMSO-Cl6) δ 3. 94 (s，3H)，7. 97 (dd，1H)， 8. 22 (d, 2H), 8. 35 (d, 2H), 8. 66 (d, 1H), 9. 20 (s 1H)。C14H10N2O3 (Μ = 254. 25)的 LCMS (EIC) 254[Μ]+οC) 4-(4-羥基吡啶-3-基氨甲酰基)苯甲酸甲酯將對(duì)苯二甲酸單甲酯(7. 20g,40mmol) ,SOCl2 (60ml)和DMF (50 μ 1)的混合物攪拌 回流1小時(shí)。除去過(guò)量SOCl2后，將殘留物與甲苯(3Χ)共沸以除去殘留S0C12。將粗酰氯 溶于DCM(IOml)中，在0°C滴加到3-氨基-4-羥基吡啶(7. 32g,40mmol)在吡啶(40ml)中 的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?. 5天。蒸發(fā)吡啶，向殘留物中加入水。濾出所得固 體，用水(3X)、CH3CN-乙醚的1 :3混合物和乙醚洗滌，在60°C真空干燥，得到4-(4-羥基吡 啶-3-基氨甲酰基)苯甲酸甲酯(9. 70g，89%)，其未經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。1H NMR(DMS0-d6) δ 3. 88 (s，3Η)，6. 31 (d, 1H)，7. 71 (d, 1H)，8. 01 (d, 2H)，8. 09 (d, 2H)，8. 75 (s, 1H)，9. 43 (s, 1H)。實(shí)施例74-(7-氧雜-5，9-二氮雜二環(huán)[4. 3.0]壬 _2，4，8，10-四烯 _8_ 基)-N-(2_ 氨磺酰 基苯基)磺酰基-苯甲酰胺使用適當(dāng)?shù)谋郊姿嵫苌锊凑张c就實(shí)施例5所述相似的制備方法，不同的是將 反應(yīng)混合物加熱至50°C且保持2小時(shí)以得到澄清溶液，得到標(biāo)題化合物，其為固體(12mg， 11%產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz,MeOH) δ ppm8. 32-8. 40(m，2H)，8· 28(d，2H)，8· 15-8. 24(m，4H)， 7. 60-7. 74(m，2H)，7. 49(dd，1H)。MS m/z M-H 457. 0，M+H 458.7。a) 4-(噁唑[5,4-b]吡啶_2_基)苯甲酸向 4-(噁唑[5,4-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(1. 016g,4. Ommol)在 MeOH(12ml) 和THF(12ml)中的溶液中加入2N LiOH水溶液(4ml，8. Ommol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?15小時(shí)。蒸發(fā)掉溶劑，殘留物用CH3CN稀釋?zhuān)瑸V出所得固體，用CH3CN和乙醚洗滌。然后將固 體加到6M HCl (15ml)中，濾出所得白色沉淀物，用水洗滌，在50°C和減壓下用P2O5干燥，得 到 4-(噁唑[5,4-b]吡啶-2-基)苯甲酸(0. 60g,63% ) 1H NMR(DMS0_d6) δ 7· 53 (m，1H)， 8· 15 (d，2H)，8.32 (m，3H)，8.41 (d，lH)。C13H8N2O3 (Μ = 240. 22)的 LCMS(EIC) :240[M] +。b)4_(噁唑[5,4-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯PPSE (多磷酸三甲基甲硅烷基酯)溶液根據(jù)文獻(xiàn)(Aizpurua，J. Μ.，Paloma, C. Bull. Soc. Chim. Fr. 1984，142)如下制備在氬氣氣氛下將 P2O5(3. 124g，llmmol)和六甲基二甲硅烷基醚(9ml，42. 3mmol)在1，2_ 二氯苯(20ml)中的混合物加熱至回流直至溶液 變?yōu)槌吻?約5分鐘)。冷卻后，向PPSE中加入4-(2_氯吡啶-3-基氨甲酰基)苯甲酸甲酯(2. 91g， lOmmol)，將混合物在劇烈攪拌下回流24小時(shí)。冷卻后，向反應(yīng)混合物中加入乙醚，過(guò)濾 收集沉淀物，用石油醚洗滌。然后將固體溶于DCM中，溶液用飽和NaHCO3水溶液洗滌，用 MgSO4干燥，濃縮。收集結(jié)晶固體沉淀物，用石油醚洗滌，真空干燥，得到4-(噁唑[5，4-b] 吡唆-2-基)苯甲酸甲酯(2. 06g，81 % )。1H NMR(CDCl3) δ 3. 98(s，3H)，7· 39 (dd, 1Η)， 8. 12 (d, 1Η)，8. 22 (d, 2H)，8. 22 (d, 2H)，8. 39 (dd, 1H)。C14H10N2O3 (M = 254. 25)的 LCMS (ESI) 255[MH]+。c)4-(2-氯吡啶-3-基氨甲?；?苯甲酸甲酯將對(duì)苯二甲酸單甲酯(2. 70g, 1. 5mmol)、SOCl2 (25ml)和5滴DMF的混合物在室 溫?cái)嚢柽^(guò)夜。除去過(guò)量SOCl2后，將殘留物與甲苯(3X)共沸以除去殘留S0C12。將粗酰 氯溶于THF(IOml)中，在0°C滴加到2-氯吡啶-3-胺(1. 93g, 1. 5mmol)和三乙胺(2.8ml， 2.0mmol)在THF(30ml)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜；濾出沉淀物，濃縮濾 液。將粗固體與乙醚一起研磨，過(guò)濾，用乙醚洗滌，真空干燥，得到4-(2_氯吡啶-3-基氨甲 酰基)苯甲酸甲酯(2.68g，61%)，其為白色固體。蒸發(fā)濾液，殘留物通過(guò)快速色譜(DCM/ EtOAc 95 5)來(lái)純化，得到第二批4-(2_氯吡啶-3-基氨甲?；?苯甲酸甲酯(0. 63g， 14% )。1HNMr(CDCI3) δ 4. 02 (s, 3H), 7. 35 (dd, 1H), 7. 98 (d, 2Η), 8. 18 (dd，1Η)，8· 21 (d，2Η)， 8. 45(s，lH)，8. 91(dd，lH)。C14H11ClN2O3(Μ = 290. 71)的 LCMS(ESI) 291 [ΜΗ]+。實(shí)施例84-(苯并噁唑-2-基)-N- (2-氨磺?；交?磺?；?苯甲酰胺 將苯-1，2-二磺酰胺(50mg，0.21mmol)、4-(苯并噁唑-2-基)苯甲酸(51mg， 0. 21mmol), DMAP (65mg, 0. 53mmol)和 EDC (57mg，0. 29mmol)在 DMF (1.8ml)中混合，將反應(yīng) 混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后在50°C攪拌直至得到澄清溶液(30分鐘)。粗物質(zhì)通過(guò)制 備性HPLC(XTerra MS C8柱，乙腈/乙酸銨緩沖液)來(lái)純化，得到標(biāo)題化合物，其為固體 (40mg，42%產(chǎn)率)。1H NMR (400MHz，MeOH) δ ppm 8. 51 (dd，1H)，8. 33 (d，2H)，8. 25-8. 30 (m， 1H)，8. 07 (d, 2H)，7. 82-7. 89 (m, 2H)，7. 75-7. 80 (m, 1H)，7. 71 (dd, 1H)，7. 38-7. 51 (m, 2H)。MS m/zM-H 456. 0, M+H 457.8。實(shí)施例92-苯基-N- (2-氨磺?；交?磺?；鵢苯并呋喃-6-甲酰胺
將苯-1,2- 二磺酰胺(50mg，0. 21mmol)、2_苯基苯并呋喃-6-甲酸(實(shí)施例29a) (53mg,0. 21mmol), DMAP(57mg,0. 46mmol)和 EDC(45mg，0. 23mmol)在 DMF(1.8ml)中混合， 在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物直至得到澄清溶液(2小時(shí))。粗物質(zhì)通過(guò)制備性HPLC (XTerra MS C8柱，乙腈/乙酸銨緩沖液)來(lái)純化，得到標(biāo)題化合物，其為膜狀物(82mg，61%產(chǎn)率)。1H 匪R (400MHz, MeOH) δ ppm8. 34 (dd, 1H)，8. 16-8. 22 (m, 2H)，7. 89-7. 97 (m, 3H)，7. 66-7. 71 (m, 1H)，7. 61-7. 66 (m, 1H)，7. 56 (d, 1H)，7. 44-7. 51 (m, 2H)，7. 35-7. 41 (m, 1H)，7. 22 (s, 1H)。MS m/z M-H 455.0。a) 2-苯基-苯并呋喃_6_甲酸將2-苯基-苯并呋喃-6-甲酸甲酯(490mg, 1. 94mmol)和 LiOH · H2O (326mg, 7. 26mmol)在乙醇(20mL)中的混合物加熱回流1小時(shí)。減壓除去乙醇，將殘留物在乙酸乙 酯和水之間分配。然后分離水層，使用枸櫞酸來(lái)酸化至PH 4。沉淀的固體通過(guò)過(guò)濾來(lái)分 離，高真空干燥，得到2-苯基-苯并呋喃-6-甲酸(240mg，52%產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz, DMS0-d6) δ (ppm) 12. 8 (寬單峰，1H)，8. 14 (s, 1H)，8. 02-7. 96 (d, 2H)，7. 92-7. 86 (d, 1H)， 7. 80-7. 74 (dd, 1H)，7. 60-7. 52 (m, 3H)，7. 50-7. 44 (m, 1H)。19F NMR (400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) -57. 5 ο ESMS :m/z [M++1] 238. 89。b) 2-苯基-苯并呋喃-6-甲酸甲酯將3-羥基-4-碘-苯甲酸甲酯(2g，7. 20mmol)、苯基乙炔(3. 68g，36. 02mmol)、 Cul(68mg，0. 35mmol), Pd(PPh3)2C12 (253mg, 36. 04mmol)和四甲基胍(8. 3g,72. 06mmol)在 DMF中的混合物在60°C加熱10分鐘，然后在室溫過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入2N HCl水溶液 (70mL)中，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用水洗滌，用Na2SO4干燥，減壓濃縮。粗產(chǎn) 物通過(guò)快速柱色譜(使用10-30%乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑)來(lái)純化，得到2-苯基-苯 并呋喃-6-甲酸甲酯(430mg，24 % 產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ (ppm) 8. 22 (s，1Η)， 7. 98-7. 94 (m, 1H)，7. 93-7. 88 (m, 2H)，7. 64-7. 6 (m, 1H)，7. 52-7. 46 (m, 2H)，7. 44-7. 38 (s, 1H), 7. 08-7. 06 (s，1H)，3. 97(s，3H)。ESMS :m/z [M++1] 253. 07。實(shí)施例104-溴-N- (2-氨磺?；交?磺酰基_苯甲酰胺將苯-1，2- 二 磺酰胺(118mg，0. 5mmol)、4_ 溴苯甲酸(131mg，0. 65mmol)、
0、\ ,ΝΗEDC(124mg,0. 65mmol)和 DMAP (183mg，1. 5mmol)在 DMF(3ml)中混合，且將反應(yīng)混合物攪拌 3小時(shí)。反應(yīng)混合物用水(0. 5ml)稀釋并過(guò)濾。濾液通過(guò)HPLC來(lái)純化，得到產(chǎn)物，其為固 # (9Img, 43% ) ο 1H NMR(400MHz, DMS0-d6) δ ppm 8· 14 (d，1H)，7· 98 (d，1H)，7· 80 (d，2H)， 7. 54-7. 67(m，2H)，7. 51(d，2H)，7. 42(s，2H)。MS m/z M+H 419,421, M-H 417,419。實(shí)施例114-溴-2-氯-N- (2-氨磺?；交?磺?；鵢苯甲酰胺 將苯-1，2-二磺酰胺(42mg，0.18mmol)、2-氯-4-溴苯甲酸(131mg，0. 65mmol)、 EDC(48mg,0. 25mmol)和 DMAP(76mg，0. 63mmol)在 DMF(Iml)中混合，且將反應(yīng)混合物攪拌 3小時(shí)。反應(yīng)混合物用水(0. 2ml)稀釋并過(guò)濾。濾液通過(guò)HPLC來(lái)純化，得到產(chǎn)物，其為固 體(42mg，51% )。1H NMR (400MHz，DMS0_d6) δ ppm 8. 20 (dd，1H)，8. 03 (d，1H)，7. 59-7. 72 (m, 3H)，7. 56(d，1H)，7. 48(dd，1H)，7. 36(s，2H)。MS m/z，M-H 451,453。實(shí)施例12至21和23的化合物使用適當(dāng)?shù)聂人嵫苌锊凑张c就實(shí)施例11所述 相似的制備方法來(lái)制備。實(shí)施例124-溴-3-甲基-N- (2-氨磺?；交?磺?；鵢苯甲酰胺
46mg, 59 %。1H 匪R(400MHz，DMS0_d6) δ ppm 8. 18 (d, 1Η) ,8. 03 (d, 1Η), 7. 84 (s, 1Η)，7. 62-7. 74 (m, 2Η)，7. 51-7. 62 (m, 2Η)，7. 42 (s, 2H)，2. 35 (s, 3H)。MSm/z :M+H 433，435， M-H 431，433。實(shí)施例134-溴-3-氟-N- (2-氨磺酰基苯基)磺?；?苯甲酰胺 44mg，561H NMR (400MHz，DMS0_d6) δ ppm 8. 15 (dd, 1H) , 7. 99 (dd, 1Η), 7. 54-7. 71(m，5H)，7. 40(s，lH)。MS m/z M-H 435,437。實(shí)施例144-溴-2-氟-N- (2-氨磺酰基苯基)磺?；?苯甲酰胺 ^mgJlXt51H NMR (400MHz, MeOH) δ ppm 8· 34 (dd，1H)，8· 19 (dd，1H)，7· 75 (t，1H)， 7. 67-7. 72 (m, 1H)，7. 62-7. 67 (m, 1H)，7. 28-7. 34 (m, 2H)。MS m/z M-H435，437。實(shí)施例154-溴-2-甲基-N-(2-氨磺?；交?磺酰基-苯甲酰胺 48mg, 62 %。1H NMR(400MHz, MeOH) δ ppm 8. 40-8. 44 (m, 1H)，8. 22-8. 27 (m, 1H)， 7. 74-7. 82(m，2H)，7· 50(d，1H)，7· 33-7. 40(m，2H)，2· 33(s，3H)。MS m/z M-H 431,433。實(shí)施例162-(金剛烷-1-基)-N- (2-氨磺?；交?磺?；?乙酰胺 35mg, 47 V0o 1H NMR (400MHz，DMS0_d6) δ ppm 11· 93 (寬單峰，1H)，8· 25 (d, 1H)， 8. 14 (d, 1H)，7. 79-7. 96 (m, 2H)，7. 27 (s, 2H)，1. 98 (s, 2H)，1. 85 (寬單峰，3H)，1. 56-1. 66 (m, 3H)，1. 40-1. 54(m，9H)。MS m/z M+H 413，M-H 411。實(shí)施例17N- (2-氨磺酰基苯基)磺?；递ㄍ?2-甲酰胺 12mg, 16 %。1H NMR(400MHz, MeOH) δ ppm 8. 08-8. 27 (m, 2H)，7. 65-7. 86 (m, 2H)， 7. 16-7. 28 (m, 5H)，2. 24-2. 35 (m, 2H)，1. 69-1. 79 (m, 2H)，1. 48-1. 62 (m, 3H)，1. 35-1. 48 (m, 2H)，1. 20-1. 34(m，1H)。MS m/z M-H 421。實(shí)施例193- ( 二氟甲氧基)-N- (2-氨磺?；交?磺酰基_苯甲酰胺 22mg，34%。MS m/z, M-H 357。Rt HPLC(XTerra) 1· 85 分鐘。實(shí)施例181-苯基-N_(2-氨磺?；交?磺?；鵢環(huán)己烷-1-甲酰胺 40mg, 55 %。1H 匪R (400MHz，MeOH) δ ppm 8. 34-8. 40 (m, 1H)，8. 19-8. 24 (m, 1H)， 7. 81(d，lH)，7. 68-7. 78(m，3H)，7. 43(t，lH)，7. 27(dd，lH)，6. 85(t，lH)。MS m/z M+H 407， M-H 405。實(shí)施例20 3-溴-4-氟-N- (2-氨磺酰基苯基)磺?；?苯甲酰胺 27mg, 34 %。1H 匪R (400MHz，MeOH) δ ppm 8. 33-8. 38 (m, 1H)，8. 19-8. 24 (m, 2H)， 7. 93-7. 98 (m, 1H)，7. 68-7. 77 (m, 2H)，7. 22 (t, 1H)。MS m/z M-H335，337。實(shí)施例21N-(2-氨磺酰基苯基)磺?；?3-(2，2，3，3-四氟丙氧基甲基)苯甲酰胺 56mg，64 %。1H WR(400MHz，DMS0_d6) δ ppm 8. 31-8. 35 (m，1H)，8 1H)，7· 82-7. 93(m，4H)，7· 57 (d, 1H)，7· 48 (t, 1Η)，7· 40(s，2H)，6· 54 (tt，1Η)，■
12-8. 16(m, 66(s，2H)，
3. 98(t，2H)。MS m/z M+H 485，M-H 483 c實(shí)施例224-甲基-N- (2-氨磺?；交?磺酰基-2- [3-(三氟甲基)苯基]1，3-噻唑-5-甲
酰胺 將苯-1，2-二磺酰胺(84mg，0.36mmol)、4-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]1，3-噻 唑-5-甲酸(142mg，0. 5mmol)、EDC(96mg，0. 5mmol)和 DMAP (152mg，1. 26mmol)在 DMF (2ml) 中混合，且將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)。反應(yīng)混合物用水(0. 5ml)稀釋?zhuān)^(guò)濾。濾液通過(guò)HPLC 來(lái)純化，得到產(chǎn)物，其為固體(77mg，42% )。1H NMR(400MHz, MeOH) δ ppm 8. 35 (dd, 1H), 8· 26(s，1Η)，8· 15-8. 23(m，2H)，7· 77(d，1Η)，7· 64-7. 75(m，3H)，2· 67(s，3H)。MS m/z M+H 506. 6，M-H504. 6。實(shí)施例234-氯-2-氟-N- (2-氨磺?；交?磺酰基_苯甲酰胺 33mg,46%01H 匪R (400MHz，DMS0_d6) δ ppm 8. 27-8. 36 (m, 1H)，8· 13-8. 19 (m, 1H)， 7. 83-7. 94 (m, 2H)，7. 68 (t, 1H)，7. 51-7. 58 (m, 1H)，7. 33-7. 47 (m, 3H)。MS m/z M-H 391。用于實(shí)施例24-25的一般方法向適當(dāng)?shù)聂人?Immol)在無(wú)水DMF(15mL)中的溶液中加入苯_1，2_ 二磺酰胺 (0. 9mmol)、EDC(Immol)和 DMAP(Immol)。將反應(yīng)混合物在 40_45°C加熱 4 至 17 小時(shí)。然 后減壓除去大部分DMF，粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步后處理即使用制備性HPLC來(lái)純化?？蛇x擇地，除 去DMF后，將殘留物在乙酸乙酯和IN HCl水溶液之間分配。分離有機(jī)層，用水洗滌，用硫酸 鈉干燥，真空濃縮。然后粗產(chǎn)物通過(guò)快速柱色譜或者重結(jié)晶來(lái)純化。實(shí)施例242-芐基-4-氯-N- (2-氨磺?；交?磺?；?苯甲酰胺 按照上述一般方法，使2-芐基-4-氯苯甲酸(330mg，1. 34mmol)與苯_1，2_ 二磺 酰胺(285mg, 1. 21mmol)、EDC(257mg, 1. 34mmol)和 DMAP(164mg, 1. 34mmol)反應(yīng) 17 小時(shí)。粗產(chǎn)物通過(guò)制備性HPLC來(lái)純化，得到標(biāo)題化合物(60mg，11% ) 1H NMR(400MHz, MeOH_d4) δ (ppm) 8. 48 (dd, 1H)，8. 28 (dd, 1H)，7. 76-7. 95 (m, 2H)，7. 56 (d, 1H)，7. 08-7. 34 (m, 5H)， 7. 03(d，2H)，4. 03(s，2H)。ESMS :m/z[M_l]463 和 465。實(shí)施例252-苯基-N- (2-氨磺?；交?磺?；鵢苯并呋喃-5-甲酰胺 按照上述一般方法，使2-苯基-苯并呋喃-5-甲酸(200mg，0. 83mmol)與苯-1， 2-二磺酰胺(179mg，0. 75mmol)、EDC(161mg，0. 84mmol)和 DMAP (103mg，0. 84mmol)反應(yīng) 4 小 時(shí)。粗產(chǎn)物通過(guò)制備性HPLC來(lái)純化，得到標(biāo)題化合物(62mg，16% )。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ (ppm) 9. 53 (寬單峰，1H)，8· 60 (d, 1H)，8· 28 (d, 1Η)8· 07 (寬單峰，1Η)，7· 92-7. 79(m，4H)， 7. 76 (d, 1H)，7. 56 (d, 1H)，7. 47 (t, 2H)，7. 4 (d, 1H)，7. 07 (s, 1H)，5. 73 (寬單峰，2H)。ESMS m/z[M-l]454. 92。a) 2-苯基-苯并呋喃_5_甲酸將2-苯基-苯并呋喃-5-甲酸甲酯(1. 7g，6. 73mmol)和 LiOH · H2O (1. 14g, 27. 16mmol)在乙醇(50mL)中的混合物加熱回流45分鐘。然后減壓除去大部分乙醇，將 殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。分離水層，用枸櫞酸酸化至PH4。將沉淀的白色固體濾 出，用水洗滌，干燥，得到2-苯基-苯并呋喃-5-甲酸(710mg，44% )。1H NMR(400MHz, DMS0-d6) δ (ppm) 12. 95 (寬單峰，1H)，8· 29 (s, 1H)，7. 96(d，2H)，7· 74 (d, 1Η)，7· 60-7. 50 (m, 3Η)，7. 50-7. 41 (m, 2Η)。ESMS :m/z [M++1] 238. 96。b) 2-苯基-苯并呋喃-5-甲酸甲酯將4-羥基-3-碘苯甲酸甲酯(lg，3. 59mmol)、Cul(35mg，0. 183mmol)、 Pd (PPh3) 2Cl2(127mg,0. 180mmol)和四甲基胍(4. 14g,35. 9mmol)在 DMF(20mL)中的混合物 在室溫?cái)嚢?0分鐘。然后加入苯基乙炔(1. 83g，17. 98mmol)，將混合物在60°C攪拌2小 時(shí)，然后在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入2NHC1 (IOOmL)中，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。有 機(jī)層用水洗滌，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)快速柱色譜(使用30%乙酸乙 酯/己烷)來(lái)純化，得到2-苯基-苯并呋喃-5-甲酸甲酯，其為黃色固體(700mg，77% )0 1HNMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) 8. 33 (s，1Η)8. 03 (d, 1Η) 7. 89 (d, 2Η) 7. 56 (d, 1Η) 7. 48 (t, 2Η) 7. 41 (d, 1Η) 7. 09 (s, 1Η) 3. 96 (s, 3Η)。實(shí)施例264-甲基-N-(2-氨磺?；交?磺酰基-2-[4-(三氟甲基)苯基]1，3_噻唑_5_甲 酰胺 將4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]1，3-噻唑-5-甲酸(122mg，0. 42mmol)、三乙 胺(42mg，0. 42mmol)和 0_(1Η_ 苯并三唑-1-基)_N，N，N，，N，-四甲基脲鐺(HBTU) (160mg, 0. 42mmol)在 MeCN/DMF(3ml，2 1)中混合。10 分鐘后，加入苯-1，2-二磺酰胺(lOOmg， 0.42mmol)，將反應(yīng)混合物攪拌12-14小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物，通過(guò)HPLC (XTerra MS C8柱， 乙腈/ 乙酸銨緩沖液)來(lái)純化(138mg,65%)。屯 NMR(400MHz,DMS0-d6) δ ppm 8. 09-8. 21 (m, 3H)，7. 99-8. 06 (d, 1H)，7. 80-7. 89 (d, 2H)，7. 57-7. 74 (m, 2H)，7. 35 (寬單峰，2H)，2. 56 (s, 3H)。MS(ES-)504，505。實(shí)施例272-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4-甲基-N-(2_氨磺?；交?磺?；鵢1，3_噻 唑-5-甲酰胺將苯-1，2-二 磺酰胺(lOOmg，0. 42mmol)、相應(yīng)的羧酸(110mg，0. 42mmol)、 EDC(80mg,0. 42mmol)和 DMAP(103mg，0. 84mmol)在 DMF(3ml)中混合，將反應(yīng)混合物攪拌 12-15小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物，通過(guò)HPLC(XTerra MS C8柱，乙腈/乙酸銨緩沖液)來(lái)純 化，得到產(chǎn)物，其為固體(19mg, 15% ) ο 1HNMR(400MHz,DMS0-d6) δ ppm 8· 09 (d，1H)，7· 88 (d， 1H)，7. 67-7. 79 (m, 2H)，7. 47-7. 65 (m, 3H)，7. 38 (s, 2H)，6. 86 (dd, 2H)，3. 07 (m, 2H)，2. 54 (s, 3H)。MS(ES-)478，479。實(shí)施例28至30的化合物使用適當(dāng)?shù)聂人嵫苌锊凑张c就實(shí)施例27所述相似 的制備方法來(lái)制備。實(shí)施例282- (4-氯苯基)-4-甲基-N- (2_氨磺酰基苯基)磺?；鵢1，3_噻唑_5_甲酰胺 22mg, 111H NMR (400MHz，DMS0-d6) δ ppm 8. 15 (dd, 1H) ,8. 01 (dd, 1H), 7. 90-7. 96 (m, 2Η)，7. 64-7. 70 (m, 1Η)，7. 58-7. 64 (m, 1H)，7. 51-7. 56 (m, 2H)，7. 39 (s.，2H)， 2. 57(s，3H)。實(shí)施例294-甲基-2-苯基-N- (2-氨磺?；交?磺酰基_1，3_噻唑_5_甲酰胺 20mg, 111H NMR (400MHz，DMS0-d6) δ ppm 8. 15 (dd, 1H) ,8. 01 (dd, 1H), 7. 88-7. 95 (m, 2Η)，7. 64-7. 71 (m, 1Η)，7. 57-7. 64 (m, 1H)，7. 44-7. 52 (m, 3H)，7. 39 (寬單峰， 2H), 2. 57(s，3H)。實(shí)施例304-苯基甲氧基-N-(2-氨磺酰基苯基)磺?；?苯甲酰胺 13mg, 141H NMR (400MHz，DMS0-d6) δ ppm 8. 28 (dd, 1H) ,8. 18 (dd, 1H), 7. 92-7. 98 (m, 2Η)，7. 58-7. 69 (m, 2Η)，7. 40-7. 45 (m, 2H)，7. 34-7. 39 (m, 2H)，7. 27-7. 33 (m, 1H)，6. 92-6. 98 (m，2H)，5. 11 (s，2H)。用于實(shí)施例31至41的一般方法羧酸/酰氯在DMF中的儲(chǔ)備溶液用EDC和DMAP處理。在48個(gè)孔中向這些所得溶 液中加入苯-1，2- 二磺酰胺在DMF中的儲(chǔ)備溶液，將反應(yīng)混合物置于搖床上過(guò)夜。離心除 去溶劑，制備性色譜通過(guò)Waters FractionLynx系統(tǒng)來(lái)進(jìn)行，該系統(tǒng)具有組合有自動(dòng)進(jìn)樣器 的自動(dòng)級(jí)份收集器(Waters 2767)、梯度泵(Waters 2525)、再生泵(Waters 600)、補(bǔ)充泵(Waters 515)、Waters 主動(dòng)分流器、柱切換(Waters CF0)、PDA (Waters 2996)和 Waters ZQ 質(zhì)譜儀。具有保護(hù)柱XTerra :Pr印 MS C8 IOym 19 X IOmm Cartridge 的柱 XBridge Pr印 C85 μ m 0BD 19 X IOOmm0 施加 100 % A(95 %
禾口 5 % MeCN)至 100% B(100%MeCN)的梯度用于LC分離，其中流速為25毫升/分鐘。PDA由210nm掃描 至350nm。ZQ質(zhì)譜儀以ESI (正離子模式)運(yùn)行。毛細(xì)管電壓為3kV，錐電壓為30V。通過(guò) 混合觸發(fā)(UV信號(hào)和MS信號(hào))來(lái)確定級(jí)份收集。純度分析通過(guò)Water Acquity系統(tǒng)來(lái)進(jìn)行，該系統(tǒng)具有PDA (Waters 2996)和 Waters ZQ 質(zhì)譜儀。柱Acquity UPLCtmBEH C8 1. 7ym 2. IX 50mm。柱溫設(shè)置為 65°C。施 加歷時(shí) 2 分 15 秒的 100% A(A 為 95%
禾口 5% MeCN)至 100% B(5%
和95% MeCN)的線性梯度用于LC分離，其中流速為1.0 毫升/分鐘。PDA由210nm掃描至350nm，提取254nm用于純度確定。ZQ質(zhì)譜儀以ESI (正 離子/負(fù)離子切換模式)運(yùn)行。毛細(xì)管電壓為3kV，錐電壓為30V?？蛇x擇地，制備性色譜通過(guò)HPLC (XTerra MS C8柱，乙腈/乙酸銨緩沖液)來(lái)進(jìn)行。實(shí)施例314-苯基-N- (2-氨磺?；交?磺?；鵢苯甲酰胺 1H NMR (400MHz，DMS0-d6) δ ppm 8. 2 (d, 1H) ,7. 93-8. 03 (m, 3H)，7. 55-7. 73 (m, 6H) ,7. 45-7. 54(m,2H) ,7. 33-7. 43 (m, 1H) ,6. 97-7. 32 (s，3NH)。MS (ES-) 415，416。Rt HPLC (XTerra) 4. 23 分鐘。實(shí)施例32N- (2-氨磺?；交?磺酰基-4-叔丁基-苯甲酰胺 MS (ES-) 395。Rt HPLC (Xterra) 3. 54 分鐘。實(shí)施例331-甲基-N- (2-氨磺?；交?磺?；鵢吲哚-2-甲酰胺

3. 54 分鐘。 實(shí)施例34
5-(吡啶-2-基)-N- (2-氨磺?；交?磺?；?噻吩-2-甲酰胺
MS (ES-)4220 Rt HPLC (XTerra) 5. 37 分鐘。 實(shí)施例35
5-苯基-N- (2-氨磺?；交?磺?；?噻吩-2-甲酰胺
MS (ES-)4210 HPLC Rt (Xterra) 4. 12 分鐘。 實(shí)施例36
5-(3，4-二氯苯基)-N-(2-氨磺酰基苯基)磺?；?呋喃-2-甲酰胺
MS (ES-) 474,475o Rt HPLC (Xterra) 4. 13 分鐘。 實(shí)施例37
N-(2-氨磺酰基苯基)磺?；?5-[3-(三氟甲基)苯基]呋喃-2-甲酰胺 MS (ES-)4740 RtHPLC 4. 77 分鐘。實(shí)施例381-(3，5- 二氯苯基)-5-丙基_N_ (2_氨磺?；交?磺酰基-吡唑_4_甲酰胺 MS m/z, M+H 516. 8,518. 8, M-H 515.0，517.1。Rt HPLC(FractionLynx)O. 62 分鐘。實(shí)施例393，6-二氯-N-(2-氨磺?；交?磺?；?苯并噻吩_2_甲酰胺 MS m/z, M+H 464.7,466.7。Rt HPLC(FractionLynx)0· 86 分鐘。實(shí)施例40N- (2-氨磺酰基苯基)磺?；讲⑧绶?3-甲酰胺 MS (ES-) 3950 Rt HPLC (FractionLynx) 0. 65 分鐘。實(shí)施例414-[5-[(2-氨磺?；交?磺酰基氨甲?；鵠呋喃-2-基]苯甲酸乙酯 MS (ES-)4770 Rt HPLC (FractionLynx) 0. 76 分鐘。實(shí)施例422-(3-氯苯基)-4-甲基-N-(2-氨磺?；交?磺?；鵢1，3_噻唑_5_甲酰胺 標(biāo)題化合物(57mg，42% )按照與就實(shí)施例27所述相似的制備方法來(lái)合成。1H NMR(400MHz, MeOH_d4) δ ppm 8. 32 (dd, 1H)，8· 19 (dd, 1Η)，7· 96-7. 98 (m, 1Η)，7· 85 (dt, 1Η)， 7. 63-7. 72 (m, 2Η)，7. 43-7. 49 (m, 2H)，2. 66 (s, 3H)。實(shí)施例434-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺?；?苯甲酰胺 將4-溴-N_(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺(80mg，0. 19mmol)、(2-叔丁 基-1-乙炔基)二異丙氧基甲硼烷(100mg，0.48mmol)、碳酸鈉(81mg,0. 76mmol)和(1， 1，- 二( 二苯基膦基)二茂鐵)_ 二氯化鈀(II) (15. 70mg,0. 02mmol)混懸于 DMF (2. 5mL) 和水(0.2mL)中，在氬氣氣氛下將反應(yīng)混合物在90°C攪拌3小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物，通過(guò) HPLC 來(lái)純化，得到產(chǎn)物，其為固體(40mg,49% )。1Hnmr(DMSO-CI6) δ ppm 8. 27-8. 38 (m, 1H)， 8. 10-8. 18(m，1H)，7· 80-7. 94(m，4H)，7· 37-7. 47(m，3H)，1. 29(s，9H)。MS m/z M-H 419，M+H 421。實(shí)施例444- (3-羥基-3-甲基丁 -1-炔基)_N_ (2_氨磺?；交酋；?苯甲酰胺 將4-溴-N-(2-氨磺酰基苯基磺?；?苯甲酰胺(80mg，0. 19mmol)、2_甲基_3_ 丁 炔-2-醇(0. 018mL，0. 19mmol)、碘化亞銅(I) (9. 08mg，0. 05mmol)、四(三苯基膦)鈀(0) (28. 7mg,0. 02mmol)和三乙胺(0. 080mL，0. 57mmol)溶于 THF(2mL)中，在 50°C和氬氣氣氛 下攪拌3小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢?0小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物，通過(guò)HPLC來(lái)純化。收集含有產(chǎn) 物的級(jí)份，真空除去溶劑。殘留物再次通過(guò)HPLC來(lái)純化，得到產(chǎn)物，其為固體(16mg，20%)。 1H NMR (MeOH) δ ppm 8. 31 (dd，1H)，8. 18 (dd，1H)，7. 93 (d，2H)，7. 60—7. 72 (m，2H)，7. 37 (d， 2H)，1.55(s，6H)。MS m/z M-H 421，M+H 423。實(shí)施例454-(苯并呋喃-2-基)-3-甲基-N- (2_氨磺?；交酋；?苯甲酰胺 將4-溴-3-甲基-N- (2-氨磺?；交?磺酰基-苯甲酰胺(198mg，0. 46mmol)、 苯并呋喃-2-基硼酸(lllmg，0.69mmOl)和(1，1，- 二(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯化鈀 (II) (18. 80mg,0. 02mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2. 5mL)中(溶劑用氬氣鼓泡)。向其 中加入2M碳酸鈉水溶液(0. 685mL)，將所得混合物在微波中加熱至120°C且保持1小時(shí)。反 應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土墊來(lái)過(guò)濾，所述硅藻土墊用乙酸乙酯淋洗。將濾液真空濃縮。將殘留物 溶于二甲基亞砜(1.5mL)中，通過(guò)制備性HPLC來(lái)純化，得到89mg(41%產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。 1HNMR (400MHz, DMS0_d6) δ ppm 8. 16 (d，1H)，8. 01 (d，1H)，7. 80-7. 90 (m，3H)，7. 55-7. 73 (m， 4H)，7. 23-7. 38(m，3H)，2. 57(s，3H)，1. 89(s，2H) ；MS (ESI)m/z471 [M+H] +。實(shí)施例464-(苯并呋喃-2-基)-2-甲基-N- (2_氨磺?；交酋；?苯甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例45所述那樣來(lái)合成(6%產(chǎn)率)，其中始于4-溴-2-甲基-N- (2-氨磺?；交?磺酰基-苯甲酰胺。1H NMR (400MHz，CD3OD) δ ppm8. 38 (dd， 1H)，8. 22 (dd, 1. 39Hz，1H)，7. 65-7. 76 (m, 5H)，7. 60 (d, 1H)，7. 52 (d, 1H)，7. 18-7. 32 (m, 3H)， 2. 48(s，3H)，1. 97(s，2H)。MS (ESI) m/z 471 [M+H]+。
實(shí)施例47 4-(苯并呋喃-2-基)-3，5- 二甲氧基-N- (2_氨磺?；交酋；?苯甲酰胺
標(biāo)題化合物如就實(shí)施例45所述那樣來(lái)合成(39%產(chǎn)率)，其中始于4_溴_3，5_ 二 甲氧基-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺。1H匪R(400MHz，DMS0-d6) δ ppm 8. 33 (寬 單峰，1H)，8. 14 (dd, 1H)，7. 84 (寬單峰，2H)，7. 66 (d, 1H)，7. 57 (d, 1H)，7. 46 (s, 2H)，7. 33 (s, 1H)，7. 20-7. 34(m，4H)，6. 96(d，lH)，3. 81(s，6H)。MS (ESI) m/z 517 [M+H] +a) 4-溴_3，5_ 二甲氧基_N_ (2_氨磺?；交酋；?苯甲酰胺 將苯-1，2-二磺酰胺(0.28，0.85讓01)、4-溴-3，5-二甲氧基苯甲酸(0.221g， 0. 85mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0. 227g，1. 19mmol)和4-二 甲基氨基吡啶(0. 259g，2. 12mmol)溶于N，N_ 二甲基甲酰胺(3mL)中，將反應(yīng)混合物在室溫 攪拌1.5小時(shí)。加入水，溶液用乙酸乙酯洗滌。水相用2M鹽酸酸化，產(chǎn)物沉淀出來(lái)。水相 用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，濃縮，得到0. 225g(56%產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。 1HNMR(400MHz, DMS0-d6) δ ppm 8. 33-8. 40 (m, 1H)，8· 17 (dd, 1H)，7· 84-8. 00 (m，3Η)，7· 42 (寬 單峰，1Η)，7· 24(s，2H)，2· 89(s，3H)，2· 73(s，3H)。MS (ESI) m/z 479，481 [M+H] +。實(shí)施例484-(苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基-N- (2_氨磺?；交酋；?苯甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例45所述那樣來(lái)合成(4%產(chǎn)率)，其中始于4-溴-2-甲 氧基-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ ppm 8. 17 (d, 1H)，7. 81 (s，1H)，7. 55-7. 74 (m, 6H)，7. 48 (s, 1H)，7. 38 (t, 1H)，7. 29 (t, 1H)，4. 06 (s,3H)。MS (ESI) m/z 487. 2[M+H]+。a) 4-溴-2-甲氧基_N_ (2_氨磺?；交酋；?苯甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例47a)所述那樣來(lái)合成(26. 5 %產(chǎn)率)，其中始于 4-溴-2-甲氧基苯甲酸。MS (ESI) m/z 449，451 [M+H]+。實(shí)施例494-(苯并呋喃-2-基)-2-羥基-N- (2_氨磺?；交酋；?苯甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例45所述那樣來(lái)合成(73%產(chǎn)率)，其中始于4_溴_2_羥 基-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺。1H NMR(400MHz, DMS0-d6) δ ppm 8. 24(dd, 1. 39Hz, 1H) , 8. 05 (dd, 1. 39Hz, 1H) , 7. 83 (d, 1H) , 7. 61-7. 77 (m,4H) , 7. 50 (s, 1Η)， 7. 24-7. 37(m，6H)。MS(ESI)m/z 473. 1[M+H] +。a) 4-溴_2_羥基_N_ (2_氨磺?；交酋；?苯甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例47a)所述那樣來(lái)合成(4. 3%產(chǎn)率)，其中始于4_溴_2_羥 基苯甲酸。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm 8· 33 (dd，1H)，8· 21 (dd，1H) 7· 64-7. 76 (m，3H)， 7. 00(d，lH)。MS (ESI) m/z 433. 2，435. 2 [Μ-ΗΓ。實(shí)施例504-(苯并呋喃-2-基)-3-甲氧基-N- (2_氨磺?；交酋；?苯甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例45所述那樣來(lái)合成(34%產(chǎn)率)，其中始于4-溴-3-甲氧基-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMS0-d6) δ ppm 8. 32-8. 40 (m, 1H)，8. 12-8. 19 (m, 1H)，8. 02 (d, 1H)，7. 84-7. 93 (m, 2H)，7. 60-7. 67 (m, 2H)，7. 57 (s, 1H)， 7. 45(s，2H)，7. 32-7. 39 (m, 1H) ,7. 27 (t, 1H), 4. 05(s，3H)。MS(ESI)m/z 487. 1[M+H] +。a) 4-溴_3_甲氧基_N_ (2_氨磺酰基苯基磺?；?苯甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例47a)所述那樣來(lái)合成(80%產(chǎn)率)，其中始于4_溴_3_甲 氧基苯甲酸。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ ppm 8. 36 (dd，1. 64Hz，1H)，8. 17 (dd，1H)， 7. 86-7. 97 (m, 4H)，7. 70 (d, 1H)，7. 59 (d, 1H)，7. 44 (s, 1H)，7. 40 (dd, 1H)，3. 90 (s,3H)。 MS (ESI)m/z 449，451[M+H]+。實(shí)施例514-(苯并呋喃-2-基)-3-羥基-N- (2_氨磺酰基苯基磺?；?苯甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例45所述那樣來(lái)合成(9%產(chǎn)率)，其中始于4-溴_3_羥 基-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ ppm 8. 17 (d, 1H)，8. 03 (d, 1H)，7. 84 (d, 1H)，7. 67 (d, 2H)，7. 60 (d, 2H)，7. 46-7. 50 (m, 2H)，7. 44 (s, 1H)， 7. 30(t，1H)，7. 24(t，1H)。MS(ESI)m/z 473. 1[M+H] +。a) 4-溴_3_羥基_N_ (2_氨磺?；交酋；?苯甲酰胺 將4-溴-3-甲氧基-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺(200mg，0. 45mmol) 溶于二氯甲烷(3mL)中，冷卻至0°C。加入三溴化硼(0. 210mL，2. 23mmol)，將混合物在 0°C攪拌2小時(shí)。使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物用水洗滌，合并的水 相用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，濃縮，得到190mg(98%產(chǎn)率)標(biāo)題化 合物。1H NMR(400MHz, DMS0_d6) δ ppm 10. 70 (寬單峰，1H)，8· 33 (dd, 1H)，8· 16 (dd, 1H)， 7. 85-7. 96 (m, 2H) ,7. 61 (d, 1H)，7· 41 (s，2H)，7. 35 (d, 1H)，7. 30 (dd, 1H)。MS (ESI) m/z 435， 437[M+H]+。實(shí)施例524-(苯并呋喃-2-基)-2，6- 二甲基_N_ (2_氨磺酰基苯基磺?；?苯甲酰胺
標(biāo)題化合物如就實(shí)施例45所述那樣來(lái)合成(14%產(chǎn)率)，其中始于4_溴_2，6_ 二 甲基-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm 8.46-8. 52 (m， 1H)，8. 28 (dd, 1H)，7. 82 (dd, 2H)，7. 47-7. 62 (m, 4H)，7. 28 (t, 1H)，7. 21 (t，1H)，7. 18 (s, 1H)， 2.27(s，5H)。MS (ESI) m/z 483·4[Μ_ΗΓ。a) 4-溴-2，6- 二甲基-N- (2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺 將4-溴-2，6-二甲基苯甲酸(0. 2g，0.87mmol)、氟-N，N，N，，N，-四甲基甲脒鐺 六氟憐酸鹽(f Iuoro-N, N, N', N' -tetramethy lformamidinium hexaf luorophosphate) (0. 254g,0. 96mmol)和三乙胺(0. 487mL，3. 49mmol)溶于 N，N-二甲基甲酰胺(4. 5mL)中。 加入苯-1，2- 二磺酰胺(0. 248g，1. 05mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。反應(yīng)混合物 用水稀釋?zhuān)靡宜嵋阴ハ礈?。水相使?M鹽酸來(lái)酸化，用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用 硫酸鎂干燥，濃縮，得到450mg標(biāo)題化合物，其未經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟。MS (ESI) m/ ζ445. 2，447. 2[Μ-ΗΓ。實(shí)施例534- (3-甲氧基丙-1-炔基)-N- (2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺 在氮?dú)鈿夥障聦⒌饣瘉嗐~(I) (2. 85 μ L，0. 08mmol)加到攪拌的3_甲氧基 丙-1-炔(0.0351^，0.41匪01)、4-碘4-(2-氨磺酰基苯基磺?；?苯甲酰胺(0. 1723g， 0.37mmol)、四(三苯基膦)鈀(0) (0. 0305g,0. 03mmol)和三乙胺(0. 50mL，3. 59mmol)在 N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中。將所得混合物在65°C加熱過(guò)夜。加入水和乙酸乙 酯，水相用2M鹽酸酸化至pH為約1，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水、水/鹽水(1 1)和 鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑。通過(guò)制備性HPLC來(lái)純化，得到0.079g(52%產(chǎn)率)標(biāo) 題化合物。1HNMR(400MHz, DMS0-d6) δ ppm 8. 27-8. 37 (m, 1Η)8· 09-8. 19 (m, 1H) 7. 81-7. 94 (m, 4Η)7· 54(d，2H)7. 42(s，2H)4. 35(s，2H)3. 33(s，3H)。MS (ESI) m/z 407. 0[Μ_ΗΓ。實(shí)施例54
4- (3-甲基丁 -3-烯-1-炔基)-N- (2_氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例53所述那樣來(lái)合成(60%產(chǎn)率)，其中始于2-甲 基 丁 -1-烯-3-炔。1H NMR (400MHz, DMS0_d6) δ ppm 8. 28-8. 36 (m, 1H) 8. 13 (d, 1Η)7· 80-7. 92(m，4H)7. 52(d，2H)7. 42(s，2H)5. 29-5. 53 (m, 2H) 1. 96(s，3H)。MS (ESI) m/ζ 403. 0[Μ-ΗΓ。實(shí)施例556-(苯基乙炔基)-N-(2-氨磺?；交酋；?吡啶-3-甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例53所述那樣來(lái)合成(99 %產(chǎn)率)，其中始于6-溴_Ν_ (2_氨 磺?；交酋；?吡啶-3-甲酰胺和苯基乙炔。通過(guò)柱色譜(使用0-10%甲醇/ 二氯甲 烷作為洗脫劑)來(lái)純化。殘留物用二氯甲烷洗滌。1HNMRGOOMHziDMSO-Cl6) δ ppm 9.01(d, 1H) 8. 29-8. 39 (m, 1H) 8. 24 (dd, 1H) 8. 12 (dd, 1H) 7. 84 (d, 2H) 7. 73 (d, 1H) 7. 57-7. 70 (m, 2H) 7· 38-7. 55 (m，5H)。MS(ESI)m/z 403·0[Μ_ΗΓ。實(shí)施例564- (3-乙基-3-羥基戊-1-炔基)-N- (2_氨磺酰基苯基磺?；?苯甲酰胺 將二 (三苯基膦)二氯化鈀(II) (50. 2mg，0. 07mmol)和碘化亞銅(I) (13. 63mg， 0. 07mmol)加到4-溴-N-(2-氨磺?；交?磺?；?苯甲酰胺(300mg，0. 72mmol)、3_乙 基戊-1-炔-3-醇(0. 184mL, 1. 43mmol)和二異丙胺(0. 306mL，2. 15mmol)在經(jīng)脫氣的 N， N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液中。在微波中將反應(yīng)混合物在100°C加熱1小時(shí)。反 應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土墊來(lái)過(guò)濾，所述硅藻土墊用乙酸乙酯淋洗。真空濃縮濾液，將殘留物 溶于二甲基亞砜(1.5mL)中，通過(guò)制備性HPLC來(lái)純化，得到88mg(27%產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。 1HNMR (400MHz, DMS0_d6) δ ppm 8. 13 (dd, 1H)，7. 99 (dd, 1H)，7. 85 (d, 2H)，7. 54-7. 67 (m, 2H)， 7. 34(d，2H)，1. 54-1. 70 (m, 4H), 0. 99(t，6H)。MS (ESI)m/z451. 2 [M+H] +。
實(shí)施例574-(3-羥基-3-甲基戊-1-炔基)-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例56所述那樣來(lái)合成(10%產(chǎn)率)，其中始于3-甲基 戊-1-炔-3-醇。1H NMR(400MHz, DMS0-d6) δ ppm 8. 32-8. 37 (m，1H)，8. 15 (dd，1H)，7. 86 (d， 2H)，7. 84-7. 94 (m, 2H)，7. 48 (d, 2H)，7. 42 (寬單峰，2H)，1. 56-1. 73 (m, 2H)，1. 41 (s, 3H)， 0.99(t，3H)。MS(ESI)m/z 435. 1[M_H]_。實(shí)施例584- ((1-羥基環(huán)戊基)乙炔基)-N- (2-氨磺酰基苯基磺?；?苯甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例45所述那樣來(lái)合成(34%產(chǎn)率)，其中始于1_乙炔基環(huán)戊 醇。1H NMR(400MHz, DMS0-d6) δ ppm 8. 13 (dd，1H)，7. 99 (dd，1H)，7. 84 (d，2H)，7. 55-7. 66 (m, 2H)，7· 44 (寬單峰，2Η)，7. 33 (d, 2H)，5. 36 (寬單峰，1H)，1. 82-1. 95 (m, 4H)，1. 61-1. 79 (m, 4H)。MS (ESI) m/z 449·1[Μ+Η]+。實(shí)施例593- (3-羥基-3-甲基丁 -1-炔基)-N- (2_氨磺?；交酋；?苯甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例56所述那樣來(lái)合成(14%產(chǎn)率)，其中始于3-溴_Ν_ (2_氨 磺酰基苯基磺?；?苯甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMS0-d6) δ ppm8. 14 (dd，1H)，7. 99 (dd，1H)， 7. 93 (s，1H)，7. 80 (d, 1H)，7. 55-7. 67 (m, 2H)，7. 36-7. 41 (m, 1H)，7. 31 (t，1H)，2. 19 (寬單峰， 1H)，1. 46(s，6H)。MS(ESI)m/z421. 3[Μ-ΗΓ。a) 3-溴-N- (2_氨磺?；交酋；?苯甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例47a)所述那樣來(lái)合成(86%產(chǎn)率)，其中始于3_溴苯甲 酸。1H NMR(400MHz, DMS0-d6) δ ppm 8. 36 (dd，1H)，8. 17 (dd，1H)，8. 10 (s, 1H), 7. 77-7. 98 (m, 5H)，7. 39-7. 48 (m，3H)。MS(ESI)m/z 417，419 [Μ-ΗΓ。實(shí)施例603-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺?；?苯甲酰胺 將3-溴-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺(200mg，0. 48mmol)、(2_叔丁 基-1-乙炔基)二異丙氧基甲硼烷(0. 135mL,0. 57mmol)和(1，1，- 二(二苯基膦基)二 茂鐵)_ 二氯化鈀(II) (19. 62mg,0. 02mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2. OmL)(溶劑用氬 氣鼓泡)中。加入2M碳酸鈉水溶液(0. 685mL)，在微波中將所得混合物在120°C加熱40分 鐘。反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土墊來(lái)過(guò)濾，所述硅藻土墊用乙酸乙酯淋洗。將濾液真空濃縮。 將殘留物溶于二甲基亞砜(1.5mL)中，通過(guò)制備性HPLC來(lái)純化，得到9mg(4%產(chǎn)率)標(biāo)題 化合物。1HNMR (400MHz，CD3OD) δ ppm 8. 38-8. 44 (m，1H)，8. 22-8. 27 (m，1H)，7. 89 (s，1H)， 7. 75-7. 85 (m, 3H), 7. 49 (d, 1H)，7. 36 (t, 1H)，1. 32(s，9H)。MS (ESI) m/z421. 1[M+H] +。實(shí)施例614-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-N-(2-氨磺?；交酋；?萘甲酰胺 在微波管中將3，3_ 二甲基丁-1-炔基硼酸二異丙酯(0. 100mL，0.43mmol)、 4-溴-N-(2-氨磺?；交酋；?萘-1-甲酰胺(200mg，0. 43mmol)、[1，1’ - 二(二苯 基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(35mg，0. (Mmmol)和碳酸鉀(353mg，2. 56mmol)溶于四氫呋喃 (5mL)和水(ImL)中。在微波爐中將反應(yīng)混合物在150°C照射60分鐘，通過(guò)硅藻土塞來(lái)過(guò) 濾，真空濃縮。通過(guò)制備性HPLC來(lái)純化，得到19mg(9%產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。1H NMR(OT3OD) δ ppm 8. 45-8. 40 (m, 2H) 8. 29-8. 22 (m, 2H) 7. 80 (d, 1H) 7. 74 (dd, 1H) 7. 72-7. 68 (m, 1H)7. 55-7. 47(m，3H) 1. 42(s，9H)。MS(ESI)m/z 469[Μ_ Γ。a) 4-溴-N-(2-氨磺?；交酋；?萘甲酰胺 將苯-1，2-二磺酰胺(750mg，3.17mmol)、4-溴萘-1-甲酸(797mg，3. 17mmol)、 Nl-((乙基亞氨基)亞甲基)_N3，N3-二甲基丙-1，3-二胺鹽酸鹽(852mg，4. 44mmol)和 4_ 二甲基氨基吡啶(970mg，7.94mmol)溶于無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中，將反應(yīng)混 合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。加入水(IOOmL)，溶液用乙酸乙酯萃取。水相用鹽酸(2M)酸化，用 乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到1. 515g(80%產(chǎn)率) 標(biāo)題化合物。MS (ESI)m/z 469，467[Μ-1Γ。實(shí)施例624-(苯并呋喃-2-基)-N- (2-氨磺?；交酋；?萘甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例61所述那樣來(lái)合成(31%產(chǎn)率)，其中始于苯并呋 喃-2-基硼酸。1H NMR (DMSO-Cl6) δ ppm 13. 19(寬單峰，2H) 8. 51 (d，1H) 8. 48-8. 44 (m， 1H) 8. 25-8. 22 (m, 1H)8. 18 (寬單峰，1H) 8· 01-7. 93 (m，4H) 7· 78 (d，1H) 7· 74 (d， 1Η)7· 72-7. 64(m，2H)7. 51 (s, 1Η) 7. 46(s，2H)7. 44-7. 39 (m, 1H) 7. 35 (t, 1H)。MS (ESI) m/z 505[Μ-1Γ。實(shí)施例632-(苯并呋喃-2-基)-4-甲基-N- (2_氨磺?；交酋；?噻唑_5_甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例61所述那樣來(lái)合成(6%產(chǎn)率)，其中始于2-溴-4-甲 基-N-(2-氨磺?；交酋；?噻唑-5-甲酰胺和苯并呋喃-2-基硼酸。1HNMR(OT3OD) δ 8. 14-8. 11 (m, 1H) 8. 0-7. 9 (m, 1H) 7. 52-7. 42 (m, 3H) 7. 37 (d, 1H) 7. 27 (s, 1H) 7. 22-7. 17 (m, 1H)7. 09(t，1H)2. 47(s，3H)。MS (ESI) m/z 476[Μ_ Γ。a) 2-溴_4_甲基_N_ (2_氨磺?；交酋；?噻唑_5_甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例61a)所述那樣來(lái)合成(90 %產(chǎn)率)，其中始于2_溴_4_甲 基噻唑-5-甲酸。MS (ESI) m/z 440，438 [Μ-1Γ。實(shí)施例643’ -(3-羥基-3-甲基丁 -1-炔基)_Ν_(2_氨磺酰基苯基磺?；?聯(lián)苯_2_甲酰 胺 在微波管中將2-溴-N- (2-氨磺酰基苯基磺?；?苯甲酰胺(370mg，0. 88mmol)、 [1，1，- 二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(71mg，0. 09mmol)、碳酸鉀(732mg， 5. 29mmol)和2-甲基-4-(3-(4，4，5，5-四甲基_1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯 基)丁 -3-炔-2-醇(328mg，1. 15mmol)溶于四氫呋喃(4mL)和水(ImL)中。在微波 爐中將反應(yīng)混合物在150°C照射120分鐘，通過(guò)硅藻土塞來(lái)過(guò)濾，真空濃縮。通過(guò)制備 性 HPLC 來(lái)純化，得到 7mg (2 % 產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。1HNMR (CD3OD) δ ppm 8. 23-8. 18 (m， 2H) 7. 79-7. 72 (m, 1H) 7. 68-7. 63 (m, 1H) 7. 53-7. 43 (m, 2H) 7. 38-7. 32 (m, 1H) 7. 27 (d, 1Η)7· 21 (t, 1Η)7· 16-7. 12 (m, 1Η)7· 10-7. 040 (m，1Η)6· 94 (t，1Η) 1. 47(s，6H)。MS (ESI) m/z 497[Μ-1Γ。a) 2-甲基_4_ (3_ (4，4，5，5_四甲基，3，2_ 二氧雜硼雜環(huán)戊烷_(kāi)2_基)苯基) 丁 -3-炔-2-醇 將二( 二亞芐基丙酮)鈀(186mg，0. 32mmol)和三環(huán)己基膦(212mg，0. 76mmol) 溶于無(wú)水二氧雜環(huán)己烷(IOmL)中，攪拌30分鐘。加入聯(lián)硼酸二頻哪醇酯(2.877g， 11. 33mmol)、乙酸鉀(1. 588g, 16. 19mmol)和 4_(3_ 溴苯基)_2_ 甲基丁 -3-炔-2-醇 (2. 580g, 10. 79mmol)在無(wú)水二氧雜環(huán)己烷(IOmL)中的溶液，在微波中將反應(yīng)混合物在130°C加熱60分鐘。通過(guò)柱色譜(使用0至100%乙酸乙酯/庚烷作為洗脫劑)來(lái)純 化，得到 2. 72g(88 % 產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。1HNMR(CD3OD) δ ppm 7. 76 (s, 1H) 7. 71-7. 66 (m, 1H) 7. 52-7. 47 (m, 1H) 7. 34 (t, 1H) 1. 58 (s,6H) 1. 37 (s, 12H)。實(shí)施例654-(環(huán)戊基乙炔基)-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺 在微波管中將4-溴-N_(2-氨磺酰基苯基)磺?；?苯甲酰胺(200mg，0. 48mmol)、 碘化亞銅(I) (5g，0. 02mmol)、二 (三苯基膦)二氯化鈀(II) (17mg，0. 02mmol)、乙炔基環(huán)戊 烷(0. 055mL，0. 48mmol)和二異丙胺(0. 202mL, 1. 43mmol)在無(wú)水 N，N-二甲基甲酰胺(3mL) 中漿化。在微波中將反應(yīng)混合物在100°C加熱90分鐘，通過(guò)硅藻土塞來(lái)過(guò)濾，真空濃縮。通 過(guò)制備性HPLC來(lái)純化，得到34mg(16%產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。1H NMR(CD3OD)Sppm 8. 29 (d, 1H) 8. 18 (d, 1H) 7. 90 (d, 2H) 7. 71-7. 56 (m, 2H) 7. 32 (d, 2H) 2. 91-2. 79 (m, 1H) 2. 06-1. 93 (m, 2H) 1. 83-1. 73(m，2H) 1. 73-1. 57(m，4H)。MS (ESI)m/z431 [Μ_ Γ。實(shí)施例663-(環(huán)戊基乙炔基)-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例65所述那樣來(lái)合成(6%產(chǎn)率)，其中始于3-溴_Ν_(2_氨 磺?；交酋；?苯甲酰胺。1H NMR(CD3OD) δ ppm 8. 28 (dd，1H) 8. 18 (dd， 1H) 7. 97 (s，1H) 7. 90 (d, 1H) 7. 71-7. 59 (m, 2H) 7. 41-7. 37 (m, 1H) 7. 28 (t, 1H) 2. 89-2. 80 (m, 1Η)2· 05-1. 96 (m, 4Η) 1. 83-1. 59(m，4H))。MS (ESI)m/z431 [Μ_ Γ。實(shí)施例674_(環(huán)戊基乙炔基)-2_甲基-N_(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例65所述那樣來(lái)合成(10%產(chǎn)率)，其中始于4-溴_2_甲 基-N-(2-氨磺酰基苯基磺?；?苯甲酰胺。1H NMR(CD3OD) δ ppm 8. 33 (d，1H) 8. 20 (d，
標(biāo)題化合物如就實(shí)施例61所述那樣來(lái)合成(14 %產(chǎn)率)，其中始于3，3- 二甲基 丁-1-炔基硼酸二異丙酯和4-溴-3-甲氧基-2-甲基-N-(2-氨磺酰基苯基磺?；?苯甲 酰胺。1H NMR(CD3OD)Sppm 8. 39-8. 31 (m，1H) 8. 24-8. 15 (m，1H) 7. 77-7. 64 (m，4H) 7. 24 (d， 1H)7. 11 (d, 1H)3. 83(s，3H)2. 25(s，3H) 1. 33(s，9H)。MS(ESI)m/z 465 [M+l] +。a) 4-溴_3_甲氧基_2_甲基_N_ (2_氨磺?；交酋；?苯甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例61a)所述那樣來(lái)合成(87 %產(chǎn)率)，其中始于4_溴_3_甲 氧基-2-甲基苯甲酸。MS (ESI) m/z 463，461 [Μ-1Γ。b) 4-溴-3-甲氧基-2-甲基苯甲酸 將4-溴-3-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(1.3g，5.02mmOl)溶于15%氫氧化鈉 (20mL)中，在100°C加熱1小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，使用鹽酸(4M)來(lái)酸化，用二氯甲燒 萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到1. 15g(94%產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。MS(ESI) m/z 245，243[Μ-1Γ。c) 4-溴-3-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯
1Η) 7. 73-7. 51 (m, 3H) 7. 12-7. 08 (m, 2H) 2. 88-2. 77 (m, 1H) 2. 34 (s, 3H) 2. 03-1. 94 (m, 2H) 1. 81-1. 721 (m, 2H) 1. 72-1. 58 (m, 4H)。MS (ESI) m/z445 [Μ—1Γ。實(shí)施例684-(3，3_ 二甲基丁-1-炔基)-3_甲氧基_2_甲基_Ν_(2_氨磺?；交酋?br> 基)_苯甲酰胺 將4-溴-3-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(1.51g，6. 16mmol)、碘甲烷(1. 161mL， 18. 48mmol)和碳酸鉀(2. 55g, 18. 48mmol)溶于 N，N-二甲基甲酰胺(IOmL)和丙酮(IOmL) 中，在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。加入水，水相用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)相用水洗 滌，用硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到1.3g(81%產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。1H NMR(⑶Cl3) δ ppm 7. 56-7. 49 (m, 1H) 7. 47-7. 38 (m, 1H) 3. 90 (s, 3H) 3. 81 (s, 3H) 2. 57 (s, 3H)。d) 4-溴-3-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯在-78°C歷時(shí)30分鐘將溴(1. 608mL，31. 29mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液滴加 到2-甲基丙-2-胺(3. 30mL，31.29mmOl)的二氯甲烷(IOOmL)溶液中。將溶液在-78°C攪 拌30分鐘。歷時(shí)30分鐘加入3-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(5. 2g，31.29mm0l)的二氯甲烷 (30mL)溶液。使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，攪拌過(guò)夜并加入水。水相用二氯甲烷萃取，合并的有 機(jī)相用水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空濃縮。通過(guò)柱色譜(使用0至10%乙酸乙酯/庚烷的梯 度作為洗脫劑)來(lái)純化，得到1.51g(20%產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。MS (ESI) m/z 245，243 [M_l]_。實(shí)施例694-(苯并呋喃-2-基)-3_甲氧基-2-甲基_N_(2_氨磺?；交酋；?苯甲酰 胺標(biāo)題化合物如就實(shí)施例61所述那樣來(lái)合成(48%產(chǎn)率)，其中始于苯并呋 喃-2-基硼酸和4-溴-3-甲氧基-2-甲基-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺。 1H NMR (DMSO-Cl6) δ ppm 8. 19 (dd, 1H) 8. 02 (dd, 1H) 7. 73-7. 57 (m, 5H) 7. 50 (d, 1H) 7. 42 (d, 1H)7. 36-7. 29 (m, 1H) 7. 30-7. 22 (m, 1H) 3. 69(s，3H)2. 33(s，3H)。MS (ESI) m/z 499[Μ_ Γ。實(shí)施例704-(吡啶-3-基乙炔基)-N- (2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺 在氮?dú)鈿夥障聦⒌饣瘉嗐~(I) (3. 56uL,0. llmmol)加到攪拌的4_碘_N_(2_氨
磺?；交酋；?苯甲酰胺(0. 2129g，0. 46mmol)、3_乙炔基吡啶(0. 0545g，0. 53mmol)、 四(三苯基膦)鈀(0) (0. 0346g, 0. 03mmol)和三乙胺(lmL，7. 17mmol)在 N，N- 二甲基 甲酰胺(5mL)中的溶液中。將所得混合物在65°C加熱過(guò)夜。加入水，混合物使用2M鹽 酸來(lái)酸化至PH為約1。將形成的固體濾出，與熱甲醇一起攪拌，過(guò)濾，干燥。溶于沸騰 乙腈中，將其冷卻至室溫，過(guò)濾，用乙腈洗滌，真空干燥，得到0. 066g(33 %產(chǎn)率)標(biāo)題化 合物。IH NMR(400MHz，DMS0-d6) δ ppm 8. 82 (s, 1H) 8. 64 (d, 1H) 8. 37 (dd, 1H) 8. 17 (dd, 1H) 8. 04-8. 10 (m, 1H) 7. 86-7. 98 (m, 4H) 7. 70 (d, 2H) 7. 53 (dd, 1H) 7. 43 (寬單峰，2H)。MS (ESI) m/z442. 0 [M+H] +，MS (ESI) m/z 440. 2 [M_H] \實(shí)施例714-(吡啶-2-基乙炔基)-N- (2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺 如就實(shí)施例70所述那樣來(lái)合成(31%產(chǎn)率)，其中始于2-乙炔基吡啶。水相使用 2M鹽酸來(lái)酸化，用乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，濃縮。殘留物用二氯甲烷/ 甲醇(9 1)洗滌，過(guò)濾,真空干燥。IH WR(400MHz，DMS0-d6) δ ppm 8. 63 (d，1H) 8. 35 (dd, 1H)7. 94(d，2H)7. 84-7. 91(m，3H)7. 70(t，3H)7. 39-7. 48 (m, 3H)。MS (ESI) m/z 442. 0 [M+H] MS (ESI) m/z 440·2[Μ-ΗΓ。實(shí)施例724-(苯基乙炔基)-N- (2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺 在氮?dú)鈿夥障聦⒌饣瘉嗐~⑴(2. 349 μ L，0. 07mmol)加到攪拌的4_碘_N_(2_氨 磺酰基苯基磺?；?苯甲酰胺(0. 200g，0.43mmol)、苯基乙炔(0. 060mL,0. 55mmol)、四 (三苯基膦)鈀(0) (0. 0283g，0. 02mmol)和三乙胺(1. 5mL, 10. 76mmol)在 N，N- 二甲基 甲酰胺(5mL)中的溶液中。將所得混合物在65°C加熱3. 5小時(shí)。加入乙酸乙酯和水。水 相用乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)相用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮。加入二氯甲烷， 將沉淀的產(chǎn)物濾出，得到0.035g。殘留物通過(guò)柱色譜(使用0-10%甲醇/ 二氯甲烷的梯 度作為洗脫劑)來(lái)純化，得到0.024g。將兩個(gè)級(jí)份合并，得到0.059g(31%產(chǎn)率)標(biāo)題化 合物。IH NMR (400MHz，DMS0-d6) δ ppm 8. 20 (d, 1H) 8. 03 (d, 1H) 7. 92 (d, 2H) 7. 63-7. 73 (m, 2H) 7. 52-7. 60 (m, 4H) 7. 41-7. 47 (m, 5H)。MS (ESI) m/z439. 2 [Μ-ΗΓ。實(shí)施例734- (3，3- 二甲基丁 -1-炔基)-3-氟_N_ (2_氨磺?；交酋；?苯甲酰胺
在氬氣氣氛和微波中將4-溴-3-氟-N_(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺 (0. IOg,0. 23mmol)、3，3- 二 甲基丁 -1-炔基硼酸二異丙酯(0. llmL，0. 46mmol)、1，1，- 二 (二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(0. 019g，0. 020mmol)、N，N- 二甲基甲酰胺(2mL)和2M 碳酸鈉(0. 34mL，0.69mmol)的混合物在120°C加熱1小時(shí)。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和 水之間分配，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。通過(guò)制備性HPLC來(lái)純化，得到0.023g(23%產(chǎn) 率)標(biāo)題化合物。1H 匪R (DMS0-d6) δ ppm 8. 19-8. 27 (m, 1H) 8. 00-8. 07 (m, 1H) 7. 72-7. 82 (m, 2H)7. 63 (dd，lH) 7.57 (dd，lH) 7.41 (t，lH) 7.33 (寬單峰，2H) 1· 20 (s，9H)。MS (ESI) m/ζ 437[Μ-1Γ。a) 4-溴-3-氟-N-(2-氨磺酰基苯基磺?；?苯甲酰胺 向苯-1，2-二磺酰胺(0.47g,2. OOmmol)和 4_ 溴 _3_ 氟苯甲酸(0. 44g,2. OOmmol) 在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’ -乙基碳二亞 胺鹽酸鹽(0. 58g，3. OOmmol)和4- ( 二甲基氨基)吡啶(0. 37g，3. OOmmo 1)，將所得混合物在 室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。加入水，混合物用乙酸乙酯洗滌。水相通過(guò)加入IM鹽酸來(lái)酸化，用乙酸乙 酯萃取。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，得到0. 77g(88%產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。1H NMR(DMS0-d6) δ ppm8. 30-8. 37 (m, 1H) 8. 14 (d, 1H) 7. 78-7. 94 (m, 4H) 7. 66 (dd, 1H) 7· 45 (寬單峰，2Η)。 MS (ESI) m/z 435，437[Μ-1Γ。實(shí)施例742-(3-甲氧基苯基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺?；?苯并呋喃-5-甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例73a)所述那樣來(lái)合成(11%產(chǎn)率)，其中始于2_(3_甲氧 基苯基)苯并呋喃-5-甲酸。通過(guò)制備性HPLC來(lái)純化。1HNMR(DMS0-d6) δ ppm 8. 34-8. 44 (m， 1H) 8. 29 (d, 1H) 8. 13-8. 21 (m, 1H) 7. 81-7. 97 (m, 3H) 7. 72 (d, 1H) 7. 63 (s, 1H) 7. 52-7. 58 (m, 1H) 7. 48-7. 51 (m, 1H) 7. 39-7. 48 (m, 3H) 7. 02 (dd, 1H) 3. 86 (s, 3H)。MS (ESI) m/z 485 [Μ-1Γ。a) 2- (3-甲氧基苯基)苯并呋喃_5_甲酸 將氫氧化鋰(0. 066g，2. 74mmol)的水(ImL)溶液加到2-(3-甲氧基苯基)苯并 呋喃-5-甲酸甲酯(0. 13g,0. 46mmol)的四氫呋喃(3mL)溶液中。將所得混合物在室溫 攪拌過(guò)夜，加入水，混合物通過(guò)加入IM鹽酸來(lái)酸化，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用硫酸鎂干 燥，蒸發(fā)，得到 0. 12g(95% 產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。1HnMR(DMSO-CI6) δ ppm 8. 28 (d，1H) 7. 94 (dd， 1H) 7. 74 (d, 1H) 7. 60 (d, 1H) 7. 51-7. 56 (m, 1H) 7. 42-7. 50 (m, 2H) 7. 00-7. 06 (m, 1H) 3. 87 (s, 3H)。MS(ESI)m/z267[M-ir。b)2-(3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-甲酸甲酯 在氬氣氣氛下將4-羥基-3-碘苯甲酸甲酯(0. 14g，0. 50mmol)、3-乙炔基苯基甲 基醚(0. 19mL，l. 50mmol)、二 (三苯基膦)二氯化鈀(II) (0. 035g，0. 050mmol)、碘化亞銅 (I) (9. 5mg，0. 050mmol)禾Π 1，1,3,3-四甲基胍(0. 63mL，5. OOmmo 1)在 N，N- 二甲基甲酰胺 (5mL)中的混合物在70°C加熱3天。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)盟礈臁Ｓ袡C(jī)相用硫 酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑。通過(guò)柱色譜(使用庚烷乙酸乙酯(9 1)作為洗脫劑)來(lái)純化，得 到 0. 13g(91%產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3) δ ppm 8. 35 (dd, 1H) 8. 04 (dd, 1H) 7. 57 (d, 1H) 7. 49 (ddd, 1H) 7. 37-7. 45 (m, 2H) 7. 10 (d, 1H) 6. 96 (ddd, 1H) 3. 98 (s, 3H) 3. 93 (s,3H)。 MS (EI)m/z 282[M]+o實(shí)施例752- (4-甲氧基苯基)-N- (2-氨磺?；交酋；?苯并呋喃_5_甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例74所述那樣來(lái)合成(27%產(chǎn)率)，其中始于2-(4_甲 氧基苯基)苯并呋喃-5-甲酸。1H 匪R(DMS0-d6) δ ppm 8. 36-8. 41 (m, 1Η)8· 25 (d, 1H) 8. 15-8. 20 (m, 1H) 7. 87-7. 97 (m, 4H) 7. 81 (dd, 1H) 7. 69 (d, 1H) 7. 42 (d, 3H) 7. 07-7. 13 (m, 2Η)3· 84(s，3H)。MS (ESI) m/z 485[Μ_ Γ。a) 2- (4_甲氧基苯基)苯并呋喃_5_甲酸 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例74a)所述那樣來(lái)合成(94 %產(chǎn)率)，其中始于2_(4_甲 氧基苯基)苯并呋喃-5-甲酸甲酯。1H NMR(DMS0-d6) 5ppm 12. 81 (寬單峰，1H) 8. 18 (d， 1Η)7· 80-7. 88 (m, 3H) 7. 64 (d, 1H) 7. 34 (d, 1H) 7. 02-7. 09 (m, 2H) 3. 78(s，3H)。MS (ESI) m/ζ 267[Μ-1Γ。b)2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-甲酸甲酯 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例74b)所述那樣來(lái)合成(98%產(chǎn)率)，其中始于1-乙炔 基-4-甲氧基苯。1H 匪R(CDC13) δ ppm 8. 31 (d, 1H) 8. 01 (dd, 1H) 7. 79-7. 87 (m, 2H) 7. 54 (d, 1H)6. 99-7. 06 (m, 2H) 6. 96 (d, 1H) 3. 97(s，3H)3. 90(s，3H)。MS (EI)m/z282 [Μ] +。實(shí)施例762-叔丁基-N- (2-氨磺酰基苯基磺?；?苯并呋喃-5-甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例74所述那樣來(lái)合成(46%產(chǎn)率)，其中始于2-叔丁基 苯并呋喃-5-甲酸。1H NMR (DMSO-Cl6) δ ppm 8. 36 (d，1H) 8. 12-8. 21 (m，2H) 7. 86-7. 97 (m， 2H)7. 77 (dd, 1H) 7. 60 (d, 1H) 7. 43(s，2H)6. 69 (s, 1H) 1. 35(s，9H)。MS(ESI)m/z 435[Μ_ Γ。a) 2-叔丁基苯并呋喃_5_甲酸 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例74a)所述那樣來(lái)合成(94%產(chǎn)率)，其中始于2_叔丁 基苯并呋喃-5-甲酸甲酯。1H NMR (DMSO-Cl6) δ ppm 12. 77 (寬單峰，1H) 8. 08-8. 15 (m， 1H)7. 78 (dd, 1H) 7. 54 (d, 1H)6. 63 (d, 1H) 1. 30(s，9H)。MS(ESI)m/z 217[Μ_ Γ。b) 2-叔丁基苯并呋喃-5-甲酸甲酯 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例74b)所述那樣來(lái)合成(95%產(chǎn)率)，其中始于所述的3，
,
643-二甲基-1-丁炔。1H NMR(CDC13) δ ppm 8. 09 (d, 1H) 7. 81 (dd, 1H) 7. 30 (d, 1H) 6. 28 (d, 1Η)3· 80(s，3H) 1. 26(s，9H)。MS(EI)m/z 232 [M] +。實(shí)施例772- (1-羥基環(huán)戊基)-N- (2-氨磺?；交酋；?苯并呋喃_5_甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例74所述那樣來(lái)合成(29%產(chǎn)率)，其中始于2-(1_羥基 環(huán)戊基)苯并呋喃-5-甲酸。1H NMR(DMSO-Cl6) δ ppm 8. 30-8. 40 (m, 1Η)8· 12-8. 23 (m, 2H) 7. 84-7. 96 (m, 2H) 7. 75-7. 81 (m, 1H) 7. 60 (d, 1H) 7. 42 (s, 2H) 6. 82 (s, 1H) 5· 40 (寬單峰， 1Η) 1. 94-2. 05(m，2H) 1. 80-1. 94(m，4H) 1. 65-1. 78 (m, 2H)。MS(ESI)m/z 463[Μ_ Γ。a) 2-(1-羥基環(huán)戊基)苯并呋喃_5_甲酸 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例74a)所述那樣來(lái)合成(99 %產(chǎn)率)，其中始于2_ (1_羥 基環(huán)戊基)苯并呋喃-5-甲酸甲酯。1H NMR(DMS0-d6) δ ppm 12. 84(寬單峰，1H)8. 21 (d， 1H) 7. 85 (dd, 1H) 7. 61 (d, 1H) 6. 84 (s, 1H) 5. 38 (s, 1H) 1. 95-2. 07 (m, 2H) 1. 66-1. 95 (m, 6H)。 MS (ESI) m/z 245[Μ-1Γ。b)2-(l_羥基環(huán)戊基)苯并呋喃-5-甲酸甲酯 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例74b)所述那樣來(lái)合成(95%產(chǎn)率)，其中始于1_乙炔基 環(huán)戊醇。1H NMR(CDC13) δ ppm 8. 19 (dd, 1H) 7. 92 (dd, 1H) 7. 39 (d, 1H) 6. 61 (d, 1H) 3. 87 (s, 3H) 2. 06-2. 20 (m, 2H) 1. 73-2. 00 (m, 6H)。MS (EI) m/z260 [Μ] +。實(shí)施例782-環(huán)戊基-N- (2-氨磺?；交酋；?苯并呋喃-5-甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例74所述那樣來(lái)合成(38%產(chǎn)率)，其中始于2_環(huán)戊基苯 并呋喃-5-甲酸。1H NMR(DMSO-Cl6) δ 8. 15-8. 28 (m, 1H) 7. 97-8. 06 (m, 2H) 7. 75 (寬單峰，2H) 7. 62 (dt, 1H) 7. 39-7. 49 (m, 1H) 7. 29 (s, 2H) 6. 59 (s, 1H) 3. 07-3. 17 (m, 1H) 1. 86-1. 96 (m, 2H) 1. 47-1. 67(m，6H)。MS (ESI) m/z447 [M_l]_。a) 2-環(huán)戊基苯并呋喃_5_甲酸 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例74a)所述那樣來(lái)合成(83 %產(chǎn)率)，其中始于2_環(huán)戊基 苯并呋喃-5-甲酸甲酯。1H NMR(DMSO-Cl6) δ ppm 12. 82 (寬單峰，1H) 8. 15 (d，1H) 7. 83 (dd， 1H) 7. 58 (d, 1H) 6. 72 (s, 1H) 3. 23-3. 31 (m, 1H) 2. 01-2. 10 (m, 2H) 1. 64-1. 78 (m, 6H)。MS (ESI) m/z 229[Μ-1Γ。b) 2-環(huán)戊基苯并呋喃-5-甲酸甲酯 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例74b)所述那樣來(lái)合成(97%產(chǎn)率)，其中始于環(huán)戊基 乙炔。1H NMR(CDC13) δ ppm 8. 07 (dd, 1H) 7. 80 (dd, 1H) 7. 28 (dt, 1H) 6. 30 (t, 1H) 3. 80 (s, 3Η)3· 05-3. 15 (m, 1H) 1. 91-2. 02 (m, 2H) 1. 52-1. 74(m，6H)。MS(EI)m/z244[Μ] +。實(shí)施例793-氰基-4- (3，3- 二甲基丁 炔基)-N- (2_氨磺?；交酋；?苯甲酰胺 在氬氣氣氛和微波中將4-溴-3-氰基-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺 (0. llg，0. 25mmol) ,3,3- 二甲基 丁炔(0. 046mL，0. 37mmol)、碘化亞銅(I) (4. 72mg, 0.020mmol)、二 (三苯基膦)二氯化鈀(II) (0. 017g,0. 020mmol)和二異丙胺(0. IlmL, 0. 74mmol)在N，N- 二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在100°C加熱2小時(shí)。將反應(yīng)混合物 在乙酸乙酯和稀鹽酸之間分配，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑。先后通過(guò)制備性HPLC 和柱色譜(使用5%甲醇/氯仿作為洗脫劑)來(lái)純化，得到0.020g(18%產(chǎn)率)標(biāo)題化 合物。1H NMR (DMSO-Cl6) δ ppm8. 00-8. 06 (m, 2H) 7. 94 (dd, 1H) 7. 86 (dd, 1H) 7. 50-7. 56 (m, 1Η)7· 45-7. 50 (m, 1H) 7. 41 (d, 1H) 7. 28(s，2H) 1. 19(s，9H)。MS (ESI) m/z 444[Μ_ Γ。a) 4-溴_3_氰基_N_ (2_氨磺?；交酋；?苯甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例73a)所述那樣來(lái)合成(25 %產(chǎn)率)，其中始于4_溴_3_氰 基苯甲酸。通過(guò)柱色譜(使用甲醇(10-20% )/氯仿的逐步梯度作為洗脫劑)來(lái)純化。 MS (ESI) m/z 442，444[Μ-1Γ。實(shí)施例80 4-(苯并呋喃-2-基)-3-氰基-N- (2_氨磺?；交酋；?苯甲酰胺 在氬氣氣氛和微波中將4-溴-3-氰基-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺 (0. 24g，0. 54mmol)、苯并呋喃 _2_ 硼酸(0. llg，0· 70mmol)、l，l，-二 (二苯基膦基)二 茂鐵-二氯化鈀(0. 044g，0. 050mmol)、N, N- 二甲基甲酰胺(4mL)和2M碳酸鈉(0. 8ImL, 1. 62mmol)的混合物在120°C加熱0. 5小時(shí)。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和稀鹽酸之間分配， 有機(jī)相用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。通過(guò)制備性HPLC來(lái)純化，得到0. 071g(27%產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。 1H NMR (DMSO-Cl6) δ ppm 8. 31 (寬單峰，1H) 8. 16-8. 21 (m，1H) 8. 09-8. 13 (m，1H) 8. 05-8. 08 (m， 1H) 7. 96-8. 00 (m, 1H) 7. 66-7. 74 (m, 4H) 7. 55-7. 59 (m, 1H) 7. 29-7. 39 (m, 3H) 7. 19-7. 24 (m, 1H)。MS (ESI) m/z 480[Μ_ Γ。實(shí)施例814-氯-2-羥基-N- (2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例61a)所述那樣來(lái)合成(1 %產(chǎn)率)，其中始于4_氯_2_羥 基苯甲酸。1H WR(CD3OD) δ ppm 8.21 (dd，lH) 8.09 (dd，lH) 7.69 (d，lH) 7. 63-7. 50 (m， 2H)6. 71(d，lH)6. 64(dd，lH)。MS (ESI) m/z 389[Μ_ Γ。實(shí)施例824-溴-2-羥基-N- (2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例61a)所述那樣來(lái)合成(1 %產(chǎn)率)，其中始于4_溴_2_羥 基苯甲酸。1H NMR(6274(m，3H)6. 98(d，1H)6. 90(dd，1H)。MS(ESI)m/z 435，433[M_l]。實(shí)施例834-(苯并呋喃-2-基)-2-氟-N- (2_氨磺?；交酋；?苯甲酰胺 在微波管中將4-溴-2-氟-N_(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺(200mg， 0. 46mmol)、苯并呋喃-2-基硼酸(81mg，0. 50mmol)、[1，1，-二(二苯基膦基)二茂 鐵]二氯化鈀(37mg,0. 05mmol)和碳酸鉀(379mg,2. 74mmol)溶于四氫呋喃(5mL)和水 (ImL)中。在微波中將反應(yīng)混合物在150°C加熱60分鐘，通過(guò)硅藻土塞來(lái)過(guò)濾，真空濃 縮。通過(guò)制備性HPLC來(lái)純化，得到84mg(39%產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。1H匪R(DMS0_d6) δ ppm 7. 29 (t, 1H) 7. 39-7. 34 (m, 1H) 7. 46 (s,2H) 7. 61 (s, 1H) 7. 65 (d, 1H) 7. 76-7. 67 (m, 9H) 7. 85 (t, 1H)8. 07(d，1H)8. 23(d，1H)。MS(ESI)m/z 473[Μ_ Γ。a) 4-溴_2_氟_N_ (2_氨磺?；交酋；?苯甲酰胺 將苯-1，2-二磺酰胺(1.0g，4.23mmol)、4-溴-2-氟苯甲酸(0. 93g，4. 23mmol)、 N-(3-二甲基氨基丙基)-N’ -乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1. 14g，5. 93mmol)和4-二甲基氨基 吡啶(1. 29g，10. 6mmol)溶于無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)?拌過(guò)夜。加入水，溶液用乙酸乙酯萃取。水相使用鹽酸(2M)來(lái)酸化，用乙酸乙酯萃取。合 并的有機(jī)相用水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空濃縮，得到1.69g(91%產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。 MS (ESI) m/z 435，437[Μ-1Γ。實(shí)施例844- (3，3- 二甲基丁 -1-炔基)-2-氟-N- (2_氨磺?；交酋；?苯甲酰胺 在微波管中將4-溴-2-氟-Ν_(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺(200mg， 0.46mmol)、碘化亞銅(4mg，0. 02mmol)、二(三苯基膦)二氯化鈀(II) (16mg，0. 02mmol)、 3,3-二甲基-1-丁炔(0. 169mL, 1. 37mmol)和二異丙胺(0. 193mL, 1. 37mmol)在無(wú)水 N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中漿化。在微波中將反應(yīng)混合物在100°C加熱60分鐘，通過(guò)硅 藻土塞來(lái)過(guò)濾，真空濃縮。通過(guò)制備性HPLC來(lái)純化，得到101mg(50%產(chǎn)率)標(biāo)題化合 物。1H NMR (DMSO-Cl6) δ ppm8. 17-8. 13 (m, 1H) 8. 00 (dd, 1H) 7. 72-7. 52 (m, 6H) 7. 10-7. 04 (m, 2H) 1. 28(s，9H)。MS(ESI)m/z 437[Μ_ Γ。實(shí)施例854-(環(huán)戊基乙炔基)-2-氟-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例84所述那樣來(lái)合成(42 %產(chǎn)率)，其中始于 4_溴-2-氟-n-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺和乙炔基環(huán)戊烷。1HnMR(DMSO-CI6) δ ppm 8. 15 (dd, 1H) 8. 00 (dd, 1H) 7. 71-7. 52 (m, 6H) 7. 14-7. 00 (m, 2H) 2. 86 (t, 1H) 2. 02-1. 91 (m, 2H) 1. 70 (ddd, 2H) 1. 49-1. 65 (m, 4H)。MS (ESI) m/z449 [M_l]_。實(shí)施例864-(環(huán)戊基乙炔基)-2-氟-3-甲氧基-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例84所述那樣來(lái)合成(9 %產(chǎn)率)，其中始于 4_溴-2-氟-3-甲氧基-N-(2-氨磺酰基苯基磺?；?苯甲酰胺和乙炔基環(huán)戊烷。 1HNMR(CD3OD) δ ppm 8. 35 (dd, 1H)8. 21 (dd, 1H) 7. 76-7. 66 (m, 2H) 7. 39 (t, 1H) 7. 07 (d, 1H) 3. 91 (s，3H) 2. 96-2. 85 (m, 1H) 2. 07-1. 97 (m, 2H) 1. 84-1. 61 (m，6H)。MS(ESI)m/z 479[Μ-1Γ。a) 4-溴-2-氟-3-甲氧基_N_ (2_氨磺?；交酋；?苯甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例83a)所述那樣來(lái)合成(91 %產(chǎn)率)，其中始于 4_ 溴-2-氟-3-甲氧基苯甲酸。MS (ESI) m/z 465，467 [Μ-1Γ。實(shí)施例874-(苯并呋喃-2-基)-2-氟-3-甲氧基_Ν_ (2_氨磺?；交酋；?苯甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例83所述那樣來(lái)合成(14 %產(chǎn)率)，其中始于 4_溴-2-氟-3-甲氧基-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺。1H NMR (DMS0-d6) δ ppml2. 78 (寬單峰，1H) 8. 35 (dd, 1H) 8. 19 (dd, 1H) 7. 97-7. 88 (m, 2H) 7. 77 (dd, 2H) 7. 66 (d, 1H) 7. 60 (s，1H) 7. 49 (dd, 1H) 7. 45 (s, 2H) 7. 42-7. 37 (m, 1H) 7. 31 (t, 1H) 4. 01 (s, 3H)。MS (ESI) m/z 503[M+1]+。實(shí)施例885-(環(huán)己基乙炔基)-N-(2-氨磺?；交酋；?吡啶-2-甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例84所述那樣來(lái)合成(4%產(chǎn)率)，其中始于5-溴-N- (2_氨 磺?；交酋；?吡啶-2-甲酰胺和乙炔基環(huán)己烷。1HNMR(⑶Cl3) 5ppm 8. 21(s, 1H) 8. 12 (d, 1H) 7. 90 (d, 1H) 7. 73 (d, 1H) 7. 46 (d, 1H) 7. 38 (t, 1H) 7. 33 (t, 1H) 2. 39-2. 27 (m, 1H) 1. 56-1. 63(m，2H) 1. 50-1. 40 (m, 2H) 1. 29-1. 20 (m, 2H) 1. 13-1. 02(m，4H)。MS (ESI) m/z 446 [Μ-1Γ。a) 5-溴-N- (2_氨磺?；交酋；?吡啶_2_甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例83a)所述那樣來(lái)合成(57 %產(chǎn)率)，其中始于成酸性的 5_ 溴吡啶-2-甲酸。MS(ESI)m/z 418，420[Μ_ Γ。實(shí)施例895-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-N-(2-氨磺?；交酋；?吡啶_2_甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例84所述那樣來(lái)合成(4%產(chǎn)率)，其中始于5-溴_Ν_ (2_氨磺酰基苯基磺?；?吡啶-2-甲酰胺和3，3- 二甲基丁 -1-炔。1HNMR(⑶Cl3) δ ppm 8. 24 (s，1H) 8. 16 (d, 1H) 7. 92 (dlH) 7. 69 (d, 1H) 7. 51-7. 41 (m, 3H) 1. 02 (s，9H)。MS (ESI)m/z 420[Μ-1Γ。實(shí)施例904- (3，3- 二甲基丁 -1-炔基)-2-氟_3_甲氧基-N- (2_氨磺?；交酋；?-苯
甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例84所述那樣來(lái)合成(8 %產(chǎn)率)，其中始于 4-溴-2-氟-3-甲氧基-N-(2-氨磺酰基苯基磺?；?苯甲酰胺和3，3- 二甲基丁 -1-炔， 但在微波中在 100°C加熱 180 分鐘。1H NMR(CDCl3) δ ppm 8. 22-8. 16 (m, 1Η)8· 00-7. 95 (m, 1H) 7. 57-7. 50 (m, 2H) 7. 10 (t, 1H)6. 84(dlH) 3. 66(s，3H) 1. 02(s，9H)。MS(ESI)m/z 467[Μ-1Γ。實(shí)施例914-(苯并呋喃-2-基)-2-氯-N- (2_氨磺?；交酋；?苯甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例83所述那樣來(lái)合成(8 %產(chǎn)率)，其中始于 4_溴-2-氯-Ν-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺，但在微波中在150°C加熱15分 鐘。1H NMR(CD3OD) δ ppm 8. 53 (dd, 1H) 8. 33 (dd, 1H) 8. 01 (d, 1H) 7. 93-7. 88 (m, 3H) 7. 70 (d, 1H) 7. 66 (d, 1H) 7. 58 (d, 1H) 7. 37 (t, 1H) 7. 28 (t, J = 7. 25Hz, 1H) MS (ESI)m ζ 489[Μ_ Γ。a) 4-溴_2_氯_N_ (2_氨磺?；交酋；?苯甲酰胺標(biāo)題化合物如就實(shí)施例83a)所述那樣來(lái)合成(80 %產(chǎn)率)，其中始于4_溴_2_氯 苯甲酸。MS(ESI)m/z 451，453[Μ-1Γ。實(shí)施例924-(環(huán)戊基乙炔基)-2-羥基-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例83所述那樣來(lái)合成(35%產(chǎn)率)，其中始于4_溴_2_羥 基-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺和乙炔基環(huán)戊烷，但在微波中在100°C加熱30分 鐘。1H NMR (CD3OD) δ ppm 8. 33 (dd, 1H) 8. 20 (dd, 1H) 7. 75 (d, 1H) 7. 69 (ddd, 2H) 6. 78-6. 72 (m, 2Η)2· 88-2. 82 (m, 1H) 2. 05-1. 98 (m, 2H) 1. 835-1. 75(m，2H) 1. 71-1. 62 (m, 4H)。MS (ESI)m/z 447[Μ-1Γ。實(shí)施例936-(環(huán)戊基乙炔基)-N- (2-氨磺?；交酋；?吡啶-3-甲酰胺 在氮?dú)鈿夥障聦⒌饣瘉嗐~⑴(0. 267 μ L，7. 88ymol)加到攪拌的6_溴_N_ (2-氨 磺?；交酋；?吡啶-3-甲酰胺(0. 177g，0. 42mmol)、環(huán)戊基乙炔(0. 050mL, 0. 43mmol)、四(三苯基膦)鈀(0) (0. 0301g, 0. 03mmol)和三乙胺(lmL，7. 2mmol)在 N， N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中。將所得混合物在65°C加熱過(guò)夜。加入水和乙酸乙 酯，水相用乙酸乙酯洗滌。水相用2M鹽酸酸化至pH為約2，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用 水/鹽水(1 1)和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑。溶于二氯甲烷中，有機(jī)相用水和 水/鹽水(1 1)洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑，得到0.090g(49%產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。1H 匪R (400MHz，DMS0-d6) δ ppm 8. 92 (d, 1H) 8. 27-8. 38 (m, 1H) 8. 07-8. 21 (m, 2H) 7. 78-7. 90 (m, 2H) 7. 51 (d, 1H) 7. 45 (寬單峰，2H) 2. 85-2. 99 (m, 1H) 1. 90-2. 07 (m, 2H) 1. 52-1. 78 (m, 6H)。 MS (ESI) m/z 434. 1 [M+H] +，432. 2 [M-H] \a) 6-溴_N_ (2_氨磺?；交酋；?吡啶_3_甲酰胺 在室溫將1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0. 508g，2.65mmol) 加到 6-溴吡啶-3-甲酸(0. 357g，l. 77mmol)、苯-1，2-二磺酰胺(0. 418g, 1. 77mmol)和 4_ 二甲基氨基吡啶(0. 318g,2. 60mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中，將混合 物攪拌過(guò)夜。加入水，水相用乙酸乙酯洗滌。水相用2M鹽酸酸化至pH為約2，用乙酸乙酯萃 取。有機(jī)相用水和水/鹽水(1 1)洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑，得到0.677g(91%產(chǎn)率) 標(biāo)題化合物。1HNMR (400MHz，DMS0-d6) δ ppm 8. 80 (d, 1H) 8. 29-8. 37 (m, 1H) 8. 08-8. 16 (m,2Η)7· 81-7. 92 (m, 2H) 7. 78 (d, 1H) 7. 46 (m, 1H)。MS (ESI) m/z 420. 0 [M+H]+，421. 8 [Μ-ΗΓ。實(shí)施例946-(吡啶-2-基乙炔基)-N- (2-氨磺?；交酋；?吡啶_3_甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例93所述那樣來(lái)合成(46%產(chǎn)率)，其中始于2_乙炔基吡 啶。1H NMR (400MHz，DMS0-d6) δ ppm 9. 04 (d, 1H) 8. 67 (d, 1H) 8. 30-8. 37 (m, 1H) 8. 27 (dd, 1H) 8. 09-8. 16 (m, 1H) 7. 87-7. 97 (m, 1H) 7. 73-7. 88 (m, 4H) 7. 41-7. 53 (m, 3H)。MS (ESI) m/z 443. 0[Μ+Η]+，441· 2[Μ-ΗΓ。實(shí)施例956-(吡啶-3-基乙炔基)-N- (2-氨磺?；交酋；?吡啶_3_甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例93所述那樣來(lái)合成(17%產(chǎn)率)，其中始于3_乙炔基吡 啶。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ ppm 9. 03 (d，1H) 8. 85 (d，1H) 8. 67 (dd，1H) 8. 31-8. 38 (m， 1H) 8. 27 (dd, 1H) 8. 07-8. 16 (m, 2H) 7. 82-7. 90 (m, 2H) 7. 79 (d, 1H) 7. 54 (dd, 1H) 7. 47 (寬單峰， 2H)。MS (ESI) m/z 443. 0 [M+H] +，441. 2 [M_H] \實(shí)施例962-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-N-(2-氨磺?；交酋；?嘧啶_5_甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例93a)所述那樣來(lái)合成(59 %產(chǎn)率)，其中始于2_(3， 3_ 二甲基丁-1-炔基)嘧啶-5-甲酸。將殘留物溶于溫二氯甲烷/甲醇(9 1)中， 加入少量二氯甲烷，將混合物冷卻。將形成的沉淀物濾出，用二氯甲烷洗滌，真空干 燥。1H NMR (400MHz，DMS0-d6) δ ppm 8. 99 (s, 2H) 8. 18 (dd, 1H) 8. 00 (dd, 1H) 7. 57-7. 72 (m, 2H)7.39(s，2H)1.31(s，9H)。MS (ESI) m/z 423. 0 [M+H]+，421. 2 [Μ-ΗΓ。a) 2-(3，3-二甲基丁-1-炔基)嘧啶_5_甲酸 將氫氧化鋰一水合物(0. 047g，l. 13mmol)的水(ImL)溶液加到2_(3，3_ 二甲 基丁-1-炔基)嘧啶-5-甲酸甲酯(0.080g，0. 37mmol)的四氫呋喃(4mL)溶液中，將混 合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。加入水，用2M鹽酸將pH調(diào)為約1。水相用乙酸乙酯萃取，合并的 有機(jī)相用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，得到0.061g(82%產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。1H 匪R(400MHz，DMS0-d6) δ ppm 13. 65 (s, 1H)8. 85 (d, 1H)8. 16 (dd，1H) 7· 80 (d，1H)。MS(ESI)m/ ζ 205. 0[M+H]+,203. 1[Μ_ΗΓ。b) 2-(3，3-二甲基丁-1-炔基)嘧啶_5_甲酸甲酯 將水(2mL)加到攪拌的2_氯嘧啶_5_甲酸甲酯(0. 306g, 1. 77mmol)、(2-叔丁 基-1-乙炔基)二異丙氧基甲硼烷(0. 45mL，L91mmol)、[l，l，-二(二苯基膦基)二茂鐵] 二氯化鈀(II) (0. Illg,0. 14mmol)和碳酸鉀(0. 770g，5. 57mmol)在四氫呋喃(8mL)中的混 懸液中，將所得混合物在60°C加熱過(guò)夜。加入水和乙酸乙酯。水相用乙酸乙酯萃取，合并 的有機(jī)相用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑。通過(guò)柱色譜(使用0-10%甲醇/ 二氯 甲烷作為洗脫劑)來(lái)純化，得到0.082g(21%產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-(I6) δ ppm 9. 16 (s, 2H) 3. 91 (s, 3H) 1. 33 (s,9H)。實(shí)施例97N-(2-氨磺?；交酋；?-4-((3，3，3-三氟丙氧基)甲基)苯甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例93a)所述那樣來(lái)合成(43 %產(chǎn)率)，其中始于4_ ((3，3， 3_三氟丙氧基)甲基)苯甲酸。通過(guò)柱色譜(使用0-10%甲醇/ 二氯甲烷的梯度作為洗 脫劑)來(lái)純化。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ ppm 8. 35 (dd, 1H)8. 16 (dd, 1H) 7. 85-7. 96 (m, 4Η)7· 36-7. 46 (m, 4H) 4. 57(s，2H)3. 66(t，2H)2. 53-2. 68 (m, 2H)。MS (ESI)m/z 465. 2[Μ_ΗΓ。a) 4-((3，3，3-三氟丙氧基)甲基)苯甲酸 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例96a)所述那樣來(lái)合成(82 %產(chǎn)率)，其中始于4_((3，3， 3_ 三氟丙氧基)甲基)苯甲酸甲酯。1H NMR(400MHz，CDCl3) δρρπι8· 12(d，2H)7.45(d， 2Η)4· 63(s，2H)3. 74(t，2H)2. 38-2. 61(m，2H)。MS (ESI)m/z247. 2 [Μ-ΗΓ。b)4-((3，3，3-三氟丙氧基)甲基)苯甲酸甲酯 將3,3,3-三氟丙-1-醇(0. 200mL，2. 27mmol)滴加到攪拌的氫化鈉(0. 084mL, 2. 52mmol，用庚烷預(yù)洗滌)在四氫呋喃(2mL)中的混懸液中，將所得混合物在室溫?cái)嚢?分 鐘。滴加4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.519g，2.27mmol)在四氫呋喃(2. 5mL)中的溶液，然 后加入四丁基碘化銨(0. 083g，0. 22mmol)。將混合物在65°C加熱2. 5小時(shí)，然后冷卻至室 溫。加入水，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶 齊U。通過(guò)柱色譜(使用0-100%乙酸乙酯/正庚烷作為洗脫劑)來(lái)純化，得到0.435g(73% 產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 8. 04 (d, 2H) 7. 37-7. 46 (m, 2H) 4. 60 (s, 2Η)3· 93(s，3H)3. 72(t，2H)2. 37-2. 55(m，2H)。MS(ESI)m/z 261·2[Μ_ΗΓ。實(shí)施例984-(環(huán)戊基乙炔基)-3-(羥基甲基)-N- (2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺 在氮?dú)鈿夥障聦⒌饣瘉嗐~⑴(0.89yL，0.03mmol)加到攪拌的4_溴_3_(羥基甲 基)-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺(0. 1970g，0.44mmol)、環(huán)戊基乙炔(0. 050mL, 0. 43mmol)、四(三苯基膦)鈀(0) (0. 0251g, 0. 02mmol)和三乙胺(0. 92mL, 6. 60mmol)在 N, N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液中。將所得混合物在65°C加熱過(guò)夜。加入另一份環(huán)戊基 乙炔(0. 050mL,0. 43mmol，將混合物在65°C攪拌過(guò)夜。加入水和乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯 洗滌。水相用2M鹽酸酸化至pH為約2，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水/鹽水(1 1)和 鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑。通過(guò)柱色譜(使用0-10%甲醇/ 二氯甲烷的梯度作 為洗脫劑)來(lái)純化，然后通過(guò)制備性HPLC來(lái)純化，得到0.045g(22%產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz, DMS0_d6) δ ppm 8. 22-8. 34 (m, 1H) 8. 05-8. 16 (m, 1H) 8. 00 (s, 1H) 7. 76-7. 91 (m, 2H) 7. 70-7. 76 (m, 1H) 7. 40 (s,2H) 7. 31-7. 38 (m, 1H) 4. 59 (s,2H) 2. 86-2. 98 (m, 1H) 1. 99 (s, 2H) 1. 68-1. 78(m，2H) 1. 51-1. 68(m，4H)。MS (ESI)m/z 463. 1 [M+H]+，461. 3 [Μ-ΗΓ。
a) 4-溴-3-(羥基甲基)苯甲酸 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例96a)所述那樣來(lái)合成(98%產(chǎn)率)，其中始于3_(乙酰氧 基甲基)-4_ 溴苯甲酸甲酯。1H NMR (400MHz，DMS0-d6) δ ppm 13. 12 (寬單峰，1H) 8. 11 (d， 1Η)7· 64-7. 78 (m, 2H) 5. 59 (寬單峰，1Η)4· 54(寬單峰，2Η)。MS (ESI) m/z 229 和 231[Μ_ΗΓ。b) 3-(乙酰氧基甲基)-4-溴苯甲酸甲酯 將乙酸鉀(1. 89g，19. 3mmol)加到4_溴_3_(溴甲基)苯甲酸甲酯(3. 015g， 9. 79mmol)在乙酸(12mL)中的溶液中，將混合物在100°C加熱5小時(shí)。加入水和乙酸乙酯。 水相用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用水、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā) 溶劑。通過(guò)柱色譜(使用0-30%乙酸乙酯/正庚烷作為洗脫劑)來(lái)純化，得到1. 61g(基 于4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯的產(chǎn)率為57 。1H匪R (400MHz，CDCl3) δ ppm 8. 07 (d, 1H) 7. 86 (dd, 1H) 7. 67 (d, 1H) 5. 23 (s, 2H) 3. 94 (s, 3H) 2. 18 (s, 3H)。c)4_溴-3_(溴甲基)苯甲酸甲酯 將N-溴琥珀酰亞胺(1. OmL, 12mmol)和 2，2，-偶氮二異丁腈(0. 005g，0. 03mmol) 加到攪拌的4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(2. 190g，9. 56mmol)的四氯化碳(50mL)溶液中，將所 得混合物在701攪拌2.5天。加入水和氯仿。水相用氯仿萃取，合并的有機(jī)相用水和5% 碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑，得到3. 015g標(biāo)題化合物。GC MS (EI)m/z 308[M]+o實(shí)施例996- (3-甲基丁 -1-炔基)-N- (2_氨磺?；交酋；?吡啶_3_甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例93所述那樣來(lái)合成(40%產(chǎn)率)，其中始于6-溴-N_(2-氨 磺?；交酋；?吡啶-3-甲酰胺和3-甲基-1- 丁炔，但將混合物在65 V加熱 1.5小時(shí)。通過(guò)柱色譜(使用二氯甲烷/甲醇(85 15)作為洗脫劑)來(lái)純化。1H匪R (400MHz，DMS0-d6) δ ppm 8. 93 (d, 1H) 8. 30-8. 39 (m, 1H) 8. 09-8. 21 (m, 2H) 7. 80-7. 94 (m, 2H) 7. 54 (d, 1H) 7. 45 (寬單峰，2H) 2. 79-2. 94 (m, 1H) 1. 23 (d, 6H)。MS (ESI) m/z 408. 1 [M+H] +， 406. 3[Μ-ΗΓ。實(shí)施例1003-(羥基甲基)-4-(苯基乙炔基)-N- (2-氨磺酰基苯基磺?；?苯甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例93所述那樣來(lái)合成(29%產(chǎn)率)，其中始于4_溴_3_(羥 基甲基)-Ν-(2-氨磺酰基苯基磺?；?苯甲酰胺和苯基乙炔，但在65°C加熱2天。通 過(guò)制備性 HPLC 來(lái)純化。1H NMR(400MHz, DMS0_d6) δ ppm8. 29-8. 40 (m, 1H) 8. 11-8. 19 (m, 1H) 8. 05 (s，1H) 7. 86-7. 93 (m, 2H) 7. 84 (dd, 1H) 7. 56-7. 63 (m, 3H) 7. 43-7. 50 (m, 3H) 7. 42 (寬 單峰，2H)4. 73(s，2H)。MS (ESI) m/z 471. 1 [M+H]+，469. 3 [Μ-ΗΓ。實(shí)施例1014-(環(huán)己基乙炔基)-3-(羥基甲基)-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例93所述那樣來(lái)合成(32%產(chǎn)率)，其中始于4_溴_3_(羥 基甲基)-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺和環(huán)己基乙炔，但在65°C加熱3天。通過(guò) 制備性 HPLC 來(lái)純化。1H 匪R(400MHz，DMS0-d6) δ ppm8. 33 (dd, 1H)8. 10-8. 20 (m, 1H) 7. 99 (s, 1H) 7. 82-7. 95 (m, 2H) 7. 76 (dd, 1H) 7. 32-7. 46 (m, 3H) 4. 61 (s,2H) 2. 68-2. 81 (m, 1H) 1. 81 (dd, 2H) 1. 59-1. 74 (m, 2H) 1. 44-1. 59 (m, 3H) 1. 28-1. 44 (m, 3H)。MS (ESI)m/z 477. 1 [M+H] 475. 3[Μ-ΗΓ。實(shí)施例1022- ((4-氯苯基)乙炔基)-N- (2-氨磺?；交酋；?嘧啶_5_甲酰胺 在室溫向苯-1，2-二磺酰胺(0.0753g，0. 32mmol)、2-((4-氯苯基)乙炔基)嘧 啶-5-甲酸(0. 080g,0. 31mmol)和 4- 二 甲基氨基吡啶(0. 0567g，0. 46mmol)在 N，N- 二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中加入l-(3-二甲基氨基丙基)-3_乙基碳二亞胺鹽酸鹽 (0.0857g，0.45mmol)，將混合物攪拌過(guò)夜。加入水，水相用乙酸乙酯洗滌。水相用2M鹽酸 酸化至PH為約1，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑。通 過(guò)制備性HPLC來(lái)純化，得到0. 042g(29 %產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz, DMS0_d6) δ ppm 9. 12 (s, 2H) 8. 26 (dd, 1H) 8. 06 (dd, 1H) 7. 67-7. 78 (m, 4H) 7. 52-7. 61 (m, 2H) 7. 44 (寬單 峰，2H)。MS (ESI) m/z 477. 0 [M+H]+，475. 2 [Μ-ΗΓ。
a) 2-((4-氯苯基)乙炔基)嘧啶_5_甲酸 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例96a)所述那樣來(lái)合成(85%產(chǎn)率)，其中始于2_((4_氯 苯基)乙炔基)嘧啶-5-甲酸甲酯。1H NMR(400MHz, DMS0_d6) δ ppml3. 71-14. 20 (寬 單峰，1H)9. 22(s，2H)7. 68-7. 85(m，2H)7. 49-7. 67(m，2H)。MS (ESI)m/z 259. 0 [M+H] 257. 1[Μ-ΗΓ。b)2-((4_氯苯基)乙炔基)嘧啶-5-甲酸甲酯 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例93所述那樣來(lái)合成(26%產(chǎn)率)，其中始于2-氯嘧 啶-5-甲酸甲酯和1-氯-4-乙炔基苯，但在65°C加熱3小時(shí)。通過(guò)制備性HPLC來(lái)純化。1H NMR (400MHz, DMS0_d6) δ ppm 9· 26 (s，2H) 7· 68-7. 82 (m，2H) 7· 53-7. 65 (m，2H) 3· 93 (s，3H)。 MS (ESI)m/z 273.0 [M+H]+。實(shí)施例1034-(苯并呋喃-2-基)-3-(羥基甲基)-N- (2_氨磺?；交酋；?苯甲酰胺 將4-溴_3-(羥基甲基)-N_(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺(0. 1912g， 0. 43mmol)、苯并呋喃-2-基硼酸(0. 0783g，0. 48mmol)、碳酸鉀(0. 2428g, 1. 76mmol)和[1，1，-二 (二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (0. 0385g，0. 05mmol)在四氫呋喃(IOmL)和水 (2mL)中的溶液在65°C加熱過(guò)夜。加入水和乙酸乙酯，水相用鹽酸(2M)酸化。水相用乙酸 乙酯萃取。合并的有機(jī)相用水、水/鹽水(1 1)和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑。通 過(guò)制備性HPLC來(lái)純化，得到0. 042g(20%產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz,DMS0-d6) δ ppm 8. 29-8. 39 (m, 1Η)8· 18 (s，1Η)8· 11-8. 17 (m, 1Η) 7. 92-8. 02 (m, 2Η) 7. 82-7. 92 (m, 2Η) 7. 72 (s， 1Η)7· 65 (s，1Η)7· 42(d，3H)7. 38 (s, 1Η)7· 30 (s, 1Η)4· 78(s，2H)。MS (ESI) m/z487. 1 [Μ+Η] 485. 3[Μ-ΗΓ。實(shí)施例1044-(苯并呋喃-2-基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺?；?環(huán)己烷甲酰胺 在室溫將4-(苯并呋喃-2-基)環(huán)己烷甲酸(0. 337g，1.38mm0l)、N-(3-二甲基氨 基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0. 264g, 1. 38mmol)和4-( 二甲基氨基)吡啶(0. 234g， 1. 92mmol)加到苯 _1，2-二磺酰胺(0. 181g,0. 77mmol)在 N，N-二甲基甲酰胺(IOmL)中的 溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，蒸發(fā)溶劑。通過(guò)制備性HPLC來(lái)純化，得到0. 14g(38% 產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，其為區(qū)域異構(gòu)體(regioisomer)的混合物。a)4_(苯并呋喃-2-基)環(huán)己烷甲酸 將次氯酸鈉(0.147g，1. 97mmol)和氨基磺酸(0. 191g，1. 97mmol)的水(5mL)溶 液滴加到冷卻的(0°c )4-(苯并呋喃-2-基)環(huán)己烷甲醛(0. 300g, 1. 31mmol)的四氫呋喃 (15mL)溶液中。將反應(yīng)混合物在0°C攪拌10分鐘，然后使其達(dá)到10°C，接著反應(yīng)混合物用 固體硫代硫酸鈉淬滅。將所得混合物在鹽水和乙酸乙酯之間分配，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，蒸 發(fā)溶劑，得到0. 38g(定量產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。b)4_(苯并呋喃-2-基)環(huán)己烷甲醛 在氬氣氣氛下將叔丁醇鉀(1. 006g，8. 96mmol)的四氫呋喃(15mL)溶液滴加到冷 卻的(0°c )(甲氧基甲基)三苯基氯化鱗(3.07g，8.96mmol)的四氫呋喃(15mL)溶液中。 將反應(yīng)混合物在0°C攪拌15分鐘，然后使其達(dá)到室溫。滴加4-(苯并呋喃-2-基)環(huán)己酮 (0. 960g,4. 48mmol,W0 2004099191A2)的四氫呋喃(15mL)溶液，將混合物攪拌過(guò)夜。將反 應(yīng)混合物冷卻至0°C，滴加水(IOmL)和6M鹽酸水溶液(IOmL)。將所得混合物在室溫?cái)嚢?1小時(shí)，然后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑。通過(guò)柱色譜 (使用庚烷/乙酸乙酯(13 1-10 1)作為洗脫劑)來(lái)純化，得到0.31g(30%產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。GC MS (EI) m/z 228 [Μ] +。實(shí)施例105(lS，4S)-4_(苯并呋喃-2-基)_N_(2_氨磺酰基苯基磺?；?環(huán)己烷甲酰胺 4_(苯并呋喃-2-基)-N_(2-氨磺?；交酋；?環(huán)己烷甲酰胺(0. 125g， 0. 27mmol)的區(qū)域異構(gòu)體通過(guò)制備性色譜來(lái)分離，該制備性色譜在具有Knauer K-2501UV 檢測(cè)器的 SFC Berger Multigram 系統(tǒng)上進(jìn)行。柱ChiralcelAD IOym 21.2X250mm。柱 溫設(shè)置為35°C。所用的恒溶劑條件為40%乙醇和60% C2O,其中流速為50. 0毫升/分鐘。 UV檢測(cè)器在220nm掃描。通過(guò)UV信號(hào)來(lái)確定級(jí)份收集，得到0. 033g(26 %產(chǎn)率)標(biāo)題化 合物。1H NMR (400MHz，CD3OD) δ ppm 8. 37 (dd, 1H)，8. 09-8. 30 (m, 1H)，7. 72-7. 92 (m, 2H)， 7. 40-7. 54 (m, 1H)，7. 34 (d, 1H)，7. 03-7. 27 (m, 2H)，6. 39 (s, 1H)，2. 82-3. 07 (m, 1H)，2. 53 (d, 1H)，1. 87-2. 12(m，2H)，1. 73-1. 89(m，4H)，1. 56-1. 74(m，2H)。MS (ESI) m/z 461[Μ_ Γ。實(shí)施例106(lR，4R)-4_(苯并呋喃_2_基)_N_(2_氨磺酰基苯基磺?；?環(huán)己烷甲酰胺 4_(苯并呋喃-2-基)-N_(2-氨磺酰基苯基磺?；?環(huán)己烷甲酰胺(0. 125g， 0. 27mmol)的區(qū)域異構(gòu)體通過(guò)制備性色譜來(lái)分離，該制備性色譜在具有Knauer K-2501UV 檢測(cè)器的 SFC Berger Multigram系統(tǒng)上進(jìn)行。柱ChiralcelAD IOym 21. 2 X 250mm。柱溫 設(shè)置為35°C。所用的恒溶劑條件為40%乙醇和60% C20，其中流速為50.0毫升/分鐘。UV 檢測(cè)器在220nm掃描。通過(guò)UV信號(hào)來(lái)確定級(jí)份收集，得到0. 065g(52%產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8. 41 (dd，1H)，8. 26 (dd，1H)，7. 71—7. 96 (m，2H)，7. 40—7. 57 (m, 1H)，7. 35 (d, 1H)，7. 03-7. 28 (m, 2H)，6. 41 (s, 1H)，2. 54-2. 86 (m, 1H)，2. 28-2. 47 (m, 1H)， 2. 18(dd，2H)，1. 80-2. 07 (m, 2H)，1. 21-1. 66(m，4H)。MS (ESI) m/z 461[Μ_ Γ。實(shí)施例1074_(苯并呋喃-2-基)-1-甲基-N-(2-氨磺?；交酋；?環(huán)己烷甲酰胺 在室溫將4_(苯并呋喃-2-基)-1_甲基環(huán)己烷甲酸(0. 158g，0. 61mmol)、N-(3-二 甲基氨基丙基)_N’ -乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0. 176g,0. 92mmol)和4-二甲基氨基吡啶 (0. 156g,l. 27mmol)加到苯 _1，2_ 二磺酰胺(0. 120g,0. 51mmol)在 N，N-二甲基甲酰胺 (IOmL)中的溶液中，攪拌過(guò)夜。再加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 (0. 076g，0. 40mmol)和4- 二甲基氨基吡啶(0. 056g，0. 46mmol)。將反應(yīng)混合物再攪拌2小 時(shí)，然后在水和乙酸乙酯之間分配。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑。通過(guò)制備性HPLC來(lái)純 化，得到0. 112g (46%產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，其為區(qū)域異構(gòu)體的混合物。MS (ESI)m/z475 [M_l]_。3)4-(苯并呋喃-2-基)-1_甲基環(huán)己烷甲酸 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例104b)所述那樣來(lái)合成(86%產(chǎn)率)，其中始于4_(苯并呋 喃-2-基)-1-甲基環(huán)己烷甲醛。MS(ES-)m/z 257[M_1]_。13)4-(苯并呋喃-2-基)-1_甲基環(huán)己烷甲醛 將叔丁醇鉀(0. 151g，l. 34mmol)加到冷卻的(0°C )4_(苯并呋喃_2_基)環(huán)己烷甲 醛(0. 236g, 1. 03mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中，然后加入碘甲烷(0. 193mL，3. IOmmol)。 將混合物在0°C攪拌30分鐘，移開(kāi)冷卻浴，將混合物在室溫再攪拌1. 5小時(shí)。將反應(yīng)混合物 在鹽水和二氯甲烷之間分配。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑。通過(guò)柱色譜(使用庚烷/ 乙酸乙酯(10 1)作為洗脫劑)來(lái)純化，得到0. 173g(69%產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。GC MS(EI) m/z 242[M]+o實(shí)施例108(lR，4R)-4_(苯并呋喃-2-基)-1_甲基4-(2_氨磺酰基苯基磺?；?環(huán)己烷-甲 酰胺 4_(苯并呋喃-2-基)-1_甲基-N_(2-氨磺?；交酋；?環(huán)己烷甲酰胺 (0. Illg,0. 23mmol)的區(qū)域異構(gòu)體通過(guò)制備性色譜來(lái)分離，該制備性色譜在具有KnauerK-2501UV 檢測(cè)器的 SFC Berger Multigram 系統(tǒng)上進(jìn)行。柱Chiralcel OD IOym 21. 2 X 250mm。柱溫設(shè)置為35°C。所用的恒溶劑條件為40%甲醇+0. DEA和60% C20， 其中流速為50.0毫升/分鐘。UV檢測(cè)器在220nm掃描。通過(guò)UV信號(hào)來(lái)確定級(jí)份收集， 得到 0. 064g(58%產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz, CD3OD) δ ppm 8. 20 (d, 1H) ,8. 15 (dd, 1H)，7. 54-7. 65 (m, 2H)，7. 44-7. 51 (m, 1H)，7. 36 (d, 1H)，7. 07-7. 21 (m, 2H)，6. 34 (s, 1H)， 2. 59-2. 74 (m, 1H)，2. 37 (d, 2H)，1. 93 (d, 2H)，1. 65 (d, 2H)，1. 17-1. 25 (m, 2H)，1. 14 (s, 3H)。 MS (ESI) m/z 461[Μ-1Γ。實(shí)施例109(13，45)-4-(苯并呋喃-2-基)-1-甲基4-(2-氨磺酰基苯基磺?；?環(huán)己烷-甲 酰胺 4_(苯并呋喃-2-基)-1_甲基-Ν_(2-氨磺?；交酋；?環(huán)己烷甲酰胺 (0. Illg,0. 23mmol)的區(qū)域異構(gòu)體通過(guò)制備性色譜來(lái)分離，該制備性色譜在具有Knauer K-2501UV 檢測(cè)器的 SFC Berger Multigram 系統(tǒng)上進(jìn)行。柱Chiralcel OD IOym 21.2X250mm。柱溫設(shè)置為35°C。所用的恒溶劑條件為40%甲醇+0. 1 % DEA和60% C20， 其中流速為50.0毫升/分鐘。UV檢測(cè)器在220nm掃描。通過(guò)UV信號(hào)來(lái)確定級(jí)份收集， 得到 0. 011g(10 % 產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8· 14-8. 30 (m，2H)， 7. 61-7. 76 (m, 2H)，7. 46-7. 54 (m, 1H)，7. 34-7. 43 (m, 1H)，7. 10-7. 23 (m, 2H)，6. 44-6. 51 (m, 1Η)，2·75(寬單峰，1Η)，1·99(寬單峰，2Η)，1. 84-1. 96 (m，2Η)，1. 79 (寬單峰，4H)， 1. 20-1. 24 (m, 3H)，MS (ESI) m/z 475[Μ_ Γ。實(shí)施例1104-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-甲氧基_Ν_ (2_氨磺?；交酋；?苯甲酰胺 在氬氣氣氛下將4-溴-3-甲氧基-Ν_(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺 (0. 227g，0. 51mmol) ,3,3- 二 甲基丁 -1-炔基硼酸二異丙酯(0. 238mL, 1. Olmmol)和 1， 1，- 二(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(0.042g，0.05mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺 (3mL)中，加入碳酸鈉水溶液(0. 758mL，1. 52mmol)。在氬氣氣氛和微波中將反應(yīng)混合物在 120°C加熱20分鐘。將反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶 劑。通過(guò)制備性HPLC來(lái)純化，得到0. 019g(8%產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ ppm 8. 35 (d, 1H)，8. 16-8. 28 (m, 1H)，7. 67-7. 79 (m, 2H)，7. 53-7. 63 (m, 1H)，7. 46 (d, 1H)，7. 27(d，1H)，3. 87(s，3H)，1. 27-1. 37(m，9H)。MS (ESI) m/z 449[Μ_ Γ。實(shí)施例1114-(環(huán)丙基乙炔基)-3-甲氧基-N-(2-氨磺酰基苯基磺?；?苯甲酰胺 在氬氣氣氛下將乙炔基環(huán)丙烷(0. 215mL，2. 54mmol)、四(三苯基膦)鈀(0) (0. 049g,0. 04mmol)和三乙胺(1. 763mL，12. 69mmol)加到 4-溴-3-甲氧基-N-(2-氨磺 酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺(0. 190g,0. 42mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(13mL)中的溶液 中。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?分鐘，加入碘化亞銅(I) (0. 012g,0. 06mmol)，在65°C對(duì)反 應(yīng)混合物進(jìn)行加熱。4天后，過(guò)濾反應(yīng)混合物，蒸發(fā)溶劑。通過(guò)制備性HPLC來(lái)純化，得到 0. 088g(48% 產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。1H NMR (400MHz，CD3OD) δ ppm 8. 30 (d, 1H) ,8. 19 (d, 1H), 7. 57-7. 74 (m, 3H)，7. 47 (d, 1H)，7. 24 (d, 1H)，3. 87 (s，3H)，1. 42-1. 56 (m, 1H)，0. 83-0. 94 (m, 2H)，0. 69-0. 80 (m，2H)。MS (ESI) m/z 433[Μ_ Γ。實(shí)施例1124- (3-甲氧基-3-甲基丁 -1-炔基)-N- (2_氨磺?；交酋；?苯甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例111所述那樣來(lái)合成(36%產(chǎn)率)，其中始于3-甲氧 基-3-甲基丁 -1-炔(Jackson, W. Roy et al.，Aust. J. Chem.，1988,41 (2)，251-61)和 4-溴-N-(2-氨磺酰基苯基磺?；?苯甲酰胺。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm 8. 29 (dd, 1H)，8. 19 (dd, 1H)，7. 98 (d, 2H)，7. 58-7. 73 (m, 2H)，7. 39 (d, 2H)，3. 41 (s，3H)，1. 52 (s,6H)。 MS (ESI) m/z 435[Μ-1Γ。實(shí)施例1134- (3-甲基丁 -1-炔基)-N- (2_氨磺酰基苯基磺?；?苯甲酰胺 在氬氣氣氛下將3-甲基丁 -1-炔(0. 085g, 1. 25mmol)、四(三苯基膦)鈀(0) (0. 072g，0. 06mmol)和三乙胺(2. 60mL, 18. 68mmol)加到4-溴-N-(2-氨磺?；交酋?基)苯甲酰胺(0. 261g，0.62mmol)在N，N_ 二甲基甲酰胺(IOmL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?分鐘，加入碘化亞銅(I) (0. 018g,0. 09mmol)，將反應(yīng)混合物在65°C加熱過(guò) 夜。將反應(yīng)混合物在水(用2M鹽酸水溶液將pH調(diào)為約2)和乙酸乙酯之間分配。有機(jī)相 用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑。通過(guò)制備性HPLC來(lái)純化，得到0.058g(23%產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。 1H NMR (500MHz, CD3OD) δ ppm 8. 38 (d, 1H)8. 17 (d, 1H) 7. 73-7. 80 (m, 2H) 7. 70(d，2H)7. 32 (d, 2Η)2· 61-2. 79(m，1H) 1. 16(s，3H) 1. 15(s，3H)。MS(ESI)m/z 405[Μ_ Γ。
實(shí)施例114 3-甲氧基-4- (3-甲氧基-3-甲基丁 炔基)-N- (2_氨磺?；交酋；?-苯 甲酰胺標(biāo)題化合物如就實(shí)施例111所述那樣來(lái)合成(33%產(chǎn)率)，其中始于4_溴_3_甲 氧基-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺和3-甲氧基-3-甲基丁 -1-炔(Jackson，W Roy et al.，Aust. J. Chem.，1988，41 (2)，251-61)。1H 匪R (400MHz，CD3OD) δ ppm 8. 29 (dd, 1H)，8. 21 (dd, 1H)，7. 62-7. 76 (m, 3H)，7. 55 (d, 1H)，7. 30 (d, 1H)，3. 88 (s, 3H)，3. 43 (s,3H)， 1.52(s，6H)。MS (ESI) m/z 465[Μ_ Γ。實(shí)施例1153-羥基-4- (3-甲氧基-3-甲基丁 炔基)-N- (2_氨磺酰基苯基磺?；?_苯甲 酰胺標(biāo)題化合物如就實(shí)施例111所述那樣來(lái)合成(31%產(chǎn)率)，其中始于4-溴-3-羥 基-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺和3-甲氧基-3-甲基丁-1-炔(Jackson，W. Roy et al.，Aust. J. Chem.，1988，41 (2)，251-61)。通過(guò)制備性HPLC來(lái)純化，然后通過(guò)柱色譜 (使用乙酸乙酯/甲醇(50 1-30 1+1%三乙胺)作為洗脫劑)來(lái)純化。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm 8. 28 (dd, 1H)，8. 19 (dd, 1H)，7. 57-7. 75 (m, 2H)，7. 48 (s, 1H)，7. 43 (d, 1H)， 7. 24(d，1H)，3. 44(s，3H)，1. 53(s，6H)。MS (ESI) m/z 451[Μ_ Γ。實(shí)施例1166-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺?；?吡啶_3_甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例110所述那樣來(lái)合成(25 %產(chǎn)率)，其中始于 6-溴-N-(2-氨磺?；交酋；?吡啶-3-甲酰胺和3，3_ 二甲基丁-1-炔基硼酸 二異丙酯。1H NMR (400MHz，CD3OD) δ ppm 9. 02 (d, 1H)，8. 26-8. 37 (m, 2H)，8. 20 (dd, 1H)， 7. 60-7. 75 (m, 2H), 7. 42 (d, 1H)，1. 31-1. 44(m，9H)。MS (ESI) m/z 420[Μ_ Γ。實(shí)施例1176-(苯并呋喃-2-基)-N- (2-氨磺?；交酋；?吡啶_3_甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例110所述那樣來(lái)合成(25 %產(chǎn)率)，其中始于 6-溴-N- (2-氨磺?；交酋；?吡啶-3-甲酰胺和苯并呋喃-2-基硼酸。1HNMR (400MHz， CD3OD) δ ppm 9. 20 (寬單峰，1H)，8. 47 (d, 1H)，8. 35 (dd, 1H)，8. 22 (dd, 1H)，7. 99 (d, 1H)，7. 63-7. 78 (m, 3H)，7. 54-7. 62 (m, 2H)，7. 33-7. 45 (m, 1H)，7. 28 (t, 1H)。MS (ESI) m/z 456[Μ-1Γ。實(shí)施例1184-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)_Ν_ (2_氨磺?；?苯基-磺酰基)苯甲酰胺標(biāo)題化合物如就實(shí)施例110所述那樣來(lái)合成(28 %產(chǎn)率)，其中始于 4-溴-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-Ν-(2-氨磺酰基苯基磺?；?苯甲酰胺和3， 3_ 二 甲基丁-1-炔基硼酸二異丙酯。1H NMR(500MHz, DMS0-d6) δ ppm 8. 12 (dd, 1H) 7. 98 (dd, 1H) 7. 60-7. 68 (m, 1H) 7. 53-7. 60 (m, 1H) 7. 40-7. 48 (m, 4H) 7. 21 (d, 1H) 4. 02-4. 13 (m, 2H) 3. 73-3. 82 (m,2H)3. 67(dd,2H)3. 46(dd,2H)3. 24(s，3H) 1. 27(s，9H)。MS(ESI)m/z 438[Μ-1Γa) 4-溴-3- (2_ (2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-N- (2_氨磺?；交酋；?_苯甲 酰胺 將2_(2_甲氧基乙氧基)乙醇(0. 309mL, 2. 60mmol)、三苯基膦(0. 681g,
2. 60mmol)和偶氮二甲酸二異丙酯(0. 511mL，2. 60mmol)加到4-溴-3-羥基苯甲酸甲酯 (0. 4g，1. 7mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液中，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?天。加入氫氧化鋰 一水合物(0. 124g，5. 19mmol)的水(2mL)溶液，將反應(yīng)混合物再攪拌4天。反應(yīng)混合物用 2. OM鹽酸水溶液酸化，在水和乙酸乙酯之間分配。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑。在室溫 將產(chǎn)物4-溴-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯甲酸(0. 562g，1.76mm0l)、N-(3-二甲基 氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0. 506g,2. 64mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0. 323g，
2.64mmol)加到苯-1,2- 二磺酰胺(0. 546g，2. 31mmol)的 N，N- 二甲基甲酰胺(30mL)溶液 中，攪拌過(guò)夜。加入水，溶液用乙酸乙酯萃取。水相用2M鹽酸水溶液酸化，用乙酸乙酯萃 取。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑。通過(guò)柱色譜(使用乙酸乙酯/甲醇(50 1+1%三 乙胺)作為洗脫劑)來(lái)純化，得到0. 55g(60%產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz, OT3OD) δ ppm 8. 45-8. 55 (m, 1H)，8. 22-8. 31 (m, 1H)，7. 81-7. 89 (m, 2H)，7. 62 (d, 1H)，7. 53 (d, 1H)， 7. 35 (dd, 1H)，4. 18-4. 29 (m, 2H)，3. 83-3. 91 (m, 2H)，3. 72 (dd, 2H)，3. 51-3. 58 (m, 2H)，
3.27-3. 35(m，3H)。MS (ES)m/z 435 和 437 [Μ- Γ。實(shí)施例1194-(苯并呋喃-2-基)-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)_Ν_ (2_氨磺酰基苯基磺 ?；?-苯甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例110所述那樣來(lái)合成(21 %產(chǎn)率)，其中始于 4-溴-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺和苯并 呋喃-2-基硼酸。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm 8. 43 (d, 1H)，8. 20-8. 30 (m, 1H)，8. 06 (d, 1H)，7. 73-7. 84 (m, 3H)，7. 59-7. 71 (m, 3H)，7. 53 (d, 1H)，7. 32 (td, 1H)，7. 15-7. 27 (m, 1H)， 4. 42 (dd, 2H)，3. 98-4. 08 (m, 2H)，3. 77-3. 84 (m, 2H)，3. 59-3. 68 (m, 2H)，3. 36-3. 40 (m, 3H)。 MS (ESI) m/z 573[Μ-1Γ。實(shí)施例1202- (2-甲氧基苯基)-N- (2-氨磺?；交酋；?苯并呋喃_5_甲酰胺 將2-(2_甲氧基苯基)苯并呋喃-5-甲酸(0. 058g，0. 22mmol)N-(3-二甲基氨 基丙基)-N’ -乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.062g，0. 32mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0. 026g， 0. 22mmol)加到苯 _1，2_ 二磺酰胺(0. 051g,0. 22mmol)在 N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中 的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，蒸發(fā)溶劑。通過(guò)柱色譜(使用乙酸乙酯/甲醇(40 1+1%三乙胺)作為洗脫劑)來(lái)純化，得到0.042g(83%產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。 1H NMR (400MHz，DMS0-d6) δ ppm 8. 21 (d，1H)，8. 17 (dd，1H)，8. 00 (dd，1H)，7. 95 (dd，1H)， 7. 90 (dd, 1H)，7. 61-7. 69 (m, 1H)，7. 54-7. 61 (m, 1H)，7. 46-7. 54 (m, 3H)，7. 36-7. 45 (m, 2H)， 7. 20(d，1H)，7· 06-7. 15(m，1H)，3. 99(s，3H)。MS(ESI)m/z 485[Μ_ Γ。a) 2-(2-甲氧基苯基)苯并呋喃_5_甲酸 將氫氧化鋰一水合物(0. 028g，0. 67mmol)的水(ImL)溶液加到2_(2_甲氧基苯 基)苯并呋喃-5-甲酸甲酯(0.063g，0.22mmol)的四氫呋喃(3mL)溶液中。將反應(yīng)混合物 攪拌過(guò)夜，用2. OM鹽酸水溶液酸化，在水和乙酸乙酯之間分配。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，蒸發(fā) 溶劑，得到ο.058g(97%產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。1HnmrGoomHz, cd3od) δPPm 13.68(寬單峰， 1H)，9. 11 (d, 1H)，8. 76 (ddd, 2H)，8. 50 (d, 1H)，8. 31 (s，1H)，8. 19-8. 29 (m, 1H)，8. 03 (d, 1H)， 7. 87-7. 98(m，1H)，4. 76-4. 87(m，3H)。MS (ESI) m/z 267[Μ_ Γ。b)2-(2-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-甲酸甲酯將4-羥基-3-碘苯甲酸甲酯(0. lllg，0. 40mmol)、2，-甲氧基苯基乙炔(0. 052ml, 0.40mmol)、l，l，3，3-四甲基胍(0. 502mL，4. OOmmol)、二 (三苯基膦)二 氯化鈀(II) (0. 028g,0. 04mmol)和碘化亞銅(I) (1. 36 μ L，0. 04mmol)溶于 N，N-二甲基甲酰胺(5mL) 中。在50°C和氬氣氣氛下將反應(yīng)混合物加熱過(guò)夜，蒸發(fā)溶劑。通過(guò)柱色譜(使用庚 烷/乙酸乙酯(9 1)作為洗脫劑)來(lái)純化，得到0.064g(57%產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8. 34 (d, 1H)，8. 07 (dd, 1H)，8. 01 (dd, 1H)，7. 53 (d, 1H)，7. 40 (s, 1H)，7. 33-7. 39 (m, 1H)，7. 06-7. 14 (m, 1H)，7. 02 (d, 1H)，4. 01 (s，3H)，3. 96 (s, 3H)。實(shí)施例1212-(1-叔丁氧基乙基)-N-(2-氨磺?；交酋；?苯并呋喃-5-甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例120所述那樣來(lái)合成(64%產(chǎn)率)，其中始于2-(1_叔丁氧 基乙基)苯并呋喃-5-甲酸。1H NMR(400MHz, DMS0_d6) δ ppm8. 12-8. 17(m,2H) ,7. 99 (dd,

1H)，7. 83 (dd, 1H)，7. 53-7. 67 (m, 2H)，7. 41 (d, 1H)，6. 76 (s, 1H) 4. 88 (q, 1H)，1. 41 (d, 3H)， 1. 16-1. 22(m，9H)。MS(ESI)m/z 479[Μ_ Γ。a)2-(l-叔丁氧基乙基)苯并呋喃-5-甲酸 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例120a)所述那樣來(lái)合成(44%產(chǎn)率)，其中始于2_(1_叔 丁氧基乙基)苯并呋喃-5-甲酸甲酯。1H NMR(400MHz, CD3CD2OD) δ ppm13. 61 (寬單峰， 1H) 9. 02 (d, 1H) 8. 67 (dd, 1H) 8. 42 (d, 1H) 7. 65 (s, 1H) 5. 73 (q, 1H) 2. 23 (dd, 3H) 2. 00 (s,9H)。 GC MS(ES)m/z 261[Μ]+。b)2-(l_叔丁氧基乙基)苯并呋喃-5-甲酸甲酯 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例120b)所述那樣來(lái)合成(53%產(chǎn)率)，其中始于3-叔丁氧 基丁-1-炔。MS (ES)m/z 276 [M]+o實(shí)施例1222-(吡啶-2-基)-N-(2-氨磺?；交酋；?苯并呋喃-5-甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例120所述那樣來(lái)合成(35%產(chǎn)率)，其中始于2_(批 啶-2-基)苯并呋喃-5-甲酸。1H NMR(500MHz, CD3OD) δ ppm 8. 64 (dt, 1H)，8· 46-8. 54 (m, 1H) ,8. 30(d, 1H) ,8. 23-8. 29 (m, 1H) ,8. 00-8. 07 (m, 1H) , 7. 97 (td, 1H) ,7. 92(s, 1H)， 7. 79-7. 89(m，2H)，7· 66 (d, 1H)，7· 60 (s, 1H, ) 7. 43(ddd, 1H)。MS (ESI) m/z 456[Μ_ Γ。a) 2-(吡啶-2-基)苯并呋喃-5-甲酸 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例120a)所述那樣來(lái)合成(91 %產(chǎn)率)，其中始于2_(批 啶-2-基)苯并呋喃-5-甲酸甲酯。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ ppm 8. 71 (d，1H) 8. 40 (d， 1H) 8. 08 (dd, 1H) 7. 93 (d, 1H) 7. 83 (td, 1H) 7. 60 (d, 1H) 7. 51 (s, 1H) 7. 30 (ddd, 1H)。MS (ESI)m/ ζ 239[Μ-1Γ。[1014]b) 2-(吡啶-2-基)苯并呋喃-5-甲酸甲酯 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例120b)所述那樣來(lái)合成(87%產(chǎn)率)，其中始于2-乙 炔基批啶。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 8. 71 (d, 1H) 8. 40 (d, 1H) 8. 08 (dd, 1H) 7. 93 (d, 1H)7. 83 (td, 1H)7. 60 (d, 1H) 7. 51 (s, 1H) 7. 30(ddd, 1H)。GC MS (EI)m/z253 [Μ] +。實(shí)施例1232-(吡啶-3-基)-N-(2-氨磺?；交酋；?苯并呋喃-5-甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例120所述那樣來(lái)合成(24%產(chǎn)率)，其中始于2_(批 啶-3-基)苯并呋喃-5-甲酸。1H NMR (500MHz，CD3OD) δ ppm 9· 11 (s，1H) 8· 56 (d，1H)， 8. 47-8. 54 (m, 1H)，8. 36 (dt, 1H)，8. 22-8. 30 (m, 2H)，7. 91 (dd, 1H)，7. 84 (dd, 2H)，7. 65 (d, 1H)，7. 57(dd，1H)，7. 52(s，1H)。MS (ESI) m/z 456[Μ_ Γ。a) 2-(吡啶-2-基)苯并呋喃_5_甲酸 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例120a)所述那樣來(lái)合成(83 %產(chǎn)率)，其中始于2_(批 啶-2-基)苯并呋喃-5-甲酸甲酯。1H NMR(400MHz, DMS0_d6) δ ppml3. 02 (寬單峰， 1H) 9. 17 (d, 1H) 8. 63 (dd, 1H) 8. 31 (td, 2H) 7. 96 (dd, 1H) 7. 68-7. 82 (m, 2H) 7. 56 (dd, 1H)。 MS (ESI) m/z 238[Μ-1Γ。b) 2-(吡啶-3-基)苯并呋喃-5-甲酸甲酯 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例120b)所述那樣來(lái)合成(83%產(chǎn)率)，其中始于3-乙 炔基批啶。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 9. 14 (d, 1H) 8. 63 (dd, 1H) 8. 37 (d, 1H) 8. 15 (dt, 1H) 8. 07 (dd, 1H) 7. 59 (d, 1H) 7. 37-7. 48 (m, 1H) 7. 19 (d, 1H)。GCMS (EI) m/z 253 [Μ] +。實(shí)施例1242-(2-羥基丙-2-基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺?；?苯并呋喃-5-甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例120所述那樣來(lái)合成(85%產(chǎn)率)，其中始于2-(2_羥基 丙-2-基)苯并呋喃-5-甲酸。1H NMR(500MHz, DMS0_d6) δ ppm8. 10-8. 19 (m, 2H) 7. 99 (dd, 1H) 7. 82 (dd, 1H) 7. 60-7. 67 (m, 1H) 7. 54-7. 60 (m, 1H) 7. 42 (d, 1H) 6. 71 (d, 1H) 1. 51 (s，6H)。 MS (ESI)m/z 437[Μ-1Γ。a) 2-(2-羥基丙-2-基)苯并呋喃_5_甲酸 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例120a)所述那樣來(lái)合成(46%產(chǎn)率)，其中始于2_(2_羥 基丙-2-基)苯并呋喃-5-甲酸甲酯。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm 8. 26 (d, 1H) 7. 96 (dd, 1Η)7· 50(d，1Η)6· 74(s，1H) 1. 63(s，6H)。MS(ESI)m/z 219[Μ_ Γ。b) 2-(2-羥基丙-2-基)苯并呋喃-5-甲酸甲酯 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例120b)所述那樣來(lái)合成(79%產(chǎn)率)，其中始于2-甲基 丁-3-炔-2-醇。GC MS (EI) m/z 234 [Μ] +。實(shí)施例1252-(2-甲氧基丙-2-基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺?；?苯并呋喃-5-甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例120所述那樣來(lái)合成(85%產(chǎn)率)，其中始于2-(2_甲氧基 丙-2-基)苯并呋喃-5-甲酸。1H NMR(500MHz, DMS0-d6) δ ppm 8. 17 (d, 1H) ,8. 14 (dd, 1H), 7. 98 (dd, 1H)，7. 85 (dd, 1H)，7. 62 (dd, 1H)，7. 58 (dd, 1H)，7. 49 (寬單峰，2H)，7. 46 (d, 1H)， 6.91(d，H)，2.98(s，3H)1.51-1.58(m，6H)。MS(ESI)m/z 451[Μ_ Γ。a) 2-(2-甲氧基丙-2-基)苯并呋喃_5_甲酸 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例120a)所述那樣來(lái)合成(65 %產(chǎn)率)，其中始于2_ (2_甲氧 基丙-2-基)苯并呋喃-5-甲酸甲酯。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm8. 30 (d, 1H) 7. 99 (dd, 1H)7. 53 (d, 1H)6. 87 (s, 1H) 3. 12(s，3H) 1. 62(s，6H)。MS(ESI)m/z 233[Μ_ Γ。b) 2-(2-甲氧基丙-2-基)苯并呋喃-5-甲酸甲酯 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例120b)所述那樣來(lái)合成(65%產(chǎn)率)，其中始于3-甲氧 基-3-甲基丁-1-炔。GCMS(EI)m/z 248[M] +。實(shí)施例1262-環(huán)丙基-N-(2-氨磺?；交酋；?苯并呋喃-5-甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例120所述那樣來(lái)合成(36%產(chǎn)率)，其中始于2-環(huán)丙 基苯并呋喃-5-甲酸。1H NMR(500MHz, CD3OD) δ ppm 8. 33-8. 43 (m, 1H)8. 09-8. 20 (m, 1H) 7. 94 (d, 1H) 7. 73 (dd, 2H) 7. 64 (dd, 1H) 7. 30 (dd, 1H) 6. 36-6. 47 (m, 1H) 1. 95-2. 05 (m, 1Η)0· 90-1. 00(m，2H)0. 80-0. 90(m，2H)。MS (ESI) m/z 419[Μ_ Γ。a) 2-環(huán)丙基苯并呋喃-5-甲酸 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例120a)所述那樣來(lái)合成(46 %產(chǎn)率)，其中始于2_環(huán) 丙基苯并呋喃-5-甲酸甲酯。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm 8. 15 (d, 1H) 7. 85-7. 93 (m, 1H) 7. 34-7. 47 (m, 1H) 6. 52 (s, 1H) 2. 09 (tt, 1H) 0. 99-1. 07 (m, 2H) 0. 90-0. 99 (m, 2H) ；MS (ESI) m/z 201[Μ-1Γ。b) 2-環(huán)丙基苯并呋喃-5-甲酸甲酯 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例120b)所述那樣來(lái)合成(73%產(chǎn)率)，其中始于乙炔基環(huán)丙 烷。GC MS(EI)m/z 216[Μ]+。實(shí)施例1274-(苯并呋喃-2-基)-3-異丙氧基-N- (2_氨磺?；交酋；?苯甲酰胺 在氬氣氣氛下將4-溴-3-異丙氧基-Ν_(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰 胺(0. 114g，0. 24mmol)、苯并呋喃-2-基硼酸(0. 077g，0. 48mmol)和 1，1，- 二(二苯 基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(0.020g，0.02mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺中，然后加 入碳酸鈉水溶液(0. 358mL,0. 72mmol)。在氬氣氣氛和微波中將反應(yīng)混合物在120°C加 熱20分鐘，然后在水和乙酸乙酯之間分配。水相用鹽酸水溶液(2M)酸化，用乙酸乙酯 萃取。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑。通過(guò)制備性HPLC來(lái)純化，得到0.064g(52% 產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。1H WR(500MHz，DMS0-d6)Sppm 8. 35 (d，1H) 8. 15 (d，1H)，8. 01 (d， 1H)，7· 88 (寬單峰，2Η)，7. 69-7. 78 (m, 2H)，7. 62 (d, 1H)，7. 53-7. 60 (m, 2H)，7. 46 (s, 2H)， 7. 31-7. 40 (m, 1H) 7. 23-7. 31 (m, 1H)，4. 91-5. 03 (m, 1H)，1. 46 (s, 3H)，1. 45 (s, 3H)。MS (ESI) m/z 513[Μ-1Γ。a) 4-溴-3-異丙氧基-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺 將4-溴-3-異丙氧基苯甲酸(0. 621g，2. 40mmol)、N_ (3_ 二甲基氨基丙基)-N，-乙 基碳二亞胺鹽酸鹽(0. 689g,3. 60mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0. 439g,3. 60mmol)加到 苯-1，2-二磺酰胺(0. 566g，2. 40mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中。將反應(yīng) 混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，然后在水和乙酸乙酯之間分配。水相用鹽酸水溶液(2M)酸化，用 乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑。通過(guò)柱色譜(使用乙酸乙酯作為洗脫劑) 來(lái)純化，得到 0. 944g(83%產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。1H NMR(500MHz, CD3OD) δ ppm 8. 39 (d, 1H), 8. 20-8. 28 (m, 1H)，7. 73-7. 79 (m, 2H)，7. 61 (s，1H)，7. 56 (d, 1H)，7. 39 (dd, 1H)，4. 72 (dt, 1H)，1. 37(s，3H)，1. 35(s，3H)。MS (ESI) m/z 475，477 [Μ- Γ。b) 4-溴-3-異丙氧基苯甲酸 將氫氧化鋰(0. 355g，8. 46mmol)的水(3mL)溶液加到4-溴-3-異丙氧基苯甲酸 甲酯(0.770g，2.82mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液中，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。反應(yīng) 混合物用2. OM鹽酸水溶液酸化，在水和乙酸乙酯之間分配。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶 劑，得到 0. 62Ig (85%產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。1Hnmr(SoomHzADCI3) δ ppm 7. 66 (d, 1H)，7. 61 (d, 1H), 7. 53-7. 58 (m, 1H), 4. 68 (dt, 1H)，1. 43(d，6H)。MS (ESI) m/z 257，259 [Μ- Γ。c)4_溴-3-異丙氧基苯甲酸甲酯 將2-丙醇(0. 348mL，4. 54mmol)、三苯基膦(1. 192g,4. 54mmol)和偶氮二 甲酸二 異丙酯(0.895mL，4. 54mmol)加到4-溴-3-羥基苯甲酸甲酯(0. 7g,3. 03mmol)的四氫呋喃 (20mL)溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，蒸發(fā)溶劑。通過(guò)柱色譜(使用庚烷/乙酸 乙酯(8 1)作為洗脫劑)來(lái)純化，得到0. 775g(94%產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ ppm 7. 61 (d, 1H) 7. 56 (d, 1H) 7. 49 (dd, 1H) 4. 67 (dt, 1H) 3. 92 (s,3H) 1. 42 (s, 3H)1.41(s，3H)。GC MS(ES)m/z 272，274[M] +。實(shí)施例128 4- (3，3- 二甲基丁 -1-炔基)-3-異丙氧基_N_ (2_氨磺?；交酋；?苯甲酰 胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例127所述那樣來(lái)合成(30%產(chǎn)率)，其中始于4_溴_3_異 丙氧基-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺和3，3- 二甲基丁 -1-炔基硼酸二異丙 酯。1H NMR(500MHz，CD3OD) δ ppm 8. 34 (dd，1H)，8. 15 (dd，1H)，7. 67-7. 80 (m，2H)，7. 38 (s， 1H)，7· 29 (dd, 1Η)，7· 21 (d, 1Η)，4· 57 (dt, 1Η)，1. 24(s，3H)，1. 23(s，3H)，1. 18-1. 22(m，9H)。 MS (ESI) m/z 477[Μ-1Γ。實(shí)施例1294- (3-羥基-3-甲基丁 -1-炔基)-3-異丙氧基_Ν_ (2_氨磺酰基苯基磺?；?-苯 甲酰胺[1076] 在氬氣氣氛下將2-甲基丁 -3-炔-2-醇(0. 068g, 0. 81mmol)、四(三苯基膦)鈀 (0) (0. 047g，0. 04mmol)和三乙胺(1.699ml，12. 19mmol)加到 4-溴-3-異丙氧基-N-(2-氨 磺酰基苯基磺?；?苯甲酰胺(0. 194g,0.41mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(SmL)中的溶液 中。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?分鐘，加入碘化亞銅(I) (0. 012g, 0. 06mmol)，將反應(yīng)混合 物在65°C加熱過(guò)夜。再加入2-甲基丁-3-炔-2-醇(0.068g，0.81mmol)和四(三苯基 膦)鈀(0) (0.047g，0. (Mmmol)，繼續(xù)加熱過(guò)周末。將反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分 配。水相用鹽酸水溶液(2M)酸化，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑。通 過(guò)制備性HPLC來(lái)純化，然后通過(guò)柱色譜(先后使用庚烷/乙酸乙酯(1 1)和乙酸乙酯/ 甲醇(100 1+1%三乙胺)作為洗脫劑)來(lái)純化，得到0.044g(23%產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。 1H NMR (500MHz, CD3OD) δ ppm 8. 28(dd，lH)，8. 20 (dd，1H)，7. 61-7. 74(m，3H)，7. 50-7. 58 (m, 1H)，7· 30 (d, 1H)，4· 60-4. 74 (m, 1Η)，1. 56(s，6H)，1. 34(s，3H)，1. 33(s，3H)。MS (ESI) m/ζ 479[Μ-1Γ。實(shí)施例1304-(環(huán)戊基乙炔基)-3-異丙氧基-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺 在氬氣氣氛下將乙炔基環(huán)戊烷(0.060g，0.64mmol)、四(三苯基膦)鈀(0) (0. 049g,0. 04mmol)和三乙胺(1. 787mL，12. 82mmol)加到 4-溴-3-異丙氧基-N-(2-氨 磺?；交酋；?苯甲酰胺(0.204g，0.43mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(9mL)中的溶 液中。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?分鐘，加入碘化亞銅(I) (0. 012g, 0. 06mmol)，將反應(yīng)混 合物在65°C加熱過(guò)夜。加入乙炔基環(huán)戊烷(0. 028g，0. 3mmol)，將反應(yīng)混合物再加熱24小 時(shí)。將反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配。水相用鹽酸水溶液(2M)酸化，用乙酸乙酯 萃取。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑。通過(guò)制備性HPLC來(lái)純化，得到0.023g(ll%產(chǎn) 率)標(biāo)題化合物。1H HMR(500MHz,CD3OD) δ ppm 1. 31 (d, 6H) 1. 58-1. 68 (m, 2H) 1. 68-1. 77 (m, 2H) 1. 76-1. 87 (m, 2H) 1. 92-2. 08 (m, 2H) 2. 89 (t, 1H) 4. 55-4. 71 (m, 1H) 7. 24 (d, 1H) 7. 55 (dd, 1H) 7. 64 (d, 1H) 7. 65-7. 73 (m, 2H) 8. 21 (d, 1H) 8. 26 (d, 1H)。MS (ESI) m/z 476 [Μ—1Γ。實(shí)施例1314_(環(huán)己基乙炔基)-3_異丙氧基-N_(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例130所述那樣來(lái)合成(16%產(chǎn)率)，其中始于4-溴-3-異丙 氧基-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺和乙炔基環(huán)己烷。1Hnmr(SOOmHzAD3OD) 5ppm 8. 27 (dd, 1H) 8. 19-8. 24 (m, 1H) 7. 62-7. 74 (m, 3H) 7. 56 (dd, 1H) 7. 26 (d, 1H) 4. 59-4. 73 (m, 1H)2. 67 (寬單峰，1H) 1. 73-1. 94(m，4H) 1. 49-1. 67(m，3H) 1. 36-1. 49(m，3H) 1. 32(s， 3H) 1. 31 (s，3H)。MS (ESI)m/z503 [Μ—1Γ。實(shí)施例1324-(環(huán)丙基乙炔基)-3-異丙氧基-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例130所述那樣來(lái)合成(16%產(chǎn)率)，其中始于4-溴-3-異丙 氧基-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺和乙炔基環(huán)丙烷。1Hnmr(SOOmHzAD3OD) 5ppm 8. 39-8. 53 (m, 1H) 8. 16-8. 34 (m, 1H) 7. 72-7. 93 (m, 2H) 7. 42-7. 52 (m, 1H) 7. 34-7. 41 (m, 1H) 7. 24-7. 34 (m, 1H) 4. 57-4. 76 (m, 1H) 1. 43-1. 56 (m, 1H) 1. 33 (s , 3H) 1. 32 (s, 3Η)0· 86-0. 94(m，2H)0. 71-0. 78(m，2H)。MS(ESI)m/z 461[Μ_ Γ。實(shí)施例133 4- ((1-羥基環(huán)庚基)乙炔基)-3-異丙氧基-N- (2-氨磺?；交酋；?_苯甲 酰胺 在氬氣氣氛下將 1-乙炔基環(huán)庚醇(0. 105g，0. 76mmol，Verkruijsse，H D.； De Graaf, W. ；Brandsma, L Synth. Commun.，1988，18(2)，131-4)、四(三苯基膦)鈀(0) (0. 044g,0. 04mmol)和三乙胺(1. 594mL，11. 44mmol)加到 4-溴-3-異丙氧基-N-(2-氨磺 ?；交酋；?苯甲酰胺(0. 182g，0. 38mmol)在N，N_ 二甲基甲酰胺(SmL)中的溶液中。 將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?分鐘，加入碘化亞銅(I) (10. 9mg,0. 06mmol)，將反應(yīng)混合物在 65°C加熱2天。將反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配。水相用鹽酸水溶液(2M)酸化，用乙 酸乙酯萃取。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑。通過(guò)制備性HPLC來(lái)純化，得到0. 060g(29%產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。1H NMR(500MHz, CD3OD) δ ppm 8. 43-8. 51 (m, 1H)8. 23-8. 31 (m, 1H) 7. 80-7. 90 (m, 2H) 7. 50 (s, 1H) 7. 39 (s, 2H) 4. 69-4. 79 (m, 1H) 2. 03-2. 16 (m, 2H) 1. 80-1. 92 (m, 2H) 1. 66-1. 79 (m, 6H) 1. 55-1. 66 (m, 2H) 1· 36 (s，3H) 1. 34 (s, 3H)。MS (ESI) m/z 533[Μ-1Γ。實(shí)施例1346-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-5-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)_Ν_ (2_氨磺?；?苯基_磺?；?吡啶-3-甲酰胺 在氬氣氣氛下將6-氯-5-(2_(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-Ν_(2_氨磺酰基苯 基磺?；?吡啶-3-甲酰胺(0. 162g，0.33mmol)、3，3-二甲基丁-1-炔基硼酸二異丙酯 (0. 155mL，0. 66mmol)和 1，1，- 二( 二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(0. 027g，0. 03mmol) 溶于N，N-二甲基甲酰胺中，然后加入碳酸鈉水溶液(0.492mL，0.98mmol)。在氬氣氣氛和 微波中將反應(yīng)混合物在120°C加熱40分鐘，然后在水和乙酸乙酯之間分配。水相用鹽酸 水溶液(2M)酸化，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑。通過(guò)制備性HPLC 來(lái)純化，得到 0. 028g(16%產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。1H NMR(500MHz, CD3OD) δ ppm 8. 50 (s, 1H), 8. 46 (dd, 1H)，8. 25 (dd, 1H)，7. 94 (s, 1H) 7. 82 (dd, 2H)，4. 24-4. 30 (m, 2H)，3. 90 (dd, 2H)， 3. 71-3. 78 (m, 2H), 3. 52-3. 58 (m，2H)，3. 33(s，3H)，1. 35(s，9H)。MS (ESI) m/z538 [Μ-1Γ。a) 6-氯-5-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)_N_ (2_氨磺?；交酋；?-吡 啶-3-甲酰胺 在室溫將6-氯-5-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)吡啶-3-甲酸(0. 516g， 1. 87mmol)、N_(3_ 二甲基氨基丙基)-N，-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0. 466g，2. 43mmol)和4-二 甲基氨基吡啶(0. 297g，2. 43mmol)加到苯 _1，2-二磺酰胺(0. 420g, 1. 78mmol) (20mL)中的 溶液中，將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配。水相用鹽酸水 溶液(2M)酸化，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑。通過(guò)柱色譜(使用乙酸 乙酯/甲醇(100 1+1%三乙胺)作為洗脫劑)來(lái)純化，得到0.74g (81%產(chǎn)率)標(biāo)題化合 物。MS (ESI)m/z492，494，496 [Μ-1Γ。b) 6-氯-5-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)吡啶-3-甲酸 將2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇(0. 333mL，2. 80mmol)、三苯基膦(0. 734g, 2. 80mmol)和偶氮二甲酸二異丙酯(0. 551mL，2. 80mmol)加到6-氯-5-羥基吡啶-3-甲酸 甲酯(0. 350g，1. 87mmol)的四氫呋喃(15mL)溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。加 入氫氧化鋰一水合物(0. 134g,5. 60mmol)的水(2mL)溶液，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?天。 水相用鹽酸水溶液(2M)酸化，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題 化合物。MS(ESI)m/z 276，278，280 [M+1] +。c) 6-氯-5-羥基吡啶-3-甲酸甲酯 將N-氯琥珀酰亞胺(2. 093g, 15. 67mmol)加到5-羥基吡啶_3_甲酸甲酯(2. Og, 13. 06mmol)在N，N二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在80°C加熱過(guò)夜，蒸發(fā) 溶劑。通過(guò)柱色譜(使用庚烷/乙酸乙酯(3 1-1 1)作為洗脫劑)來(lái)純化，得到0.957g 標(biāo)題化合物。MS (ESI)m/z 186，188，190[Μ-1Γ。實(shí)施例1356-(苯并呋喃-2-基)-5-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)_Ν_ (2_氨磺?；交??；?_吡啶-3-甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例134所述那樣來(lái)合成(31 %產(chǎn)率)，其中始于 6-氯-5-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-N-(2-氨磺?；交酋；?吡啶-3-甲酰胺 和苯并呋喃-2-基硼酸。在微波中將反應(yīng)混合物在120°C加熱20分鐘。1HNMR(SOi)MHz, CD3OD) δ ppm 8. 60 (d, 1H)，8. 34-8. 46 (m, 1H) 8. 13-8. 24 (m, 1H) 7. 98 (d, 1H)，7. 84 (d, 1H)，7. 70-7. 80 (m, 2H)，7. 61 (d, 1H) , 7. 51 (d, 1H)，7. 30 (td, 1H)，7. 14-7. 23 (m, 1H)， 4. 29-4. 42 (m, 2H)，3. 86-3. 98 (m, 2H)，3. 63-3. 74 (m, 2H)，3. 45-3. 56 (m, 2H)，3. 23-3. 27 (m, 3H) ο MS (ESI) m/z 574[Μ_ Γ。實(shí)施例1366-(環(huán)戊基乙炔基)-5- (2- (2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-N- (2_氨磺酰基苯基-磺 ?；?吡啶-3-甲酰胺[1113] 在氬氣氣氛下將乙炔基環(huán)戊烷(0.054g，0.58mmol)、四(三苯基膦)鈀(0) (0. 044g,0. 04mmol)和三乙胺(1. 608mL，11. 54mmol)加到 6-氯-5-(2-(2-甲氧基乙氧 基)乙氧基)-N-(2-氨磺?；交酋；?吡啶-3-甲酰胺(0. 190g,0. 38mmol)在N， N-二甲基甲酰胺(SmL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?分鐘，加入碘化亞銅(I) (10. 99mg, 0. 06mmol)，將反應(yīng)混合物在65°C加熱過(guò)夜。將反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間 分配。水相用鹽酸水溶液(2M)酸化，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑。 通過(guò)制備性HPLC來(lái)純化，得到0. 063g(30%產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。1H NMR(500MHz, CD3OD) δ ppm8. 43-8. 55 (m, 2H)，8. 21-8. 31 (m, 1H)，7. 93 (s, 1H)，7. 77-7. 89 (m, 2H)，4. 23-4. 35 (m, 2H)，3. 86-3. 96 (m, 2H)，3. 74 (dd, 2H)，3. 54 (dd, 2H)，3. 33 (s,3H)，2. 91-3. 01 (m, 1H)， 1. 96-2. 08 (m, 2H)，1. 71-1. 87 (m, 4H)，1. 59-1. 70 (m, 2H)。MS (ESI)m/z550 [M-1]—。實(shí)施例1376_(環(huán)戊基乙炔基)-5_甲氧基-N-(2-氨磺酰基苯基磺?；?吡啶-3-甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例136所述那樣來(lái)合成(34%產(chǎn)率)，其中始于6_氯_5_甲 氧基-N-(2-氨磺?；交酋；?吡啶-3-甲酰胺和乙炔基環(huán)戊烷。1HNMR(SOi)MHz, CD3OD) δ ppm 8. 31-8. 46 (m,2H)8. 12-8. 20 (m, 1H) 7. 81 (s, 1Η)7· 70-7. 78 (m, 2Η) 3. 84 (s， 3H)2. 84(t, 1H) 1. 82-2. 03 (m, 2H) 1. 59-1. 79 (m,4H) 1. 44-1. 59(m，2H)。MS(ESI)m/z 462[M-1]^oa) 6-氯-5-甲氧基_N_ (2_氨磺?；交酋；?吡啶_3_甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例127a)所述那樣來(lái)合成(62 %產(chǎn)率)，其中始于 6-氯-5-甲氧基吡啶-3-甲酸。1H NMR(500MHz, CD3OD) δ ppm 8. 45-8. 57 (m, 1Η)8· 38 (d, 1H)8. 20-8. 34 (m, 1H) 7. 81-7. 98 (m, 3H) 3. 98(s，3H)。MS(ESI)m/z 404，406，408 [Μ-1Γ。b) 6-氯-5-甲氧基吡啶-3-甲酸[1123] 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例127b)所述那樣來(lái)合成(74%產(chǎn)率)，其中始于6-氯-5-甲 氧基吡啶-3-甲酸甲酯。1HNMR (500MHz, CD3OD) δ ppm 8· 51 (d，1H)，7· 94 (d，1H)，4· 00 (s， 3H)。MS(ESI)m/z 186，188，190 [Μ-1Γ。c) 6-氯-5-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯 在室溫將碳酸鉀(2.59g，18. 71mmol)和碘甲烷(1. 031mL, 16. 55mmol)加到 6-氯-5-羥基吡啶-3-甲酸甲酯(2. Ig, 14. 4mmol)在N，N- 二甲基甲酰胺(40mL)中的溶 液中，將所得混合物攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配。有機(jī)相用水洗 滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑，得到2.48g(85%產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。MS (ESI) m/z 202,204, 206[M+1]+。實(shí)施例1386_(環(huán)己基乙炔基)-5_甲氧基-N_(2-氨磺酰基苯基磺?；?吡啶_3_甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例136所述那樣來(lái)合成(11%產(chǎn)率)，其中始于6-氯-5-甲 氧基-N-(2-氨磺?；交酋；?吡啶-3-甲酰胺和乙炔基環(huán)己烷。1HNMR(SOi)MHz, CD3OD) δ ppm 1. 36-1. 48 (m, 3H) 1. 51-1. 67 (m, 3H) 1. 76-1. 86 (m, 2H) 1. 86-1. 97 (m, 2H) 2. 63-2. 78 (m, 1H) 3. 92 (s,3H) 7. 63-7. 75 (m, 2H) 8. 00 (d, 1H) 8. 21 (dd, 1H) 8. 30 (dd, 1H)8. 59(d，1H)。MS (ESI) m/z 476[Μ_ Γ。實(shí)施例1395-甲氧基-N-(2-氨磺?；交酋；?-6-((4-(三氟甲基)苯基)-乙炔基)吡 啶-3-甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例136所述那樣來(lái)合成(28%產(chǎn)率)，其中始于6_氯_5_甲 氧基-N_(2-氨磺?；交酋；?吡啶-3-甲酰胺和1-乙炔基_4-(三氟甲基)苯。1H 匪R (500MHz，CD3OD) δ ppm 8. 67 (d, 1H) 8. 37 (dd, 1H) 8. 20 (dd, 1H) 8. 10 (d, 1H) 7. 76-7. 84 (m, 2H)7. 63-7. 76 (m, 4H) 4. 01(s，3H)。MS (ESI)m/z538 [M_l]_。實(shí)施例140N- (3- 二甲基氨基丙基)-N’ -乙基碳二亞胺鹽酸鹽 在室溫將2-苯基-IH-吲哚-5-甲酸(0.080g，0. 34mmol)、N-(3-二甲基氨基 丙基)-N’ -乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.097g，0. 51mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0. 062g， 0. 51mmol)加到苯 _1，2-二 磺酰胺(0. 080g，0. 34mmol)在 N，N-二甲基甲酰胺(30mL) 中的溶液中，將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。加入水，溶液用乙酸乙酯萃取。水相用2M鹽酸 水溶液酸化，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑。通過(guò)制備性HPLC來(lái) 純化，得到 0. 056g(37 % 產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。1H NMR(500MHz, CD3OD) δ ppm 8. 49 (dd, 1H) 8. 27 (dd, 1H) 8. 15-8. 22 (m, 1H) 7. 83-7. 91 (m, 2H) 7. 81 (d, 2H) 7. 64 (dd, 1H) 7. 39-7. 50 (m, 3H)7. 27-7. 39(m，1H)6. 95(s，1H)。MS(ESI)m/z 454[Μ_ Γ。a) 2-苯基-IH-吲哚-5-甲酸 在室溫將氫氧化鋰一水合物(0.057g，2. 36mmol)的水(2mL)溶液加到2-苯 基-IH-吲哚-5-甲酸甲酯(0. 198g,0. 79mmol)的四氫呋喃(IOmL)溶液中，將所得混合物 攪拌5天。加入額外量的氫氧化鋰一水合物(0.057g，2. 36mmol)的水(2mL)溶液，將反應(yīng) 混合物攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配。水相用鹽酸水溶液(2M)酸化， 用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑，得到0.085g(46%產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。 MS (ESI) m/z 236[Μ-1Γ。b) 2-苯基-IH-吲哚-5-甲酸甲酯 將3-碘-4-(2，2，2-三氟乙酰氨基)苯甲酸甲酯(0. 600g，1. 61mmol)、乙炔基 苯(0. 265mL，2. 41mmol)、1，1，3，3-四甲基胍(2. 020mL，16. 08mmol)、二(三苯基膦)二 氯化鈀(II) (0. 113g，0. 16mmol)和碘化亞銅(I) (0. 031g，0. 16mmol)溶于 N，N- 二甲基 甲酰胺(15mL)中，將所得混合物在50°C和氬氣氣氛下攪拌過(guò)夜，蒸發(fā)溶劑。通過(guò)柱色譜 (使用庚烷/乙酸乙酯(7 1至4 1)作為洗脫劑)來(lái)純化，得到0.202g(50%產(chǎn)率) 標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ ppm 3. 92-3. 98 (m, 3H) 6. 92 (dd, 1H) 7. 33-7. 40 (m, 1Η)7· 42 (d, 1Η)7· 48(t，2H)7. 69(d，2H)7. 92 (dd, 1Η)8· 40 (d, 1Η)8· 55 (寬單峰，1Η)。MS (ESI) m/z 250[Μ-1Γ。c) 3-碘-4-(2，2，2-三氟乙酰氨基)苯甲酸甲酯 將4-氨基-3-碘苯甲酸甲酯(1. Og, 3. 61mmol)和三乙胺(1. 003mL,7. 22mmol) 的二氯甲烷(20mL)溶液滴加到冷卻的(0°C )三氟乙酸酐(1.275mL，9.02mmOl)的二氯甲 烷(5mL)溶液中。移開(kāi)冷卻浴，將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，倒入冰水中，用二氯甲烷萃 取。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑。通過(guò)柱色譜(使用庚烷/乙酸乙酯(4 1)作為洗 脫劑)來(lái)純化，得至IJ 1.23g(91%產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。1H NMR(500MHz,CD3OD) δ ppm 8. 54(d, 1H)8. 07(dd，1H)7. 57(d，1H)3. 93(s，3H)。MS (ESI) m/z 372[Μ_ Γ。a)l-(2-甲氧基乙基)_2_苯基_1Η_吲哚_5_甲酸 在室溫將氫氧化鋰(0.024g，0.99mmol)的水(2mL)溶液加到1_(2_甲氧基乙 基)-2-苯基-IH-吲哚-5-甲酸甲酯(0. 102g,0. 33mmol)的四氫呋喃(6mL)溶液中，將反 應(yīng)混合物攪拌過(guò)周末。再加入16當(dāng)量氫氧化鋰，將反應(yīng)混合物攪拌3天。將反應(yīng)混合物在 水和乙酸乙酯之間分配，水相用2M鹽酸水溶液酸化，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用硫酸鎂干 燥，蒸發(fā)溶劑，得到0.029g(30%產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。MS (ESI) m/z 294[M_1]_。b)l-(2-甲氧基乙基)-2-苯基-IH-吲哚-5-甲酸甲酯 在室溫將氫氧化鉀(0. 041g,0. 74mmol)加到2_苯基-IH-吲哚_5_甲酸甲酯 (0. 084g，0. 33mmol)和 2-溴乙基甲基醚(0. 035mL,0. 37mmol)在 N，N-二甲基甲酰胺(5mL) 中的溶液中，將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。加入2-溴乙基甲基醚(0.035mL，0. 37mmol)，將反應(yīng) 混合物再攪拌2小時(shí)。再加入2-溴乙基甲基醚(0. 035mL,0. 37mmol)，將混合物再攪拌1. 5 小時(shí)。將反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題 化合物。MS(ESI)m/z 310[M+1]+。實(shí)施例1411-(2-甲氧基乙基)-2-苯基-N-(2-氨磺?；交酋；?-IH-吲哚-5-甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例140所述那樣來(lái)合成(26%產(chǎn)率)，其中始于1_(2_甲 氧基乙基)-2_ 苯基-IH-吲哚-5-甲酸。1H NMR(500MHz, CD3OD) δ ppm8. 43-8. 53 (m, 1H) 8. 25-8. 32 (m, 1H) 8. 21 (d, 1H) 7. 78-7. 90 (m, 2H) 7. 73 (dd, 1H) 7. 53-7. 60 (m, 3Η)7· 47-7. 53(m，2H)7. 39-7. 47 (m, 1Η) 6. 62 (s，1H) 4. 39(t，2H)3. 57(t，2H)3. 11 (s，3H)。 MS (ESI)m/z 512[Μ-1Γ。實(shí)施例1426-(環(huán)丙基乙炔基)-5-異丙氧基-N-(2-氨磺?；交酋；?吡啶-3-甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例130所述那樣來(lái)合成(37%產(chǎn)率)，其中始于6-氯-5-異 丙氧基-Ν-(2-氨磺酰基苯基磺?；?吡啶-3-甲酰胺和乙炔基環(huán)丙烷。1HNMR(SOi)MHz, CD3OD) δ ppm 8. 41-8. 49 (m, 2H) 8. 25 (dd, 1H) 7. 90 (s, 1H) 7. 81 (dd, 2H) 4. 68-4. 78 (m, 1H) 1. 53-1. 61 (m, 1H) 1. 38 (s, 3H) 1. 36 (s, 3H) 0. 96-1. 03 (m, 2H) 0. 81-0. 89 (m, 2H)。MS (ESI) m/z 462[Μ-1Γ。a) 6-氯-5-異丙氧基-N-(2-氨磺酰基苯基磺?；?吡啶_3_甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例127a)所述那樣來(lái)合成(54%產(chǎn)率)，其中始于6_氯_5_異 丙氧基吡啶-3-甲酸。1H NMR(500MHz, CD3OD) δ ppm 8. 51 (dd，1H) 8. 36 (d, 1H)8. 26-8. 32 (m, 1Η)7· 84-7. 94(m，3H)4. 74-4. 85 (m, 1H) 1. 41-1. 45 (m, 3H) 1. 40(s，3H)。MS (ESI) m/ζ 432， 434，436[Μ-1Γ。b) 6-氯-5-異丙氧基吡啶-3-甲酸 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例127b)所述那樣來(lái)合成(80%產(chǎn)率)，其中始于 6_ 氯-5-異丙氧基吡啶-3-甲酸甲酯。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ ppm 8. 67 (d, 1H) 7. 80 (d, 1Η)4· 66-4. 73 (m, 1H) 1. 46(s，3H) 1. 45(s，3H)。MS (ES) m/z 214，216，218 [Μ-1Γ。c) 6-氯-5-異丙氧基吡啶-3-甲酸甲酯 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例127c)所述那樣來(lái)合成(88%產(chǎn)率)，其中始于6-氯-5-甲 氧基吡啶-3-甲酸甲酯。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ ppm 8. 57 (d, 1H) 7. 76 (d, 1H)4. 58-4. 78 (m, 1H)3. 97(s，3H) 1. 44(s，3H) 1. 43(s，3H)。GCMS (EI) m/z 229 [M] +。實(shí)施例1436-(環(huán)戊基乙炔基)-5-異丙氧基-N-(2-氨磺?；交酋；?吡啶_3_甲酰胺 在氬氣氣氛下將乙炔基環(huán)戊烷(0.039g，0.41mmol)、四(三苯基膦)鈀(0) (0. 048g，0. 04mmol)和三乙胺(1. 735mL, 12. 45mmol)加到 6-氯-5-異丙氧基-N-(2-氨磺 酰基苯基磺?；?吡啶-3-甲酰胺(0. 180g，0. 41mmol)在N，N- 二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?分鐘，加入碘化亞銅(I) (0. 012g, 0. 06mmol)，將反應(yīng)混 合物在65°C加熱過(guò)夜。將反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配。水相用鹽酸水溶液(2M) 酸化，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑。通過(guò)制備性HPLC來(lái)純化，得到 0. 033g(16%產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD) δ ppm 8. 50 (d, 1H)8. 39-8. 45 (m, 1H) 8. 20-8. 26 (m, 1H) 7. 94 (d, 1H) 7. 72-7. 82 (m, 2H) 4. 69-4. 77 (m, 1H) 2. 90-3. 02 (m, 1H) 1. 97-2. 07(m，2H) 1. 73-1. 89(m，4H) 1. 62-1. 73 (m, 2H) 1. 38(s，3H) 1. 37(s，3H)。MS(ESI) m/z 490[Μ-1Γ。實(shí)施例1446_(環(huán)己基乙炔基)-5_異丙氧基-N_(2-氨磺?；交酋；?吡啶_3_甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例127a)所述那樣來(lái)合成(14%產(chǎn)率)，其中始于乙炔基環(huán) 己烷，但將反應(yīng)混合物在65°C加熱過(guò)周末。1H NMR(500MHz，CD3OD) δ ppm 8. 42-8. 52 (m， 2Η)8· 20-8. 30 (m, 1Η) 7. 91 (s, 1Η) 7. 77-7. 85(m，2H)4. 74 (dt, 1Η)2· 69-2. 81 (m, 1Η) 1. 83 (d, 4Η) 1. 50-1. 68 (m, 3Η) 1. 40-1. 48 (m, 3Η) 1. 38(s，3H) 1. 36(s，3H)。MS (ESI) m/z 504[Μ_ Γ。實(shí)施例1454-(苯并呋喃-2-基)-3-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)_Ν_ (2_氨磺酰基苯基磺酰 基)_苯甲酰胺在氬氣氣氛下將4-溴-3-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)_Ν_ (2_氨磺?；交酋?基)苯甲酰胺(0. 250g，0. 47mmol)、苯并呋喃 _2_ 基硼酸(0. 151g，0. 93mmol)和 1，1，-二 (二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(0.038g，0.05mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中。 加入碳酸鈉水溶液(0. 700mL, 1. 40mmol)，在氬氣氣氛和微波中將反應(yīng)混合物在120°C加熱 20分鐘，然后在水和乙酸乙酯之間分配。水相用鹽酸水溶液(2M)酸化，用乙酸乙酯萃取。 有機(jī)相用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑。通過(guò)制備性HPLC來(lái)純化，得到0. 181g(68%產(chǎn)率)標(biāo)題化 合物。1HNMR (500MHz，CD3OD) δ ppm 8. 45-8. 53 (m, 1H) 8. 28 (dd, 1H) 8. 09 (d, 1H) 7. 80-7. 91 (m, 2H) 7. 71 (s，1H) 7. 64 (d, 1H) 7. 58 (dd, 1H) 7. 55 (s, 1H) 7. 52 (d, 1H) 7. 28-7. 36 (m, 1H) 7. 23 (t, 1Η)4· 38(t，2H)3. 29(s，3H)2. 24(t，2H) 1. 33(s，6H)。MS (ESI) m/z 571[Μ_ Γ。a) 4-溴-3- (3_甲氧基_3_甲基丁氧基)~N~ (2~氨磺酰基苯基磺?；?~苯甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例127a)所述那樣來(lái)合成(75 %產(chǎn)率)，其中始于 4_ 溴-3-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)苯甲酸。1H NMR (500MHz，CD3OD) δ ppm8. 33 (d， 1H) 8. 21 (dd, 1H) 7. 64-7. 77 (m, 3H) 7. 52 (d, 1H) 7. 44 (dd, 1H) 4. 19 (t,2H) 3. 24 (s, 3H) 2. 06 (t, 2H) 1. 22-1. 35(m，6H)。MS(ESI)m/z 533，535 [Μ-1Γ。b)4-溴-3-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)苯甲酸 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例127b)所述那樣來(lái)合成(99%產(chǎn)率)，其中始于 4-溴-3-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)苯甲酸甲酯。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ ppm7. 69 (d, 1H) 7. 64 (d, 1H) 7. 57 (dd, 1H) 4. 25 (t,2H) 3. 27 (s, 3H) 2. 13 (t, 2H) 1. 31 (s, 6H)。MS (ESI)m/z 315，317[M-1]_。c)4-溴-3-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)苯甲酸甲酯 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例127c)所述那樣來(lái)合成(98%產(chǎn)率)，其中始于4_溴_3_羥 基苯甲酸甲酯。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ ppm 7. 61 (d, 1H) 7. 56 (d, 1H) 7. 50 (dd, 1H) 4. 19 (t, 2Η)3· 93(s，3H)3. 25(s，3H)2. 10(t，2H) 1. 29(s，6H)。GCMS (EI) m/z 330，332 [M] +。實(shí)施例1464-(環(huán)戊基乙炔基)-3-氟-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺 在氬氣氣氛和微波中將4-溴-3-氟-N_(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺 (131mg，0. 30mmol)、環(huán)戊基乙炔(0. 035mL，0. 30mmol)、碘化亞銅(I) (5. 7mg，0. 030mmol)、二 (三苯基膦)二氯化鈀(II) (21. Img,0. 030mmol)和二異丙胺(0. 13mL，0. 90mmol)在 N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在100°C加熱2小時(shí)。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯 和鹽酸水溶液之間分配。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑。通過(guò)制備性HPLC來(lái)純化，得 到 0. 070g(52% 產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。1H 匪R (CD3OD) δ ppm 8. 34-8. 39 (m, 1Η)8· 14-8. 18 (m, 1H) 7. 73-7. 77 (m, 2H) 7. 49-7. 55 (m, 2H) 7. 35 (t, 1H) 2. 77-2. 85 (m, 1H) 1. 87-1. 97 (m, 2H) 1· 49-1. 75(m，6H)。MS(ESI)m/z 449[Μ_ Γ。實(shí)施例1476-(苯并呋喃-2-基)-5-氯-N-(2-氨磺酰基苯基磺?；?吡啶_3_甲酰胺 在氬氣氣氛和微波中將5，6_ 二氯-Ν_(2-氨磺?；交酋；?吡啶-3-甲酰 胺(164mg，0.40mmol)、苯并呋喃 _2_ 硼酸(84mg，0. 52mmol)、1，1，- 二 (二苯基膦基)二 茂鐵-二氯化鈀(32. 9mg，0. 040mmol)、N，N- 二甲基甲酰胺(4mL)和碳酸鈉(2M，0. 60mL, 1. 20mmol)的混合物在120°C加熱0. 5小時(shí)。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和稀鹽酸之間分配， 有機(jī)相用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑。通過(guò)制備性HPLC來(lái)純化，得到0. 047g(24%產(chǎn)率)標(biāo)題化 合物。1H 匪R(DMS0-d6) δ ppm8. 96 (d, 1H)8. 37 (s, 1H)8. 26(dd，3. 70Hz, 1H)8. 05(dd，3. 39Hz, 1H) 7. 88 (s，1H) 7. 73-7. 80 (m, 3H) 7. 66 (d, 1H) 7. 37-7. 50 (m, 3H) 7. 26-7. 31 (m, 1H)。MS (ESI) m/z490[M-ir。實(shí)施例1485-氯-6-(環(huán)戊基乙炔基)-N-(2-氨磺?；交酋；?吡啶_3_甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例146所述那樣來(lái)合成(34%產(chǎn)率)，其中始于5， 6-二氯-N-(2-氨磺?；交酋；?吡啶-3-甲酰胺。通過(guò)制備性HPLC來(lái)純化。 1H NMR (DMSO-Cl6) δ ppm 8. 76 (d, 1H) 8. 20-8. 29 (m, 2H) 8. 00-8. 08 (m, 1H) 7. 73-7. 81 (m, 2Η)7·41(寬單峰，2Η) 2. 89-3. 00 (m，lH) 1.90-1. 99 (m，2H) 1.48-1. 71 (m，6H)。MS (ESI)m/z 466[Μ-1Γ。a) 5，6-二氯-N-(2-氨磺?；交酋；?吡啶_3_甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例73a)所述那樣來(lái)合成(88 %產(chǎn)率)，其中始于5，6_ 二氯 吡啶-3-甲酸。1H NMR (DMSO-Cl6) δ ppm 8. 71-8. 77 (m，1H) 8. 36-8. 43 (m，1H) 8. 23-8. 31 (m， 1H) 8. 05-8. 11 (m, 1H) 7. 72-7. 81 (m, 2H) 7. 43-7. 50 (m, 2H)。MS (ESI) m/z 408 [Μ-1Γ。實(shí)施例1495-氯-6-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺?；?吡啶_3_甲酰
胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例146所述那樣來(lái)合成(34%產(chǎn)率)，其中始于5，6_ 二 氯-Ν-(2-氨磺酰基苯基磺?；?吡啶-3-甲酰胺和3，3_ 二甲基丁-1-炔。通過(guò)制備 性 HPLC 來(lái)純化。1H 匪R(DMS0-d6) δ ppm 8. 83 (d, 1H) 8. 27-8. 35 (m, 2H) 8. 07-8. 15 (m, 1Η)7· 79-7. 88 (m, 2H) 7. 48(寬單峰，2H) 1. 34(s，9H)。MS (ESI) m/z 454[Μ_ Γ。實(shí)施例1504-(苯并呋喃-2-基)-N- (2-氨磺?；交酋；?_2_ (三氟甲基)苯甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例147所述那樣來(lái)合成(39 %產(chǎn)率)，其中始于 4-碘-Ν-(2-氨磺?；交酋；?-2-(三氟甲基)苯甲酰胺。1H NMR(DMS0-d6) δ ppm 8. 32-8. 40 (m, 1H) 8. 16-8. 31 (m, 3H) 7. 85-7. 99 (m, 2H) 7. 76-7. 85 (m, 2H) 7. 67-7. 76 (m, 2Η)7· 36-7. 46 (m, 3H) 7. 27-7. 36 (m, 1H)。MS (ESI)m/z523 [Μ- Γ。實(shí)施例1514- (3，3- 二甲基丁 -1-炔基)-N- (2_氨磺?；交酋；?_2_ (三氟甲基)-苯甲
酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例146所述那樣來(lái)合成(22 %產(chǎn)率)，其中始于 4-碘-Ν-(2-氨磺?；交酋；?-2-(三氟甲基)苯甲酰胺和3，3_ 二甲基丁-1-炔 (1. 5 當(dāng)量)。通過(guò)制備性 HPLC 來(lái)純化。1H NMR(DMSO-Cl6) δ ppm 8. 34 (d, 1H) 8. 18 (d, 1H) 7. 85-7. 96 (m, 2H) 7. 67-7. 73 (m, 2H) 7. 62-7. 66 (m, 1H) 7. 39 (s, 2H) 1. 31 (s，9H)。MS (ESI) m/z 487[Μ-1Γ。a) 4-碘-N-(2-氨磺?；交酋；?-2-(三氟甲基)苯甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例73a)所述那樣來(lái)合成(14%產(chǎn)率)，其中始于4_碘_2_ (三 氟甲基)苯甲酸。MS (ESI) m/z 533[Μ-1Γ。b)4_碘-2_(三氟甲基)苯甲酸 將亞硝酸鈉(0. 37g，5. 36mmol)的水(1. 5mL)溶液滴加到冷卻的(0 V )4_氨 基-2-(三氟甲基)苯甲酸(lg，4.9mm0l)在鹽酸(37%，2mL)和冰(3g)中的混懸液中。 在0°C保持20分鐘后，將反應(yīng)混合物在0°C緩慢加到攪拌的碘化鉀(8. 09g，48. 8mmol) 的水(8mL)溶液中。將所得混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，加入二氯甲烷和亞硫酸鈉(2.52g， 20. Ommol)，收集有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(DMS0_d6) δ ppm 13. 78 (s，1Η)8· 11-8. 24 (m, 2H) 7. 49-7. 66 (m, 1H)。MS (ESI) m/z 315[Μ_ Γ。實(shí)施例1524-(苯并呋喃-2-基)-2，6_ 二氟_Ν_(2_氨磺酰基苯基磺?；?苯甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例147所述那樣來(lái)合成(26 %產(chǎn)率)，其中始于4_溴_2，6_ 二氟-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺。1H NMR(DMS0-d6) δ ppm8. 19-8. 28 (m, 1H) 8. 05-8. 13 (m, 1H) 7. 75-7. 86 (m, 2H) 7. 57-7. 69 (m, 5H) 7. 33 (dt, 1H) 7. 20-7. 30 (m, 3H)。 MS (ESI)m/z 491[Μ-1Γ。a) 4-溴-2，6-二氟-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例73a)所述那樣來(lái)合成(27 %產(chǎn)率)，其中始于4_溴_2， 6_ 二氟苯甲酸。MS(ESI)m/z 453，455[Μ_ Γ。實(shí)施例1534-(環(huán)戊基乙炔基)-2，6-二氟-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例146所述那樣來(lái)合成(43%產(chǎn)率)，其中始于4_溴_2，6_ 二 氟-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺。通過(guò)制備性HPLC來(lái)純化。1H NMR(DMS0-d6) δ ppm 8. 23-8. 31 (m, 1H) 8. 13-8. 19 (m, 1H) 7. 83-7. 94 (m, 2H) 7. 32 (s, 2H) 7. 19 (d, 2H) 2. 85-2. 94 (m, 1H) 1. 93-2. 03(m，2H) 1. 53-1. 77(m，6H)。MS(ESI)m/z 467[Μ_ Γ。實(shí)施例1544-(苯并呋喃-2-基)-3- (3-羥基_3_甲基丁 炔基)-N- (2_氨磺?；交鵢磺
酰基)苯甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例146所述那樣來(lái)合成(34%產(chǎn)率)，其中始于4_(苯并呋 喃-2-基)-3-溴-N- (2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺和2-甲基-3- 丁炔-2-醇(3當(dāng) 量)。通過(guò)制備性 HPLC 來(lái)純化。1H NMR(DMSO-Cl6) δ ppm 8. 33 (寬單峰，1H) 8. 04-8. 20 (m， 3H) 7. 93-8. 01 (m, 2H) 7. 87 (寬單峰，2H) 7. 74 (d, 1H) 7. 67 (d, 1H) 7. 47 (s, 2H) 7. 38-7. 44 (m, 1H)7. 32(t，1H) 1. 59(s，6H)。MS(ESI)m/z 537[Μ_ Γ。實(shí)施例1554-(苯并呋喃-2-基)-3-溴-N- (2_氨磺?；交酋；?苯甲酰胺[1243] 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例147所述那樣來(lái)合成(33 %產(chǎn)率)，其中始于 3-溴-4-碘-N_(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺并使用苯并呋喃-2-硼酸(1當(dāng)量)。 1H NMR (DMSO-Cl6) δ ppm 8. 30-8. 39 (m, 2H) 8. 11-8. 18 (m, 1H) 7. 97-8. 07 (m, 2H) 7. 86 (寬單 峰，2H) 7. 77-7. 81 (m, 2H) 7. 65-7. 72 (m, 1H) 7. 48 (s, 2H) 7. 40-7. 45 (m, 1H) 7. 31-7. 36 (m, 1H)。 MS (ESI) m/z 533，535[Μ-1Γ。a) 3-溴-4-碘-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例73a)所述那樣來(lái)合成(75 %產(chǎn)率)，其中始于3_溴_4_碘 苯甲酸。1H 匪R(DMS0-d6) δ ppm 8. 26-8. 34 (m，1H) 8. 18 (寬單峰，1H) 8. 09-8. 15 (m， 1Η)8· 01-8. 07 (m, 1H) 7. 85 (寬單峰，2H)7. 53 (dd, 1H) 7. 46 (寬單峰，2H)。MS (ESI) m/z 543， 545[Μ-1Γ。b) 3-溴-4-碘苯甲酸 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例74a)所述那樣來(lái)合成(98%產(chǎn)率)，其中始于3_溴_4_碘 苯甲酸甲酯。1H 匪R(DMS0-d6) δ ppm 13. 46 (s，1H) 8. 06-8. 20 (m，2H) 7. 61 (dd，1H)。MS (ESI) m/z 325，327[Μ-1Γ。c) 3-溴-4-碘苯甲酸甲酯 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例151b)所述那樣來(lái)合成(70%產(chǎn)率)，其中始于4-氨 基-3-溴苯甲酸甲酯。通過(guò)柱色譜(使用庚烷/乙酸乙酯(19 1)作為洗脫劑)來(lái)純化。 1H NMR(CDCl3) δ ppm 8. 18 (d, 1H) 7. 88 (d, 1H) 7. 55 (dd，1H) 3. 85 (s，3H)。[1254]實(shí)施例1564_(芐基氧基)-3-(3_羥基-3-甲基丁 炔基)_N_(2_氨磺?；交酋?br> 基)_苯甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例154所述那樣來(lái)合成(37%產(chǎn)率)，其中始于4_(芐基氧 基)-3_碘-N-(2-氨磺酰基苯基磺?；?苯甲酰胺。1H NMR(DMS0-d6) δ ppm8. 24(寬單峰， 1H) 8. 01-8. 10 (m, 1H) 7. 90-7. 94 (m, 1H) 7. 72-7. 86 (m, 3H) 7. 41-7. 46 (m, 2H) 7. 30-7. 39 (m, 4Η)7· 22-7. 29 (m, 1H) 7. 10-7. 18 (m, 1H) 5. 19(s，2H) 1. 39(s，6H)。MS(ESI)m/z 527[Μ_ Γ。實(shí)施例1574-(芐基氧基)-3-碘-N-(2-氨磺酰基苯基磺?；?苯甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例73a)所述那樣來(lái)合成(26%產(chǎn)率)，其中始于4_(芐基氧 基)-3-碘苯甲酸。通過(guò)柱色譜(使用庚烷/乙酸乙酯(3 1-1 3)的梯度作為洗脫劑) 來(lái)純化。MS (ESI) m/z 571[Μ-1Γ。a) 4-(芐基氧基)-3-碘苯甲酸 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例74a)所述那樣來(lái)合成，其中原料為4_(芐基氧基)_3_碘 苯甲酸芐酯。1H NMR (DMSO-Cl6) δ ppm 12. 91 (s，1H) 8. 30 (d，1H) 7. 94 (dd，1H) 7. 48-7. 55 (m， 2H)7. 40-7. 47 (m, 2H) 7. 33-7. 39 (m, 1H) 7. 19 (d, 1H) 5. 30(s，2H)。MS (ESI) m/z 353[Μ_ Γ。b) 4-(芐基氧基)-3-碘苯甲酸芐酯 將氫化鈉(濃度為60%的礦物油分散液，0.88g，22.0mmol)分批加到4_輕基-3-碘苯甲酸(2. 64g，10. Ommol)在N，N_ 二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中，0. 5小時(shí)后， 加入芐基溴(3. 56mL，30. Ommol)，將反應(yīng)混合物攪拌3天。反應(yīng)混合物用甲苯稀釋?zhuān)盟?滌。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑。通過(guò)柱色譜(使用庚烷/乙酸乙酯(7 1)作為洗脫 劑)來(lái)純化，得到 1.91g(43%產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3) δ ppm 8. 56 (d，1H)8. 07 (dd， 1H) 7. 36-7. 58 (m, 10H) 6. 92 (d, 1H) 5. 39 (s, 2H) 5. 28 (s, 2H)。實(shí)施例1582-芐基-N- (2-氨磺?；交酋；?-IH-吲哚_5_甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例73a)所述那樣來(lái)合成(23 %產(chǎn)率)，其中始于2_芐 基-IH-吲哚-5-甲酸。通過(guò)制備性HPLC來(lái)純化。1H NMR(DMS0-d6) δ ppml2. 15 (寬單峰， 1H) 11. 42 (寬單峰，1Η)8· 28-8. 38 (m, 1Η)8· 09-8. 19 (m, 2H) 7. 90 (寬單峰，2H)7. 52-7. 58 (m, 1H) 7. 40 (寬單峰，2H) 7. 27-7. 35 (m, 5H) 7. 20-7. 26 (m, 1H) 6. 30 (s, 1H) 4. 09 (s, 2H)。MS (ESI) m/z 468[Μ-1Γ。a) 2-芐基-IH-吲哚-5-甲酸 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例74a)所述那樣來(lái)合成，其中原料為2_芐基_1Η_吲 哚-5-甲酸甲酯。MS (ESI) m/z 250[Μ_ Γ。b) 2-芐基-IH-吲哚-5-甲酸甲酯 在氬氣氣氛下將3-碘_4-(2，2，2-三氟乙酰氨基)苯甲酸甲酯(0. 60g， 1. 61mmol)、3-苯基-1-丙炔(0. 20ml，1. 61mmol)、1，1，3，3-四甲基胍(2.02ml， 16. 08mmol)、二 (三苯基膦)二氯化鈀(II) (0. 113g，0. 16mmol)和碘化亞銅(I) (0. 031g, 0. 16mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的混合物在50°C攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物濃 縮，通過(guò)柱色譜(使用庚烷/乙酸乙酯(4 1)作為洗脫劑)來(lái)純化，得到0. 18g(82% 產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。1H 匪 R (DMS0-d6) δ ppm 11. 43 (寬單峰，1H) 8. 14 (d，1H) 7. 66 (dd， 1H) 7. 29-7. 38 (m, 5H) 7. 21-7. 26 (m, 1H) 6· 31 (s，1H) 4. 09 (s,2H) 3. 82 (s,3H)。MS (ESI) m/z 264[Μ-1Γ。[1278]實(shí)施例1597-(環(huán)丙基乙炔基)_2，2- 二氟-N- (2_氨磺?；交酋；?_苯并[d] [1，3] 氧雜環(huán)戊烯-4-甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例146所述那樣來(lái)合成(20 %產(chǎn)率)，其中始于7_溴_2，2_ 二 氟-N-(2-氨磺?；交酋；?苯并[d][l，3] 二氧雜環(huán)戊烯-4-甲酰胺和2-環(huán)丙基乙 炔-1-基鐺(2-cyclopropylethyn-l-ylium)。通過(guò)制備性 HPLC 來(lái)純化。1H NMR(DMS0-d6) δ ppm 8. 20-8. 28 (m, 1H) 8. 03-8. 11 (m, 1H) 7. 70-7. 82 (m, 2H) 7. 56 (d, 1H) 7· 44 (寬單峰， 2Η)7. 17-7. 24 (m, 1H) 1. 61-1. 70 (m, 1H)0. 94-1. 00(m，2H)0. 79-0. 85 (m, 2H)。MS(ESI)m/z 483[Μ-1Γ。a)7_溴-2，2_ 二氟-N_(2-氨磺?；交酋；?苯并[d][l，3] 二氧雜環(huán)戊 烯-4-甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例73a)所述那樣來(lái)合成，其中原料為7_溴_2，2_ 二氟苯并 [d] [1,3] 二氧雜環(huán)戊烯-4-甲酸。通過(guò)柱色譜(使用氯仿/甲醇(9 1)作為洗脫劑)來(lái) 純化。MS (ESI) m/z 497，499[Μ-1Γ。b) 7-溴-2，2-二氟苯并[d][l，3] 二氧雜環(huán)戊烯_4_甲酸 將二異丙胺(1. 18mL，8. 44謹(jǐn)ol)和4_溴_2，2_ 二氟-1，3_苯并間二氧雜環(huán)戊 烯(2.0g，8.44mmol)加到冷的(_100°C )正丁基鋰(濃度為1. 6M的己烷溶液，5. 27mL， 8. 44mmol)的四氫呋喃(15mL)溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，然后倒入新壓碎的干冰 中。當(dāng)混合物達(dá)到室溫時(shí)，加入水，混合物用二氯甲烷洗滌，水相用2M鹽酸酸化，用乙醚萃 取。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑，得到粗標(biāo)題化合物，其含有脫溴的雜質(zhì)，所述脫溴的雜 質(zhì)存在于整個(gè)合成過(guò)程中直至最終純化步驟。MS (ESI)m/z 279，281[M-1]_。實(shí)施例160[1289]4-(環(huán)丙基乙炔基)-N- (2-氨磺?；交酋；?-3- (3，3，3-三氟丙氧基)-苯甲 酰胺 將三乙胺(1. 296mL，9. 30mmol)加到4_溴-N-(2_氨磺?；交酋；?_3_ (3，3， 3_三氟丙氧基)苯甲酰胺(165mg，0. 31mmol)、環(huán)丙基乙炔(0. 079mL，0. 93mmol)和四(三苯 基膦)鈀(0) (35. 8mg,0. 030mmol)在N，N_二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物中。將混合物攪 拌5分鐘，加入碘化亞銅(I) (8. 9mg, 0. 050mmol)，將反應(yīng)混合物在65°C加熱過(guò)夜。將反應(yīng)混 合物在乙酸乙酯和鹽酸水溶液之間分配，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑。通過(guò)柱色譜(使 用氯仿/甲醇(9 1)作為洗脫劑)來(lái)純化，得到標(biāo)題化合物(37%產(chǎn)率)。1HNMR(DMSO-CI6) δ ppm 8. 21-8. 10 (m, 1H) 7. 97-8. 06 (m, 1H) 7. 25-7. 53 (m, 2H) 7. 41-7. 52 (m, 4H) 7. 27 (d, 1H) 4. 21 (t,2H) 2. 75-2. 87 (m, 2H) 1. 47-1. 58 (m, 1H) 0. 84-0. 93 (m, 2H) 0. 67-0. 73 (m, 2H)。 MS (ESI)m/z 515[Μ-1Γ。a) 4-溴_N_ (2_氨磺?；交酋；?_3_ (3，3，3_三氟丙氧基)苯甲酰胺 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例73a)所述那樣來(lái)合成，其中原料為4_溴_3_ (3，3，3_三氟 丙氧基)苯甲酸。MS(ESI)m/z 529，531[Μ-1Γ。b) 4-溴-3-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酸 標(biāo)題化合物如就實(shí)施例74a)所述那樣來(lái)合成(96%產(chǎn)率)，其中始于4_溴_3_ (3， 3，3-三氟丙氧基)苯甲酸甲酯。1H NMR (DMS0-d6) δ ppm 13. 28 (寬單峰，1H) 7. 74 (d， 1Η)7· 58 (d, 1Η)7· 49 (dd, 1Η)4· 37(t，2H)2. 78-2. 91(m，2H)。MS(ESI)m/z 311，313[Μ_ Γ[1304]將4-(苯并呋喃-2-基)-N- (4-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)_2_ (N-叔 丁基氨磺?；?苯基磺?；?苯甲酰胺(241mg，0. 37mmol)溶于2，2，2-三氟乙酸(3mL， 40. 39mmol)中，在90°C加熱1小時(shí)。蒸發(fā)2，2，2-三氟乙酸，將殘留物稀釋于IM氫氧 化鈉(5mL)和甲醇(5mL)中，在60°C攪拌10分鐘。將所得混合物真空濃縮，使用制備 性HPLC來(lái)純化，得到137mg(76 %產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。1H匪R(CD3OD) δ ppm 8. 29 (d， 1H) 8. 20 (d, 1H) 8. 09 (d, 2H) 7. 89 (d, 2H) 7. 67-7. 60 (m, 2H) 7. 53 (d, 1H) 7. 30 (td, 1H) 7. 27 (s, 1H) 7.25-7. 21 (m，lH) 4.70 (s，2H)。MS(ESI)m/z 485[Μ_ Γ。a) 4-(苯并呋喃-2-基)~N~ (4~ ((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)_2_ (N-叔
丁基氨磺?；?苯基磺?；?苯甲酰胺 將4-溴-N-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-2_(N-叔丁基氨磺酰
CN 101910121 A^ 明 zP104/112 頁(yè)c)4-溴-3-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酸甲酯 將三苯基膦(0. 51g，1. 95mmol)和偶氮二甲酸二異丙酯(0. 38mL，1. 95mmol)力口到 4_ 溴-3-羥基苯甲酸甲酯(0. 30g, 1. 30mmol)和 3，3，3-三氟-1-丙醇(0. 17mL, 1. 95mmol) 在四氫呋喃(IOmL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，濃縮，殘留物通過(guò)柱色譜(使用庚 烷/乙酸乙酯(9 1)作為洗脫劑)來(lái)純化，得到標(biāo)題化合物(74%產(chǎn)率)。1H NMR(DMS0-d6) δ ppm 7. 71 (d, 1H) 7. 52 (d, 1Η)7· 44 (dd, 1Η)4· 31 (t，2H)3. 80(s，3H)2. 72-2. 84(m，2H)。
MS (EI)m/z 326，328[M]+。實(shí)施例1614_(苯并呋喃-2-基)-N-(4_(羥基甲基)-2_氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺
基)苯基磺?；?苯甲酰胺(1.0g，L61mmOl)、[1，1’ - 二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯 化鈀(0. 130g,0. 16mmol)、苯并呋喃 _2_ 基硼酸(0. 287g, 1. 78mmol)和碳酸鉀(1. 338g， 9. 68mmol)溶于四氫呋喃(14mL)和水(ImL)中。在微波中將反應(yīng)混合物在150°C照射15 分鐘，通過(guò)硅藻土塞來(lái)過(guò)濾，真空濃縮。通過(guò)柱色譜(使用極性增加的梯度(0至100%乙 酸乙酯/庚烷)作為洗脫劑)來(lái)純化，得到0.266g(25%產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z 655[Μ-1Γ。 b) 4-溴-N- (4-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-2- (N-叔丁基氨磺?；? 苯基磺酰基)苯甲酰胺 將Nl-叔丁基_5-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)苯-1，2-二磺酰胺 (600mg, 1. 37mmol)、4-溴苯甲酸(276mg，1. 37mmol)、N_(3_二甲基氨基丙基)-N，-乙基碳二 亞胺鹽酸鹽(369mg，1. 92mmol)和4- 二甲基氨基吡啶(420mg，3. 44mmol)溶于無(wú)水N，N- 二 甲基甲酰胺(15mL)中，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。加入水，溶液用乙酸乙酯萃取。水 相使用鹽酸(2M)來(lái)酸化，用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空濃 縮，得到895mg (定量產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。MS (ESI)m/z 617，619 [Μ-1Γ。c)Nl_叔丁基-5_((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)苯-1，2-二磺酰胺 將2-(芐基硫基)-N-叔丁基-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)苯磺酰 胺(500mg，1. 04mmol)溶于二氯甲烷(5mL)、水(5mL)和甲酸(5mL)中。在0°C歷時(shí)1分鐘 使氯氣鼓泡經(jīng)過(guò)劇烈攪拌的混合物。使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，攪拌15分鐘。在0°C將氫氧 化銨(33%)滴加到混合物中直至其變?yōu)閴A性。混合物用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取，合并 的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空濃縮。通過(guò)柱色譜(使用極性增加的梯度(0至100% 乙酸乙酯/庚烷)作為洗脫劑)來(lái)純化，得到172mg(38%產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z 435[Μ-1Γ。d) 2-(芐基硫基)-N-叔丁基-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)苯磺酰胺 將2-溴-N-叔丁基-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)苯磺酰胺(7.7g， 17. 64mmol)、苯基甲硫醇(2. 326mL, 19. 41mmol)、N_ 乙基二異丙胺(5. 83mL，35. 28mmol)、9， 9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)咕噸(0.510g，0.88mmol)和三(二亞芐基丙酮)鈀(0) (0. 404g,0. 44mmol)溶于無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(22mL)中。將反應(yīng)混合物分到兩個(gè)20mL 微波管中，在微波中將每個(gè)微波管在180°C照射30分鐘。將合并的管內(nèi)容物溶于IM氫氧 化鈉(IOOmL)中，用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，真空濃縮。通過(guò)柱色譜 (使用極性增加的梯度(0至100%乙酸乙酯/庚烷)作為洗脫劑)來(lái)純化，得到標(biāo)題化合 物 7. 30g(86%產(chǎn)率)。MS (ESI) m/z 478[Μ_ Γ。e)2_溴-N-叔丁基-5_((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)苯磺酰胺 將2-溴-N-叔丁基_5-(羥基甲基)苯磺酰胺(5. 9g，18. 31mmol)、叔丁基二甲基 氯甲硅烷(5. 52g,36. 62mmol)和 IH-咪唑(2. 493g,36. 62mmol)溶于無(wú)水乙腈(IOOmL)中。 將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，用水(IOOmL)稀釋?zhuān)靡宜嵋阴ポ腿　：喜⒌挠袡C(jī)相通過(guò)娃 藻土塞來(lái)干燥，真空濃縮，得到7. 70g(96%產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。MS (ESI)m/z 434，436 [M_l]_。f) 2-溴-N-叔丁基-5-(羥基甲基)苯磺酰胺 在0°C向4-溴-3-(N-叔丁基氨磺?；?苯甲酸甲酯(llg，31. 41mmol)的無(wú)水四 氧呋喃(50mL)溶液中緩慢滴加氫化鋁(III)鋰(47. ImL,47. llmmol)。使反應(yīng)混合物達(dá)到 室溫，在室溫?cái)嚢?5分鐘。滴加水(5mL)，然后加入25%氫氧化鈉水溶液(5mL)，接著加入 7jC (15mL)。將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘，過(guò)濾。濾液用水稀釋?zhuān)枚燃淄檩腿?，蒸發(fā)溶劑，得 到 4. 10g(40. 產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z 320, 322[M-l]_og) 4-溴-3-(N-叔丁基氨磺?；?苯甲酸甲酯[1324] 向4-溴-3-(氯磺?；?苯甲酸(40. 75g，136. 05mmol)的二氯甲烷(IOOmL)溶液 中加入 2-甲基丙-2-胺(28. 7mL，272. IOmmol)，然后加入三乙胺(37. 7mL，272. IOmmol)。 將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，使用鹽酸(2M)來(lái)酸化。混合物用乙酸乙酯萃取，加入硅 膠，蒸發(fā)溶劑。將硅膠置于玻璃過(guò)濾漏斗中，用由乙酸乙酯、甲醇和甲酸(2 2 1)構(gòu)成 的流動(dòng)相淋洗。將所得混合物真空濃縮，將殘留物溶于甲醇(50mL)中，加入硫酸(1. 213mL, 12. 12mmol)，將反應(yīng)混合物回流過(guò)夜。將溶液真空濃縮直至剩下一半體積，加入水(5mL)?；?合物用二氯甲烷萃取，合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空濃縮。通過(guò)柱色譜(使用極 性增加的梯度(0至100%乙酸乙酯/庚烷)作為洗脫劑)來(lái)純化，得到31.0g(65%產(chǎn)率) 標(biāo)題化合物。MS (ESI)m/z 348，350[Μ-1Γ。實(shí)施例162苯-1，2- 二磺酸1-酰胺2-[(喹啉-3-羰基)-酰胺] 將苯-1，2-二 磺酰胺(0. 20g，0. 85mmol)、喹啉 _3_ 甲酸(0. 15g，0. 85mmol)、 N-(3-二甲基氨基丙基)-N’ -乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0. 16g，0. 85mmol)和4-二甲基氨基 吡啶(0. IOg, 0. 85mmol)在無(wú)水N，N- 二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在室溫?cái)嚢?. 5天。 加入水(20mL)和乙酸乙酯(10mL)，分離各層。將水相減壓濃縮，所得固體用甲醇洗滌， 干燥。通過(guò)制備性HPLC來(lái)純化，得到35. lmg(ll %產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz, DMS0-d6) δ (ppm)9. 28 (s, 1H)，9· 05 (s, 1Η)，8· 41-8. 32 (m, 1Η)，8· 21-8. 08 (m，3Η)，7· 95 (t， 1Η)，7. 90-7. 81(m，2H)，7. 76 (t, 1Η)，7. 48 (寬單峰，2Η) ；MS (ESI) m/z 392. 0[M+1] +。確定生物學(xué)活性的測(cè)定對(duì)前列腺素E合酶活件的抑制在微粒體前列腺素E合酶測(cè)定和全細(xì)胞測(cè)定中對(duì)作為微粒體前列腺素E合酶活性 抑制劑的化合物進(jìn)行測(cè)試。這些測(cè)定對(duì)前列腺素E2(PGE2)的合成進(jìn)行測(cè)量，這被視為是對(duì) 前列腺素E合酶活性的測(cè)量。微粒體前列腺素E合酶生物化學(xué)測(cè)定使用呈微粒體制品形式 的微粒體前列腺素E合酶-1。微粒體的來(lái)源可以是例如經(jīng)白細(xì)胞介素-1 β刺激的人Α549 細(xì)胞(其表達(dá)人mPGES-1)或者用對(duì)人mPGES-lcDNA進(jìn)行編碼的質(zhì)粒轉(zhuǎn)染的Sf9細(xì)胞。^ ifil IlJ ^ [ # JaL Patrignani, P. et al, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1994, vol.271，pp 1705-1712]用作對(duì)化合物進(jìn)行測(cè)試的全 細(xì)胞測(cè)定。全血提供了富含蛋白質(zhì)和細(xì)胞的環(huán)境，用于研究抗炎化合物諸如前列腺素合酶抑制劑的生物化學(xué)功效。為了研究這些化合物的抑制活性，通常歷時(shí)16小時(shí)用脂多糖 (LPS)對(duì)人血進(jìn)行刺激以誘導(dǎo)mPGES-1的表達(dá)，然后所得PGE2的濃度通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性免疫測(cè)定 (同源時(shí)間分辨熒光(homogeneous time-resolved fluorescence, HTRF)來(lái)測(cè)量,讀取結(jié) 果用于評(píng)價(jià)對(duì)mPGES-1依賴(lài)性PGE2產(chǎn)生的抑制效能。微粒體前列腺素E合酶牛物化學(xué)測(cè)定將測(cè)試化合物的溶液加到經(jīng)稀釋的含有人mPGES-1的微粒體制品中，且在磷酸鉀 緩沖液(PH 6.8)中與輔因子谷胱甘肽(GSH) —起預(yù)孵育15分鐘。不含測(cè)試化合物的相應(yīng) 溶液用作陽(yáng)性對(duì)照，而不含測(cè)試化合物且不含微粒體的相應(yīng)溶液用作陰性對(duì)照。然后酶反 應(yīng)通過(guò)加入呈有機(jī)溶液(無(wú)水乙腈)形式的底物PGH2來(lái)啟動(dòng)。酶反應(yīng)的典型反應(yīng)條件如下測(cè)試化合物為60 μ M至0. 002 μ Μ,或者在陽(yáng)性對(duì)照 和陰性對(duì)照中為0 ；磷酸鉀緩沖液(ρΗ 6. 8)為50mM ；GSH為2. 5mM ；含有mPGES-1的微粒體 為2 μ g/mL(樣品和陽(yáng)性對(duì)照)或者0 μ g/mL(陰性對(duì)照)；PGH2為10. 8 μ M ；乙腈為7. 7% (ν/ν) ；DMSO為0.6% (ν/ν) 0 1分鐘后，反應(yīng)通過(guò)加入氯化鐵和枸櫞酸鐵(最終濃度分別為 7mM和47mM)的酸性溶液(ρΗ 1. 9)來(lái)終止，由此將PGH2掩蔽(PGH2被主要還原為12-羥基 十七碳三烯酸(12-HHT)，而12-HHT不被隨后的PGE2檢測(cè)步驟所檢測(cè))。然后所得溶液通過(guò) 加入磷酸鉀緩沖液來(lái)進(jìn)行PH中和，接著將所得溶液的等分液稀釋于弱的含有0. 2 % BSA (w/ ν)的磷酸鉀緩沖液(50mM，pH 6.8)中[調(diào)整自 Jacobsson et al. , Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999，vol. 96，pp. 7220-7225]。所形成的PGE2通過(guò)使用基于HTRF的商購(gòu)試劑盒(目 錄號(hào) #62PG2PEC 或者 #62P2APEC，來(lái)自 Cisbio International)來(lái)定量。將 100%活性定義 為陽(yáng)性對(duì)照中的PGE2產(chǎn)生減去陰性對(duì)照中的PGE2產(chǎn)生。然后使用標(biāo)準(zhǔn)方法來(lái)確定IC5tl值。代表性化合物的測(cè)定數(shù)據(jù)示于下表中。將效力表達(dá)為IC5tl，且所示出的值是至少η =2的平均值。數(shù)據(jù)表明本發(fā)明化合物預(yù)期具有有用的治療性質(zhì)。 全血測(cè)定將從人類(lèi)志愿者中收集在肝素化管中的人血與100 μ M乙酰水楊酸一起孵育，從 而抑制組成性表達(dá)的環(huán)氧合酶(COX)-1/C0X-2，然后用0. 1 μ g/ml LPS刺激以誘導(dǎo)C0X-2途 徑中的酶(例如C0X-2和mPGES-1)表達(dá)。將100 μ L該血液加到384孔板的各孔中，各孔 含有化合物的1 μ L DMSO溶液，所述化合物的最終濃度范圍通常為316 μ M至0. 01 μ Μ。萘 普生用作參照化合物。將混合物在37°C孵育16小時(shí)。血漿通過(guò)離心來(lái)收集，貯存在_70°C 直至對(duì)PGE2水平進(jìn)行進(jìn)一步分析。對(duì)于計(jì)算，經(jīng)乙酰水楊酸、LPS和參照化合物(ImM萘普 生)處理的血液代表0%活性值。經(jīng)阿司匹林、LPS和DMSO處理的血液代表100%活性值。 [^JaLPatrignani,P et al, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1994，vol. 271，pp 1705-1712]。稀釋于弱的含有 0. 2% BSA(w/v)的磷酸鉀緩沖液(50mM， pH 6.8)中后，所形成的PGE2通過(guò)使用基于HTRF的商購(gòu)試劑盒(目錄號(hào)#62PG2PEC或者 #62P2APEC，來(lái)自Cisbio International)來(lái)定量。然后使用標(biāo)準(zhǔn)方法來(lái)確定IC5tl值。
權(quán)利要求
式(I)化合物或者其可藥用鹽其中A選自苯基或者5或者6元雜芳基；基團(tuán)A中的所述苯基或者5或者6元雜芳基任選與苯基環(huán)、5或者6元雜芳基環(huán)、C5 6碳環(huán)基環(huán)或者C5 6雜環(huán)基環(huán)稠合；R1獨(dú)立選自鹵素、硝基、SF5、OH、CHO、CO2R4、CONR5R6、C1 4烷基、C1 4烷氧基、G3、OG3或者OCH2G3；所述C1 4烷基或者C1 4烷氧基任選被OH或者被一個(gè)或者多個(gè)F原子取代；m代表整數(shù)0、1或者2；R3為氫；L1代表直接鍵、C1 4亞烷基、C2 4亞烯基或者C2 4亞炔基；L2代表直接鍵、 O 、 OCH2 、C1 2亞烷基或者 C≡C ；G1代表苯基、5或者6元雜芳基、C3 10碳環(huán)基或者C5 8雜環(huán)基；G2代表H、C1 6烷基、C1 6烯基、苯基、5或者6元雜芳基、C3 10碳環(huán)基或者C5 8雜環(huán)基；所述C1 6烷基任選進(jìn)一步被一個(gè)或者多個(gè)選自O(shè)H、C1 6烷氧基和鹵素的基團(tuán)取代；G1和G2中的苯基、雜芳基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基任選與一個(gè)或者兩個(gè)獨(dú)立選自苯基環(huán)、5或者6元雜芳基環(huán)、C5 6碳環(huán)基環(huán)或者C5 6雜環(huán)基環(huán)的其它環(huán)稠合；G1和G2中的任何苯基、雜芳基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基任選被一個(gè)或者多個(gè)獨(dú)立選自鹵素、OH、CN、NO2、CO2R9、C1 6烷基、C1 6烷氧基、C1 4硫代烷氧基、SO2NR10R11、NR12R13、 O(CH2)2O(CH2)2 C1 6烷氧基、 NHCOC(OH)(CH3)CF3、 CH2OCH2CF2CHF2或者 CH2OCH2CH2CF3的取代基取代；所述C1 6烷基或者C1 6烷氧基任選被OH、C1 6烷氧基或者苯基或者被一個(gè)或者多個(gè)F原子取代；G3代表苯基或者5或者6元雜芳基；且R4、R5、R6、R9、R10、R11、R12和R13各自獨(dú)立選自H或者C1 4烷基；條件是排除以下化合物N1 [[(4，6 二甲基嘧啶 2 基)氨基]羰基] 1，2 苯二磺酰胺；N1 [[(4，6 二甲氧基 1，3，5 三嗪 2 基)氨基]羰基] 1，2 苯二磺酰胺；N1 [[(4 甲氧基 6 甲基嘧啶 2 基)氨基]羰基] 1，2 苯二磺酰胺；N1 [[(4，6 二甲氧基嘧啶 2 基)氨基]羰基] 1，2 苯二磺酰胺。FPA00001183630300011.tif
2.權(quán)利要求1的化合物，其中G1代表苯基、5或者6元雜芳基、C3_10碳環(huán)基或者C5_8雜環(huán)基；G2代表H、CV6烷基、苯基、5或者6元雜芳基、C3,碳環(huán)基或者C5_8雜環(huán)基；所述Cp6烷 基任選進(jìn)一步被一個(gè)或者多個(gè)選自0Η、(ν6烷氧基和鹵素的基團(tuán)取代；G1和G2中的任何苯基、雜芳基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基任選被一個(gè)或者多個(gè)獨(dú)立選自鹵素、 OH、CN、NO2、CO2R9^h 烷基、Cp6 烷氧基、CH 硫代烷氧基、SO2NRiqRii^R12R13,-NHCOC (OH) (CH3)CF3或者-CH2OCH2CF2CHF2的取代基取代；所述Cp6烷基或者CV6烷氧基任選被OH或者被一 個(gè)或者多個(gè)F原子取代。
3.權(quán)利要求1或者2的化合物，其中A代表苯基。
4.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物，其中R1獨(dú)立選自鹵素、CV4烷基或者CV4烷氧 基；所述CV4烷基或者Cy烷氧基任選被OH或者被一個(gè)或者多個(gè)F原子取代。
5.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物，其中m為0或者1。
6.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物，其中m為0。
7.權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物，其中L1是直接鍵或者Cy亞烷基。
8.權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的化合物，其中L2是直接鍵、-OCH2-或者-Cε C-。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中G1和G2中的任何苯基、雜芳基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基任 選被一個(gè)或者多個(gè)獨(dú)立選自鹵素、CO2R9, CV6烷基、CV6烷氧基、-O(CH2)2O(CH2)2-CV6烷氧 基、-CH2OCH2CF2CHF2或者-CH2OCH2CH2CF3的取代基取代；所述C^6烷基或者C^6烷氧基任選 被OH、CV6烷氧基或者苯基或者被一個(gè)或者多個(gè)F原子取代。
10.權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的化合物，其中G1和G2中的任何苯基、雜芳基、碳環(huán)基或者 雜環(huán)基任選被一個(gè)或者多個(gè)獨(dú)立選自鹵素、CO2R9Wh6烷基、Ch6烷氧基或者-CH2OCH2CF2CHF2 的取代基取代；所述CV6烷基或者Ch6烷氧基任選被OH或者被一個(gè)或者多個(gè)F原子取代。
11.權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的化合物，其中G1為苯基、吡啶基、噻唑基、噻吩基、呋喃 基、嘧啶基、環(huán)己基、金剛烷基或者二環(huán)庚基。
12.權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的化合物，其中G2為苯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯 并噻唑基、[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶基、[1，3]噁唑[5，4-c]吡啶基、苯并噁唑基、2，3-二 氫-ι-苯并呋喃基、吲哚基、吡啶基、喹啉基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或者環(huán)庚基。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中G2代表C2_4亞烯基。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中A選自苯基或者吡啶基；R1獨(dú)立選自鹵素、Cy烷基或者烷氧基；所述CV4烷基或者CV4烷氧基任選被OH或 者被一個(gè)或者多個(gè)F原子取代； m代表整數(shù)0或者1 ； R3為氫;L1代表直接鍵或者CV4亞烷基；L2代表直接鍵、-OCH2-, C1^2亞烷基或者-C^C-;G1代表苯基、5或者6元雜芳基或者C3,碳環(huán)基；其任選與一個(gè)選自苯基或者5或者6 元雜芳基的其它環(huán)稠合；G2代表Η、(^6烷基、C2_4亞烯基、苯基、5或者6元雜芳基、C3,碳環(huán)基或者C5_8雜環(huán)基； 所述Cp6烷基任選進(jìn)一步被一個(gè)或者多個(gè)選自0Η、(ν6烷氧基和鹵素的基團(tuán)取代；G1和G2中的苯基、雜芳基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基任選與一個(gè)或者兩個(gè)獨(dú)立選自苯基環(huán)、5 或者6元雜芳基環(huán)、C5_6碳環(huán)基環(huán)或者C5_6雜環(huán)基環(huán)的其它環(huán)稠合；G1和G2中的任何苯基、雜芳基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基任選被一個(gè)或者多個(gè)獨(dú)立 選自鹵素、OH、CN、NO2, CO2R9、C1^6 烷基、C1^6 烷氧基、C1^4 硫代烷氧基、SO2NR10R11, NR12R13、-0 (CH2) 20 (CH2) 烷氧基、-NHCOC (OH) (CH3) CF3 或者-CH20CH2CF2CHF2 的取代基取 代；所述Cp6烷基或者Cp6烷氧基任選被0Η、(^6烷氧基或者苯基或者被一個(gè)或者多個(gè)F原3子取代；G3代表苯基或者5或者6元雜芳基；且R4、R5、R6、R9、R10、R11、R12和R13各自獨(dú)立選自H或者C1^4烷基。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中 A選自苯基；R1獨(dú)立選自鹵素、Cy烷基或者烷氧基；所述CV4烷基或者CV4烷氧基任選被OH或 者被一個(gè)或者多個(gè)F原子取代； m代表整數(shù)0或者1 ； R3為氫;L1代表直接鍵或者CV4亞烷基；L2代表直接鍵、-OCH2-, C1^2亞烷基或者-C^C-;G1代表苯基或者5或者6元雜芳基；其任選與一個(gè)選自苯基或者5或者6元雜芳基的 其它環(huán)稠合；G2代表Η、(^6烷基、Cp6亞烯基、苯基、5或者6元雜芳基、C3,碳環(huán)基或者C5_8雜環(huán)基； 所述Cp6烷基任選進(jìn)一步被一個(gè)或者多個(gè)選自0Η、(ν6烷氧基和鹵素的基團(tuán)取代；G1和G2中的苯基、雜芳基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基任選與一個(gè)或者兩個(gè)獨(dú)立選自苯基環(huán)、5 或者6元雜芳基環(huán)、C5_6碳環(huán)基環(huán)或者C5_6雜環(huán)基環(huán)的其它環(huán)稠合；G1和G2中的任何苯基、雜芳基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基任選被一個(gè)或者多個(gè)獨(dú)立 選自鹵素、OH、CN、NO2, CO2R9、C1^6 烷基、C1^6 烷氧基、C1^4 硫代烷氧基、SO2NR10R11, NR12R13、-O(CH2)2O(CH2)2-CV6 烷氧基、-NHCOC(OH) (CH3) CF3、-CH2OCH2CF2CHF2 或 者-CH2OCH2CH2CF3的取代基取代；所述Ch烷基或者C1^烷氧基任選被OH、C1^6烷氧基或者 苯基或者被一個(gè)或者多個(gè)F原子取代。
16.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其選自5-(苯并呋喃-2-基)-N- (2-氨磺?；交?磺?；?吡啶-2-甲酰胺； 5-(2，3-二氯苯基)-N-(2-氨磺酰基苯基)磺?；?吡啶-2-甲酰胺； 4-(苯并呋喃-2-基)-N- (2-氨磺酰基苯基)磺?；?苯甲酰胺； 4-(苯并噻吩-2-基)-N- (2-氨磺?；交?磺酰基-苯甲酰胺； 4-(苯并噻唑-2-基)-N- (2-氨磺酰基苯基)磺?；?苯甲酰胺； 4- (7-氧雜-3,9- 二氮雜二環(huán)[4. 3. 0]壬-2，4，8，10-四烯-8-基)-N- (2-氨磺酰基苯 基)磺?；?苯甲酰胺；4- (7-氧雜-5,9- 二氮雜二環(huán)[4. 3. 0]壬-2，4，8，10-四烯-8-基)-N- (2-氨磺?；?基)磺?；?苯甲酰胺；4-(苯并噁唑-2-基)-N- (2-氨磺?；交?磺?；?苯甲酰胺； 2-苯基-N-(2-氨磺?；交?磺?；?苯并呋喃-6-甲酰胺；-溴-N-(2-氨磺?；交?磺酰基-苯甲酰胺；-溴-2-氯-N- (2-氨磺?；交?磺?；?苯甲酰胺；-溴-3-甲基-N- (2-氨磺酰基苯基)磺?；?苯甲酰胺-溴-3-氟-N- (2-氨磺?；交?磺酰基-苯甲酰胺；-溴-2-氟-N- (2-氨磺酰基苯基)磺?；?苯甲酰胺；4-溴-2-甲基-N- (2-氨磺?；交?磺酰基_苯甲酰胺；2-(金剛烷-1-基)-N-(2-氨磺?；交?磺酰基_乙酰胺； N-(2-氨磺酰基苯基)磺?；递ㄍ?2-甲酰胺；1-苯基-N_(2-氨磺?；交?磺?；?環(huán)己烷-1-甲酰胺；3-( 二氟甲氧基)-N- (2-氨磺?；交?磺?；?苯甲酰胺；3-溴-4-氟-N-(2-氨磺?；交?磺?；?苯甲酰胺；N-(2-氨磺酰基苯基)磺?；?3-(2，2，3，3-四氟丙氧基甲基)苯甲酰胺；4-甲基-N-(2-氨磺?；交?磺酰基-2-[3-(三氟甲基)苯基]1，3_噻唑-5-甲酰胺；4-氯-2-氟-N- (2-氨磺?；交?磺?；?苯甲酰胺；2-芐基-4-氯-N-(2-氨磺酰基苯基)磺酰基-苯甲酰胺；2-苯基-N-(2-氨磺酰基苯基)磺?；?苯并呋喃-5-甲酰胺；4-甲基-N-(2-氨磺?；交?磺?；?2-[4-(三氟甲基)苯基]1，3_噻唑-5-甲酰胺；2- (2，3- 二氫苯并呋喃-5-基)-4-甲基-N- (2-氨磺?；交?磺?；?1，3-噻 唑-5-甲酰胺；2- (4-氯苯基)-4-甲基-N- (2-氨磺酰基苯基)磺酰基-1，3-噻唑-5-甲酰胺； 4-甲基-2-苯基-N-(2-氨磺?；交?磺?；?1，3-噻唑-5-甲酰胺； 4-苯基甲氧基-N-(2-氨磺?；交?磺酰基-苯甲酰胺；4-苯基-N-(2-氨磺?；交?磺?；?苯甲酰胺； N- (2-氨磺?；交?磺酰基-4-叔丁基-苯甲酰胺；1-甲基-N-(2-氨磺?；交?磺?；?吲哚-2-甲酰胺；5-(吡啶-2-基)-N-(2-氨磺?；交?磺?；?噻吩-2-甲酰胺； 5-苯基-N- (2-氨磺?；交?磺?；?噻吩-2-甲酰胺；5-(3，4- 二氯苯基)-N-(2-氨磺?；交?磺?；?呋喃-2-甲酰胺； N-(2-氨磺?；交?磺?；?5-[3-(三氟甲基)苯基]呋喃-2-甲酰胺；1-(3，5-二氯苯基)-5-丙基-N-(2-氨磺?；交?磺?；?吡唑-4-甲酰胺； 3,6- 二氯-N-(2-氨磺?；交?磺?；?苯并噻吩-2-甲酰胺；N-(2-氨磺酰基苯基)磺?；讲⑧绶?3-甲酰胺；4_[5-[(2-氨磺?；交?磺?；奔柞；鵠呋喃-2-基]苯甲酸乙酯；2-(3-氯苯基)-4-甲基-N-(2-氨磺?；交?磺?；?1，3-噻唑-5-甲酰胺； 4- (3，3- 二甲基丁 -1-炔基)-N- (2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺；-(3-羥基-3--甲基丁-1-炔基)_-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺；-(苯并呋喃--2-基)_-2-甲基-N--(2-氨磺酰基苯基磺?；?苯甲酰胺；-(苯并呋喃--2-基)_-2-甲基-N--(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺；-(苯并呋喃--2-基)_-3，5- 二甲氧基-N- (2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺-(苯并呋喃--2-基)_-2-甲氧基_-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺；-(苯并呋喃--2-基)_-2-羥基-N--(2-氨磺酰基苯基磺?；?苯甲酰胺；-(苯并呋喃--2-基)_-3-甲氧基_-N-(2-氨磺酰基苯基磺?；?苯甲酰胺；4-(苯并呋喃-2-基)-3-羥基-N- (2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺； 4-(苯并呋喃-2-基)-2，6- 二甲基-N- (2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺； 4-(3-甲氧基丙-1-炔基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺?；?苯甲酰胺； 4-(3-甲基丁 -3-烯-1-炔基)-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺； 6-(苯基乙炔基)-N-(2-氨磺?；交酋；?吡啶-3-甲酰胺； 4- (3-乙基-3-羥基戊-1-炔基)-N- (2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺； 4-(3-羥基-3-甲基戊-1-炔基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺?；?苯甲酰胺； 4-((1_羥基環(huán)戊基)乙炔基)-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺； 3-(3-羥基-3-甲基丁 -1-炔基)-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺；3-(3，3- 二甲基丁 -1-炔基)-N- (2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺；4-(3，3-二甲基丁 -1-炔基)-N-(2-氨磺?；交酋；?萘-1-甲酰胺； 4_ (苯并呋喃-2-基)-N-(2-氨磺?；交酋；?萘-1-甲酰胺；2-(苯并呋喃-2-基)-4-甲基-N-(2-氨磺酰基苯基磺?；?噻唑-5-甲酰胺；3’ - (3-羥基-3-甲基丁 -1-炔基)-N- (2-氨磺酰基苯基磺?；?聯(lián)苯-2-甲酰胺； 4-(環(huán)戊基乙炔基)-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺；3-(環(huán)戊基乙炔基)-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺；4-(環(huán)戊基乙炔基)-2-甲基-N-(2-氨磺酰基苯基磺?；?苯甲酰胺；4- (3，3- 二甲基丁 -1-炔基)-3-甲氧基-2-甲基-N- (2-氨磺酰基苯基磺?；?_苯甲 酰胺；4_ (苯并呋喃-2-基)-3_甲氧基-2-甲基-N-(2-氨磺酰基苯基磺?；?苯甲酰胺；4-(吡啶-3-基乙炔基)-N- (2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺；4-(吡啶-2-基乙炔基)-N- (2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺；4-(苯基乙炔基)-N- (2-氨磺酰基苯基磺?；?苯甲酰胺；4- (3，3- 二甲基丁 -1-炔基)-3-氟-N- (2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺；2-(3-甲氧基苯基)-N-(2-氨磺?；交酋；?苯并呋喃-5-甲酰胺；2-(4-甲氧基苯基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺?；?苯并呋喃-5-甲酰胺；2-叔丁基-N-(2-氨磺?；交酋；?苯并呋喃-5-甲酰胺；2-(1-羥基環(huán)戊基)-N-(2-氨磺?；交酋；?苯并呋喃-5-甲酰胺；2-環(huán)戊基-N-(2-氨磺酰基苯基磺?；?苯并呋喃-5-甲酰胺；3-氰基-4-(3，3- 二甲基丁 -1-炔基)-N- (2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺；4-(苯并呋喃-2-基)-3-氰基-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺； 4-氯-2-羥基-N- (2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺；4-溴-2-羥基-N- (2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺；4-(苯并呋喃-2-基)-2-氟-N- (2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺；4- (3，3- 二甲基丁 -1-炔基)-2-氟-N- (2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺；4-(環(huán)戊基乙炔基)-2-氟-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺；4_ (環(huán)戊基乙炔基)-2-氟-3-甲氧基-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺；4-(苯并呋喃-2-基)-2-氟-3-甲氧基-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺；5-(環(huán)己基乙炔基)-N-(2-氨磺?；交酋；?吡啶-2-甲酰胺；5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺?；?吡啶-2-甲酰胺；4- (3，3- 二甲基丁 -1-炔基)-2-氟-3-甲氧基-N- (2-氨磺?；交酋；?_苯甲酰胺；4-(苯并呋喃-2-基)-2-氯-N- (2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺； 4-(環(huán)戊基乙炔基)-2-羥基-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺； 6_ (環(huán)戊基乙炔基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺?；?吡啶-3-甲酰胺；6-(吡啶-2-基乙炔基)-N-(2-氨磺?；交酋；?吡啶-3-甲酰胺； 6-(吡啶-3-基乙炔基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺?；?吡啶-3-甲酰胺；2-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-N-(2-氨磺?；交酋；?嘧啶-5-甲酰胺； N-(2-氨磺?；交酋；?-4-((3，3，3-三氟丙氧基)甲基)苯甲酰胺； 4-(環(huán)戊基乙炔基)-3-(羥基甲基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺?；?苯甲酰胺； 6-(3-甲基丁 -1-炔基)-N-(2-氨磺?；交酋；?吡啶-3-甲酰胺； 3_ (羥基甲基)-4-(苯基乙炔基)-N- (2-氨磺酰基苯基磺?；?苯甲酰胺； 4-(環(huán)己基乙炔基)-3-(羥基甲基)-N- (2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺；2-((4-氯苯基)乙炔基)-N- (2-氨磺?；交酋；?嘧啶-5-甲酰胺；4-(苯并呋喃-2-基)-3-(羥基甲基)-N- (2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺； 4_(苯并呋喃-2-基)-N-(2-氨磺?；交酋；?環(huán)己烷甲酰胺； (lS，4S)-4-(苯并呋喃-2-基)-N-(2-氨磺?；交酋；?環(huán)己烷甲酰胺； (lR，4R)-4-(苯并呋喃-2-基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺?；?環(huán)己烷甲酰胺； 4_(苯并呋喃-2-基)-1_甲基-N-(2-氨磺?；交酋；?環(huán)己烷甲酰胺； (lR，4R)-4-(苯并呋喃-2-基)-1_甲基-N-(2-氨磺?；交酋；?環(huán)己烷-甲酰胺；(lS，4S)-4-(苯并呋喃-2-基)-1_甲基-N-(2-氨磺酰基苯基磺?；?環(huán)己烷-甲酰胺；4- (3，3- 二甲基丁 -1-炔基)-3-甲氧基-N- (2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺； 4-(環(huán)丙基乙炔基)-3-甲氧基-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺； 4-(3-甲氧基-3-甲基丁 -1-炔基)-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺； 4-(3-甲基丁-1-炔基)-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺；3-甲氧基-4-(3-甲氧基-3-甲基丁 -1-炔基)-N- (2-氨磺?；交酋；?_苯甲酰胺；3-羥基-4-(3-甲氧基-3-甲基丁-1-炔基)-N-(2-氨磺?；交酋；?_苯甲酰胺；6-(3，3- 二甲基丁 -1-炔基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺； 6-(苯并呋喃-2-基)-N- (2-氨磺?；交酋；?吡啶-3-甲酰胺；4-(3，3-二甲基丁 -1-炔基)-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-N-(2-氨磺?；?基-磺?；?苯甲酰胺；4-(苯并呋喃-2-基)-3- (2- (2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-N- (2-氨磺?；交酋?基)_苯甲酰胺；2-(2-甲氧基苯基)-N-(2-氨磺?；交酋；?苯并呋喃-5-甲酰胺；2-(1-叔丁氧基乙基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺?；?苯并呋喃-5-甲酰胺；2-(吡啶-2-基)-N- (2-氨磺?；交酋；?苯并呋喃-5-甲酰胺；2-(吡啶-3-基)-N- (2-氨磺?；交酋；?苯并呋喃-5-甲酰胺；2- (2-羥基丙-2-基)-N- (2-氨磺?；交酋；?苯并呋喃-5-甲酰胺；2-(2-甲氧基丙-2-基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺?；?苯并呋喃-5-甲酰胺；2-環(huán)丙基-N-(2-氨磺酰基苯基磺?；?苯并呋喃-5-甲酰胺；4-(苯并呋喃-2-基)-3-異丙氧基-N- (2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺；4- (3，3- 二甲基丁 -1-炔基)-3-異丙氧基-N- (2-氨磺酰基苯基磺?；?苯甲酰胺；4- (3-羥基-3-甲基丁 -1-炔基)-3-異丙氧基-N- (2-氨磺酰基苯基磺?；?_苯甲酰胺；4-(環(huán)戊基乙炔基)-3-異丙氧基-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺； 4-(環(huán)己基乙炔基)-3_異丙氧基-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺；4-(環(huán)丙基乙炔基)-3-異丙氧基-N-(2-氨磺酰基苯基磺?；?苯甲酰胺；4_ ((1-羥基環(huán)庚基)乙炔基)-3-異丙氧基-N- (2-氨磺?；交酋；?_苯甲酰胺； 6-(3，3- 二甲基丁 -1-炔基)-5-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-N-(2-氨磺?；?基_磺?；?吡啶-3-甲酰胺；6-(苯并呋喃-2-基)-5- (2- (2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-N- (2-氨磺?；交酋?基)_吡啶-3-甲酰胺；6-(環(huán)戊基乙炔基)-5- (2- (2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-N- (2-氨磺?；交?磺酰 基)吡啶-3-甲酰胺；6_ (環(huán)戊基乙炔基)-5-甲氧基-N-(2-氨磺酰基苯基磺?；?吡啶-3-甲酰胺； 6-(環(huán)己基乙炔基)-5_甲氧基-N-(2-氨磺?；交酋；?吡啶-3-甲酰胺；5-甲氧基-N-(2-氨磺?；交酋；?-6-((4-(三氟甲基)苯基)-乙炔基)吡 啶-3-甲酰胺；N- (3- 二甲基氨基丙基)-N’ -乙基碳二亞胺鹽酸鹽；1-(2-甲氧基乙基)-2-苯基-N-(2-氨磺?；交酋；?-IH-吲哚-5-甲酰胺；6-(環(huán)丙基乙炔基)-5-異丙氧基-N-(2-氨磺?；交酋；?吡啶-3-甲酰胺； 6_ (環(huán)戊基乙炔基)-5-異丙氧基-N-(2-氨磺酰基苯基磺?；?吡啶-3-甲酰胺； 6-(環(huán)己基乙炔基)-5_異丙氧基-N-(2-氨磺?；交酋；?吡啶-3-甲酰胺； 4_(苯并呋喃-2-基)-3-(3_甲氧基-3-甲基丁氧基)-N-(2-氨磺?；交酋；?_苯甲酰胺；4-(環(huán)戊基乙炔基)-3-氟-N-(2-氨磺酰基苯基磺?；?苯甲酰胺；6-(苯并呋喃-2-基)-5-氯-N- (2-氨磺?；交酋；?吡啶-3-甲酰胺；5-氯-6-(環(huán)戊基乙炔基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺?；?吡啶-3-甲酰胺；5-氯-6- (3，3- 二甲基丁 -1-炔基)-N- (2-氨磺酰基苯基磺?；?吡啶-3-甲酰胺； 4-(苯并呋喃-2-基)-N- (2-氨磺?；交酋；?-2-(三氟甲基)苯甲酰胺； 4- (3，3- 二甲基丁 -1-炔基)-N- (2-氨磺酰基苯基磺?；?-2-(三氟甲基)-苯甲酰胺；4_ (苯并呋喃-2-基)-2，6_ 二氟-N-(2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺；4_ (環(huán)戊基乙炔基)_2，6-二氟-N-(2-氨磺酰基苯基磺?；?苯甲酰胺； 4-(苯并呋喃-2-基)-3- (3-羥基-3-甲基丁 -1-炔基)-N- (2-氨磺?；交?磺酰 基)苯甲酰胺；4-(苯并呋喃-2-基)-3-溴-N- (2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺； 4-(芐基氧基)-3- (3-羥基-3-甲基丁 -1-炔基)-N- (2-氨磺酰基苯基磺?；?_苯甲 酰胺；4-(芐基氧基)-3-碘-N- (2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺； 2-芐基-N- (2-氨磺?；交酋；?-IH-吲哚-5-甲酰胺；7-(環(huán)丙基乙炔基)-2，2-二氟-N-(2-氨磺酰基苯基磺?；?-苯并[d][l，3] 二氧雜 環(huán)戊烯-4-甲酰胺；4-(環(huán)丙基乙炔基)-N- (2-氨磺?；交酋；?-3- (3，3，3-三氟丙氧基)_苯甲酰胺應(yīng)，4-(苯并呋喃-2-基)-N- (4-(羥基甲基)-2-氨磺?；交酋；?苯甲酰胺； 苯-1，2- 二磺酸1-酰胺2-[(喹啉-3-羰基)-酰胺]； 及它們中任何一種的可藥用鹽。
17.制備權(quán)利要求1的式(I)化合物或者其可藥用鹽的方法，其包括(a)使式(II)化合物與式(III)化合物反應(yīng)， 式(II)化合物如下 其中Ri、R3、A和m如式(I)中所定義， 式(III)化合物如下 其中L1、L^G1和G2如式⑴中所定義，且X代表離去基團(tuán)諸如OH或者鹵素；或者(b)當(dāng)L2代表直接鍵且G1和G2均為芳香部分時(shí)，使式(IV)化合物與親核試劑G2-M反式(IV)化合物如下 其中Hal代表鹵素原子，且R\R3、A、m和L1如式(I)中所定義， 其中M代表有機(jī)錫基團(tuán)或者有機(jī)硼酸基團(tuán)；及任選在(a)或者(b)后進(jìn)行一個(gè)或者多個(gè)以下步驟 將所得化合物轉(zhuǎn)化為本發(fā)明另一種化合物， 形成所述化合物的可藥用鹽。
18.—種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)的式(I)化合物或者其可藥用 鹽及可藥用輔料、稀釋劑或者載體。
19.制備權(quán)利要求18的藥物組合物的方法，其包括對(duì)權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)的式 (I)化合物或者其可藥用鹽與可藥用輔料、稀釋劑或者載體進(jìn)行混合。
20.用于治療的式(I)化合物或者其可藥用鹽 其中A選自苯基或者5或者6元雜芳基；基團(tuán)A中的所述苯基或者5或者6元雜芳基任選 與苯基環(huán)、5或者6元雜芳基環(huán)、C5_6碳環(huán)基環(huán)或者C5_6雜環(huán)基環(huán)稠合；R1獨(dú)立選自鹵素、硝基、SF5、OH、CHO, CO2R4, CONR5R6, C1^4烷基、Ch烷氧基、G3、OG3或者 OCH2G3 ；所述CV4烷基或者CV4烷氧基任選被OH或者被一個(gè)或者多個(gè)F原子取代； m代表整數(shù)0、1或者2;R3各自獨(dú)立選自氫、CN和Cy烷基；所述Cy烷基任選被OH、CN、CV4烷氧基、NR7R8或 者一個(gè)或者多個(gè)F原子取代；L1代表直接鍵、CV4亞烷基、C2_4亞烯基或者C2_4亞炔基； L2代表直接鍵、-0-、-OCH2-、CV2亞烷基或者-C^C-; G1代表苯基、5或者6元雜芳基、C3_10碳環(huán)基或者C5_8雜環(huán)基；G2代表Η、(^6烷基、Cp6烯基、苯基、5或者6元雜芳基、C3_1(l碳環(huán)基或者C5_8雜環(huán)基；所 述Cp6烷基任選進(jìn)一步被一個(gè)或者多個(gè)選自0Η、(^6烷氧基和鹵素的基團(tuán)取代；G1和G2中的苯基、雜芳基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基任選與一個(gè)或者兩個(gè)獨(dú)立選自苯基環(huán)、5 或者6元雜芳基環(huán)、C5_6碳環(huán)基環(huán)或者C5_6雜環(huán)基環(huán)的其它環(huán)稠合；G1和G2中的任何苯基、雜芳基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基任選被一個(gè)或者多個(gè)獨(dú)立 選自鹵素、OH、CN、NO2, CO2R9、C1^6 烷基、C1^6 烷氧基、C1^4 硫代烷氧基、SO2NR10R11, NR12R13、-O(CH2)2O(CH2)2-CV6 烷氧基、-NHCOC(OH) (CH3) CF3、-CH2OCH2CF2CHF2 或 者-CH2OCH2CH2CF3的取代基取代；所述Ch烷基或者C1^烷氧基任選被OH、C1^6烷氧基或者 苯基或者被一個(gè)或者多個(gè)F原子取代； G3代表苯基或者5或者6元雜芳基；且R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12 和 R13 各自獨(dú)立選自 H 或者 C1^4 烷基。
21.用于治療的權(quán)利要求1的化合物，其中A選自苯基或者5或者6元雜芳基；基團(tuán)A中的所述苯基或者5或者6元雜芳基任選 與苯基環(huán)、5或者6元雜芳基環(huán)、C5_6碳環(huán)基環(huán)或者C5_6雜環(huán)基環(huán)稠合；R1獨(dú)立選自鹵素、硝基、SF5、OH、CHO, CO2R4, CONR5R6, C1^4烷基、Ch烷氧基、G3、OG3或者OCH2G3 ；所述CV4烷基或者CV4烷氧基任選被OH或者被一個(gè)或者多個(gè)F原子取代； m代表整數(shù)0、1或者2;R3各自獨(dú)立選自氫、CN和Cy烷基；所述Cy烷基任選被OH、CN、CV4烷氧基、NR7R8或 者一個(gè)或者多個(gè)F原子取代；L1代表直接鍵、CV4亞烷基、C2_4亞烯基或者C2_4亞炔基； L2代表直接鍵、-0-、-OCH2-、CV2亞烷基或者-C^C-; G1代表苯基、5或者6元雜芳基、C3_10碳環(huán)基或者C5_8雜環(huán)基；G2代表H、CV6烷基、苯基、5或者6元雜芳基、C3,碳環(huán)基或者C5_8雜環(huán)基；所述Cp6烷 基任選進(jìn)一步被一個(gè)或者多個(gè)選自0Η、(ν6烷氧基或者鹵素的基團(tuán)取代；G1和G2中的苯基、雜芳基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基任選與一個(gè)或者兩個(gè)獨(dú)立選自苯基環(huán)、5 或者6元雜芳基環(huán)、C5_6碳環(huán)基環(huán)或者C5_6雜環(huán)基環(huán)的其它環(huán)稠合；G1和G2中的任何苯基、雜芳基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基任選被一個(gè)或者多個(gè)獨(dú)立選自鹵素、 OH、CN、NO2、CO2R9^h 烷基、Cp6 烷氧基、CH 硫代烷氧基、SO2NRiqRii^R12R13,-NHCOC (OH) (CH3) CF3或者-CH2OCH2CF2CHF2的取代基取代；所述Cp6烷基或者CV6烷氧基任選被OH或者被一 個(gè)或者多個(gè)F原子取代；G3代表苯基或者5或者6元雜芳基；且R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12 和 R13 各自獨(dú)立選自 H 或者 C1^4 烷基。
22.權(quán)利要求20的式(I)化合物或者其可藥用鹽在制備用于治療人類(lèi)疾病或者病癥的 藥物中的用途，在所述疾病或者病癥中對(duì)微粒體前列腺素E合酶-1活性的調(diào)節(jié)是有益的。
23.權(quán)利要求20的式(I)化合物或者其可藥用鹽在制備用于治療骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性 關(guān)節(jié)炎、良性或者惡性瘤形成或者急性或者慢性疼痛的藥物中的用途。
24.權(quán)利要求20的式(I)化合物或者其可藥用鹽在制備用于治療急性或者慢性疼痛、 傷害性疼痛、神經(jīng)性疼痛、呼吸暫停、嬰兒猝死、動(dòng)脈粥樣硬化、癌癥、動(dòng)脈瘤、體溫過(guò)高、肌 炎、阿耳茨海默病或者關(guān)節(jié)炎的藥物中的用途。
25.治療炎性疾病或者病癥或者降低患炎性疾病或者病癥風(fēng)險(xiǎn)的方法，其包括對(duì)需要 治療的患者給藥治療有效量的權(quán)利要求20的式(I)化合物或者其可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)化合物、其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體和互變異構(gòu)體及其可藥用鹽；及它們的制備方法、包含它們的藥物組合物和它們的治療用途；其中R1、R3、L1、L2、G1、G2、A和m如說(shuō)明書(shū)中所定義。這些化合物是微粒體前列腺素E合酶-1的抑制劑。
文檔編號(hào)C07D405/04GK101910121SQ200880124844
公開(kāi)日2010年12月8日 申請(qǐng)日期2008年11月14日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月15日
發(fā)明者丹尼爾·索恩, 喬格·霍倫茲, 岡納·諾德瓦爾, 卡特加·納希, 斯蒂芬·馮伯格, 瑪麗亞·艾克, 珍妮·維克倫德, 約翰·拜倫德, 萊斯洛特·奧伯格, 阿尼卡·克爾斯, 馬丁·H·約翰遜 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司